JPH089608B2 - α，β−不飽和ケトラクトンの製造法 - Google Patents

α，β−不飽和ケトラクトンの製造法

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JPH089608B2
JPH089608B2 JP4073782A JP7378292A JPH089608B2 JP H089608 B2 JPH089608 B2 JP H089608B2 JP 4073782 A JP4073782 A JP 4073782A JP 7378292 A JP7378292 A JP 7378292A JP H089608 B2 JPH089608 B2 JP H089608B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジン中間
体として有用なα,β−不飽和ケトラクトンの製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らはプロスタグランジンの各種
誘導体を研究するうち式:
【化５】 で示されるプロスタン酸骨格の１６あるいは１７位に少
なくとも１個のハロゲン原子、特にフッ素原子を有する
プロスタグランジン類(１６(１７)−モノあるいは１６,
１６(１７,１７)−ジハロ−プロスタグランジン類)にお
いて特異的な薬効を発現するものが数多く存在すること
を見出した。
【０００３】一方、プロスタグランジン合成法として古
くから知られ、かつ現在代表的な方法とされているもの
にコーリー(Ｃorey)法がある。
【０００４】コーリー法にはコーリーラクトン(Ｉ)から
コーリーアルデヒド(II)を経てα,β−不飽和ケトラク
トン(III)を得る下記のプロセスが含まれている。
【化６】 [式中、Ａrは芳香族基を表す。]
【０００５】即ち、コーリーラクトン(Ｉ)は、ピリジン
と三酸化クロムの錯体を用い酸化(いわゆるコリンズ酸
化)され、コーリーアルデヒド(II)となし、これを、ジ
メチル(２−オキソアルキル)ホスホネートと水素化ナト
リウムとを反応させて得られたアニオンと反応させて
α,β−不飽和ケトラクトン(III)を得る。
【０００６】この反応は当然１６(１７)−モノあるいは
１６,１６（１７,１７）−ジハロ−プロスタグランジン
類の合成に適用し得ると考えられるが、ホスホネートと
して３位にハロゲン原子を有する２−オキソアルキルホ
スホネートを用いると、目的とするα,β−不飽和ケト
ラクトンの収率は１０％にも満たないほど低下する。こ
れまで、この収率の向上を目的として、水素化ナトリウ
ムと銅化合物との存在下、またはタリウム化合物の存在
下で反応させることが試みられてきた。しかしながら、
銅化合物では十分な収率の向上が認められず、タリウム
化合物では、収率の向上はある程度まで改善されるが、
タリウム自身の毒性やタリウムの値段が高価であること
から、さらに改善が望まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、１６(１７)
−モノあるいは１６,１６(１７,１７)−ジハロ−プロス
タグランジン類、特に１６,１６(１７,１７)−ジフルオ
ロ−プロスタグランジン類の合成過程においてビシクロ
ラクトンアルデヒドにω鎖を導入しα,β−不飽和ケト
ラクトンを得る際の収率を著るしく向上させる技術を提
供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明はビシクロ
ラクトンアルデヒドと３位に少なくとも１個のハロゲン
原子が置換した２−オキソアルキルホスホネートとを反
応させてα,β−不飽和ケトラクトンを得るに際し、反
応を水素化アルカリと亜鉛化合物との存在下で行なうこ
とを特徴とするα,β−不飽和ケトラクトンの製造法に
関する。
【０００９】本発明の出発物質であるビシクロラクトン
アルデヒド(１)は、
【化７】
【００１０】［式中、Ａは水酸基の保護基、例えば
【化８】 (式中、Ｘ3は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6はＣ1〜Ｃ4のアルキル基またはフェニル基、Ｒ7
はアルコキシ基あるいはシリル基を有していてもよいＣ
1〜Ｃ4のアルキル基、Ｒ10はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示
す)を表わす。Ｂは単結合または−ＣＨ2−を表す。］で
示される。このビシクロラクトンアルデヒド(１)はコー
リーラクトン(Ｉ)からジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)
を用いる酸化反応(以下、単にＤＭＳＯ酸化という)によ
り得ることができる。ＤＭＳＯ酸化としては、例えば、
ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフル
オロ酢酸およびピリジンを用いる、いわゆるモファット
(Ｐfilzner−Ｍoffatt)酸化、ＤＭＳＯ、オギザリルク
ロリドおよびトリエチルアミンを用いる、いわゆるスワ
ン(Ｓwern)酸化、ＤＭＳＯ、三酸化イオウ−ピリジン錯
体およびトリエチルアミンを用いる、いわゆるドイリン
グ(Ｐarikh−Ｄoering)酸化などがあげられる。ＤＭＳ
Ｏ酸化は生成したアルデヒドがカルボキシル基まで酸化
されないため、反応コントロールが容易で高収率でアル
コールをアルデヒドに酸化できる。
【００１１】また、このビシクロラクトンアルデヒド
（１）は、コーリーラクトン（Ｉ）に以下に示すような
増炭反応を行って得た炭素数が１個増加したビシクロラ
クトンを上記と同様の酸化反応によって得ることができ
る。
【００１２】この増炭反応は、７−位の水酸基に適当な
保護基（例えば４−フェニルベンゾイル）を有するコー
リーラクトン（Ｉ）に、まず脱離基（例えばトシル）を
導入し、これにシアンイオン発生化合物を反応させてニ
トリルを得る。この化合物の７−位の水酸基の保護基を
脱離し、さらにシアノ基を加水分解してカルボキシル基
とする。次に７−位の水酸基に保護基（例えばアセチ
ル）を導入した後、カルボキシル基を還元して、炭素数
が１個増加したビシクロラクトンを得る。
【００１３】本発明の特徴はビシクロラクトンアルデヒ
ド(１)からα,β−不飽和ケトラクトン(３)を得る反応
を、水素化アルカリと亜鉛化合物との存在下で行なう点
にある。
【００１４】水素化アルカリとしては、アルカリ金属あ
るいはアルカリ土類金属からのものであればよく、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウ
ム等が用いられるが、特に水素化ナトリウムが好まし
い。
【００１５】亜鉛化合物としては、ハロゲン化亜鉛、例
えば塩化亜鉛、臭化亜鉛等、有機酸亜鉛、例えば酢酸亜
鉛等が用いられるが、特にハロゲン化亜鉛が好ましい。
【００１６】水素化アルカリの使用量は、２−オキソア
ルキルホスホネート(２)に対して１当量程度、亜鉛化合
物の使用量は、２−オキソアルキルホスホネート(２)に
対して０.５〜１当量程度が好ましい。
【００１７】反応溶剤は特に限定されるものではない
が、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、エチルエーテル、１，４−ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン等が好ましい。
【００１８】反応溶剤の使用量はコーリーアルデヒド
(１)１ｇに対し５〜３０ml、特に１０ml〜２０mｌが好
ましい。
【００１９】反応温度は０〜５０℃、特に好ましくは１
０〜５０℃である。
【００２０】反応時間は４〜７２時間、特に好ましくは
２４〜５０時間である。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２２】実施例１ 塩化オキサリル(２Ｍ−ＣＨ2Ｃl2溶液、１７６.７ml)を
ジクロルメタン(５３０ml)に加え、−７８℃に冷却後、
ジメチルスルホキシド(以下、「ＤＭＳＯ」という)(５０.
７ml)のジクロルメタン(５０.７ml)溶液を滴下し、−７
８℃で２０分間撹拌した。これにコーリーラクトン
(Ａ)：
【化９】 (４５.３g)のジクロルメタン(２００ml)溶液を滴下し、
−５０℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン(１０
１.３ml)を滴下した。−２０℃に昇温し１時間撹拌し
た。これを飽和塩化アンモニウム中に注いだ。常法の処
理により、アルデヒド(Ｂ)：
【化１０】 を得た。水素化ナトリウム(６０％、８.４８g)を０℃で
ＴＨＦ(３００ml)に懸濁し、これにジメチル(３,３−ジ
フルオロ−２−オキソヘプチル)ホスホネート(５４.８
g)のＴＨＦ(１００ml)溶液を加え２０分間撹拌後、塩化
亜鉛(１４.５g)を加え、室温で２時間撹拌した。０℃に
冷却し、上記のアルデヒドのＴＨＦ(２００ml)溶液を滴
下し室温で１８時間撹拌した。ジメチル(３,３−ジフル
オロ−２−オキソヘプチル)ホスホネート(２２.８g)、
水素化ナトリウム(６０％、３.５g)および塩化亜鉛(６.
０g)から調整したアニオンを追加し、室温で６時間撹拌
した。０℃とし酢酸(１２.１ml)を加えた。常法処理に
より得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、(１Ｓ,５
Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[(Ｅ)−４,４−ジフルオロ−３−
オキソ−１−オクテニル]−７−テトラヒドロピラニル
オキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−
オン(以下、「α,β−不飽和ケトラクトン(Ｃ)」とい
う)：
【化１１】 を得た。 収量：５２.８g(収率７７％)
【００２３】比較例１ コーリーラクトン(Ａ)(２.３７g)をジクロルメタン中、
塩化オキサリル(１.８ml)、ＤＭＳＯ(２.９ml)およびト
リエチルアミン(１２.５ml)を用いてスワン酸化し、ア
ルデヒド(Ｂ)を得た。タリウムエトキシド(０.０６ml)
の塩化メチレン(６０ml)溶液に、ジメチル(３,３−ジフ
ルオロ−２−オキソヘプチル)ホスホネートを滴下し３
０分間撹拌した。０℃とし、上記アルデヒド(Ｂ)のジク
ロルメタン(３０ml)溶液を滴下し、室温で５時間撹拌し
た。常法処理により得られた粗生成物を、シリカゲルカ
ラムクロマト精製でα,β−不飽和ケトラクトン(Ｃ)を
得た。 収量：２.３５g(収率６６％)
【００２４】比較例２ コーリーラクトン(Ａ)(１.２５g)をジクロルメタン中、
塩化オキサリル(０.８８ml)、ＤＭＳＯ(１.４２ml)およ
びトリエチルアミン(６.１ml)を用いてスワン酸化し、
アルデヒド(Ｂ)を得た。ＴＨＦ３０ml中に水素化ナトリ
ウム(６０％、０.１９５g)に懸濁し、これにジメチル
(３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチル)ホスホネー
ト(１.２７ｇ)のＴＨＦ(５ml)溶液を滴下し１時間撹拌
した。これにヨウ化銅(０.９２９g)を加え室温で１時間
撹拌した。０℃とし、アルデヒド(Ｂ)のＴＨＦ(１０ml)
溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。常法処理後に得た
粗生成物をシリカゲルカラム精製でα,β−不飽和ケト
ラクトン(Ｃ)を得た。 収量：０.４３１g(収率２３％)
【００２５】比較例３ 比較例２と同様にしてコーリーラクトン(Ａ)(０.５２３
g)をスワン酸化してアルデヒド(Ｂ)を得た。ＴＨＦ中、
水素化ナトリウム(６０％、０.０８２g)を懸濁し、これ
にジメチル(３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチル)
ホスホネート(０.４６４ｇ)のＴＨＦ溶液を加え３０分
間撹拌した。０℃とし、先に酸化して得たアルデヒド
(Ｂ)のＴＨＦ溶液を加え１夜撹拌した。常法処理後に得
た残渣をシリカゲルカラム精製したが、α,β−不飽和
ケトラクトン(Ｃ)は全く得られなかった。
【００２６】実施例２ ジメチル(３,３−ジフルオロ−２−オキソノニル）ホス
ホネート(３.９１８g)、水素化ナトリウム(６０％、０.
５４７g)をＴＨＦ(３０ml)中、室温で１５分間撹拌し
た。さらに塩化亜鉛（０.９３３g)を加え、２時間撹拌
した。これへコーリーラクトンから実施例１と同様に調
製したコーリーアルデヒド(１.６９g)のＴＨＦ溶液(２
０ml)を加え、室温で５０時間撹拌した。常法により得
た粗生成物をクロマト精製し、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)
−６−[(Ｅ)−４,４−ジフルオロ−３−オキソ−１−デ
セニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキ
サビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オンを得た。 収量：１.７８９g(収率６５％)
【００２７】
【発明の効果】本発明方法を用いると１６(１７)−モノ
あるいは１６,１６(１７,１７)−ジハロ−プロスタグラ
ンジン類、特に１６,１６(１７,１７)−ジフルオロ−プ
ロスタグランジン類の合成過程においてビシクロラクト
ンアルデヒドにω鎖を導入し、α,β−不飽和ケトラク
トンを得る際の収率を著るしく向上させることができ
る。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ビシクロラクトンアルデヒドと３位に少
    なくとも１個のハロゲン原子が置換した２−オキソアル
    キルホスホネートとを反応させてα,β−不飽和ケトラ
    クトンを得るに際し、反応を水素化アルカリと亜鉛化合
    物との存在下で行なうことを特徴とするα,β−不飽和
    ケトラクトンの製造法。
  2. 【請求項２】 ビシクロラクトンアルデヒドが式: 【化１】 [式中、Ａは水酸基の保護基を表す。Ｂは単結合または
    −ＣＨ2−を表す。]であり、２−オキソアルキルホスホ
    ネートが式: 【化２】 [式中、Ｘ1およびＸ2は水素原子またはハロゲン原子を
    表す。ただし、Ｘ1およびＸ2の少なくとも一方はハロゲ
    ン原子である。Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル基を
    表す。Ｒ2は分枝、二重結合、アルコキシ基、フェニル
    基またはフェノキシ基を有していてもよい炭素原子数１
    〜１０のアルキル基、もしくは 【化３】 (式中、Ｙは単結合または酸素原子を表す。Ｒ3は水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル基またはハロゲン化アルキ
    ル基を表す。)を表す。]である請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 Ｘ1およびＸ2の少なくとも一方がフッ素
    原子である請求項２記載の製造法。
  4. 【請求項４】 α,β−不飽和ケトラクトンが式： 【化４】 〔式中、Ａ、Ｘ1、Ｘ2およびＲ2は前記と同意義。Ｚは
    ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。〕である請求項
    １記載の製造法。
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