JPH06102649B2 - 抗生物質中間体の製造方法 - Google Patents
抗生物質中間体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】チエナマイシン及び数種のストレ
プトマイセス(Streptomyces)菌株より生
産されるその類縁体1−カルバペネム抗生物質の発見に
より、新規カルバペネムの合成に強い興味が持たれた。
L−アスパラギン酸を出発原料としての、チエナマイシ
ンのキラル(chiral)合成はザルツマン(Sal
zmann)等により成功し、又、米国特許第4,29
0,947号中に記載されているが、これらは、工業的
に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反応条件を必
要としている。特にアゼチジン−2−オンの4位に側鎖
を導入するための化学がこれに関連している。アゼチジ
ン−2−オンの4位に炭素−炭素結合を形成出来れば、
カルバペネム類の合成工程に広く道を開く事が出来る。
しかしながら従来の方法では低収率で、反応条件が複雑
であり、官能基が限定される。したがって本発明の目的
は、チエナマイシン類を包含するカルバペネム製造の改
良法を提供する事、特にその新規合成中間体を提供する
事である。本発明の、これらの目的及び他の目的は、以
下の記述で明らかになろう。この改良法を要約すれば、
β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて、ジアニオン
に変換し、これをアシル化して、その3位にアシル基を
導入し、次に還元して、対応する3−(1′−アリール
又は1′−アルキル−1′−ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノン−4−カルボキシル酸を製するものであ
る。ジアニオンとアルデヒドの直接アルキル化によって
も、同じヒドロキシメチル−2−アゼチジノン−4−カ
ルボキシル酸が得られる。後者の化合物において四酢酸
鉛で酸化的脱炭酸反応を行い、カルボキシル基をアセト
キシ基に変換する。N−保護基を除去した4−アセトキ
シ化合物をLewis酸の存在下シリルエノールエーテ
ルと反応せしめ、常法により酢酸ロジウム(II)を用
いて環化せしめ、1−カルバペネム構造の化合物を、ほ
ぼ定量的に得る。本発明は、チエナマイシンを包含する
カルバペネム類に関連している。特に特異的に言えば、
その新規中間体を含む、これらの抗生物質の新規合成法
に関連している。本発明に関連して、式Aのアスパラギ
ン酸を既知の方法によりシリル化して式BのN,O,O
−トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換す
る。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキサメチル
ジシラザンの使用、アミンの存在下トリメチルシリルク
ロライドの使用等である。式Bの化合物を、次に、強塩
基と反応せしめ、式Cのアゼチジノン蟻酸を製する。強
塩基とはPKa>20の塩基であり適当な例としては、
式RMgX(Rはアルキル基、Xはハロゲン)の化合
物、例えばt−ブチルMgCl又はCH3MgI;トリ
メチルアルミニウム、の如きトリアルキルアルミニウ
ム;リチウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジア
ルキルアミド;リチウムメトキサイド、ナトリウムイソ
プロポキサイド、K−t−ブトキサイド、マグネシウム
−t−ブトキサイドの如き金属アルコキサイド;水素化
カリウムの如きアルカリ金属水素化合物等である。式C
の化合物を次にN−保護化して式2の化合物を得る。
プトマイセス(Streptomyces)菌株より生
産されるその類縁体1−カルバペネム抗生物質の発見に
より、新規カルバペネムの合成に強い興味が持たれた。
L−アスパラギン酸を出発原料としての、チエナマイシ
ンのキラル(chiral)合成はザルツマン(Sal
zmann)等により成功し、又、米国特許第4,29
0,947号中に記載されているが、これらは、工業的
に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反応条件を必
要としている。特にアゼチジン−2−オンの4位に側鎖
を導入するための化学がこれに関連している。アゼチジ
ン−2−オンの4位に炭素−炭素結合を形成出来れば、
カルバペネム類の合成工程に広く道を開く事が出来る。
しかしながら従来の方法では低収率で、反応条件が複雑
であり、官能基が限定される。したがって本発明の目的
は、チエナマイシン類を包含するカルバペネム製造の改
良法を提供する事、特にその新規合成中間体を提供する
事である。本発明の、これらの目的及び他の目的は、以
下の記述で明らかになろう。この改良法を要約すれば、
β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて、ジアニオン
に変換し、これをアシル化して、その3位にアシル基を
導入し、次に還元して、対応する3−(1′−アリール
又は1′−アルキル−1′−ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノン−4−カルボキシル酸を製するものであ
る。ジアニオンとアルデヒドの直接アルキル化によって
も、同じヒドロキシメチル−2−アゼチジノン−4−カ
ルボキシル酸が得られる。後者の化合物において四酢酸
鉛で酸化的脱炭酸反応を行い、カルボキシル基をアセト
キシ基に変換する。N−保護基を除去した4−アセトキ
シ化合物をLewis酸の存在下シリルエノールエーテ
ルと反応せしめ、常法により酢酸ロジウム(II)を用
いて環化せしめ、1−カルバペネム構造の化合物を、ほ
ぼ定量的に得る。本発明は、チエナマイシンを包含する
カルバペネム類に関連している。特に特異的に言えば、
その新規中間体を含む、これらの抗生物質の新規合成法
に関連している。本発明に関連して、式Aのアスパラギ
ン酸を既知の方法によりシリル化して式BのN,O,O
−トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換す
る。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキサメチル
ジシラザンの使用、アミンの存在下トリメチルシリルク
ロライドの使用等である。式Bの化合物を、次に、強塩
基と反応せしめ、式Cのアゼチジノン蟻酸を製する。強
塩基とはPKa>20の塩基であり適当な例としては、
式RMgX(Rはアルキル基、Xはハロゲン)の化合
物、例えばt−ブチルMgCl又はCH3MgI;トリ
メチルアルミニウム、の如きトリアルキルアルミニウ
ム;リチウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジア
ルキルアミド;リチウムメトキサイド、ナトリウムイソ
プロポキサイド、K−t−ブトキサイド、マグネシウム
−t−ブトキサイドの如き金属アルコキサイド;水素化
カリウムの如きアルカリ金属水素化合物等である。式C
の化合物を次にN−保護化して式2の化合物を得る。
【化4】
【化5】 式2のN−保護化したラクタム蟻酸を強塩基と反応せし
める。この塩基は式2の化合物を式3のジアニオンに変
換するものである。N−保護基は、容易に除去できる多
くの窒素保護基で、例えば、トリ置換シリル基で置換基
がアルキル基又はアリール基であるものである。適当な
N−保護化剤は、t−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、ジフェニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソ
ブチルシリルクロライドである。他のN−保護基の例
は、トシル又はベンジル基である。適当とする強塩基は
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラミド、リチウム2,2,6,6−テトラメ
チルピペリジド、ブチルリチウムである。リチウムジイ
ソプロピルアミドは良好な塩基である。反応は例えばテ
トラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、又は
ジメトキシエタンの如き非プロ は炭素数1−4のアルキル、炭素数2−4のアルケニ
ル、フェニル、炭素数1−3のアルキル基1〜3個、ハ
ロゲン原子1〜3個、トリフルオロメチル基1〜3個、
アミノ、シアノ又はニトロで置換されたフェニルであ
る。Xは、例えばハライド、アセトキシ、アルコキシ、
イミダゾール、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキル
チオの如き脱離基である)のアシル化剤と反応せしめて
アシル化する。アシル化は少くとも1当量過剰のリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、で反応せしめ式4の
化合物を製する。
める。この塩基は式2の化合物を式3のジアニオンに変
換するものである。N−保護基は、容易に除去できる多
くの窒素保護基で、例えば、トリ置換シリル基で置換基
がアルキル基又はアリール基であるものである。適当な
N−保護化剤は、t−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、ジフェニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソ
ブチルシリルクロライドである。他のN−保護基の例
は、トシル又はベンジル基である。適当とする強塩基は
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラミド、リチウム2,2,6,6−テトラメ
チルピペリジド、ブチルリチウムである。リチウムジイ
ソプロピルアミドは良好な塩基である。反応は例えばテ
トラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、又は
ジメトキシエタンの如き非プロ は炭素数1−4のアルキル、炭素数2−4のアルケニ
ル、フェニル、炭素数1−3のアルキル基1〜3個、ハ
ロゲン原子1〜3個、トリフルオロメチル基1〜3個、
アミノ、シアノ又はニトロで置換されたフェニルであ
る。Xは、例えばハライド、アセトキシ、アルコキシ、
イミダゾール、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキル
チオの如き脱離基である)のアシル化剤と反応せしめて
アシル化する。アシル化は少くとも1当量過剰のリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下、で反応せしめ式4の
化合物を製する。
【化6】 (式中Pは容易に除去できる窒素保護基であり、R4は
前記したとおりである)又、式2のN−保護化ラクタム
蟻酸を少くとも3当量の塩基と反応せしめると、更に塩
基を加えなくてもアシル化を行う事が出来る。式3のジ
リチウム塩は又、3aのモノリチウム塩を1当量のリチ
ウムジイソプロピルアミドと反応せしめても得られる。
式3aのモノリチウム塩は式2のN−保護化ラクタム蟻
酸を1当量のリチウム塩基、例えば水素化リチウム、水
酸化リチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドと反応せしめて製する。式4のジアニオン
化合物は1当量の酸と反応せしめて式5のモノアニオン
化合物を製する事が出来、2当量の酸と反応せしめ式6
の化合物を形成せしめる事が出来る。
前記したとおりである)又、式2のN−保護化ラクタム
蟻酸を少くとも3当量の塩基と反応せしめると、更に塩
基を加えなくてもアシル化を行う事が出来る。式3のジ
リチウム塩は又、3aのモノリチウム塩を1当量のリチ
ウムジイソプロピルアミドと反応せしめても得られる。
式3aのモノリチウム塩は式2のN−保護化ラクタム蟻
酸を1当量のリチウム塩基、例えば水素化リチウム、水
酸化リチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドと反応せしめて製する。式4のジアニオン
化合物は1当量の酸と反応せしめて式5のモノアニオン
化合物を製する事が出来、2当量の酸と反応せしめ式6
の化合物を形成せしめる事が出来る。
【化7】 (式中R4及びPは前記したとおりである)式3のジリ
チウム塩を式R4CHOのアルデヒドとアルキル化反応
せしめ、式8aのヒドロキシメチル蟻酸化合物のエピマ
ー混合物を製する。このエピマー混合物は、ナトリウム
ジクロメート−硫酸−水、三酸化クロム、ジメチルスル
ホキサイド−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸
化せしめ、式6のβ−ラクタムケト酸を製する。式6の
ケト酸化合物をNaBH4,LiBH4,アミンホウ
素、H2/触媒還元等により還元せしめ、式8のR,
S,S−置換ヒドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合
物を含むエピマー混合物を得る。しかしながら式5及び
6の化合物を ルアミンホウ素と反応せしめると、立体特異的に、それ
ぞれ式7及び式8の化合物を製する事が出来る。更に式
7の化合物を酸で処理すると式8の化合物を得る。
チウム塩を式R4CHOのアルデヒドとアルキル化反応
せしめ、式8aのヒドロキシメチル蟻酸化合物のエピマ
ー混合物を製する。このエピマー混合物は、ナトリウム
ジクロメート−硫酸−水、三酸化クロム、ジメチルスル
ホキサイド−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸
化せしめ、式6のβ−ラクタムケト酸を製する。式6の
ケト酸化合物をNaBH4,LiBH4,アミンホウ
素、H2/触媒還元等により還元せしめ、式8のR,
S,S−置換ヒドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合
物を含むエピマー混合物を得る。しかしながら式5及び
6の化合物を ルアミンホウ素と反応せしめると、立体特異的に、それ
ぞれ式7及び式8の化合物を製する事が出来る。更に式
7の化合物を酸で処理すると式8の化合物を得る。
【化8】 (式中R4及びPは前記したとおりである)式8の置換
ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそのN−保護基を除去
した化合物は四酢酸鉛と反応せしめ、R1がHである式
9の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン又
は、そのN−保護基を除去したR1がHである式10の
化合物を得る。次にR1がHである式9の化合物を既知
の方法により、例えばトリフルオロ酢酸、テトラブチル
アンモニウムフルオライド、メタノール−塩酸、アセト
ン−塩酸を用いてN−保護基を除去し、R1がHである
式10の、保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルア
セトキシアゼチジノン化合物を得る。
ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそのN−保護基を除去
した化合物は四酢酸鉛と反応せしめ、R1がHである式
9の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン又
は、そのN−保護基を除去したR1がHである式10の
化合物を得る。次にR1がHである式9の化合物を既知
の方法により、例えばトリフルオロ酢酸、テトラブチル
アンモニウムフルオライド、メタノール−塩酸、アセト
ン−塩酸を用いてN−保護基を除去し、R1がHである
式10の、保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルア
セトキシアゼチジノン化合物を得る。
【化9】 (式中R1はH、トリアルキルシリル、トリアリールシ
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数1−4を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはp−
ニトロベンジルカルボネートであり、R4及びPは前記
したとおりである)式8aの置換ヒドロキシメチル蟻酸
化合物のエピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式
9aの置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノンを
製する。一方又、式8aの化合物は上述の反応を45℃
以上(70〜75℃が良好)で行っても、R1がHの、
式10aの化合物を直接製する事が出来る。
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数1−4を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはp−
ニトロベンジルカルボネートであり、R4及びPは前記
したとおりである)式8aの置換ヒドロキシメチル蟻酸
化合物のエピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式
9aの置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノンを
製する。一方又、式8aの化合物は上述の反応を45℃
以上(70〜75℃が良好)で行っても、R1がHの、
式10aの化合物を直接製する事が出来る。
【化10】 (式中R1,R4及びPは前記したとおりである)式9
aの化合物又は式10aの、N−保護基を除去した化合
物のエピマー混合物を常法に従って酸化せしめ、Pが保
護基、例えばt−ブチルジメチルシリルである式19の
化合物又はP=Hの式20の化合物を製する事が出来
る。
aの化合物又は式10aの、N−保護基を除去した化合
物のエピマー混合物を常法に従って酸化せしめ、Pが保
護基、例えばt−ブチルジメチルシリルである式19の
化合物又はP=Hの式20の化合物を製する事が出来
る。
【化11】 式19又は20のケトアセテート化合物を、例えばNa
BH4,LiBH4,アミンホウ素又はH2/触媒によ
る還元により、式9,10のR,R,R−置換ヒドロキ
シメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合
物を得るが、式19,20 イソプロピルアミンホウ素と反応せしめ、立体特異的に
式9、10の化合物を製する事が出来る。R1がH以外
の式9の化合物は、R1がHである式9の化合物にトリ
メチルシリルクロライド、t−ブチルジメチルシリルク
ロライド、4−ニトロフェニルクロロホルメートの如き
ハライドを反応せしめて製する。本発明は、式10の化
合物を、R2とR3が水素、又は各々独立して炭素数1
−4のアルキル、炭素数2−4のアルケニル、ベンジ
ル、フェネチルである、式11のシリルエノールエーテ
ルと、ハロゲン化亜鉛又は、三フッ化ホウ素−エーテル
溶液、チタニウムテトラクロライド、塩化スズ、塩化ア
ルミニウムの如き他のLewis酸の存在下、又は、ト
リメチルシリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤
の存在下で反応せしめ、R5がベンジル、アリル、アル
キル又はp−ニトロベンジル等である式12のエステル
を得る方法である。。R2及びR2の一ツが水素以外の
式11のモノ置換化合物は、Weller,J.A.
C.S.96、1082(1974)の方法に従い、ベ
ンジルアセトアセテートを水素化ナトリウムと反応せし
め、n−ブチルリチウムと反応せしめた後、導入すべき
基を有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及びシリル
エノールエーテル形成により式11の化合物を得る。R
2,R3が両者水素以外である式11の二置換化合物は
同様にして製する。
BH4,LiBH4,アミンホウ素又はH2/触媒によ
る還元により、式9,10のR,R,R−置換ヒドロキ
シメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合
物を得るが、式19,20 イソプロピルアミンホウ素と反応せしめ、立体特異的に
式9、10の化合物を製する事が出来る。R1がH以外
の式9の化合物は、R1がHである式9の化合物にトリ
メチルシリルクロライド、t−ブチルジメチルシリルク
ロライド、4−ニトロフェニルクロロホルメートの如き
ハライドを反応せしめて製する。本発明は、式10の化
合物を、R2とR3が水素、又は各々独立して炭素数1
−4のアルキル、炭素数2−4のアルケニル、ベンジ
ル、フェネチルである、式11のシリルエノールエーテ
ルと、ハロゲン化亜鉛又は、三フッ化ホウ素−エーテル
溶液、チタニウムテトラクロライド、塩化スズ、塩化ア
ルミニウムの如き他のLewis酸の存在下、又は、ト
リメチルシリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤
の存在下で反応せしめ、R5がベンジル、アリル、アル
キル又はp−ニトロベンジル等である式12のエステル
を得る方法である。。R2及びR2の一ツが水素以外の
式11のモノ置換化合物は、Weller,J.A.
C.S.96、1082(1974)の方法に従い、ベ
ンジルアセトアセテートを水素化ナトリウムと反応せし
め、n−ブチルリチウムと反応せしめた後、導入すべき
基を有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及びシリル
エノールエーテル形成により式11の化合物を得る。R
2,R3が両者水素以外である式11の二置換化合物は
同様にして製する。
【化12】 (式中R2及びR3は、水素、炭素数1−4のアルキ
ル、炭素数2−4のアルケニル、ベンジル又はフェネチ
ルであり、R5は、ベンジル、アリル、アルキル又はp
−ニトロベンジルであり、R1及びR4は前記したとお
りである)本発明の目的化合物である式12の化合物を
既知の方法、例えば、米国特許4,290,947の実
施例15−18に示した方法によりカルバペネムに変換
する。式12の化合物の他の製法は、式9,10の化合
物を、R2及びR3が式11の化合物と同一のものでR
が炭素数1−4のアルキル、又は、トリメチルシリルの
如きシリル基である式13の化合物と、Lewis酸又
は、トリメチルシリルトリフレート、トリメチルシリル
化過フルオロ化スルホン酸樹脂等の存在下反応せしめ
て、式14の化合物を製する事を特徴としている。
ル、炭素数2−4のアルケニル、ベンジル又はフェネチ
ルであり、R5は、ベンジル、アリル、アルキル又はp
−ニトロベンジルであり、R1及びR4は前記したとお
りである)本発明の目的化合物である式12の化合物を
既知の方法、例えば、米国特許4,290,947の実
施例15−18に示した方法によりカルバペネムに変換
する。式12の化合物の他の製法は、式9,10の化合
物を、R2及びR3が式11の化合物と同一のものでR
が炭素数1−4のアルキル、又は、トリメチルシリルの
如きシリル基である式13の化合物と、Lewis酸又
は、トリメチルシリルトリフレート、トリメチルシリル
化過フルオロ化スルホン酸樹脂等の存在下反応せしめ
て、式14の化合物を製する事を特徴としている。
【化13】 (式中Rは炭素数1−4のアルキル又はシリルであり、
R1,R2,R3及びR4は前記したとおりであり、P
は水素又はシリル基である)後者の化合物(式14)
は、RがH以外の場合ケン化してRを除去する(R1が
H以外の場合R1も除去される)。カルボキシル基をカ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、次にMg(O2C
CH2CO2R5)2と反応せしめ、最後にジアゾ基を
導入して、式12の化合物を得る。以下の実施例は本発
明及び関連する工程を例示したものであり、本発明を限
定するものではない。全ての温度はセッ氏で表わしてあ
る。 実施例1チエナマイシンの製造 A.式2のN−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許4,290,947に記載された如く製した非
保護化ラクタム、アゼチジノン−4−カルボキシル酸ベ
ンジルエステル(4.1g、20ミリモル)を乾燥ジメ
チルホルムアミド(DMF)15mlに溶かし0℃に冷
却する。これにt−ブチルジメチルシリルクロライド
(3.165g、21ミリモル)を加え、続いて、トリ
エチルアミン(2.93ml、21ミリモル)を加え
る。0℃で40分撹拌後、反応混合物を石油エーテル
(低沸点、200ml)で希釈し、水洗する。有機層を
75mlずつ水、2N HCl、H2O、食塩水で順々
に洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を除去し、N−
t−ブチルジメチルシリルアゼチジノン−4−カルボキ
シル酸ベンジルエステルを流動性油状物として93%収
率(5.856g)で得る。 B.式2の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール(20ml)に溶かした保護化ラクタム
(4.452g、14.1ミリモル)の溶液に10%P
d/C(400mg)を加え、水素圧40psiにて2
5℃で30分間接触還元する(理論量の水素を吸収する
まで)。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶性の
式2のラクタム蟻酸を得る(mp.143−145゜、
[α]D−74゜、C=1、CHCl3)。収率86%
(2.775g)。 C.ジアニオンアシル化及び還元 THF(2ml)に溶かした式2のキラル(chira
l)酸(485mg、2ミリモル)の溶液を、THF
(6ml)に溶かした3.1当量のリチウムジイソプロ
ピルアミド(6.2ミリモル)の溶液を窒素ガス下0℃
でカニューレで加える。次に溶液を35分間撹拌する。
この間に、温度は15℃に上昇する。溶液を0℃に冷却
し、ジアニオン溶液を、THF(4ml)に溶かしたア
セチルイミダゾール(330mg、3ミリモル、1.5
当量)の0℃に冷却した溶液中にカニューレで加え入
れ、30分撹拌すると、温度が室温にまで上昇する。出
来たアセチル化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で5
℃にて、pH7にした後、混合物にNaBH4(76m
g、2ミリモル)を加え、1時間撹拌する。クエン酸で
更にpH4にした後エーテルと水に分配する。エーテル
層を乾燥後留去すると油状物を得る(470mg、86
%)。NMRスペクトルでは、式8a(R4=CH3)
のR,R,S及びS,S,S異性体が1.3:1の比で
混在している事を示している。 D.酸化的脱炭酸 DMF(10ml)と氷酢酸(2ml)中に溶かした式
8(R4=CH3)(400mg、1.46ミリモル)
のヒドロキシエチル蟻酸を四酢酸鉛(714mg、1.
61モル)と混合し、35℃で40分加温して反応せし
める。室温にまで冷却し、DMFと酢酸を真空下留去し
残差をエーテル(100ml)中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和NaHCO3、食塩、でそれ
ぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後、エーテルを留去し、
式9のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(R4
=CH3)を84%収率(352mg)で得られる。こ
の化合物をトリフルオロ酢酸と反応せしめて保護基を除
去し、式10の化合物(R4=CH3)を得る。必要な
ら保護基は四酢酸鉛との反応の前に除去する事が出来
る。 E.鎖延長 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(R
4=CH3)(346mg、2ミリモル)及び11のシ
リルエノールエーテル(R=R3=H,R5=ベンジ
ル)(581mg、2ミリモル)の混合物を乾燥ジクロ
ルメタン(2ml)に溶かし、ジクロルメタン(2m
l)中の溶融ヨウ化亜鉛(639mg、2ミリモル)の
懸濁液中に加え入れる。25℃、16時間撹拌後、飽和
NaHCO3水中に注ぎ入れ、酢酸エチル(200m
l)で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥後濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより、式12(R2=R3=H,R4
=CH3,R5=ベンジル)の化合物を89%収率(5
90mg)で得る。 F.(5R,6S)ベンジル6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
ン−3,7−ジオン−2−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン(3ml)中の(3S,4R)−3−
[(R)−1−ヒトドロキシエチル]−4−[3−ベン
ジロキシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(50mg、0.15ミリ
モル)、酢酸ロジウム(II)、(0.1mg)、の懸
濁液に窒素ガスを10分間導入して酸素を除く。混合物
を1時間78℃に加熱すると出発物質の固形物が徐々に
溶ける。次にこれを冷却し、濾渦して触媒を除去する。
濾液を真空下濃縮し、(5R,6S)ベンジル6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレートを得る。45mg(98%)無色油状物。 G.p−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチ
オールの製造 600mlのジエチルエーテル(Et2O)−75ml
のH2Oの混液を氷浴中で撹拌し、3.2gのシステア
ミン塩酸塩(mw=114;28.1ミリモル)を加え
る。75mlのH2Oに溶かした7.14gのNaHC
l3の溶液を加える。氷浴を除き、室温にて、270m
lのEt2Oに溶かした6.75gのp−ニトロベンジ
ルクロロ−ホルメート(mw=216;31.3ミリモ
ル)の溶液を1時間以上かけて滴下する。10分後、層
を分離し、エーテル層を150mlの0.25NHCl
及び200mlの食塩水で洗浄する。各洗浄液を100
mlのEt2Oで再び抽出し、抽出液を合併して無水M
gSO4で乾燥する。これを濾過し、N2ガス下濃縮す
る。結晶性残渣を小量のエーテルでスラリーにし、濾過
する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し4.7gのp−
ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチオールを
得る(65%収率)。 H.(5R,6S)ベンジル3−[2−(p−ニトロベ
ンジロキシカルボニル)−アミノエチルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
−[3.2.0]−ヘプト−2−7−オン−2−カルボ
キシレートの製造 (5R,6S)ベンジル6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
3,7−ジオン−2−カルボキシレート(45mg、
0.147ミリモル)をアセトニトリル(3ml)に溶
かし0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(2
2mg、0.17ミリモル)をシリンジで加え、0℃で
1分間撹拌する。次に乾燥アセトニトリル(1ml)に
溶かした新たに再結晶したばかりの無水p−トルエンス
ルホン酸(51mg、0.156ミリモル)の溶液を加
え、0℃で1時間撹拌すると(5R,6S)ベンジル3
−(p−トルエンスルホニロキシ)−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.
0]−ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレ
ートが得られる。これを−25℃に冷却し、ジイソプロ
ピルエチルアミン(80.5mg、0.624ミリモ
ル)をシリンジで加え次に1mlの乾燥アセトニトリル
に溶かしたN−p−ニトロベンジロキシカルボニル−ア
ミノエタンチオール(40mg、0.156ミリモル)
の溶液を加える。反応混合物を冷蔵庫で16時間放置す
る。混合物を25mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留去
すると、黄色油状物が得られる。これをシリカゲル板に
てクロマトグラフィーを行い(酢酸エチル展開)、(5
R,6S)ベンジル−3−[2−(p−ニトロ−ベンジ
ロキシカルボニル)アミノ−エチルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]−ヘプト−2−エン−7−ジオン−2−
カルボキシレートを黄色油状物として得る。 I.チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジロキシカルボニルチエナマイシン
ベンジルエステル(9.5mg、0.017ミリモ
ル)、10%Pd/C−Bolhofer型をテトラヒ
ドロフラン(2ml)中で混合する。これに0.1Mの
リン酸水素二カリウム溶液(1.4ml)と2−プロパ
ノール(0.2ml)を加え、Parrの装置中40p
siで30分間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を
水(3×3ml)で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−
エチルエーテルで抽出する。これを〜3mlに濃縮し凍
結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天然のチエ
ナマイシンと同一である。 実施例2ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 A.ジアニオンアルキル化 乾燥THF(6ml)に溶かした式2のキラル(Chi
ral)酸(690mg、3ミリモル)の溶液を0℃
で、THF(2ml)に溶かした2.07当量のリチウ
ムジイソプロピルアミド(6.2ミリモル)の溶液中に
加える。溶液を35分撹拌すると、この間に反応温度が
25℃に上昇する。この時点で、0℃のジアニオン溶液
を過剰のアセトアルデヒド(0.5ml)と10分間撹
拌して反応せしめる。この間に反応温度が25℃に上昇
する。再び0℃に冷却した後クエン酸水溶液で酸性に
し、エーテルと水に分配する。エーテル層を乾燥後留去
すると、式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物(R4=C
H3)をヒドロキシルエピマーとの混合物で油状物とし
て得られる(734mg、90%) B.酸化 式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合物(R4
=CH3)(676mg、2.47ミリモル)をエーテ
ル(15ml)に溶かし石油エーテル(5ml)で希釈
し−20℃に冷却する。この溶液に、5mlの2当量N
a2Cr2O7溶液(100g、Na2Cr2O7,3
00ml、H2O、136H2SO4の混合物を、水で
全量500mlにする)を滴下する。−20℃で1.5
時間撹拌後、エーテルと氷水で分配する。エーテル層を
乾燥して留去し、式6のアセチル蟻酸化合物(R4=C
H3)を油状物として得る。(430mg、64%) C.立体特異的還元 エーテル(5ml)に溶かした式6のアセチル蟻酸化合
物(R4=CH3)(88mg、0.32ミリモル)の
溶液を−78℃に冷却する。初めに、マグネシウムトリ
フルオロアセテート(425mg)次にエーテル(1m
l)中のイソプロピルアミンホウ素(80mg)を加え
1時間撹拌する。この間に温度が25℃に上昇する。ク
エン酸水溶液で酸性にし、混合物をジクロルメタンと水
の間で分配し、ジクロルメタン層を乾燥し留去して油状
物を85%収率で得る。NMRスペクトルでは、式8の
R,S,S異性体(R4=CH3)のみである事を示し
ている。 D.式8のR,S,S異性体を、実施例1、工程D〜F
の方法に従って反応せしめ、チエナマイシンを得る。 実施例3式Cのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩の合成変
法 A.N,O,O−トリストリメチルシリルアスパルテー
トの製造 L−アスパラギン酸(13.31g、100ミリモル)
をヘキサメチルジシラザン(60ml)中に懸濁させ
る。これを濃H2SO4(4滴)と反応せしめ16時間
還流(125℃)する。過剰のヘキサメチルジシラザン
を真空下留去すると、トリシリルアスパルテート、N,
O,O−トリストリメチルシリルアスパルテートを得る
(32.9g、94%)、液体生成物を蒸留する。b.
p.84−93℃/0.05mm。 B.式Cのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩の製
造 エーテル(80ml)に溶かしたトリシリルアスパルテ
ート(4.786g、13.688ミリモル)の溶液を
0℃に冷却し、エーテル(10ml)中に溶かしたt−
ブチルマグネシウムクロライド(エーテル中2.3M、
9ml;20.7ミリモル)の溶液中に0℃でカニュー
レを用いて加える。混合物を25℃に加温し4時間撹拌
する。再び0℃に冷却後約40mlのDowex50樹
脂(酸性)を加え混合物を水で抽出する。水層をCCl
4で洗浄しHPLCでチェックする。収量…700m
g、44%。Et3Nで処理し水を除去し、式Cの安定
なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩を得る。 実施例4式2のN−(t−ブチルジメチルシリル)アゼチジノン
蟻酸の合成 DMF(8ml)に溶かした式Cのアゼチジノン蟻酸の
トリエチルアミン塩の溶液を0℃に冷却する。これをト
リエチルアミン(5.6ミリモル)及びt−ブチルジメ
チルシリルクロライド(11.76ミリモル)と反応せ
しめる。0℃で1時間撹拌後DMFを真空下除去し残渣
をエーテルに溶かす。エーテル層を1NHCl,H
2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し濾過して濃
縮すると式2の結晶性N− .143−145℃。 実施例5式10aの脱保護化したヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造及び式9,10のヒドロキシアセテート
への変換 A.式9aのN−保護化ヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造 DMF(137ml)及び氷酢酸(27ml)に溶かし
た、式8a(R4=CH3)のヒドロキシエチル蟻酸の
エピマー混合物(7.47g、27.3ミリモル)の溶
液を四酢酸鉛(18.17g、41ミリモル)と混合し
32℃で1.5時間反応せしめる。室温に冷却後、DM
Fと酢酸を真空下除去し残渣をエーテル(150ml)
で粉砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食塩
水(125ml)で洗浄する。乾燥(MgSO4)し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテルに溶
かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、式9a(R4
=CH3)のヒドロキシアセテートのエピマー混合物を
得る(5.51g、70%)。 B.式10aの、保護基を除去した、ヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物の製造 1当量の、式9a(R4=CH3)のヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を0℃で、テトラヒドロフラン
(THF)に溶かした1当量のt−ブチルアンモニウム
フルオライド溶液及び2当量の酢酸と反応せしめる。T
HFを除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、
固形の式10a(R4=CH3)、ヒドロキシアセテー
トのエピマー混合物を得る。 C.保護化した、式8aのヒドロキシアセテートから保
護基を除去した式10aのヒドロキシアセテートの直接
的製造 工程Aの反応を70−75℃で行い、同時にラクタム窒
素の脱シリル化を行って、式10aのヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を得る。 D.式19の、エナンチオマーとして純粋な、保護化ケ
トアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式9aのヒドロキシエチルア
セトキシアゼチジノンのエピマー(11.7g、40.
7ミリモル、CH2Cl250ml中)、溶液をCH2
Cl2(100ml)中のピリジニウムクロロクロメー
ト(17.55g、81.4ミリモル)及び無水酢酸ナ
トリウム(1.67g、20.35ミリモル)の懸濁液
中に室温で加える。12時間後、混合物を400mlの
エーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を真空
下留去し10.1gのエナンチオマーとして単一で純粋
な式19のケトアセテートを単離する(86%)。 E.式20の、保護基を除去した、エナンチオマーとし
て純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン(20ml)に溶かした式10aのヒド
ロキシエチルアゼチジノンのエピマー(20ミリモル)
溶液を、CH2Cl2(50ml)中のピリジニウムク
ロロクロメート(8.77g、40ミリモル)及び無水
酢酸ナトリウム(0.84g、10ミリモル)の懸濁液
中に、室温で加える。8時間後、混合物を200mlの
エーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。溶媒を真空
下留去し、式20のケトアセテートを単離する(74%
収率)。 F.式10のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル(300ml)に溶かした式19のキラル
(chiral)ケトアセテート(10.0g、35ミ
リモル)の溶液を−78℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液(2M溶
液、86ml)と反応せしめる。5分間撹拌後エーテル
(95ml)に溶かしたジイソプロピルアミンホウ素
(6.0g)の溶液と反応せしめる。10分後−78℃
の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混合物を40分間
撹拌し冷1N HCl(200ml)を加える。混合物
をエーテル(2×100ml)で抽出し合併した有機層
をNaHCO3水溶液で中和する。食塩水(200m
l)で洗浄し乾燥(MgSO4)し濃縮し油状物を得る
(9.55g)。得られた油状ヒドロキシアセテートを
THF(40ml)に溶かし、氷酢酸(3.5ml)と
反応せしめ、テトラブチルアンモニウムフルオライド
(THF中1M溶液、33ml)と反応せしめる。0℃
で1時間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフィーを行い、4.2gの、式
10の結晶性ヒドロキシアセテートを得る(式19の出
発物質から69%収率)、mp.109−113℃
[α]D+86゜、C=0.5、CHCl3)。 実施例6式12の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 A.ベンジル3−オキソペンタノエートの製造 Weiler,J.Am.Chem.Soc.96、1
082(1974)の方法に従い、THF(100m
l)中、水素化ナトリウムの懸濁液(50%懸濁液、
2.1g、42ミリモル)を0℃に冷却し、ベンジルア
セトアセテート、7.68g(40ミリモル)を加え
る。10分間撹拌後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中
2.5M、16ml)を加え、混合物を10分間反応せ
しめ、THF(4ml)に溶かしたヨウドメタン(2.
74ml、44ミリモル)溶液を滴下する。混合物を1
時間反応せしめてゆっくり室温に加温する。1N HC
lで0℃にて反応を中止し、エーテルで抽出する。エー
テルをNaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥する。溶媒を留去しベンジル3−オキソペン
タノエートを得る。 B.ベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエートの
製造 米国特許4,284,575に記載の方法に従い、アセ
トニトリル(6ml)中、ベンジル3−オキソペンタノ
エート(1.05g、5.1ミリモル)、ナフタレン−
2−スルホニルアジド(1.306g、5.6ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.76ml、5.4ミリモ
ル)の混合物を一晩放置する。(0°−25℃)エーテ
ルで希釈した後、H3PO4水溶液、NaHCO3水溶
液、食塩水、で洗浄し乾燥(MgSO4)する。これを
濃縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:
1、へキサン:酢酸エチル)で精製し975mg(82
%)のベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエート
を得る。NMR(CCl4)δ:1.2(3H,t,J
=7.5Hz)、2.9(2H,q,J=7.5H
z)、5.3(2H,S)、7.3(5H,S)。 C.ベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエートの
シリルエノールエーテルの製造 THF(1.2ml)中に溶かしたベンジル2−ジアゾ
−3−オキソペンタノエート(330mg、1.42ミ
リモル)の溶液をTHF(12ml)に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン(0.37ml)、n−ブチルリチウ
ム(2.5M、0.71ml)テトラメチルエチレンジ
アミン(TMEDA−0.28ml)の−78℃溶液中
に加える。10分後、クロロトリメチルシラン(0.2
3ml)を加え混合物をゆっくり25℃に加温する。1
時間後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕す
る。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、394m
g(91%)の油状シリルエノールエーテルを得る。N
MR(CDCl3)δ:1.6(3H,d,J=7H
z)、5.1(2H,s)、5.1(1H,q,J=7
Hz)、7.2(5H,s)。 D.鎖延長した式12のヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(1
12mg、0.65ミリモル)、ベンジル2−ジアゾ−
3−オキソペンタノエート(394mg、1.3ミリモ
ル)の混合物を乾燥ジクロルメタン(2ml)に溶か
し、ジクロルメタン(2ml)中の溶融(真空下)塩化
亜鉛(55mg、0.4ミリモル)の懸濁液中に加え
る。緩和に12時間還流した後混合物を飽和NaHCO
3水溶液(50ml)中に注ぎ入れる。酢酸エチル(1
00ml)で抽出し酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、M
gSO4で乾燥し濃縮して油状物を得る。シリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより式12の化合物を77%
収率で得る。 実施例7式10のN−保護基を除去した化合物から式14のメチ
ル化合物の製造 無水CH2Cl2(0.05ml)に溶かした式10で
R1がt−ブチルジメチルシリル、R4がメチルのO−
t−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物(14.
4mg、0.05モル)の溶液をドライアイス−アセト
ン浴中、N2ガス下で冷却する。R及びR3がメチル、
R2がHの式13のシリルエノールエーテル(25μ
l、0.15ミリモル)及びMe3SiOTf(10μ
l、0.055ミリモル)を加え、溶液をゆっくり室温
にまで加温する。3時間後、TLCでは出発物質を示
す。6時間後、溶液をEtOAcで希釈し、5%NaH
CO3、食塩水、で洗浄し、MgSO4で乾燥し濾過す
る。これを真空下留去し、白色固形物を得る(13.5
mg、86%)。NMRでは、R1がt−ブチルジメチ
ルシリル、R4がメチル、R2がH、RとR3がメチル
である式14のα−及びβ−メチル生成物の1:1混合
物である事を示している。出発物質又はN−シリル生成
物のシグナルは発現しない。 実施例8式10のN−保護化、化合物から式14のメチル化合物
の製造 N2ガス下ZnI2(13.8mg、0.043ミリモ
ル)を溶融する。室温に冷却した後ZnI2を、無水C
H2Cl2(430μl)に溶かしたR1がt−ブチル
−ジメチルシリル、R4がメチル、P=トリメチルシリ
ルである式9のN−トリメチルシリル保護化、化合物の
溶液と反応せしめ、次にR,R3がメチル、R2がHで
ある式13のシリルエノールエーテル(40μl、0.
25ミリモル)と反応せしめる。出来た混合物を室温で
2時間、はげしく撹拌する。次にEtOAcで希釈し、
5%NaHCO3、食塩水でそれぞれ洗浄し、MgSO
4で乾燥後真空下留去し透明油状物を得る(31.2m
g)。粗生成物を無水THF(130μl)に溶かし、
氷浴中、N2ガス下で冷却する。AcOH(9.8μ
l、0.17ミリモル)、1MBu4NF(80μl)
を加え、溶液を1時間0℃で放置する。EtOAcで希
釈し、H2O、食塩水、で洗浄し、乾燥(MgSO4)
して濾過する。これを真空下留去しトルエンを加えて、
再び留去し、無色半固形物を得る(24mg)。NMR
スペクトルでは実施例8の如く、α及びβ−メチルの
5:4混合物の存在を示している。 実施例9式10のN−保護基を除去した化合物から式14のメチ
ル化合物の製造 無水CH2Cl2(250μl)中でZnI2(8.0
mg、0.025ミリモル、N2ガス下新たに溶融)を
懸濁する。これを、R1=t−ブチル−ジメチルシリ
ル、R4がメチルである式10のアセトキシアゼチジノ
ン(14.4mg、0.05ミリモル)及びRとR3が
メチルR2がHである式13のシリルエノールエーテル
(25μl、〜0.15ミリモル)と反応せしめる。混
合物を室温で70分、はげしく撹拌する。EtOAcで
希釈し、5%NaHCO3、食塩水で、それぞれ洗浄
し、MgSO4で乾燥する。これを濾過し、真空下留去
し透明油状物を得る(19mg)。NMRではN−トリ
メチルシリル化した出発物質と、N−トリメチルシリル
α−及びβ−メチルメトキシカルボニル生成物が20:
63:17の比で混在している事を示す。粗生成物を無
水THF(75μl)に溶かし、N2ガス下氷浴中で冷
却しAcOH(5.7μl、0.1ミリモル)及び1M
Bu4NF/THF(50μl)を加え1時間反応せ
しめる。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、5%Na
HCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。こ
れを濾過し真空下留去して白色固形物を得る(11m
g)。NMRでは、19%の出発物質、63%のα−M
e生成物、18%のβ−Me生成物の混合物である事を
示している。R1がt−ブチルジメチルシリル、R2,
R4がメチル、R3が水素である式14のα,とβ生成
物の比は3.5:1である。
R1,R2,R3及びR4は前記したとおりであり、P
は水素又はシリル基である)後者の化合物(式14)
は、RがH以外の場合ケン化してRを除去する(R1が
H以外の場合R1も除去される)。カルボキシル基をカ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、次にMg(O2C
CH2CO2R5)2と反応せしめ、最後にジアゾ基を
導入して、式12の化合物を得る。以下の実施例は本発
明及び関連する工程を例示したものであり、本発明を限
定するものではない。全ての温度はセッ氏で表わしてあ
る。 実施例1チエナマイシンの製造 A.式2のN−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許4,290,947に記載された如く製した非
保護化ラクタム、アゼチジノン−4−カルボキシル酸ベ
ンジルエステル(4.1g、20ミリモル)を乾燥ジメ
チルホルムアミド(DMF)15mlに溶かし0℃に冷
却する。これにt−ブチルジメチルシリルクロライド
(3.165g、21ミリモル)を加え、続いて、トリ
エチルアミン(2.93ml、21ミリモル)を加え
る。0℃で40分撹拌後、反応混合物を石油エーテル
(低沸点、200ml)で希釈し、水洗する。有機層を
75mlずつ水、2N HCl、H2O、食塩水で順々
に洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を除去し、N−
t−ブチルジメチルシリルアゼチジノン−4−カルボキ
シル酸ベンジルエステルを流動性油状物として93%収
率(5.856g)で得る。 B.式2の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール(20ml)に溶かした保護化ラクタム
(4.452g、14.1ミリモル)の溶液に10%P
d/C(400mg)を加え、水素圧40psiにて2
5℃で30分間接触還元する(理論量の水素を吸収する
まで)。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶性の
式2のラクタム蟻酸を得る(mp.143−145゜、
[α]D−74゜、C=1、CHCl3)。収率86%
(2.775g)。 C.ジアニオンアシル化及び還元 THF(2ml)に溶かした式2のキラル(chira
l)酸(485mg、2ミリモル)の溶液を、THF
(6ml)に溶かした3.1当量のリチウムジイソプロ
ピルアミド(6.2ミリモル)の溶液を窒素ガス下0℃
でカニューレで加える。次に溶液を35分間撹拌する。
この間に、温度は15℃に上昇する。溶液を0℃に冷却
し、ジアニオン溶液を、THF(4ml)に溶かしたア
セチルイミダゾール(330mg、3ミリモル、1.5
当量)の0℃に冷却した溶液中にカニューレで加え入
れ、30分撹拌すると、温度が室温にまで上昇する。出
来たアセチル化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で5
℃にて、pH7にした後、混合物にNaBH4(76m
g、2ミリモル)を加え、1時間撹拌する。クエン酸で
更にpH4にした後エーテルと水に分配する。エーテル
層を乾燥後留去すると油状物を得る(470mg、86
%)。NMRスペクトルでは、式8a(R4=CH3)
のR,R,S及びS,S,S異性体が1.3:1の比で
混在している事を示している。 D.酸化的脱炭酸 DMF(10ml)と氷酢酸(2ml)中に溶かした式
8(R4=CH3)(400mg、1.46ミリモル)
のヒドロキシエチル蟻酸を四酢酸鉛(714mg、1.
61モル)と混合し、35℃で40分加温して反応せし
める。室温にまで冷却し、DMFと酢酸を真空下留去し
残差をエーテル(100ml)中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和NaHCO3、食塩、でそれ
ぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後、エーテルを留去し、
式9のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(R4
=CH3)を84%収率(352mg)で得られる。こ
の化合物をトリフルオロ酢酸と反応せしめて保護基を除
去し、式10の化合物(R4=CH3)を得る。必要な
ら保護基は四酢酸鉛との反応の前に除去する事が出来
る。 E.鎖延長 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(R
4=CH3)(346mg、2ミリモル)及び11のシ
リルエノールエーテル(R=R3=H,R5=ベンジ
ル)(581mg、2ミリモル)の混合物を乾燥ジクロ
ルメタン(2ml)に溶かし、ジクロルメタン(2m
l)中の溶融ヨウ化亜鉛(639mg、2ミリモル)の
懸濁液中に加え入れる。25℃、16時間撹拌後、飽和
NaHCO3水中に注ぎ入れ、酢酸エチル(200m
l)で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Mg
SO4で乾燥後濃縮して油状物を得る。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより、式12(R2=R3=H,R4
=CH3,R5=ベンジル)の化合物を89%収率(5
90mg)で得る。 F.(5R,6S)ベンジル6−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ
ン−3,7−ジオン−2−カルボキシレートの製造 乾燥ベンゼン(3ml)中の(3S,4R)−3−
[(R)−1−ヒトドロキシエチル]−4−[3−ベン
ジロキシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(50mg、0.15ミリ
モル)、酢酸ロジウム(II)、(0.1mg)、の懸
濁液に窒素ガスを10分間導入して酸素を除く。混合物
を1時間78℃に加熱すると出発物質の固形物が徐々に
溶ける。次にこれを冷却し、濾渦して触媒を除去する。
濾液を真空下濃縮し、(5R,6S)ベンジル6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレートを得る。45mg(98%)無色油状物。 G.p−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチ
オールの製造 600mlのジエチルエーテル(Et2O)−75ml
のH2Oの混液を氷浴中で撹拌し、3.2gのシステア
ミン塩酸塩(mw=114;28.1ミリモル)を加え
る。75mlのH2Oに溶かした7.14gのNaHC
l3の溶液を加える。氷浴を除き、室温にて、270m
lのEt2Oに溶かした6.75gのp−ニトロベンジ
ルクロロ−ホルメート(mw=216;31.3ミリモ
ル)の溶液を1時間以上かけて滴下する。10分後、層
を分離し、エーテル層を150mlの0.25NHCl
及び200mlの食塩水で洗浄する。各洗浄液を100
mlのEt2Oで再び抽出し、抽出液を合併して無水M
gSO4で乾燥する。これを濾過し、N2ガス下濃縮す
る。結晶性残渣を小量のエーテルでスラリーにし、濾過
する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し4.7gのp−
ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタンチオールを
得る(65%収率)。 H.(5R,6S)ベンジル3−[2−(p−ニトロベ
ンジロキシカルボニル)−アミノエチルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
−[3.2.0]−ヘプト−2−7−オン−2−カルボ
キシレートの製造 (5R,6S)ベンジル6−[(R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
3,7−ジオン−2−カルボキシレート(45mg、
0.147ミリモル)をアセトニトリル(3ml)に溶
かし0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(2
2mg、0.17ミリモル)をシリンジで加え、0℃で
1分間撹拌する。次に乾燥アセトニトリル(1ml)に
溶かした新たに再結晶したばかりの無水p−トルエンス
ルホン酸(51mg、0.156ミリモル)の溶液を加
え、0℃で1時間撹拌すると(5R,6S)ベンジル3
−(p−トルエンスルホニロキシ)−6−[(R)−1
−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.
0]−ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボキシレ
ートが得られる。これを−25℃に冷却し、ジイソプロ
ピルエチルアミン(80.5mg、0.624ミリモ
ル)をシリンジで加え次に1mlの乾燥アセトニトリル
に溶かしたN−p−ニトロベンジロキシカルボニル−ア
ミノエタンチオール(40mg、0.156ミリモル)
の溶液を加える。反応混合物を冷蔵庫で16時間放置す
る。混合物を25mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留去
すると、黄色油状物が得られる。これをシリカゲル板に
てクロマトグラフィーを行い(酢酸エチル展開)、(5
R,6S)ベンジル−3−[2−(p−ニトロ−ベンジ
ロキシカルボニル)アミノ−エチルチオ]−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]−ヘプト−2−エン−7−ジオン−2−
カルボキシレートを黄色油状物として得る。 I.チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジロキシカルボニルチエナマイシン
ベンジルエステル(9.5mg、0.017ミリモ
ル)、10%Pd/C−Bolhofer型をテトラヒ
ドロフラン(2ml)中で混合する。これに0.1Mの
リン酸水素二カリウム溶液(1.4ml)と2−プロパ
ノール(0.2ml)を加え、Parrの装置中40p
siで30分間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を
水(3×3ml)で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−
エチルエーテルで抽出する。これを〜3mlに濃縮し凍
結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天然のチエ
ナマイシンと同一である。 実施例2ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 A.ジアニオンアルキル化 乾燥THF(6ml)に溶かした式2のキラル(Chi
ral)酸(690mg、3ミリモル)の溶液を0℃
で、THF(2ml)に溶かした2.07当量のリチウ
ムジイソプロピルアミド(6.2ミリモル)の溶液中に
加える。溶液を35分撹拌すると、この間に反応温度が
25℃に上昇する。この時点で、0℃のジアニオン溶液
を過剰のアセトアルデヒド(0.5ml)と10分間撹
拌して反応せしめる。この間に反応温度が25℃に上昇
する。再び0℃に冷却した後クエン酸水溶液で酸性に
し、エーテルと水に分配する。エーテル層を乾燥後留去
すると、式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物(R4=C
H3)をヒドロキシルエピマーとの混合物で油状物とし
て得られる(734mg、90%) B.酸化 式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合物(R4
=CH3)(676mg、2.47ミリモル)をエーテ
ル(15ml)に溶かし石油エーテル(5ml)で希釈
し−20℃に冷却する。この溶液に、5mlの2当量N
a2Cr2O7溶液(100g、Na2Cr2O7,3
00ml、H2O、136H2SO4の混合物を、水で
全量500mlにする)を滴下する。−20℃で1.5
時間撹拌後、エーテルと氷水で分配する。エーテル層を
乾燥して留去し、式6のアセチル蟻酸化合物(R4=C
H3)を油状物として得る。(430mg、64%) C.立体特異的還元 エーテル(5ml)に溶かした式6のアセチル蟻酸化合
物(R4=CH3)(88mg、0.32ミリモル)の
溶液を−78℃に冷却する。初めに、マグネシウムトリ
フルオロアセテート(425mg)次にエーテル(1m
l)中のイソプロピルアミンホウ素(80mg)を加え
1時間撹拌する。この間に温度が25℃に上昇する。ク
エン酸水溶液で酸性にし、混合物をジクロルメタンと水
の間で分配し、ジクロルメタン層を乾燥し留去して油状
物を85%収率で得る。NMRスペクトルでは、式8の
R,S,S異性体(R4=CH3)のみである事を示し
ている。 D.式8のR,S,S異性体を、実施例1、工程D〜F
の方法に従って反応せしめ、チエナマイシンを得る。 実施例3式Cのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩の合成変
法 A.N,O,O−トリストリメチルシリルアスパルテー
トの製造 L−アスパラギン酸(13.31g、100ミリモル)
をヘキサメチルジシラザン(60ml)中に懸濁させ
る。これを濃H2SO4(4滴)と反応せしめ16時間
還流(125℃)する。過剰のヘキサメチルジシラザン
を真空下留去すると、トリシリルアスパルテート、N,
O,O−トリストリメチルシリルアスパルテートを得る
(32.9g、94%)、液体生成物を蒸留する。b.
p.84−93℃/0.05mm。 B.式Cのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩の製
造 エーテル(80ml)に溶かしたトリシリルアスパルテ
ート(4.786g、13.688ミリモル)の溶液を
0℃に冷却し、エーテル(10ml)中に溶かしたt−
ブチルマグネシウムクロライド(エーテル中2.3M、
9ml;20.7ミリモル)の溶液中に0℃でカニュー
レを用いて加える。混合物を25℃に加温し4時間撹拌
する。再び0℃に冷却後約40mlのDowex50樹
脂(酸性)を加え混合物を水で抽出する。水層をCCl
4で洗浄しHPLCでチェックする。収量…700m
g、44%。Et3Nで処理し水を除去し、式Cの安定
なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩を得る。 実施例4式2のN−(t−ブチルジメチルシリル)アゼチジノン
蟻酸の合成 DMF(8ml)に溶かした式Cのアゼチジノン蟻酸の
トリエチルアミン塩の溶液を0℃に冷却する。これをト
リエチルアミン(5.6ミリモル)及びt−ブチルジメ
チルシリルクロライド(11.76ミリモル)と反応せ
しめる。0℃で1時間撹拌後DMFを真空下除去し残渣
をエーテルに溶かす。エーテル層を1NHCl,H
2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し濾過して濃
縮すると式2の結晶性N− .143−145℃。 実施例5式10aの脱保護化したヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造及び式9,10のヒドロキシアセテート
への変換 A.式9aのN−保護化ヒドロキシアセテートのエピマ
ー混合物の製造 DMF(137ml)及び氷酢酸(27ml)に溶かし
た、式8a(R4=CH3)のヒドロキシエチル蟻酸の
エピマー混合物(7.47g、27.3ミリモル)の溶
液を四酢酸鉛(18.17g、41ミリモル)と混合し
32℃で1.5時間反応せしめる。室温に冷却後、DM
Fと酢酸を真空下除去し残渣をエーテル(150ml)
で粉砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食塩
水(125ml)で洗浄する。乾燥(MgSO4)し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテルに溶
かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、式9a(R4
=CH3)のヒドロキシアセテートのエピマー混合物を
得る(5.51g、70%)。 B.式10aの、保護基を除去した、ヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物の製造 1当量の、式9a(R4=CH3)のヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を0℃で、テトラヒドロフラン
(THF)に溶かした1当量のt−ブチルアンモニウム
フルオライド溶液及び2当量の酢酸と反応せしめる。T
HFを除去し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、
固形の式10a(R4=CH3)、ヒドロキシアセテー
トのエピマー混合物を得る。 C.保護化した、式8aのヒドロキシアセテートから保
護基を除去した式10aのヒドロキシアセテートの直接
的製造 工程Aの反応を70−75℃で行い、同時にラクタム窒
素の脱シリル化を行って、式10aのヒドロキシアセテ
ートのエピマー混合物を得る。 D.式19の、エナンチオマーとして純粋な、保護化ケ
トアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式9aのヒドロキシエチルア
セトキシアゼチジノンのエピマー(11.7g、40.
7ミリモル、CH2Cl250ml中)、溶液をCH2
Cl2(100ml)中のピリジニウムクロロクロメー
ト(17.55g、81.4ミリモル)及び無水酢酸ナ
トリウム(1.67g、20.35ミリモル)の懸濁液
中に室温で加える。12時間後、混合物を400mlの
エーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を真空
下留去し10.1gのエナンチオマーとして単一で純粋
な式19のケトアセテートを単離する(86%)。 E.式20の、保護基を除去した、エナンチオマーとし
て純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン(20ml)に溶かした式10aのヒド
ロキシエチルアゼチジノンのエピマー(20ミリモル)
溶液を、CH2Cl2(50ml)中のピリジニウムク
ロロクロメート(8.77g、40ミリモル)及び無水
酢酸ナトリウム(0.84g、10ミリモル)の懸濁液
中に、室温で加える。8時間後、混合物を200mlの
エーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。溶媒を真空
下留去し、式20のケトアセテートを単離する(74%
収率)。 F.式10のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル(300ml)に溶かした式19のキラル
(chiral)ケトアセテート(10.0g、35ミ
リモル)の溶液を−78℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液(2M溶
液、86ml)と反応せしめる。5分間撹拌後エーテル
(95ml)に溶かしたジイソプロピルアミンホウ素
(6.0g)の溶液と反応せしめる。10分後−78℃
の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混合物を40分間
撹拌し冷1N HCl(200ml)を加える。混合物
をエーテル(2×100ml)で抽出し合併した有機層
をNaHCO3水溶液で中和する。食塩水(200m
l)で洗浄し乾燥(MgSO4)し濃縮し油状物を得る
(9.55g)。得られた油状ヒドロキシアセテートを
THF(40ml)に溶かし、氷酢酸(3.5ml)と
反応せしめ、テトラブチルアンモニウムフルオライド
(THF中1M溶液、33ml)と反応せしめる。0℃
で1時間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフィーを行い、4.2gの、式
10の結晶性ヒドロキシアセテートを得る(式19の出
発物質から69%収率)、mp.109−113℃
[α]D+86゜、C=0.5、CHCl3)。 実施例6式12の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 A.ベンジル3−オキソペンタノエートの製造 Weiler,J.Am.Chem.Soc.96、1
082(1974)の方法に従い、THF(100m
l)中、水素化ナトリウムの懸濁液(50%懸濁液、
2.1g、42ミリモル)を0℃に冷却し、ベンジルア
セトアセテート、7.68g(40ミリモル)を加え
る。10分間撹拌後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中
2.5M、16ml)を加え、混合物を10分間反応せ
しめ、THF(4ml)に溶かしたヨウドメタン(2.
74ml、44ミリモル)溶液を滴下する。混合物を1
時間反応せしめてゆっくり室温に加温する。1N HC
lで0℃にて反応を中止し、エーテルで抽出する。エー
テルをNaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥する。溶媒を留去しベンジル3−オキソペン
タノエートを得る。 B.ベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエートの
製造 米国特許4,284,575に記載の方法に従い、アセ
トニトリル(6ml)中、ベンジル3−オキソペンタノ
エート(1.05g、5.1ミリモル)、ナフタレン−
2−スルホニルアジド(1.306g、5.6ミリモ
ル)、トリエチルアミン(0.76ml、5.4ミリモ
ル)の混合物を一晩放置する。(0°−25℃)エーテ
ルで希釈した後、H3PO4水溶液、NaHCO3水溶
液、食塩水、で洗浄し乾燥(MgSO4)する。これを
濃縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:
1、へキサン:酢酸エチル)で精製し975mg(82
%)のベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエート
を得る。NMR(CCl4)δ:1.2(3H,t,J
=7.5Hz)、2.9(2H,q,J=7.5H
z)、5.3(2H,S)、7.3(5H,S)。 C.ベンジル2−ジアゾ−3−オキソペンタノエートの
シリルエノールエーテルの製造 THF(1.2ml)中に溶かしたベンジル2−ジアゾ
−3−オキソペンタノエート(330mg、1.42ミ
リモル)の溶液をTHF(12ml)に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン(0.37ml)、n−ブチルリチウ
ム(2.5M、0.71ml)テトラメチルエチレンジ
アミン(TMEDA−0.28ml)の−78℃溶液中
に加える。10分後、クロロトリメチルシラン(0.2
3ml)を加え混合物をゆっくり25℃に加温する。1
時間後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕す
る。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、394m
g(91%)の油状シリルエノールエーテルを得る。N
MR(CDCl3)δ:1.6(3H,d,J=7H
z)、5.1(2H,s)、5.1(1H,q,J=7
Hz)、7.2(5H,s)。 D.鎖延長した式12のヒドロキシエチルアセトキシア
ゼチジノンの製造 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノン(1
12mg、0.65ミリモル)、ベンジル2−ジアゾ−
3−オキソペンタノエート(394mg、1.3ミリモ
ル)の混合物を乾燥ジクロルメタン(2ml)に溶か
し、ジクロルメタン(2ml)中の溶融(真空下)塩化
亜鉛(55mg、0.4ミリモル)の懸濁液中に加え
る。緩和に12時間還流した後混合物を飽和NaHCO
3水溶液(50ml)中に注ぎ入れる。酢酸エチル(1
00ml)で抽出し酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、M
gSO4で乾燥し濃縮して油状物を得る。シリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより式12の化合物を77%
収率で得る。 実施例7式10のN−保護基を除去した化合物から式14のメチ
ル化合物の製造 無水CH2Cl2(0.05ml)に溶かした式10で
R1がt−ブチルジメチルシリル、R4がメチルのO−
t−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物(14.
4mg、0.05モル)の溶液をドライアイス−アセト
ン浴中、N2ガス下で冷却する。R及びR3がメチル、
R2がHの式13のシリルエノールエーテル(25μ
l、0.15ミリモル)及びMe3SiOTf(10μ
l、0.055ミリモル)を加え、溶液をゆっくり室温
にまで加温する。3時間後、TLCでは出発物質を示
す。6時間後、溶液をEtOAcで希釈し、5%NaH
CO3、食塩水、で洗浄し、MgSO4で乾燥し濾過す
る。これを真空下留去し、白色固形物を得る(13.5
mg、86%)。NMRでは、R1がt−ブチルジメチ
ルシリル、R4がメチル、R2がH、RとR3がメチル
である式14のα−及びβ−メチル生成物の1:1混合
物である事を示している。出発物質又はN−シリル生成
物のシグナルは発現しない。 実施例8式10のN−保護化、化合物から式14のメチル化合物
の製造 N2ガス下ZnI2(13.8mg、0.043ミリモ
ル)を溶融する。室温に冷却した後ZnI2を、無水C
H2Cl2(430μl)に溶かしたR1がt−ブチル
−ジメチルシリル、R4がメチル、P=トリメチルシリ
ルである式9のN−トリメチルシリル保護化、化合物の
溶液と反応せしめ、次にR,R3がメチル、R2がHで
ある式13のシリルエノールエーテル(40μl、0.
25ミリモル)と反応せしめる。出来た混合物を室温で
2時間、はげしく撹拌する。次にEtOAcで希釈し、
5%NaHCO3、食塩水でそれぞれ洗浄し、MgSO
4で乾燥後真空下留去し透明油状物を得る(31.2m
g)。粗生成物を無水THF(130μl)に溶かし、
氷浴中、N2ガス下で冷却する。AcOH(9.8μ
l、0.17ミリモル)、1MBu4NF(80μl)
を加え、溶液を1時間0℃で放置する。EtOAcで希
釈し、H2O、食塩水、で洗浄し、乾燥(MgSO4)
して濾過する。これを真空下留去しトルエンを加えて、
再び留去し、無色半固形物を得る(24mg)。NMR
スペクトルでは実施例8の如く、α及びβ−メチルの
5:4混合物の存在を示している。 実施例9式10のN−保護基を除去した化合物から式14のメチ
ル化合物の製造 無水CH2Cl2(250μl)中でZnI2(8.0
mg、0.025ミリモル、N2ガス下新たに溶融)を
懸濁する。これを、R1=t−ブチル−ジメチルシリ
ル、R4がメチルである式10のアセトキシアゼチジノ
ン(14.4mg、0.05ミリモル)及びRとR3が
メチルR2がHである式13のシリルエノールエーテル
(25μl、〜0.15ミリモル)と反応せしめる。混
合物を室温で70分、はげしく撹拌する。EtOAcで
希釈し、5%NaHCO3、食塩水で、それぞれ洗浄
し、MgSO4で乾燥する。これを濾過し、真空下留去
し透明油状物を得る(19mg)。NMRではN−トリ
メチルシリル化した出発物質と、N−トリメチルシリル
α−及びβ−メチルメトキシカルボニル生成物が20:
63:17の比で混在している事を示す。粗生成物を無
水THF(75μl)に溶かし、N2ガス下氷浴中で冷
却しAcOH(5.7μl、0.1ミリモル)及び1M
Bu4NF/THF(50μl)を加え1時間反応せ
しめる。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、5%Na
HCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。こ
れを濾過し真空下留去して白色固形物を得る(11m
g)。NMRでは、19%の出発物質、63%のα−M
e生成物、18%のβ−Me生成物の混合物である事を
示している。R1がt−ブチルジメチルシリル、R2,
R4がメチル、R3が水素である式14のα,とβ生成
物の比は3.5:1である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール ジエー.レイダー アメリカ合衆国. 07090 ニユージヤー シイ. ウエストフイールド.キムボール アヴエニユー 621
Claims (1)
- 【請求項1】 【化1】 (式中R1はH、トリアルキルシリル、トリアリールシ
リル、ジアリールアルキルシリル、アリールジアルキル
シリル、でそのアルキル基が、炭素数1−4を有し、ア
リール基は、フェニル又は置換フェニル、あるいはp−
ニトロベンジルカルボネートであり、R4は炭素数1−
4のアルキル、炭素数2−4のアルケニル、フェニル、
又は、炭素数1−3の1〜3個のアルキル基、1〜3個
のハロゲン原子、1〜3個のトリフルオロメチル基、ア
ミノ基、シアノ、ニトロで置換したフェニルである)で
表わされるN−保護化アセトキシ化合物を、ルイス酸又
はシリル化剤の存在下、次式 【化2】 (式中R2及びR3はH又は炭素数1−4のアルキル、
炭素数2−4のアルケニル、ベンジル、フェネチル、;
R5はベンジル、アリル、炭素数1−4のアルキル、p
−ニトロベンジルである)で表わされるシリルエノール
エーテルと反応させて、 【化3】 (式中R1,R2,R3,R4及びR5は前記のとおり
である)で表わされるエステルを得ることを特徴とす
る、抗生物質の中間体化合物の製造方法。
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