JPS6253994A - １−置換シリル−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸低級アルキルエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、モノバクタム系抗菌化合物の合成中間体とし
て有用な下記一般式（Ｉ）で示される１−置換シリルー
４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸低級アルキルエ
ステルに関する。

（式中、Ｒは低級アルキル基を、［Ｆ］は置換シリル基
を意味する。） （本発明の作用及、び効果） 本発明化合物（Ｉ）は、すぐれた抗菌活性を有するモノ
バクタム系化合物９例えば特開昭５７−１３１７５８号
記載の一般式 （式中、Ａは置換されていてもよいアミン基を、Ｂは低
級アルキル基等を、Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示される４−アルコキシカルボニル−２−オキソアゼ
チジン−１−スルホン酸誘導体を製造するための中間体
として好適である。

すなわち、下記反応式で示されるように本発明の化合物
はアジド化またはニトロソ化したのち還元し、３−アミ
ノ−１−置換シリルー４−オキノー２−アゼチジンカル
ボン酸低級アルキルエステルを作り、該化合物のアミン
基を例えその反応性誘導体でアシル化したのち、脱シリ
ル化しついでスルホン化することにより有用なモノバク
タム系の化合物に導くことができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、１−置換シリルー４−オキソ
−２−アゼチジンカルボン酸の低級アルキルエステルで
ある点に化学構造上の特徴を有する新規化合物である。

従来、化合物（Ｉ）の対応（特開昭５８−１０３３５８
号）。しかし、前者の化合物の取得には単離・精製操作
が複雑であり、また後者の化合物は接触還元に不安定な
ベンジルエステル基を有しているため３位に導入したア
ジド基、ニトロン基を還元によりアミン基に誘導するに
は不都合である。本発明化合物（Ｉ）は前記のような欠
点を有せず、安定に単離できるのでモノバクタム系化合
物の中間体として有利である。更に本発明化合物（Ｉ）
はチェナマイシン等ノカルバペナム類２種々のペプチド
の中間体としても用いることができる。例えば脳機能−
１−ヒスチジル−１−プロリンアミド（特開昭５９−（
本発明化合物の具体的な説明） 次に本発明化合物をさらに詳しく説明する。

一般式（Ｉ）のＲの低級アルキル基としては。

メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基。

イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基環炭素数１
乃至５個のものである。また、［Ｆ］の置換シリル基と
しては、低級アルキル基またはアリール基で置換された
シリル系の保護基であり。

たとえば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシ
リル基、ジメチルイソブチルシー１ル基。

ジフェニルメチルシリル基環、トリ低級アルキル（また
はアリール）シリル基などが用いられる。

上記一般式（Ｉ）で示される化合物は不斉炭素原子を有
しており、これに基づく立体異性体が存在する。本発明
の化合物はこれらの異性体の分離されたものおよびラセ
ミ体を包含する。

上記一般式（Ｉ）に含まれる代表的な化合物としては次
のものが挙げられる。

（イ）　（Ｓ’）　−１−トリ・メチルシリル−４−オ
キソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル （ロ）　（Ｓ）　−１−）ジメチルシリル−４−オキソ
−２−アゼチジンカルボン酸メチルエステル （ハ）　（Ｓ）　−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル（
ニ）（Ｓ）　−１−ジメチルイソブチルシリル−４−オ
キソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル（ホ）
　（Ｓ）　−１−ジフェニルメチルシリル−４−オキソ
−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル（へ）　（
Ｒ）　−１−）リフチルシリル−４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸エチルエステル （本発明化合物の製造方法） 本発明化合物（Ｉ）は次の反応式で示される方法により
製造できる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　）本製
造法は、アスパラギン酸ジ低級アルキルエステル（ＩＩ
）またはその塩を原料としてアミン基なシリル化した後
グリニヤール反応によりβ−ラクタム環に変換すること
によって行われる。

原料として化合物（ＩＩ）の塩が用いられた時はまず塩
基（好ましくはトリエチルアミンなどの第三級アミン）
で中和した後、シリル化するのが好ましい。

１）シリル化 原料化合物（■）またはその塩を、　ＴＨＦ、　　トル
エンの如き適当な有機溶媒に溶解し、好ましくはアミン
（トリエチルアミンなど）の存在下、シリル化剤を添加
する。シリル化剤としては、トリ低級アルキルシリルハ
ロゲニド（クロリド、プロミド等）が用（・られる。反
応は室温乃至冷却下、好ましくは一１０℃以下の冷却下
で行われる。

１１）グリニヤール反応 グリニヤール反応は、溶媒（エーテル、　ＴＨＦ。

ＴＨＦとトルエンの混合溶媒等）中、無水条件下でグリ
ニヤール試薬（一般式ＲＭｇＸ（式中。

Ｒはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基
を、Ｘはハロゲン原子を表わす））を冷却下ないし室温
で反応させることにより行われる。反応は不活性ガス（
アルゴン等）雰囲気下で行うのが好ましい。

目的化合物の単離は、たとえば酢酸エチルで抽出するこ
とにより容易に行うことができる。また、目的化合物を
他の化合物の原料として使用するときは特に精製するこ
となしに用いることができる。

なお、こうして得られた目的化合物は脱シリル化したの
ち、他のシリル化剤を作用させることによりｌ−位のシ
リル基を変換することもできる。

（式中、■は■と異なる置換シリル基を意味する。）以
下本発明化合物の製造法を実施例により更に詳細に説明
する。

実施例　Ｉ Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル塩ｅ塩（４０ｇ）
をアルゴン気流下に乾燥ＴＨＦ　（３２０ｍＡ　）と乾
燥トルエン（３２０ｍｌ　）の混液に懸だくし氷冷する
。トリエチルアミン（３９，５ｇ）を１０分間に滴下し
次いでトリメチルシリルクロリド（２１，２ｇ　）を滴
下する。

冷肺浴を除いて室温下に３時間撹拌する。この混合物を
一３０°〜−２０℃に冷却した後　ｔ−ブチルマグネシ
ウムクロリド溶液（ＴＨＦ−１ルエンの１．７７モル溶
液）３３１ｍｌを徐々に加える。この間−２０°〜−１
５℃に保つ。

この反応液を０〜５°Ｃにて２時間撹拌した後再度−３
０°〜−２０°Ｃに冷却する。１．９６規定の塩酸２９
９ｍ１を塩化アンモニウムで飽和した溶液を徐々に加え
る。この間内温を一５°Ｃ以下に保つ。不溶物を酢酸エ
チルで洗いなからＦ去し、ｆ液と洗液を合わせて分液す
る。水層からは酢酸エチルで２回抽出する（２００ｍｔ
ｘ２）。有機層を全部合わせて氷水で３回洗い２次いで
飽和塩化アンモニア水で１回洗う。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を除去する。残留物を減圧蒸留して
、（Ｓｌ−１−トＩＪメチルシリルー４−オキソ−２−
アゼチジンカルボン酸エチルエステル２４．３７　ｇを
得た。このものは以下のような理化学的性状を示す。

ｂｐ　　　８５〜ｂ 〔α躍　−７６，２°　（ｃ＝１．４．　　クロロホル
ム）元素分析Ｃ，Ｈ，，Ｎｏ、Ｓｉとして ＣＨＮ 計算値（％）　　５０．２０　　７，９６　　６．５０
実験値ｃ％）　　４９．９２　　７．９６　　６．５２
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　：４．２０（２Ｈ，ｑ
、　−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）。

０．３２（９Ｈ，ｓ、　−８ｉＭｅ３）ＩＲに−ト）の
−’：２９５０．　１７４０．　１２８０．１１９０゜
マススペクトル　ｍ／ｚ　：　２１６（Ｍ＋１　）、２
００．１７３゜１４２．　１００ 実施例　２ 原料としてＬ−アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩（
１５ｇ）を用いて実施例１と同様に処理し。

（Ｓｌ−１−トリメチルシリル−４−オキソ−２−アゼ
チジンカルボン酸　メチルエステル７．２７ｇを得た。

このものは以下の理化学的性状を示す。

ｂｐ　　７２〜ｂ 〔α、ＦＤ−７３．５°　（ｃｍ１．９．クロロホルム
）… ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ　：　４．０２（ＩＨ，
ｄｄ、ｏ瓜０ト）。

ＩＲに−ト）ｃｍ−’　　：　　２９５０，１７４０，
１２８０，１２５０゜１２１０、　１１８０．　８４０ マススペクトルｍ／ｚ　　：　２０１（Ｍ”）、　　１
８６．１７３゜１５９、　１００ 実施例　３ 実施例１で得た（Ｓｌ−１−トリメチルシリル−４−オ
キソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル７．８
ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し、アンバーライト　Ｉ
Ｒ−１２０（Ｈ”）を７　ｍｌ加えて室温下に１．５時
間撹拌する。樹脂はメタノールで洗いなからｆ去し、ｆ
！液と洗液を合わせて減圧下に濃縮する。

残留物を減圧蒸留して、　（８１−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボン酸エチルエステル　４．５ｇを得た。

このものは冷却すると結晶した。このものの理化学的性
状は以下の通りである。

ｂｐ　　　１０６〜１１０℃／　１　ｍｍＨｇ　　ｍｐ
　　２９−３２°Ｃ〔α〕−４２，３°（ｃｍ１，２．
　　クロロホルム）元素分析　Ｃ６Ｈ９ＮＯ３として ＣＨＮ 計算値（％）　　　５０．３５　　６，３４　　９．７
９実験値（％）　　　５０．１８　　６．５３　　９．
７４ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　　：　６．６０　
（Ｉ　Ｈ，ブロードｓ、ＮＨ）。

ＩＲ（−一ト）ｃｍ−’　：　　３２７０．　２９６０
．　１７４０中心（ブロード）。

１３７帆１２７０．　１２００．１０５０マススペクト
ル　ｍ／ｚ　　：　１４４（Ｍ＋１　）、　１１５．　
Ｚｏｏ。

７０、４３ 前記１）で得た［５ｌ−４−オキソ−２−アゼチジンカ
ルボン酸エチルエステル４．４５　ｇを乾燥ＤＭＦ　４
０ｒｎｌに溶解し０〜５°Ｃに冷却する。　トリエチル
アミン３．４６　ｇを加えた後、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド５．１６ｇを０〜５℃にて少しづつ加える
。この混合物を０〜５℃にて３０分間、ついで室温にて
３０分間撹拌する。ｒ過後、Ｆ液を減圧下に濃縮する。

残留物をシリカゲル（５００ｍｔ）カラムクロマトグラ
フィーに付す。

酢酸エチル　−ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出すること
により（Ｓｌ−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−オ
キソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステル７．９
ｇを得た。このものは蒸留にてさらに精製した。

理化学的性状は以下の通りである。

ｂｐ９３〜９５℃／　１　ｍｍＨｇ 〔α：］　　　−６７，８°（ｃｍ１．３．　　クロロ
ホルム）元素分析　Ｃ，２Ｈ２，Ｎｏ、ＳｉとしてＣＨ
Ｎ 計算値（％）　　５５．９９　　９．’Ｏ１５，４４実
験値（％）　　５５，７３　　９．１８　　５．４２Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　　４．２２（２Ｈ，
ｑ、ｃｏｏｃ且、ｃ）（、）。

１．０（９Ｈ，Ｓ、　　ｔＢｕ）、　　０．３２（３Ｈ
，Ｓ、　５ｉ−ＣＨ３）。

０．１６　（３Ｈ，ｓ、　５ｔ−ＣＨ３）ＩＲに−ト）
α−’　　：　　２９３０．　１７５０，１２８０．１
１９０゜８４０．８２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を、（Ｐ）は置換シリル基
   を意味する。） で示される１−置換シリル−４−オキソ−２−アゼチジ
   ンカルボン酸低級アルキルエステル