JPS59206388A - アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は、新規な２−アミン低級アルキルベネム化合
物、その製造方法、この化合物を含有する医薬、及びこ
の化合物の医薬の製造のだめの使用又は薬理学的に活性
な化合物としての使用に関ｆ″°　　　　　　　　　　
　　　　リ、下奈白（発明の構成） この発明は特に、次の式（１）、 ＼ ２ （式中、Ｒはヒドロキシにょシ又は保護されま たヒドロキシによジ置換された低級アルキル基でＬＤ；
Ｒｌｄカル？キシ、又は保護されたカルハクキシＲ２′
であ’）　；　Ｒ５はアミン、低級アルキル置換アミン
、置換メチレンアミノ、又は保護されたアミノであシ；
そしてＡは低級アルキルにより置換された直鎖低級アル
キレンであシ；但し、Ａが２個のメチル基によシゼム（
ｇｅｍｉ　ｎａ　１　）置換された直鎖低級アルキレン
であシ、Ｒ２が上記の意味を有し、そしてＲ３がアミノ
又は保護されたアミノである場合には、Ｒ１は１−ヒド
ロキシメチル又は保護された１−ヒドロキシメチル以外
である、）で表わされる化合物、並びに塩形成基を有す
る式（Ｉ）の前記の化合物の塩、式（１）の化合物の光
学異性体及びこれらの光学異性体の混合物式（１）の化
合物の製造方法、この化合物を含有する医薬及びこの化
合物の医薬の製造のための、又は薬理学的に活性な化合
物としての使用に関する。

（構成の具体的な説明） この発明の範囲内においてこの明細書において使用する
定義は好ましくは次の意味を有する。

低級アルキルによυ置換されたアミノＲ３は、例えば低
級アルキルアミノ又はジー低級アルキルアミノである。

置換されたメチレンアミノにおいて、メチレン基は好ま
しくはモノ−又はジー置換されている。置換されたメチ
レンアミノは、例えは次の式（ＩＡ）、 ＼ ２ で表わされる基であυ、ここでＸｌは水素、置換されて
いる場合があるアミン、例えばアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジー低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ
、ニトロアミノ、ヒドラジノモジくはアニリノ；エーテ
ル化ヒドロキシ、例えば低級アルコキシもしくはフェニ
ル低級アルコキシ；エーテル化メルカプト、例えば低級
アルキルチオ；置換されている場合がある低級アルキル
、例えば低級アルキル、アミン低級アルキル、Ｎ−低級
アルキルアミノー低級アルキルもしくはＮ。

Ｎ−ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル；低級アル
ケニル；フェニル；又は単環式ヘテロアリール例えば１
もしくは２個の窒素原子及び／もしくは酸素原子もしく
は硫黄原子を有する対応する５−もしくは６・−員へテ
ロアリール、例えばピリジル、例えば２−もしくは４−
ピリジル、チェニル、例えば２−チェニル、もしくはチ
アゾリル、例えば４−チアゾリルであシ、そしてＸ２は
置換されている場合があるアミン、例えばアミン、低級
アルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ、低級アルキ
レンアミノ、ヒドラジノもしくはアニリーノ：エーテル
化ヒドロキシ、例えば低級アルコキシもしくはフェニル
−低級アルコキシ；又ハニーモル化メルカゾト、例えば
低級アルキルチオである。

式（ＩＡ）の好ましい基において、Ｘ、は水素、アミノ
、低級アルキルアミノ、又は低級アルキルであムそして
Ｘ２はアミノである。

置換基Ｘ１又は置換基Ｘ２のα一原子に水素を有する式
（ＩＡ）の基、例えばＸｌがアミン、低級アルキルアミ
ノ、ニトロアミノ、ヒドラジノ、アニリノもしくは置換
されている場合がある低級アルキルでありそして／又は
Ｘ２がアミノ、低級アルキルアミノ、ヒドラジノもしく
はアニリノである式（ＩＡ）（７）基はまた、次の式（
ＩＢ）又は（ＩＣ）、（ＩＢ）　　　　　　　　（ＩＣ
） で表わされる互変異性体の形でも存在し得る。上記式に
おいてＸ１／及びＸ２′はそれぞれ対応する置換された
又は非置換のメチレン又はイミノである。

この明細書において、基又は化合物の定義に関して使用
する「低級」なる語は、特にことわらない限シ、その基
又は化合物が７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子
を含有することを意味する。

ヒドロキシ置換低級アルキルＲ４は特に、ベネム壌構造
に関してα−位においてヒドロキシにより置換された低
級アルキルであシ、そして例えば１−ヒドロキシゾロシ
ー１−イル、２−ヒドロキシノロシー２−イル、１−ヒ
ドロキシブタ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−２−イ
ル、又は特にヒドロキシメチルもしくは１−ヒドロキシ
エチルである。

低級アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミノ又はｎ
−ブチルアミノであり、ジー低級アルキル、アミンは、
例えばツメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジルｎ−ブロ
ールアミノ又はジ−ｎ−ブチルアミノである。

低級アルキノンアミノは特に、４〜６個の炭素鎖員を有
し、そして例えば♂ロリジノ又はビベリジノである。

低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ又はｔｅｒｔ
−ブトキシであシ、フェニル−低級アルコキシＶ１、例
工ｎベンジルオキシである。

低級アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、
ｎ−ゾロビルチオ、イソゾロビルチオ又はｎ−ブチルチ
オである。

低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、インプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅｃ−ブ
チル又はｔｅｒｔ−グチルである。

アミノ低級アルキルは、例えば２−アミノエチル又は３
−アミラフ０ロピルテアル。

Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキルは、例えば２−
メチルアミノエチル又は２−エチルアミノエチルであり
、Ｎ、Ｎ−ノー低級アルキルアミノ−低級アルキルは、
例えば２−ジメチルアミノエチル又は２−ジエチルアミ
ノエチルである。

低級アルケニルは、例えばアリル、ｎ−ゾロベニル又は
インゾロベニルである。

基Ａ中の直鎖低級アルキレンは１〜７個そして好ましく
は１〜４個の炭素原子を有し、そして例えばメチレン、
エチレン、１．３−ゾロピレン、１．４−ブチレン、そ
してさらに１，５−ペンチレンである。これらの低級ア
ルキレン基はモノ−又はポリ−置換されておυ、例えば
特に、炭素原子数１〜４個、特に炭素原子数１又は２個
の低級アルキル、例えばｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は
特にメチルもしくはエチ、ルによシモノー又はジー置換
されている。２個の低級アルキル置換基は、低級アルキ
レン鎖の同一炭素原子に（ゼミナル）、隣接炭素原子に
（ビシナル）、又は少なくとも１個のメチレン基によシ
分離された２個の異る炭素原子に位置していてもよい。

このような基Ａは、例えば低級アルキリデン、例えばエ
チリデン（メチルメチレン）、１．．２−ゾロピレン、
２−低級アルキルー１．２−７’ロピＶ７、例エバ２−
　メーｙ−ルー１．２−７’ロピレン、１．２−ブチレ
ン、２−低級アルキルー１，２−ブチレン、例えば２−
メチル−もしくは２−エチル−１，２−エチレン、３−
低級アルキル−ｌ。

２−エチレン、例えば３−メチル−１，２−プｆ−レン
、Ｊ、３−ブチレン、２−１ａ級アルキルー１゜３−エ
チレン、例工ば２−メチル−１，３−ブチレン、３−低
級アルキル−】、３−ブチレン、例えば３−メチル−１
，３−ブチレン、又は２，２−ジー低級アルキル−１，
３−ブチレン、例えば２．２−ジメチル−１，３−ブチ
レンであって、これらの基中０１−炭素原子がベネム環
構造に結合しておシ、あるいは１，２−ゾロピレン、２
−低級アルキルーＪ、２−プロピレン、例えば２−メチ
ル−１，２−プロピレン、１，２−ブチレン、２−低級
アルキルー１．２・−プ、チレン、例えば２−メチル−
もしくは２−エチル−１，２−エチレン、３−低Ｒアル
キルー１，２−ブチレン、例工ば３−メチル−１，２−
ブチレン、又は３，３−ジ低級アルキル−１，２−ブチ
レン、例えば３゜３−ジメチル−１，２−エチレンであ
って、これらの基中の２−炭素がベネム環構造に結合し
ている。好ましい基Ａは、１−炭素原子を介してベネム
環構造に結合している１、２−プロピレン７．１゜２−
ブチレン、１，３−ブチレン及び２−メチル−１，２−
プロピレン、並びに２−炭素原子を介してベネム環構造
に結合している１、２−プロピレンである。

式（１）の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキ
シ基、カルボキシ基又はアミノ基、特に基Ｒ１中のヒド
ロキシ基、カルボキシ基Ｒ２及びアミノ基Ｒ３は場合に
よっては、ベネム、ペニシリン、セファロスポリン及び
ペプチド化学において使用される常用の保護基により保
護されている。

これらの保護基は、容易に、すなわち不所望の副反応を
生じさせることなく、例えは加溶媒分解、又は還元によ
り、あるいは生理的条件下で除去することができる。

このタイプの保護基、並びにこれらを導入し、及び除去
する方法は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　％”
　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｒｎｙｇｔｒｙ”プレナムプレス、ロ
ンドン、ニューヨーク、１９７３　：　Ｔ、Ｗ−Ｇｒｅ
ｅｎｅ、　”　ＰｒｏｔｏｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｂｅａｉｓ　”　ライレ
イ）ニューヨーク、１９８１；　’　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ”Ｖｏｌ　Ｌ　５ｃｈｒｏｅｄｅｒ及びＬ　ｕ
　ｅ　ｂ　ｋ　ｅ　％アカデミツクプレス、ロンドン、
ニューヨーク、１９６５；及びＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ
ｌＸ”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ　”　Ｖｏｌ　１５　／　１、ダオル
グ・チーメ、スタットガルト、１９７４に記載されてい
る。

式（１）の化合物ておいて、基Ｒ１中のヒドロキシ基は
、例えばアシル基によシ保題することができる。

適当なアシル基は、例えば場合によっては一ヘロダンに
より置換されている低級アルカノイル、例えばアセチル
もしくはトリフルオロアセチル、場合によってはニトロ
により置換されているベンゾイル、例工ばベンゾイル、
４−ニトロベンゾイルもしくは２，４−ジニトロベンゾ
イル、場合によってはハロダンによジ置換されている低
級アルコキシ力／ｌｚ　ｙＮ−ニル、例工ば２−ブロモ
エトキシカルボニルもしくは２，２．２−１リクロロエ
トキシ力ルポニル、又は場合によってはニトロにより置
換されているフェニル−低級アルコキシカルはニル、例
、ｔ　ｌ’Ｉ’、　４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルである。これら以外の適当なヒドロキシ保護基は、例
えばトリー置換シリル、例えばトリー低級アルキルシリ
ル、例えばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル、２−ハロー低級アルキル基、例えば２
−クロロ−１２−ブロモー、２〜ヨウＰ−及（Ｊ２　、
２　、２−　トリクロロ−エチル、及び場合によっては
一ロダン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキ
シ、及び／もしくはニトロによジ置換されているフェニ
ル−低級アルキル、例えば対応するベンジルである。ト
リー低級アルキルシリル基がヒドロキシ保護基として好
ましい。

カルボキシ基Ｒ２は通常はエステル化形で保護され、こ
のエステル基は、穏和な条件下、例えば穏和な還元、例
えば水素化分解条件下で、又は穏和な加溶媒分解、例え
ば酸性もしくは特に塩基性又は中性加水分解条件下で容
易に開裂されるものである。保護されたカルボキシ基Ｒ
２′は特に、生理的条件下で開裂辿れ得る、又は他の官
能的に変形されたカルボキシ基に、例えば他のエステル
化カルボキシ基に容易に転換され得るエステル化カルボ
キシ基であってもよい。

コレラのエステル化カルボキシ基Ｒ２′は、エステル化
基として特に、１−位において分枝している、又は１−
もしくは２−位において適切に置換されている低級アル
キル基を含有する。エステル化形の好ましいカルボキシ
基は特に、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルゲニル、エトキシカルブニル、インプロポキシカル
ボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルぎニル、及び１〜３
個のアリール基を有する、又は１個の単項式複素環基を
有する（ヘテロ）アロイルメトキシカルボニルであυ、
これらは場合によっては、例えば低級アルキル、例えば
ｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、・
・ロダン、例えば塩素、及び／又はニトロによりモノ−
又はポリ−置換されている。これらの基の例として、場
合によっては例えば上記のよう（で置換百力でいるペン
ノルオキシカルボニル、例、ｔｉ４４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、場合によっては例えば上記のように
置換されているジフェニルメトキシ力／ｌ／がニル又は
トリフェニルメトキシカル？ニル、例えばジフェニルメ
トキシカルボニル、ピコリルオキシカルボニル、例えば
４−ピコリルオキシカルボニル、あるいはフルフリルオ
キシカルボニル、例えば２−フルフリルオキシカルビニ
ルであって、それぞれが場合によっては例えば上記のよ
うに置換されているものを挙げることができる。前記以
外の適切な基は、低級アルカノイルメトキシカルボニル
、例工ばアセトニルオキシカルボニル、アロイルメトキ
シカルボニル（ここで、アロイル基は好ましくはベンゾ
イルであり、場合によっては例えば・・ロダン、例えば
臭素により置換されている）、例えばフェナシルオキシ
カルボニル、ハロー低級アルコキシカルボニル、例えば
２−ハロー低級アルコキシカルボニル、例工ば２，２．
２〜トリクロロエトキシカ）Ｌ／ＴＷニル、２−クロロ
エトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルも
しくは２−イオドエトキシ力ルボニル、又はω　−ハロ
ー低級アルコキジカルボニル（ここで、低級アルコキシ
は、４〜７個の炭素原子を含有する）、例えば４−クロ
ロブトキシカルボニル、フタリミドメトキシカルブニル
、低級アルケニルオキシカルビニル、例えばアリルオキ
シカルボニル、又は２−位においてアルキルスルホニル
、シアノ、モしくＵト！Ｊ−置換シリル、例えばトリー
低級アルキルシリルもしくはトリフェニルシリルにより
置換されているエトキシカルボニル、例工ば２−メチル
スルホニルエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカ
ルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルも
しくｉｄ２−　（ジ−ｎ−ブチル−メチルシリル）−エ
トキシカルボニルである。

エステル化形の他の保護されたカルボキシ基Ｒ２は対応
する有機シリルオキシカルボニル基、そしてさらに対応
する有機スタンニルオキシカルボニル基である。これら
の基において、珪素原子又は錫原子は、好ましくは低級
アルキル、特にメチル又はエチル、そしてさらには低級
アルコキシ、例えばメトキシを置換基として有する。適
当なシリル基及びスタンニル基は特にトリー低級アルキ
ルシリル、特にトリメチルシリルもしくはジメチル−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシリル、又は対応して置換されたスタン
ニル基、例えばトリーｎ−ブチルスタンニルである。

生理的条件下で開裂し得るエステル化カルボキシ基Ｒ２
′は特に、アシルオキシメトキシカルビニル基（ここで
、アシルは例えば有機カルボン酸の基、特に場合によっ
ては置換されている低級アルカンカルボン酸の基であυ
、あるいはアシルオキシメチルはラクトンの基を構成す
る）、１−低級アルコキシー低級アルコキシカルボニル
又は１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコ
キシカルボニル（ここで、低級アルキルは例えばメチル
、プロピル、ブチル、又は特にエチルでアシ、そして低
級アルコキシは例えばメトキシ、プロポキシ又はブトキ
シである。これらの基は、例えば低級アルカノイルオキ
シメトキシカルボニル、例えばアセトキシメトキシカル
ボニルもしくはピパロイルオキシメトキシカルブニル、
アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカル？ニル、
特にα−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカル
ボニル、例えばグリシルオキシメトキシカルブニル、Ｌ
　−ハＩ）ルオキシメトキシ力ルボニル、Ｌ−ロイシル
オキシメトキシ力ルデニル、フタリジルオキシカルボニ
ル、４−クロトノラクトニル、又は４−ブチルラクトン
−４−イル、インダニルオキシカルボニル、例えば５−
インダニルオキシカルボニル、１−エトキシカルボニル
オキシエトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニ
ルモジくは］−メトキシエトキシカルボニルである。

好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ、／は、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基及ヒ低級アルケニルオキシ
力ルゴニル基、及び２−位において低級フルキルスルホ
ニル、シアノ又は）ＩＪＩ、１アルキルシリルにより置
換されたエトキシカルボニル基、そして特に、生理的条
件下で開裂され得るエステル化カルボキシ基、例えば低
級アルカノイルオキシメトキシカルボニル又は１−低級
アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシカルボニ
ルである。

保護されたアミン基は、例えば、容易に開裂され得るア
シルアミノ、アシルイミノ、エーテル化メルカプトアミ
ノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ基の形でも
よく、又はエナミン、ニトロもしくはアジド基の形でも
よい。

対応するアシルアミノ基において、アシルは例えば、１
８個以下の炭素原子を有する有機酸のアシル基、特に、
場合によっては例えば・・ロダンもしくはフェニルによ
り置換されているアルカンカルボン酸のアシル基、又は
場合によっては例えば−・ロダン、低級アルコキシもし
くはニトロによυ置換されている安息香酸のアシル基、
あるいは炭酸半エステルのアシル基である。このよりな
アシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル
、アセチルもしくはプロピオニル、ノ〜ロ低Ｍアルカノ
イル、例えば２−ノーロアセチル、特に２−フルオロ−
１２−プロモー、２−イオドー、２゜２．２−トリフル
オロ−もしくは２，２．２−トリクロロ−アセチル、場
合によってｉ１″１：置換されているベンゾイル、例エ
バベンゾイル、−ロベンゾイル、例えば４−クロロベン
ゾイル、低級アルコキシベンゾイル、例えば４−メトキ
シベンゾイル、又はニトロベンゾイル、例えば４−ニト
ロベンゾイルである。特に好ましいものとしてさらに、
低級アルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオギシ
カルボ゛ニル、又は１−もしくは２−位において場合に
よっては置換されている低級アルコキシカルボニル、例
えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニルもしくはエトキシカルボニル、場合によっては置換
されているベンジルオキシカルボニル、例えばペンノル
オキシカルボニルモＬｌｊ：４−、ニトロベンジルオキ
シカルビニル、アロイルメトキシカルボニル（ここで、
アロイル基は好ましくは、場合によっては例えば・・ロ
ダン、例えば臭素により置換されているベンゾイルであ
る）、例えばフェナシルオキシカルビニル、２−ハロー
低級アルコキシカルがニル、例、ｔｉｊ：２゜２　、２
−　）　ＩＪジクロロトキシカルボニル、２−クロロエ
トキシカルボニル、２−プロモエトキシカ／Ｉｚ　ｙＪ
？　ニルもＬＩＪ：２−イオドエトキシカルボニル、又
はｚ−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニル、例
えば２−トリー低級アルキルシリルエトキシカルぎニル
、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルもし
くは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチルシリル）−エトキシ
カル列？ニル、又ハ２−トリアリールシリルエトキシカ
ルボニル、例工ば２−トリフェニルシリルエトキシカル
ブニルを挙げることができる・ アシルイミノ基においてアシル基は例えば、１２個以下
の炭素原子を有する有機ソカルボン酸のアシル基、特に
対応する芳香族ソカルボン酸、例えばフタル酸のアシル
基である。この基は特にフタリミノでちる。

エーテル化メルカゾトアミノ基は、特に、場合によって
はアルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、
低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩
素もしくは臭素、及び／又はニトロにより置換されてい
るフェニルチオアミノ基、あるいはピリジルチオアミノ
基である。対応する基は、例えば２−もしくは４−ニト
ロンエニルチオアミノ、又は２−ピリゾルチオアミノで
ある。

シリルアミノ基又はスタンニルアミノ基は特に、有機シ
リル〜又はスタンニル−アミノ基（ここで、珪素原子又
は錫原子は好ましくは、置換基として低級アルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−グチル又はｔｅｒｔ−ブチル
、さらには低級アルコキシ、例えばメトキシを含有する
、）である。対応するシリル基又はスタンニル基は、特
にトリー低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、
さらにはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、又は対応
して置換されたスタンニル、例えば）ジ−ｎ−ブチルス
タンニルである。

前記以外の保護されたアミン基は、例えば、２−位の二
重結合において電子吸引性置換基、例えばカルボニル基
を含有するエナミノ基である。このタイプの保護基は、
例えば１−アシル−低級アルカ−１−エン−２−イル基
であシ、この基において、アシルは例えば、低級アルカ
ンカルボン酸、例えば酢酸のアシル基、場合によっては
例えば低級アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−
ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、・−ロダン
１９例えば塩素、及び／又はニトロにより置換されてい
る安息香酸のアシル基、又は特に炭酸半エステル、例え
ば炭酸低級アルキル牛エステル、例えば炭酸メチル半エ
ステルもしくはエチル半エステルのアシル基であシ、そ
して低級アルカ〜Ｉ−エンは特に１−ゾロペンである。

対応する保護基？ｉ特に、１−低級アルカノイルプｏ７
°−１−エン−２−イル、例えＩｄｌ−アセチルゾロシ
ーＩ−エンー２−イル、又は１−低級アルコキシ力ルポ
ニルプロゾ−１−エン−２−イル、例工ば１−エトキシ
カルボニルプロデー】−エン−２−イルでアル。

好捷しい保護されたアミノ基は例えば、アジド、フタリ
ミノ、ニトロ、低級アルケニルオキシカルビニルアミノ
、場合によってはニトロ−置換されているベンジルオキ
シカル−？ニルアミノ、１−低級アルカノイルー低級ア
ルカ−１−エン−２−イルアミノ、又は１−低級アルコ
キシカルボニル−低級アルカ−１−工ン−２−イルアミ
ノである。

この発明の化合物の塩は特に、式（１）の化合物の医薬
として許容される非毒性塩である。この塩は、例えば、
Ｒ２がカルボキシである式（Ｉ）の化合物から形成され
、そして特に金属塩又はアンモニウム塩、例えはアルカ
リ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、及びアンモ
ニア又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン
、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル
アミン、例えＩｄ２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリス−（２−
ヒドロキシエチル）−アミン、カルボン酸の塩基性エス
テル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミンエ
チルエステル、低級アルキレンアミン、例工ば１−エチ
ルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロ
ヘキシルアミン、又はベンジルアミン、例えばＮ　、　
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルアミン
又はＮ−ベンジル−β−フェネチルアミンとの塩である
。塩基性基、例えばアミン基を有する式（１）の化合物
は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸と、
又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば
酢酸、コー・り酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、蓚
酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸モ１、（ハ４−）ルエン
スルホン酸と酸付加塩を形成することができる。酸性基
及び塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩の形
で、すなわち両性イオンの形で存在することができる。

分離又は精製のためには医薬として許容嘔れ々い塩を使
用することもできる。医薬として許容される非毒性塩の
みが医薬的に使用され、これらの塩が好ましい。

式（１）の啄ネム化合物は、５−炭素においてＲ−配置
を有し、そして６−炭素原子において旦−配置を有する
。式（１）の化合物はさらに、Ｒ１及び／又はＡ置換基
中に対掌中心を有することができ、これらのそれぞれは
旦−１旦−又はラセミ旦、旦−配置であシ得る。Ｒ１が
、炭素原子数２〜７全有しそしてα−位において（１′
−炭素原子において）ヒドロキシにより不斉置換されて
いる低級アルキル基、特に１′−ヒドロキシエチルであ
る式（Ｉ）の化合物において、１′−炭素原子における
置換基は好ましくは旦−西装置である。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシによシ又は保護され
たヒドロキシによジ置換された低級アルキルであυ；Ｒ
２がカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ２′であり
；Ｒ３がアミン、低級アルキルアミノ、ノー低級アルキ
ルアミノ、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ、。

Ｘ２）の基（ここで、Ｘｌは水素、アミン、低級アルキ
ルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、低級アルキレンア
ミノ、ニトロアミノ、ヒドラジノ、アニリノ、低級アル
コキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルキル、アミン低級アルキル、Ｎ−低級アルキ
ルアミノー低級アルキル、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ピリ
ジル、例えば２−もしくは４−ピリジル、チェニル、例
えば２−チェニル、又はチアゾリル、例えば４−チアゾ
リルであう、そしてＸ２はアミン、低級アルキルアミノ
、夛−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、ヒ
ドラジノ、アニリノ、低級アルコキシ、フェニル−低級
アルコキシ、又は低級アルキルチオである、）、又は保
護されたアミノであり：そしてＡが炭素原子数１〜４個
の低級アルキルによジ置換された直鎖低級アルキレンで
あり；但し、Ａが２個のメチル基によシゼム（ｇｅｍｉ
ｎａｌ　）置換でれた直鎖低級アルキレンであり、Ｒ２
が前記の意味を有し、そしてＲ３がアミノ又は保護され
たアミノである場合には、Ｒ１はｌ−ヒドロキシメチル
又は保護され久１−ヒドロキシメチル以外である式（Ｉ
）の化合物、並びに塩形成基を有する式（Ｉ）の前記の
化合物の塩、基Ｒ４及び／又はＡ中に対掌中心を有する
式（Ｉ）の化合物の光学異性体、及びこれらの光学異性
体の混合物に関する。

この発明は特に、Ｒ１が（ヒドロキシ、トリー低級アル
キルシリルオキシ、２−ハロー低級アルコキシ、２−ハ
ロー低級アルコキシカルぎニルオキシにより、又は場合
によってはニトロ置換てれたフェニル−低級アルコキシ
カルボニルオキシニヨジ置換された）低級アルキルであ
シ；Ｒ２がカルボキシ、低級アルケニルオキシカル？ニ
ル、場合ニよってはニトロ置換されているベンジルオキ
シカルボニル、低級アルカノイルメトキシカルボニル、
２−ハｌ：’１．１フルコキシカルポニル、２−）！ｊ
−低級アルキルシリルエトキシカルボニル、又はエステ
ル化カルボキシ（これは、生理的条件下で開裂され得る
ものである）、例えば１−低級アルコキシカルボニルオ
キシ−低級アルコキシカルブニル、低級アルカノイルオ
キシメトキシカルブニル、α−アミノ−低級アルカノゴ
ルオキシメトキシカルボニルもシフはフタリジルオキシ
カルボニルー低級アルキルアミノ、式−Ｎ＝Ｃ　（Ｘ，
　、Ｘ２）の基（ここで、Ｘｌは水素、アミン、、低級
アルキルアミノ、低級アルキル、フェニル、又はピリジ
ル、例えば２−ピリジルであり、そしてＸ２はアミノ、
低級アルキルアミノ、又はジ−低級アルキルアミノであ
る）、又はアジド、フタリミド、ニトロ、低級アルケニ
ルオキシカルぎニルアミノ、場合によってけニトロ置換
されているベンジルオキシカルビニルアミノ、１−低級
アルカノイルー低級アルカ−１−エン−２−イルアミノ
、又は１−低級アルコキシカルぎニルー低級アルカ−１
−エン−２−イルアミノであり；そしてＡが炭素原子数
１〜４個の低級アルキルによりモノ−又はノー置換され
た直鎖低級アルキレンであり；但し、Ａが２個のメチル
基によυゼム（　ｇｅｍｉｎａｌ　）置換された直鎖低
級アルキレンであバ　Ｒ２゛が前記の意味を有し、そし
てＲ６がアミノ又は保護されたアミンである場合には、
Ｒ，は１−ヒドロキシメチル又は保護された１−ヒドロ
キシメチル以外である式（Ｉ）の化合物、韮びに塩形成
基を有する式（１）の前記化合物の塩、基Ｒ１及び／又
はＡ中に対掌中心を有する式（Ｉ）の化合物の光学異性
体、及びこれらの光学異性体の混合物に関する。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシによジ置換された低
級アルキル 炭素原子を有しそしてメチルもしくはエチルによシモノ
ー置換された直鎖低級アルキレンであり、又はＲがヒド
ロキシメチルであシそして、Ａが１〜４個の炭素原子を
有しそしてメチルもしくはエチルによりジー置換された
直鎖低級アルキレンであシ、Ｒ２が各場合においてカル
ボキシ、１−低級アルコキシカルがニルオキシ−低級ア
ルコキシカルブニル、又は低級アルカノイルオキシメト
キシカルボニルであり、そしてＲ３が各場合においてア
ミノ、低級アルキルアミノ、又はポル１１アミジノであ
る式（１）の化合物、並びに式（Ｉ）の前記化合物の塩
、基Ｒ１及び／又はＡ中に対掌中心を有する式（１）の
化合物の光学異性体、及びこれらの光学異性体の混合物
に関する。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシメチル又は１−ヒド
ロキシエチルであシ、そしてＡがエチレン又は１，３−
プロピレン（それぞれがメチル又はエチルによシモノー
置換されている）でチシ、あるいはＲ１がヒドロキシメ
チルであり、そしてＡがメチルによシジー置換されたエ
チレンであシ、そしてＲ２が各場合においてカルボキシ
であシ、そしてＲ３が各場合においてアミノである式（
Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の前記化合物の塩に関する
。

この発明は特に、置換基Ｒ１及び／又はＡ中に対掌中心
を有する式（１）の化合物の純粋な光学異性体、特にＲ
１が１７−ヒドロキシエチルである式（１）の化合物の
（］、’ｌＲ）−異性体、及び式（１）の前記の化合物
の塩に関する。

この発明は特に例に記載する化合物及びその塩に関する
。

この発明の化合物は、それ自体公知の方法により製造す
ることができる。

以下全白 新規化合物は、例えば次の方法により製造することがで
きる。

（ａ、）　　次の式（ｎ）、 １ 〔式中、Ｒ４ｒ　Ｒ２’　ｒ　Ｒｓ及びＡは式（１）に
ついて前記した意味を有し、２は酸素又は硫黄であシ、
そしてＸ■はトリー置換されたホスホニオ基、又は陽イ
オンと一緒になってジ−エステル化されたホスホノ基を
表わす、〕 で表わされるイリド化合物を環化し、あるいは（ｂ）　
＆（７）″０゛　　　　　　　ツー、−〔式中、Ｒ１，
Ｒ２’　、　Ｒ３及びＡは式（１）について前記した意
味を有する、〕 で表わされる化合物を３価燐の有機化合物で処理し； そして所望によシ又は必要によシ式（１）の得られた化
合物において基Ｒ１中の保護されたヒドロキシ基を遊離
ヒドロキシ基に転換し、そして／又は所望によυ式（１
）の得られた化合物中の保護されたカルブキシ基Ｒ２／
　−＠遊離カルブキシ基もしくは他の保護されたカルブ
キシ基Ｒ２／に転換し、又は遊離カルブキシ基Ｒを保護
されたカルブキシ基Ｒ２′に転換し、そして／又は所望
によシ保護されたアミノ基Ｒ３を遊離アミン基に転換し
、又は遊離アミノ基Ｒ３ヲ置換されたアミノ基に転換し
、そして／又は所望によシ塩形成基を有する得られた化
合物を塩に転換し、又は得られた塩を遊離化合物にもし
くは他の塩に転換し、そして／又は所望によシ式（１）
の異性体化合物の得られた混合物を個々の異性体に分離
する。

（ａ）　　式（ＩＩ）の化合物の環化 式（ＩＩ）の出発物質中の基Ｘ■ば、ウィッティッヒ（
ｗｔｔｔｉｇ）縮合反応において通常使用されるホスホ
ニオ基又はホスホノ基の１つであり、特にトリアリール
、例えばトリフェニル−１又はトリー低級アルキル、例
えばトリーｎ−ブチル−ホスホニオ基、又は低級アルキ
ルによシ、例えばエチルによシジーエステル化されたホ
スホノ基であシ、ホスホノ基の場合の記号Ｘ０はさらに
強塩基の陽イオン、特に適当な金属イオン、例えばアル
カリ金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイ
オン又はカリウムイオンを含む。好ましいＸｅ基は、一
方においてトリフェニルホスホニオでアシ、そして他方
におｈてアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン
と共にジエチルホスホノである。

式（ＩＤのイリド化合物は、異性体イレン形において、
ホスホラン化合物とも称される。式（ＩＩ）のホスホニ
オ化合物において、負電荷は正に帯電したホスホニオ基
によシ中和されている。式（Ｉｔ）のホスホノ化合物に
おいて、負電荷は強塩基の陽イオンによシ中和されてお
シ、この陽イオンは、ホスホノ出発物質の製造方法に依
存して、例えばアルカリ金属イオン、例えばナトリウム
イオン、リチウムイオン又はカリウムイオンである。従
って、ホスホノ出発物質は、反応におＡて塩として使用
される。

環化は自発的に、すなわち出発物質の製造中に生じ、又
は加熱することによ）、例えば約３０℃〜１６０℃、好
ましくは約５０℃〜１００℃の範囲の温度にお−て行う
。反応は、好ましくは適当な不活性溶剤、例えば脂肪族
、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばヘキサン又はベン
ゼン、ノ・ロダン化炭化水素、例えば塩化メチレン、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、カルボン酸アミド、
例えばジメチルホルムアミド、ジー低級アルキルスルホ
キシド、例えばジメチルスルホキシド、又は低級アルカ
ノール、例えばメタノール、あるいはこれらの混合物中
で、そして所望によシネ活性気体雰囲気中、例えば窒素
雰囲気中で行う。

（ｂ）　　式（ト）の化合物の環化 ３価燐の有・様化合物は、例えば亜燐酸から誘導され、
そして特に亜燐酸と低級アルカノール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール及び／又は置換されている場合が
ある芳香族ヒドロキシ化合物、例えばフェノールもしく
はピロカテコールとのエステル、あるいは式ｐ　（ＯＲ
ａ）　２−Ｎ（Ｒｂ　）　２（この式において、Ｒｉｌ
及びＲｂは相互に独立に低級アルカリ、例えばメチル、
又はアリール、例えばフェニルである）で表わされる亜
燐酸のアミドエステルである。３価燐の好ましい化合物
はトリーアルキルホスフィト、例えばトリメチルホスフ
ィト又はトリエチルホスフィトでアル。

反応は好ましくは、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素
、例えばベンゼンもしくはトルエン、エーテル、例えば
ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、又はハロダン
化炭化水素、例えば塩化メチレンモジくはクロロホルム
中で、約’２０℃〜約８０℃、好ましくは約り０℃〜約
６０℃の温度において行い、この場合、１モル量の式（
ＩＩ）の化合物と２モル量の燐化合物とを反応せしめる
。好ましくは、式（２）の化合物を不活性溶剤に入れ、
そして好ましくは同じ不活性溶剤に溶解した燐化合物全
長時間、例えば２〜４時間にわたって満願する。

この方法の好ましい態様においては、式（ＩＩＤの出発
物質は段階１．５として後記するようにしてその場で生
成せしめ、そして反応混合物から分離することなく、３
価燐の有機化合物と反応せしめ、式（Ｉ）の最終生成物
を生成せしめる。

最初に特に好ましいと記載した式（Ｉ）の化合物を生成
せしめる式（ＩＩ）及び（至）の出発物質全使用するの
が好ましい。

１又は複数個の官能基が保護されている式（１）の得ら
れた化合物（おいて、これらの基、例えば保護されたア
ミノ、カル禮キシ又はヒドロキシ基は、場合によっては
段階的に又は同時に、それ自体公知の方法によシ、加溶
媒分解、特に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解
によシ、又は還元、特に水素化もしくは化学還元によシ
遊離せしめることができる。

保護されたアミン基Ｒ３ヲ有するこの発明によシ得られ
る式（１）の化合物において、この基は、それ自体公知
の方法により、例えば保護基の種類に依存して、好まし
くは加溶媒分解又は還元により遊離アミノ基Ｒ３に転換
することができる。例えば２−ハロー低級アルコキシカ
ルＲニルアミノ（場合によっては、２−ブロモ−低級ア
ルコキシカル？ニルアミノ基ば２−イオドー低級アルコ
キシカルボニルアミノ基に転換した後）、アロイルメト
キシカルバ−ニルアミノ、又は４−ニトロペンジルオキ
シカルボニルアミノは、適当な化学還元剤、例えば、適
当なカルボン酸、例えば水性酢酸の存在下での亜鉛によ
シ、又はパラジウム触媒の存在下での水素によシ開裂せ
しめることができる。アロイルメトキシカルブニルアミ
ノはまた、求核性の好ましくは塩形成性試薬、例えばナ
トリウムチオフェルレートで処理することによっても開
裂せしめることができ、そして４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノはまた、アルカリ金属ジチオニド、
例えばナトリウムジチオニドで処理することによっても
開裂せしめることができる。場合によっては置換されて
いるベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水素化
分解により、すなわち適尭な水素化触媒、例えばパラジ
ウム触媒の存在下での水素による処理によシ、そしてア
リルオキシカルボニルアミノは、トリフェニルホスフィ
ンの存在下で・臂う・クラム化合物、例えばテトラキス
（トリフェニルホスフィン）−ハラジウムト反応せしめ
、そしてカルボン酸、例えば２−エチルヘキサン酸又は
その塩で処理することによシ開裂せしめることができる
。有機シリル基又はスタンニル基により保護頃れたアミ
ノ基は、例えば加水分解又はアルコール分解によシ遊離
せしめることができ、そして２−ハロー低級アルカノイ
ル、例えば２−クロロアセチルによシ保護されたアミノ
基は、塩基の存在下でチオ尿素で処理し、又はチオ尿素
のチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレートで処理
し、そして次に、得られた縮合生成物を加溶媒分解、例
えばアルコール分解又は加水分解することによシ遊離せ
しめることができる。２−置換シリルエトキシカルぎニ
ルによシ保護されたアミノ基は、巨環ポリエーテル（ク
ラウンエーテル）の存在下で弗素陰イオンを供する弗化
水素酸の塩、例えばアルカリ金属フルオリドで処理する
ことによシ、又は有機第四塩基の弗化物、例えばテトラ
−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例エハテトラ
エチルアンモニウムフルオリドで処理するととによシ遊
離アミノ基に転換することができる。アジド又はニトロ
基の形で保護されて込るアミノ基は、例えば還元によシ
、例えば水素化触媒、例えば酸化白金もしくは／Ｊ？ラ
ジウムの存在下で水素によシ触媒的水素化するととによ
）、又は酸、例えば酢酸の存在下で亜鉛で処理すること
によシ遊離アミノ基に転換することができる。フタリミ
ド基の形で保護されているアミノ基は、ヒドラジンとの
反応によシ遊離アミノ基に転換することができる。さら
に、アリールチオアミノ基は、求核性試薬、例えば亜硫
酸で処理することによジアミノに転換するととができる
・ さらに、遊離アミノ基Ｒ３はそれ自体公知の方法により
置換されたアミノ基に転換することができる。すなわち
、例えば、アミノは、対応するアシルハライド、例えば
クロリドとの反応によりアシルアミノＲ３に転換され、
そしてβ−ジカル？ニル化合物、例えば１−低級アルカ
ノイルアセトン又はアセト酢酸低級アルキル手ステルと
の反応により１−低級アルカノイル又はｌ−低級アルコ
キシカルボニルプロデー１．−エン−２−イルアミノに
転換される。アミン基のアミジノ、グアニジノ、イソ尿
素、イソチオ尿素、イミドエーテル及びイミドチオエー
テル基への転換は、例えば、独国公開第２６５２６７９
号に記載されている方法のいずれかによシ行うととがで
きる。すなわち、例えば、Ｒ５がアミノである式（Ｉ）
の化合物は、トリメチルシリリクロリト及ヒ式〔（Ｘｌ
・Ｙｌ）Ｃ＝Ｘ２〕のＹ２Ｏ（式中、Ｙは）・ロケ゛ン
、例えば塩素であり、そしてＹ２は陰イオン、例えば塩
素イオンである、）のイミドハライドと反応せしめるこ
とによシアミジンに転換することができ、そして式（Ｘ
１Ｙ３）Ｃ＝Ｘ２（式中、Ｙ３は低級アルコキシ又は低
級アルキルチオである・）の置換されたイソ尿素又はイ
ソチオ尿素と反応せしめることによシグアニジンに転換
することができる。さらに、遊離アミノ基Ｒ３は・低級
アルキルによυモノー又はジー置換されたアミノ基に転
換することができる。低級アルキル基の導入は、例えば
、対応する反応性低級アルキルエステル、例えばノ・ラ
イド、例えばクロリドもしくはプロミド、又はスルホネ
ート、例えばメタンスルホネートモジ＜ばｐ−）ルエン
スルホ、：＊−）、！：の反応によム塩基性縮合剤、例
えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水散化物又は
炭酸塩、例えば水薩化カリウム又は炭酸す）　ＩＪウム
の存在下で、不活性溶剤、例えば低級アルカノール中に
おいて、室温又は高温もしくは低温において、例えば約
−２０℃〜＋８０℃の温度において行うことができる。

Ｒ２が保護されたカルボキシ基Ｒ２′であるこの発明の
方法によシ得られる式（１）の化合物において、とのカ
ルボキン基をそれ自体公知方法に゛よシ遊離せしめるこ
とができる。

ｔ　すｂ　チ、ｔｅｒｔ　−低級アルコキシカルボニル
又は２−位におりてトリー置換シリル基によシもしくは
１−位において低級アルコキシによジ置換された低級ア
ルコキシカルボニル、又は場合によっては置換されてい
るジフェニルメトキシカルボニルは、例えばカルボン酸
、例えば蟻酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによ
シ、この場合、場合によっては求核性化合物、例えばフ
ェノール又はアニソールの添加全件って、遊離カルぎキ
シに転換することができる。場合によっては置換されて
いるベンジルオキシカル？ニルは、例ｔば水素化分解に
よシ、すなわち金属性水素化触媒、例えば端ラジウム触
媒の存在下で水素で処理することによυ開裂せしめるこ
とができる。さらに、適当に置換されたベンジルオキシ
カル？ニル、例工ば４−ニトロペンジルオキシカルゼニ
ルＩｔｉ、化学還元により、例えばアルカリ金属ジチオ
ニド、例えばナトリウムジチオニドで処理することによ
シ、又は還元性金属、例えば錫又は還元性金属塩、例え
ばクロム（ｎ）塩、例えば塩化クロム（ＩＮ）により処
理することにより、通常は金属と共に発生期の水素を発
生することができる水素生成剤、例えば適当なカルボン
酸、例えば場合によってはヒドロキシにより置換されて
因る低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、＠酸もしく
はグリコール酸、又はアルコールもしく１はチオール（
水を加えるのが好ましい〕の存在下で、遊離カルボキシ
基に転換することができる。アリル保護基の除去は例え
ば、トリフェニルホスフィ、ンの存在下でｉ’？ラジウ
ム化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン
）−パラジウムと反応せしめ、そしてカルボン酸、例え
ば２−エチルヘキサン酸、又はその塩を加えることによ
シ行うことができる。上記の還元性金属又は金属塩で処
理することにより、２−ハロー低級アルコキシカル？ニ
ル（場合によっては、２一ブロモ一低級アルコキシカル
ボニル基は対応する２−イオドー低級アルコキシカルビ
ニル、ＭＫ転換した後）、又はアロイルメトキシカルボ
ニルを遊離カルボキシに転換することができ、アロイル
メトキシカルボニルは同様にして、求核性の好ましくは
塩形成性の試薬、例えばす）　ＩＪウムチオフェル−ト
又はヨウ化ナトリウムで処理することにより、開裂せし
めることができる。置換された２−シリルエトキシカル
？ニルはさらに、巨環ポリエーテル（クラウンエーテル
〕の存在下で弗素陰イオンを供する弗化水素酸の塩、例
えばアルカリ金属フルオシド、例えば弗化ナトリウムで
処理することにより、又は有機第四塩基の弗化物、例エ
バテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理すること
によシ、遊離カルボキシに転換することができる。有機
シリル又はスタンニル基によ）、例えばトリー低級アル
キルシリル又はトリー低級アルキルスタンニルにょジエ
ステル化されたカルボキシは、常法に従って加溶媒分解
にょシ、例えば水又はアルコールで処理することにょシ
、遊離せしめることができる。２−位において低級アル
キルスルホニル又はシアノによりｔ換された低級アルコ
キシカルビニル基は、例えば、塩基性剤、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例
えばナトリウム又はカリウムの水酸化物又は炭酸塩で処
理することにょシ遊離のカルボキシに転換することがで
きる。

基Ｒ１が保護されたヒドロキシにょシ置換されているこ
の方法によシ得られる式（１）の化合物において、保護
されたヒドロキシ基は、それ自体公知の方法によ）遊離
ヒドロキシ基に転換することができる。例えば、適当な
アシル基にょシ又は有機シリルもしくはスタンニル基に
よシ保膿されたヒドロキシ基は、対応して保護されたア
ミノ基と同様にして遊離せしめることができ、例えば、
トリー低級アルキルシリル基はテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド及び酢酸にょシ除去することができる（こ
れらの条件下ではトリー置換シリルエチル基によシ保護
されたカルボキシ基は開裂されない〕。

２−ハロー低級アルキル基及び場合によっては置換され
て込るベンジル基は還元により除去される。

他方、Ｒ２がカルボキシ基ェ たｔＲ２が保護されたカルボキシ基Ｒ２′、特にエステ
ル化されたカルボキシＲ２′、そして特に生理的条件下
で開裂し得る保護されたカルボキシ基に転換することが
できる。すなわち、遊離カルボキシ基は、例えば、適当
なジアゾ化合物、例えばジアゾ低級アルカン、例えばジ
アゾメタン、又はフェニルジアゾ−低級アルカン、例え
ばジフェニルジアゾメタンによシ、所望によシルイス酸
、例えば三弗化硼素の存在下で処理することによシ、又
はエステル化剤、例えばジシクロへキシルカルデジイミ
ド、及びカルボニルジイミダゾールの存在下でエステル
化のために適当なアルコールと反応せしめるととＫよシ
、エステル化することができる。

エステルはまた、酸の塩（この塩は場合によってはその
場で製造されるンと、アルコールと強無機酸、例えば硫
酸、又は強有機スルホン酸、例えば４−トルエンスルホ
ン酸との反応性エステルとの反応によっても製造するこ
とができる。さらに、酸ハライド、例えばクロリド（例
えば、塩化オキサリルで処理することによ、ｂ製造され
る９、活性エステル（例工ば、Ｎ−ヒドロキシ窒素化合
物、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドと共に形成さ
れる）、又は混合無水物（例えば、ハ０＠酸低級アルキ
ルエステル、例えばクロロ蟻酸エチルエステルもしくは
クロロ蟻酸イソブチルエステルと共に、又はハロ酢酸ハ
ライド、例えばトリクロロアセチルクロリドと共に得ら
れるンヲ、場合によっては塩基、例えばピリジンの存在
下で、アルコールと反応せしめることによジエステル化
されたカルぎキシ基に転換することができる。

エステル化されたカルボキシ基Ｒ２′を有する式（Ｉ）
の化合物において、この基は他のエステル化カルボキシ
基Ｒ２′に転換することができる。例えば、２−クロロ
エトキシカルブニル又は２−ブロモエトキシカルビニル
は、ヨウド塩、例えばヨウ化ナトリウムで処理すること
によ）２−イオドエトキシカルゼニルに転換することが
できる。さらに、エステル化形で保護されたカルボキシ
基Ｒ２′を含有する式（））の化合物に訃いて、このカ
ルボキシ基護基は上記の方法で除去することができ、そ
して遊離カルボキシ基を有する式（１）の得られた化合
物又はその塩は、対応するアルコールの反応性エステル
との反応によシ、Ｒ２が生理的条件下で開裂され得るエ
ステル化カルボキシ基である式（１）の化合物に転換す
ることができる。

塩形成基を有する式（１）の化合物の塩はそれ自体公知
の方法により製造することができる。すなわち、遊離カ
ル？キシ基Ｒ２ヲ有する式（１）の化合物の塩は、例え
ば、金属化合物、例えば適当な有機カルゼン酸のアルカ
リ金属塩、例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩
で処理することにより、又は無機アルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素す）　ＩＪウム
で処理することによシ、又はアンモニアもしくは適当な
有機アミンで処理することによシ形成することができ、
この場合等モル量又は小過剰量の塩形成剤を使用するの
が好ましい。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、通常の方
法によシ、例えば適当な酸で処理することＫよシ、又は
適当な陰イオン交換剤で処理することによシ得られる。

式（１）の化合物の内部塩は、例えば酸付加塩を、例え
ば弱酸によシ等電点まで中和することによシ、又はイオ
ン交換体で処理することにより形成することができる◎ 塩は常法により遊離化合物に転換することができる。例
えば、金属塩及びアンモニウム塩は適当な酸で処理する
ことによシ、そして酸付加塩は例゛えば適当な塩基性剤
で処理することによシ遊離化合物に転換するととができ
る。

得られた異性体混合物は、それ自体公知の方法により個
々の異性体に分離することができる。ジアステレオマー
混合物は、例えば分別結晶化、吸着クロマトグラフィー
（カラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィ
ー）、又は他の適当な分離法によ）分離することができ
る。

得られたラセミ体のその光学対掌体への分割は種々の方
法によシ行うことができる。

これらの方法の１つは、ラセミ体を光学活性助剤と反応
せしめ、２種のジアステレオマー化合物の得られた混合
物を適当な物理化学的方法によシ分離し、そして個のジ
アステレオマー化合物を光学活性化合物に分割すること
から成る。

対掌体への分離に特に適するラセミ体は、酸性基を含有
するラセミ体、例えばＲ２がカルボキシである式（１）
の化合物のラセミ体である。これらの酸性ラセミ体は、
光学活性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、又
は（→−ブルシン、（ト）−キニジン、←）−キニン、
（−１−）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチル
アミン、（ト）−及、び（→−エフェドリン、（ト）−
及ヒ←）−１−フェニルエチルアミン又はこれらのＮ−
モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応せ
しめることによシ２種のジアステレオマー塩の混合物を
得ることができ゛る。

カルボキシ基を含有するラセミ体におｈて、このカルボ
キシ基はまた、光学活性アルコ−ル、例工ば←）−メン
トール、（→−ボルネオール、（ト）−もしくは０−２
−オクタツールによりすでにエステル化されていてもよ
く、エステル化することができる。この後目的のジアス
テレオマーの分離を完結し、カルゼキシル基を遊離せし
める。

ラセミ体を分離するために、ヒドロキシ基を光学活性酸
又はその反応性官能誘導体によジエステル化シ、ジアス
テレオマーエステルを形成することができる。このよう
な酸は、例えば（→−アビエチン酸、Ｄ（ト）−及びＬ
（→−リンゴ酸、Ｎ−アシル化光学活性アミノ酸、（１
）−及び（ト）−樟脳酸、←）−及び（→−ケトビン酸
、旦（ト）−アスコルビン酸、（→゛−カンフアン？（
＋）−カンファー−１０−スルホン酸（β、←）−又ｒ
ｉ←）−α−ブロモカンファー−π−スルホン酸、Ｄ（
→−キニン酸、Ｄ（→−イソアスコルビン酸、Ｄ←）−
及Ｕ　Ｌ、　（＋）　−マｙ　テ＃　酸、（１）−１−
メトキシ−酢酸、Ｄ　（−）−及びｔ（＋ｉ−酒石酸、
及びこれらのジー〇−ベンゾイル及びジー０−ｐ−トル
エン誘導体である。

光学活性イソシアナート、例えば←）−又は（→−１−
フェニルエチルイソシアナートとの反応によシ、Ｒ２が
保護されたカルブキシであシ、そしてＲ１がヒドロキシ
によジ置換された低級アルキルである式（１）の化合物
を、ジアステレオマーウレタンの混合物に転換すること
ができる。

塩基性ラセミ体、例えば基Ｒ３がアミノ基である式（Ｉ
）の化合物は上記の光学活性酸と共に・ジアステレオマ
ー塩を形成することができる。

分離されたジアステレオマーの、式（１）の光活活性化
合物への分割もまた、常法に従って行われる。

酸又は塩基は、例えばはじめに使用したものより強い酸
又は塩基で処理することによシ、塩から遊　　　・離さ
れる。目的とする光活活性化合物は、例えばアルカリ加
水分解の後、又は錯性水素化物、例えばリチウムアルミ
ニウムヒドリドを用いる還元の後、エステル又はウレタ
ンから得られる。

ラセミ体を分離するだめの前記以外の方法は、光学活性
吸着層、例えば蔗糖上でのクロマトグラフィーから成る
。

第３の方法に従えば、ラセミ体を光学活性溶剤に溶解し
、そしてよシ溶解度の小さい対掌体を結晶化せしめるこ
とができる。

第４の方法は、生物材料、例えば微生物又は分離された
酵素に関する光学対掌体の反応性の相違を利用する。

第５の方法に従えば、ラセミ体を溶解し、そして前記の
方法によシ得た光学対掌体の少量を導入することによシ
光学対掌体の一方を結晶化する。

ジアステレオマーの個々のラセミ体への分離、及びラセ
ミ体の光学対掌体への分離は、この方法の任意の段階に
おいて行うことができる。すガわち例えば、式（ＩＩ）
又は（２）の出発化合物の段階において、又は式（ＩＩ
）の出発物質全製造するだめの、後に記載する方法の任
意の段階において行うことができる。

式（１）の得られた化合物のその後のすべての転換にお
いて、中性又は塩基性条件下で反応を行うのが好ましい
。

この発明の方法はさらに、中間体として得られる化合物
を出発物質として使用し、そして残シの段階を実施し、
又は方法を任意の段階で中止する態様を含む。さらに出
発物質を誘導体の形で使用することができ、又は場合に
よっては反応条件下でその場で生成せしめ、ることかで
きる。例えば、２が酸素である式（ＩＯの出発物質は、
２が場合によっては後記のように置換されている゛メチ
リデン基である式（ＩＩ）の化合物から、後記する方法
（段階２．３）と同様にして、オゾン化しそして生成し
たオシニドを還元することによシその場で生成せしめ、
その後で反応溶液中で環化して式（Ｉ）の化合物を生成
せしめることができる。

出発物質（ＩＩ）及び（至）、並びに前駆体は、後に記
載する反応方式（Ｉ）及び（ＩＩ）により製造すること
ができ６°　　　　　　　　　　　　　　　　以下７１
白悶　　　　　　　　　　　　　　　　に）式（財）、
（ＶＤｉ■及び（■つの化合物にお込て、２／は酸素、
硫黄、又は場合によっては１もしくは２個の置換基Ｙに
よ多置換されてお如そして酸化によりオキソ基２に転換
され得るメチリデン基である。

このメチリデン基の置換基Ｙば、有機基、例えば場合に
よっては置換されてしる低級アルキル、例えばメチルモ
ジくはエチル、シクロアルキル、例エバシクロペンチル
もしくはシクロヘキシル、フェニルもしくはフェニル−
低級アルキル、例えばベンジル、又は特に、エステル化
されたカルボキシ基、例えば光学活性アルコール、例え
ば１−メントールによジエステル化されたカルボキシ基
、例えばＲ２につＢて記載した場合によっては置換され
たアルコキシカルビニルもしくはアリールメトキシカル
ボニル基、又は１−メチルオキシカルボニル基である。

メチリデン基２′は好ましくは上記の置換基の１つを担
持する。特にメトキシカルセニルメチリデン及びエトキ
シカルセニルメチリテン基を挙げることができる。

式（財）〜（４）及び（■りの化合物において、基Ｒ１
は好ｔしくけ前記の保護されたヒドロキシ基の１つ、例
えば場合によっては置換されている１−フェニル−低級
アルコキシ、場合によっては置換されているフェニル−
低級アルコキシカルボニルオキシ、又はトリー　　置換
シリルオキシを含み、そして遊離アミノ基Ｒ３は好まし
くは保護された形である。

段階１．１ 弐動のチオアゼチ・ジノンは、Ｗが離接性脱離基である
４−ｗ−アゼチジノンを次の式（ト）、Ｒ−Ａ−Ｃ（＝
Ｚ’）−８Ｈ（ＩＸ） で表わされるメルカプト化合物、又はこの化合物の塩、
例えばアルカリ金属塩、例えばす）　１７ウム塩又はカ
リウム塩によシ処理し、そして所望によ１！”Ｒ４がヒ
ドロキシによ多置換された低級アルキルである式（財）
の得られた物質中のヒドロキシを保護されたヒドロキシ
に転換することによシ得られる。

式（至）の出発物質中の離接性脱離基Ｗは求核性基、Ｒ
３−Ａ−Ｃ（＝Ｚ’）−８− によ多置換えされ得る基である。このような基Ｗは例え
ば、アシルオキシ基、スルホニル基Ｒｏ−８０２−（こ
こで、Ｒｏは有機基である）、又はアジド又はハロゲン
である。アシルオキシ基Ｗにおいて、アシルは例えば有
機カルボン酸の基、例えば光学活性カルボン酸のアシル
基であシ、そして例えば低級アルカノイル、例えばアセ
チルもしくはプロピオニル、場合によっては置換されて
いるベンゾイル、例えばベンゾイルもしくは２，４４、
−、クニトロペンゾイル、フェニル−低級アルカノイル
、例えばフェニルアセチル、又は前記の光学活性酸のい
ずれかのアシル基である。スルホニル基Ｒ８−８Ｏ２−
において、Ｒ□は例えば、場合によってはヒドロキシに
よ多置換されている低級アルキル、例えばメチル、エチ
ル又は２−ヒドロキシエチル、そしてさらに対応して置
換されている光学活性低級アルキル、例えば（２旦〕−
又は（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロプ−２−イル、光学
活性基、例えばカンホリルによ多置換されて因るメチル
、又はベンジル、又は場合によっては置換されているフ
ェニル、例えばフェニル、４−プロピオニルモＬ　＜　
ｉｉ　４−メチルフェニルである。ハロダン基Ｗは例え
ば、臭素、ヨウ素、又は特に塩素である。Ｗは好ましく
はメチル−もしくは２−ヒドロキシエチル−スルホニル
、アセトキシ、又は塩素である。

求核性置換は、中性又は弱塩基性条件下で、水、そして
又は場合によっては水混和性有機溶剤の存在下で行うこ
とができる。塩基性条件は、例えば無機塩基、例えばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又
は炭酸水素塩、例えばナトリウム、カリウム又はカルシ
ウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩の添加によシ得
ることができる。有機溶剤として、例えば水溶向性アル
コール、例えば低級アルカノール、例えばメタノールも
しくはエタノール、ケトン、例えば低級アルカノン、例
えばアセトン、アミド、例えば低級アルカンカルデン酸
アミド、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル
及びこれらに類するものを有いることができる。反応は
通常室温にて行うが、高温又は低温にお込て行うことも
できる。反応は、ヨウ化水素酸の塩又はチオシアン酸の
塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の添加
によシ促進することができる。

反応において、式（Ｖ）の（３８、４８）−配置化合物
、（３Ｓ　、　４Ｒ）−配置化合物、又はこれらの混合
物を使用することができる。導入される基 Ｒ−Ａ−Ｃ（＝Ｚ’）−８−は、Ｗが基Ｒ１に対してニ
一位にあるかトランス−位にあるかにかかわらず、Ｒ１
によシ優先的にトランス−位に向けられる。

（３旦、４旦〕−異性体が優勢に生成するが、場合によ
ってはｙ　、：ｘ、　−）￥１４１体性分離することも
できる。

ｙ、＜−異性体及びトランス−異性体の分離は、上記の
様に、常法に従って、特にクロマトグラフィー及び／又
は結晶化によシ行う。

次の、メチリデン基２′のオゾン化は後に記載するよう
にして行うことができる。式（財）の得られたラセミ体
は光学活性化合物に分離することができる。

Ｒがアセトキシメチルである式（Ｖ）のアゼチジンンは
独国公開第２９５０８９８号に記載されている。式（ト
）の他のアゼチジノンは、それ自体公知の方法に従って
、例えば式Ｒ１−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｗのビニルエステルを
クロロスルホニルイソシアナートト反応せしめ、そして
得られたシクロアダクトを還剤、例えば亜硫酸ナトリウ
ムと反応せしめることにより製造することができる。こ
の合成においては、−と？−異性体と一トランスー異性
体の混合物が通常得られ、この混合物は、例えばクロマ
トグラフィー及び／又は結晶化又は蒸留によシ純粋な（
３旦）−異性体に分離することができる。得られたラセ
ミ（３Ｓ　、　４Ｒ８）−異性体は上記の方法により純
粋な（３旦・４旦）一対掌体に分離することができる。

式（■の光学活性化合物はまた、反応方式（ＩＩ）にお
−て記載する方法に従って製造することもできる。

段階１．２ 式（至）のα−ヒドロキシカルボン酸化合物は、式（財
）ノ化合物ｅ　０ＨＣ−Ｒ２’のグリオキシル酸化合物
と、又はその適轟な誘導体、ヒトラード、ヘミヒトラー
ド又はセミアセタール、例えばアルカノール、例えばメ
タノールもしくはエタノールとのセミアセタールと反応
せしめ、そして所望により、Ｒ１がヒドロキシにより置
換された低級アルキルである式（至）の得られた化合物
においてヒドロキシを保護されたヒドロキシに転換する
ことによシ得られる。

式（至）の化合物は、２つの異性体（＞Ｃ？ＯＨ基に関
して〕の混合物の形で得られる。しかしながら、その純
粋な異性体に分離することも可能である。

ラクトン環の窒素原子へのグリオキシル酸エステルの付
加は、室温において、又は必要であれば加熱して、例え
ば約１００℃以下において、そして真の縮合剤の非存在
で、そして／又は堪の形成を伴わないで行う。グリオキ
シル酸化合物のヒトラードを使用する場合には、水が生
成し、必要であればこの水は蒸留により、例えば共沸的
に、又は適当な脱水剤、例えば分子篩を使用して除去す
る。操作は、適当な溶剤、例えばジオキサン、トルエン
もしくはジメチルホルムアミド、又は溶剤混合物の存在
下で、所望によシ又は必要によシネ活性気体、例えば窒
素雰囲気下で行うのが好まし込。

段階１．３ Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばノ１０グ
ン又は有機スルホニルオキシである式■の化合物は、式
（至）の化合物中の第二ヒドロキシ基を反応性エステル
化ヒドロキシ基、特にハロゲノ、例えば塩素もしくは臭
素に、又は有機スルホニルオキシ基、例えば低級アルカ
ンスルホニルオキシ、例工ばメタンスルホニルオキシ、
もしくはアレンスルホニルオキシ、例えばベンゼン−も
しくは４−メチルベンゼン−スルホ冊ルオキシに転換−
ｊることによシ製造する。

式（至）の出発物質において、Ｒ１は好ましくは、保護
されたヒドロキシ基によジ置換された低級アルキルであ
る。

式（ロ）の化合物は、異性体（〉ＣＨ−’−Ｘ０基に関
して）の混合（資）形で５は純粋な異性体の形で得られ
る。

上記の反応は、適当なエステル化剤、例えばノーロダン
化チオニル、例えば塩化チオニル、オキリハロダン化燐
、特にオキシ塩化燐、ハロホスホニウムハライド、例え
ばトリフェニルホスホノージブロミドもしくは−ジイオ
ジド、又は適当な有機スルホン酸ハライド、例えばクロ
リドによシ、好ましくは塩基性剤、特に有機塩基性剤、
例えば脂肪族第三アミン、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミンもしくは「ポリスチレンヒュ
ーニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基」、又はピリジンタイプの
複素環塩基、例えばピリジンもしくはコリジンの存在下
で処理することにより行う。操作は、適当な溶剤、例え
ばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、又１ｄ溶剤
混合物の存在下で、必要によシ冷却しながらそして／又
は不活性気体、例えば窒素雰囲気下で行うのが好まし込
。

このようにして得られる式（ロ）の化合物において、反
応性エステル化ヒドロキシ基Ｘ。は、それ自体公知の方
法に従って他の反応性エステル化ヒドロキシ基に転換す
ることができる。すなわち、例えば、対応する塩素化合
物を、好ましくは適当な溶剤、例えばエーテル中で、適
当な臭化塩又はヨウ化塩、例えば臭化リチウム又はヨウ
化リチウムで処理することにより、塩素原子を臭素原子
又はヨウ素原子１／′Ｃよジ置換えることができる。

以下全白 段階１．４ 式（ＩＩ）の出発物質は、Ｘｏが反応性エステル化ヒド
ロキシ基である式（■）の゛化合物を、適当なホスフィ
ン化合物、例えばトリー低級アルキルホスフィン、例え
ばトリーｎ−ブチルホスフィン、又はトＩＪ　７１Ｊ−
ルホスフイン、レリえばトリフェニルホスフィンによシ
、あるｂは適当なホスフィト化合物、例えばトリー低級
アルキルホスフィト、例えばトリエチルホスフィト、例
え−はアルカリ金属ジー低級アルキルホスフィト、例え
ばジエチルホスフィトによ多処理することによシ得られ
る。

上記の反応は好ましくは、適当な不活性溶剤、例えば炭
化水素、例えばヘキサン、シクａヘキサン、ベンゼン、
トルエンモジくはキシレン、又ハニーチル、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフランもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、又は溶剤混合物中で行う。反応
性に依存して、操作は、冷却しながら又は高温においぞ
、約−１０℃〜＋１００℃、好ましくは約２０℃〜８０
℃において、そして／又は不活性気体、例えば窒素雰囲
気中で行う。酸化過程が生ずるのを防止するため、触媒
量の抗酸化剤、例えばへイドロキノンを加えることがで
きる。

ホスフィン化合物を使用する場合、操作は通常、塩基性
剤、例えば有機塩基、例えばアミン、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン又ハ「ホリスチレ
ンヒーーニッヒ塩基」の存在下で行い、対応するホスホ
ニウム塩から形成きれる式圓〔又は（■）〕のイリド出
発物質が直接的に得られる。

Ｘ■が陽イオンと共にホスホノ基を表わす式（ＩＩ）の
出発物質は、好ましくは、次の式（Ｉ［ａ）、Ｚ′ １ Ｒ２′ （式中、Ｘはホスホノ基である。） で表わされる生ずる化合物を、適当な塩基性剤、例えば
無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウムで処理することによシその場で
生成せしめる。

段階１，４ａ が金属陽イオンである式（■）のメルカプチドを、基Ｒ
３−Ａ−Ｃ（−〇）−を導入するアシル化剤で処理する
ことによっても得られる。

式（■１）の出発物質において、金属陽イオンＭは、例
えば、式耐又はＭ２＋７２の陽イオンであシ、ここで耐
は特に銀陽イオンであシ、そしてＭ２＋は例えば適西な
遷移金属、例えば銅、鉛又は水銀の二価イオンである。

基Ｒ，−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−を導入するアシル化剤は、例
えば酸Ｒ３−Ａ−ＣＯＯＨ又はその反応性官能誘導体、
例えば酸ハライド、例えばクロリドもしくはプロミド、
又はアジドもしくはその無水物である。

Ｒ３−Ａ−ＣＯＯＨの遊離酸を使用する場合、アシル化
は例えば、適当な除水剤、例えばカルがジイミド、例え
ばＮ　、　Ｎ’−ジシクａへキシルカ／Ｉ／テジイミド
の存在下で、あるいは酸誘導体を使用する場合には、適
当な酸結合剤、例えば第三脂肪族又は芳香族塩基、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン又はキノリンの存在下で
、不活性溶剤、タリえば塩素化炭化水素、例えば塩化メ
チレン、又はエーテル、ｆｉ工はジエチルエーテルもし
くはジオキサン中で、室温にて、又は加熱もしくは冷却
しながら、例えば約−５０℃〜約＋６０℃、特に約−３
０℃〜約＋２０℃の範囲の温度において行う。

次の（■）の出発物質は、例えば、次の式（■、で表わ
されるアゼチジノンを、チオー低級アルカンカルボン酸
、例えばチオ＃ｒＦ＝醍、又はトリフェニルメチルメル
カグタンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩と反応
せしめることにより次の式（ｖ５、（式中Ｘｖｊｕトリ
フェニルメチルチオ、又は低級アルカノイルチオ、例え
ばアセチルチオである、）で表わされる化合物に転換し
、これを、反応段階１．２．１．３、及び１．４におい
て記載した方法と同様にして次の式■）、 で表わされる化合物に転換し、そしてこれを、塩基、例
えばピリジン又はトリーｎ−ブチルアミンの存在下、適
当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール中で
、式ＭＡ（式中、Ｍ［上記の意味を有し、但し特に銀陽
イオンであり、そしてＡは選択された溶剤中での塩ＭＡ
の溶解性に好都合な通常の陰イオン、例えば硝酸イオン
、酢酸イオン又は弗素イオンである、）の塩と反応せし
める。

２が酸素又は硫黄である式（■′）のイリドは、式（１
）の最終生成物の製造のだめの環化に直接使用すること
ができる。しかしながら、Ｒ４が、置換基として、保護
されているヒドロキシ、例えば加水分解によシ容易（開
裂され得る保護されたヒドロキシ基である式（偵の化合
物において、まずヒドロキシ保護基を除去し、そして次
にＲ１がヒドロキシによ多置換された低級アルキルであ
る式（■′）の得られた化合物を環化反応において使用
することができる。

段階１．５ 式（Ｉ［）の化合物は、ｚ′が硫黄である式α）のアゼ
チジノンを、弐Ｒ２’　−ＣＯＯＨ、又は特にその反応
性誘導体、例えば酸ハライド、例えば酸クロリドにょシ
、２０℃〜８０℃、好ましくＩ′ｉ４０℃〜６０℃の温
度において、不活性溶剤、例えば式（Ｉ）の化合物を生
成せしめるだめの式（ＩＩＩ）の化合物の反応について
記載した溶剤のいずれかの中で処理することによシ得ら
れる。酸ハライドを使用する場合、操作は好ましくは、
酸結合剤、例えば第三脂肪族アミン、例えばトリエチル
アミン、芳香族アミン１例えばピリジン、又は特にアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩
、例えば炭酸カリウム又は炭酸カルシウムの存在下で行
う。

式ｏ６　、　（ＩＶ）　、　（Ｖｌ）及び（至）の化合
物において、場合によっては置換されているダチリデン
基２′は、オゾン化しそして生成したオシニドを次に後
で段階２．３に記載する方法に従って還元することにょ
ジオキソ基２に転換することができる。

Ｗが式Ｒ８−８Ｏ２−のスルホニル基である式（至）の
出発化合物はまた、次の反応方式（Ｉｔ）によっても製
造することができる。

以下余白 式（ｘＤ〜（ＸＩｖχ及び（Ｖａ）ノ化合物ニオイテ、
Ｒ１は特に保護されたヒドロキシ基によ多置換された低
級アルキルである。

段階２．１ 式（ＸＩＤの化合物は式（ト））の化合物をエピマー化
することによシ製造することができる。

エピマー化は、例えば、塩基性剤、例えばアミン、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン
もしくはエチルジイソプロピルアミン、第三アミン、例
えばＮ　、　Ｎ’−ジメチルアニリン、芳香族アミン、
例えばピリジン、又はビシクロアミン、例えば１，５−
ノアデビシクロ〔５゜４．０〕ウンデク−５−二ンもし
くは１．５−−／アザビシクロ［４，３，０］ノン−５
−二ン、又はアルカリ金属−低級アルコキシド、例えば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくは
カリウムｔｒｅｔ−ブトキシドの存在下、不活性溶剤、
例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、アセ
トニトリル、又はジメチルホルムアミド中で、場合によ
ってはわずかに高温又は低温において、例えば０℃〜５
０℃において、しかし好ましくは室温において行う。

この方法に従って得られる式（Ｘｌｌ）の化合物におい
て、基Ｒ１中に含まれる保護されたヒドロキシ基は他の
保護されたヒドロキシ基により置き換えることができ、
例えば、水素化分解によシ開裂し得る保護されたヒドロ
キシ基は、加溶媒分解によシ開裂され得る保護されたヒ
ドロキシ基によシ置き換えることができる。ヒドロキシ
保護基は特に前記したものであυ、水素化分解により除
去し得る保護基は、例えば１−フェニル−低級アルキル
又はフェニル−低級アルコキシカルボニルであシ、これ
らはそれぞれ前記のごとく置換されておシ、加溶媒分解
によシ除去し得る保護基は、例えば前記のようにトリー
置換されたシリルである。

反応は、まず水素化分解によシ除去され得る保護基を除
去し、そして次にＲ４がヒドロキシによ多置換された低
級アルキルである式（Ｘｌｌ）の得られた化合物に加溶
媒分解によ、！７除去され得る保護基を導入することに
よシ実施することができる。

水素化分解によシ除去され得る保護基の除去は、例えば
、水素又は水素供与体、例えばシクロヘキセン又はシフ
ａへキサジエンにより、水素化触媒、例えばパラジウム
触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下、不活性溶剤、
例えばハロダン化炭化水累、例えば塩化メチレン、低級
アルカノール、例エバメタノールもしくハエタノール、
エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、又は水、あるいはこれらの混合物中で、約り℃〜約
８０℃、好ましくは室温において行う。この除去はまた
、還元性金属、例えば亜鉛、又は還元性金属合金、例え
ば銅／亜鉛合金によシ、陽子を供する薬剤、例えば有機
酸、例えば酢酸、又は低級アルカノール、例えばエタノ
ールの存在下でも行うことができる。

加溶媒分解によシ除去され得るヒドロキシ保護基の導入
は、例えば、Ｒがヒドロキシ保護基であシ、そしてＸ３
が例えば反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばへロダ
ン、例えば塩素臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオ
キシ、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシモジくは４−トルエンスルホニルオキシであ
る式Ｒ−Ｘ３の化合物を用いて行う。

式（沖の出発物質は公知であシ、例えば独国出願公開第
３０３９５．０４号、及び英国特許出願第２０６１９３
０号に記載されている。

段階２．２ 式（腫）の化合物は、式（Ｘｌｌ）のペネム化合物を塩
基性剤、及び基Ｒ６を導入するエステル化剤で処理する
ことによシ製造することができる。

適当な塩基性剤は、例えば、段階２．１において記載し
た塩基性剤のいずれか、特に前記のビシクロアミンのい
ずれか、そしてさらにアルカリ金属アミド又はヒドリド
、例えばナトリウムアミド又はナトリウムヒドリドであ
る。

ｉＲ８は例えば、段階１．１において記載した有機基の
いずれか、特に場合によっては置換されている低級アル
キル、例えばメチル、エチルもしくは２−とドロキシエ
チル、又はベンジルである。

基Ｒ８を導入するエステル化剤は、例えば、Ｘ４が反応
性エステル化ヒドロキシ、例工ばハロダン例えば塩素、
臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ、例エバメ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシモＩ
、＜１ｒｉ４−トルエンスルホニルオキシであるＲ６−
Ｘ４の化合物である。２−ヒドロキシエチル基の導入の
ためにはエチレンオキシドも適当である。

反応は好ましくは２段階で行い、第１段階においては弐
〇３１）のペネム化合物を少なくとも等モル量の塩基性
剤で処理し、そして次の式（Ｘ［１，）、Ｒ２′ 〔式中、Ｂ■は塩基性剤のプロトン化形（陽イオン）で
ある、〕 で表わされる得られた中間体を、好ましくは反応混合物
から分離することなくエステル化剤と反応せしめる。反
応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランもしく
はジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、又はヘキサメチル燐酸トリアミド中で、場合によって
はわずかに高温又は低温において、例えば約Ｏ℃〜５０
℃において、しかし好ましくは室温において行う。この
方法の好ましい態様においては、式（イ））のペナム化
合物を、段階２．１において記載したようにまず式（Ｘ
ｌ）の化合物を触媒量の塩基性剤、例えば１．５−ジア
ゾビシクロ（５，４，０）ウンデク−５−二ンで処理す
ることによシその場で生成せしめ、そして次にこの生成
物を少なくとも等モル量の同じ塩性側及びエステル化剤
と反応せしめることによシ式（Ｘ［ｌＩ）の化合物を生
成せしめる。

以下余白 段階２．３ 式（ＸＩＶ）のオキサリルアゼチジノンは、式（Ｘ［Ｉ
［）の化合物をオゾン化し、そして生成したオシニドを
還元によって開裂してオキソ化合物を生成せしめること
によシ製造することができる。

オゾン化は通常、オゾンと酸素との混合物を用いて、不
活性溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタノール
もしくはエタノール、低級アルカノン、例えばアセトン
、場合によってはハロゲン化されている炭化水素、例え
ばハロー低級アルカン、例えば塩化メチレンもしくは四
塩化炭素、又は溶剤混合物中で、例えば水性混合物中で
、好１しくけ冷却し、なから、例えば約−８０℃〜約０
℃において行う。

中間体として得られたオシニドは、通常は分離すること
なく、とれを還元により開裂して式（ＸＮ）の化合物を
生成せしめる。この場合、触媒的に活性化された水素、
例えば重金属水素化触媒、例えばニッケル触媒、さらに
、好ましくは適当な担体、例えば炭酸カルシウムもしく
は炭素上パラジウム触媒の存在下での水素を使用し、又
は化学還元剤、例えば水素供与体、例えば酸、例えば酢
酸、もしくはアルコール、例えば低級アルカノールの存
在下での還元性重金属、例えば重金属合金もしくはアマ
ルガム、例えば亜鉛；水素供与体、例えば酸、例えば酢
酸もしくは水中での還元性無機塩、例え　　。

ばアルカリ金属イオジド、例えばヨウ化ナトリウム、も
しくはアルカリ金属亜硫酸水素塩；又は還元性有機化合
物、例えば蟻酸を使用する。還元剤としてはさらに、容
易に対応するエポキシド化合物又はオキシドに転換され
得る化合物を使用することができ、この場合エポキシド
の形成はＣ−Ｃ二重結合の結果として可能であシ、そし
てオキシドの形成はオキシド形成へテロ原子、例えば硫
黄原子、燐原子又は窒素原子の存在により可能である。

これらの化合物は例えば、適当に置換されたエテン化合
物（この化合物は反応においてエチレンオキシド化合物
に転換される）、例えばテトラシアノエチレン；又は特
に、適当なスルフィド化合物（この化合物は反応におい
てスルホキシド化合物に転換される）、例えばジー低級
アルキルスルフィド、特にジメチルスルフィド；適当な
有機燐化合物、例えば場合によってはフェニル及び／又
は低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
もしくはｎ−ブチルにより置換されているホスフィン（
このホスフィンは　、反応においてホスフィンオキシト
に転換される）、例えばトリー低級アルキルホスフィン
、例えば）　ＩＪ　−ｎ　−ブチルホスフィン、もしく
はトリフェニルホスフィン；そしてさらにトリー低級ア
ルキルホスフィト（これは、反応において燐酸トリー低
級アルキルエステルに転換される）であって通常は対応
するアルコールアダクト化合物、例えばトリメチルホス
フィトもしくは亜燐酸トリアミド（場合によっては置換
基として低級アルキルを含有する）、例えばヘキサ−低
級アルキル亜燐酸トリアミ、ド、例えばヘキサメチル亜
燐酸トリアミド（後者は好マシくハメタノールアダクト
の形で存在する）；そしてさらに、適当な窒素塩基（こ
れは、反応において対応するＮ−オキシドに転換される
）、例えば芳香族性の複素環窒素塩基、例えばピリジン
タイプの塩基、そして特にピリジンそれ自体である。オ
シニド（とれは通常分離されない）の開裂は、通常、そ
の製造に使用されるのと同じ条件下で、すなわち、適当
な溶剤又は溶剤混合物中で、そして冷却又はわずかに加
熱しながら約−１０℃〜約＋２５℃において行い、そし
て通常は室温において完了する。

段階２．４ 式（Ｖａ）のアゼチジノン化合物は、式（ＸＩＶ）のオ
キサリルアゼチジノンを加溶媒分解することによって得
られる。

加溶媒分解は、加水分解、アルコール分解、又はヒドラ
ジン分解の形で行うことができる。加水分解は水によシ
、場合によっては水混和性溶剤中で行なう。アルコール
分解は通常アルコール、例えばメタノール又はエタノー
ルを用いて、好ましくは水又は有機溶剤、例えば低級ア
ルカンカルボン酸低級アルキルエステル、例えば酢酸エ
チルの存在下で、好ましくは室温にて、必要であれば冷
却又は加熱しながら、例えば約り℃〜約８０℃において
行う。ヒドラジン分解は常法に従って、置換されたヒド
ラジン、例えばフェニルヒドラジン又はニトロフェニル
ヒドラジン、例えば２−ニトロフェニルヒドラジン、４
−ニトロフェニルヒドラジン又は２，４−ジニトロフェ
ニルヒドラジン（好ましくは等モル量で使用する）によ
シ、有機溶剤、例えばエーテル、例えシば・ジエチルエ
ーテル、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、ハロゲン化
炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロベンゼン、エ
ステル、例えば酢酸エチル、及びこれらに類するものの
中で、およそ室温〜約６５℃において行う。

この方法の好ましい態様においては、式（Ｘｌｌｌ）の
化合物を出発物質として使用し、そして前記のようにし
てオゾン化し、次に還元によシ開裂せしめて式（ｎｖ）
のオキサリルアゼチジノンを生成せしめ、これをさらに
、反応混合物から分離することなく反応せしめることに
よシ、式（Ｖａ）のアゼチジノンを生成せしめる。

オゾン分解において、少量の酸が生成し、この酸は、基
Ｒ１中の加溶媒分解によシ容易に除去され得るヒドロキ
シ保護基、例えばトリー置換シリル基の除去を生じさせ
る。次の式（Ｖｂ）、（式中、Ｒ１′はヒドロキシで置
換された低級アルキルである。） で表わされる得、られた化合物は、保護嘔れたアゼチジ
ノン（Ｖａ）から、例えばクロマトグラフィーによシ分
離し、そしてヒドロキシ保護基Ｒ′を導入する弐Ｒ’−
Ｘ３の薬剤との新たな反応にょシ、式（Ｖａ）のアゼチ
ジノンに転換することができる。

式（ＩＩ）、（■す、（Ｉ［Ｉ）、（Ｖｌ）、（■）、
及び（ｘｉ）〜（ｘｉｖ’）の化合物において、保護さ
れたカルブキシ基Ｒ２′は、それ自体公知の方法に従っ
て、他の保護された基Ｒ２′に転換することができ、そ
してこれを行う場合、これらの化合物中に含有される他
の官能基を考慮しながら、式（１）の化合物中の同じ置
換基の転換に関して記載したのと同じ方法を使用するこ
とができる。

この発明はさらに、新規な出発物質、及びこの発明の方
法によシ得られる新規な中間体、例えば式（Ｉｔ）　〜
（ＶＩＩＩ）　（（Ｉｔ’）、（Ｉ［＆）、（Ｖａ）、
及び（ｖｂ）を含む〕の中間体、並びにこれらの製造方
法に関する。

使用する出発物質及び選択する東件は、特に好捷しいと
して前記した化合物を生成せしめるものが好ましい。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、又は
価値ある薬理学的性質を有する化合物の製造のだめの中
間体として使用することができる。Ｒ１がヒドロキシ−
低級アルキルであす、Ｒ２カカルぎキシ、又は生理的条
件下で開裂され得るエステル化カルぎキシであυ、そし
てＲ３がアミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキ
ルアミノ、又は置換されたメチレンアミノである式（Ｉ
）の化合物、及び塩形成基を有するこの化合物の医薬と
して許容される塩は、抗細菌活性を有する。例えば、こ
れらの化合物は、試験管内において、ダラム陽性ａｅｒ
ｕｇｉｎｏａａ）に対して、そして嫌気性菌、例えばロ
ストリジウムｓｐ、（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｓｐ、
）に対して、約０．０２〜約６４μｇＡＪｌｌの最小濃
度において有効でアル。マウスのスタフィロコッカス・
アウレウス、エセリヒア・コリ、又はストレフトコツカ
ス・ピオゲネスによる全身感染における生体内試験にお
いて、例えば、皮下投与又は経口投与によシ、約０．３
〜約１００７ｎ９／ｋｇのＥＤ５ｏが得られる。

従って、この発明の新規化合物は、経口投与又は非経口
投与可能な抗細菌性抗生物質として、例えば対応する医
薬製剤の形で、感染の治療に使用することができる。

存在する官能基の少なくとも１つが保護された形であり
、保護されたカルボ′キ７シ・・基が生理的条件下で開
裂され得るエステル化カルン２キシ基以外である式（１
）の化合物は、式（１）の上記の薬理学的に活性な化合
物の製造のだめの中間体として使用することができる。

この発明の薬理学的に許容さ些る化合物は、例；えは、
医薬として有効な量の活性成分を無機又は有機の固体又
は液体の医薬として許容される経口投与、又は非経口投
与、すなわち筒内投与、皮下投与もしくは腹腔内投与に
適する担体と一緒に、又は混合して含んで成る医薬製剤
の製造に使用することができる。

経口投与のためには錠剤又はカプセル剤を使用し、これ
らは活性成分と共に、稀釈剤、例えばラクトース、クル
コース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール
、セルロース及ヒ／又ハゲリシン、及び滑剤、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばス
テアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又
はポリエチレングリコールを含有し、錠剤はさらに、結
合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、例
えばトウモロコシ、小麦、米もしくはアロールートの澱
粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルがキシメチルセルロース及び／又はポリビニ
ルピロリドンを含有１〜、そして所望により、崩壊剤、
例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウム、及び／又は起泡混合物又は吸着剤、
着色剤、香味料又は甘味料を含有する。

非経腸投与のために、特に注入溶液、好ましぐは等張水
溶液又は懸濁液が適燕であシ、これらを、使用前に、例
えば活性成分のみ又は活性成分を担体、例えばマンニト
ールと共に含む凍結乾燥物から調製するのが好ましい。

このような製剤は、無菌化され、そして／又は添加物、
例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、及び／又は乳化剤、溶
解剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有するととが
できる。

所望によυ他の薬理学的に価値ある物質を含有するこの
発明の医薬は、それ自体公知の方法によシ、例えば常用
の混合、溶解又は凍結乾燥法により製造され、そして約
０．１＝　％〜約１００％、特に約１％〜約５０％の活
性成分、あるいは凍結乾燥物の場合には１００％までの
活性成分を含有する。

感染のタイプ及び感染を受けた生物の状態に依存して、
体重約７０ｋ１９の温血動物（ヒト又は福の動物）の治
療のための日用量は１２５■〜約５ｇである。

次に、例によシこの発明をさらに詳細に説明する。温度
は℃で示す。

例においては次の略号を使用する。

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ ■Ｒ：赤外線スペクトル ＵＶ・：紫外線スペクトル ＮＭＲ：核共鳴スペクトル ＤＢＵ：１，５−ジアゾビシクロ（Ｓ、４．Ｏ）ウンデ
カ−５−エン ＴＩ（Ｆ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド。

（実験の部） １ｔのトルエン中６．２７ｇの２−（（３８，４現）−
３，−（ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリルオキシメチル
）、−４−［（３旦、旦）　−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−ブチロイルチオ〕−２−
オキンアゼチジン−１−イルツー２−トリフェニルホス
ホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液を
、アルゴン雰囲気下で１２時間、還流温度で攪拌する。

次に溶剤を蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカダルク
ロマトグラフィー〔溶離剤：トルエン／酢酸エチル（９
：　１　））によシ精製する。ＴＬＣ〔シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル（］　：　１　）　）　：　Ｒｆ　
＝０．５６　；ｒＲ（Ｃ）（２Ｃ／！２）：３４３０．
１７８０，１７１５，１５１０゜１３４０．１３１０Ｃ
ｒｎ　。

出発物質は次のようにして製造することができる。

０℃において、固体クロロ蟻酸４−ニトロペンノルエス
テル（４７，４，９）を４１−の水及び９〇−の５　Ｎ
　ＮａＯＨ溶液中（’３Ｒ，５）−３−アミノ酪酸（２
０，６ｇ）の溶液に加え、そして次にベージ−色の懸濁
液を室温にて１６時間攪拌する。

濾過によシネ博物を除去した後、ろ液を１００−の水で
稀釈し、そしてＣＨ２Ｃ４２で２回洗浄する。

水相を４ＮＨＣ１によりｐＨ２に調整し、そしてＣＨ２
Ｃ６２で２回抽出する。−緒にした有機抽出液を温水で
１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発濃縮する
ことによシ標記化合物の白色結晶を得る。ＩＲ（ＣＨ２
Ｃ４２）　　：　３４２５　、１７１０．１５００゜１
３３５α　　。

キシカルビニルアミノ）−チオ酪酸 （３Ｒ、Ｓ　）　−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−酪酸（１４，１ｇ）を塩化メチレン
（２５０７ｄ）に懸濁し、そして−１０℃に冷却した後
、１５．３３ｍのトリエチルアミンを加えることによシ
溶解した。同じ温度において、５０ｄの塩化メチレン中
クロロ蟻酸イソブチルエステル（７，１９ｍＡ’）の溶
液を加え、そして全体を一１０℃にて１時間攪拌する。

次に、Ｈ２Ｓ’を２時間にわたって導入する。過剰のＨ
２Ｓを窒素と共に除去した後、反応混合物に２ＮＨ２Ｓ
０４を加え、そして全体をよく振とりする。有機相を分
離し、そして４００ｍ１の１．５％ＮａＨＣＯ３溶液で
１回抽出する。水相を２ＮＨ２ＳＯ４によシ酸性にし、
ＣＨ２Ｃ４２に：よ９２回抽出し、そしてこれらの抽出
液をＭｇＳＯ４によシ乾燥する。涙過した有機溶液を濃
縮し、黄味油状物として標記化合物を得る。ＩＲ（ＣＨ
２Ｃ６２）　：　３４３０　、２５８０　、１７１５　
。

１．５００．１３４５ｃｍ　　。

（ｃ）　　（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ　−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−４−（（３Ｒ，５）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−
ブチロイルチオ〕−アゼチジン−２−オン ８２２ｇの（３旦、４旦）　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼ
チジン−２−オン、及び１１．７ｇの（３旦。

５）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−チオ酪酸を１８０ＴＬｌのＣＨ２Ｃ４２に溶解す
る。黄色溶液に、１８０ｍ１の水を加え、次に４２ｍＪ
のｌ　Ｎ　ＮａＯＨを加える。激しく攪拌した乳懸濁液
を室温にて１．５時間攪拌する。次に有機相を分液漏斗
中で分離し、そして水相をｃＨ２ｃｔ２によ９２回抽出
する。−緒にした有機相をＮａＩ（ＣＯ３飽和水溶液、
及び次に塩水により洗浄Ｌ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そし
て蒸発濃縮する。得られた粗生成物をトルエン／酢酸エ
チル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
にょυ精製する。

ＴＬＣ（７リカダル、酢酸ｘ−ｆ　Ａ　）　：　Ｒｆ　
−０，６５ｗＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）：３４２０，１７６
５，１７１０゜１６８０．１５００．１３４０ｃｒｎ−
１゜出発物質（３旦、　４Ｒ，）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４〜メチルスル
ホニルアゼチジン−２−オンは次のようにして製造する
ことができる。

（ｃａ）　　（３Ｓ　、　５Ｒ、６Ｒ）　２　、２−ジ
メチルー５Ｑｍのジメチルホルムアミド中２３．６ｇ（
８５ミリモル）の（３旦、５旦、６旦、）−２，２−ジ
メチル−６−ヒトロキシメチルベネムー３−カルボン酸
メチルエステル１，１−ジオキシドの溶液を、２５．５
ｇ（１７０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラ、ン及び１１．５ｇ（１７０ミリモル）のイミダ
ゾールと共に、室温にて４５分間攪拌する。次に溶剤を
高真空下で留去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解する
。溶液をＩＮ硫酸により、そして次に水により洗浄し、
そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター
中で濃縮する。生成物を結晶塊として得る。

ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢酸エチル（４：　１
）’：１：　Ｒｆ＝０．５６　）ＩＲ（ＣＨ２Ｃ６２）
　：　３．４　、５．５７　。

５．６５　μｍ０ チルエステル ９ｄのＤＢＵを、８００ゴのテトラヒト０７ラン中２０
２ｐ（０，５１モル）の（３Ｒ°、　５Ｒ、６Ｒ）−２
，２−ジメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−ベネム−３−カルボン酸メチルエス
テル１，１−ジオキシドの溶液に加え、そして全体を室
温にて５分間攪拌する。次にさらに９５ｍ１のＤＢＵを
加え、全体を３０分間室温にて攪拌する。次に冷却しな
がら、４２．３　ＴＬｅ（０，６８モル）のヨウ化メチ
ルを加える。３時間の反応の後、結晶化したＤＢＵヒド
リオシドを漣去し、そして涙液を濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、そして溶液をＩＮ硫酸、水及び炭酸水
素ナトリウムの溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで２
回抽出する。−緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶液を粘稠油状物に濃縮する。ＴＬＣ〔シリ
カゲル、トルエン／酢酸エチル（４：　１）］Ｒｆ＝０
．４２　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　５．６３　、
５．８１　。

６１７μｍ０ （（１，Ｑ）　　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−ヒドロ
キシメチル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−第
４００　ｍｌの塩化メチレン中２５．！ｉ’（６１，７
ミＩＪモル）の２−〔（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチルス
ルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メ
チルー２−ブテン酸メチルエステルの溶液を一１０℃に
てオゾン／酸素混合物で処理する。

出発物質の消失をＴＬＣによシ監視する。反応が完結し
たとき、３０１ｎｌのジメチルスルフィドを加え、全体
を室温にて３時間攪拌する。溶液を濃縮し、そして残渣
を、１６０ＴＬｌのメタノール、２４ＴｒＬｌの酢酸エ
チル及び３解の水の混合物に入れ、そして７０℃にて４
０分間加勢する。溶剤を除去し、そして残渣をトルエン
で２回抽出する。結晶化する油状物を塩化メチレンに入
れ、（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチ
ルスルホニルアゼチジン−２−オンを涙過により分離す
る。涙液を濃縮し、そして（３旦、４旦）　−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メ
チルスルホニルアゼチジン−２−オンを、７リカグルカ
ラムクロマトグラフイー〔トルエン／酢酸エチル（３：
１）］によシ純粋な形で得る。

（３旦、４旦）−３−ヒドロキシメチル−４−メチルス
ルホニルアゼチジン−２〜オン：　ＴＬＣ〔シリカダル
、トルエン／酢酸エチル（１：　１）］Ｒｆ＝０．３６
　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ６２）　：　２．９６　、３．５
４　。

５．６５μｍ０ （３旦、４旦）　　３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン
−２−オン：ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢酸エチ
ル（１：　１　）　）Ｒｆ＝ｏ、ｏ６゜室温において、
２４ｇ（１８３ミリモル）のｔｅｒｔ　−ブチルジメチ
ルクロロシラン及ｏ＝ｉｉｇ（１６３ミリモル）のイミ
ダゾールを、４５分間にわたって、４０ＴＬｌのジメチ
ルホルムアミド中１４．６Ｆ　（８１，５ミリモル）の
（３洋、４旦）＝３−ヒドロキシメチル−４−メチルス
ルホニルアゼチジンー２−オンの溶液に加える。高真空
下で溶剤を除去し、そして残渣を酢酸エチルに入れる。

有機相を、ＩＮ硫酸、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で
逐次洗浄する。水相を２回酢酸エチルで抽出する。−緒
にした有機相を硫酸ナトリウムによシ乾燥し、そしてロ
ータリーエバポレーター中で濃縮する。結晶残渣は純粋
な（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン
−２−オンである。

８０ｇの分子篩（４Ｘ）を、１７０ゴのトルエン及びｌ
Ｑｍｌの純ＤＭＦ中１０．２３ｇの（３Ｓ、４Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−（（３旦、旦）−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−ブチロイルチオ〕−アゼチジン−
２−オン及び１０．２１ｇのグリオキシル酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルエチルへミアセクールの混合物に加え
、そして全体を室温にて１６時間、そして５０℃にて２
時間攪拌する。混合物を濾過し、そして済過残渣をトル
エンで洗浄する。涙液を蒸発せしめそして５０℃にて高
真空下で乾燥することにょシ生成物を黄色油状物の形で
得る。ＴＬＣ（シリカダル、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．
６７　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）　　：　３４３０．１
７６５　。

１７３０．１６９０，１５０５，１３４０ｃｎ１−’。

ルエステル ０℃にて攪拌′しながら、２’５０ｍ１の純テトラヒド
ロフラン中１３．７ｇの２−（（３旦、４旦）−３−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−
’（（３旦、旦）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチロイルチオ〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イルクー２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルの溶液ニ、２．０３ｍ１の塩化チオニル
及び２．３　ｍｌのピリジンを次々に加える。白色懸濁
液を、０℃にてさらに３０分間攪拌し、そして濾過する
。蒸発濃縮した後、得られた黄色油状物を１００７ｒＬ
ｌのジオキサンに溶解し、そして３．１　ｒｎｉの２，
６−シメチルビリジン及び６９８ｇのトリフェニルホス
フィンを加える。４０℃にて１７時間攪拌した後、固形
物を分解し、そして涙液を蒸発濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔溶離剤：トルエン／酢酸
エチル（９：１）：］で精製する。ＴＬＣ〔シリカダル
、トルエン／酢酸エチル（１：１））：Ｒｆ＝０．３６
　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）　：　３４３０　、１７４
５゜１７１５．１６１５，１５１０．１’４３０ｃｍ　
。

（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロ
グ−１−イル〕−６−ヒドロ酢酸１．８３ｍ１．及びＴ
ＨＦ中０．ＩＮテトラブチルアンモニウムフルオリド溶
液８ｏＴＬｌを、５０ｍ１の純ＴＨＦ中３．１４ｇの′
（５旦、６旦）−２（（２足。

５）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルぎニルアミ
ノ）−プロシー１−イル：］　−６−’（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−
’Ｊｙｈｇン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの溶液に次
々と加える。４．５時間攪拌した後、混合物を１．４ｔ
のＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、そして全体を２００ｍ１のＮ
ａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。次に、有機相を塩水
で洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、そして済過しだ後、蒸
発濃縮する。粗生成物をシリカダルクロマトグラフィー
〔溶離剤：トルエン／酢酸エチル（１：１）から酢酸エ
チルのみまで〕にょシ精製する。ＴＬＣ（シリカゲル、
酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．４６　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ
２）　　：　３６００．３４３０゜１７８０．１７１５
，１５１５，１３４０ａｎ−’。

例３．（５Ｒ，６Ｓ）＝２〜［２Ｒ，５）−２−− ０．１５．！９のｐｄ／ｃ（１ｏ％）を、３０ｍ１の酢
酸エチル、１２ゴのＴＨＦ及び２４ｒｎｌの水中２２９
ｍ、Ｐの（５旦、６旦）−２−［（２旦、旦）　−２−
（４ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−ゾロ７
°−１−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニドＵベンノルエステルに加え、そ
して室温、常圧にて２時間、水素化を行う。触媒を戸去
し、そしてさらに０．１９のｐａ／ｃ　（１０，％　）
、そして次に４　ｍｌの０．１　Ｎ　ＨＣ／を反応混合
物に加え、そして１時間水素化を続ける。

触媒を涙去し、水相を分離し、有機相を再度水で抽出す
る。−緒にした水相抽出液に１モル量のＮ　ａ　ＨＣＯ
ｓを加え、そして全体を酢酸エチルで洗浄する。

次に水相を凍結乾燥する。ＴＬＣ（逆相０ｐｔｉ　−Ｕ
ＰＣｌ。）水中：　Ｒｔ＝ｏ、１３　：　ＵＶ　（燐酸
緩衝液ＰＨ７，４）：輻。””　３０４　ｎ？？Ｚ　。

（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア例１に記載し
た方法と同様にして、２５０Ｍのトルエン中１．５１ｇ
の２−（（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−４−［３−メチル−３−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−ブチロ
イルチオ〕＝２−オキンアゼチジン−１−イルツー２−
トリフェニルホスホラニリデン酢１１２ｐ−ニトロベン
ジルエステルを、還流温度にて４６時間攪拌した後、標
記化合物に転換する。ＴＬｃ〔シリカゲル、トルエン／
酢酸エチル（１：　１　）　）　：Ｒｆ＝ｏ、ｓ；　　
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３４３０　、１７７５　、
１７１０　。

１５１０．１３４０，１３００ｃｒｎ　。

出発物質は次のようにして製造することができる。

ジカルボニルアミノ）−酪酸 例１ａに記載した方法と同様にして、７．７９９の３−
メチル−３−アミノ酪酸を反応せしめることによシ標記
化合物を得る。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０．１７
１０，１５００，１３４０ｃｒｎ−１゜例１ｂに記載し
た方法と同様にして、９．５ｐの３−メチル−３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−酪酸を標
記化合物に転換する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　３４２０　、２５７０　、１
７１０　。

１４９０．１３４０ｃｍ　。

（ｃ）　　（３Ｓ、４Ｒ）−３（ｔｅｔｔ−ブチル）メ
チルシリルオキシメチル）−４−［：３−メチル−２−
オン 例１ｃに記載した力持と同様にして、５９８ｇの３−メ
チル−３−（４−二トロペンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−チオ酪酸、及び３．７５．！；’の（３旦、４旦
）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンを
標記化合物に転換する。ＴＬＣ〔シリカゲル、トルエン
／酢酸エチル＜　１　：１）：］：Ｒｆ＝０．４４；工
ＲＣＨ２Ｃ４２）：３４ｏｏ、１テロ５゜１７１５．１
６７５，１４９０，１３３５ｃｒｎ−’。

♂二 例１ｄに記載した方法と同様にして、３．７５ｇの（３
ｆｌ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）−２−［３”−メチル−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−ブチロイルチオ
シーアゼチジン−２−オン、及及３．５７．！ｉ’（Ｄ
グｌ、ｌオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステルエチル
へミアセタールを標記°化合物に転換する。ＴＬＣ（シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル）　：　Ｒｆ　＝０．
４３及び０．３６　；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）　：３４
２０．１７６０．．１７３５，１７１０，１６８０゜１
５０５．１３３５ｚ　　。

（ｅ）　　２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−’（ｔｅｒｔ−
ブチルルー３−（４−ニトロペンジルオキシカルポニル
チノン−１−イル）−２−１リフ工ニルホスホ例１ｅに
記載した方法と同様にして、２．３２Ｆｉの２−［：（
３旦、　４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−４−（３−メチル−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−ブチロイル
チオツー２−オキソアゼチジン−１−イルシー２−ヒド
ロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを反応せしめる
ことにより標記’１．’７４０．１７３０．１ｇ、７Ｅ
、１６１０．１６００／、５０θ。、　／３．３！；　
ｃ、％。

例３に記載した方法と同様にして、０．１’の（５足、
６旦）−２−（２−メチル−２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−プロシー１−イル〕−６−
ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルを反応せしめて標記化合物を得る
。ＴＬＣ（逆相０ｐｔｌ　ＵＰＣ１２）水中：　Ｒｆ＝
０．１５　：　ＵＶ　（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）：λｍ
ａｘ＝３０７ｎｍ０例７．．（５Ｒ，６８）−２−（（
３Ｒ，５）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−ブタ−１−イル）　−５−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−２−べ、ｉム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 例１に記載した方法と同様にして、２．３Ｉの２−〔（
３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−（（４Ｒ，５）−４−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）−バレロイルチ
オシー２−オキソアゼチジン−１−イル］−２−トリフ
ェニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルを標記化合物に転換する。ＴＬＣ［シリカダル、トル
エン／酢酸エチル（１：　１　）　〕：Ｒｆ＝０．４９
゜出発物質は次のようにして製造することができる。

例１ａに記載し、た方法と同様にして、９．５９の（４
Ｒ，５）−４−アミノバレリアン酸を反応せしめて標記
化合物を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：δ＝１
２．０　（ｂｒ　：ＩＨ）　、８−３　（ｍ；２　Ｈ）
　＋　７．７　（ｍ；２　Ｈ）　＋７．２５　（ｂｒ；
Ｉ　Ｈ）　、５．２　（ｓ　；２　Ｈ）　、　３．６　
（ｍ：Ｉ　Ｈ）　＋２．２５（ｔ；２Ｈ）　、　１．７
（ｍ；２Ｈ）　、　１．ｌｐｐｍ　（ｄ　；３Ｈ）。

例１ｂに記載した方法と同様にして、１５ｇの（４Ｒ，
５）−４−（，４−ニトロベンジルオキシカルがニルア
ミノ）−バレリアン酸を標記化合物に転換する。ＩＲ（
ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３０　、２５７０　。

１７１５．１５０５，１３４５ｃｒｎ　０−２−オン 例１ｃに記載した方法と同様にして、１１．４ｇ０（４
Ｒ，５）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）−チオバレリアン酸、及び８．３１ｇの（３旦
、４旦）’−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−
オンを標記化合物に転換する。ＴＬＣ［シリカダル、ト
ルエン／酢酸エチル（１：　１　）：）：Ｒｔ＝ｏ、１
４゜５）−４−（４−ニトロベンジルオキシカル例１ｄ
に記載した方法と同様にして、１１．１８ｇの（３８，
４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−４−［（４Ｒ，５）−４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ−バレロイルチオ〕−アゼ
チジン−２−芽ン、及び８．１４．　、！９のグリオキ
シル酸ｐ−二゛トロベンジルエステルエチルへミアセタ
ールを標記化合物に転換する。ＴＬＣ（シリカダル、ト
ルエン／酢酸エチル（１：　１　）　）　：Ｒｆ＝０．
２５及び０．２８゜例１ｅに記載した方法と同様にして
、５．２ｇの２、−［（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−［：（
４Ｒ，５）−４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−バレロイルチオヨー２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを反応せしめて標記化合物を得る。

ＴＬＣ（シリカダル、トルエン／酢酸エチル（１：　１
）　）：Ｒｆ＝０．３２゜ 例２に記載した方法と同様にして、１．３４ｇの（５旦
、６旦）−２Ｌ［：（３Ｒ，旦）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルぎニルアミノ）−フタ−１−イル］　
−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを反応せしめて標記化合物を得る。Ｉ　Ｒ（ＣＨ
２Ｃｌ２）　：　３６００　、３４２０　。

１７８０．１７１５，１，５１０，１３４０ｃｒｎ　　
。

例３に記載した方法と同様にして、０．８２ｇの（５Ｒ
，６Ｓ）−２−［（３ム、旦）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−ブタ−１１ル〕−６−
ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロペンノルエステルを反応せしめて標記化合物を得る
。ＵＶ（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）：λｍａｘ　＝　３０
５　ｎｍ　０例１０．（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ，
Ｓ）−］、−（］４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ−プロア’−２−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 例ＩＫ記載した方法と同様にして、１．１３ｇの２−［
：　（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−（（２Ｒ，Ｓ）−’２−
、、ｌチルー３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−ゾロピオニルチオ］−２−オキソアゼチジ
ン−１−イルクー２−ホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロ
ペンノルエステルを標記化合物に転換する。ＴＬＣ〔シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル（１：１）：Ｒｆ＝０
．４゜出発物質は次のようにして製造することができる
。

ピオン酸 例】ａに記載した方法と同様にして、５．６９Ｆの（２
旦、５）−３−アミノ−２−メチルプロピオン酸を反応
せしめて標記化合物を得る。ＩＲ（ＣＨ２Ｃ，／、２）
：３４５０，１７２０．１５１０゜１３４５α　。

グロビオン酸 例１ｂに記載した方法と同様にして、１０．４Ｆの（２
且、比）−２−メチル−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−ゾロピオン酸を反応せしめて標
記化合物を得る。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：４４４０．２
５７０，１７１５．１６９０゜１５１０．１３４５ｃｍ
　　。

例ＩＣに記載した方法と同様にして、９．２７Ｅ／の（
２旦、亙）−２−メチル−３−（４−ニトロペン・ゾル
オキシカル７にニルアミノ）−チオゾロビオ−￥酸、及
び６．０７１１の（３互、４旦）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチルスルホ
ニルアゼチジン−２−オンヲ標記化合物に転換する。Ｔ
ＬＣ（シリカダル、トルエン／酢酸エチル（１：１））
：Ｒｆ＝０．３４：ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：　　３４４
０　、３４００　、１７６５　。

１７１０．１６７５，１５００　．１３３５ｃｍ　　　
。

ステル プ 例１ｄに記載した方法と同様にして、ｏ：ｃ＋ｓｇの（
３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−４（２Ｒ，盈）−２−メ
チル−３−（４−ニトロベンジルオキシメチル）−４−
〔（２Ｒ，亙）−２−メチル−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−グロビオニルチオ〕−ア
ゼチジン−２−オンを標記化合物に転換す込。ＴＬＣ（
シリカダル、トルエン／酢酸エチル（１：　１　）　）
　：Ｒｆ＝０．５；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：３５１
０．３４２０．４７６’５　。

１ １７４０．１７１５，１６９０ｃｒｎ　０以下余白（ｅ
）　　２−（（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジルエステル 例１ｅＫ記載した方法と同様にして、２．６ｇの２−（
（３旦、４且）−３〜（ｔｅｒｔ−グチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−［（２Ｒ，５）−２−メｆルー
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−
ゾロピオニルチオ〕−２−オキンアゼチノン−１−イル
ヨー２−ヒドロキシ酢ｔｌｉ　ｐ−二ｌ・ロベンノルエ
ステルを標記化合物に転換する。ＴＬＣ［シリカダル、
トルエン／酢酸エチル（１：　１　）　）　：　Ｒｆ　
＝　０．３６　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４４０．
１７４５，１７１５，１６７５゜１６１５．１６００側
−１゜ ルアミノ　−プロｆ−２−イル〕−６−ヒ例２に記載し
た方法と同様にして、０．２８ｇの（５Ｒ，６Ｓ）−２
−［（２Ｒ，５）−１−（４−ニトロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−ゾロブー２−イル１ｌ−６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−−Ｅ
’ネムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
標記化合物に転換する。ＴＬＣ［ニジリカダル、トルエ
ン／酢酸エチル（１：　１　）　）　：　Ｒｆ　＝　０
．１７　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）：３４４０．１７７
５ｉ７’１５，１５１０゜１３４０（１７７１０ ｉ 例３に記載した方法と同様にして、７５０　ｍｇの（５
及、６死）二２−（（２且１足）−１−（４−ニトロペ
ンノルオキシカルボニルアミノ）〜プロブ−２−イルク
ー６−ヒトロキシメチルーペネムー３−カルボン岐ｐ−
ニトロベンジルエステルを標記化合物に転換する。ＵＶ
　（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）：蝙、１ｘ＝＝３０１ｎｍ
０ ０．１３９ｍ１（１，１ミリモル）の゛アセト酢酸エチ
ルエステルｋ、３ｍｌのインゾロパノール中０．２５７
〜（１ミリモル）の（５児、６旦）−２−（（２且、旦
）−２−アミノプロア’−１−イル〕−６−ヒドロキシ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸及びＱ、５ｍの２
Ｎ水駿化ナトリウム溶液から成る懸濁液に加え、そして
全体を室温にて３時間攪拌する。生成物を、ジエチルエ
ーテルの添加によυ沈澱せしめる。ＩＲスペクトル（Ｎ
ｕｊｏｌ）：吸収バンド：　３３３０．１７”９１．１
７３９ｃＩｎ−’。

以下余白 例１４．（５Ｒ’、６Ｓ）−’２−［（２Ｒ，Ｓ）−１
５０ｍｌの純トルエン中０．９ｇの２−［：（３旦。

４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−４−〔（２玉、且）−２−メチル−３−アリ
ルオキシカルボニルアミノプロピオニルチオ〕−２−オ
キソアセチノン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホ
ラニリテン酢酸アリルエステルの溶液を、アルゴン雰囲
気下、還流温度において２４時間攪拌する。次に溶剤を
蒸発除去し、そして粗生成物をシリカダルクロマトグラ
フィー〔溶離液：トルエン／酢酸エチル（９：ｌ））に
よシ精製する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：　３４４０　、
１７８０゜１　７　１　０ｃｍ　　　。

出発物質は次のようにして製造することができ６°　　
　　　　　　　　　　　　　以下余白（ａ）　　（３８
，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルジメチ０℃にて、１
２．５ｇのトリフェニルメチルメルカグタンを７０ｍ１
のメタノールに懸濁し、そして全量２．２１の水酸化ナ
トリウムの油中５０％懸濁液を少しずつ、１０分間にわ
たって加える。７０麻のアセトン及び７０ｍ１の水中１
１．１．９の（３旦。

４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−４−メチルスルホニルアセチノン−２−オン
の乳濁液を３０分間にわたって満願する。

０℃にて３０分間及び室温にて１時間攪拌した後、反応
混合物をロータリーエバポレータ中で濃縮し、塩化メチ
レンを加え、そして水相を分離する。有機溶液を塩水で
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した後
、粗標記化合物をシリカダルクロマトグラフィー〔溶離
液：トルエン／酢酸エチル（１９：１））によシ精製す
る。ＴＬＣ［トルエン／酢酸エチル（１９：１）］：Ｒ
ｆ＝０．６４：ＩＲ（ＣＨ２ＣＡ２）：　３３９０．１
７６０　、１１１７　。

８３５ｃｒｎ　　０ じ瀾化 ２’＃（Ｄ分子篩（４Ｘ）を、１７０ｍ１の純トルエン
中８．４ｇの（３且、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−４−）リフェニルメ
チルチオアゼチジン−２−′オン、及び８．２３＃のグ
リオキシル酸アリルエステルエチルへミアセクールに加
えて、゛そして全体を５５℃にて１０時間攪拌する。濾
過し、そしてロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し
た後、粗生成物全シリカダルクロマトグラフィー［溶離
液：トルエン／酢酸エチル（９５：５）］により精製す
る。

ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢２エチル（１０：ｉ
））：Ｒｆ＝０．３７及び０．２７　：　ＩＲ（ＣＨ２
Ｃ４２）：３５２０．１７６０，１７４５ｃｒｎ　ｂ以
下余白 （ｃ）　　２−［＜３Ｓ＋４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
チル−１５℃にて攪拌しながら、８０μｌの塩化チオニ
ル及び８８μｌのピリジンを、５分間にわたって次々と
、５ｍｌのテトラヒドロフラン中６０４　ｍｇの２−［
（３旦、４足）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）　−４−ト１）フェニルメチルチオ
−２−オキソアゼチジン−１−イルクー２−ヒドロキシ
酢酸アリルエステルの溶液に加える。次に、白色懸濁液
を一１０℃にて１時間攪拌し、そして・・イグロを用い
て済過する。残渣をトルエンで洗浄した後、ロータリー
エバポレーターで濃縮する。残渣を３　ｍｌのノオキサ
ンに溶解し、２９３■のトリフェニルホスフィン及び０
．１３ｍ１の２，６−ルチジンを加え、そして全体を１
１５℃の浴で２時間攪拌すゑ。混合物を・・イフロで濾
過し、そして残渣をトルエンで洗浄する。−緒にした涙
液を蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔溶離液：トルエイ／酢酸エチル（９５：５））で処
理し、純粋な生成物を得る。

ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢！エチル（１：１）
）：Ｒｆ＝０．１８　：　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：　１
７４５　。

１６０５副　。

ルエステル ７．５ｇの２−［（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−トリフェニ
ルメＪルテオー２−オキソアゼチン−１−イル〕−２−
トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルを、
室温にて８７ｍ１．のエーテルに入れ、そして７０ｍ１
の０．５Ｍ硝酸銀水溶液を加える。次に、３．６ｄのト
リブチルアミン、０．１８ｍ、ｌのトリフルオロ酢酸及
び２５　ｍｌのエーテルの混合物を加え、そして反応混
合物を２０分間攪拌する。次に、固形物を吸引濾過し、
そしてエーテル、水そして再度エーテルで洗浄する。精
製するため、固形物を４０ゴのエーテル及び４’　Ｏｎ
／？の水と共にスラＩＪ−ＫＬ、吸引濾過しそして乾燥
する。ＩＲ（ＣＦ（２Ｃｔ２）　：　１７６０　、１６
２０ｃｒｎ−１゜１、７　ｍｌのヒＩＪジンを、２０ゴ
の純塩化メチレン中５ｇの２−　［Ｃニー１旦、４旦）
　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４−メルカプト−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエ
ステルの銀塩に加え、そして次に０℃にてこれに、２．
４７ｇの（２県、且）−２−メチル−３−アリルオキシ
カルボニルアミノゾロピオン酸クロリド及び１０ｍノの
純塩化メチレンの混合物を滴加する０３０分間攪拌した
後、固形物をハイフロで戸去し、そしてろ液ｆ　Ｎ　ａ
ＨＣＯｓ水溶液で洗浄し、そして次に塩水で洗浄する。

Ｎａ　ＳＯ４で乾燥した後、真空蒸発せしめる。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔溶離剤：トルエン／酢
酸エチル（４：１）］で精製する。ＴＬＣ［シリカゲル
、トルエン／酢酸エチル（１：　１　）　）　：　Ｒｆ
＝０．３　：　ＩＲ（ＣＨ２ＣＡ２）：３４４０．１７
５０，１７１５，１６８０゜１６１０Ｃｒｎ　　。

出発物質（２Ｒ，５）−２−メチル−３−アリルオキシ
カルボニルアミノゾロピオン酸クロリドは次のようにし
て製造する゛ことができる。

０℃にて、１１．２ｍｌのクロロ蟻酸アリルエステｋｆ
、２０ｍＡ！の水及び４４　ｍｌの５　Ｎ　ＮａＯＨ溶
液中１０ｇの（２旦、旦）−３−アミノ−２−メチルノ
ロピオン酸の溶液に滴加する。室温にて１５時間攪拌し
た後側１ａの場合のように処理する。

ＩＲ（ＣＩ（２Ｃ２２）：３４５０．１７１０．１５０
５゜１２２０ｃＴｎ　　Ｏ ド ０℃にて、０．６ｍｌの塩化チオニルを、０．３４７＋
、・− ｇの（２旦、旦）−２−メチル−３−アリルオキシカル
ボニルアミノゾロピオン酸に加える０次に、混合物を同
じ温度で、保護気体のもとて２時間攪拌する。次に混合
物を純トルエンで稀釈し、そしてロータリーエバポレー
タ中で濃縮する。ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：　３４−４１
．１７８０，１７１０゜１５１０．１２１５ｃｒｎ　０ 例２に記載した方法と同様にして、１３８■の（５旦、
６旦）−２−（（２旦、旦）−１−アリルオキシカルデ
ニルアミノゾロゾ−２−イル〕−６−（ｔｅｒｔ−ジチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステルを標記化合物に転換する。ＴＬ
Ｃ（シリカ）ｆｉし、トルエン／酢酸エチル（１：　１
　）　）　：　Ｒｆ＝０．０８：ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）
：　３６１０．３４４０．１７８０゜１７１０ｃｒＩｔ
　　０ 酸 一１０℃にて、９■のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）−ハラジウム、そして次に０．１７ｄのトリブチ
ル錫ヒドリドｉ、３．５ａｇの純ＴＨＦ’中８２ｍ１ｉ
の（５旦、６旦）−２−（（２四、旦）−１−アリルオ
キシ力ルポニルアミノグロゾ−２−イルツー６−ヒドロ
キシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステ
ルの溶液に加える。−１０℃にて２０分間攪拌した後０
．０３７ｍＡ’の酢酸を加え、冷却浴を取シ外した後、
反応混合物をさらに３０分間攪拌する。ロータリーエ・
クホレーターで濃縮した後、残渣を水／酢酸エチルに入
れ、水相を分離し、そして有機相をさらに水で３回抽出
する。ロータリーエバポレータで短時間濃縮した後、−
緒にした水相を凍結乾燥する。ＵＶ（燐酸緩衝液ｐＨ７
，４）：λｍａｘ　＝３０１１１ｍ。

反応生成物は例１２において製造されたものと同一であ
る。

ステル １．２．？のヨウ化ナトリウムｋ　３．７　ｍｌのアセ
トンに溶解し、そして０．２７５ａｇのエチル−１−ク
ロロエチルカーボネー）ｆ加える。混合物を室温にて３
時間攪拌する。次に、この溶液を１５．０ｒｎｌの塩化
メチレンに滴加し、そして生成した無機塩を瀘去する。

塩化メチレン溶液ヲ２ｒｆＬｌに濃縮し、そして０℃に
て、４ｍｌのジメチルアセタミド中０．２５７Ｆ（１ミ
リモル）の（５旦、６旦）−２−（（孤。

５）−２−アミノゾロシー１−イルツー６−ヒドロキシ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸の溶液に加える。

混合物を次に０℃にて３時間攪拌し、酢酸エチルで稀釈
し、そして水で３回洗浄する。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエ
バポレータで濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸
エチルを用いて、１０ｇのシリカゲルによシ精製する。

標記化合物を白色泡状物として得る。ＩＲスペクトル（
ＣＨ２Ｃ４２）：吸収バンド１７９０及び１７４０副−
１゜ ０．６ｇのヨウ化ナトリウムｉ２ｄのアセトンに溶解し
、そして０．１５ｍ１のピバリン酸クロロメチルエステ
ルを加える。この混合物を室温にて３時間攪拌し、そし
て次に７．５１ｒＬｌの塩化メチレンに滴加する。生成
する無機塩をｐ去する。。塩化メチレン溶液を１　ｍｌ
に濃縮し、０℃にて、４ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルアセタ
ミド中０．１　ｌＩ（０，４ミリモル）の（５凡、６Σ
）−２−［：（２匹、且）−２〜アミノプロプ−１−イ
ルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸及び０．０７ｄのジイソプロピルエチルアミンの溶
液に加える。混合物を０℃にて３時間攪拌し、次に酢酸
エチルで稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータ
で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用
いて１０ｇのシリカゲルによυ精製する。

標記化合物を白色泡状物として得る。ＩＲスペクトル（
塩化メチレン）：吸収バンド１７９０及び１７３０Ｃｒ
ｎ　。

例１９゜ 今丑で例に記載した方法と同様にして、次の化合物を得
る。

（５旦、６旦）−２−［（２旦、且）−２−アミノブタ
−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸：ＵＶ（燐酸緩衝液ＰＨ７，４）：λｍａ
Ｘ；３０２ｎｍ０（５Ｒ，６死）−２−１：（２Ｒ，５
）−１−アミノグロブ−２−イル）−６−［（１旦）−
１−ヒドロキシエチルツー２−ペネム−３−カルボン酸
：ＵＶ（燐酸緩衝液ｐｉ４７．４）：λｍａｘ　＝　３
０３ｎｍ。

（５旦、６旦）−２−［（１旦）−１−アミノブタ−１
−イル）−６−（（１旦）−１−ヒドロキシエチルツー
２−ペネム−３−カルボン酸ＵＶ（燐酸緩衝液ｐＨ７，
４）：λ　　＝３０８ｎｍ０ａＸ （５旦、６旦）−２−［（１且）−１−アミノブタ−１
−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルボン酸；ＵＶ（燐酸緩衝液ＰＨ７，４）：λｍａＸ＝
　３０７．５　ｎｍ　。

（５旦、６８　）−２−［Ｌ（１足）−１−アミノエチ
ルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−））ル
ｙｌ？：／酸：ＵＶ（燐酸緩衝液ＰＨ７，４）：λ　　
＝３０８ｎｍ０ ａｘ （５旦、６旦）　−’２−　［（１且）−アミノエチル
クー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸：ＵＶ（燐酸緩衝液ＰＨ７，４）：λｍａｘ＝３０７
ゴｍ０ （５旦、６旦）−２−（２−アミノ−２−メチルプロア
’−１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル：工Ｒスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７８
８及び１７３８副−１゜（５児、６旦）−２−［（３四
、旦）−３−アミノブタ−１−イルツー６−ヒドロキシ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸１−エトキシカル
デニルオキシエチルエステル；工Ｒスヘクトル（ＣＨ２
Ｃｌ２）：１７９０及び１７３６　ｃｍ−’。

（５匹、　６±Ｌ）−２−（（２Ｒ，５）−１−アミノ
ゾロｆ−２−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
ム−３−力／Ｉ／ボン酸１〜エトキンカルボニルオキシ
エチルエステル；工Ｒスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）　：
　１７８７及び１７３５　ｃｍ−１゜（５旦、６且）−
２−（２−アミノ−２−メチルグロブ−１−イル）−６
−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸ピパ
ロイルオキシメチルエステル；■Ｒスペクトル（ＣＨ２
Ｃｌ２）　：１７９１及び１７３３　ｃｍ−１゜ （！５Ｒ，６且）−２−［（’３旦、旦）−３−アミノ
ゲタ−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルぎン酸ピパロイルメチルエステル；工Ｒスペ
クトル（ＣＨ２Ｃ６２）：１７８９及び１７３２釧　　
。

（５旦、６王）−２−［（２旦、且）−１−アミノグロ
７°−２−イル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル：■
Ｒスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７８８及び１７２９
ｃｎｎ　。

１ｄの水中２４．　ｍｙの（５Ｒ，６８）−２−（（Ｉ
Ｒ）−１−アミノエテル〕−６−ヒドロキシメチル−２
−ペネム−３−カルボン酸及び８．４■の炭酸水素ナト
リウムの溶液を、室温にて、４ｍｌの水中１１０■のエ
チルホルムイミデートヒドロクロリド及び８４■の炭酸
水素ナトリウムの溶液に加える。室温にて５０分間攪拌
した後、１ゴのｌＮＨＣｌを加え、そして全体を高真空
下で濃縮する。

粗生成物全クロマトＵＰＣ１□上クロマトグラフィーに
より精製する。ＵＶ（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）：λｍａ
ｘ＝３０５ｎｍ。

例２１゜ 活性酸物として０．５ｇの（５旦、６旦）−２−〔（２
旦、５）−２−アミノグロノ−１−イル〕−６−ヒドロ
キシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸を含有する乾
燥アングル又はバイアルを次のようにして製造する。

活性成分　　　　０．４Ｍ’ マンニトール　　　　　　０．０５ｇ −活性成分とマンニトールを含有する無菌水溶液を５Ｒ
Ｍのアングル又はバイアルに入れ無菌条件下で凍結乾燥
し、そしてアンプル又はバイアルを密封し、そして試験
する。

上記の活性成分に代えて、前記の例に記載した他の活性
成分、例えば（５Ｒ，６旦）’−２−（２−アミノ−２
−メチルプロア’−１−イル）−６−ヒドロキシメチル
−２−ベネム−３−カルボン酸（５匹、６且）、、−２
−［（３旦、且）−３−アミノブタ−１−イルクー６−
ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸；又は
（５Ｒ，６旦）−２−［（２旦、　Ｓ　）−１−アミノ
プロプ−２−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ベネ
ム−３−カルボン酸を前記と同じ量使用することもでき
よう。

この発明の代表的な化合物、すなわち（５旦。

６旦）−２−１：（２亙、旦）−２−アミノノロブー１
−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カ
ルボン酸（化合物Ａ）； （５旦、６且）−２−［２−アミノ−２−メチルゾロデ
ー１−イルクー６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３
−カルボン酸（化合物Ｂ）；及び、（５Ｒ，６旦）４−
（（２旦、五）−２−アミノブタ−１−イルクー６−ヒ
ドロキシメチル−２−被ネムー３−カルボン酸（化合物
Ｃ）　：を、各種の微生物に対する活性について試験管
内及び生体内試験を行った。

次の表に、最少阻止濃度（ＭＩＣ）をμｐ／ｍｌ　（ア
ガーダイリューション法によシ測定）として示し、リビ
ア・コリの感染に対する経口投与（ｐ、０）又は皮下膜
−９（ｓ、ｃ、）の場合のＥＤ５ｏ値をｒｒｑ／　ｋｐ
で９３ 例５．　　（５Ｒ，６８）−２−（２−メチル−２−例
２に記載した方法と同様にして、２．２９ｇの（５Ｒ，
６８）−２−４２−メチル−２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−フロｆ−１−イル）　−２
−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノシリルオキシメチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
を反応せしめて標記化合物を得る。ＴＬＣ（シリカｒル
、トルエン／酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝　０．２３　：
　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）　：　３６００゜３４３０．１
７８０，１７１０，１５１０．１３４５−゛・　　　　
　　　　　。、工４゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（１）、 ２ （式中、Ｒ１はヒドロキシにより又は保護されたヒドロ
   キシにより置換された低級アルキル基であり；Ｒ２はカ
   ルボキシ、又は保護されたカルボキシＲ２′で＝ｌ；Ｒ
   ３はアミノ、低級アルキル置換アミノ、置換メチシンア
   ミノ、又は保護されたアミノであシ；そしてＡは低級ア
   ルキルによジ置換された直鎖低級アルキレンであシ：但
   し、Ａが２個のメチル基によりゼム（ｇｅｍｉｎａｌ）
   置換された直鎖低級アルキレンであ’）　、Ｒ２が上記
   の意味を有し、そしてＲ３がアミノ、又は保護されたア
   ミノである場合には、Ｒ１は１−ヒドロキシメチル又は
   保護された１−ヒドロキシメチル以外である、）で表わ
   される化合物、並びに塩形成基を有する式（Ｉ）の前記
   の化合物の塩、式（１）の化合物の光学異性体及びこれ
   らの光学異性体の混合物。 ２、Ｒ１がヒドロキシによシ又は保護されたヒドロキシ
   によジ置換された低級アルキルであシ：Ｒ２がカルボキ
   シ、又は保護されたカルボキシＲ２であり；Ｒｘがアミ
   ノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、式
   −Ｎ＝Ｃ（Ｘｌ、　Ｘ２）の基（ここで、Ｘｌは水素、
   アミノ、低級アルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ
   、低級アルキレンアミノ、ニトロアミノ、ヒドラジノ、
   アニリノ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキル、アミノ低級アルキ
   ル、Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキル、Ｎ、Ｎ−
   ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルケニ
   ル、フェニル、ピリジル、例えば２−もしくは４−ピリ
   ジル、チェニル、例えば２−チェニル、又はチアゾリル
   、例えば４−チアゾリルであシ、そしてＸ２はアミノ、
   低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、低級ア
   ルキレンアミノ、ヒドラジノ、アニリノ、低級アルコキ
   シ、フェニル−低級アルコキシ、又は低級アルキルチオ
   である、）、又は保護されたアミノであり；そしてＡが
   炭素原子数１〜４個の低級アルキルによｐ置換された直
   鎖低級アルキレンであシ；但し、Ａが２個のメチル基に
   よりゼム（ｇｅｍｉｎａｌ）置換された直鎖低級アルキ
   レンであ’）、Ｒ２が前記の意味を有し、そしてＲ３が
   アミノ又は保護されたアミンである場合には、Ｒ１は１
   −ヒドロキシメチル又は保護された１−ヒドロキシメチ
   ル以外である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物、並びに塩形成基を有する式（Ｉ）の前記の化合物
   の塩、基Ｒ１及び／又はＡ中に対掌中心を有する式（１
   ）の化合物の光学異性体、及びこれらの光学異性体の混
   合物。 ３、’　Ｒ１が（ヒドロキシ、トリー低級アルキルシリ
   ルオキシ、２−ハロー低級アルコキシ、２−ハロー低級
   アルコキシカルボニルオキシにより、又は場合によって
   はニトロ置換されたフェニル−低級アルコキシカル？ニ
   ルオキシにより置換された）低級アルキルであ’）　；
   　Ｒ２がカルボキシ、低級アルケニルオキシカルボニル
   、場合によってはニトロ置換されているベンジルオキシ
   カルがニル、低級アルカノイルメトキシカルボニル、２
   −７１０−低級アルコキシカルボニル、２−トリー低級
   アルキルシリルエトキシカルボニル、又はエステル化カ
   ルボキシ（これは、生理的条件下で開裂され得るもので
   ある）、例えば１−低級アルコキシカルボニルオキシ−
   ｆ、；　級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオ
   キシメトキシカルビニル、α−アミノ−低級アルカノイ
   ルオキシメトキシカルボニルもしくはフタリジ、ルオキ
   シカルボニルでアリ；Ｒ３がアミン、低級アルキルアミ
   ノ、ノー低級アルキルアミノ、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ、　、Ｘ
   ２）の基（ここで、Ｘ、は水素、アミノ、低級アルキル
   アミノ、低級アルキル、フェニル、又はピリジル、例え
   ば２−ピリジルであシ、そしてＸ２はアミノ、低級アル
   キルアミノ、又はジー低級アルキルアミノである）、又
   はアジド、フタリミド、ニトロ、低級アルケニルオキシ
   カルボニルアミノ、場合によってはニトロ置換されてい
   るベンジルオキシカルビニルアミノ、１−低級アルカノ
   イルー低級アルカ−１−エン−２−イルアミノ、又は１
   −低級アルコキシカルビニル−低級アルカ−１−エン−
   ２−イルアミノであシ；そしてＡが炭素原子数１〜４個
   の低級アルキルによシモノー又はノー置換された直鎖低
   級アルキレンであり；但し、Ａが２個のメチル基によシ
   ゼム（ｇｅｍｉｎａｌ　）置換された直鎖低級アルキレ
   ンであり、Ｒ２が前記の意味を有し、そしてＲ３がアミ
   ノ又は保護されたアミンである場合には、Ｒ１は１−ヒ
   ドロキシメチル又は保護された１−ヒドロキシメチル以
   外である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物
   、並びに塩形成基を有する式（Ｉ）の前記化合物の塩、
   基Ｒ１及び／又はＡ中に対掌中心を有する式（Ｉ）の化
   合物の光学異性体、及びこれらの光学異性体の混合物。 ４、Ｒ４がヒドロキシにより置換された低級アルキルで
   あシ、そしてＡが１〜４個の炭素原子を有しそしてメチ
   ルもしくはエチルによシモノー置換された直鎖低級アル
   キレンであシ、あるいはＲ５がヒドロキシメチルであり
   そして、Ａが１〜４個の炭素原子を有しそしてメチルも
   しくはエチルによシジー置換された直鎖低級アルキレン
   であり、Ｒ２が各場合においてカルボキシ、１−低級ア
   ルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシカルボニル、
   又は低級アルカノイルオキシメトキシカルボニルであシ
   、そしてＲ３が各場合においてアミン、低級アルキルア
   ミノ、又はホルムアミジノである特許請求の範囲第１項
   記載の式＜１）の化合物、並びに式（１）の前記化合物
   の塩、基Ｒ１及び／又はＡ中に対掌中心を有する式（Ｉ
   ）の化合物の光学異性体、及びこれらの光学異性体の混
   合物。 ５、Ｒ１がヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチル
   でアシ、そしてＡがエチレン又は１，３−プロピレン（
   それぞれがメチル又はエチルによシモノー置換されてい
   る）であり、あるいはＲ４がヒドロキシメチルでオシ、
   そしてＡがメチルによりジー置換されたエチレンでおυ
   、そしてＲ２が各場合においてカル？キシでアシ、そし
   てＲ３が各場合においてアミンである特許請求の範囲第
   １項記載の式（１）の化合物、及び式（Ｉ）の前記化合
   物の塩。 ６、置換基Ｒ１及び／又はＡ中にさらに対掌中心を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の純粋
   な光学異性体、特にＲ１が１′−ヒドロキシエチルであ
   る式（１）の化合物の（１’Ｒ）−異性体、及び式（Ｉ
   ）の前記の化合物の塩。 ７、医薬として許容される塩である特許請求の範囲第１
   項記載の式（Ｉ）の化合物の塩。 ８、生理的条件下で開裂され得るエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の式（１）の化合物。 ９、（５旦、６斗）−２−［（２旦、５）−２−アミノ
   グログ−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びこの化合５物の医薬として許容される塩。 １０、（５旦、６旦）−２−（２−アミノ−２−メチル
   ゾロシー１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びこの化合物の医薬として許容される塩。 １１、（５旦、６旦）−２−［（３に、旦）−３−アミ
   ノブタ−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びこの化合物の医薬として許容される塩。 １２、、（５に、６旦）−２−（１−ホルムアミジノエ
   チル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
   ぎン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   この化合物の医薬として許容される塩。 １３、（５に、６旦）−２〜〔（１旦）−１−アミノエ
   チルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カル
   ボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   この化合物の医薬として許容される塩。 １４、（５旦、６旦）−２−（（１≦）−１−アミノエ
   チル）−７１）−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   及びこの化合物の医薬として許容される塩。 １５、Ｃ５旦、６ド）−２−（（２Ｒ，旦）−２−アミ
   ノブタ−１−イルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びこの化合物の医薬として許容される塩。 １６、次の式（１）、 １ ２ （式中１Ｒ１はヒドロキシによシ又は保護されたヒドロ
   キシにより置換された低級アルキル基であ、９：Ｒ２は
   カルぎキシ、又は保護されたカルがキシＲ２′であり；
   Ｒ３はアミノ、低級アルキル置換アミノ、置換メチレン
   アミノ、又は保護されたアミノであり；そしてＡは低級
   アルキルにより置換された直鎖低級アルキレンであり；
   但し、Ａが２個のメチル基によシゼム（ｇｅｍｉｎａｌ
   　）置換された直鎖低級アルキレンであり、Ｒ２が上記
   の意味を有し、そしてＲ３がアミノ又は保護されたアミ
   ノである場合には、Ｒ１は１−ヒドロキシメチル又は保
   護された１−ヒドロキシメチル以外である、）で表わさ
   れる化合物、並びに塩形成基を有する式（１）の前記の
   化合物の塩、式（１）の化合物の光学異性体及びこれら
   の光学異性体の混合物の製造方法において、 （、）　　次の弐ω） １ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６及びＡは式（１）について
   前記した意味を有し、２は酸素又は硫黄であシ、そして
   ？はトリー置換されたホスホニオ基、又は陽イオンと一
   緒になってジ−エステル化されたホスホノ基を表わす、
   〕 で表わされるイリド化合物を環化し、あるいは（ｂ）　
   　次の式（至）、 Ｒ２／ 〔式中、Ｒ４、Ｒ２′、Ｒ３及びＡは式（Ｉ）について
   前記した意味を有する、〕 で表わされる化合物を３価燐の有機化合物で処理し； そして所望によシ又は必要によシ式（Ｉ）の得られた化
   合物において基Ｒ１中の保護されたヒドロキシ基を遊離
   ヒドロキシ基に転換し、そして／又は所望によυ式（１
   ）の得られた化合物中の保護されたカルボキシ基Ｒ２′
   を遊離カルボキシ基もしくは他の保護されたカルボキシ
   基Ｒ２′に転換し、又は遊離カルボキシ基Ｒ２を保護さ
   れたカルボキシ基Ｒ２′に転換し、そして／又は所望に
   よυ保護されたアミノ基Ｒ３を遊離アミノ基に転換し、
   又は遊離アミン基Ｒ３を置換されたアミン基に転換し、
   そして／又は所望によシ塩形成基を有する得られた化合
   物を塩に転換し、又は得られた塩を遊離化合物にもしく
   は他の塩に転換し、そして／又は所望によシ式（Ｉ）の
   異性体化合物の得られた混合物を個々の異性体に分離す
   ることを特徴とする方法。 １７、次の一般式（Ｉ）、 ２ （式中、Ｒ１はヒドロキシによシ又は保護されたヒドロ
   キシによジ置換された低級アルキル基であ）；Ｒ２はカ
   ルボキシ、又は保護されたカルボキシＲ２′であり；Ｒ
   ３はアミノ、低級アルキル置換アミノ、置換メチレンア
   ミノ、又は保護されたアミノでアシ；そしてＡは低級ア
   ルキルによジ置換された直鎖低級アルキレンであシ；但
   し、Ａが２個のメチル基によシゼム（ｇａｍｉｎａｌ　
   ）置換された直鎖低級アルキレンであシ、Ｒ２が上記の
   意味を有し、そしてＲ３がアミノ又は保護されたアミン
   である場合には、Ｒ１は１−ヒドロキシメチル又は保護
   された１−ヒドロキシメチル以外である、）で表わされ
   る化合物、又は塩形成基を有する式（１）の前記の化合
   物の塩を含んで成る医薬。