CH643265A5 - Antibacterial penem compounds - Google Patents

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CH643265A5
CH643265A5 CH1121979A CH1121979A CH643265A5 CH 643265 A5 CH643265 A5 CH 643265A5 CH 1121979 A CH1121979 A CH 1121979A CH 1121979 A CH1121979 A CH 1121979A CH 643265 A5 CH643265 A5 CH 643265A5
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sep
alkyl
mmol
alkylamino
ethyl
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CH1121979A
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Marcel Menard
Alain Martel
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Bristol Myers Co
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 gig voneinander 1 oder 2 sind und worin RA und RB unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten; oder
EMI3.1     
 worin n eine ganze Zahl von 1-6 und RC   Cl-C4-Alkyl,    Phenyl oder
EMI3.2     
 bedeutet,   wobei    1 oder 2 ist.



   6. Ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach Ansprüchen 1-5 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen physiologisch spaltbaren Ester davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.



   7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z eine Esterschutzgruppe bedeutet und X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI3.3     
 worin Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine Esterschutzgruppe darstellen, cyclisiert wird, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unmittelbar oberhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird.



   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Wasserstoff bedeutet und X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel I, worin Z eine Esterschutzgruppe bedeutet, herstellt und in der erhaltenen Verbindung die Esterschutzgruppe abspaltet.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-substituierte und 2,6-disubstituierte Penem-Verbindungen mit starker antibiotischer Wirksamkeit, auf ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend eine solche Verbindung und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.



   Das Penem-Ringsystem hat die Formel
EMI3.4     
 und kann systematisch als 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en bezeichnet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird es in vorliegender Beschreibung als  2-Penem  bezeichnet und die verwendete Numerierung ist die folgende:
EMI3.5     

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge   die die neuen Penem-Verbindungen der Formel   
EMI3.6     
 worin die Substituenten Z, X und Y die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.



   Die Verbindungen der Formel I, worin Z Wasserstoff ist (und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und physiologisch hydrolysierten Ester) sind wirksame antibakterielle Mittel. Die verbleibenden Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der biologisch aktiven Peneme.



   Die für 2- und 6-Stellung des Penem-Ringsystems genannten Substituentengruppen können wie folgt näher beschrieben werden:  (a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte Halogen-Substituenten sind Chlor und Fluor;  (b) (Nieder)alkyl umfasst sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 C-Atomen inklusive, z.B. Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, etc. Bevorzugte (Nieder) alkyl-Substituenten haben   14    C-Atome und insbesondere 1-2 C-Atome;  (c) (Nieder)aliphatisch bedeutet einen acyclischen geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 C-Atomen inklusive.

  Die ungesättigten Reste können eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten, bevorzugt werden jedoch entweder eine Doppel- oder eine Dreifachbindung. Beispiele für (nieder)aliphatische Reste sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Vinyl,   I Propenyl,    2-Propenyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl,   Äthynyl    und 2-Propynyl. Die am meisten bevorzugten aliphatischen Reste sind (Nieder)alkyl wie in (b);  (d) (Nieder)cycloaliphatisch bedeutet einen alicyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen. Der ungesättigte Ring kann eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Doppelbindung(en) enthalten.

  Beispiele für solche Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, 1,3-Cyclohexadienyl und Cyclohexenyl;  (e) (Nieder)cycloaliphatisch(nieder)aliphatisch steht für cycloaliphatisch-aliphatische Reste mit 3-8 C-Atomen (vorzugsweise 3-6) im cycloaliphatischen Ring und 1-6 C-Atomen (vorzugsweise   1    und insbesondere 1-2) im aliphatischen Teil. Beispiele dafür sind Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropenylmethyl, Cy  



  clopentenyläthyl, Cyclopropyläthenyl, Cyclopropyläthynyl, etc. Die am meisten bevorzugten Reste dieses Typs sind Cycloalkyl-alkyl, worin der Cycloalkylteil 3-6 C-Atome und der Alkylteil 1-2 C-Atome enthält;  (f) (Nieder)alkoxy umfasst C1-C6-Alkoxy-Reste, in denen der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Beispiele sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, n-Pentyloxy, etc. Bevorzugt werden   Ct-    C4-Alkoxy und insbesondere   C1-C2-Alkoxy;     (g) (Nieder)alkylthio umfasst   C1-C6-Alkylthio-Reste,    worin der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Beispiele sind Methylthio, Äthylthio und n-Butylthio;  (h) (Nieder)alkylamino umfasst   C1-C6-Alkylaminogrup-    pen, worin der Alkylteil der Definition von (b) entspricht.



  Beispiele sind Methylamino, Äthylamino, n-Propylamino und n-Butylamino;  (i) Di(nieder)alkylamino steht für C1-C6-Alkylamino, in dem der Alkylteil der Definition von (b) entspricht. Beispiele sind Dimethylamino und Diäthylamino;    d) (Nieder)alkanoyloxy    steht für Reste der Formel (Nieder)
EMI4.1     
 worin das Alkyl der Definition von (b) entspricht;  (k) (Nieder)alkanoylamino steht für Reste der Formel (Nieder)
EMI4.2     
 worin das Alkyl der Definition von (b) entspricht;  (1) Carb(nieder)alkoxy steht für
EMI4.3     
 alkoxy, worin (Nieder)alkoxy wie unter (f) definiert ist;  (m) Halogen(nieder)alkyl steht für Alkylreste, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind;  (n) Sulfo(nieder)alkyl steht   für (CH2)nSO3H,    worin n 1-6 ist;

  ;  (o) Carboxy(nieder)alkyl steht   für-(CH2)nCOOH,    worin n 1-6 ist; (p) Phenyl(nieder)alkyl steht für
EMI4.4     
 worin n 1-6 ist;  (q) (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl steht für   dCH2)nNH-(Nieder)alkyl,    worin n 1-6 ist und Alkyl der Definition von (b) entspricht;  (r) Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl steht für
EMI4.5     
 worin n 1-6 ist und jedes Alkyl der Definition unter (b) entspricht; (s) (Nieder)alkanoyl steht für
EMI4.6     
 worin jedes Alkyl der Definition von (b) entspricht;  (t) N-(Nieder)alkylcarbamoyl steht für
EMI4.7     
 worin Alkyl der Definition von (b) entspricht; (u) N,N-Di(nieder)carbamoyl steht für
EMI4.8     
 worin jedes Alkyl der Definition von (b) entspricht;  (v) Amino(nieder)alkyl steht   für (CH2)nNH2,    worin n 1-6 ist;

  ;  (w) Hydroxyamino(nieder)alkyl steht für   -(CH2)nNHOH,    worin n 1-6 ist; (x) (Nieder)alkylsulfinyl steht für
EMI4.9     
 worin (Nieder)alkyl wie unter (b) definiert ist; und  (y) (Nieder)alkenyl steht für eine geradkettige oder verzweigtkettige ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, enthaltend eine Doppelbindung und mit 2-6 C-Atomen inklusive, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl.

 

   Der Ausdruck  heterocyclisch  oder  Heterocyclyl , wie er in vorliegender Beschreibung verwendet wird, umfasst sowohl heteromonocyclische als auch heterobicyclische Reste von aromatischem Charakter wie auch entsprechende teilweise oder vollständig gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten und über ein Ringkohlenstoffatom an den Penem-Ringkohlenstoff gebunden sind. Die bevorzugten heterocyclischen Gruppen sind entweder 5- oder 6-gliedrige monocyclische Reste oder aneinander kondensierte 6,6- oder 5,6-bicyclische Reste.

  Illustrative Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind die folgenden:
EMI4.10     
  
EMI5.1     

Die gegebene Definition für den Ausdruck  heterocyclisch  oder  Heterocyclyl  gilt auch für Heterocyclyl-(Nieder)alkyl, Heterocyclyl-thio-(Nieder)alkyl, Heterocyclyloxy und Heterocyclylthio, wobei diese Bezeichnungen stehen für   dCH2)n-Heteroeyelyl,      -(CH2)n-S-Heterocyclyl,    -O-Heterocyclyl bzw. -S-Heterocyclyl, worin n 1-6 (vorzugsweise 1 oder 2) ist.



   Da in der 2-substituierten Verbindung der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt, können solche Verbindungen entweder in Form eines razemischen Gemisches (R, S-Form) oder als rechts- bzw. links-drehendes (Rund S-Form) optisch aktives Isomer vorliegen. Bevorzugt werden Verbindungen, bei welchen die Konfiguration des 5-Kohlenstoffatoms derjenigen von natürlichem Penicillin entspricht (SR-Konfiguration). Substituenten in 5- und 6-Stellungen des 2,6-disubstituierten Penems können bezüglich einander in cis- oder trans-Stellung vorliegen. Wenn der Penem-6-Substituent ein asymmetrisches Kohlenstoffatom  enthält, können die resultierenden Isomeren als Isomere A, B, C und D identifiziert werden (siehe Beispiel 58 bezüglich der Stereochemie). Das bevorzugte Isomer in solchen Verbindungen ist dasjenige vom Typ B.

  Die Auftrennung der verschiedenen optischen und geometrischen Isomeren kann in herkömmlichen Trennverfahren erfolgen.



   Die vorliegende Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in Form von isomeren Gemischen und ebenfalls in Form von einzelnen abgetrennten und aufgearbeiteten Isomeren.



   Die pharmazeutisch verwendbaren Salze sind nicht toxische Carbonsäuresalze, z.B. nichttoxische Metallsalze von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium, die Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen Aminen wie Trialkylaminen (Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N   Benzyl-ss-phenäthylamin,      l-Ephenamin,    N,N'-Dibenzyl äthylendiamin, N-Alkylpiperidin und anderen Aminen, welche zur Bildung von Salzen von Penicillinen und Cephalosporinen bisher üblich waren. Beim Vorliegen einer basischen Gruppe umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon, z.B.



  Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder mit geeigneten organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, und Äpfelsäure. Verbindungen, enthaltend eine Säuregruppe und eine basische Gruppe können ebenfalls in Form von inneren Salzen vorliegen, z.B.



  einem Zwitterion. Die Herstellung der oben beschriebenen Salze kann in herkömmlicher Weise erfolgen, wie dies zur Bildung von Salzen von   ss-Lactam-Antibiotika    wie Penicillinen und Cephalosporinen üblich ist.



   Der Ausdruck  Esterschutzgruppe  steht für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie sie in der Chemie der   ss-Lactame    und Peptide üblich ist. Viele solcher Gruppen sind bekannt, welche die Carboxylgruppe während nachfolgenden chemischen Reaktionen schützen und welche später in herkömmlicher Weise abgespalten werden können, wobei die freie Carbonsäure erhalten wird. Bekannte Esterschutzgruppen sind 2,2,2-Trichloräthyl, tertiäre Alkylreste mit   F6    C-Atomen, tertiäre Alkenyle mit 5-7 C-Atomen, tertiäre Alkynylgruppen mit 5-7 C-Atomen, Alkoxymethyl,   Alkanoylmethyl mit    2-7 C-Atomen, N-Phthalimidomethyl, Benzoylmethyl, Halogenbenzoylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, Trimethylsilyl, Triäthylsilyl,   ss-Trimethylsilyl-    äthyl, und ähnliche.



   Die Wahl einer Esterschutzgruppe ist abhängig von den nachfolgenden Reaktionsbedingungen und die Gruppe muss bei diesen Reaktionen gebunden bleiben. Die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe ist für den Fachmann kein Problem.



  Zur Verwendung als chemisches Zwischenprodukt ist der am meisten bevorzugte Ester der p-Nitrobenzylester, welcher leicht durch katalytische Hydrierung abgespalten werden kann. Zur Herstellung von Verbindungen, enthaltend funktionelle Gruppen, welche unter solchen Bedingungen reduzierbar sind, besteht eine bevorzugte Alternative im   ss-Trime-    thylsilyläthylester, welche durch Behandeln mit Fluoridionen abgespalten werden kann. Ebenfalls umfasst werden leicht abspaltbare Esterschutzgruppen, welche physiologisch spaltbare Ester darstellen, d.h. diejenigen Ester aus der Penicillinund Cephalosporin-Chemie, welche im Organismus aufgespalten werden.

  Beispiele für solche physiologisch spaltbare Ester sind Indanyl, Phthalidyl, Methoxymethyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, Thienylglycyloxymethyl oder Acyloxymethyl der Formel
EMI6.1     
 worin Y'   C1-C4-Alkyl    oder Phenyl darstellt. Besonders bevorzugte Ester von diesem Typ sind Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl und Indanyl.



   Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen Stadien von Solvatisierung vorliegen und sowohl die wasserfreien wie auch die solvatisierten (inklusive Hydrate) Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.



   Bezüglich der Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin Y Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellt, wahlweise substituiert (vorzugsweise am a-Kohlenstoff) durch Hydroxy. Stärker bevorzugt werden Verbindungen der genannten Gruppe, worin Y Hydroxy, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl darstellt. Am meisten bevorzugt werden schliesslich Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl darstellt. Innerhalb dieser Gruppe schliesslich werden Verbindungen, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt am meisten bevorzugt.



   Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in Verbindungen der Formel I, worin der Substituent X einen substituierten (nieder)aliphatischen, (nieder)cycloaliphatischen oder (nieder)cycloaliphatisch-(nieder) aliphatischen Rest oder ein ringsubstituiertes Phenyl, Phenyl (nieder)alkyl, einen Heterocyclus, Heterocyclyl(nieder)alkyl oder Heterocyclylthio(nieder)alkyl darstellt, wobei die Substituenten für die genannten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, Phenyl, Phenylalkyl, heterocyclischen, Heterocyclyl-alkyl und Heterocyclylthioalkyl-Reste
EMI6.2     
 darstellen, worin R1 Wasserstoff, (Nieder)alkyl oder Phenyl und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.

  In dieser Klasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl bedeutet, insbesondere diejenigen, worin Y Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl darstellt und am meisten bevorzugt werden Verbindungen dieser Klasse, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.



   Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in Verbindungen der Formel I, worin X einen substituierten (nieder)aliphatischen, (nieder)cycloaliphatischen oder (nieder)cycloaliphatisch(nieder)aliphatischen Rest oder eine ringsubstituierte Phenyl-, Phenyl(nieder)alkyl-, heterocyclische, Heterocyclyl(nieder)alkyl- oder Heterocyclylthio(nieder)alkyl-Gruppe darstellt, wobei die Substituenten der genannten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, Phenyl-, Phenylalkyl-, Heterocyclischen, Heterocyclyl-Alkyl- oder   Heterocyclylthio-Al-    kyl-Reste  -CORf sind, worin   Rf Aminoalkyl,    Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, -NHNH2, 

   -NR17NR18,   -NHOR19,      -SR,      -O(CH2)n-    A-Re oder   -NReRg,    worin   Rl7,      Ri8,    Re und Rg (Nieder)alkyl, R19 Wasserstoff oder (Nieder)alkyl, A O, S,   NH    oder NCH3 und n eine ganze Zahl von 1-6 bedeuten, darstellt. Innerhalb dieser Klasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl bedeutet, insbesondere diejenigen, worin Y Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl und am meisten bevorzugt diejenigen worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.  



   Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in Verbindungen der Formel I, worin X ist:
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 worin n eine ganze Zahl von   16,    vorzugsweise   1    ist;  (b)   -(CH2)nNHOH,    worin n eine ganze Zahl von 1-6, vorzugsweise   14    ist;  (c)   -(CH2)nPO(O-Cl-C6-Alkyl)2,    worin n eine ganze Zahl von 1-6, vorzugsweise   14    und Alkyl vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl ist;
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 worin n eine ganze Zahl von 1-6, vorzugsweise   14    und Alkyl vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist;
EMI7.3     
 worin n eine ganze Zahl von 1-6, vorzugsweise   14    ist;

  ;
EMI7.4     
 worin n und m unabhängig voneinander 1 oder 2 und RA und   RB    unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl sind; oder
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 worin n eine ganze Zahl von 1-6, vorzugsweise   14    und   Rc      Cl-C4-Alkyl    (vorzugsweise Methyl oder Äthyl), Phenyl oder
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 worin m 1 oder 2 ist, bedeuten.



   In dieser Klasse von Verbindungen werden bevorzugt diejenigen, worin Y Wasserstoff, Äthyl oder a-Hydroxyäthyl darstellt, insbesondere diejenigen, worin Y Wasserstoff oder a-Hydroxyäthyl bedeutet und am meisten bevorzugt werden Verbindungen, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.



   Wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemässen Stoffe sind die Verbindungen der Formeln
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 worin Y Wasserstoff bedeutet oder wie für Formel I definiert ist, worin Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe, X 1 oder 2 und M Cu(II), Pb(II) oder Hg(II), wenn x 2 ist oder Ag(I), wenn x 1 ist, darstellen;
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 worin Y der Definition für Verbindungen der Formel (I) entspricht, worin Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe und T
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 darstellen und worin X der Definition in Verbindungen der Formel I entspricht.



   Bei den Zwischenprodukten der Formeln III, IIIa und IV ist Q vorzugsweise Phenyl, R" vorzugsweise p-Nitrobenzyl und X und Y sind vorzugsweise diejenigen Substituenten, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I als bevorzugt genannt wurden. Reaktive funktionelle Gruppen wie Mercapto, Amino und Hydroxy in Substituenten Y und X können durch herkömmliche Schutzgruppen während der Umwandlung der Zwischenprodukte in biologisch aktive Endprodukte geschützt werden.



   Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die in den Ansprüchen 7 und 8 beschriebenen Verfahren. Die Verbindungen der Formel I können aber auch durch andere Synthesen dargestellt werden.



   Die verschiedenen Synthesewege, die auch die erfindungsgemässen Verfahren umfassen, können in drei hauptsächliche
Verfahren eingeteilt werden, die sich darin unterscheiden, wann der Substituent in 6-Stellung, d.h. Y, eingeführt wird.



  In Verfahren I wird der 6-Substituent schon im Ausgangsprodukt eingeführt; im Verfahren II wird der Substituent Y am Ende der Synthese eingeführt und im Verfahren III erfolgt die Einführung des Substituenten Y in der Mitte des Syntheseverfahrens. Jedes der drei hauptsächlichen Verfahren kann seinerseits wieder verschieden sein, je nach Zeitpunkt der Einführung des gewünschten 2-Substituenten, d.h. X. Im allgemeinen wird der Substituent Y vorzugsweise in der Mitte des Syntheseverfahrens eingeführt und der Substituent X wird vorzugsweise durch Acylierung von Mercaptid-Zwischenprodukten III oder IIIa eingeführt, wobei sich diese Verfahren am besten geeignet erwiesen.



   Die Schritte des Verfahrens I können aus dem folgenden Reaktionsschema ersehen werden:  
Verfahren I (Variation 1): Frühe Einführung des 2-Substituenten
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Verfahren I (Variation 2): Späte Einführung des 2-Substituenten
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Verfahren I (Variation 3): Späte Einführung des 2-Substituenten
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Im Verfahren Ia wird der Vinylester (Y = H oder ein Rest wie definiert bei Verbindungen I) enthaltend den gewünschten 6-Substituenten zum wahlweise   1-substituierten    4-Acetoxy-2-azetidinon durch Cycloaddition mit Chlorsulfonylisocyanat (CSI) gefolgt von Reduktion mit einem organischen Reduktionsmittel wie Natriumsulfit umgewandelt. Die CSI Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther bei einer Temperatur von   o      "C    oder tiefer.

  Der Reduktionsschritt kann in einem wässrigen oder einem wässrig-organischen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0    C    oder tiefer und bei leicht basischem pH erfolgen.  



   Nach folgender Bildung des 4-Acetoxy-2-azetidinons kann das Verfahren I in drei verschiedene Richtungen weitergeführt werden. Im ersten Fall (Variation 1) wird das Azetidinon mit einer Thiolsäure
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 worin X der Definition aus Verbindungen I entspricht, oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wässrig oder wässrigorganisch) umgesetzt. Die Abspaltung der Acetoxygruppe resultiert in der Einführung der gewünschten 2-Substituenten im Azetidinon zu diesem Zeitpunkt. Die Austauschreaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unterhalb und bei einem leicht basischen pH (ca. 7,5). Wenn Y nicht Wasserstoff ist, werden die cis- und trans-Isomeren des resultierenden Azetidinons vorzugsweise aufgetrennt (z.B. durch Chromatographieren).

  Die Variationen 2 und 3 bestehen in der Umwandlung des 4-Acetoxy-2-azetidinons in 4-Acetylthio-2-azetidinon bzw. 4-Tritylthio-2-azetidinon durch nukleophile Austauschreaktion mit Thioessigsäure oder Triphenylmethylmercaptan (oder einem Salz davon wie dem Natriumsalz).



   Das 4-Thio-azetidinon wird zunächst mit einem Glyoxylatester
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 worin R" eine leicht abspaltbare Ester schutzgruppe wie p-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyläthyl dar stellt, oder einem reaktiven Oxo-Derivat davon wie einem
Hydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B.



   Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche) und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. 50    C    bis zur am meisten bevorzugten Rückflusstemperatur) umgesetzt. Wenn ein Hydrat des
Esters verwendet wird, kann das resultierende Wasser azeotrop oder durch Molekularsiebe entfernt werden. Das Hydr oxyesterprodukt wird als Gemisch von Epimeren erhalten,   welche    durch Chromatographieren aufgetrennt werden können oder direkt im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden können.



   Die Umwandlung des Hydroxyesters zum entsprechenden Chlorester erfolgt durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel (z.B.   STOCK,      POCI3,    PCIS und ähnliche) in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Di äthyläther, Methylenchlorid, Dioxan und ähnliche) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, vorzugsweise einem aliphatischen tertiären Amin (z.B. Triäthylamin) oder einem heterocyclischen tertiären Amin (z.B. Pyridin oder Collidin).



  Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. - 10   C    bis Zimmertemperatur. Der Chlorester wird er halten als Gemisch von Epimeren, welche wahlweise vor Verwendung im nächsten Reaktionsschritt aufgearbeitet werden können.



   Das Phosphoran-Zwischenprodukt kann durch Reaktion mit dem Chlorester mit einem geeigneten Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin oder Tri(nieder)alkylphosphin wie
Triäthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan oder einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromati schen Kohlenwasserstoff(z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und ähnliche) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem organischen tertiären Amin wie Triäthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin erhalten werden. Die Reaktion erfolgt vor zugsweise bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis zur
Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems.



   In diesem Stadium teilt sich das Verfahren wiederum in zwei Richtungen auf. In Variation   1 (bei    der 2-Substituent schon eingeführt ist) wird das Phosphoran-Zwischenprodukt durch thermische Cyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von überhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems zum gewünschten Penem umgesetzt. In geeigneter Weise wird die Cyclisierung bei Rückflussbedingungen durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Äther (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan), carbocyclische Säureamide (z.B. Dimethylformamid),   Di-C 1-C6-alkylsulfoxide    (z.B.

  Dimethylsulfoxid) oder ein   Cl-C6-Alkanol    (z.B. Methanol, Äthanol, t-Butanol) oder Gemische davon.



   In Variationen 2 und 3 wird das Phosphoran zu einem Schwermetall-Mercaptid der Formel
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 umgesetzt, worin Q vorzugsweise Phenyl oder (Nieder)alkyl, x 1 oder 2 und M Cu(II), Pb(II) oder Hg(II), wenn x 2 ist oder Ag(I), wenn x   list,    darstellen. Die Mercaptidbildung erfolgt durch Reaktion des Phosphorans mit einem Salz von Hg(II), Pb(II),   Cu(II)    oder AG(I) oder mit (Methoxycarbonyl) Quecksilber(II)-acetat in einem Methanol enthaltend Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Anilin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, einem Alkalimetallcarbonat und ähnlichen. Bevorzugte Base ist Pyridin. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder wahlweise unter Abkühlen oder Erwärmen erfolgen. 

  Das Anion (A) des Schwermetallsalzes kann irgend ein Anion sein, welches ein lösliches Salz im gewählten Lösungsmittel ergibt, z.B.



  NO3-, CH3COO-, BF4-, F-,   ClO4-,    NO2-, CNO-, etc.



  Das Mercaptid-Zwischenprodukt wird dann mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, welches den Rest
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 einführen kann, worin X den gewünschten Penem-2-Substituenten darstellt. Das Acylierungsmittel
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 kann die Säure
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 oder ein reaktives funktionelles Derivat davon sein, wie ein Säurehalogenid (vorzugsweise Säurechlorid), Säureazid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiver Ester, aktiver Thioester, etc. Die Acylierung erfolgt in einem inerten Lö  sungsmittel, (z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) und wenn ein Säurederivat verwendet wird, in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Tri(nieder)alkylamin (z.B. Triäthylamin) oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Collidin oder 2,6-Lutidin.

  Wenn die freie Säure verwendet wird, erfolgt die Acylierung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z.B. einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Acylierung des Mercaptids kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, bevorzugt wird jedoch eine Durchführung bei - 20 bis + 25   C.    Nach der Acylierung wird das resultierende Phosphoran cyclisiert, wobei der gewünschte Penem-Ester erhalten wird.



   Die Bildung des Phosphorans über das Mercaptid-Zwischenprodukt (Variationen 2 und 3) ergab im allgemeinen ein reineres Endprodukt als nach der herkömmlichen Herstellung gemäss Variante 1.



   Wenn das Carboxyl geschützte Penem einmal gebildet ist, kann die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise abgespalten werden (z.B. durch Hydrolyse, Hydrierung oder Photolyse) wobei das gewünschte deblockierte Penem erhalten wird. Die
Verfahren II (Variation 1): Frühe Einführung des 2-Substituenten Abspaltung des p-Nitrobenzylesters erfolgt z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium oder Rhodium, inklusive Derivate davon wie Oxide, Hydroxide oder Halogenide, wobei der Katalysator vorzugsweise auf einem Trägerstoff enthalten ist, wie Aktivkohle oder Diatomeenerde. Ein nichtreduzierbares wässriges oder nichtwässriges inertes Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan wird dabei verwendet.

  Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck erfolgen und wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur während 1-5 hje nach verwendetem Lösungsmittel und Katalysator durchgeführt.



  Bei Verwendung eines äquivalenten Gewichtsteils einer Base wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder einem Amin während der Hydrierung, kann das Produkt in Form eines Carbonsäuresalzes isoliert werden. Die Abspaltung des   ss-Trimethylsilyläthylesters,    einer anderen Schutzgruppe etc. erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einer Fluordionenquelle. Weitere Esterschutzgruppen können ebenfalls in herkömmlicher Weise abgespalten werden.



   In einem zweiten Hauptverfahren (Verfahren II) entspricht die Reaktion dem folgenden Schema:
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Verfahren II (Variation 2): späte Einführung des 2-Substituenten
EMI13.2     
  
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Verfahren II (Variation 3): späte Einführung des 2-Substituenten
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Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich ist, ist das Verfahren II im wesentlichen dasselbe wie Verfahren I (wobei Y jedoch H sein muss) bis zum thermalen Cyclisierungsschritt, welcher das gewünschte   2-substituierte    Penem liefert. An dieser Stelle wird jedoch wahlweise ein 6-Substituent eingeführt, wobei das 2-Penem mit einem geeigneten Elektrophil in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan und ähnliche) und in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird.

  In diesem Verfahren kann das 2-Penem in Form der freien Säure (erhalten durch Deblockieren wie oben beschrieben) in Gegenwart von ca. 2 Äquivalenten Base oder andererseits als 2-Penemester und in Gegenwart von ca. 1 Äquivalent Base umgesetzt werden. Jeder Ester, der bezüglich der Anion-Chemie inert ist (die Reaktion umfasst Anionenbildung mit der Base gefolgt von Reaktion des Elektrophils mit dem Penem-Anion) kann verwendet werden, z.B. (Nieder)alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder t-Butyl, Phenyl, Trichloräthyl, Methoxymethyl, Silyl wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, und ähnliche. Penemester mit aktivierter Methylengruppe wie p-Nitrobenzyl sind nicht geeignet und bei Verwendung von 2-Penemestern dieses Typs muss zuerst deblockiert werden und die Verwendung erfolgt in Form der freien Säure oder nach Umwandlung zu einem geeigneten Ester.

  Die Art der verwendeten Base ist nicht kritisch und üblich sind starke Basen wie Natriumhydrid, Phenyllithium oder Butyllithium. Vorzugsweise wird jedoch ein Lithiumdisilylamid oder ein Lithiumdialkylamid wie Lithiumdicyclohexylamid (LDCA), Lithiumdiäthylamid, Lithiumdimethylamid oder Lithiumdi-isopropylamid (LDA).



   Das Elektrophil wird so gewählt, dass der gewünschte Y Substituent durch Reaktion mit dem Anion gebildet wird und kann z.B. ein Halogen (z.B. Br2,   12),    ein Alkylhalogenid (z.B.



  CH3I) oder ein ähnliches Halogenid wie ein aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatisch-aliphatisches, Phenyl (nieder)alkyl, heterocyclisches, heterocyclisch-Thio, Heterocyclischthio(nieder)alkyl oder Heterocyclisch(nieder)alkyl-, Halogenid, -tosylat oder -mesylat (z.B.   CH3CH20-   
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   OCH2CH,CH20SO2CH3,    etc.) ein Epoxid
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 Episulfid
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 ein Aldehyd (z.B. CH3CHO, C6H5CH2CHO), ein Keton (z.B. CH3COCH3,
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  ein Ester (z.B. CH3CH2COOCH3 oder C6H5COCH3) sein.



  Representative Beispiele für andere geeignete Elektrophile sind die folgenden: CH2 = CH-CH2-BR
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Am meisten bevorzugtes Elektrophil ist Acetaldehyd, welches den Hydroxyäthyl-6-Substituenten bildet. Die Einführung des 6-Substituenten nach diesem Verfahren erfolgt vorzugsweise unter   Abkühlen (z.B. -80    bis 0    C)    gemäss dem allgemeinen Verfahren, beschrieben in Canadian Journal of Chemistry, 50(19),   31963201(1972).   



   Nach Bildung des gewünschten 2,6-Penems, kann eine allfällige Esterschutzgruppe wie beschrieben abgespalten werden, wobei das gewünschte deblockierte Produkt erhalten wird.

 

   Das dritte hauptsächliche Verfahren (Verfahren III) erfolgt gemäss folgendem Schema:
Verfahren III (Variationen 1 und 2):
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 B = Schutzgruppe für den Ringstickstoff
Das   4-Tritylthio-2-azetidinon    aus Verfahren III wird gebildet wie beschrieben in Verfahren II (Variation 3). Der Ringstickstoff des Azetidinons wird dann in herkömmlicher Weise durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe wie Triorganosilyl (z.B. Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl), Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl, Tetrahydropyranyl oder ähnliche geschützt. Die Einführung des gewünschten Y Substituenten in 1-Stellung des Azetidinons erfolgt dann durch Reaktion eines geeigneten Elektrophils mit dem N-geschützten Azetidinon in Gegenwart einer starken Base (Reak  tionsbedingungen wie beschrieben in Zusammenhang mit Verfahren II).

  Von diesem Zeitpunkt an, teilt sich das Verfahren in zwei Verfahrenswege auf, je nach Zeitpunkt der Deblockierung des Azetidinons.



   In einem Verfahrensweg wird das N-geschützte Zwischenprodukt in herkömmlicher Weise deblockiert (z.B. durch saure Hydrolyse) und dann über Esterbildung, Chlorierung des Hydroxyesters, Umwandlung des Chloresters zum Phosphoran, Umwandlung des Phosphorans zu einem Schwermetallmercaptid, Acylierung des Mercaptids mit
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 thermische Cyclisierung des resultierenden Phosphorans zum 2,6-Penemester und Abspalten der Carboxylschutzgruppe zum gewünschten 2,6-Penem übergeführt. Die Reaktionsbedingungen für diese Schritte sind wie beschrieben für Verfahren II (Variation 3).



   Ein weiterer Verfahrensweg umfasst die Schritte zur Konversion des N-geschützten Azetidinons zum Schwermetallmercaptid, Acylierung des Mercaptids mit dem Rest
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 Abspaltung der N-Schutzgruppe, Umsetzen des deblockierten Azetidinons mit dem Glyoxylatester, Chlorieren, Umsetzen des Chloresters mit dem Phosphin zur Bildung des Phosphorans, Cyclisieren des Phosphorans zur Bildung des Penemesters und Abspalten der Carboxylschutzgruppe zur Bildung des 2,6-Penems. Die Reaktionsbedingungen für diese Schritte entsprechen den bereits beschriebenen.



   Bei der Herstellung der 2-Penem- oder 2,6-Penem-Verbindungen nach dem beschriebenen Verfahren können freie funktionelle Gruppen in Substituenten X oder Y, welche nicht an der Reaktion teilnehmen, vorübergehend geschützt werden, wobei dies in herkömmlicher Weise geschieht wie freie Aminogruppen durch Acylierung, Tritylierung oder Silylierung, freie Hydroxylgruppen, z.B. durch Veräthern oder Verestern, Mercaptogruppen durch Verestern und freie Carboxyl- oder Sulfogruppen, z.B. durch Verestern wie Silylieren.



  Nach beendigter Reaktion können diese Gruppen wahlweise individuell oder gleichzeitig in herkömmlicher Weise abgespalten werden.



   Ferner ist es möglich in Verbindungen der Formel I die 2und/oder 2,6-Substituenten während oder nach Beendigung der Reaktionsschritte in herkömmlicher Weise zu modifizieren, wobei andere Substituenten erhalten werden, welche ebenfalls der vorliegenden Erfindung entsprechen. So können z.B. Carbonylgruppen zu Alkoholgruppen reduziert werden, ungesättigte aliphatische Gruppen können halogeniert werden, Aminogruppen können alkyliert oder acyliert werden, Nitrogruppen können zu Hydroxyamino und Aminogruppen umgesetzt werden und Hydroxylgruppen können veräthert oder verestert werden, etc.



   Die Penem-Verbindungen in Form von freien Säuren können zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon oder zu leicht abspaltbaren Estern davon umgesetzt werden (insbesondere physiologisch spaltbaren Estern). Salze können durch Reaktion der freien Säure mit einem stöchiometrischen Anteil einer geeigneten nichttoxischen Säure oder Base in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von Isolieren des gewünschten Salzes wie durch Lyophilisieren oder Ausfällen, gebildet werden. Ester (insbesondere physilogisch spaltbare Ester) können in analoger Weise zu den Estern der Penicilline und Cephalosporine hergestellt werden. Erhaltene Gemische von Isomeren können ebenfalls in herkömmlicher Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

  Gemische von diastereomeren Isomeren können z.B. durch fraktionelle Kristallisation, Adsorptionschromatographie (Säule oder Dünnschicht) oder andere geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden. Razemate können in herkömmlicher Weise in die beiden Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven Salz bildenden Reagenzien, Trennen der diastereomeren Salze und Umwandeln der Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln.



   In den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in welchen eine Verbindung der Formel
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 worin Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine leicht abspaltbare Estergruppe darstellen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unmittelbar oberhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, cyclisiert wird, und falls Z Wasserstoff bedeutet, die abspaltbare Estergruppe abgespalten wird, werden gegebenenfalls vorhandene andere Schutzgruppen in herkömmlicher Weise abgespalten und falls Y Wasserstoff darstellt, kann das Produkt in ein anderes gewünschtes Produkt übergeführt werden, worin Y nicht Wasserstoff ist, indem das Produkt mit einem entsprechenden elektrophilen Reagens in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird.



   Die Penem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form der freien Säure und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen und physiologisch spaltbaren Estern davon erwiesen sich als wirksame antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum, welche nützlich sind bei der Behandlung von infekti ösen Erkrankungen beim Menschen und Tier, wie sie durch gram-negative und gram-positive Organismen verursacht werden. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvoll als Zusatzstoffe bei Tierfutter und als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh.



   Die 2-Penem-Säuren (und physiologisch spaltbare Ester und pharmazeutisch verwendbare Salze davon) der vorliegenden Erfindung (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y = H) weisen antibakterielle Wirkung auf und sind ebenfalls verwendbar als Zwischenprodukte (vorzugsweise in ihrer carboxyl-geschützten Form) zur Herstellung der 2,6-disubstituierten Peneme I über Anionbildung und Reaktion mit einem Elektrophil.

 

   Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutische Gemische formuliert werden, welche zusätzlich zur aktiven Komponente einen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form wie Kapseln, Tabletten oder Dragees oder in flüssiger Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral in einem Anteil von 5-200 mg/kg/Tag und vorzugsweise 5-20 mg/kg/Tag in unterteilten Dosen, d.h. drei- oder viermal täglich verabreicht werden.

  Die Verabreichung erfolgt in Dosiseinheiten, enthalten z.B. 125, 250 oder 500 mg der aktiven   Komponente zusammen mit einem geeigneten physiologisch verwendbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.



   In den nachfolgenden Beispielen für die Herstellung der Ausgangsprodukte und Endprodukte der vorliegenden Erfindung erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Aus Gründen der Vereinfachung wurden verschiedene Abkürzungen verwendet, die die folgende Bedeutung haben: CSI Chlorsulfonylisocyanat Äther Diäthyläther  (soweit nicht anders angegeben Celite Handelsmarke von Johns
Manville Products
Corporation für
Diatomeenerde PNB p-Nitrobenzyl m.p.

  Schmelzpunkt LAH Lithiumaluminiumhydrid n-BuLi n-Butyllithium MIBK Methylisobutylketon Et C2H5 Tr -C(C6H5)3 Me CH3 THF Tetrahydrofuran Ph Phenyl DMF Dimethylformamid TEA Triäthylamin PNBG p-Nitrobenzylglyoxylat THP Tetrahydropyranyl TFA Trifluoressigsäure HMPT (oder HMPA) Hexamethylphos phorsäure triamid EtOAc Äthylacetat DMSO Dimethylsulfoxid Ac CH3CO Ms   CH3SO2-    DMAP 4-Dimethylaminopyridin Py Pyridin LDA Lithiumdiisopropylamid
Beispiel I
2'-(2'-Diäthylphosphono-1'-äthyl)-penem-3-carbonsäure
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Ein Gemisch von 11,2 g (50 mMol) 1 und 10 ml 5N NaOH wurde während 15 min bei Zimmertemperatur unter Abkühlen auf dem Eis bad und anschliessend während 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde verworfen.

  Die wässrige Lösung wurde mit 5N   HC1    angesäuert und mit   CH2Cl2    extrahiert worauf nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels 10,0 g (95%) eines Öls 2 erhalten wurden, NMR 6   (CDCl3),    4,1 (4H, m), 1,8-2,9 (4H, m) 1,2 (6H, t).



   Zu einer auf dem Eisbad gekühlten Lösung von 2,26 g (10,76 mMol) 2 wurden tropfenweise 2,74 g (1,88 ml, 21,5 mMol) Oxalylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 6 h stehen gelassen und dann zur Trockene eingeengt. Die Spuren von   (COC1)2    wurden azeotrop mit Benzol entfernt, wobei 2,4 g (quantitative Ausbeute) des rohen 3 erhalten wurden.
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  1800; 1735   cm    NMR   â    4,3 (4H, m),   3,0-3,7    (2H, m) 2,0-3,0 (2H, m), 1,4 (6H, m). Das Produkt wurde mit H2S/TEA in herkömmlicher Weise behandelt, wobei 1,9 g (80%) des Öls 4 in geschätzter Reinheit von 80% erhalten wurden. NMR:   84,1 (4H,    q), 2,7-3,5 (2H, m), 1,7-2,5 (2H, m) 1,33 (6H, t).
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   Zu 1,9 g (8,4 mMol) 4 wurden unter Stickstoff 10 ml einer   I M    Lösung von NaHCO3 gegeben, gefolgt von Zugabe von 0,813 g (6,3 mMol) 5 in 3 ml H2O. Das pH des Gemisches wurde durch Zugabe von NaHCO3 auf 7-8 gebracht. Nach Stehenlassen während 4 h wurde das Gemisch mit CHCl3 extrahiert, worauf nach Trocknen und Einengen 1,05 g (56,4% bezogen auf 5) des Feststoffs 6 vom Smp. 64-67    C    erhalten wurden. NMR   8    7,7 (NH), 5,3 (1H, q), 4,2 (4H) 3,8   (1H    q) 3,5   (1H,    q),   2,63,2    (2H, m), 1,7-2,4 (2H, m), 1,3 (6H).  
EMI21.1     




   Ein Gemisch von 260 mg (0,88 mMol) 6 und 198 mg (0,88 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat wurden in 6 ml Benzol in einem Dean-Stark-Apparat während 16 h rückflussiert, worauf nach Entfernen des Benzols 453 mg eines schweren Öls 7 erhalten wurden. NMR   8    8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,3-5,7 (4H), 4,9 (OH), 4,2 (4H, 3,55 (1H, g), 3,4 (1H, g), 2,5-3,2 (2H, m), 1,7-2,5 (2H, m), 1,3 (6H).
EMI21.2     




   504 mg (0,88 mMol) rohes 7 wurden in 0,9 ml einer IM Lösung von Pyridin in THF gelöst. Dazu wurde tropfenweise unter Abkühlen im Eisbad 0,9 ml einer 1M Lösung von   SOCl2    in THF gegeben und das Gemisch wurde in der Kälte während 15 min und bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt. Dann wurden 10 ml Benzol zugegeben und die Feststoffe wurden abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde, wobei 463 mg (quantitative Ausbeute) des rohen 8 erhalten wurden. NMR   8    8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 6,1 (1H, s), 5,7 (1H, m), 5,3 (2H, d),   4,2(4H,    1,8-3,6 (6H, m), 1,3 (6H).
EMI21.3     
  



   Zu einer Lösung von 463 mg (0,88 mMol) des rohen 8 in 4 ml THF wurden 236 mg (0,9 mMol) Triphenylphosphin und 96 mg (0,9 mMol) 2,6-Lutidin gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 65 h stehen gelassen.



  Dann wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und das verbleibende Ö1 wurde auf einer Silicagelsäule mit Äthylacetat-2% EtOH als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 203 mg (30,6%) eines Öls 9 erhalten wurden, welches beim Stehenlassen auskristallisierte. Smp. 126-128   "C.   
EMI22.1     




   Eine Lösung von 470 mg (0,635 mMol) 9 in 30 ml Toluol wurde während 5 h rückflussiert, worauf nach Einengen und Chromatographieren auf Silicagel-Äthylacetat 167 mg (56%) von 10 in Form eines Öls erhalten wurden. IR: 1795, 1710   cm-l.    NMR   Åa 8,3    (2H, d), 7,7 (2H, d), 5,7 (1H, m), 5,38 (2H, d), 4,1 (4H), 1,8-3,8 (6H), 1,35 (6H).
EMI22.2     




   Zu einer Lösung von 59 mg (0,126 mMol) von 10 in 3 ml THF und 1   ml Äther wurden 9 mg (0,107 mMol) NaHCO3,    1 ml Wasser und 60 mg 10% Pd/Celite gegeben und das Gemisch wurde bei 206,78 kPa während 2 h hydriert. Das Produkt wurde in herkömmlicher Weise isoliert, wobei 36 mg (86%) von 11 in Form eines Öls erhalten wurden. IR (CH Cl3) 1798, 1730, 1710   cm 1.    NMR   8    9,0 (CO2H), 5,6   (1H,    m), 4,4 (4H), 3,6   (1H,    q), 3,15   (1H,      qY,    1,7-3,0 (4H, m), 1,3 (6H).



   Beispiel 2
6-Acetoxymethyl-2-methylpenem-3-carbonsäure
EMI22.3     

Herstellung von 1,3-Diacetoxypropen 1 (s. L.W. McTeer US 2,866,813, CA 53 9063) CH2 = CH-CHO
EMI22.4     
 AcOCH2CH = CH-OAc +
Kat.



  CH2= CH-CH(OAc)2
Herstellung des Katalysators: Eine Lösung von 6,2 g Borsäure und 12,6 g Oxalsäure in 44 ml Wasser wurde zur Trokkene eingeengt, wobei der feste Katalysator erhalten wurde.



   Verfahren: 140 g (2,5 Mol) Acrolein wurden mit 256 g (2,5 Mol) Essigsäureanhydrid bei r.t. gemischt. Ein Teil von 5 ml dieses Gemisches wurde in einen 1-Liter-Erlenmeyerkolben gegeben und mit einigen Tropfen Katalysator behandelt, hergestellt durch Auflösen von 1,0 g des festen Katalysators in 5   ml    Essigsäureanhydrid. Eine kräftige exotherme Reaktion setzte ein und die Temperatur wurde auf   40-60     durch Abkühlen mit dem Eisbad gehalten, worauf der Rest des Ac   rolein-Essigsäureanhydrids-Gemisches    in Portionen von   10 15    ml in den Kolben gegeben wurden, jeweils gefolgt von einigen Tropfen Katalysator. Das resultierende Gemisch wurde destilliert zur Entfernung des nichtumgesetzten Ausgangsprodukts, gefolgt von 1,1 -Diacetoxy-Propen. 

  Man erhielt 51,6 g (13,06%) des gewünschten Produkts, b.p.



  54-57   "C/1,2    mm. NMR   8    (ppm,   CDCl3)    7,4 (H, d, J = 12), 5,3-5,8 (H, m), 4,5 (2H, d, J= 7), 2,16 (3H, s), 2,05 (3H, s).IR:   vC=O      1770,1750, vC=O    1680.  
EMI23.1     




  Verfahren:
16,92 g (0,12 mol) CSI wurden tropfenweise zu 18,96 g (0,12 Mol) abgekühltem 1   (Eissalzbad, -15      "C)    gegeben.



  Das blassgelbe Gemisch wurde während 5 h auf   5"    gehalten, wobei die Farbe   tiefgelb    wurde. Dann wurde mit 20 ml Äthylacetat gelöst,   auf -30       C    abgekühlt und tropfenweise in ein gekühltes Gemisch (Eissalzbad) von 3,4 ml Wasser, 17,0 g Eis, 0,3 g NaHCO3 und 3,4 g Na2SO3 gegeben. Nach der Zugabe wurde das resultierende Gemisch während 20 min kräftig gerührt und durch weitere Zugabe von NaHCO3 wurde das pH auf 7-8 gehalten. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit 2 x je 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2   SO4:NaHCO3, 1:1    getrocknet. Dann wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 17,4 g eines Ols erhalten wurden.



  Dieses wurde im Hochvakuum   (0,01-0,05    mm) auf dem Heissluftbad destilliert (Temperatur   55-85")    zur Entfernung von 1. Das nicht überdestillierte blassbraune Öl wurde abgekühlt, in Äther aufgenommen und über Celite-Aktivkohle filtriert, worauf nach Einengen zur Trockene 5,28 g (22%) eines 4: l-Gemisches von 2a und 2b in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. NMR: 7,25 (H, NH), 6,0 (0,25H, d, J = 4,3),   5,8 (0,75H, d, J = 15), 4,5 (0,5H, d, J = 6,5), 4,4 (1,5H, d,      J=4,5),    3,8 (0,25H,   m), 3,5    (0,75H,   m), 2,13    (3H,   s), 2,1    (3H,   s).IR:v,,,1780,1740.   
EMI23.2     




  Verfahren:
Natriumthioacetat wurde hergestellt durch Zugabe von 2,22 ml (2,363 g) Thioessigsäure zu einer Lösung von 31,0 ml 1M NaHCO3 unter Stickstoff gegeben. Dies wurde dann zu einer abgekühlten Lösung von 5,2 g (25,9 mMol) von 2 in 20 ml Wasser gegeben und während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 20 ml Aceton zugegeben, worauf das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wobei 5,6 g eines Gemisches von Isomeren (83,14%) von 3a und 3b erhalten wurden. Das NMR des rohen Ols zeigte die Gegenwart einer trans- und zweier cis-Verbindungen im Gemisch.

  Eine Probe von 550 mg wurde auf Silicagel (30 g, 10% H2O) chromatographiert und mit Benzol-Äther Methanol eluiert, wobei 200 mg eines Gemisches von 3a und 3b im Verhältnis von 7:1 erhalten wurden, gefolgt von 150 mg einer unbekannten cis-Verbindung   (a    5,5, d, J = 4,3) dem die Struktur 3c zugeordnet wurde. NMR: 6,78 (H, NH), 5,52 (0,17H, d, J=4,3),   5,18 (0,83H,    d, J= 1,5), 4,37 (2H, d, J=4,5), 3,45 (H, m),   2,35 (3H,    s), 2,05 (3H, s). IR:   vC=O    1765,   1740, 1600 cm- ' .   
EMI23.3     
  



  Verfahren:
Ein Gemisch von 2,17 g (10 mMol) von rohem 3 und 2,5 g (11 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat in 200 ml Benzol wurde während 20 h unter einem Dean-Stark-Wasserkollektor rückflussiert, gefolgt von Einengen im Vakuum, wobei   3,4 g des rohen 4 in Form eines Öls erhalten wurden. Dieses Ol wurde ohne weitere Aufarbeitung weiter verwendet.   



     NMR:#    7,5-8,5 (4H), 5,2-5,8 (4H), 3,4-5,1 (4H), 2-2,4 (6H).



     IR: #c=0 1665, 1740, 1730, 1700.   
EMI24.1     




  Verfahren:
Zu einer gekühlten Lösung von 3,3 g (7,75 mMol) des rohen 5 und 0,67 g (8,5 mMol) Pyridin in 20 ml Benzol wurden tropfenweise 1,01 g (8,5 mMol) Thionylchlorid in 10 ml Benzol gegeben und das Gemisch wurde bei der genannten Temperatur während 15 min und bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt. Die Benzollösung wurde abdekantiert und der verbleibende Feststoff wurde 3 x mit je 15 ml Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen wurden eingeengt, wobei 1,90 g des rohen 5 (55%) erhalten wurden. NMR:   #    7,5-8,5 (4H), 6,12 und 6,2 (1H), 5,66 (1H, m), 5,4 (2H, d, J.6), 4,3-4,7 (2H, m), 3,63 (H, m) 2,4 (3H, d), 2,1 (3H, s). IR:   #c=0    1765,   1740, 1730, 1700.   
EMI24.2     




  Verfahren:
Ein Gemisch von 1,90 g (4,27 mMol) des rohen 5, 1,572 g (6 mMol) Triphenylphosphin und 0,642 g (6 mMol) 2,6-Lutidin in 20 ml Dioxan wurde während 18 h auf 55  erhitzt.



  Nach Abkühlen, Filtrieren und Einengen erhielt man 3,8 g eines rohen dunklen Öls. Dieses wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei 1,2 g (42%) von 6 erhalten wurden.
EMI24.3     




  Verfahren:
Eine Lösung von 1,20 g (1,79 mMol) des rohen 6 in 15 ml Toluol wurde während 5 h rückflussiert. Nach Abkühlen und Einengen erhielt man ein Öl, welches nach Chromatographieren auf SiO2 30 g und Elution mit Benzol 0,4 g (57%) von 7 ergab.



   Analyse für   Cl7Hl6N207S    Berechnet: C,52,04,   H,4,11,    N,7,14 Gefunden: C 51,77, H, 4,08 N, 7,30.



   Die Auftrennung der cis- und trans-Isomeren erfolgte durch vorsichtige Chromatographie auf 60 g Silicagel und Elution mit Benzol. Cis-Isomer:   #    (ppm, CDCl3): 7,5-8,5 (4H, aromatisch),   5,67 (1H,    d, J= 5,   H-5),    5,28 (2H, AB Quartett,   Benzyl), 4,33    (2H, d,   AcOC112), 4,20    (1H, dt,   H-6),    2,31 (3H, s.

  CH3), 2,0 (3H, s, CH3CO).   #c=0    1770, 1740, 1730   cm-l.    Trans-Isomer:   8    (ppm, CDCl3):   7,5-8,5 (4H,    aromatisch),   5,53 (1H,    d, J = 2,   H-5),      5,30 (2H,    AB-Quartett, Benzyl), 4,32 (2H, d, AcOCH2), 4,27 (1H, dt, J=5, J-2, H-6),     2,31(3H,s,    CH3), 2,0 (3H, s, CH3CO).   #c=0   1770, 1740, 1730 cm-1.
EMI25.1     




  Verfahren:
Zu einer Lösung von 119 mg (0,3 mMol) trans-7 in 15 ml Äthylacetat und 7 ml Wasser wurden 25,2 mg (0,3 mMol) NaHCO3 und 110 mg Pd/C gegeben und die Hydrierung erfolgte während 4,5 h bei 206,78 kPa. Das Gemisch wurde filtriert und die Phasen wurden getrennt, worauf die wässrige Phase mit Äther gewaschen und lyophilisiert wurde, wobei 40 mg des Feststoffs 8 erhalten wurden (48%).   #c=0   1765, 1740, 1600 cm-1.   #(ppm,    D2O): 5,52 (1H, H-5), 4,85 (2H, AcOCH2), 4,0 (1H,   H-6),2,65 (3H,    CH3),   2,40 (3H,    CH3CO).
EMI25.2     


 

  Verfahren:
Zu einer Lösung von 100 mg rohem trans-8 in 2   ml    kaltem Wasser wurde kalte   1N    HCl gegeben und dann wurde mit   CHC13    extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 30 mg eines blassgelben Feststoffs erhalten wurden. Smp. 111-113  mit Zersetzen. IR:   #c=0    1780,   1750, 1680.    (Neat). IR: (KBr):   vC=O    1775 (Strong), 1745, 1670.



   Die Behandlung des cis-Paranitrobenzyl-6-acetoxymethyl-2-methyl-penem-3-carboxylats nach dem genannten Verfahren ergab das cis-Natriumsalz und die freie Säure.



   Beispiel 3
Kalium-6-(2'-hydroxyisopropyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Anion-Verfahren)
EMI25.3     
  
Eine Lösung von 116 mg (0,627 mMol) der Säure 1 in 4 ml frisch über LAH destilliertem THF wurde tropfenweise bei - 78   C    zu 2 ml einer Lösung von LDA in THF (aus Di   isopropylamin, 70,7 mg, 98  l, , 0,699 mMol, und n-BuLi      1 6M,    0,440 ml, 0,704 mMol, gerührt bei - 78   C    während 30 min) gegeben. Das Gemisch wurde während 5 min gerührt, gefolgt von aufeinanderfolgender Zugabe von 70,7 mg (98  l, 0,699 mMol) Diisopropylamin und 0,440 ml, (0,704 mMol) 1,6M n-BuLi bei - 78   C.    Dann wurde während 10 min bei - 78   C    gerührt und rasch mit 5 ml Aceton versetzt.

  Das Gemisch wurde während 10 min mit dem Aceton reagieren gelassen, worauf mit 1%   HC1    auf pH 2 angesäuert wurde, mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 20 ml Kochsalzlösung gewaschen wurde. Nach Trocknen über Na2SO4 und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man den rohen Rückstand 3a, welcher in   CH2CI2    aufgenommen wurde (rohe Ausbeute 90 mg). Die rohe Säure wurde in kaltem MIBK (2 ml) gelöst und tropfenweise mit Kalium-2-äthylhexanoat behandelt. Man erhielt zwei Proben des Kaliumsalzes (36,4 mg, 26%) als cis- und trans-Gemisch, mit Prädominanz des trans Isomeren.



     8    (ppm, DMSOd6) 5,60 (1H, d, J5-6cis = 4,   H-5),      5,55 (1H,    d, J5-6 trans = 2,   11-5), 3,93    (1H d, J65   ds    = 4, H-6), 3,62 (1H, d, J6-5 trans = 2, H-6), 3,50 (b.s., OH), 2,34 (3H, s, CH3), 1,47, 1,40 (6H, 2s, 2CH3), 1,35, 1,32 (6H, 2s, 2CH3).   #c=0    (Nujol Mull)   1765, 1582,      vou    3600-3100 UV (EtOH)   #max    257   (8    = 3920), 300   (±    = 4020).



   Beispiel 4
Kalium-6-hydroxybenzyl-2-methylpenem-3-carboxylat (Anion-Verfahren)
EMI26.1     

Eine Lösung von 100 mg (0,540 mMol) der Säure 1 in 6 ml wasserfreiem   T11F    (destilliert über LAH) wurde tropfenweise zu einer kalten (-78 ) Lösung von LDA in 2 ml THF, hergestellt aus 84  l (60,6 mg, 0,599 mMol) Diisopropylamin und 0,380 ml (0,608 mMol) 1,6 M n-BuLi, gegeben. Das Gemisch wurde während 5 min gerührt, worauf nacheinander 84  l (60,6 mg, 0,599 mMol) Diisopropylamin und 0,380 ml (0,608 mMol) 1,6 M n-BuLi zugegeben wurden. Dann wurde während 7 min bei   - 78     gerührt und rasch mit 300 l Benzaldehyd behandelt.

  Das Gemisch wurde bei -78  während 20 min reagieren gelassen, mit   1%    HCl auf pH 2 gebracht, mit Äthylacetat (40 ml) verdünnt und mit 1:1 H2O-Kochsalzlösung (3  >  <  x 20 20 ml) und einmal 20 ml Kochslazlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4, Entfernen des Lösungsmittels, erhielt man einen Rückstand, welcher in 2 ml MIBK gelöst wurde.

  Dann wurde tropfenweise mit Kalium-2-äthylhexanoat behandelt, wobei man 35 mg 4b in einer Ausbeute von 20% als diastereomeres Gemisch erhielt.   a:    (ppm, DMSOd6) 7,95 (5H, s, H-aromatisch), 5,57 (d,   J5-6    trans = 1,5, H-5), 5,45 (d, J5-6 trans = 1,5, H-5) 5,35 (d, J5-6 cis = 4, H-5), 5,0 (m, C-H Hydroxybenzyl), 4,25 (dd, J65 cis = 4, J6-C-H hydroxybenzyl=10, H-6), 3,90 (m, H-6), 3,65 (b.s., OH), 2,35 (3H, 2s,   CH3)##c=0    (Nujolmull) 1760, 1590,   #OH    3600-3100. UV   (H2O)#max 252 (#    =   5,100), 296 (#    = 3,300).



   Beispiel 5    Kalium-6-thiomethyl-2-methylpenem-3-carboxylat    (Anion-Verfahren)
EMI26.2     
  
Eine Lösung von 100 mg (0,540 mMol) der Säure 1 in 5 ml wasserfreiem THF (destilliert über LAH) wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von LDA in 2 ml THF gegeben, hergestellt aus   84      1   (60,6   mg, 0,599    mMol) Diisopropylamin und 0,380 ml (0,608 mMol) 1,6 M n-Butyllithium. Das Gemisch wurde während 7-8 min gerührt, gefolgt von Zugabe von 84  l (60,6 mg, 0,599 mMol) Diisopropylamin und 0,380 ml (0,608 mMol) 1,6 M n-Butyllithium. Dann wurde während 7 min   bei -78'    gerührt und rasch mit 300  l überschüssigem Methylthiomethylsulfonat behandelt.

  Das Gemisch wurde bei -78  während 5 min reagieren gelassen, worauf mit   1%    HCI auf pH 2 gebracht, mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und mit 1:1 H2O-Kochsalzlösung (3 x 20 ml) und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen wurde.



   Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, worauf nach Entfernen des Lösungsmittels ein Rückstand erhalten wurde, der in 2 ml MIBK (kalt) gelöst wurde. Diese kalte Lösung wurde tropfenweise mit Kalium-2äthylhexanoat behandelt. Man erhielt 40 mg 4c in Ausbeute von 28% als 8:3-Gemisch der cis- und trans-Isomeren (Zers.) 115-120 C.   #(ppm, DMSOd6)    5,85 (1H, d, J5-6 cis = 4, H-5), 5,57 (1H, d, J5-6 trans = 1,5. H-5), 4,87 (1H, d, J6-5 cis = 4, H-6), 4,72   (1H,    d,   J65    trans = 1,5,H-6), 3,42 (b.s., OH), 2,37 (s,   SCH3), 2,33    (s, CH3), 2,25 (s, SCH3).   #c=0 (Nujolmull)   1770, 1600, UV   (H2O)      Ämax    252   (±    = 4200), 297   (±    = 3700).



  Herstellung 6
1-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon
EMI27.1     

90 ml einer Methanolsuspension von 13,8 g (0,05 mMol) Triphenylmethylmercaptan wurden während 0,5 h im Stickstoffstrom entgast. Das Gemisch wurde auf 0  abgekühlt und portionenweise mit 2,4 g (0,05 Mol), 50% Öldispersion) Natriumhydrid portionenweise versetzt. Die resultierende Lösung wurde während 5 min gerührt und 7,7 g (0,059 Mol) 4-Acetoxyazetidinon in 55 ml Wasser wurden rasch zugegeben. Die Ausfällung des 4-Triphenylmethylmercaptoazetidinon (2) erfolgte augenblicklich. Das Gemisch wurde dann während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert wurde und worauf mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst wurde.

  Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit verdünnter HCI, Wasser, und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und wiederum mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet (89,8, Smp.: 146,5-147,5  C)
Analyse für   Q2H19NOS    Berechnet: C,76,49, H,5,54,   N, 4,05,      S,9,28    Gefunden: C,7,54, H,5,60, N,4,00, S,9,36.



     #(ppm,    CDCl3) 7,60-7,10 (15H, m, H-Trityl), 4,62 (1H, bs, NH), 4,40 (1H, dd, J4-3 trans = 3,0, J4-3 cis = 5, H-4), 3,24 (1H, ddd, Jgem = 15, J3-4 cis = 5, J3 NH = 1,8, H-3) 2,81 (1H, ddd, Jgem = 15, J3-4 trans=3,0, J3 NH = 1,2, H-3)   #c=0    (CHCl3)1760,   #NH    3340.
EMI27.2     


 

   4,54 g (0,02 Mol) p-Nitrobenzylglyoxylat-hydrat und 6,90 g (0,02 Mol) Azetidinon 2 wurden in Benzol über einen Dean-Stark-Kondensator, gefüllt mit 3 -Molekularsieb während 24 h rückflussiert. Zweimal je 454 mg (2 mMol) Glyoxylat wurden zugegeben mit   Rückflussdauer    vonje 18 h nach jeder Zugabe. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit 5% wässriger HCI, Wasser, wässriger 5% NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 erhielt man 12 gin quantitativer Ausbeute. Eine kleine Fraktion des epimeren Gemisches wurde auf einer Silicagelplatte chromatographiert (CH2Cl2-Äther 6:4).



   Isomer A: Rf = 0,87, m.p. =   170,5-171,5 .     



     8    (ppm, CDCl3) 8,07 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,45 (Teil von d, Ho aromatisch), 7,40-7,00 (15H, m,   Trityl), 5,25    (2H, s, CH2-PNB), 4,75 (1H, s, H-C-O), 4,37 (1H, dd, J3-4 trans = 3, J3-4 cis = 4, H-3), 2,83 (1H, dd, Jgem = 16, J4-3 cis = 4, H-4), 2,10 (1H, dd, Jgem = 16, J4-3 trans = 3, H-4), 1,42 (b.s.,   OH)##c=0   (CHCl3) 1770, 1760 (Schulter),   VNO2    1525, voH 3475. Isomer B:

  Rf = 0,75, m.p.   =    152-153 .   8    (ppm), CDCl3), 8,13 (2H, d, J = 9, Hm aromatisch), 7,47 (2H, d, J = 9, Ho aromatisch), 7,40-7,00 (15H, m, Trityl), 5,30 (3H, s, CH2-PNB, H-C-O), 4,45 (1H, t, J = 3,5,   H-4),    2,90-2,70 (2H, AB Teil von ABX, H-4), 1,55 (b.s., OH).   vC=O    (CHCl3) 1767, 1755 (Schulter),   VNO2    1525, voH 3500.
EMI28.1     




   150 ml einer   kalten (- 15')    Lösung von 12 g Azetidinon 3 (21,7 mMol) in THF (getrocknet über Molekularsieben) wurde mit 1,9 g (24,1 mMol, 1,94 ml) Pyridin und tropfenweise mit 2,86 g (24 mMol, 1,88 ml) Thionylchlorid unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Gemisch wurde während 45 min bei -15  gerührt, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen wurde.

  Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher in Benzol aufgenommen und mit 11,7 g Aktivkohle (94%, kristallisiert aus Chloroform) behandelt wurde.   8    (ppm, CDCl3) 8,17 (2H, d, J= 8, Hm aromatisch), 7,67-7,00 (17H, m, Ho aromatisch, Tr-H), 5,80 (s, H-C-Cl), 5,37, 5,33 (2s, H-C-Cl, CH2-PNB), 4,81 (1H, m, H-4), 3,27-2,40 (2H, m, H-3)   vC=O    (KBr-Film) 1785, 1770   #NO2 1525.   
EMI28.2     




   Eine Lösung von 11,6 g (20,2 mMol) Chlorazetidinon 4 in 100 ml THF (destilliert über LAH) wurde mit 7,86 g (30,0 mMol) Triphenylphosphin und 2,36 g (2,56 ml, 22,0 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Das Gemisch wurde während 72 h rückflussiert, worauf der Rückstand abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde mit 2% wässriger HCl und 5% wässriger Bicarbonatlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher über 200 g Silicagel gereinigt wurde. Das gewünschte Phosphoran wurde mit 30,40 und 50% Äther-Benzol (11,4 g, 70,4%, Smp. 201-202 )eluiert.



   Analyse für   C49H40N2O5SP    Berechnet: C, 73,57,   11, 5,04,    N, 3,50,   S, 4,01    Gefunden: C,73,58, H,4,91, N,3,44, S,3,87.



     vC=O    (CHC13) 1740,   v Phosphoran (1620, 1610),    VNo2 1525.
EMI28.3     




   1,6 g (2 mMol) 4-Tritylmercaptoazetidinon 5 wurden in 20 ml CH2Cl2 gelöst und das Lösungsmittel wurde auf 55-60  abgekühlt. Das Phosphoran 5 wurde bei 55-60  in 32 ml vorerhitztem Methanol gelöst. Unmittelbar nach Herstellen dieser methanolischen Lösung von 6 wurde dieses mit einer vorerwärmten (55-60 )   Mischung von    methanolischer 0,15 M Silbernitratlösung (16 ml, 1,2 Aq.) und 174 mg (178  l, 2,2 mm   01, 1,1    Äq.) Pyridin behandelt. Das Heizbad wurde dann entfernt, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h und dann bei 0    C    während 1 h gerührt.

  Das Silbermercaptid 6 wurde abfiltriert, zweimal mit kaltem Methanol   (0 )    und dreimal mit Äther   gewaschen (1,12    g,   84,5%,    Smp.: 130-135 , Zers.).   vC=O      (CHC13)    1795, 1725 (Schulter, v Phosphoran (1620, 1605),   #NO2   1530.  



  Herstellung 7
1 -(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphoranyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon
EMI29.1     

Eine Lösung von 1,796 g (3,0 mMol) Phosphoran 7 in 3 ml Chloroform wurde mit 90   ml    Methanol verdünnt, unter Stickstoff auf 0   C    abgekühlt und nacheinander mit 0,51 g (3,0 mMol) Silbernitrat und 0,33 g (2,4 mMol) Kaliumcarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch (geschützt von Licht) wurde bei 0   C    während 15 min gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren wurde während 3 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf - 10   C    abgekühlt, während 1 h gerührt und filtriert und das Silbermercaptid wurde nacheinander mit kaltem Methanol und Äther gewaschen; 1,91   g Smp. 138-145 "C Zers., 96%.

  IR (Nujol) cm-':      1748, 1620,    und 1605. Eine analytische Probe wurde durch präparative TLC (Äthylacetat) erhalten; Smp.: 140-5   C,    Zers. Berechnet für   C30H24N2OsSPAg:    C, 54,31, H, 3,65, N, 4,22, S, 4,83. Gefunden: C, 54, 11, H, 3,48, N, 3,92, S, 4,62.



  Herstellung 8    1 -(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphenylphosphor-    anyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon
A. Verwendung von Anilin als Base
EMI29.2     

Eine Lösung von 1,8 g (3,0 mMol) Phosphoran 7 in 4 ml Chloroform wurde mit 90 ml Methanol verdünnt, unter Stickstoff auf -15   C    abgekühlt und nacheinander mit 0,56 g (3,3 mMol) Silbernitrat und 1,5 ml (16,5 mMol) Anilin behandelt. Das Reaktionsgemisch (geschützt von Licht) wurde bei - 15   C    während 0,5 h gerührt und dann wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren wurde während 24 h fortgesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wurde   auf -10      C    abgekühlt und während 1 h gerührt und anschliessend filtriert, das Silbermercaptid wurde nacheinander mit kaltem Methanol und Äther gewaschen; 1,55 g, Smp.   114115      C,    Zers., 77,9%. IR (Nujol)   cm      identisch    mit der Verbindung aus Beispiel 7.



   Silber- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat.



   B. Verwendung von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base
EMI29.3     

Eine Lösung von 17,96 g (30 mMol) des oben genannten S-Acetylphosphorans in Methanol und Dichlormethan (1:2, 450 ml) wurde während 5-10 min mit Stickstoff gespült, auf 5   C    abgekühlt und nacheinander mit 5,35 g (31,5 mMol) Silbernitrat und 3,85 g (31,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde während 2 h kräftig rückflussiert und dann bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das gefärbte Reaktionsgemisch wurde dann mit Aktivkohle behandelt,   filtriert    und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem minimalen Teil von Dichlormethan wieder aufgelöst und tropfenweise unter Umrühren zu 300 ml kaltem Methanol gegeben. 

  Das ausgeschiedene Silbersalz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet(18,1   g(91%),      IR(CHCl3) #max:   1745 (C=O vom ss-Lactam) und 1607 cm-1 (C=O vom Ester).



   Silber-1-(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden2"-acetat)-2
C. Verwendung von Diazabicycloundecen (DBU) als Base  
EMI30.1     
    36.0    g (0,060 Mol) des obgenannten S-Acetylphosphorans wurden in 120 ml Methylenchlorid gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um ein Öl zu erhalten. Dieses resultierende Öl wurde in 240 ml warmem   Methanol (35      C)    gelöst und rasch mit 420 ml einer methanolischen Lösung von 10,68 g (0,0628 Mol) Silbernitrat behandelt. Die resultierende Lösung (oder Suspension) wurde bei Zimmertemperatur während 5 min gerührt, im Eisbad abgekühlt und während 5 min mit einer Lösung von 8,96 ml (0,060 Mol) DBU in 20 ml Methanol versetzt.

  Das Gemisch wurde während 5 min gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol (0   "C)    und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; 37,0 g (93%), IR (Nujol Naill) vmax (c= o) und 1600 cm-1 (Phosphoran)
D. Verwendung von Pyrrolidin als Base
Silber- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
EMI30.2     

Zu einer kalten (0    C)    Lösung von 4-Acetylthio-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (0,60 g, 1,0 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden 4 ml MeOH, eine Lösung von AgNO3 in MeOH (0,14N, 7,86 ml, 1,1 mMol) und eine Lösung von Pyrrolidin (0,92 ml, 1,1 mMol) in 2 ml MeOH gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde während 1,75 h gerührt, auf - 10   C    abgekühlt, während 0,25 h gerührt und filtriert.

  Der Feststoff wurde mit kaltem MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet; 0,548 g, Smp. 115    C,    82,4%. IR (Nujol)   #max:   1755 (C = O) und 1600 cm-1 (aromatisch) Herstellung 9
Quecksilber (II)-(2'-Triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)2-azetidinon-4-thiolat
EMI30.3     

Eine Lösung von 2,4 g (3 mMol) I in 15 ml Dichlormethan wurde auf 5    C    abgekühlt und mit einer Lösung von 0,525 g (1,65 mMol) Quecksilberacetat in 15 ml Methanol behandelt. Nach Rühren bei 5   C    während 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan wiederaufgelöst und mit kaltem Wasser gewaschen.



  Die organische Lösung wurde nach Trocknen über MgSO4 und Behandeln mit Aktivkohle eingedampft, wobei ein Schaum zurückblieb, welcher nach Schütteln mit Äther auskristallisierte. Ausbeute: 1,73 g   (91%)    Smp. 123-127  C, IR   (CHCI3)    1745 cm-'   (vC=O      ,B-Lactam)    1608   cm-l    (Phenyl)
Beispiel 10
2-Methylpenem-3-p-nitrobenzyl-carboxylat (aus dem Mercaptid-Zwischenprodukt)  
EMI31.1     

Eine Lösung von 262 mg (0,2 mMol) II, 35 mg (0,44 mMol) Acetylchlorid und 2 Tropfen Pyridin in 10 ml Dichlormethan wurde bei 5   C    während 1 h gerührt. Das ausgeschiedene Quecksilberchlorid wurde dann abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen.

  Die organische Lösung wurde während 2 min bei 5   C    mit Schwefelwasserstoff behandelt und dann bei derselben Temperatur während weiterer 10 min gerührt, um die letzten Spuren von Quecksilbersalzen auszufällen. Zum schwarzen Gemisch wurde Aktivkohle gegeben und dann wurde durch Celite gefiltert. Nach Eindampfen des kalren klaren Filtrats erhielt man 193 mg (80,7%) III in Form eines Schaums. IR   (CHCI3)    1755   (vC=O      p-Lactam)    1692   (vscoca3    1620 (Phenyl).
EMI31.2     




   75 mg (0,126 mMol) Phosphoran III in 10 ml Toluol wurden während 2,5 h unter Stickstoff rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Aufarbeiten des Rückstands erhielt man 25 mg eines kristallinen Derivats (63%), dessen physikalischen und Spektraldaten mit dem gewünschten Produkt übereinstimmten.



   Das Produkt IV kann zur Herstellung des entsprechenden 3-Carbonsäureprodukts einer katalytischen Hydrierung (30% Pd auf Celite) unterworfen werden.



   Beispiel 11
2-Aminomethylpenem-3-carbonsäure (aus dem Mercaptid-Zwischenprodukt)
EMI31.3     

Eine Lösung von 1,25 g (1,99 mMol) Silbermercaptid 1 in 15 ml Dichlormethan wurde unter Stickstoffatmosphäre auf   0       C    abgekühlt und tropfenweise mit einer 2M Lösung von   Azidoacetylchlovid    in Dichlormethan (1,13 ml, 2,26 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h bei   0       C    gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und während 5 h wurde weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Celite filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit 35 ml Dichlormethan gewaschen.

  Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein oranger Sirup  erhalten wurde, welcher säulenchromatographisch gereinigt wurde   (3qg    Silicagel 60, Eluat;   Äther-2%    Äthylacetat (200 ml),   Ather-6%    Äthylacetat (200 ml) und   Äther-20%-    Äthylacetat (500 ml), Fraktionsgrösse: 10 ml). Die Vereinigung und Einengung der Fraktionen 49-80 ergab ein gelbes Pulver; 0,73 g, Smp. 61-70 , 60,8%.
EMI32.1     




   Eine Lösung von 0,593 g (0,93 mMol) Phosphoran 2 in 20 ml Toluol wurde während 1 h auf 105    C    erhitzt, auf 23    C    abgekühlt und zu einer halbkristallinen Verbindung eingedampft, welche säulenchromatographisch gereinigt wurde (12 g Silicagel 60, Eluat: Benzol (100 ml), Benzol-2% Äther (100 ml) und Benzol-4% Ather; Fraktionsgrösse: 10 ml). Die vereinigten und eingedampften Fraktionen 18-26 ergaben einen gelben Sirup, welcher beim Stehenlassen auskristallisierte; 0,18 g, Smp: 127-128  C, 53,7%.

  NMR (CDCl3), 6   8,22 (2H,    d, JHo,   Hm    = 8,8 Hz, Ho von p-Nitrobenzyl), 7,60 (2H, d, JHm, Ho= 8,8 Hz, Hm von p-Nitrobenzyl),   5,71 (1H,    dd, J5-6 cis = 3,6 Hz, J5,6 trans = 2,1 Hz, H-5), 5,33 (2H, Zentrum von ABq, Ja,b   =14,0Hz,    CH2 von p-Nitrobenzyl), 4,58 (2H, Zentrum von ABq, Ja,b =   15,0Hz,    CH2 auf C-2),   3,88 (1H,    dd, J6,5 cis = 3,6 Hz, J gem = 16,5 Hz, H-6 cis) und 3,55 (1H, dd, J6,5 trans = 2,1 Hz, Jgem = 16,5 Hz, H-6 trans). IR (Nujol)cm-1; 2115 und 2090 (N3), 1780 (c=0 von ss-Lactam) und 1685 (c = o von p-Nitrobenzylester).



   Eine analytische Probe wurde durch präparative T.L.C.



  erhalten; Smp. 127-128 C, Berechnet für C14H11N5O5S: C, 46,54, H, 3,07, N, 19,37, S, 8,87, Gefunden: C, 46,43, H, 3,08, N, 19,37, S, 8,90.
EMI32.2     




   Zu einer Lösung von 0,18 g (0,5 mMol) Penem 3 in 6 ml Tetrahydrofuran wurden nacheinander 6 ml Äther, 6 ml Wasser und 0,18 g 30% Palladium auf Celite gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 206,78kPa und 23    C    während 2,5 h hydriert und über Celite filtriert, der Filter wurde mit Wasser gewaschen und Filtrate und Waschlösungen wurden vereinigt, mit Äther-THF gewaschen und lyophilisiert, wobei 30 mg   (30%)    der Verbindung 4 erhalten wurden. (Die in Wasser und Äther unlösliche Verbindung wurde in Chloroform gelöst und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab 77 mg (42,8%) des Ausgangsprodukts 3).

  NMR (DMSO d-6) 6: 5,7 (dd,   J5 6   cis = 3,5 Hz,   J5-6   trans =   1,5Hz,      H-5).    IR (Nujol) cm-': 1775 (c= o vom ss-Lactam) und 1615, 1585. UV.



     #H2O/max m :      (#    =   2320) und 307 (#    = 2685).



   Das Produkt 4 wurde aus Zwischenprodukt 3 in folgender Weise erhalten:
EMI32.3     

Zu einer Lösung von 2,4 g (6,89 mMol) Penem 3 in Tetrahydrofuran-Äther-Wasser-Gemisch (1:1:1, 165 ml) wurden 4,8 g 30% Palladium auf Diatomeenerde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 45 psi und 23    C    während 2,5 h hydriert und über Celite filtriert. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, zweimal mit Äther gewaschen, zentrifugiert und mehrmals filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die lyophilisiert wurde; 0,622 g, 45%. Die Kristallisation der Verbindung wurde durch Zugabe von 0,8 ml Wasser induziert, die Suspension wurde zentrifugiert und das Wasser wurde entfernt, wobei ein oranger Feststoffzurückblieb. 

  Dieser Feststoff wurde zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen erhielt man einen blassgelb gefärbten Feststoff: 0,273 mg, 19,8 % UV   #H2O/max:      307 (#   = 4318) und 257 (e = 2650). 1,2 g (50%) des rohen Ausgangsprodukts  wurden dabei erhalten. 50 mg der Verbindung wurden säulenchromatographisch (Sephadex G10, Säulengrösse: 1,6 x 100 cm, Flussrate: 10 ml/h, Elutionsmittel: destilliertes Wasser, Fraktionsvolumen: 1,5 ml, Detektor: Refraktivindex), gereinigt,   UV#H2O/max: 307      (#    = 3597) und 255   (#    = 2424).



   Die Stabilität der Verbindung in wässriger Lösung wurde wie folgt festgestellt:
UV:   6 h 307 (#    =   3545) und 255 (#    = 2773)    21 h 307 (#    =   3457) und 255 (#    = 2411)
UV: 28 h   307(8    = 3337) und   254(8    = 2398)
46 h 307   (±    = 3259) und 254 (e = 2398)    70 h 307 (#    = 3076)    94 h 307 (#    = 2842)    170 h 307 (± =    1900)
Eine Probe der Verbindung 4 wurde während 3 Tagen bei 23   C    aufbewahrt und dann das UV-Spektrum aufgenom
H20 men: UV X : 307   (±    = 3055) und   255 (±    = 2008).



   max
Die Verbindung 4 wurde wie unten beschrieben zu zwei weiteren 2-Penem-Derivaten umgesetzt.
EMI33.1     




   Eine Suspension von 50   mg (0,25    mMol) der Verbindung 4 in 0,5 ml destilliertem Wasser wurde mit einem Äquivalent (21 mg) Natriumbicarbonat behandelt, gefolgt von der Zugabe von 21,8 mg (0,024 ml) Äthylacetimidat. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23    C    während 20 min gerührt und lyophilisiert, wobei 52 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. NMR   (D20)    6: 5,7   (m,    H-5) und 2,23 (b.s., CH3 vom Amidin). IR (KBr) cm-1: 1772 (c = o vom   f3-Lactam).    W   #D2O/max      m : 305 (#   =   3116) und 253 (#   = 2525).

  Die Verbindung 5 wurde auf eine Säule gegeben (Sephadex G10, Säulengrösse: 1,6 x 100 cm-1, Elutionsmittel: H2O, Detektor: IR, Fraktionsgrösse: 1,6 ml) und Lyophilisieren der entsprechenden Fraktionen ergab 23 mg 45% eines blassgelben Pulvers.



     UV#H2O/max m : 303 (# = 2960) und 248 (# = 2885).   
EMI33.2     




   Eine Suspension von 50 mg (0,25 mMol) der Verbindung 4 in 0,5 ml destilliertem Wasser wurde mit 21 mg (0,25 mMol) Natriumbicarbonat behandelt und während 1,5 min gerührt, worauf ein Gemisch von 126 mg (1,5 mMol) Natriumbicarbonat und 164 mg (1,5 mMol) Äthylformimidat-hydrochlorid zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wäh  rend 10 min bei 23   C    gerührt und lyophilisiert, wobei ein orange gefärbtes Pulver erhalten wurde.



     UV #H2O/max      m#:      304 (#    = 2300).



   Beispiel 12 Natrium-2-hydroxyaminopropylpenem-3-carboxylat
EMI34.1     

Zu 320 ml einer kalten 5% wässrigen Lösung von Natri   umhydroxid    wurden 21,6 g (0,134 Mol) Ester 1 gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und dann auf 250 ml konzentriert und mit konzentrierter HCI angesäuert. Das Gemisch wurde dann viermal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen auf dem Rotationsverdampfer erhielt man ein Öl. Ausbeute 13,2 g   (75%).   
EMI34.2     




   Eine Lösung von 13,2 g (0,1 Mol) Säure 2 in 25 ml SOCl2 wurde während 2 h bei 30   C    gerührt. Nach Abdampfen des Thionylchlorids wurde der Rückstand im Vakuum destilliert T = 7678   C    (P = 0,2 mm Hg). Ausbeute 8,8 g (58,3%) als farblose Flüssigkeit: NMR (CDCl3) 6 ppm   2,40 (2H,      m,      ss-CH2),3,15(2H,t,&alpha;-CH2),      4,50(2H,t,&gamma;-CH2),IR    (rein): 1550 cm-1   (#NO2),   1790   cm-l      (#C=O,   Säurechlorid).
EMI34.3     




   Eine Lösung von 19,46 g (0,128 Mol) 3 in 200 ml Methylenchlorid wurde rasch zu einer kalten   (0-10 )    gerührten Lösung von 36 ml (0,256 Mol) Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid gegeben, welche bei 0-5 mit H2S gesättigt war.



  Das Gemisch wurde bei - 10   C    während 1 h gerührt und dann wurde ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet, um überschüssiges   1125    zu eliminieren. Das Gemisch wurde mit 10% HCI gewaschen, der organische Extrakt wurde auf ca.



  150 ml eingeengt und mit 10,9 g Natriumbicarbonat und 500 ml Wasser versetzt. Mit NaHCO3 oder HCI wurde das pH auf ca. 7,5 gebracht. Das resultierende Gemisch wurde auf 0 C abgekühlt und mit 16,8 g (0,13   Mol) 4-Acetoxy-2-    azetidinon in 20 ml Wasser unter kräftigem Umrühren versetzt. Nach 4 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit 10% HCl, gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (SiO2; Elutionsmittel: Äther, dann Äther-Äthylacetat 5%), wobei ein Öl erhalten wurde, welches in Äthylacetat-Hexan auskristallisierte, wobei man 4(3,5 g, 12,5%) als weisses Pulver erhielt.  
EMI35.1     




   Ein Gemisch von 1,09 g (5 mMol) Azetidinon 4 und 1,2 g (5,25 mMol)   p-Nitrobenzyl-glyoxylat-hydrat    in 100 ml Benzol wurde im Dean-Stark-Apparat auf Rückflusstemperatur erhitzt, unter Verwendung von 4 -Molekularsieben und während 18 h. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Glyoxylat-Addukt 5 (2,1 g) als Öl.
EMI35.2     




   2,1 g Azetidinonglyoxylat 5 wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,57 ml (7 mMol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde auf 0   C    abgekühlt und langsam mit 0,5 ml (7 mMol)   SOC12    versetzt. Das Gemisch wurde dann bei 0   C   
6 während 1 h gerührt und vor Eindampfen zur Trockene filtriert. Filtrieren dieses Produkts über Silicagel mit   C112C12    ergab einen Schaum; Ausbeute 1,9   g (85%).   
EMI35.3     




   Zu einer Lösung von 6,2 g (14 mMol) Chlorazetidinon in 300 ml THF wurden 5,5 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin und 2,4 ml (0,02 Mol) 2,6-Lutidin gegeben. Das Gemisch wurde während 20 h auf 45   C    erhitzt. Lutidin-hydrochlorid wurde  abfiltriert und mit Äther gewaschen, das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Dichlormethan und Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert. Abdampfen des Elutionsmittels ergab einen weissen Feststoff(2,9 g, 30%).
EMI36.1     




   2,0 g (3 mMol) Phosphoran 7 in 150 ml Toluol wurden während 2,5 h rückflussiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches auf einer Silicagelsäule chromatographiert und mit Dichlormethan und Dichlormethan-Äthylace   tat (9:1)    als Elutionsmittel aufgearbeitet wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Sirup, welcher in Äthylacetat Hexan als weisser Feststoff auskristallisierte (0,82 g, 40,7%).
EMI36.2     




   Zu einer Lösung von 50 mg (0,127 mMol) des Esters 8 in einem Tetrahydrofuran-Ather-Gemisch (2:3, 25 ml) wurden 10 ml Wasser, 10 mg (0,127 mMol) Natriumbicarbonat und 50 mg 30% Palladium auf Diatomeenerde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 344,64 kPa während 3 h und 25   C    hydriert. über Celite filtriert und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei 30 mg eines gelben Pulvers das stark hygroskopisch war, erhalten wurden.



   Beispiel 13
6-Äthyl-2-aminomethylpenem-3-carbonsäure (cis- und trans-Isomeren)
EMI36.3     
 a. Silber-cis- und   trans-3-äthyl- 1 .(p-nitrobenzyl.2'.triphe-      nylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon.4.thiolate.   



   Eine Lösung von 1,88 g (3,0 mMol; Beispiel 1, Struktur 7) cis- und   trans-3-Athyl- 1 -(p-nitrobenzyl-2'-phosphoranyliden-    2'-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinone in 4 ml Chloroform wurde mit 90 ml Methanol verdünnt, auf 0   C    abgekühlt und nacheinander mit 0,51 g (3,0 mMol) feinpulverisiertes Silbernitrat und 0,33 g (2,4 mMol) Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde während 15 min bei 0   C    und dann während 3 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei   -    10   C    kräftig gerührt. Das ausgeschiedene Silbermercaptid wurde abfiltriert, mit Methanol und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form ei   nes grauen Feststoffs, Smp. 112-135 "C d. vC=O 1750, 1620,    1605.

 

   b. Cis- und   trans-3-Äthyl- l-(p-nitrobenzyl-2'-phosphor-    anyliden-2'-acetat)-4-azidoacetylthio-2-azetidinone.



   Eine Lösung von 1,31 g (2 mMol) des genannten rohen Mercaptids in 15 ml Dichlormethan wurde auf   0     abgekühlt und unter Stickstoff mit einer 2M Lösung von Azidoacetyl  chlorid in Dichlormethan (1,13   ml, 2,26    mMol) behandelt.



  Das Gemisch wurde bei O  während 1 h und bei Zimmertemperatur während 5 h gerührt. Die unlöslichen Silbersalze wurden abfiltriert, durch Celite und mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden gewaschen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch über 35 g Silicagel und Elution mit Äther-Äthylacetat gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei ein Gemisch von cis- und trans-acylierten Verbindungen in Form eines halbfesten Stoffs erhalten wurden; 0,62   mg #(CDCl3):    2105, 1760, 1690, 1621 cm-1 c.

  Cis- und trans-p-Nitrobenzyl-2-azidomethyl-6-äthylpenem-3-carboxylate
Eine Lösung von 0,60 g des genannten rohen Phosphorans in 30   ml    Toluol wurde während 1 h bei   105     stehen gelassen, abgekühlt und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand übrigblieb, welcher säulenchromatographisch über 20 g Silicagel und durch Elution mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol aufgearbeitet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden konzentriert, wobei das cis- und das trans-Isomere erhalten wurden.



   cis-Isomer: 6 (ppm, CDCl3): 8,25 (2H, d, J= 8,8, Ho vom Paranitrobenzyl), 7,65 (2H, d, Hm), 5,93 (1H, d, J = 4,1, H-5), 5,38 (2H, AB Quartett, J= 14,0, Benzyl), 4,68 (2H, AB Quartett, J = 15,O, CH3-N3), 3,4(1H, m, H-6), 2,0(2H, m, CH2CH3), 1,1(3H, t, J = 7,4, CH2CH3), trans-Isomer:   #    (ppm, CDCl3): 8,18 (2H, d, J = 8,8, Ho), 7,59 (2H, d, Hm), 5,52 (1H, d, J = 1,4, H-5), 5,33 (2H, AB Quartett, J = 14,0, Benzyl),   4,58 (2H,    AB Quartett, J= 15,0, CH2-N3), 3,7, (1H, dt, J = 1,4, J = 7,4 H-6), 1,9 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J   7,4,      CH2CH3).   



   d.   Trans-2-Aminomethyl-6-äthylpenem-3-carbonsäure   
Ein Gemisch von 0,20 g (0,5 mMol) des genannten transp-Nitrobenzylesters, 6 ml THF, 6 ml Äther, 12 ml Wasser und 0,20 g 30% Palladium auf Celite wurde bei   23    während 2,5 h und mit einem Wasserstoffdruck von anfänglich 30 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Äther-THF gewaschen und lyophilisiert, wobei 12 mg der rohen trans-Säure erhalten wurden. Chromatographieren auf einer Säule mit Sephadex G-10, Eluieren mit Wasser ergab die reine trans-Säure (6   mg)    in Form eines hygroskopischen Pulvers.   #c=0   1775, 1615 cm-1.   #max = 2,0    (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J= 7,4,   CH2CH3).   



   e. cis-2-Aminomethyl-6-äthylpenem-3-carbonsäure
Reduktion des cis-p-Nitrobenzylesters wie oben beschrieben für den trans-Ester ergab die cis-Säure in Form eines gelblichen hygroskopischen Pulvers   (13%).      vC=O    1775, 1615 cm-1.   #max      304 (e    =   3563). 8    (ppm, D2O-DMSO): 5,75 (1H, d, J = 4,0, H-5), 2,0 (2H, m, CH2CH3), 1,1 (3H, t, J = 7,4   CH2CH3).   



   Beispiel 14
Die folgenden Verbindungen konnten bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 13 erhalten werden:
EMI37.1     

EMI37.2     


<tb> Acylierungsmittel <SEP> Y <SEP> X <SEP> Z
<tb> CH3COCl <SEP> -CH3 <SEP> CH3 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> Ac2O <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> CH3CO2SO2CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> C2H5COCl <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> CH2COC1 <SEP> -CH3 <SEP> -CH2 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> OCH2COCI <SEP> -CH3 <SEP> -CH20 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> LCOCl <SEP> -CH3 <SEP>  <  <SEP> Na, <SEP> H
<tb> QCOC1 <SEP> C113 <SEP> 23 <SEP> Na,H
<tb> (CF3CO)2O <SEP> -CH3 <SEP> -CF3 <SEP> Na
<tb> C2H502C-COCI <SEP> -CH3 <SEP> -CO2Et <SEP> Na
<tb>  <SEP> cOCl
<tb> N\N <SEP> -CH3 <SEP> Na,

   <SEP> H
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> FcH2 <SEP> COC <SEP> 1 <SEP> -CH3 <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> \ <SEP> Na,
<tb> N <SEP> NS
<tb> N3(CH2)2COCI <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)2NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)3COCI <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)3NH2 <SEP> H
<tb> NC(CH2)2COCI <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)3NH2 <SEP> H
<tb>   
EMI38.1     


<tb> Acyiierungsmittel <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Y <SEP> X <SEP> Z
<tb> O2N(CH2)3COCl <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)3NHOH <SEP> Na, <SEP> H
<tb> N3(CH2)4COCI <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)4NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)2OCH2COCl <SEP> .-CH3 <SEP> -CH2O(CH2)2NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)2SCH2COCl <SEP> -CH3 <SEP> -CH2S(CH2)2NH2 <SEP> H
<tb> AcHN(CH-)2C02CO?Et <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)2NHAc <SEP> Na, <SEP> H
<tb> CH3COCl <SEP> -C2H5 <SEP> -CH3 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> C2H5COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> CH2COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -CH2 <SEP> Na,

   <SEP> H
<tb> OCH2COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -CH20 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> n <SEP> cocl <SEP> -C2H5 <SEP> ff <SEP> Na, <SEP> H
<tb> N3(CH2)2COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)2NH2 <SEP> H
<tb> N(CH7)3COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)3NH2 <SEP> H
<tb> O2N(CH2)3COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)3NHOH <SEP> Na,H
<tb> N3(CH2)4COCI <SEP> -C2H5 <SEP> -(CH2)4NH2 <SEP> H
<tb> CHRCOCI <SEP> iso-C3H7 <SEP> -CH3 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> C2H5COCI <SEP> iso-C3H7 <SEP> -C2H5 <SEP> Na, <SEP> H
<tb> n <SEP> cocl <SEP> iso-C3H7 <SEP>  <  <SEP> Na, <SEP> H
<tb>  <SEP> COCl <SEP> \, <SEP> S
<tb> · <SEP> iso-C3H7 <SEP> lol <SEP> Na,H
<tb>  <SEP> O <SEP> O
<tb> C <SEP> cccl <SEP> iso-C3H7 <SEP> y <SEP> Na,H
<tb> II <SEP> il <SEP> iSO-C3H7 <SEP> I <SEP> Na, <SEP> H
<tb> CH2COCI <SEP> iso-C3H7 <SEP> -CH2 <SEP> Na,

   <SEP> H
<tb> N3CH2COCl <SEP> iso-C3H7 <SEP> -CH2NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)2COCI <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> -(CH2)2NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)3COCl <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> -(CH2)3NH2 <SEP> H
<tb> O2N(CH2)3COCl <SEP> iso-C3H7 <SEP> -(CH2)3NHOH <SEP> Na, <SEP> H.
<tb> 



   Beispiel 15 eis- und   trans.6.Acetoxymethyl.2-aminomethylpenem-3-    carbonsäure
EMI38.2     
 a) 3-Acetoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (cis- und trans-Isomeren)
Eine Lösung von 4,7 g (25 mMol) eines Gemisches von eis- und   trans.4.Aeetoxy-3-acetoxymethyl.2-azetidinon    (Bei spiel 2, Struktur 25) in 200 ml Wasser wurde rasch zu einer kräftig gerührten Lösung von Natriumtriphenylmethylmer captid gegeben (aus Triphenylmethylmercaptan, 55,2 g; und
Natriumhydrid, 9,6 g, in Methanol, 300 ml). Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt und die
Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in
Dichlormethan gelöst.

  Die Lösung wurde mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbi carbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzen triert, wobei 85% eines Feststoffs erhalten wurden, welcher ohne Aufarbeitung in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.



   b) eis- und   trans-3-Acetoxymethyl- 1 -(p-nitrobenzyl-2'-      hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinone   
Eine Lösung von 8,0 g (20 mMol) des genannten Azetidinons und 4,54 g (20 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat wurden in 100 ml Benzol auf einer Dean-Stark-Apparatur mit   3 -    Molekularsieb rückflussiert. Nach 24 h wurde eine zweite Menge von 4,54 g p-Nitrobenzylglyoxylat zugegeben und während weiterer 24 h rückflussiert. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit 5% wässriger Salzsäure, Wasser, wässriger 5% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.



  Nach Trocknen und Einengen im Vakuum erhielt man 100% des rohen isomeren Gemisches in Form eines Öls.

 

   c) eis- und trans-3-Acetoxymethyl-1-(p-nitrobenzyl-2'-   chlor-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinone   
Eine Lösung von 12,2 g (20 mMol) der Azetidinone aus Teil b) und 1,9 g (24 mMol) Pyridin in 150 ml trockenem THF wurde   auf -15'    abgekühlt und tropfenweise mit 2,86 g (24 mMol) Thionylchlorid unter Stickstoff behandelt. Das Gemisch wurde während 45 min bei -   15     gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen und die Filtrate wurden eingeengt, wobei ein halbfester Stoff erhalten wurde (95%).



   d) eis- und   trans-3.Acetoxymethyl-1.(p.nitrobenzyl-2'-tri-    phenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinone
Ein Gemisch von 12,6 g (20 mMol) der Azetidinone aus Schritt   c), 7,8    g (30 mMol) Triphenylphosphin und 2,6 ml   (22 mMol) 2,6-Lutidin in 100 ml THF wurde während 80 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, die Filtrate wurden mit 2% wässriger Salzsäure, 5% wässriger Natriumbicar bonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge engt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst, langsam durch
250 g Silicagel filtriert und das Silicagel wurde mit steigenden
Anteilen von Äther in Benzol eluiert.

  Einengen der entspre chenden Fraktionen ergab ein Gemisch der genannten Ver bindungen (65%).   vC=O    1740,   Vc=p3    1620, 1610,   #NO2       1525 cm-'.   



   e) Silber-cis- und -trans-3-acetoxymethyl- l-(p-nitroben   zyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2.azetidinon-4-    thiolate
8,5 g (10 mMol) der rohen Azetidinone aus Schritt d) wurden in heissem Methanol bei 55-60  gelöst. Eine heisse Lösung von 2,04 g (12 mMol) Silbernitrat und 0,87 g (11 mMol) Pyridin in 80 ml Methanol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und nach 2 h eine weitere 1 h bei 0  gerührt. Das Silbermer captid wurde   abfütriert,    mit eiskaltem Methanol und dann mit Äther gewaschen (5,7 g, 82%, Schmelzpunkt mit Zerset   zung). #c=0    1745, 1740, 1625 cm-1.



   f) cis- und   trans-3-Acetoxymethyl-4azidoacetylthio-    l-(p   nitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azeti-    dinone
1,4 g (2 mMol) des Silbermercaptids aus Schritte) in
15 ml Dichlormethan wurde wie in Beispiel 13 mit Azidoace tylchlorid (2,3 mMol) behandelt, wobei 0,78 g eines gelben
Pulvers erhalten wurden.



   g) cis- und trans-6-Acetoxymethyl-2-azidomethylpenem    3-carbonsäure-p-Nitrobenzylester   
Eine Lösung von 0,70 mg des genannten rohen Phosphoran in 35 ml Toluol wurde während 1 h bei   105     gehalten, gekühlt und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, welches auf
25 g Silicagel chromatographiert wurde, worauf mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt, wobei die cis- und trans-Isomeren der gewünschten Verbindung erhalten wurden.



   cis-Isomer: 6 (ppm,   CDCl3),:    8,5-7,5 (4H, aromatisch), 5,67 (1H, d, J= 5,   H-5),      5,31 (2H,    AB-Quartett, CH2-Benzyl),   4,50 (2H,    AB-Quartett,   CH2N3),    4,33 (2H, d, AcOCH2), 4,26 (1H, dt,   H-6) 2,0    (3H, s,   CHl).   



  trans-Isomer: 6 (ppm,   CDCl3):    8,5-7,5 (4H, aromatisch),   5,62 (1H,    d, J= 2,   H-5),    5,33 (2H, AB-Quartett, CH2-Benzyl),   4,40 (1H,    dt,   H-6),      4,50 (2H,    AB-Quartett, CH2N3),   4,27 (2H,    d, AcOCH2), 2,0 (3H, s, CH3).



   h) trans-6-Acetoxymethyl-2-aminomethylpenem-3-car   bonsäure   
Hydrierung des oben genannten trans-Isomeren nach dem Verfahren aus Beispiel 13 ergab die gewünschte Verbindung.



     #c=0 1775,    1740,   1616 cm-1. #max 304 (#    = 3192).



   i) cis-6-Acetoxymethyl-2-aminomethylpenem-3-carbonsäure
Hydrierung des entsprechenden cis-Isomeren wie in Beispiel 13 beschrieben, ergab die gewünschte Verbindung in Form eines instabilen hygroskopischen halbfesten Stoffs.



   Beispiel 16
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 15 hergestellt:
EMI39.1     

EMI39.2     


<tb>  <SEP> Acyiierungsmittel <SEP> Y <SEP> X <SEP> Z
<tb>  <SEP> CH3COCl <SEP> -CH2OAc <SEP> -CH3 <SEP> H
<tb>  <SEP> C2H5COCI <SEP> -CH2OAc <SEP> -C2H5 <SEP> H
<tb>  <SEP> Lcoci <SEP> -CH2OAc <SEP> -n <SEP> H
<tb>  <SEP> COC1 <SEP> -CH2OAc <SEP> 43
<tb>  <SEP> COCl <SEP> -CH2OAe <SEP> U <SEP> H
<tb>  <SEP> N3(CH2)2COCI <SEP> -CH2OAc <SEP> -(CH2)2NHt <SEP> H
<tb>  <SEP> N3(CH2)3COCI <SEP> -CH2OAc <SEP> -(CH2)3NH, <SEP> H
<tb>  <SEP> N3(CH2hCOCI <SEP> -CH2OAc <SEP> -(CH2)4NH,

   <SEP> H
<tb>  <SEP> O2N(CH2)3COCI <SEP> -CH2OAc <SEP> -(CH2)3NHOH <SEP> H
<tb>  <SEP> CH3COCI <SEP> -(CH2)2OAc <SEP> H3 <SEP> H
<tb>  <SEP> LCOCl <SEP> -(CH2)2OAc <SEP> 11
<tb> N3CH2COCI <SEP> -(CH2)2OAc <SEP> -CH2NH2 <SEP> H
<tb> N3(CH2)2COCI <SEP> -(C112)2OAc <SEP> -(CH2)2NHo <SEP> H
<tb> N3(C112)3COCl <SEP> -(CH2)2OAc <SEP> -(CH2)3NH2 <SEP> H
<tb>   
EMI40.1     


<tb> Ac! <SEP> lierungsmittel <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Y <SEP> x <SEP> Z
<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH3COCl <SEP> -CH-OAc <SEP> -CH3 <SEP> H
<tb>  <SEP> CH3
<tb> N3CH2COCI <SEP> -CH-OAc <SEP> -CH2NH2 <SEP> H
<tb> 
Beispiel 17 eis- und trans-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2-methylpenem-3carbonsäure, Natriumsalze
EMI40.2     

Zu einer Lösung von 100 mg (0,54 mMol) 2-Methylpenem-3-carbonsäure in 8 ml THF wurde 0,08 ml (0,57 mMol) Diisopropylamin bei 0  und 0,75 ml (1,20 mMol) n-Butyllithium   bei -78'    gegeben.

  Nach 2 min Rühren   bei -78'    wurden 0,5 ml frisch destillierter Acetaldehyd zugegeben und während weiterer 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid (10 ml) gequentscht und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 18 ml 0,1N Salzsäure angesäuert und mit 3 x je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Einengen der getrockneten Äthylacetat-Phasen ergab 49 mg eines Ols, das in Methylisobutylketon aufgelöst und mit einem Überschuss von Natriummethylhexanoat in gleichem Lösungsmittel behandelt wurde. Zugabe von Äther ergab eine Ausfällung der gewünschten Verbindung in Form eines weissen amorphen Feststoffs (25 mg). 6 (ppm, D2O): 5,6-5,83 (1H, m,   H-5,    eisund trans-), 2,27 (3H, s, CH3), 1,22 und 0,90 (3H, 2d, CH3).



   Beispiel 18    cis-6-( 1 '-Hydroxy- I    '-äthyl)-2-methylpenem-3-carbonsäure Natriumsalz (Isomer  D )
100 mg 2-Methylpenem-3-carbonsäure wurden mit LDCA und Acetaldehyd wie in Beispiel 17 beschrieben behandelt. 58 mg des Rückstands, erhalten nach Konzentration der trockenen Äthylacetatphasen wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wurde zu 48 mg eines Öls eingeengt.



  Dieses Öl wurde mit Natriummethylhexanoat wie in Beispiel 17 beschrieben in Natriumsalz übergeführt. Man erhielt 29 mg eines weissen Feststoffs, welcher als   cis.6-(1'-Hydroxy-      l'-äthyl)-2-methyl-penem-3-carbonsäure,    Natriumsalz identifiziert wurde, kontaminiert mit einem kleinen Teil Natrium-5methyl-1,3-thiazol-4-carboxylat. 6 (ppm, DMSO-d6): 5,5 (1H, d,   J=4,1,      H-5),      2,22(3H, s,      CH3),      1,02(3H,    d,   J= 5,5,    CH3).



   Beispiel 19 cis- und trans-6-(2'-Hydroxy-2'-propyl)-2-äthylpenem-3carbonsäuren, Kaliumsalze
EMI40.3     

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3 für das 2-Methylpenem-3-carbonsäure, jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 2-Äthylpenem-3-carbonsäure ergab ein Gemisch der Kaliumsalze. 8 (ppm, DMSOd6): 5,60 und 5,56 (1H, 2d, J = 4 und J = 2, H-5), 3,92 und 3,60 (1H, 2d, J = 4 und J = 2,   H-6),    2,88 und 2,86 (2H, 2q,   CH2-CH3),    1,47, 1,41, 1,36 und 1,32 (6H, 4s,   CH3),    1,2 und   1,4(3H,    2t,   CH2CH3).      Xmas      257( &    =   3705)und302(±    = 3815).



   Beispiel 20 cis- und trans-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2-methoxymethylpenem-3-carbonsäure, Natriumsalze
Zu einer Lösung von 2-Methoxymethylpenem-3-carbonsäure (siehe Präparation 6; 116   mg, 0,55    mMol) in 10 ml THF wurden 0,08 ml (0,57 mMol) Diisopropylamin bei   0    und 0,75 ml (1,20 mMol) n-Butyllithium bei -78  gegeben.



  Nach 2 min Rühren   bei -78'    wurden 0,5 ml frisch destillierter Acetaldehyd zugegeben und während weiterer 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequentscht und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 18 ml   0,1N    Salzsäure angesäuert und 3 x   mitje    10 ml Äthylacetat extrahiert. Konzentration der trockenen Äthylacetatphasen ergab 53 mg eines Ols, welches wie in Beispiel 17 beschrieben in die Natriumsalze der gewünschten Verbindung übergeführt wurde. Weisses amorphes hygroskopisches Pulver (21   mg) 6    (ppm, D2O): 5,7-5,85 (1H, m,   H-5,    cis- und   trans-), 3,38    (3H, 2s,   OCH3),    1,22 und   0,92 (3H,    2d, CH3).



     vC=O    1770, 1600   cm-l.   



   Beispiel 21 cis- und trans-6-Acetyl-2-methylpenem-3-carbonsäure, Natriumsalze
EMI40.4     

Zu einer Lösung von 100 mg (0,54 mMol) 2-Methylpe nem-3-carbonsäure in 10 ml THF wurden 0,08 ml (0,57 mMol) Diisopropylamin bei 0  und 0,75 ml (1,20 mMol) n
Butyllithium   bei -78'    gegeben. Nach Rühren während 2 min    bei -78'    wurde 1 ml Äthylacetat zugegeben und während weiterer 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequentscht und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde vorsichtig bei 0  mit 0,1N Salzsäure angesäuert und rasch mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Einengen der   trockenen    Extrakte ergab 36 mg eines Ols, welches wie in Bei spiel 17 beschrieben zu der gewünschten Verbindung übergeführt wurde.

 

   6 (ppm, D2O): 5,90-6,10 (1H, 2d, J=4, J=2,   H-5),    3,8  (1H,   m,    H-6 eis- und trans-), 2,34 und   2,27 (3H,    2s, CH3), 2,12 und 2,0 (3H, 2s, CH3).



   Beispiel 22
Die folgenden Verbindungen wurden nach den allgemeinen Verfahren aus Beispielen 3-5 und 17-21 hergestellt.
EMI40.5     
  
EMI41.1     


<tb>



  x <SEP> Y <SEP> Z
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> I
<tb> H3 <SEP> -CH-C6H4-OCH3 <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH3 <SEP> -CH-nBu <SEP> Na
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> -CH3 <SEP> -C- <SEP> Na
<tb> -CH3 <SEP> -CH2OH <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH3 <SEP> -CHCF3 <SEP> Na
<tb> -C2Hs <SEP> -SCH3 <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -C2H5 <SEP> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> -C2H5 <SEP> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -C6H5 <SEP> -CH-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -C6H5 <SEP> -C(CH3)2 <SEP> K
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> -C6Hs <SEP> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> t3 <SEP> -CH <SEP> CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> O <SEP> OH
<tb> -CH2OCH3 <SEP> -C(CH3)2 <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH2OCH3 <SEP> -C- <SEP> K
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> -CH2OCH3 <SEP> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb> -CH2OCH3 <SEP> -C- <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH2SCH3 <SEP> 

   -CHCH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> C113\ <SEP> /O <SEP> OH
<tb>  <SEP> CEi2C <SEP> ) <SEP> -C-(CH3)2 <SEP> K
<tb> 
Beispiel 23
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 3 hergestellt:
EMI41.2     

EMI41.3     


<tb> x <SEP> Y <SEP> Z
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> I
<tb> -H <SEP> -CHCH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -H <SEP> -CH- <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -H <SEP> -CH-C6H4OCH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -H <SEP> -CH-n-C3H7 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -H <SEP> -CH-CF3 <SEP> Na
<tb> -H <SEP> -CH2OH <SEP> Na
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 11
<tb> -H <SEP> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 11
<tb> -H <SEP> -C- <SEP> Na
<tb> -H <SEP> -SCH3 <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CHCH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> CW <SEP> -CH- <SEP> K
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> -C-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH-CH3 <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH20 <SEP> -CH-CH3 

   <SEP> Na
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH20 <SEP> -CH- <SEP> K
<tb>  <SEP> OH
<tb> -CH20 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> K
<tb> 
Beispiel 24 2-(4'-Phthalimido- 1 ' -butyl)-penem-3-carbonsäure
EMI41.4     
  
EMI42.1     

Zu einer Lösung von Triäthylamin-hydrosulfid, hergestellt durch Durchleiten von H2S-Gas durch 200 ml Methylenchlorid mit 8,8 ml (63,7 mMol) Triäthylamin gelöst darin, wurde tropfenweise eine Lösung von 10,65 g (40,2 mMol) 1 (Gabriel Ber. 41, 2010) in 75 ml Methylenchlorid bei 0    C    während 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0  während 15 min und dann bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Die organische Lösung wurde mit 125 ml Methylenchlorid verdünnt und 2 x mit je 15 ml 1N HCl, 2 x 15 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.

  Nach Trocknen über   MgS04    und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man
10,5 g (100%) von 2 in Form eines weissen Feststoffs. Smp.:   )93-94     C.   NMR (CDCl3) 8    7,5-8 (4H,   m), 4,47    (1H, breit, s), 3,5-3,9 (2H, m), 2,5-2,9 (2H, m), 1,4-1,9 (4H, m).



   Analyse für C13H13NO3S:
Berechnet: C,59,29, H,4,97, N,5,32, S,12,17
Gefunden: C, 58,92, H, 4,91, N,5,42, S,12,31.
EMI42.2     




   Eine Suspension von 3,34 g (11,6 mMol) 2 in einer Lösung von 11,6 ml   1 M    Natriumbicarbonat wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff während 15 min gerührt. Dazu wurden 1,5 g (11,6 mMol) 3 gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei
3,82 g eines Feststoffs 4 erhalten wurden; Smp. 95-96  C, IR  (CHCl3) 1775,1710 cm-1.NMR 6 7,9 (4H, d, J = 2   Hz), 7,05     (1H, breit, s),   5,25(111,    dd, Jcis = 5 Hz, Jtrans=3   Hz), 3,5-3,0    (2H, m), 1,5-2,0 (4H, m).



   Analyse für C16H16N2O4S:
Berechnet: C, 57,62, H,4,85, N, 8,43, S,9,64,
Gefunden: C, 57,43, H,4,82, N,8,44, S,9,71.
EMI42.3     
  
EMI43.1     




   30 ml einer Lösung von 3,0 g (9,04 mMol)4 und 2,22 g (9,8 mMol) p-Nitrobenzylglyoxalat in Benzol wurde im Dean-Stark-Apparat mit 3A-Molekularsieb während 21 h rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,4 g 5 in Form eines Ols (100%). IR (rein) 3200-3600, 1770,1710, 1525   cm-'.    NMR (CDCl3)o 8,21 (2H, d, J = 9 Hz),   7,75 (4H,    d, J = 2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, breits), 5,32 (3H, 2s), 4,55 (1H, breit s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,45 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jcis = 5 Hz), 3,02 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrans = 3 Hz), 2,4-2,9 (2H, m), 1,4-2,0 (4H, m).
EMI43.2     




   4,9 g (9,05 mMol) Glyoxalat 5 wurden bei 0    C    mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und bei 0    C    während 0,5 h und Zimmertemperatur während 1 h stehen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wurde mit Benzol im Vakuum abdestilliert, wobei 6 in Form eines gelben Sirups erhalten wurde (5,0 g, 100%). NMR (CDCl3)   #   8,2 (2H, d, J= 9 Hz), 7,72 (4H, breit s),   7,60 (2H,    d, J= 9 Hz),   6,1 (1H,    breit s),   5,505,85    (1H, m),   5,32 (2H,    2s), 3,4-4,0 (2H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 2,8-3,05 (1H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 1,5-1,9 (4H, m).
EMI43.3     




   Eine Lösung 21,6 g (38,8 mMol) 6 in 85   ml    Tetrahydrofuran (destilliert über LAH) wurde mit 10,2 g (38,8 mMol) Triphenylphosphin und 5,0 ml (42,9 mMol) 2,6-Lutidin während 18 h bei 40    C    behandelt. Das Gemisch wurde mit Benzol-Äther 1:1 (30 ml) verdünnt, mit Wasser, 1N HCl, gesättigter NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man
7 ein dunkelbraunes Öl. Dieses wurde über 700 g Silicagel gege ben und mit Benzol-Äther eluiert, wobei 1 5,0 g (53%) 7 in
Form eines dicken Öls erhalten wurden. N MR (CDCl3) 6 8,2  (2H, d, J = 9 Hz), 7,8 (8H, d, J = 2 Hz), 7,52 (16H, breit s), 5,2  (1H, breit s), 4,78 (1H, 2s), 4,30-4,52 (1H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 2,8-3,5 (2H, m), 2,1-2,9 (4H,m), 1,5-1,9 (4H, m).  
EMI44.1     




   Eine Lösung von 5,0 g (6,4 mMol) Phosphoran 7 in 35 ml Toluol wurde während 3 h rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher auf 100 g Silicagel in einer Säule gegeben wurde. Elution mit Benzol, gefolgt von Äther, ergab 600 mg des Esters 8 in Form eines Öls. IR (rein) 1790, 1710, 1520   cm-l    NMR   (CDCl3)#    8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,82 (4H, d, J = 2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 5,69 (1H, dd, Jcis = 4 Hz, Jtrans = 2 Hz), 5,35 (2H, 2s),   4,12(111,    dd, Jgem = 16 Hz, Jcis=4   Hz),    3,50 (1H, dd, Jgem = 16 Hz, Jtrans = 2 Hz), 3,1-3,8 (2H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 1,4-2,0 (4H, m).
EMI44.2     




   Ein Zweiphasengemisch aus Ester 8 (196 mg, 0,39 mMol) in 2 ml Äther, 4 ml Tetrahydrofuran und 32 mg (0,39 mMol) Natriumbicarbonat in 2 ml Wasser wurde auf 190 mg 30% Palladium auf Diatomeenerde in einem Parr-Gerät bei 40 psi   H2    hydriert. Nach 4,5 h wurde über Celite filtriert und das Filter wurde mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen.

 

  Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit   1N    Salzsäure (3 x 0,4 ml) angesäuert und nach jeder Säurezugabe mit 4  >  <  x 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 67 mg (47%) der Säure 9 in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurden. IR (Nujol) 1775, 1705, 1690 cm-1. NMR (DMSO)o 7,92 (4H, s),   5,71 (1H,    dd, Jcis-4 Hz, Jtrans = 2 Hz), 3,90 (1H, dd, Jgem = 16 Hz, Jcis = 4 Hz), 3,47 (1H, dd, Jgem = 16 Hz, Jtrans = 2 Hz), 3,3-4,3 (3H, m), 2,7-3,05 (2H, m), 1,5-2,0 (4H, m).



   Beispiel 25
Natrium-2-(Acetonylmethyloxim)-penem-3-carboxylat
EMI44.3     
  
2,0 g (4,54 mMol) Ketal 1 wurden bei 0  mit 20   ml    95% TFA während 15 min behandelt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und 4 x mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Was   ser-Kochsalzlösung (3  >  <  x ) und mit Kochsalzlösung gewa-    schen und über MgSO4 getrocknet (1,44 g, 80%).



   6 (ppm, CDCl3) 8,27 (2H, d, J= 9,   Hm    aromatisch), 8,60 (2H, d, J = 9, Ho aromatisch), 5,70-5,25   (m,      CH2-PNB,    H-C-O,   H-4,   
EMI45.1     
 4,75, (1H, bs, OH), 3,76 (Zentrum von ABq, CH2-CO), 3,47 (Teil von a dd, J3 cis = 5, H-3), 3,05 (2H, 2dd, Jgem = 15, J3-4 trans = 3, H-3), 2,30, 2,28 (1,67 H, 2s, CH3), 1,98 (1,33 H, s, CH3)   #c=0   (CHCl3) 1780,   1755, vNo2 1525.   
EMI45.2     




   50 ml einer Methylenchloridlösung von Keton 2 (1,44 g, 3,63 mMol) wurden bei 0  unter Stickstoff mit 334 mg (1,1 Äq.) Methoxylaminhydrochlorid behandelt.



   367 mg (0,51 ml, 1 Äq.) Triäthylamin wurden dann tropfenweise zum Gemisch gegeben und dieses wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser Kochsalzlösung (2 mal), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet (1,52 g, 98%).



   6 (ppm,   CDCl3)    8,12 (2H, d, J= 8,   Hm    aromatisch), 8,40 (2H, d, J = 8, Ho aromatisch), 5,50-5,05 (4H, m, CH2-PNB),   H-4,    H-C-O), 3,80-3,60   (m,    OCH3, Teil von H-3 cis, Teil von OH), 3,55-2,70   (m,    Teil von H-3 cis, H-3 trans, CH2CO, Teil von OH), 1,97, 1,90, 1,88 (3H, 2s, CH3)   #c=0   (CHCl3) 1170,   1750, 1690.   
EMI45.3     




   Eine kalte   (-15     C) Lösung von 1,52 g (3,57 mMol) Azetidinon 3 in 20 ml   T11F    (destilliert über LAH) wurde tropfenweise mit 325 mg, (0,332 ml, 4,10 mMol, 1,15 Äq.) Pyridin und 488 mg (0,299 ml, 4,10 mMol, 1,15 Aq.) Thionylchlorid unter Stickstoff versetzt. Das Gemisch wurde bei -15  während 15 min gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert und mit Benzol gewaschen wurde. Die resultierende Lösung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt (1,2 g, 76%).



     #(ppm,   CDCl3), 8,23 (2H, d, Hm aromatisch), 7,80 (2H, d, Ho aromatisch), 6,12, 6,08 (1H, 2s, H-C-Cl), 5,75-5,55 (1H, m, H-4), 5,40, 5,30 (2H, 2s, CH2-PNB), 3,95-3,80 (3H, 3s, OCH3), 3,80-2,95 (4H, m, 2H-3, CH2-CO), 2,00-1,85 (3H, 4s, CH3).   #c=0   (CHCl3) 1790, 1765(Schulter), 1700,   #NO2    1530.
EMI45.4     
  



   Eine Lösung von Chlorazetidinon 4(1,2 g, 2,70 mMol) in 20 ml   T11F    (destilliert über LAH) wurde mit 1,06 g (4,05 mMol, 1,5 Äq.) Triphenylphosphin und 318 mg (0,346 ml, 2,97 mMol, 1,1 Aq.) 2,6-Lutidin behandelt. Das Gemisch wurde während 4 Tagen bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit 2% wässriger HCl, H2O, 2% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe 5 wurde auf 10 Gewichtsteilen Silicagel säulenchromatographiert (Athylacetat, 770 mg, 45%).



     #c=0    (CHCl3) 1755, 1695,   #   1630-1610,   #NO2   1525.
EMI46.1     




   700 mg (1,05 mMol) Phosphoran 5 wurden in Toluol während 4,5 h rückflussiert. Nach Abdampfen des Toluols erhielt man einen Rückstand, welcher auf Silicagelsäule (1:15) gegeben wurde (4% Äther-Petrol). Man erhielt 6 in Form eines kristallinen Feststoffs (251 mg, 62%, Smp. 116-125 ).



   Analyse für C17H17N3O6S Berechnet: C, 52,17, H, 4,38, N, 10,74 Gefunden: C,51,15, H, 4,18, N,10,33.



  6 (ppm,   CDCl3)    7,70 (2H, d,   Hm    aromatisch),   7,12 (2H,    d, Ho aromatisch), 5,00 (2H, s, CH2PNB), 4,85 (1H,   m,      H-5),    3,75-2,70 (7H,   m,    CH30, CH2,   H-6),    1,77, 1,72, 1,65 (3H, s, CH3).



     #c=0 (CHCl3)    1787, 1742, 1705, NO2 1530.



   UV (EtOH)   #max   318   (±    =   8420), 262(8    = = 12,539).
EMI46.2     




   Ein Gemisch von 151 mg (0,386 mMol) Ester 6 in 20 ml THF, 40 ml Äther und 32 mg (0,381 mMol) NaHCO3 in 20 ml Wasser wurde in einem Parr-Hydrierer während 3 h bei 35 psi   112    geschüttelt, unter Verwendung von 200 mg 30% Pd auf Celite als Katalysator. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde dreimal mit 60 ml Äther gewaschen und lyophilisiert (32 mg, 30%).



     8    (ppm, DMSO) 5,50   (m,      H-5),    3,75 (s, OCH3), 0,77 (s, CH3).   vC=O    (Nujolmull)   1770, 1600, 1400.   



   UV   (H2O)    Xma, 300   (±    =   2,800), 255      (±    = 2,400).



   Beispiel 26
Die folgenden 2-Penem-Verbindungen konnten durch Acylierung von   l-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyltriphe-    nylphosphoranyl)-4-(silbermercaptidyl)-2-azetidinon mit den entsprechenden Acylierungsmitteln, gefolgt von Cyclisierung und Deblockierung hergestellt werden.

  Das allgemeine Reaktionsschema ist das folgende:
EMI46.3     
  
EMI47.1     
 für Variation 1: Verwendung von RCO2H + iBuCOCl für Variation 2: Verwendung von HCI + PCl5 + RCO2H
EMI47.2     


<tb>  <SEP> Acylierungsmittel <SEP> Methode <SEP> Produkt
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<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> 3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH2CH3
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-COIH <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2(1.Aminopropyl)-penem
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> 3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH-CH3
<tb> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(1-Amino-2-methyl
<tb> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> propyl)-penem-3-carbon
<tb>  <SEP> säure
<tb>  <SEP> CH2OCONH-CH-CO2H <SEP> 1 <SEP> 

   2-(1-Aminobenzyl)penem
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> 3-carbonsäure
<tb>  <SEP> ICH2
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(l-Amino-2-phenyläthyl)
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH2OCH2-NO2 <SEP> P
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(l-Amino-2-hydroxy
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> äthyl)-penem-3-carbon
<tb>  <SEP> säure
<tb>  <SEP> CH2C02CH2-NO2-P
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(l-Amino-2-carboxyäthyl)
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> penem-3
<tb>  <SEP> CH2CONH2
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-C02H <SEP> 1 <SEP> 2-(i-Amino-2-carbamoyl
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> äthyl)-penem-3-carbon
<tb>  <SEP> säure
<tb>  <SEP> CH2CH2SCH3
<tb>  <SEP> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(l <SEP> -Amino-3 <SEP>  

   -methylthio
<tb>  <SEP> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L <SEP> propyl)-penem-3-carbon
<tb>  <SEP> säure
<tb>   
EMI48.1     


<tb> Av! <SEP> licrungsmlttcl <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> (CH2)4NHC02CH2
<tb> CH2OCONH-C <SEP> H-CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-(1,5-Diaminopentyl)
<tb> (beide <SEP> D <SEP> und <SEP> L) <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> ICH3
<tb> C112OCON <SEP> CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Methylamino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
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<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> C113
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Methylamino)-propyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Methylamino)-butyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> C2H5
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CO2H <SEP> 

   1 <SEP> 2-[(Äthylamino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> c211s
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Äthylamino)-äthyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> lc2H5
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Äthylamino)-propyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> lC2H5
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Äthylamino)-butyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> I
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Phenylamino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> I
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Phenylamino)-äthyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> I
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Phenylamino)-propyl]
<tb>  <SEP> penem-3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> I
<tb> CH2OCON <SEP> CH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 1-[4-(Phenylamino)-butyl]
<tb>  

   <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> CH3CONHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Acetylamlno)-methylj
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> CH3CONHCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Acetylamino)-äthyl]
<tb>  <SEP> penem-3 <SEP> -carbonsäure
<tb> CH3CONHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Acetylamino)-propyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> CH3CONHCH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Acetylamino)-butyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> C6HsCONHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Benzoylamino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> C6H5CONHCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Benzoylamino)-äthyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> C6H5CONHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Benzoylamino)-pro
<tb>  <SEP> pyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>    Acylierungsmittel (Fortsetzung) Methode Produkt C6H5CONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 2-[(4-Benzoylamino)-butyl] penem-3-carbonsäure   #CH2OCONHCH2CONHCH2CO2H    1 

   2-[(Glycinamido)-methyl] penem-3-carbonsäure   CH2oCoNHCH2CONHCH2CH2CO2H    1 2-[2-(Glycinamido)-äthyl]  penem-3-carbonsäure   #CH2OCONHCH2CONHCH2CH2CH2CO2H    1 2-[3-(Glycinamido)-pro pyl]-penem-3-carbonsäure   CH2oCoNHCH2CONHCH2CH2CH2-    1 2-[4-(Glycinamido)-butyl]   CH2CO2H    penem-3-carbonsäure   H2NCONHCH2CO2H    1 2-(Ureidomethyl)-penem-3 carbonsäure H2NCONHCH2CH2CO2H 1   2-(2-Ureido#thyl)-penem-3-    carbonsäure H2NCONHCH2CH2CH2CO2H 1 2-(3-Ureidopropyl)-penem
3-carbonsäure H2NCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 2-(4-Ureidobutyl)-penem
3-carbonsäure   CH3NHCONHCH2CO2H    1 2-[(Methylcarbamoylamino)    methyl]-penem3 -carbonsäure      CH3NHCONHCH2CH2CO2H    1 2-[2-(Methylcarbamoylami 

   no)-methyl]-penem-3-carbonsäure CH3NHCONHCH2CH2CH2CO2H 1 2-[3-(Methylcarbamoylamino)    propylj-penein-3-carbonsäure    CH3NHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 2-[4-(Methylcarbamoylamino) butyl]-penem-3-carbonsäure   NHCONHCH2CO2H    1 2-[(Phenylcarbamoylamino)    methyl]-penem-3-carbonsäure      NHCONHCH2CH2CO2H    1 2-[2-(Phenylcarbamoylamino)  äthyl]-penem-3-carbonsäure   NHCONHCH2CH2CH2CO2H    1 2-[3-(Phenylcarbamoylamino) propyl]-penem-3-carbonsäure   #NHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H    1 2-[4-(Phenylcarbamoylamino) butyl]-penem-3-carbonsäure   CH3CONHCONHCH2CO2H    1 2-[(Acetylcarbamoylamino) methyl)-penem-3-carbonsäure CH3CONHCONHCH2CH2CO2H 1 2-[2-(Acetylcarbamoylamino)  äthyl]-penem-3-carbonsäure CH3CONHCONHCH2CH2CH2CO2H 1 

   2-[3-(Acetylcarbamoylamino) propyl]-penem-3-carbonsäure CH3CONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 2-[4-(Acetylcarbamoylamino) butyl]-penem-3-carbonsäure   #CONHCONHCH2CO2H    1 2-[(Benzoylcarbamoylamino) methyl]-penem-3-carbonsäure   CONHCONHCH2CH2CO2H    1   2-[2-(Benzoylcarbamoylamino)-     äthyl]-penem-3-carbonsäure CONHCONHCH2CH2CH2CO2H 1 2-[3-(Benzoylcarbamoylamino) propyl]-penem-3-carbonsäure   #CONHCONHCH2CH2CH2CH2CH2H    1 2-[4-(Benzoylcarbamoyl amino)-butyl]-penem-3-carbonsäure   CH3OCONHCONHCH2CO2H    1 2-[(Carbomethoxycarbamoyl amino)-methyl]-penem-3-carbonsäure CH3OCONHCONHCH2CH2CO2H 1 2-[2-(Carbomethoxycarba    moylamino)-äthyl]-penem-3-carbonsäure    CH3OCONHCONHCH2CH2CH2CO2H 1 2-[3-(Carbomethoxycarba 

   moylamino)-propyl]-penem-3-carbonsäure CH3OCONHCONHCH2CH2CH2CH2CO2H 1 2-[4-(Carbomethoxycarba    moylamino)-butyl]-penem-3-carbonsäure    (CH3)3Si(CH2)2OCONHCONHCH2CO2H 1 2-[(2-Trimethylsilyläthyl oxycarbonylcarbamoylamino) methyl]-penem-3-carbonsäure   (CH3)3Si(CH2)20CONHCONHCH2-    1 2-[2-(2-Trimethylsilyl   CH2CO2H    äthyloxycarbonylcarbamoyl amino)-äthyl]-penem-3-carbonsäure  
EMI50.1     


<tb> Acx <SEP> ungsl <SEP> tcl <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> Produkt
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCONHCON11CH2- <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(2-Trimethylsilyläthyl
<tb> CHoCH2CO2H <SEP> oxycarbonylcarbamoylamino)
<tb>  <SEP> propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> (CH3)3Si(CH,)2OCONHCONHCH2- <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(2-Trimethylsilyläthyl
<tb> CH2CH2CH2CO2H <SEP> oxycarbonylcarbamoylamino)
<tb>  <SEP> butyl]-penem-3 <SEP> 

   -carbonsäure
<tb> CH3S2CNHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Methylthiothiocarbonyl
<tb>  <SEP> amino)-methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3S2CN <SEP> HCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Methylthiothiocarbo
<tb>  <SEP> nylamino)-äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3S2CNHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Methylthiothiocarbo
<tb>  <SEP> nylamino)-propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3S2CNHCH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Methylthiothiocarbo
<tb>  <SEP> nylamino)-butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3SO2NHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Methansulfonylamino)
<tb>  <SEP> methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3SO2NHCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Methansulfonylamino)
<tb>  <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3SO2NHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Methansulfonylamino)
<tb>  <SEP> propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> CH3SO2NHCH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Methansulfonylamino)
<tb>  <SEP> 

   butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> SO2NHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Benzolsulfonylamino)
<tb>  <SEP> methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> S
<tb>  <SEP> i <SEP> I
<tb> H3CNHCNHCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(N-Methylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb> H3CNHCNHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(N-Methylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> II
<tb> H3CNHCNHCH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(N-Methylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> II
<tb> NHCNHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(N-Phenylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> II
<tb> NHCNHCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(N-Phenylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> II
<tb> NHCNHCH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP>  

   2-[3-(N-Phenylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> S <SEP> amino)-propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> II
<tb> NHCNHCH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(N-Phenylthiocarbamoyl
<tb>  <SEP> amino)-butyl]-penem-3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> K <SEP> NHCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Guanylamino)-methyl]
<tb>  <SEP> 1 <SEP> N <SEP> , <SEP> , <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> AOo
<tb> HO
<tb>  <SEP> ^ <SEP> NI <SEP> H <SEP> CH <SEP> CO <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Guanylamino)-äthyl]
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> N
<tb> 110
<tb>  <SEP> N <SEP> 1I <SEP> NHCH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CO <SEP> H <SEP> 1
<tb>  <SEP> P <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> HO¯ <SEP>  
<tb>  <SEP> II <SEP> L <SEP> L <SEP> .

  <SEP> butyl]-penem3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> AOz
<tb> HO <SEP> Ha2CH2 <SEP> CH <SEP> 2CH2CO2 <SEP> 11 <SEP> 1
<tb>   
EMI51.1     


<tb> Acylicrungsmittel <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> rodukt
<tb>  <SEP> 1 <SEP> .3
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 2-[(Acetimidoylamino)
<tb>  <SEP> NCH <SEP> CO <SEP> methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> H3C <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  <SEP> - <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> a <SEP> 2CO2lE <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Acetimidoylamino)  <SEP> äthy1-penein-3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> - <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> CO <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Acetimidoylamino)
<tb>  <SEP> 2 <SEP> L <SEP> 2 <SEP> propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> n <SEP> - <SEP> CH <SEP> 2 <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> 2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Acetimidoylamino)
<tb>  <SEP> c.

  <SEP> L <SEP> L <SEP> butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> I <SEP> í <SEP> 1 <SEP> 2-[(Forrnimidoylamino)
<tb> ii <SEP> N-CH2CO2H <SEP> methyl]-penem.3-carbonsäure
<tb>  <SEP> g1 <SEP> -cH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Formimidoylamino)
<tb>  <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> -CH <SEP> OH <SEP> 2OH <SEP> 2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Formimidoylamino)
<tb>  <SEP> propyU-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> 2 <SEP> OH <SEP> 2 <SEP> OH <SEP> 2OH2 <SEP> OH <SEP> 2CO2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Formimidoylamino)
<tb>  <SEP> butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> O2NCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Hydroxyamino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> O2NCH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Hydroxyamino)
<tb>  <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> O2NCH2CH2CH2CH2co2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Hydroxyamino)-bu
<tb>  <SEP> tyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> 

   OCH3
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCON-CH2CO2H <SEP> * <SEP> 1 <SEP> 2-[(Methoxyamino)
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCON-CH2CH2CO2H <SEP> * <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Methoxyamino)
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> * <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Methoxyamino)
<tb>  <SEP> OCH3 <SEP> propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> (CH3)3Si(CH2)20CON <SEP> CH2CH2CH2CH2C02H <SEP> *1 <SEP> 2-[4-(Methoxyamino)
<tb>  <SEP> INCH2 <SEP> butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> (CH3)3Si(CH2)2OCON <SEP> CH2CO2H <SEP> *2 <SEP> 2-[(Hydrazino)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> NH2
<tb>  <SEP> (CH3)3Si(CH2)2OCON <SEP> CH2CH2CO2H <SEP> *2 <SEP> 2-[2-(Hydrazino)
<tb>  <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>   
EMI52.1     


<tb>  <SEP> c <SEP> lirungniitil <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> Produkt
<tb>  

   <SEP> NR2 <SEP> *2 <SEP> 2-[3-(Hydrazino)-pro
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> pyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> INCH2
<tb> (CH3)3Si(CH2)20CON <SEP> CH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> *2 <SEP> 2-[4-(Hydrazino)-butyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> N(CH3)2
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCONCH2CO2H <SEP> *2 <SEP> 2-[(2,2-Dimethylhydra
<tb>  <SEP> zino)-methyl]-penem-3
<tb>  <SEP> N(C113)2 <SEP> carbonsäure
<tb> (CH3)3Si(CH2)2OCON <SEP> CH2CH2CO2H <SEP> *2 <SEP> 2-[2-(2,2-Dimethylhy
<tb>  <SEP> drazino)-äthyl]-penem
<tb>  <SEP> N(CH3)2 <SEP> 3-carbonsäure
<tb> (CH3)3Si(CH2)20CON <SEP> CH2CH2CH2C02H <SEP> *2 <SEP> 2-[3-(2,2-Dimethylhydra
<tb>  <SEP> zino)-propyl]-penem-3
<tb>  <SEP> N(CH3)2 <SEP> carbonsäure
<tb> (CH3),Si(CH2)20CON <SEP> CH2CH,CH2CH2C02H <SEP> *2 <SEP> 2-[4-(2,2-Dimethylhy
<tb>  <SEP> drazino)-butyl]-penem
<tb>  <SEP> 3-carbonsäure
<tb>  *Verwendung von 

   Trimethylsilyläthyl anstelle von PNB in Azetidinon-Zwischenprodukt und Deblockieren mit F-.



     CH3CONHNHCH2CO2H    *2 2-[(2-Acetylhydrazino)
CH3CONHNHCH2CH2CO2H *2 methyl]-penem-3-carbonsäure
2-[2-(2-Acetylhydrazino)  äthyl]-penem-3-carbonsäure
CH3CONHNHCH2CH2CH2CO2H *2 2-[3-(2-Acetylhydrazino) propyl]-penem-3-carbonsäure
CH3CONHNHCH2CH2CH2CH2CO2H *2 2-[4-(2-Acetylhydrazino) butyl]-penem-3-carbonsäure    (CH3)2NCH2CO2H    2   2-[(Dimethylamino)-methyl]-    penem-3-carbonsäure  (CH3)2NCH2CH2CO2H 2 2-[2-(Dimethylamino)-äthyl] penem-3-carbonsäure  (CH3)2NCH2CH2CH2CO2H 2 2-[3-(Dimethylamino)-pro pyl]-penem-3-carbonsäure  (CH3)2NCH2CH2CH2CH2CO2H 2 2-[4-(Dimethylamino)-bu tyl]-penem-3-carbonsäure
EMI52.2     


<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH3CON <SEP> CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(N-Methylacetamido)
<tb>  <SEP> methyl]-penem3 <SEP> -carbonsäure
<tb>  <SEP> C113
<tb> CH3CON <SEP> CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 

   2-[2-(N-Methylacetamido)
<tb>  <SEP> äthyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I
<tb> CH3CON <SEP> CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(n-Methylacetamido)
<tb>  <SEP> propyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH3CON <SEP> CH2CH2CH2CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(N-Methylacetamido)
<tb>  <SEP> butyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>   
EMI53.1     


<tb> Acylicrunasmittel <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> 0
<tb> - <SEP> CO <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[(Phthalimido)-methyl]
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> CH <SEP> OH <SEP> CO <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[2-(Phthalimido)-äthyl]
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> -o
<tb>  <SEP> 1- <SEP> CH2OH2CH2CO2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[3-(Phthalimido)-propyl]
<tb> / <SEP> L <SEP> r <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> -0
<tb>  <SEP> 

   -CHOH <SEP> OH2CH2CO <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-[4-(Phthalimido)-butyl]2 <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> o
<tb> CH2OCONHCH2CH2OCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(2-Aminoäthoxy)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> CH2oCoNHCH2CH2SCH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(2-Aminoäthylthio)-methyl]
<tb>  <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> C02CH2
<tb> CH2OCONHCH2CH2N <SEP> CH2CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[(2-Aminoäthylamino)
<tb>  <SEP> methyl]-penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH2OCONHCH2CH2N <SEP> CH2CO2H <SEP> 2 <SEP> 2-[N-(2-Aminoäthyl)-N-methyl
<tb>  <SEP> amino]-methylpenem-3-carbonsäure
<tb> CH2OCONH <SEP> OH <SEP> CO <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-(p-Aminobenzyl)-penem-3
<tb>  <SEP> 22 <SEP> carbonsäure
<tb>  <SEP> x=r
<tb>  <SEP> // <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2-(o-Aminobenzyl)-penem-3
<tb> CH2OCONHn <SEP> carbonsäure
<tb> CH <SEP> ,OCONH-(CO,H <SEP> 1 <SEP> 2-(p-Aminophenyl)-penem-3  <SEP> 2  

   <SEP> I <SEP> \=/ <SEP> 2 <SEP> carbonsäure
<tb>  <SEP> CO- <SEP> B
<tb>  <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2-(m-Aminophenyl)-penem-3
<tb> 1 <SEP> OCONHX <SEP> carbonsäure
<tb>   
EMI54.1     


<tb> Acylierullgsmiltel <SEP> (Fortsetzung) <SEP> Methode <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> c02
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 1 <SEP> 2-(o-Aminophenyl)-penem-3
<tb>  <SEP> CH <SEP> 2OCONH <SEP> m <SEP> 1 <SEP> 2-(o-Aminophenyl)-penem-3 <SEP>   <SEP> carbonsäure
<tb>  <SEP> C0I <SEP> 20CONHCH <SEP> 2 <SEP> XCO <SEP> 1 <SEP> 2-[E-(Aminomethyl)-phenyl]
<tb>  <SEP> CO <SEP> B
<tb>  <SEP> L
<tb>  <SEP> 1 <SEP> \\ <SEP> 1 <SEP> 2-[m-(Aminomethyl)-phenyl]
<tb>  <SEP> CH <SEP> 2oCoNHCH2 <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb>  <SEP> CO2H <SEP> 1 <SEP> 2-[o-(Aminoinethyl)-phenylj.
<tb>



   <SEP> CH <SEP> OCONHCH,
<tb>  <SEP> 2 <SEP> Z <SEP> ¯ <SEP> penem-3-carbonsäure
<tb> 
Beispiel 27
Die unten stehenden 2-Penem-Produkte in Form von Tri äthylaminsalzen wurden behandelt mit   (CH3)3N#SO3   in
Ausgangsmaterial
EMI54.2     
 Exp. A n = 1 Exp.Bn = 2 Exp.Cn = 3 Exp.Dn= 4
Beispiel 28 Die folgenden 2-Penem-Produkte können aus den angege CH2Cl2 bei 0 . Zugabe von Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol zur Reaktionslösung ergab Ausfällung der angegebenen Produkte in Form der Dinatriumsalze.



   Produkt
EMI54.3     

An 1    B.n = 2       C.n    = 3
D.n = 4 benen Ausgangsprodukten nach folgendem Verfahren erhalten werden.
EMI54.4     
  
EMI55.1     




  Ausgangsmaterial Produkt
EMI55.2     

Exp. A n = 1 A. n = 1 Exp. B n = 2 B. n = 2 Exp. C n = 3 C. n = 3 Exp. D n = 4 D. n = 4
Beispiel 29 Die folgenden 2-Penem-Produkte können aus den angegebenen Ausgangsprodukten nach folgendem Verfahren erhalten werden
EMI55.3     
   Ausgangsprodukt Produkt
EMI56.1     

Exp. A n = 1
Exp.Bn = 2
Exp.Cn = 3
Exp.Dn = 4
Beispiel 30 Die folgenden 2-Penem-Produkte können aus den angege
A. n = 1
B. n = 2    C.n = 3   
D. n = 4 benen Ausgangsprodukten nach folgendem Verfahren erhalten werden:
EMI56.2     
  
EMI57.1     
 m = 0-2 Z = -(CH2)2Si(CH3)3
R = H, CH3 B = -O(CH2)2Si(CH3)3 Ausgansprodukt Produkt
EMI57.2     

Exp.AR = H,m = 0
Exp. B R = H, m = 1
Exp.CR=   Hin    = 2
Exp. D R = CH3, m = 0
Exp. E R = CH3, m = 1
Exp.

  F R = CH3, m = 2
Die Verwendung von H2NO(CH2)2Si(CH3)3 anstelle von H2NOCH3 im oben stehenden Verfahren resultierte in der Bildung folgender Produkte:
EMI57.3     
   ExpAm    =   0,R    = H Exp. B m = 1, R = H Exp.Cm = 2,R = H Exp.Dm = 0,R = CH3
A. R= H, m = 0
B. R = H, m = 1
C. R = H, m = 2    D.R= CH3,m= 0   
E. R = CH3, m = 1
F. R = CH3, m = 2.



   Exp. Em = 1, R = CH3
Exp. F m = 2,R = CH3.



   Die Verwendung von (CH3)3Si-(CH2)2OCONHNH2 anstelle von H2NO(CH2)2Si(CH3)3 in oben stehendem Verfahren ergab folgende Produkte:
EMI57.4     
      Exp. A m    =   0,R    = H
Exp.Bm=   l,R=H       Exp. C m    = 2, R = H
Exp. D m = 0, R = CH3
Exp. Em = 1, R = CH3
Exp.Fm = 2, R = CH3.



   Die Verwendung von (CH3)2NNH2 anstelle von   H,NO(CH2)2Si(CH3)3    in oben stehendem Verfahren ergab folgende Produkte:
EMI58.1     
 Exp. A m = 0,R = H Exp. B m = 1, R = H Exp.Cm = 2,R = H Exp.Dm = 0,R = CH3 Exp. Em = 1, R = CH3 Exp.Fm = 2, R = CH3.



   Beispiel 31
Die Verwendung von (CH3)3Si(CH2)2OCON-NH2 anstelle von H2NO(CH2)2Si(CH3)3 in oben stehendem Verfahren ergab folgende Produkte:
EMI58.2     
   ExpAm = 9,R= 11    Exp. B m = 1, R = H Exp. C m = 2,R = H Exp. D m = 0, R = CH3 Exp. E m = 1, R = CH3 Exp. F m = 2, R = CH3.
EMI58.3     




   Eine Lösung von 1,1   g (1,6 mMol) I und 0,16 ml    (1,6 mMol) H in 30 ml Methylenchlorid wurde im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit einer 1M Lösung von Pyridin in Methylenchlorid (1,7 ml, 1,7 mMol) versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann über Celite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und nacheinander mit 5 ml   1N    HCI, 5 ml Wasser, 5 ml   1M    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 900 mg (87%) III in Form eines amorphen Feststoffs erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt. IR (CHCl3) 1755, 1690 cm-1.



  NMR   (CDCl3)#    8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H,   m),    6,72 (2H, d, J = 9 Hz), 5,7 (1H,   m),    5,0 (2H, 2s), 3,55 (2H, 2s), 2,8 (4H, m).  
EMI59.1     




   Ein Gemisch von 1,3 g (2 mMol) III und 0,65 ml (3 mMol) IV wurde während 4 h auf 80    C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und 2 x mit je 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,4 g (90%) V als amorpher Feststoff erhalten wurden.



  Dieses Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. IR (CHCl3) 1755, 1690 cm-1. NMR   (CDCl3)#   
8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,55 (15H, m), 6,8 (2H, d, J = 9 Hz),
5,7 (1H, m), 5,1 (2H, 2s),   4,72 (2H,    dq, J = 12 Hz,   J = 6    Hz),
2,6(4H, m), 1,4(6H, s), 1,28 (6H, s).
EMI59.2     




   Eine Lösung von 1,6 g (2,06 mMol) V in 60 ml Toluol wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.



   Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Ö1 wurde auf einer Silicagelsäule chroma   tographiert    (30 g). Die Elution erfolgte mit Benzol gefolgt von Ather, wobei zuerst das unpolare Material ausgewaschen wurde, worauf mit Äthylacetat VI, 620 mg (62%) als weisser Feststoff eluiert wurde, Smp. 83-84    C    aus Äther. IR (CHCl3) 1790, 1710 cm-1   NMR (CDCl3)#   8,2 (2H, d, J = 9 Hz), 7,6 (2H, d, J = 9 Hz), 7,5 (2H,   s), 5,65    (1H, dd, Jtrans = 4 Hz, Jcis = 2 Hz), 5,22 (2H, 2s), 4,75 (2H, dq J = 12 Hz, J = 6 Hz), 3,85 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jtrans = 4 Hz), 3,5 (1H, dd, Jgem = 15 Hz, Jcis = 2 Hz), 2,8-3,3(2H, m), 1,4 (6H, s), 1,28 (6H, s).
EMI59.3     




   Zu einer Lösung von 200 mg (0,4 mMol) VI in 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Ather wurden 34 mg (0,4 mMol) Natriumbicarbonat, 4 ml Wasser und 200 mg 30% Pd/Celite gegeben, worauf während 2h bei 40 psi hydriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und die Phasen wurden getrennt worauf die wässrige Phase nach Waschen mit 2 x 5 ml Methylen   chlorid mit Eis abgekühlt, mit 1 ml 1N HCI angesäuert und 5    x mit 5 ml Chloroform extrahiert wurde. Die organischen   Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 76 mg (52%) VII in Form eines Öls erhalten wurden. IR (CHCl3) 1790, 1710 cm-1. NMR   (CDCl3)#9,5    (1H,ws),5,65(1H,dd,Jtrans=4 Hz,Jcis =2Hz),4,72(2H,dq J=12 Hz, J=6Hz, 4,2-5,1 (2H,m),3,4-4,1 (2H,m),2,7-3,4 (2H, m), 1,35 (6H, s), 1,25 (6H, s).



   Beispiel 32
EMI60.1     

Zu einem gekühlten Gemisch von 1,324 g (2 mMol) 1 und 0,54 g (2,2 mMol), roh) 2 in 15 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 2,2 ml (2,2 mMol) einer 1M Lösung von Pyridin in CH2Cl2 gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 0,5N HCl, H2O, 0,5M NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde über MgS4 getrock net und über Celite/Aktivkohle filtriert, wobei nach Abdam pfen 0,9 g eines Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde auf SiO2  (10% H2O)chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei 0,5 g (32,8%) 3 erhalten wurden. NMR   #    (ppm, CDCl3) 7,08-8,4 (m, 19H), 4,8-5,8 (3H, m), 4,1 (4H, q), 3,3-4,2 (2H, m), 2,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t).
EMI60.2     


 

   0,4 g (0,52 mMol) 3 in 35 ml Toluol wurden während 4 h rückflussiert und zur Trockene eingeengt, wobei ein Öl erhal ten wurde, welches 3,4 und 3P   =0    enthielt. Nach Chroma tographieren auf SiO2 (10% H2O) und Elution mit Äthylace tat erhielt man 0,1 g reines 4, gefolgt von 0,15 g 3 und 4.



  NMR   #(ppm,    CDCl3), 8,3 (2H, d), 7,67 (2H, d), 5,7 (H, q), 5,33 (2H, d), 4,2 (4H, q), 3,83 (H, q), 3,4 (H, q), 2,9 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,3 (6H, t). IR (rein) 1790   cm-l    (ss-Lactam) 1710 cm-1 (Ester).  
EMI61.1     




   Ein Gemisch von 0,1 g (0,207 mMol) 4, 0,1 g 30% Pd/Celite und 17 mg(0,207 mMol) NaHCO3 in 10 ml THF, 5 ml Äther und 5 ml Wasser wurde mit einem Anfangsdruck von 40 psi während 2 h hydriert. Nach Filtration über Celite wurden die Phasen getrennt, die basische wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 1N HC1 angesäuert.



  Dann wurde mit   CH2C12    extrahiert und über MgSO4 getrocknet. CH2Cl2-Lösung wurde eingeengt, wobei 48 mg von 5 erhalten wurde (66,5%).



  IR-Spektrum   61790      (ss-Lactam) 61700   
EMI61.2     
 Beispiel 33
EMI61.3     

Ein Gemisch von 1,07 g (1,66 mMol) 1 und 0,42 g (3 mMol) 2 in 3 ml CH2Cl2 wurde während 5 h auf 80  erhitzt.



  Das rohe Öl wurde auf SiO2 (3% H2O) chromatographiert und mit Äther, Äther-Äthylacetat (1:1) und   Athylacetat:5%    EtOH eluiert, wobei 1,0 g (82%) von 3 erhalten wurden. Dieses Ol kristallisierte beim Stehenlassen, Smp. (Ather) 138-140 . NMR   #   (ppm, CDCl3) 8,2 (2H, d), 7,0-8,0 (17 H, m), 4,6-5,5 (3H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,5-3,5 (6H, m).
EMI61.4     
  



   0,5 g (0,69 mMol) 3 in 30 ml Toluol wurden während 4 h rückflussiert. Nach Eindampfen zur Trockene wurde auf SiO2 (3% H2O) chromatographiert und mit Et2O: EtOAc (1:1), gefolgt von EtOAc: 10% EtOH eluiert, wobei 0,18 g (58%) von 4 erhalten wurden. NMR   8    (ppm,   CDCl3),      8,25 (2H,    d), 7,6 (2H, d), 5,65 (H, q), 5,3 (2H, d), 3,8 (3H, s), 3,6 (3H, s),   2,7-3,6 (2H,      m),    1,5-2,5 (4H,   m).   
EMI62.1     




   Ein Gemisch von 50 mg (0,112 mMol) 4, 9,125 mg NaHCO3 und 50 mg 30% Pd/Celite in 5 ml THF, 2,5 ml Et2O und 2,5 ml Wasser wurde mit einem Anfangsdruck von 40 psi während 2h hydriert. Nach Filtration über Celite wurden die Phasen getrennt und die basische wässrige Phase wurde gut mit EtOAc gewaschen und im Hochvakuum lyophilisiert, wobei 28 mg 5 (75,9%, Hygroskopisch) erhalten wurden. IR (KBr) 1770   cm- l    (ss-Lactam), 1610   cm-    (-COO-).



   Beispiel 34  (1'R, 5R6R) und (1'S, 5S, 6S) 6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer D) (illustriert aus am meisten bevorzugten Verfahren zur Einführung des 6-Substituenten in der Mitte der Synthese)
EMI62.2     

A. Herstellung von 4-Tritylthio-2-azetidinon-Zwischenprodukten
1.   1-(Trimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon   
EMI62.3     

Eine Lösung von 345 mg (1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon, 80 mg (0,5 mMol) 1,1,1 ,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 55 mg (0,5 mMol) Chlortrimethylsilan in 20 ml Dichlormethan wurde während 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.



  Nach Einengen des Reaktionsgemisches erhielt man die gewünschte Verbindung in reiner Form. 6 (ppm,   CDC13):    7,32 (15H,   m,    aromatisch),   4,22 (1H,    dd,   H-4),      2,67 (1H,    dd, J = 4,1, J= 16, H-3),   2,22 (1H,    dd, J=2,2, J= 16, H-3), 0,3 (9H, s, CH3).



  2. 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI62.4     

1,62 ml (11,6 mMol) Triäthylamin wurden tropfenweise während 5 min zu einer gekühlten   (0 )    und gerührten Lösung von 3,5 g (10,1 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon und 1,68 g (12,7 mMol) Chlor-t-butyldimethylsilan in 35 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt und dann mit 250 ml Wasser und  200 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde 3 x mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4,33 g eines Öls erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Pentan erhielt man 4,1 g (89%) der gewünschten Verbindung in Form eines weissen Feststoffs.

  Smp. 113-114 .   8    (ppm,   CDC13):    745 (15H,   m,    aromatisch), 4,2 (1H, dd,   H-4),    2,63 (1H, dd, J = 4, J = 16, H-3), 2,13 (1H, dd, J = 2, J = 16, H-3), 1,0 (9H, s, t-Bu), 0,35 (6H, s, Me).   vC=O    1735 cm-1.



   Analyse für C28H33NOSSi Berechnet: C, 73,15,   11, 7,24,    N, 3,05,   S, 6,97    Gefunden: C, 73,27,   11, 7,32,    N, 2,97,   S, 6,94.   



   3.   1 -Methoxymethyl-4-tritylthlo-2-azetidinon   
EMI63.1     

Eine Lösung von 1,38 g (4,0 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon in 10 ml THF wurde zu einer gut gerührten Suspension von 200 mg 50% Natriumhydrid (4,1 mMol), gewaschen mit Pentan) in 10 ml   T11F    bei -15  gegeben. 12 Tropfen Methanol wurden zum Gemisch gegeben und während 0,5 h bei   - 15'    weitergerührt. 0,58 g (4,6 mMol) Methoxymethylbromid wurden zum Gemisch gegeben und dieses während 2 h gerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingeengt, wobei 1,72 g eines Ols erhalten wurden.

  Umkristallisieren aus Pentan ergab einen weissen Feststoff(1,41 g) Smp.   72-76 .    6 (ppm, CDCl3), 7,3 (15H,   m,    aromatisch), 4,4 (3H,   m,    NCH2O und   H-4),    3,22 (3H, s, CH3),   2,76 (2H,      m,      H-3).   



   4.1-(Methoxyäthoxymethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI63.2     

Zu einer Suspension von 322 mg(1 mMol) Tetrabutylam   moniumbromid    und 70 mg (85%, 1,1 mMol)   Kaliumhydro-    xid in 10 ml Dichlormethan, gekühlt auf 5  wurden unter kräftigem Umrühren 345 mg(1 mMol)   4-Tritylthio-2-azetidi-    non und 187 mg (1,5 mMol) Methoxyäthoxymethylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die getrocknete organische Phase wurde eingeengt, wobei 415 mg eines viskosen Öls erhalten wurden.

  Nach Reinigen durch Säulenchromatographie auf Silicagel und Elution mit Äther (5%) -Dichlormethan, erhielt man die gewünschte Verbindung (206 mg, 48%) als   Öl.    6 (ppm, CDCl3), 7,30 (15H,   m,    aromatisch),   4,57 (2H,    AB Quartett, N-CH2O),   4,46 (1H,    dd,   H-4),    3,50 (4H, s, OCH2CH2O), 3,30 (3H, s, CH3), 2,75 (2H,   m, H-3).   



   5.1-(2'-Tetrahydropyranyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI63.3     

1,6 ml (1 ,6M, 2,56 mMol) n-Butyllithium wurden tropfenweise zu einer Lösung von 863 mg (2,5 mMol) 4-Tritylthio-2-azetidinon in THF   bei -78'    gegeben. Nach Umrühren während 15 min wurden 560 mg (4,7 mMol) 2-Chlortetrahydropyran zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde während 1,5 h stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 635 mg eines Öls zurückblieben. Nach Säulenchromatographie auf Silicagel und Elution mit Dichlormethan-Ather erhielt man ein Gemisch der isomeren gewünschten Verbindungen, verunreinigt   mit wenig Ausgangsprodukt. 6 (ppm, CDCl3), 7,28 (15H, m, aromatisch), 4,4 (H, dd, H-4), 2,9-2,2 (2H, m, H-3), 4,1-3,2    und 2,2-0,7 (Tetrahydropyranyl).

 

   B. Herstellung der 3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-1-methoxy- methyl-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI63.4     
  a) (1'-S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-Isomer (Isomer C)
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid wurde hergestellt in 5 ml THF bei - 78   C    aus 1,0 ml   (1 ,6M, 1,6    mMol) n-Butyllithium und 0,25 ml (1,84 mMol) Diisopropylamin.



  Nach 30 min wurde eine Lösung von 491   mg (1,42    mMol) 1 -Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 6 ml THF tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde während 15 min gerührt. 3,0 ml Acetaldehyd wurden tropfenweise zugegeben, gefolgt von 30 ml Wasser nach 20 min. Das Gemisch wurde mit 2% HCl auf pH 3 gebracht und 5 x mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Ö1 erhalten wurde, das nach Behandeln mit Äther auskristallisierte: 440 mg, 80%, Smp. 188,5-189   C.   



     IHmr(CDCl3)      87,3- (1511,      m,    aromatisch), 4,37 (2H, ABq, N-CH2O), 4,32 (1H, d, J = 2, H-4), 3,17 (3H, s, OCH3), 3,32-2,70 (2H,   m,    H-3 und H-5) und 1,12 ppm (3H, d, J = 7, CH3).



   Analyse für   C26H27NO3S    Berechnet: C,72,02, H,6,28, N,3,23, S,7,39 Gefunden: C,71,99, H,6,02, N,3,21, S,7,40.



   b) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S) und (1'R, 3S, 4R und l'S,3R,4S) (Isomere C und B)
Eine Lösung von 0,482 mMol Lithiumdiisopropylamid wurde hergestellt   in -78      C    3 ml trockenem Äther aus 0,191 ml Butyllithium einer 2,52 M Lösung in Hexan (0,482 mMol) und 0,067 ml (0,482 mMol) Diisopropylamin.



  Nach 20 min wurde eine Lösung von 0,171 g (0,439 mMol) 4R und   4S)      -Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon    in einem Gemisch von 1 ml trockenem Äther und 1 ml trockenem THF tropfenweise zugegeben und die resultierende klare Lösung wurde bei - 78   C    während 15 min gerührt. Eine Lösung von 0,96 ml Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 M Lösung in   THF, 0,48    mMol) wurde dann zugegeben, worauf sich ein Niederschlag bildete mit blassrosa Farbe. Nach 5 min   bei -78       C    wurde das Reaktionsgemisch mit frisch destilliertem Acetaldehyd (0,2 ml, Überschuss) gequentscht und während 15 min weiter gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und Extrahieren mit 2 x 25 ml Äthylacetat.

  Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 0,228 g eines Öls erhalten wurden, welches auf 10 g Silicagel chromatographiert wurde. Ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (6:4) ergab 0,106 g (62%) des Substrats und ein Gemisch der beiden isomeren Alkohole, welche durch Chromatographieren auf Dickschichtplatten getrennt wurden (gleiches Lösungsmittelsystem). Der Alkohol mit dem höheren Rf-Wert (0,033   g, 17%)    war identisch mit dem genannten Isomer (Isomer C): Smp. 188,5-189   C    (Äther Dichlormethan); der Alkohol mit dem niedrigen Rf-Wert (0,030   g, 16%)    (Isomer B) wurde als Öl erhalten, welches unter Schwierigkeiten aus Hexan auskristallisierte: Smp.



  94-95  C. IR   (CH2Cl2)      #max:   3600   (OH), 1760      cm t    (C = O);   lHmr    (CDCl3) 6:   6,9-7,5 (15H,      m,    aromatisch), 4,2 (2H, Zentrum von ABq, J= 11,5, CH2-O-CH3),   4,28 (1H,    d,   J=2,0,    4-H), 3,65 (1H, Zentrum von breitem Sextett, H-1'), 3,3 (1H, dd, J3,4 trans =2,5,   J3,1    = 5,5, H3), 3,15 (3H, s,   O-CH3), 1,55    (1H, breit s, OH-1'), 1,05 (3H, d, J = 6,5, H-2').



   Analyse für   C26H27NO3S    Berechnet: C, 72,02, H,6,28, N,3,23,   S, 7,39    Gefunden: C,71,77,   11, 6,36,    N,3,15, S,7,43.



   C. Herstellung von   Trans-3-Acetyl- 1 -methoxymethyl-4-    tritylthio-2-azetidinon
EMI64.1     

Lithiumdiisopropylamid wurde hergestellt unter Stickstoff bei - 78   C    in herkömmlicher Weise aus Diisopropylamin (0,34 ml, 2,4 mMol) und n-Butyllithium (1,1 ml einer 2,2 M Lösung in Hexan, 2,4 mMol) in 3 ml THF. Eine Lösung von 1-Methoxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon (0,78 g, 2 mMol) in 3 ml THF wurde tropfenweise zugegeben und nach Umrühren während 20 min bei - 78   C    wurden 0,53 g (6 mMol) Äthylacetat zugegeben und bei -78   C    während 0,75 h weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,7 g eines Öls erhalten wurden.

  Die Aufarbeitung erfolgte durch Chromatographieren auf 20 g Silicagel, Elution mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol, worauf aus den entsprechenden Fraktionen die gewünschte Verbindung als farbloses 01(0,32 g, 37%) erhalten wurde. ÚHmr   (DCDl3)    6: 7,7-6,8 (15H, aromatisch),   4,85 (1H,    d, J = 2,   H-4),    4,5 (2H, s,   N-C112-O),    3,9 (1H, d, J = 2, H-3), 3,22 (3H, s, CH3) und 2,0   ppm (3H, s, CH3); IR #max:    1770, 1710 cm-1.



   D. Herstellung von   trans-3-Acetyl-l -(t-butyldimethylsi-    lyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI64.2     

Diisopropyllithiumamid wurde in herkömmlicher Weise hergestellt aus 0,18 ml (1,24 mMol) Diisopropylamin und 0,78 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan, 1,24 mMol) in 8 ml THF. Eine Lösung von 0,46 g (1 mMol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 8 ml THF wurde tropfenweise   bei -78      C    zugegeben. Nach 5 min Rühren wurden 1 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wurde   bei -78      C    während 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit kalter 0,5 N Salzsäure angesäuert auf pH 6 und 2 x mit 20 ml Äthylacetat extrahiert.

  Die vereinigten organischen   Phasen wurden getrocknet und eingeengt, wobei 0,5 g eines Öls erhalten wurden, welches aus Pentan auskristallisierte: 200 mg, 40%, Smp.   122-124 C. IR #max:    1750, 1710 cm-1.



     lHmr    (CDCl3)   b:    8-7,1 (15H,   m,    aromatisch), 4,83 (1H, d, J= 2,   H-4),    3,38 (1H, d, J = 2, H = 3), 1,80 (3H, s, CH3), 0,92 (9H, s, Bu) und 0,3 ppm (6H, s, CH3).



   E. Herstellung von trans -1- (t-Butyldimethylsilyl) -3- formyl -4- tritylthio -2- azetidinon
EMI65.1     

Zu einer gekühlten   (-78       C)    Lösung von 0,34 ml (2,4 mMol) Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung von 1,6 ml (2,4 mMol) 1,5 M n-BuLi zugegeben. Nach 30 min Rühren wurde eine Lösung von 1,0 g (2,18 mMol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und während weiterer 30 min gerührt. 0,8 ml (9,9 mMol) Äthylformiat wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und während 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit 5   ml    kalter 1N Salzsäure, 6 ml 1M Natriumbicarbonat, 10 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.

  Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, eingeengt und aus Pentan umkristallisiert, wobei 810 mg (76%) Formiat als weisser Feststoff vom Smp.



  132-133   C,    erhalten wurden.   IR(CHC13)      Xmax:    1760, 1715 cm-1. ÚHmr   (CDCl3)#: 9,0 (1H,   d, J = 1,25 Hz), 7,30   (15H, m), 4,7 (1H, d, J= 1,5 Hz) und 3,5 ppm (1H, t,    J = 1,5 Hz).



  Bemerkung: a) Diisopropylamin wurde destilliert über CaH und aufbewahrt über KOH b) Tetrahydrofuran wurde destilliert über LAH und über Molekularsieb   3     aufbewahrt c) Äthylformiat wurde bei Zimmertemperatur mit   KrCO3    gerührt und dann über P2O5 destilliert d) n-BuLi wurde mit   1N    Salzsäure titriert.



   F. Herstellung von l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-hydroxy   l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinone    (4 Isomere)
EMI65.2     

3,4 ml(1,6   M, 5,44    mMol) n-Butyllithium wurden während 5 min zu einer Lösung von 0,847   ml    (6,23 mMol) Diisopropylamin in 30 ml THF gegeben und   bei -78       C    gehalten. Nach 0,5 hwurde eine Lösung von 2,0 g (4,4 mMol) 1-(t- Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 20 ml THF gegeben, worauf nach 15 min 10 ml Acetaldehyd zugegeben wurden und worauf nach weiterer 15 min 100 ml Wasser zugegeben wurde.

  Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5-6 gebracht und 3 x mit 30 ml Äthylacetat ex   extrahiert.    Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Ö1 zurückblieb, welches nach Dünnschichtchromatographie ein Gemisch der 4 Isomeren darstellte (bezeichnet mit Isomeren A, B, C und D in absteigender Ordnung der Polarität).



   Die   Umkristallisierung    des öligen Rückstands in Äthylacetat-Pentan ergab die Isomeren B und C als weisse Feststoffe und die Isomeren A und D verblieben in der Mutterlösung. Die vier reinen Verbindungen wurden durch präparative Chromatographie (Waters, 500) der erhaltenen Feststoffe und Mutterlösungen erhalten. Die relativen Anteile betrugen: A, 17%; B, 32%; C, 39%; D, 12%. In der genannten Reaktion erhielt man bei der Verwendung von Äther anstelle THF und Quentschen nach 1 min   bei -78      C    relative Anteile von A, B, C und D von:   12,9,30,5,38,2    und 18,4%. In Äther beim Kommenlassen der Reaktion auf 20   C    in 2 h vor Quentschen betrugen die Anteile: 13,4 24,6, 44 und 18%.

  Bei Zugabe von einem molaren Äquivalent wasserfreien Magnesiumbromid zum Reaktionsgemisch erhielt man Anteile von: 19,2, 19,7, 30,1 und 31%.



   Isomer A: Dieses Isomer weist an C3-C4 eine cis-Stereochemie auf. Es ist ein razemisches Gemisch von (1'S, 3R, 4R) und (1'R, 3S, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen, die später aus Verbindung A deriviert wurden, werden jeweils mit  Isomer A  bezeichnet. Sie bestehen aus enantiomeren Gemischen und besitzen dieselbe Konfiguration an   C1,    C3 und C4.



  Verbindungen, deriviert aus Verbindung A über eine Reaktion, welche eine Inversion der Konfiguration zufolge hat, werden als  Isomer D  bezeichnet, wenn die Inversion am abläuft und als  Isomer C , wenn die Inversion am C3 erfolgt.



  Smp. 152-153   C.      1Hmr (CDC13)    6: 8,0-6,8 (15H,   m,    aromatisch), 4,30 (1H, d, J = 5,5,   H-4),    3,78 (1H,   m,      H-1'),      3,10 (1H,    dd, J= 5,5, J=   10,11-3),    1,22 (3H, d, J= 6,5, CH3),   0,95 (9H,    s, Bu), 0,27 (6H, 2s, CH3).



   Analyse für C30H37NO2Si Berechnet: C, 71,52,   11, 7,40,    N, 2,78,   S, 6,36    Gefunden: C, 71,28,   11, 7,41,    N, 2,48,   S, 6,19.   



   Isomer B: Dieses Isomer besitzt trans-Stereochemie an C3-C4. Es ist ein razemisches Gemisch, bestehend aus den (1'R, 3S, 4R)- und (1'S, 3R, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen mit derselben Konfiguration an   C1,    C3 und C4 werden im folgenden als  Isomer B  bezeichnet; IR   (CHC13)      vrnax:    1745   cm-      (C=O),    Smp.   158-159     C; ÚHmr(CDCl3) 6: 7,60-7,10 (15H,   m,    aromatisch),   4,02 (1H,    d,   J=0,8, H-4),    3,32 (1H, dd, J = 3,0, J = 0,8, H-3), 3,55-3,15 (1H, m, H-1'), 0,88 (12H,   CH3,    und t-Bu),   0,16(6H,    s, CH3).

 

   Isomer C: Dieses Isomer weist trans-Stereochemie an C3-C4 auf. Es ist ein Razemat, gebildet aus (1'S, 3S, 4R)- und (1'R, 3R, 4S)-Enantiomeren. Verbindungen mit derselben   Konfiguration an C1, C3 und C4 werden als  Isomer C  bezeichnet. Smp. 134-136 C; ÚHmr(CDCl3)   #:   7,60-7,10 (15H, m, aromatisch), 4,32 (1H, d, J = 1,8, H-4), 3,02 (1H, dd, J = 2,7, J = 1,8, H-3), 3,02-2,5 (1H, dq, J = 2,7, J = 6, H-1'), 1,02 (3H, d, J = 6,   CH3), 0,95    (9H, s, t-Bu), 0,27 (6H, s, CH3);   IR (CHC13) v,,,: 1735 cm-' (C = 0).   



   Isomer D: Dieses Isomer besitzt cis-Stereochemie an   C3-C4.    Es ist ein Razemat, gebildet aus den (1'R, 3R, 4R)- und   (l'S, 35 45)-Enantiomeren.    Verbindungen mit derselben Konfiguration an   C1,    C3 und C4 werden als  Isomer D  bezeichnet. Smp. 171-172 C; Hmr (CDCl3): 7,80-6,90 (15H, m, aromatisch), 4,70 (1H, d, J = 4,5, H-4), 3,02 (1H, dd,   J= 4,5, J = 0,5, H-3), 2,39 (1H, dq, J= 0,5, J= 6,5, H-l'),    1,0 (3H, d, J = 6,5, CH3), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,32 (6H, s, CH3).



   Analyse für C30H37NO2SSi Berechnet: C,71,52, H,7,40, N,2,78, S,6,36 Gefunden: C,71,27, H,7,43, N,2,51, S,6,31.
EMI66.1     




  2-trans-Isomere
Eine Lösung von 1,0 g (2 mMol) trans-3-Acetyl-l-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 30 ml THF wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gekühlten gerührten Suspension (0   C,    0,38 g) Natriumborhydrid (10 mMol)in 120 ml THF gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Dann wurde in eisgekühlte 1N Salzsäure (pH 6) gegossen, während 15 min gerührt und 3 x mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und zu 1,04 g eines Öls eingeengt, welches nach Umkristallisieren aus Pentan die gewünschten Verbindungen als 70:30-Gemisch der C- und B-Isomeren ergab. Smp.



  119-121 C, 84%.
EMI66.2     




   Eine Suspension von 4,78 g (15 mMol) Kupfer(I)-jodid in
50 ml Äther wurde auf 0    C    abgekühlt und unter Stickstoff mit 25 ml (50 mMol) einer 1,9 M Lösung von Methyllithium behandelt. Die braune Lösung wurde bei 0   C    während 10 min gerührt und dann   auf -60      C    abgekühlt und tropfen weise mit 2,43 g (5,0 mMol)   trans-l-l -(t-Butyl-dimethylsilyl)-    3-formyl-4-tritylthio-2-azetidinon in einem Gemisch von
10 ml Tetrahydrofuran/40 ml Äther behandelt. Nach wei terem Rühren während 3 h wurde die Lösung auf - 40   C    er wärmt und sorgfältig mit einer 1 M Lösung von Ammoni umchlorid behandelt.

  Das Gemisch wurde über Celite filtriert und die organische Phase wurde mit 3 x 5 ml einer   1 M    Lö sung von Ammoniumchlorid und mit Kochsalzlösung gewa schen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Ein
Isomer B engen ergaben einen Alkohol, Isomer B, welcher aus warmem Pentan auskristallisierte und 1,6 g (65%) ergab, Smp.



  160-161 C. JR (CHCl3)   #max:    1730 cm-1.   ÚHmr(CDCl3)#:    7,32 (15H,   m),    4,05 (1H, s), 3,4 (1H, d, J= 3 Hz), 3,25-3,55 (1H,   m),    1,6 (1H, s),   0,9    (12H, s) und 0,1 ppm (6H, s).



  Bemerkung: a) Tetrahydrofuran und Äther wurde destilliert über LAH b) Methyllithium wurde mit 1N Salzsäure titriert c) Kupfer(I)-jodid wurde durch kontinuierliche Extraktion mit wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem Soxhlet-Extraktor während 18 h gereinigt und dann im Excicator (P205) während 18 h getrocknet.
EMI66.3     




   0,1 ml (0,1 mMol) Methylmagnesiumjodid wurden tropfenweise zu einer gekühlten (0  C) und gerührten Lösung von 25 mg (0,05 mMol) trans-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-formyl- 4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml THF gegeben. Die Lösung wurde während 1,5 h bei 0   C    gerührt, auf eine Ammoniumchloridlösung gegossen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Trocknen und Einengen der organischen Extrakte lieferte ein Öl, bestehend aus Ausgangsprodukt und einem kleinen Anteil eines Gemisches der beiden   trans-Verbindungen    mit dominierendem Isomer B.



   F. Herstellung von   (1'S,    3S, 4R- und   1'R,    3R, 4S)-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-trimethylsilyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio2-azetidinon (Isomer C)  
EMI67.1     

Eine Lösung 15 mg (0,3 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon und 35 mg (0,30 mMol) Azidotrimethylsilan in 6 ml trockenem THF wurde bei Zimmertemperatur bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts gerührt (15 min).



  Aufarbeiten des Reaktionsgemisches durch Säulenchroma   tographie    (Silicagel,   CH2C12)    ergab die gewünschte Verbindung als weissen Feststoff(l28 mg, 74%), Smp.   144146     C.



  ÚHmr (CDCl3)   #:    7,10-7,60 (15H, m, aromatisch), 4,30 (1H, d, J = 1,5, H-4), 2,25-2,89 (2H,   m,      H-3,    H-1'), 0,82-1,07 (12H, m, t-Bu, H-2'), 0,27 (6H, s, CH3), 0,10 (9H, s, -O-Si(CH3)3).



  IR (CHC13)   vrnax:    1736 cm-1 (C= O).



   G. Herstellung   von (l'S, 3R, 4R    und 1'R, 3S, 4S)-1'-(t-Bu- tyl-dimethylsilyl)-3-(1'methoxymethoxyäther-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A).
EMI67.2     




   ca. 12,5 ml n-Butyllithium (1,6M Lösung in Hexan, 20 mMol, gerade genug um eine bleibende Rosafärbung zu erhalten), wurden tropfenweise zu einer Lösung von (1'S, 3R, 4R und 1'R, 3S, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1' äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A, 10,1 g, 20 mMol) in 100 ml THF bei - 78    C    gegeben. Nach 15 min Rühren wurde eine Lösung von 2 ml (24 mMol) Brommethoxymethyläther in 30 ml   T11F    tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78  während 1 h und bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und in 200 ml Ammoniumchloridlösung gegossen.

  Die Extraktion erfolgte 3 x mit 200 ml Äthylacetat, worauf mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wurde, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde, welche auf Silicagel chromatographiert und mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol eluiert wurde (10,4g, 95%). ÚHmr(CDCl3) 6: 7,1-7,5   (15H,      m,    aromatisch), 4,47 (1H, d,   H-4),      4,23 (2H,    ABq, J = 7, 0 CH2-O),   3,1-3,4 (2H,      m,    H-3 et   H-l'),    3,23 (3H, s, O-CH3),   1,37 (3H,    d, J= 6,5, CH3),   0,97 (9H,    s, Bu) und 0,25 ppm (6H, 2s, CH3).



   H. Herstellung von (1'S, 3S, 4R und   1'R,    3R, 4S)-1-(t-Bu- tyldimethylsilyl)-3-(1'-formyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI67.3     

Eine Lösung von 50 mg (0,1 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C), 100 mg (0,4 mMol) p-Brombenzolsulfonylchlorid und 24 mg (0,2 mMol) Dimethylaminopyridin in 3 ml DMF wurde bei Zimmertemperatur bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts gerührt (0,5 h).

 

  Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchromatographisch gereinigt. ÚHmr (CDCl3) 6: 7,80 (1H, s, CHO), 7,20-7,66(15H, m, aromatisch), 3,90-4,36 (1H, m, H-1'), 4,07 (1H, d, J = 3,   H-4),      3,22 (1H,    breit s,   H-3),    1,18 (3H, d, J = 6,5,   H-2'),    1,0 (9H, s, t-Bu), 0,31 (6H, s, di-CH3).



   I. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und l'S, 3R, 4S)-1'-(t-Butyl   dimethylsilyl)-3-(1'-acetoxy-1    '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI67.4     
  
Eine Lösung von 13,85 g (27,5 mMol)(1'R, 3S, 4S und   1'S,    3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon in 75 ml Pyridin, 50 ml Essigsäureanhydrid (hergestellt bei 0 ) wurde bei Zimmertemperatur während 40 h gerührt. Die Reagenzien wurden abgedampft (die letzten Spuren wurden 3 x mit Toluol azeotrop entfernt), wobei ein nahezu weisser Feststoff zurückblieb. Das rohe Derivat wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei die reine gewünschte Verbindung erhalten wurde (97,5%).



  ÚHmr (CDCl3)    :    7,64-7,03   (1 5H,      m,      11 aromatisch),    4,60 (1H,   m,    J = 6, H-1'),   3,92 (1H,    d, J = 2, H-4),   3,55 (1H,    dd, J= 2, J= 6, H-3), 1,79 (3H, s, CH3CO), 0,98 (3H, d, J = 6, CH3), 0,88 (9H, s, t-Butyl), 0,12 (6H, s, CH3). IR (CHCl3) vmax: 1775, 1740 cm-1 (C=O).



   J. Herstellung von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-parani-   trobenzyldioxycarbonyl)- 1'-äthyl) -4-tritylthio-2-azetidinon    (4 Isomere)
EMI68.1     
   Isomer   C . 8,8    ml n-Butyllithium einer 1,6M Lösung in
Hexan (14 mMol, gerade genug, um eine bleibende Rosafär bung zu erhalten) wurden tropfenweise zu einer Lösung von   Isomer C  von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1' äthyl)-4-tritylthio-2-azetinon (6,55 g, 13 mMol) in 70 ml THF bei - 78  C zugegeben. Nach 15 min Rühren wurde eine Lösung von 3,2 g (14,8 mMol) Paranitrobenzylchlorformiat in 30 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei - 78  C während 1 h gerührt und in 100 ml Ammoniumchloridlösung gegossen. Extraktion mit 3 x 100 ml Äthylacetat, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen und Einengen lieferte 11 g Rohprodukt.

  Die reine gewünschte Verbindung wurde erhalten durch Chromatographieren auf 220 g Silicagel, Elution mit steigenden Anteilen von Äther in Benzol. 93%, Smp. 118-119 C   (Äther). ÚHmr(CDCl3)#: 8,35-7    (19H, m, aromatisch), 5,12 (2H, s, Benzyl), 4,08 (1H, d, J = 1,8, H-4), 4-3,5 (1H, dq, J = 6,5, J = 2, H-1'), 3,10 (1H, dd, J = 2, J = 1,8, H-3), 1,2 (3H, d, J = 6,5, CH3), 1,0 (9H, s, Bu) und 0,30 ppm (6H, 2s, CH3). IR (CHC13)   vrnax:    1745   cm    (C=O).



   Analyse für   C38H42N206SiS    Berechnet: C,66,83, H,6,20, N,4,10, S,4,69 Gefunden: C, 66,90, H,6,26, N,4,11, S,4,59.



    Isomer B . Das  Isomer B  von l-(t-Butyldimethylsilyl)3-(1'hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, behandelt wie oben beschrieben, ergab reines  Isomer B  von l-(t-Bu   tyldimethylsilyl)-3-( 1    '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-'-äthyl)4-tritylthio-2-azetidinon in Form eines   Schaums, 95%.    ÚHmr (CDCl3)   a:    8,32-6,90 (19H,   m,    aromatisch), 5,1 (2H, s, Benzyl), 4,65-4,20 (1H, m, H-1'), 3,97 (1H, d, J=1,5, H-4), 3,58 (1H, dd, J = 1,5, J = 5,8, H-3), 1,1 1,1 (3H, d, CH3),0,7 (9H, s, Bu) und 0,2 ppm (6H, s, CH3). IR (Film)   #max:    1755, 1740 cm-1 (C=O).



    Isomer A . Das  Isomer A  von l-(t-Butyldimethylsi   lyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon,    behandelt wie oben beschrieben, ergab reines  Isomer A  von Butyldimethylsilyl) -3- (1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1' äthyl-4-tritylthio-2-azetidinon in Form eines   Ols. 95%.    'Hmr (CDCl3)   a:      8,3-6,7 (19H,      m,    aromatisch), 4,95 (2H, ABq, Benzyl), 4,53 (1H, p, J = 7,5, J = 7,5, H-1'), 4,31 (1H, d, J = 6, H-4), 3,32 (1H, dd, J = 6, J = 7,5, H-3), 1,44 (3H, d, J = 6,5), 0,95 (9H, s, t-Bu) und 0,2 ppm (6H, 2s CH3).



    Isomer D . In gleicher Weise ergab  Isomer D  von 1-(t- Butyldimethylsilyl) -3- (1 '-hydroxy- 1 'äthyl)   -4-tritylthio-2-aze-    didinon das reine  Isomer D  von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3 (1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-aze   tidinon, 90%.    ÚHmr(CDCl3)   a:    8,3-6,7 (19H,   m,    aromatisch), 5,20 (2H, ABq, Benzyl), 4,72 (1H, d, J = 5, H-4), 3,50 (1H, dq    J= 6,5, J= 0,5, H-l'), 2,85 (1H, dd, J= 0,5, J= 5, H-3), 1,03    (3H, d, J= 6,5, CH3), 1,0 1,0 (9H, s, t-Bu) und 0,35 ppm (6H, s, CH3). Smp. 130-132 C.



   Analyse Berechnet: C,66,83,   11, 6,20,    N, 4,10, S,4,70 Gefunden: C,66,56,   11, 6,28,    N,3,96,   S,4,89.   



   K. Herstellung von 1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 '-methansulfonyloxy-   1'-äthyl)-4-tritylthio-2-    azetidinon (Isomer C)
EMI68.2     

Eine Lösung von 2,0 g (4 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 80 ml Dichlormethan wurde bei 5    C    mit 0,99 g (8,6 mMol) Methansulfonylchlorid und 0,87 g (8,6 mMol) Triäthylamin behandelt. Nach Umrühren bei derselben Temperatur während 1 h unter Stickstoff wurde die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhielt man 1,9 g (81,9%) Mesylat.

  Smp. 120-122 C.   ÚHmr (CDCl3)#:    7,13-7,61 (15H, m, aromatisch), 4,50 (1H, d, J = 2, H-4), 3,62 (1H, dq, J = 6,5, 2, H-1'), 2,96 (1H, dd, J = 2,2, H-3), 2,84(3H, s, Methansulfonyl), 1,22 (3H, d, J=6,5, H-2'), 0,99 (9H, s, Si-t-Bu) und 0,30 ppm (6H, s,   Si-(CH3)2).    IR   #max      (CHCI3):    1746 (C   =0),   
1343 und 1180 cm-1 (SO2).



   L. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-methansulfonyloxy-1'-äthyl)-4-trityl   thio-2-azetidinon    (Isomer B)  
EMI69.1     

Eine Lösung von 5,03 g (10 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S,   3 R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tri-    tylthio-2-azetidinon (Isomer B), 2,52 g (22,0 mMol) Methan   sulfonylchlorid    und 2,23 g (22,0 mMol) Tritäthylamin in 200 ml CH2C12 wurde bei 5    C    während 1 h gerührt. Dann wurde die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher als wiesser Festolf bein Schütten in Äther auskristallisierte. (5,40 g, 93%). Smp. 127-131 C.



     1Hmr(CDCl3)#:7,20-7,63(15H,   m, aromatisch), 4, 51(1H, dq, J = 5,0-6,2, H-1'), 4, 10 (1H, d, J = 2,0, H-4), 3, 60(1H,dd, J = 5,0-2,0, H-3), 2,03(3H, s,-CH3), 1,01(3H, d, J = 6,2,   H-2'),    0,90 (9H, s, t-Bu), 0,12(6H,   s, -CH3).    IR (CHCl3)   vrnaz:    1745 cm-1 (C = 0)
M. Herstellung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-p Brombenzolsulfonyloxy-1'-äthyl-1-(t-butyldimethyl)-4tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI69.2     

Eine Lösung von 2,5 g (5 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(Isomer C) in 100ml trockenem THF wurde   auf -78       C    abgekühlt und mit 2,38 ml (6 mMol) 2,52M Butyllithium/Hexan behandelt.

  Nach   3-4    min wurden tropfenweise 1,53 g (6 mMol) p-Brombenzolsulfonylchlorid, gelöst in THF zugegeben. Die Lösung wurde   bei -78       C    während 3 h gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und das gewünschte Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel, CH2Cl2)(3,36 g 94,6%). Smp. 142-144 C.



     1Hmr(CDCl3)#:7,68(4H,   S, Benzolsulfonyl), 7,28-7,60 (15H, m, aromatisch), 4,59(1H, d, J =1,8, H-4), 3,68(1H, dq, J = 6,2, H-1'), 2,99(1H, dd, J = 1,8,2,0 H-3), 1,18(3H, d, J = 6,2, H-2'), 1,08(9H, s, t-Bu), 0,40 und 0,38(6H, 2S, -CH3).



  IR(CHCl3) vmax:1749 cm-1 (C = 0).



   N. Herstellung von (1'S, 3R, 4R und 1'R, 3S, 4S)-3-(1' Methoxymethyl-1'-äthyl)-4-trythio-2-azetidin(Isomer A)
EMI69.3     

Eine kalte (0  C) HMPA-H2O-Lösung (116 ml-13 ml) von Isomer A von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-methoxy- methyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (11 g, 20 mMol), wurde mit 2,7 g (42 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Dann wurde in 1,3 Liter kaltes Wasser gegossen und getrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 7,2 g (83%) eines weissen Feststoffs mit Smp. von 173-174    C    erhalten wurden.

 

     tHmr    (CDCl3)   a:    7,10-7, (15H,   m,    aromatisch), 4,85 (2H, ABq, J = 7,4, O-CH2-O), 4,53(1H, d, J = 5,2 H-4), 4,42 (1H, s, N-H)L, 4,15(1H, m, H-1'), 3,5(1H, m, H-3), 3,47(3H,s, O-CH3), 1,5 (3H, d, J= 6, CH3) IR (KBr)   vrnax:    3400-3500 (N-H) und 1760 cm-1   (C=O).   



   O. Herstellung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 4S)-3 (1'-Methyloxymethyloxy-1'äthyl)-4-trytilthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI69.4     
  
Eine kalte Lösung von 5,03 g (10 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3r, 4S)-1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 '-hydroxy- 1   '-äthyl)-4-    tritylthio-2-azetidinon in 50 ml THF (destilliert über LAH) wurde tropfenweise mit einer 1 ,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (13,0 ml) bis zur bleibenden Rosafärbung versetzt. Eine Lösung von Brommethylmethyläther (1,49 g,   0,97    ml, 1,19 mMol) in 20 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei - 78    C    während 30 min gerührt und dann bei 0    C    während 3 h gerührt. Dann wurde in eisgekühlte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert.

  Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgS4 getrocknet und eingeengt, wobei rohes (1'S, 3S, 4R und   1'R,    3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsi- lyl)-3-( 1 '-methoxymethyloxy-l '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (5,83 g, 100%) erhalten wurde, welches wie folgt deblokkiert wurde:
Eine kalte (Eisbad) Lösung des genannten Derivats   (5.83    g, 10 mMol) in HMPA-H2O (90 ml-10 ml) wurde mit 1,365 g (21 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Dann wurde langsam in 900 ml eisgekühltes Wasser gegossen und während 30 min gerührt.

  Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgelöst, die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, wobei 3,0 g (69,3%) der gewünschten Verbindung aus Äthylacetat-Hexan erhalten wurden. Smp. 172-172,5  C IR (CHC13) vmax: 3400 (n-H) und 1760 cm-1(C = O).   1Hmr(CDCl3)#: 7,67-7,12(15H,   m, H aromatisch), 4,63 (2H, Zentrum von ABq, J = 6, O-CH2-O), 4,49 (1H, s, N-H), 4,40 (1H, d, J= 3, H-4), 4,25-3,80(1H,   m,    h-1'). 3,35-3,15 und 3,26 (4H, s +   m,    CH3 und H-3) und 1,30 ppm (3H, d, J = 6, CH3).



   P. Herstellung von (1'R, 3S, 4Rund   1'S,    3R, 4S)-3-(1'-For   myloxy-l '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer B)
EMI70.1     

Eine Lösung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-p Brombenzolsulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 3 ml DMF wurde während 48 h auf 50    C    erhitzt und dann während 4 h auf 100    C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit   H20    verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft.

  Die gewünschte Verbindung wurde nach Aufarbeiten durch Säulenchromatographie (Silicagel, 5% CH3CN-CH2CL2) in Form von weissen Kristallen erhalten (2 mg, 4,8%).   Smp. 131-132 C. 1Hmr(CDCl3)#:      8,07 (1H,    s,   CHO), 7,24-7,56    (15H,   m,    aromatisch), 5,23 (1H, dq, J = 6,4, 7,H-1'), 4,38 (1H, dm, J = 2,4, H-4), 4,25   (1H,    s, NH), 3,20(1H, dd, J = 7, 2, 4,H-3), 1,43(3H, d, J = 6, 4, H-2').



     IR(CHC13)    vmax: 3400 (NH, 1765(C = O), 1725 cm-1   (C=O).   



   Q. Herstellung von   (1'R, 3S, 4R    und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-   Acetoxy-l '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer B)
EMI70.2     

5,77 g (10,57 mMol) des reinen Derivates (1'R, 3S,   4R und    1'S, 3R, $S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'-acetoxy-1'-äthyl)-4tritylthio-2-azetidinon wurden in warmem HMPT-Wasser (60 ml, 10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1,2 g NaN3 versetzt. Dann wurde während 45 min (Reaktionsverlauf wurde durch tlc verfolgt) gerührt und langsam in gerührtes kaltes Wasser (800 ml) gegossen. Das Gemisch wurde während 20 min weiter gerührt, worauf der kristalline Feststoff abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde.

  Nach Wiederauflösen in   CH2C12,    Waschen mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Schaum übrigblieb, der aus Äther-Petroläther auskristalli   sierte (4,90 g, 96,5%, Smp. 143-144,5'). IR in (CH2Ck) vmax:    3395(N-H), 1772, 1738 cm-1(C = O).   1Hmr(CDCl3)#:    7,9-6,8 (15H,   m,    H aromatisch),   5,12 (1H,    Zentrum von dq, J=6,5 7,5 H-1'), 4,33(1H, d, J=2,8 H-4), 4,20(1H, bs, N-H), 3,17(1H, ddd, J3-1, = 7,5, J3-NH = 1,H-3),2,1 (3H, s,   CH3CO), 1,35    (3H, d, J-6,5, CH3).



   R. Herstellung von 3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-4-trithylthio-2- azetidinon. Gemisch der 4 Isomeren
EMI70.3     
  
Eine Lösung von 0,74 mMol) Lithiumdiisopropylamid' wurde in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran   bei -78      C    aus 0,103 ml (0,75 mMol) Diisopropylamin und 0,29 ml BuLi (2,52M in Hexan) hergestellt. Nach 30 min   bei -78      C    wurde eine Lösung von 0,292 g (6,99 mMol) (R und S)-l-Trimethylsilyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 5 min wurde ein Überschuss von 0,2 ml frisch destilliertem Acetaldehyd zugegeben.



  Nach 20 min   bei -78      C    konnte durch tlc ein vollständiges Verschwinden des Ausgangsprodukts nachgewiesen werden und das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequentscht. Extraktion mit 2 x 25 ml Äthylacetat, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter   NH4Cl,    Kochsalzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels ein gelbes   Öl.    Die Filtration dieses Öls auf Silicagel (10 g, Elution mit C6h6: EtOAc, 6:4) ergab ein Gemisch der Alkohole (0,215 g,80%). Dieses Gemisch ('Hmr) konnte weder durch hplc noch durch tlc aufgetrennt werden.



  a: Acetylierung
Die Acetylierung eines aliquoten Teils des Gemisches 0,065) mit überschüssigem Acetanhydrid (1,0 ml) und 1,4 ml Pyridin ergab ein Gemisch der Acetate. hplc-Analyse zeigte vier Komponenten2 an: a) 34:6%, b) 17,4%, c)   30,1%,    d) 17,9%. Verbindung a) war identisch mit Isomer B durch direkten Vergleich (hplc)4.



  b: t-Butyldimethylsilyl-Derivate
0,121 g (0,34 mMol) des Gemisches der Alkohole wurden mit 0,117 g (0,776 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan und 0,10 ml (7,14 mMol) Triäthylamin in 1 ml trockenem Dimethylformamid während 36 h bei Zimmertemperatur behandelt. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wurde die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen ergab 0,716 g eines Ols, welches 4 Komponenten enthielt (HPLC). a =   3,7%, b    =   60,6%, c    = 31,1%,d =   4,6%    (die Indentität der einzelnen Verbindungen wurde nicht festgestellt)4.



  Bemerkung:  'Butyllithium und Lithiumhexamethyldisilazan waren unwirksam
2In steigender Polarität
3Acetylierung des Produkts aus l-t-Butyldimethylsilyl-4tritylthio-2-azetidinon ergab das folgende Verhältnis: d= 29,5, c = 24,1%, b = 33,8%, a = 12,6%
4Reaktion eines Gemisches der Alkohole deriviert aus (R und S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergab folgende Proportionen: a = 5,2%, b = 41,3%, c = 48%, d = 4,6%.



   S. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und   l'S, 3R, 4S)-3-(1'-    Benzoxy-1'-äthyl)4-tryithylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI71.1     

Eine Lösung von 35 mg, (2 mMol) ('S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Methansulfonyloxy- l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und 432 mg (3 mMol) Natriumbenzoat in 10%   H2O-DMF    (10 ml) wurde während 7,5 h auf 90   C    erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit   H20    verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel, 5% CH3CN-CH3Cl) und ergab die gewünschte Verbindung als weisser Feststoff(l08 mg, 23,2%) Smp. 158  C.   lHmr (CDC13)    6: 7,03-8,25 (20H,   m,    aromatisch), 5,32(1H, dq, J = 6,1,9, H-1'9, 4,40(1H,d, J = 2,5,   H-4),      4,30 (1H,    s,   N-H),      3,40(111,    dd, J = 9, 2,5,   H-3),    1,50(3H, d, J = 6,1-H-2'). IR(CHCl3)vmax: 3400(N-H), 1765 (C-O), 1715cm-1(C=O).



   T. Herstellung von 3-(1 '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1' äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (4 Isomere)
EMI71.2     
  Isomer C  a) Eine Lösung von  Isomer C  von   l-(t-Butyldimethylsi-    lyl)-3-( 1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-äthyl)-4-tritylthio2-azetidinon (1,3 g) in einem Gemisch von 5 ml TFA, 5 ml Wasser, 20 ml Dichlormethan und 30 ml Methanol wurde während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt.

  Umkristallisieren aus Äther ergab die gewünschte reine Verbindung (902   mg)    vom Smp. 78-80  C.   tHmr (CDCI3):    8,25-6,75 (19H,   m,    aromatisch),   5,21 (2H,    s, Benzyl), 5,05 (1H,   m,      H-1'),      4,40 (1H, s, N-H), 4,27 (1H, d, J= 2,8, H-4), 3,37 (1H, dd, J = 5,3, 2,8, H-3) und 1,37 ppm (3H, d, J = 6,5, CH3). IR    CHCl3) vmax: 3390 (N-H), 1765 und 1745 (Schulter) (C=O) und 1525 cm-' (NO2).

 

   b) Eine kalte (0  C)1 HMPT-H2O-Lösung (90 ml- 19 ml) von  Isomer C  von 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-paranitro- benzyldioxycarboxy-1'-äthyl)-4-trythylthio-2-azetidinon (9,11 g, 13,3 mMol) wurde mit 1,82 g (27,9 mMol) Natriumazid behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde während 30 min gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen und 5 x mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen wurden vereignit und 5 x mit 200 ml Was  ser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Beim Verdünnen mit Wasser kristallisierte die gewünschte Verbindung aus, und sie wurde abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, 7,22   g, 89%,    Smp. 78-80  C.



   Isomer B    Isomer B  von 3-(1'-Parannitrobenzyldioxycarbonyl-1'- äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie oben beschrieben für  Isomer C    hergestellt, 92%,    Smp. 155,5-156    C    (Äther).



     IHmr    (CDCl3) 6: 8,25-6,80 (19H,   m,    aromatisch), 5,20 (2H, s, Benzyl), 4,95(1H, m, H-1'), 4,35(1H, d, J= 2,9, H-4), 4,17 (1H, s,   N-H),    3,20 (1H, dd, J= 10,8, J=2,9, H-3) und 1,40 ppm (3H, d, J = 7,5, CH3). IR (CHCl3) vmax: 3480, 3390 (N-H), 1772, 1750(C=O) und 1525 cm-1(NO2).



   Analyse für C32H28N206S Berechnet: C,67,59, H,4,96, N,4,93, S,5,64 Gefunden: C,67,48, H,4,98, N,4,92, S,5,67  Isomer A    Isomer A  von   3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-    äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde hergestellt wie beschrieben für  Isomer C ; Smp. 205-206 C.   1Hmr(CDCl3)#:      8,2-6,7 (19H,      m,    aromatisch),   5,22 (2H,    ABq, Benzyl), 5,57-4,87(1H, m, H-1'), 4,65(1H, N-H), 4,50(1H,d, J= 6,5, H-4), 3,65 (1H, dd, J= 6,5, 12, JN-H = 1, H-3) und 1,52 ppm (3H, d, J = 7,5).



   Isomer D    Isomer D  von 3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'- äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde hergestellt wie für  Isomer   C ;    1Hmr(CDCl3) 6: 8,15-6,70   (19H,      m,    aromatisch), 5,23 (2H, ABq, Benzyl), 5,20 (1H,   m,    H-1'), 4,75 (1H, NH), 4,52(1H, d, J=5,5, H-4), 3,42(1H J=3,3 3, H-3 und 1,5 ppm (3H, d, J =6,5, CH3). (J-Wert für H-3 gemessen nach D20-Austausch).



   U. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Methansulfonyloxy- 1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI72.1     

Eine Lösung von 4,95 g (8,5 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-methansulfonyloxy-1' äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) und 1,11 g (17,0 mMol) Natriumazid in 50 ml 10% H2O-HMPA wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Dann wurde die Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren des Rückstands (Äther-Petroläther) ergab 3,33 g   (83,8%)    der gewünschten Verbindung vom Smp.130-131   C.   



     1Hmr(CDCl3)#:    7,20-7,62(15H, m, aromatisch), 4,97(1H, dq, J= 6,4, 6,1,H-1'), 4,56(1H, d,   J=2,8,      H-4),      4,22 (1H,      m,    N-H), 3,27(1H, dd, J=6,1, 2,8, H-3), 3,0(3H, s, -CH3), 1,63 (3H, d, J=6,4, H-2'). IR(Nujol)vmax: 3195(n-H), 1768cm-1 (C=O).



   V. Herstellung von   (1'S, 3S,      und      1'R, 3R,      4S)-3-(l'-Me-    thansulfonyloxy- 1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI72.2     

Eine Lösung von 2,85 g (4,9 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R,   3 R, 4S)-1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 "-methansulfonyloxy-1    äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 25 ml 10% wässriger HMPA wurde mit 0,65 g (10 mMol) Natriumazid behandelt und bei 25    C    während 0,5 h gerührt. Nach Verdünnen der Lösung mit 250 ml Wasser wurde das Produkt auskristallisiert, das rohe Mesylat wurde in Dichlormethan wiederaufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft.

  Nach Schütteln mit Ather erhielt man die gewünschte Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Smp. 155-160  C. 1,80 g, 78,6%.



  1Hmr CDCl3) 6: 7,43 (15H,   m,    aromatisch), 5,02 (1H, dq, J = 6,9,4,9, H-1'), 4,55(1H, s,   N-H),    4,95 (1H, d, J = 3,   H-4),    3,33(1H, dd, J=4, 9, 3, H-3), 1,51(3H, d, J=6,9, H-2'). IR vmax:3395(N-H), 1768cm-1(C=O).



   Analyse für C25H25NO4S Berechnet: C,64,22, H,5,39, N,3,00 Gefunden: C,63,93, H,5,39, N,3,24.



   W. Herstellung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1-p- Brombenzolsulfonyloxy- 1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI72.3     

Eine Lösung von 1,42 g (2 mMol)   (1'S,    3S, 4R und 1'R, 3   R,4S)-3-( 1    '-p-Brombenzolsulfonyloxy- 1'-äthyl)-1 -(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidino (Isomer C) und 0,865 g (6 mMol) Natriumbenzoat in 40 ml 10% H2O-HMPA wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Dann wurde die Lösung mit 100 ml   H20    verdünnt und mit Äther extrahiert.  



  Die Ätherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Die rohe kristalline Verbindung wurde mit einem kleinen Volumen Äther geschüttelt und abfiltriert (0,92 g, 77%) Smp. 125-126  C.



     1Hmr(CDCl3)#:7,80(4H,    s, Benzolsulfonyl),7,30-7,65 (15H,   m,    aromatisch), 5,13 (1H, dq, J= 6,5, 4,0 H-1'), 4,50 1H, d, J=2,9, H-4), 4,40(1H, s, N-H), 3,40(1H, dd, J=4,0,   2,9, H-3),      1,50 (3H,    d, J=6,5,   H-2').    IR (CHCl3)   vrnax:    3400cm-1, (N-H); 1770cm-1 (C=O).



   X. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1' Hydroxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(Isomer B)
EMI73.1     

Zu einer warmen Lösung von 5 ml (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-p-Brombenzolsulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in HMPA (5 ml) wurden tropfenweise 1   ml      H20    gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 h bei 90 'C gehalten, dann mit Äther verdünnt und 4 x mit Kochsalzlösung gewaschen.



  Die organische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, eingedampft und die erhaltene rohe Verbindung wurde säulenchromatographisch aufgearbeitet (Silicagel, 15% CH3CN CH2Cl2). Man erhielt einen weissen Feststoff (122 mg, 44,5%) Smp. 187-189   C,    welcher identisch war mit einer Probe der gewünschten Verbindung, hergestellt nach einem anderen Verfahren.



   Y. Herstellung von 3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-4-trithylthil-2- azetidinon
EMI73.2     

Die beiden Isomeren (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1' Hydroxy-l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und (1'R, 3S 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Hydroxy-1'äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) wurden in gleicher Weise hergestellt Zum Beispiel wurde eine Lösung von 1,0 g (2 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R,4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l'hydroxy-1'äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und 0,865 mg (6 mMol) Natriumbenzoat in 40   ml    10%   H2O-    DMF bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit   H20    verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 etrocknet und eingedampft.

  Die rohe Verbindung wurde aus kaltem Äther umkristallisiert und ergab 0,47 g (61%) Smp. 134-135  C. 'Hmr   (CDCl3)    6: 7,12-7,56 (15H,   m,    aromatisch), 4,48 (1H, s, N-H), 4,28(1H, d, J=2,8, H-4), 2,94(1H, dq, J=6,5 6,2, H-1'), 3,06(1H, dd, J=6,2, 2,8,H-3), 2,18(1H, s, -OH), 1,30 (3H, d, J=6,5, H-2'). IR(CHCl3)vmax:3400(n-H), 1760cm   (C=O).   



   In gleicherWeise erhielt man   (1'R, 3S,      und    1'S, 3R, 4S)- 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-1-äthyl)-4-tritylthio-2azetidinon(Isomer B)Smp. 190-192 C.   1Hmr(CDCl3)#:    7,10-7,55 (15H,   m,    aromatisch),   4,45 (1H,    d, J= 2,5,   H-4),    4,28(1H, s, NH), 4,10 (1H, dq, J=6,4 5,3, H-1'), 3,08(1H, dd, J = 5,3, 2,5, H-3), 1,50 (1H,   s,-OH),    1,30 (3H, d, J = 6,4,   H-2').    IR   (CHC13)      vrnax:    3400 (N-H), 1760 cm-1^ (C   O).   



   Z. Herstellung von (1'S, 3R, 4R und 1'R, 3S, 4S)-3-(1' Methoxymethyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl)-2"-hydroxy-2"   acetat)-4-tritylthio-2-azetidinone    (Isomer A)
EMI73.3     

Ein Gemisch von 7,5 g (17,3 mMol) Isomer A von Methoxymethyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, 4,7 g (20,8 mMol) Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat und 300 ml Toluol wurde während 1 h in einem Dean-Stark-Apparat mit 3 -Molekularsieb rückflussiert. Die Lösung wurde in Eis abgekühlt und mit 0,24 ml (1,7 mMol) Triäthylamin tropfenweise versetzt. 

  Dann wurde das Gemisch während 1 h gerührt, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 10,5 g (94%) der gewünschten Verbindung als Schaum erhalten wurden. 1Hmr (CDCl3) 6:   8,25-6,84 (19H,      m,    aromatisch), 5,24(2H, s, Benzyl), 4,67-4,83(3H, m, O-CH2 und H-4), 4,34-4,55(1H, m, H-2"S), 4,02(1H, m, H-1'), 3,54(1H, m, H-3), 3,40(3H, s, O-CH3), 1,38(3H, d, J=6,5, CH3). IR   (KBr) vmax:   3360 (OH),    1770 (C= 0 vom   p-Lactam),    1735 (C =   O    vom Ester) und 1605 cm - (aromatisch).



   AA. Herstellung von (1'S, 3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)-3-(1' Methoxymethoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI74.1     

Eine Lösung von 1,73 g (7,11 mMol) hydriertem Paranitrobenzylglyoxylat in 90 ml Toluol wurde in einem Dean Stark-Apparat mit 3 -Molekularsieb während 2 h rückflussiert. Zur kochenden Lösung wurden 3,0 g (6,93 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'Methoxymethyloxy-1'-äthyl)-4- tritylthio-2-azetidinon gegeben und das Gemisch wurde während weiterer 2 h rückflussiert. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 70 mg (97  l, 0,69 mMol) Triäthylamin versetzt und während weiterer 2 h gerührt.

  Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt, mit   1%    wässriger HCI, Wasser, 1% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur gewünchten Verbindung eingeeingt(4,60 g, 100%). IR(CHCl3) vmax:3530-3100(O-H), 1750(C=O) und 1525cm-1 (NO2). 1Hmr(CDCl3) 6: 8,22, 8,18 2H, 2d, J= 8,   Hm    aromatisch), 7,67-7,0(17H, m, H-aromatisch), 5,3(2H, bs, CH2 PNB), 5,30-5,02(m, H-2"), 4,89-4,52(m, H-1' und O-H), 4,63, 4,59(1H, 2d J=2, H-4), 4,33, 4,30(2H, 2 Zentrum von2 ABq, J=7, J=7, O-CH2-O), 4,1-3,67(1H, m, H-1'), 3,2(1H, H-3), 3,1, 3,6(3H, 2s, CH3-O), und 1,15 ppm (3H, d, J=6,5,   CH3).   



   BB. Herstellung von   (1'R, 3S, 4R    und   lS,      3R, 4S)-3-(1'-    Acetoxy- 1   '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4tritylthio-2-azetidinon
EMI74.2     
  Isomer B 
Eine Lösung von hydratisiertem p-Nitrobenzylglyoxylat (geschüttelt mit Äther) (1,82 g, 30 mMol) wurde in Benzol in einem Dean-Stark-Apparat mit 3 -Molekularsieb während 2 h rückflussiert. Dann wurden 10,88 g (25,2 mMol) (1'R, 3S, 4Rund 1'S, 3R, 4S)-3-(1 '-Acetoxy- 1 '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon zugegeben und das Gemisch wurde während 1 weiteren h rückflussiert. Dann wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,35 ml (2,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Dann wurde während 2 h gerührt, wobei der Verlauf der Reaktion durch tlc verfolgt wurde.

  Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen weissen Schaum in quantitativer Ausbeute (100%, Gemisch von Epimeren). In einerAlternative kann die Lösung mit Säure und Base gewaschen werden.



  IR(CH3Cl2)vmax: 3520(OH), 1775, 1745cm-1(C=O). 1Hmr (CDCl3)   #:8,3 8,18(2H,    2d, J=8, Ho aromaisch), 7,80-6,90 (17H, m, H-aromatisch), 5,28, 5,17(2H, 24, CH2-PNB), 4,89 (0,67H, d, J = 7,2, CHO), 4,80 (Zentrum von   m,      H-1'),    4,38   (0,33H,2d,    J = 8,8, CHO), 4,22 (D.33H, d, J4-3 = 2,5,   H-4),    4,09(0,67H, d, J4-3=2,1 H-4) 3,65(D.67h, dd, H3-1=5,8, J3-4=2,1, H-3), 3,47(0,33H, dd, J3-1=5,5, J3-4=2,5, H-3), 3,33(0,33, d, J=8,8, OH), 3,23(0,67H, d, J=7,5OH), 1,88, 1,86(3H, 2s, CH3CD), 1,10, 1,06(3H, 2d, J=5,8, 6,3, CH3).



   CC. Herstellung von 3-(1'-Paranitrobenzylcarbonyl-   1 '-äthyl)-l -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-    2-azetidinon (4 Isomere)
EMI74.3     
  Isomer C 
Ein Gemisch von 1,70 g (0,3 mMol)  Isomer C  von Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon, 815   mg (3,6    mMol) Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat und 50 ml Toluol wurde während 7 Tagen in einem Dean Stark-Apparat mit 3A-Molekularsieb rückflussiert. Dann wurde die abgekühlte Lösung mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,1 g der gewünschten Verbindung in Form eines epimeren Gemisches am C-2 erhalten wurden.



  Die Aufarbeitung erfolgte durch Chromatographieren auf Silicagel. In einer Alternative konnte die gewünschte Verbindung hergestellt werden durch Verwendung eines katalytischen Anteils von Triäthylamin. Weniger polares Epimeres an C-2": 1Hmr(CDCl3)   ô:    8,25-6,80 (23H,   m,    aromatisch), 5,30 und   3,12 (4H,    2s, Benzyl), 4,65 (1H, d, J = 9, H-2"), 4,45 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,45-4,0(1H, m, H-1'), 3,50(1H, d, J=9,   "2-OH), 3,28(1H,dd, J=2,5,J=2,5, H-3) und 1,23 ppm(3H, d, J= 6,5, CH3). IR   (CHC13)      vrnax:    3530 bis 3200 (D-H), 1765, 1750   (C = O)    und 1525 cm-1 (NO2).

  Mehr polares Isomeres   anC-2":    1Hmr (CDCl3)   Ï:    8,25-6,85 (23H,   m,    aromatisch), 5,25 und 5,08 (4H; 2s, Benzyl), 5,05 (1H, d, J = 7,   H-2"),    4,35 (1H, d, J=2,5, H-4), 4,40-4,05(1H, m, H-1'), 3,42(1H, J=7, 2"-OH), 3,33(1H, dd, J=2,5, 2,5,H-3), 1,23(3H, d, J=6,5, CH3).IR(CHCl3)vmax:3520bis3200(O-H), 1755(C=O) und 1525 Cm-1 (NO2).



   Isomer B 
Ein Gemisch von 1,74 g (7,66 mMol) hydratisiertem Paranitrobenzylglyoxylat und 3,63 g (6,38 mMol) (1'r, 3S, 4R und   1'S, 3R, 4S)-3-(1 '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-    äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde in 70 ml Toluol in einem Dean-Stark-Apparat mit 3 -Molekularsieb während 3 h rückflussiert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 64,5 mg (89 ml, 0,639 mMol) Triäthylamin versetzt. Dann wurde während 4 h gerührt, mit Äther verdünnt und mit 2% wässriger HCI, Wasser, 2% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen erhielt man 5,02 g (100%) der reinen gewünschten Verbindung. Die Trennung der zwei Epimeren erfolgte durch präparative Silicagelchromatographie.

  Weniger polares Epimeres am C-2": IR(CHC13) vmax 3500 (O-H), 1772, 1750 (C=O) 1525   cm-l      (NO2). 1Hmr(CDCl3)    8: 8,30-8,0 und 7,65-6,80, (23H,   m,    aromatisch), 5,27 und 5,13 (4H, 2s, Benzyl), 4,71 (1H, m, J=6,5, 6,5,H-1'), 4,28 (1H, d, J=2,2, H-4), 4,23(1H, d, J=8,7, H-2"), 3,50 (1H, dd, J=2,2, 6,5,H-3), 3,28(1H, d, J=8,7, O-H) und 1,18ppm(3H,d, J= 6,5, CH3). Stärker polares Epimeres: IR (CHC13)   vrnax:    3480(O-H), 1772, 1750   (C=O)    und 1525 cm-1 (NO2).ÚHmr (CDCl3)   o:    8,35-6,90 (23H,   m,    aromatisch), 5,15 (4H, Benzyl), 4,72(1H, d, J=7,5, H-2"O), 4,90-4,50(1H, m, J=6,5 6,5, H-1'), 4,10(1H, d, J=2,H-4), 3,68(1H, dd, J=2, 6, 5, H-3), 3,28 (1H, d, J = 6,5, O-H) und 1,15 ppm (3H, d, J = 6,5 CH3).



   Isomer A 
Das  Isomer A  von 3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-
1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergab in gleicher Weise ein Gemisch von  Isomer A  von 3- (l'-Paranitrobenzyldioxycar bonyl-l'-äthyl) -1- (paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2" acetat)-4 tritylthio-2-azetidinone.   IHmr    (CDCl3)   Ï:    8,3-6,7 (23H,   m,    aromatisch), 5,17(1H, d, J=7,5, H-2"O), 4,90-4,50(1H, m, J=6,5, 6,5, (1H, 2d, J=6,H-4,2 Epimere), 4,32 und 3,96(1H, 2s, H-2",2 Epimere), 3,68(1H, dd, J = 6, 6, H-3) und 1,47 ppm (3H, 2d, J= 6,5, CH3, 2 Epimere).



   Isomer D 
Das  Isomer D  von 3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- l'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon ergab in gleicher Weise ein Gemisch von  Isomer D  der   3-(1'-Paranitrobenzyldioxycar-    bonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"acetat)-4tritylthio-2-azetidinone. 1Hmr(CDCl3)   o:    8,30-6,60 (23H,   m,    aromatisch), 5,20 (4H,   m,      Benzyl), 4,83    (1H, 2D, J = 5, H=4), 5,50-4,30(2H, m, H-1' und H-2"), 3,48(1H, m, H-3),
3,15(1H,   m,    O-H), 1,37 und 1,30 ppm (3H, 2d, CH3).



   DD. Herstellung von(1'S, 3S 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1' Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) (Epimere am C2".
EMI75.1     




   Eine Lösung von 9,72 g (42,6 mMol) Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat in 350 ml Benzol wurde während 2 h rückflussiert, wobei das Wasser azeotrop in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wurde. Zu der Lösung wurden 16,62 g (35,5 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon gegeben und während weiterer 0,5 h rückflussiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 0,5 ml (3,5 mMol) Triäthylamin behandelt und während 3 h bis zur beendigten Reaktion gerührt.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weissen Schaum, welcher als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde. 1Hmr(CDCl3)   ô:    8,12 (2H, d, J= 9,   Hm    aromatisch), 7,28(17H, Teil von d, Ho aromatisch, Trityl), 5,28(2H, s,-CH2-PNB), 4,88(0,5H,s, H-1"), 4,62(1,5H, m, H-2" und H4-), 4,00(2H, m, H-1'-OH), 3,15 (1H,   m,    H-3), 2,73 (3H, s, Mesylat) und 1,30 ppm (3H, d, J=6Hz, H-2'), IRvmax:3520(O-H), 1775(C=O) und 1765 cm-'   (C=O).   



   EE.Herstellung von ('S, 3R, $R und 1'R, 3S 4S)-3-(1 Methoxymethyl-1'-äthyl)-1-(paranitroibenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A)
EMI75.2     

1,1 ml (14,2 mMol) Pyridinwurden tropfenweise zu einer Lösung von Isomer A von 3-(1'-Methoxymethyl-1'-äthyl)-1 (paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-trityl hio-2-azetidinon (7 g, 10,9 mMol) in 350 ml THF, abgekühlt auf - 15  C, gegeben. Unmittelbar danach wurden 1,0 ml (14,0 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde   bei -15       C    während 0,5 h gerührt. 

  Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, der Rückstand in frischem Benzol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines Öls zurückblieb (6,5 g, 90%).   IHmr      (CDCl3)   o:    6,65-8,35 (19H,   m,    aromatisch),   5,24 (2H,    s, Benzyl), 3,43 (3H, s, OCH3) und 1,42 ppm (3H, d, J= 6, CH3).



   FF. Herstellung von   (1'S,    3S, 4R und l'R, 3R, 4S)-3-(1' Äthoxymethyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor"acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI76.1     

Eine kalte (Eis-MeOH-Bad) Lösung von 4,25 g (6,62 mMol)   (1'S,    3S,   4R und      1'R,    3R, 4S)-3-(1'-Methoxyme- thyloxy- 1   '-äthyl)- 1 -paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-    tritylthio-2-azetidinon in 60 ml THF (destilliert über LAH) wurde tropfenweise mit 0,696 ml(8,61 mMol) Pyridin und 0,530 ml (8,61 mMol) Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde während 30 min   bei -15     C gerührt, worauf der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen wurde.



  Die THF-Benzol-Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde wiederum in Benzol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, worauf nach Abfiltrieren der Aktivkohle auf einem Celitefilter und Abdampfen des Benzols 4,86 g (100%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR (CHCl3)   vrnax:    1770 (C = 0) und 1525   cm-      (NO2). 1Hmr(CDCl3) ô: 8,15, 8,12(211, 2d, H-aromatisch),    7,70-7,00 (17H,   m,    H-aromatisch), 5,62, 5,02(1H, 2s,   H-2"),      5,27 (2H,    s, CH2-PNB), 4,7 (1H, d, H-4), 4,7-3,7   (m,    O CH2-O.H-1'), 3,5-2,8(m,H-3), 3,12, 3,08(3H, 2s, O-CH3) und   1,30-0,96    ppm (3H,   m,    CH3).



   GG. Herstellung von   (1'R, 3S,    4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1' Acetoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4tritylthio-2-azetidinon
EMI76.2     
  Isomer B 
Eine Lösung von (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (aus 10,88 g von N-H) in THF (destilliert über LAH) wurde bei - 15    C    (Eis-Methanol-Bad) und unter Stickstoff mit 2,19 g (2,24 ml, 27,7 mMol) Pyridin und 3,3 g (2,02 ml, 27,7 mMol) Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde während 20 min bei-15  gerührt, das Salz wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man einen Rückstand, welcher in Benzol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt wurde.

  Die Suspension wurde über Celite filtriert und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Schaum.



  IR(CH2Cl2)vmax:1780, 1740cm-1(C=O).   1Hmr(CDCl3)#:    8,17, 8, 21(2H, 2d, J= 8, Ho aromatisch),   7,76-6,88 (17H,      m,    H-aromatisch), 5,31, 5,16, 5,12, 4,73(3H,CH2-PNB,   CHCI),    5,12-4,55 (1H,   m,    H-1'), 4,35-4,25 (1H,   m,      H-4),    3,80-3,45(1H, m, H-3), 1,90(3H, s, CH3CO), 1,12-1,07(3H, J=6,6, CH3).



   HH. Herstellung von 3-(1 '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-trithylthio-2azetidinone (Gemisch der Epimere am C2")
EMI76.3     
  Isomer C 
58 mg (0,73 mMol) Pyridin wurden tropfenweise zu einer Lösung von  Isomer C  von 3-(1'-Paranitrobenzyldioxycar- bonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"acetat)3tritylthio-2-azetidinon (470 mg, 0,6 mMol, gemischter Epimere am C-2") in 15 ml THF, gekühlt auf - 15    C    gegeben.



  Unmittelbar danach wurden 86,5 mg (0,73 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zum Gemisch gegeben und dieses bei '15    C    während 0,5 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, der Rückstand wurde in frischem Benzol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung als Ö1 zurückblieb. 530 mg, 100% 1Hmr (CDCl3)   o:    8,7-6,8 (23H,   m,    aromatisch), 5,53   (111,s,H-2"),    5,30 und 5,17(4H, 2s,Benzyl), 4,52(1H, d, J=2, H-4), 4,20-3,70(1H, m, H-1'), 3,31(1H, dd,   H-3),    1,27 und 1,21   ppm (3H,    2d,   J=6,5).    IR (CHC13) vmax:

  :1780, 1750(C=O) und 1525 cm-1(NO2),  Isomer B    Isomer B  von 3-(1-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'- äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-trithylthio-2  azetidinone (Gemisch der C-2"-Epimere) wurde wie oben beschrieben für das Isomer C in quantiativer Ausbeute erhalten.



     lHmr      (CDCl3)      o:    8,25-6,90 (23H,   m,    aromatisch), 5,40-5,0 (4H,   m,    Benzyl), 5,40-4,45(1H,   m,    H-1'), 4,82 und   4,57 (1H,    2s, H-2"), 4,36 und 4,31 (1H, 2d,   J=2,5,      H-4),      3,63 (1H,      m,    J=2,5, J=6,5,   H-3),    1,25 und 1,18 ppm(3H, 2d,   J= 6,5,    CH3).IR(CHCl3)vmax:1780, 1750(C=O) und 1525cm-1 (NO2).



   Isomer A    Isomer A  von 3-(1 '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1' äthyl)- 1   '-(paranitrobenzyl-2' '-chlor-2"-acetat)-4-tntylthio-2-    azetidinone (Gemisch der C-2"-Epimere).   lHmr    (CDCl3)   o:    8,30-6,80 (23H,   m,    aromatisch),   5,45-4,80    (1H,   m,    H-1'), 5,18 und 5,21 (4H, 2s, Benzyl),   4,87 (1H,    2d,   H-4),    4,22 und 3,87 (1H, 2s, H-2"), 4,05-3,40(1H, m H-3), 1,57 und 1,50 ppm (3H, 2d, CH3).



   Isomer D    Isomer D  von 3-(1"-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'- äthyl)-1'-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2azetidinone (Gemisch der C-2"-Epimere).   sHmr    (CDCl3)   o:    8,30-6,70(23H, m, aromatisch), 5,32-5,10(4H, m, Benzyl), 5,48 und 5,30(1H, 2s, H-2"), 4,82(1H, d, J=5, H-4), 5,30-5,20 (1H, m, H-1'), 3,15(1H, m, H-3), 1,40 und 1,30 ppm(3H,2d,   J      =6,5,    CH3). IR (CHC13)   vrnax:    1780, 1750 (C=O) und 1525 cm-1(NO2).



   II. Herstellung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-ace   tat)-4-tntylthio-2-azetidinon    (Isomer C) (Epimere am C-2")
EMI77.1     

Zu einer kalten Lösung von 24,0 g (35,5 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Methansulfonyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,65 g (46,2 mMol) Pyridin und 5,5 g (46,2 mMol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach 45 min Rühren wurden 100 ml Ather zugegeben, wodurch das   Hydrochlorid-Salz    ausgeschieden wurde, welches nachher abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen nahezu weissen Schaum, welcher als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde.   IHmr    (CDCl3)   o:    8,18 (2H, d, J = 9,   Hm    aromatisch),   7,72 (17H,      m,    Teil von d, Ho aromatisch, Trityl), 5,57 und 5,12(1H, s, H-2"), 5,28(2H, s, -CH2PNB), 4,73 (1H, 2d,   H-4),    3,21(1H, 2dq,   H-3),    2,78 (3H, 2s, Mesylat) und 1,21   ppm    (3H, 2d, H-6H2;   H-2').    IR vmax: 1779cm-1 (C= O).



   JJ. Herstellung von (1'S, 3R, 4R und 1'R, 3S, 4S)-3-(1' Methoxymethoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon(Isomer A)
EMI77.2     

Ein Gemisch von Isomer A von 6,6 g (10 mMol) 3-(1'    Methoxymethoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-    acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon, 3,3 g (12,5 mMol) Triphenylphosphin, 1,3 ml (11 mMol) 2,6-Lutidin und 140 ml Dioxan wurde während 2 Tagen auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt, mit verdünnter Säure (5% HCl)3 Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch auf Silicagel gereinigt und mit 10% Äther in Benzol eluiert. Die Konzentration der entsprechenden Fraktionen ergab 1,4 g (13,7%) der gewünschten Verbindung in Form eines Schaums. 

  IR (KBr) vmax:1750(C=O) und 1660-1650cm-1(C=C, aromatisch).



   KK= Herstellung von (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1' Methoxymethyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenyl-   phosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C)
EMI77.3     

Eine Lösung von 4,86 g (6,62 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R,   4S)-3-(1'-Methoxymethyloxy- 1'-äthyl)-1-(paranitroben-    zyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 100 ml Dioxan (destilliert über LAH) und enthaltend 2,60 g (9,93 mMol) Triphenylphosphin und 770 mg (0,837 ml, 7,20 mMol) 2,6-Lutidin wurde während 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und während 16 h im Heizbad (100  C) gehalten. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit   1%     wässriger HCI, Wasser, 10% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.



  Dann wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand über 65 g Silicagel in einer Säule   filtriert (5%,    10% und 20% Äther-Benzol), wobei 2,8 g (48%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR   (CHC13)      vrnax:    1795 (C = 0), 1620 und 1605 (Phosphoran) und 1515 cm-1 (NO2).



   LL. (1'R, 3S, 4Rund 1'S, 3R,4S)-3-(1 '-Acetoxy-1   '-äthyl)-1-    (paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI78.1     

Eine Lösung von rohem (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3 (1'-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)4-tritylthio-2-azetidinon in 100 ml Dioxan (frisch destilliert über LAH) wurde mit 2,97 g (3,23 ml, 27,72 mMol) 2,6-Lutidin und 9,91 g (37,8 mMol) Triphenylphosphin behandelt.



  Das Gemisch wurde auf dem Ölbad   (130 )    während 18 h rückflussiert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit verdünnter HCI, H2O, verdünnter wässriger NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung als Feststoff, welcher mit Äther geschüttelt und filtriert wurde (14,6 g, 65,9%). IR(CH3Cl2) vmax: 1750   (C=O)    und 1620, 1610 cm-' (Phosphoran).



   MM.   3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-äthyl)-1 -(pa-      ranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tri-    tylthio-2-azetidinon
EMI78.2     
 Isomer B
Ein Gemisch von 4,96 g (6,22 mMol, Gemisch der Epimeren am C-2")(1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-paranitrobenzyl-dioxycarbonyl- 1   '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-chlor 2"acetat)-4-tritylthioazetidinon (Isomer B), 2,47 g (9,42 mMol) Triphenylphosphin und 740 mg (0,80 ml, 6,91 mMol) 2,6-Lutidin wurde in Dioxan (frisch über LAH destilliert) während 30 h rückflussiert. Die Lösung wurde mit Äther und Äthylacetat verdünnt, mit 5% wässriger HCl, Wasser, 10% wässriger NaCHO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über   MgS04    getrocknet.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher auf eine Silicagelsäule gegeben wurde und mit 10% Äther-Benzol, Äther und Äthylacetat eluiert wurde. Man erhielt 3,1 g (49%) der gewünschten Verbindung als kristallinen Feststoff, Smp.



     189-190       (Äther).    IR (CHCl3) vmax: 1750 (C = 0), 1620, 1605   (Phosphoran) und 1522 cm ' (NO2).   



  Isomer C
Das Isomer C von   3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-l'-    äthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde wie beschrieben für Isomer B hergestellt. IR CHCl3) vmax: 1750 (C   0),    1610, 1620 (Phsophoran) und 1520 cm   - l (NO2). l Hmr    (CDCl3)   o:    8,6-6,7 (H, aromatisch, 5,22 und 4,95 (Benzyl), 4,70   (H-4),    2,6(H-3), 1,19 und 1,07 ppm(CH3).



  Isomer D
Ein Gemisch von Isomer D von   3-(l'-p-Nitrobenzyldioxy-    Carbonyl-1-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (4,598   g, 4,45    mMol), Reinheit 77%, Gemisch der Epimere am   C-2"), 1,425    g (5,44 mMol, Aldrich) Triphenylphosphin und 0,63 ml (580 mg, 5,40 mMol, Anachemia) 2,6-Lutidin in 65 ml Dioxan (destilliert über LAH) wurde unter Stickstoff während 41 h schwach auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die Reaktion durch tlc (Benzol: Äther = 3:1) verfolgt wurde. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 0,1 NHCI,   Wasser, 2%    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen.

  Nach Trocknen über Na2SO4 und Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man 4,18 g eines dunkel gefärbten Ols, welches säulenchromatographisch aufgearbeitet wurde (SiO2, 88 g; eluiert mit   10-25%    Äther in Benzol), Ausbeute 1,108 g (1,08 mMol, Ausbeute 24,3%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Schaums.   lHmr (CDCI3)    6: 1,08 (d, J= 6   Hz, 1'-CH3).    IR(rein) vmax: 1745 cm-1 1 (s,   C=O).   



     
NN. Herstellung von (1'S, 33S, und 1'R, 3R 4S)-3-(1'-    Methansulfonyloxy- 1   '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-tri    phenylphosphoranyliden-2".acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C)
EMI78.3     
  
Eine Lösung von 24,7 g (35,5 mMol) (1'S, 3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)-3-(1 '-Methansulfonyloxy-   I '-äthyl)-      l.(paranitroben-    zyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon, 11,2 g (42,7 mMol) Triphenylphosphin und 4,2 g (39,1 mMol) 2,6-Lutidin in 350 ml trockenem Dioxan wurde unter Stickstoff während 19 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt in Äthylacetat aufgelöst und nacheinander mit verdünnter   HC1,    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen.

  Dann wurde säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt (8,5 x 12 cm) und mit 10%   Äther-Dichlormethan    (1,5 1) und dann   Äther (1,5 1)    eluiert, wobei 12,36 g (40%) des Phosphorans erhalten wurden.   IHmr    (CDCl3)   b:    2,53 und 2,93 ppm (3H, 2s, Mesylat). IR vmax: 1749 und   1620 cm-      (C=O).   



   00. Herstellung von (1'R, 3S, 4R und 1'S. 3R 4S)-3 (l'-Hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon(IsomerB)
EMI79.1     

Eine Lösung von 4,43 g (5,00 mMol) des Phosphorans (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Acetoxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trityl   thio-2-azetidinon    in 10 ml Methanol und 60 ml THF wurde bei Zimmertemperatur mit 1% wässriger NaOH (1Äq., 200 mg in 20 ml H2O) behandelt. Die Reaktion wurde mit tlc verfolgt *. Das Gemisch wurde mit Äther-Äthylacetat verdünnt und mit HCI, H2O, wässriger NaHCO3,   H20    und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man einen Rückstand, welcher aus Benzol Äther umkristallisiert wurde, (3,7 g, 87,7%) Smp.



   169,5-170,5  C. IR   (CH2CI2)      vrnax:    1745 (C= 0) und
1620 cm-' (Phosphoran). *Erwärmen des Gemisches erhöhte die Reaktionsgeschwindigkeit.



   PP. Herstellung von (1'S, 3R,   4R und    1'R, 3S, 4S)-Silber-3 (1'-methoxymethyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer A)
EMI79.2     
    Silber-3-(l '-methoxymethyl-l '-äthyl)-l -(paranitrobenzyl-    2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-3-tritylthio-2-azetidinon (Isomer A) wurde hergestellt wie beschrieben für das Isomer C des Paranitrobenzyldioxy-carbonyl-Derivats. Ausbeute 50%. IR (rein)   vrnas:    1745 cm-1 (C = O).



   QQ. Herstellung von (1'S, 3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)-Silber2-(1'-methoxymethyloxy- l'-äthyl)- l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-azetidinon-4-thiolat (Isomer C)
EMI79.3     

887   mg (1,0    mMol) (1'S, 3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)-3-(1' Methoxymethyloxy- 1   '-äthyl)- 1      -(paranitrobenzyl-2' '-triphenyl-      phosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    wurde in 30 ml heissem (40  C) Methanol gelöst, mit 103 mg (0,105 ml, 1,3 mMol) Pyridin behandelt und nach Abkühlen mit einer   0,1 5M    Lösung von Silbernitrat (8,7 ml (1,3 mMol) in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde während 1 h bei 23   C    gerührt, im Eis bad gekühlt und während 20 min gerührt. 

  Das Salz wurde filtriert und nacheinander mit kaltem Methanol und Äther 3 x gewaschen. (671 mg, 87%). IR (CHCl3)vmax:1745(C=O), 1605(Phosphoran) und 1520cm-1(NO2).



   RR. Herstellung von Silber-3-(1'-paranitrobenzyldioxy- carbonyl-l   1 '-äthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphor-    anyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat  
EMI80.1     
  Isomer B 
1,02 g (1 mMol)   (1'R,    3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Paranitrobenzylcarbonyldioxy-   1 '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trithio-2-azetidinon wurden in 3 ml CH2CI2 gelöst und mit 20 ml heissem (55    C)    MeOH verdünnt. Die heisse Lösung wurde mit 120   ml    (117 mg, 1,48 mMol) Pyridin behandelt und dann mit einer heissen 0,15n methanolischen Lösung von Silbernitrat (8 ml, 1,2 mMol).

  Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 15 min und dann bei 0   C    während 2 h gerührt und dann auf dem Rotationsverdampfer zu einer   10%    Lösung eingeengt. Das Mercaptid wurde filtriert und zweimal mit kaltem (- 15  C) Methanol und 3 x mit Äther gewaschen. (917 mg, 100%). IR (Nujolmull)   vrnax:    1745 (C = 0), 1600 (Phosphoran) und 1517   cm1      (NO2).   



   Isomer C 
Silber-3-( 1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-äthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphranyliden-2" -triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat,  Isomer C  wurde wie oben beschrieben für  Isomer B  hergestellt. IR  (Nujol) vmax: 1745 (C= 0) und 1600 cm-1 (Phosphoran).



    Isomer D 
Eine Lösung von 145 mg (0,142 mMol) Isomer D von
3-(1 '-p-Nitrobenzylcarbonyldioxy-   1 '-äthyl)- 1    -(p-nitrobenzyl2"-triphenylpho phoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon wurde hergestellt durch Auflösen in 5 ml   CH2CI2,    Abdampfen des CH2Cl2 bei   55-60     und Zugabe von 4 ml MeOH. Zur Lösung wurde eine heisse Lösung von AgNO3 in MeOH   gegeben(0,15M,    1,14 ml, 0,17 mMol, 1,2   Äq),    gefolgt von Pyridin (14  l, 0,17 mMol, 1,2 Äq.). Das Silbermercaptid begann sich unmittelbar auszuscheiden, worauf das Gemisch während 2 h bei Zimmertemperatur und während 1 h bei 0   C    gerührt wurde. Das Mercaptid wurde abfiltriert und mit eisgekühlter MeOH und Äther gewaschen.

  Ausbeute 99 mg (0,11 mMol, 78%) der gewünschten Verbindung in Form eines braunen gefärbten Feststoffs. IR (Nujol) vmax: 1750   cm-l      (s,C=0).   



   SS. Herstellung von(1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-Silber-3 (1'-hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B)
EMI80.2     

Eine Lösung* von 1 g(1,19   mMol)(1'R,3S,4Rund    1'S, 3   R,4S)-3-( 1    '-Hydroxy- 1   '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trityhlthio-2-azetidinon in 10 ml MeOH wurde mit 124  l (121,3 mg, 1,53 mMol) Pyridin und bei 10   C    mit einer   0,1 5M    Lösung von Silbernitrat in MeOH (15 ml, 2,25 mMol - oder bis keine weitere Ausfällung des Silbermercaptids mehr auftrat) behandelt. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt und auf dem Rotationsverdampfer auf ca. 10% Konzentration eingeengt.

  Das Lösungsmittel wurde abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit MeOH und 3 x mit Äther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. (954 mg, 100%). IR (Nujolmull) vmax: 3500-3400 (O-H), 1752 (C = 0), 1595 (Phosphoran) und 1525   cm- l    (NO2).



   *Das kristalline Material wurde zuerst in   C112C12    gelöst.



   TT. Herstellung von (1'R,3R,4R und 1'S,3S,4S)-4-Acetylthio-3-(1 '-p-nitrobenzyldioxycarbonyl-   1 '-äthyl)- 1    -(p-nitro   benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon    (Isomer D)
EMI80.3     

Zu einer gerührten Lösung von 85 mg (0,095 mMol) Silber-3-(1'-paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer D) in 5 ml   CH2Cl2    enthaltend 30  l(0,37 mMol, Fisher) Pyridin wurden bei 0-5   C    20  l(0,28 mMol) CH3COCI zugegeben und das Gemisch während 30 min bei 0-5   C    gerührt.

  Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit   CH2CI2    gewaschen, das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Kochsalzlösung, verdünnter HCI, gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 75 mg (0,091 mMol) (rohe Ausbeute 95%) der gewünschten Verbindung in Form eines Sirups erhalten wurden.



  1Hmr( (CDCI3) 6: 2,33 (s, -SOCOCH3). IR (rein)   vrnas:     1750 (ss-Lactam, Ester), 1695 (Thioester), 1520 und 1350cm-1(-NO2).



   UU. Herstellung von (1'R, 5R, 6R und 1'S, 5S, 6S)-cis-p   Nitrobenzyl-2-methyl-6-(1 '-p-nitrobenzyldioxycarbonylme-    thylpenem-3-carboxylat) (Isomer D)
EMI81.1     

Eine Lösung von 74 mg (0,09 mMol) des oben genannten Acetylthioazetidinons in 30   ml    Toluol wurde unter Stickstoff während 7 h rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch hplc gereinigt (SiO2; Elutionsmittel,   Benzol:Äther=    3:1), wobei 24 mg (0,044 mMol), Ausbeute 49%, des   Penem-Esters    als Sirup erhalten wurden.



      (Bemerkung: Dieses Öl konnte aus Thf-Äther oder CH2Cl Äther umkristallisiert werden). 1Hmr(CDCl3)#:1,40(3H, d,    J=6,5 Hz, l'-CH3), 2,38(3H, s, 2-CH3), 4,07(1H, dd, J5,6 4 Hz,   J6,1    =9Hz,   6-H),    5,05-5,30,   5,345,59    (2H, AB Typ, 3-CO2CH2-Ar), 5,30(2H, s, 1'-OCH2-CH2-Ar), 5,1-5,6(1H,   m,    l'-H),   5,68 (1H,    d, J5,6=4 Hz,   5-H),    7,49-7,64-8,18-8,33 (4H, A2'B2',   l'-aromatisch,    Hs), 7,53-7,68-8,18-8,33 (4H, A2'B2', 3-aromatisch, Hs). IR(rein)vmax: 1780(ss-Lactam), 1750   (-OCO2-),    1710 (Ester) 1520 und 1350 cm-1 (-NO2).



   VV.Herstellung von(1'R, 5R, 6R und 1'S, 5S, 6S)-Kalium- und Natrium-6-(1'-hydroxyäthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer D)
EMI81.2     

Eine Lösung des genannten   Penem-Esters    (24 mg, 0,044 mMol) in 5   ml    THF wurde mit 10   ml      Äther, 5    ml Was ser, 1,00   ml    (0,05 Molar pH 7,00, Fisher) Phosphatpuffer und
50 mg 30% Pd-Celite (Engelhard) gemischt.

  Das Gemisch wurde bei 241,25 kPa während 21,5 h bei Zimmertemperatur hydriert, worauf nach Entfernen des Katalysators (über Ce lite) die wässrige Phase abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert wurde, wobei 12 mg des gewünschten Produkts in Form der Natrium- und   Kalium-Salze    als weisses Pulver erhalten wurden. lHmr   (D20)      #: 1,23   (3H, d, J = 6 Hz, 1'-CH3), 2,27(3H, s, 2-CH3), 3,85(1H, dd, J5,6=4Hz,
J6,1 = 9 Hz, 6-H), 4,3 (1H,   m,    1'-H) und 5,65 ppm (1H, d,    J5,6=4 Hz, 5-H). IR (Nujol) vmax: 1755 (ss-Lactam) und   
1570 cm-1 (-CO2-). UV   (H2O)      Smax:    297 (2300, ber. als K
Salz), 258 (1900, ber. als K-Salz). 

  Dieses Produkt war iden
Methode A: tisch mit einer Probe der genannten Verbindung, hergestellt durch Aldolkondensation von Acetaldehyd mit dem Dianion von 2-Methylpenem-3-carbonsäure 1Hmr, IR, UV).



   Beispiel 35  (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)-6-1; -Hydroxy-l'-äthyl)-2methylpenem-3-carbonsäure (Isomer C)
EMI81.3     

EMI81.4     
   Methode B:
EMI82.1     
 Methode A:
1)(1'S, 3s, 4R und1'R, 3R, 4s)-4-Acetylthio-3-(1'-parani ,trobenzyldioxycarbonyl-1-'äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer C)
EMI82.2     

Eine kalte (Eis-MeOH-Bad) Lösung von 1,14 g (1,30   mMol) (I'S,    3S, 4R und l'R, 3R,   4S)-Silber-3-(l'-parani-    trobenzyl-dioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri    phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat    (Isomer C) in 60 ml CH2CL2 wurde mit 0,6   ml    (0,74 mMol) Pyridin und tropfenweise mit 236 mg (0,213 ml, 3,00 mMol) Acetylchlorid behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h bei - 15   C    gerührt, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2% wässriger HCI, Wasser, 2% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde mit Äther geschüttelt. (895 mg, 83,7%, Smp.



  184-185 C, Zers.).IR(CHCL3)Vmax:1755, 1695 (C=O),1620 und 1605   cm-l    (Phosphoran).



   Analyse für C42H36N3O11SSi Berechnet: C,61,38, H,4,42,   N,5,11,    S,3,90 Gefunden: C,61,26, H,4,49, N,4,88, S,4,26
2) (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-methyl6-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1'-äthyl)- enem-3-carboxylat (Isomer C)
EMI82.3     

Eine Lösung von 855 mg (1,04 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer C) in 60 ml Toluol wurde während 4,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand über 10 g Silicagel in einer Säule chromatographiert und mit   1%    Äther in Benzol eluiert, wobei 393 mg (69,6%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Smp. 157-158   C      (CHCl3-    Äther).

  IR (CHCL3) vmax 1785, 1745, 1710 (C=O) und     1525cm-1(NO2).ÚHmr(CDCL3)#:    8,30-7,2 (8H, m, H-aromatisch), 5,46 (1H, d, J=1,8, H-5), 5,40-5,0 (5H, m, zCH2 PNB und H-1') 3,95 (1H, dd, J=1,8, J=5,4, H-6), 2,35 (3H, s, CH3) und 1,43 ppm   (311,    d, J= 5,4, CH3).



   Analyse für C24H21N3O10S Berechnet: C, 53,04,   H,    3,89, N, 7,73 Gefunden: C, 52,76,   H,    3,86, N, 7,69.



   3)   (1'S,      5R,    6S und 1'R, 5S, 6R)-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2-   inethyl-penem-3-carbonsäure    (Isomer C)
EMI83.1     

Ein Gemisch wurde hergestellt aus 206 mg (0,379 mMol) (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-methyl-6-(1'paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-penem-3-carboxylat, THF-Äther-H2O (30   inl,    40   inl,    20 ml), einer 0,05M PH 7 Pufferlösung (7,64   mi,    0,382 mMol) und 500 mg   30%    Pd auf Celite und bei 42 psi in einem Parr-Apparat während 16 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

  Die wässrige Phase wurde mit Äther 3 x gewaschen, portionenweise mit kalter   1%    wässriger HCI auf pH   2,5 gebracht und mit 15  >  <  x 20 20 inl Äthylacetat zwischen jeder      HC1-Zugabe    extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und 3 x mit 30   inl    Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Schütteln des Rückstands mit Äther   erhielt    man 57 mg   (65,6%)    der gewünschten Verbindung. IR (KBr) vmax: 3580-3300(O-H), 1755 und   1660cm-1(C=O). UV(EtOH) #max: 311(#6538),262(#    3672).1Hmr(DMSO-d6)   #:5,57(1H,d,J=1,7,H-59,4,02    (1H,m,H-1'), 3,75(1H,dd,J=1,7, J=3,5, H-6), 2,23(3H, s, CH3) und 1,23 ppm(3H, d, CH3).



  Methode B
1) Silber-(l'S, 3S, 4R und   1'R,      3R, 4S)-1-(t-Butyldimethyl-    silyl)-3-(1'paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer C)
EMI83.2     

1 g (143 mMol) Isomer C von 1'-(t-Butyldimethylsilyl)3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-4-tritylthio-2azetidinon wurden durch Umrühren in 12 ml heissem (40  C) Methanol gelöst. Eine Lösung von 0,59 g Silbernitrat in 12 ml Methanol wurde zugegeben, gefolgt von 0,13 ml Pyridin. Das Gemisch wurde während 1 h bei Zimmertemperatur und 2 h bei 0   C    kräftig gerührt. Das gebildete Silbermercaptid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, 352 mg   (46%).   



  IR vmax: 1735 cm-1(C=O).



   2)   (1'S,    3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-4-Acethylthio-1-(t-butyldi- methylsily)-3-(1'--paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-2azetidinon (Isomer C)
EMI83.3     

Zu einer Lösung von 880 mg Isomer C von Silber- 1-(t-bu   tyldimethylsilyl)-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-    äthyl)-2-azetidinon-4-thiolat in 40 ml Dichlormethan, gerührt bei 0   C    wurden 0,57 ml Pyridin und dann tropfenweise 0,49 ml Acetylchlorid zugegeben.

  Das Gemisch wurde bei O  während 0,5 h gerührt, die Feststoffe wurden abfiltriert und die Filtrate wurden mit Äther verdünnt, mit wässriger Salzsäure   (2%),    Wasser, Natriumbicarbonat   (2%)    und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 610 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wur   den.ÚHmr(CDCL3)#:8,2   und 7,48(4H, 2d, aromatisch), 5,40   (111,    d, J=2,2, H-4),   5,2(211,s,    Benzyl), 5,3-4,9(1H,   in,    H-1'), 3,42(1H, dd, J=2, H-3), 2,32(3H, s, CH3), 1,40(3H, d, J = 6,5, CH3), 0,95   (911,    s, t-Bu) und 0,2 ppm (6H, CH3).



   3) (1'S, 3S; $R und 1'R, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-2-azetidinon(Isomer C)
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1,4 g Isomer C des genannten S-Acetyl-N-t-butylmethylsilyl-azetidinon-Derivats wurden in einem Gemisch von 0,5 ml TFA, 0,5 ml Wasser, 3 ml Methanol und 2 ml Di   chlormethan    gelöst und bei Zimmertemperatur während 48 h gerührt. Die Lösung wurde mit 100   ml    Wasser verdünnt und 4 x mit 20   ml    Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat (2% und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines Öls zurückblieb.



  Die Reinigung erfolgte durch Chromatographieren über 30 g Silicagel, Elution mit 5% Äther in Benzol und ergab 650 mg.



  Nach Umkristallisieren aus Benzol erhielt man einen weissen Feststoff. 1Hmr(CDCL3) 6: 8,15 und 7,45 (4H, 2d, aromatisch), 6,18(1H, N-H), 5,19(2H, m , H-4 und H-1'), 3,35(1H, dd, J=2,5, 4,5, H-3), 2,34(3H, s, CH3) und 1,42 ppm (3H, d, J   = 6,5,    CH3). IR vmax:   1780, 1750,    1695   cm-l    (C=O).



   4) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S9-4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-   1 '-äthyl)- I    -(paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-2-azetidinone (Epimere am C-2") (Isomer C)
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Ein Gemisch von 750 mg Isomer C von   4-Acetylthio-3-(1'-      paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-äthyl)-2-azetidinon,    525 mg Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat und 50 ml Benzol wurde während 3 Tagen in einem Dean-Stark-Apparat mit   3 -Mo-    lekularsieb rückflussiert. Eine zweite Portion von 52 mg Glyoxylat wurde zugegeben und das   Rückflussieren    wurde während 2 weiterer Tage fortgesetzt.

  Dann wurde das Gemisch mit Äther verdünnt, mit Salzsäure (2%), Wasser, Natriumbicarbonat (2%) und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 975 mg eines öligen Rückstands zurückblieben. Chromatographieren auf Silicagel, Elution mit Benzol Äther (85:15) ergab die reinen gewünschten Verbindungen.



     lHmr    (CDCL3) 6: 8,25-6,75 (8H,   m,    aromatisch), 5,30 und   5,12 (4H,    2s, Benzyl), 5,05-4,70 (1H, H-2"),   4,45 4,35 (1H,    2d,   H-4),    4,50-4,10 (1H,   m,      H-1'),      3,30 (1H,      m,    H-2) und 1,25 ppm (3H, 2d, CH3).



   5)   (1'S,    3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri   phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon    (Isomer C)
EMI84.2     

577   mg (I    mMol) Isomer C von 4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"hydroxy-2"-acetat)-2-azetidinonwurdenin 10 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 95   mg (1,2    mMol) Pyridin versetzt. Die Lösung wurde auf O  abgekühlt und langsam mit 143 mg (1,2 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei O  während 30 min gerührt, mit wenig Äther verdünnt und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. 

  Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, wobei das rohe Gemisch der Epimeren der C-2"-Chlor-Verbindung erhalten wurde. Nach Auflösen in 20 ml THF, wurden 314 mg (1,2 mMol) Triphenylphosphin und 129   mg (1,2    mMol) 2,6-Lutidin zugegeben und während 4 Tagen bei 45    C    gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden zu einem Ol eingeengt, dessen Spektraldaten und tlc-Verhalten identisch waren mit einer Probe der gewünschten Verbindung, hergestellt durch Acylierung des entsprechenden Silberthiolats.



   Das gewünschte Penem-Produkt kann hergestellt werden durch Umsetzen der genannten Verbindung nach der Methode aus Schritt 2 und 3 in Beispiel 35 (Methode A).



   Beispiel 36  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2- methylpenem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI84.3     
   Methode A
EMI85.1     
 Methode B
EMI85.2     
 Methode A
1) (1'R, 3S,   4R und    1'S, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-   1 '-äthyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon(Isomer B)
EMI85.3     

Eine Lösung von 917 mg (1,03 mMol) (1'R, 3S,   4R und   
1'S, 3R,

   4S)-Silber-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'  äthyl)- 1 '-paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2" acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B) in 20   ml    CH2CL2 wurde bei - 15    C    (Eis-MeOH-Bad) mit 242   #l    (247 mg,
3,13 mMol) Pyridin und tropfenweise mit 142   #l   (157 mg  (2,0 mMol) Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde während 15 min bei - 15    C    gerührt und die Feststoffe wur den abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die organische Lö sung wurde mit 2% wässriger HCl, Wasser, 2% wässriger    Na11CO3,    Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.

  Der Rückstand wurde nach Abdampfen der Lösungsmittel aus Äther umkristallisiert. (710 mg, 80%, Smp. 183-185    C)IR(CHCl3)vmax:    1755, 1695(C=O), 1620,
1605 (Phosphoran) und 1625 ein-1   (NO2).   



   2) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5R, 6R)-Paranitrobenzyl-2-methyl-6-(1'paranitrobenzyldioxycarbonyl-1'-äthyl)-penem-3carboxylat (Isomer B)  
EMI86.1     

Eine Lösung von 650 mg (0,791 mMol) (1'R, 3S,   4R und       1 'S,3R,4S)-4-Acetylthio-3-(1 '-paranitrobenzyldioxycarbonyl-    1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden2"-acetat)-2-azetidinon wurde in Toluol während 7 h rückflussiert. Die konzentrierte Lösung nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde auf Silicagelsäule gegeben (lOfaches Gewicht) und die gewünschte Verbindung (0,5% Äther-Benzol bis 2% Äther-Benzol) wurde erhalten als weisser Feststoff.



  329 mg, 77%, Smp. 134-135   C.    CH2CL2-Äther). IR (CHCL3) vmax: 1785, 1745, 1705(C=O) und 1525 cm-1(NO2). 1Hmr (CDCL3) 6: 8,20 (2H, d, Ho aromatisch),   7,60 (2H,    d,   Hm    aro   tisch),      5,55 (1H,    d, J= 1,5, H-s), 5,5-4,75(5H,   m,      2CH2-    PNB, H-1'),   3,86 (1H,    dd, J= 7,8, J= 1,5, H-6), 2,38 (3H, s, CH3) und 1,50 ppm (3H, d,   J=6,3,    CH3).



   Analyse für C24H21N3010S Berechnet: C, 53,04, H, 3,89, N, 7,73,   S, 5,90    Gefunden: C, 53,05,   11, 3,98,    N, 7,63,   S, 6,02.   



   3) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2methyl-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI86.2     

Ein Gemisch von 65 mg (0,12   mMol) (1'R,    5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-2-methyl-6-(1'-paranitrobenzyldi-    oxycarbonyl-1'.äthyl)-penem-c -3-carboxylat (Isomer B), 0,05M pH 7 Pufferlösung (1,06 Äq.), H2O-THF-Äther (10 ml, 10 ml, 25 ml) wurde in einem Parr-Hydrator mit 200 mg 30% Pd auf Celite während 16 h bei 344,64 kPa Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit kleinen Volumen Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther 3 x gewaschen, portionenweise mit   1%    kalter wässriger HCI angesäuert, mit Athylacetat zwischen den Zugaben von HCI extrahiert und mit Kochsalzlösung gesättigt und gründlich mit Äthylacetat extrahiert.

  Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt, 5+mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Feststoff, welcher mit Methylenchlorid geschüttelt wurde. (19,4 mg, 71%). IR (Nujol) vmax:3500(O-H), 1785, 1672 cm-1(C=O).   UV(EtOH)#max:    260   (±    3450), 309   (±      6400). lHmr    (DMSOd6) 6:   5,54 (1H,    d, J=1,5, H-5), 3,88(1H, m, H-1'), 4,2--3,5(2h, bs, O-H), 3,65 (1H, dd, J = 6,5, J= 1,5, H-6), 2,28 (3H, s, CH3) und 1,15 ppm (3H, d, J = 6, CH3).



  Methode B
1) (1'R, 3S, 4R und   1'S, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1 '-trime-    thylsilyloxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphos phoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)
EMI86.3     

Eine Suspension von 505 mg (0,715 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-Silber-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitro   benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2' "-acetat)-2-azetidinon-    4-thiolat in 25 ml THF wurde auf - 15    C    (Eis-MeOH-Bad) abgekühlt, tropfenweise mit 289 mg (398   #l,   2,86 mMol) Tri äthylamin, 310 mg (362   1,    2,85 mMol) Trimethylchlorsilan und mit 50 mg (0,734 mMol) Imidazol behandelt und während 3 h bei - 15   C    und während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt.

  Das IR-Spektrum eines aliquoten Teils zeigte die Abwesenheit von Hydroxylgruppen. Das Gemisch wurde auf - 15    C    abgekühlt, mit 20 ml   CH2CI2    verdünnt, mit 226 mg (231   ltl,    2,86 mMol) Pyridin und 168 mg (152   1,    2,14 mMol) Acetylchlorid behandelt, während 0,5 h gerührt, mit Äther verdünnt, mit verdünnter wässriger HCI, Wasser, 5% wässriger NaHC03, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Filtrieren auf eine Silicagelsäule (1:10, 3%-10% Äther in Benzol) gereinigt, wobei bei 360 mg (84,2%) der gewünschten Verbindung im Gemisch mit einem kleinen Anteil des desilylierten Derivats (30 mg,   7,8%)    erhalten wurden. 

  IR (Flüssigfilm)   vrnax:    1750, 1790   (C=0),    1620 (Phosphoran) und 1518 cm-1 (NO2).



   2) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R,   4S)4-Acetylthio-3-(1'-hydr-    oxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-22-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)  
EMI87.1     

Eine Lösung von 360 mg (0,504 mMol) (1'R, 3S,   4R und    1'S, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-trimethylsilyloxy-1'-äthyl)-1 (paranitrobenzyl-2"-triphenylphoranyliden-2"-acetat)-2azetidinon wurde mit 3 Tropfen TFA behandelt und bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung. (334 mg, 100%). IR (CHCL3)vmax: 1755, 1690(C=O), 1620, 1605(Phosphoran und 1520   cm    (NO2).



   3) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-methyl6-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-penem-3-carboxylat(Isomer B)
EMI87.2     

Eine Lösung von 410 mg (0,638 mMol) (1'R, 3S, 4r und 1'S, 3R, 4S)-4-Acethylthio-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon in 40 ml Toluol wurde während 7 h rückflussiert. Das Toluol wurde teilweise abgedampft, der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule gegeben (1-12-fach)   (3%, 4%    und 5% Äther in Benzol) wobei 151   mg (65%)    der gewünschten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden (Smp. 161-161,5  C).

  IR (CDCL3) vmax: 3600, 350-3400(OH), 1780,1608(C=O) und
1525 cm-1(NO2).   1Hmr(CDCL3)#:8,20(2H,   d, J=7, Ho aromatisch),   7,60 (2H,    d, aromatisch),   5,57 (1H,    d, J = 2,   H-5),      5,29 (2H,    Zentrum von ABq, J = 15,   CH2-PNB),    4,2   (1H, dq, J=7, J=6, H-1'), 3,67 (IH, dd,J=7, J=2, H-6), 2,33    (3H, s, CH3) und 1,33 ppm (3H, d, J = 6, CH3).



   Analyse für C16H16N2O6S Berechnet: C, 52,74,   11, 4,43,    N, 7,69,   S, 8,80    Gefunden: C, 52, 67, H, 4,41, N, 7,71, S, 8,96.



   4) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(-Hydroxy-1'-äthyl)-2methyl-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI87.3     

Ein Gemisch von 89 mg (0,244 mMol) (1', 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-6-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-2-methylpe-    nem-3-carboxylat, THF-H2O-Äther (15 ml, 10 ml, 30 ml), 5,06 ml (0,253 mMol) 0,05M pH 7 Pufferlösung und 250 mg 30% Pd auf Celite wurde in einem Parr-Apparat während 3,5 h bei 310,14 kPa Wasserstoff hydriert. Nach gleichem Aufarbeiten wie vorher beschrieben erhielt man 32 mg (57%) der gewünschten Verbindung.



   Beispiel 37  (1'S, 5R, 6R und 1'R, 5S, 6S)-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2methylpenem-3-carbonsäure(Isomer A)
EMI87.4     

1) (1'S, 3R,   4R und    1'R, 3S,   4S)-4-Acetylthio-3-(1'-meth-    oxymethoxy-1'-äthyl-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon(Isomer A)
EMI87.5     
  
Das Isomer A von 4-Acetylthio-3-(1'-methoxymethoxy-1'- äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-2-azetidinon wurde wie beschrieben für Isomer C des Paranitrobenzyl-dioxycarbonyl-Derivats hergestellt, Ausbeute 85%. IR (rein)   vrnas:    1750 und 1690 cm-1 (C= O).



     2) (1 'S,    3R, 4S und 1'R, 3S, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-hydroxy1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer A)
EMI88.1     

500 mg (0,68 mMol) Isomer A von 4-Acetylthio-3-(1'   methoxymethoxy- 1 '-äthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenyl-    phosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon wurden zu einer gekühlten (0    C)    Lösung von 50   ml    Trifluoressigsäure und 10 ml Wasser gegeben und während 15 min in Eis und 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Dichlormethan versetzt und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 450 mg (96%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR (rein)   #max:    3400 (OH), 1745 und 1690 cm-1(C=O).



   3) (1'S, 5R,   6R und    1'R, 5S, 6S)-Paranitrobenzyl-6-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-2-methyl-penem-3-carboxylat(Isomer A)
EMI88.2     

Herstellung wie beschrieben für Isomer C des Paranitrobenzyl-dioxycarbonyl-Derivats, Ausbeute 45%. 1Hmr (CDCL3) 6:   7,93 (4H,    ABq, aromatisch),   5,68 (1H,    d, J=4,0, H-5), 5,33 (2H, ABq, Benzyl), 4,3 (1H,   m,      H-1'),    3,8 (1H, dd, J   = 4,0,      H-6),      2,41 (3H,    s, CH3), 2,31(1H, s, OH) und 1,42   ppm (3H,    d, J = 6, CH3). IR (CHC13)   vrnax:      3100-3600 (OH),    1780 und 1710 cm-' (C=O).



   4) (1'S, 5R,   6R und      1'R,    5S, 6S)-6-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-2- methyl-penem-3-carbonsäure (Isomer A)
EMI88.3     

Ein Gemisch von 82 mg (0,2 mMol) des Isomeren A von Paranitrobenzyl-6-(1'-hydroxy-1'-äthyl9-2-methyl-penem-3carboxylat, 400 mg 30% Palladium auf Celite, 10 ml THF, 25 ml Ather, 10 ml Wasser und 4   ml    Puffer (0,05M, pH = 7, Fisher SO-B-108) wurde in einem Parr-Apparat mit Anfangsdruck von 45 psi während 4 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Filtrate wurden mit Äther gewaschen und die wässrige Phase wurde mit kalter Salzsäure (0,25M) angesäuert und 5 x mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

  Der schaumartige Rückstand wurde in Äther geschüttelt, wobei 20 mg (44%) eines weissen Feststoffs erhalten wurden. IR(Nujol)vmax:3500 (OH), 1765 und 1665 cm-1 (C=O). UV(EtOH)   #max:301(#5922), 260(#4280).   



   Beispiel 38  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-2-Aminomethyl-6-(1'-hydr-    -oxy-1'-äthyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI88.4     
    (1'R, 3S, 4R und 1 'S, 3R, 4S)-4-Azidoacetylthio-3-(1'-    hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)  
EMI89.1     

Eine kalte (Eis-MeOH-Bad) Suspension von 970 mg (1,37 mMol, aus 1 g des entsprechenden Trityls) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-Silber-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-1-(paranitro- benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-azetidinon4-thiolat in 40   ml    THF wurde tropfenweise mit 0,695   ml    (595 mg, 5,48 mMol) Trimethylchlorsilan, 0,765   ml    (555 mg, 5,49 mMol) Triäthylamin und 50 mg (0,734 mMol) Imidazol behandelt.

  Das Gemisch wurde unter Stickstoff während 17 h gerührt,   auf -15       C    abgekühlt (Eis-MeOH-Bad) und mit 406 mg (3,40 mMol) Azidoacetylchlorid versetzt. Dann wurde während 30 min gerührt (der Reaktionsverlauf wurde durch tlc verfolgt). Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ather gewaschen, das Filtrat wurde mit Äther verdünnt, mit 1% wässriger HCI, Wasser, 1% wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.



  Der Rückstand nach Entfernen der Lösungsmittel wurde in 50 ml feuchter CH2C12 aufgenommen und mit 3 Tropfen TFA behandelt (Spaltung des TMS-Äthers wurde durch tlc verfolgt). Die Methylenchloridlösung wurde dann mit   1%    wässriger NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule gegeben (8faches Gewicht) und mit Benzol Äther   1:1,    Äther und Äthylacetat-Äther 1:1 eluiert, wobei 565 mg (69,8%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. IR(Film)Vmax: 3500-3200(O-H), 2100(N3), 1755, 1609 (C=O), 1620-1605(Phosphoran) und 1518 cm-1(NO2).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-azidomethyl-6-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-penem-3-carboxylat(Isomer B)
EMI89.2     

Eine Lösung von 500 mg (0,731 mMol)   (1'R,    3S,   4R und    1'S, 3R,   4S)-4-Azidoacetylthi0-3-(1 - hydroxy-l'-äthyl)- I-(pa-      ranitrobenzyl-2"-triphenylhosphoranyliden-2"-acetat)-2-azeti-    dinon in 100   ml    Toluol wurde unter Stickstoff während 30 min rückflussiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde auf 5 g Silicagel in einer Säule gegeben   (3,5-4%    Äther-Benzol) und ergab 193 mg (65,1%) der gewünschten Verbindung als gelblicher Feststoff.



     IHmr      (CDC13)    6: 8,13 (2H, d, Ho aromatisch),   7,52 (2H,    d,   Hm    aromatisch), 5,59 (1H, d, J= 1,8,   H-5),    5,27 (2H, Zentrum von ABq, J=13,5, CH2-PNB), 4,50 (2H, Zentrum von ABq,J=16, CH2-N3), 4,15 (1H,m,H-1'), 3,73 (1H, dd, J=6,3, J=1,8, H-6) 1,92 (1H, d, J=4, O-H) und 1,33 ppm (3H, d, J= 6,3, CH3). IR   (CHC13)      vrnax:      2110(N3),    1785, 1705 (C=O) und 1520 cm-' (NO2).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-2-Aminomethyl-6-(1'-hydr- oxy-l'-äthyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI89.3     

Eine Lösung von 25 mg (0,062 mMol) 1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-2-azidomethyl-6-(1'-hydroxy-1'-    äthyl)-penem-3-carboxylat in THF-Äther-Wasser (6 ml, 6 ml, 15 ml) wurde in einem Parr-Apparat während 2,5 h bei 275,71 kPa Wasserstoff und mit 100 mg 10% Pd auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit kleinen Teilen Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde 3 mal mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei 11 mg (73%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. 1Hmr   (D2O) 6: 5,75 (1H, d, J = 2, H-5), 4,30(1H, Zentrum von m, J = 6,5, H-1'), 4,02 (1H, dd, J = 6,5, J = 2, H-6) und 1,37 ppm (3H, d, J =6,5, CH3). 

  IR (Nujolmull) Vmax. 35502450 (O-H, N-H), 1765 (C=O) und 1600 cm-1 (CO2) UV (H2O)#max: 309 (± 3650), 255 (± 2815).   



   Beispiel 39  (1'R, 5R, 6S und   1'S, 5S, 6R)-2-(4-Aminobutyl)-6-(1'-hy-    droxyäthyl)-penem-3-carbonsäure (Isomer B)  
EMI90.1     
  (1'R, 3S, 5R und 1'S, 3R,   4S)-4-(6-Azidobutanoylthio)-3-    (1'-hydroxyäthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphhosphor   anyliden-2"-acetat)-2-azetidinon   
EMI90.2     

Eine Lösung von 3,03 g (4,28 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-Silber-3-(1'-hydroxyäthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat in 55 ml trockenem THF und unter Stickstoffatmosphäre wurde auf - 25    C    abgekühlt und nacheinander mit 2,39   ml    (17,12 mMol)   Triäthylamin,2,18    ml (17,12 mMol) Trimethylchlorsilan und 0,10   g (1,47    mMol) Imidazol behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wurde   bei -25       C    während 0,25 h gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und es wurde während 16 h weiter gerührt. Dann wurde auf O   C    abgekühlt und mit 55   ml    CH2Cl2 verdünnt und schliesslich nacheinander mit 0,73   ml    (9,0 mMol) Pyridin und mit einer Lösung von 1,36 g (8,56 mMol) 4-Aminobutanoylchlorid in 10 ml   CH2Cl2    behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0    C    während 1 h gerührt und durch Celite filtriert. Das Filter wurde mit 25   ml    CH2CI2 gewaschen, Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und mit 300 ml EtOAc verdünnt.

  Die organische Lösung wurde mit 1N HC1, H2O, gesättigter NaHCO3 und   H20    gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Rotationsverdampfer zu 3,83 g eines orangen Sirups eingedampft. Dieser Sirup wurde in 75 ml CH2Cl2 und 4   ml    Wasser gelöst und mit 0,2 ml TFA versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei 23   oC    während 1,5 h gerührt, mit NaHCO3 und   H20    gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zu 3,4 g eines orangen Sirups eingeengt wurde. Die Aufarbeitung dieses Sirups erfolgte durch Säulenchromatographie (Silicagel G 60, 80 g; Elutionsmittel: EtOAc in CH2Cl2 10 bis 75%). Durch Eindampfen entsprechender Fraktionen erhielt man ein   Ö1. 2,14    g 67,7%.



   Analyse für C37H36N507SP Berechnet: C, 61,23,   11, 5,00,    N, 9,65, S,4,42 Gefunden:   C, 61,17,    H,5,10, N,10,02, S,3,71  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-(6-azido   butyl)-6-(1    '-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat
EMI90.3     

Eine Lösung von 2,04 g (2,81 mMol) (1'R, 3S,   und    1'S,   3R,4S)-4-(â-Azidobutynoylthio)-3-(1'-hydroxy-1'-äthyl)-1- (paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-    azetidinon in 310 ml Toluol-CH2Cl2 (30:1) wurde während 9 h im Stickstoffstrom rückflussiert (das CH2CI2 wurde zu Beginn des   Rückflussierens    entfernt).

  Das Reaktionsgemisch wurde auf 23   C    abgekühlt und das Toluol im Vakuum entfernt, wobei ein oranger Rückstand übrigblieb, welcher säu   lenchromatographisch    gereinigt wurde (Silicagel G 60,45 g; Elutionsmittel: Ather in Petroläther, 1:1 bis 9:1). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Sirup eingeengt, welcher aus Äther-Petroläther umkristallisiert wurde.



     0,443    g, Smp. 85  C, 35,2%.



   Analyse für C19H21N5O6S
Berechnet: C,51,00, H,4,73, N,15,65, S,7,17
Gefunden: C,51,05, H,4,86, N,15,86, S,7,19.



   Die Fraktionen, entsprechend nichtumgesetztem Ausgangsprodukt wurden wie oben beschrieben cyclisiert, wobei zusätzlich 0,276 mg (21,9%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.   #max:    2100 (N3), 1770 (C = O, ss-Lactam)1 und 1705 cm-1 (C = O, PNB Ester). UV (H20 23  C)   #max:   268   (g    13757),   316(#9826).      ÚHmr(CDCl3)#:

  :1,36   (d, JH-2"-H-1"=6,3   Hz, 3H, Methyl), 1,52-1, 77 (m, 4H, H-2', H-3'), 2,57-3,00      (m,    2H, H-4'), 3,00-3,42   (m,      2H, H-1'),    3,72 (dd, JH-6-H-5= 1,6 Hz, JH-6-H-1"= 6,4Hz,   H-6),      4,02-4,42      (m,    1H, H-1 "), 5,32 (ABq,   Ja.h =    13,6 Hz, 2H, CH2 von PNB-Ester), 5,60 (d, JH-5-H-6=1,6Hz, 1H, H-5), 7,61 (d, JHm-Ho=8,8 Hz, 2H, Hm von PNB-Ester) und 8,21 ppm (d, JHo-Hm=8,8 Hz, 2H, Ho von PNB-Ester).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-2-(4-Aminobutyl)-6-(-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure  
EMI91.1     

Zu einer Lösung von 0,54 g 1,21 mMol) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-2-(6-azidobutyl)-6-(1'-hydroxy-    äthyl)-penem-3-carboxylat in 50 ml Dimethoyäthan wurden 50   ml    Ather, 50 ml Wasser und 0,54 g 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 310,18 kPa Wasserstoff bei 23    C    während 3   hydriert.    Dann wurde über Celite filtriert und das Filtrat mit Äther verdünnt, worauf die wässrige Phase abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert wurde. Die rohe gewünschte Verbindung wurde durch hplc gereinigt.

  IR (KBr)   vrnax:    1760 (C= O,ss- Lactam) und 1565   cm-l    (C-O,   Carboxylat). lHmr    (D2O) 6: 1,32 (d,   JCH3-H-I S = 6,4    Hz, 3H, CH3), 1,45-1,85   (m,      4H, H-1',    H-3'), 2,50-3,20 (m, 4H, H-1', H-4'), 3,84 (dd, JH-6-H-1"=6,1 Hz, JH-6-H-5=1,4 Hz, 1-H, H-6), 4,00-4,45 (m, 1H, H-1"-) und 5,62 ppm (d, JH-5-H-6=1,4 Hz, 1H, H-5). UV   (H2O)#max:260      (#    4240), 302 (e 5480).



   Beispiel 40  (1"R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-2-(trans-3'-Amino-l'-cyclobutyl)-6-(1"-hydroxy-1"-äthyl)-penem-3-carbonsäure(Isomer B)
EMI91.2     
  (1"R, 3S, 4R und 1"S, 3R, 4S)-4-(trans-3'-Azidocyclobutanoylthio)-3-(1"-hydroxy-1"-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2'''-acetat)-2-azetidinon
EMI91.3     

Eine Lösung von 1,01 g (1,43 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-Silber-3-(1'Hydroxyäthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-tri   phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat    in 25 ml trockenem   T11F    wurde unter Stickstoffatmosphäre auf   - 40       C    abgekühlt und nacheinander mit 0,80 ml (5,74 mMol)Triäthylamin, 0,726 ml (5,72 mMol) Trimethylchlorsilan und 0,10 g (1,47 mMol) Imidazol behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wurde auf - 15    C    erwärmt, während 3 h gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und es wurde während weiterer 18 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf   -15       C    abgekühlt und mit 25 ml CH2Cl2 verdünnt, worauf es mit 0,15 ml (1,85 mMol) Pyridin und 0,274 g (1,72 mMol) trans-3-Azidocyclobutanoylchlorid behandelt wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde während 1 h gerührt, und mit 0,15 ml (1,85 mMol) Pyridin und 0,274 g (1,72 mMol) trans-3-Azidocyclobutanoylchlorid behandelt.



  Dann wurde während 1 h bei 23    C    gerührt und durch Celite filtriert, das Filtrat wurde mit 100 ml EtOAc verdünnt, mit 1N HCI, H2O, gesättigter NaHCO3 und H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und auf dem Rotationsverdampfer zu 1,47 g eines orangefarbenen Sirups eingedampft. Zu einer Lösung des Sirups in 50 ml CH2C12 wurden 2 ml Wasser und 0,2 ml TFA gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23    C    während 2 h gerührt, mit gesättigter NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu 1,1 g eines orangefarbenen Sirups eingeengt. Die Reinigung dieses Sirups erfolgte säulenchromatographisch (Silicagel G 60, 20 g; Elutionsmittel: EtOAc-Ather 35% bis 70%). Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab die gewünschte Verbindung in Form eines Ols. 0,77 g, 74,4%. 

  IR (rein)   vrnax:    3440   (011), 2100(N3), 1755 (C=O, beta-Lactam), 1735 (C=O),    1680 (C=O) und 1625 cm-1 (aromatisch).



   (1"R, 5R, 6S und 1"S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-(trans-3'azidocyclobutyl)-6-(1"-hydroxy-1"-äthyl)-penem-3-carboxylat
EMI91.4     
  
Eine Lösung von 2,27   g(3,14    mMol) (1"R, 3S, 4R und   1"S,    3R,   4S-4-(trans-3'-Azidocyclobutanoylthio)-3-(1"-hydroxy-    1"-äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2'''-triphenylphosphoranyliden2"'-acetat)-2-azetidinon in 40 ml CHCl3 wurde mit 300 ml Toluol verdünnt und unter Stickstoff während 6 h rückflussiert.



  Die ersten 60 ml der Lösung (CHCl3 + Toluol) wurden in einer Dean-Stark-Falle abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23    C    abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein orangefarbener Sirup übrigblieb, welcher säulenchromatographisch gereinigt wurde (Silicagel
G 60, 35 g, Elutionsmittel: Ather-Benzol, 0 bis 6%). Ein dampfen der entsprechenden Fraktionen ergab die ge wünschte Verbindung. 0,38 g, Smp.   134135      C,    27,3%.



   Analise für C19H19N5O6S Berechnet: C, 51,24 H, 4,30 N, 15,73, S, 7,20 Gefunden: C, 50,98, H, 4,20, N, 15,83, S, 7,10    IR(KBr)#max    2110(N3), 1765 (C=O, beta-Lactam), 1690 (C=O PNB-Ester), 1510 (NO2) und 1355 cm-1 (NO2). ÚHmr   (CDCl3)#:    1,36 (d, JCH3-H-1"=6,3 Hz, 3H, CH3), 2,0-2,75 (m, 4H, H-2', H-4'), 3,67 (dd, JH-6-H-5=1,5 Hz, JH-6-H-1"=6,5 Hz, 1H, H-6), 3,8-4,55 (m, 3H, H-1', H-3' und H-1"-), 5,30 (ABq, Ja-b=13,6Hz, 2H, CH2-Ph-NO2), 5,60 (d, JH-5-H-6=1,5 Hz, 1H, H-5), 7,59 (d, JHo-Hm=8,8 Hz, 2H, H-O von PNB). UV (CHCl3, 23    C)      #max:   266   (±    13050) und 322 ppm   (e    10008).



  Das nicht umgesetzte Phosphoran wurde gemischt mit Ph3P-O isoliert und wie beschrieben cyclisiert, wobei zusätzlich 0,145 g (10,4%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Totalausbeute 37,7%. (1"R, 5R, 6S und 1"S, 5S, 6R)2-(trans-3'Amino-1'-cyclobutyl)-6-(1"-hydroxyäthyl)-penem3-carbonsäure
EMI92.1     

Zu einer Lösung von 0,33 g (0,74 mMol) (1"R, 5R, 6S und 1"S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-2-(trans-3'-azidocyclobutyl)-6 (1"-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat in 40   ml    Dimethoxy äthan wurden 40 ml Äther und 0,33 g 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 310,18 kPa Wasserstoff während 3 h hydriert und über Celite filtriert. Das Filter wurde mit Wasser gewaschen und das Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und mit Äther verdünnt.

  Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert, 0,20 g, 95%, UV   (H20,    23 C)   #max:    258   (#    2725) und 306   (±    3613). Das rohe Produkt wurde mit Wasser geschüttelt und der weisse Feststoff wurde filtriert und über P205 im Hochvakuum während 5 h getrocknet.



  84 mg,40%.   ÚHmr(D2O)#:    1,34 (d, JH-2"-H-1"=6,3 Hz, 3H, H-2"-), 2,3-2,7 (m, 4H, H-2', H-4'), 3,90 (dd, JH-6-H-5=1,5 Hz, JH-6-H-1"=6,1 Hz, 1H, H-6) und 5,68 (d, JH-5-H-6=1,5 Hz, 1H, H-5).UV (H2O,   23 C)#max'      258 (# 4738)   und 306   (#   6318).



  Das Filtrat wurde durch hplc gereinigt, 58 mg. UV   (H20,    23 C)   #max:    257   (±    3580) und 306   (±    5033).



   Beispiel 41
Nach dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 34 wurden die folgenden 2,6-disubstituierten Penem-Verbindungen un ter Verwendung der genannten Elektrophilen hergestellt.
EMI92.2     


<tb> Elektrophil <SEP> Produkt
<tb>  <SEP> n <SEP> s
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> C02H
<tb>  <SEP> L
<tb> CH3I <SEP> CH3
<tb>  <SEP> cH <SEP> 2OSO <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> CH3CH2  <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH3CE2CE2Q5O2 < CH3 <SEP> CH3CH2CH2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2-Br <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CHCH2
<tb>  <SEP> HC <SEP> ¯ <SEP> C-CH2Br <SEP> HC <SEP> = <SEP> CCH2
<tb>  <SEP> ·
<tb>   
EMI93.1     


<tb> Elektrophil
<tb> ogOS02 < CH3 <SEP> X
<tb> CH2Br <SEP> i2:

  :CH2
<tb> cH
<tb>  <SEP> c3
<tb> CH2cH2cEI2Oso2g <SEP> 3
<tb> CH= <SEP> CHCH2Br <SEP> wi
<tb> C <SEP> CCH2Br <SEP> CCH2
<tb> Ür <SEP> XL
<tb>  <SEP> Br <SEP> ·
<tb> C113C <SEP> H-CH3
<tb> CH3OCH2Cl <SEP> CH30CH2
<tb> CH3SCH2CI <SEP> CH3SCH2- <SEP> (E)
<tb> aC1 <SEP> ÇL
<tb> CH30CH2CH2C1 <SEP> CH3OCH2CH2
<tb> CH3SCH2CH2C1 <SEP> CH3SCH2CH2- <SEP> (E)
<tb> HCHO <SEP> HOCH2- <SEP> (i)
<tb>  a kann oxidiert werden zu
EMI93.2     

0 b kann oxidiert werden zu CH3SCH2CH2und CH3S02CH2CH2c OH geschützt durch
EMI93.3     
  
EMI94.1     


<tb>  <SEP> Elektrophil
<tb> CH3CH2CHO <SEP> OH
<tb>  <SEP> CH3CH2CH- <SEP> Hw
<tb>  <SEP> HOCH2CH2- <SEP> (i)
<tb>  <SEP> OH
<tb> CH3CH-CH2- <SEP> (D
<tb>  <SEP> HSCH2CH2
<tb>  <SEP> s <SEP> SH
<tb> /D <SEP> CH3C <SEP> H-CH2- <SEP> öf
<tb>  <SEP> Co <SEP> ·
<tb> OCH2C1 <SEP> OCH2
<tb> CH2OCH2Cl <SEP> CH2OCH2
<tb> OCH2CH2Cl <SEP> OCH2CH2
<tb> CH2OCH2CH2Cl <SEP> 

   CH2OCH2CH2
<tb> SCH2Cl <SEP> $SCH2- <SEP> 
<tb> CH2SCH2CI <SEP> CH2SCH2- <SEP> h
<tb> SCH2CH2C1 <SEP> SCH2CH2- <SEP> n
<tb> CH2SCH2CH2C1 <SEP> CH2SCH2CH2- <SEP> 0
<tb>  <SEP> Of
<tb> e-I <SEP> o
<tb>    od    SH geschützt durch
EMI94.2     
   kann    oxidiert werden zu HO3SCH2CH2   kann    oxidiert werden zu
EMI94.3     

0 g kann oxidiert werden zu SCH2 und SO2CH2
0 h kann oxidiert werden zu CH2S CH2 und CH2S02CH2
0    o    kann oxidiert werden zu SCH2CH- und   So2CH2CH2-   
0 j kann oxidiert werden zu   #CH2SCH2CH2-und      #CH2SO2CH2CH2-     
EMI95.1     


<tb> Elektrophil
<tb> S <SEP> 
<tb>  <SEP> j <SEP> SH
<tb> CH2CHO <SEP> 0
<tb>  <SEP> OH
<tb> CH <SEP> = <SEP> CH-CHO <SEP> 1llA·oc
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> II
<tb> CH3CH2CO2CH3 

   <SEP> CH3CH2C <SEP> 
<tb> &num;ci <SEP>  ¸
<tb>  <SEP> S <SEP> S
<tb>  <SEP> II
<tb> CH3C-SC2HS
<tb>  <SEP> ci <SEP> ·
<tb> C1 <SEP> pro
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> 4/ <SEP> /9/\
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> ·
<tb> C02CH3 <SEP> PI
<tb>  <SEP> k <SEP> kann <SEP> oxidiert <SEP> werden <SEP> zu
<tb>  <SEP> 3H <SEP> O
<tb>  <SEP> S02CH3 <SEP> ¸
<tb> Moci
<tb> 5 <SEP> WC1 <SEP> n <SEP> Oe
<tb>   
EMI96.1     


<tb>  <SEP> Elektrophil
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> CH <SEP> = <SEP> CHCO2CH3 <SEP> ·y·
<tb>  <SEP> 1:1
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> CC-CH- <SEP> Q
<tb>  <SEP> C-CO2CH3 <SEP> II
<tb>  <SEP> C <SEP> C-C
<tb>  <SEP> SH
<tb>  <SEP> CHS
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> CHO
<tb>  <SEP> C02 <SEP> CR3 <SEP> ML
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 3
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> .Ml <SEP> ·
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> ¹
<tb>  <SEP> l,d <SEP> Br
<tb>  <SEP> Br <SEP> ·
<tb>  <SEP> zur
<tb>  <SEP> Br
<tb> . 

  <SEP> z
<tb>  <SEP> y%Ür
<tb>   
EMI97.1     


<tb> Elektrophil
<tb> MMr <SEP> MM
<tb> N\Br
<tb>  <SEP> .o.
<tb>



  B-r <SEP> ÄI
<tb>  <SEP> N- <SEP> ar <SEP> 0:
<tb>  <SEP> /N <SEP> I
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> II <SEP> II
<tb> C2HSOC-CI <SEP> C2H5OC
<tb>  <SEP> O <SEP> 0
<tb>  <SEP> II <SEP> II
<tb> C2H5OC <SEP> CH2Br <SEP> C2H5OC <SEP> w\
<tb> N¯C-CH2C1 <SEP> NC
<tb>  <SEP> 0
<tb> FCH2CH2CO2CH3
<tb> 02N-CH2CI <SEP> ,
<tb>  <SEP> HONH <SEP> ¯
<tb> 3 <SEP> 0CH2C1 <SEP> S <SEP> o-¹
<tb>  <SEP> o
<tb> (PNB-0)2P <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb>  <SEP> NH,
<tb> CH3CHO
<tb>   
EMI98.1     
  
EMI99.1     
  
EMI100.1     

EMI100.2     


<tb>  <SEP> Elektrophil
<tb>  <SEP> NRR' <SEP> 
<tb> CH2CHo <SEP> s <SEP> R, <SEP> R' <SEP> = <SEP> H, <SEP> CH3
<tb>  <SEP> J <SEP> a,
<tb>  <SEP> e
<tb>  <SEP> /al, <SEP> e
<tb>  <SEP> R, <SEP> R0, <SEP> R' <SEP> = <SEP> H, <SEP> CH
<tb>  <SEP> RR' <SEP> N <SEP>  <  <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH3CC1 <SEP> CH <SEP> 3o
<tb> 
Beispiel 42  (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S,

   6R)-beta-Trimethylsilyläthyl-6 (1'acetoxy-1'-äthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat(Isomer C)
EMI100.3     

3-(1'-Hydroxy-1'-äthyl)-1-(beta-trimethylsilyläthyl-2"-tri phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon  
EMI101.1     

Zu einer Lösung von 185 mg (1,84 mMol) Diisopropylamin in 5   ml    Tetrahydrofuran wurden   bei -78      C    1,3 ml (2,0 mMol) n-Butyllithium unter Umrühren zugegeben. Nach 5 min wurde eine Lösung von 1,27 g (1,67 mMol)   l-(beta-Tri-       methylsilyläthyi-2'-triphenylphosphoranyliden-2' -acetat)4-    tritylthio-2-azetidinon in 15   ml    Tetrahydrofuran tropfenweise während 20 min unter Umrühren zugegeben.

  Nach 2 min wurden 1 mi frisch destillierter Acetaldehyd zugegeben, und die Lösung wurde während 5 min gerührt. 12,6   ml    0,3M Salzsäure wurden zum Gemisch gegeben und dieses auf 23   C    erwärmen gelassen. Dann wurden je 20 ml Wasser und Äthylacetat zugegeben, das Gemisch wurde geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und   gesättigte    ter Natriumchloridlösung   (le    20 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 1,37 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde aus Methylenchlorid auf 7 g Silicagel gegeben und trocken auf 28 g Silicagelsäule gegeben. Die Säule wurde mit 100 ml Äther und dann mit Äther/Äthylacetat 1:1 (50 ml) eluiert. Die ersten 20   ml    der Fraktionen wurden verworfen.



  Der Rest wurde vereinigt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 1,03 g Produkt erhalten wurden.



  Dieses Produkt wurde aus Äther auf eine 50 g Silicagelsäule (nass) gegeben. Die Säule wurde mit 680 ml Äther und mit 200 ml Äthylacetat eluiert. Spätere Fraktionen wurden vereinigt (grösster Fleck mit niedrigem Rf-Wert auf tlc) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei teilweise gereinigte gewünschte Verbindung erhalten wurde, 440 mg   (33%). IR      vrnax:    3400 (OH) und 1750 cm-1 (beta-Lactam und Ester).   lHmr      (CHC13)    6: Auflösung zu schlecht, um andere als aromatische und Trimethylsilyl-Signale zu erkennen.



      Silber-3-(1'-Hydroxy-l '-äthyl)-1-(beta-trimethylsilyläthyl- 2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-    thiolat
EMI101.2     

Eine Lösung von 425 mg (2,5 mMol) Silbernitrat, 79 mg (1,0 mMol) Pyridin und 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung der oben stehenden Verbindung (403 mg, 0,50 mMol) in 10 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde während 1 h kräftig gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen, wobei 267 mg (80%) des gewünschten Mercaptids erhalten wurden. IR vmax: 3400 (OH) und 1750 cm-' | (beta-Lactam und Ester).



   4-Acetylthio-3-(1'-acetoxy-1'-äthyl)-1-(beta-trimethylsilyl äthyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2" -acetat)-2-azetidinon
EMI101.3     

Eine Lösung von 70 mg (0,88 mMol) Acetylchlorid in 1 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung von 267 mg (0,40 mMol) des genannten Silbermercaptids und 70 mg (0,88 mMol) Pyridin in 5 ml Methylenchlorid bei 0    C    gegeben. Das Gemisch wurde bei 0    C    während 1,5 h und dann bei 23    C    während 15 min gerührt. Der Niederschlag  wurde abfiltriert und die Lösung wurde mit 0,1M HCl und   0,1M    Natriumbicarbonat (je 10 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. 153 mg (59%).

  IR vmax: 3450 (OH), 1750 (beta-Lactam und Ester) und 1690 cm-1(Thioester).   ÚHmr(CDCl3)#:    7,5-8,2 (m, 15H, Ph), 5,85 (br, 1H,   H-4),    3,0-5,0 (nicht aufgelöst, 4H, OCH, OCH2, H-3), 2,0-2,6 (3 Singletts, 6H, OAc, SAc), 0,9-1,7   (m,    5H, CH3, CH2Si) und 0,20 ppm (s, 9H, SiMe3).



   (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)-beta-Trimethylsilyläthyl-6   (l'-acetoxy-l '-äthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat    (Isomer C)
EMI102.1     

Eine Lösung von 150 mg (0,23 mMol) des genannten Phosphorans in 15 ml Toluol wurde während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde mit 1 g Silicagel gemischt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.



  Das Silicagel wurde auf eine Silicagelsäule (trocken) von 4 g gegeben und mit Äther eluiert. Die ersten 5   ml    Fraktion (einzelner Fleck mit hohem Rf-Wert) ergaben nach Abdampfen des Lösungsmittels 65 mg (76%) der gewünschten Verbindung in Form eines wachsartigen Feststoffs. IR vmax: 1790 (beta-Lactam) 1740 (Ester) und 1700 cm- l   (OAc). IHmr    (CDCl3) 6: (d, J = 2 Hz, 1H,   H-5),    5,4(m, 1H,   H-1'),    4,3   (m,    2H, OCH2), 3,90 (q,   J = 2    Hz, 4 Hz, 1H, H-7), 2,37 (s, 3H, 2-CH3), 2,11 (s, 3H, OAc), 1,42 (d, J= 6,5, Hz, 3H, 2'-CH3), 1,1   (m,    2H, CH2Si) und 0,05 ppm (s, 9H, SiMe3). Das Produkt erwies sich als einzelnes Isomeres.



   Beispiel 43  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(1'-Amino-1'äthyl)-2-methyl-penem-3-carbonsäure
EMI102.2     
 Verfahren A    (1'R,    3S, 4Rund 1'S, 3R,   4S)-3-(1'-Azido-1'-äthyl)-1-(para-      nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-trityl-    thio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI102.3     

Eine Lösung von 12,36 g (13,4 mMol) (1'S, 3S,   4R und    1   'R,    3R, 4S)-3-( 1 -Methansulfonyloxy-   1 '-äthyl)-1-(paranitro-    benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio2-azetidinon (Isomer C) in 135 ml 10% H2O-HMPA wurde während 7 hin Gegenwart von 1,75 g (27,0 mMol) Natriumazid auf 85    C    erhitzt. 

  Die Lösung wurde dann in 1 Liter kaltes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt, welches auskristallisierte wurde abfiltriert. Nach Wiederauflösen in Dichlormethan, Waschen mit Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO4 erhielt man das Azidophosphoran als gelber Schaum nach Abdampfen des Lösungsmittels, 11,5 g (98,9%). Es wurde als solches im nächsten Schritt eingesetzt.



  IR   #max    (CHC13): 2100 (N3), 1740 und 1610 cm-1 (C= O).



   (1'R, 3S,   4R und    1'S, 3R,   4S)-4-Acetylthio-3-(1'-azido-1'-    äthyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-2-azetidinon (Isomer B)
EMI102.4     
  
Eine gekühlte Lösung (5  C) von 8,9 g (10,25 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1"Azido-1'-äthyl)-1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 30   ml    Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 2,12 g (6,66 mMol) Quecksilberacetat in 30   ml    Methanol behandelt. Nach Umrühren bei 5  C während 0,5 h und bei Zimmertemperatur während 1,5 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und das rohe Quecksilbersalz in Dichlormethan wiederaufgelöst und mit verdünnter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen.

  Nach Trocknen über   MgSO4 wurde    die Lösung auf 5  C abgekühlt und direkt mit 1,66 g (21 mMol) Pyridin und tropfenweise mit 1,65 g (21 mMol) Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0  C während 1 h gerührt, das ausgeschiedene Quecksilberchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit verdünnter HCl, NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Lösung bei 5  C mit Schwefelwasserstoff gesättigt, um verbleibende Verunreinigung von Quecksilber auf Quecksilbersulfid auszuscheiden.



  Der erhaltene rohe Thioester nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde auf einer Silicagelsäule (8,5 x 9   cm)    gereinigt und die Elution erfolgte mit 500 ml Dichlormethan und 15% Acetonitril-Dichlormethan: 5,1 g(74,6%).   IHmr      (CDCl3)    6:   3,70 (1H,      m,    H-1'), 2,98 (1H,   m,      H-3),    2,33 und   2,20 (3H,    2s, Acetyl),   1,28 (3H,    d,   J=6,2    Ha,   H-2').      IR #max   (CHCl3): 2115 (N3), 1758, 1693 und 1620 cm-1 (C=O).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-6-(1'-azido-      1 '-äthyl)-2-methyl-penem-3 -carboxylat    (Isomer B)
EMI103.1     

Eine Lösung von 5,1 g (13,1 mMol) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-4-Acetylthio-2-(1'azido-1'-äthyl)-1-(paranitrobenzyl 2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon in 100   ml    Toluol wurde während 2 h unter Stickstoffrückflus- siert.

  Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Reaktionsgemisch auf einer Silicagelsäule chromatographiert (7 x 5   cm).    Das Azido-penem wurde mit Dichlormethan eluiert (eine weitere Elution mit 10% Äther-Dichlormethan   erlaubte    die Gewinnung von 1,82 g nicht umgesetztem Phosphoran): 1,21 g (40,6%), Smp. 132-134 C.   ÚHmr(CDCl3)#:      8,21 (2H,    d,   Hm,    aromatisch),   7,60 (2H,    d, Ho aromatisch), 5,51 (1H, d, J= 1,6 Hz, H-5), 5,33 (2H, ABq, H-Benzyl), 3,92 (1H, dq, J=8,6 Hz, H-1'), 3,67 (1H, dd, J=1,6,8 Hz, H-6), 2,37 (3H, s, CH3), 1,46 (3H, d, J=6,4 Hz, H-2'). IR   #max    (CDCl3): 2123 (N3), 1788 und 1712 cm-1 (C=O).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(1'-Amino-1'-äthyl)-2-me- thyl-penem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI103.2     

Eine Lösung von 440   mg (1,13    mMol) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-6-(1'-azido-1'-äthyl)-2-methyl-      penem-3-carboxylatin    THF-Äther-Wasser (1:1:1) (120 ml) wurde bei 50 psi Wasserstoff während 1 h in Gegenwart von 440 mg   10%    Pd auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat mit Äther extrahiert und die wässrige Phase lyophilisiert.

  Die erhaltenen 100 mg rohe Aminosäure wurden durch hplc gereinigt: 19,5 mg   lHinr    (D2O) 6: 5,69 (1H, d, J=0,9 Hz, H-5), 3,94 (2H, m, H-6, H-1'), 2,28 (3H, s, CH3),   1,50 (3H,    d, J = 6,4 Ha,   H-2').    IR vmax (Nujol): 1767, 1576 cm-1 (C=O).   UV (H2O)#max:      300 m (#    5326).



  Verfahren B  (1'R,   3S,4S    und l'S, 3R,   4S)-3-(1'-Azido-1'-äthyl)-4-trityl-    thio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI103.3     

Eine Lösung von 1,75 g (3 mMol) 1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 '-methansulfonyloxy-l '   äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C) und 0,39 g (6 mMol) Natriumazid in 15 ml 10%   H2O:HMPA    wurde unter Stickstoff während 3 h auf 75-80    C    erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb, welches spontan kristallisierte.

  Nach Schütteln in Äther und Filtrieren erhielt man 951 mg(76,5%) der gewünschten Azidoverbindung in Form eines weissen Feststoffs, Smp. 185-190   C,    Zersetzung. ÚHmr(CDCl3) 6:  7,23-7,78 (15H,   m,    aromatisch), 4,43 (1H, d, J = 3,   H-4),    4,37 (1H, s, N-H), 3,89 (1H, dq, J=7, 6,5, H-1'),3,16 (1H, dd, J = 7, 3,   H-3),    1,50 (3H, d, J = 6,5,   H-2').    IR vmax   (CHCl3):    3410(n-H), 2123(N3) und 1765 cm-1(C=O).



   (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Amino-1'-äthyl)-4-triylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI104.1     

Eine Suspension von 1,0 g (2,41 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Azido-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidion (Isomer B) und 100 mg Platinoxid in 100 ml Äthylacetat wurde während 1 h bei 50 psi Wasserstoff hydriert. Da die Reaktion unvollständig war, wurden 200 mg Platinoxid zugegeben und das Gemisch während einer weiteren Stunde hydriert. Schliesslich wurden 200 mg Platinoxid zugegeben und die Reaktion während 2,5 h fortgesetzt. Totalkatalysator: 500 mg, Totalzeit: 4,5 h. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft und das rohe Amin aus Äther umkristallisiert: 700 mg (80%). Smp. 128-130  C.



  'Hmr (CDCl3) 6: 7,13-7,63 (15H,   m,    aromatisch),   4,40 (1H,    d,   J=2,5,      H-4),      4,30 (1H,    breit, H-1),   3,30 (1H,    dq, J= 5,1, 6,3, H-1'),   3,03 (1H,    dd, J=   5,1, 2,5, H-3),    1,20 (3H, d, J= 6,3, H-2') und   1,01,80    ppm (2H, breit, NH2).



   (1'R, 3S, 4Rund 1'S,   3R, 4S)-3-(1 '-p-Nitrobenzyloxycarbo-      nylamino-l '-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer B)
EMI104.2     

Eine Lösung von 1,00 g (2,57 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Amino-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) in 100   ml    Dichlormethan wurde auf 5    C    abgekühlt und mit 0,61 g (2,83 mMol) p-Nitrobenzylchloroformiat und 0,22 g (2,83 mMol) Pyridin behandelt. Nach Umrühren bei 5  C während 45 min und bei Zimmertemperatur während 2,25 h wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter HCl, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Carbamat wurde aus Äther umkristallisiert: 1,03 g (70,5%).

  Smp. 147-150 C. ÚHmr (CDCl3) 6: 7,10-8,33 (19H,   m,    aromatisch), 5,23 (2H, s, Benzyl), 5,08 (1H, N-H), 4,40 (1H, s, N-H), 4,29 81H, d, J=2,2,   H-4),4,10 (1H,    dq, J= 8, 6, H-1'),   3,18    (1H, dd, J=2,2, 8, H-3) und 1,23 ppm (3H, d, J = 6,   H-2').    IR vmax   (CHCl3):    3395 (N-H), 1765 und 1724 cm-1 (C=O).



     (1'R,      5R,   6S und 1'S, 5S,   6R)-p-Nitrobenzyl-2-methyl-6-(l"-    p-nitrobenzyloxycarbonylamino- 1 '-äthyl)-penem-3-carboxylat (Isomer B)
EMI104.3     

Das gewünschte Produkt wurde hergestellt aus (1'R, 5R, 6S und   1'S,5S,      6R)-3-(1 '-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino- 1'-    äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) in herkömmlicher Weise; Smp. 108-110  C. ÚHmr   (CDCl3)    6: 7,50-8,40 (8H,   m,    aromatisch), 5,58 (1H, d, J=1,20, H-5), 5,35 (2H, ABq, Benzylester),   5,20 (2H,    s, Benzylcarbamat), 4,90 (1H, breit N-H), 4,20 81H, dq, J=6,8, H-1'), 3,80 (1H, dd, J=1,2, 8,0, H-6), 2,40 (3H, s, CH3), 1,40 (3H, d, J=6, CH3). 

  IR   #max:    3435 (n-H), 1777 und 1717 cm-' (C=O).



   Der p-Nitrobenzylester konnte wie im Verfahren von Beispiel 43 (Verfahren A) zur entsprechenden Carbonsäure katalytisch hydriert werden.



   Beispiel 44 6-Dimethylaminomethyl-2-methylpenem-3 -carbonsäure
EMI104.4     
    1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-dimethylaminomethyl-4-trityl-    thio-2-azetidinon (cis und trans)
EMI104.5     
  
Zu einer Lösung von Dimethylamin (18,5   ml    einer 2N Lösung in Methanol, 36,9 mMol) in 80   ml    Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von Salzsäure in Methanol (2,5   ml    einer 5N Lösung in Methanol) gefolgt von 3,0 g (6,16 mMol) trans-1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-formyl-4-tritylthio-2-azetidinon und 0,27 g (4,31 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3,5 h gerührt, auf Eis-Salzsäure (pH 2) gegossen und mit Natriumhydroxid (1N NaOH, pH = 9) basisch gemacht.

  Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,0 g der gewünschten Verbindung als rohes Ol erhalten wurden.



   cis- und trans-3-Dimethylaminomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI105.1     

Eine Lösung von 3,0 g (6 mMol) der genannten rohen Verbindung in 16   ml    Hexamethylphosphortriamid (HMPT), enthaltend 10% Wasser wurde auf 5    C    abgekühlt und mit 0,78 g (12 mMol) Natriumazid behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt, auf Eis Wasser gegossen und 5 x mit 30   ml    Äther extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit   1N    HCI extrahiert und die sauren Extrakte gut mit Äther gewaschen, um HMPT zu entfernen. Die saure Phase wurde dann mit 1N NaOH basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert.

  Dann wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,5 g (62,5%) der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen weissen Feststoffs erhalten wurden. Das Gemisch der beiden Isomeren wurde getrennt auf Waters Prep 500 durch Elution mit Methanol (5%), Ammoniak (0,2%), Äthylacetat (95%). Trans-Isomer: 1,0 g, Smp. 129-131    C    (Pentan).   8    (ppm,   CDCl3):    6,8-7,8(15H,   m,    aromatisch), 4,5   (1H,      N-H),      4,28(111,    d, J=2,5, H-4), 3,35 (1H, m, H-3), 2,75-2,1 (2H, m, H-1'),2,3 (6H, s, CH3).



   Cis-Isomer: 0,5 g, Smp. 132-133    C (Äther-Pentan).6    (ppm,   CDC13):    7,7-6,7 (15H,   m,    aromatisch),   4,72(111,      N-H),    4,5 (1H, d, J=5,3, H-4), 3,5 (1H, m, H-3), 2,85-2,35 (2H, m, H-1'), 2,31 (6H, s,   CH3).   



   Das cis-trans-Verhältnis kann durch veränderte Reaktionsbedingungen variiert werden.



   cis-und trans-6-Dimethylaminomethyl-2-methylpenem3-carbonsäure
Diese Verbindung wurde hergestellt aus cis- und trans-3   Dimethylaminomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon    nach dem Verfahren aus Beispiel 58.



      (ppin, CDCl3): 5,5(111, d, J= 1,3), 3,7(111, dt, J= 1,3,    J = 8), 2,8 (2H, d, J = 8), 2,35 (6H, s), 2,3 (3H, s).



   Beispiel 45
2-Aminoacetoxymethyl-penem-3-carbonsäure (über Mercaptid-Zwischenprodukt)
EMI105.2     
    4-Azidoacetoxyacetylthio -1 -(paranitrobenzyl-2'-triphe- nylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon   
EMI105.3     

Eine gekühlte (Eis-MeOH-Bad) Lösung von 586 mg  (0,954 mMol) 4-Hydroxyacetylthio-1-(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon in 15 ml
Methylenchlorid wurde nacheinander mit 240 mg  (2,01 mMol) Azidoacetylchlorid und tropfenweise mit   
226 mg (231 ml, 3,0 mMol) Pyridin in 10 ml Methylenchlorid    behandelt. Nach beendigter Zugabe wurde durch tlc das Ver schwinden von Ausgangsprodukt nachgewiesen. Das Ge misch wurde mit Äther verdünnt, nacheinander mit verdünn ter HCl, Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlö- sung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.

  Dann wurde  über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand auf einer
Silicagelsäule (10 g) gereinigt, wobei mit 20% Äther in Ben zol, Äther und 30% Athylacetat in Äther eluiert wurde. Nach
Einengen der entsprechenden Fraktionen erhielt man die ge wünschte Verbindung als Schaum. 533 mg, 80,1%.IR   Vrnax:     (CHCl3):   1763, 1702 (C=O), 1625 (C=O#3), 1522 (NO2)    und 2110 cm-1 (N3).



      Paranitrobenzyl-2-azidoacetoxymethylpenem-3-carboxy-    lat  
EMI106.1     

Eine Lösung von 533 mg (0,764 mMol) Phosphoran wurde in 90 ml Toluol während 0,5 h mit einem katalytischen Anteil Hydrochinon rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die konzentrierte Lösung wurde auf eine Silicagelsäule (10 g) gegeben. (Benzol:Äther, 48:2). Man erhielt 236 mg (73,7%) der gewünschten Verbindung als Ö1.

  Dieses Öl verwies sich als instabil bei Zimmertemperatur, weshalb es bei - 78    C    bis zum Gebrauch aufbewahrt wurde. ÚHmr (CDCl3)   b:      8,21 (2H,    d, Hm aromatisch), 7,57 (2H, d, Ho aromatisch), 5,68 (1H, dd, J5-6 trans=2, H-5), 5,43 (2H, Zentrum von ABq, J = 16, CH2-PNB),   5,39 (2H,    CH2O), 3,93 (2H, s,   CH2-N3),    3,72 (Teil von dd, J6-5   cis    = 4, H-6), und 3,50 ppm (1H, dd, Jgem=17, J6-5trans=2, H-6).IR   #max   (CHCl3): 1795, 1755,   1710 (C= O),    1525 (NO2), 2110 cm-1   (N3).   



   2-Aminoacetoxymethylpenem-3-carbonsäure
EMI106.2     

Ein Gemisch von 219 mg (0,522 mMol) des genannten Esters in 16 ml THF- 30 ml Ather und 16 ml Wasser wurde im Parr-Hydrator während 2,25 h bei 344,64 kPa Wasserstoff und mit 240 mg 10% Pd auf Aktivkohle als Katalysator geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde 3 x mit 30 ml Äther gewaschen und lyophilisiert. Das rohe Pulver wurde auf einer umkehrphasigen hplc-Säule gereinigt, wobei 8 mg (6,7%) der gewünschten Verbindung als weisses Pulver erhalten wurden. ÚHmr   (D2O)#:    5-72 (1H, dd, J5-6 cis=3,5, J5 6 trans=2, H-5), 5,37 (2H, Zentrum von ABq, J=13,5, CH2-O), 3,96 (2H, s, CH2-NH2), 3,87 (1H, dd, Jgem=16,5, J6-5 cis=3,5 H-6) und 3,49 Nmr(1H, dd, Jgem=16,5, J6-5trans = 2, H-6).

  IR   vrnax    (Nujol):   1775, 1755    und 1600   cm-    (C=O).UV (H2O)   #max306      (#      4900), 256 (#    3000).



  Herstellung 46
Silber-1-(beta-trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphoshoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
EMI106.3     
 di-beta-Trimethylsilyläthylfumarat
EMI106.4     

Zu einer kalten (-10  C) Lösung von 4,73 g (0,04 mMol) 2-Trimethylsilyläthanol in 20 ml Äther   (H.    Gerlach Helv.



  Chim. Acta 60, 3039 (1977)) und 5,66 ml (0,07 Mol) Pyridin wurde unter Stickstoff tropfenweise während 15 min 3,78 ml (0,035 Mol) Fumarylchlorid, gelöst in 10 ml Äther zugegeben. Das schwarze Gemisch wurde während 5 min bei - 10   C    und dann während 10 min bei Zimmertemperatur gerührt. Aktivkohle wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat   1%    -   Kochsalzlösung (1 :1,    150 ml) gewaschen). Die wässrige Phase wurde mit 30 ml Äther extrahiert, die Ätherlösungen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde.

 

  Diese Verbindung wurde auf Silicagel (30 g, 4 x 5 cm) und mit 300 ml Benzol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4,855 g (77%) eines Ols erhalten wurden, welches beim Stehenlassen auskristallisierte: Smp. 33-34   C.   



   Analyse für C14H28O4Si2 Berechnet: C,53,12,   H,8,91    Gefunden: C,53,35, H,8,91    ÚHmr(CDCL3)#:    6,78 (2H, s, C=CH), 4,26(4H, m, CH2-O), 1,03 (4H, m, CH2-Si) und 0,06 ppm (18H, s,   (CH3)3Si).    IR (CHCL3)   #max:   1710 (C= 0 vom Ester), 1643 (C=C), 1267, 1258, 862 und 840 cm-1 (Si-C).



   Trimethylsilyläthylglyoxylat-hydrat  
EMI107.1     

Eine Lösung von 37 g (0,117 mMol) die-beta-Trimethylsilyläthylfumarat in 1,1 Liter Methylenchlorid wurde bei   - 78      C    ozonisiert, bis eine blaue Färbung blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit Stickstoff ausgespült und 2,57 ml (0,351 Mol) Dimethylsulfid wurden zugegeben. Dann wurde die Lösung langsam auf 23    C    erwärmen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff auf 2 Liter ergänzt und mit einer   1%    wässrigen Lösung von Natriumcar bonat (500 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase   wurde    über Natriumsulfat getrocknet, auf Celite filtriert und eingeengt (25   C),    wobei 43,9 g der gewünschten Verbindung  (97%) erhalten wurden.

  IR (rein) vmax: 3450 (-OH), 1740  (Ester, 1255, 860 und 840 cm-1(Si-C).



   1 -(beta-Trimethylsilyläthyl-2'-hydroxy-2'-acetat) -4-trityl thio-2-azetidinon
EMI107.2     

4 000 g (11,6 mMol) Trimethylsilyläthylglyoxylat-hydrat und 4,8 g (24,96 mMol) des 4-Tritylthio-2-azetidinons wurden in 25   ml    Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur unter Stickstoff während 24 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das Produkt wurde auf Silicagel (450 g, 8,5 x 14,5 cm) chromatographiert und mit Äthylacetat:Methylenchlorid (1:19) eluiert, bis die gewünschte Verbindung erschien (ca. 1,5 Liter) und dann mit Äthylacetat:Methylenchlorid (1:9, 2 Liter).

  Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt, wobei 5,415 g (89%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.   ÚHmr(CDCl3)#:7,80-6,70   (15H, m, Trityl), 5,23 und 4,90 (1H, 2s, H-C-O), 4,50-4,10 (3H, m, H-3 und O-CH2), 2,60 (2H, m, H-2), 0,95 (2H, m, CH2-Si) und 0,1 ppm (9H, s, Si-CH3).   IR(CHCl3)#max:    3520 (-OH), 1765 (C=   O    vom beta-Lactam), 1740 (C =O vom Ester), 1595 (C-H, aromatisch), 1257, 860 und 840 cm-1 (C-Si).



   1-(beta-Trimethylsilyläthyl-2'-chlor-2'-acetat)-4-tritylthio2-azetidinon
EMI107.3     

Eine Lösung von 0,74 ml (10,37 mMol) Thionylchlorid in 9 ml trockenem THF wurde tropfenweise unter Umrühren zu einer Lösung von 4,9 g (9,37 mMol) 1-(beta-Trimethylsilyl äthyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon, 0,84 ml (10,38 mMol)Pyridin und 40 ml trockenem THF bei - 15 C unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei - 15   C    während 2 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Celite abfiltriert und mit 50 ml Benzol gewaschen, das Filtrat wurde im Vakuum bei 30    C    eingeengt und der Rückstand wurde in 100 ml Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher durch Silicagel (100 g, 4,7 x 11 cm) gereinigt wurde: Hexan-Benzol   (1:1,    400 ml), Äther-Benzol(1:19,1 Liter). Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab 4,64 g der gewünschten Verbindung (92%).



     IHmr    (CDCl3)   Ï:    7,30 (15H, m, aromatisch), 5,77 und 5,43 (1H, 2s, CH-Cl), 4,7 bis   4,2 (3H,    m, H-4 und   C112-O),    2,85 bis 2,50 (2H, m, H-3), 1,15 (2H, m, CH2-Si) und 0,06 ppm (9H, s, Si-CH3). IR (rein)   vrnax:    1760 (C   =0), 860    und 840   cm-l    (C-Si).



      1 -(beta-Trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyli-    den-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI107.4     

Eine Lösung von 4,12 g (7,568 mMol) des Chlorazetidinons in 20 ml Dioxan wurde mit 2,209 g (8,424 mMol) Triphenylphosphin und 0,98 ml (8,424 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Das Gemisch wurde während 3,5 h rückflussiert, die gekühlte Lösung wurde filtriert und der erhaltene weisse Feststoff mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene  eingeengt, der Rückstand wurde auf Silicagel (200 g, 4 x 31 cm) gereinigt unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (3:7, 1 Liter, 7:3, 1 Liter), wobei 4,836 g (83%) des gewünschten Phosphorans erhalten wurden. IR (Film)   vrnax:    1755   (C=O),    1615 (Phosphoran), 850 und 830   cm-    | (Si-C).



   Analyse für C47H46NO3PSSi Berechnet: C, 73,89,   11, 6,07,    N, 1,81 Gefunden: C, 72,18,   H,6,08,    N, 1,83
Silber- 1   .(beta.trimethylsilyläthyl-2'- triphenylphosphor-      anyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat   
EMI108.1     

7,64 g (10 mMol) 1-(beta-Trimethylsilyläthyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon wurden in 60 ml Ather gelöst. Eine wässrige Lösung von Silbernitrat (0,5M, 80 ml, 40 mMol) wurde zugegeben, worauf rasch (1 min) eine Lösung von 3 ml (12,58   mMol) Tributylamin und 0,154    ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden (0,2 mMol) in 20 ml Äther. Das Gemisch wurde 19 min gerührt, der Niederschlag filtriert mit 200 ml Äther gespült, mit 70 ml Wasser geschüttelt, filtriert und mit 100 ml Ather gespült.

  Der hellbraune   Fes tstoff wurde    im Vakuum getrocknet (Wasserstrahlvakuum 10 min und Vakuumpumpe 65 min) und ergab 6,42 g der gewünschten Verbindung. IR (CHCl3) vmax 1862 (C = 0), 1630(Phosphoran), 860 und 840 cm-1 (Si-C).



   Beispiel 47
6-Formamidomethyl-2-methylpenem-3-carbonsäure, Natrium- und Kaliumsalze
EMI108.2     
 trans-1 (t-Butyldimethylsilyl)-3-methansulfonyloxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI108.3     

Eine Lösung von 8,0 g (16,36 mMol) trans-1-(t-Butyldi   methylsilyl)-3-hydroxymethyl-4.tritylthio-2-azetidinon    in 50 ml Dichlormethan wurde bei 5   C    mit 1,4 ml (18 mMol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan und 2,5 ml (18 mMol) Triäthylamin behandelt. Während 1 h wurde unter Stickstoff weiter gerührt, worauf die Lösung nacheinander mit kalter 1N HCI, 1M Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand (Gemisch von Hydroxy- und Mesylat-Verbindung) wurde ein zweites Mal wie erwähnt behandelt, wobei 90 g (97%) des Mesylats als amorpher Feststoff erhalten wurden. 

  Dieses Produkt wurde als solches ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt. Eine analytische Probe davon wurde aus Methylenchlo   rid umkristallisiert,    Smp. 167-168 C.   IR (rein)      vrnsx:    1755   cm- 1. IHmr (CDC13)      o:    7,3 (15H, m), 4,4 (1H, d,   J=2    Hz), 3,9 (1H, dd, J= 8 Hz, 4Hz), 3,2 (2H, bs), 2,8 (3H, s), 0,95 (9H, s) und 0,3 ppm (6H, s).



   trans-3-Methansulfonyloxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon und   trans-3-(Azidomethyl)-4-tritylthio-2-azetidinon   
EMI108.4     
  
Eine Lösung von 21,0 g (37,0 mMol) trans-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-methansulfonylmethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 90   ml    HMPA wurde im Eisbad abgekühlt und mit 2,7 g (41,2 mMol) Natriumazid in 10   ml    H2O behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, 5 x mit 100   ml      H20    gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.



  Das trans-3 -Methansulfonyloxymethyl-4-tritylthio-2-azetidinon wurde mit 90 ml HMPA verdünnt, bei Zimmertemperatur mit 2,7 g (41,2 mMol) Natriumazid in 10 ml   H20    behandelt, während 2 h auf 60   C    erhitzt und mit kaltem Wasser geschüttelt. Das rohe Azid wurde mit Benzol-Äther (5:1) verdünnt und 5 x mit 20   ml    Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äther erhielt man 18,0 g (77%) des Azids als weissen Feststoff. Eine analytische Probe wurde umkristallisiert aus   C112C12/Äther,    Smp. 174-175 C.



   Analyse für   C23H20N4OS    Berechnet: C,68,97,   11, 5,03,    N,13,99 Gefunden: C,68,78,   11, 5,00,    N,14,16
IR (Nujol) vmax: 2100, 1765 cm-1, ÚHmr (CDCl3) 6: 7,35 (15H, m), 4,75 (1H, bs), 4,4(1H, d, J=2 Hz) und 3,1-3,7 ppm (3H,   m).    trans-3-Aminomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI109.1     

Zu einer Lösung von 10,0 g (47,5 mMol) trans-3-Azidomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon in 500   ml    trockenem Methanol wurden 19,0 g Ammoniumchlorid und 1,0 g Zinkpulver gegeben und die Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 5 h gerührt.

  Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft, der Rückstand wurde zwischen   1N    Salzsäure und Benzol verteilt, die wässrige Phase wurde mit 1M Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Amin wurde aus Äther umkristallisiert und ergab 14,05 g (79%). Smp. 139-9  C.



   Analyse für   C23H22N2OCl#1/4CH2Cl2    Berechnet: C, 70,56,   11, 5,73,    N, 7,08 Gefunden: C, 70,68,   11, 5,94,    N, 7,27
IR (CHCl3)   vrnax:    3400 und 1760 cm-1. ÚHmr(CDCl3) 6: 7,35 (15H,   m),    5,15 (1H, m), 4,3 (1H, bs),   2,7-3,5 (3H,    m) und 1,3 ppm (2H, m).



   trans-3-Phthalimidomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI109.2     

Eine Lösung von 13,9 g (37,2 mMol) trans-3-Aminomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon und 8,3 g (37,9 mMol) N-Carb äthoxyphthalimid in 200 ml Benzol wurde während 15 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei 17,4 g (93%) der gewünschten Verbindung erhal   tenwurden.    Smp. 172-173  C.



   Analyse für C31H24N203S Berechnet: C, 73,78,   11, 4,79,    N, 5,55 Gefunden: C,73,92, H,4,87, N,5,49
IR   (C11C13)      #max:   1770 und 1715   cm    Ú.ÚHmr (CDCl3) 6: 7,8 (4H,   m), 7,3    (15H, m),   4,45(111,    d, J = 2   Hz), 3,3-4,1 (3H,    m) und 3,3-4,6 ppm (1H,   m).   



   trans-3-Phthalimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-hydroxy-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI109.3     

Ein Gemisch von 17,4 g (34,52 mMol) trans-3-Phthalimidomethyl-4-tritylthio-2-azetidinon, 9,4 g (41,4 mMol) Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat und 4,8 ml (34,5 mMol) Trit  äthylamin in 250 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertem peratur während 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Aktivkohle in
Benzol behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels er hielt man 25 g (quantitativ) des rohen Hydroxyglyoxylats als amorphen Feststoff. Dieser wurde ohne Reinigung im näch sten Schritt eingesetzt. IR (CHCl3)   max    1770 und 1715 cm-1.



  ÚHmr (CDCl3) o:   (2H,    d, J = 9 Hz),   7,55 (3H,    d, J = 9 Ha),
7,3 (19H,   m),      5,0-5,4 (2H,    bs), 4,3-5,0 (2H, m) und 2,8-3,8 ppm (4H,   m).   



   trans-3-Phthalimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'chlor-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon  
EMI110.1     

Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 25 g (35 mMol) trans-3 -Phthalimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-hydroxy-2'acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine   1M    Lösung von Thionylchlorid in Tetrahydrofuran (46 ml, 46 mMol) gefolgt von einer 1M Lösung von Pyridin in Tetrahydrofuran (46 ml,   46 mMol)    gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt, mit 50 ml Petroläther verdünnt und über Celite/Aktivkohle filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei 26 g (quantitativ) des Chlorazetidinons in Form eines amorphen Feststoffs erhalten wurden.



  Dieser wurde ohne Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt. IR (CHCl3)   vrnax:    1775 und 1720 cm-1.   1Hmr (CHCl3)       :    8,12 (2H, d, J=9 Hz), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 7,3 (19 H, m), 5,25 (2H, m), 4,7-5,4(1H, m), 4,55 (1H, bs) und 3,3-4,0 ppm (3H,   m).   



   trans-3-Phthalimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphe   nylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-trityltlsio-2-azetidinon   
EMI110.2     

Ein Gemisch von 26 g (35,5 mMol) trans-3-Phthalimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-chlor-2'-acetat)-4-tritylthio-2azetidinon, 10,25 g (39,1 mMol) Triphenylphosphin und 4,6 ml (39,1 mMol) 2,6-Lutidin in 200 ml Dioxan wurde während 20 h auf 100   C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und eingedampft, der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (350 g) chromatographiert und mit Benzol und Benzol/Äther (1:1) eluiert, wobei 21 g (62%) des Phosphorans als weisser Feststoff erhalten wurden.

  IR   (CHC13)      max    1750 und 1710   cm 1.    1Hmr   (CDCl3)    o: 7,4 (38H,   m),    4,8-5,4 (3H, m), 4,6 (2H,   m)    und 3,7 ppm (1H, bs).



      trans-3-Phthalimidomethyl-1 -(paranitrobenzyl-2'-triphe-    nylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI110.3     

Eine gekühlte (Eisbad) Suspension von 18,02 g (18,83 mMol)   trans-3-Phthalimidomethyl- 1 -(paranitroben-      zyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-aze-    tidinon in 30 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Wasser und 30 ml Aceton wurde tropfenweise mit 4,97 g (20,7 mMol) Natriumsulfid in Aceton/Wasser 1:1 (30 ml) behandelt und während 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit 1N HCI angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. 

  Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei 17,1 g (88%) der gewünschten Verbindung als amorpher blassgelber   Feststofferhaltenwurden.    Dieser wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt. IR (rein) vmax: 3150-3600, 1750 und 1700   cm-l.    1Hmr   (CDCl3)    6:

   7,4 (38H,   m)    und 3,3-5,5 ppm (8H,   m).    trans-3-Phthalisoimidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenyl-phosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI110.4     
  
Eine Lösung von 17,1 g (17,54 mMol) trans-3-Phthalimi   domethyl- 1    -(paranitrobenzyl-2' -triphenylphosphoranyliden2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 125 ml Dichlormethan wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 3,62 g (17,54 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Di   chlormethan    behandelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingedampft, wobei 18,23 g (quantitativ) der gewünschten Verbindung als Öl erhalten wurden. Dieses wurde ohne Aufarbeiten im nächsten Schritt eingesetzt.

  IR (rein)   vrnax:2 2110, 1755 und 1710 cm-'. iHmr (CDCI3) 6: 7,5 (38H,    m), 4,6-5,3 (4H, m) und 3,9 ppm (2H, bs).



   trans-3-Aminomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI111.1     

Eine Lösung von 5,9 g (6,16 mMol) trans-3-Phthalisoimi   domethyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-    2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf -20    C    abgekühlt und tropfenweise unter Stick   stoffmit    0,2   mal (6,16    mMol) Hydrazin behandelt und während 30 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HC1 angesäuert, mit Äther gewaschen, die wässrige Phase wurde mit 1M Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (60 g) gereinigt, wobei mit Äther und Äthylacetat eluiert wurde und wobei 3,38 g (66%) des Aminophosphorans als amorpher Feststoff erhalten wurden. IR   (CHC13)    vmax: 1730,   1710 cm 1      lHmr (CDCI3) 6: 6,5-8,1    (34H, m), 3,8-5,3 (6H,   m)    und 0,9-1,9 ppm (2H,   m).   



   trans-3-Formamidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphe   nylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio.2-azetidinon   
EMI111.2     

Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 5,0 g (6,04 mMol) trans-3-(Aminomethyl)-1-(paranitrobenzyl-2'-triphe   nylphosphoranyliden-2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    in 50   ml    Dichlormethan wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von Essigsäure/Ameisensäure-Anhydrid (600 mg, 6,8 mMol) in 5 ml Dichlormethan gegeben, gefolgt von einer Lösung von 1 ml (7 mMol) Triäthylamin in 2 ml Dichlormethan, worauf während 30 min weiter gerührt wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl, Wasser,   1M    Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.

  Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (50 g) gereinigt. Die Elution erfolgte mit Äther und Äthylacetat und ergab 2,0 g (39%) des Formamids als amorphen Feststoff. IR   (CHCl3)    vmax: 1740, 1685 und 1620   cm    Hmr   (CDC13)    6: 6,68,2 (35H,   m),    und 2,5-5,3 ppm (7H,   m).   



     trans-Silber-3-forinamidomethyl-    1 -(paranitrobenzyl-2'triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat
EMI111.3     

Eine Lösung von 550 mg (0,64 mMol) trans-3-Formamidomethyl-1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden2'-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon in 10 ml Dichlormethan wurde zur Trockene eingedampft und mit 20 ml heissem Methanol verdünnt. Die Lösung wurde bei 60    C    gerührt und mit einer vorgeheizten (60    C)    Lösung von 0,1 5M Silbernitrat in 5,7 ml (0,86 mMol) Methanol gefolgt von einer Lösung von   1,5M    Pyridin in Methanol (0,57 ml, 0,86 mMol) behandelt. Die cremige Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann im Eisbad während 2 h gerührt.

  Der Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet und ergab 300   mg (65%)    des Silbersalzes in Form eines beigefarbenen Feststoffs. Dieser wurde ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt.



      trans-4-Acetylthio-3-formamidomethyl- 1 -(paranitroben- zyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon     
EMI112.1     

Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 800 mg (1,11 mMol) trans-Silber-3-formamidomethyl-1-(paranitro    benzyl-2'.triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon-    4-thiolat in 10 ml Dichlormethan wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 1M Acetylchlorid in Dichlormethan (1,33 ml, 1,33 mMol) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 1M Pyridin in Dichlormethan (1,33 ml, 1,33 mMol). Die Lösung wurde im Kühlbad während 1h gerührt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit   1N    HCI, Wasser,   1M    Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (5,0 g) gereinigt und mit Äthylacetat und 10% Methanol in Äthylacetat eluiert und ergab 450 mg (62%) der gewünschten Verbindung. IR (CHCl3) vmax: 1755, 1685 und 1620 cm-1. ÚHmr (CDCl3)    :    8,18 (2H, d,   J = 9    Hz), 7,0-8,0 (20H,   m),    6,75 (2H, d, J = 9 Hz), 6,3   (1H,      m),    5,5   (1H,      m),    5,2 (2H, bs), 4,9 (1H, bs), 3,6 (1H,   m),    3,0   (1H,    m) und 2,2 ppm (3H, zwei s).



   Paranitrobenzyl-6-formamidomethyl-2-methylpenem-3carboxylat
EMI112.2     

Eine Lösung von 450 mg (0,686 mMol) trans-4-Acetylthio-3 -formamidomethyl- 1 -(paranitrobenzyl-2'-triphenylphosphoranyliden-2'-acetat)-2-azetidinon in 10 ml Toluol wurde während 12 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Einengen und Aufarbeiten auf einer Silicagelsäule und Elution mit Äther und 10% Methanol in Äther erhielt man 100 mg (39%) des Penems als amorphen Feststoff. IR   (CHCl3)#max:    1780 und 1690   cm-1.ÚHmr(CDCl3)#:8,2    (2H, d,   J=9Hz),    8,2 (1H, s), 7,6 (2H, d, J = 9 Hz), 6,9 (1H,   m),    5,55   (1H,    s), 5,35 (2H, 2s), 3,3-4,1 (3H, m) und 2,33 ppm (3H, s).



     6-Formamidomethyl-2-methylpenem-3-carbonsäure    Natrium- und Kaliumsalze
EMI112.3     

Ein Gemisch von 80 mg (0,21 mMol) Paranitrobenzyl-6   formamidomethyl-2-methylpenem-3.carboxylat,    100 mg 30% Palladium auf Celite, 10 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Äther und 4,46 ml (0,223 mMol) 0,05M Pufferlösung pH 7 wurde in einer Parr-Apparatur mit Anfangsdruck von 310,18 kPa Wasserstoff während 3 h hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

 

  Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde 3 x mit
15 ml Äther gewaschen und lyophilisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch hplc gereinigt und ergab 18 mg eines Gemisches der Kalium- und Natriumsalze.



     Uv    (H2O)   #max:    229   (±    4933), 259   (e    4094). IR (Nujol) Vmax: 3100-3650 und 1755   cm-l.      lHmr(D2O)      8:8,15    (1H, s), 5,53 (1H, d, J=1,4 Hz), 4,0 (1H, m), 3,74 (2H, d, J=5 Hz), 3,25-4,25 (1H, m) und 2,27 ppm (3H, s).



   Beispiel 48  (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)-6-(1'-Hydroxy-1'-propyl)-2methyl-penem-3-carbonsäure, Natriumsalz (Isomer C)
EMI112.4     
 trans-1-t-Butyldimethylsilyl-3-propionyl-4-tritylthio-2azetidinon
EMI112.5     
   Verfahren:
37,50 ml (1,6M/Hexan, 60 mMol) n-BuLi wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gekühlten (Trockeneis/Aceton Bad) und gerührten Lösung von 8,50 ml (60 mMol) Diisopropylamin in 200 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde in der Kälte gerührt und mit 22,9 g (50 mMol) 1-t-Butyldimethylsilyl-4-tritylthio-2- azetidinon in 100   ml    trockenem THF versetzt. Nach 15 min wurden 40   ml    Methylpropionat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde während 4 h   bei -78       C    gehalten.

  Dann wurde das Kühlbad entfernt und die Temperatur wurde auf O    C    ansteigen gelassen (ca. 40 min). Dann wurde   auf Eis/HC1    (pH 6) gegossen und mit Äther extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurden. Nach Eindampfen im Vakuum erhielt man ein Ö1 in quantitativer Ausbeute. Dieses bestand aus einem Gemisch von Ausgangsprodukt und gewünschter Verbindung und wurde als solches im nächsten Schritt eingesetzt. IR (rein)   vrnax.   
EMI113.1     




  1750 cm-'(be   ta-Lactam).   



   1-t-Butyldimethylsilyl-3-(1'-hydroxy-1'-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI113.2     
 Verfahren:
Eine Lösung von 26 g (50 mMol) 1-t-Butyldimethylsilyl3-propionyl-4-tritylthio-2-azetidinon und 7,6 g (200 mMol) Natriumborhydrid in 400   ml    THF wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Dann wurde auf Eis/HCl (1N) (pH 6) gegossen und mit Äther extrahiert. Die saure Phase wurde mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem amorphen Feststoff(25,0 g) eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde auf Silicagel (400 g) chromatographiert und zuerst mit CH2C12 eluiert, wobei 10,8 g 1-t-Butyldimethyl-silyl-4-tritylthio-2-azetidinon erhalten wurden.

  Die Elution mit 20% Äther in   CH2Cl2    ergab 10,3 g der gewünschten Verbindung als Gemisch der beiden Isomeren trans-Alkohole. Diese wurden durch hplc (Water Associates, System 500) getrennt, unter Verwendung von 10% EtOAc in   CH2C12    als Elutionsmittel. Isomer C, weisser Feststoff, 3,8 g Smp. (Petroläther) 134-136  C. ÚHmr (CDCl3) 6: 7,1-7,8 (15H,   m,    STr), 4,35 (H, d), 3,1 (H,   dd), 2,5    (H,   m), 0,7-1,7    (5H,   m), 0,97    (9H, s) und 0,25 ppm (6H, s).



   Analyse für   C31H39NO2SSi    Berechnet: C,71,91, H,7,59, N,2,71 Gefunden: C,71,51, H,7,60, N,2,96
Isomer B, weisser Feststoff, 5,4 g. Smp. (Pentan-Petrol äther) 97-99  C.   IHmr (CDCI3)    6: 7,1-7,8 (15H,   m,    STr), 4,15 (H,   d), 3,4    (H,   dd), 3,2    (H, m), 0,7-1,7   (5H,      m), 0,85    (9H, s) und 0,1 ppm (6H, s). 97-99  C.   lHmr      (CDCl3)    6: 7,1-7,8 (15H, m, STr), 4,15 (H,   d), 3,4    (H,   dd), 3,2    (H,   m), 0,7-1,7      (5H,      m)    0,85 (9H, s) und 0,1 ppm (6H, s).

  Totalausbeute dieser beiden Alkohole (basierend aufwiedergewonnenem Ausgangsprodukt) betrug   67,5%.   



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-(1'paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1 '-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI113.3     
 Verfahren:
Zu einer gekühlten (Trockeneis-Aceton-Bad) Lösung von 3,1 g (6 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-(1 '-hydroxy- 1 '-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 20   ml    trockenem THF wurde tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung von 1,6M n-BuLi/Hexan (4,88 ml, 7,8 mMol) gegeben und während 25 min   bei -78       C    gerührt.



  Dann wurden 1,56 g (7,2 mMol) Paranitrobenzylchloroformiat in 10 ml trockenem THF zugegeben und das resultierende Gemisch wurde   bei -78       C    während 4 h gerührt. Dann wurde mit Äther verdünnt und mit NH4Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 4,2 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (quantitative Ausbeute).   1Hmr(CDCl3)    6: 8,2 (2H, d), 7,0-7,7 (17H, m), 5,13 (2H, s), 4,05 (H, d), 3,75 (H, dt), 3,25 (dd), 0,55-1,8   (5H,      m),    0,9 (9H, s) und 0,25 ppm (6H, d).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Paranitrobenzyldioxy   carbonyl-1'-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C)
EMI113.4     
   Verfahren:
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 4,2 g (6 mMol)   (1'S,    3S, 4R und   1 'R,    3R,   4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-(l      '-para-    nitrobenzyldioxycarbonyl- 1   '-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C) in 40 ml HMPT, enthaltend 10%   H2O    wurden 0,78 g (12 mMol) Natriumazid gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Benzol:Petroläther (1:1) (4 x 15 ml) extrahiert.

  Die organische Phase wurde 6 x mit 30 ml Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,5 g eines Feststoffs erhalten wurden (quantitative Ausbeute). Dieser wurde mit Pentan behandelt und filtriert und ergab 3,4 g eines blassgelben Feststoffs. Smp.   84-86 C. ÚHmr(CDCl3)#: 8,2    (2H, d), 7-7,7 (17H, n), 5,2 (2H, s), 4,95 (H, dt), 4,4 (NH), 4,25 (H, d), 3,4 (H, dd), 1,7 (2H,   m)    und 0,95 ppm (3H, t).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1   '-propyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-hydro y-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azeidinon(Isomer C)
EMI114.1     
 Verfahren:
Zu einer Lösung von 3,2 g (5,5 mMol) (1'S, 3S, 4R und   1 ' R,3      R,4S)-3-( 1    '-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-   1 '-propyl)-4-    tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) und 1,362 g (6 mMol) Paranitrobenzylglyoxylat-hydrat in 50 ml trockenem THF wurde ein katalytischer Anteil (4 Tropfen) von TEA und   Na,SO4    (zur Adsorption des gebildeten H2O) gegeben.

  Das resultierende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 6 h gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 4,35 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden (quantitative Ausbeute). 1Hmr   (CDCl3)    6: 8,25 (4H, dd), 7-7,9 (19H,   m),    5,28 (2H, s), 5,1 (2H, s), 4,8 (H, d), 4,4 (H, dd), 4,1 (H, dt), 3,4 (H,   m),    1,1-1,8 (2H,   m)    und 0,8 ppm (3H, t).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl-1 '-propyl)-1-(paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI114.2     
 Verfahren:
Zu einer gekühlten (Eis/Kochsalz/Bad) Lösung des genannten Glyoxylats (4,35 g, 5,5 mMol) in 30 ml trockenem THF wurden 7 ml (7 mMol)   1M    py/THF gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 7 ml (7 mMol)   1M    SOCl2/ THF. Das erhaltene Gemisch wurde bei der genannten Temperatur während 1 h gerührt, anschliessend mit 30 ml Benzol verdünnt und in der Kälte (Eis/Wasser-Bad) während 30 min gerührt und über Celite-Aktivkohle filtriert.

  Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und ergab 3,8 g eines amorphen Feststoffs (85,3%). 1Hmr (CDCl3)   â:    8,15 (4H, d),   6,75-7,7 (19H, m), 5,65 (H, s) 5,2 (2H, s), 5,1(2H, s), 4,5 (H,    m), 3,85 (H,   m),    3,4 (H,   m),    1,25-2,0 (2H,   m)    und 0,9 ppm (3H, t).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-3-(1'-Paranitrobenzyldioxycarbonyl- 1   '-propyl)- 1      -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphos-    phoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI114.3     
 Verfahren:
Zu einer Lösung von 3,7 g (4,568 mMol) der genannten Chlorverbindung in 35 ml Dioxan wurden 1,197 g (5 mMol) 3P und   9,54    g (5 mMol) Lutidin zugegeben. Das Gemisch wurde im Ölbad während 3 Tagen auf 100    C    erhitzt, dann wurde abgekühlt, mit Äther verdünnt und nacheinander mit   1N    HCI, 1M NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach
Trocknen über Na2SO4 und Filtrieren durch Celite/Aktivkohle wurde das Filtrat zur Trockene eingeengt und ergab 3,6 g eines Öls. 

  Dieses wurde auf 120 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol, Benzol-Äther eluiert und ergab 1,45 g der gewünschten Verbindung als amorphen   Feststoff (31%).   



  IR (rein) Vmax: 1750   cmt    (breit).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-4-Acetylthio-3-(1'-paranitrobenzyldioxycarbonyl-   1 '-propyl)- 1    -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon(Isomer C)  
EMI115.1     
 Verfahren:
Zu einer heissen (60    C)    Lösung des genannten Phosphorans (1,4 g, 1,35 mMol) in 40 ml MeOH wurde unter Umrühren eine heisse Lösung von 0,3 g (1,76 mMol) AgNO3 in 10 ml MeOH gegeben, gefolgt von 0,107   g (0,11    ml, 1,76 mMol) Pyridin. Das Silbermercaptid begann sich unmittelbar auszuscheiden, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt und dann bei 0   C    während 2 h gerührt. Dann wurde filtriert, der Feststoff wurde mit kaltem MeOH und Äther gewaschen, wobei 1,2 g (quantitative Ausbeute) erhalten wurden. Smp. 113-115   C    (d).

  IR (Nujol)   vmax: 17401760 cm- I (breit). Dieses Feststoff wurde als sol-    ches verwendet. Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung des genannten Mercaptids (1,2 g, 1,35 mMol) in 15 ml CH2CI2 wurden 0,118 g (0,107 ml, 1,5 mMol) Acetylchlorid in 2 ml CH2Cl2 gegeben, gefolgt von 0,119 g (0,122 ml, 1,5 mMol) Pyridin in 2 ml CH2C12. Das Gemisch wurde bei 0   C    während 30 min gerührt, worauf nach Filtrieren über Celite zur Entfernung des Silbersalzes das Filtrat nacheinander mit HCI (0,5N), H2O, NaHCO3   (0,5M)    und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die CH2C12-Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,94 g der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs erhalten wurden. (83,4%). IR (rein)   vrnax:    1750   cm    l (breit).



   (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S,   6R)-Paranitrobenzyl-6-(1'-para-    nitrobenzyldioxycarbonyl-1'-propyl)-2-methylenem-3-carboxylat (Isomer C)
EMI115.2     
 Verfahren:
Eine Lösung von 0,4 g (1,077 mMol) des genannten Phosphorans in 35 ml Toluol wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 5 ml des Toluols wurden abdestilliert. Die gelbe Lösung wurde dann während 7,5 h rückflussiert, anschliessend zur Trockene eingeengt, wobei 0,76 g eines dicken Öls erhalten wurden. Dieses wurde auf Silicagel (ACT 1,30 g) chromatographiert und mit Benzol und Benzol/Äther eluiert, wobei 0,32 g (53,4%) der gewünschten Verbindung als Feststoff erhalten wurden. Smp. (Pentan) 160-162   C.      tHmr (CDCl3)    6: 7,3-8,4 (8H, m, aromatisch), 5,4 (H, d), 5,3 (4H, Benzyl, m), 5,0 (H, dt), 4,0 (H, dd), 2,35 (6H, s), 0,8 (2H, dq) und 1,0 ppm (3H, t).



   (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S,   6R)-6-(1'-Hydroxy-l'-propyl)-2-    methyl-penem-3-carbonsäure (Isomer C) Natriumsalz
EMI115.3     
 Verfahren:
Ein Gemisch von 48 mg (0,086 mMol) des obengenannten Esters und 100 mg 30% Pd-Celite in 10 ml THF, 20 ml Et2O, 10 ml   H2O    und 2 ml Phosphatpuffer (pH 7) wurde bei einem Anfangsdruck von 344,64 kPa während 23 h hydriert.



  Dann wurde über Celite filtriert und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde 2 x mit 5 ml Wasser gewaschen und die vereinigten Wasserphasen wurden 2 x mit  10 ml EtOAc gewaschen. Dann wurde die wässrige Phase lyophilisiert, wobei 30 mg der gewünschten Verbindung in Form eines weissen Salzes erhalten wurden. IR   (KBr)vmax:    1750 (beta-Lactam) und 1600-1650   cm'    (breit, -CO2-). UV   Xmas:    258 (g 1105) und 305   (±    1244).



   Beispiel 49  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R).6-(1'-Hydroxy-1'-propyl)-2-    methyl-penem-3-carbonsäure, Natrium- und Kaliumsalze (Isomer B)
EMI116.1     
  (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R,   4S)-1-t'-Butyldimethylsilyl-3-(1'-      formyloxy-l '-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer B)
EMI116.2     

4-Dimethylaminopyridin (DMAP) wurde hergestellt nach a) H.C. Brown und Mitarb. Org. Synth. Collect. Band 5,977 (1973) und b) Helmet Vorbruggen und Mitarb. Angew.



  Chem. Int. Ed., 17, 569 (1978).



  Verfahren:
Zu einer gekühlten (0    C)    Lösung von 3,612 g (7 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R,   4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-(1'-    hydroxy-1'-propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) in 50 ml   CH2Cl2    wurden 4,48 ml (35 mMol) Et3N, 0,63 ml (16,8 mMol) HCO2H und 0,854 g (7 mMol) DMAP gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 7,14 g (70 mMol) Essigsäureanhydrid. Die klare gelbe Lösung wurde bei - 40   C    gerührt und zu einem milchigen Gemisch eingeengt. Dieses wurde auf Eis/HCl   (1N,    pH 6) gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die   CH2C12-Lösung    wurde mit 1M NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen.

  Dann wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 3,8 g eines festen Rückstands erhalten wurden, der mit Pentan behandelt und filtriert wurde, und 3,7 g eines weissen Feststoffs ergab (96,8%). Smp.   125-127"C.    IR (rein)   vmax: 1720   
EMI116.3     
 1750 cm-1 (beta-Lactam).   IHmr (CDCI3)      ô:    7,1
EMI116.4     
 6,8-7,7 (15H,   m),    4,8 (H, m), 4,05   H,    d,   J= 1,5),    3,7 (H,   m,    J = 1,5, J= 7), 1,4 (2H,   m),    0,95 (9H, s), 0,8 (3H, t) und 0,1 ppm (6H, s).



   Analyse für C32H39NO3SSi Berechnet: C, 70,42, H, 7,20, N, 2,57 Gefunden: C, 70,20, H, 7,33, N, 2,73  (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R,   4S)-3-(1'-Formyloxy-1'-propyl)-      4tritylthio.2.azetidinon    (Isomer B)
EMI116.5     
 Verfahren:
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 3,7 g (6,77 mMol) in 40 ml HMPT, enthaltend 10%   H2O    wurden 0,91 g (14 mMol) NaN3 gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und 4 x mit 40 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Petroläther verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung zur Entfernung von HMPT gewaschen.

 

  Dann wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 2,92 g eines dicken farblosen Öls erhalten wurden. (Quantitative Ausbeute).   lHmr (CDCI3)      ô:    8,1
EMI116.6     
 S), 7,1-7,7 (15H, m, -STr), 5,23 (H, m, J= 7), 4,38 (H, d, J= 2,5), 4,3 (H, -NH), 3,35 (H, dd, J = 2,5, J = 7), 1,75 (2H, m) und 1,0 ppm (3H, t).



   (1'R, 3S, 4Rund 1'S, 3R,   4S)-3-(1'-Formyloxy-l'-äthyl)-1-    (paranitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI116.7     
   Verfahren:
Ein Gemisch von 2,9 g (6,77 mMol)   3-(1t-Formyloxy-1'-    propyl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B), 1,59 g (7 mMol) PNB-Glyoxylat, 5 Tropfen Et3N und 5,0 g Na2SO4 (wasserfrei) in 50 ml THF wurde bei Zimmertemperatur während 18 h gerührt. Nach Filtrieren und Eindampfen zur Trockene erhielt man einen amorphen Feststoff in quantitativer Ausbeute (4,33   g).

  IHmr    (CDCl3)   ô:    8,2 (2H, d), 7,1-7,8 (18H,   m),    5,2 (2H, d), 4,9 (H,   m),    4,65 und 4,3 (H, 4,65 (1/2 H, s), 4,3 (1/2H, s) ), 4,2-4,3 (H, d, 1/2H bei 4,2,   1/2H    bei 4,3), 3,65 (H, m), 1,4 (2H, m) und 0,8 ppm (3H, t).



     (1'R, 3S,4Rund 1'S,    3R,4S)-3-(1'-Formyloxy-1'-propyl)-1    (paranitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer B)
EMI117.1     
 Verfahren:
Zu einer gekühlten (Eis/Salz-Bad) Lösung von 4,3 g (6,77 mMol) des genannten Glyoxylats und 8   ml    (8 mMol) 1M Py/THF in 30 ml trockenem THF wurde tropfenweise eine Lösung von 8   ml    (8 mMol) 1M SOCl2/Py gegeben. Das resultierende feste Gemisch wurde bei der genannten Temperatur während 1   h    gerührt, worauf mit 30 ml Benzol verdünnt und während weiterer 20 min gerührt wurde.

  Dann wurde über Celite/Aktivkohle filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, wobei 4,1 g eines amorphen Feststoffs erhalten   wurden (92%).    IR (rein) vmax: 1720
EMI117.2     

EMI117.3     
 und 1780 cm-1 (beta-Lactam). ÚHmr(CDCl2)   ô:    8,25 (2H, d),7,8
EMI117.4     
 7-7,75 (17H,   m),    5,25 (2H, d), 5,0 (H, m), 4,6(H, s), 4,4(H, d), 3,7(H, m), 1,6(2H, m) und 0,9 ppm (3H, t).



   (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S)-3-(1'-Formyloxy-1'-propyl)-1    (paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat).4-    tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI117.5     
 Verfahren:
Ein Gemisch von 4,0 g (6,07 mMol) der genannten Chlorverbindung, 1,834 g (7 mMol) 3P und 0,749 g (7 mMol) Lutidin in 40   ml    Dioxan wurde während 2 Tagen im Ölbad auf 100   C    erhitzt. Dann wurde abgekühlt, mit Äther verdünnt und nacheinander mit einer kalten Lösung von   1N    HCI,   1M    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und über Celite/Aktivkohle filtriert.

  Nach Einengen zur Trockene erhielt man ein Ö1, welches auf Silicagel chromatographiert wurde (200 g) und mit Benzol und Benzol/Äther eluiert wurde, wobei 2,60 g der gewünschten Verbindung als amorpher Fest stoff erhalten wurden. (48,45%).IR (rein) Vmax:
EMI117.6     
 und 1750-1760 cm-1 (-CO2PNB und beta-Lactam).



   (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R,   4S)-4-Acetylthio-3-(1'-formyl-      oxy-l'-propyl)-l-(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphor-    anyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)
EMI117.7     
   Verfahren:
Eine warme (60   "C)    Lösung von 8,7 ml (1,3 mMol) 0,15M AgNO3-CH30H wurde zu einem Gemisch von 0,88 g (1 mMol) des genannten Phosphorans und 0,103 g (1,3 mMol) Pyridin in 5 ml MeOH erwärmt auf 60    C    gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 15 min und bei 0   C    während 2 h gerührt. Dann wurde filtriert und mit kaltem MeOH gewaschen, was 0,53 g des Silbermercaptids in Form eines gelben Feststoffs   (71 %)    ergab, welcher als solcher weiter verwendet wurde.

  Zu einem gekühlten (Eisbad) Gemisch von 0,53 g (0,71 mMol) des genannten Mercaptids und 0,079   g (1    mMol) Pyridin in 10 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 0,079 g (1 mMol)   CH3COCl    in 5   ml    CH2Cl2 gegeben. Nach Umrühren bei 0   C    während 1 h wurde filtriert, das Filtrat wurde gut mit einer kalten Lösung von 0,5M HCl, 0,5M NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen zur Trockene erhielt   man 0,43    g eines Öls. (3%).   IR (rein)      vrnax:      170 > 1760      cm-l   
EMI118.1     
 und beta-Lactam).



   (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S) und Acetylthio-3-(1'-Hydroxy- 1 '-propyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (Isomer B)
EMI118.2     
 Verfahren:
1,0 g (1,45 mMol) des genannten Formiats in 10 ml THF wurden bei Zimmertemperatur mit HCl/MeOH (10 ml, hergestellt aus 2 ml konz. HCl und verdünnt mit MeOH auf einem Volumen von 24 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 0,5 h stehen gelassen, dann wurde mit   1M    NaHCO3 basisch gemacht, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Dann wurde zur Trockene eingeengt, wobei 0,9 g der rohen gewünschten Verbindung erhalten wurden.

  Diese wurde auf Silicagel chromatographiert und mit Äther und Äther:EtOAc (1:1) eluiert, wobei 0,6 g der reinen gewünschten Verbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden (62,5%). 1Hmr   (CDCl3)      ô:    8,25 (2H, d), 7,3-8,1 (17H,   m,    aromatisch), 5,6   (Hin),    5,2 (2H), 4,9 (H), 4,4 (H,   m),    2,3 (3H,   SAc),    1,5 (2H,   m)    und 0,9 ppm (3H, t).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-Paranitrobenzyl-6-(1'-hydroxy- 1 '-propyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer B)
EMI118.3     
 Verfahren:
0,2 g (0,3 mMol) des obengenannten Phosphorans in 45 ml Toluol wurden auf Rückflusstemperatur erhitzt und 5 ml Toluol wurden abdestilliert. Die resultierende Lösung wurde während 6 h rückflussiert, dann wurde abgekühlt und zur Trockene eingeengt, wobei 0,2 g eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde auf Silicagel chromatographiert und mit Äther eluiert und ergab 0,1 g der gewünschten Verbindung als weissen Feststoff. (87%). Smp. (Pentan) 133-135    C. tHMR    (CDCl3)   ô:    8,3 (2H, d), 7,6 (2H, d), 5,6 (H, d), 5,35 (2H, d), 4,15 (H,   m),    3,8 (H, m), 2,4 (3H, s, CH3), 2,2 (H, OH), 1,7 (2H,   m)    und 1,05 ppm (3H, t).



   (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S,   6R)-6-1'-(Hydroxy-l'-propyl)-2-    methyl-penem-3-carbonsäure (Isomer B), gemischte K- und Na-Salze
EMI118.4     
 Verfahren:
Ein Gemisch von 0.07 g (0,185 mMol) des genannten Esters, 150 mg 30% Pd-Celite und 4 ml Pufferlösung (pH 7) in 15 ml THF, 25 ml Et2O und 15 ml entsalztem Wasser wurde bei einem Anfangsdruck von 358,43 kPa während 4 h hydriert. Dann wurde über Celite filtriert und die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert, wobei 91 mg eines Feststoffs erhalten wurden.   IR (KBr)vmax    1780 (beta-Lactam) und 1650 cm-1 (breit, -CO2-). UV   H2O#max:255      (#983)    und 300   (#   1092).

 

   Beispiel 50  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)-6-(1'-Hydroxy-2'-phenyl äthyl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer B)  
EMI119.1     
 trans- 1   -(t-Butyldimethylsilyl)-3-phenylacetyl-4-tritylthio-    2-azetidinon
EMI119.2     

18,32 g   (4G    mMol) 1-t-Butyldimethylsilyl-4-triylthio-2- azetidinon in 100 ml trockenem THF wurden tropfenweise unter Stickstoff zu einer gekühlten   (-78       C)    LDA-Lösung gegeben(hergestellt unter Stickstoff bei -78 C durch tropfenweise Zugabe von 101,25 ml (162 mMol) 1,6M n-BuLi zu 22,95ml(162mMol) Diisopropylamin in 150ml trockenem THF und Rühren bei-78 C während 30 min).

  Das Gemisch wurde bei- 78 C während 30 min gerührt und 15,66 g (15,12   ml, 93,6    mMol) Äthylphenylacetat in 50   ml    trockenem THF wurden zugegeben und das Reaktiongemisch wurde bei -78 C während 2h gerührt. Dann wurde auf Eis/1N HCl(pH 5-6) gegossen und mit Äther mehrmals extrahiert, worauf die Ätherlösung mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurde. Dann wurde zur Trockene eingeengt, wobei 33,7 g eines Feststoffs erhalten wurden. Dieser wurde in 10 ml Äther gelöst und mit 200 ml Pentan geschüttelt, der Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Pentan gewaschen, wobei 18,3 g eines weissen Feststoffs (79,6%) erhalten wurden. Smp. 141-143  C.   IHmr (CDC13)    6: 7,0-7,6 (20H,   m),    4,8 (H, d), 3,7 (H, d), 3,53 (H, s), 3,43 (H, s), 1,5 (9H, s) und 0,3 ppm (6H, s).



   1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1 '-hydroxy-2'-phenyläthyl)-4tritylthio-2-azetidinon (2 trans-Diastereomere)
EMI119.3     

28,8 g (50 mMol) trans-1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-phenyl- acetyl4-tritylthio-2-azetidinon und 0,5 g (0,25 mMol) NaBH4 ind 200 ml THF wurden bei Zimmertemperatur während 18h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis/1N HCl gegossen und mit CH2 extrahiert, die CH2Cl2-Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.



  Nach Eindampfen erhielt man 27,7 g eines amorphen Feststoffs. 23,0 g davon wurden auf Silicagel chromatographiert und mit   Hexan:Äther    eluiert, wobei 14,4 g eines nahezu weissen Feststoffs erhalten wurden, der sich als Gemisch der (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S) und (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S)-Isomeren im Verhältnis 1:1 (60%) erwies.   1Hmr(CDCl3)#:7-7,7    (20H, m), 4,37 (1/2H, d), 4,18(1/2H, d), 3,3-3,8(H, m), 3,45 (1/2H, dd), 3,1 (1/2H, dd), 2,7 (2H,   m),    0,87 (9H, d) und 0,25 ppm (6H, s).



   1 -(t-Butyldimethylsilyl)-3-( 1 '-formyloxy-2'-phenyläthyl)-4   tritylthio-2-azetidinon   
EMI119.4     
 isomer B
EMI119.5     
 Isomer C  
Zu einer gekühlten   (-40       C)    Lösung des oben genannten Gemisches der Alkohole (14,4   g, 24,0    mMol) in 250 ml   CH2Cl2wurden    15,93 ml (125 mMol)   Et3N, 2,24    ml (59,76 mMol) HCO2H und 3,04 g (24,9 mMol) DMAP gegeben. Nach Umrühren während 5 min wurden tropfenweise 2,35 ml (249 mMol) Acetanhydrid zugegeben. Die klare Lösung wurde bei-40    C    während 15 min gerührt, wobei daraus ein weisses wolkiges Gemisch entstand. Dieses wurde während weiterer 45 min (Totalzeit 1 h) bei -40   C    gehalten, dann wurde auf Eis/lN HCl gegossen und die Phasen getrennt.

  Die CH2Cl2-Lösung wurde gut mit kalter   1N    HCI,   H2O,1M    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 14,0 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden. Dieser wurde durch hplc (Water Associates, System 500) getrennt und ergab: Isomer B 6,0 g, Smp. 172-173   C    und Isomer C 6,0 g Smp.



  188-189   C.    Totale Ausbeute der reinen Verbindung 12,0 g (73,2%). 1Hmr (CDCl3) 6: 6,8-7,7 (21H,   m), 5,05    (H,   ddt), 4,05    (CH,   d), 3,65    und 3,75 (H, zwei   Dubletts), 2,7-2,9    (2H, d), 0,88 (9H, s) und 0,2 ppm (6H, s). Isomer B: 1Hmr   (CDCl3)    6: 7,75 (H,   s), 6,9-7,5    (20H, m),   4,3(H,      ddt), 3,95    (H,   d), 3,37    (H,   dd), 2,95    (H,   s), 2,85    (H,   s), 0,9    (9H, s) und 0,2 ppm (6H, s).



   3-(1 '-Formyloxy-2'-phenyläthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon   (1'R, 3S,    4Rund 1'S, 3R,   45-Enantiomere)   
EMI120.1     
 Isomer B
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 5,9 g (9,375 mMol) des oben stehenden Formiats in HMPT, enthaltend 10% Wasser (50 ml) wurden 1,3 g (20 mMol) NaN3 gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt, auf 300 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gut mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein fester Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Petroläther behandelt und filtriert und ergab 4,4 g eines weissen Feststoffs (92%) Smp. 169171 C.



   Analyse für C31H27N03S Berechnet: C,75,43, H,5,51, N,2,84 Gefunden: C,75,04, H, 5,64, N,2,78
1Hmr (CDCl3) 6: 7,9 (H, s), 7,1-7,6 (20H,   m), 5,4    (H,   m),    4,6 (H, NH), 4,2 (H,   d), 3,3    (H, dd), 3,15 (H, s) und 3,0 (H, s).



   3-(1   '-Formyloxy-2'-phenyläthyl)-    1 -(paranitrobenzyl-2"hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon   (1'R, 3S, 4R    und 1'S, 3R, 4S-Enantiomere)
EMI120.2     

Eine Lösung von 2,37 g (10,16 mMol) PNB-Glyoxylat in 100 ml trockenem Benzol wurde im Dean-Stark-Apparat (mit Molekularsieb   3 )    während 2 h rückflussiert. Dann wurde die oben stehende N-H-Verbindung (4,2 g, 8,537 mMol) zugegeben und das Rückflussieren wurde während 1 weiteren h fortgesetzt. Dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, 0,12 ml (0,85 mMol) Et3N wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt.



  Dann wurde zur Trockene eingeengt, wobei man die gewünschte Verbindung in quantitativer Ausbeute und als Gemisch von zwei isomeren Alkoholen erhielt. 1Hmr(CDCl3) 6: 8,0-8,3 (2H, zwei   Dubletts), 7,5    und 7,6 (H, zwei Singletts), 7,0-7,4 (20H,   m),    5,25 (2H,   d), 4,9    (H, OH), 4,25 und 4,35 (H, zwei Dubletts), 3,5-4,5 (H, m,   breit), 3,1-3,3    (H, m) und 2,9 ppm (2H, m).



   3-(1 '-Formyloxy-2'-phenyläthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"   chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (1'R, 3S, 4Rund    1'S, 3R, 4S Enantiomere)
EMI120.3     

Zu einer gekühlten (Eis/Salz-Bad) Lösung von 6,0 g (8,537 mMol) des genannten Glyoxylats in 30 ml trockenem THF wurden 10 ml (10 mMol) einer 1M Lösung von Pyridin in THF gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer IM Lösung von Thionylchlorid in THF (10 ml, 10 mMol). Nach 1 h bei der genannten Temperatur wurde mit 30 ml Benzol verdünnt und das Rühren wurde während 30 min in der Kälte fortgesetzt. 

  Dann wurde über Celite/Aktivkohle filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei 6,0 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden (98%).   1Hmr (CDCl3)      b:    8,2 (2H, m), 7-7,7 (23H,   m), 5,8    (H,   s), 5,25    (2H, s), 4,35 (H, d), 3,5-4,0 (H,   m), 3,3    (H, m) und 2,9 ppm (2H, d).



   3-(1 '-Formyloxy-2'-phenyläthyl)- 1 -(paranitrobenzyl-2"-tri   phenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon      (1'R, 3S,      und      1'S, 3R, 4S    Enantiomere)  
EMI121.1     
 in Gemisch von 6,0 g (8,333 mMol) der genannten Chlorverbindung, 2,489 g (0,5 mMol) 3P und 1,0165 g (1,1 ml, 9,5 mMol) Lutidin in 50 ml Dioxan wurde während 18 h auf 110    C    erhitzt. Dann wurde abgekühlt und über Celite filtriert, das Filtrat wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit kalter   1N    HCl,   H2O, lM    NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 8,0 g eines Rohprodukts erhalten wurden.

  Dieses wurde auf Silicagel chromatographiert und mit Äther:Hexan (1:1) und Äther eluiert und ergab 4,0 g der gewünschten Verbindung. Smp. (Nadeln aus Äther) 235-237   C    (d).   (51%).    IR   (Film)      vrnax:    1720, 1750   cm1.   



      4-Acetylthio-3-(1 '-formyloxy-2'-phenyläthyl)-1-(paranitro-    benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon   (1'R, 3S, 4Rund      1'S, 3R, 4S    Enantiomere)
EMI121.2     

Zu einer rückflussierenden Lösung von 3,6 g (3,8 mMol) des genannten Phosphorans und 0,33 g (4,2 mMol) Pyridin in 30   ml      CH2C12    und 30   ml    MeOH wurde tropfenweise eine 0,15M AgNO3/MeOH-Lösung (28 ml, 4,2 mMol) gegeben.



  Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2,15 h gerührt, dann wurde auf ca. 10   ml    eingeengt, gekühlt und filtriert, wobei das Silbermercaptid als gelber Feststoff(2,3 g, 77%) erhalten wurde. Dieses Mercaptid und 0,277 g (3,5 mMol) Pyridin in 20   ml    eisgekühltem   CH2Ck    wurde tropfenweise mit 0,27 g (3,5 mMol)   CH3COCl    in 5 ml CH2Cl2 behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt, es wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde mit kalter 1N HCI, H2O 1M NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 1,0 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden (89,8%).   1Hmr(CDCl3)#:    8,2(2H, d), 7,0-8,0(23H, m), 4,5-5,7(4H, m), 2,6-3,3(3H, m), und 2,3 ppm (2H, d, SAc).



      4-Acetylthio-3-(1 '-hydroxy-2'-phenyläthyl)-1 -(paranitro-    benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon (1'R, 3S, 4R und 1S, 3R, $S Enandtiomere)
EMI121.3     

Eine Lösung von 1,8 g (2,416 mMol) des genannten Phosphorans in 10 ml THF wurde mit 10   ml      1N    HCl/MeOH behandelt und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Dann wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft, mit kaltem Wasser verdünnt, mit 1M NaHCO3 basisch gemacht und mit CHCl3 extrahiert. Die CHCl3-Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 1,65 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden.

  Dieser wurde auf Silicagel chromatographiert und mit Äther:Äthylacetat eluiert und ergab 1,30 g der gewünschten Verbindung (75%). 1Hmr (CDCl3) 6: 8,2 (2H,   d), 6,7-8,0    (22H, m), 4,0-6,0   (5H,      m), 2,5-3,5    (3H, m) und 2,2 ppm (3H, SAc).



      Paranitrobenzyl-6-(1 '-hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-methyl-    penem-3-carboxylat(1'R, 5R, 6R Enantiomere)  
EMI122.1     

Eine Lösung von 1,2 g (1,67 mMol) des genannten Phosphorans in 80 ml Toluol wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf 10 ml abdestilliert wurden und worauf während 6 h weiter rückflussiert wurde. Dann wurde zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt wurde auf Silicagel chromatographiert.

  Die gewünschte Verbindung wurde erhalten durch Eluieren der Säule mit Äther, wobei 0,65 g eines amorphen Feststoffs erhalten wurden (89%).   lHmr      (CDCl3)      b:    8,2 (2H,   d), 7,6    (2H,   d), 5,4    (H,   d), 5,2-5,4    (2H, d), 4,0-4,5 (H,   m),      3,7-4,0    (H,   dd), 3,0    (2H, d) und 2,3 ppm (3H, s).



   6-(1 '-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (1'R, 5R, 6S und   1'S, 5S, 6R    Enantiomere)
EMI122.2     

Ein Gemisch von 0,33 g (0.75 mMol) Paranitrobenzylester, 17,4 ml   0,05M    Pufferlösung (pH 7), 30 ml THF, 30 ml Et2O, 60 ml   H2O    dest. und 0,69 g 30% Pd/Celite wurde bei einem Anfangsdruck von 344,64 kPa während 24 h hydriert.



  Dann wurde über Celite filtriert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen wurden mehrmals mit EtOAc gewaschen und dann während 18 h lyophilisiert, wobei die gewünschte Verbindung als gelbgefärbtes Salz erhalten wurde. Dieses wurde mit einem kleinen Teil Wasser behandelt, mit kalter   1N      HC1    angesäuert und mit CHCI3 extrahiert. Die   CHCl3-Lösung    wurde über MgSO4 getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser wurde mit Äther behandelt und filtriert und ergab 30 mg eines weissen Feststoffs. (13,2%), Smp. 165167   C.    IR (Nujol) vmax: 3580 (OH, S), 1660 und 1760   cm-l.   



  UV (MeOH)   Ärnas:    310   (±    5490) und 254   (±    4880).



   Beispiel 51  (4'R, 5R, 6S und 4'S, 5S, 6R)6-(2', 2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer C)
EMI122.3     
 A. Herstellung von
EMI122.4     
  (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) und (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(2',2'-dimethyl-1',3'-dioxolan   4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon    ( Isomer C  und  Isomer B ) Äthyl-O-(2-methoxy-2-propyl)-glycolat1)
EMI122.5     

Zu einer Lösung von 15,6 g (0,150 Mol, frisch destilliert) Äthylglycolat und 16,4 g (0,216 Mol, 95% Reinheit)2) 2 Methoxypropen in 150   ml      CH2Cl2    wurden bei   OS      C    3 Tropfen (35 mg, 0,23 mMol) Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch wurde bei 0-5    C    während 15 min und dann bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. 

  Dann wurde mit 30 Tropfen Pyridin gequentscht, während 45 min gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit  150 ml Pentan verdünnt und über K2CO3 getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 27,89 g (0,158 Mol, 100%, 94% Reinheit) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl übrigblieben.   lHmr    (CCl4) 6: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 1,28 (6H, s, Me2), 3,12 (3H, s, -OCH3), 3,88 (2H,   s,OCH2CO-),    4,10 (2H, q,   J =      7 Hz,      -CH2CH3).    IR (rein)   Vrnax:    1760 und 1735 cm- | (Ester).



     1) J.    Meinwald und Mitarb., Tet. Lett., 4327 (1978)
2) M.S. Newman und M.C. Vander Zwan, J. Org. Chem., 38, 2910(1973).



   (3S, 4R und 3R, 4S) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-keto-2' (2"-methoxy-2"-isopropyloxy)-1'-äthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon
EMI123.1     

Zu einer gerührten Lösung von 18,5 ml (0,134 Mol) Diisopropylamin in 400 ml THF (frisch destilliert über LAH)   bei -78      C    und unter Stickstoff wurden 90 ml n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 0,144 Mol) zugegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 50,0 g (0,109 Mol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)4-tritylthio-2-azetidinon in 100 ml THF tropfenweise während 10 min zugegeben und das Gemisch wurde während 5 min gerührt. Zu dieser rosagefärbten Lösung wurden 23,94 g (0,136 Mol) Äthyl-O-(2-methoxy-2-propyl)-glycolat gegeben und das Gemisch wurde während 1 h gerührt. Nach Entfernen des Trockeneisbads wurden 200 ml NH4Cl-Lösung und 100 ml Kochsalzlösung zugegeben.

  Die wässrige Phase wurde 3 x mit 100 ml Et2O extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 60,95 g (0,103 Mol, rohe Ausbeute   94,6%)    der gewünschten Verbindung in Form eines orangen Ols erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde als solches in der nächsten Reaktion eingesetzt.

  Eine reine Probe wurde säulenchromatographisch erhalten (SiO2, Elutionsmittel: 2%   Et20    in Benzol). 1Hmr (CDCl3)   8:0,30    (6H, s,   Si-CH3), 0,95    (9H, s, t-Bu),   1,12 (3H,    s,   CH3), 1,15 (3H,    s, CH3), 3,15 (3H, s,   OCH3), 3,57      (1H,    A von AB,   Jgern      =17Hz),    3,77 (1H, d, J= 1,6 Hz, H-3), 3,97   (1H,BvonAB, Jgem=17 Hz), 4,83 (iH, d, J= 1,6Hz, H-4),    7,1-7,6 (15H,   m,    aromatisch Hs). IR (rein) vmax: 1750, 1725, 1710   cm-l    (C=O). tlc,   Rf0,53    (Benzol, Et2O=4:1),   Rf0,61    (Hexan:EtOAc =   2:1).   



   (3S, 4R und   3R, 4S)    1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydr-    oxy-2'-methoxyisopropyloxyäthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Gemisch der Epimeren am   C- 1')   
EMI123.2     

Eine Lösung von 60,95 g (0,103 Mol) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-keto-2'-(2"-methoxy-2"-isopropyloxy)-1'-äthyl)-4tritylthio-2-azetidinon in 100 ml THF wurde mit 350 ml absolutem EtOH verdünnt und zu dieser Lösung wurden 4,88 g (0,156 Mol) NaBH4 bei 0    C    gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und durch lang- same Zugabe von 280 ml Kochsalzlösung gequentscht. Das Gemisch wurde 3 x mit 150 ml Et2O extrahiert und die Extrakte wurden mit Kochlsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem gelben Rückstand eingedampft, welcher in 500 ml CH2Cl2 wieder aufgelöst wurde.

  Nach Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen erhielt man 57,1 g (0,0966 Mol, rohe Ausbeute 93,8%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Schaums.   IHmr    (CDCl4) 6: 0,17 (s, SiCH3), 0,80,0,87 (2s, Si-tBu), 1,22, 1,25 (2s,   CH3), 3,03    (s, OCH3), 4,32 (d, J =2Hz, H-4), 7,0-7,7 (m, aromatisch Hs).



  IR (rein) vmax: 3460   (OH), 1745    (C =0), 1595 (aromatisch).



  Rf 0,47 und 0,42 (Hexan:EtOAc= 2: 1). Das Rohprodukt wurde ohne Aufarbeitung im nächsten Schritt eingesetzt.



     (4'R, 35, 4R    und   4'S, 3R, 4S)    und (4'S, 3S, 4R und   4'R, 3R,    4S)   l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(2',2'-dimethyl-1',3'-dioXo-      lan-4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C und Isomer B)
EMI123.3     

Eine Lösung von 57,1 g (0,0966 Mol, roh) (3S, 4R und 4R, 4S)1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1'-hydroxy-2'-methoxyisopropyloxyäthyl)-4-tritylthio-2-azetidinon(gemische Diastereomeren am   C- 1')    in 500 ml CH2Cl2 wurde bei Zimmertemperatur mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 ml 2,2-Dimethoxypropan behandelt und dann während 1 h gerührt.

  Dann wurde mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und ein  gedampft, wobei 49,64 g (0,0888 Mol, Rohausbeute 91,9%) eines Gemisches der gewünschten Verbindungen (Isomer B und Isomer C) als gelber Schaum erhalten wurden. Dieser wurde durch HPLC (Waters 500 Silicagel, Elutionsmittel:   Hexan:EtOAc =    9:1) gereinigt und umkristallisiert, wobei 14,28 g (25,5 mMol), 26,4%) der gewünschten Verbindung (Isomer C) in Form von weissen Kristallen erhalten wurden.



  Smp. 146-147 C(Pentan). 'Hmr(CCl4) µ:0,27 (6H,s, Si-CH3), 0,95 (9H, s, Si-tBu), 1,15 (6H, s, di-Me), 2,5-2,9   (1H,      m,    H-4'), 2,97   (1H,    t, J= 1,8 Hz, H-3), 3,25-3,9 (2H,   m,    H-5'), 4,27 (1 H, d, J = 1,8 Hz, H-4), 7,1-7,6 (15H,   m,    aromatisch Hs). IR (Nujol)   vrnax:    1750 (C = 0) und 1595 cm-1 (aromatisch). Rf 0,45 (Hexan:EtOAc=4:1) und 14,50 g (25,9 mMol, 25,94%) der gewünschten Verbindung (Isomer B) als weisse Kristalle. Smp. 144-145  C   (Et20-Pentan).   



  'Hmr (CCl4)   b:    0,02 (6H, s, SiMe), 0,833 (9H, s, Si-tBu), 1,13, 1,18 (6H, 2s, diMe), 2,5-2,8   (1H,      m,    H-4'),   3,3-4,1    (2H,   m,    H-5'), 3,48   (1H,    dd, J3-4=   1,5Hz,    J3-4=5,0 Hz, H-3), 3,93   (1H,    d, J3,4= 1,5Hz, H-4), 7,1-7,7   (iSH,      m,    aromatisch Hs).



  IR (Nujol) vmax: 1650 (C= 0) und 1595 cm-1 (aromatisch).



  Rf 0,37 (Hexan:EtOAc = 4:1).



   Analyse für C33H41 So3SSi Berechnet: C, 70,80 H, 7,38 N,2,50, S, 5,73 (Isomer C) Gefunden: C, 70,23, H, 7,30, H, 7,3-, N, 2,41, S, 5,53 (Isomer B) C, 70,52, H, 7,31, N, 2,40, S, 5,05
B. Herstellung des Penem-Produkts (Isomer C)  (4'R, 3S, 4Rund4'S, 3R, 4S)   3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxo-    lan-4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI124.1     

Zu einer gerührten Lösung von 14,3 g (25,6 mMol) (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) 1-(Butyldimethylsilyl)-3-(2',2'-dime- thyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidion(Isomer C) in 230,4 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden während 20 min bei 0-5  C langsam eine Lösung von 2,50 g (38,4 mMol, 1,5 Äq.) Natriumazid in 25,6 ml H2O zugegeben Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und dann in 2,5 Liter kaltes Wasser gegossen.

  Der gebildete weisse Niederschalg wurde abfiltriert, mit   H2O    gewaschen und getrocknet, wobei 11,26 g (25,3 mMol), Rohausbeute 98,8%) der gewünschten Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurden. Ein reines Produkt konnte erhalten werden durch Umkristallisieren aus CH2-Cl2-Et2O. Smp.



  192-193 C(Zers). 'Hmr(CDCl3) 8: 1,33, 1,37(6H, 2s, di-Me), 3,27 (1H, t, J= 3 Hz, H-3), 3,8-4,4 (3H,   m,    H-4' und H-5'), 4,40   (1H,    d, J = 3 Hz, H-4), 4,47 (1H, br, NH,   D20-    Austausch) und 7,1-7,7 ppm (15H, m, aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax: 3220 (NH), 1760(C=0) und 1950 cm-1 (aromatisch): Rf0,31 (Hexan:EtOAc=3:2).



   (4'R, 3S,   4Rund4'S,      3R,   4S) 3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Gemisch der Epimeren am C-2") (Isomer C)
EMI124.2     

Eine Suspension von 6,57 g (28,95 mMol, 1, 15 Äq.) p Nitrobenzylglyoxylat-hydrat in 500 ml Benzol wurde während 2 h in einer Dean-Stark-Apparatur rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man p-Nitrobenzylglyoxylat als Öl. Ein Gemisch dieses Öls mit 11,2 g (25,2 mMol)   (4'R, 3S,      und      4'S, 3R, 4S    3-(2',2'-Dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 350 ml THF (destilliert über LAH) wurde mit 289 mg (2,86 mMol) Triäthylamin bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff während 18 h (über Nacht) behandelt.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 200 ml CH2C12 gelöst, und nacheinander mit Kochsalzlösung, enthaltend 1N HCI (2,9 ml), gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und nach Zugabe von 30 ml   Et2O    eingedampft, wobei 17,2 g (26,3 mMol, Rohausbeute 100%, Reinheit 95,8%) der gewünschten Verbindung als weisser Schaum erhalten wurden: Rf 0,40 und 0,30   (Benzol:Et20    = 3:2). Die Isomeren wurden durch hplc aufgetrennt (SiO2, Elutionsmittel   Benzol:Et2O    = 3:2) und durch Umkristallisieren aus   CH2Cl2-Et2O    gereinigt. Isomer I: Rf 0,40(benzol:Et2O=3:2).

  Smp. 153-154 C.   'Hmr(CDCl3)#:    1,20 (6H, s, di-Me), 3,1 (2H,   m,    H-3 und (OH),3,5-4,2 (3H,   m,    H-4' und H-5'), 4,55   (1H,    d, J = 2 Hz, H-4), 5,12 (1H, br, H-2"), 5,30 (2H, s, OCH2Ar) und 7,1-8,3 ppm (19H,   m,    aromatisch Hs). IR (Nujol)   vrnax:    3370 (OH), 1775 (beta-Lactam) und 1745   cm-l    (Ester).



   Analyse für C36H34N208S Berechnet: C, 66,04, H, 5,23, N,4,28 Gefunden: C,65,85, H, 5,64, N,4.11
Isomer II: Rf 0,30   (Benzol:Et2O =    3:2). Smp. 164-165   C.   

 

     tHmr      (CDCl3)      8:1,17    (6H, s, di-Me), -3,2 (2H,   m,    H-3 und (OH),3,4-4,0 (3H,   m,    H-4' und H-5'), 4,57 (1H, d, J = 2 Hz, H-4), 5,23 (1H,   br,-2"),    5,27 (2H, s, -OCH2Ar) und 7,1-8,3 ppm (19H,   m,    aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax: 3340 (OH), 1765 (beta-Lactam) und 1740   cm-l    (Ester).



   Analyse für C36H34N208S Berechnet: C,66,04, H, 5,23, N, 4,28,   S, 4,90    Gefunden: C,66,01, H, 5,34, N,4,28, S,4,75  (4'R, 3S, 4R und 3'S3R4S) 3-(2','2-Dimethyl-1', 3'-dioxo   lan-4'-yl)- 1    -(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2azetidinon (Gemisch von Epimeren am C-2") (Isomer C)  
EMI125.1     

Zu einer gerührten Lösung von 17,13 g (25,07 mMol), Gemisch der Epimeren am C-2")   (3'R, 3S, 4R    und 4'S, 3R,,4S)   3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-      hydroxy-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon    (Isomer C) in 250 ml THF wurden   bei -15       C    unter Stickstoff 2,84 ml (35,1 mMol) Pyridin und dann unmittelbar nachher 2,20 ml (30,1 mMol, Anachemia) Thionylchlorid zugegeben.

  Das Gemisch wurde während 20 min   bei -15      C    gerührt und dann wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen, die Filtrate und Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, wobei 17,94 g (26,65 mMol, Rohausbeute 100%, Reinheit   94,1%)    der rohen gewünschten Verbindung als weisser Schaum erhalten wurden. Rf 0,76 (Benzol:Et2O = 3:2), 'Hmr   (CDCI3)      8:1,20    (6H, s, diMe), 3,17 (1H,   m,    H-3), 3,4-3,9 (3H,   m,    H-4' und H-5'), 4,67, 4,72   (1H,    2d, J=2,5 Hz, H-4), 5,30 (2H, s, OCH2Ar), 5,83 (s, H-2") und 7,1-8,3 ppm (19H,   m,    aromatisch Hs).

  IR (rein) vmax: 1770cm-1(beta-Lactam und Ester). Dieses Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.



   (4'R, 3S, 4Rund4'S, 3R, 4S) 3-(2','2-Dimethyl-1', 3'-dioxo- lan-4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI125.2     

Ein Gemisch von 17,87 g (25,0 mMol), Reinheit   94,1%    Gemisch der Epimeren am C-2")   (4'R, 3S, 4R    und 4'S, 3R,,4S)   3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-    chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer   C), 7,27    g (27,5 mMol) Triphenylphosphin und 3,19 ml (27,5 mMol) 2,6-Lutidin in 350 ml Dioxan (destilliert über LAH) wurde während 40 h unter Stickstoff rückflussiert.

  Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 29,5 g eines dunklen Öls, welches säulenchromatographisch gereinigt wurde (SiO2 330 g, Elutionsmittel   20-50%    Et2O in Benzol), wobei 10,5 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde mit Et2O gespült und ergab 7,49 g (8,33 mMol, Ausbeute   33,3%)    der gewünschten Verbindung in Form von blassgelben Kristallen. 'Hmr(CDCL3)   8:1,07    (s, di-Me) und 7,1-8,2 ppm   (m,    aromatisch Hs). IR (Nujol) Vmax:   1760 cm- ' (C O). Eine analytische Probe wurde durch Um-    kristallisieren aus   CH2Cl2-Et2O    erhalten. Smp. 231-232   C.   



   Analyse für C54H 47N207PS Berechnet: C, 72,14, H, 5,27, N, 3,12,   S, 3,57    Gefunden: C, 72,18, H, 5,43, N, 2,98,   S, 3,41   
Rf 0,17 (Benzol:Et2O=1:1).



   (4'R, 3S,   4R und    4'S, 3R, 4S) Silber-3-(2',2'-dimethyl-1',3'   dioxolan-4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyli-    den-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer C)
EMI125.3     

Eine Lösung von 319 mg (0,355 mMol) (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-2azetidinon (Isomer C) in 10 ml CH2C12 wurde zu einem öligen Rückstand eingedampft, welches in 8 ml heissem Methanol (60  C) wieder aufgelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde bei 60 C eine heisse Lösung von AgNO3 in MeOH (0,15M, 4,0 ml,   0,60 mMol) zugegeben und dann 29  l(0,36 mMol) Pyridin.   



  Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 5 h und dann bei 0   C    während 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit eisgekühltem Methanol und dann kaltem Et2O gewaschen, und ergab 255 mg (0,334 mMol), Ausbeute   94,1%)    der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff.



  IR (Nujol) vmax: 1750cm-1 (s, CO).



      (4'R, 3S, 4Rund4'S, 3R, 4S) ) 3-(2', 2'-Dimethyl-1',3'-dioxo-    lan-4'-yl)-1-)p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2" acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer C)  
EMI126.1     

Zu einer Lösung von 254 mg (0,333 mMol) (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) Silber-3-(2' ,2'-dimethyl-1' ,3'-dioxolan-4'-yl)- 1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2azetidinon-4-thiolat (Isomer C) in 15 ml   CH2Cl2,    enthaltend 100  l (1,24 mMol). 3,72 Äq.) Pyridin wurden bei   OS      C    71  l (1,0 mMol, 3,0 Äq.) Acetylchlorid gegeben.

  Das Gemisch wurde bei 0-5 C während 40 min gerührt, worauf nach Filtrieren des Niederschlags über Celite das Filtrat nacheinander mit Kochsalzlösung, enthaltend 1N HCl (1,25 ml), gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft wurde, wobei 200 mg eines Ols erhalten wurden, welches aus Et2O umkristallisiert 155 mg (0,222 mMol), Ausbeute 66,7%) der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen ergab.   tHmr (CDCl3)    6: 1,23 (s, di-Me), 2,20, 2,33 (2s, -SAc) und 7,2-8,3 ppm   (m,    aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax: 1750 (beta-Lactam und Ester) und 1690   cm-l    (Thioester). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren über CH2ClrEt2O erhalten.



  Smp. 177-178 C.



   Analyse für C37H35N2O8PS Berechnet: C, 63,60, H, 5,05, N, 4,01,   S, 4,59    Gefunden: C, 63,34, H, 5,32, N, 3,83,   S, 4,31   
Rf 0,62 (EtOAc).



   (4'R, 5R, 6S und 4'S, 4S, 6R)-p-Nitrobenzyl-6-(2' ,2'-dime- thyl-1' ,3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer C)
EMI126.2     

Eine Suspension von 443 mg (0,634 mMol) (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) (3-(2' ,2'-Dimethyl-1' ,3'-dioxolan-4'-yl)-(p-    nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden.2"-acetat)-4-ace-    tylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 70 ml Toluol wurde unter Stickstoff während 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen weissen Feststoff, welcher säulenchromatographisch aufgearbeitet wurde (SiO2 10 g, Elutionsmittel 10% Et2O in Benzol), wobei 247 mg (0,587 mMol, Ausbeute 92,7%) der gewünschten Verbindung in Form eines weissen Feststoffs erhalten wurden.   IHmr    (CDCl3)   8:1,42    (6H, s, di-Me), 2,38 (3H, s, 2-CH3), 3,8-4,5 (4H,   m,    H-6, H-4' und H-5'), 5,02-5,255,33-5,57 (2H, AB Typ, -OCH2-Ar), 5,57 (1H, d, J= 1,8 Hz, H-5) und 7,52-7,67-8,12-8,27 ppm (4H,   A2'B2',    aromatisch Hs). IR (Nujol) vmax:   1760 (beta-Lactam)    und 1700 cm-1 (Ester). Eine analytische Probe wurde durch   Umkristallisie-    ren aus CH2Cl2-Et2O erhalten. Smp. 167-168  C.

  UV (EtOH)   #ma: 265(#      14,000) und 314m (#    10,000).



   Analyse für C19H20N2O7S Berechnet: C, 54,28, H, 4,79, N, 6,66,   S, 7,63    Gefunden: C, 54,15, H, 4,78, N, 6,54,   S, 7,64       (Benzol-Et2O =    1:1).



   (4'R, 5R, 6S und   4'S, 55, 6R)      6-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxo-    lan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer C)
EMI126.3     

Eine Lösung von 195 mg (0,464 mMol) (4'R, 5R, 6S und (4'S, 5S, 6R) p-Nitrobenzyl-6-(2' ,2'-dimethyl-1' ,3'-dioxolan-4yl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer C) in 20 ml THF wurde mit 20 ml   Et2O, 20    ml   H2O, 39    mg (0,46 mMol) NaHCO3 und 200 mg 10% Pd/C (Engelhard) gemischt. Dieses Gemisch wurde bei 241,24 kPa während 4 h und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite wurde die wässrige Phase 2 x mit EtOAc, gesättigter NaCI, gewaschen, mit   1N    HCI (0,47 ml) angesäuert und 3 x mit 20 ml EtOAc extrahiert.

  Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 94 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden, welcher mit Pentan gespült, 89   mg (0,31    mMol, Ausbeute 67%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffs ergab. Smp. 132-133  C. Rf 0,60   (Aceton:HOAc=    5:0,7). 'Hmr(CDCl3)   8:1,37,    1,43 (6H, 2s, di-Me), 2,36 (3H,   s,2-CH3),    3,9-4,6 (4H,   m,    H-6, H-4' und H-5'), und 5,59 ppm (1H, d, J = 1,7 Hz, H-5). IR (Nujol) vmax: 1760 (beta-Lactam) und 1660 cm-1 (CO2H). UV (EtOH)   Xmax:    309   (± 6300)    und 263m    (# 3800).   

 

   Beispiel 52  (4'S, 5R, 6S und 4'R, 5S, 6R)   6-(2',2'-Dimethyl- 1',3'-dioxo-    lan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer B)  
EMI127.1     
  (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)
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Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 51 beschrieben für Isomer C aus 14,4 g (25,8 mMol) (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 1-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(2', 2'-dime- thyl-1', 3'-dioxolan-3'-yl)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B), Ausbeute 10,8 g 24,3 mMol, 94, 1%. Smp. 155    C    (CH2Cl2- Et2O). Rf 0,24 (Hexan:EtOAc=2:1).

  Hmr (CDCl3)   #: 1,37,    1, 40 (6H, 2s, di-Me), 3,23 (1H, dd, J3-4)2,5 Hz, J3-4'=5 Hz, H-3), 3,7-4,5 (4H,   m,    H-4', H-5', N-H), 4,50   (1H,    d, J = 2,5 Hz, H-4) und 7,1-7,6 ppm (15H,   m,    aromatisch Hs). IR (Nujol) 3170 (NH) und 1745   cm-    ' (C= O).



   Analyse ffür C27H27NO3S Berechnet: C, 72,78, H, 6,11, N, 3,14,   S,7,20    Gefunden: C,72,16, H,6,11, N,3,14, S,7,17  (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl-1 ',3'-dioxo   lan-4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-hydroxy-2"-acetat)-4-trityltlsio-    2-azetidinon (Gemisch von Epimeren am C-2") (Isomer B)
EMI127.3     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 51 für Isomer C beschrieben aus 10,8 g (24,3 mMol) (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2', 2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-4-trityl- thio-2-azetidinon (Isomer B) hergestellt, Ausbeute 15,8 g, 24,1 mMol), 99,3%, gelber Schaum, Rf-Werte 0,29 und 0,22   (Benzol:Et20=    1:1).   IHmr    (CDCL3)   #:

   1,28,   1,34 (2s, di-Me), 3,4-4,4   (m,    H-3, H-4', H-5', H-2", OH), 4,39, 4,53 (2d, J = 2 Hz, H-4), 5,15, 5,25 (2s, OCH2Ar) und 7,1-8,3 ppm (m, aromatisch Hs). IR (rein)   vrnax:3440    (br, OH), 1760 (C =0, 1520, 1350 cm-1 (NO2).



   (4'S, 3S,   4R und    4'R, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl-1',3'   dioxolan-4'-yl)-l    -(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-trityl   thio-2-azetidinon    (Gemisch von Epimeren am C-2") (Isomer B)
EMI127.4     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 51 beschrieben für Isomer C hergestellt aus 14,9 g (22,8 mMol, Gemisch der Epimeren am C-2") (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl- 1 ',3'-dioxolan-4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"hydroxy-"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B), Ausbeute 14,1 g, 20,9 mMol, 91,9%, gelber Schaum, Rf-Wert 0,52 (Benzol:Et2O = 3:2). 'Hmr(CDCl3)   a:

  :      1,30-1,38    (6H, 2s,   di-Me), 3,44,5 (4H, m, H-3, H-4', H-5'), 4,57 (1H, d, 5=3    Hz,   H-4),    5,13 (s, H-2"), 5,27 (s, OCH2Ar) und 7,1-8,3 ppm   (19H,    m, aromatisch Hs). IR (rein)   vrnax:    1780   cm    ' (beta-Lactam, Ester).



   (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2', 2'-Dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoraniliden-2"acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B)  
EMI128.1     

Die genannte Verbindung wurde in Beispiel 51 für Isomer C beschrieben hergestellt aus 14,0 g (20,8 mMol, Gemisch der Epimeren am C-2") (4'S, 3S, 4Rund3'R, 3R, 4S)-3-(2',2'-Dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-chlor-2"-acetat)-4-tritylthio-2-azetidinon (Isomer B) hergestellt. Ausbeute 4,64 g, 5,16 mMol, 24,8%, Smp. 190-195    C    (Zers., CH2C12 Et2O). 'Hmr (CDCl3)   #: 1,12,    1,20, 1,27, 1,35 (4s, di-Me) und   7,0-8,1    ppm (m, aromatisch Hs). IR (CH2Cl3)   vrnax:    1750 cm-1 (beta-Lactam, Ester).



   Analyse für C54H47N207PS Berechnet: C, 72,14, H, 5,27, N, 3,12,   S, 3,57    Gefunden: C, 71,90, H, 5,57, N, 3.07,   S, 3,56       Rf 0,21    (Benzol:Et2O= 1:1).



   (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3S, 4R)   Silber-3-(2',2'-dimethyl-1',3'-    dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoraniliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B)
EMI128.2     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 51 für Isomer C beschrieben aus 1,00 g (1,12 mMol) (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3S, 4R) 3-(2', 2'-Dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitro-   benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-tritylthio-    2-azetidinon (Isomer B) hergestellt, Ausbeute 580 mg, 0,760 mMol, 67,8%, Smp. 129-135    C    (Zers.), IR (Nujol) vmax:

   1745   cm-l    (beta-Lactam, Ester)  (4'S, 3S, 4Rund 4'R, 3R, 4S)-3-(2',2'-Dimethyl-   I ',3'-dioxo-    lan-4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI128.3     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 51 für Isomer C beschrieben hergestellt aus 2,46 g (3,22 mMol) (4'S,   3S,4Rund4'R,    3R, 4S) Silber-3-(2',2'-dimethyl- 1',3'-dioxolan4'-yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-2-azetidinon-4-thiolat (Isomer B), Ausbeute nach Aufarbeiten durch Säulenchromatographie (SiO2 32 g, Elutionsmittel 10%-50% EtOAc in CH2Cl2=1:1). 'Hmr (CDCl3)   #:    1,23, 1,27, 1,30 (3s, di-Me), 2,22, 2,33 (2s, SAc) und 7,3-8,3 ppm   (m,    aromatisch Hs).

  IR (rein) vmax: 1755 (beta-Lactam, Ester) und 1695 cm-1 (Thioester).



   (4'S, 5R, 6S und 4'R, 5S, 6R) p-Nitrobenzyl-6-(2',2'-di   methyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carboxylatIso-    -mer B)
EMI128.4     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 51 für Isomer C beschrieben hergestellt aus 200 mg (0,286 mMol) (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S) 3-(2',2'-Dimethyl- 1 ',3'-dioxolan4'-yl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B), Ausbeute 64 mg, 0,15 mMol, 53%. Smp. 151-152  C(CH2Cl2/Et2o). Rf 0,67   (Benzol:Et2O =    1:1).   IHmr    (CDCl3)   #: 1,28,   1,38 (6H, 2s, di Me), 2,30 (3H, s, 2-CH3),   3,64,4    (4H,   m,    H-6, H-4', H-5'),  5,00-5,19-5,28-5,46 (4H, ABq, -OCH2Ar), 5,47 (1H, d, J= 1,5 Hz, H-5) und 7,42-7,55-8,05-8,15 ppm (4H, A2'B2', aromatisch Hs).

  IR (rein) vmax: 1785 cm-1 (beta-Lactam) und 1710   cml    (Ester). UV (EtOH)   #max:      266(8    13,300) und 314 m    (# 9,7000).   



   Analyse für C19H20N207S Berechnet: C, 54,28, H, 4,79, N, 6,66,   S, 7,63    Gefunden: C, 54,00, H, 4,75, N, 6,68,   S, 7,61     (4'S, 5R, 6S und 4'R, 5S, 6R) 6-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer B)
EMI129.1     

Die genannte Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 51 beschrieben für Isomer C aus 79 mg (0,19 mMol) (4'-S, 5R, 6S und 4'R, 5S, 6R) p-Nitrobenzyl-6-(2',2'-dimethyl1',3'-dioxolan-4'-yl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer B), Ausbeute nach Umkristallisieren aus CH2Cl2-Pentan 9 mg, 0,032 mMol, 17%. Rf 0,54 (Aceton:HOAc=   5:0,5).1Hmr    (CDCl3)   #: 1,35,    1,44 (6H, 2s, di-Me), 2,37 (3H, s, 2-CH3), 3,6-4,5 (4H,   m,    H-6, H-4', H-5') und 5,56 ppm (1H, brs, H5).

  IR (rein) vmax: 1785   cm-l    (beta-Lactam). UV (EtOH)   Ärnax:    307 (E 4300) und 262 m  (E 3700).



   Beispiel 53  (1'R,   SR, 6S    und 1'S, 5S, 6R) 6-(1'-Hydroxy-2'methoxy   methoxy-2'-äthyl)-2-äthyi)-2-inethylpenem-3-carbonsäure      (Isomer    C)
EMI129.2     
    (1'R,    3S, 4Rund 1'S, 3R, 4S) 3-(1', 2'-Dihydroxyäthil)-1-(p- nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acet t)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI129.3     

Eine Lösung von 472 mg (0,676 mMol) (4'R, 3S, 4R und 4'S, 3R, 4S) 3-(2', 2'-Dimethyl-1', 3'-dioxolan-4'-yl)-1-(p-nitro- benzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio2-azetidinon (Isomer C) in 1,0 ml Trifluoressigsäure und 0,1 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur während 30 min stehen gelassen. Das Gemisch wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung von 2,5 g NaHCO3 ind 50 ml Wasser gegeben und 3 x mit 20 ml CH2C12 extrahiert. 

  Die Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 458 mg (0,695 mMol, Rohausbeute 100%, Reinheit   97,3%)    der rohen gewünschten Verbindung in Form eines gelben Schaums erhalten wurden.   1Hmr (CDCl3)       :    2,20, 2,32 (2s, SAc) und 7,2-8,3 ppm (m, aromatisch Hs). IR (rein) vmax: 3420 (OH), 1745 (beta-Lactam, Ester) und 1690   cm-l    (Thioester). Rf 0,16 (EtOAc).



   (1'R, 3S,   4R und    1'S, 3R,   4S)    3-(1'-Hydroxy-2'-methoxymethoxy-1'-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer C)
EMI129.4     
  
Zu einer Lösung von 291 mg (0,430 mMol, Reinheit   97,3%)    (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S) 3-(1', 2'-Dihydroxyäthyl)1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4acetylthio-2-azetidinon (Isomer C) und 55,2 mg (0,442 mMol, 4 Tropfen) Brommethylmethyläther in 8 ml   CH2Cl2    wurden bei 0   C    58,8 mg (0,483 mMol), 5 Tropfen) N,N'-Dimethylanilin gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt. Weitere 2 Tropfen Brommethylmethyläther und 2 Tropfen N,N'-Dimethylanilin wurden zugegeben und während 4 h wurde weiter gerührt.



  Dann wurde das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit 1N HCI, gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft.



  Der rohe Rückstand wurde aufgearbeitet durch hplc (SiO2), Elutionsmittel EtOAc), wobei 31   mg (0,186    mMol, Ausbeute 42,2%) der gewünschten Verbindung als Ö1 erhalten wurden.



     lHmr    (CDCl3)   â:    2,20, 2,32 (2s, SAc), 3,30 (s, OCH3), 4,52 (s, -OCH2O- und 7,4-8,3 ppm   (m,    aromatisch Hs). IR (rein)   vmax: 3420    (OH), 1755 (br, beta-Lactam und Ester) und 1690   cm-    ' (Thioester).



   (1'R, SR, 6S und 1'S, 5S, 6R)p-Nitrobenzyl-6-(1'-hydroxy- 2'-methoxymethoxy-2'-äthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat
EMI130.1     

Eine Lösung von 167 mg (0,238 mMol) (1'R, 3S, 4R und 1'S, 3R, 4S) 3-(1'-Hydroxy-2'-methoxymethoxy-1'-äthyl)-1-(pnitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer C) in 30 ml Toluol wurde unter Stickstoff während 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man einen öligen Rückstand, welcher durch hplc (SiO2, Elutionsmittel EtOAc) gereinigt wurde und 68   mg (0,16    mMol, Ausbeute   67%)    der gewünschten Verbindung als   Ol    ergab.

  Rf 0,61 (EtOAc), 0,15 (Benzol:Et2O= 1:1).   1Hmr(CDCl3)      8:2,38    (3H, s, 2-CH3), 3,35   (1H,    br, OH), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,6-3,8 (2H,   m,    H-2'), 3,90   (1H,    dd, J6-5 = 2 Hz, J6-1' = 4 Hz, H-6), 4,18 (1H, m, H-1'), 4,67 (2H, s,   -OCH2O-),    5,03-5,275,38-5,62 (2H, ABq, OCH2Ar), 5,65   (1H,    d, J=2 Hz, H-5) und 7,55-7,70-8,15-8,30 ppm (4H, A2'B2', aromatisch Hs). IR (rein) vmax: 3450 (OH), 1785 (beta-Lactam), 1710 (Ester) und 1520   cm-    ' (NO2). UV (EtOH)   #max:   266   (±    13 000) und 313   m  (#    9100).



   Analyse für   Cl8H20N208S    Berechnet: C, 50,94, H, 4,75, N, 6,60 Gefunden: C, 51,13, H, 4,77, N, 6,36  (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R)   6-(1'-Hydroxy-2'-methoxy-    methoxy-2'-äthyl)-2-methylpenem-3-carbonsäure (Isomer C)
EMI130.2     

Eine Lösung von 51 mg (0,12 mMol) (1'R, 5R, 6S und 1'S, 5S, 6R) p-Nitrobenzyl-6-(1'-hydroxy-2'-methoxymethoxy-2' äthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat (Isomer C) in 10 ml THF wurde mit 10 ml Et2O, 10 ml H2O, 10 mg (0,12 mMol) NaHCO3 und 50 mg Engelhard) 10% Pd/C gemischt. Dann wurde bei Zimmertemperatur und 220,57 kPa während 3 h hydriert, worauf nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite die wässrige Phase abgetrennt und 3 x mit Et2O gewa schen wurde und mit NaCl gesättigt wurde.

  Die wässrige Phase wurde bei 0    C    mit 1,2 ml 0,1N HCl angesäuert und unmittelbar darauf 3 x mit 15 ml EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 22 mg eines gelben Fest stoffs erhalten wurden, welcher mit einem kleinen Teil Et2O gespült wurde, wobei 20 mg (0,069 mMol, Ausbeute 58%) der gewünschten Verbindung in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten wurden. 'Hmr (DMSO-d6)   â:    2,28 (3H, s, 2-CH3), 3,27 (3H, s, OCH3), 3,49 (2H, d, J = 6,2 Hz, 2'-H), 3,87   (iH,    dd, J6-5=   1,7Hz,    J6-1'=3,3 Hz, 6-H), 4,58 (2H, s,   -OCH2O-)    und 5,55 ppm   (1H,    d, J = 1,7 Hz, 5-H).

  IR (KBr)   vmax: 3410    (OH), 1755 (beta-Lactam) und 1655   cm¯l    (CO2H).



  UV (EtOH)   #max:      308 (# 6800)    und 262m    (# 4200).    Smp.



  137-138   C    (Zers.).



   Beispiel 54  (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R) 6-(1'-Hydroxy-2'-methoxymethoxy-2'-äthyl)-2-methylphenem-3-carbonsäure (Isomer B)  
EMI131.1     
    (1'S,3S,    4Rund 1'R, 3R, 4S) 3-(1',2'-Dihydroxyäthyl)-l-(pnitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI131.2     
 Die genannte Verbindung wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 53 für Isomer C aus 1,03 g (1,47 mMol) (4'S, 3S, 4R und 4'R, 3R, 4S)   3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-4'-    yl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B), Ausbeute 970 mg, 1,47 mMol, 100%, gelber   Schaum. Hmr (CDCl3)      a:    2,20, 2,32 (2s, -SAc) und 7,3-8,2 ppm   (m,    aromatisch Hs).

  IR (rein)   vrnax:    3410 (OH), 1750 (beta-Lactam, Ester) und 1690 cm-1 (Thioester). Rf 0,16 (EtOAc).



   (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S) 3-(l'-Hydroxy-2'-methoxymethoxy-1 '-äthyl)-1-(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidinon (Isomer B)
EMI131.3     

Die genannte Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 53 für Isomer C beschrieben aus 485 mg (0,736 mMol) (1'S, 3S, 4R und 1'R, 3R, 4S) 3-(1', 2'-Dihydroxyäthyl)-1-)p-ni   trobenzyl-2"-triphenylphosphoranyliden-2"-acetat)-4-acetyi-    thio-2-azetidinon (Isomer B), Ausbeute 205 mg, 0,292 mMol, 39,6%, Öl.   1HMR (CDCl3)      â:    2,22, 2,33 (2s, SAc), 3,32 (s, OCH3), 4,57 (s, -OCH2O-) und 7,2-8,3 ppm   (m,    aromatisch Hs). IR (rein) vmax: 3420 (OH), 1755 (beta-Lactam, Ester) und 1690 (Thioester) Rf. 0,32 (EtOAc).



   (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)   p-Nitrobenzyl-6-(l '-hydroxy-    1 '-methoxymethoxy-2'-äthyl)-2-methylpenem-3-carboxylat
EMI131.4     

Die genannte Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 53 für Isomer C beschrieben aus 205 mg (0,292 mMol) (1'S, 3S,   4R und    1'R, 3R, 4S)   3-(1'-Hydroxy-2'-methoxymeth-    oxy- 1 '-äthyl)- 1 -(p-nitrobenzyl-2"-triphenylphosphoranyli   den-2"-acetat)-4-acetylthio-2-azetidino (Isomer B) und    10 mg (0,09 mMol) Hydrochinon, Ausbeute 38 mg, 0,090 mMol, 31%, Smp. 152-154   C,      Rf-Wert0,23    (Benzol:Et2O= 1:1).

 

     IHmr    (CDCl3)   a:    2,37 (3H, s,   2-CH3), 3,40    (3H- s, OCH3),   3,4-3,9 (3H, m, H-6, H-2"), 4, 15(1H, m, H-l'), 4,67 (2H, s,      -OCH2O-),    5,10-5,27-5,39-5,56 (2H, ABq, -OCH2Ar), 5,67   (1H,    d, J= 1,5 Hz, H-5) und 5,55-5,16-8,15-8,27- ppm (4H, A2'B2', aromatisch H3). IR (CH2Cl2 Mull) vmax: 3370 (OH), 1785 (beta-Lactam) und 1700 cm-1 (Ester). UV (THF EtOH = 1:1)   #max:   265   (±    10400) und 314 m    (±    7800).



   (1'S, 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)   6-(1'-Hydroxy-2'-methoxy-    methoxy-2'-äthyl)-2-methylphenem-3-carbonsäure (Isomer B)  
EMI132.1     

Die genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 53 für Isomer C beschrieben hergestellt aus 36 mg (0,085 mMol) (1'S. 5R, 6S und 1'R, 5S, 6R)   p-Nitrobenzyl-6-(l'-hydroxy-2'-    methoxymethoxy-2'-äthyl)-2-methylphenem-3-carboxylat (Isomer B), Ausbeute 7,5 mg, 0,026 mMol, 30%, gelbliche Kristalle. 'Hmr(CDCL3)   a:    2,36 (3H, s, 2-CH3), 3,39 (3H, s,   OCH3),      3n6-3,9    (3H,   m,    H-6, H-2'), 4,15   (1H,      m,    H-1'), 4,66 (2H, s, OCH2O) und 5,67 ppm   (1H,    d, J= 1,4 Hz, H-5).

  IR   (CH2Cl2)      #max:   1785 (beta-Lactam) und 1675 cm-1 (CO2H).



  UV (EtOH)   #max:    308   (±    2900) und 263 m    (±    2900).



   Beispiel 55    2-Benzimidoylaminomethylpenem-3-carbonsäure   
EMI132.2     

Zu einer Suspension von 0,38 g (0,0015 Mol) Natrium-3benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat   (I)l    in 10 ml Methylenchlorid, enthaltend 2 Tropfen DMF wurden bei Zimmertemperatur 0,13 ml (0,0015 Mol) Oxalylchlorid zugegeben, wobei das Gemisch   aufschäumte.    Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, das gebildete NaCI wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde mehrmals mit kleinen Teilen Methylenchlorid gewaschen.



  Die Lösung des Säurechlorids (II) wurde direkt weiter verwendet. 1. K.   Takäcs    und K. Harsányi, Ber. 103, 2330 (1970).
EMI132.3     
  



   Eine Lösung von 1,0 g (0,0015 Mol) (III) und 0,12 ml (0,015 Mol) Pyridin in 10 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff auf 4    C    abgekühlt, die Säurechlorid(II)-Lösung wurde zu der Lösung von (III) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 4   C    während 5 min gerührt, und dann während 1,5 h bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Der gebildete dicke Niederschlag im Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 70-90   ml    verdünnt und die organische Phase wurde dann nacheinander mit 70 ml   0,1N    HCl, 80   ml    1% Natriumbicarbonat und 80 ml Wasser gewaschen.

  Die Methylenchlorid-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl chromatographiert auf Mallinckrodt SilicAR CC-7 Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, wobei 0,4 g (30,5%) von (IV) als Öl erhalten wurden. IRund NMR-Spektrum waren übereinstimmend mit   (IV).   
EMI133.1     




   Eine Lösung von 0,4 g (0,00045 Mol) IV in 50 ml Toluol wurde während 4 h rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Mallinckrodt SilicAR CC-7 Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 5% Äthylacetat in Methylenchlorid als Elutionsmittel, wobei 0,15 g (66,6%) von V in Form eines Öls erhalten wurden, das erstarrte. IR- und NMR-Spektren waren übereinstimmend mitV.



   Analyse für C23H18N407S Berechnet: C, 55,86, H, 3,67, N, 11,33 Gefunden: C, 56,17, H, 3,76, N, 11,23
EMI133.2     

Eine Lösung von 0,135 g (0,00027 Mol) V in 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde zu einer Aufschlämmung von 10% Palladium auf Aktivkohle in 40 ml Wasser unter Stickstoff gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Parr-Apparat bei Zimmertemperatur und einem Anfangsdruck von 358,42 kPa während 3,5 h hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 31,02 kPa. Der Katalysator wurde abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, weiterer Diäthyläther wurde zum Filtrat gegeben und die Phasen wurden getrennt.

  Die wässrige Phase wurde 3 x mit Diäthyläther extrahiert, dann wurde die wässrige Phase zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch hplc chromatographiert, wobei 0,050 g (58%) der gewünschten Penem-Säure erhalten wurden, Zersetzung Smp. 156-173   C.    IR- und NMR-Spektren waren übereinstimmend mit dem gewünschten Produkt.



   Analyse für   C15H15N303S.1,5H20    Berechnet: C, 52,31, H, 5,27, N, 12,20 Gefunden: C, 51,64, H, 4,95, N, 12,31
Beispiel 56
2-Phenylimidoylaminomethylpenem-3-carbonsäure
EMI133.3     

Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 55 und unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von Natrium-3-phenyl1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetat als Ausgangsprodukt anstelle des darin verwendeten   Natrium-3 -benzyl- 1 ,2,4-oxadiazoi-5-    on-4-acetat erhielt man die genannte Verbindung.



  Biologische Daten
Representative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden einem in vitro antibiotischen Screening gegenüber einer grossen Zahl von Mikroorganismen unterworfen. Proben der angegebenen Verbindungen wurden nach Auflösen in Wasser und Verdünnen mit einem Nährmedium untersucht und ergaben die nachfolgend angegebenen minimalen Inhibitorkonzentrationen (MIC) in   llg/ml    gegenüber den angegebenen Mikroorganismen, wobei über Nacht bei 37    C    inkubiert wurde.



     M.l.C.    in   llg/ml    Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)
1 Streptococcus pneumoniae 125 A9585 Streptococcus pyogenes  >  125 A9604 Staphylococcus aureus 1 A9537     M.I.C.    in   llg/ml      M.l.C.    in   llg/ml    Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)
1 2 3    Staph aureus + 50% Serum 8 5 A9537 Escherichia coli 32 63 Staphylococcus aureus 32 A15119 A9606 Escheriehia coli 32 63 Staphylococcus aureus 4 A20341-1 A15097 lo Klebsiella pneumoniae 63 125 Streptococcus faecalis 125 A15130 A20688 Klebsiella species  >  125  >  125 Escherichia coli 8 A20468 A15119 Proteus mirabillis 63 63 Escherichia coli 2 15 A9900 A20341-1 Proteus vulgaris 63 32
Klebsiella pneumoniae 125 A9716    A15130 Proteus 

   morganii 63 125
Klebsiella species 4 A15153 A20468 20 Providencia stuartii 32 63
Proteus mirabilis 8 A21205 A9900 Serratia marcescens 125 63 Proteus mirabilis 63 A20019    A9716 Enterobacter cloacae 125 125
Proteus morganii 6325 A9659    A15153 Enterobacter cloacae  >  125 125
Proteus rettgeri 32 A9656    A21203 Pseudomonas aeruginosa  >  125  > 125
Serratia marcescens 63 A9843A
A20019 30 Pseudomonas aeruginosa  > 125  > 125 A21213
Enterobacter cloacae 16 A21213
A9659 Hemophilus influenzae --   
Enterobacter cloacae 16 A9833
A9656 Haemophilus influenzae
Pseudomonas aeruginosa 12535 A21522
A9843A Bacteroides fragilis -     Pseudomonas aeruginosa  >  125 A20931
A21213 Bacteroides fragilis - 
Hemophilus influenzae - A20929   
A9833
Haemophilus influenzae -   M.I.C.    in  <RTI  

    ID=134.10> llg/ml   
A21522
Bacteroides fragilis - Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)    A20931 55 4 5
Bacteroides fragilis
A20929 Streptococcus pneumoniae 1 0,5
A9585
Streptococcus pyogenes 4 4       M.LC. in g/ml 50    A9604    50    aureus 8 4
Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) A9537
2 3 Staph aureus + 50% Serum  > 63  > 63
A9537
Streptococcus pneumoniae 1 155 Staphylococcus aureus 4 9
A9585 A9606
Streptococcus pyogenes 2 4 Staphylococcus aureus 125 63
A9604 A15097
Staphylococcus aureus 8 2 Streptococcus faecalis 125 125    A9537 60 A20688
Staph aureus + 50% Serum  >  63  > 63 Escherichia coli  >  125 63   
A9537 A15119
Staphylococcus aureus 4 4 Escherichia coli  >  125 125
A9606   A20341-1   
Staphylococcus aureus 8 3265 Klebsiella pneumoniae  >  125  

   63
A15097 A15130
Streptococcus faecalis 63 125 Klebsiella species  >  125  >  125
A20688 A20468     M.I.C.    in   zg/ml    Serratia marcescens 32 63
A20019 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Enterobacter cloacae 63 63
4 5 A9659
5 Enterobacter cloacae 63 63 Proteus mirabilis 63 63 A9656 A9900 Pseudomonas aeruginosa 16 32 Proteus vulgaris 63 32 A9843A A9716 Proteus morganii 125 125 10 M.I.C.

   in  g/ml A15153 Providencia stuartii 125 32 Organismus Verbindung (Beispiel   Nr.)    A21205 Serratia marcescens  >  125 63    12(5) 12(6)    A20019   15    Pseudomonas aeruginosa 32  > 125 Enterobacter cloacae  >  125 125 A21213 A9659 Hemophilus influenzae Enterobacter cloacae  >  125 125 A9833 A9656 Haemophilus influenzae -  Pseudomonas aeruginosa -  >  125 20 A21522 A9843A Bacteroides fragilis -  Pseudomonas aeruginosa -  >  125 A20931 A21213 Bacteroides fragilis -  Hemophilus influenzae - - A20929 A9833 25 Haemophilus influenzae - - M.I.C. in  g/ml A21522 Bacteroides fragilis - - Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) A20931 12 Bacteroides fragilis -   - 30    A20929 Streptococcus pneumoniae 0,016
A9585
Streptococcus pyogenes 0,06 M.I.C.

   in   Rg/ml    A9604    35    Staphylococcus aureus 0,13 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) A9537
11(5) 11(6) Staph aureus + 50% Serum 4
A9537 Streptococcus pneumoniae 1 2 Staphylococcus aureus 8 A9585 40 A9606 Streptococcus pyogenes 2 4 Staphylococcus aureus 125 A9604 A15097 Staphylococcus aureus 4 4 Streptococcus faecalis 63 A9537 A20688 Staph aureus + 50% Serum 32 6345 Escherichia coli 0,5 A9537 A15119 Staphylococcus aureus 32 125 Escherichia coli 63 A9606 A20431-1 Staphylococcus aureus 63 63 Klebsiella pneumoniae 8 A15097   soA15130    Streptococcus faecalis  > 63 125 Klebsiella species  >  125 A20688 A20468 Escherichia coli 16 16 Proteus mirabilis 1 A15119 A9900 Escherichia coli  > 63 12555 Proteus vulgaris A20341-1 A9716 Klebsiella pneumoniae 63 125 Proteus morganii 1 A15130 A15153 Klebsiella species  > 63  > 125 

   Proteus rettgeri 2 A20468 60 A21203 Proteus mirabilis 8 16 Serratia marcescens 1 A9900 A20019 Proteus vulgaris 63 32 Enterobacter cloacae 2 A21559 A9659 Proteus morganii 16 3265 Enterobacter cloacae 1 A15153 A9656 Proteus rettgeri 32 32 Pseudomonas aeruginosa 1 A21203 A9843A     M.I.C.    in   Clglml    Bacteroides fragilis - - 
A20929 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Pseudomonas aeruginosa - - 
12 A20599
5 Pseudomonas aeruginosa - -  Pseudomonas aeruginosa 125 A9925 A21213 Pseudomonas aeruginosa - -  Hemophilus influenzae 125 A20229 A9833 Proteus species -  Haemophilus influenzae   - 10A20543    A21522 Proteus mirabilis - - 16 Bacteroides fragilis - A9716 A20931 Providencia stuartii - - 63 Bacteroides fragilis - A21205 A20929 15 M.I.C.

   in   llg/ml      M.I.C.    in   llg/ml    Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)
32 18 24 20 25 Streptococcus pneumoniae 0,25 0,25 0,016 Streptococcus pneumoniae 2 A9585 A9585 Streptococcus pyogenes 8 2 0,25 Streptococcus pyogenes 16 A9604 25 A9604 Staphylococcus aureus 8 4 0,03 Styphylococcus aureus 32 A9537 A9537 Staph aureus   +    50% Serum 32 63 63 Staph aureus + 50% Serum  > 63 A9537 A9537 Staphylococcus aureus 16 4 16 30 Staphylococcus aureus  >  125 A9606 A9606 Staphylococcus aureus 63 16  >  125 Staphylococcus aureus  >  125 A15097 A15097 Streptococcus faecalis  >  125 125 16 Streptococcus faecalis 125 A20688 35 A20688 Escherichia coli 63 4 63 Escherichia coli 63 A15119 A15119 Escherichia coli  >  125 16  >  125 Escherichia coli  >  125  <RTI  

    ID=136.8> A20341-1    A20341-1 Klebsiella pneumoniae 125 32  >  125 40 Klebsiella pneumoniae  >  125 A15130 A15130 Klebsiella species  >  125 125  >  125 Klebsiella species  > 125 A20468 A20468 Proteus mirabilis 63 16 32 Proteus mirabilis 63 A9900 45 A9900 Proteus vulgaris 125 16 - Proteus vulgaris A9555 A9716 Proteus morganii 125 32 32 Proteus morganii 125 A15153 A15153 Proteus rettgeri 63 32   -    50 Proteus rettgeri 125 A21203 A21203 Serratia marcescens 63 32 16 Serratia marcescens  >  125 A20019 A20019 Enterobacter cloacae 125 32  >  125 Enterobacter cloacae  >  125 A9659 55 A9659 Enterobacter cloacae 125 63 125 Enterobacter cloacae  >  125 A9656 A9656 Pseudomonas aeruginosa 125 125  >  125 Pseudomonas aeruginosa 125 A9843A A9843A Pseudomonas aeruginosa 125 125  >  125 60 Pseudomonas aeruginosa 125 A21213 A21213 Hemophilus influenzae  <RTI  

    ID=136.10> -      -      -    Hemophilus influenzae A9833 A9833 Haemophilus influenzae - - - Haemophilus influenzae A21522 65 A21522 Bacteroides fragilis - - - Bacteroides fragilis A20931 A20931   M.I.C. in   pg/ml    Bacteròides fragilis
A20931 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Bacteroides fragilis
25 A20929 Bacteroides fragilis - 5 A20929   Pseudomonas aeruginosa M.LC. in pgjml    A20599   Pseudomonas aeruginosa - Organismus Verbindung (beispiel Nr.) A9925 10 33 34 Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae .00 .25 A20229 A9585 Proteus species  A20543 streptococcus pyogenes .13 2 Proteus mirabilis 6315 A9604 A9716 Staphylococcus aureus 1 4 Proteus mirabilis - A9537 A9555 Staph aureus + 50% 16 63
Serum A9537 20Staphylococcus aureus 125 4
M.I.C.

   in  g/ml A9606    Staphylococcus aureus  > 125 16    Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)
31 A15097   
Streptococcus faecalis 125 125   Streptococcus pneumoniae 6325 A20688 A9585 Escherichia coli 16 4 Streptococcus pyogenes 125 A15119 A9604 Escherichia coli  >  125 16 Staphylococcus aureus 32 A20341-1 A9537 30 Klebsiella pneumoniae 125 32 Staph aureus + 50% Serum 32 A15130 A9537 Klebsiella species  >  125 125 Staphylococcus aureus  > 125 A20468 A9606 Proteus mirabilis 8 16 Staphylococcus aureus 6335 A9900 A15097 Proteus vulgaris 63 16 A9555 Streptococcus faecalis 63 Proteus morganii 32 32 A20688 A15153 Escherichia coli 63 40 Proteus rettgeri 16 32 A15119 A21203 Escherichia coli 32 Serratia marcescens 63 32 A20341-1 A20019    Klebsiella pneumoniae  > 125 Enterobacter cloacae 125 32 A15130 A9659 Klebsiella species 6345Enterobacter cloacae  

   63 63 A20468 A9656 Proteus mirabilis 125 Pseudomonas aeruginosa 125 125 A9900 A9843A   Proteus vulgaris  >  125 Pseudomonas aeruginosa 125 125 A9555 50A21213    Proteus morganii 125 Hemophilus influenzae  A15153 . A9833   Proteus rettgeri 125 Haemophilus influenzae  A21203 A21522    Serratia marcescens 125   Bacteroides    fragilis A20019 A20931 Enterobacter cloacae 125 Bacteroides fragilis A9659 A20929 Enterobacter cloacae 32 A9656 60   Pseudomonas aeruginosa 125 M.I.C. in pg/ml A9843A Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)    Pseudomonas aeruginosa 125 35 36 40 A21213   Hemophilus influenzae - 65 Streptococcus pneumoniae 32 .25 .004 A9833 A9585 32 .25 .008 Haemophilus influenzae - Streoptococcus pyogenes 125 1 .004 A21522 A9604 125 1 .008      M.I.C.

   in  g/ml Streptococcus faecalis 2 32 4
A20688 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Escherichia coli 2 8 2
35 36 40 A15119
5 Escherichia coli 8 8 2 Staphylococcus aureus - - .008 A20341-1 A9537  >  125 2 .008 Klebsiella pneumoniae 8 16 4 Staph aureus + 50 % - - .06 A15130 Serum A9537  > 63 8 .06 Klebsiella species 63 32 4 Staphylococcus aureus - - .06 10 A20468 A9606  >  125 4 .06 Proteus mirabilis 2 2 4 Staphylococcus aureus - - .06 A9900 A15097  > 125 8 .25 Proteus vulgaris 4 2 2 Streptococcus faecalis  >  125 63 .5 A21559 A20688  >  125 63   5    15 Proteus morganii 8 2 4   Escherichiacoli     >  125 16 .13 A15153 A15119  >  125 16 .25 Proteusrettgeri 2 2 4   Escherichiacoli     >  125 16  < .25 A21203 A20341-1  >  125 16 .13   Serratiamarcescens    8 16 4 Klebsiella pneumoniae  >  125 16  < .25 

   20A20019 A15130  >  125 16 .5 Enterobacter cloacae 8 32 4 Klebsiella species  >  125 16 .5 A9659 A20468  >  125 16 .5 Enterobacter cloacae 32 1 16 Proteus mirabilis  >  125 32  < .25 A9656 A9900  >  125 16 .25 25 Pseudomonas aeruginosa 63 2 16 Proteus vulgaris  >  125 16  < .25 A9843A A21559  >  125 16 .25 Pseudomonas aeruginosa - -  Proteus morganii  >  125 32 1 A21213 A15153  > 125 16 1 Hemophilus influenzae - -  Proteus rettgeri  >  125 16  < .25 30 A9833 A21203  >  125 16 .5 Haemophilus influenzae - -  Serratia marcescens  >  125 16 .5 A21522 A20019  >  125 16 .5 Bacteroides fragilis - -  Enterobacter cloacae  >  125 32 4 A20931 A9659  >  125 - 2 35 Bacteroides fragilis - -  Enterobacter cloacae  >  125 16 .5 A20929 A9656  >  125 - .5 Pseudomonas aeruginosa  >  125  >  125 16 A9843A  > 125   - 16      M.I.C.in  g/ml    Pseudomonas 

   aeruginosa  >  125  > 125 125 A21213  > 125 - 63 40 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Haemophylus influenzae - - -43 A9833 - - - Streptococcus pneumoniae  > 63 Haemophylus influenzae - - - A9585 A21522 - - - 45 Bacteroides fragilis - - - Streoptococcus pyogenes  > 63 A20931    - - - A9604    Bacteroides fragilis Staphylococcus aureus  > 63 A20929 - - - A9537
50Staph aureus + 50%  > 32 M.I.C in  g/ml Staphylococcus aureus  > 63
A9606 Organismus Verbindung   (Beispiel Nr.)    Staphylococcus aureus  > 63
37 38   3955A15097       Streptococcus    faecalis  > 63 Streptococcus pneumoniae .03 .03 .016 A20688 A9585 Escherichia coli  > 63 Streptococcus pyogenes .06 .5 .03 A15119 A9604 Escherichia coli  > 63
Staphylococcus aureus .5 .03 .06 60   A20341-1    A9537 Klebsiella 

   pneumoniae  > 63 Staph aureus + 50 % 4 .25 .13 A15130
Serum A9537 Klebsiella species  > 63
Staphylococcus aureus 1 .25 .13 A20468 A9606 65 Proteus mirabilis  > 63
Staphylococcus aureus 2 .5 .25 A9900 A15097 Proteus vulgaris  > 63
A21559     M.I.C.    in   Fg/ml    Enterobacter cloacae 8
A9656 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Pseudomonas aeruginosa 63
43 A9343A
5 Pseudomonas aeruginosa  > 63 Proteus morganii  > 63 A21213 A15153 Hemophilus influenzae Proteus rettgeri  > 63 A9833 A21203 Haemophilus influenzae Serratia marcescens  > 63   lot21522    A20019 Bacteroides fragilis Enterobacter cloacae  > 63 A20931 A9659 Bacteroides fragilis Enterobacter cloacae  > 63 A20929 A9656 15 Pseudomonas aeruginosa  > 63   M.I.C.    in   llg/ml    A9843A Pseudomonas aeruginosa  > 63 

   Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) A21213 47 48 49 50 Hemophilus influenzae - 20 A9388 Streoptococcus pneumoniae .5  > 125 1 32 Haemophilus influenzae - A9585 A21522 Streptococcus pyogenes .5  > 125 16 32 Bacteroides fragilis - A9604 A20931 25 Staphylococcus aureus 8  >  125 32 125 Bacteroides fragilis - A9537 A20929   Staphaureus    + 50% 32  > 63  > 63 63
Serum A9537   M.I.C.    in   zg/ml    Staphylococcus aureus 16  >  125 32  >  125
30 A9606 Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Staphylococcus aureus 32  > 125  > 125  >  125
45 A15097
Streptococcus aureus  > 63  > 125  > 125  > 125 Streptococcus pneumoniae 2 A15097 A9585   35Escherichiacoli    32  > 125  > 125  > 125 Streptococcus pyogenes 16 A15119 A9604 Escherichia coli 32  > 125  > 125  > 125 Staphylococcus aureus 32 A20341-1 A9537 

   Klebsiella pneumoniae 63  >  125  >  125  >  125   Staphaureus    + 50%  > 3240A15130 Serum A9537 Klebsiella species 63  >  125  >  125  >  125 Staphylococcus aureus 2 A20468 A9606 Proteus mirabilis 32  > 125  > 125  > 125 Staphylococcus aureus 8 A9900 A15097   4s    Proteus vulgaris 32  > 125  > 125  > 125 Streptococcus faecalis 63 A21559 A20688 Proteus morganii 63  > 125  > 125  > 125 Escherichia coli 2 A15153 A15119   Proteusrettgeri    32  > 125  > 125  > 125 Escherichia coli   32 50 A21203    A20341-1   Serratiamarcescens    63  > 125  > 125  > 125 Klebsiella pneumoniae 8 A20019 A15130   Enterobactercloacae    63  >  125  >  125  >  125 Klebsiella species  > 63 A9659 A20468   55    Enterobacter cloacae 63  >  125  >  125  

   >  125 Proteus mirabilis 4 A9656 A9900 Pseudomonas aeruginosa  > 63  >  125  >  125  >  125 Proteus vulgaris 16 A9843A A21599 Pseudomonas aeruginosa  > 63  >  125  > 125  >  125 Proteus morganii 8 60A21213 A15153 Hemophilus influenzae - - -  Proteus rettgeri 8 A9833 A21203 Haemophilus influenzae    - - - -    Serratiamarcescens 8 A21522 A20019 65 Bacteroides fragilis Enterobacter cloacae 8 A20931 A9659 Bacteroides fragilis    - - - -   
A20929     M.I.C.    in   llg/ml      M.I.C.    in   llg/ml    Organismus Verbindung (Beispiel Nr.) Organismus Verbindung (Beispiel Nr.)
51 52 53 54 55 56
5 Streptococcus pneumoniae 63 16 4 32 Streptococcus pneumoniae .5 .25 A9585 A9585 Streptococcus pyogenes 63 32 4 32 Streptococcus pyogenes .5 .25 A9604 

   A9604 Staphylococcus aureus  > 63 63  > 8 63   1O    Staphylococcus aureus .5 .25 A9537 A9537   Staphaureus      +    50%  > 32  > 32  > 32  > 32   Staphaureus    + 50% 16 16 Serum A9537 Serum A9537 Staphylococcus aureus  > 63 63 63  > 63 Staphylococcus aureus 32 16 A9606 15 A9606 Staphylococcus aureus  > 63 63  > 63  > 63 Staphylococcus aureus  > 63  >  125 A15097 A15097 Streptococcus faecalis  > 63 63  > 63  > 63 Streptococcus faecalis  > 63 125 A20688 A20688 Escherichia coli  > 63  > 63 63 63   2oEscherichia coli    63 63 A15119 A15119 Escherichia coli  > 63  > 63 63 63 Escherichia coli  > 63  >  125 A20341-1   A20341-1    Klebsiella pneumoniae  > 63  > 63 63  > 63 Klebsiella pneumoniae  > 63 125 A15130 25 A15130 Klebsiella species  > 63  > 63  > 63  > 

   63 Klebsiella species  > 63  >  125 A20468 A20468 Proteus mirabilis 63  > 63  > 63 63 Proteus mirabilis 63 63 A9900 A9900 Proteus vulgaris  > 63  > 63  > 63  > 63 30Proteus vulgaris 63 125 A21559 A21559 Proteus morganii  > 63  > 63  > 63  > 63 Proteus morganii 63 63 A15153 A15153 Proteus rettgeri  > 63 63 32 63 Proteus rettgeri 63 63 A21203 35 A21203 Serratia marcescens  > 63  > 63  > 63 63 Serratia marcescens 63 125 A20019 A20019 Enterobacter cloacae  > 63  > 63 63  > 63 Enterobacter cloacae  > 63 125 A9659 A9659 Enterobacter cloacae  > 63  > 63 63 63 40 Enterobacter cloacae 63 125 A9656 A9656 Pseudomonas aeruginosa 63 63 63 63 Pseudomonas aeruginosa 63 63 A9843A A9843A Pseudomonas aeruginosa 63 63 63 63 Pseudomonas aeruginosa 63 125 A21213 45 A21213 Hemophilus influenzae - - - - Hemophilus influenzae -  A9833 A9833 Haemophilus influenzae - - - - Haemophilus influenzae -  A21522  

   A21522
Bacteroides fragillis - - - - 50 Bacteroides fragilis -  A20931 A20931
Bacteroides fragilis - - - - Bacteroides fragilis -  A20929 A20929
Representative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden ebenfalls in vivo in Mäusen getestet und dabei wur- um 50% der behandelten Versuchstiere gegenüber einer letha den PD50-Werte bestimmt (Dosis der Verbindung in mg/kg,   60 lein    Infektion von Mikroorganismen zu schützen).  

 

  S. aureus A9537 Verbindung Anzahl infizie- Anzahl Be- Verab- PD50 render Organis- handlungen reichungs- (mg/kg/ men von S. aureus art Behand
A9537 lung aus Bei- 7,8 x 105 2 IM 0,12 spiel 40 aus Bei- 6,6 x 105 2 IM 7,7 spiel 36 aus Bei- 8,6 x 105 2 IM 1,0 spiel 37 ausBei- 8 x 105 2 IM  > 5 spiel 56 aus Bei- 8 x 105 2 IM 0,04 spiel 39
Der Blutspiegel von representativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung bestimmt und die gemessenen Werte waren die folgenden:  *Blutspiegel in Mäusen in   pg/ml    nach intramuskulärer Verabreichung von 40 mg/kg Körpergewicht Verbindung Minuten nach Verabreichung
10 20 30 45 60 90 120 aus Beispiel 40 44,7 34,4 23,7 17,6 9,8 3,6 1 *Durchschnitt aus 6 Mäusen

Claims (8)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel EMI1.1 worin Z Wasserstoff oder eine Esterschutzgruppe darstellt; wonn X (a) einen Rest der Formel (i)-ORa, worin Re Wasserstoff darstellt; (ii) -ORb, worin Rb wahlweise substituiertes Niederalkyl oder wahlweise ringsubstituiertes Phenyl oder eine Heterocyclus darstellt, wobei ein oder mehrere Substituenten in der Alkylgruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Carb(nieder)alkoxy, Carbamoyl, (Nieder)alkoxy, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, (Nieder)alkanoylamino oder wahlweise substituiertes Phenyl oder einen Heterocyclus darstellen, und worin die Substituenten am Phenyl oder heterocyclischen Ring einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Halogen, (Nieder)alkyl, Halogen (nieder)alkyl, Methansulfonyl, Oxo,
    (Nieder)alkylthio, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)-alkylamino, (Nieder alkanoylamino, (Nieder)alkanoyloxy, Carboxy, Carbo xy (nieder)alkyl, Sulfo oder Sulfo(nieder)-alkyl darstellen; oder (iii) -OCORC, worin Re Amino, (Nieder)alkylamino, Di (nieder)alkylamino oder wahlweise substituiertes (Nieder)alkyl darstellt, wobei die Substituenten wie unter (ii) beschrieben, sind;
    oder (b) einen substituierten (nieder)aliphatischen, (nieder)cycloaliphatischen oder (nieder)cycloaliphatisch-(nieder)aliphatischen Rest oder ein ringsubstituiertes Phenyl, Phenyl(nieder) alkyl, einen Heterocyclus, Heterocycyl(nieder)alkyl, oder Heterocyclylthio(nieder)-alkyl, wobei Substituenten für die genannten aliphatischen, cycloaliphatischen, Phenyl oder heterocyclischen Gruppen folgende sind EMI1.2 worin R1 Wasserstoff, (Nieder)alkyl oder Phenyl bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Nieder)alkyl, Phenyl oder Benzyl darstellen;
    ; (ii) -ORd, worin Rd Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, substituiertes (Nieder)alkyl, (Nieder)-alkenyl oder wahlweise ringsubstituiertes Phenyl, Phenyl-(nieder)alkyl, einen Heterocyclus oder Heterocycyl(nieder)alkyl, bedeutet, und die Substituenten in Alkyl, Phenyl und heterocyclischen Gruppen wie unter (a) (ii) definiert sind; (iii) -O(CH2)nORr, worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist und Re wahlweise substituiertes (Nieder)alkyl oder wahlweise ringsubstituiertes Phenyl oder einen Heterocyclus bedeutet, wobei die Substituenten im Alkyl, Phenyl oder heterocyclischen Gruppen wie unter (a) (ii) definiert sind;
    ; (iv) -OCORr', worin Rrt Amino, (Nieder)alkylamino, Di (nieder)alkylamino bedeutet und die Bedeutung von Re hat, unter der Voraussetzung, dass Rrt nicht unsubstituiertes (Nieder)alkyl sein kann; (v) -OSO3H; EMI1.3 (vii) -OSO2Rr, worin R, die unter (b) (iii) genannte Bedeutung hat; EMI1.4 worin Re (Nieder)alkyl darstellt; (ix) S(O)nRd, worin n 0, 1 oder 2 ist und Re für den Fall, dass n 0 ist EMI1.5 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff oder (Nieder)alkyl und R5 und Re unabhängig voneinander Was serstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten, unter der Voraussetzung, dass Rd nicht unsubstituiertes Phenyl sein kann;
    ; (x) -CORf, worin Rf Amino(nieder)alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino(nieder)-alkyl, -NHNH2, -NR17NR18, -NHOR19, -S-R17 > -O(CH2)n-A-Re oder -NReRg bedeutet, worin R17, R18 und Re (Nieder)alkyl, R19 Wasserstoff oder (Nieder)alkyl, A Sauerstoff, Schwefel, NH oder NCH3 bedeutet und n die unter (b) (iii) genannte Bedeutung hat; (xi) PO(ORw)2, worin Rw Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellt;
    ; (xii) -NHRh, worin Rh wahlweise substituiertes Phenyl, eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, -CH = NH, -SO3H, -OH, (Nieder)alkoxy, Amino, (Nieder) alkylamino, Di(nieder)alkylamino, -NHCOCH3, -CS2CH3, EMI1.6 EMI1.7 worin R7 und R8 unabhängig voneinander (Nieder) alkyl, Phenyl oder Phenyl(nieder)alkyl bedeuten, EMI1.8 worin Rg (Nieder)alkyl, Phenyl oder Phenyl(nieder)alkyl bedeutet, oder EMI1.9 worin Ri Amino(nieder)alkyl, -NR2, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, EMI1.10 EMI1.11 worin Rlo (Nieder)alkyl oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet,
    wobei die Substituenten in Phenyl und Heterocyclus unter (a) (ü) definiert sind, EMI1.12 durch Amino, (Nieder)alkylamino oder Di(nieder)alkylamino darstellt; (xiv) -NRjRk, worin Rj (Nieder)alkyl und Rk (Nieder)alkyl, (Nieder)alkoxy, eine heterocyclische Gruppe, Amino, oder EMI1.13 bedeutet, worin Ri die unter (b) (xii) genannte Bedeu tung hat oder zusammen mit dem Stickstoff Rj und Rk EMI2.1 darstellen, unter der Voraussetzung, dass, wenn Rk Amino oder -CH2CH2NH2 ist, dann Rj Methyl bedeutet und ebenfalls unter der Voraussetzung, dass Rj und Rk nicht beide (Nieder)alkyl bedeuten können;
    ; (xv) -NRj'Rk', worin Rj' (Nieder)alkoxy und Rk' (Nieder)alkyl, eine heterocyclische Gruppe, Amino(nieder)-alkyl, (Nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Di(nieder)alkylamino-(nieder) alkyl oder EMI2.2 bedeutet, worin Ri die unter (b) (xii) genannte Bedeutung hat oder zusammen mit dem Stickstoff, Rj' und Rk' EMI2.3 bedeuten; (xvi) N0+RiRmRn, worin R1, Rm und Rn unabhängig voneinander (Nieder)alkyl oder zusammen mit dem Stickstoff EMI2.4 darstellen; (xvii) -N = CH-Rx, worin Rx (Nieder)alkyl oder wahlweise ringsubstituiertes Phenyl oder einen Heterocyclus bedeutet, wobei die Substituenten im Phenyl oder im heterocyclischen Ring wie unter (a) (ii) definiert sind;
    ; (xviii) -N = CRxRy, worin Ry (Nieder)alkyl oder wahlweise ringsubstituiertes Phenyl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, wobei die Substituenten in Phenyl und Heterocyclus wie unter (a) (ii) definiert sind und worin Rx wie unter (b) (xvii) definiert ist; (xix) = N-Rp, worin Rp Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Amino, Di(nieder)alkylamino oder oder EMI2.5 darstellt; EMI2.6 worin n eine ganze Zahl von 1-6 und Rt5 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl darstellen;
    und Y ist Wasserstoff oder ein Rest aus einer der folgenden Gruppen (a) eine wahlweise substituierte (nieder)aliphatische, (nieder)cycloaliphatische oder (nieder)cycloaliphatisch(nieder) aliphatische Gruppe, wobei ein oder mehrere Substituenten Hydroxy, (Nieder)alkoxy, wahlweise substituiertes Phenyloxy, wahlweise substituiertes Heterocyclyloxy, wahlweise substituiertes (Nieder)alkylthio, wahlweise substituiertes Phenylthio, wahlweise substituiertes Heterocyclylthio, Mercapto, Amino, (Nieder)-alkylamino, Di(nieder)alkylamino, (Nieder) alkanoyloxy, (Nieder)alkanoylamino, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, Carboxy, Carb(nieder)alkoxy, Carbamoyl, N-(Nieder)alkylcarbamoyl, N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl, Halogen, Cyano, Oxo, Thioxo, -S03H, -OSO3H, -SO2-(Nieder)alkyl, (Nieder)alkylsulfinyl, Nitro,
    Phosphono oder EMI2.7 (ORe), worin Re und Re die genannte Bedeutung haben und worin die Substituenten in (Nieder)alkylthio eines oder mehrere von Halogen, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Amino, (Nieder) alkanoylamino oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe darstellen und die Substituenten in Phenyl oder heterocyclischer Gruppe eines oder mehrere von Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Halogen, (Nieder)alkyl, Halogen(nieder)alkyl, Methansulfonyl, (Nieder)alkylthio, Amino, (Nieder)alkanoylamino, (Nieder)alkanoyloxy, Carboxy, Carboxy(nieder)alkyl, Sulfo oder Sulfo(nieder)alkyl bedeuten;
    ; (b) -ORe, worin Re wahlweise substituiertes (Nieder)alkyl oder (Nieder)alkanoyl oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei ein oder mehrere Substituenten in Alkyl und Alkanoyl, Halogen, Hydroxy, (Nieder)alkoxy, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Amino, Oxo, (Nieder)alkanoylamino oder wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe darstellen und ein oder mehrere Substituenten in Phenyl oder der heteroclylischen Gruppe Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Halogen, (Nieder)alkyl, Halogen(nieder)alkyl, Methansulfonyl, (Nieder)alkylthio, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Amino, (Nieder)alkanoylamino, (Nieder)alkanoyloxy, Carboxy, Carboxy(nieder)alkyl, Sulfo oder Sulfo(nieder)alkyl bedeuten; (c) S(O)R,, worin n 0, 1 oder 2 ist; (d) Halogen;
    und (e) wahlweise substituiertes Phenyl oder heterocyclische Gruppe, worin ein oder mehrere Substituenten Hydroxy, (Nieder)alkoxy, Halogen, (Nieder)alkyl, Halogen(nieder)alkyl, Methansulfonyl, (Nieder)alkylthio, Amino, (Nieder)alkylamino, Di(nieder)alkylamino, (Nieder)-alkanoylamino, (Nieder)alkanoyloxy, Carboxy, Carboxy(nieder)alkyl, Sulfo oder Sulfo(nieder)alkyl bedeuten; oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, unter der Voraussetzung, dass, wenn Y Wasserstoff ist, X nicht -CH20CH2CH20CH3 sein kann.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Wasserstoff darstellt.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert durch Hydroxy, darstellt.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y a-Hydroxyäthyl darstellt.
  5. 5. Verbindung nach Ansprüchen 1-4, worin X bedeutet EMI2.8 worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist; (b) -(CH2)nNHOH, worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist; (c) -(CH2)nPO(O-C,-C6-Alkyl)2, worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist; EMI2.9 worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist; EMI2.10 worin n eine ganze Zahl von 1-6 ist; EMI2.11 worin n und m unabhän
    gig voneinander 1 oder 2 sind und worin RA und RB unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Nieder)alkyl bedeuten; oder EMI3.1 worin n eine ganze Zahl von 1-6 und RC Cl-C4-Alkyl, Phenyl oder EMI3.2 bedeutet, wobei 1 oder 2 ist.
  6. 6. Ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach Ansprüchen 1-5 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen physiologisch spaltbaren Ester davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z eine Esterschutzgruppe bedeutet und X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.3 worin Q Phenyl oder (Nieder)alkyl, R" eine Esterschutzgruppe darstellen, cyclisiert wird, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unmittelbar oberhalb Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Wasserstoff bedeutet und X und Y wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel I, worin Z eine Esterschutzgruppe bedeutet, herstellt und in der erhaltenen Verbindung die Esterschutzgruppe abspaltet.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-substituierte und 2,6-disubstituierte Penem-Verbindungen mit starker antibiotischer Wirksamkeit, auf ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend eine solche Verbindung und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
    Das Penem-Ringsystem hat die Formel EMI3.4 und kann systematisch als 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en bezeichnet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird es in vorliegender Beschreibung als 2-Penem bezeichnet und die verwendete Numerierung ist die folgende: EMI3.5 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die die neuen Penem-Verbindungen der Formel EMI3.6 worin die Substituenten Z, X und Y die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
    Die Verbindungen der Formel I, worin Z Wasserstoff ist (und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und physiologisch hydrolysierten Ester) sind wirksame antibakterielle Mittel. Die verbleibenden Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der biologisch aktiven Peneme.
    Die für 2- und 6-Stellung des Penem-Ringsystems genannten Substituentengruppen können wie folgt näher beschrieben werden: (a) Halogen umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugte Halogen-Substituenten sind Chlor und Fluor; (b) (Nieder)alkyl umfasst sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 C-Atomen inklusive, z.B. Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, etc. Bevorzugte (Nieder) alkyl-Substituenten haben 14 C-Atome und insbesondere 1-2 C-Atome; (c) (Nieder)aliphatisch bedeutet einen acyclischen geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 C-Atomen inklusive.
    Die ungesättigten Reste können eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten, bevorzugt werden jedoch entweder eine Doppel- oder eine Dreifachbindung. Beispiele für (nieder)aliphatische Reste sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Vinyl, I Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Äthynyl und 2-Propynyl. Die am meisten bevorzugten aliphatischen Reste sind (Nieder)alkyl wie in (b); (d) (Nieder)cycloaliphatisch bedeutet einen alicyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen. Der ungesättigte Ring kann eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Doppelbindung(en) enthalten.
    Beispiele für solche Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, 1,3-Cyclohexadienyl und Cyclohexenyl; (e) (Nieder)cycloaliphatisch(nieder)aliphatisch steht für cycloaliphatisch-aliphatische Reste mit 3-8 C-Atomen (vorzugsweise 3-6) im cycloaliphatischen Ring und 1-6 C-Atomen (vorzugsweise 1 und insbesondere 1-2) im aliphatischen Teil. Beispiele dafür sind Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropenylmethyl, Cy **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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