JP2019502660A - ピラゾールａｃｃ阻害剤およびその使用 - Google Patents

ピラゾールａｃｃ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤として有用なピラゾール化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、脂肪酸の産生または酸化の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物、およびその農業的に受容可能な組成物は、農業における、真菌性病原体の抑制のために有用である。

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／２５９，９７３号（２０１５年１１月２５日出願）に対する利益を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
肥満症は、並はずれて大規模な集団の健康的難局である。肥満症の健康負荷は、成人一人あたり失われた、質を調節された寿命により測定して、喫煙の健康負荷をしのぎ、最も重大な予防可能な死因になっている。米国において、約３４％の成人が肥満症を罹患し、１９９９年の３１％から、および１９６０年〜１９８０年の約１５％から増大している。肥満症は、死亡率を、全ての原因から、男性と女性との両方について、全ての年代において、そして全ての人種および民族の集団において、増大させる。肥満症はまた、社会的非難および差別をもたらし、これは、生活の質を劇的に低下させる。肥満症から生じる慢性疾患は、米国の経済に、体重関連医療費において毎年１５００億ドルより多くを支出させる。さらに、肥満集団の約半分、および一般集団の２５％が、代謝症候群（腹部肥満症に関連する状態）、高血圧症、増大した血漿中トリグリセリド、低下したＨＤＬコレステロール、およびインスリン抵抗性（２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の危険性を増大させる）、脳卒中および灌頂心臓疾患を有する。［Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９：２６７，２００５］。
食事療法および運動は、現在の薬物療法と合わせて使用される場合でさえも、長期間の健康上の利点のために必要とされる持続可能な体重減少を与えない。現在、ほんの数種の抗肥満症薬が、米国において認可されている。脂肪吸収阻害剤であるオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）（Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、および併用療法のフェンテルミン／トピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））。不運なことに、乏しい効力および魅力のない胃腸での副作用は、オルリスタットの使用を制限する。外科手術は、有効であり得るが、極度に高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者に限られ、そして外科手術の低いスループットは、この死亡の影響を１年間あたり約２００ｋの患者に制限する。臨床開発中の肥満症薬物の大部分は、ＣＮＳの中枢作用を通してのカロリー摂取量を減少させるように設計される（例えば、食欲抑制薬および満腹剤）。しかし、ＦＤＡは、中程度の効力および観察された／潜在的な副作用プロフィールに起因して、ＣＮＳ作用剤に対して不利な考え方をとっている。
肥満症の継続的な増大している問題、およびそれを処置するための安全かつ効果的な薬物が現在欠如していることは、この状態およびその基礎にある原因を処置するための新規薬物に対する圧倒的な必要性を強調する。
別の進行中の問題は、広範な真菌性病原体に対して活性を有する抗真菌薬物を欠くことである。しばしば、与えられる抗真菌薬物は、１つの真菌種に対する活性を有するが、密接に関連する種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、およびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）であってさえも、他の種に対する活性を欠く。
Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ ９：２６７，２００５
発明の要旨
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
Figure 2019502660
 を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩であり、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、脂肪酸の産生または酸化の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明の化合物、およびその農業的に受容可能な組成物は、農業における、真菌性病原体の抑制のために有用である。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および生理学的現象におけるＡＣＣ酵素の研究；脂質生成組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでの、新規ＡＣＣ阻害剤または他の脂肪酸レベルのレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明：
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2019502660
 またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０の各々は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、水素またはＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、あるいはオキセタニレニルであり；
Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり、ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり、ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
各Ｒ９は独立して、Ｒ１０または−ＯＲ５であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｒは、０、１、２、３、または４である。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１０個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式および二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含し、ここでそのラジカルまたは結合点は、そのヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
語句「カンジダ性爪真菌症」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる、手の指の爪および／または足の指の爪の真菌酵母乾癬をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「皮膚真菌症」とは、皮膚糸状菌によって引き起こされる、皮膚の真菌感染症をいう。
本明細書中で使用される場合、語句「真菌感染症」とは、任意の表在性真菌感染症をいい、例えば、皮膚の表在性真菌感染症、爪真菌症、および毛包の真菌感染症のうちの１つまたはこれより多くが挙げられ、これらの各々は、本明細書中で定義されるとおりである。このような真菌感染症は、皮膚の表在性真菌感染症（例えば、股部白癬、体部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬（ｍｏｃｃａｓｉｎ−ｔｙｐｅ Ｔｉｎｅａ ｐｅｄｉｓ）、手白癬、でん風（ひこう疹）、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬、ならびに白色および黒色砂毛症のうちの１つまたはこれより多くが挙げられる）；毛包の真菌感染症（頭部白癬、黄癬（Ｔｉｎｅａ Ｆａｖｏｓｅ）（黄癬（ｆａｖｕｓ））、および須毛部白癬のうちの１つまたはこれより多くが挙げられる）；ならびに爪真菌症（例えば皮膚糸状菌、酵母、および非白癬菌性糸状菌（ｎｏｎ−ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ ｍｏｌｄ）によって引き起こされる、爪床（ｎａｉｌ ｂｅｄ）、爪床（ｍａｔｒｉｘ）、および爪板のうちの１つまたはこれより多くの真菌感染症）を含み得る。
本明細書中で使用される場合、語句「毛包の真菌感染症」とは、個体の頭皮、眉、睫毛、および髭の生えた領域のうちのいずれか１つまたはそれより多くの、毛根を含む表皮（皮膚）の少なくとも環状の包囲の真菌感染症をいう。語句「毛包の真菌感染症」とはまた、個体の毛幹の真菌感染症と一緒になった、頭皮、眉、睫毛、および髭の生えた領域のうちのいずれか１つまたはそれより多くの、毛根を含む表皮（皮膚）の環状の包囲の真菌感染症をいう。このような真菌感染症としては、例えば、頭部白癬、黄癬（Ｔｉｎｅａ Ｆａｖｏｓａ）、および須毛部白癬のうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。用語「毛包」とは、毛根を含む表皮（皮膚）の環状の包囲をいう。この小胞の内側は、皮膚の表皮層由来の細胞に覆われている。頭部白癬（または重篤な硬度に炎症性の症例は時々、禿瘡と称される）は、毛包および毛幹を攻撃する、頭皮の皮膚、眉、および睫毛の表在性真菌感染症（皮膚糸状菌症）である。この疾患は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属の皮膚糸状菌（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）によって引き起こされる。臨床的な提示は代表的に、１箇所または複数箇所の毛の損失であり、時々、「黒点状」パターンを有し（しばしば、切れ毛（ｂｒｏｋｅｎ−ｏｆｆ ｈａｉｒ）を伴う）、炎症、落屑、膿疱、および掻痒を伴い得る。黄癬は、頭皮が関与するので、一種の頭部白癬とみなされ得る。しかし、黄癬はまた、無毛皮膚および爪も関与し得る。黄癬は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉが挙げられる）の皮膚糸状菌によって引き起こされる。須毛部白癬は、顔、首、頤、頬、および／または唇の、髭の生えた領域に限定された表在性皮膚糸状菌症であり、専ら年長の青年および成人男性において起こる。須毛部白癬の臨床的な提示としては、炎症性の、深い禿瘡様の斑、および体部白癬または細菌性毛包炎と類似の非炎症性の表在性斑が挙げられる。須毛部白癬を引き起こす機構は、頭部白癬の機構と類似であり、そして頻繁に、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）感染の結果であるが、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍの結果である場合もある。最後に、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｅｒｉｎａｃｅｉは、須毛部白癬を引き起こすことが公知であるが、比較的まれである。
本明細書中で使用される場合、用語「感染症」とは、微生物の、別の生物の内部または表面への侵入、発生および／または繁殖をいう。感染症は、生物の特定の領域に局在し得るか、または全身性であり得る。
用語「爪真菌症」とは、本明細書中で使用される場合、爪床（ｎａｉｌ ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ ｍａｔｒｉｘ）、および／または爪板の真菌感染症をいう。爪真菌症は、３つの主要なクラスの真菌、すなわち、皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる。皮膚糸状菌は、爪真菌症の最も一般的な原因である。非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は、世界中でより一般的になってきている。Ｃａｎｄｉｄａに起因する爪真菌症は、さほど一般的ではない。爪真菌症を引き起こし得る皮膚糸状菌としては、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ、そしてこのような疾患はまた、しばしば、爪白癬と称される。カンジダ性爪真菌症としては、皮膚カンジダ症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃａｎｄｉｄｉｓｉｓ）および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられ、これらは、１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる。爪真菌症を引き起こし得る非白癬菌性糸状菌としては、例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ ｈｙａｌｉｎｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。４つの古典的なタイプの爪真菌症が存在し、これらには、以下のものが含まれる：爪真菌症の最も一般的な形態であり、そして通常、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍおよび／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ（これは爪床および爪板の下側に侵入する）によって引き起こされる、遠位側縁爪甲下爪真菌症（ｄｉｓｔａｌ ａｎｄ ｌａｔｅｒａｌ ｓｕｂｕｎｇａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＤＬＳＯ）；白色表在性爪真菌症（ｗｈｉｔｅ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＷＳＯ）とは、爪板の浅層に侵入して爪板に「白色の島」を形成する真菌（例えば、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）によって引き起こされ、非白癬菌性糸状菌は、深層の白色表在性爪真菌症を引き起こす；近位爪甲下爪真菌症（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｓｕｂｕｎｇａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＰＳＯ）とは、新たに形成された爪板への、近位爪郭を通っての真菌侵入であり、健常な人々においては最も一般性が低い形態の爪真菌症であるが、患者が免疫無防備状態である場合、より一般的に見出される；エンドニクス爪真菌症（ｅｎｄｏｎｙｘ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＥＯ）、および手の指の爪へのＣａｎｄｉｄａ種の侵入であるカンジダ性爪真菌症（ＣＯ）。
本明細書中で使用される場合、用語「皮膚の表在性真菌感染症」とは、皮膚の外層に存在する真菌感染症をいい、股部白癬（頑癬（ｊｏｃｋ ｉｔｃｈ））、体部白癬（輪癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ））、足部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬、手白癬、でん風（ひこう疹（ｐｉｙｒｉａｓｉｓ））、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬（顔面輪癬）、ならびに白色および黒色砂毛症が挙げられる。体部白癬（体部輪癬）、股部白癬（頑癬）、および顔面白癬（顔面輪癬）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得る。足部白癬（汗疱状白癬）または手白癬（手の真菌感染症）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされる。皮膚カンジダ症は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされ得る。
３．例示的な実施形態の説明：
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素またはＲａであり；
各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ１は、共有結合、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、あるいはオキセタニレニルであり；
Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり、ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり、ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
各Ｒ９は独立して、オキソまたは−ＯＲ５であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｒは、０、１、２、３、または４である。
上で一般的に定義されたように、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ）−である。
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、水素であるか、１個〜４個のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１個またはそれより多くのハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ６は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、１個またはそれより多くのハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ７は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個またはそれより多くのハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はメトキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ８は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｒａである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、１個またはそれより多くのハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒで必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメトキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ１はシクロプロピレニルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はシクロブチレニルである。いくつかの実施形態において、Ｌ１はオキセタニレニルである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、キラル中心において（Ｓ）配置を有する−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、キラル中心において（Ｒ）配置を有する−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例の−ＯＲ５によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、２員の直鎖二価炭化水素鎖であり；ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１個〜２個の例のＲ９で置換されているエチレンである。
上で一般的に定義されたように、各Ｒ９は独立して、Ｒ１０または−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は独立して、オキソまたは−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ９はオキソである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ９は、−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＲ１０である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ５）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ２（Ｒ９）ｎは一緒になって：
Figure 2019502660
 であり；
ここで＃は、Ｒ４への結合点を表す。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、ここでＲａは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は：
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は：
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１−Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり；ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｈｙは
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｈｙ（Ｒ６）ｐは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｈｙは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環から選択される環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４はフェニルであり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、８員〜１０員の二環式アリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって、
Figure 2019502660
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、−Ｌ２−Ｒ４は、以下：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ２−Ｒ４は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜４脂肪族であり；ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５はフェニルであり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は８員〜１０員の二環式アリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は４−テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はシクロヘキシルであり、ここでＲ８はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はシクロヘキシルであり、ここでＲ８はヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下：
Figure 2019502660
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上で一般的に定義されたように、ｍは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。
上で一般的に定義されたように、ｎは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
上で一般的に定義されたように、ｑは０〜５である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。いくつかの実施形態において、ｑは５である。
上で一般的に定義されたように、ｒは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、ｑ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａ−ｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａ−ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、ｑ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、またはＩＩＩ−ｄ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、およびＩＩＩ−ｄにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ−ｉ、またはＩＩＩ−ｂ−ｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａ−ｉおよびＩＩＩ−ｂ−ｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびＬ１の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、またはＩＶ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、およびＩＶ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、またはＩＶ−ｆ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、およびＩＶ−ｆにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ｂ−ｉ、またはＩＶ−ｂ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ｂ−ｉおよびＩＶ−ｂ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ｅ−ｉ、またはＩＶ−ｅ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ｂ−ｉ、ＩＶ−ｂ−ｉｉ、ＩＶ−ｅ−ｉ、およびＩＶ−ｅ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、またはＶ−ｆ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、またはＶ−ｌ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋ、およびＶ−ｌにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、またはＶ−ｆ−ｉｉ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、およびＶ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、Ｖ−ｆ−ｉｉ、Ｖ−ｉ−ｉ、Ｖ−ｉ−ｉｉ、Ｖ−ｌ−ｉ、またはＶ−ｌ−ｉｉ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉｉ、Ｖ−ｆ−ｉ、Ｖ−ｆ−ｉｉ、Ｖ−ｉ−ｉ、Ｖ−ｉ−ｉｉ、Ｖ−ｌ−ｉ、およびＶ−ｌ−ｉｉ式において、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、またはＶＩ−ｃ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、およびＶＩ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、またはＶＩ−ｆ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、およびＶＩ−ｆにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ｃ−ｉ、またはＶＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ｃ−ｉおよびＶＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ｃ−ｉ、ＶＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩ−ｆ−ｉｉ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ｃ−ｉ、ＶＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、またはＶＩＩ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、およびＶＩＩ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、またはＶＩＩ−ｆ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、およびＶＩＩ−ｆにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ｃ−ｉ、またはＶＩＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ｃ−ｉおよびＶＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩＩ−ｆ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、またはＶＩＩＩ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、およびＶＩＩＩ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、またはＶＩＩＩ−ｆ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅ、およびＶＩＩＩ−ｆにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、またはｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉ、またはＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉおよびＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩＩ−ｆ−ｉ、またはＶＩＩＩ−ｆ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ｃ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＶＩＩＩ−ｆ−ｉ、およびＶＩＩＩ−ｆ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、またはＩＸ−ｃ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、およびＩＸ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｈｙ、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ−ｂ−ｉ、またはＩＸ−ｂ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸ−ｂ−ｉおよびＩＸ−ｂ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、およびＬ２の各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、またはＸ−ｆ：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、およびＸ−ｆにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘ−ｃ−ｉ、またはＸ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ−ｃ−ｉおよびＸ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、またはＸＩ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、およびＸＩ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｈｙ、ｍ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、またはＸＩＩ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂ、およびＸＩＩ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、ｐ、ｒ、およびＲの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｃ−ｉおよびＸＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、およびＸＩＩＩ−ｃ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、およびＸＩＩＩ−ｃにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ−ｃ−ｉ、またはＸＩＩＩ−ｃ−ｉｉ：
Figure 2019502660
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ｃ−ｉおよびＸＩＩＩ−ｃ−ｉｉにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈｙ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
例示的な式Ｉの化合物は、下記の表１に記載されている：
Figure 2019502660
Figure 2019502660
Figure 2019502660
Figure 2019502660
Figure 2019502660
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特定の実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物から選択される任意の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、上記のような化合物を提供し、この化合物は、薬学的に受容可能な塩として存在する。特定の実施形態において、本発明は、上記のような化合物を提供し、この化合物は、農業的に受容可能な塩として存在する。
４．本発明を提供するための一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知である合成および／または半合成の方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が記載される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍ． Ｂ． ＳｍｉｔｈおよびＪ． Ｍａｒｃｈ， 第５版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００１， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート、トリフレート）およびジアゾニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」としては、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されるものが挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的な例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベンジル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、およびｐ−ニトロベンジルエステル）が挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテル、または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどの、アセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、ならびに２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
アミノ保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されるものが挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、およびアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物は一般に、以下に記載されるスキームＩに従って調製される：
スキームＩ
Figure 2019502660
Figure 2019502660
上記スキームＩにおいて、ＰＧ、ＬＧ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびＸの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて定義されるとおりである。
１つの局面において、本発明は、上記スキームＩに記載される工程に従って、式Ｇ−９の化合物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１は、式Ｇ−１の化合物のアミンを保護し、これによって式Ｇ−２の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このＰＧはアセチルである。いくつかの実施形態において、このアセチル保護は、無水酢酸の使用によって達成される。いくつかの実施形態において、この反応を促進するために、触媒が添加される。いくつかの実施形態において、この触媒はＭｇＣｌＯ４である。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、式Ｇ−２の化合物においてＬＧを形成し、これによって式Ｇ−３の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧは臭素である。いくつかの実施形態において、臭素含有化合物Ｇ−３は、Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用によって生成される。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、
Figure 2019502660
 と、式Ｇ−３の化合物とをカップリングさせ、これによって式Ｇ−４の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このカップリングは、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリングである。いくつかの実施形態において、Ｍは金属錯体である。いくつかの実施形態において、ＭはＳｎＲ３であり、ここでＲは、上で定義され、内部に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、ＭはＳｎ（Ｃ４Ｈ９）３である。いくつかの実施形態において、このカップリングを容易にするために、さらなる金属触媒が添加される。いくつかの実施形態において、この金属触媒はＰｄを含む。いくつかの実施形態において、この金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態において、このカップリングは、銅によって触媒される。いくつかの実施形態において、この金属触媒はＣｕＳＯ４である。いくつかの実施形態において、塩基が添加される。いくつかの実施形態において、この塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、この溶媒はＤＭＦである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−４は、式Ｇ−４の化合物のアミンを脱保護し、これによって式Ｇ−５の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、このＰＧはアセチルである。いくつかの実施形態において、脱保護は、ヒドラジンの使用によって達成される。いくつかの実施形態において、この反応混合物に水が添加される。いくつかの実施形態において、この反応混合物にエタノールが添加される。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、式Ｇ−５の化合物を試薬と接触させ、これによって式Ｇ−６の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬はビス（トリクロロメチル）カーボネートである。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−５は、塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、溶媒はＣＨ２Ｃｌ２である。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−６は、式Ｇ−６の化合物を試薬と接触させ、これによって式Ｇ−７の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬はＨ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでＬ１およびＲ３は、上記で定義され、そして内部に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−７は、式Ｇ−７の化合物を環化させ、これによって式Ｇ−８の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この環化を触媒するために、塩基が添加される。いくつかの実施形態において、この塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒はｔ−ＢｕＯＨである。
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−８は、式Ｇ−８の化合物を試薬と接触させ、これによって式Ｇ−９の化合物を形成することを包含する。いくつかの実施形態において、この試薬はＨＯ−Ｌ２−Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ｌ２−Ｒ４の付加は、さらなる試薬の使用によって達成される。いくつかの実施形態において、これらのさらなる試薬は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｅ）である。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。
当業者は、式Ｇ−９の化合物が、１つまたはそれより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得ることを理解する。当業者はまた、これらの化合物の立体富化異性体または立体的に純粋な異性体を得るための、異性体の分離のための、当該分野において公知である多くの方法が存在することを理解する（ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、動力学的酵素分割（例えば、真菌、細菌、または動物に由来するリパーゼまたはエステラーゼによる）、およびエナンチオ富化試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない）。
特定の実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物は一般に、以下に記載されるスキームＩＩに従って調製される。
当業者は、本発明の化合物に存在する種々の官能基（例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル）が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和が挙げられるがこれらに限定されない、当該分野において周知である技術によって、相互変換され得ることを理解する。「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， 第５版．， 編者： Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ． およびＭａｒｃｈ， Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００１、その全体は、本明細書中に参考として援用される。このような相互変換は、１つまたはそれより多くの上述の技術を必要とするかもしれず、そして本発明の化合物を合成するための特定の方法は、以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与および薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはエステルの塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＡＣＣを測定可能に阻害するために有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「その代謝活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＡＣＣの阻害剤でもあることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科的使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物およびその組成物の使用
薬学的使用
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチル−ＣｏＡのＡＴＰ依存性カルボキシル化を触媒してマロニル−ＣｏＡを形成する。この反応は、２つの半反応、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ（ＣＴ）反応で進行し、脂肪酸（ＦＡ）生合成において最初に行われる工程であり、そしてこの経路の律速反応である。ＦＡ生合成における基質としての役割に加えて、ＡＣＣ−により触媒される反応の産物であるマロニル−ＣｏＡはまた、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）（ミトコンドリアＦＡ酸化において最初に行われる工程を触媒する酵素）のアロステリック阻害によるミトコンドリアＦＡ取り込みを制御する際に、重要な調節の役割を果たす。従って、マロニル−ＣｏＡは、哺乳動物における食事の変化および変化した栄養要求（例えば、運動中）に応答しての、ＦＡの産生および利用の制御のために重要な代謝シグナルであり、従って、肝臓および骨格筋における炭水化物の利用と脂肪の利用との間の切り替えを制御する際に、重要な役割を果たす［Ｈａｒｗｏｏｄ，２００５］。
哺乳動物において、ＡＣＣは、２つの組織特異的アイソザイム（脂質生成組織（肝臓、脂肪）に存在するＡＣＣ１、および酸化組織（肝臓、心臓、骨格筋）に存在するＡＣＣ２）として存在する。ＡＣＣ１とＡＣＣ２とは、別々の遺伝子によりコードされ、異なる細胞分布を示し、そしてＡＣＣ２のＮ末端における伸長を除いて全体で７５％のアミノ酸配列同一性を共有する。この伸長は、ＡＣＣ２をミトコンドリア膜に方向付ける。この標的化配列を書くＡＣＣ１は、細胞質に局在する。脂肪酸を合成する能力が制限されている心臓および骨格筋において、ＡＣＣ２により形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡ酸化を調節するように機能する。肝臓において、ＡＣＣ１の作用を介して細胞質中で形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡの合成および伸長のために利用され、トリグリセリド形成およびＶＬＤＬ産生をもたらす。一方で、ＡＣＣ２によりミトコンドリア表面で形成されるマロニル−ＣｏＡは、ＦＡ酸化を調節するように働く［ＴｏｎｇおよびＨａｒｗｏｏｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．９９：１４７６，２００６］。マロニル−ＣｏＡのこの分類は、合成の近接［Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）１０２：１２０１１，２００５］と、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼの迅速な作用［Ｃｈｅｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：１５１７，２００６］との組み合わせからもたらされる。
ＡＣＣ１とＡＣＣ２との酵素活性の同時の阻害は、脂質生成組織（例えば、肝臓および脂肪）におけるデノボＦＡ産生を阻害する能力を与え、一方で同時に、酸化組織（例えば、肝臓および骨格筋）におけるＦＡ酸化を刺激し、従って、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群に関連する多数の心臓血管危険因子に協奏様式で好ましく影響を与える、魅力的な様式を与える。
数個の証拠が、ＡＣＣ活性の直接阻害の、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、および代謝症候群を処置するための重要な治療標的としての概念を強く支持する。
Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａら［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：１０２０７−１０２１２，２００３］は、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが、減少した骨格筋および心筋のマロニル−ＣｏＡ、増加した筋肉ＦＡ酸化、減少した肝臓脂肪、減少した全体の体脂肪、上昇した骨格筋脱共役タンパク質−３（ＵＣＰ３）（これは、増大したエネルギー消費を示す）、減少した体重、減少した血症中遊離ＦＡ、減少した血漿中グルコース、および減少した組織グリコゲンを示し、そして食事により誘導される糖尿病および肥満症から保護されることを実証した。
Ｓａｖａｇｅら［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：８１７，２００６］は、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、単離されたラット肝実質細胞および高脂肪食事を与えられたラットにおけるＦＡ酸化の刺激、ならびに肝臓トリグリセリドの低下、インスリン感受性の改善、肝臓グルコース産生の減少、および高脂肪食事を与えられたラットにおけるＵＣＰ１ ｍＲＮＡの増大を実証した。これらの影響は、ＡＣＣ１とＡＣＣ２との両方の発現が抑制された場合のほうが、ＡＣＣ１またはＡＣＣ２の発現が単独で抑制された場合よりも大きかった。
Ｈａｒｗｏｏｄら［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７０９９，２００３］は、ラット、マウス、サルおよびヒトから単離された、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤であるＣＰ−６４０１８６（これは、ピルビン酸カルボキシラーゼまたはプロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼのいずれも阻害することなく、ＡＣＣ１とＡＣＣ２とを等しく阻害する（ＩＣ５０＝約６０ｎＭ））が、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞において、コレステロール合成に影響を与えることなく、ＦＡ合成、トリグリセリド合成および分泌を減少させ、そしてａｐｏＡ１分泌に影響を与えることなくａｐｏＢ分泌を減少させることを実証した。ＣＰ−６４０１８６はまた、Ｃ２Ｃ１２細胞およびラット筋肉スライスにおいて、ＦＡ酸化を刺激し、そしてＨｅｐ−Ｇ２細胞において、ＣＰＴ−Ｉ活性を増大させた。実験動物において、ＣＰ−６４０１８６は、脂質生成組織と酸化組織との両方において、非絶食状態と絶食状態との両方で、マロニル−ＣｏＡ濃度を急激に低下させ、肝臓および脂肪組織のＦＡ合成を減少させ、そして全体の身体ＦＡ酸化を増大させた。３週間にわたりＣＰ−６４０１８６で処理された、スクロースを与えられたラットにおいて、ＣＰ−６４０１８６は、肝臓、筋肉および脂肪のトリグリセリドを時間および用量依存的に減少させ、やせ型のボディマスを減少させない選択的脂肪減少に起因して体重を減少させ、レプチンレベルを低下させ、血症グルコースレベルを変化させない高スクロース食事により生じる高インスリン血症を減少させ、そしてインスリン感受性を改善した。
Ｓａｈａら［Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５５：Ａ２８８，２００６］は、インスリン抵抗性ラット筋肉組織における、ＣＰ−６４０１８６による、化合物投与の３０分以内のインスリン感受性の刺激を実証し、そしてＦｕｒｌｅｒらによる研究［Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５５：Ａ３３３，２００６］は、二重トレーサー分析を使用して、ラットのＣＰ−６４０１８６での急性（４６分）処理が、グルコースクリアランスを減少させることなく、ＦＡクリアランスを刺激したことを示した。
ＡＣＣは、脂肪酸合成における律速酵素であり、そしてその産物であるマロニルＣｏＡは、脂肪酸酸化の重要なレギュレーターとして働く。従って、ＡＣＣ阻害剤は、デノボ脂質合成を減少させ、かつ既存の脂肪の酸化を促進する。脂質代謝に対するこの二重の効果は、ＡＣＣ阻害剤が、既存の脂肪を減少させる際に、他の機構よりも実質的により効果的である可能性を生じさせる。さらに、ＡＣＣ阻害剤は、多剤併用療法に必要なく、全身および組織特異的な脂肪質量減少の結果として、インスリン感受性、血症および組織のトリグリセリド、ならびに絶食時の血症グルコースに影響を与える。
ＡＣＣ阻害剤は、末梢区画において、肝臓および筋肉に接近する必要があるのみである。ＣＮＳの回避は、ＣＮＳレセプターを標的とする後期肥満症プログラムに付随する副作用の多くに取り組む。ＡＣＣ阻害剤はまた、既存の代謝疾患剤より優れた安全プロフィールを有すると期待される。例えば、ＡＣＣ阻害剤は、インスリン模倣物、インスリン分泌促進薬、およびインスリン分解阻害剤において頻繁に見られるように、生命を脅かす低血糖の発生を早めることは、ありそうにない、また、ＡＣＣ阻害剤は、全身の脂肪質量を減少させるので、ＡＣＣ阻害剤は、作用機構の一部として全身の脂肪質量を増大させるグリタゾン類より優れている。
有意な体重損失を引き起こし、他の代謝終点を改善する、末梢に作用する剤は、新規肥満症剤の認可のためのＵＳ ＦＤＡの要件に充分に適合する。しかし、肥満症に対する認可が５〜７年間困難であり続ける場合、ＡＣＣ阻害剤は、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対して認可され得る。現在、市販のＡＣＣ阻害剤は存在しないので、アイソザイム非選択的ＡＣＣ阻害剤は、肥満症および代謝症候群を処置するためのファーストインクラス治療を提示する。
提供される化合物の、ＡＣＣの阻害剤として、または肥満症もしくは代謝症候群の処置としての活性は、インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。本発明の化合物の効力のインビボ評価は、肥満症または代謝症候群の動物モデル（例えば、齧歯類モデルまたは霊長類モデル）を使用して行われ得る。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＡＣＣを発現する組織から単離された細胞系統を使用して、実施され得る。さらに、生化学アッセイまたは代謝ベースのアッセイ（例えば、精製タンパク質を使用する転写アッセイ）、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなどが実施され得る。インビトロアッセイとしては、細胞形態、タンパク質発現、および／または細胞傷害性、酵素阻害活性、ならびに／あるいは本発明の化合物での細胞の処理の後の機能的結果を決定するアッセイが挙げられる。交互のインビトロアッセイは、この阻害剤が、細胞内のタンパク質分子または核酸分子に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、この阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の阻害剤と結合した精製タンパク質または核酸と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明においてＡＣＣの阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。上記アッセイは例示であり、本発明の範囲を限定することは意図されない。熟練した実施者は、同じ結果を与える等価なアッセイを開発するために、従来のアッセイに対して改変がなされ得ることを理解し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
提供される化合物またはその組成物は、代謝障害もしくは代謝状態、がん、細菌感染症、真菌感染症、寄生生物感染症（例えば、マラリア）、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、または心疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、ＡＣＣに関連する疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｔｏｎｇら．「Ａｃｅｔｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：ｃｒｕｃｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００５）６２，１７８４−１８０３）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、代謝障害、代謝疾患、または代謝状態を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この代謝障害は、肥満症、代謝症候群、糖尿病または糖尿病関連障害（１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）が挙げられる）、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、糖尿病合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状心臓疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、腎症、高血圧症、ニューロパシーおよび腎症が挙げられるが、これらに限定されない）；肥満症共存症（代謝症候群、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病が挙げられる）、冠状動脈疾患、および心不全が挙げられるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態において、この代謝障害、代謝疾患または代謝状態は、非アルコール性脂肪肝疾患または肝インスリン抵抗性である。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される代謝障害、代謝疾患、または代謝状態を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１種またはそれより多くの薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬剤としては、抗肥満症剤（食欲抑制剤が挙げられる）、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、脂質低下剤、および抗高血圧症剤が挙げられる。
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な脂質低下剤としては、胆汁酸封鎖剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターモジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレーター、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポタンパク質レセプター誘発因子、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ナイアシン、およびナイアシン結合クロムが挙げられるが、これらに限定されない。
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な抗高血圧剤としては、利尿薬、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張薬、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、α／βアドレナリン遮断薬、α１遮断薬、α２アゴニスト、アルドステロン阻害剤、鉱質コルチコイドレセプター阻害剤、レニン阻害剤、アンギオポエチン２結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。
提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用され得る適切な抗糖尿病剤としては、他のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＤＧＡＴ−２阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＡＭＰＫアクチベーター、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド（ｂｌｉｍｉｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタト、テンダミスタト、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、パラジマイシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｒｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン）、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン）、ＧＬＰ−１モジュレーター（エキセンジン−３（ｅｘｅｎｄｉｎ−３）、エキセンジン−４）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（Ｂｙｅｔｔａ）、タスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、グラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（トロヅスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ヅトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ））、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ＪＮＫ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、ＧＫＭ−００１）、インスリン、インスリン模倣物、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１）、グルカゴンレセプターモジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）レセプターアゴニスト（例えば、ＩＮＴ７７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ニコチン酸レセプター（ＨＭ７４Ａ）アクチベーター、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、フルクトース１，６−ジホスファターゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、鉱質コルチコイドレセプター阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＫＣ（例えば、ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−β、ＰＫＣ−γ）阻害剤、脂肪酸シンテターゼ阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ１０５モジュレーター、Ｋｖ１．３阻害剤、レチノール結合タンパク質４阻害剤、糖質コルチコイドレセプターモジュレーター、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１−βモジュレーター、およびＲＸＲ−αモジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な抗肥満症剤としては、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、β−３−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト−刺激ホルモンおよびそのアナログ、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチンアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）／オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ｖｅｌｎｅｐｅｒｉｔ）、ＰＹＹ３−３６（およびそのアナログ）、ＢＲＳ３モジュレーター、オピオイドレセプター混合アンタゴニスト、サイロミメティック剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロン、糖質コルチコイドのアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、網様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、Ｈ３のアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ＪＴＴ１３０、ウシスタピド（Ｕｓｉｓｔａｐｉｄｅ）、ＳＬＸ４０９０））、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ−４３３）、グルカゴンレセプター、ＧＩＰレセプター、およびＧＬＰ１レセプターのうちの２つまたはそれより多くにおいて混合調節活性を有する剤（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ＣＢ１レセプターのアンタゴニストまたは逆アゴニスト、グレリンのアゴニストまたはアンタゴニスト、オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）およびそのアナログ、モノアミン取り込阻害剤（例えば、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ））、ならびに併用剤（例えば、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）とゾニサミド（Ｅｍｐａｔｉｃ）、プラムシンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）とメトレレプチン（ｍｅｔｒｅｌｅｐｔｉｎ）、ブプロプリオンとナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、フェンテルミンとトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ））が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用される抗肥満症剤は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）、イムプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、Ｒ５６９１８）、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン／Ｂｅｌｖｉｑ）、ＭＣＲ４アゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタト（Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ３−３６（そのアナログおよびＰＥＧ化アナログが挙げられる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイルエストロン、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、プラムシンチド、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４、およびシブトラミンから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、ＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、このＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、肝細胞癌、ＬＫＢ１変異体がん、ＬＫＢ１ヘテロ接合性の損失（ＬＯＨ）駆動がん、Ｋｒａｓ変異体がん、ポイツ−ジェガーズ症候群（ＰＪＳ）、カウデン病（ＣＤ）、および結節硬化症（ｔｕｂｅｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＴＳ））から選択される（Ｍａｋｏｗｓｋｉら．「Ｒｏｌｅ ｏｆ ＬＫＢ１ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２００８）９９，６８３−６８８）。いくつかの実施形態において、このＬＫＢ１またはＫｒａｓ関連疾患は、Ｋｒａｓ陽性／ＬＫＢ１欠損肺腫瘍である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、がんを処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいはがん細胞の増殖を阻害するため、またはがん細胞のアポトーシスを誘導するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｗａｎｇら．「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＯＦＡ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００９）３８５（３），３０２−３０６；Ｃｈａｊｅｓら．「Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ａｌｐｈａ Ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００６）６６，５２８７−５２９４；Ｂｅｃｋｅｒｓら．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００７）８１８０−８１８７；Ｂｒｕｓｓｅｌｍａｎｓら．「ＲＮＡ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ−Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ−ａｌｐｈａ Ｇｅｎｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５）６５，６７１９−６７２５；Ｂｒｕｎｅｔら．「ＢＲＣＡ１ ａｎｄ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ： Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００８）４７，１５７−１６３；Ｃａｉｒｎｓら．「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」（２０１１）１１，８５−９５；Ｃｈｉａｒａｄｏｎｎａら．「Ｆｒｏｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ Ｎｅｗ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｄｖａｎｃｅｓ（２０１２）３０，３０−５１）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、黒色腫を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この黒色腫は、活性化ＭＡＰＫ経路を有するものである（Ｐｅｔｔｉら．「ＡＭＰＫ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ」Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）２２，３４１−３５０）。
提供される化合物は、トリプルネガティブ乳がんにおいて、特定の有用性を見出す。なぜなら、腫瘍サプレッサタンパク質であるＢＲＣＡ１は、ＡＣＣの不活性形態に結合して安定化させるので、がん細胞増殖をもたらすデノボ脂質合成を上方調節するからである。Ｂｒｕｎｅｔら．「ＢＲＣＡ１ ａｎｄ ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ： ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．（２００８）４７（２），１５７−１６３。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、脂肪肉腫を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。脂肪肉腫は、成長のためにデノボ長鎖脂肪酸合成に依存することが示されており、そしてソラフェンＡによるＡＣＣの阻害は、脂質生成および腫瘍細胞増殖を阻害した（Ｏｌｓｅｎら．「Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１０）３６， １３０９−１３１４）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、肝疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝細胞癌、家族性混合型高脂質血症および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓がん、胆管癌、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、および進行性家族性肝内胆汁うっ滞から選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは細菌の増殖を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、真菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは真菌細胞の成長を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｓｈｅｎら．「Ａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ａｃｅｔｙｌ−Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｂｙ Ｓｏｒａｐｈｅｎ Ａ，ａ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ（２００４）１６，８８１−８９１）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くの種の真菌を、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満のＭＩＣで阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも１つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも１つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも２つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの少なくとも２つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの各々を、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓの各々を、１μｇ／ｍＬの濃度で阻害する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも１つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも１つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも２つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも２つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも３つを、２μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ、およびＳｅｐｔｏｒｉａのうちの少なくとも３つを、１μｇ／ｍＬまたはそれ未満の濃度で阻害する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、細菌感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｔｏｎｇ，Ｌ．ら．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００６）９９，１４７６−１４８８）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、ウイルス感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｍｕｎｇｅｒら．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２００８）２６，１１７９−１１８６）。いくつかの実施形態において、このウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、神経学的疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）５，４７０−４８０；Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）９補遺２：Ｓ１６；Ｂａｒａｎａｎｏら．Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００８）１０，４１０−４１９）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、寄生生物感染症を処置するため、またはその重篤度を減少させるため、あるいは寄生生物の成長を阻害するために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る（例えば、マラリアおよびトキソプラスマ：Ｇｏｒｎｉｃｋｉら．「Ａｐｉｃｏｐｌａｓｔ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ ｐａｒａｓｉｔｅｓ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００３）３３，８８５−８９６；Ｚｕｔｈｅｒら．「Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ａｒｙｌｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ」ＰＮＡＳ（１９９９）９６（２３）１３３８７−１３３９２）。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、心疾患を処置するため、またはその重篤度を減少させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。いくつかの実施形態において、この心疾患は、心肥大である。いくつかの実施形態において、この心疾患は、ＡＣＣ阻害を介して増大した脂肪酸酸化からもたらされる心臓保護機構によって、処置されるかまたはその重篤度が低下させられる（Ｋｏｌｗｉｃｚら．「Ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌ ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ２（ＡＣＣ２）ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０１２）；ＤＯＩ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１２．２６８１２８）。
特定の実施形態において、提供される化合物または組成物は、本発明の方法によれば、除草剤として使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、植物の成長または生存性を阻害する方法を提供し、この方法は、植物を本発明の化合物で処理する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、ＡＣＣを阻害することによって、植物の成長または生存性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、提供される化合物または組成物を使用して、植物における脂肪酸産生を阻害するか、または脂肪酸酸化を増大させる工程を包含する。
必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染症の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の提供される化合物または組成物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の提供される化合物または組成物の１日あたりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。
本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染症の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日あたりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
提供される化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
提供される化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてＡＣＣを阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、提供される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
特定の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルにおいて脂肪酸レベルを調節する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、提供される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
生物学的サンプルにおける酵素の阻害は、当業者に公知である種々の目的で有用である。このような目的の例としては、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的同定が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、患者においてＡＣＣを阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化に刺激を与えるか、またはその両方の方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、脂肪酸産生を阻害するか、脂肪酸酸化に刺激を与えるか、またはその両方により、肥満症の減少、または代謝症候群の症状の軽減をもたらす方法に関し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＡＣＣにより媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＡＣＣにより媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、提供される化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、肥満症または別の代謝障害を処置する方法において使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、哺乳動物において、肥満症または他の代謝障害を処置するために使用され得る。特定の実施形態において、この哺乳動物は、ヒト患者である。特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、ヒト患者において肥満症または他の代謝障害を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、肥満症または別の代謝障害を処置する方法を提供し、この方法は、提供される化合物またはその組成物を、肥満症または別の代謝障害を有する患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、肥満症または別の代謝障害を処置する方法は、提供される化合物またはその組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、この代謝障害は、脂質異常症または高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この肥満症は、プラダー−ウィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群またはＭＯＭＯ症候群の症状である。いくつかの実施形態において、この肥満症は、別の薬剤の投与の副作用であり、この別の薬剤としては、インスリン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、抗精神病薬、抗うつ薬、ステロイド、抗痙攣薬（フェニトインおよびバルプロエートが挙げられる）、ピゾチフェン、またはホルモン性避妊薬が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は、提供される化合物またはその組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、提供される化合物またはその組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
本明細書中で使用される場合、用語「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」とは、がん細胞の増殖、分裂、変異または生存性の阻害、および／あるいはがん細胞の死を、個別にかまたは他のがん細胞との凝集物において、細胞傷害性、栄養枯渇、またはアポトーシスの誘導によって引き起こすことをいう。
本明細書中に記載される、提供される化合物またはその組成物により増殖が阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用であるがん性細胞を含む組織の例としては、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頚部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、咽喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、黒色腫、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。特定の実施形態において、このがんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。特定の好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるべきがんは、活性化されたＭＡＰＫ経路を有するがんである。いくつかの実施形態において、活性化されたＭＡＰＫ経路を有するがんは、黒色腫である。特定の好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、ＢＲＣＡ１変異に関連するがんである。特に好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置されるがんは、トリプルネガティブ乳がんである。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置され得る疾患は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、虚血、加齢性記憶障害、中等度認知障害、フリートライヒ運動失調、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、ラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片痴呆、麻酔により誘導される記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、神経膠腫、またはハンティングトン病である。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物によって処置され得る疾患は、感染性疾患である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、このウイルス感染症は、サイトメガロウイルス感染症またはインフルエンザ感染症である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、真菌感染症である。いくつかの実施形態において、この感染性疾患は、細菌感染症である。
処置されるべき特定の状態、または疾患に依存して、さらなる治療剤（これらは通常、その状態を処置するために投与される）が、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される、さらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、真菌感染症のための、１つまたはそれより多くのさらなる抗真菌（抗真菌症）剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くのさらなる抗真菌（抗真菌症）剤は、ポリエン抗真菌薬（アンホテリシンＢ（デオキシコール酸アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢ脂質複合体、またはリポソームアンホテリシンＢとして）、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、およびリモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない）、アゾール抗真菌薬（アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、アリルアミン（アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、およびテルビナフィンが挙げられるが、これらに限定されない）、エキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ）（アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギンが挙げられるが、これらに限定されない）、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、ならびにクリスタルバイオレットから選択される。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別のＡＣＣの阻害剤または抗肥満症剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、１種またはそれより多くの他の治療剤と組み合わせて投与される。このような治療剤としては、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）、ＣＮＳ刺激因子、Ｑｓｙｍｉａ、またはＢｅｌｖｉｑなどの剤が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒性剤、または化学療法剤と組み合わせて、その必要がある患者に投与される。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤としては、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、サリノスポラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、レチン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、１３−シス−レチン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチン酸、αインターフェロン、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、ＡｒｚｅｒｒａＴＭ、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、ＣａｒａｃＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、ダクチノマイシン、ダルベポイエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ Ａｌｆａ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトクス（Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ＤｅｐｏＣｙｔＴＭ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、デキサゾン（Ｄｅｘａｓｏｎｅ）、デキシラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデクス（Ｄｉｏｄｅｘ）、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ＤｒｏｘｉａＴＭ、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、ＥｌｉｇａｒｄＴＭ、ＥｌｌｅｎｃｅＴＭ、ＥｌｏｘａｔｉｎＴＭ、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビツクス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、Ｅｒｗｉｎｉａ菌由来のＬ−アスパラギナーゼ、エストラムチン、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ベムツズマブ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、オゾガマイシン（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｇｅｍｚａｒ ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球−コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヘキサドロール（Ｈｅｘａｄｒｏｌ）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルトン（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブ、チウキセタン（Ｔｉｕｘｅｔａｎ）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−α、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ＩｘｅｍｐｒａＴＭ、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、ＬｅｕｋｉｎｅＴＭ、ロイプロリド、リューロクリスチン、ＬｅｕｓｔａｔｉｎＴＭ、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデクス（Ｍａｘｉｄｅｘ）、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、ＭｅｓｎｅｘＴＭ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトザントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ムスチン、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、ＭｙｌｏｃｅｌＴＭ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、ＮｅｕｌａｓｔａＴＭ、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、ＯｎｘａｌＴＭ、オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガセ（Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮＴＭ、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロカルバジン（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン２０（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ ２０）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リタキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ａ）、ロミプロスチム（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＳＰＲＹＣＥＬＴＭ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスファミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、ＴｒｅｘａｌｌＴＭ、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫ
ＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ＶｅｃｔｉｂｉｘＴＭ、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、ＶｉａｄｕｒＴＭ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタト（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、ＺｅｖａｌｉｎＴＭ、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、あるいは上記のものの任意のものの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、提供される化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンから選択されるビグアナイドと一緒に、その必要がある患者に投与され得る。特定の実施形態において、提供される化合物とビグアナイドとの組み合わせを投与される患者は、がん、肥満症、肝疾患、糖尿病または上記のものの２つもしくはそれより多くを罹患している。
特定の実施形態において、２種またはそれより多くの治療剤の組み合わせが、提供される化合物と一緒に投与され得る。特定の実施形態において、３種またはそれより多くの治療剤の組み合わせが、提供される化合物と一緒に投与され得る。
本発明の阻害剤がまた組み合わせられ得る剤の他の例としては、限定されないが、ビタミンおよび栄養補助食品、がんワクチン、好中球減少症のための治療剤（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための治療（例えば、輸血、エリスロポイエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＭＰＫアクチベーター、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰ部位１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、ドパミンアンタゴニスト、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用性物質）、アルツハイマー病の処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ならびにミトザントロン）；喘息の処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロケル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患のための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、およびナイアシン）；肝疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、成長因子および増殖因子）；免疫欠損障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）；ならびに抗糖尿病剤（例えば、ビグアナイド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣物（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制性ペプチドアナログ、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリンアナログ（プラムシンチド）、ならびにインスリンおよびインスリンアナログ）が挙げられる。
特定の実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
これらのさらなる剤は、提供される化合物またはその組成物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、提供される化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、提供される化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、提供される化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、提供される化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の提供される化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および提供される化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
提供される化合物を含有する組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、提供される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
農業的使用
本発明はさらに、少なくとも１種の上記のような提供される化合物またはその農業的に受容可能な塩、および液体または固体のキャリアを含有する、農業用組成物に関する。本発明の組成物とも組み合わせられ得る、適切なキャリア、ならびに補助剤およびさらなる活性化合物が、以下に定義される。
適切な「農業的に受容可能な塩」としては、それぞれ陽イオンおよび陰イオンが、提供される化合物の殺真菌作用に有害な影響を有さない、陽イオンの塩または酸の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。従って、適切な陽イオンは、特に、アルカリ金属（好ましくは、ナトリウムおよびカリウム）のイオン、アルカリ土類金属（好ましくは、カルシウム、マグネシウムおよびバリウム）のイオン、ならびに遷移金属（好ましくは、マンガン、銅、亜鉛および鉄）のイオン、ならびにまた、アンモニウムイオン（これは所望であれば、１個〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基および／または１個のフェニル置換基もしくはベンジル置換基を有し得、好ましくは、ジイソプロピルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム）である。さらなる農業的に受容可能な塩としては、ホスホニウムイオン、スルホニウムイオン（好ましくは、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホニウム）およびスルホキソニウムイオン（好ましくは、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホキソニウム）が挙げられる。有用な酸付加塩の陰イオンは、主として、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸蓋水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、ならびにまた、Ｃ１〜Ｃ４アルカン酸の陰イオン（好ましくは、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、および酪酸イオン）である。このような農業的に受容可能な酸付加塩は、塩基性のイオン化可能な基を有する提供される化合物を、対応する陰イオンの酸（好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸）と反応させることによって、形成され得る。
提供される化合物またはその組成物は、それぞれ、殺真菌薬として適切である。広範なスペクトルの植物病原性真菌（特に、変形菌門ネコブカビ綱、卵菌類（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ））、ツボカビ綱、接合菌類、子嚢菌綱、担子菌綱および不完全菌（Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｆｕｎｇｉ ｉｍｐｅｒｆｅｃｔｉ））の綱由来の、土によって運ばれる真菌が挙げられる）に対する傑出した有効性によって、区別される。いくつかは全身に有効であり、これらは、葉の殺真菌薬、種子の被覆のための殺真菌薬、および土壌の殺真菌薬として、作物の保護において使用され得る。さらに、これらは、木材または植物の根にとりわけ存在する、有害な真菌を抑制するために適切である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、種々の栽培植物（例えば、穀物（例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、トリチカレ、カラスムギもしくはイネ）；ビート（例えば、テンサイもしくは飼料ビート）；ナシ状果（ｐｏｍｅ）、核果またはソフトフルーツなどの果物（例えば、リンゴ、セイヨウナシ、セイヨウスモモ、モモ、アーモンド、サクランボ、イチゴ、ラズベリー、ブラックベリーもしくはグズベリー）；マメ科植物（例えば、レンズマメ、エンドウマメ、アルファルファもしくはダイズ）；油脂植物（例えば、セイヨウアブラナ、カラシナ、オリーブ、ヒマワリ、ココヤシ、ココアマメ、トウゴマ、アブラヤシ、ラッカセイもしくはダイズ）；ウリ科植物（例えば、カボチャ、キュウリもしくはメロン）；繊維植物（例えば、ワタ、アマ、アサもしくはジュート）；柑橘類果物（例えば、オレンジ、レモン、グレープフルーツもしくはマンダリン）；野菜（例えば、ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、ウリ科植物もしくはパプリカ）；クスノキ科植物（例えば、アボカド、シナモンもしくはクス）；エネルギーおよび原材料の植物（例えば、トウモロコシ、ダイズ、セイヨウアブラナ、サトウキビもしくはアブラヤシ）；トウモロコシ；タバコ；ナッツ；コーヒー；チャ；バナナ；ブドウの木（食用ブドウおよびブドウジュースのブドウの木）；ホップ；シバ；天然ゴムの植物または観葉植物および林業植物（例えば、花卉、低木、広葉樹もしくは常緑樹、例えば針葉樹））；ならびに植物を繁殖させる物（例えば、種子）およびこれらの植物の収穫物での、植物病原性真菌の抑制において、特に重要である。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物はそれぞれ、畑作物（例えば、ジャガイモ、テンサイ、タバコ、コムギ、ライムギ、オオムギ、カラスムギ、イネ、トウモロコシ、ワタ、ダイズ、セイヨウアブラナ、マメ科植物、ヒマワリ、コーヒーもしくはサトウキビ）；果物；ブドウの木；観葉植物；または野菜（例えば、キュウリ、トマト、マメもしくはカボチャ）の多数の真菌を抑制するために使用される。
用語「植物を繁殖させる物」は、植物の繁殖部分（例えば、種子）、ならびに植物の増殖のために使用され得る野菜植物材料（例えば、挿し木、挿し穂および塊茎（例えば、ジャガイモ））の全てを表すと理解されるべきである。これは、種子、根、果実、塊茎、球根、根茎、若芽、若枝、新芽、ならびに発芽後または土からの出現後に移植される予定である植物の他の部分（実生の苗木および若い植物が挙げられる）を包含する。これらの若い植物はまた、浸漬または注ぎによる全身処理または部分処理によって、移植前に保護され得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物での、植物を繁殖させる物の処理は、穀物（例えば、コムギ、ライムギ、オオムギおよびカラスムギ）；イネ、トウモロコシ、ワタおよびダイズの多数の真菌を抑制するために使用される。
用語「栽培植物」は、品種改良、突然変異誘発または遺伝工学によって改変された植物（市販されているかまたは開発中の農業生物工学製品が挙げられるが、これらに限定されない）を包含すると理解されるべきである。遺伝子改変された植物とは、その遺伝物質が、組換えＤＮＡ技術の使用によって、自然の状況下では異種交配、突然変異または自然組換えによって容易には得られないように改変された植物である。代表的に、１つまたはそれより多くの遺伝子が、その植物の特定の特性を改善する目的で遺伝的に改変された植物の、遺伝物質に組み込まれている。このような遺伝的改変としてはまた、タンパク質（単数または複数）、オリゴペプチドまたはポリペプチドの標的化翻訳後修飾（例えば、糖化あるいはポリマー付加（例えば、プレニル化、アセチル化もしくはファルネシル化された部分、またはＰＥＧ部分）による）、が挙げられるが、これらに限定されない。
品種改良、突然変異誘発または遺伝工学によって改変された植物は、品種改良または遺伝工学の従来の方法の結果として、例えば、特定のクラスの除草剤（例えば、ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤；アセトラクテートシンターゼ（ＡＬＳ）阻害剤（例えば、スルホニル尿素（例えば、ＵＳ ６，２２２，１００、ＷＯ ０１／８２６８５、ＷＯ ００／２６３９０、ＷＯ ９７／４１２１８、ＷＯ ９８／０２５２６、ＷＯ ９８／０２５２７、ＷＯ ０４／１０６５２９、ＷＯ ０５／２０６７３、ＷＯ ０３／１４３５７、ＷＯ ０３／１３２２５、ＷＯ ０３／１４３５６、ＷＯ ０４／１６０７３を参照のこと）またはイミダゾリノン（例えば、ＵＳ ６，２２２，１００、ＷＯ ０１／８２６８５、ＷＯ ００／０２６３９０、ＷＯ ９７／４１２１８、ＷＯ ９８／００２５２６、ＷＯ ９８／０２５２７、ＷＯ ０４／１０６５２９、ＷＯ ０５／２０６７３、ＷＯ ０３／０１４３５７、ＷＯ ０３／１３２２５、ＷＯ ０３／１４３５６、ＷＯ ０４／１６０７３を参照のこと））；エノールピルビルシキメート−３−リン酸シンターゼ（ＥＰＳＰＳ）阻害剤（例えば、グリホサート（例えば、ＷＯ ９２／００３７７を参照のこと））；グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）阻害剤（例えば、グルホシネート（例えば、ＥＰ−Ａ ２４２ ２３６、ＥＰ−Ａ ２４２ ２４６を参照のこと）またはオキシニル（ｏｘｙｎｉｌ）除草剤（例えば、ＵＳ ５，５５９，０２４を参照のこと）））の使用に対して耐性にされている。数種の栽培植物は、従来の品種改良の方法（突然変異誘発）によって、除草剤に対して耐性にされている。例えば、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ（登録商標）サマーレープ（Ｃａｎｏｌａ，ＢＡＳＦ ＳＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、イミダゾリノン（例えば、イマザモクス（ｉｍａｚａｍｏｘ））に対して耐性である。遺伝工学法は、栽培植物（例えば、ダイズ、ワタ、トウモロコシ、ビートおよびセイヨウアブラナ）を、グリホサートおよびグルホシネートなどの除草剤に対して耐性にするために使用されており、これらのうちのいくつかは、ＲｏｕｎｄｕｐＲｅａｄｙ（登録商標）（グリホサート耐性，Ｍｏｎｓａｎｔｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびＬｉｂｅｒｔｙＬｉｎｋ（登録商標）（グルホシネート耐性，Ｂａｙｅｒ ＣｒｏｐＳｃｉｅｎｃｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）との商品名で市販されている。
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、１種またはそれより多くの殺虫タンパク質（特に、バチルス属の細菌（特に、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）から公知である殺虫タンパク質（例えば、δ−内毒素であり、例えば、ＣｒｙｌＡ（ｂ）、ＣｒｙｌＡ（ｃ）、ＣｒｙｌＦ、ＣｒｙｌＦ（ａ２）、ＣｒｙｌｌＡ（ｂ）、ＣｒｙｌｌｌＡ、ＣｒｙｌｌｌＢ（ｂｉ）もしくはＣｒｙθｃ）；植物性殺虫タンパク質（ＶＩＰ）（例えば、ＶＩＰ１、ＶＩＰ２、ＶＩＰ３もしくはＶＩＰ３Ａ）；細菌コロニー形成線虫の殺虫タンパク質（例えば、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ ｓｐｐ．またはＸｅｎｏｒ−ｈａｂｄｕｓ ｓｐｐ．）；動物により産生される毒素（例えば、サソリ毒、クモ類の毒素、ハチ類の毒素、もしくは他の昆虫特異的神経毒）；真菌により産生される毒素（例えば、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）毒素、植物レクチン（例えば、エンドウマメレクチンもしくはオオムギレクチン））；凝集素；阻害剤（例えば、トリプシン阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、パタチン（ｐａｔａｔｉｎ）、シスタチンもしくはパパインの阻害剤）；リボソーム不活性化タンパク質（ＲＩＰ）（例えば、リシン、トウモロコシ−ＲＩＰ、アブリン、ルフィン（ｌｕｆｆｉｎ）、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）もしくはブリオジン（ｂｒｙｏｄｉｎ））；ステロイド代謝酵素（例えば、３−ヒドロキシステロイドオキシダーゼ、エクジステロイド−ＩＤＰ−グリコシル−トランスフェラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、エクジソン阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）；イオンチャネル遮断薬（例えば、ナトリウムチャネルもしくはカルシウムチャネルの遮断薬）；若年性ホルモンエステラーゼ；利尿ホルモンレセプター（ヘリコキニン（ｈｅｌｉｃｏｋｉｎｉｎ）レセプター）；スチルベンシンターゼ、ビベンジルシンターゼ、キチナーゼまたはグルカナーゼ）を合成することが可能である植物もまた包含される。本発明の文脈において、これらの殺虫タンパク質または毒素は、前毒素（ｐｒｅ−ｔｏｘｉｎ）、ハイブリッドタンパク質、短縮型タンパク質または他の方法で修飾されたタンパク質ともまた同様に理解されるべきである。ハイブリッドタンパク質は、タンパク質ドメインの新規組み合わせにより特徴付けられる（例えば、ＷＯ ０２／０１５７０１を参照のこと）。このような毒素、またはこのような毒素を合成することが可能な遺伝的に改変された植物のさらなる例は、例えば、ＥＰ−Ａ ３７４ ７５３、ＷＯ ９３／００７２７８、ＷＯ ９５／３４６５６、ＥＰ−Ａ ４２７ ５２９、ＥＰ−Ａ ４５１ ８７８、ＷＯ ０３／１８８１０およびＷＯ ０３／５２０７３に開示されている。このような遺伝的に改変された植物を産生するための方法は、当業者に一般的に公知であり、そして例えば、上記刊行物に記載されている。遺伝的に改変された植物に含まれるこれらの殺虫タンパク質は、これらのタンパク質を産生する植物に、節足動物（特に、甲虫（鞘翅目）、双翅類の昆虫（双翅目）、および蛾（鱗翅目））ならびに線虫（線形動物門）の全ての分類学上の群由来の危険な有害生物に対する耐性を与える。１種またはそれより多くの殺虫タンパク質を合成することが可能な、遺伝的に改変された植物は、例えば、上記刊行物に記載されており、そしてこれらのうちのいくつかは、市販されている（例えば、ＹｉｅｌｄＧａｒｄ（登録商標）（ＣｒｙｉＡｂ毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＹｉｅｌｄＧａｒｄ（登録商標）Ｐｌｕｓ（Ｃｒｙ１ ＡｂおよびＣｒｙ３Ｂｂ１毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、Ｓｔａｒｌｉｎｋ（登録商標）（Ｃｒｙ９ｃ毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、Ｈｅｒｃｕｌｅｘ（登録商標）ＲＷ（Ｃｒｙ３４Ａｂ１、Ｃｒｙ３５Ａｂ１および酵素ホスフィノトリシン−Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＰＡＴ）を産生するトウモロコシ栽培変種植物）；ＮｕＣＯＴＮ（登録商標）３３Ｂ（Ｃｒｙ１ Ａｃ毒素を産生するワタ栽培変種植物）、Ｂｏｌｌｇａｒｄ（登録商標）Ｉ（ＣｒｙｉＡｃ毒素を産生するワタ栽培変種植物）、Ｂｏｌｌｇａｒｄ（登録商標）Ｉｌ（ＣｒｙｉＡｃおよびＣｒｙ２Ａｂ２毒素を産生するワタ栽培変種植物）；ＶＩＰＣＯＴ（登録商標）（ＶＩＰ−毒素を産生するワタ栽培変種植物）；ＮｅｗＬｅａｆ（登録商標）（Ｃｒｙ３Ａ毒素を産生するジャガイモ栽培変種植物）；Ｂｔ−Ｘｔｒａ（登録商標）、ＮａｔｕｒｅＧａｒｄ（登録商標）、ＫｎｏｃｋＯｕｔ（登録商標）、ＢｉｔｅＧａｒｄ（登録商標）、Ｐｒｏｔｅｃｔａ（登録商標）、Ｂｔ１１（例えば、Ａｇｒｉｓｕｒｅ（登録商標）ＣＢ）およびＢｔ１７６（Ｓｙｎｇｅｎｔａ Ｓｅｅｄｓ ＳＡＳ，Ｆｒａｎｃｅ製）（ＣｒｙｉＡｂ毒素およびＰＡＴ酵素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＭＩＲ６０４（Ｓｙｎｇｅｎｔａ Ｓｅｅｄｓ ＳＡＳ，Ｆｒａｎｃｅ製）（Ｃｒｙ３Ａ毒素の改変バージョンを産生するトウモロコシ栽培変種植物、ＷＯ ０３／０１８８１０を参照のこと）、ＭＯＮ ８６３（Ｍｏｎｓａｎｔｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（Ｃｒｙ３Ｂｂ１毒素を産生するトウモロコシ栽培変種植物）、ＩＰＣ ５３１（Ｍｏｎｓａｎｔｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｓ．Ａ．，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（ＣｒｙｉＡｃ毒素の改変バージョンを産生するワタ栽培変種植物）ならびに１５０７（Ｐｉｏｎｅｅｒ Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ製）（Ｃｒｙ１ Ｆ毒素およびＰＡＴ酵素を産生するトウモロコシ栽培変種植物））。
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、細菌性、ウイルス性または真菌性の病原体に対する植物の抵抗性または体制を増大させる、１種またはそれより多くのタンパク質を合成することが可能である植物もまた包含される。このようなタンパク質の例は、いわゆる「感染特異的タンパク質」（ＰＲタンパク質、例えば、ＥＰ−Ａ ３９２２２５を参照のこと）、植物病害抵抗性遺伝子（例えば、メキシコの野生ジャガイモであるＳｏｌａｎｕｍ ｂｕｌｂｏｃａｓｔａｎｕｍ由来のＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｉｎｆｅｓｔａｎｓに対して作用する抵抗性遺伝子を発現するジャガイモ栽培変種植物）またはＴ４−ｌｙｓｏｚｙｍ（例えば、Ｅｒｗｉｎｉａ ａｍｙｌｖｏｒａなどの細菌に対する増大した抵抗性を有するタンパク質を合成することが可能なジャガイモ栽培変種植物）である。このような遺伝的に改変された植物を産生するための方法は、当業者に一般に公知であり、そして例えば、上記刊行物に記載されている。
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、生産性（例えば、バイオマス産生、穀物収穫量、デンプン含有量、油含有量もしくはタンパク質含有量）、干ばつ、塩分または他の成長を制限する環境因子に対する耐性、あるいはこれらの植物の有害生物および真菌性、細菌性もしくはウイルス性の病原体に対する耐性を増大させる１種またはそれより多くのタンパク質を合成することが可能である植物もまた包含される。
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、特に、ヒトまたは動物の栄養を改善するための、変化した量の内容物の物質または内容物の新規物質（例えば、健康を促進する長鎖ω−３脂肪酸もしくは不飽和ω−９脂肪酸を産生する油産生穀物）を含む植物（例えば、Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）セイヨウアブラナ，ＤＯＷ Ａｇｒｏ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｎａｄａ）もまた包含される。
さらに、組換えＤＮＡ技術の使用によって、特に、原材料産生を改善するための、変化した量の内容物の物質または内容物の新規物質を含む植物（例えば、増大した量のアミロペクチンを産生するジャガイモ（例えば、Ａｍｆｌｏｒａ（登録商標）ジャガイモ，ＢＡＳＦ ＳＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ））もまた包含される。
提供される化合物およびその組成物は、以下の植物の病害を抑制するために特に適切である：
観葉植物、野菜（例えば、Ａ．Ｃａｎｄｉｄａ）およびヒマワリ（例えば、Ａ．ｔｒａｇｏｐｏｇｏｎｉｓ）のＡｌｂｕｇｏ ｓｐｐ．（白さび病）；野菜、セイヨウアブラナ（Ａ．ｂｒａｓｓｉｃｏｌａもしくはｂｒａｓｓｉｃａｅ）、テンサイ（Ａ．ｔｅｎｕｉｓ）、果物、イネ、ダイズ、ジャガイモ（例えば、Ａ．ｓｏｌａｎｉもしくはＡ．ａｌｔｅｒｎａｔａ）、トマト（例えば、Ａ．ｓｏｌａｎｉもしくはＡ．ａｌｔｅｒｎａｔａ）およびコムギのＡｌｔｅｍａｒｉａ ｓｐｐ．（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ病斑）；テンサイおよび野菜のＡｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．；穀物および野菜のＡｓｃｏｃｈｙｔａ ｓｐｐ．、例えば、コムギのＡ．ｔｒｉｔｉｃｉ（炭疽病）およびオオムギのＡ．ｈｏｒｄｅｉ；ＢｉｐｏｌａｒｉｓおよびＤｒｅｃｈｓｌｅｒａ ｓｐｐ．（テレオモルフ：Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ ｓｐｐ．）、例えば、トウモロコシのすす紋病（Ｄ．ｍａｙｄｉｓ）もしくはトウモロコシ煤斑病（β．ｚｅｉｃｏｌａ）、例えば、穀物の斑点病（β．ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）ならびに例えば、イネおよびシバのＢ．ｏｒｙｚａｅ；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＢｌｕｍｅｒｉａ（以前はＥｒｙｓｉｐｈｅ）ｇｒａｍｉｎｉｓ（うどんこ病）；果物および漿果（例えば、イチゴ）、野菜（例えば、レタス、ニンジン、セロリおよびキャベツ）、セイヨウアブラナ、花卉、ブドウの木、林業植物ならびにコムギのＢｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ（テレオモルフ：Ｂｏｔｒｙｏｔｉｎｉａ ｆｕｃｋｅｌｉａｎａ：灰色かび病）；レタスのＢｒｅｍｉａ ｌａｃｔｕｃａｅ（べと病）；広葉樹および常緑樹のＣｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ（ｓｙｎ．Ｏｐｈｉｏｓｔｏｍａ）ｓｐｐ．（腐れ病もしくは萎凋病）、例えば、ニレのＣ．ｕｌｍｉ（ニレ立ち枯れ病）；トウモロコシ（例えば、灰病斑：Ｃ．ｚｅａｅｍａｙｄｉｓ）、イネ、テンサイ（例えば、Ｃ．ｂｅｔｉｃｏｌａ）、サトウキビ、野菜、コーヒー、ダイズ（例えば、Ｃ．ｓｏｊｉｎａもしくはＣ．ｋｉｋｕｃｈｉｉ）およびイネのＣｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ病斑）；トマト（例えば、Ｃ．ｆｕｌｖｕｍ：リーフモールド（ｌｅａｆ ｍｏｌｄ））および穀物のＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．、例えば、コムギのＣ．ｈｅｒｂａｒｕｍ（ブラックイヤー（ｂｌａｃｋ ｅａｒ））；穀物のＣｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａ（麦角病）；トウモロコシ（Ｃ．ｃａｒｂｏｎｕｍ）、穀物（例えば、Ｃ．ｓａｔｉｖｕｓ、アナモルフ：Ｂ．ｓｏｒｏｋｉｎｉａｎａ）およびイネ（例えば、Ｃ．ｍｉｙａｂｅａｎｕｓ、アナモルフ：Ｈ．ｏｒｙｚａｅ）のＣｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ（アナモルフ：ＢｉｐｏｌａｒｉｓのＨｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）ｓｐｐ．（病斑）；ワタ（例えば、Ｃ．ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、トウモロコシ（例えば、Ｃ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ：炭疽病茎の腐れ病（Ａｎｔｈｒａｃｎｏｓｅ ｓｔａｌｋ ｒｏｔ））、ソフトフルーツ、ジャガイモ（例えば、Ｃ．ｃｏｃｃｏｄｅｓ：黒斑病（ｂｌａｃｋ ｄｏｔ））、マメ（例えば、Ｃ．ｌｉｎｄｅｍｕｔｈｉａｎｕｍ）およびダイズ（例えば、Ｃ．ｔｒｕｎｃａｔｕｍもしくはＣ．ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ）のＣｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ（テレオモルフ：Ｇｌｏｍｅｒｅｌｌａ）ｓｐｐ．（炭疽病）；Ｃｏｒｔｉｃｉｕｍ ｓｐｐ．、例えば、イネのＣ．ｓａｓａｋｉｉ（紋枯病）；ダイズおよび観葉植物のＣｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ ｃａｓｓｉｉｃｏｌａ（病斑）；Ｃｙｃｌｏｃｏｎｉｕｍ ｓｐｐ．、例えば、オリーブの木のＣ．ｏｌｅａｇｉｎｕｍ；果樹、ブドウの木（例えば、Ｃ．ｌｉｒｉｏｄｅｎｄｒｉ、テレオモルフ：Ｎｅｏｎｅｃｔｒｉａ ｌｉｒｉｏｄｅｎｄｒｉ．黒あし病）および観葉植物のＣｙｌｉｎｄｒｏｃａｒｐｏｎ ｓｐｐ．（例えば、果樹キャンカー（ｃａｎｋｅｒ）もしくは若いブドウの木の衰弱、テレオモルフ：ＮｅｃｔｒｉａもしくはＮｅｏｎｅｃｔｒｉａ ｓｐｐ．）；ダイズのＤｅｍａｔｏｐｈｏｒａ（テレオモルフ：Ｒｏｓｅｌｌｉｎｉａ）ｎｅｃａｔｒｉｘ（根腐れ病および茎腐れ病）；ダイズのＤｉａｐｏｒｔｈｅ ｓｐｐ．、例えば、Ｄ．ｐｈａｓｅｏｌｏｒｕｍ（腰折れ病）；トウモロコシ、穀物（例えば、オオムギ（例えば、Ｄ．ｔｅｒｅｓ，網斑病）およびコムギ（例えば、Ｄ．ｔｒｉｔｉｃｉ−ｒｅｐｅｎｔｉｓ：黄斑病））、イネならびにシバのＤｒｅｃｈｓｌｅｒａ（ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ，テレオモルフ：Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ）ｓｐｐ．；Ｆｏｒｍｉｔｉｐｏｒｉａ（ｓｙｎ．Ｐｈｅｌｌｉｎｕｓ）ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｆ．ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａ、Ｐｈａｅｏｍｏｎｉｅｌｌａ ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒａ（以前はＰｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｕｍ）、Ｐｈａｅｏａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ａｌｅｏｐｈｉｌｕｍおよび／またはＢｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｏｂｔｕｓａにより引き起こされる、ブドウの木のＥｓｃａ（枝枯れ病、卒中（ａｐｏｐｌｅｘｙ））；ナシ状果（Ｅ．ｐｙｒｉ）、ソフトフルーツ（Ｅ．ｖｅｎｅｔａ：炭疽病）およびブドウの木（Ｅ ａｍｐｅｌｉｎａ：炭疽病）のＥｌｓｉｎｏｅ ｓｐｐ．；イネのＥｎｔｙｌｏｍａ ｏｒｙｚａｅ（イネ黒しゅ病）；コムギのＥｐｉｃｏｃｃｕｍ ｓｐｐ．（黒かび病）；テンサイ（Ｅ．ｂｅｔａｅ）、野菜（例えば、Ｅ．ｐｉｓｉ）（例えば、ウリ科植物（例えば、Ｅ．ｃｉｃｈｏｒａｃｅａｒｕｍ）、キャベツ、セイヨウアブラナ（例えば、Ｅ．ｃｒｕｃｉｆｅｒａｒｕｍ））のＥｒｙｓｉｐｈｅ ｓｐｐ．（うどんこ病）；果樹、ブドウの木および観葉植物の樹のＥｕｔｙｐａ ｌａｔａ（Ｅｕｔｙｐａキャンカーまたは枝枯れ病、アナモルフ：Ｃｙｔｏｓｐｏｒｉｎａ ｌａｔａ、ｓｙｎ．Ｌｉｂｅｒｔｅｌｌａ ｂｌｅｐｈａｒｉｓ）；トウモロコシ（例えば、Ｅ．ｔｕｒｃｉｃｕｍ）のＥｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ（ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）ｓｐｐ．；種々の植物のＦｕｓａｒｉｕｍ（テレオモルフ：Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）ｓｐｐ．（萎凋病、根腐れ病もしくは茎腐れ病）（例えば、穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＦ．ｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍもしくはＦ．ｃｕｌｍｏｒｕｍ（根腐れ病、かさ病もしくは穀類の胴枯れ病）、トマトのＦ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、ダイズのＦ．ｓｏｌａｎｉ、およびトウモロコシのＦ．ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）およびトウモロコシのＧａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ（立ち枯れ病）；穀物（例えば、Ｇ．ｚｅａｅ）およびイネ（例えば、Ｇ．ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ：馬鹿苗病）のＧｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ．；ブドウの木、ナシ状果および他の植物のＧｌｏｍｅｒｅｌｌａ ｃｉｎｇｕｌａｔａならびにワタのＧ．ｇｏｓｓｙｐｉｉ；イネの穀類染色複合体（Ｇｒａｉｎ−ｓｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ）；ブドウの木のＧｕｉｇｎａｒｄｉａ ｂｉｄｗｅｌｌｉｉ（黒腐れ病）；バラ科植物およびネズのＧｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ｓｐｐ．、例えば、セイヨウナシのＧ．ｓａｂｉｎａｅ（さび病）；トウモロコシ、穀物およびイネのＨｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．（ｓｙｎ．Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ，テレオモルフ：Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ）；Ｈｅｍｉｌｅｉａ ｓｐｐ．、例えば、コーヒーのＨ．ｖａｓｔａｔｒｉｘ（コーヒー赤さび病）；ブドウの木のｌｓａｒｉｏｐｓｉｓ ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ（ｓｙｎ．Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｖｉｔｉｓ）；ダイズおよびワタのＭａｃｒｏｐｈｏｍｉｎａ ｐｈａｓｅｏｌｉｎａ（ｓｙｎ．ｐｈａｓｅｏｌｉ）（根腐れ病および茎腐れ病）；穀物（例えば、コムギもしくはオオムギ）のＭｉｃｒｏｄｏｃｈｉｕｍ（ｓｙｎ．Ｆｕｓａｒｉｕｍ）ｎｉｖａｌｅ（紅色雪腐病）；ダイズのＭｉｃｒｏｓｐｈａｅｒａ ｄｉｆｆｕｓａ（うどんこ病）；核果および他のバラ科植物のＭｏｎｉｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、例えば、Ｍ．ｌａｘａ、Ｍ．ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａおよびＭ．ｆｒｕｃｔｉｇｅｎａ（花および小枝のべと病、灰星病）；穀物、バナナ、ソフトフルーツおよびラッカセイのＭｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ．、例えば、コムギのＭ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ（アナモルフ：Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｂｌｏｔｃｈ）、またはバナナのＭ．ｆｉｊｉｅｎｓｉｓ（黒色シガトーカ病）；キャベツ（例えば、Ｐ．ｂｒａｓｓｉｃａｅ）、セイヨウアブラナ（例えば、Ｐ．ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）、タマネギ（例えば、Ｐ．ｄｅｓｔｒｕｃｔｏｒ）、タバコ（Ｐ．ｔａｂａｃｉｎａ）およびダイズ（例えば、Ｐ．ｍａｎｓｈｕｒｉｃａ）のＰｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．（べと病）；ダイズのＰｈａｋｏｐｓｏｒａ ｐａｃｈｙｒｈｉｚｉおよびＰ．ｍｅｉｂｏｍｉａｅ（ダイズさび病）；例えばブドウの木（例えば、Ｐ．ｔｒａｃｈｅｉｐｈｉｌａおよびＰ．ｔｅｔｒａｓｐｏｒａ）ならびにダイズ（例えば、Ｐ．ｇｒｅｇａｔａ：茎腐れ病）のＰｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．；セイヨウアブラナおよびキャベツのＰｈｏｍａ ｌｉｎｇａｍ（根腐れ病および茎腐れ病）ならびにテンサイのＰ．ｂｅｔａｅ（根腐れ病、病斑および腰折れ病）；ヒマワリ、ブドウの木（例えば、Ｐ．ｖｉｔｉｃｏｌａ：カン（ｃａｎ）および病斑）ならびにダイズ（例えば、茎腐れ病：Ｐ．ｐｈａｓｅｏｌｉ，テレオモルフ：Ｄｉａｐｏｒｔｈｅ ｐｈａｓｅｏｌｏｒｕｍ）のＰｈｏｍｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．；トウモロコシのＰｈｙｓｏｄｅｒｍａ ｍａｙｄｉｓ（褐斑病）；種々の植物、例えば、パプリカおよびウリ科植物（例えば、Ｐ．ｃａｐｓｉｃｉ）、ダイズ（例えば、Ｐ．ｍｅｇａｓｐｅｒｍａ，ｓｙｎ．Ｐ．ｓｏｊａｅ）、ジャガイモおよびトマト（例えば、Ｐ．ｉｎｆｅｓｔａｎｓ：葉枯れ病（ｌａｔｅ ｂｌｉｇｈｔ））ならびに広葉樹（例えば、Ｐ．ｒａｍｏｒｕｍ：オークの突然死）のＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｐｐ．（萎凋病、根、葉、果実および茎の腐れ病）；キャベツ、セイヨウアブラナ、ラディッシュおよび他の植物のＰｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ（根瘤病）；Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ ｓｐｐ．、例えば、ブドウの木のＰ．ｖｉｔｉｃｏｌａ（ブドウの蔓べと病）およびヒマワリのＰ．ｈａｌｓｔｅｄｉｉｏｕ；バラ科植物、ホップ、ナシ状果およびソフトフルーツのＰｏｄｏｓｐｈａｅｒａ ｓｐｐ．（うどんこ病）、例えば、リンゴのＰ．ｌｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ；例えば穀物（例えば、オオムギおよびコムギ（Ｐ．ｇｒａｍｉｎｉｓ））ならびにテンサイ（Ｐ．ｂｅｔａｅ）のＰｏｌｙｍｙｘａ ｓｐｐ．、ならびにこれらにより伝染させられるウイルス性病害；穀物（例えば、コムギまたはオオムギ）のＰｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ（眼点病，テレオモルフ：Ｔａｐｅｓｉａ ｙａｌｌｕｎｄａｅ）；種々の植物のＰｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ（べと病）、例えば、ウリ科植物のＰ．ｃｕｂｅｎｓｉｓまたはホップのＰ．ｈｕｍｉｌｉ；ブドウの木のＰｓｅｕｄｏｐｅｚｉｃｕｌａ ｔｒａｃｈｅｉｐｈｉｌａ（レッドファイア病（ｒｅｄ ｆｉｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ）もしくはロトブレンナー（ｒｏｔｂｒｅｎｎｅｒ’）、アナモルフ：Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）；種々の植物のＰｕｃｃｉｎｉａ ｓｐｐ．（さび病）、例えば、穀物（例えば、コムギ、オオムギもしくはライムギ）ならびにアスパラガス（例えば、Ｐ．ａｓｐａｒａｇｉ）のＰ．ｔｒｉｔｉｃｉｎａ（褐色もしくは赤さび病（ｂｒｏｗｎ ｏｒ ｌｅａｆ ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｓｔｒｉｉｆｏｒｍｉｓ（黄さび病（ｓｔｒｉｐｅ ｏｒ ｙｅｌｌｏｗ ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｈｏｒｄｅｉ（矮化さび病（ｄｗａｒｆ ｒｕｓｔ））、Ｐ．ｇｒａｍｉｎｉｓ（黒さび病（ｓｔｅｍ ｏｒ ｂｌａｃｋ ｒｕｓｔ））またはＰ．ｒｅｃｏｎｄｉｔａ（褐色もしくは赤さび病）；コムギのＰｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ（アナモルフ：Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ）ｔｒｉｔｉｃｉｒｅｐｅｎｔｉｓ（黄斑病）またはオオムギのＰ．ｆｅｒｅｓ（網斑病）；Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ ｓｐｐ．、例えば
、イネのＰ．ｏｒｙｚａｅ（テレオモルフ： Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ ｇｒｉｓｅａ，イネいもち病）ならびにシバおよび穀物のＰ．ｇｒｉｓｅａ；シバ、イネ、トウモロコシ、コムギ、ワタ、セイヨウアブラナ、ヒマワリ、ダイズ、テンサイ、野菜および他の種々の植物（例えば、Ｐ．ｕｌｔｉｍｕｍもしくはＰ．ａｐｈａｎｉｄｅｒｍａｔｕｍ）のＰｙｔｈｉｕｍ ｓｐｐ．（腰折れ病）；Ｒａｍｕｌａｒｉａ ｓｐｐ．、例えば、オオムギのＲ．ｃｏｌｌｏ−ｃｙｇｎｉ（Ｒａｍｕｌａｒｉａ病斑、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ病斑）およびテンサイのＲ．ｂｅｔｉｃｏｌａ；ワタ、イネ、ジャガイモ、シバ、トウモロコシ、セイヨウアブラナ、ジャガイモ、テンサイ、野菜および他の種々の植物のＲｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｐｐ．、例えば、ダイズのＲ．ｓｏｌａｎｉ（根腐れ病および茎腐れ病）、イネのＲ．ｓｏｌａｎｉ（紋枯病）またはコムギもしくはオオムギのＲ．ｃｅｒｅａｌｉｓ（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｐｒｉｎｇ ｂｌｉｇｈｔ）；イチゴ、ニンジン、キャベツ、ブドウの木およびトマトのＲｈｉｚｏｐｕｓ ｓｔｏｌｏｎｉｆｅｒ（黒かび病、軟腐病）；オオムギ、ライムギおよびトリチカレのＲｈｙｎｃｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｅｃａｌｉｓ（やけ病）；イネのＳａｒｏｃｌａｄｉｕｍ ｏｒｙｚａｅおよびＳ．ａｔｔｅｎｕａｔｕｍ（イネ葉しょう腐敗病（ｓｈｅａｔｈ ｒｏｔ））；野菜および畑作物のＳｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｐｐ．（茎腐れ病もしくは白かび病）、例えば、セイヨウアブラナ、ヒマワリ（例えば、Ｓ．ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）およびダイズ（例えば、Ｓ．ｒｏｌｆｓｉｉもしくはＳ．ｓｃｌｅｒｏｔｉｏｒｕｍ）；種々の植物のＳｅｐｔｏｒｉａ ｓｐｐ．、例えば、ダイズのＳ．ｇｌｙｃｉｎｅｓ（褐斑病）、コムギのＳ．ｔｒｉｔｉｃｉ（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｂｌｏｔｃｈ）および穀物のＳ．（ｓｙｎ．Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ）ｎｏｄｏｒｕｍ（Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ ｂｌｏｔｃｈ）；ブドウの木のＵｎｃｉｎｕｌａ（ｓｙｎ．Ｅｒｙｓｉｐｈｅ）ｎｅｃａｔｏｒ（うどんこ病、アナモルフ：トウモロコシ（例えば、Ｓ．ｔｕｒｃｉｃｕｍ，ｓｙｎ．Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ ｔｕｒｃｉｃｕｍ）およびシバのＯｉｄｉｕｍ ｔｕｃｋｅｒｉ）；Ｓｅｔｏｓｐａｅｒｉａ ｓｐｐ．（葉枯れ病（ｌｅａｆ ｂｌｉｇｈｔ））；トウモロコシ、（例えば、Ｓ．ｍｉｌｉａｒｉａ：黒穂病）、モロコシおよびサトウキビのＳｐｈａｃｅｌｏｔｈｅｃａ ｓｐｐ．（黒穂病）；ウリ科植物のＳｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ ｆｕｌｉｇｉｎｅａ（うどんこ病）；ジャガイモのＳｐｏｎｇｏｓｐｏｒａ ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａ（粉状そうか病）およびそれによって伝染させられるウイルス性病害；穀物のＳｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．、例えば、コムギのｎｏｄｏｒｕｍ（Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ ｂｌｏｔｃｈ，テレオモルフ：Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ［ｓｙｎ．Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ］ｎｏｄｏｒｕｍ）；ジャガイモのＳｙｎｃｈｙｔｒｉｕｍ ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｕｍ（ジャガイモがんしゅ病）；Ｔａｐｈｒｉｎａ ｓｐｐ．、例えば、モモのＴ．ｄｅｆｏｒｍａｎｓ（縮葉病）およびセイヨウスモモのＴ．ｐｒｕｎｉ（スモモ類膨らみ病）；タバコ、ナシ状果、野菜、ダイズおよびワタのＴｈｉｅｌａｖｉｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．（黒色根腐れ病）、例えば、Ｔ．ｂａｓｉｃｏｌａ（ｓｙｎ．Ｃｈａｌａｒａ ｅｌｅｇａｎｓ）；穀物のＴｉｌｌｅｔｉａ ｓｐｐ．（通常の黒穂病（ｃｏｍｍｏｎ ｂｕｎｔ）もしくは麦の黒穂病（ｓｔｉｎｋｉｎｇ ｓｍｕｔ））、例えば、コムギのＴ．ｔｒｉｔｉｃｉ（ｓｙｎ．Ｔ．ｃａｒｉｅｓ，コムギ黒穂病）およびＴ．ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓａ（萎縮黒穂病（ｄｗａｒｆ ｂｕｎｔ））；オオムギまたはコムギのＴｙｐｈｕｌａ ｉｎｃａｍａｔａ（雪腐小粒菌核病）；Ｕｒｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．、例えば、ライムギのＵ．ｏｃｃｕｌｔａ（黒穂病（ｓｔｅｍ ｓｍｕｔ））；野菜（例えば、マメ（例えば、Ｕ．ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ，ｓｙｎ．Ｕ．ｐｈａｓｅｏｌｉ）およびテンサイ（例えば、Ｕ．ｂｅｔａｅ）のＵｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．（さび病）；穀物（例えば、Ｕ．ｎｕｄａおよびＵ．ａｖａｅｎａｅ）、トウモロコシ（例えば、Ｕ．ｍａｙｄｉｓ：トウモロコシ黒穂病）ならびにサトウキビのＵｓｔｉｌａｇｏ ｓｐｐ．（裸黒穂病）；リンゴ（例えば、Ｖ．ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）およびセイヨウナシのＶｅｎｔｕｒｉａ ｓｐｐ．（かさ病）；ならびに種々の植物、例えば、果物および観葉植物、ブドウの木、ソフトフルーツ、野菜および畑作物のＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．（萎凋病）、例えば、イチゴ、セイヨウアブラナ、ジャガイモおよびトマトのＶ．ｄａｈｌｉａｅ。
提供される化合物およびその組成物はまた、貯蔵された製品または収穫物の保護において、および材料の保護において、有害な真菌を抑制するために適切である。用語「材料の保護」は、技術材料および非生存材料（例えば、接着剤、膠、木材、紙および厚紙、布、皮革、塗料分散物、プラスチック、コーリング潤滑剤（ｃｏｌｌｉｎｇ ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、繊維または繊維製品）の、有害な微生物（例えば、真菌および細菌）による感染および破壊に対する保護をいうと理解されるべきである。木材および他の材料の保護に関して、以下の有害な真菌に対して、特別の注意が払われる：子嚢菌綱（例えば、Ｏｐｈｉｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ、Ｓｃｌｅｒｏｐｈｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐｐ．、Ｐｅｔｒｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｕｒｕｓ ｓｐｐ．）；担子菌綱（例えば、Ｃｏｎｉｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．、Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｇｌｏｅｏｐｈｙｌｌｕｍ ｓｐｐ．、Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｏｒｉａ ｓｐｐ．、Ｓｅｒｐｕｌａ ｓｐｐ．およびＴｙｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、不完全菌（例えば、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｒｍａ ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｍａｒｉａ ｓｐｐ．、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）ならびに接合菌類（例えば、Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）。そしてさらに、貯蔵される製品および収穫物の保護において、以下の酵母真菌が、注目に値する：Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓａｅ。
提供される化合物およびその組成物は、植物の健康を改善するために使用され得る。本発明はまた、植物、その繁殖させるものおよび／またはその植物が成長している場所もしくは成長すべき場所を、有効量の提供される化合物またはその組成物で処理することによって、植物の健康を改善する方法に関する。
用語「植物の健康」は、単独でかまたは互いに組合わせて、数種の指標（例えば、収穫量（例えば、増大したバイオマスおよび／もしくは有益成分の増大した含有量）、植物の生長力（例えば、改善された植物成長および／もしくはより緑色の葉（「緑化効果」））、質（例えば、特定の成分の改善された含有量もしくは組成）ならびに非生命ストレスおよび／もしくは生命ストレスに対する耐性）によって決定される、植物および／またはその産物の状態をいうと理解されるべきである。植物の健康状態について上で同定された指標は、独立していても、互いからの結果であってもよい。
提供される化合物は、生物学的活性が異なり得る、異なる結晶変態で存在し得る。これらは同様に、本発明の主題である。
提供される化合物は、真菌、または真菌の攻撃から保護されるべき植物、植物を繁殖させる物（例えば、種子）、土壌、表面、材料もしくは空間を、殺真菌に有効な量の活性物質で処理することによって、そのままで使用されるか、または組成物の形態で使用される。その使用は、これらの植物、植物を繁殖させる物（例えば、種子）、土壌、表面、材料または空間の、真菌による感染前と感染後との両方に行われ得る。
植物を繁殖させる物は、そのままの提供される化合物で、または少なくとも１種の提供される化合物を含有するその組成物で、予防的に、植える時点もしくは移植の時点、またはそれらの前のいずれかに、処理され得る。
本発明はまた、溶媒または固体キャリア、および少なくとも１種の提供される化合物を含有する農薬組成物、ならびに有害な真菌を抑制するための使用に関する。
農薬組成物は、殺真菌に有効な量の提供される化合物を含有する。用語「有効な量」とは、栽培植物の有害な真菌を抑制するため、または材料の保護において充分であり、処理される植物に実質的な損傷をもたらさない、提供される化合物またはその組成物の量をいう。このような量は、広い範囲で変わり得、そして種々の要因（例えば、抑制されるべき真菌の種、処理される栽培植物または材料、気候条件および使用される特定の化合物）に依存する。
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、慣習的な型の農薬組成物（例えば、溶液、エマルジョン、懸濁物、粉末（ｄｕｓｔ）、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、ペーストおよび顆粒）に転換され得る。組成物の型は、特定の意図される目的に依存する。各場合に、提供される化合物の微細な均一な分布を確実にする。
組成物の型の例は、懸濁物（ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）、エマルジョン（ＥＷ、ＥＯ、ＥＳ）、ペースト、錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、湿潤可能な粉末（ｐｏｗｄｅｒｓ ｏｒ ｄｕｓｔｓ）（ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ、ＤＰ、ＤＳ）または顆粒（ＧＲ、ＦＧ、ＧＧ、ＭＧ）（これは、水溶性または湿潤可能であり得る）、および植物を繁殖させる物（例えば、種子）の処理のためのゲル処方物（ＧＦ）である。
通常、組成物の型（例えば、ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ、ＥＣ、ＷＧ、ＳＧ、ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ、ＧＦ）は、希釈されて使用される。ＤＰ、ＤＳ、ＧＲ、ＦＧ、ＧＧおよびＭＧなどの組成物の型は、通常、希釈されずに使用される。
これらの組成物は、公知の様式で調製される（ＵＳ ３，０６０，０８４、ＥＰ−Ａ ７０７ ４４５（液体濃縮物について）、Ｂｒｏｗｎｉｎｇ：「Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ」， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１９６７年１２月４日，１４７−４８、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第４版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３，ｐｐ．８−５７以降、ＷＯ ９１／１３５４６、ＵＳ ４，１７２，７１４、ＵＳ ４，１４４，０５０、ＵＳ ３，９２０，４４２、ＵＳ ５，１８０，５８７、ＵＳ ５，２３２，７０１、ＵＳ ５，２０８，０３０、ＧＢ ２，０９５，５５８、ＵＳ ３，２９９，５６６、Ｋｌｉｎｇｍａｎ：Ｗｅｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｓ ａ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６１）、Ｈａｎｃｅら：Ｗｅｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第８版，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）ならびにＭｏｌｌｅｔ，Ｈ．およびＧｒｕｂｅｍａｎｎ，Ａ．：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００１）を参照のこと）。
これらの農薬組成物はまた、農薬組成物において通常使用される補助剤を含有し得る。使用される補助剤は、それぞれ、特定の使用形態および活性物質に依存する。
適切な補助剤の例は、溶媒、固体キャリア、分散剤または乳化剤（例えば、さらなる可溶化剤、保護コロイド、界面活性剤および接着材）、有機および無機の増粘剤、殺菌剤、凍結防止剤、消泡剤、適切であれば、着色剤および粘着剤または結合剤（例えば、種子処理処方物のため）である。適切な溶媒は、水、有機溶媒（例えば、中沸点から高沸点の鉱油画分（例えば、灯油もしくはディーゼル油）、さらに、コールタール油および植物または動物起源の油、脂肪族、環状および芳香族の炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、パラフィン、テトラヒドロナフタレン、アルキル化ナフタレンもしくはこれらの誘導体）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびシクロヘキサノール）、グリコール、ケトン（例えば、シクロヘキサノンおよびγ−ブチロラクトン）、脂肪酸ジメチルアミド、脂肪酸および脂肪酸エステル、ならびに強極性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミン））である。
固体キャリアは、鉱物土類（ｍｉｎｅｒａｌ ｅａｒｔｈ）（例えば、シリケート、シリカゲル、滑石、カオリン、石灰石、石灰、白亜、木の幹、レス、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、すりつぶした合成材料）、肥料（例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素）、および植物由来の製品（例えば、穀物ミール、樹皮ミール、木材ミール、および木の実の殻のミール、セルロース粉末）ならびに他の固体キャリアである。
適切な界面活性剤（アジュバント、湿潤補助剤（ｗｅｔｔｅｒ）、粘着剤、分散剤または乳化剤）は、芳香族スルホン酸（例えば、リグニンスルホン酸（Ｂｏｒｒｅｓｐｅｒｓｅ（登録商標）型、Ｂｏｒｒｅｇａｒｄ，Ｎｏｒｗａｙ）フェノールスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（Ｍｏｒｗｅｔ（登録商標）型、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ジブチルナフタレン−スルホン酸（Ｎｅｋａｌ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、および脂肪酸の、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、アルキルスルホネート、アルキル−アリールスルホネート、アルキルスルフェート、ラウリルエーテルスルフェート、脂肪アルコールスルフェート、ならびに硫酸化ヘキサ−、ヘプタ−およびオクタデカノーレート、硫酸化脂肪アルコールグリコールエーテル、ナフタレンまたはナフタレンスルホン酸とフェノールおよびホルムアルデヒドとのさらなる縮合体、ポリオキシ−エチレンオクチルフェニルエーテル、エトキシ化イソオクチルフェノール、オクチルフェノール、ノニルフェノール、アルキルフェニルポリグリコールエーテル、トリブチルフェニルポリグリコールエーテル、トリステアリル−フェニルポリグリコールエーテル、アルキルアリールポリエーテルアルコール、アルコールと脂肪アルコール／エチレンオキシドとの縮合体、エトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エトキシ化ポリオキシプロピレン、ラウリルアルコールポリグリコールエーテルアセタール、ソルビトールエステル、リグニン−スルファイト廃液およびタンパク質、変性タンパク質、多糖類（例えば、メチルセルロース）、疎水性に修飾されたデンプン、ポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）型、Ｃｌａｒｉａｎｔ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ポリカルボキシレート（Ｓｏｋｏｌａｎ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ポリアルコキシレート、ポリビニル−アミン（Ｌｕｐａｓｏｌ（登録商標）型、ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ポリビニルピロリドンならびにこれらのコポリマーである。
増粘剤（すなわち、組成物に改変された流動性（すなわち、静止状態では高い粘度、および撹拌中は低い粘度）を与える化合物）の例は、多糖類ならびに有機粘土および無機粘土（例えば、キサンタンガム（Ｋｅｌｚａｎ（登録商標）、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、Ｒｈｏｄｏｐｏｌ（登録商標）２３（Ｒｈｏｄｉａ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）（ＲＴ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）またはＡｔｔａｃｌａｙ（登録商標）（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ Ｃｏｒｐ．，ＮＪ，ＵＳＡ））である。
殺菌剤は、組成物の防腐および安定化のために添加され得る。適切な殺菌剤の例は、ジクロロフェンおよびベンジルアルコールヘミホルマールベースのもの（ＩＣＩ製のＰｒｏｘｅｌ（登録商標）またはＴｈｏｒ Ｃｈｅｍｉｅ製のＡｃｔｉｃｉｄｅ（登録商標）ＲＳおよびＲｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ製のＫａｔｈｏｎ（登録商標）ＭＫ）ならびにイソチアゾリノン誘導体（例えば、アルキルイソチアゾリノンおよびベンゾイソチアゾリノン（Ｔｈｏｒ Ｃｈｅｍｉｅ製のＡｃｔｉｃｉｄｅ（登録商標）ＭＢＳ））である。
適切な凍結防止剤の例は、エチレングリコール、プロピレングリコール、尿素およびグリセリンである。
消泡剤の例は、シリコーンエマルジョン（例えば、Ｓｉｌｉｋｏｎ（登録商標）ＳＲＥ、Ｗａｃｋｅｒ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＲｈｏｄｏｒｓｉｌ（登録商標）、Ｒｈｏｄｉａ，Ｆｒａｎｃｅ）、長鎖アルコール、脂肪酸、脂肪酸の塩、フルオロ有機化合物およびこれらの混合物である。
適切な着色剤は、低水溶性染料および水溶性染料の顔料である。記載されるべき例は、ローダミンＢ、Ｃ．Ｉ．ピグメントレッド１１２、Ｃ．Ｉ．ソルベントレッド１、ピグメントブルー１５：４、ピグメントブルー１５：３、ピグメントブルー１５：２、ピグメントブルー１５：１、ピグメントブルー８０、ピグメントイエロー１、ピグメントイエロー１３、ピグメントレッド１１２、ピグメントレッド４８：２、ピグメントレッド４８：１、ピグメントレッド５７：１、ピグメントレッド５３：１、ピグメントオレンジ４３、ピグメントオレンジ３４、ピグメントオレンジ５、ピグメントグリーン３６、ピグメントグリーン７、ピグメントホワイト６、ピグメントブラウン２５、ピグメントバイオレット１０、ピグメントバイオレット４９、アシッドレッド５１、アシッドレッド５２、アシッドレッド１４、アシッドブルー９、アシッドイエロー２３、ベーシックレッド１０、ベーシックレッド１０８の名称のものである。
粘着剤または結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびセルロースエーテル（Ｔｙｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）である。
粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、散布用物質および粉末（ｄｕｓｔ）は、提供される化合物および適切であればさらなる活性物質を、少なくとも１種の固体キャリアと一緒に混合するかまたは同時にすりつぶすことによって、調製され得る。
顆粒（例えば、コーティングされた顆粒、含浸された顆粒および均質な顆粒）は、活性物質を固体キャリアと結合させることによって調製され得る。固体キャリアの例は、鉱物土類（例えば、シリカゲル、シリケート、滑石、カオリン、アタクレイ（ａｔｔａｃｌａｙ）、石灰石、石灰、白亜、木の幹、レス、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、すりつぶした合成材料）、肥料（例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素）、および植物由来の製品（例えば、穀物ミール、樹皮ミール、木材ミール、および木の実の殻のミール、セルロース粉末）ならびに他の固体キャリアである。
組成物の型の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：１．水で希釈するための組成物の型、ｉ）水溶性濃縮物（ＳＬ、ＬＳ）：１０重量部の提供される化合物を９０重量部の水または水溶性溶媒に溶解させる。代替例として、湿潤剤または他の補助剤が添加される。活性物質は、水で希釈すると溶解する。この方法で、１０重量％の活性物質の含有量を有する組成物が得られる。ｉｉ）分散性濃縮物（ＤＣ）：２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を添加した７０重量部のシクロヘキサノンに溶解させる。水で希釈すると、分散物が得られる。活性物質含有量は、２０重量％である。ｉｉｉ）乳化性濃縮物（ＥＣ）：１５重量部の提供される化合物を、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムおよびヒマシ油エトキシレート（各場合において５重量部）を添加した７５重量部のキシレンに溶解させる。水で希釈すると、エマルジョンが得られる。この組成物は、１５重量％の活性物質含有量を有する。ｉｖ）エマルジョン（ＥＷ、ＥＯ、ＥＳ）：２５重量部の提供される化合物を、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムおよびヒマシ油エトキシレート（各場合において５重量部）を添加した３５重量部のキシレンに溶解させる。この混合物を３０重量部の水に、乳化機（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）により導入し、そして均質なエマルジョンにする。水で希釈すると、エマルジョンが得られる。この組成物は、２５重量％の活性物質含有量を有する。ｖ）懸濁物（ＳＣ、ＯＤ、ＦＳ）：撹拌しているボールミル内で、２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤および湿潤剤および７０重量部の水または有機溶媒を添加ながら粉末にして、微細な活性物質の懸濁物を得る。水で希釈すると、活性物質の安定な懸濁物が得られる。この組成物中の活性物質の含有量は、２０重量％である。ｖｉ）水分散性顆粒および水溶性顆粒（ＷＧ、ＳＧ）５０重量部の提供される化合物を、５０重量部の分散剤および湿潤剤を添加しながら微細に粉砕し、そして水分散性または水溶性の顆粒に、技術装置（例えば、押し出し、スプレー塔、流動床）によって調製する。水で希釈すると、活性物質の安定な分散物または溶液が得られる。この組成物は、５０重量％の活性物質含有量を有する。ｖｉｉ）水分散性粉末および水溶性粉末（ＷＰ、ＳＰ、ＳＳ、ＷＳ）７５重量部の提供される化合物を、２５重量部の分散剤、湿潤剤およびシリカゲルを添加しながらロータ−ステータミル内で粉砕する。水で希釈すると、活性物質の安定な分散物または溶液が得られる。この組成物の活性物質の含有量は、７５重量％である。ｖｉｉｉ）ゲル（ＧＦ）：撹拌しているボールミル内で、２０重量部の提供される化合物を、１０重量部の分散剤、１重量部のゲル化剤湿潤補助剤および７０重量部の水または有機溶媒を添加しながら粉末にして、活性物質の微細な懸濁物を得る。水で希釈すると、活性物質の安定な懸濁物が得られ、これによって、２０％（ｗ／ｗ）の活性物質を含む組成物が得られる。
２．希釈されずに使用される組成物の型：ｉｘ）散布可能な粉末（ＤＰ、ＤＳ）：５重量部の提供される化合物を微細に粉砕し、そして９５重量部の微細に分割したカオリンとしっかりと混合する。これにより、５重量％の活性物質含有量を有する散布可能な組成物が得られる。ｘ）顆粒（ＧＲ、ＦＧ、ＧＧ、ＭＧ）：０．５重量部の提供される化合物を微細に粉砕し、そして９９．５重量部のキャリアと合わせる。現行の方法は、押し出し、スプレー乾燥または流動床である。これにより、希釈せずに使用される、０．５重量％の活性物質含有量を有する顆粒が得られる。ｘｉ）ＵＬＶ溶液（ＵＬ）１０重量部の提供される化合物を９０重量部の有機溶媒（例えば、キシレン）に溶解させる。これにより、希釈せずに使用される、１０重量％の活性物質含有量を有する組成物が得られる。
これらの農薬組成物は一般に、０．０１重量％〜９５重量％、好ましくは０．１重量％〜９０重量％、最も好ましくは０．５重量％〜９０重量％の活性物質を含有する。これらの活性物質は、９０％〜１００％、好ましくは９５％〜１００％（ＮＭＲスペクトルによる）の純度で使用される。
水溶性濃縮物（ＬＳ）、流動性濃縮物（ＦＳ）、乾式処理のための粉末（ＤＳ）、スラリー処理のための水分散性粉末（ＷＳ）、水溶性粉末（ＳＳ）、エマルジョン（ＥＳ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）およびゲル（ＧＦ）は通常、植物を繁殖させる物（特に、種子）の処理の目的で使用される。これらの組成物は、希釈してかまたは希釈せずに、植物を繁殖させる物（特に、種子）に塗布され得る。問題の組成物は、２倍〜１０倍の希釈後に、使用の準備ができた調製物において、０．０１重量％〜６０重量％、好ましくは０．１重量％〜４０重量％の活性物質濃度を与える。塗布は、種まき前または種まき中に行われ得る。提供される農業化学化合物またはその組成物での、植物を繁殖させる物（特に、種子）の塗布または処理の方法は、当該分野において公知であり、そして繁殖させる物のドレッシング、コーティング、ペレット化、散布、浸漬および溝内塗布方法が挙げられる。好ましい実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、発芽が誘導されないような方法によって、例えば、種子のドレッシング、ペレット化、コーティングおよび散布によって、植物を繁殖させる物に塗布される。
好ましい実施形態において、懸濁物型（ＦＳ）組成物が、種子処理のために使用される。代表的に、ＦＳ組成物は、１ｇ／ｌ〜８００ｇ／ｌの活性物質、１ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの界面活性剤、０ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの凍結防止剤、０ｇ／ｌ〜４００ｇ／ｌの結合剤、０ｇ／ｌ〜２００ｇ／ｌの顔料および１リットルまでの溶媒（好ましくは、水）を含有し得る。
これらの活性物質は、そのままで、またはそれらの組成物の形態（例えば、直接スプレー可能な溶液、粉末、懸濁物、分散物、エマルジョン、分散物、ペースト、散布可能な製品、スプレー用の材料、もしくは顆粒の形態）で、スプレー、噴霧、散布、塗布（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）、ブラッシング、浸漬または注ぎによって使用され得る。塗布形態は、意図される目的に完全に依存する。各場合において、本発明による活性物質の可能な限りもっとも微細な分配を確実にすることが、意図される。水性の塗布形態は、エマルジョン濃縮物、ペーストまたは湿潤可能暗粉末（スプレー可能な粉末、油分散物）から、水を添加することによって調製され得る。エマルジョン、ペーストまたは油分散物を調製するために、界面活性剤が、そのままでかまたは油もしくは溶媒に溶解されて、湿潤補助剤、粘着剤、分散剤または乳化剤によって水中で均質化され得る。あるいは、活性物質、湿潤補助剤、粘着剤、分散剤または乳化剤、および適切であれば、溶媒または油からなる濃縮物を調製することが可能であり、そしてこのような濃縮物は、水での希釈のために適切である。
使用の準備ができた調製物中の活性物質濃度は、比較的広い範囲内で変わり得る。一般に、これらは、０．０００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．００１重量％〜１重量％の活性物質である。
これらの活性物質はまた、超低体積プロセス（ＵＬＶ）において首尾よく使用され得、９５重量％を超える活性物質を含有する組成物を塗布すること、または添加剤なしで活性物質を塗布することさえも、可能である。
植物の保護において使用される場合、塗布される活性物質の量は、所望の効果の種類に依存して、０．００１ｋｇ／ｈａ〜２ｋｇ／ｈａ、好ましくは０．００５ｋｇ／ｈａ〜２ｋｇ／ｈａ、より好ましくは０．０５ｋｇ／ｈａ〜０．９ｋｇ／ｈａ、特に、０．１ｋｇ／ｈａ〜０．７５ｋｇ／ｈａである。
植物を繁殖させる物（例えば、種子）の、例えば種子の散布、コーティングまたは浸漬（ｄｒｅｎｃｈｉｎｇ）による処理において、１００キログラムの植物を繁殖させる物（好ましくは種子）あたり、０．１ｇ〜１０００ｇ、好ましくは１ｇ〜１０００ｇ、より好ましくは１ｇ〜１００ｇ、そして最も好ましくは５ｇ〜１００ｇの量の活性物質が、一般に必要とされる。
材料または貯蔵される製品の保護において使用される場合、塗布される活性物質の量は、塗布領域の種類および所望の効果に依存する。材料の保護において従来使用される量は、処理される材料１立方メートルあたり、例えば、０．００１ｇ〜２ｋｇ、好ましくは０．００５ｇ〜１ｋｇの活性物質である。
種々の型の油、湿潤補助剤、アジュバント、除草剤、殺菌剤、他の殺真菌薬および／または殺虫剤が、適切であれば使用の直前になって初めて（タンクミックス）、活性物質またはそれらを含有する組成物に添加され得る。これらの剤は、本発明による組成物と、１：１００から１００：１、好ましくは１：１０から１０：１の重量比で混合され得る。
使用され得るアジュバントは、特に、有機修飾ポリシロキサン（例えば、Ｂｒｅａｋ Ｔｈｒｕ Ｓ ２４０（登録商標））；アルコールアルコキシレート（例えば、Ａｔｐｌｕｓ ２４５（登録商標）、Ａｔｐｌｕｓ ＭＢＡ １３０３（登録商標）、Ｐｌｕｒａｆａｃ ＬＦ ３００（登録商標）およびＬｕｔｅｎｓｏｌ ＯＮ ３０（登録商標））；ＥＯ／ＰＯブロックポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＲＰＥ ２０３５（登録商標）およびＧｅｎａｐｏｌ Ｂ（登録商標））；アルコールエトキシレート（例えば、Ｌｕｔｅｎｓｏｌ ＸＰ ８０（登録商標））；ならびにスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（例えば、Ｌｅｏｐｈｅｎ ＲＡ（登録商標））である。
本発明による組成物はまた、殺真菌薬としての使用形態において、他の活性物質（例えば、殺虫剤、成長調節因子、殺真菌薬または他の肥料）と一緒に、プレミックスとして、または適切であれば、使用の直前になって初めて（タンクミックス）存在し得る。この殺虫剤は、例えば、殺虫薬、殺真菌薬、除草剤、またはさらなる殺線虫剤であり得る。この組成物はまた、１つまたはそれより多くのさらなる活性物質（生物的防除剤、微生物抽出物、天然物、植物成長アクチベーターおよび／または植物防御剤が挙げられる）を含有し得る。
提供される化合物またはその組成物を、殺真菌薬としての使用形態において、他の殺真菌薬と混合する結果として、多くの場合において、活性の殺真菌スペクトルの拡大が得られるか、または殺真菌薬抵抗性の発生の防除がもたらされる。さらに、多くの場合において、相乗効果が得られる。
本発明による化合物が組み合わせて使用され得る、以下の活性物質の列挙は、可能な組み合わせを説明することを意図され、これらを限定することは意図されない：
Ａ）ストロビルリン（ｓｔｒｏｂｉｌｕｒｉｎ）であるアゾキシストロビン、コモキシストロビン（ｃｏｕｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ジモキシストロビン、エネストロブリン（ｅｎｅｓｔｒｏｂｕｒｉｎ）、エノキサストロビン（ｅｎｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、フェナミンストロビン（ｆｅｎａｍｉｎｓｔｒｏｂｉｎ）、フルオキサストロビン（ｆｌｕｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）、フルフェノキシストロビン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、クレソキシムメチル−メチル、マンデストロビン（ｍａｎｄｅｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン（ｐｙｒａｍｅｔｏｓｔｒｏｂｉｎ）、ピラオキシストロビン（ｐｙｒａｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ピリベンカルブ（ｐｙｒｉｂｅｎｃａｒｂ）、トリフロキシストロビン、２−（２−（６−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド、３−メトキシ−２−（２−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパン−カルボキシイミドイルスルファニルメチル）−フェニル）−アクリル酸メチルエステル、（２−クロロ−５−［１−（３−メチルベンジルオキシイミノ）エチル］ベンジル）カルバミン酸メチルおよび２−（２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−アリリデンアミノオキシメチル）−フェニル）−２−メトキシイミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｂ）カルボキサミドおよびカルボキシアニリド：ベナラキシル、ベナラキシル−Ｍ、ベノダニル、ベンゾビンジフルピル（ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ）、ビキサフェン（ｂｉｘａｆｅｎ）、ボスカリド、カルボキシン、フェンフラム（ｆｅｎｆｕｒａｍ）、フェンヘキサミド、フルインダピル（ｆｌｕｉｎｄａｐｙｒ）、フルトラニル、フルキサピロキサド（ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ）、フラメトピル、イソピラザム（ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、イソチアニル（ｉｓｏｔｉａｎｉｌ）、キララキシル（ｋｉｒａｌａｘｙｌ）、メプロニル、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ（メフェノキサム（ｍｅｆｅｎｏｘａｍ））、オフレース、オキサジキシル、オキシカルボキシン、オキサチアピプロリン（ｏｘａｔｈｉａｐｉｐｒｏｌｉｎ）、ペンフルフェン（ｐｅｎｆｌｕｆｅｎ）、ペンチオピラド（ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）、ピジフルメトフェン（ｐｙｄｉｆｌｕｍｅｔｏｆｅｎ）、セダキサン（ｓｅｄａｘａｎｅ）、テクロフタラム、チフルザミド、チアジニル、２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシアニリド、２−クロロ−Ｎ−（１，１，３−トリメチル−インダン−４−イル）−ニコチンアミド、Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（４’−トリフルオロメチルチオビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（１，３−ジメチル−ブチル）−フェニル）−１，３−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよびＮ−（２−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−フェニル）−１，３−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；カルボン酸であるモルホリド：ジメトモルフ、フルモルフ（ｆｌｕｍｏｒｐｈ）、ピリモルフ（ｐｙｒｉｍｏｒｐｈ）；安息香酸アミド：フルメトベル（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルオピコリド、フルオピラム（ｆｌｕｏｐｙｒａｍ）、ゾキサミド（ｚｏｘａｍｉｄｅ）、Ｎ−（３−エチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；他のカルボキサミド：カルプロパミド、ジシクロメト（ｄｉｃｙｃｌｏｍｅｔ）、マンジプロアミド（ｍａｎｄｉｐｒｏａｍｉｄ）、オキシテトラサイクリン、シルチオファムおよびＮ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸アミド；
Ｃ）アゾールおよびトリアゾール：アメトクトラジン（ａｍｅｔｏｃｔｒａｄｉｎ）、アザコナゾール、ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール（ｄｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ジニコナゾール−Ｍ、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、フルトリアホール（ｆｌｕｔｒｉａｚｏｌｅ）、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、オキスポコナゾール、パクロブトラゾール、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロチオコナゾール（ｐｒｏｔｈｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリチコナゾール、ウニコナゾール、１−（４−クロロ−フェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−シクロヘプタノール；イミダゾール：シアゾファミド、イマザリル、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール；ベンゾイミダゾール：ベノミル、カルベンダジム、フルベリダゾール（ｆｕｂｅｒｉｄａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール；−その他：エタボキサム（ｅｔｈａｂｏｘａｍ）、エトリジアゾール（ｅｔｒｉｄｉａｚｏｌｅ）、ヒメキサゾール（ｈｙｍｅｘａｚｏｌｅ）および２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−プロパ−２−イニルオキシ−アセトアミド；
Ｄ）複素環式化合物であるピリジン：フルアジナム、ピリフェノックス、トリクロピリカルブ（ｔｒｉｃｌｏｐｙｒｉｃａｒｂ）、３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−イル］−ピリジン、３−［５−（４−メチル−フェニル）−２，３−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−イル］−ピリジン、２，３，５，６−テトラ−クロロ−４−メタンスルホニル−ピリジン、３，４，５−トリクロロピリジン−２，６−ジ−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル）−２，４−ジクロロニコチンアミド、Ｎ−［（５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル］−２，４−ジクロロ−ニコチンアミド；ピリミジン：ブピリメート、シプロジニル、ジフルメトリム、フェナリモル、フェリムゾン、メパニピリム、ニトラピリン、ヌラリモル（ｎｕａｒｉｍｏｌ）、ピリメタニル；ピペラジン：トリホリン；ピロール：フェンピクロニル（ｆｅｎｐｉｃｌｏｎｉｌ）、フルジオキソニル；モルホリン：アルジモルフ（ａｌｄｉｍｏｒｐｈ）、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ；ピペリジン：フェンプロピジン（ｆｅｎｐｒｏｐｉｄｉｎ）；−ジカルボキシミド：フルオルイミド、イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン；−非芳香族５員複素環：ファモキサドン、フェナミドン、フルチアニル、オクチリノン、プロベナゾール、５−アミノ−２−イソプロピル−３−オキソ−４−オルト−トリル−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸Ｓ−アリルエステル；その他：アシベンゾラル−Ｓ−メチル、アミスルブロム、アニラジン、ブラスチシジン−Ｓ、キャプタホール、キャプタン、キノメチオネート、ダゾメット、デバカルブ（ｄｅｂａｃａｒｂ）、ジクロメジン、ジフェンゾコート、ジフェンゾコート−メチルスルフェート、フェノキサニル、フォルペット、オキソリン酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピペラリン、プロキナジド（ｐｒｏｑｕｉｎａｚｉｄ）、ピロキロン、キノキシフェン、トリアゾキシド（ｔｒｉａｚｏｘｉｄｅ）、トリシクラゾール、２−ブトキシ−６−ヨード−３−プロピルクロメン−４−オン、５−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５−エチル−６−オクチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
Ｅ）カルバメート、チオカルバメートおよびジチオカルバメート：ファーバム、マンゼブ、マンネブ、メタム、メタスルホカルブ（ｍｅｔｈａｓｕｌｆｏｃａｒｂ）、メタスルホカルブ（ｍｅｔｈａｓｕｌｐｈｏｃａｒｂ）、メチラム、プロピネブ、プロチオカルブ（ｐｒｏｔｈｉｏｃａｒｂ）、チラム、ジネブ、ジラム；カルバメート：ベンチアバリカルブ、ジエトフェンカルブ、イプロバリカルブ、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、バリフェナル（ｖａｌｉｐｈｅｎａｌ）およびＮ−（１−（１−（４−シアノ−フェニル）エタンスルホニル）−ブタ−２−イル）カルバミン酸−（４−フルオロフェニル）エステル；
Ｆ）他の活性物質−グアニジン：グアニジン、ドダイン、ドダイン遊離塩基、グアザチン、酢酸グアザチン、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジン−トリス（アルベシル酸塩）；抗生物質：カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩−水和物、ストレプトマイシン、ポリオキシン（ｐｏｌｙｏｘｉｎｅ）、バリダマイシンＡ；ニトロフェニル誘導体：ビナパクリル、ジノブトン（ｄｉｎｏｂｕｔｏｎ）、ジノキャップ、ニトロサル（ｎｉｔｒｔｈａｌ）−イソプロピル、テクナゼン、有機金属化合物：フェンチン塩（例えば、フェンチンアセタート、フェンチンクロリドまたはフェンチンヒドロキシド）；−硫黄含有ヘテロシクリル化合物：ジチアノン、イソプロチオラン；有機リン化合物：エジフェンホス、ホセチル、ホセチルアルミニウム、イプロベンホス、リンの酸およびその塩、ピラゾホス、トルクロホス−メチル；有機塩素化合物：クロロタロニル、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、フルスルファミド、ヘキサクロロベンゼン、ペンシクロン、ペンタクロロフェノールおよびその塩、フタリド、キントゼン（ｑｕｉｎｔｏｚｅｎｅ）、チオファネート、チオファネート−メチル、トリルフルアニド、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；無機活性物質：ボルドー合剤、酢酸銅、水酸化銅、オキシ塩化銅、塩基性硫酸銅、硫黄；ビフェニル、ブロノポール、シフルフェナミド、シモキサニル、ジフェニルアミン、メトラフェノン（ｍｅｔｒａｆｅｎｏｎｅ）、ミルジオマイシン（ｍｉｌｄｉｏｍｙｃｉｎ）、オキシン−銅、プロヘキサジオン−カルシウム、スピロキサミン、トリルフルアニド、Ｎ−（シクロプロピルメトキシイミノ−（６−ジフルオロ−メトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−メチル）−２−フェニルアセトアミド、Ｎ’−（４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−４−（３−トリメチルシラニル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、Ｎ’−（５−ジフルオロメチル−２−メチル−４−（３−トリメチルシラニル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミジン、２−｛１−［２−（５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、２−｛１−［２−（５−メチル−Ｓ−トリフルオロメチル−ピラゾール−ｉ−イルＯ−アセチル）−ピペリジン］−イル｝−チアゾール−カルボン酸メチル−（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミド、酢酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イルエステルおよびメトキシ−酢酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イルエステル。
Ｇ）成長調節因子であるアブシシン酸、アミドクロル（ａｍｉｄｏｃｈｌｏｒ）、アンシミドール、６−ベンジルアミノプリン、ブラシノライド、ブトラリン、クロルメコート（クロルメコートクロリド）、塩化コリン、シクラニリド、ダミノジッド、ジケグラク（ｄｉｋｅｇｕｌａｃ）、ジメチピン、２，６−ジメチルプリジン（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｕｒｉｄｉｎｅ）、エテホン、フルメトラリン、フルルプリミドル（ｆｌｕｒｐｒｉｍｉｄｏｌ）、フルチアセット、ホルクロルフェニュロン、ジベレリン酸、イナベンフィド、インドール−３−酢酸、マレイン酸ヒドラジド、メフルイジド（ｍｅｆｌｕｉｄｉｄｅ）、メピコート（メピコートクロリド）、ナフタレン酢酸、Ｎ−６−ベンジルアデニン、パクロブトラゾール、プロヘキサジオン（プロヘキサジオン−カルシウム）、プロヒドロジャスモン、チジアズロン、トリアペンテノール（ｔｒｉａｐｅｎｔｈｅｎｏｌ）、ホスホロトリチオ酸トリブチル、２，３，５−トリヨード安息香酸、トリネキサパック−エチルおよびウニコナゾール；
Ｈ）除草剤であるアセトアミド：アセトクロル、アラクロール、ブタクロール、ジメタクロル、ジメテナミド、フルフェナセト（ｆｌｕｆｅｎａｃｅｔ）、メフェナセット、メトラクロール、メタザクロル、ナプロパミド、ナプロアニリド、ペトキサミド（ｐｅｔｈｏｘａｍｉｄ）、プレチラクロール、プロパクロル、テニルクロール；−アミノ酸誘導体：ビラナホス（ｂｉｌａｎａｆｏｓ）、グリホサート、グルホシネート、スルホネート；−アリールオキシフェノキシプロピオネート：クロラジホップ（ｃｈｌｏｒａｚｉｆｏｐ）、クロジナホップ、クロホップ（ｃｌｏｆｏｐ）、シハロホップ（ｃｙｈａｌｏｆｏｐ）、ジクロホップ（ｄｉｃｌｏｆｏｐ）、シハロホップブチル、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェンチアプロップ（ｆｅｎｔｈｉａｐｒｏｐ）、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、イソキサピリホップ（ｉｓｏｘａｐｙｒｉｆｏｐ）、クイカオキシ（ｋｕｉｃａｏｘｉ）、メタミホップ（ｍｅｔａｍｉｆｏｐ）、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ−テフリル、トリホップ（ｔｒｉｆｏｐ）；−ビピリジル：ジクアト、パラコート；（チオ）カルバメート：アシュラム、ブチレート、カルベタミド、デスメディファム、ジメピペレート、エプタム（ｅｐｔａｍ）（ＥＰＴＣ）、エスプロカルブ、モリネート、オルベンカルブ、フェンメディファム、プロスルホカルブ、ピリブチカルブ、チオベンカルブ、トリアレート；−シクロヘキサンジオン：アロキシジム、ブツロキシジム（ｂｕｔｒｏｘｙｄｉｍ）、クレトジム、クロプロキシジム（ｃｌｏｐｒｏｘｙｄｉｍ）、シクロキシジム、ピノキサデン（ｐｉｎｏｘａｄｅｎ）；プロフォキシジム（ｐｒｏｆｏｘｙｄｉｍ）、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム；−ジニトロアニリン：ベンフルラリン、エタルフルラリン、オリザリン、ペンディメタリン、プロジアミン、トリフルラリン；−ジフェニルエーテル：アシフルオルフェン、アクロニフェン（ａｃｌｏｎｉｆｅｎ）、ビフェノックス、ジクロホップ、エトキシフェン（ｅｔｈｏｘｙｆｅｎ）、ホメサフェン、ラクトフェン、オキシフルオルフェン；−ヒドロキシベンゾニトリル：ボモキシニル（ｂｏｍｏｘｙｎｉｌ）、ジクロベニル、アイオキシニル；−イミダゾリノン：イマザメタベンズ、イマザモクス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル；−フェノキシ酢酸：クロメプロップ、２，４−ジクロロフェンオキシ酢酸（２，４−Ｄ）、２，４−ＤＢ、ジクロルプロップ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ；ピラジン：クロリダゾン（ｃｈｌｏｒｉｄａｚｏｎ）、フルフェンピル−エチル、フルチアセット、ノルフルラゾン、ピリデート；−ピリジン：アミノピラリド、クロピラリド、ジフルフェニカン、ジチオピル、フルリドン、フルロキシピル、ピクロラム、ピコリナフェン、チアゾピル、トリクロピル；−スルホニル尿素：アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルセトスルフロン、フルピルスルホン（ｆｌｕｐｙｒｓｕｌｆｕｒｏｎ）、ホラムスルフロン、ハロスルフロン、イマゾスルフロン、ヨードスルフロン、メソスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、オキサスルフロン、プリミスルフロン、プロスルフロン、ピラゾスルフロン、リムスルフロン、スルホメツロン、スルホスルフロン、チフェンスルフロン、トリアスルフロン、トリベヌロン、トリフロキシスルフロン、トリフルスルフロン、トリトスルフロン（ｔｒｉｔｏｓｕｌｆｕｒｏｎ）、１−（（２−クロロ−６−プロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルホニル）−３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）尿素；−トリアジン：アメトリン、アトラジン、シアナジン、ジメタメトリン、エチオジン、ヘキサジノン、メタアミトロン、メトリブジン、プロメトリン、シマジン、テルブチラジン、テルブトリン、トリアジフラム；−尿素：クロロトルロン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｌｕｒｏｎ）、ダイムロン（ｄａｉｍｕｒｏｎ）、ジウロン、フルオメツロン、イソプロツロン、リニュロン、メタ−ベンズチアズロン、テブチウロン；−他のアセトラクテートシンターゼ阻害剤：ビスピリバック−ナトリウム、クロランスラム−メチル、ジクロスラム、フロラスラム、フルカルバゾン（ｆｌｕｃａｒｂａｚｏｎｅ）、フルメトスラム、メトスラム（ｍｅｔｏｓｕｌａｍ）、オルト−スルファムロン、ペノキススラム、プロポキシカルバゾン、ピリダムベンズ−プロピル、ピリダムベンズ（ｐｙｒｉｂａｍｂｅｎｚ）、ピリフタリド、ピリミノバック−メチル、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン（ｐｙｒｏｘａｓｕｌｆｏｎｅ）、ピロクススラム（ｐｙｒｏｘｓｕｌａｍ）；その他：アミカルバゾン（ａｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、アミノトリアゾール、アニロホス、ベフルブタミド（ｂｅｆｌｕｂｕｔａｍｉｄ）、ベナゾリン、ベンカルバゾン（ｂｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ベンフルレサート（ｂｅｎｆｌｕｒｅｓａｔｅ）、ベンゾフェナップ、ベンタゾン、ベンゾビシクロン、ブロマシル、ブロモ−ブチド、ブタフェナシル、ブタミホス、カフェンストロール、カルフェントラゾン、シニドン−エチル、クロルタル−ジメチル（ｃｈｌｏｒｔｈａｌ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ）、シンメチリン、クロマゾン、クミルロン、シプロスルファミド（ｃｙｐｒｏｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、ジカンバ、ジフェンゾコート、ジフルフェンゾピル、Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ ｍｏｎｏｃｅｒａｓ、エンドタール、エトフメサート、エトベンザニド、フェントラザミド、フルミクロラック−ペンチル、フルミオキサジン、フルポキサム、フルロクロリドン（ｆｌｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｏｎｅ）、フルルタモン（ｆｌｕｒｔａｍｏｎｅ）、ハロウキシフェン（ｈａｌａｕｘｉｆｅｎ）、インダノファン、イソキサベン、イソキサフルトール、レナシル、プロパニル、プロピザミド、キンクロラック、キンメラック、メソトリオン、メチルアルソン酸、ナプタラム、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサジクロメホン、ペントキサゾン、ピノキサデン、ピラクロニル、ピラフルフェン−エチル、ピラスルホトル（ｐｙｒａｓｕｌｆｏｔｏｌｅ）、ピラゾキシフェン、ピラゾリネート（ｐｙｒａｚｏｌｙｎａｔｅ）、キノクラミン（ｑｕｉｎｏｃｌａｍｉｎｅ）、サフルフェナシル、スルコトリオン（ｓｕｌｃｏｔｒｉｏｎｅ）、スルフェントラゾン、ターバシル、テフリルトリオン（ｔｅｆｕｒｙｌｔｒｉｏｎｅ）、テムボトリオン（ｔｅｍｂｏｔｒｉｏｎｅ）、チエンカルバゾン（ｔｈｉｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、トプラメゾン（ｔｏｐｒａｍｅｚｏｎｅ）、４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−オン、（３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イルオキシ）−酢酸エチルエステル、１，５−ジメチル−６−チオキソ−３−（２，２，７−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−プロパ−２−イニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４−ジオン（トリフルジモキサジン（ｔｒｉｆｌｕｄｉｍｏｘａｚｉｎ））、６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−３−（２−シクロプロピル−６−メチル−フェノキシ）−ピリダジン−４−オール、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、および４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
Ｉ）殺虫薬および殺線虫剤−有機（チオ）ホスフェート：アセフェート、アザメチホス、アジンホス−メチル、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルフェンビンホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、フェナミホス（ｆｅｎａｍｉｐｈｏｓ）、フェニトロチオン、フェンチオン、イソキサチオン、マラチオン、メタミドホス、メチダチオン、メチル−パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、オキシデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、フェントエート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロチオホス、スルプロホス（ｓｕｌｐｒｏｐｈｏｓ）、テトラクロルビンホス、テルブホス、トリアゾホス、トリクロルホン；−カルバメート：アラニカルブ、アルジカルブ、ベンダイオカルブ、ベンフラカルブ、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、フェノキシカルブ、フラチオカルブ、メチオカルブ、メソミル、オキサミル、ピリミカーブ、プロポクスル（ｐｒｏｐｏｘｕｒ）、チオジカルブ、トリアザメート（ｔｒｉａｚａｍａｔｅ）；ピレトロイド：アレスリン、ビフェントリン、シフルスリン、シハロトリン、シフェノトリン、シペルメトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ζ−シペルメトリン、デルタメトリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンプロパトリン、フェンバレート、イミプロトリン（ｉｍｉｐｒｏｔｈｒｉｎ）、λ−シハロトリン、ペルメトリン、プラレトリン、ピレトリンＩおよびＩＩ、バイオレスメトリン、シラフルオフェン、τ−フルバリネート、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン、プロフルトリン（ｐｒｏｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ジメフルトリン（ｄｉｍｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）；昆虫成長調節因子：ａ）キチン合成阻害剤：ベンゾイル尿素：クロルフルアズロン、シラマジン（ｃｙｒａｍａｚｉｎ）、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン（ｆｌｕｃｙｃｌｏｘｕｒｏｎ）、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン；ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、クロフェンタジン（ｃｌｏｆｅｎｔａｚｉｎｅ）ｂ）エクジソンアンタゴニスト：ハロフェノジド（ｈａｌｏｆｅｎｏｚｉｄｅ）、メトキシフェノジド、テブフェノジド、アザジラクチン；ｃ）ジュベノイド（ｊｕｖｅｎｏｉｄ）：ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ；ｄ）脂質生合成阻害剤：スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト；ニコチンレセプターアゴニスト／アンタゴニスト化合物：クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、ニテンピラム、アセタミプリド、チアクロプリド、１−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−２−ニトロイミノ−３，５−ジメチル−［１，３，５］トリアジナン；ＧＡＢＡアンタゴニスト化合物：エンドスルファン、エチプロール、フィプロニル、バニリプロル（ｖａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、ピラフルプロル（ｐｙｒａｆｌｕｐｒｏｌｅ）、ピリプロル（ｐｙｒｉｐｒｏｌｅ）、５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−４−スルフィナモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボチオ酸アミド；大環状ラクトン殺虫薬：アバメクチン、エマメクチン、ミルベメクチン（ｍｉｌｂｅｍｅｃｔｉｎ）、レピメクチン（ｌｅｐｉｍｅｃｔｉｎ）、スピノサド、スピネトラム；ミトコンドリア電子伝達阻害剤（ＭＥＴＩ）Ｉ殺ダニ剤：フェナザキン（ｆｅｎａｚａｑｕｉｎ）、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド、フルフェネリム（ｆｌｕｆｅｎｅｒｉｍ）；ＭＥＴＩ ＩｌおよびＩＩＩ化合物：アセキノシル、フルアシプリム（ｆｌｕａｃｙｐｒｉｍ）、ヒドラメチルノン；アンカップラー：クロルフェナピル；−酸化的リン酸化阻害剤：シヘキサチン、ジアフェンチウロン、酸化フェンブタすず、プロパルギット；脱皮撹乱性化合物（ｍｏｕｌｔｉｎｇ ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）：クリオマジン（ｃｒｙｏｍａｚｉｎｅ）；混合機能オキシダーゼ阻害剤：ピペロニルブトキシド；ナトリウムチャネル遮断薬：インドキサカルブ、メタフルミゾン；−その他：ベンクロチアズ（ｂｅｎｃｌｏｔｈｉａｚ）、ビフェナゼート、カルタップ、フロニカミド、ピリダリル、ピメトロジン、硫黄、チオシクラム、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、シアジプリル（ｃｙａｚｙｐｙｒ）（ＨＧＷ８６）、シエノピラフェン、フルピラゾホス（ｆｌｕｐｙｒａｚｏｆｏｓ）、シフルメトフェン、アミノフルメト（ａｍｉｄｏｆｌｕｍｅｔ）、イミシアホス、ビストリフルロン（ｂｉｓｔｒｉｆｌｕｒｏｎ）、およびピリフルキナゾン。−他の殺虫薬および殺線虫剤：ブロフラニリド（ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）、シクラニリプロール（ｃｙｃｌａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、スルホキサフロル（ｓｕｌｆｏｘａｆｌｏｒ）、フルピラジフロン（ｆｌｕｐｙｒａｄｉｆｕｒｏｎｅ）、アミトラズ、ピリミジフェン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｆｅｎ）、シアントラニリプロール（ｃｙａｎｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、フルアザインドリジン、テトラニリプロール（ｔｅｔｒａｎｉｌｉｐｒｏｌｅ）、およびチオキサザフェン（ｔｉｏｘａｚａｆｅｎ）。
Ｊ）生物的防除剤：−細菌の属：Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ａｕｒｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｚｏｂａｃｔｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉａ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｌａｖｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈａｇｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ、Ｐｈｙｌｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｖａｒｉｏｖａｘ、およびＸｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ；−真菌の属：Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｍｐｅｌｏｍｙｃｅｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ、Ｍｕｓｃｏｄｏｒ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、Ｔｙｐｈｕｌａ、Ｕｌｏｃｌａｄｉｕｍ、およびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ；−植物成長アクチベーターまたは植物防御剤：ハーピン（ｈａｒｐｉｎ）、Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ、ジャスモン酸類（ｊａｓｍｏｎａｔｅ）、リポキトオリゴ糖（ｌｉｐｏｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、サリチル酸、およびイソフラボン。
本発明はさらに、少なくとも１種の提供される化合物（成分１）と、植物保護のために有用な少なくとも１種のさらなる活性物質（例えば、群Ａ）〜Ｊ）から選択される）（成分２）（特に、１種のさらなる殺真菌薬、例えば、上記のような群Ａ）〜Ｆ）からの１種もしくはそれより多くの殺真菌薬）と、所望であれば、１種の適切な溶媒または固体キャリアとを含有する、農薬組成物に関する。これらの混合物は、特に興味深いものである。なぜなら、これらの多くは、同じ塗布割合で、有害な真菌に対するより高い効率を示すからである。さらに、提供される化合物と、上記のような群Ａ）〜Ｆ）からの少なくとも１種の殺真菌薬との混合物で、有害な真菌と戦うことは、提供される化合物、または群Ａ）〜Ｆ）からの殺真菌薬が単独で、これらの真菌と戦うよりも、より効率的である。提供される化合物を、群Ａ）〜Ｊ）からの少なくとも１種の活性物質と組み合わせて塗布することによって、相乗効果が得られ得る。すなわち、個々の効果を単に合わせたものより大きい効果が得られる（相乗作用混合物）。
本発明によれば、提供される化合物を少なくとも１種のさらなる活性物質と一緒に塗布することは、少なくとも１種の提供される化合物と、少なくとも１種のさらなる活性物質とが、作用部位（すなわち、抑制されるべき有害な真菌またはその生息場所（例えば、感染した植物、植物を繁殖させる物（特に、種子）、表面、材料または土壌）、ならびに真菌の攻撃から保護されるべき植物、植物を繁殖させる物（特に、種子）、土壌、表面材料または空間）に、殺真菌に有効な量で同時に存在することを意味すると理解されるべきである。このことは、提供される化合物と、少なくとも１種のさらなる活性物質とが、一緒に（例えば、タンクミックスとしてて）もしくは別々に、または順番にのいずれかで、同時に塗布することにより得られ得、ここで個々の塗布間の時間間隔は、先に塗布される活性物質が、さらなる活性物質（単数または複数）の塗布の時点で、充分な量で作用部位に依然として存在することを確実にするように、選択される。塗布の順序は、本発明の作用のために本質的ではない。
二元混合物（すなわち、１種の提供される化合物（成分１）と他のさらなる活性物質（成分２）（例えば、群Ａ）〜Ｊ）からの１種の活性物質）を含有する本発明による組成物）において、成分１と成分２との重量比は一般に、使用される活性物質の特性に依存し、通常、１：１００〜１００：１の範囲、通常、１：５０〜５０：１の範囲、好ましくは、１：２０〜２０：１の範囲、より好ましくは、１：１０〜１０：１の範囲、そして特に、１：３〜３：１の範囲である。
三元混合物（提供される化合物（成分１）と、第一のさらなる活性物質（成分２）と、第二のさらなる活性物質（成分３）（例えば、群Ａ）〜Ｊ）からの２種の活性物質）とを含有する本発明による組成物）において、成分１と成分２との重量比は、使用される活性物質の特性に依存し、好ましくは、１：５０〜５０：１の範囲、特に、１：１０〜１０：１の範囲であり、そして成分１と成分３との重量比は、好ましくは１：５０〜５０：１の範囲、特に、１：１０〜１０：１の範囲である。
これらの成分は、個々に使用され得るか、またはすでに互いに部分的にかもしくは完全に混合されて、本発明による組成物を調製し得る。併用組成物（例えば、部品のキット）として包装され、そしてさらに使用されることもまた、可能である。
本発明の１つの実施形態において、これらのキットは、本発明の農薬組成物を調製するために使用され得る成分のうちの１種またはそれより多く（全てを含めて）を備え得る。例えば、キットは、１種またはそれより多くの殺真菌薬、および／もしくはアジュバント成分および／もしくは殺虫薬成分および／もしくは成長調節因子成分および／もしくは除草剤を含有し得る。これらの成分のうちの１種またはそれより多くは、すでに一緒に合わせられているか、または予め処方されていることができる。２種より多くの成分が１つのキット内に提供される実施形態において、これらの成分は、すでに一緒に合わせられていることができ、従って、単一の容器（例えば、バイアル、瓶、缶、ポーチ、バッグまたはキャニスター）内に包装される。他の実施形態において、このキットの２種またはそれより多くの成分は、別々に包装され得る。すなわち、予め処方されなくてもよい。従って、キットは、１つまたはそれより多くの別々の容器（例えば、バイアル、缶、瓶、ポーチ、バッグまたはキャニスター）を備え得、各容器は、農薬組成物のための別々の成分を含み得る。両方の形態において、このキットの成分は、さらなる成分と別に塗布されても一緒に塗布されてもよく、または本発明による組成物を調製するために、本発明による併用組成物の成分として使用されてもよい。
使用者は、本発明による組成物は、通常、事前計量デバイス、ナップサックスプレーヤー、スプレータンクまたはスプレープレーンから塗布する。ここで、この農薬組成物は、水および／または緩衝剤を用いて、所望の使用濃度に作製され、これには適切であれば、さらなる補助剤を添加することが可能であり、従って、使用の準備ができた、本発明によるスプレー液または農薬組成物が得られる。いくつかの実施形態において、５０〜５００リットルの、使用の準備ができたスプレー液が、１ヘクタールの農業上有用な領域あたりに塗布される。いくつかの実施形態において、１００〜４００リットルの、使用の準備ができたスプレー液が、１ヘクタールあたりに塗布される。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の使用の準備ができた組成物の温室での使用のためのキットを提供する。
１つの実施形態によれば、本発明による組成物の個々の成分（例えば、キットの部分または二元混合物もしくは三元混合物の部分）は、使用者自身によってスプレータンク内で混合され得、そして適切であれば（タンクミックス）、さらなる補助剤が添加され得る。さらなる実施形態において、本発明による組成物の個々の成分または部分的に予め混合された成分（例えば、提供される化合物および／または群Ａ）〜Ｉ）からの活性物質を含有する成分）のいずれかは、使用者によってスプレータンク内で混合され得、そして適切であれば（タンクミックス）、さらなる補助剤および添加剤が添加され得る。
さらなる実施形態において、本発明による組成物の個々の成分または部分的に予め混合された成分のいずれか（例えば、提供される化合物および／または群Ａ）〜Ｊ）からの活性物質を含有する成分）は、一緒に（例えば、タンク混合後）または順番に塗布され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ａ）のストロビルリンから選択され、特に、アゾキシストロビン、ジモキシストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシムメチル−メチル、オリサストロビン、ピコキシストロビン、ピラクロストロビンおよびトリフロキシストロビンから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｂ）のカルボキサミドから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、このカルボキサミドは、ビキサフェン、ボスカリド、セダキサン、フェンヘキサミド、メタラキシル、イソピラザム、メフェノキサム、オフレース、ジメトモルフ、フルモルフ、フルオピコリド（ピコベンズアミド）、ゾキサミド、カルプロパミド、マンジプロパミドおよびＮ−（３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｃ）のアゾールから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、このアゾールは、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、エポキシコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリチコナゾール、プロクロラズ、シアゾファミド、ベノミル、カルベンダジムおよびエタボキサムからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｄ）の複素環式化合物から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｄ）の複素環式化合物は、フルアジナム、シプロジニル、フェナリモル、メパニピリム、ピリメタニル、トリホリン、フルジオキソニル、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ、フェンプロピジン、イプロジオン、ビンクロゾリン、ファモキサドン、フェナミドン、プロベナゾール、プロキナジド、アシベンゾラル−Ｓ−メチル、キャプタホール、フォルペット、フェノキサニル、キノキシフェンおよび５−エチル−６−オクチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｅ）に与えられるカルバメートから選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、カルバメートは、マンゼブ、メチラム、プロピネブ、チラム、イプロバリカルブ、ベンチアバリカルブおよびプロパモカルブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｆ）に与えられる殺真菌薬から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｆ）の殺真菌薬は、ジチアノン、フェンチン塩（例えば、フェンチンアセタート）、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、Ｈ３ＰＯ３およびその塩、クロルタロニル（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｏｎｉｌ）、ジクロフルアニド、チオファネート−メチル、酢酸銅、水酸化銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫黄、シモキサニル、メトラフェノンならびにスピロキサミンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｈ）に与えられる除草剤から選択される少なくとも１種の活性物質（成分２）とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｈ）の除草剤は、アセトクロル、クレトジム、ジカンバ、１，５−ジメチル−６−チオキソ−３−（２，２，７−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−プロパ−２−イニル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１，３，５−トリアジナン−２，４−ジオン（トリフルジモキサジン）、２−（（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸エチル、フルミオキサジン、ホメサフェン、グリホサート、グルホシネート、ハロウキシフェン、イソキサフルトール、メソトリオン、メトラクロール、キザロホップ、サフルフェナシル、スルコトリオン、テムボトリオン、トプラメゾン、および２，４−Ｄからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、群Ｈ）の除草剤は、クロラジホップ、クロジナホップ、クロホップ、シハロホップ、ジクロホップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェンチアプロップ、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、イソキサピリホップ、クイカオキシ、メタミホップ、プロパキザホップ、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、トリホップ、アロキシジム、ブツロキシジム、クレトジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、プロフォキシジム、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジム、およびピノキサデンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｉ）に与えられる殺虫薬および殺線虫剤（成分２）から選択される少なくとも１種の活性物質とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｉ）の殺虫薬および殺線虫剤は、アバメクチン、アルジカルブ、アルドキシカルブ（ａｌｄｏｘｙｃａｒｂ）、ビフェントリン、ブロフラニリド、カルボフラン、クロラントラニリプロール、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シクラニリプロール、シフルスリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、ジノテフラン、エマメクチン、エチプロール、フェナミホス、フィプロニル、フルベンジアミド、ホスチアゼート（ｆｏｓｔｈｉａｚａｔｅ）、イミダクロプリド、イベルメクチン、λ−シハロトリン、ミルベメクチン、３−フェニル−５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール、ニテンピラム、オキサミル、ペルメトリン、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、テフルトリン、テトラニリプロール、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、およびチオキサザフェンからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物（成分１）と、群Ｊ）に与えられる生物的防除剤（成分２）から選択される少なくとも１種の活性物質とを含有する混合物を提供する。いくつかの実施形態において、群Ｊ）の生物的防除剤の細菌は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｉｒｍｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ， ｌｉｃｈｅｎｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕｂｔｓｕｇａｅ、Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ ａｎｉｓｏｐｌｉａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ ｎｉｓｈｉｚａｗａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ ｐｅｎｅｔｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｉａ ｕｓａｇｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｙｄｉｃｕｓからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、群Ｊ）の生物的防除剤の真菌は、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｍｉｎｉｔａｎｓ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｖｉｒｅｎｓ、Ｍｕｓｃｏｄｏｒ ａｌｂｕｓ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｐｏｌｙｓｐｏｒｕｍ、およびＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｅｎｓからなる群より選択される。
成分２と称される活性物質、これらの調製およびヒト真菌に対するこれらの活性は、当該分野において公知である。いくつかの実施形態において、これらの物質は、市販されている。ＩＵＰＡＣ命名法により記載される化合物、これらの調製およびこれらの殺真菌活性もまた、当該分野において公知である（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｌａｎｔ Ｓｃｉ．４８（６），５８７−９４，１９６８；ＥＰ−Ａ １４１ ３１７；ＥＰ−Ａ １５２ ０３１；ＥＰ−Ａ ２２６ ９１７；ＥＰ−Ａ ２４３ ９７０；ＥＰ−Ａ ２５６ ５０３；ＥＰ−Ａ ４２８ ９４１；ＥＰ−Ａ ５３２ ０２２；ＥＰ−Ａ １ ０２８ １２５；ＥＰ−Ａ １ ０３５ １２２；ＥＰ−Ａ １ ２０１ ６４８；ＥＰ−Ａ １ １２２ ２４４， ＪＰ ２００２３１６９０２；ＤＥ １９６５０１９７；ＤＥ １００２１４１２；ＤＥ １０２００５００９４５８；ＵＳ ３，２９６，２７２；ＵＳ ３，３２５，５０３；ＷＯ ９８／４６６０８；ＷＯ ９９／１４１８７；ＷＯ ９９／２４４１３；ＷＯ ９９／２７７８３；ＷＯ ００／２９４０４；ＷＯ ００／４６１４８；ＷＯ ００／６５９１３；ＷＯ ０１／５４５０１ ；ＷＯ ０１／５６３５８；ＷＯ ０２／２２５８３；ＷＯ ０２／４０４３１ ；ＷＯ ０３／１０１４９；ＷＯ ０３／１ １８５３；ＷＯ ０３／１４１０３；ＷＯ ０３／１６２８６；ＷＯ ０３／５３１４５；ＷＯ ０３／６１３８８；ＷＯ ０３／６６６０９；ＷＯ ０３／７４４９１ ；ＷＯ ０４／４９８０４；ＷＯ ０４／８３１９３；ＷＯ ０５／１２０２３４；ＷＯ ０５／１２３６８９；ＷＯ ０５／１２３６９０；ＷＯ ０５／６３７２１ ；ＷＯ ０５／８７７７２；ＷＯ ０５／８７７７３；ＷＯ ０６／１５８６６；ＷＯ ０６／８７３２５；ＷＯ ０６／８７３４３；ＷＯ ０７／８２０９８；ＷＯ ０７／９０６２４；ＷＯ １２／０３０８８７を参照）。
活性物質の混合物は、この活性成分以外に少なくとも１種の不活性成分を含有する組成物として、通常の手段によって、例えば、提供される化合物またはその組成物について与えられた手段によって、調製され得る。
このような組成物の通常の成分に関して、提供される化合物を含有する組成物について与えられた説明が参照される。
本発明による活性物質の混合物は、提供される化合物と同様に、殺真菌薬として適切である。いくつかの実施形態において、本発明の混合物および組成物は、広いスペクトルの植物病原性真菌に対する植物の保護のために有用である。いくつかの実施形態において、これらの植物病原性真菌は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌および卵菌類（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（ｓｙｎ．Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ））の綱由来である。
抗真菌症用使用
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、ヒトおよび動物において疾患を処置するため、特に、抗真菌薬として、がんを処置するため、ならびにウイルス感染症を処置するために、適切である。用語「抗真菌薬」は、用語「殺真菌薬」から区別される場合、動物病原性真菌またはヒト病原性真菌と戦うため、すなわち、動物（特に、哺乳動物（ヒトを含めて）および鳥類）において真菌と戦うための、医薬をいう。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１種の提供される化合物またはその組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する医薬を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、抗真菌医薬を調製するため、すなわち、ヒト病原性真菌および／または動物病原性真菌での感染症を処置および／または予防のための医薬を調製するための、提供される化合物またはその組成物の使用に関する。
提供される化合物またはその組成物は、生物（皮膚糸状菌（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍが挙げられる）；非白癬菌性糸状菌（例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．（例えばＳｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓが挙げられる）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ（例えばＦｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉが挙げられる）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓが挙げられる）、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｓｐｐ．（例えば、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｈｙａｌｉｎｕｍ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ ｈｙａｌｉｎｕｍが挙げられる）；Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）；Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｐｐ．（例えばＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒが挙げられる）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓが挙げられる）；Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ；Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ；ならびにＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ．が挙げられる）に対する抗真菌活性を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において微生物感染症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、微生物感染症を処置するのに有用な、治療有効量の提供される化合物またはその組成物を局所投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物の投与は、いくつかの微生物、好ましくは病原性微生物を、この組成物が投与される哺乳動物の内部または表面で、減少させる。本発明の組成物が作用し得る微生物は、真菌、かび、酵母およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、状態、疾患または障害を被験体において処置するための方法に関し、この状態、疾患または障害は、真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、皮膚の真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、爪の真菌感染症である。特定の実施形態において、この真菌感染症は、毛包の真菌感染症である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、提供される化合物またはその組成物を、微生物感染症を処置することを必要とする被験体に局所投与することによって、微生物感染症被験体において処置するための、この化合物または組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、提供される化合物またはその組成物を、真菌感染症を処置することを必要とする被験体に局所投与することによって、真菌感染症を処置するための、この化合物またはその組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、真菌感染症の処置のための医薬の製造における、抗真菌剤またはその薬学的な塩の使用に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される主題は、真菌感染症の処置のための医薬の製造における、提供される化合物またはその組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置される状態としては、皮膚の外層に出現して、股部白癬（頑癬）、体部白癬（白癬）、足部白癬、趾間足部白癬、モカシン型足部白癬、手白癬、でん風（ひこう疹）、黒癬、皮膚カンジダ症、顔面白癬（顔面輪癬）、ならびに白色および黒色砂毛症を引き起こし得る、皮膚の表在性真菌感染症が挙げられる。
体部白癬（体部輪癬）、股部白癬（頑癬）、および顔面白癬（顔面輪癬）は、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、および／またはＴ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍによって引き起こされ得る、足部白癬（汗疱状白癬）または手白癬（手の真菌感染症）は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされ得る皮膚カンジダ症もまた、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
提供される化合物またはその組成物は、複数の生物に対して殺真菌活性を有する。従って、本発明の組成物の投与は、例えば、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ．ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ、Ｔ．ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔ．ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに関連するかまたはこれらによって引き起こされる、皮膚の表在性真菌感染症を処置し得る。
いくつかの実施形態において、本発明の主題はまた、毛包の真菌感染症（例えば、頭部白癬、黄癬、および須毛部白癬のうちの１つまたはそれより多くが挙げられる）を哺乳動物において処置および／または予防する方法に関し、この方法は、その必要がある哺乳動物に、有効量の提供される化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物の投与によって処置される状態としては、頭部白癬および／または黄癬および／または須毛部白癬が挙げられる。
頭部白癬および／または黄癬および／または須毛部白癬は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
頭部白癬は、毛幹および毛包を攻撃する、頭皮の皮膚、眉、および睫毛の表在性真菌感染症（皮膚糸状菌症）である。この疾患は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属の皮膚糸状菌（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）によって引き起こされる。臨床的な提示は代表的に、１箇所または複数箇所の毛の損失であり、時々、「黒点状」パターンを有し（しばしば、切れ毛を伴う）、炎症、落屑、膿疱、および掻痒を伴い得る。黄癬は、頭皮が関与するので、一種の頭部白癬とみなされ得る。黄癬は主として、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉが挙げられる）の皮膚糸状菌によって引き起こされる。須毛部白癬は、顔および首の、髭の生えた領域に限定された表在性皮膚糸状菌症であり、専ら年長の青年および成人男性において起こる。須毛部白癬の臨床的な提示としては、炎症性の、深い禿瘡様の斑、および体部白癬または細菌性毛包炎と類似の非炎症性の表在性斑が挙げられる。須毛部白癬を引き起こす機構は、頭部白癬の機構と類似であり、そして頻繁に、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ （Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）感染の結果であるが、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍの結果である場合もある。最後に、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｅｒｉｎａｃｅｉは、須毛部白癬を引き起こすことが公知であるが、比較的まれである。
Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、および／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る頭部白癬ならびにＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍおよび／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る黄癬、ならびにＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓおよびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｅｒｉｎａｃｅｉのうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされ得る須毛部白癬は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、多数の生物に対して抗真菌活性を有する。従って、本発明の組成物の投与は、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｇｎｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ｖａｒ ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、および／もしくはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍに関連するかまたはこれらによって引き起こされる状態を処置し得る。
いくつかの実施形態において、本発明の主題は、爪真菌症を被験体において処置および／または予防する方法に関し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の提供される化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
提供される化合物またはその組成物の投与によって処置される非限定的な状態としては、爪真菌症（皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌のうちの１つまたはそれより多くによって引き起こされる爪真菌症を含めて）が挙げられる。
爪真菌症は、提供される化合物またはその組成物の投与によって処置可能である。
爪真菌症とは、爪床（ｎａｉｌ ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ ｍａｔｒｉｘ）、および／または爪板の真菌感染症である。これは、３つの主要なクラスの真菌、すなわち、皮膚糸状菌、酵母（カンジダ性爪真菌症）、および非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる。皮膚糸状菌は、爪真菌症の最も一般的な原因であるが、非白癬菌性糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は、世界中でより一般的になってきている。爪真菌症を引き起こし得る皮膚糸状菌としては、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ、そして皮膚糸状菌に関連する爪真菌症はまた、しばしば、爪白癬と称される。カンジダ性爪真菌症としては、皮膚カンジダ症および粘膜皮膚カンジダ症が挙げられ、これらは、１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる。爪真菌症を引き起こし得る非白癬菌性糸状菌としては、例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ ｈｙａｌｉｎｕｍのうちの１つまたはそれより多くが挙げられ得る。
４つの古典的なタイプの爪真菌症が存在し、これらには、以下のものが含まれる：爪真菌症の最も一般的な形態であり、そして通常、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍおよび／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ（これは爪床および爪板の下側に侵入する）によって引き起こされる、遠位爪甲下爪真菌症（ｄｉｓｔａｌ ｓｕｂｕｎｇｕａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＤＬＳＯ）；白色表在性爪真菌症（ＷＳＯ）とは、爪板の浅層に侵入して爪板に「白色の島」を形成する真菌（例えば、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）によって引き起こされ、非白癬菌性糸状菌は、深層の白色表在性爪真菌症を引き起こす；近位爪甲下爪真菌症（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｓｕｂｕｎｇｕａｌ ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）（ＰＳＯ）とは、新たに形成された爪板への、近位爪郭を通っての真菌侵入であり、健常な人々においては最も一般性が低い形態の爪真菌症であるが、患者が免疫無防備状態である場合、より一般的に見出される；エンドニクス爪真菌症（ＥＯ）、および手の指の爪へのＣａｎｄｉｄａ種の侵入であるカンジダ性爪真菌症（ＣＯ）。
提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、多数の生物に対して抗真菌活性を有する。従って、提供される化合物または組成物の投与は、例えば、１つまたはそれより多くの皮膚糸状菌（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、およびＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍが挙げられる）に関連するかまたはこれらによって引き起こされる爪真菌症；１つまたはそれより多くのＣａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓが挙げられる）によって引き起こされる爪真菌症；ならびに／あるいは１つまたはそれより多くのかび（例えば、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｎｕｍ ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ、およびＳｃｙｔａｌｉｄｉｎｉｕｍ ｈｙａｌｉｎｕｍが挙げられる）によって引き起こされる爪真菌症が挙げられる状態を処置し得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、提供される化合物またはその組成物を提供し、ここでこの組成物は、物理的／機械的浸透エンハンサーと組み合わせられ、この浸透エンハンサーは、例えば、角質層または爪の表面の物理化学的性質を可逆的に損傷または変更してその拡散抵抗を減少させることにより、浸透性を増大させるによって作用する。このような機械的増強としては、当該分野において公知であるもの（例えば、手作業または電気による爪の摩耗、酸エッチング、レーザーによる剥離、微小穿孔、イオン導入法、あるいは局所部分の拡散をより効率的にするための、爪または皮膚の表面への／爪または皮膚を通る低周波数超音波、加熱または電流の適用）が挙げられ得る。
提供される化合物またはその組成物は、任意の製剤（ゲルが挙げられる）中で、局所投与され得る。十分な量の局所調製物が、罹患領域および周囲の皮膚にやさしく擦り付けられ得る（例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で）。提供される組成物は、任意の身体表面（例えば、皮膚表面、頭皮、眉、睫毛、髭の生えた領域、爪の表面、爪床（ｎａｉｌ ｂｅｄ）、爪床（ｎａｉｌ ｍａｔｒｉｘ）、および爪郭、ならびに口、膣、目、鼻、または他の粘膜が挙げられる）に塗布され得る。
大部分の皮膚の表在性真菌感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、単一の一時の塗布によって、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回、または１日に１回〜４回、真菌感染症の症状を軽減するかまたはなくすために十分な期間にわたって（例えば、１週間、１〜１２週間またはそれより長期間、１〜１０週間、１〜８週間、２〜１２週間、２〜１０週間、２〜８週間、２〜６週間、２〜４週間、４〜１２週間、４〜１０週間、４〜８週間、４〜６週間の期間にわたって）、塗布され得る。提供される化合物またはその組成物は、例えば、１日に１回または１日に２回の頻度で投与され得る。提供される化合物またはその組成物は、１日に１回、１週間〜８週間、１週間〜４週間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の期間にわたって、局所投与され得る。
提供される化合物またはその組成物は、治療有効量で、例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、塗布され得る。適切な量としては、例えば、１罹患領域あたり１回の塗布で、または１罹患領域あたり１日の累積投薬量で（例えば、２４時間の周期で２回の塗布）、例えば、約０．１グラム〜約８グラム；約０．２グラム〜約４．５グラム；約０．３グラム〜約４グラム；約０．４グラム〜約３．５グラム；約０．４グラム〜約３グラム；約０．４グラム〜約２．５グラム；約０．４グラム〜約２グラム；約０．４グラム〜約１．５グラム；約．５グラム〜約８グラム；約．５グラム〜約６グラム；約０．５グラム〜約５グラム；約０．５グラム〜約４．５グラム；約０．５グラム〜約４グラム；約０．５グラム〜約３．５グラム；約０．５グラム〜約３グラム；約０．５グラム〜約２．５グラム；約０．５グラム〜約２グラム；約０．５グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約１グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約７グラム；約１グラム〜約６グラム；約１グラム〜約５グラム；約１グラム〜約４．５グラム；約１グラム〜約４グラム；約１グラム〜約３．５グラム；約１グラム〜約３グラム；約１グラム〜約２．５グラム；約１グラム〜約２グラム；約１グラム〜約１．５グラム；約１．５グラム〜約８グラム；約１．５グラム〜約７グラム；約１．５グラム〜約６グラム；約１．５グラム〜約５グラム；約１．５グラム〜約４．５グラム；約１．５グラム〜約４グラム；約１．５グラム〜約３．５グラム；約１．５グラム〜約３グラム；約１．５グラム〜約２．５グラム；約１．５グラム〜約２グラム；約２グラム〜約８グラム；約２グラム〜約７グラム；約２グラム〜約６グラム；約２グラム〜約５グラム；約２グラム〜約４．５グラム；約２グラム〜約４グラム；約２グラム〜約３．５グラム；約２グラム〜約３グラム；約２グラム〜約２．５グラム；約２．５グラム〜約８グラム；約２．５グラム〜約７グラム；約２．５グラム〜約６グラム；約２．５グラム〜約５グラム；約２．５グラム〜約４．５グラム；約２．５グラム〜約４グラム；約２．５グラム〜約３．５グラム；約２．５グラム〜約３グラム；約３グラム〜約８グラム；約３グラム〜約７グラム；約３グラム〜約６グラム；約３グラム〜約５グラム；約３グラム〜約４．５グラム；約３グラム〜約４グラム；約３グラム〜約３．５グラム；約３．５グラム〜約８グラム；約３．５グラム〜約７グラム；約３．５グラム〜約６グラム；約３．５グラム〜約５グラム；約３．５グラム〜約４．５グラム；約３．５グラム〜約４グラム；約４グラム〜約８グラム；約４グラム〜約７グラム；約４グラム〜約６グラム；約４グラム〜約５グラム；約４グラム〜約４．５グラム；約４．５グラム〜約８グラム；約４．５グラム〜約７グラム；約４．５グラム〜約６グラム；約４．５グラム〜約５グラム；約５グラム〜約８グラム；約５グラム〜約７グラム；約５グラム〜約６グラム；約５．５グラム〜約８グラム；約５．５グラム〜約７グラム；約５．５グラム〜約６グラム；約６グラム〜約８グラム；約６グラム〜約７グラム；約６．５グラム〜約８グラム；約６．５グラム〜約７グラム；約７グラム〜約８グラム；約７．５グラム〜約８グラム；約０．２グラム；約０．５グラム；約１グラム；約１．５グラム；約２グラム；約２．５グラム；約３グラム、約３．５グラム；約４グラム、約４．５グラム；約５グラム、約５．５グラム；約６グラム、約６．５グラム；約７グラム、約７．５グラム；または約８グラムが挙げられ得る。
例えば足部白癬および／または股部白癬の、特定の重篤な症例においては、１回の塗布あたり、１罹患領域あたり、８グラムの最大用量の本記載の組成物が、罹患領域に、例えば１日に１回または２回、塗布され得る。
例えば、体部白癬または股部白癬または顔面白癬に関して一般に、本組成物は、例えば１日に１回または２回、例えば朝晩に、例えば約２〜４週間にわたって塗布され得る。足部白癬の用途に関して一般に、本組成物は、１日に１回、２週間またはそれより長期間にわたって塗布され得る。例えば、提供される化合物またはその組成物は、罹患領域およびその縁の健常な皮膚または罹患領域（例えば、約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、例えば１日に１回の頻度で、例えば約２週間の期間にわたって、局所的に塗布され得る。
所望であれば、他の治療剤が、提供される化合物またはその組成物と一緒に使用され得る。１つの剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る、薬学的に活性な成分の量は、処置される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および活性成分の性質に依存して変わる。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的組成物は、１期間あたり単一または複数の用量で、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、または毎月与えられる。例えば、いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的組成物は、１期間あたり１回〜４回与えられる。
いくつかの実施形態において、皮膚の表在性真菌感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、１週間あたり１回、１〜６週間に期間にわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間にわたって、与えられる。
いくつかの実施形態において、爪真菌症の感染症に関して、提供される化合物またはその組成物は、１日に１〜４回の頻度（例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回が挙げられる）で、１日に１回または１週間に１回の方式で、あるいは毎月または１か月おきのスケジュールで、真菌感染症の症状を軽減するかまたはなくすために十分な期間にわたって、例えば、１〜５２週間、１〜２６週間、２６〜５２週間、１３〜３９週間、２０〜４０週間、２０〜４８週間、５〜５０週間、１０〜４５週間、１５〜４０週間、２０〜３５週間、２５〜３０週間、約３０週間；２８週間〜５０週間、３０週間〜４８週間、３２〜４６週間、３４〜４４週間、３６〜４２週間、３８〜４０週間、２〜２４週間、２〜２２週間、２〜２０週間、２〜１８週間、２〜１６週間、２〜１４週間、２〜１２週間、２〜１０週間、２〜８週間、２〜６週間、２〜４週間、１０〜４８週間、１２〜４８週間、１４〜４８週間、１６〜４８週間、１８〜４８週間、２０〜４８週間、２２週間〜４８週間、２４週間〜４８週間、２６〜４８週間、２８〜４８週間、３０〜４８週間、３２〜４８週間、３４〜４８週間、３４〜４８週間、３６〜４８週間、３８〜４８週間、４０〜４８週間、４２〜４８週間、４４〜４８週間、４６〜４８週間、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間、５０週間、５０週間、または５２週間の期間にわたって、塗布される。例えば、本組成物は、１日あたり１回の頻度で、１週間〜５２週間、例えば約２４週間〜４８週間の期間にわたって、局所投与され得る。
いくつかの実施形態において、爪真菌症の感染症に関して、本記載の組成物は、治療有効量で、例えば、罹患領域およびその縁の健常な皮膚および／または爪（例えば、約０．１〜約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、塗布される。適切な量（例えば、１罹患領域あたり１回の塗布で、または１罹患領域あたり１日の累積投薬量で（１つまたはそれより多くの爪、および例えば２４時間の周期で２回の塗布））としては、例えば、約０．１グラム〜約８グラム；約０．２グラム〜約４．５グラム；約０．３グラム〜約４グラム；約０．４グラム〜約３．５グラム；約０．４グラム〜約３グラム；約０．４グラム〜約２．５グラム；約０．４グラム〜約２グラム；約０．４グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約８グラム；約０．５グラム〜約６グラム；約０．５グラム〜約５グラム；約０．５グラム〜約４．５グラム；約０．５グラム〜約４グラム；約０．５グラム〜約３．５グラム；約０．５グラム〜約３グラム；約０．５グラム〜約２．５グラム；約０．５グラム〜約２グラム；約０．５グラム〜約１．５グラム；約０．５グラム〜約１グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約８グラム；約１グラム〜約７グラム；約１グラム〜約６グラム；約１グラム〜約５グラム；約１グラム〜約４．５グラム；約１グラム〜約４グラム；約１グラム〜約３．５グラム；約１グラム〜約３グラム；約１グラム〜約２．５グラム；約１グラム〜約２グラム；約１グラム〜約１．５グラム；約１．５グラム〜約８グラム；約１．５グラム〜約７グラム；約１．５グラム〜約６グラム；約１．５グラム〜約５グラム；約１．５グラム〜約４．５グラム；約１．５グラム〜約４グラム；約１．５グラム〜約３．５グラム；約１．５グラム〜約３グラム；約１．５グラム〜約２．５グラム；約１．５グラム〜約２グラム；約２グラム〜約８グラム；約２グラム〜約７グラム；約２グラム〜約６グラム；約２グラム〜約５グラム；約２グラム〜約４．５グラム；約２グラム〜約４グラム；約２グラム〜約３．５グラム；約２グラム〜約３グラム；約２グラム〜約２．５グラム；約２．５グラム〜約８グラム；約２．５グラム〜約７グラム；約２．５グラム〜約６グラム；約２．５グラム〜約５グラム；約２．５グラム〜約４．５グラム；約２．５グラム〜約４グラム；約２．５グラム〜約３．５グラム；約２．５グラム〜約３グラム；約３グラム〜約８グラム；約３グラム〜約７グラム；約３グラム〜約６グラム；約３グラム〜約５グラム；約３グラム〜約４．５グラム；約３グラム〜約４グラム；約３グラム〜約３．５グラム；約３．５グラム〜約８グラム；約３．５グラム〜約７グラム；約３．５グラム〜約６グラム；約３．５グラム〜約５グラム；約３．５グラム〜約４．５グラム；約３．５グラム〜約４グラム；約４グラム〜約８グラム；約４グラム〜約７グラム；約４グラム〜約６グラム；約４グラム〜約５グラム；約４グラム〜約４．５グラム；約４．５グラム〜約８グラム；約４．５グラム〜約７グラム；約４．５グラム〜約６グラム；約４．５グラム〜約５グラム；約５グラム〜約８グラム；約５グラム〜約７グラム；約５グラム〜約６グラム；約５．５グラム〜約８グラム；約５．５グラム〜約７グラム；約５．５グラム〜約６グラム；約６グラム〜約８グラム；約６グラム〜約７グラム；約６．５グラム〜約８グラム；約６．５グラム〜約７グラム；約７グラム〜約８グラム；約７．５グラム〜約８グラム；約０．２グラム；約０．５グラム；約１グラム；約１．５グラム；約２グラム；約２．５グラム；約３グラム、約３．５グラム；約４グラム、約４．５グラム；約５グラム、約５．５グラム；約６グラム、約６．５グラム；約７グラム、約７．５グラム；または約８グラムが挙げられ得る。
特定の爪真菌症の症例において、１回の塗布あたり、１罹患領域あたり、８グラムの最大用量の提供される化合物またはその組成物が、罹患領域（全ての爪）に、例えば１日に１回または２回塗布される。いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、例えば１日に１回または２回、例えば朝および／または晩に、約１〜５２週間にわたって塗布される。例えば、いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその組成物は、罹患領域およびその縁の健常な皮膚および／または爪（例えば、約０．１〜約０．５インチの縁）を囲む組織を覆うために十分な量で、例えば１日１回の頻度で、例えば約２４〜約４８週間の期間にわたって、局所的に塗布される。
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
実験手順：
実施例１： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１の合成。
Figure 2019502660
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化合物１．２の合成。３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．１（１００ｇ，４８７．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１．５ Ｌ）を入れた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（２１５．６ ｍＬ）を撹拌しながら滴下により−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。これに、ＤＭＦ（７１．５４ｇ，９７８．７９ｍｍｏｌ，２．０１当量）を撹拌しながら滴下により−７８℃で添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで８００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５．７ｇ（８７％）の１．２を明黄色固体として得た。
化合物１．３の合成。２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、ＤＭＳＯ（７００ ｍＬ）、ＮａＨ（２０．４８ｇ，５１２．００ｍｍｏｌ，１．２０ 当量，６０％）を入れた。この反応物を４０℃で１時間拌した。その後、Ｓ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨージド（１１２．６４ｇ，５１１．８３ｍｍｏｌ，１．２０当量）を数バッチに分けて添加した。これに、１．２（６５．７ｇ，４２６．２４ｍｍｏｌ，１．００当量）を１５℃で撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで６００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を６００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を２×４００ｍＬの水、５００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、４０ｇ（５６％）の１．３を明褐色油状物として得た。
化合物１．４の合成。１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＦｅＣｌ３（１１．９７８ｇ，７３．８５ｍｍｏｌ，０．１０当量）、プロパン−２−オール（２２３．２ｇ，３．７１ｍｏｌ，５．００当量）を入れた。その後、１．３（１２５ｇ，７４３．３２ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで４００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８ｇ（２８％）の１．４を無色油状物として得た。
化合物１．５の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．４（４８ｇ，２１０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）、トルエン（２５０ ｍＬ）、ブタン酸エテニル（１４．４７８ｇ，１２６．８４ｍｍｏｌ，０．６０当量）、ＣＡＬ−Ｂ（７２０ ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８．５ｇ（４５％）の１．５を無色油状物として得た。
化合物１．６の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．５（２１．８ｇ，７３．０７ｍｍｏｌ，１．００当量）、メタノール（３００ ｍＬ）、水（１５０ ｍＬ）、ＮａＯＨ（５．８４ｇ，１４６．０１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液のｐＨ値を、ＡｃＯＨで７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６ｇ（９６％）の１．６を無色油状物として得た。
化合物１．８の合成。２０００ｍＬの丸底フラスコに、１．７（３２０ｇ，２．４６ｍｏｌ，１．００当量）のエタノール（６００ ｍＬ）中の溶液、硫黄（８０ｇ，１．００当量）、および２−シアノ酢酸エチル（２８０ｇ，２．４８ｍｏｌ，１．００当量）を入れた。その後、モルホリン（２３５ｇ，１．００当量）を４５℃で撹拌しながら滴下により３０分間で添加した。この反応物を６０℃で５時間撹拌した。その固体を濾別した。その溶液を３０００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。その固体を濾過により集め、そしてフィルターケーキを１ＬのＥｔＯＨ（３０％）で洗浄して、３８０ｇ（６０％）の１．８を黄色固体として得た。
化合物１．９の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．８（２００ｇ，７７７．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ ｍＬ）を入れた。その後、炭酸ジトリクロロメチル（７６．９ｇ，２５９．１４ｍｍｏｌ，０．３３当量）を０℃で撹拌しながら添加した。その後、Ｅｔ３Ｎ（３１４ｇ，３．１０ｍｏｌ，３．９９当量）を０℃で撹拌しながら滴下により２時間で添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。これに、２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｇ，７７６．７０ｍｍｏｌ，１．００当量）を０℃で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、 次いで１Ｌの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を再結晶して、１０５ｇ（３１％）の１．９を黄色固体として得た。
化合物１．９１の合成。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９（４２ｇ，９４．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（４００ ｍＬ）を入れた。その後、ＮａＨ（５．７ｇ，１４２．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を１０℃で添加した。この反応物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を再結晶して、２４．４ｇ（６５％）の１．９１を白色固体として得た。
化合物１．９２の合成。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９１（２４．４ｇ，６１．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＮａＯＨ（１２．２ｇ，３０５．００ｍｍｏｌ，４．９６当量）、水（２０ ｍＬ）、メタノール（２５０ ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１０ ％）で２に調整した。この反応物を３×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１９．４ｇ（８６％）の１．９２を白色固体として得た。
化合物１．９３の合成。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、１．９２（１９．４ｇ，５２．６６ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ，６２．９５ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＣＨ３ＣＯＯＡｇ（１０．５ ｇ）およびＮＭＰ（４００ ｍＬ）を入れた。この反応物を１１０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を１Ｌの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を５×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．３ｇ（９０％）の１．９３を白色固体として得た。
化合物１．９４の合成。１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９３（１５．３ｇ，４７．１６ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（８．５ｇ，１０３．６６ｍｍｏｌ，２．２０当量）、酢酸（３００ ｍｌ）を入れた。その後、Ｂｒ２（８．３ｇ，５１．９４ｍｍｏｌ，１．１０当量）を撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、１７ｇ（８９％）の１．９４を白色固体として得た。
化合物１．９５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１．９４（１３ｇ，３２．２３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＭＦ（２００ ｍＬ）を入れた。その後、ＮａＨ（１．５２ｇ，１．１８ 当量，６０％）を撹拌しながら滴下により１時間で添加した。これに、［ブロモ（フェニル）−メチル］ベンゼン（９．３４８ｇ，３７．８３ｍｍｏｌ，１．１７当量）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７ｇ（９３％）の１．９５を黄色固体として得た。
化合物１．９６の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、１．９５（２ｇ，３．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ，１４６．８９ｍｍｏｌ，４１．８３当量）、ＣｕＳＯ４（２ ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ，１２．２８ｍｍｏｌ，３．５０当量）、ＤＭＦ（４０ ｍＬ）、２−ピリジンカルボン酸（１ ｇ）を入れた。この反応物を油浴内で１３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇ（２６％）の１．９６ を黄色固体として得た。
化合物１．９７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、１．９６（５００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）のトリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、トリフルオロメタンスルホン酸（３８４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、次いで２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１ｇ（粗製）の１．９７を白色固体として得た。
化合物１．９８の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９７（１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．６４ｇ，２．００当量）、イミダゾール（４０７ｍｇ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６５０ｍｇ（３８％）の１．９８ を白色固体として得た。
化合物１．９９の合成。５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、１．９８（６５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）、１．６（３１０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＩＡＤ（４５８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＰＰｈ３（５９４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇ（５７％）の１．９９を白色固体として得た。
化合物１．９９１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９９（５００ｍｇ，粗製）、ＴＢＡＦ（５００ ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの１．９９１を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９９１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、プロパン−２−アミン（４４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０３当量）、ＤＣＣ（２２８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，３．０１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０１当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．５ｍｇ（４７％）のＩ−１ を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C4NOH8]+ 527，[M+Na]+ 608; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.96-1.03(m, 12H), 1.61-1.64 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.75-4.00 (m, 3H), 5.12-5.16 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H), δ7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)。
実施例２： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２の合成。
Figure 2019502660
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９９１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（１５１．５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ピペリジン（６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．９２当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）を入れた。この反応物を５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４９ｍｇ（２２％）のＩ−２を白色固体として得た。LC-MS-PH (ES, m/z) [M-C5NH10]+ 527，[M+Na]+ 634; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.03 (m, 6H), 1.30-1.80 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.90-4.30 (m, 2H), 5.20 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
実施例３： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−３を、化合物１．９９１およびモルホリンから、４６％の収率で、実施例２に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z):[M+Na]+ 636; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.03 (m, 6H), 1.60-1.80 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 5H),3.78 (s, 3H), 3.90-4.30 (m, 2H),5.20 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H),8.20 (s, 1H)。
実施例４： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−４を、６５．４％の収率で、化合物４．１およびＮＨ４Ｃｌから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+Na]+ 608;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.09-6.97 (m, 1H), 6.90-6.60 (brs, 1H), 6.59-6.56 (t, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.31-3.22(m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66-1.65 (m, 8H), 1.35-1.24 (m, 2H)。
実施例５： ２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−５の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−２５の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、５．１（７００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（４８５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，２．０１当量）、ＤＭＡＰ（２８５ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）を入れた。この反応物を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇ（８６％）のＩ−２５を白色固体として得た。
化合物Ｉ−５の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２５（６００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（３ ｍＬ， １Ｍ）を−７８℃で添加した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２４１．８ｍｇ（４０％）のＩ−５を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z) [M-NH2]+ 583，[M+H]+ 600，[M+Na]+ 622;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23-1.40 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.62-1.70 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82-4.10 (m, 2H), 4.36-4.37 (d, 1H), 5.20-5.23 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.60-6.80 (brs, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
実施例６： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−６の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬのマイクロ波バイアルに、４．１（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（４０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、５８．２ｍｇ（２７％）のＩ−６を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+ 569; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.00-1.02 (m, 6H)， 1.24-1.31 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 8H)， 2.31 (s, 3H)， 3.26-3.29 (m, 2H)， 3.30-3.32 (m, 1H)， 3.54-3.58 (m, 2H)， 3.73 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 1H), 5.21-5.25 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)。
実施例７： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−７を、３０％の収率で、化合物４．１およびピロリジンから、実施例６に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 569; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.15-1.46 (m, 2H)， 1.64-1.96 (m, 12H)， 2.31 (s, 3H)， 3.00-3.20 (m, 2H)， 3.21-3.30 (m, 5H)， 3.31-3.41 (m, 1H)， 3.56-3.69 (m, 2H)， 3.77 (s, 3H), 3.89-4.10 (m, 1H), 5.21-5.25 (t, 1H), 6.57(s, 1H), 6.90-7.20 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)。
実施例８： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−８の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−８を、３４％の収率で、化合物４．１およびピペリジンによって、実施例６に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C5H10N]+ 569; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.19-1.57 (m, 8H)， 1.58-1.83 (m, 8H)， 2.28 (s, 3H)， δ3.09-3.33 (m, 5H)， 3.34-3.43 (m, 3H)， 3.57-3.69 (m, 2H)， 3.77 (s, 3H), 3.89-4.10 (m, 1H), 5.21-5.25 (t, 1H), 6.57(s, 1H), 6.90-7.20 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)。
実施例９： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−９の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬの丸底フラスコに、４．１（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．５０当量）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＩＥＡ（１３１．６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．９９当量）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（７５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０１当量）を入れた。この反応物を２５℃で８時間撹拌した。得られた混合物を２ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５３．１ｍｇ（２４％）のＩ−９を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H6NO]+ 569; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.45-1.55 (m, 2H)， 1.75-1.80 (m, 7H)， 1.81-1.85 (m, 1H)， 2.37 (s, 3H)， 3.37-3.45 (m, 2H)， 3.46-3.52 (m, 1H)， 3.73-3.83 (m, 7H), 4.15-4.54 (m, 4H), 4.87-4.91 (t, 1H), 5.39-5.43 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.00-7.12 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95-7.96 (d, 1H)。
実施例１０： （Ｒ）−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１０の合成。
Figure 2019502660
化合物１０．２の合成。２５ｍＬの丸底フラスコに、１．９８（５００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（５ ｍＬ）、１０．１（２７６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．２５当量）、ＤＩＡＤ（２５１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．４２当量）、およびＰＰｈ３（３４０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．４８当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で１２時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇ（８５％）の１０．２を白色固体として得た。
化合物１０．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、１０．２（１．２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＢＡＦ（１．２３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，２．５１当量）、およびＴＨＦ（１２ ｍＬ）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（４７％）の１０．３を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１０の合成。８ｍＬの丸底フラスコに、１０．３（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、ＤＣＣ（２１７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＭＡＰ（８５．４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で８時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５１．１ｍｇ（２６％）のＩ−１０を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-NH2]+ 551; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.24-1.34 (m, 2H)， 1.62-1.68 (m, 8H), 2.33 (s, 3H)， 3.23-3.30 (m, 2H)， 3.53-3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 1H), 5.25-5.29 (t, 1H), 6.57-6.58 (t, 1H), 6.66-6.80 (brs, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.06-7.15 (brs, 1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.78-7.79(d, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H)。
実施例１１： （Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１１の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬの丸底フラスコに、１０．３（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（２１７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．９９当量）、ＤＭＡＰ（８５．４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．９９当量）、プロパン−２−アミン（４１．３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．９９当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）を入れた。この反応物を５０℃で１２時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、５０．２ｍｇ（２３％）のＩ−１１を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+ 551;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.01-1.03 (m, 6H)， 1.24-1.29 (m, 2H)， 1.62-1.68 (m, 8H)， 2.33 (s, 3H)， 3.23-3.29 (m, 2H)， 3.31-3.38 (m, 1H)， 3.53-3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 1H), 5.25-5.29 (t, 1H), 6.57(s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.45-7.47 (d, 1H), 7.78-7.79 (d, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H)。
実施例１２： （Ｒ）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１２の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−１２を、ピロリジンおよび１０．３から、２６％の収率で、実施例１１に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 551; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18-1.25 (m, 1H)， 1.27-1.34 (m, 1H)， 1.65-1.72 (m, 12H)， 2.33 (s, 3H)， 3.12-3.20 (m, 2H)， 3.21-3.3.28 (m, 2H)， 3.29-3.32 (m, 2H) ，3.33-3.38 (m, 1H)， 3.57-3.65 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89-4.12 (m, 2H), 5.25-5.29 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17-8.18 (d, 1H)。
実施例１３： （Ｒ）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１３の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−１３を、２６％の収率で、化合物１０．３およびピペリジンから調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C5H10N]+ 551; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.20-1.55 (m, 8H)， 1.56-1.64 (m, 8H)， 2.33 (s, 3H)， 3.12-3.31 (m, 5H)， 3.32-3.38 (m, 3H)， 3.57-3.65 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89-4.12 (m, 1H), 5.25-5.29 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)。
実施例１４： ２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１４の合成。
Figure 2019502660
 ５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２６（１６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、Ｌ−セレクトリド（０．７５ ｍＬ， ０．７５ｍｍｏｌ， ３．００ 当量，１ｍｏｌ／Ｌ）を−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。この反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、８８ｍｇ（５５％）のＩ−１４を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 642; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ8.11 (d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.20-5.17(m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 6H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 6H), 1.01-0.99 (dd, 6H)。
実施例１５： １−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１５の合成。
Figure 2019502660
 ２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２７（１９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ（５ ｍＬ）中の溶液およびＬ−セレクトリド（０．９ ｍＬ， ０．８７ｍｍｏｌ， ３．００ 当量，１ｍｏｌ／Ｌ）を入れた。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３６ｍｇ（７１％）のＩ−１５を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 654; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.34-4.33 (d, 1H), 4.11-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.60 (m, 10H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 6H)。
実施例１６： （Ｒ）−２−（１−（２−イソプロポキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１６の合成。
Figure 2019502660
 ６ｍＬの密封チューブに、１６．１（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、ＤＣＣ（１４２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．４２当量）、４−ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．６１当量）、およびアミン塩酸塩（３６．９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．４２当量）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、６９．４ｍｇ（４６％）のＩ−１６を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-NH2]+ 509; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94-0.98 (dd, 6H)， 1.65-1.66 (d, 6H)， 2.31 (s, 3H)， 3.37-3.43 (m, 1H)， 3.73 (s, 3H)， 3.93 (s, 2H)， 5.16-5.19 (t, 1H)， 6.56-6.57 (d, 1H)， 6.72 (brs, 1H), 6.94-7.05 (m, 3H)， 7.25-7.29 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.77-7.78 (d, 1H), 8.12-8.13 (d, 1H)。
実施例１７： （Ｒ）−２−（１−（２−イソプロポキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１７の合成。
Figure 2019502660
 ６ｍＬの密封チューブに、１６．１（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、ＤＣＣ（１４２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．４２当量）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．６１当量）およびプロパン−２−アミン（２７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．６０当量）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより精製して、８６．９ｍｇ（５４％）のＩ−１７を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+509; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.97-1.03 (m, 12H)， 1.61-1.65 (d, 6H) ，2.31 (s, 3H)， 3.39-3.44 (m, 1H)， 3.72 (s, 3H)， 3.80-3.97 (m, 3H)， 5.16-5.19 (t, 1H)， 6.56-6.57 (t, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.77-7.78 (d, 1H), 8.11-8.12 (d, 1H)。
実施例１８： （Ｒ）−１−（２−イソプロポキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１８の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−１８を、４６％の収率で、化合物１６．１およびピロリジンから、実施例１７に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 509; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93-0.98 (dd, 6H)， 1.65-1.72 (m, 10H)， 2.31(s, 3H) ，3.05-3.12 (m, 2H)， 3.30-3.32 (m, 2H)， 3.33-3.43 (m, 1H)， 3.77 (s, 3H)， 3.95-3.99(m, 2H), 5.18-5.21 (t, 1H), 6.57-6.58 (t, 1H), 6.98-7.02 (t, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), δ.40-7.42 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.16-8.17(d, 1H)。
実施例１９： （Ｒ）−１−（２−イソプロポキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−１９の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−１９を、５０％の収率で、化合物１６．１およびピペリジンから、実施例１７に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C5H10N]+ 509; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-0.99 (dd, 6H)， 1.36-1.64 (m, 12H)， 2.33(s, 3H)， 3.30-3.48 (m, 5H)， 3.72-4.23 (m, 5H)， 5.21 (m, 1H)， 6.57-6.58 (t, 1H)， 6.98-7.02 (t, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.79 (s, 1H)， 8.17 (s, 1H)。
実施例２０： （Ｒ）−２−（１−（２−イソブトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２０の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬの丸底フラスコに、２０．１（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（２２９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＤＭＡＰ（９０．４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５８．９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，２．９８当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で１２時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、８３．１ｍｇ（４２％）のＩ−２０を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-NH2]+ 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.69-0.77 (dd, 6H)， 1.65-1.71 (m, 7H)， 2.32 (s, 3H)， 2.93-2.97 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 2H), 5.07-5.11 (t, 1H), 6.56-6.57 (t, 1H), 6.71 (brs, 1H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
実施例２１： （Ｒ）−２−（１−（２−イソブトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２１の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−２１を、５３％の収率で、化合物２０．１およびプロパン−２−アミンから、実施例２０に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+ 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.75 (dd, 6H)， 0.99-1.02 (t, 6H)， 1.61-1.70 (m, 7H)， 2.30 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 3H), 5.07-5.11 (t, 1H), 6.56-6.57 (t, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。
実施例２２： （Ｒ）−１−（２−イソブトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２２の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−２２を、３９％の収率で、化合物２０．１およびピロリジンから、実施例２０に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.75 (dd, 6H)， 1.64-1.73 (m, 11H)， 2.31(s, 3H), 2.90-3.14 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01-4.15 (m, 2H), 5.07-5.11(t, 1H), 6.57-6.58 (t, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.14-8.15 (d, 1H)。
実施例２３： （Ｒ）−１−（２−イソブトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２３の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−２３を、３１％の収率で、化合物２０．１およびピペリジンから、実施例２０に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C5H10N]+ 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.75 (dd, 6H)， 1.35-1.68 (m, 13H)， 2.32 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.87-4.17 (m, 2H), 5.07-5.11 (t, 1H), 6.57-6.58 (t, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
実施例２４： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２４の合成。
Figure 2019502660
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１．９９１（３５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（２６５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（１５７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）およびピロリジン（９２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，２．０１当量）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５．２ｍｇ（２０％）のＩ−２４を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C4NH8]+ 527; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96-1.00 (d, 6H), 1.64-1.80 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85-4.20 (m, 2H), 5.14-5.17 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)。
実施例２５： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２５の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−２５を、化合物５．１から、実施例５に記載されるように調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 598; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.27~7.24 (m, 1H), 7.17~7.00 (m, 3H), 6.57 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.30~5.27 (t, 1H), 4.15~3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.29~2.15 (m, 4H), 2.15~2.07 (m, 3H), 1.81~1.76 (m, 4H), 1.64 (m, 6H)。
実施例２６： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロ−ヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−２６の合成。
Figure 2019502660
 パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５ｍＬの丸底フラスコに、５．１（４００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ ｍＬ）中の溶液、プロパン−２−アミン（７９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＣＣ（２７５．６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＤＭＡＰ（１６３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、５３．６ｍｇのＩ−２６を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 640; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.11-8.10 (d, 1H), 7.78-7.77 (d, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.15-3.86 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 4H), 2.20-2.07 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.63-1.59 (dd, 6H), 1.01-0.99 (dd, 6H)。
実施例２７： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（４−オキソシクロヘキシル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２７の合成。
Figure 2019502660
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、５．１（４００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）中の溶液、ピロリジン（１００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（５０８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびＤＩＥＡ（１７５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２６０ｍｇ（６０％）のＩ−２７を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 652; 1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6): δ8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25~7.2 3(m, 1H), 7.17~7.13 (m, 1H), 7.05~7.03 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.29~2.20 (m, 4H), 2.20~2.05 (m, 3H), 1.91~1.50 (m, 15H)。
実施例２８： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−２８の合成。
Figure 2019502660
Figure 2019502660
化合物２８．２の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２８．１（５ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）、トリホスゲン（２．３４ｇ，０．４０当量）、およびＥｔ３Ｎ（８ｇ，７９．０６ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物２８．３の合成。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２８．２（５．５ｇ，１９．８３ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）、および２−［（２−アミノアセチル）オキシ］−２−メチルプロピル塩酸塩（３．３ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ，１．００当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、この反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、６．４ｇ（７９％）の２８．３をオフホワイトの固体として得た。
化合物２８．４の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、２８．３（６．４ｇ，１５．６７ｍｍｏｌ，１．００当量）、１，４−ジオキサン（６５ ｍＬ）、および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カリウム（３．５ｇ，３１．１９ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、２ｇ（３５％）の２８．４を明黄色固体として得た。
化合物２８．５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２８．４（２ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）、および２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（０．５ ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．６ｇ（９５％）の２８．５を黄色固体として得た。
化合物２８．６の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２８．５（１．６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１６ ｍＬ）、１Ｈ−イミダゾール（７５０ｍｇ，１１．０２ｍｍｏｌ，２．００当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（３ｇ，１０．９１ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で２時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇ（５３％）の２８．６を明黄色固体として得た。
化合物２８．７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２８．６（１．５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ，１．００当量）、１．６（７５３ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，１．２０当量）、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）、ＤＩＡＤ（８３４ｍｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．５０当量）、およびＰＰｈ３（１．０８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（粗製）の２８．７を黄色固体として得た。
化合物２８．８の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、２８．７（１．８ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（１８ ｍＬ）およびＴＢＡＦ（２．５ｇ，９．５８ｍｍｏｌ，４．００当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇ（４１％）の２８．８を白色固体として得た。
化合物Ｉ−２８の合成。８ｍＬの丸底フラスコに、２８．８（５００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２６０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）およびピロリジン（１４２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１０時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、１９５．１ｍｇ（３５％）のＩ−２８を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 570; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.91-0.98 (m, 6H)， 1.78-1.83 (m, 2H)， 1.93-1.97 (m, 2H)， 2.37 (s, 3H)，3.29-3.34 (m, 2H)， 3.40-3.44 (m, 1H)， 3.53-3.57 (t, 2H)， δ3.75 (s, 3H)， 4.86-4.12 (m, 2H)， 4.68 (s, 2H)， 5.12-5.16 (m, 1H)， 6.57-6.59 (t, 1H)， 7.00-7.02(m, 1H)， 7.12-7.19(m, 1H)， 7.21-7.23 (m, 1H)， 7.78-7.99 (d, 1H)， 8.16-8.17 (d, 1H)。
実施例２９： ２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−２９の合成。
Figure 2019502660
 ５ｍＬの丸底フラスコに、２９．１（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１９８ ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）およびプロパン−２−アミン（２５ ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６８．１ｍｇ（５７％）のＩ−２９を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):[M+H]+ 572; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.92-1.05 (m, 12H), 1.38-1.41 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 3H), 3.88-4.12 (m, 3H), 5.16-5.25 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H),7.10-7.20 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.17 (t, 1H)。
実施例３０： （Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−３０の合成。
Figure 2019502660
 ６ｍＬの密封チューブに、３０．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００当量）、酢酸エチル（１．５ ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（９０．３ ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，３．００当量）およびプロパン−２−アミン（２２．３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより精製して、３３．１ｍｇ（３１％）のＩ−３０を白色固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 572; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.92-1.05 (m, 12H)， 1.38-1.41 (t, 3H)， 2.37 (s, 3H)， 3.41-3.44 (m, 1H)， 3.72-3.75 (d, 3H)， 3.88-4.01 (m, 3H)， 5.15-5.25 (m, 2H)， 6.58-6.59 (t, 1H)， 6.99-7.03 (m, 1H)， 7.10-7.20 (m, 2H)， 7.44-7.51(m, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 8.17-8.18 (t, 1H)。
実施例３１： １−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３１の合成。
Figure 2019502660
 ５ｍＬの丸底フラスコに、３１．１（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１９８ ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）およびピロリジン（２５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．７０当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７６．６ｍｇ（６３％）のＩ−３１を白色固体として得た。LC-MS (ES,m/z): [M+H]+584; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90-0.93 (m, 3H), 0.95-0.99 (m, 3H), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 3H), 3.89-4.10 (m, 2H), 5.17-5.21 (m, 1H), 5.40-5.43 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)。
実施例３２： １−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−３−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３２の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−３２を、化合物２９．１およびピロリジンから、実施例２９に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 584; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.90 (d, 3H)， 0.91 (d, 3H)， 1.32-1.37 (m, 3H)， 1.61(m, 1H)， δ1.78 (m, 3H)， 2.39 (s, 3H)， 2.77-2.79 (m, 1H)， 3.22-3.31 (m, 2H)， 3.33-3.41 (m, 2H)， 3.76-3.78 (d, 3H)， 3.81-4.17(m, 2H)， 5.18-5.21(m, 1H)， 5.40-5.43(m, 1H)， 6.58-6.59 (t, 1H)， 7.01-7.04 (m, 1H)， 7.11-7.20 (m, 2H)， 7.80 (d, 1H), 8.19-8.21(t, 1H)。
実施例３３： （Ｒ）−２−（１−（２−エトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３３の合成。
Figure 2019502660
 ６ｍＬの密封チューブに、３３．１（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、プロパン−２−アミン（６６．８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＭＡＰ（１３８．１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＤＣＣ（３４９．８ｍｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，２２．８８当量）を入れた。この反応物を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより精製して、１１０．１ｍｇ（３４％）のＩ−３３を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+ 513; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.06 (m, 9H)， 1.59-1.63 (d, 6H)， 2.29 (s, 3H)， 3.37-3.39 (m, 2H)， 3.67 (s, 3H)， 3.81-3.87 (m, 1H)， 3.96-3.99 (m, 2H)， 5.03-5.06 (t, 1H)， 6.56-6.57 (t, 1H)， 6.94-6.97 (m, 1H)， 7.07-7.16 (m, 2H)， 7.28-7.30 (d, 1H)， 7.77(d, 1H)， 8.10 (d, 1H)。
実施例３４： （Ｒ）−１−（２−エトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３４の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−３４を、化合物３３．１およびピロリジンから、実施例３３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C5H8N]+ 513; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ1.02-1.06 (t, 3H)， 1.61-1.73 (m, 10H)， 2.30 (s, 3H)， 2.90-3.00 (m, 1H)， 3.13-3.14 (m, 1H), 3.30 (m, 2H)， 3.32-3.40 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 5.05-5.07 (t, 1H)， 6.57-6.58 (t, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H)， 7.79 (d, 1H), 8.15 (d, 1H)。
実施例３５： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３５の合成。
Figure 2019502660
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、３５．１（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）、プロパン−２−アミン（２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．８５当量）、Ｅｔ３Ｎ（５５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．９７当量）、Ｔ３Ｐ（８７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５０当量）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、３．０ｍｇ（３％）のＩ−３５を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 588, [M+Na]+ 610; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.02 (t, 6H)， 1.59-1.62 (d, 6H)， 2.27-2.29 (m, 2H)， 3.32 (s, 3H)， 3.37-3.44 (m, 2H)， 3.66 (s, 3H)， 3.82-3.98 (m, 1H)， 3.97-4.00 (m, 2H)， 4.60 (t, 1H)， 5.07-5.10 (m, 1H)， 6.56-6.57 (m, 1H)， 6.91-6.97 (m, 1H)， 7.07-7.10 (m, 1H)， 7.2-7.28 (m, 2H)， 7.78 (d, 1H)， 8.09 (s, 1H)。
実施例３６： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３６の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−３６を、化合物３５．１およびピロリジンから、実施例３５に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z):[M-C4H8N]+529, [M+H]+600; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.52 - 1.78 (m, 10H)， 2.29 (s, 3H)， 3.30 -3.40(m, 7H)， 3.40 - 3.45 (m, 2H)， 3.72 (s, 3H)， 3.92-4.01 (m, 1H)， 4.55-4.65 (m, 1H)， 5.08- 5.12 (m, 1H)， 6.5-6.58 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H)， 7.79-7.90 (d, 1H)， 8.11-8.15 (d, 1H)。
実施例３７： １−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−３７の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬのバイアルに、３７．１（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（１８１ ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，２．９８当量）およびピロリジン（２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．９７当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５８．７ｍｇ（６７％）のＩ−３７を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):[M+H]+ 614; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94-0.96 (d, 3H), 1.61-1.72 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.13-3.14 (d, 3H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.57-3.6 3 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.50-4.52 (d, 1H), 5.09-5.13 (t, 1H), 6.56-6.57 (t, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.78-7.79 (d, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H)。
実施例３８： ２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３８の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−３８を、３０％の収率で、化合物３８．１およびプロパン−２−アミンから、実施例３７に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+Na]+ 624; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-0.98 (d, 3H), 1.02-1.14 (t, 6H), 1.60-1.62 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 4H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.55-4.56 (d, 1H), 5.06-5.10 (t, 1H), 6.56-6.57 (t, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.77(d, 1H), 8.09 (d, 1H)。
実施例３９： ２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−３９の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬのバイアルに、３７．１（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，２．９８当量）、プロパン−２−アミン（２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．３７当量）およびＴ３Ｐ（１８１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．９９当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１×３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、２３．９ｍｇ（２８％）のＩ−３９を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):[M+Na]+ 624; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-0.97 (d, 3H), 0.99-1.02 (t, 6H), 1.60-1.63 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.13-3.15 (d, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.51-4.53 (d, 1H), 5.08-5.12 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)。
実施例４０： １−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４０の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−４０を、６５％の収率で、化合物３８．１およびピロリジンから、実施例３７で開発された手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 614 [M+Na]+ 636; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94-0.96 (d, 3H), 1.62-1.73 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.90-3.11 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.17 (m, 2H), 4.56-4.57 (d, 1H), 5.08-5.11 (t, 1H), 6.57-6.58 (t, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 8.14-8.15 (d, 1H)。
実施例４１： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４１の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬのバイアルに、４１．１（１６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＤＣＣ（１１４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．９８当量）、ＤＭＡＰ（６８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）およびプロパン−２−アミン（３４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．０７当量）を入れた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、１３４．５ｍｇ（７８％）のＩ−４１をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 616 [M+Na]+ 638; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93-1.03 (m, 12H), 1.60-1.63 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.92-2.95 (d, 1H), 3.08-3.11 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 5.09-5.13 (t, 1H), 6.56-6.57 (t, 3H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.77-7.78 (d, 1H), 8.09-8.10 (d, 1H)。
実施例４２： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４２の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−４２を、４１．１およびピロリジンから、７６％の収率で、実施例４１に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z):[M+H]+ 628 [M+Na]+ 650; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93-1.00 (m, 6H), 1.64-1.80 (m, 10H), 2.30(s, 3H), 2.90-3.24 (m, 6H), 3.76 (s, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 5.08-5.12 (t, 1H), 6.56-6.58 (t, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.78-7.79 (d, 1H), 8.12-8.13 (d, 1H)。
実施例４３： （Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４３の合成。
Figure 2019502660
 １０ｍＬの丸底フラスコに、４３．１（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ ｍＬ）中の溶液、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＤＩＥＡ（９２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，２．００当量）およびプロパン−２−アミン（４２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，２．００当量）を入れた。この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２６．６ｍｇ（５９％）のＩ−４３を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M+Na]+ 624; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.26-7.24 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.63-1.60 (d, 6H), 1.02-0.99 (dd, 6H)。
実施例４４： （Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４４の合成。
Figure 2019502660
 化合物Ｉ−４４を、化合物４３．１およびピロリジンから、５５％の収率で、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z):[M+H]+ 614; 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.94 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.19-7.16 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.50-3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 5H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.88-1.60 (m, 10H)。
実施例４５： （Ｒ）−３−（１−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−４５の合成。
Figure 2019502660
 ８ｍＬの丸底フラスコに、化合物４．１（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍＬ）、ＤＣＣ（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．９９当量）、４−ＤＭＡＰ（８３．３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．００当量）および２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（４７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．９９当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８５．０ｍｇ（３９％）のＩ−４５を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H6N]+ 569 [M+Na]+ 660; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.13-1.48 (m, 2H), 1.54-1.80 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.12 (m, 6H), 5.25 (m, 1H), 5.76-5.90 (m, 2H), 6.58-6.59 (t, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.79-7.80 (d, 1H), 8.17-8.18 (d, 1H)。
実施例４６。（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４６の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−４６を、化合物４３．１およびシクロヘキサンアミンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 642; 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6): δ8.10 (d,1H), 7.78 (d,1H), 7.25-7.22 (d,1H), 7.18-7.09 (m,2H), 6.98-6.94 (m,1H), 6.58-6.56 (m,1H), 5.12-5.08 (m,1H), 3.99-3.93 (m,2H), 3.68 (s,3H), 3.50-3.43 (m,2H), 3.39-3.34 (m,3H), 3.12 (s,3H), 2.29 (s,3H), 1.75-1.53 (m,10H), 1.25-1.18 (m,2H), 1.17-0.99 (m,3H)。
実施例４７。（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−４７の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−４７を、化合物４３．１およびシクロブタンアミンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 614; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11(d,1H), 7.78 (d,1H), 7.63-7.61 (d,1H), 7.18-7.09 (m,2H), 6.98-6.95 (m,1H), 6.58-6.56 (m,1H), 5.12-5.08 (m,1H), 4.15-4.12 (m,1H), 4.02-3.93 (m,2H), 3.69 (s,3H), 3.47-3.40 (m,1H), 3.39-3.34 (m,3H), 3.12 (s,3H), 2.30 (s,3H), 2.10-2.05 (m,2H), 1.90-1.82 (m,2H), 1.62(s,3H), 1.60 (s,3H), 1.60-1.55 (m,2H)。
実施例５４。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−３−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−５４の合成。
Figure 2019502660
窒素下でパージした、２５ｍＬの丸底フラスコに、５４．１（５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２３５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，２．００当量）、ピロリジン（１２９ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，２．００当量）およびＨＡＴＵ（４１６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した。完了したら、得られた混合物をＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９５ｍｇ（７２．０％）のＩ−５４を白色固体として得た。LC-MS:(ES, m/z): [M+H]+ 600; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16-8.18 (t,1H), 7.79-7.80 (d,1H), 7.11-7.17 (m,2H), 7.03-7.05 (m,1H), 6.57-6.59 (t,1H), 5.37-5.40 (m,1H), 5.12-5.14 (m,1H), 4.04-4.12 (m,2H), 3.74-3.76 (m,3H), 3.43-3.50 (m,5H), 3.20-3.29 (m,2H), 3.07 (s,3H), 2.73-2.81 (m,1H), 2.38 (s,3H), 1.74-1.81 (m,3H), 1.55-1.63 (m,1H), 1.32-1.36 (m,3H)。
実施例７３。（Ｓ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−７３の合成。
Figure 2019502660
Figure 2019502660
化合物７３．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、７３．１（３．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）、ＤＩＡＤ（１．６２ｇ，８．０１ｍｍｏｌ，１．５０当量）および（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−オール（１．５７ｇ，６．４３ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れ、その後、ＰＰｈ３（１．６８ｇ，６．４１ｍｍｏｌ，１．２０当量）を少しずつ添加した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ ｇ（粗製）の７３．２ を白色固体として得た。
化合物７３．３の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、７３．２（４ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＴＨＦ（４０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８．０ ｍＬ）およびＴＢＡＦ（５．７３ｇ，２１．９２ｍｍｏｌ，３．００当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇ（３９．０％）の７３．３を白色固体として得た。
化合物７３．４の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、７３．３ （１．１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．００当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５１０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ，２．００当量）、プロパン−２−アミン（２７０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ，２．００当量）、ＨＡＴＵ（９１０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，１．２０当量）を入れた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（３４．０％）の７３．４を白色固体として得た。
化合物Ｉ−７３の合成。粗製７３．４を、キラル分離によって精製して、Ｉ−７３を得た。LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 588; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.94-1.0 (dd,6H), 1.35-1.37 (d,3H), 2.33 (s,3H), 3.05 (s,3H), 3.27-3.33 (m,1H), 3.39-3.45 (m,3H), 3.69 (s,3H), 3.85-4.02 (m,3H), 5.04-5.08 (t,1H), 5.18-5.20 (q,1H), 6.53-6.55 (t,1H), 6.94-6.99 (m,1H), 7.05-7.15 (m,2H), 7.40-7.43 (d,1H), 7.74-7.75 (d, 1H), 8.10-8.11 (d,1H)。
実施例７４。（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド，Ｉ−７４の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−７４を、化合物７３．４のキラル分離によって調製した。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 588; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93-1.01 (dd,6H), 1.33-1.35 (d,3H), 2.32 (s,3H), 3.05 (s, 3H), 3.27-3.29 (m,1H), 3.29-3.35 (m,2H), 3.42-3.46 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.84-4.06 (m,3H), 5.09-5.17 (m,2H), 6.53-6.55 (t,1H), 6.93-6.97 (m,1H), 7.05-7.14 (m,2H), 7.37-7.40 (m,1H), 7.74-7.75 (d, 1H), 8.10-8.11 (d,1H)。
実施例７５。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−３−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７５の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−７５を、化合物Ｉ−５４のキラル分離によって調製した。LC-MS:(ES, m/z): [M+H]+ 600; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.30-1.32 (d,3H), 1.51-1.73 (m,4H), 2.33 (s,3H), 2.74-2.79 (m,1H), 3.03 (s,3H), 3.19-3.23 (m,4H), δ3.23-3.30 (m,2H), 3.33-3.45 (m,1H), 3.72 (s,3H), δ 3.96-4.10 (m,2H), 5.05-5.10 (t,1H), 5.31-5.37 (m,1H), 6.53-6.55 (t,1H), 6.96-7.12 (m,3H), 7.75-7.76 (d,1H), 8.12-8.13 (d,1H)。
実施例７６。１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−５−メチル−３−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，Ｉ−７６の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−７６を、化合物Ｉ−５４のキラル分離によって調製した。LC-MS [M+H]+ 600; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.27-1.30 (d,3H), 1.52-1.55 (m,1H), 1.56-1.73 (m,3H), 2.33 (s,3H), 2.74-2.79 (m,1H), 3.03 (s,3H), 3.18-3.24 (m,4H), 3.24-3.29 (m,2H), 3.42-3.45 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.97-4.11 (m,2H), 5.08-5.12 (t,1H), 5.31-5.36 (m,1H), 6.54-6.55 (t,1H), 6.96-7.14 (m,3H), 7.75-7.76 (d,1H), 8.12-8.1 3(d,1H)。
実施例７７。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７７の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−７７を、化合物７７．１およびＮＨ４Ｃｌから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-NH2]+ 538, [M+H]+ 555; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.64-1.65 (d,6H), 2.30 (s,3H), 2.69-2.72 (t,2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.72 (s,3H), 3.96-4.01 (m,1H), 4.08-4.12 (m,1H), 5.12-5.16 (t,1H), 6.57-6.58 (d,1H), 6.61-6.80 (brs,1H), 6.95-7.02 (m,2H), 7.12-7.16 (m,1H), 7.20-7.23 (m,1H), 7.77-7.78 (d,1H), 8.09-8.10 (d,1H)。
実施例７８。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−７８の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−７８を、化合物７７．１およびプロパン−２−アミンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+ 538, [M+H]+ 597; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.03 (t,6H), 1.61-1.64 (d,6H), 2.29 (s,3H), 2.68-2.7(t, 2H), 3.46-3.56 (m,2H), 3.79 (s,3H), 3.81-3.90 (m,1H), 4.02-4.06 (m,2H), 5.12-5.16 (t,1H), 6.57-6.58 (d,1H), 6.98-7.02 (m,1H), 7.08-7.21 (m,3H), 7.78 (d,1H), 8.09 (d,1H)。
実施例８０。（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−８０の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−８０を、化合物８０．１およびプロパン−２−アミンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS [M+H]+ 579; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.03 (dd,6H), 1.61-1.64 (d,6H), 2.29 (s,3H), 2.64-2.69 (m,2H), 3.42-3.52 (m,2H), 3.73 (s,3H), 3.78-3.88 (m,1H), 3.99-4.02 (m,2H), 5.15-5.17 (t,1H), 6.55-6.57 (t,1H), 6.97-7.04 (m,2H), 7.14-7.17 (d,1H), 7.29-7.31 (m,1H), 7.40-7.43 (m,1H), 7.76-7.77 (d,1H), 8.08-8.09 (d,1H)。
実施例８１。（Ｒ）−３−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）プロパンニトリル，Ｉ−８１の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−８１を、化合物７７．１およびピロリジンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 538, [M+H]+ 609; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.59-1.62 (m,8H), 1.62-1.76 (m,2H), 2.29 (s,3H), 2.74 (s,4H), 2.94-3.13 (m,2H), 3.44-3.53 (m,2H), 3.75 (s,3H), 4.01-4.09 (m,2H), 5.02-5.06 (t,1H), 6.56-6.58 (t,1H), 7.01-7.05 (m,1H),δ7.13-7.19 (m,2H), 7.78-7.79 (d,1H), 8.12 (d,1H)。
実施例８４。（Ｒ）−３−（１−（２−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−３−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）プロパンニトリル，Ｉ−８４の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−８４を、化合物８０．１およびピロリジンから、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS-PH-NAM-2342-0: (ES, m/z): [M-C4H8N]+ 520; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.62-1.80 (m,10H), 2.29 (s,3H), 2.64-2.68 (m,3H), 2.95-3.18 (m,2H), 3.32-3.33 (m,1H), 3.33-3.42 (m,2H), 3.76 (s,3H), 4.01-4.18 (m,2H), 5.12-5.17 (t,1H), 6.55-6.57 (m,1H), 6.98-7.03 (m,2H), 7.29-7.40 (m,2H), 7.77-7.78 (d,1H), 8.10-8.11 (d,1H)。
実施例８６。（Ｒ）−２−（１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−８６の合成。
Figure 2019502660
化合物Ｉ−８６を、化合物Ｉ−８５から、実施例４３に記載される手順を使用して調製した。LC-MS (ES, m/z): [M-C3H8N]+485; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.01 (d,6H), 1.62 (s,6H), 2.30 (s,3H), 3.69 (s,3H), 3.80-3.87 (m,2H), 3.93-4.0 (m,1H), 5.30-5.33 (m,1H), 5.78-5.80 (d,1H), 6.56-6.58 (t,1H), 6.90-6.95 (m,1H), 7.03-7.10 (m,1H), 7.22-7.26 (m,2H), 7.77-7.78 (d,1H), 8.11-8.12 (d,1H)。
実施例１１４
インビトロアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害アッセイ
ヒト（ｈＡＣＣ２）または真菌（ｆＡＣＣ２）のＡＣＣ２のいずれかに対する本発明の化合物の阻害作用を決定するために使用され得るインビトロＡＣＣ阻害アッセイの例示的な手順は以下のとおりである。Ｐｒｏｍｅｇａ製のＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキットを使用した。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイは、酵素反応の間に産生されるＡＤＰの量を定量することによって酵素活性を測定するための発光ＡＤＰ検出アッセイである。このアッセイを２段階で行う：第一に、酵素反応の後に、等容量のＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ試薬を添加して反応を終了させ、残存するＡＴＰを枯渇させる。第二に、キナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換させると同時に、新たに合成されたＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定することを可能にする。発光を、ＡＴＰ−ＡＤＰ変換曲線を使用することによって、ＡＤＰ濃度に相関させ得る。詳細な手順は以下のとおりである。５０μＬの試験される化合物（ＤＭＳＯ中６００μＭ）を３８４ウェル希釈プレートに添加した。化合物を、１１ウェルの各列についてＤＭＳＯ中で連続で１：３に希釈した。０．５μＬのＡＣＣ２使用液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を３８４ウェル白色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅアッセイプレートに添加した。ステップ２からの各カラム内の希釈した化合物溶液０．５μＬをアッセイプレートに添加し、各列が２つの複製物を含む。最後の２列については、一方の列には０．５μＬのネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）を、そして、他方の列には０．５μＬのポジティブコントロール（化合物Ｉ−９７）を添加した。このプレートを室温にて１５分間インキュベートした。５μＬの基質使用液を各ウェルに添加して反応を開始させた。最終的なＡＣＣ２反応濃度は以下からなる：５ｎＭのＡＣＣ２、２０μＭのＡＴＰ、２０μＭのアセチル−ＣｏＡ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．０１％のＢｒｉｊ３５、２ｍＭのＤＴＴ、５％のＤＭＳＯ、試験化合物濃度：３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１１μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭおよび０．０００５１μＭ。プレートを室温にて６０分間インキュベートした。１０μＬのＡＤＰ ｇｌｏ試薬を添加した。プレートを室温にて４０分間インキュベートした。２０μＬのキナーゼ検出試薬を添加した。プレートを室温にて４０分間インキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー上で、発光を相対発光単位（ＲＬＵ）として読み取った。
各濃度ならびにポジティブコントロールおよびネガティブコントロールについてのデータを平均化し、そして、標準偏差を計算した。阻害パーセントは、式：１００×（平均ネガティブコントロール−化合物）／（平均ネガティブコントロール−平均ポジティブコントロール）によって計算した。データを非線形回帰等式：Ｙ＝下限＋（上限−下限）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×Ｈｉｌｌ傾き）に当てはめることによって各化合物についてのＩＣ５０を計算した。ここで、Ｘは、化合物濃度の対数であり、Ｙは阻害パーセントである。
インビトロＡＣＣ２阻害アッセイの結果を表２に示す。化合物番号は、表１の化合物番号と対応する。「ＡＡ」として示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０ ０．０００６〜０．００３μＭを与えた；与えた「Ａ」は、ＩＣ５０ ０．００３〜０．０１μＭを与えた；「Ｂ」として示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０ ０．０１〜０．０４μＭを与えた；そして「Ｃ」として示される活性を有する化合物は、０．０４μＭより高いＩＣ５０を与えた。「ＮＡ」は「アッセイせず」を表す。
Figure 2019502660
Figure 2019502660
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 実施例１１５
熱シフトアッセイ
本発明の化合物を、Ｖｅｄａｄｉら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｌｉｇａｎｄｓ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．」ＰＮＡＳ（２００６）第１０３巻，４３，１５８３５−１５８４０（その全体が本明細書中に参考として援用される）によって記載されたものと実質的に同様の方法を用いて、熱シフトアッセイにおいて評価する。
実施例１１６
［１４Ｃ］アセテート取り込みアッセイ
本発明の化合物を、［１４Ｃ］アセテート取り込みアッセイにおいて評価する。同位体標識されたアセテートの脂肪酸への取り込みを測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％のＦＢＳとともに２ｍＭのｌ−グルタミン、ペニシリンＧ（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭを含むＴ−７５フラスコ内に維持し、３７℃にて５％のＣＯ２を含む加湿したインキュベーター内でインキュベートする。細胞に２〜３日ごとにフィードする。１日目に、２４ウェルプレートに、増殖培地とともに１．２×１０５細胞／ｍｌ／ウェルの密度で細胞を播種する。３日目に、培地を１０％のＦＢＳを含有する新鮮な培地と交換する。４日目に、培地を試験化合物（ＤＭＳＯ中；最終的な［ＤＭＳＯ］は０．５％である）を含有する０．５ｍｌの新鮮な培地と交換し、そして細胞を３７℃にて１時間インキュベートする。１枚目のプレートに、４ｕｌの［２−１４Ｃ］アセテート（５６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；１ｍＣｉ／ｍｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加し、細胞を３７℃、５％のＣＯ２にて５時間インキュベートする。２枚目のプレートに、４ｕｌの冷アセテートを添加し、細胞を３７℃、５％のＣＯ２にて５時間インキュベートする。このプレートを、タンパク質濃度測定に使用する。培地を取り出し、１５ｍｌの遠沈管（ＢＤ，Ｆａｌｃｏｎ／３５２０９６）に入れる。細胞を１ｍＬのＰＢＳでリンスし、次いで吸引し、そして、リンスと吸引の工程を繰り返す。０．５ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを各ウェルに添加し、ＲＴにて静置し、細胞の単層を溶解する。残りの細胞懸濁物を培地と共にプールする。タンパク質測定プレートについては、タンパク質測定のためにアリコート（２５ｕｌ）を取り出す。１．０ｍｌのＥｔＯＨと０．１７ｍｌの５０％のＫＯＨを、培地と細胞懸濁物を含むチューブに添加する。細胞を、９０℃にて１時間インキュベートし、次いで、室温まで冷却させる。チューブ１本あたり５ｍｌの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、１０００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、そして、５００ｕＬの石油エーテル層をＭｉｃｒｏｂｅｔａ読み取り用のチューブに移し、次いで、２ｍｌのＡｑｕａｓｏｌ−２を各チューブに加え、このチューブをシェイクし、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントする。
残りの石油エーテル層を捨て、水相を脂肪酸抽出のために取っておく。この水相を、１ｍｌの濃ＨＣｌで酸性化し、１または２の抽出物のｐＨを調べ、ｐＨが１を下回ったことを確かめる。チューブ１本あたり５ｍｌの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、１０００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、そして、４ｍｌの石油エーテル層を新しいガラス管（１０×１８ｍｍ）に移す。チューブ１本あたり５ｍｌの石油エーテルを加え、激しくシェイクし、１０００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、そして、５ｍｌの石油エーテル層をガラス管に移し、抽出を再度繰り返す。石油エーテル抽出物をプールし、一晩かけて乾燥状態までエバポレートする。５日目に、石油エーテル画分からの残渣を、キャリアとして２００ｕｇのリノール酸を含む１２０ｕＬのクロロホルム−ヘキサン（１：１）中に再懸濁させる。これの５ｕＬをシリカゲルシート上にスポットし、溶離液としてヘプタン−ジエチルエーテル−酢酸（９０：３０：１）を用いてプレートを展開させる。ヨウ素蒸気を用いて脂肪酸のバンドを可視化し、対応するバンドをシンチレーションバイアル内に切り出す。２ｍｌのＡｑｕａｓｏｌ−２を各バイアルに加え、このバイアルをシェイクし、シンチレーションカウンター上でカウントする。
実施例１１７
本発明の化合物を、抗真菌活性アッセイにおいて評価した。様々なＣａｎｄｉｄａ種の抗真菌化合物に対する感受性を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。試験対象の化合物（フルコナゾールおよびアムホテリシンＢを含む）をＤＭＳＯ中に溶かして、１ｍｇ／ｍＬの濃度を持つ溶液を得た。これらのストック溶液を、０．２２ｕｍナイロンシリンジフィルターを用いて無菌濾過し、次いで、滅菌水中で希釈して、１２８μｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。
全ての種を、新たに調製したＳａｂｏｕｒａｕｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅアガー（ＢＤ，Ｄｉｆｃｏ）上に直接プレーティングすることによって凍結ストックから増殖させ、そして、３５℃にて２４時間にわたって、周囲空気中で一晩インキュベートした。無菌生理食塩水中に浸した無菌スワブを用いてこの一晩培養物から個々のコロニーを採ることによって、ＲＰＭＩ １６４０＋ＭＯＰＳ（Ｌｏｎｚａ，Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に直接懸濁液を調製した。懸濁液の濃度は、予め決定された標準曲線を用いて決定した。次いで、ＣＬＳＩガイドライン（Ｍ２７−Ａ３，第２８巻第１４号）により、マイクロタイタープレートに一度添加されると２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を達成するように、これらの懸濁液を５×１０３ＣＦＵ／ｍＬに希釈した。
ブロスマイクロタイターＭＩＣチャレンジプレートを、ＣＬＳＩガイドライン（Ｍ２７−Ａ３，第２８巻第１４号）に従って調製した。元のＣＬＳＩガイドラインは、４８時間のインキュベーション後のＣａｎｄｉｄａ ＭＩＣを読むことに焦点を当てたものであった。わずか２４時間後の読みは、患者ケアに明白な利益を提供するので、ＱＣの限度は全ての薬物について２４時間の時点で確立される。とはいえ、アムホテリシンＢについて２４時間における既知の解釈区切り点は存在せず、現在のフルコナゾールの解釈区切り点は、４８時間の読みに基づくものである。試験化合物についてのＭＩＣは、４８時間で記録した。ＭＩＣの決定は全て、抗生物質チャレンジしたウェルにおいて見られた増殖を、増殖コントロールのものと視覚的に比較することによって達成した。希釈スキームにおいて見られた、増殖を示さなかった（または、完全な阻害を示した）最初のウェルを、ＭＩＣとして記録した。
抗真菌活性アッセイの結果を表３に示す。「ＡＡ」として示される活性を有する化合物は、０．０８〜０．２４μｇ／ｍＬのＭＩＣを与えた；「Ａ」は、０．２５〜１．０μｇ／ｍＬのＭＩＣを与えた；「Ｂ」として示される活性を有する化合物は、１．１〜２．０μｇ／ｍＬのＭＩＣを与えた；「Ｃ」として示される活性を有する化合物は、２．１−４．０μｇ／ｍＬのＭＩＣを与えた；そして「Ｄ」として示される活性を有する化合物は、４．１μｇ／ｍＬより高いＭＩＣを与えた。
Figure 2019502660
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Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ（Ｂｃ）、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ（Ｃｇ）、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ（Ｄｍ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ（Ｆｍ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ（Ｆｖ）、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ（Ｐｃ）、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ（Ｒｓ）およびＳｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ（Ｓｔ）のような真菌病原体の増殖を抑制する能力を決定するために、本発明の化合物を増殖阻害アッセイにおいて評価した。
試験対象の化合物を２．５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させて、化合物ストック溶液（「ストック」）を生成した。９６ウェルストックプレートにおいて、ストックをＤＭＳＯで５倍希釈し、そして、５０、１０および２ｐｐｍまたは２、０．４および０．０８ｐｐｍの２セットの最終濃度をインビトロで得た。５倍希釈後に様々な濃度のＳｏｒａｐｈｅｎ（２、０．４および０．０８ｐｐｍ）、Ｍｅｔａｌａｘｙｌ（１．１、０．２２および０．０４ｐｐｍ）およびＭｅｔｃｏｎａｚｏｌｅ（２、０．４および０．０８ｐｐｍまたは０．２、０．０４および０．００８ｐｐｍ）を有する一組のポジティブコントロールもまた調製した。各プレート上のネガティブコントロールは、２％ ＤＭＳＯ、水およびブランク（培地＋２％ ＤＭＳＯ）を含んだ。
Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ（Ｂｃ）、Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ（Ｃｇ）、Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ（Ｄｍ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ（Ｆｍ）、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ（Ｆｖ）、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ（Ｐｃ）およびＳｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ（Ｓｔ）の以前に継代培養したプレートから真菌胞子を単離した。単離した胞子を、１７％ Ｖ８液体培地を用いて、個別の濃度に希釈した。Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ（Ｒｓ）およびＰｙｔｈｉｕｍ ｉｒｒｅｇｕｌａｒｅについては、胞子の代わりに１．５ｍｍの菌糸プラグを用い、希釈には１／４ポテトデキストロースブロス（ＰＤＢ）を用いた。胞子の濃度とプラグのサイズは、各病原体について４８時間で作成した増殖曲線に基づいた。
第２の９６ウェルプレートにおいて、胞子または菌糸プラグ、培地、希釈した化合物溶液、そして、コントロールを合わせた。化合物を追加次第、ウェルで生じたかもしれない任意の化合物沈殿について調整された各ウェルにおける化合物の真の最終濃度を、ＯＤ６００読取りによって測定した。プレートの読取りは、２４時間および４８時間の両方で繰り返した。ブランクのネガティブコントロールをバックグラウンド減算として使用した。沈殿を調べ、有効性を確認するために、２４時間および４８時間の両方で、さらなる視覚的評点を行った。４８時間における化合物の視覚的評点およびＯＤ６００評点を、２％ ＤＭＳＯネガティブコントロールと比較し、これらの値に基づいて病原体増殖阻害割合を決定した。
増殖阻害アッセイの結果を表４ａおよび４ｂに示す。「ＡＡ」として示される活性を有する化合物は、真菌病原体の９０％阻害時に０．０８ｐｐｍの化合物濃度を与えた；「Ａ」として示される活性を有する化合物は、真菌病原体の９０％阻害時に０．４ｐｐｍの化合物濃度を与えた；「Ｂ」として示される活性を有する化合物は、真菌病原体の９０％阻害時に２．０ｐｐｍの化合物濃度を与えた；「Ｃ」として示される活性を有する化合物は、真菌病原体の９０％阻害時に１０．０ｐｐｍの化合物濃度を与えた；そして、「Ｄ」として示される活性を有する化合物は、真菌病原体の９０％阻害時に５０ｐｐｍ超の化合物濃度を与えた。
Figure 2019502660
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 Ｂｃ＝Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ；Ｃｇ＝Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ；Ｄｍ＝Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ；Ｆｍ＝Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ；Ｆｖ＝Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ；Ｐｃ＝Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ；Ｒｓ＝Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ；Ｓｔ＝Ｓｅｐｔｏｒｉａ
Figure 2019502660
Figure 2019502660
 Ｂｃ＝Ｂｏｔｒｔｙｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ；Ｃｇ＝Ｃｏｌｌｅｃｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ；Ｄｍ＝Ｄｉｐｌｏｄｉａ ｍａｙｄｉｓ；Ｆｍ＝Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ；Ｆｖ＝Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｉｒｇｕｌｉｆｏｒｍｅ；Ｐｃ＝Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ ｃａｐｓｉｃｉ；Ｒｓ＝Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎｉ；Ｓｔ＝Ｓｅｐｔｏｒｉａ
抗真菌（Ｃａｎｄｉｄａ）活性アッセイの結果は、本発明の多くの化合物が、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、およびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのそれぞれを、２μｇ／ｍＬ未満の濃度で阻害し、そしていくつかの化合物は、これらの生物のそれぞれを、１μｇ／ｍＬ未満の濃度で阻害で阻害することを示す。
実施例１１８
本発明の化合物をまた、Ｂｅｃｋｅｒｓら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ａｒｒｅｓｔ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００７）６７，８１８０−８１８７によって記載されたように、がん細胞生存性アッセイにおいてアッセイした。阻害剤化合物の投与後に生存しているがん細胞の割合を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
６ｃｍディッシュあたり４×１０５でプレーティングしたＬＮＣａＰ（前立腺がん細胞株）細胞を３７℃にてインキュベートし、翌日、これらを増加する濃度の阻害剤化合物で処理し、そしてインキュベートする。生存細胞と、死細胞の割合を、トリパンブルー染色を用いて、０日目から５日間にわたり毎日カウントおよび計算する。
実施例１１９
本発明の化合物をまた、Ｈａｒｗｏｏｄら、「Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｄｕｃｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）２７８，３７０９９−３７１１１によって記載されたように、インビボ脂肪酸合成研究においてアッセイする。ラット肝組織に取り込まれた放射性［Ｃ１４］−アセテートの量を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
食餌と水を自由に与えた動物を、０．５％メチルセルロースを含む水溶液（ビヒクル）、または、０．５％メチルセルロース＋試験化合物を含む水溶液のいずれかで、１．０ｍＬ／２００ｇ体重（ラット）の容量にて経口的に処置する。化合物の投与から１〜４時間後に、動物に、０．５ｍＬの［Ｃ１４］−アセテート（６４ｕＣｉ／ｍＬ；５６ｕＣｉ／ｍＬ）の腹腔内注射を与える。放射標識アセテートの投与から１時間後に、ＣＯ２窒息によって動物を屠殺し、そして、２つの０．７５ｇ肝臓片を取り出し、そして、１．５ｍＬの２．５ＭのＮａＯＨ中で７０℃にて１２０分間けん化する。けん化の後、２．５ｍＬの無水エタノールを各サンプルに加え、そして、この溶液を混合し、一晩静置させる。次いで、石油エーテル（４．８ｍＬ）を各サンプルに加え、この混合物をまず２分間激しくシェイクし、次いで、卓上Ｓｏｒｖａｌｌにおいて１０００×ｇにて５分間遠心分離する。得られた、非けん化性脂質を含む石油エーテル層を取り出して捨てる。残りの水性層を、１２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ＜２まで酸性化し、４．８ｍＬの石油エーテルを用いて２回抽出する。プールした有機画分を液体シンチレーションバイアルに移し、窒素下で乾燥させ、７ｍＬのＡｑｕａｓｏｌ液体シンチレーション液に溶かし、そして、Ｂｅｃｋｍａｎ ６５００液体シンチレーションカウンターを用いて放射能について評価する。結果は、組織１ミリグラムあたりの毎分崩壊数（ｄｉｓｉｎｔｉｇｒａｔｉｏｎｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ（ＤＰＭ））として記録する。
実施例１２０
本発明の化合物をまた、Ｈａｒｗｏｏｄら、「Ｉｓｏｚｙｍｅ−ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｄｕｃｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）２７８，３７０９９−３７１１１によって記載されたように、呼吸商測定アッセイにおいてアッセイする。ラットにおける酸素消費に対する二酸化炭素産生の比を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
標準的な研究室の条件下で飼育し、実験前の２日間にわたって、固形飼料を与えたか、絶食させたか、または、絶食の後、高スクロース飼料を再給餌したかのいずれかの雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０〜４００ｇ）を、そのホームケージから出して、体重を測定し、熱量計の密封したチャンバー（４３”４３”１０ｃｍ）内に入れる（チャンバーあたり１匹のラット）。これらのチャンバーを、活動モニターに入れる。各々の使用の前に熱量計を較正し、空気流量を１．６リットル／分に調整し、システムの静置およびサンプリングの時間を、それぞれ、６０秒および１５秒に設定する。ベースラインの酸素消費、ＣＯ２産生および歩行活動を、処置前に３時間まで１０分おきに測定する。ベースラインのデータを収集した後、チャンバーを開き、ラットに、０．５％メチルセルロース水溶液（ビヒクルコントロール）または試験化合物を含む０．５％メチルセルロース水溶液のいずれかの１．０ｍｌの経口ボーラスを与え、その後、Ｏｘｙｍａｘチャンバーに戻す。測定は、投薬後さらに３〜６時間にわたって３０分おきに行う。給餌したビヒクルコントロールは、ビヒクルの投与によって、そして、実験の過程の間のＲＱ測定のドリフト（もしあれば）によって生じる影響を評価するために使用する。一晩絶食させたビヒクル処置コントロールは、最大の潜在的ＲＱ減少を決定するために使用する。結果は、経時的なその絶対的ＲＱ値（±ＳＥＭ）としてプロットする。
実施例１２１
本発明の化合物をまた、ｖａｎ Ｅｎｇｅｌａｎｄら、「Ａ ｎｏｖｅｌ ａｓｓａｙ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ」Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（１９９６）２４（２），１３１−１３９によって記載されたように、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）細胞死アッセイにおいてアッセイする。薬物適用後のインタクトな有糸分裂細胞の数を測定するこのアッセイの例示的な手順は以下のとおりである。
肝細胞癌腫細胞（例えば、ＨｅｐＧ２またはＨｅｐ３Ｂ）を、２４ウェルプレートに、０．５ｍｌの培養培地中に１．１０６／ｍｌの密度にて播種し、３時間インキュベートして、細胞を接着させるための時間をとる。細胞を、実験化合物、１ｕＭのドキソルビシン（１，２）またはビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールを用いて、１２０分間処理し、処理後に：ａ．まず培養上清を２ｍＬのポリプロピレンチューブに取り出して氷上に置き；ｂ．次いで、ウェルを０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、培養上清（浮遊細胞）を含む洗浄容積を２ｍＬのチューブに移す。細胞を氷上に維持する。ウェルに５分間にわたって２００ｕＬのＡｃｃｕｔａｓｅを添加することによって回収を達成する。次いで、このａｃｃｕｔａｓｅを３００ｕＬの培地で不活性化する。ｍｉｓｔｕｒｅを上下にピペッティングし、トリプシン処理した細胞を、浮遊細胞とともにウェルから２ｍＬチューブに移す（合計容積：１．５ｍＬ）。細胞を氷上に維持する。４℃にて１０分間、細胞を０．６ｒｃｆでスピンダウンする。遠心分離後、培地を吸引し、そして細胞を約１５秒間パルスでボルテックス処理することにより、５００ｕＬの培地中に再懸濁させる。細胞を氷上に維持する。
細胞カウントのために：１５秒間のパルスでのボルテックス処理の後に２０ｕＬの細胞をプレートに加え、そしてプレートを氷上に維持した。次いで、カウントする直前に、２０ｕＬのトリパンブルーを加える。ＴＣ１０ Ｂｉｏｒａｄ細胞カウンターを用いて細胞をカウントする。４℃にて１０分間、細胞を０．６ｒｃｆでスピンダウンする。培地を注意深く吸引し、そしてボルテックス処理することにより、細胞を５００ｕＬのアネキシン結合バッファー１×中に再懸濁させる。細胞懸濁物を５ｍｌのＦＡＣＳチューブに移し、次いで、５ｕｌのヨウ化プロピジウムを加える。細胞を穏やかに混合し、暗所にて１５分間室温でインキュベートする。
フローサイトメトリー分析については、非染色／非処理のサンプルを、各時点におけるネガティブコントロールとして使用し、ドキソルビシン処理したサンプルを、各時点におけるポジティブコントロールとして使用する。ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーターを用い、ＦＬ２−ＡヒストグラムをＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析する。
実施例１２２
本発明の化合物をまた、高脂肪食誘導性肥満（ＤＩＯ）研究においてアッセイする。このアッセイの代表的なプロトコールは以下のとおりである。
本発明の化合物は、抗肥満剤、インスリン増感剤、高インスリン血症克服剤（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および脂肪肝克服剤としての臨床使用に容易に適合される。このような活性は、哺乳動物において試験化合物なしのコントロールビヒクルと比較して、体重および体脂肪率を減少させ、血漿インスリンレベルを低下させ、経口グルコースチャレンジに応答した血漿インスリンおよびグルコースレベルの上昇を鈍化させるか、および／または下降を加速させ、そして、肝臓の脂肪含量を減少させる、試験化合物の量を評価することによって決定した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、試験化合物の投与の前および間に、３〜８週間にわたって、固形飼料、高スクロース飼料（例えば、ＡＩＮ７６Ａ齧歯類用飼料；Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．Ｃａｔ ＃１０００１）、または、抗脂肪飼料（例えば、Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．Ｃａｔ ＃１２４５１）のいずれかを与えた。
本発明の化合物の抗肥満、インスリン増感、高インスリン血症克服および脂肪肝克服の潜在能力を、当業者に公知の標準的な手順に基づく方法を用いて、脂質および炭水化物の代謝の様々なパラメーターに対する改変を評価することによって実証する。例えば、固形飼料、高脂肪もしくは高スクロース飼料のいずれかを自由に与えた３〜８週の期間の後、飼料を与え続けた動物に、Ｑ．Ｄ．、Ｂ．Ｉ．Ｄ．またはＴ．Ｉ．Ｄ．の投与レジメンを用いて、水もしくは生理食塩水、または、０．５％のメチルセルロースを含む水もしくは生理食塩水中でのいずれかの強制経口投与によって投与される試験化合物で１〜８週間にわたって処置する。研究の間の様々な時点と（ＣＯ２窒息による）屠殺時に、麻酔をかけていないラットの尾静脈、または、屠殺時の動物の大動脈のいずれかから、遠心分離用のヘパリンまたはＥＤＴＡを含有するチューブ内に採血し、血漿を調製する。コレステロールおよびトリグリセリド、グルコース、インスリン、レプチン、アディポネクチン、ケトン体、遊離脂肪酸およびグリセロールを含むがこれらに限定されない、抗肥満、インスリン増感、高インスリン血症克服および脂肪肝克服作用と同時に変化することが当業者に公知の脂質および炭水化物の代謝のパラメーターの血漿レベルを、当業者に公知の方法を用いて測定する。
本発明の化合物の抗肥満潜在能力はまた、体重の減少、体脂肪率の減少（例えば、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）によって測定される）および血漿レプチンレベルの減少を生じるその潜在能力を評価することによっても実証され得る。本発明の化合物の抗肥満および脂肪肝克服の潜在能力はまた、当業者に公知の抽出および定量の手順を用いて、肝臓におけるトリグリセリドの濃度を減少させるその潜在能力を評価することによっても実証され得る。本発明の化合物のインスリン増感および抗インスリン血症克服の潜在能力はまた、当業者に公知の手順を用いて、経口グルコースチャレンジに応答した、血漿インスリンおよびグルコースレベルの上昇を鈍化させ、および／または下降を加速するその潜在能力を評価することによっても実証され得る。
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2019502660
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり；
    Ｒ１は、水素であるか、またはハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒは独立して、水素、またはＲａであり；
    各Ｒａは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
    Ｌ１は、共有結合、１員〜６員の直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、あるいはオキセタニレニルであり；
    Ｌ２は、共有結合または１員〜６員の直鎖もしくは分枝鎖の二価炭化水素鎖であり、ここでＬ２は、ｎ個の例のＲ９によって置換されており；
    Ｒ３は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｙであり；
    Ｈｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロ芳香環であり、ここでＨｙは、ｐ個の例のＲ６によって置換されており；
    Ｒ４は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここでＲ４は、ｑ個の例のＲ７によって置換されており；
    各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する、４員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の複素環式環、フェニル、８員〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、ここで各Ｒ５は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
    各Ｒ９は独立して、オキソまたは−ＯＲ５であり；
    ｍは、０、１、２、または３であり；
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｐは、０、１、２、３、または４であり；
    ｑは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
    ｒは、０、１、２、３、または４である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは農業的に受容可能な塩。
  2. Ｘは−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１はメチルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. ｍは０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌ２は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ５）−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌ２（Ｒ９）ｎは一緒になって：
    Figure 2019502660
     であり；
    ここで＃は、Ｒ４への結合点を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｈｙである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ３は
    Figure 2019502660
     である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. −Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
    Figure 2019502660
     である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌ１−Ｒ３は一緒になって：
    Figure 2019502660
     である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって：
    Figure 2019502660
     である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ４（Ｒ７）ｑは一緒になって：
    Figure 2019502660
     である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記化合物は、本明細書の表１に記載される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記化合物が薬学的に受容可能な塩として提供される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が農業的に受容可能な塩として提供される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
  19. ＡＣＣを阻害することを必要とする患者において、ＡＣＣを阻害する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
  20. 生物学的サンプルにおいてＡＣＣを阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
  21. 真菌感染症、寄生生物感染症、または細菌感染症を処置することを必要とする患者において、真菌感染症、寄生生物感染症、または細菌感染症を処置する方法であって、該患者に、請求項１８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
  22. 前記感染症が真菌感染症である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記真菌感染症が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、またはＣａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓのうちの１つまたはそれより多くによる感染症である、請求項２２に記載の方法。
  24. 農業的使用のための組成物であって、請求項１〜１５または１７のいずれかに記載の化合物、および農業的に受容可能なキャリアを含有し、アジュバントを必要に応じて含有し、１種またはそれより多くのさらなる殺虫剤を必要に応じて含有し、そして１種またはそれより多くの生物的防除剤、微生物抽出物、天然物、植物成長アクチベーターもしくは植物防御剤、またはこれらの混合物を必要に応じて含有する、組成物。
  25. 農業的な真菌性病原体を抑制する方法であって、該方法は、請求項２４の組成物を、植物、種子または土壌に投与する工程を包含する、方法。
  26. 植物においてＡＣＣを阻害する方法であって、該植物を、請求項１〜１５もしくは１７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２４の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
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