CN105722812B - 前列环素类似物的胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有化学式I的前列环素类似物的胺盐和用于产生这些胺盐的方法。

Description

前列环素类似物的胺盐
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月13日提交的美国临时申请序列号：61/903,730的优先权，该申请的披露内容通过引用以其全部内容结合在此。
本发明的技术领域
本发明涉及可用于治疗高血压和其他疾病的前列环素类似物的新颖胺盐。此外，本发明涉及合成此类盐的方法。
背景
前列环素衍生物和类似物是具有诸如以下等活性的有用医药化合物：抑制血小板聚集、减少胃分泌、抑制病灶、舒张血管及扩张支气管。
曲前列尼尔(treprostinil)是当前作为能够抑制肺动脉高血压的以商品名的活性医药成份(API)销售的合成前列环素衍生物。曲前列尼尔首次描述于美国专利号4,306,075中。
前列环素衍生物传统上使用描述于以下参考文件中的各种方法来合成：有机化学杂志(J.Org.Chem.)2004，69，1890-1902，未来药物(Drug of the Future)，2001，26(4)，364-374，美国专利号4,306,075；6,441,245；6,528,688；6,700,025；6,765,117；6,809,223和美国专利申请公开号2009/0163738、2011/0319641 A1，以及加拿大专利申请公开号2710726 A1。这些文件的全部传授内容通过引用以其全部内容结合在此。可用于制备曲前列尼尔的方法及中间体也披露于这些公开案中。然而，这些传授内容的方法具有一个或多个问题，包含毒性氧化试剂、产率降低、杂质水平提高、较差的可按比例放大性以及纯化中间体和最终产物的多个色谱法步骤。因此，仍需要安全、可按比例放大、有效且经济的制备曲前列尼尔的方法。
发明概述
如在此所述，本发明提供具有化学式IA的化合物的新颖胺盐
其中R10是直链或支链C1-6烷基。
例如，本发明提供具有化学式IA的化合物的N-甲基二乙醇胺盐
其中R10是直链或支链C1-6烷基。
在另一个实例中，具有化学式IA的化合物是具有化学式I的化合物
本发明还提供用于制备具有化学式IA的前列环素类似物的N-甲基二乙醇胺盐的方法：
其中R10是直链或支链C1-6烷基。
本发明的这些方法包括产生与传统方法相比经改良的产率和更少副产物的步骤。本发明的这些方法采用毒性小于那些传统方法中所使用试剂(例如，草酰氯)的试剂(例如，氧化试剂)。本发明的许多方法不需要额外的色谱法来纯化中间体且产生具有经改良e.e.和化学纯度的中间体。而且，本发明的这些方法可按比例放大以产生商业量的最终化合物。
本发明的一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)；ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且
iii)将具有化学式11的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤i)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的该有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式12的化合物
其中R1是C1-6烷基，每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，且该氧化剂包括MnO2；并且ix)将具有化学式12的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，在这些具有化学式11和化学式12的化合物中的每一-OSi(R2)3基团是独立地选自
在一些实施例中，步骤viii)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。在一些实例中，步骤viii)的该卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；并且ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物
在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2独立地是C1-6烷基或苯基；并且xi)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
在一些实施例中，步骤x)的该有机溶剂进一步包括甲苯。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
在一些实施例中，该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15的化合物以产生具有化学式16的化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且xiii)将具有化学式16的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF；并且xiv)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式15的化合物。
在一些实施例中，步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xv)使具有化学式21的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22的化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；并且xvi)将具有化学式22的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括任一者包含具有+1氧化态的Cu的一种化合物或络合物。例如，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任意组合。在其他实例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使具有化学式19的化合物与R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20的化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；并且
xviii)使具有化学式20的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使具有化学式16的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17的化合物；
xx)使权利要求17的化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生具有化学式18的化合物；并且
xxi)对具有化学式18的化合物选择性去保护以产生具有化学式19的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有一种化学式15的化合物，
以便产生具有化学式16的化合物。
在一些实施例中，具有化学式15的化合物的该氢化也发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13的化合物；并且
xiv)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式15的化合物。
在一些实施例中，步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物
与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约99％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使具有化学式7的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8的化合物；并且
xxiii)对具有化学式8的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xxii)使具有化学式7的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8的化合物，其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；
xxiii)对具有化学式8的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物，以及
xxiv)将具有化学式9的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐，其中步骤xxii)的该碱包括仲丁基锂。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物；并且
iii)将具有化学式11a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤i)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的该有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式12a的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2；并且ix)将具有化学式12a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤viii)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤viii)的该卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；并且ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物
在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物。
在一些实施例中，步骤i)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的该有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、
甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13a的化合物
其中该有机溶包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且xi)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
在一些实施例中，步骤x)的该有机溶剂包括THF。
在一些实施例中，步骤x)的该有机溶剂进一步包括甲苯。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物以产生具有化学式16a的化合物
其中R1是C1-6烷基；并且xiii)将具有化学式16a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，具有化学式15a的化合物的该氢化也发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13a的化合物
其中该有机溶剂包括THF；并且xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xv)使具有化学式21a的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22a的化合物
其中R1是C1-6烷基；并且xvi)将具有化学式22a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括任一者包含具有+1氧化态的Cu的一种化合物或络合物。例如，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任意组合。在其他实例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使具有化学式19a的化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20a的化合物；并且
xviii)使具有化学式20a的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使具有化学式16a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17a的化合物；
xx)使具有化学式17a的化合物与TBDPSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式18a的化合物；并且
xxi)对具有化学式18a的化合物选择性去保护以产生具有化学式19a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物，
以便产生具有化学式16a的化合物。
在一些实施例中，步骤xii)的该醇是无水的(例如，无水甲醇)。
在一些实施例中，具有化学式15a的化合物的该氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13a的化合物；并且
xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物
与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使具有化学式7a的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8a的化合物；并且
xxiii)对具有化学式8a的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物；
iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物；
viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2；
x)使具有化学式12a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13a的化合物；
xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物；
xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物以产生具有化学式16a的化合物；
xix)使具有化学式16a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17a的化合物；
xx)使具有化学式17a的化合物与TDPSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式18a的化合物；
xxi)对具有化学式18a的化合物选择性去保护以产生具有化学式19a的化合物；
xvii)使具有化学式19a的化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20a的化合物；
xviii)使具有化学式20a的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21a的化合物；
xv)使具有化学式21a的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22a的化合物；并且
xvi)将具有化学式22a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
一些方法进一步包括以下步骤：xxiv)使具有化学式I的化合物与N-甲基二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生约97％或更大的具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
发明的具体说明
本发明提供具有化学式IA的化合物的胺盐和产生这些盐的方法
本发明也提供可用于合成具有化学式I的化合物的新颖中间体。
I.定义
如在此所使用，除非另有说明，否则以下定义应适用。
出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，化学与物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)，第75版来识别化学元素。因此，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学课本(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999和“马驰的高级有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编著：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马驰J.(March,J.)，约翰威立出版社(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中，这些参考文献的全部内容特此通过引用结合。
如在此所使用，术语“曲前列尼尔”是指(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸，其具有下文所示的具有化学式I的化合物的化学结构
曲前列尼尔是适用于治疗患者的肺动脉高血压和其他疾病的前列环素(PGI2)的合成类似物。曲前列尼尔被配制成众多种剂型，包含适于静脉内输注和吸入的形式。
如在此所使用，术语“2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸2-羟基-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙铵”是指曲前列尼尔的N-甲基二乙醇胺盐。曲前列尼尔的N-甲基二乙醇胺盐还通过以下结构描绘来表示
及其等效物。
如在此所述，本发明的化合物可任选地经一个或多个取代基取代，诸如上文所概述，或如由本发明的具体种类、子类及物种所例示。
如在此所使用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH部分。
如在此所使用，术语“脂肪族”涵盖术语烷基、烯基、炔基，这些基团各自任选地是如下文所阐释取代的。
如在此所使用，“烷基”基团是指含有1-12(例如，1-8、1-6或1-4)个碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基基团可经一个或多个诸如以下等取代基取代(即任选地取代)：卤基、膦酸基、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，取代烷基的一些实例包括羧基烷基(诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(诸如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂环族)烷基或卤基烷基。
如在此所使用，“烯基”基团是指含有2-8(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。与烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括，但不限于烯丙基、1-异丙烯基或2-异丙烯基、2-丁烯基及2-己烯基。烯基基团可任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：卤基、膦酸基、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基或脂肪族磺酰基氨基]、磺酰基[例如，烷基-SO2-、脂环族-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，取代烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(诸如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(脂环族)烯基或卤基烯基。
如在此所使用，“炔基”基团是指含有2-8(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括，但不限于丙炔基和丁炔基。炔基基团可任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤基、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂肪族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-、脂肪族氨基-SO2-或脂环族-SO2-]、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脂环族、杂脂环族、芳基、杂芳基、酰基[例如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基]、亚砜基、侧氧基、羧基、氨甲酰基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基或(杂芳基)烷氧基。
如在此所使用，“酰胺基”涵盖“氨基羰基”和“羰基氨基”二者。这些术语在单独或与另一基团结合使用时是指酰胺基基团，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，在内部使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。酰胺基基团的实例包括烷基酰胺基(诸如烷基羰基氨基氨基或烷基氨基氨基羰基)、(杂脂环族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。
如在此所使用，“氨基”基团是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地是氢、脂肪族、脂环族、(脂环族)脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，其各自如在此所定义且任选地取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”是非末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，它由-NRX-表示，其中RX具有与上文所定义相同的含义。
如在此所使用，单独或作为如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的更大部分的一部分所使用的“芳基”基团是指单环(例如，苯基)；二环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；并且三环(例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环系统，其中该单环环系统是芳香族或二环或三环环系统中的至少一个环是芳香族。二环基团和三环基团包含苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合的基团包含与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基是经一个或多个取代基任选取代，该一个或多个取代基包括脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(位于苯并稠合的二环或三环芳基的非芳香族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-S(O)-或脂环族-S(O)-]；硫烷基[例如，脂肪族-S-]；氰基；卤基；羟基；巯基；亚砜基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺或氨基甲酰基。可替代地，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括卤基芳基[例如，单卤基芳基、二卤基芳基(诸如p,m-二卤基芳基)以及(三卤基)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基以及(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基以及(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基]；(烷基羰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤基烷基)芳基；p-氨基-m-烷氧基羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卤基-m-氨基芳基；或(m-(杂脂环族)-o-(烷基))芳基。
如在此所使用，“芳脂族”诸如“芳烷基”基团是指经芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”及“芳基”在此予以定义。芳脂族诸如芳烷基基团的实例是苄基。
如在此所使用，“芳烷基”基团是指经芳基基团取代的烷基基团(例如，C1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”二者皆已定义于上文中。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤基烷基诸如三氟甲基]、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如在此所使用，“二环环系统”包含形成两个环的6-12(例如，8-12或9、10或11)元结构，其中这两个环具有至少一个共享原子(例如，2个共享原子)。二环环系统包括二脂环族(例如，二环烷基或二环烯基)、二环杂脂肪族、二环芳基及二环杂芳基。
如在此所使用，“脂环族”基团涵盖“环烷基”和“环烯基”基团，其各自任选地如下文所阐释取代的。
如在此所使用，“环烷基”基团是指3-10(例如，5-10)个碳原子的饱和碳环单环或二环(稠合或桥接)环。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降崁基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
如在此所使用的“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3-10(例如，4-8)个碳原子的非芳香族碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基基团可任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]、硫烷基[例如，烷基-S-]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如在此所使用，术语“杂脂环族”涵盖杂环烷基基团和杂环烯基基团，其各自任选地如下文所阐释取代的。
如在此所使用，“杂环烷基”基团是指3-10元单环或二环(稠合或桥接)(例如，5元至10元单环或二环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)。杂环烷基基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并哌喃基、八氢硫苯并哌喃基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基以及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基基团可与苯基部分稠合以形成将归类为杂芳基的结构，诸如四氢异喹啉。
如在此所使用的“杂环烯基”基团是指具有一个或多个双键且其中一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O或S)的单环或二环(例如，5元至10元单环或二环)非芳香族环结构。单环和二环杂脂环族是根据标准化学命名法进行编号。
杂环烷基或杂环烯基基团可任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如，烷基硫烷基]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如在此所使用的“杂芳基”基团是指具有4至15个环原子的单环、二环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)且其中单环环系统是芳香族或二环或三环环系统中的至少一个环是芳香族。杂芳基基团包含具有2至3个环的苯并稠合环系统。例如，苯并稠合的基团包含与一个或两个4至8元杂脂环族部分苯并稠合者(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩-基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩-基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。单环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号。
非限制性地，二环杂芳基包括吲唑基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号。
杂芳基是任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(位于二环或三环杂芳基的非芳香族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基]；硫烷基[例如，脂肪族硫烷基]；硝基；氰基；卤基；羟基；巯基；亚砜基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺或氨基甲酰基。可替代地，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤基)杂芳基[例如，单(卤基)杂芳基和二(卤基)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基；或(卤基烷基)杂芳基[例如，三卤基烷基杂芳基]。
如在此所使用的“杂芳脂族”(诸如杂芳烷基基团)是指经杂芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”及“杂芳基”已定义于上文中。
如在此所使用的“杂芳烷基”基团是指经杂芳基基团取代的烷基(例如，C1-4烷基基团)。“烷基”和“杂芳基”二者皆已定义于上文中。杂芳烷基任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如在此所使用，“环状部分”和“环状基团”是指包含脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基的单环、二环及三环环系统，其各自已定义于前文中。
如在此所使用，“桥接二环环系统”是指环经桥接的二环杂脂环族环系统或二环脂环族环系统。桥接二环环系统的实例包括，但不限于金刚烷基、原菠烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接二环环系统可任选地经一个或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如在此所使用，“酰基”基团是指甲酰基基团或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已定义于前文中。乙酰基和新戊酰基是酰基基团的实例。
如在此所使用，“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地如前文所定义取代的。
如在此所使用，“烷氧基”基团是指烷基-O-基团，其中“烷基”已定义于前文中。
如在此所使用，“氨甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已定义于上文中且RZ可以是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。
如在此所使用，“羧基”基团在用作末端基团时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作内部基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
如在此所使用，“卤基脂肪族”基团是指经1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤基烷基包括基团-CF3。
如在此所使用，“巯基”基团是指-SH。
如在此所使用，“磺基”基团在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在内部使用时是指-S(O)3-。
如在此所使用，“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ且在内部使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已定义于上文中。
如在此所使用，“氨磺酰基”基团是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY和RZ已定义于上文中。
如在此所使用，“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在内部使用时是指结构-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ定义于上文中。
如在此所使用，“硫烷基”基团在末端使用时是指-S-RX且在内部使用时是指-S-，其中RX已定义于上文中。硫烷基的实例包括脂肪族-S-、脂环族-S-、芳基-S-或诸如此类。
如在此所使用，“亚磺酰基”基团在末端使用时是指-S(O)-RX且在内部使用时是指-S(O)-，其中RX已定义于上文中。示例性亚磺酰基基团包括脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-或诸如此类。
如在此所使用，“磺酰基”基团在末端使用时是指-S(O)2-RX且在内部使用时是指-S(O)2-，其中RX已定义于上文中。示例姓磺酰基基团包括脂肪族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族(脂肪族))-S(O)2-、脂环族-S(O)2-、杂脂环族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-S(O)2-或诸如此类。
如在此所使用，“亚砜基”基团在末端使用时是指-O-S(O)-RX或-S(O)-O-RX，且在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已定义于上文中。
如在此所使用，“卤素”或“卤基”基团是指氟、氯、溴或碘。
如在此所使用，术语羧基所涵盖的“烷氧基羰基”在单独或与另一基团结合使用时是指诸如烷基-O-C(O)-等基团。
如在此所使用，“烷氧基烷基”是指诸如烷基-O-烷基-等烷基，其中烷基已定义于上文中。
如在此所使用，“羰基”是指-C(O)-。
如在此所使用，“侧氧基”是指＝O。
如在此所使用，术语“膦酸基”是指次膦酸根和膦酸根。次膦酸根和膦酸根的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基芳基、杂芳基、脂环族或氨基。
如在此所使用，“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
如在此所使用，“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
如在此所使用，“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ且“硫脲”基团在末端使用时是指结构-NRX-CS-NRYRZ和在内部使用时是指结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已定义于上文中。
如在此所使用，“胍”基团是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已定义于上文中。
如在此所使用，术语“脒基”基团是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已定义于上文中。
通常，术语“毗邻”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置，其中这些取代基附接至毗邻碳原子上。
通常，术语“偕”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置，其中这些取代基附接至同一碳原子上。
术语“在末端”和“在内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端并不进一步键合至化学结构的其余部分时，该基团是末端基团。羧基烷基(即RXO(O)C-烷基)是在末端使用的羧基基团的实例。当基团存在于化学结构的取代基中间时，该基团是内部基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在内部使用的羧基基团的实例。
如在此所使用，“脂肪族链”是指支链或直链脂肪族基团(例如，烷基基团、烯基基团或炔基基团)。直链脂肪族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂肪族链是经一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链脂肪族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地是氢或脂肪族基团；然而，Q在至少一种情形下应是脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链、烯基链及炔基链，其中烷基、烯基及炔基定义于上文中。
如在此所使用，“戴斯-马丁过碘烷”及它的缩写“DMP”可互换使用。DMP是指具有以下结构的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
词组“任选地取代”可与词组“取代或未取代”互换使用。如在此所述，本发明的化合物可任选地经一个或多个取代基取代，诸如上文所概述，或如由本发明的具体种类、子类及形式所例示。如在此所述，含于本文所述的化学式IA和化学式I中的变量R1、R2、R3、R4、R10及其他变量涵盖特定基团，诸如烷基和芳基。除非另有说明，否则其中含有变量R1、R2、R3、R4、R10及其他变量的每一特定基团可任选地经一个或多个本文所述的取代基取代。特定基团的每一取代基任选地进一步经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族、杂脂环族、杂芳基、卤基烷基及烷基。例如，烷基基团可经烷基硫烷基取代且烷基硫烷基可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤基烷基及烷基。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤基烷基及烷基。当两个烷氧基键合至同一原子或毗邻原子上时，这两个烷氧基可与其所键合的一个或多个原子一起形成环。
通常，术语“取代”(不论前面是否存在术语“可任选”)是指使用指定取代基的基团替代给定结构中的氢原子。特定取代基描述于上文定义中和下文化合物及其实例的描述中。除非另有说明，否则任选地取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基，且任一给定结构中的多于一个位置可经多于一个的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。环取代基(诸如杂环烷基)可键合至另一环(诸如环烷基)上，从而形成螺-二环环系统，例如两个环共享一个共享原子。如本领域技术人员将意识到，本发明所设想取代基的组合是那些可形成稳定或化学上可行的化合物的组合。
如在此所使用的术语“稳定或化学上可行”是指如下化合物：在出于在此所披露的一个或多个目的而经历其制备、检测及优选地其回收、纯化及使用的条件时，其并不发生实质性变化。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或以下的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时并不发生实质性变化。
如在此所使用，“化学纯度”是指物质(即期望产物或中间体)未经诸如化学副产物等外来材料稀释或未与其混合的程度。
除非另有说明，否则在此描绘的结构还意味着包括该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，对于每一不对称中心的R和S构象，(Z)和(E)双键异构体、以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何(或构象)混合物皆在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式皆在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则在此描绘的结构还意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子存在上不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(氢由氘或氚替代、或碳由13C-富集碳或14C-富集碳替代者除外)皆在本发明的范围内。这些化合物可用作(例如)生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。
化学结构和命名法是源自ChemDraw，11.0.1版本，剑桥(Cambridge)，MA。
应当注意，使用描述符“第一”、“第二”、“第三”或诸如此类是用于区分单独要素(例如，溶剂、反应步骤、方法、试剂或诸如此类)且可或可不指所述要素的相对顺序或相对时序。
II.常用缩写
使用以下缩写：
PG 保护基团
LG 离去基团
DCM 二氯甲烷
Ac 乙酰基
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TOM 三异丙基甲硅烷氧基甲基
DMP 戴斯-马丁过碘烷
IBX 2-碘酰基苯甲酸
DMF 二甲基甲酰胺
MTBE 甲基叔丁基醚
TBAF 四正丁基氟化铵
d.e. 非对映异构体过量
e.e. 对映异构体过量
EtOAc 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亚砜
MeCN 乙腈
TCA 三氯乙酸
ATP 三磷酸腺苷
EtOH 乙醇
Ph 苯基
Me 甲基
Et 乙基
Bu 丁基
iPr 异丙基
tBu 叔丁基
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 4-吗啉丙烷磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱法-质谱
TLC 薄层色谱法
Rt 反应时间
HOBt 羟基苯并三唑
Ms 甲磺酰基
Ts 甲苯磺酰基
Tf 三氟甲磺酰基
Bs 苯磺酰基
Ns 硝基苯磺酰基
Cbz 羧酸苄基
Moz 对甲氧基苄基羰基
Boc 叔丁氧基羰基
Fmoc 9-氟芴基甲氧基羰基
Bz 苯甲酰基
Bn 苄基
PMB 对甲氧基苄基
DMPM 3,4-二甲氧基苄基
PMP 对甲氧基苯基
III.胺盐
应当注意，在此所阐述的步骤可以按任一时间顺序执行而不考虑步骤号。例，步骤ii)可在步骤i)、步骤iii)或步骤iv)之前或之后。
一方面，本发明提供具有化学式IA的化合物的新颖胺盐
其中R10是直链或支链C1-6烷基。
例如，本发明提供具有化学式IA的化合物的N-甲基二乙醇胺盐
其中R10是直链或支链C1-6烷基。
在另一个实例中，具有化学式IA的化合物是具有化学式I的化合物
IV.合成方法
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且
iii)将具有化学式11的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
A.步骤i)
步骤i)包括使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。例如，R1是甲基。
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括氧化锰(IV)即MnO2、DMP或IBX。例如，该氧化剂包括MnO2或DMP。而且，在一些情况下，该氧化剂包括MnO2。
步骤i)的该有机溶剂是在与该氧化剂和具有化学式9的化合物组合时能够实质上溶解具有化学式9的化合物且实质上惰性的任一适合溶剂。在一些实施例中，步骤i)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，该卤代有机溶剂包括二氯甲烷(dichloromethane)(即二氯甲烷(methylene chloride))、氯仿或其任意组合。在其他实施例中，该有机溶剂(例如二氯甲烷)是无水的。
在一些实施例中，步骤i)的该反应是在约10℃至约40℃的温度下执行。例如，步骤i)的该反应是在室温下执行。
在其他实施例中，步骤i)的该反应是在搅动(例如，搅拌)下执行。
在一些实施例中，步骤i)的该反应是在一种惰性气体(例如，氮气)下执行。
在其他实施例中，步骤i)的该反应是约99％完全(例如，约15小时(例如从约14小时至约18小时))后为从约95％至约99.9％完全。
在一些实施例中，步骤i)产生产率大于约95％(例如，从约95％至约99.9％或约99％)的具有化学式10的化合物。
B.步骤ii)
步骤ii)包括使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基。
在一些实施例中，该碱包括烷基锂试剂。烷基锂试剂的实例包括丁基锂、己基锂、仲丁基锂及甲基锂。在一些情况下，该碱包括仲丁基锂。
可用于步骤ii)的该反应中的有机溶剂包括烷烃类、环状烷烃类、杂环类(例如，THF、1,4-二噁烷或其任意组合)、醚类或其任意组合。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、THF、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、MTBE或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括MTBE。
在其他实施例中，步骤ii)的该有机溶剂是无水的(例如，无水MTBE)。
而且，在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括仲丁基锂，且步骤ii)的该有机溶剂包括MTBE。
在一些实施例中，具有化学式5的化合物具有约98％或更大(例如，从约98.0％至约99.9％)的e.e.。在其他实施例中，具有化学式5的化合物具有约95％或更大(例如，从约97％至约99.9％)的化学纯度。
在一些实施例中，步骤ii)的该反应是在从约-80℃至约30℃(例如，从约-78℃至约室温)的温度下执行。
在其他实施例中，步骤ii)的该反应是在搅动(例如，搅拌)下执行。
在一些实施例中，步骤ii)的该反应是在一种惰性气体(例如，氮气)下执行。
C.额外步骤
步骤iv)-vii)可任选地与在此所述的其他步骤一起执行以产生具有化学式I的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
步骤iv)是不需要额外色谱法来产生e.e.大于98％的具有化学式1的化合物的有效立体选择方法。此外，在一些实施例中，步骤iv)产生产率为至少约90％(例如，至少约91％或约92％)的具有化学式1的化合物。
在一些实施例中，具有化学式1a的化合物的该回流发生在醇(例如，甲醇、乙醇或其任意组合)存在下。在其他实施例中，具有化学式1a的化合物在甲醇(例如，无水甲醇)存在下经受回流。
在其他实施例中，在一种惰性气体(例如，氮气)下将具有化学式1a的化合物加热至回流。
而且，在一些实施例中，将具有化学式1a的化合物加热至回流且保持约1小时至约3小时(例如，约2小时)的时段。
步骤v)包括在碱性条件下保护具有化学式1的化合物的羟基官能团以产生具有化学式2的化合物的烷基甲硅烷基醚化合物。
在一些实施例中，步骤v)的该碱包括一种氮碱。在一些实例中，该氮碱包括Et3N、咪唑、哌啶、哌嗪、其任意组合或诸如此类。例如，步骤v)的该碱包括咪唑。
在一些实施例中，步骤v)的该SiCl(R2)3试剂包括氯-叔丁基二甲基硅烷(TBS-Cl)、叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPS-Cl)、氯三甲基硅烷(TMS-Cl)、三异丙基硅基氧基氯甲烷(TOM-Cl)或氯三异丙基硅烷(TIPS-Cl)。
在一些实施例中，使步骤vi)的该1-TMS-1-丙炔首先与烷基锂试剂反应，然后与具有化学式2的化合物反应。
本发明提供一种产生具有化学式5的化合物的方法
其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％(例如，大于约98.5％、大于约99％或从约98.5％至约99.9％)的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3(其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；
l)在碱性条件下对具有化学式3的化合物去保护以产生具有化学式4的化合物，其中R4和R5各自是H或–OSi(R2)3；并且
li)使具有化学式4的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式5的化合物，其中具有化学式5的化合物具有约98％或更大(例如，大于约98.5％、大于约99％或从约98.5％至约99.9％)的化学纯度且e.e.为约98％或更大(例如，从约99％至约99.99％)。
在实施例中，具有化学式5的化合物具有约95％或更大(例如，从约97％至约99.9％或约99％或更大)的化学纯度且e.e.为约98％或更大(例如，约99％或更大)。在一些实施例中，具有化学式5的化合物具有约100％，例如约98％或更大、约99％或更大或大于99％的e.e.。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式12的化合物
其中R1是C1-6烷基，每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，且该氧化剂包括MnO2；并且ix)将具有化学式12的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
D.步骤viii)
步骤viii)的该反应使用毒性小于基于铬的传统氧化剂(例如，PCC)的氧化剂实现具有化学式11的化合物的氧化以产生具有化学式12的化合物。
在一些实施例中，在这些具有化学式11和化学式12的化合物中的每一-OSi(R2)3基团是独立地选自
在一些实施例中，步骤viii)的该有机溶剂包括卤代有机溶剂。在一些实例中，步骤viii)的该卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任意组合。在其他实例中，步骤viii)的该有机溶剂(例如，二氯甲烷)是无水的。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；并且ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物
在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物。
步骤i)和步骤ii)详细描述于上文中。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且xi)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
E.步骤x)
在一些实施例中，步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。在一些实施例中，使步骤x)的该手性硼烷化合物与具有化学式12的化合物反应以产生d.e.为约97％或更大(例如，约97.5％或更大)的具有化学式13的化合物。在其他实施例中，该手性硼烷还原剂是在原位或原位外形成。而且，在一些实例中，该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
在一些实施例中，步骤x)的该有机溶剂进一步包括甲苯。
而且，在一些实施例中，步骤x)的该有机溶剂是无水的。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
步骤i)、步骤ii)和步骤iv)-viii)中的每一者皆论述于上文中。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15的化合物以产生具有化学式16的化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且xiii)将具有化学式16的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
F.步骤xii)
步骤xii)包括具有化学式15的化合物的经改良氢化以产生具有化学式16的化合物。一些实施例包括在有机溶剂诸如醇、任选地取代的THF、EtOAc或其任意组合存在下氢化具有化学式15的化合物以产生具有化学式16的化合物。在其他实施例中，具有化学式15的化合物的该氢化发生在醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)和碱(例如碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。在替代实施例中，具有化学式15的化合物的该氢化发生在一种任选地取代的THF(例如，THF或2-甲基-THF)和碱存在下。
在步骤xii)中用甲醇取代传统乙醇产生具有化学式16的化合物的经改良产率(例如，至少约88％)和经改良化学纯度。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF；并且xiv)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式15的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
步骤i)、步骤ii)、步骤iv)、步骤v)-viii)、步骤x)及步骤xiv)中的每一者皆论述于上文中。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xv)使具有化学式21的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22的化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；并且xvi)将具有化学式22的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
G.步骤xv)
步骤xv)以至少约70％(例如，至少约75％、至少约80％或约82％)的产率产生具有化学式22的化合物。
在一些实施例中，步骤xv)的该反应是在从约-80℃至约-20℃(例如，从约-78℃至约-30℃)的温度下进行。
在一些实施例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括具有+1氧化态的铜。例如，该过渡金属催化剂包括一种铜化合物或一种铜络合物，其中该Cu具有+1氧化态。在其他实例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任意组合。在其他实例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使具有化学式19的化合物与R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20的化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；并且
xviii)使具有化学式20的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21的化合物。
在一些实施例中，步骤xvii)的该R4取代的苯磺酰氯是2-均三甲苯磺酰氯(2,4,6-三甲基苯磺酰氯)或甲苯磺酰氯(TsCl)。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使具有化学式16的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17的化合物；
xx)使权利要求17的化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生具有化学式18的化合物；并且
xxi)对具有化学式18的化合物选择性去保护以产生具有化学式19的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15的化合物，
以便产生具有化学式16的化合物。
在一些实施例中，具有化学式15的化合物的该氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13的化合物；并且
xiv)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式15的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11的化合物
与氧化剂反应以产生具有化学式12的化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约99％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
步骤i)、步骤ii)、步骤iv)-viii)、步骤x)、步骤xii)及步骤xiv)皆论述于上文中。
本发明还提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xxii)使具有化学式7的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8的化合物，其中R1是C1-6烷基且R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；
xxiii)对具有化学式8的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物，以及
xxiv)将具有化学式9的化合物转化成具有化学式I的化合物，其中步骤xxii)的该碱包括仲丁基锂。
H.步骤xxii)
步骤xxii)的该反应产生具有经改良化学纯度的具有化学式8的化合物而无需额外色谱法步骤。
在一些实施例中，步骤xxii)的该反应是在室温(例如，从约20℃至约30℃)下进行约2小时(例如，从约1.5小时至约2.5小时)的时段，然后在搅拌下冷却至约0℃(例如，从约-5℃至约5℃)的温度。
在一些实施例中，步骤xxii)的该有机溶剂包括一种或多种烷烃。例如，步骤xxii)的该有机溶剂包括庚烷、环己烷或其任意组合。在其他实施例中，步骤xxii)的该有机溶剂包括MTBE。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物；并且
iii)将具有化学式11a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
步骤i)和步骤ii)详细论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式12a的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2；并且ix)将具有化学式12a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
步骤viii)论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；并且ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物
在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物。
步骤i)和步骤ii)详细论述于上文中。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13a的化合物
其中该有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且xi)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式I的化合物。
步骤x)和步骤xi)详细论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
在一些实施例中，步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的该烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。例如，步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物以产生具有化学式16a的化合物
其中R1是C1-6烷基；并且xiii)将具有化学式16a的化合物转化成具有化学式I的化合物。
在一些实施例中，具有化学式15a的化合物的该氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13a的化合物
其中该有机溶剂包括THF；并且xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：xv)使具有化学式21a的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22a的化合物
其中R1是C1-6烷基；并且xvi)将具有化学式22a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括任一者包含具有+1氧化态的Cu的一种化合物或络合物。例如，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任意组合。在其他实例中，步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使具有化学式19a的化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20a的化合物；并且
xviii)使具有化学式20a的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使具有化学式16a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17a的化合物；
xx)使具有化学式17a的化合物与TBDPSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式18a的化合物；并且
xxi)对具有化学式18a的化合物选择性去保护以产生具有化学式19a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物，
以便产生具有化学式16a的化合物。
在一些实施例中，具有化学式15a的化合物的该氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使具有化学式12a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13a的化合物；并且
xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使具有化学式11a的化合物
与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；并且
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；并且
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使具有化学式7a的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8a的化合物；并且
xxiii)对具有化学式8a的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物。
本发明的另一方面提供一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法，
该方法包括以下步骤：i)使具有化学式9的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式10的化合物；
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5a的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11a的化合物；
iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于约98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式2a的化合物；
vi)使具有化学式2a的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3a的化合物；
vii)将具有化学式3a的化合物转化成具有化学式5a的化合物；
viii)使具有化学式11a的化合物与氧化剂反应以产生具有化学式12a的化合物，其中该氧化剂包括MnO2；
x)使具有化学式12a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式13a的化合物；
xiv)将具有化学式13a的化合物转化成具有化学式15a的化合物；
xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任意组合)、一种任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任意组合)存在下氢化具有化学式15a的化合物以产生具有化学式16a的化合物；
xix)使具有化学式16a的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17a的化合物；
xx)使具有化学式17a的化合物与TDPSCl在碱性条件下反应以产生具有化学式18a的化合物；
xxi)对具有化学式18a的化合物选择性去保护以产生具有化学式19a的化合物；
xvii)使具有化学式19a的化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20a的化合物；
xviii)使具有化学式20a的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21a的化合物；
xv)使具有化学式21a的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22a的化合物；并且
xvi)将具有化学式22a的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
在一些实施例中，具有化学式15a的化合物的该氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：xxiv)使具有化学式I的化合物与二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式I的化合物的二乙醇胺盐。
一些方法进一步包括以下步骤：xxva)在醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇或其任意组合)存在下用碱金属氢氧化物(例如，NaOH、KOH或诸如此类或其任意组合)处理具有化学式I的化合物以产生具有化学式I的化合物的碱金属盐(例如，Na盐)。
在一些实施例中，该碱金属氢氧化物包括NaOH。
在其他实施例中，该醇包括乙醇。
可替代地，一些方法进一步包括以下步骤：xxvi)在醇和水存在下，用碱金属氢氧化物(例如，NaOH、KOH或诸如此类或其任意组合)处理具有化学式25的化合物
(其中R2定义于上文中)，以便产生具有化学式I的化合物的碱金属盐(例如，Na盐)。
在一些实施例中，该醇包括甲醇。
一些方法进一步包括以下步骤：xxvii)重结晶具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐以产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的第一纯形式(例如，约90％或更大的化学纯度、约95％或更大的化学纯度或约97.5％或更大的化学纯度)。一些方法进一步包括以下步骤：xxviii)使具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的该第一纯形式与酸反应以产生具有化学式I的化合物的第二纯形式(例如，约98％或更大的化学纯度、约98.5％或更大的化学纯度或约99％或更大的化学纯度)。而且，一些方法进一步包括以下步骤：xxvb)将具有化学式I的化合物的该第二纯形式转化成碱金属盐。
V.一般合成方案
用于产生具有化学式I的化合物及其盐的一般方案提供于下文中。
在上述一般方案中，R1、R2和R3是如上文所定义。
本发明的一些方法包括以下反应条件中的一种或多种：
步骤xxx)：1.3,5-二硝基苯甲酰氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室温
2.重结晶
步骤iv)：MeOH，回流
步骤v)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤vi)：1-TMS-1-丙炔、仲丁基锂、CuI、MTBE，-78℃
步骤l)：KOH、EtOH
步骤li)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤xxii)：3-溴丙-1-烯、仲丁基锂、庚烷，0℃
步骤xxiii)：1N HCl水溶液，MeOH
步骤xl)：1.3,5-二硝基苯甲酰氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室温
2.重结晶
步骤xli)：KOH、MeOH
步骤i)：MnO2、CH2Cl2
步骤ii)：具有化学式5的化合物、仲丁基锂、THF，-78℃至室温
步骤viii)：MnO2、CH2Cl2
步骤x)：(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、BH3、DMS、甲苯/THF
步骤a)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤b)：1.Co2(CO)8、CH2Cl2，室温
2.CH3CN，回流
步骤xii)：H2、10％Pd/C、K2CO3，(MeOH或THF)
步骤xix)：NaBH4、NaOH水溶液、EtOH，-10℃
步骤xx)：TBDPSCl、咪唑、DMF，50℃
步骤xxi)：HCl水溶液、THF/MeOH或TBAF、THF，0℃
步骤xvii)：三异丙基苯-磺酰氯、Et3N、DMAP、CH2Cl2，0℃至室温
步骤xviii)：K2CO3，MeOH
步骤xv)：nBuLi、CuI、THF，-78℃至室温
步骤c)：Ph2PH、正丁基锂、THF，-20℃至回流
步骤d)：TBAF、THF，50℃
步骤e)：R2取代的2-溴乙酸酯、K2CO3、KI、丙酮
步骤f)：KOH、MeOH
步骤xxiv)：N-甲基二乙醇胺、EtOAc、EtOH，回流至室温
VI.替代步骤
本发明还提供以下合成步骤，其中以下步骤中的一个或多个可任选地取代上文所述的一个或多个步骤。
步骤A1)：
步骤A2)：
步骤A3)和步骤A4)：
步骤A5)-A7)：
步骤A8)-A11)：
步骤A12)-A23)：
步骤A24)-A30)：
步骤A31)和步骤A32)
步骤A33)-A36)
VII.实例
以下实例并不意欲限制本发明的范围。
实例1：(R)-3,5-二硝基苯甲酸环氧乙烷-2-基甲酯(1a)。
将三乙胺(8.52g mL，84.2mmol，1.25当量)和4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.818mmol，0.01当量)添加至(S)-(-)-缩水甘油1(5.00g，67.5mmol，1.0当量，99.5％ee)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中，同时在氮气下搅拌。然后将反应物升温至30℃且经20分钟逐滴添加3,5-二硝基苯甲酰氯(16.3g，70.9mmol，1.05当量)呈无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。在此温度下搅拌30分钟后，通过添加10％碳酸氢钾水溶液(50mL)来猝灭反应物且冷却至室温，同时再搅拌30分钟。分离两相且用10％柠檬酸水溶液(50mL)洗涤有机相。然后通过过滤穿过硅胶塞来纯化有机相，从而获得14.69g手性HPLC显示为99.4％e.e.的白色固体。重结晶(180mL的3:2v/v庚烷-二氯甲烷)获得11.5g(64％)的呈白色固体状的标题化合物。对于1a的数据：Rf＝0.43(100％二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.28(m,1H),9.21(d,J＝2.20Hz,2H),4.82(dd,J＝2.93,12.45Hz,1H),4.20-4.33(m,1H),3.42(tdd,J＝2.61,4.07,6.82Hz,1H),2.92-3.04(m,1H),2.77(dd,J＝2.75,4.58Hz,1H)；MS(ESI+)m/z291.0(M+Na+)。HPLC，ChiralPak IA柱(4.6×250mm2)，5mm；流速1.0mL/min；210nm；流动相庚烷(80％)：乙醇(20％)；反应时间，27.0min，纯度(100.0％)。
实例2：(S)-(-)-缩水甘油(1，约100％ee)。
将二硝基苯甲酸酯1a(30.06g，112.1mmol，1.0当量)在无水甲醇(190mL)中的溶液加热至回流持续2小时，同时在氮气下搅拌。然后将反应物在冰浴中冷却至0℃，从而致使结晶固体形成，通过过滤去除该结晶固体且用冰冷甲醇(15mL)冲洗。在减压下浓缩滤液，从而形成白色浆液，将该浆液溶解于叔丁基甲基醚(20mL)中且浓缩至干燥。将残余物在甲醇(15mL)中再制成浆液，通过过滤去除固体且再用甲醇(5mL)冲洗。浓缩滤液以获得7.6g(92％)的呈淡黄色油状的标题化合物。对于1的数据：Rf＝0.12(20％EtOAc/庚烷)。
实例3：(R)-叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(2a)。
向叔丁基(氯)二甲基硅烷(26.540g，176.21mmol，1.3当量)和咪唑(14.786g，217.19mmol，1.6当量)在二甲基甲酰胺(80mL)中的0℃溶液中逐滴添加(S)-环氧乙烷-2-基甲醇(10.013g，135.16mmol，1.0当量)且在该温度下在氮气下将所得混合物搅拌30分钟。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(200mL)和水(200mL)来猝灭反应物。用庚烷(5×200mL)萃取所得混合物且用盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥并浓缩以获得25.142g(99％)的呈黄色油状的标题化合物。此材料未经纯化即用于下一步骤中。对于2a的数据：Rf＝0.64(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(dd,J＝3.22,12.01Hz,1H),3.66(dd,J＝4.69,12.01Hz,1H),3.05-3.12(m,1H),2.76(dd,J＝4.25,5.13Hz,1H),2.63(dd,J＝2.64,4.98Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
实例4：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇(3a)。
向配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的3颈烧瓶装填1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(120.0g，1.07mol，2.2当量)，然后装填叔丁基甲基醚(600mL)，同时保持在氮气下。在搅拌的同时将溶液冷却至0℃±5℃且缓慢添加仲丁基锂(696mL，mmol，2.0当量，2M环己烷溶液)，同时将反应温度维持在5℃以下。完成添加后，在0℃±5℃下在氮气下将所得混合物搅拌3小时。在配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的单独3颈烧瓶中装填环氧化物2a(92.5g，0.49mol，1.0当量)，然后装填叔丁基甲基醚(1800mL)和碘化铜(18.6g，0.1mol，0.2当量)，同时保持在氮气下。将所得混合物冷却至-78℃±5℃且然后将1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔溶液导入环氧化物反应混合物中。将所得反应混合物缓慢升温至室温。搅拌18小时后，通过TLC判断反应完成。通过添加5％柠檬酸水溶液(1500mL)来猝灭反应物，分离各层且用庚烷(1000mL)萃取下部水层。将合并的有机相过滤穿过硅藻土垫(150g)且在减压下浓缩滤液以获得147g(约100％)的呈深黄色/棕色油状的标题化合物。此材料未经纯化即用于下一步骤中。对于3a的数据：Rf＝0.55(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.82(m,1H),3.65(dd,J＝3.81,9.96Hz,1H),3.45(dd,J＝7.03,9.96Hz,1H),2.47(d,J＝3.81Hz,1H),2.34-2.42(m,2H),1.63(q,J＝7.13Hz,2H),0.91(s,9H),0.14(s,9H),0.08(s,6H)；MS(ESI+)m/z 324.4(M+Na+)。
实例5：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-5-炔-2-醇(4a)。
在氮气下向配备有机械搅拌器和热电偶的3颈烧瓶装填溶解于乙醇(1200mL)中的(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇3a(147g，489mmol，1当量)。添加固体氢氧化钾颗粒(55g，980mmol，2.0当量)且在室温下将所得溶液搅拌2小时。如通过TLC判断反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。用庚烷(1000mL)和10％柠檬酸溶液(1700mL)处理粗残余物且将所得混合物搅拌5分钟。分离各层且用庚烷(700mL)萃取下部水层。将合并的有机相过滤穿过硅藻土垫(120g)且在减压下浓缩以获得85g(77％)的呈浅棕色油状的标题化合物。此材料因甲硅烷基保护基团的迁移而是位向异构体的未定量混合物，该混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。通过色谱法(0％至25％乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化少量粗4a以提供4b和4c的分析纯样品。对于4b的数据：Rf＝0.50(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.84(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.44(dd,J＝7.14,10.07Hz,1H),2.45(br.s.,1H),2.35(dt,J＝2.56,7.14Hz,2H),1.95(t,J＝2.56Hz,1H),1.59-1.67(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。对于4c的数据：Rf＝0.40(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ3.84-3.97(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.43-3.54(m,1H),2.25(dt,J＝2.56,7.14Hz,2H),1.96(t,J＝2.75Hz,1H),1.89(br.s.,1H),1.65-1.81(m,2H),0.78-0.98(m,9H),0.12(s,3H),0.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。
实例6：(R)-5-(丁-3-炔-1-基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(5a)。
向配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的3颈烧瓶装填在二甲基甲酰胺(1100mL)中的叔丁基二甲基氯硅烷(59.0g，391mmol，1.05当量)和咪唑(40.5g，595mmol，1.6当量)。在搅拌的同时将溶液冷却至0℃±5℃。然后，将(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-5-炔-2-醇4a(85g，372mmol，1.0当量)溶解于二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液缓慢添加至反应物中，同时将温度维持在5℃以下。在完成添加后，在氮气下在0℃±5℃下将所得混合物搅拌三小时，并且然后缓慢升温至室温且在氮气下搅拌至少15小时。然后用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释反应混合物且用5％柠檬酸水溶液(1500mL)猝灭。分离各层且用甲基叔丁基醚(3×1000mL)萃取下部水层。用14％氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，且在减压下浓缩以获得橙色油状物。通过色谱法(1％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供114g(90％)的呈黄色油状的标题化合物。对于5a的数据：Rf＝0.89(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.84(m,1H),3.56(dd,J＝5.13,10.25Hz,1H),3.41(dd,J＝6.59,9.89Hz,1H),2.19-2.35(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.75-1.89(m,1H),1.54-1.66(m,1H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 343.2(M+H+)。手性GC，Restek bDEXm柱(30m×0.32mm)，65℃持续40min，10℃/min至130℃，20℃/min至200℃，1mL注射；停留时间，43.49min(约100％5a)；化学纯GC，Restek Stabilwax柱(30m×0.32mm)，60℃持续2min，10℃/min至230℃，1mL注射；停留时间，10.82min(90.0％5a)。
实例7：叔丁基((3-甲氧基苄基)氧基)二甲基硅烷(7b)。
向3-甲氧基苄醇6(2500g，18.09mol，1.0当量)在二氯甲烷(20L，8体积)中的溶液添加咪唑(1466g，21.53mol，1.19当量)且将溶液冷却至15℃，同时在氮气下搅拌。一旦冷却，即经随后9分钟向溶液中装填叔丁基(氯)二甲基-硅烷(3164g，20.99mol，1.16当量)，在此时间过程中观察到42.9℃的放热。然后将反应物冷却至室温，同时搅拌17小时。然后用5％柠檬酸水溶液(20L，8体积)猝灭反应物且浓缩下部有机相以获得4958g的浅黄色油状物。分两批进行真空蒸馏(在5托下的沸点范围为115℃-120℃、132℃-135℃)，提供2336g和1964g的无色透明油状物，总共为4300g(94％)的标题化合物。对于7b的数据：Rf＝0.27(1％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(m,1H),6.79(dd,J＝2.4,8.2Hz,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H),0.96(s,9H),0.11(s,6H)；MS(ESI+)m/z 275.2(M+Na+)。
实例8：((2-烯丙基-3-甲氧基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8b)。
经2小时的时段用仲丁基锂(15.81L，22.13mol，2.1当量，1.4M环己烷溶液)逐滴处理硅烷7b(2660g，10.54mol，1.0当量)在庚烷(13.30L，5体积)中的溶液。在室温下将反应物再搅拌2小时，然后冷却至0℃。一旦冷却，即经随后70分钟用烯丙基溴(2805g，23.18mol，2.2当量)逐滴处理反应物。观察到17.6℃的放热，且经随后38分钟将反应物升温至室温。在室温下将反应物搅拌20小时且然后用20％氯化铵水溶液(13.30L，5体积)猝灭。用14％氯化钠水溶液(5.32L，2体积)洗涤有机相且浓缩以获得3274g的黄色油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于8b的数据：Rf＝0.64(5％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.92(m,1H),4.93(m,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H),3.41(dt,J＝1.6,6.0Hz,2H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)；MS(ESI+)m/z 315.2(M+Na+)。
实例9：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向硅烷8b(3082g，10.54mol，1.0当量，理论重量)在甲醇(30.82L，10体积)中的溶液添加6N盐酸水溶液(8.43L，8.431mol，0.8当量)且在室温下将反应物搅拌2小时。通过逐滴添加10％碳酸氢钾水溶液(15.41L，5体积)来猝灭反应物且然后蒸发直至去除约10体积的甲醇。用乙酸乙酯(15.41L，10体积)萃取所得水溶液。用7％氯化钠(15.41L，5体积)洗涤合并的有机相且浓缩以获得2582g的棕色油状物。通过真空蒸馏(在5托下的沸点范围为132℃-135℃)提供1558g(83％，2步)的呈黄色油状的标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于9b的数据：Rf＝0.36(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.01(m,1H),4.97(dq,J＝1.8,10.0Hz,1H),4.92(dq,J＝1.9,17.1Hz,1H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J＝1.7,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
实例10：3,5-二硝基苯甲酸2-烯丙基-3-甲氧基苄酯(9c)。
向醇9b(1558g，11.28mol，1.0当量)在二氯甲烷(7.789L，5体积)中的0℃溶液添加3,5-二硝基苯甲酰氯(2860g，12.40mol，1.1当量)和4-二甲基氨基-吡啶(206.6g，1.690mol，0.15当量)，从而产生12.6℃的放热。将反应物冷却至0℃且经随后57分钟逐滴添加三乙胺(1.729L，12.40mol，1.1当量)，在此时间过程中观察到17.6℃的放热。在完成三乙胺添加后，用10％碳酸氢钾水溶液(7.789L，5体积)猝灭反应物，这产生19.8℃的放热。用10％柠檬酸水溶液(7.789L，5体积)洗涤下部有机层且浓缩以获得4118g的浅棕色非晶型固体。将粗固体悬浮于甲醇(41.18L，10体积，基于粗制物的量)中且经94分钟加热至65℃以完全溶解固体。然后将溶液冷却回到室温且通过过滤分离所沉淀固体。在40℃下将固体真空干燥20小时以提供2131g(65％)的呈浅黄色固体状的标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于9c的数据：Rf＝0.45(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(t,J＝2.2Hz,1H),9.16(d,J＝2.2Hz,2H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝0.9,7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),5.99(ddt,J＝5.8,10.1,17.2Hz,1H),5.49(s,2H),4.98(dq,J＝1.8,17.2Hz,1H),4.89(dq,J＝1.7,10.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(dt,J＝1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 395.1(M+Na+)。
实例11：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向二硝基苯甲酸酯9c(3463g，9.302mol，1.0当量)在甲醇(17.32L，5体积)中的浆液添加氢氧化钾(719.9g，11.16mol，1.2当量)和水(3.463L，1体积)，从而产生37.7℃的放热。将反应物冷却至室温，同时搅拌1小时，且然后浓缩直至去除5体积甲醇。将所得浆液溶解于10％柠檬酸水溶液(17.32L，5体积)中且用二氯甲烷(17.32L，5体积)萃取。通过过滤去除固体二硝基苯甲酸副产物并用10％碳酸钾水溶液(9.02L，5体积)洗涤滤液且浓缩以提供1464g(88％)的呈深绿色油状的标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于9b的数据：Rf＝0.36(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.01(m,1H),4.96(m,2H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J＝1.6,6.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
实例12：2-烯丙基-3-甲氧基苯甲醛(10b)。
将氧化锰(IV)(85.00g，977.6mmol，10.0当量)添加至醇9b(17.424g，97.761mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中且在氮气下将混合物搅拌16小时。然后将反应物过滤穿过硅藻土，用庚烷洗涤固体且浓缩滤液以获得534(99％)的呈灰白色油状的标题化合物。对于10b的数据：Rf＝0.64(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),7.49(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(dd,J＝0.9,8.2Hz,1H),6.02(ddt,J＝5.9,10.0,17.1Hz,1H),5.02(dq,J＝1.6,10.1,5.0Hz,1H),4.93(dq,J＝1.7,17.2,4.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(dt,J＝1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 199.1(M+Na+)。
实例13：(6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-2-炔-1-醇(11c)。
用仲丁基锂(2.20mL，3.12mmol，1.1当量，1.4M环己烷溶液)逐滴处理炔烃5a(1.070g，3.121mmol，1.1当量)在无水MTBE(11mL)中的已冷却至-78℃的溶液且在该温度下在氮气下将所得混合物搅拌30分钟。然后，逐滴添加醛10b(500mg，2.83mmol，1.0当量)呈MTBE(4mL)中的溶液且将反应物缓慢升温至室温。搅拌17小时后，通过添加10％柠檬酸水溶液(30mL)来猝灭反应物且用庚烷(3×30mL)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机相且浓缩以获得1.6g的黄色油状物。通过色谱法(0％至15％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.340g(91％)的呈淡黄色油状的标题化合物。对于11c的数据：Rf＝0.60(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.91Hz,1H),7.19-7.29(m,1H),6.87(dd,J＝0.88,8.20Hz,1H),5.93-6.08(m,1H),5.64(s,1H),4.90-5.03(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.40(dd,J＝6.74,9.96Hz,1H),2.25-2.44(m,2H),2.04(br.s.,1H),1.76-1.90(m,1H),1.60(dtd,J＝6.30,7.67,13.81Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+Na+)。
实例14：(R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-2-炔-1-酮(12b)。
将氧化锰(IV)(869mg，10.0mmol，10.0当量)添加至醇11c(540mg，1.04mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中且在氮气下将混合物搅拌16小时。然后将反应物过滤穿过硅藻土，用庚烷洗涤固体且浓缩滤液以获得534(99％)的呈灰白色油状的标题化合物。对于12b的数据：Rf＝0.62(正相，20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝1.17,7.81Hz,1H),7.24-7.35(m,1H),7.07(dd,J＝0.78,8.20Hz,1H),5.90-6.06(m,1H),4.86-5.09(m,2H),3.86(s,3H),3.75-3.84(m,3H),3.58(dd,J＝5.27,9.96Hz,1H),3.41(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.44-2.66(m,2H),1.87-2.01(m,1H),1.72(dtd,J＝5.86,7.81,13.67Hz,1H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,6H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 517.2(M+H+)。
实例15：(1S,6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-2-炔-1-醇(13c)。
在氮气下将芳基酮12b(95.7g，185mmol，1.0当量)溶解于THF(1900mL)中。添加(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼啶(222mL，222mmol，1.2当量，1M甲苯溶液)且将所得混合物冷却至-50℃±5℃。然后经20分钟逐滴添加硼烷-甲基硫复合物(370mL，370mmol，4.0当量，2.0M THF溶液)。在-50℃下搅拌75分钟后，通过逐滴添加甲醇(600mL)小心地猝灭混合物且随后升温至室温，同时搅拌过夜。将所猝灭的混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯(2000mL)稀释且用5％柠檬酸水溶液(1500mL)处理。分离各层且用乙酸乙酯(2×1500mL)进一步萃取水相。用14％氯化钠溶液(1500mL)洗涤合并的有机相且在减压下浓缩。用庚烷(2×500mL)洗脱粗油状物以提供96.35g的灰白色油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行粗制物。对于13c的数据：Rf＝0.58(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.35(dd,J＝1.03,7.76Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),6.87(dd,J＝0.88,8.20Hz,1H),6.00(tdd,J＝5.64,10.18,17.21Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.87-5.06(m,2H),3.83(s,3H),3.75(dddd,J＝4.25,5.27,6.66,7.84Hz,1H),3.61-3.69(m,1H),3.51-3.61(m,2H),3.40(dd,J＝6.74,9.96Hz,1H),2.26-2.42(m,2H),2.06(br.s.,1H),1.78-1.90(m,1H),1.60(dtd,J＝5.86,7.95,13.70Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.2(M+Na+)；HPLC，ChiralPakIA柱(4.6×250mm2)，5mm；流速1.0mL/min；210nm；流动相庚烷(99％)：2-丙醇(1％)：三氟乙酸(0.1％)；停留时间，8.66min(1.2％，(1R,6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-2-炔-1-醇)，停留时间，9.48min(98.8％，13c)
实例16：(5S,10R)-5-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-10-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-3,13-二硅杂十五-6-炔(14c)。
在氮气下将咪唑(1.732g，25.44mmol，1.2当量)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(3.545g，23.32mmol，1.1当量)添加至炔醇13c(11.002g，21.20mmol，1.0当量)在无水DMF中的0℃搅拌溶液中且然后将混合物升温至室温。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(100mL)和水(100mL)来猝灭反应物。用庚烷(3×200mL)萃取所得混合物且用水、盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得13.351g(99％)的淡黄色油状的标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于14c的数据：Rf＝0.82(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.25-7.32(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.82(d,J＝8.20Hz,1H),5.88-6.04(m,1H),5.58(s,1H),4.88-5.03(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.76(m,1H),3.57-3.66(m,1H),3.46-3.57(m,2H),3.37(dd,J＝6.45,9.96Hz,1H),2.16-2.34(m,2H),1.70-1.85(m,1H),1.47-1.60(m,1H),0.91(s,9H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H),0.04(s,12H)；MS(ESI+)m/z 655.5(M+Na+)。
实例17：(4R,9aS)-3-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-甲氧基-9,9a-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(4H)-酮(15d)。
将羰基钴(7.197g，21.05mmol，1.0当量)添加至化合物14c(13.326g，21.05mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷中的溶液中且在室温下在氮气下将反应物搅拌2小时以允许形成钴-炔烃络合物。然后通过旋转蒸发浓缩反应物，将残余物溶解于无水乙腈中且将混合物加热至回流并搅拌18小时。然后将反应物冷却至室温，过滤穿过硅藻土，且用若干份丙酮洗涤沉淀。浓缩滤液以获得14.9g的琥珀色油状物。通过色谱法(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供13.803g(99％)的呈无色油状的标题化合物。对于15d的数据：Rf＝0.57(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝7.91Hz,1H),6.91(d,J＝7.62Hz,1H),6.79(d,J＝7.91Hz,1H),5.51(s,1H),3.83(s,3H),3.61-3.71(m,1H),3.30-3.59(m,4H),2.70(dd,J＝6.45,18.75Hz,1H),2.35-2.48(m,1H),2.10-2.32(m,3H),1.57(td,J＝7.58,15.01Hz,2H),0.91(s,9H),0.88(s,9H),0.82(s,9H),0.00-0.14(m,18H)；MS(ESI+)m/z 683.4(M+Na+)。
实例18a：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(14.86g，22.48mmol，1.0当量)在无水甲醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸氢钾(743mg，5％w/w)和10％Pd/C(3.715g，50％润湿，25％w/w)且用氢气球氢化混合物，同时在室温下搅拌64小时。然后将反应混合物过滤穿过硅藻土，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得12.5g的黄色黏性油状物。通过色谱法(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供10.998g(92％)的呈灰白色油状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18b：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.0g，mmol，1.0当量)在甲醇(10mL)中的溶液添加无水碳酸钾(53mg，5％w/w)和10％Pd/C(100mg，50％润湿，10％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌约18小时。然后将反应混合物过滤穿过硅藻土，用若干份MTBE洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与MTBE一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得0.98g的黄色黏性油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行，但经纯化用于分析表征。通过色谱法(0％至2.5％乙酸乙酯/庚烷)提供0.711g(88％)的呈无色黏性油状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18c：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(500mg，0.756mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(7.5mL)中的溶液添加无水碳酸钾(25mg，5％w/w)和10％Pd/C(75mg，50％润湿，15％w/w)。在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下在帕尔烧瓶中振荡24小时。然后向反应物装填额外的10％Pd/C(75mg，50％润湿，15％w/w)，且在10psi氢气下氢化同时在室温下在帕尔烧瓶中再振荡24小时。此时TLC显示反应完全且过滤穿过硅藻土，用若干份乙酸乙酯洗涤残余物，并浓缩滤液以获得404mg的浅黄色油状物。通过色谱法(0％至5％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供290mg(72％)的呈无色黏性油状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18d：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.000g，1.513mmol，1.0当量)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液添加无水碳酸钾(50mg，5％w/w)和10％Pd/C(150mg，50％润湿，10％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌约18小时。然后向反应物装填额外的10％Pd/C(150mg，50％润湿，15％w/w)，且在10psi氢气下氢化，同时在室温下搅拌约23小时。此时TLC显示反应完全且过滤穿过硅藻土，用若干份乙酸乙酯洗涤残余物，并浓缩滤液以获得984mg的浅黄色油状物。通过色谱法(0％至5％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供507mg(63％)的呈无色黏性油状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18e：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.465g，2.216mmol，1.0当量)在无水乙醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸钾(126mg，8.5％w/w)和10％Pd/C(225mg，50％润湿，15％w/w)且在氢气大气压力下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤穿过硅藻土，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。将粗油状物溶解于乙醇(15mL)中且将DI水(7mL)缓慢添加至搅拌溶液中。过滤白色固体且用乙醇与DI水的1:1混合物洗涤。在真空下将固体干燥过夜以提供985mg(83％)的呈白色固体状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z533.2(M+H+)。
实例18f：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.425g，2.155mmol，1.0当量)在无水乙醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸钾(116mg，8％w/w)和10％Pd/C(220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤穿过硅藻土，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。将粗油状物溶解于乙醇(15mL)中且将DI水(7mL)缓慢添加至搅拌溶液中。过滤白色固体且用乙醇与DI水的1:1混合物洗涤。在真空下将固体干燥过夜以提供1.51g(91％)的呈白色固体状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18g：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(2.0g，3.0mmol，1.0当量)在甲醇(15mL)中的溶液添加无水碳酸钾(141mg，7％w/w)和10％Pd/C(294mg，50％润湿，15％w/w)且在氢气大气压力下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后将反应物过滤穿过硅藻土，用若干份甲醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀。浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。通过色谱法(0％至3％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.51g(94％)的呈白色固体状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18h：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.42g，2.15mmol，1.0当量)在甲醇(15mL)中的溶液添加无水碳酸氢钾(110mg，8％w/w)和10％Pd/C(220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌24小时。然后向反应物装填额外的无水碳酸氢钾(110mg，8％w/w)和10％Pd/C(220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化，同时在室温下搅拌约24小时。然后将反应物过滤穿过硅藻土，用若干份甲醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得12.5g的黄色黏性油状物。通过色谱法(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供722mg(63％)的呈灰白色油状的标题化合物。对于16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18i-18s：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
使用10％Pd/C(50％润湿)催化剂和表1中所提供的其他反应条件执行氢化三环烯酮15d以产生酮16d：
表1：用于氢化三环烯酮15d的反应条件。
实例19a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-醇(17c)。
将氢氧化钠(在28mL水中的5.492g，20％水溶液，10当量)添加至酮16d(7.318g，13.73mmol，1.0当量)在无水乙醇中的-10℃溶液中且在氮气下将反应物搅拌30分钟。然后，一次性添加硼氢化钠(545mg，14.42mmol，1.05当量)且边搅拌边将反应物在-10℃下维持1小时。此时，再添加1份硼氢化钠(545mg，14.42mmol，1.05当量)且在-10℃下将反应物搅拌17小时。然后通过添加冰乙酸(10mL)小心地猝灭反应物，从而获得pH为6。用盐水(200mL)稀释此反应物且升温至室温。用庚烷(3×200mL)萃取混合物，(MgSO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得黄色油状物。通过色谱法(0％至15％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供5.359g(73％)的呈无色黏性油状的标题化合物。对于17c的数据：Rf＝0.44(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.91Hz,1H),6.76(dd,J＝2.78,7.76Hz,2H),3.82(s,3H),3.62-3.78(m,2H),3.51-3.60(m,1H),3.39-3.49(m,1H),2.70-2.87(m,2H),2.48(ddd,J＝6.59,11.35,14.57Hz,2H),2.12-2.31(m,2H),1.84-1.97(m,1H),1.44-1.80(m,5H),1.22-1.32(m,1H),1.10-1.22(m,1H),0.91(s,18H),0.01-0.16(m,12H)；MS(ESI+)m/z 557.5(M+Na+)。
实例19b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(17d)。
将氢氧化钠(在3.2mL水中的648mg，20％水溶液，16.2mmol,10当量)添加至酮16d(864mg，1.62mmol，1.0当量)在无水乙醇中的-10℃溶液中且在氮气下将反应物搅拌30分钟。然后，一次性添加硼氢化钠(68mg，1.80mmol，1.1当量)且边搅拌边将反应物在-10℃下维持1小时。此时，再添加1份硼氢化钠(68mg，1.80mmol，1.1当量)且在-10℃下将反应物搅拌17小时。然后通过添加3N HCl水溶液(10mL)小心地猝灭反应物直至pH为约1，将反应物升温至室温且搅拌2小时直至均质。通过旋转蒸发浓缩此反应物以去除乙醇，用盐水(10mL)稀释且用10％乙醇/乙酸异丙酯溶液(3×20mL)萃取所得白色浆液。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得530mg的灰白色固体。通过在回流的乙酸乙酯(10mL)中溶解重结晶粗产物且冷却回到室温，从而获得432mg(87％)的呈白色固体状的标题化合物。对于17d的数据：Rf＝0.18(100％EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,J＝7.87Hz,1H),6.80(d,J＝8.42Hz,1H),6.74(d,J＝7.32Hz,1H),4.48(d,J＝5.49Hz,1H),4.44(t,J＝5.31Hz,1H),4.37(d,J＝4.39Hz,1H),3.74(s,3H),3.40-3.53(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.22-3.32(m,2H),2.64(ddd,J＝6.59,8.51,14.56Hz,2H),2.32-2.47(m,2H),2.03-2.19(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.46-1.60(m,1H),1.22-1.40(m,2H),1.01-1.14(m,1H),0.84-1.01(m,1H)；MS(ESI+)m/z 329.2(M+Na+)。
实例20a：(R)-5-(2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)乙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(18d)。
在氮气下将咪唑(1.017g，14.94mmol，1.5当量)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(3.557g，12.94mmol，1.3当量)添加至醇17c(5.326g，9.957mmol，1.0当量)在无水DMF中的搅拌溶液中，且然后将混合物升温至50℃并保持40小时。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭反应物且用庚烷(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相且浓缩以获得淡黄色油状物。通过色谱法(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供7.186g(93％)的呈无色黏性油状的标题化合物。对于18d的数据：Rf＝0.74(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝6.77,14.46Hz,4H),7.30-7.49(m,6H),7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.69-6.83(m,2H),3.73-3.88(m,4H,包含s,3H,3.79),3.53-3.65(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.32-3.43(m,1H),2.92(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.77(dd,J＝5.86,14.28Hz,1H),2.52(dd,J＝8.79,14.28Hz,1H),2.28(dd,J＝8.42,14.65Hz,1H),1.96(sxt,J＝8.06Hz,1H),1.48-1.83(m,5H),1.14-1.45(m,3H),1.03(s,9H),0.90(d,J＝4.03Hz,18H),0.06(t,J＝3.30Hz,12H)。
实例20b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-醇(18e)。
在氮气下将PTSA·H2O(15mg，0.082mmol，0.05当量)添加至17d(500mg，1.53mmol，1.0当量)和2,2-二甲氧基丙烷(0.40mL，3,2mmol，2.0当量)在无水DMF(5mL)中的溶液中，且在室温下将混合物搅拌22小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)猝灭反应物，用水(5mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得997mg的浅棕色油状物。通过色谱法(25％至60％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供529mg(94％)的呈无色油状的标题化合物。对于18e的数据：Rf＝0.32(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10(t,J＝7.87Hz,1H),6.76(t,J＝8.24Hz,2H),3.96-4.17(m,2H),3.80(s,3H),3.64-3.75(m,1H),3.53(t,J＝7.51Hz,1H),2.76(ddd,J＝6.23,12.27,14.46Hz,2H),2.41-2.59(m,2H),2.19-2.33(m,1H),2.09-2.19(m,1H),2.05(s,1H),1.56-1.95(m,4H),1.44-1.55(m,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.21-1.32(m,1H),1.06-1.19(m,1H)；MS(ESI+)m/z 369.1(M+Na+)。
实例20c：叔丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(18f)。
在氮气下将咪唑(145mg，2.13mmol，1.4当量)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(501mg，1.82mmol，1.2当量)添加至醇18e(526mg，1.52mmol，1.0当量)在无水DMF(7.5mL)中的搅拌溶液中，且然后将混合物升温至50℃并保持19小时。然后用水(10mL)猝灭反应物且用庚烷(3×10mL)萃取。用14％氯化钠水溶液洗涤合并的有机相且浓缩以获得989mg的浅黄色油状物。通过色谱法(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供882mg(99％)的呈无色油状的标题化合物。对于18f的数据：Rf＝0.55(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(dt,J＝6.59,17.21Hz,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.69Hz,1H),6.77(t,J＝8.06Hz,2H),3.89-3.99(m,2H),3.72-3.84(m,4H),3.25-3.43(m,1H),2.89(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.75(dd,J＝6.23,14.28Hz,1H),2.51(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝8.06,14.65Hz,1H),1.48-2.08(m,7H),1.24-1.46(m,7H),1.18(td,J＝4.94,9.89Hz,1H),1.04(s,9H)。
实例21a：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(19d)。
将3N盐酸水溶液(10mL)添加至TBDMS醚18d(4.411g，5.704mmol，1.0当量)在THF(30mL)和MeOH(10mL)中的溶液中且在室温下将反应物搅拌27小时。然后浓缩反应物以去除有机溶剂，用水(50mL)稀释，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得多泡油状物。通过色谱法(20％至80％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.982g(64％)的呈松散白色固体状的标题化合物。对于19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.5(M+Na+)。
实例21b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(19d)。
将四-正丁基氟化铵(2.75mL，2.75mmol，2.0当量，1.0M THF溶液)添加至TBDMS醚18d(1.053g，1.362mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的冰冷溶液中且在0℃下将反应物搅拌3小时。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭反应物，用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得1.03g的黄色油状物。通过色谱法(30％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供616mg(83％)的呈白色多泡固体状的标题化合物。对于19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
实例21c：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(19d)。
将盐酸水溶液(10mL，1N溶液)添加至缩丙酮18f(1.015g，1.735mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中且在室温下将反应物搅拌46小时。然后用14％氯化钠水溶液(20mL)稀释反应物且用乙酸异丙酯(3×20mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、14％氯化钠水溶液(40mL)洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得1.066g的无色油状物。通过色谱法(40％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供670mg(71％)的呈多泡白色固体状的标题化合物。对于19的数据：Rf＝0.31(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.81(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J＝7.91Hz,1H),6.77(t,J＝7.62Hz,2H),3.73-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.47-3.62(m,2H),3.27-3.40(m,1H),2.90(dd,J＝6.15,14.65Hz,1H),2.74(dd,J＝6.15,14.06Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20,14.06Hz,1H),2.34(dd,J＝7.91,14.65Hz,1H),1.83-2.09(m,2H),1.64-1.82(m,3H),1.48-1.62(m,2H),1.14-1.46(m,4H),0.96-1.11(m,9H)；MS(ESI+)m/z 567.2(M+Na+)。
实例21d：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(19d)。
在氮气下边搅拌边将三乙胺三氢氟酸盐(0.16mL，0.98mmol，3.0当量)添加至TBDMS醚18d(253mg，0.327mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的冰冷溶液中。然后将反应物升温至50℃且保持18小时，此时TLC显示反应完成。用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭反应物，用水(2mL)稀释且用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得172mg的黄色油状物。通过色谱法(30％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供99mg(58％)的呈白色多泡固体状的标题化合物。对于19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)。
实例21e：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁-1,2-二醇(19d)。
将对甲苯磺酸吡啶鎓盐(5.52g，220mmol)添加至TBDMS醚18d(17g，221mmol，1.0当量)在乙醇(170mL)中的溶液中且在40℃下将反应物搅拌56小时。然后用2mL吡啶猝灭反应物，且浓缩所得混合物以去除有机溶剂。通过色谱法(15％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供9.48g(78％)的呈松散白色固体状的标题化合物。对于19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
实例22：(R)-2,4,6-三异丙基苯磺酸4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)-2-羟丁酯(20d)。
将三乙胺(3.80mL，27.5mmol，4.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(168mg，1.374mmol，0.2当量)添加至二醇19d(3.744g，6.872mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中，同时在氮气下搅拌。然后将反应物冷却至0℃且逐滴添加2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(2.498g，8.247mmol，1.2当量)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。在此温度下搅拌15小时后，通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)来猝灭反应物且升温至室温。分离两相且用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相。(MgSO4)干燥合并的有机物且浓缩以获得深黄色油状物。通过色谱法(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供4.797g(86％)的呈白色多泡固体状的标题化合物。对于20d的数据：Rf＝0.46(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.73(m,4H),7.29-7.46(m,6H),7.22(s,2H),7.11(t,J＝7.87Hz,1H),6.75(d,J＝8.42Hz,2H),4.15(quin,J＝6.68Hz,2H),3.92(dd,J＝2.56,9.89Hz,1H),3.58-3.84(m,6H,包含s,3H,3.80),2.81-3.03(m,2H),2.71(dd,J＝6.23,14.28Hz,1H),2.46(dd,J＝8.06,14.28Hz,1H),2.26-2.40(m,1H),1.81-2.09(m,3H),1.69(td,J＝8.06,16.11Hz,1H),1.46-1.61(m,2H),1.28(m,22H),1.01(s,9H)；MS(ESI+)m/z 828.8(M+NH4 +)。
实例23：叔丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-5-甲氧基-1-(2-((R)-环氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(21c)。
将无水碳酸钾(1.592g，11.52mmol，2.0当量)添加至醇20d(4.674g，5.762mmol，1.0当量)在无水甲醇(30mL)中的溶液中且在氮气下将混合物搅拌1小时。然后浓缩反应物，在二氯甲烷中研磨残余物且过滤以去除沉淀。浓缩滤液，且在庚烷中研磨残余物，过滤以去除沉淀并浓缩滤液以获得3.032g(99％)的呈无色油状的标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。对于21c的数据：Rf＝0.50(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.77(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.76(t,J＝8.24Hz,2H),3.72-3.86(m,4H,包含s,3H,3.80),2.89(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.66-2.84(m,3H),2.50(dd,J＝8.06,14.28Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.32(dd,J＝8.06,15.01Hz,1H),1.92-2.05(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.22-1.77(m,7H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 549.5(M+Na+)。
实例24a：(S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22c)。
用正丁基锂(0.28mL，0.70mmol，6.6当量，2.5M己烷溶液)逐滴处理环氧化物21c(56mg，0.11mmol，1.0当量)和碘化铜(I)(4.0mg，0.021mmol，0.2当量)在无水乙醚(1.0mL)中的已冷却至-78℃的浆液且经30分钟将所得混合物缓慢升温至-40℃，同时在氮气下搅拌。在此时间过程中浑浊黄色混合物几乎变成黑色且TLC显示反应完全。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)来猝灭此混合物且升温至室温。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取深蓝色水层。用盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得60mg的无色油状物。通过色谱法(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供52mg(84％)的呈无色油状的标题化合物。对于22c的数据：Rf＝0.42(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),3.73-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.75(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20,14.06Hz,1H),2.32(dd,J＝8.01,14.65Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.15-1.47(m,13H),1.04(s,9H),0.92(t,J＝7.03Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 607.2(M+Na+)。
实例24b：(S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)己-3-基乙酸酯(22a)。
用正丁基锂(11.4mL，17.1mmol，2.74当量，1.5M己烷溶液)逐滴处理环氧化物21c(3.3g，6.3mmol，1.0当量)和碘化铜(I)(148mg，0.78mmol，0.013当量)在甲基叔丁基醚(35.0mL)中的已冷却至-40℃的浆液且在氮气下搅拌所得混合物。在此时间过程中浑浊黄色混合物几乎变成黑色且TLC显示反应完全。然后通过添加乙酸乙酯来处理此混合物且升温至室温，然后用氯化铵水溶液(75mL)猝灭。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取深蓝色水层。浓缩合并的有机相以获得无色油状物。通过色谱法(0％至2％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供3.3g(88％)的呈无色油状的标题化合物。对于22c的数据：Rf＝0.64(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.73(m,4H),7.31-7.48(m,6H),7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.77(dd,J＝7.87,16.30Hz,2H),4.80(d,J＝5.86Hz,1H),3.68-3.83(m,4H),2.87(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.73(dd,J＝6.23,13.92Hz,1H),2.48(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.30(dd,J＝8.06,15.01Hz,1H),1.89-2.06(m,4H),1.74-1.87(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.13-1.60(m,14H),1.03(s,9H),0.84-0.94(m,3H)；MS(ESI+)m/z 649.4(M+Na+)。
实例24c：S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b)。
向乙酸酯22c(3.3g，5.3mmol，1当量)在甲醇(90mL)中的溶液添加无水碳酸钾(3.5g，25.4mmol，4.8当量)和DI水(10mL)。在60℃下将反应物搅拌3小时且然后于室温下冷却过夜。此时通过TLC认为反应完成且在减压下去除溶剂。用二氯甲烷(100mL)萃取粗残余物，将有机层通过滤纸以去除所得白色固体，且浓缩滤液以获得3.12g的淡黄色固体(定量)。对于22b的数据：Rf＝0.42(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59-7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),3.73-3.85(m,4H,包含s,3H,3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.75(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20,14.06Hz,1H),2.32(dd,J＝8.01,14.65Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.15-1.47(m,13H),1.04(s,9H),0.92(t,J＝7.03Hz,3H)。
实例25：(1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-醇(23a)。
在氮气下将正丁基锂(6.80mL，17.0mmol，8.2当量，2.5M己烷溶液)的溶液逐滴添加至二苯基膦(2.714g，14.58mmol，7.0当量)在THF(25mL)中的-20℃溶液中，且在该温度下搅拌30分钟。然后，在室温下将此溶液的约2/3导入甲基醚22b在THF(5mL)中的溶液中且将所得混合物加热至回流持续2小时，同时在氮气下搅拌。然后将反应物冷却至室温，导入剩余正丁基锂/二苯基膦溶液且将反应物加热回到回流持续17小时。此时，在冰浴中冷却反应物且通过添加3M盐酸水溶液小心地猝灭直至pH呈酸性。分离有机层且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得4.3g的无色油状物。通过色谱法(0％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.101g(93％)的呈白色多泡固体状的标题化合物。对于23a的数据：Rf＝0.29(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.32,17.94Hz,4H),7.32-7.51(m,6H),6.96-7.06(m,1H),6.75(d,J＝7.32Hz,1H),6.67(d,J＝8.06Hz,1H),3.82(q,J＝6.84Hz,1H),3.49(br.s.,1H),2.84(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.75(dd,J＝5.86,14.28Hz,1H),2.51(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.87,14.46Hz,1H),2.02(dd,J＝7.87,15.93Hz,1H),1.91(td,J＝6.36,12.54Hz,1H),1.73(quin,J＝8.06Hz,1H),1.50-1.65(m,2H),1.15-1.49(m,13H),1.07(s,9H),0.87-0.97(m,3H)；MS(ESI+)m/z 593.3(M+H+)。
实例26a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮气下将四-正丁基氟化铵(2.90mL，2.90mmol，1.5当量，1.0M THF溶液)添加至TBDPS-醚23a(1.083g，1.897mmol，1.0当量)在无水THF中的溶液中，且在室温下将混合物搅拌22小时。TLC分析指示反应不完全，因此为其配备水冷却的冷凝器且加热至50℃持续3.5小时。然后用14％氯化钠水溶液(20mL)猝灭反应物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得1.375g的琥珀色油状物。通过色谱法(12％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供484mg(77％)的呈白色泡沫状的标题化合物。对于24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.95(t,J＝7.51Hz,1H),6.66(dd,J＝7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58-2.76(m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.64(d,J＝7.32Hz,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H),1.10(q,J＝10.62Hz,1H),0.85-0.96(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
实例26b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮气下将三乙胺三氢氟酸盐(4.57g，28.3mmol，3.7当量)逐份添加至TBDPS-醚23a(4.4g，7.7mmol，1.0当量)在无水THF(45mL)中的溶液中，且在62℃下将混合物搅拌5天。TLC分析指示反应完成。然后用10％碳酸氢钾水溶液(35mL)猝灭反应物且用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。浓缩合并的有机相以获得5.37g的油状物。通过色谱法(25％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.84g(72％)的呈白色泡沫状的标题化合物。对于24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.95(t,J＝7.51Hz,1H),6.66(dd,J＝7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58-2.76(m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.64(d,J＝7.32Hz,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H),1.10(q,J＝10.62Hz,1H),0.85-0.96(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
实例26c：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
将盐酸(12mL，3N)添加至TBDPS-醚23a(4.4g，7.7mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中且在62℃下将混合物搅拌22小时。TLC分析指示反应完成。浓缩反应物以获得4.95g的无色油状物。通过色谱法(5％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.48g(58％)的呈白色泡沫状的标题化合物。对于24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm6.91-6.99(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.61-6.66(m,1H),3.63-3.73(m,1H),3.53-3.63(m,1H),2.57-2.75(m,2H),2.33-2.51(m,2H),2.16-2.30(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.18-1.71(m,13H),1.04-1.15(m,1H),0.83-0.93(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
实例27：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸乙酯(25a)
将溴乙酸乙酯逐滴添加至苯并茚三醇24a(500mg，1.504mmol，1.0当量)、无水碳酸钾(312mg，2.26mmol，1.5当量)及无水碘化钾(25mg，0.15mmol，0.1当量)在丙酮(20mL)中的浆液中且将反应物加热至回流，同时在氮气下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，用庚烷(10mL)稀释且过滤穿过硅藻土。用乙酸乙酯(3×30mL)冲洗硅藻土且浓缩滤液以获得灰白色油状物。通过色谱法(10％至80％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供610mg(96％)的呈无色油状的标题化合物。对于25a的数据：Rf＝0.15(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(t,J＝7.87Hz,1H),6.81(d,J＝7.32Hz,1H),6.64(d,J＝7.69Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(q,J＝7.32Hz,2H),3.76(dt,J＝6.04,9.61Hz,1H),3.55-3.70(m,J＝4.40Hz,1H),2.89(dd,J＝5.86,14.65Hz,1H),2.76(dd,J＝6.23,14.28Hz,1H),2.56(dd,J＝6.59,15.01Hz,1H),2.46(dd,J＝6.59,14.28Hz,1H),2.11-2.34(m,4H),1.89(tt,J＝6.50,9.98Hz,1H),1.24-1.75(m,16H),1.12-1.23(m,1H),0.84-0.99(m,3H)；MS(ESI+)m/z 419.3(M+H+)。
实例28：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)。
将氢氧化钾(在19mL水中的5.623g，30％水溶液，100.2mmol，5.0当量)添加至乙基酯25a(8.390g，20.04mmol，1.0当量)在乙醇(100mL)中的溶液中且在室温下在氮气下搅拌90分钟。然后在减压下浓缩反应物以去除乙醇，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL)萃取以去除有机杂质。通过添加3N盐酸水溶液将水层酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用活性炭(800mg)处理合并的有机相且加热至回流持续1小时，冷却至室温，过滤穿过硅藻土且浓缩以获得8.2g的呈灰白色固体状的标题化合物。此材料向前进行至下一步骤粗制物且未经进一步表征。对于I的数据：Rf＝0.27(90:10:1二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
实例29：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸2-羟基-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙铵(I，N-甲基二乙醇胺盐)。
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)(50mg，0.13mmol，1.0当量)在乙醇(88μL)和乙酸乙酯(1.6mL)中的溶液升温至回流直至均质，并且然后添加N-甲基二乙醇胺(14.7μL，0.128mmol，1.0当量)。然后允许此透明溶液缓慢冷却至室温过夜，从而形成细小白色针状的沉淀。过滤此沉淀并且在真空下干燥以获得60mg的呈细小白色针状的标题化合物。HPLC分析显示呈游离酸的微量富集具有96.47％的HPLC纯度并且盐具有96.98％的HPLC纯度。这些晶体用作晶种以用于随后的重结晶。
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)(500mg，1.28mmol，1.0当量)和N-甲基二乙醇胺(429μL的33.3％v/v乙醇溶液，1.25mmol，1.0当量)在乙醇(0.45mL)和乙酸乙酯(16mL)中的溶液升温至回流直至均质。在冷却至室温后形成油状物，所以将混合物升温回到回流直至均质且将所得透明混合物冷却至50℃，并且用如先前所述获得的2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸2-羟基-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙铵种晶。然后允许此混合物经5小时冷却至室温。过滤细小白色针状的沉淀并且在真空下干燥以获得551mg的呈细小白色针状的标题化合物。HPLC分析显示呈游离酸的大量富集具有87.12％的HPLC纯度并且盐具有93.36％的HPLC纯度。
将443mg上文所获得的2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸2-羟基-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙铵升温至回流呈0.58mL乙醇和10.4mL乙酸乙酯中的溶液，直至均质，并且然后允许冷却至室温过夜。过滤细小白色针状的沉淀并且在真空下干燥以获得339mg的呈细小白色针状的标题化合物。此批料的HPLC纯度被富集为98.20％。对于I的N-甲基二乙醇胺盐的数据：mp＝83.5℃-85.5℃；[α]25 D＝+30.4(c＝0.514,EtOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(t,J＝7.69Hz,1H),6.64(dd,J＝7.87,14.83Hz,2H),4.34(s,2H),3.86(t,J＝5.31Hz,4H),3.39-3.60(m,2H),3.29(br.s.,4H),2.83-2.95(m,3H),2.75(dd,J＝4.94,14.46Hz,1H),2.54(dd,J＝5.86,13.92Hz,1H),2.21-2.42(m,2H),2.03(d,J＝4.03Hz,2H),0.95-1.76(m,15H),0.88(t,J＝6.77Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.25,155.07,140.30,126.58,125.70,120.11,109.39,75.47,70.12,66.14,58.86,57.43,51.50,41.73,41.16,40.52,37.02,35.01,33.42,32.45,31.50,28.33,25.66,24.92,22.14,13.92；IR(KBr压片)3392.1(s),3248.9(m),3081.7(m),2926.6(s),2903.8(s),2854.7(m),1609.9(vs),1473.1(m),1397.2(m),1318.9(m),1278.0(m),1243.7(m),1210.5(w),1113.9(m),1080.8(m),1051.2(w),1032.6(w),1006.0(w),915.2(w),902.6(w),774.0(w)cm-1；MS(ESI+)m/z 413.2(M+Na+)；HPLC,Synergi Hydro RP柱(4.6×250mm2)，5μm；流速1.0mL/min；277nm；流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；0-45min(40％B)，45-55min(40-95％B梯度)，55-65min(90％B)，65.1min(40％B)；停留时间37.43min(98.2％，27a)，停留时间，39.44min(0.53％，2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸2-羟基-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙-1-铵)。
实例30：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)。
用盐酸水溶液(0.080mL，0.23mmol，1.2当量，3.0M水溶液)处理化学式I的N-甲基二乙醇胺盐(100mg，0.196mmol，1.0当量)在水(1mL)和乙酸异丙酯(2.5mL)中的溶液且在室温下搅拌所得双相浆液直至各层透明。分离各层且用乙酸异丙酯(2×2.5mL)萃取水相。用水(2×2.5mL)洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得75mg(97％)的呈白色粉末状的标题化合物。可通过本领域中已知的方法来重结晶游离酸以进一步提高纯度。对于I的数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07(t,J＝7.88Hz,1H),6.82(d,J＝7.69Hz,1H),6.68(d,J＝8.43Hz,1H),4.58-4.72(m,2H),4.40(br.s.,3H),3.73(dt,J＝6.23,9.34Hz,1H),3.64(d,J＝3.66Hz,1H),2.76(ddd,J＝6.23,14.20,19.87Hz,2H),2.61(dd,J＝6.04,14.84Hz,1H),2.48(dd,J＝6.23,14.29Hz,1H),2.20-2.36(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.82-1.98(m,1H),1.52-1.76(m,4H),1.40-1.52(m,3H),1.21-1.40(m,6H),1.08-1.21(m,1H),0.92(t,J＝6.60Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 413.2(M+Na+)。
实例31-41：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)的胺盐。
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)(50mg，0.13mmol，1.0当量)在乙醇(88μL)和乙酸乙酯(1.6mL)中的溶液升温至回流直至均质，并且然后添加选自表2中的胺A-1至A-12的胺(0.128mmol，1.0当量)。然后允许此透明溶液缓慢冷却至室温过夜。在形成沉淀的事件中，过滤该沉淀并且在真空下干燥，且产率和HPLC纯度报道在下文表格中。
表2：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)的胺盐。
实例 胺 名称 CAS号 产率 HPLC纯度
31 A-1 乙醇胺 141-43-5 呈油状析出 不可用
32 A-2 N-甲基二乙醇胺 105-59-9 92％ 98.02％
33 A-3 N-乙基二乙醇胺 139-87-7 呈油状析出 不可用
34 A-4 丝氨醇 534-03-2 90％ 96.84％
35 A-5 2-(二乙基氨基)乙醇 100-37-8 呈油状析出 不可用
36 A-6 N,N-二乙基乙二胺 100-36-7 呈油状析出 不可用
37 A-7 N-甲基乙二胺 109-81-9 呈油状析出 不可用
38 A-8 1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷 929-59-9 呈油状析出 不可用
39 A-9 酪胺 51-67-2 90％ 97.00％
40 A-10 甲肼 60-34-4 呈油状析出 不可用
41 A-11 吗啉 110-91-8 呈油状析出 不可用
如在表1中所示，努力产生2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸的固体形式盐使得在11种所尝试的盐中仅产生3种盐。因此，2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸的胺盐形成是不可预测的。
其他实施方式
应理解，尽管已结合本发明的详细说明来描述本发明，但以上说明意欲阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围是由所附权利要求书的范围来定义。其他方面、优点及修改是在以下权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐
2.一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法
该方法包括以下步骤：
i)使具有化学式9的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式10的化合物
其中R1是C1-6烷基且该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；
ii)使具有化学式10的化合物与具有化学式5的化合物在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式11的化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且
iii)将具有化学式11的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
3.如权利要求2所述的方法，进一步包括以下步骤：
iv)在甲醇存在下使具有化学式1a的化合物回流以产生e.e.大于98％的具有化学式1的化合物；
v)使具有化学式1的化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生具有化学式2的化合物；
vi)使具有化学式2的化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生具有化学式3的化合物；并且
vii)将具有化学式3的化合物转化成具有化学式5的化合物。
4.如权利要求2所述的方法，进一步包括以下步骤：
viii)使具有化学式11的化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式12的化合物
其中R1是C1-6烷基，每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，且该氧化剂包括MnO2；并且
ix)将具有化学式12的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中在这些具有化学式11和化学式12的化合物中的每一–OSi(R2)3基团是独立地选自
6.如权利要求4所述的方法，进一步包括以下步骤：
x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且
xi)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物，其中该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任意组合。
8.如权利要求2所述的方法，其中步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
9.如权利要求2所述的方法，其中步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂，其中该烷基锂试剂是仲丁基锂。
10.如权利要求2所述的方法，其中步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任意组合。
11.一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法
该方法包括以下步骤：
xii)在有机溶剂存在下氢化具有化学式15的化合物以产生具有化学式16的化合物
其中R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；并且
xiii)将具有化学式16的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
12.如权利要求11所述的方法，进一步包括以下步骤：
x)使具有化学式12的化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生具有化学式13的化合物
其中该有机溶剂包括THF；并且
xiv)将具有化学式13的化合物转化成具有化学式15的化合物。
13.一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法
该方法包括以下步骤：
xv)使具有化学式21的化合物与正丁基锂在有机溶剂和过渡金属催化剂存在下反应以产生具有化学式22的化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；并且
xvi)将具有化学式22的化合物转化成具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的Cu的一种化合物或络合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任意组合。
16.如权利要求14所述的方法，进一步包括以下步骤：
xvii)使具有化学式19的化合物与R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生具有化学式20的化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；并且
xviii)使具有化学式20的化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生具有化学式21的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，进一步包括以下步骤
xix)使具有化学式16的化合物与还原剂反应以产生具有化学式17的化合物；
xx)使具有化学式17的化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生具有化学式18的化合物；并且
xxi)对具有化学式18的化合物选择性去保护以产生具有化学式19的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，进一步包括以下步骤：
xii)在有机溶剂存在下氢化具有化学式15的化合物，
以便产生具有化学式16的化合物。
19.一种产生具有化学式I的化合物的N-甲基二乙醇胺盐的方法
该方法包括以下步骤：
xxii)使具有化学式7的化合物与3-卤基丙-1-烯在碱和有机溶剂存在下反应以产生具有化学式8的化合物，在具有化学式7的化合物中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；
xxiii)对具有化学式8的化合物去保护以产生具有化学式9的化合物，并且
xxiv)将具有化学式9的化合物转化成具有化学式I的化合物，
其中步骤xxii)的该碱包括仲丁基锂。
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