CN106488916A - 作为pde抑制剂的新型2,5‑取代的嘧啶类 - Google Patents

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CN106488916A CN201580038254.5A CN201580038254A CN106488916A CN 106488916 A CN106488916 A CN 106488916A CN 201580038254 A CN201580038254 A CN 201580038254A CN 106488916 A CN106488916 A CN 106488916A
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F.雅各布
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新型取代的稠合嘧啶化合物

Description

作为PDE抑制剂的新型2,5-取代的嘧啶类
本发明涉及新型2,5-取代的嘧啶类化合物和其作为药物(药剂)的用途。
已知某些嘧啶化合物适合用于抑制特定磷酸二酯酶(缩写为PDE)。WO 95/01338A1描述了例如某些PDE抑制剂可用于治疗炎性呼吸道疾病、皮肤病和其它增生性、炎性和过敏性皮肤疾病。磷酸二酯酶是一组涵盖11个基因家族(PDE1-11)的酶，其不同尤其在于其对cAMP和cGMP的亲合力。
第二信使cAMP在许多炎性过程中发挥重要作用和PDE4在控制炎症过程的细胞中强烈表达的发现(尤其参见Schudt, C.等人(1995). PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs. European Respiratory Journal 8, 1179-1183)已导致开发具有抗炎作用的PDE4抑制剂。一种此类具有抗炎作用的PDE4抑制剂是例如罗氟司特(roflumilast)(以商品名Daxas®已知)，其被批准为用于治疗COPD(慢性阻塞性肺病)的药剂。然而已知罗氟司特具有相当多不合意(不利的)副作用，例如恶心、腹泻和头痛，其副作用限制人类中的剂量。
不仅用罗氟司特、而且用其它PDE4抑制剂观察到人类中的不合意的副作用，使得此类药剂的治疗范围(治疗窗口)相对狭窄。因此，提供具有较不严重副作用或没有不利副作用和更好的治疗窗口的PDE4抑制剂会是合意的。
磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP-特异性的且涵盖4种不同的亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)。如下所述，正在努力发现亚型-选择性的PDE4抑制剂，尤其是具有较不严重副作用或没有不利副作用、使得显著增加这些化合物的治疗范围的PDE4B-选择性抑制剂。
已知PDE4D的抑制与不合意的不利副作用(如腹泻、呕吐和恶心)的发生相关(参考Mori, F.等人 (2010). The human area postrema and other nuclei related to theemetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D. Journal of Chemical Neuroanatomy 40, 36-42; Press, N.J.; Banner K. H (2009). PDE4 inhibitors – Areview of the current field. Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74;Robichaud, A. 等人 (2002). Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortensα2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. The Journal of Clinical Investigation 110, 1045-52;或Lee 等人, (2007). Dynamicregulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors. Journal of Biological Chemistry 282, 10414-10422);或Giembycz, M.A. (2002). 4D or not4D – the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered Trends in Pharmacological Sciences 23, 548)。
基于该知识，本发明的目的在于发现优选PDE4B-选择性的化合物(即，发现以特定量的活性成分抑制PDE4B亚型、但不会或仅轻微抑制PDE4D亚型的活性化合物)。此类PDE4B选择性的优点，如前所提及，在于各种副作用不发生或仅小程度上发生，因此可以获得所述药学活性成分的更大治疗范围。药学活性成分和药剂的治疗范围分别描述其治疗剂量和会导致毒性或不合意作用的剂量之间的差距。治疗范围越大，此类毒性或不合意作用的发生就越罕见或越不可能，因此药学活性成分和药剂分别更安全且更加可接受。治疗范围经常也称为治疗窗口或治疗指数。这些名称在本申请中同义使用。
本发明人现在已发现2,5-取代的嘧啶类化合物，其展现期望的抑制和额外PDE4B-选择性特性。其因此特别适合用于治疗其中PDE4酶、特别是PDE4B酶的抑制有利的疾病和病况。
因此，在第一个方面，本发明涉及具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶类化合物
其中A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；优选地A、B、C各自代表CH；
R1代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C3-C6)-环烷基、SOx-(C1-C6)-烷基；优选地R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、环丙基、SOCH3或SO2CH3；更优选地R1代表甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；甚至更优选地R1代表1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；
x是0、1或2；优选地x是1或2；
G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4取代；优选地G代表任选地被至少一个取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基；更优选地G代表如本文给出的基团G1至G45之一；
R4是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；优选地R4代表氢或甲基；
Y彼此独立地是卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基（thioalkyl）、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优选地Y 彼此独立地是卤素、CN、OH、NH2、N((C1-C4)-烷基)2、CONH2、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基；更优选地Y 彼此独立地是F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、环丙基；
R2和R3 彼此独立地代表氢或任选地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO2H、(C1-C6)-亚烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C1-C6)-亚烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CON((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W或
R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R5取代；
XQ 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优选地XQ 彼此独立地代表羰基(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3¸SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；最优选地XQ彼此独立地代表(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3和CH2OH；
R5是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；优选地R5是氢、甲基或乙基；
优选地R2和R3 彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或者R2和R3 与其所连接的氮原子一起形成如本文给出的基团Q1至Q27之一；
更优选地R2和R3彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、L1V1、L1V2、L1V7、L1V12，或者R2和R3 与其所连接的氮原子一起形成如本文给出的基团Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；
L1是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；优选地L1是键或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基；更优选地L1是键或亚甲基或亚乙基基团；
V是任选地被至少一个取代基Xv取代的3-至12-元 (优选地3-至8-元)单或双环的脂族或杂脂族残基，而如果一个或多个氮原子存在于所述单或双环的杂脂族残基中，则这些氮原子的至少一个被R6取代；
XV 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优选地XV彼此独立地代表羰基 (=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3¸OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；最优选地XV 彼此独立地代表(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3和CH2OH；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；优选地R6是氢、甲基或乙基；
L2是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；优选地L2是键或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基；更优选地L2 是键或亚甲基或亚乙基基团；
W是任选地被至少一个取代基Z取代的苯基或者含有至少一个氧、硫或氮原子的5或6元杂芳基；W优选地代表任选地被至少一个取代基Z取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基；且
Z彼此独立地代表卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；优选地Z彼此独立地代表卤素、羰基 (=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3¸ OCH2CH3、SCH3¸ SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、环丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H、OCFH2，更优选地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)。
此外，在本发明的上下文中，以下组群 (基团或残基)和指数是优选的：
G优选地代表任选地被至少一个取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，或代表以下基团G1至G45之一
其中以星号(*)标记的位点指示与嘧啶环的位置4的结合位点，且其中R4和Y如上所定义且u是0、1、2、3或4(优选地u是0或1)；
G更优选地代表以下基团G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16或G17之一；G最优选地代表G1、G2、G3、G4或G5。
R2和R3优选地且彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或
如果R2和R3 与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R5取代，则以下基团Q1至Q27是优选的；更优选地Q代表以下基团Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；最优选地代表基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；特别最优选地代表Q17；
而用星号(*)标记的氮原子与羰基碳原子结合；且其中R5和XQ如本文所定义且m是0、1、2、3或4(优选地m是0、1或2)。
如果R2和R3中的一个或两者代表基团L1V(其中L1是支链或直链任选地取代的(C1-C6)-或(C1-C4)-亚烷基基团)，则V优选地代表以下基团V1至V40之一；更优选地代表基团V1、V2、V3、V4、V6、V7、V8、V11、V12、V14、V18、V19、V20、V21、V22、V24、V27、V28、V29、V30、V31、V34、V37、V40之一；最优选地代表V1、V2、V7或V12。
其中用星号(*)标记的位点指示与L1的结合位点；且其中R6和XV如本文所定义且n是0、1、2、3或4(优选地n是0、1或2)。
如果R2和R3中的一个或两者代表基团L1V(其中L1是键)，则V优选地选自前述基团V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15至V17、V23、V25、V26、V31至V36、V38之一，优选地V1、V2、V4、V7、V9、V12、V13、V34、V38；最优选地V1、V2、V7或V12。
式(I)化合物是优选的，其为如本文给出所定义的，且其中A、B和C各自代表CH；或A、B或C之一代表N，而其它组群代表CH。
根据本发明，具有下式(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)、(I-E-2)的化合物是优选的
在[实施方案A]中，本发明涉及具有式(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)之一的化合物，其中R1代表甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案A-1]中，本发明涉及具有式(I-A)、(I-A-1)、(I-A-2)之一的化合物，其中G代表G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16和G17，优选地其中G代表G1、G2、G3、G4或G5，所述基团G未取代或被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，优选地选自F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案A-2]中，本发明涉及具有式(I-A-2)的根据[实施方案A]或[实施方案A-1]的化合物，其中Q选自Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最优选基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25，且所述基团Q未取代或被1、2或3个取代基XQ取代，所述取代基XQ彼此独立地更优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)，优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3和CH2OH；R5是H、甲基或乙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案A-3]中，本发明涉及具有式(I-A)或(I-A-1)且p为1的根据[实施方案A]或[实施方案A-1]的化合物，其中R2和R3 彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、 2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、V1、V2、V12、V7，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案B]中，本发明涉及具有式(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)之一且x为1或2的化合物，其中G代表G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16和G17，优选地其中G代表G1、G2、G3、G4或G5，所述基团G未取代或被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，优选地选自F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案B-1]中，本发明涉及具有式(I-B-2)的根据[实施方案B]的化合物，其中Q选自Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最优选基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25，所述基团Q未取代或被1、2或3个取代基XQ取代，所述取代基XQ彼此独立地更优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)，优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3¸ CH2OCH3和CH2OH；R5是H、甲基或乙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案B-2]中，本发明涉及具有式(I-B)或(I-B-1)且p为1的根据[实施方案B]的化合物，其中R2和R3 彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、V1、V2、V12、V7，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案C]中，本发明涉及具有式(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)之一的化合物，其中G代表G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16和G17，优选地其中G代表G1、G2、G3、G4或G5，所述基团G未取代或被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，优选地选自F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案C-1]中，本发明涉及具有式(I-C-2)的根据[实施方案C]的化合物，其中Q选自Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最优选基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25，且所述基团Q未取代或被1、2或3个取代基XQ取代，所述取代基XQ彼此独立地更优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)，优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3和CH2OH；R5是H、甲基或乙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案C-2]中，本发明涉及具有式(I-C)或(I-C-1)且p为1的根据[实施方案C]的化合物，其中R2和R3 彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、V1、V2、V12、V7，其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案D]中，本发明涉及具有式(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)之一的化合物，其中G代表G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16和G17，优选地其中G代表G1、G2、G3、G4或G5，其中基团G未取代或被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，优选地选自F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案D-1]中，本发明涉及具有式(I-D-2)的根据[实施方案D]的化合物，其中Q选自Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最优选基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25，其中基团Q未取代或被1、2或3个取代基XQ取代，所述取代基XQ彼此独立地更优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)，优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3¸ CH2OCH3和CH2OH；R5是H、甲基或乙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案D-2]中，本发明涉及具有式(I-D)或(I-D-1)且p为1的根据[实施方案D]的化合物，其中R2和R3 彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、 2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、V1、V2、V12、V7，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案E]中，本发明涉及具有式(I-E)、(I-E-1)、(I-E-2)之一的化合物，其中G代表G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16和G17，优选地其中G代表G1、G2、G3、G4或G5，其中基团G未取代或被1、2或3个取代基Y取代，所述取代基Y彼此独立地选自F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3和环丙基，优选地选自F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案E-1]中，本发明涉及具有式(I-E-2)的根据[实施方案E]的化合物，其中Q选自Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最优选基团Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25，且所述基团Q未取代或被1、2或3个取代基XQ取代，所述取代基XQ彼此独立地更优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)，优选地选自(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3和CH2OH；R5是H、甲基或乙基，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
在[实施方案E-2]中，本发明涉及具有式(I-E)或(I-E-1)且p为1的根据[实施方案E]的化合物，其中R2和R3 彼此独立地代表H、CH3、CH2-环丙基、2-羟基丙基、羟基乙基、 2-甲氧基乙基、1-羟基甲基环丙基、2-羟基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、V1、V2、V12、V7，且其中所有其它基团和指数如通式(I)化合物的上下文中所定义。
术语“生理上可接受的盐”在本发明的意义上优选地包括至少一种根据本发明的化合物和至少一种生理上可接受的酸和碱的盐。
至少一种根据本发明的化合物和至少一种生理上可接受的酸或一种生理上可接受的碱的生理上可接受的盐在本发明的意义上优选地是指至少一种根据本发明的化合物分别与至少一种无机或有机酸或与至少一种无机或有机碱的盐，其为生理上可接受的，特别是当用于人类和/或其它哺乳动物中时。
术语“生理上可接受的溶剂合物”在本发明的意义上优选地包括根据本发明的一种化合物和/或至少一种根据本发明的化合物的生理上可接受的盐与不同分子当量的一种溶剂或多种溶剂的加合物。
在本发明的上下文中，且除非本文另有指明，术语“卤素”优选代表基团F、Cl、Br和I，特别是基团F和Cl。
除非另有指明，术语“(C1-C6)-烷基”被理解为意指由1至6个烃原子组成的支链或非支链的烷基基团。(C1-C6)-烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。优选为(C1-C4)-烷基基团，特别优选为(C1-C3)-烷基基团，特别是甲基、乙基、正丙基或异丙基。除非另有规定，丙基、丁基、戊基和己基的定义涵盖单独基团的所有可能的异构体形式。
除非另有指明，卤代烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为卤素原子，优选为氟、氯、溴，特别优选为氟。卤代烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选的卤代烷基基团为CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2CF3。优选为(C1-C6)卤代烷基基团，其中特别优选为(C1-C4)卤代烷基基团，最特别优选为(C1-C3)卤代烷基基团，特别是CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2和CH2CF3。
除非另有指明，卤代烷氧基基团被理解为烷氧基基团，其中至少一个氢被交换为卤素原子，优选为氟、氯、溴，特别优选为氟。卤代烷氧基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选的卤代烷氧基基团为OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。优选为(C1-C6)卤代烷氧基基团，特别优选为(C1-C4)卤代烷氧基基团，最特别优选为(C1-C3)卤代烷氧基基团，特别是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。
除非另有指明，羟基烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为羟基。羟基烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选为(C1-C6)-羟基烷基基团，特别优选为(C1-C4)-羟基烷基基团，最特别优选为(C1-C3)-羟基烷基基团，特别是CH2-OH、CH2-CH2-OH和CH2-CH2-CH2-OH。
除非另有指明，氰基烷基基团被理解为烷基基团，其中至少一个氢被交换为氰基。氰基烷基基团可以是支链或非支链的，且任选地单或多取代的。优选为(C1-C6)-氰基烷基基团，特别优选为(C1-C4)-氰基烷基基团，最特别优选为(C1-C3)-氰基烷基基团，特别是CH2-CN、CH2-CH2-CN和CH2-CH2-CH2-CN。
在本发明的上下文中，表述“(C1-C6)-亚烷基”或“(C1-C4)-亚烷基”包括非环状饱和烃基团，其分别具有1、2、3、4、5或6个碳原子或1、2、3或4个碳原子，其可以是支链或非支链的，且未取代或被相同或不同的取代基取代一次或数次，例如2、3、4或5次，其将对应基团连接至主结构。此类亚烷基可以优选地选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2 (CH2)2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH2CH3)CH2-、-C(CH2CH2CH3)CH2-、 -CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-和-CH2(CH2)4CH2-。亚烷基可以特别优选地选自：-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
除非另有指明，术语“(C2-C6)-烯基”被理解为意指支链或非支链的不饱和烃基基团，其由2至6个烃原子组成且具有至少一个双键。(C2-C6)-烯基的实例为乙烯基(ethenyl)(也称为乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(也称为烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基和己-1-烯基。名称(C2-C6)-烯基包括所有可能的异构体，即结构异构体(构造异构体)和立体异构体((Z)和(E)异构体)。除非另有指明，术语“(C2-C6)-炔基”被理解为意指支链或非支链的不饱和烃基基团，其由2至6个烃原子组成且具有至少一个三键。(C2-C6)-炔基的实例为乙炔基。
除非另有指明、术语“3-至12-元环状脂族环”被理解为意指环状脂族烃，其含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子，其中烃类在每种情况下可以是饱和或不饱和的(但非芳族的)、未取代或单或多取代的。所述残基可以是单或双环的。
脂环族残基可以经由脂环族残基的任何期望和可能的环成员结合至各上位(superordinate)一般结构。(C3-C12)脂环族残基另外可以是单或多桥接的，例如在金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况下。优选的(C3-C12)脂环族残基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、、、、、、、、和。
优选为(C3-C8)-单或双环脂族残基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。特别优选为(C3-C6)-脂环族残基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基，特别是环丙基。
除非另有指明，术语“3-至12-元杂脂族残基”被理解为意指杂脂环族的饱和或不饱和(但非芳族)残基，其具有3至12个，即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环成员，其中在每种情况下至少一个，如果适当，还为2或3个碳原子被杂原子或杂原子基团替代，所述杂原子或杂原子基团各自彼此独立地选自O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH和N(C1-C6)-烷基(诸如N(CH3))，其中环成员可以是未取代或单或多取代的。所述残基可以是单或双环的。
除非另有指明，术语“5-或6-元杂芳基”被理解为代表5-或6-元环状芳族残基，其含有至少1个，如果适当，还为2、3、4或5个杂原子，其中杂原子优选各自彼此独立地选自基团S、N和O，而硫原子可以氧化形式(如SO或SO2基团)存在，且所述杂芳基残基可以是未取代或单或多取代的；例如被2、3、4或5个取代基取代，其中所述取代基可以是相同或不同的且可以在杂芳基的任何期望和可能的位置。如果没有另外指定，与上位一般结构的结合可以经由杂芳基残基的任何期望和可能的环成员来进行。杂芳基可以与作为碳环或杂环的4-、5-、6-或7-元环稠合，其中杂环的杂原子各自优选彼此独立地选自基团S、N和O，且其中所述稠合的环可以是饱和、部分不饱和或芳族的，且可以是未取代或单或多取代的；例如被2、3、4或5个取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同且在任何期望和可能的位置。此类杂芳基基团的实例为苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并-噻吩基、苯并-噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基 (呋喃基)、咪唑基、咪唑并-噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基 (2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基 (噻吩基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。
关于非芳族基团诸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”、“脂环族”、“杂脂环族”、“碳环”、“杂环基”、“环烷基”和”杂环基”，在本发明的上下文中，术语“取代”被理解为意指氢基团被选自以下的取代基替代：=O、OH、CN、卤素、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2 、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果基团被多于1个取代基(例如被2、3、4或5个取代基)取代，这些取代基可以在不同或相同原子(例如在CF3或CH2CF3的情况下)或不同位置(如在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2的情况下)上存在。被多于1个取代基取代可以包括相同或不同的取代基，例如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况下。优选地，所述取代基可以选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
关于芳族基团诸如“苯基”和“杂芳基”，在本发明的上下文中，术语“取代”被理解为意指氢基团被选自以下的取代基替代：OH、卤素、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C3)-亚烷基、(C3-C8)-杂环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2 、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亚烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果基团被多于1个取代基(例如被2、3、4或5个取代基)取代，这些取代基可以是相同或不同的。优选地，所述取代基可以选自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。
由于其优异的药学活性，根据本发明第一个方面的化合物，特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)、(I-E-2)的一般结构的化合物，适合用于治疗多种PDE4酶的抑制有利的疾病或病况。
此类病况和疾病尤其为：
- 关节的炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛风、骨关节炎；
- 皮肤的炎性疾病，特别是银屑病、特应性皮炎、扁平苔癣；
- 眼睛的炎性疾病，特别是葡萄膜炎；
- 胃肠疾病和不适，特别是消化器官的炎性疾病，首先是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，和胆囊和胆管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎症；
- 内部器官的炎性疾病，特别是SLE(全身性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎、慢性前列腺炎、间质性膀胱炎；
- 增生性疾病，特别是良性前列腺增生；
- 与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；
- 纤维化谱(fibrotic spectrum)的疾病，特别是肝脏纤维化、系统性硬化症、硬皮症；
- 癌症，特别是造血系统癌症，特别是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，特别是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，和神经胶质瘤；
- 代谢疾病，特别是2型糖尿病，代谢综合征，肥胖/肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)和心血管疾病，特别是动脉硬化，PAH(肺动脉高血压)；
- 心理病症，特别是精神分裂症，抑郁症，特别是双相抑郁症或躁郁症，痴呆，记忆丧失，广泛性焦虑症(GAD)；和
- 外周或中枢神经系统的疾病，特别是帕金森氏病，多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，中风，ALS(肌萎缩侧索硬化症)。
根据本发明第一个方面的化合物的优点之一在于其为选择性PDE4B抑制剂。该选择性的优点在于以下事实：PDE4D酶例如不被抑制或仅部分抑制，因此使用此类选择性PDE4B抑制剂导致无副作用或显著降低的副作用。不合意的副作用为例如呕吐(emesis)和恶心，特别是不舒服(indisposition)、呕吐(vomiting)和疾病(sickness)。根据本发明的化合物的治疗范围因此是有利的。
在本发明的第二个方面，本发明因此还提供药物组合物(药剂)，其含有至少一种根据本发明第一个方面的化合物，特别是根据式(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式。
在本发明的第三个方面，本发明因此还提供根据本发明第一个方面的化合物，特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式，其用作药剂，特别是用于治疗可以通过抑制PDE4酶、特别是PDE4B酶来治疗的病况或疾病。
在本发明的第四个方面，本发明因此还提供根据本发明第一个方面的化合物、特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式，其用于治疗关节的炎性疾病，特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛风、骨关节炎；和/或皮肤的炎性疾病，特别是银屑病、特应性皮炎、扁平苔癣；和/或眼睛的炎性疾病，特别是葡萄膜炎；胃肠疾病和不适，特别是消化器官的炎性疾病，首先是克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，和胆囊和胆管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎症；内部器官的炎性疾病，特别是SLE(全身性红斑狼疮)，包括狼疮性肾炎、慢性前列腺炎、间质性膀胱炎；和/或增生性疾病，特别是良性前列腺增生；与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；纤维化谱的疾病，特别是肝脏纤维化、系统性硬化症、硬皮症；癌症，特别是造血系统癌症，特别是B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，特别是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，和神经胶质瘤；代谢疾病，特别是2型糖尿病，代谢综合征，肥胖/肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)和心血管疾病，特别是动脉硬化，PAH(肺动脉高血压)；心理病症，特别是精神分裂症，抑郁症，特别是双相抑郁症或躁郁症，痴呆，记忆丧失，广泛性焦虑症(GAD)；和/或外周或中枢神经系统的疾病，特别是帕金森氏病，多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，中风，ALS(肌萎缩侧索硬化症)。
在本发明的第四个方面的一个优选实施方案中，本发明因此提供根据本发明第一个方面的化合物、特别是式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物(特别是水合物)的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式，其用于治疗关节的炎性疾病(特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛风、骨关节炎)、皮肤的炎性疾病(特别是银屑病、特应性皮炎、扁平苔癣)或眼睛的炎性疾病(特别是葡萄膜炎)；与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、肺水肿、支气管扩张、肺炎；代谢疾病，特别是2型糖尿病，代谢综合征，肥胖/肥胖症，脂肪肝疾病(非酒精诱发)和/或心血管疾病，特别是动脉硬化，PAH(肺动脉高血压)。
在本发明的另一个方面，本发明还提供根据本发明第一个方面的化合物、特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的一般结构的化合物生产用于治疗根据本发明第四个方面的疾病或病况的药剂的用途，所述化合物为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物(特别是水合物)的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式。
在本发明的又另一个方面，本发明还提供用于治疗人类中的根据本发明第四个方面的疾病或病况的方法，其特征在于给药治疗有效量的至少一种根据本发明第一个方面的化合物，特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的一般结构的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式。
待给药至人或患者的活性成分的量变化且取决于患者的重量、年龄和医疗史以及给药类型、适应症和疾病严重程度。通常给药0.01至500 mg/kg、特别是0.05至50 mg/kg、优选0.1至25 mg/kg体重的至少一种根据本发明第一个方面的化合物，特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的一般结构的化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式。
本发明第一个方面的所有实施方案、特别是优选实施方案，加上必要的变更适用于本发明的所有其它方面。
根据本发明的药剂、药物和药物组合物可以采用以下形式且作为以下给药：液体、半固体或固体剂型，和例如注射溶液、滴剂、果汁（juice）、糖浆、喷雾剂、悬浮液、颗粒剂、片剂、丸剂、经皮治疗体系、胶囊、膏药剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂或气雾剂，且除了至少一种根据本发明第一个方面的化合物、特别是根据式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(I-C-2)、(I-D)、(I-D-1)、(I-D-2)、(I-E)、(I-E-1)和(I-E-2)的一般结构的化合物(其为呈现形式或其酸或碱的形式或药学上安全、特别是生理上可接受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的形式或任何混合比率的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物的形式)以外，根据药学形式且取决于给药途径，还含有药学辅助物质，例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、崩解剂、助滑添加剂、润滑剂、调味剂和/或粘合剂。
待使用的辅助物质和其量的选择取决于药剂/药物是否通过口服、皮下、肠胃外、静脉内、阴道、经肺、腹膜内、经皮、肌内、经鼻、经颊或直肠方式或局部(例如对于皮肤、粘膜和眼部的感染)给药。以尤其片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆的形式的制备物适合用于口服给药；溶液、悬浮液、可容易重构的用于吸入的粉末和喷雾适合用于肠胃外、局部和吸入给药。以长效制剂、溶解形式或膏药形式(任选地添加促进皮肤渗透的试剂)的根据本发明第一个方面的化合物是用于经皮给药的合适制备物。适合用于直肠、经粘膜、肠胃外、口服或经皮给药的制备的形式可以基于延迟释放递送根据本发明第一个方面的化合物。
根据本发明的药剂和药物组合物的制备使用药物配制的现有技术中公知的试剂、设备、方法和程序来进行，例如描述于例如"Remington's Pharmaceutical Sciences", 编辑 A.R. Gennaro, 第17版, Mack Publishing Company, Easton PD (1985)，特别是第8部分，第76至93章。根据本发明的化合物可以此处所述的方式或相似方式来生产。
除非特别指明，根据本发明第一个方面的化合物可以根据有机化学领域中的通常知识或如此处所述的方式(参考下文的反应方案)或类似地合成。本文所述的合成途径中的反应条件是技术人员已知的，且对于一些情况，例举于本文的合成实施例中。
如果没有另外陈述，在下文反应方案中，以下反应方案中显示的化合物中的所有取代基、化学基团、变量和指数在本文本发明第一个方面的上下文中所定义，且Rx为(C1-C6)烷基，优选为甲基和丁基。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(01)：
反应方案01：
步骤(i)： 使通式(II)的胺与1H-吲哚-6-甲酸(III)反应以形成相应的具有通式(IV)的1H-吲哚-6-甲酰胺。
在步骤(i)中，通式(II)的胺和通式(III)的化合物的偶联通过肽化学的已知方法(例如Tetrahedron 2004, 60, 2447–2467)进行。合适的偶联试剂是本领域技术人员已知的，且包括例如碳二亚胺类(诸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC))且在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中使用。
步骤(ii)：使通式(V)的二烷基硫醚与通式(IV)的1H-吲哚-6-甲酰胺反应以形成通式(VI)的3-(烷硫基)-1H-吲哚。
在步骤(ii)中，通过本领域已知的方法(例如Heterocycles 1976, 4 (4), 729)将式(IV)的1H-吲哚-6-甲酰胺转化为相应的式(VI)的3-(烷硫基)-1H-吲哚。例如，在溶剂如二氯甲烷或氯仿中用N-氯代琥珀酰亚胺处理通式(V)的二烷基硫醚导致琥珀酰亚胺基-锍盐，然后其在升高温度下与通式(IV)的甲酰胺反应为通式(VI)化合物。式(VI)的3-(烷硫基)-1H-吲哚也可以经由替代方法获得，例如，通过在化合物(VI)的吲哚环的3位的卤化作用，随后用亲核物质如NaSMe进行亲核取代(参考Journal of Heterocyclic Chemistry2007, 44, 967)。
步骤(iii)：使5-溴2-氯嘧啶(VII)与通式(VI)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)反应
合成方法(01)的步骤(iii)是使5-溴-2-氯嘧啶(VII)与具有通式(VI)的烷硫基化合物3-(烷硫基)-1H-吲哚反应以形成通式(VIII)化合物。该反应用在溶剂中和在碱存在的情况下的亲核芳族取代的已知方法来进行。合适溶剂的实例为二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。合适碱的实例为叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和碳酸钾。该反应可以在约50℃至约200℃的温度下发生。该反应优选在100℃至150℃的范围内的温度下发生。可以使用替代的2,5-二-取代的嘧啶类化合物替代5-溴-2-氯嘧啶，其中两个卤素被其它合适的离去基团替代。或者，通式(VIII)化合物可以通过使通式(VI)化合物在酸(例如盐酸)存在的情况下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中或在钯-催化的交叉偶联反应的条件下反应而获得，如合成方法(02)的步骤(i)中所述。
步骤(iv)：使式(VIII)化合物与化合物“G-M” 在钯-催化的交叉偶联反应的条件下反应以形成式(IX)化合物
化合物“G-M”中G具有关于根据本发明的化合物所述的含义，且M如下所定义：
如果进行Suzuki偶联，则M表示B(OH)2 (硼酸)、B(ORa)2 (硼酸酯)(Ra代表(C1-C6)-烷基，优选为甲基)或任选(C1-C6)烷基取代的1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；频哪醇硼酸酯)，且如果进行Stille偶联，则M表示SnRb 3 (Rb代表(C1-C6)-烷基，优选为甲基和丁基；例如M = Sn(CH3)3 (= 三甲基甲锡烷基)或SnBn3 (=三丁基甲锡烷基))。
合成方法(01)的该步骤(iv)，即Stille或Suzuki偶联反应条件下的反应，根据本领域公知的方法(参考Tetrahedron 2005, 61, 2245-67)进行。Suzuki偶联可以例如在催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)​二钯 / 三-叔丁基鏻四氟硼酸盐、四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物)和碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在的情况下在溶剂或溶剂混合物(溶剂共混物)(例如THF、二氧杂环己烷或乙腈，有或无水)中进行。
任选地，合成方法(01)进一步包括步骤(v)：
步骤(v)：使通式(IX)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚)分别氧化为相应的通式(X)和(XI)的亚砜或砜
合成方法(01)的该步骤(v)，包括使式(IX)化合物与氧化剂在适当反应条件下反应。合适的氧化剂是例如在冷却下或在室温下特定时间段在溶剂如二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸。通过基于式(IX)的起始材料的量选择氧化剂的适当量或当量，可以控制氧化反应，使得获得式(X)的亚砜或式(XI)的砜。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(02)：
反应方案02：
步骤(i)：使通式(XII)的2-氯嘧啶化合物与通式(VII)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)反应
合成方法(02)的该步骤(i)，即通式(XII)的2-氯嘧啶与通式(VI)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)的反应，可以在如合成方法(01)的步骤(iii)中所述的亲核芳族取代的条件下进行。或者，所述反应可以在也称为Buchwald-Hartwig反应的钯-催化的交叉偶联反应(参考Angewandte Chemie, International Edition 2008, 47(34), 6338-6361)的条件下进行。用于该反应的合适的催化剂是例如溶剂如1,4-二氧杂环己烷中的乙酸钯(II)/4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xanphos)，优选在50至150℃的温度下。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(03)：
反应方案03：
其中，在上述反应方案03中，M具有关于合成方法(01)中化合物的“G-M”所述的含义，或其中M表示B(OH)2 (硼酸), B(ORa)2 (硼酸酯) (Ra代表(C1-C6)-烷基，优选为甲基)或任选(C1-C6)烷基取代的1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷诸如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷或频哪醇硼酸酯，SnRb 3，其中Rb为(C1-C6)烷基(优选为甲基和丁基)，诸如Sn(CH3)3、SnBn3、三甲基甲锡烷基或三丁基甲锡烷基。
步骤(i)：在钯-催化的交叉偶联反应条件下使式(VIII)化合物转化为式(XIII)化合物
合成方法(03)的该步骤(i)，即其中式(VIII)化合物转化为式(XIII)化合物，可以在从文献(参考Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508-7510; Journal of OrganicChemistry 2000, 65, 164-168)已知的钯-催化的反应条件下进行。
合适的反应条件包括例如使用溶剂如二氧杂环己烷或DMSO中的催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物和乙酸钾。式(VIII)化合物(其中溴取代基被三氟甲磺酸酯基（triflate）、磺酸酯基或其它卤素基团（halide）如碘基团（iodode）替代)也可以用作该反应中的合适底物。
或者，式(VIII)化合物可以转化为式(XIII)化合物，其中M表示SnRy 3，其中Ry为(C1-C6)烷基，优选为甲基和丁基(例如M = Sn(CH3)3、SnBn3、三甲基甲锡烷基或三丁基甲锡烷基化合物)。
步骤(ii)：在Suzuki或Stille反应条件下使式(XIII)化合物与化合物G-Br反应
合成方法(03)的该步骤(ii)，即式(XIII)化合物与化合物G-Br的反应，在如合成方法(01)的步骤(iv)中所述的Stille或Suzuki偶联反应条件下进行。所述反应也可以用化合物G-Br(其中溴取代基“-Br”被三氟甲磺酸酯基、磺酸酯基或其它卤素基团如碘基团或氯基团替代)进行。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(04)：
反应方案04：
化合物G-M中的G和M如本文所定义，且其中Rc是离去基团，诸如甲基、乙基、叔丁基或芐基。
步骤(i)：使通式(V)的二烷基硫醚与通式(XIV)的酯(1H-吲哚-6-甲酸烷基酯)反应以形成通式(XV)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)
合成方法(04)的该步骤(i)，即式(XIV)的酯类转化为通式(XV)的烷硫基化合物，可以应用合成方法(01)的步骤(ii)中分别描述的条件来进行。
步骤(ii)：使5-溴-2-氯嘧啶(VII)与通式(XV)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)反应
合成方法(04)的该步骤(ii)，即5-溴-2-氯嘧啶(VII)与通式(XV)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)反应以形成通式(XVI)化合物，如合成方法(01)的步骤(iii)中所述进行。
步骤(iii)：在钯-催化的交叉偶联反应条件下使式(XVI)化合物与化合物G-M反应以形成式(XVII)化合物
合成方法(04)的该步骤(iii)，即式(XVI)化合物与化合物G-M反应为通式(XVII)化合物，可以在如合成方法(01)的步骤(iv)中所述的Stille或Suzuki偶联反应的条件下进行。
步骤(iv)：使通式(XVII)化合物氧化为相应的通式(XVIII)的亚砜
合成方法(04)的该步骤(iv)，即用氧化剂处理式(XVII)化合物以形成式(XVIII)的亚砜，例如在合成方法(01)的步骤(v)中所述的条件下进行。
步骤(v)：使式(XVIII)的酯转化为式(XIX)的羧酸
合成方法(04)的该步骤(v)，即式(XVIII)化合物的酯裂开（cleavage）(酯水解)以形成通式(XIX)化合物，通过已知方法进行。酯裂开例如由P.G.M. Wuts, T.W. Greene在Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, 2007, 第533-646页,Wiley-Interscience中描述。其可以水解进行，例如在有机溶剂(可以向其中添加不同比例的水)中的酸或碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)存在的情况下进行。其它常用的酯裂开方法涉及通过通常已知的方法(例如使用二氯甲烷中的三氟乙酸)的酸-催化的叔丁酯(Rc = 叔丁基)的裂开方法，或芐酯(如果Rc = 苄基)的水解。
步骤(vi)：使式(II)的胺与式(XIX)的羧酸反应为通式(X)的甲酰胺类(1H-吲哚-6-甲酰胺)
合成方法(04)的步骤(vi)，即通式(II)的胺与通式(XIX)的羧酸的偶联，在如例如合成方法(01)的步骤(i)中所述的已知条件下进行。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(05)：
反应方案05：
步骤(i)：使通式(XII)的2-氯嘧啶化合物与通式(XV)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)反应
合成方法(05)的该步骤(i)，即通式(XII)的2-氯嘧啶与通式(XV)的烷硫基化合物(3-(烷硫基)-1H-吲哚)的反应，可以使用合成方法(02)的步骤(i)中所述的方法进行。
用于制备式(I-A)化合物的合成方法(06)：
反应方案06：
在该反应方案06中，Rd代表氢和(C1-C6)-烷基，且化合物G-M中的G和M具有前述含义。
步骤(i)：在Vilsmeier-Haack反应条件下将式(IV)化合物转化为式(XX)化合物
合成方法(06)的该步骤(i)，即化合物(IV)转化为通式(XX)化合物，在Vilsmeier-Haack反应(Synlett 2003, 1, 138-139)的条件下进行。因此，N,N-二甲基甲酰胺与磷酰氯的反应导致形成氯亚胺盐（chloroiminium），其在0℃至100℃的温度下、优选0℃至30℃的温度下与通式(IV)化合物反应，形成式(XX)化合物。
步骤(ii)：使式(XX)化合物转化为通式(XXI)化合物
合成方法(06)的该步骤(ii)，即式(XX)化合物转化为通式(XXI)化合物(其中Rd为氢)，在醛还原为伯醇的标准条件下进行。合适的还原剂是溶剂如甲醇中的烷基硼氢化物例如硼氢化钠或硼氢化锂，在0℃至30℃的范围内的温度下。通式(XXI)化合物(其中Rd为(C1-C6)-烷基)在Grignard反应条件下使通式(XX)化合物与烷基镁卤化物反应而获得。所述反应通常在溶剂如二乙醚或THF中在优选-70℃至0℃的范围内的温度下进行。
步骤(iii)：使5-溴-2-氯嘧啶(VII)与式(XXI)化合物反应
合成方法(06)的该步骤(iii)，即5-溴-2-氯嘧啶(VII)与通式(XXI)化合物反应以形成通式(XXII)化合物，分别通过合成方法(01)的步骤(iii)中所述的方法进行。
步骤(iv)：在钯-催化的交叉偶联反应条件下使式(XXII)化合物与化合物G-M反应以形成式(XXIII)化合物
合成方法(06)的步骤(iv)，即化合物G-M与通式(XXII)化合物的反应，在如合成方法(01)的步骤(iv)中所述的Stille或Suzuki偶联反应条件下进行。
根据本发明第一个方面的化合物详细说明在下表1中，但本发明不限制于此。
在实验的说明中使用以下缩写：
APCI=大气压化学离子化；(AtaPhos)2PdCl2 = 双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；BINAP = 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基；BOP = (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；calc.= 计算值；CDI = 羰基二咪唑；d = 天；dba = 二亚苄基丙酮；DavePhos = 2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯；DMAP = N,N-二甲基吡啶-4-胺；DME = 二甲氧基乙烷；DMF = N,N-二甲基甲酰胺；DMSO = 二甲亚砜；EDCxHCl= 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；ES-MS = 电喷雾质谱法(ES-MS)；eq.= 当量；h = 小时；HATU = 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；HOBt = 1-羟基苯并三唑一水合物；min. = 分钟；MTBE = 甲基-叔丁基醚；NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮；PdCl2(dppf) = [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物；Rt =保留时间；SFC = 超临界流体色谱法；T3P = 1-丙基膦酸环酐，tBuXPhos = 2-二-叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯；tert = 叔；TFA = 2,2,2-三氟乙酸；THF = 四氢呋喃；TLC =薄层色谱法；TOFMS =飞行时间质谱仪；Xantphos = 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
使用以下分析型HPLC方法：
方法1:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：35℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：3 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：乙腈；流动相 B：水中的10mM乙酸铵
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.0
1.5 5 95 1.0
3 15 85 1.0
7 55 45 1.0
10 95 5 1.0
14 95 5 1.0
17 5 95 1.0
20 5 95 1.0
方法2:
柱：Sunfire C18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm)；柱温：环境
流量：1.0 mL/min
进样体积： 3 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：乙腈中的0.1%甲酸；流动相 B：水中的0.1%甲酸
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.0
1.5 5 95 1.0
3 15 85 1.0
7 55 45 1.0
10 95 5 1.0
14 95 5 1.0
17 5 95 1.0
20 5 95 1.0
方法3:
柱：Acquity UPLC BEH C18 (100 mm x 2.1 mm, 1.7 µm)；柱温：35℃
流量：0.3 mL/min
进样体积： 0.5 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的5mM乙酸铵；流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 0.3
0.6 5 95 0.3
1.5 15 85 0.3
4 55 45 0.3
5.5 95 5 0.3
7.8 95 5 0.3
9 5 95 0.3
10 5 95 0.3
方法4:
柱：XBridge C18 (4.6 x 50 mm, 5.0 µm)；仪器：Shimadzu Prominence
流量：1.2 mL/min
检测：220和260 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 90 10 1.2
1.5 70 30 1.2
3.0 10 90 1.2
4.0 10 90 1.2
5.0 90 10 1.2
质谱条件
仪器：来自Applied Biosystem 的API 2000 LC/MS/MS；离子化技术：使用API源的ESI；去簇电压：10-70 V，取决于化合物的离子化；
质量范围：100-800 amu
扫描类型：Q1
极性：+ Ve
离子源：Turbo喷雾
离子喷雾电压：对于+Ve模式，+5500
质量源温度：200℃。
方法5:
柱：Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm, 5 µm)；仪器：Shimadzu Prominence
流量：1.2 mL/min
检测：220和260 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 90 10 1.2
1.5 70 30 1.2
3.0 10 90 1.2
4.0 10 90 1.2
5.0 90 10 1.2
质谱条件
仪器：来自Applied Biosystem 的API 2000 LC/MS/MS
离子化技术：使用API源的ESI
去簇电压：10-70 V，取决于化合物的离子化
质量范围：100-800 amu
扫描类型：Q1
极性：+ Ve
离子源：Turbo喷雾
离子喷雾电压：对于+Ve模式，+5500
质量源温度：200℃。
方法6:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm)；柱温：25℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：乙腈；流动相 B：水中的10mM乙酸铵
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.0
1.5 5 95 1.0
3 15 85 1.0
7 55 45 1.0
10 95 5 1.0
14 95 5 1.0
16 100 0 1.0
18 5 95 1.0
20 5 95 1.0
方法7:
柱：Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm, 5 µm)
仪器：Shimadzu Prominence
柱温：25℃
进样体积：2 μl
流量：1.0 mL/min
检测：220和260 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵
流动相 B：乙腈
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 95 5 1.0
1 95 5 1.0
7.0 50 50 1.0
10.0 10 90 1.0
11.0 10 90 1.0
12.0 95 5 1.0
质谱条件
仪器：来自Applied Biosystem的API 2000 LC/MS/MS
离子化技术：使用API源的ESI
去簇电压：10-70 V，取决于化合物的离子化
质量范围：100-800 amu
扫描类型：Q1
极性：+ Ve
离子源：Turbo喷雾
离子喷雾电压：对于+Ve模式，+5500
质量源温度：200℃。
方法8:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.2 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；B: 乙腈；流动相
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.2
2 55 45 1.2
5 70 30 1.2
7 95 5 1.2
10 95 5 1.2
12 100 0 1.2
14 5 95 1.2
16 5 95 1.2
方法9:
柱：Acquity UPLC BEH C18 (100 mm x 2.1 mm, 1.7 µm)
柱温：35℃
流量：0.3 mL/min
进样体积： 1 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的0.025% TFA
流动相 B：乙腈中的0.025% TFA
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 0.3
0.6 5 95 0.3
1.5 15 85 0.3
4 55 45 0.3
5.5 95 5 0.3
7.8 95 5 0.3
9 5 95 0.3
10 5 95 0.3
方法10:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵 B: 乙腈; 流动相
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.0
1.5 5 95 1.0
3 15 85 1.0
5 55 45 1.0
8 95 5 1.0
14 95 5 1.0
15 95 5 1.0
方法11:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.0 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵 B: 乙腈; 流动相
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 30 95 1.0
7 55 95 1.0
10 95 85 1.0
15 95 45 1.0
16 100 5 1.0
18 30 5 1.0
20 30 5 1.0
方法12:
柱：XBridge C18 (150 mm x 4.6 mm, 5.0 µm)；柱温：25℃
流量：1.2 mL/min
进样体积：2 μl
检测：215和254 nm
流动相 A：水中的10mM乙酸铵；B：乙腈；流动相
梯度：
时间(min) % A % B 流量(ml/min)
0 5 95 1.2
1.2 5 95 1.2
3 55 45 1.2
5 70 30 1.2
7 95 5 1.2
10 95 5 1.2
12 100 0 1.2
14 5 95 1.2
16 5 95 1.2
通用程序1(Suzuki偶联)：
将碳酸钾(6.9 mmol, 3.0 eq)、Pd2(dba)3 (0.21 mmol, 0.1eq)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.12 mmol, 0.05 eq)在室温在氩气气氛下添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)-甲酮(2.3 mmol, 1.0 eq)和苯基硼酸(2.8 mmol, 1.2 eq)于脱气的THF/水(25 mL, 4:1)中的搅拌溶液。将反应混合物在30℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯(10mL)稀释。对于后处理，将混合物过滤通过硅藻土（celite）塞、用水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，并通过柱色谱法[硅胶100-200目，乙酸乙酯和石油醚的共混物]纯化残余物。
通用程序2(氧化成甲基亚砜)：
将间氯过氧苯甲酸(0.22 mmol, 1.0 eq)在0℃下添加至3-(烷硫基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 (0.22 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷 (10 mL)中的搅拌溶液，并在室温下继续搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，使用例如乙酸乙酯作为洗脱液(替代的溶剂系统可以是共混物甲醇和二氯甲烷)。
通用程序3(氧化成甲基砜)：
将间氯过氧苯甲酸(1.2 mmol, 3.0 eq)在室温下添加至3-(烷硫基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 (0.4 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷 (10 mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌2小时。添加二氯甲烷(10 mL)，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物通过制备型TLC纯化，使用甲醇和二氯甲烷的共混物(替代的溶剂系统可以是共混物乙酸乙酯/石油醚)作为洗脱液。
通用程序4(Suzuki偶联)：
将1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 (1.88 mmol, 1.0 eq)和苯基硼酸(2.25 mmol, 1.2 eq)于THF/水(25mL, 4:1)中的搅拌溶液在室温下用氩气脱气15分钟。添加碳酸钾(0.78 g, 5.63 mmol, 3.0 eq)、Pd2(dba)3 (0.171 g, 0.187 mmol, 0.1eq)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.027 g, 0.094 mmol, 0.05 eq)并在30℃下继续搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀释，过滤通过硅藻土垫，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗产物通过柱色谱法纯化[硅胶100-200目，例如乙酸乙酯/石油醚1:2]。
合成实施例1: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6基) (吗啉代)-甲酮(化合物编号1)
1a) (1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将1-羟基-7-氮杂苯并三唑 (0.844 g, 6.21 mmol, 0.05 eq)、EDCxHCl (26.09 g,136.64 mmol, 1.1 eq)和吗啉 (12.9 g, 149.06 mmol, 1.2 eq)添加至1H-吲哚-6-甲酸(20.0 g, 124.22 mmol, 1.0 eq)于DMF (150 mL)中的搅拌溶液。在室温下继续搅拌16小时，然后将水(200 mL)倒入反应混合物中。将混合物用二氯甲烷(2 x 150 mL)萃取并将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：16.0 g (理论值的56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.65-3.48 (m, 8H)。
1b) (3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将二甲基硫烷(Dimethylsulfane)(8.17 mL, 109.32 mmol, 1.1 eq)在0℃下逐滴添加至N-氯代琥珀酰亚胺 (14.53 g, 109.32 mmol, 1.1 eq)于二氯甲烷 (50 mL)中的搅拌悬浮液。将反应混合物冷却至-20℃，并逐滴添加二氯甲烷(120 mL)中的(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(16.0 g, 99.37 mmol, 1.0 eq)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂蒸发并用二甲苯(100 mL)替代。将混合物回流1小时，冷却至环境温度，然后通过硅胶柱[100-200目，甲醇/二氯甲烷=1: 19]。获得的产物(16.0 g)未经进一步纯化即使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.51 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 2H),7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 8H),2.56 (s, 3H)。
1c) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将叔丁醇钾(9.75 g, 86.95 mmol, 1.5 eq)和5-溴-2-氯嘧啶(11.21 g, 57.97mmol, 1.0 eq)添加至DMF(100 mL)中的(3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(16.0g, 57.97 mmol, 1.0 eq)。将混合物在120℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(100 mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(2 x 100 mL)和盐水(50 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏出，并将残余物通过硅胶柱色谱法[100-200目；乙酸乙酯/石油醚=1：1]纯化。收率：8.0 g (32%，经两个步骤)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.06 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.78-3.34(m, 8H), 2.52 (s, 3H)。
1d) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将碳酸钾(5.73 g, 41.57 mmol, 3.0 eq)、Pd2(dba)3 (1.26 g, 1.39 mmol, 0.1eq)和 三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.2 g, 0.69 mmol, 0.05 eq)在室温下在氩气气氛下添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)-甲酮(6.0 g, 13.85mmol, 1.0 eq)和(2-氟苯基)硼酸(2.31 g, 16.62 mmol, 1.2 eq)于THF/水(100 mL, 4:1)中的搅拌溶液。将混合物在30℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯(50 mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法[100-200目；乙酸乙酯/石油醚=2：3]纯化。收率：4.0 g (理论值的64%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.90 (s,1H), 8.35 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H),3.78-3.34 (s, 8H), 2.54 (s, 3H)。
1e) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6基)(吗啉代)- 甲酮
根据通用程序2从(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)-甲酮(100 mg, 0.223 mmol)制备。白色固体。收率：70 mg (理论值的67%)。熔融范围：214-217℃。HPLC (方法1)：Rt = 9.14 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 464.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.64 (brs, 8H), 3.08 (s, 3H)。
合成实施例2:4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1基) 嘧啶-5-基)苯甲腈 (化合物编号2)
2a) 4-氟-3-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈
根据通用程序1从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(1.0 g, 2.309 mmol, 1.0 eq)和(5-氰基-2-氟苯基)硼酸(0.451 g, 2.77 mmol, 1.2eq)合成。收率：0.4 g (理论值的36%)
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.88 (s,1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.39 (dd, J =8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.8-3.36 (m, 8H), 2.55 (s, 3H)。
2b) 4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5- 基)苯甲腈
将2a)下获得的产物(200 mg, 0.422 mmol, 1.0 eq)根据通用程序2的指示反应。将粗产物通过制备型TLC纯化，使用二氯甲烷中的5%甲醇作为洗脱液。白色固体。收率：120 mg(理论值的58%)。熔融范围：262-266℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.54 min。质谱：m/z: [M+H]+ =489.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.40 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H),7.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.81-3.39 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
合成实施例3: (1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代) 甲酮(化合物编号3)
3a) (1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
根据通用程序1从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(1.0 g, 2.30 mmol, 1.0 eq)和(2-氯苯基)硼酸(0.429 g, 2.77 mmol, 1.2 eq)合成。收率：0.7 g (理论值的65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.04 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz,1H), 3.71-3.41 (m, 8H), 2.55 (s, 3H)。
3b) (1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮
将3a)下获得的产物(150 mg, 0.323 mmol)根据通用程序2进行转化。白色固体。收率：80 mg (理论值的51%)。熔融范围：226-230℃。HPLC (方法1)：Rt = 9.55 min。质谱：m/z:[M+H]+ = 481。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.43(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.71-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
合成实施例4: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉 代) 甲酮(化合物编号4)
4a)(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
根据通用程序1从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.7 g, 1.616 mmol)和苯基硼酸(0.232 g, 1.939 mmol)获得。收率：0.5 g (理论值的72%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.78-3.34 (m, 8H), 2.54 (s,3H)。
4b)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将来自前述步骤的产物(200 mg, 0.464 mmol)根据通用程序2的指示反应。白色固体。收率：125 mg (理论值的60%)。熔融范围：239-242℃。HPLC (方法2)：Rt = 9.68 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 447.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.31 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.78-3.34 (m, 8H), 3.08 (s,3H)。
合成实施例5: 4-氟-3-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基) 嘧啶-5-基)苯甲腈 (化合物编号5)
从4-氟-3-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈(200 mg, 0.422 mmol)根据通用程序3获得。白色固体。收率：110 mg (理论值的51%)。熔融范围：316-319℃。HPLC (方法3)：Rt = 5.0 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 505.9
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.29 (s, 2H), 8.93 (d, J = 4.7 Hz,2H), 8.41 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.81-3.35 (m, 8H),3.40 (s, 3H)。
根据通用程序3制备以下化合物：
化合物编号6: (1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(合成实施例6)
白色固体。收率：140 mg (理论值的67%)。熔融范围：247-252℃。HPLC (方法3)：Rt =5.25 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 498.9。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H),7.37-7.31 (m, 1H), 3.81-3.34 (s, 8H), 3.39 (s, 3H)。
化合物编号7: 3-氟-4-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基) 嘧啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例7)
白色固体。收率：80 mg (理论值的32%)。熔融范围：263-266℃。HPLC (方法3)：Rt =4.19 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 523.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.65 (s, 1H),7.52 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 8H), 3.39 (s, 3H)。
化合物编号8: 2-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基) 苯甲腈 (合成实施例8)
白色固体。收率：180 mg (理论值的84%)。熔融范围：265-269℃。HPLC (方法3)：Rt =4.84 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 487.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 9.29 (s, 2H), 8.95-8.94 (m, 2H), 8.10(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.71-3.42 (m, 8H), 3.40 (s,3H)。
化合物编号9: (1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(合成实施例9)
白色固体。收率：165 mg (理论值的77%)。熔融范围：235-239℃。HPLC (方法2)：Rt =10.92 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 497.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.95-8.90 (m, 2H),8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 3.68-3.48 (m,8H), 3.39 (s, 3H)。
化合物编号10: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉 代) 甲酮(合成实施例10)
白色固体。收率：90 mg (理论值的42%)。熔融范围：270-274℃。HPLC (方法2)：Rt =10.61 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 463.3。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.36 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H),7.52-7.49 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 3.39 (s, 3H)。
化合物编号11: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(合成实施例11)
白色固体。收率：75 mg (理论值的70%)。熔融范围：267-270℃。HPLC (方法1)：Rt =9.91 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 480.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.96-8.90 (m,2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 3.64 (brs, 8H), 3.31 (s, 3H)。
合成实施例12: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(哌 嗪-1-基)甲酮(化合物编号12)
12a) 4-(1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
以与程序1a)下所述的类似方式从1H-吲哚-6-甲酸(4.0 g, 24.84 mmol, 1.0 eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.6 g, 24.84 mmol, 1.0 eq)制备。白色固体。收率：5.0 g (理论值的61%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H),3.62-3.42 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
12b) 4-(3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于程序1b)从4-(1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0 g, 6.079 mmol)合成。获得的产物(2.0 g)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
12c) 4-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
遵循1c)的指示从12b)的产物(1.2 g, 3.2 mmol, 1.0 eq)和2-氯-5-苯基嘧啶(0.604g, 3.2 mmol, 1.0 eq)制备。收率：700 mg。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.87-7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71-7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H),3.70-3.38 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 1.41(s, 9H)。
12d)4-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
根据通用程序2从12c)(300 mg, 0.56 mmol)获得。以二氯甲烷中的3%甲醇作为洗脱液来进行制备型TLC。白色固体。收率：170 mg (54%收率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.54 (m,2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.70-3.35 (m, 8H),3.09 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
12e)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲 酮
将TFA (0.5 mL)在室温下添加至二氯甲烷(5 mL)中的化合物12d)(170 mg, 0.311mmol)，并将溶液搅拌2小时。然后将反应混合物用水稀释，经由添加饱和碳酸氢钠溶液来调节至pH 8，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过制备型TLC纯化，使用5%甲醇于二氯甲烷中的共混物作为洗脱液。白色固体。收率：75 mg (理论值的51%)。熔融范围：193-197℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.02 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 446.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.63-7.45 (m, 3H), 7.38(dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.7-3.4 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.9-2.6 (s, 4H)。
合成实施例13: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物编号13)
13a) 2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶
将四(三苯基膦)钯(0)(2.06 g, 1.79 mmol, 0.1 eq)和碳酸铯(17.4 g, 53.69mmol, 2.0 eq)在氩气气氛下在室温下添加至5-溴-2-氯嘧啶(2.5 g, 17.86 mmol, 1 eq)和(2-氟苯基)硼酸(3.45 g, 17.86 mmol, 1.0 eq)于1,4-二氧杂环己烷/水(30 mL, 4:1))中的搅拌溶液。将混合物加热至90℃，搅拌3小时，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀释，用水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂并将残余物通过柱色谱法纯化[硅胶100-200目，乙酸乙酯/石油醚1: 19]。收率：2.0 g (理论值的53%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.83 (s, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H)。
13b) 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
根据程序1c)从12b)的产物(1.2 g, 3.2 mmol, 1.0 eq)和2-氯-5-(2-氟苯基)-嘧啶(0.665 g, 3.2 mmol, 1.0 eq)获得。收率：800 mg (理论值的46%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 7.81-7.66 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.81-3.34 (m,8H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
13c) 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
遵循通用程序2的指示从13b) (250 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq)合成目标化合物。白色固体。收率：170 mg (理论值的66%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63-7.36 (m, 4H), 3.42 (m,8H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
13d) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪- 1-基)甲酮
类似于12e)的程序从13c) (170 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)制备。白色固体。收率：130mg (理论值的71%)。熔融范围：199-203℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.04 min。质谱：m/z:[M+H]+ = 464.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.90 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.58-7.52 (m,1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 3.70-3.37 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (bs, 5H)。
合成实施例14: (1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物编号14)
14a) 4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
根据通用程序1从4-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0 g, 1.876 mmol, 1.0 eq)和(3,4-二氟苯基)硼酸(0.353 g, 2.251 mmol,1.2 eq)制备。收率：0.6 g (理论值的56%)
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.10 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 3.82-3.35 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
14b) 4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
遵循通用程序2的指示从14a)(260 mg, 0.46 mmol)合成。收率：180 mg (理论值的67%)
14c) (1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪- 1-基)甲酮
以与12e)下所述的类似方式从14b) (180 mg, 0.31 mmol)制备。白色固体。收率：135mg (理论值的83%)。熔融范围：198-201℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.20 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 482.2。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 1H),7.44-7.20 (m, 2H), 3.72-3.37 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 4H)。
化合物编号15至17在三个步骤中从4-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以类似方式合成：
化合物编号15: 3-氟-4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例15)
白色固体。收率：170 mg。HPLC (方法1)：Rt = 6.60 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 506.7
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, δ ppm): 9.23 (S, 2H), 8.91 (S, 1H), 8.78 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.63 (s, 1H),7.40 (d,J = 8.3, 1H), 3.71-3.46 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.75 (s, 1H)。
化合物编号16: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲腈 (合成实施例16)
白色固体。收率：80 mg (理论值的75%)。熔融范围：230-235℃。HPLC (方法1)：Rt =7.23 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 471.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.82 (s,1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.40 (dd, J =8.1, 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.53 (m, 2H), 3.49-3.3 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.91-2.60 (m, 4H)。
化合物编号17: 4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1- 基)嘧啶-5-基)苯甲腈 (合成实施例17)
白色固体。收率：95 mg (理论值的76%)。熔融范围：159-163℃。HPLC (方法1)：Rt =7.67 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 489.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (s,1H), 8.40 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H),7.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.7-3.4 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.81-2.60 (m,4H)。
化合物编号18至20以与合成实施例1中所述的类似方式制备：
化合物编号18: (1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例18)
白色固体。收率：120 mg (理论值的58%)。熔融范围：230-233℃。HPLC (方法1)：Rt =9.34 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 482.8
1H NMR (300 MHz, DMSOd6, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.89-7.18 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.44-7.37 (m,1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.78-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号19: 3-氟-4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1- 基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例19)
白色固体。收率：72 mg (理论值的35%)。熔融范围：202-206℃。HPLC (方法3)：Rt =3.65 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 508.0。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 9.23 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.64 (s, 1H),7.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 8H), 3.06 (s, 3H)。
化合物编号20: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲腈 (合成实施例20)
白色固体。收率：185 mg (理论值的68%)。熔融范围：277-281℃。HPLC (方法3)：Rt =4.36 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 471.9
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.95(s, 1H), 8.82 (s, 1H),8.14-8.02 (m, 2H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.72 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.64-3.41 (m, 8H), 3.09 (s, 3H)。
合成实施例21: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪- 1-基)甲酮(化合物编号21)
21a) 4-(3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
根据通用程序3从12d)(300 mg, 0.567 mmol)制备。与通用程序的指示不同，粗产物不是通过制备型TLC纯化，而是将其在甲醇中研磨。白色固体。收率：180 mg (理论值的56%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.35 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.91 (s,1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.47 (m, 4H),3.7-3.3 (m, 11H), 1.41 (s, 9H)。
21b) (3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮
以与12e)的程序类似的方式从21a) (170 mg, 0.303 mmol)获得目标化合物。白色固体。收率：130 mg (理论值的93%)
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm)。9.33 (s, 2H), 8.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H),8.01 (d, J = 8.1, Hz 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61-7.42 (m, 4H), 3.7-3.4 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 4H)。
化合物编号22至26以与化合物编号21所述的类似方式获得。
化合物编号22: 3-氟-4-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基) 嘧啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例22)
从4-(1-(5-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。淡褐色固体。收率：130 mg
HPLC (方法3)：Rt = 3.61 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 523.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 9.27 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.20 (s,1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.2 Hz, 1H), 3.7-3.56 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.34-3.21 (s, 2H), 2.92-2.61 (m,3H)。
化合物编号23: (1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(合成实施例23)
从4-(1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得。白色固体。收率：120 mg。熔融范围：229-233℃。HPLC (方法1)：Rt = 8.83min。质谱：m/z: [M+H]+ = 498.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H),8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.39-7.33 (m,1H), 3.9-3.42 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.17-2.92 (m, 4H)。
化合物编号24: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (哌嗪-1-基)甲酮(合成实施例24)
从4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成。白色固体。收率：110 mg。熔融范围：206-210℃。HPLC (方法1)：Rt = 8.10 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 480.1。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.23 (s, 2H), 8.96 (d, J = 12.6 Hz,2H), 8.79 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.59-7.413(m, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (s, 4H)。
化合物编号25: 2-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)苯甲腈 (合成实施例25)
从4-(1-(5-(2-氰基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。白色固体。收率：100 mg。熔融范围：193-197℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.10 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 487.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.23 (s, 2H), 8.96 (d, J = 12.6 Hz,2H), 8.1 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H),7.78-7.70 (m, 1H), 7.5-7.46 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 3H),2.81-2.6(m, 4H)。
化合物编号26: 4-氟-3-(2-(3-(甲基磺酰基)-6-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基) 嘧啶-5-基)苯甲腈 (合成实施例26)
从4-(1-(5-(5-氰基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成。白色固体。收率：110 mg。熔融范围：279-283℃。HPLC (方法3)：Rt =4.31 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 505.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.26 (s, 2H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H),8.37 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.73-7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.39-3.23 (m, 5H), 2.82-2.6 (m, 4H)。
合成实施例27: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(化合物编号27)
27a) 6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
将(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(200 mg, 0.869 mmol, 1.0 eq)于DMF (3.0 ml)中的溶液在0℃下在搅拌下逐滴添加至DMF(5.0 mL)中的磷酰氯(0.34 mL, 2.60 mmol, 3.0eq)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。合并有机层，用盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化[100-200目；甲醇/二氯甲烷=1: 9]。白色固体。收率：100 mg(理论值的45%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12.23 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H),3.75-3.41 (m, 8H)。
27b) (3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将硼氢化钠(220 mg, 5.81 mmol, 3.0 eq)在室温下添加至产物27a) (500 mg, 1.94mmol, 1.0 eq)于甲醇 (10 mL)中的搅拌溶液并继续搅拌2小时。在真空下去除甲醇，添加水(50 mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：400 mg (理论值的80%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.07 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H),4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65-3.45 (m, 8H)。
27c) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
以与1c)的程序类似的方式从27b) (700 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq)和5-溴-2-氯嘧啶(520 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq)制备。将粗产物(raw product)通过柱色谱法纯化[100-200目；乙酸乙酯/石油醚=7: 3]。白色固体。收率：400 mg (理论值的35%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.04 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72-3.41 (m, 8H)。
27d) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲 酮
根据通用程序1从27c) (400 mg, 0.959 mmol, 1.0 eq)和(2-氟苯基)硼酸(133 mg,0.959 mmol, 1.0 eq)制备。白色固体。收率：230 mg (理论值的55%)。熔融范围：190-194℃。HPLC (方法1)：Rt = 9.69 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 433.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.11 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H),8.33 (s, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.1 Hz,2H), 3.72-3.38 (m, 8H)。
合成实施例28:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(化合物编号28)
28a) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
将戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin periodinane)(235 mg, 0.556 mmol, 1.5 eq)在0℃下添加至二氯甲烷(10 mL)中的27d)的产物(160 mg, 0.370 mmol, 1.0 eq)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤通过硅藻土垫。将过滤器用二氯甲烷冲洗并将滤液经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：140 mg。质谱：m/z: [M+H]+ = 430.9
28b) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将甲基碘化镁(二乙醚中的3M溶液，0.17 mL, 0.522 mmol, 1.5 eq)在-70℃下添加至28a) (150 mg, 0.348 mmol, 1.0 eq)于干燥THF (10 mL)中的搅拌溶液，并在-50℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭，用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过制备型TLC纯化，使用石油醚中的70%乙酸乙酯作为洗脱液。白色固体。收率：70 mg (理论值的45%)。熔融范围：209-213℃。HPLC (方法1)：Rt = 10.09 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 447.0。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 3.65-3.41(m, 8H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
合成实施例29:(3-(乙基亚磺酰基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(化合物编号29)
29a) (3-(乙硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
以与对于1b)所述类似的方式从(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(1.5 g, 6.52 mmol,1.0 eq)合成。收率：1.3 g。质谱：m/z: [M+H]+ = 291.4。
29b) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(乙硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将产物29a) (1.5 g, 5.17 mmol, 1.0 eq)和5-溴-2-氯嘧啶(1.0 g, 5.17 mmol,1.0 eq)如程序1c)中所述反应。收率：700 mg。质谱：m/z: [M+H]+ = 446.6 / 448.7。
29c) (3-(乙硫基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
根据通用程序1从29b)(700 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq)和(2-氟苯基)硼酸(206 mg,1.72 mmol, 1.1 eq)获得。收率：400 mg。质谱：m/z: [M+H]+ = 463.4。
29d)(3-(乙基亚磺酰基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮
根据通用程序2从29c) (400 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq)制备目标化合物。白色固体。收率：110 mg (7%，经最后四步)。熔融范围：122-126℃。HPLC (方法3)：Rt = 4.972 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 479.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s,1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 3.65-3.38 (m, 8H), 3.31-3.18 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
合成实施例30: (1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(化合物编号30)
30a) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将间氯过氧苯甲酸(77%, 2.10 g, 9.42 mmol)于二氯甲烷 (20 mL)中的溶液在0℃下添加至干燥二氯甲烷(300 mL)中的(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.18 g, 0.25 mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入饱和亚硫酸钠溶液(20 mL)。在搅拌15分钟后，将有机层分离，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1: 40]。白色固体。收率：3.2 g。
30b) (1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗 啉代)-甲酮
将氟化钾(0.048 g, 0.83 mmol)、2,3-二氟苯基硼酸(0.10 g, 0.67 mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0) (0.026 g, 0.05 mmol)在室温下在氩气气氛下添加至[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.15 g, 0.33 mmol)于干燥THF(12 mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下加热16小时，然后过滤通过硅藻土塞并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1: 40]。白色固体。收率：100 mg (理论值的63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.94 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H),3.67-3.58 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号31至46以类似方式合成：
化合物编号31: 4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5- 基)苯甲腈 (合成实施例31)
将粗产物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1: 50]，随后用二氯甲烷/己烷(1:2)研磨。白色固体。收率：0.35 g (理论值的83%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.35 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.43 (d, 1H, J = 8.0Hz), 3.66-3.58 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号32: (1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例32)
尽管从程序30b)，但目标产物通过HPLC纯化、而不是通过快速色谱法纯化。白色固体。收率：0.07 g (理论值的34%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43-7.36 (m,3H), 3.66-3.58 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号33: (1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例33)
通过制备型HPLC纯化。浅黄色固体。收率：0.09 g (理论值的42%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82-7.8 (m, 2H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H,J = 8 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 8H), 3.07 (s,3H)。
化合物编号34: (1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例34)
通过制备型HPLC纯化粗产物。白色固体。收率：75 mg (理论值的49%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.74-7.7 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.42(d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.07(3 H)。
化合物编号35: 3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例35)
通过HPLC纯化。白色固体。收率：0.10 g (理论值的62%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.37 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8Hz), 7.67 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67(bs, 4H), 3.64 (bs, 8H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号36: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(3-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例36)
通过制备型HPLC纯化粗产物。白色固体。收率：0.08 g (理论值的46%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.34 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 4 Hz), 7.84(t, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.29(s, 3H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号37: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例37)
通过制备型HPLC纯化。白色固体。收率：0.05 g (理论值的40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.23 (bs, 2H), 8.93 (bs, 1H),8.74 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.32 (bs,1H), 3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
化合物编号38: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例38)
通过快速色谱法、随后是制备型HPLC纯化粗产物。白色固体。收率：0.04 g (理论值的37%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = Hz), 7.34-7.29 (m, 2H),7.09 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (bs, 4H), 3.58 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号39: (1-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例39)
白色固体。收率：0.09 g (理论值的41%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.1 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8Hz), 7.04-6.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号40: 3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲腈 (合成实施例40)
白色固体。收率：0.35 g (理论值的83%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.34 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92(d, 1H, J = 8 Hz), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (bs, 4H),3.59 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号41: (1-(5-(2-氟-5-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例41)
白色固体。收率：0.14 g (理论值的67%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.44 (s, 1H), 9.1 (s, 2H), 8.92(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.2(t, 1H, J = 10 Hz), 7.05 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.66 (bs, 4H), 3.58 (bs,4H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号42: 4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例42)
通过制备型HPLC纯化粗产物。白色固体。收率：0.11 g (理论值的68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.37 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.01-7.98 (m, 6H) 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.28 Hz), 3.64 (bs,8H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号43:4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1- 基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺 (合成实施例43)
通过制备型HPLC纯化。白色固体。收率：0.11 g (理论值的66%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.28 (d, 1H, J = 5.96 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.54 (m,2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.63 (bs, 8H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号44: (1-(5-(2,6-二氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例44)
通过快速柱色谱法和制备型TLC纯化[乙酸乙酯/己烷=4: 5]。白色固体。收率：0.10 g(理论值的47%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (s,1H),8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64-7.6 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.36(t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.66 (bs, 8H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号45: (1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例45)
首先通过快速柱色谱法、然后通过制备型HPLC纯化粗产物。白色固体。收率：0.08 mg(理论值的49%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.25 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H),8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.42-7.41 (m, 3H),7.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.9 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8 H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号46: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(对-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例46)
对于纯化，使粗产物首先经历快速色谱法，然后经历制备型HPLC。白色固体。收率：0.06g (理论值的29%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.23 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.74(s, 1H),8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H),3.66-3.58 (m, 8 H), 3.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
化合物编号47: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例47)
将四(三苯基膦)钯(0) (11 mg, 0.0092 mmol)和2 M 碳酸钠溶液(0.51 mL)在氩气气氛下且在室温下添加至30a) (0.18 g, 0.40 mmol)于DME (6 mL)中的溶液。添加乙醇(6mL)中的4-吡啶基硼酸(0.06 g, 0.52 mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1:50]，随后用丙酮/己烷(1：3)研磨。白色固体。收率：0.10 g (理论值的56%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.37 (s, 2H), 8.94 (s, 1H),8.75-8.74 (m, 3H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.12 Hz), 7.43(d, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.59 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.08 (s,3H)。
化合物编号48: (1-(5-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例48)
使[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.20 g,0.44 mmol)和 2-氟-3-吡啶基硼酸(0.078 g, 0.56 mmol)以与对于实施例47所述的类似方式反应。将去除溶剂后从滤液获得的残余物通过快速柱色谱法纯化。白色固体。收率：0.12 g (理论值的58%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 4和8Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4 Hz),3.07 (s, 3H)。
合成实施例49: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(化合物编号49)
49a)(3-(甲硫基)-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
遵循实施例47的程序从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.22 g, 0.51 mmol)和3-吡啶基硼酸(0.078 mg, 0.63 mmol)合成目标化合物。白色固体。收率：0.17 g (理论值的77%)
49b)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲 酮
将间氯过氧苯甲酸(48 mg, 0.21 mmol)在0℃下添加至49a) (0.18 g, 0.25 mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用饱和亚硫酸钠溶液(20 mL)淬灭并搅拌另外5分钟。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 20 mL)和盐水(1 x 20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1: 25]。白色固体。收率：0.06 g (理论值的53%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03(d, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.67-3.59(m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
合成实施例50:(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(化合物编号50)
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.014 g, 0.016mmol)在氩气气氛下在室温下添加至[(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.15 g, 0.33 mmol)、双(频哪醇合)二硼 (0.093 g, 0.37 mmol)和乙酸钾(0.099 g, 0.99 mmol)于二氧杂环己烷(6 mL)中的溶液。将反应混合物在115℃下加热40分钟，然后冷却至环境温度。对于Suzuki偶联，其也在惰性气氛下进行，添加2-溴吡啶(0.078 g, 0.49 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.019 g, 0.016 mmol)和2M 碳酸钾溶液(0.5 mL)。将混合物在100℃下搅拌2.5小时，然后过滤通过硅藻土塞。将滤液浓缩，并将所得残余物通过快速柱色谱法纯化[甲醇/二氯甲烷=1: 50]，随后用二氯甲烷/己烷(1: 2)研磨。白色固体。收率：45 mg (理论值的30%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.55 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.76(s, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 3.66(bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H)。
合成实施例51: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物编号51)
51a) 3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将二甲基硫醚(0.54 mL, 7.42 mmol)在0℃下逐滴添加至N-氯代琥珀酰胺(0.99 g,7.42 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的悬浮液。将反应混合物冷却至-20℃，并添加1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0 g, 5.71 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物和二甲苯(50 mL)在140-150℃下回流1小时。在真空下去除二甲苯并将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷/己烷=1: 1]。浅褐色固体。收率：0.9 g (理论值的71%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.26 min; m/z [M+H]+ =222。
51b) 1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将叔丁醇钾(4.41 g, 39.36 mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(5.0 g, 26.2 mmol)添加至3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(5.8 g, 26.2 mmol)于DMF (60 mL)中的溶液。将所得混合物在120℃下加热16小时，然后冷却并倒至冰冷的水(100 mL)上。将混合物用MTBE(3 x 50mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将粗材料通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；乙酸乙酯/己烷=1: 9]。白色固体。收率：6.0 g (理论值的61%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.15 min; m/z [M+H]+ = 379。
51c) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)钯(0) (0.15 g, 0.13 mmol)、2-氟苯基硼酸(0.93 g, 6.64 mmol)和乙醇 (40 mL)在氩气气氛下添加至DME(40 mL)中的51b)(2.0 g, 5.3 mmol)和2M碳酸钠溶液(5.3 mL)的混合物。将所得混合物在90℃下加热3小时，然后过滤通过硅藻土垫，将所述硅藻土垫随后用二氯甲烷(2 x 50 mL)冲洗。将滤液浓缩并将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷/己烷=1: 1]。白色固体。收率：2.0 g (理论值的96%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.41 min; m/z [M+H]+ = 394。
51d) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将二氯甲烷(5 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77 %, 0.98 g, 4.38 mmol)逐滴添加至51c)(2.3 g, 5.85 mmol)于二氯甲烷(25 mL)中的冰冷溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(50 mL)稀释，随后用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 50 mL)和盐水(1 x 50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发以获得粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷中的2%甲醇]。白色固体。收率：2.2 g (理论值的92%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.38 min; m/z [M+H]+ = 410。
51e) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸
将水(2 mL)中的氢氧化锂一水合物(0.34 g, 8.05 mmol)添加至甲酯51d) (2.2 g,5.37 mmol)于THF/水(1:1; 40 mL)中的冰冷悬浮液并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空下去除溶剂，并将剩余物溶解于水(20 mL)中并用乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗涤。将水相用硫酸氢钠酸化并用二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：1.8 g (理论值的85%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.6 min; m/z [M+H]+ = 396。
51f) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吡咯 烷-1-基)甲酮
将EDCxHCl (115 mg, 0.60 mmol)、羟基苯并三唑 (82 mg, 0.60 mmol)、二异丙基乙胺 (0.35 ml, 2.02 mmol)和吡咯烷(0.05 mL, 0.60 mmol)添加至51e) (200 mg, 0.50mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的冰冷悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷(40 mL)稀释。将有机相依次用饱和氯化铵溶液(2 x 50 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2x 30 mL)、水(30 mL)和盐水(30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷中的2%甲醇]。白色固体。收率：65 mg (理论值的28%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.13 min; m/z [M+H]+ = 449.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.8-7.76 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.4(m, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 4H)。
合成实施例52: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-甲酰胺 (化合物编号52)
将HATU (158 mg, 0.41 mmol)、二异丙基乙胺(0.32 ml, 0.41 mmol)和二甲胺(2M，在THF中)(0.95 mL,1.89 mmol)添加至51e) (150 mg, 0.38 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的冰冷悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷(40 mL)稀释并用饱和氯化铵溶液(2 x 30 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30 mL)、水(30 mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷中的2%甲醇]。白色固体。收率：62 mg (理论值的38%)。LC-MS (方法5)：Rt =2.99 min; m/z [M+H]+ = 423.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.54 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
化合物编号53至67以根据合成实施例53至67的类似方式合成。
化合物编号53: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-N-(四氢呋喃- 3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例53)
白色固体。收率：110 mg (对于最后一步，理论值的47%)。LC-MS (方法5)：Rt = 2.93min; m/z [M+H]+ = 465.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.32 (s, 1H), 9.2 (s, 2H), 8.8 (s, 1H),8.68 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.04-8.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.8 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.4 (m, 2H), 4.5 (bs,1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.08 (s, 3H),2.23-2.14 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H)。
化合物编号54: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-N-(四 氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例54)
白色固体。收率：55 mg (对于最后一步，理论值的23%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.0min; m/z [M+H]+ = 479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 12.0Hz), 7.76 (t, 1H,J = 8.0 Hz), 7.57-7.54 (m,1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 4.81 (bs, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H),3.75-3.71 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.95(s, 3H, 掩蔽于H2O峰下), 2.08-2.04 (m, 1H)。
化合物编号55: (1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲 基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(合成实施例55)
白色固体。收率：70 mg (对于最后一步，理论值的29%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.5min; m/z [M+H]+ = 478.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.73(bs, 1H), 8.0 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.4 (bs, 3H), 3.59 (bs,4H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 1.76 (bs, 2H)。
化合物编号56: 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-羰基)哌嗪-2-酮(合成实施例56)
白色固体。收率：131 mg (对于最后一步，理论值的72%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.6min; m/z [M+H]+ = 478
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.55 (bs, 1H), 7.46-7.4(m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.32 (bs, 2H), 3.12 (s, 3H)。
化合物编号57: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-N-(5-氧代吡 咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例57)
白色固体。收率：280 mg (对于最后一步，理论值的77%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.58min; m/z [M+H]+ = 478.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.34 (s, 1H), 9.2 (s, 2H), 8.89 (d, 1H,J = 6.2 Hz), 8.8 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz),7.8 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.47-7.4 (m, 2H),4.67-4.64 (m, 1H), 3.62 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.23-3.2 (m, 1H), 3.08 (s, 3H),2.58-2.54 (m, 1H), 2.35-2.3 (m, 1H)。
化合物编号58: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-N-(吡 咯烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例58)
经由类似于52)的指示酰胺偶联（amide coupling）51e)与3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、随后用二氯甲烷中的三氟乙酸脱保护来合成。白色固体。收率：100 mg (对于最后一步，理论值的44%)。LC-MS (方法4)：Rt = 2.58 min; m/z [M+H]+ = 477.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.53 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07-2.87 (m, 3H, 掩蔽于水峰下), 2.95 (3H, 掩蔽于水峰下), 2.8-2.74 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 2H)。
化合物编号59: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-N-(吡咯烷-3- 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例59)
经由酰胺偶联和随后用二氯甲烷中的三氟乙酸脱保护步骤从51e)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得。白色固体。收率：65 mg (对于最后一步，理论值的26%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.58 min; m/z [M+H]+ = 464.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 1H), 9.2 (s, 2H), 8.8 (s, 1H),8.46 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.58-7.54 (m,1H), 7.47-7.4 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.01-2.9 (m, 2H),2.79-2.66 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H)。
化合物编号60: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮(合成实施例60)
白色固体。收率：50 mg (对于最后一步，理论值的27%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.06min; m/z [M+H]+ = 479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H),7.43-7.39 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 1.87 (bs, 2H)。
化合物编号61: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺(合成实施例61)
白色固体。收率：68 mg (对于最后一步，理论值的33%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.93min; m/z [M+H]+ = 409.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.33 (s, 1H), 9.2 (s, 2H), 8.8 (s, 1H),8.58-8.53 (m, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.59-7.54 (m,1H), 7.47-7.4 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (d, 3H, J = 4.4 Hz)。
化合物编号62: N-(环丙基甲基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例62)
白色固体。收率：80 mg (对于最后一步，理论值的36%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.16min; m/z [M+H]+ = 449.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.34 (s, 1H), 9.2 (s, 2H), 8.8 (s, 1H),8.69 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.8 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47-7.4 (m, 2H), 3.2 (t, 2H, J =6.1 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.1-1.07 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.28-0.24 (m,2H)。
化合物编号63: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例63)
白色固体。收率：95 mg (对于最后一步，理论值的43%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.66min; m/z [M+H]+ = 439.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.34 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.8 (s,1H), 8.56 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.8 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.47-7.4 (m, 2H), 4.75 (t,1H, J = 5.6 Hz), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号64: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-3-(甲基 亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例64)
白色固体。收率：160 mg (对于最后一步，理论值的70%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.69min; m/z [M+H]+ = 453.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56-7.54 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.43 (bs, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 3.06 (s,3H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号65: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-(甲 基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例65)
白色固体。收率：110 mg (对于最后一步，理论值的47%)。HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.12min; m/z [M+H]+ = 466.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56-7.53 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.05 (s,3H), 2.92 (掩蔽于水峰下, 1H)。
化合物编号66: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例66)
白色固体。收率：0.17 g (对于最后一步，理论值的73%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.69min; m/z [M+H]+ = 465.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55-7.52 (m,2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.66 (bs, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.67-3.56 (m, 3H),3.41-3.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.01-2.0 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H)。
化合物编号67: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例68)
白色固体。收率：0.1 g (对于最后一步，理论值的43%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.67min; m/z [M+H]+ = 465
1H NMR (400 MHz DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56-7.5 (m, 2H),7.42-7.4 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.33 (bs, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.55 (bs,1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.01-1.83 (m, 2H)。
合成实施例编号68: (R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(化合物编号68)
68a) (3S)-4-甲基苯磺酸-1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基酯
将甲磺酰氯(0.32 mL, 4.12 mmol)和三乙胺(1.56 mL, 10.29 mmol)在5℃下逐滴添加至实施例67 (1.6 g, 3.43 mmol)于二氯甲烷(15 mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后倒至水上并用二氯甲烷(2 x 40 mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；二氯甲烷中的3%甲醇]。白色固体。收率：1.5 g(理论值的80%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.93 min; m/z [M+H]+ = 542.9。
68b) ((R)-3-叠氮基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺 酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
将叠氮化钠(0.31 g, 4.79 mmol)添加至68a) (0.75 g, 1.37 mmol)于DMF (8.65mL)中的溶液，并将所得混合物在60℃下搅拌2小时。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒至水上并用二氯甲烷(3 x 30 mL)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；二氯甲烷中的2.5%甲醇]。白色固体。收率：0.4 g (理论值的59%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 3.04 min; m/z [M+H]+ = 490.2。
68c) (R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
将氢氧化钯(0.16g；20% wt.)在氩气气氛下添加至甲醇(10 mL)中的68b)(0.42 g,0.85 mmol)。将所得混合物使用气球作为氢气源氢化2小时，然后过滤通过硅藻土垫。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化。白色固体。收率：45 mg (理论值的11%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.47 min; m/z [M+H]+ = 464.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H),7.42-7.38 (m, 2H), 4.11 (bs, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.21 (bs, 1H), 3.07 (s, 3H),2.09-1.28 (m, 4H)。
合成实施例69: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲 基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(化合物编号69)
在三个化学步骤中从68a)获得目标化合物。在第一步骤中，使用间氯过氧苯甲酸将化合物68a) 氧化成相应的甲基砜。然后分别类似于程序68b)和68c)，使甲基砜与叠氮化钠反应，随后氢化。白色固体。收率：75 mg。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.72 min; m/z [M+H]+ =479.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.6-7.54 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (m,1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.7-1.64 (m, 1H), 1.28 (bs, 2H)。
合成实施例70: 4-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基) 哌嗪-2-酮(化合物编号70)
以对于实施例52所述的类似方式从3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(200 mg, 0.53 mmol)和哌嗪-2-酮(64 mg, 0.63 mmol)合成。白色固体。收率：148 mg (理论值的61%)。HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.6 min; m/z [M+H]+ = 460.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.32 (bs.2H), 3.08 (s, 3H)。
合成实施例71: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(化合物编号71)
将HATU (144 mg, 0.379 mmol, 1.5 eq)和二异丙基乙胺(0.13 mL, 0.759 mmol,3.0 eq)在室温下添加至化合物51e) (100 mg, 0.253 mmol, 1.0 eq)和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.02 mL, 0.303 mmol, 1.2 eq)于干燥DMF (10 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后用冰水(20 mL)稀释。将沉淀固体过滤出并干燥。白色固体。收率：110mg (理论值的88%)。熔融范围：143-146℃。HPLC (方法1)：Rt = 10.03 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.36 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.21 (s,1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.58-7.39 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.65-3.29 (m, 7H) 3.09 (s, 4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.88-1.84(m, 1H), 1.72-1.1.66 (m, 1H)。
化合物编号72至85以根据合成实施例72至85的类似方式合成。
化合物编号72: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(合成实施例72)
白色固体。收率：76 mg (理论值的40%)。熔融范围：153-156℃。HPLC (方法1)：Rt =9.60 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.18 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.15-3.90 (m, 2H), 3.64-2.52 (m, 1H),3.50-3.42 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.08 (s, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H)。
化合物编号73: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(合成实施例73)
白色固体。收率：100 mg (理论值的82%)。熔融范围：196-200℃。HPLC (方法1)：Rt =8.51min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ 9.18 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H),7.49-7.37 (m, 3H), 4.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m,1H), 3.71-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 2H),1.50-1.30 (m, 2H)。
化合物编号74: (2,2-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(合成实施例74)
白色固体。收率：90 mg (理论值的81%)。熔融范围：206-209℃。HPLC (方法1)：Rt =9.77 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.82 (s, 1H),8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 3.81-3.60 (m,6H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
化合物编号75: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-N-(氧杂环丁 烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例75)
白色固体。收率：100 mg (理论值的88%)。熔融范围：236-240℃。HPLC (方法1)：Rt =8.90 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.36 (s, 1H), 9.24-9.20 (m, 3H), 8.82(s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 5.08-5.033 (m, 1H), 4.81 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H)。
化合物编号76: 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(合成实施例76)
白色固体。收率：155 mg (理论值的83%)。熔融范围：244-248℃。HPLC (方法1)：Rt =8.67 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.19 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s,1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
化合物编号77: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例77)
白色固体。收率：85 mg (理论值的56%)。熔融范围：93-96℃。HPLC (方法1)：Rt = 9.98min
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.19 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.62-7.33 (m, 4H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 5H), 3.21-2.91 (m, 4H), 2.12-1.61 (m, 4H)。
化合物编号78: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例78)
白色固体。收率：150 mg (理论值的41%)。熔融范围：163-166℃。HPLC (方法1)：Rt =9.10 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.81 (s,1H), 8.02 (d, J = 8.0, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.39(m, 2H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.56-3.48(m, 2H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.10-1.65 (m, 4H)。
化合物编号79: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例79)
白色固体。收率：120 mg (理论值的66%)。熔融范围：133-137℃。HPLC (方法1)：Rt =9.03 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H),4.84 (s, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.65-3.36 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.98-1.90(m, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H)。
化合物编号80: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮(合成实施例80)
白色固体。收率：130 mg (理论值的71%)。熔融范围：213-216℃。HPLC (方法1)：Rt =8.86 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 5.12-4.75 (m, 1H), 4.33-3.75 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 5H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H)。
化合物编号81: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮(合成实施例81)
白色固体。收率：95 mg (理论值的52%)。熔融范围：220-224℃。HPLC (方法1)：Rt =8.93 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 4.98-4.79 (m, 1H), 4.22-3.87 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.08 (s,3H), 2.98-2.49 (m, 2H), 1.88-169 (m, 2H), 1.44-133 (m, 2H)。
化合物编号82: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(合成实施例82)
白色固体。收率：91 mg (理论值的38%)。熔融范围：101-104℃。HPLC (方法1)：Rt =9.34 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.68-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s,2H), 3.09 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H)。
化合物编号83: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-N-(氧杂环丁 烷-3-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(合成实施例83)
白色固体。收率：100 mg (理论值的85%)。熔融范围：209-212℃。HPLC (方法1)：Rt =8.82 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.33 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.80 (s,1H), 8.75-8.73(m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H), 7.61-7.54(m, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H),3.66-3.53 (m, 2H), 3.31-3.14 (m, 1H), 3.08 (s, 3H)。
化合物编号84: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((R)-2-甲基吗啉代)甲酮(合成实施例84)
白色固体。收率：80 mg (理论值的67%)。熔融范围：208-211℃。HPLC (方法1)：Rt =9.57 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.19 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.65 (m, 1H), 7.57-7.3 (m, 1H), 7.49-7.38(m, 3H), 4.49-4.21 (m, 1H), 3.98-3.41 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.08 (s,3H), 3.05-2.71 (m, 1H), 1.19-0.9 (m, 3 H)。
化合物编号85: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)((S)-2-甲基吗啉代)甲酮(合成实施例85)
白色固体。收率：80 mg (理论值的67%)。熔融范围：205-208℃。HPLC (方法1)：Rt =9.64 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.16 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.461-7.36 (m, 3H), 4.45-4.19 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 2H),3.58-3.41 (m, 2H), 3.05(s, 5H), 1.2-0.9 (m, 3H)。
合成实施例86: (1-(5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(化合物编号86)
86a) (1-(5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于程序1d)从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(400 mg, 0.923 mmol)和4-羟基苯基硼酸(153 mg, 1.108 mmol)合成。淡褐色固体。收率：280 mg (理论值的68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.76 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.88 (s,1H), 8.34 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 8H), 2.52 (s, 3H)。
86b) (1-(5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉 代)甲酮
将间氯过氧苯甲酸(134 mg, 0.5022 mmol, 0.8 eq)在0℃下添加至86a) (280 mg,0.6278 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷/DMF (10:1; 22 mL)中的搅拌溶液，并将溶液在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(20 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液。白色固体。收率：65 mg (理论值的21%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.80 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.93 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80-3.49 (m, 8H), 3.07(s, 3H)。
合成实施例87: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮(化合物编号87)
将乙酸钯(II)(8 mg, 0.036 mmol)和Xantphos (42 mg, 0.072 mmol)在氩气气氛下添加至2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(150 mg, 0.72 mmol)、(3-甲基-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(176 mg, 0.72 mmol; 从吗啉和3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸合成)和碳酸铯(422 mg,1.29 mmol)于干燥THF (5 mL)中的溶液。将反应混合物在微波中在120℃下加热1小时。冷却至室温后，添加水并将混合物用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取。通过快速色谱法纯化[二氧化硅，含有25%至75%乙酸乙酯的庚烷]，提供作为白色固体的目标化合物。收率：185 mg (理论值的62%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 417.1。
合成实施例88: (3-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮(化合物编号88)
88a)1-(6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮
将1-(6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(717 mg, 3.11 mmol)添加至三氯化铝(913 mg, 6.85 mmol)和乙酰氯(0.24 ml, 3.43 mmol)于二氯甲烷(15 ml)中的溶液。在室温下搅拌18小时后，添加水(50 ml)并将混合物用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。浅黄色固体。收率：730 mg (理论值的86%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ =273。
88b) (3-乙基-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将乙酸(1.53 ml, 26.8 mmol)和乙醇(50 ml)中的1-(6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(730 mg, 2.68 mmol)在10% Pd/C (285 mg, 0.27 mmol)存在下在室温下氢化72小时，然后在50℃下氢化3小时。冷却至室温后，将该悬浮液经硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将溶剂蒸发并将残余物用甲苯和二氯甲烷重复共蒸馏。白色固体。收率： 228 mg (理论值的33%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 259。
88c) (3-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例87的程序从88b) (100 mg, 0.39 mmol)和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(81mg, 0.39 mmol)获得。白色固体。收率：115 mg (理论值的69%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ =431.2。
合成实施例89: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(1,3-氧 杂氮杂环己烷-3-基)甲酮(化合物编号89)
89a) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将碳酸钾(1.61 g, 11.6 mmol)和DMAP (0.18 g, 1.45 mmol)添加至3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.1 g, 5.81 mmol)和2-氯-5-(2-氟苯基)-嘧啶(1.21 g, 5.81 mmol)于干燥DMSO (10 mL)中的溶液。将溶液在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并缓慢倒入剧烈搅拌的水(100 mL)中。将沉淀固体过滤出，用水洗涤并在真空中干燥。浅褐色固体。收率：1.89 g (80%化学纯度)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 362。
89b) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(293 mg, 6.97 mmol)添加至酯xxa) (504 mg, 1.40 mmol)于甲醇(10 mL)、THF (10 mL)和水(5 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌72小时。在真空下去除有机溶剂，添加水并将悬浮液用二乙醚和乙酸乙酯洗涤。然后通过添加2N盐酸盐溶液将水相酸化至pH~3，并将混浊溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层蒸发并将剩余物用甲苯和二氯甲烷共蒸馏。用二异丙基醚研磨剩余的固体，过滤并用二异丙基醚洗涤。浅黄色固体。收率：388 mg (86%化学纯度)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 348。
89c) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(1,3-氧杂氮杂环己 烷-3-基)甲酮
将EDCxHCl (109 mg, 0.57 mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(17 mg, 0.12 mmol)添加至酸89b) (200 mg, 0.50 mmol)、1,3-氧杂氮杂环己烷(43.1 mg, 0.50 mmol)和二异丙基乙胺(0.13 mL, 0.74 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化[二氧化硅，含有5至100%乙酸乙酯的庚烷]。白色固体。收率：51 mg。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 417.2。
合成实施例90: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-吲 哚-6-甲酰胺(化合物编号90)
作为反应89c)中的副产物获得。白色固体。收率：67 mg (理论值的33%)。HPLC-MS: m/z[M+H]+ = 405.2。
合成实施例91: (5,5-二甲基-1,3-氧杂氮杂环己烷-3-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮(化合物编号91)
以89c)下所述的类似方式从羧酸 89b) (350 mg, 1.01 mmol)和2,2-二甲基-1,3-氧杂氮杂环己烷(230 mg, 2.00 mmol)合成。白色固体。收率：250 mg (理论值的56%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 445.2。
合成实施例92: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3- 甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(化合物编号92)
作为至化合物编号91的最后步骤中的副产物获得目标化合物。白色固体。收率：100 mg(理论值的23%)。HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 433.2。
合成实施例93: 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基)哌 嗪-2-酮(化合物编号93)
类似于程序89c)的指示合成。白色固体。收率：55 mg
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 430.2。
以类似方式合成如下表2中给出的化合物编号94至98：
表2：
化合物编号 名称 质量峰（mass peak）[M+H]+
94 1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基)四氢嘧啶-4(1H)-酮 430.2
95 N-(环己基甲基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 443.2
96 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 459.2
97 N-环己基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 429.2
98 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 445.2
根据以下通用程序合成如下表3中给出的化合物编号99至140：
将EDCxHCl (150 µmol)和N,N-二异丙基乙胺(380 µmol)添加至1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(100 µmol)和羟基苯并三唑(30 µmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加适当胺(125μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液(2.5 mL)停止反应，并将混合物用二氯甲烷(3 x 3 mL)萃取。在减压下去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化以提供期望的化合物。
表3：
化合物编号 名称 质量峰[M+H]+
99 氮杂环丁烷-1-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮 387.2
100 N-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 389.2
101 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮 401.2
102 N,N-二乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 403.2
103 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 405.2
104 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 405.2
105 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮 415.2
106 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮 417.2
107 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 419.2
108 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 427.2
109 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 430.2
110 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮 431.2
111 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(3-甲基吗啉代)甲酮 431.2
112 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 431.2
113 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 431.2
114 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 431.2
115 N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 432.2
116 N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 432.2
117 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(硫代吗啉代)甲酮 433.1
118 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 438.2
119 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 438.2
120 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N,3-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 441.2
121 (R)-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮 444.2
122 (4-乙基哌嗪-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮 444.2
123 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮 444.2
124 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 444.2
125 (2,6-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮(异构体1) 445.2
126 (2,6-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)甲酮(异构体2) 445.2
127 (S)-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 445.2
128 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮 445.2
129 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮 445.2
130 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮 445.2
131 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 445.2
132 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 445.2
133 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮 457.2
134 3-(4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)丙腈 469.2
135 1-(4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)乙酮 458.2
136 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 458.2
137 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮 460.2
138 3-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)丙酸甲酯 433.2
139 N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺 446.2
140 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲酮 457.2
合成实施例141: (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(化合物编号141)
141a) (3-(甲硫基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶- 2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将双(频哪醇合)二硼(322 mg, 1.27 mmol, 1.1 eq)、乙酸钾(339 mg, 3.464 mmol,3.0 eq)和PdCl2(dppf) (94.2 mg, 0.115 mmol, 0.1 eq)在室温下在氩气气氛下搅拌添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(500 mg, 1.154mmol, 1.0 eq)于1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。将硅藻土用二氯甲烷(20 mL)冲洗，并将滤液蒸发。因此获得作为深褐色油的粗产物(500mg)，并未经进一步纯化即用于下一步骤。
141b) (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗 啉代)甲酮
将2-溴-4-甲氧基吡啶(215 mg, 1.145 mmol, 1.1 eq)、碳酸钾(431 mg, 3.124mmol, 3.0 eq)和PdCl2(dppf) (85 mg, 0.104 mmol, 0.1 eq)在室温下且在惰性气氛下添加至来自141a)的粗产物(500 mg, 1.041 mmol, 1.0 eq)于DMF (10 mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。对于后处理，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2 x 20 mL)和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，并将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目硅胶；二氯甲烷中的5%甲醇]。白色固体。收率：200 mg(经两个步骤，理论值的41%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.53 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.4 (m, 8H), 2.55 (s, 3H)。
141c) (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
将间氯过氧苯甲酸(65%; 91.6 mg, 0.345 mmol, 0.8 eq,)在0℃下添加至产物141b)(200 mg, 0.432 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液。在该温度下继续搅拌30分钟，然后将反应混合物用二氯甲烷(10 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目硅胶；甲醇/乙酸乙酯=1: 9]。白色固体。收率 70 mg (理论值的34%)。熔融范围：216-220℃。HPLC (方法6)：Rt = 7.24 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 478.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.57 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.43 (m, 8H), 3.05 (s,3H)。
类似于合成实施例141a)合成化合物编号142至147。
化合物编号142: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例142)
白色固体。收率：90 mg (对于最后一步，理论值的57%)。熔融范围：167-171℃。HPLC(方法6)：Rt = 8.61 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.34 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.91-3.62 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
化合物编号143: (1-(5-(2-羟基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例143)
淡褐色固体。收率：50 mg (经最后三步，9%)。熔融范围：262-265℃。HPLC (方法6)：Rt= 6.75 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 464.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.75 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.93(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.48 (m, 8H), 3.0 (s, 3H)。
化合物编号144: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(哒嗪-3-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例144)
白色固体。收率：70 mg (对于最后一步，理论值的33%)。熔融范围：261-265℃。HPLC(方法6)：Rt = 7.24 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 449.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.65 (s, 2H), 9.31 (d, J = 5.2,1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.7, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1, 1H), 3.71-3.43 (m, 8H), 3.06 (s,3H)。
化合物编号145: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(噻唑-4-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例145)
白色固体。收率：100 mg (对于最后一步，理论值的48%)。熔融范围：254-257℃。HPLC(方法6)：Rt = 7.96 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 454.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.50 (s, 2H), 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 3.73-3.48 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
化合物编号146: (1-(5-(5-氨基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例146)
白色固体。收率：100 mg (对于最后一步，理论值的48%)。熔融范围：188-192℃。HPLC(方法6)：Rt = 8.27 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 480.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.08 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m,1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.81-3.48 (m, 8H),3.07 (s, 3H)。
化合物编号147: (1-(5-(4-羟基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例147)
白色固体。收率：67 mg。熔融范围：272-276℃。HPLC (方法6)：Rt = 6.645 min。质谱：m/z: [M-H]+ = 462.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10.99 (bs, 1H),9.49 (s, 2H), 8.95 (s,1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.34 (m, 2H),6.84 (s, 1H), 3.72-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
合成实施例148: (1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(化合物编号148)
148a) (1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉 代)甲酮
将碳酸钾(254 mg, 1.846 mmol, 2.0 eq)、Pd2(dba)3 (84 mg, 0.0923 mmol,0.1eq)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(13 mg, 0.046 mmol, 0.05 eq)在30℃下在氩气气氛下搅拌添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(400 mg,0.923 mmol, 1.0 eq)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(140 mg, 1.108 mmol, 1.2 eq)于THF/水(20 mL, 4:1)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，并冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(10 mL)稀释。将混合物过滤通过硅藻土垫，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目，二氯甲烷中的2%甲醇]。白色固体。收率：380mg (理论值的95%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H),3.92 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 2.53 (s, 3H)。
148b) (1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
类似于来自141c)的指示用间氯过氧苯甲酸氧化148a)中获得的化合物(380 mg,0.921 mmol, 1.0 eq)。白色固体。收率：150 mg (理论值的36%)。熔融范围：208-212℃。HPLC (方法6)：Rt = 7.51 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 451.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
类似于合成实施例148获得化合物编号149和150：
化合物编号149: (1-(5-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(合成实施例149)
淡褐色固体。收率：100 mg (对于最后一步，理论值的48%)。熔融范围：249-253℃。HPLC(方法6)：Rt = 8.16 min。质谱：m/z: [M-H]+ = 461.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.72 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.94 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m,1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.71-3.40 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例150: (1-(5-(3-氟吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例150)
与来自程序141c)的指示不同，用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂的氧化步骤在-30℃下(30分钟)进行。白色固体。收率：140 mg (对于最后一步，理论值的31%)。熔融范围：241-244℃。HPLC (方法6)：Rt = 7.77 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 465.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.31 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,2H), 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H),7.45-7.42 (m, 1H), 3.81-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
在两个步骤中从4-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮合成化合物编号151至153，所述两个步骤包括分别根据程序148a)和通用程序3的指示的Suzuki反应和氧化。
化合物编号151: 4-(3-(甲基磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-羰基)哌嗪-2-酮(合成实施例151)
白色固体。收率：65mg(经2步，理论值的24%)。熔融范围：283-287℃。HPLC (方法6)：Rt= 9.55 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 490.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.32 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s,1H), 8.12 (s,1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 7.86-7.44 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz,1H), 4.31-3.95 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.42(s, 3H)。
化合物编号152: 4-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)- 1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(合成实施例152)
白色固体。收率：65 mg。熔融范围：293-295℃。HPLC (方法6)：Rt = 9.28 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 524.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (s,1H),8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.54(m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H)。
化合物编号153: 4-(1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲 哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(合成实施例153)
白色固体。收率：90 mg (经2步，理论值的28%)。熔融范围：270-273℃。HPLC (方法6)：Rt = 9.21 min。质谱：m/z: [M+H]+ = 506.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.35 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.91 (s,1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.51-7.40 (m, 3H), 7.06-7.09 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 2H)。
实施例154和155: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
类似于对于合成实施例157/158详述的实验程序从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.0 g, 5.30 mmol)制备外消旋(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮。收率：1.2 g (外消旋物)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.99 min; m/z [M+H]+ = 461
将消旋物(0.7g)经由手性制备型HPLC ( 柱：YMC-ActusChiral Amylose-C IC 250 x20 mm, 5 µm; 流动相：乙醇/ 二乙胺 = 100/0.1)分离为其单一对映异构体。
较快洗脱的对映异构体(实施例154):
收率：0.30 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.21 (s, 2 H), 8.95 (s, 1 H), 8.78 (s,1 H), 8.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 7.6 Hz),7.47-7.41(m, 2 H), 7.32 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.64 (s, 8 H), 3.08 (s, 3 H),2.42 (s, 3H)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例155):
收率：0.18 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.29 (s, 2 H), 8.95 (s, 1 H), 8.78 (s,1 H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71-7.66 (m, 2 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.32-7.30 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.64 (s, 8 H), 3.08 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)。
实施例156: (3-(甲基磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代) 甲酮
通过用间氯过氧苯甲酸氧化从3-甲烷亚磺酰基-1-(5-间-甲苯基-嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.25 g, 0.54 mmol)制备。白色固体。收率：0.16 g (理论值的62%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.28 min; m/z [M+H]+ = 477.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.26 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2 H),7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.67-3.6 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3 H)。
实施例157和158: (1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
a)1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)钯(0) (0.23 g, 0.20 mmol)和碳酸钠的2M溶液(8 mL)在室温下且在氩气气氛下添加至DME(50 mL)中的1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.0 g, 7.96 mmol)。随后在10分钟之后，添加3-甲氧基苯基硼酸(1.53 g, 9.94 mmol)和乙醇 (50 mL)，将所得混合物在90℃下加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；乙酸乙酯/己烷=3:7]。黄色固体。收率：2.6 g (理论值的80%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.57 min; m/z [M+H]+ = 406。
b)1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将二氯甲烷(10 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 1.29 g, 5.77 mmol)在0℃下添加至来自前述反应的产物(2.6 g, 6.41 mmol)于二氯甲烷(170 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下添加饱和碳酸氢钠溶液，并将水相分离并用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2.5%甲醇的二氯甲烷]。黄色固体。收率：2.0 g (理论值的74%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.25 min; m/z [M+H]+ = 422。
c)1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.59 g, 14.25 mmol)在室温下添加至亚砜b) (2.0 g, 4.75mmol)于THF/水(1:1, 40 mL)中的溶液，并将反应混合物在该温度下搅拌18小时。将混合物浓缩，然后用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2 x 30 mL)洗涤。将水相用硫酸氢钠酸化至2的pH值，并用THF(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。黄色固体。收率：1.7 g (理论值的88%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.46 min; m/z [M+H]+ = 408。
d)(1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉 代)甲酮
将HATU (2.23 g, 5.89 mmol)、二异丙基乙胺(3.25 mL, 19.64 mmol)和吗啉 (0.5mL, 5.89 mmol)在0℃下添加至上述反应中获得的羧酸(2.0,4.91 mmol)于干燥二氯甲烷(30 mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷(50 mL)稀释。将混合物依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，将溶剂蒸馏出并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅，含有2%甲醇的二氯甲烷]，随后用乙醚/己烷(1: 2)研磨。收率：1.4 g (理论值的60%，外消旋物)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.88 min; m/z [M+H]+ = 477
通过手性制备型HPLC ( 柱：Chiralpak IC, 250 x 20 mm, 5 µm; 流动相: 二氯甲烷/异丙醇/二乙胺 = 90/10/0.1)，从外消旋物 (0.7 g) 衍生单一对映异构体。
较慢洗脱的对映异构体(实施例157):
收率：0.24 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz),3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 8H), 3.08(s, 3H)。
较快洗脱的对映异构体(实施例158):
收率：0.25 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz),3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例159: (1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
在三个化学步骤中从1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备，所述三个化学步骤包括用间氯过氧苯甲酸进行氧化、用氢氧化锂皂化甲酯和以HATU作为试剂的酰胺偶联。白色固体。收率：0.10 g (理论值的58%)
HPLC-MS (方法4)：Rt = 3.12 min; m/z [M+H]+ = 493.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0Hz), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 8H), 3.35 (s, 3H)。
实施例160和161: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
类似于合成实施例157/158的程序在四个化学步骤中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.0 g, 7.98 mmol)制备外消旋(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮。白色固体。收率：1.0 g (外消旋物)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.99 min; m/z [M+H]+ = 495.2
经由手性制备型HPLC ( 柱：Chiralpak IC, 250 x 20 mm, µm; 流动相: 二氯甲烷/异丙醇/二乙胺 = 90/10/0.1)，从外消旋物(0.6 g)获得单一对映异构体。
较慢洗脱的对映异构体(实施例160):
收率：0.22 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 8.78 (s,1 H), 8.06 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.44-7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (s,1 H),7.34-7.32 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 8 H), 3.08 (s, 3H)。
较快洗脱的对映异构体(实施例161):
收率：0.18 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 8.78 (s,1 H), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.32 (m, 3 H), 7.09-7.07 (m, 1 H), 3.84(s, 3 H), 3.63 (s, 8 H), 3.08 (s, 3 H)。
实施例162: (1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
以与合成实施例159类似的方式从1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备。收率：0.11g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.18 min; m/z [M+H]+ = 511.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2 H), 8.93 (d, 2 H, J =8.0 Hz), 8.78 (s, 1 H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.0 Hz),7.32 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.87 (s, 3 H), 3.67-3.58 (m, 8 H), 3.35 (s, 3 H)。
实施例163和164: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮(较慢和较快洗脱的对映异构体)
a) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将二氯甲烷(20 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 2.10 g, 9.42 mmol)在0℃下添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮(4.8 g, 11.08 mmol)于干燥二氯甲烷(300 mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，然后倒至饱和亚硫酸钠溶液上。将有机层在搅拌15分钟后分离，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩，并将剩余物通过快速柱色谱法纯化[含有2.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：3.2 g
HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.71 min; m/z [M+H]+ = 448.8 / 450.8。
b) (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将四(三苯基膦)钯(0) (66 mg, 0.057 mmol)在氩气气氛下添加至前述转化a)中获得的嘧啶基溴化物(1.0 g, 2.29 mmol)于DME (20 mL)中的溶液和2M 碳酸钠溶液(2.3 mL)。添加苯基硼酸(0.35 g, 2.88 mmol)和乙醇(20 mL)，并将所得混合物在90℃下加热3小时。然后将反应混合物过滤通过硅藻土床的垫，并将过滤器用二氯甲烷(2 x 50 mL)洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.8 g (理论值的78%，外消旋物)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.98 min; m/z [M+H]+ = 447.2
将外消旋化合物(0.8g)送至手性制备型HPLC ( 柱：Chiralpak IA, 250 x 20 mm, 5µm; 流动相: 己烷/乙酸乙酯/乙醇/二乙胺 = 50/25/25/0.1)以获得其单一对映异构体。
较慢洗脱的对映异构体(实施例163):
收率：0.22 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.9-7.88 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 4H), 3.64 (bs,8H), 3.08 (s, 3H)。
较快洗脱的对映异构体(实施例164):
收率：0.28 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (bs, 1H), 7.88 (bs, 2H), 7.57-7.41 (m, 4H), 3.64 (bs, 8H), 3.08 (s,3H)。
实施例165和166: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
将800 mg外消旋物经由使用手性HPLC柱的SFC分离成单一对映异构体。为了测定对映异构体纯度，使用以下分析方法：柱：Chiracel OJ-H 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积=6μL；柱温：25℃；共溶剂：含有0.5%二乙胺的甲醇；共溶剂的量：20%；流量：3g/min；压力：100巴。
较快洗脱的对映异构体(实施例165):
白色固体。收率：304 mg。熔融范围：219-222℃
质谱：m/z: [M+H]+ = 464.9
对映异构体过量通过分析型SFC来测定：99.9% (Rt = 6.68 min; 在314 nm处检测)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 3.85-3.43 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例166):
白色固体。收率：337 mg。熔融范围：217-220℃
质谱：m/z: [M+H]+ = 465.0
对映异构体过量通过分析型SFC来测定：99.7% (Rt = 7.67 min; 在314 nm处检测)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 3.81-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例167: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(甲基磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧 啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于实施例222和227获得化合物。白色固体。收率：72 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.90 min; m/z [M+H]+ = 476.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 9.02 (s, 1H),8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.53(bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (bs, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.02 (bs, 1H), 1.71-1.66(m, 3H)。
实施例168: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基丙基)-N-甲基-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸与1-(甲基氨基)丙-2-醇的HATU偶联。白色固体。收率：0.16 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.77 min; m/z [M+H]+ = 467.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.54 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.44 (bs, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.07(s, 6H), 1.07 (d, 3H, J = 4.0 Hz)。
实施例169: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
在使用T3P作为试剂的情况下的1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸与3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的偶联，随后TFA-催化去除保护基团。
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 478.1。
实施例170: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-N-甲基-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
在使用HATU作为试剂的情况下从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸和(1-(甲基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐制备。白色固体。收率：42 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.83 min; m/z [M+H]+ = 479.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.57-7.52 (m,1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 4.6 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 3.67 (d, 2H, J = 5.6 Hz),3.07 (s, 6H), 0.76 (bs, 4H)。
实施例171: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸与2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇的HATU偶联。白色固体。收率：110 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.81 min; m/z [M+H]+ = 481.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.52 (m, 1H),7.42-7.38 (m, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H),1.18 (s, 6H)。
实施例172: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
利用HATU作为偶联剂的1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸与(S)-3-甲氧基吡咯烷的酰胺偶联。白色固体。收率：100 mg (理论值的85%)
熔融范围：164-166℃
HPLC-MS (方法6)：Rt = 9.34 min; m/z [M+H]+ = 479.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.71-3.35 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.16 (s,2H), 3.09 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H)。
实施例173: 2-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺基)乙酸
将氢氧化锂一水合物(0.076 g, 1.82 mmol)添加至合成实施例177 (0.35 g, 0.73mmol)于THF/水(1:1, 20 mL)中的冰冷悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解于水(20 mL)中并用乙酸乙酯(2x20 mL)洗涤。然后将水相用硫酸氢钠酸化，并用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。最后将粗产物用二氯甲烷/己烷(3 x 30 mL)洗涤。白色固体。收率：0.30 g (理论值的88%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.3 min; m/z [M+H]+ = 467.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 12.3 (bs, 1H), 9.14 (s, 2H),8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.06 (s, 6H)。
实施例174: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将EDCxHCl (0.123 g, 0.64 mmol)、二异丙基乙胺(0.22 ml, 1.28 mmol)和HOBt铵盐(0.098 g, 0.64 mmol)添加至合成实施例173 (0.2 g, 0.43 mmol)于DMF (2.5 mL)中的冰冷悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后倒至冷水上并过滤。将沉淀物溶解于二氯甲烷/甲醇(95: 5)中，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；含有4%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.10 g (理论值的51 %)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.61 min; m/z [M+H]+ = 466.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H),7.45-7.37 (m, 3H), 7.6 (bs, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。
实施例175: 2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
在两个步骤中从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备，所述两个步骤包括T3P偶联和TFA-催化的Boc保护基团的去除。浅黄色固体。
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 476.1
实施例176: 8-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)- 2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
以与实施例178类似的方式制备目标化合物。浅黄色固体。
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 532.1。
实施例177: 2-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-甲酰胺基)乙酸甲酯
类似于实施例52)的程序从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸制备。白色固体。收率：0.475 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.03 min; m/z [M+H]+ = 481.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56-7.53 (m,1H), 7.4-7.39 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (s, 6H)。
实施例178: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((S)-3-甲基吗啉代)甲酮
将T3P(乙酸乙酯中的50wt%溶液，179μL，0.304 mmol)在室温下添加至(S)-3-甲基吗啉(46 mg, 0.456 mmol)和1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(60 mg, 0.152 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。将1M碳酸钠溶液(20 mL)倒入反应混合物中，并继续搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(3 x)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化[含有0-5%乙醇的二氯甲烷]。白色泡沫。收率：68 mg (理论值的93%)。
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 479.1。
实施例179: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((R)-3-甲基吗啉代)甲酮
以与实施例178类似的方式合成。白色泡沫。收率：61 mg (理论值的84%)。
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 479.1。
实施例180: (1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例50合成。白色固体。收率：48 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.78 min; m/z [M+H]+ = 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.52 (bs, 2H), 8.95 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (t,1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 3.67(bs,4H), 3.59 (bs, 4H), 3.07(s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
实施例181: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)异烟腈
类似于实施例50合成。灰色固体。收率：50 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.7 min; m/z [M+H]+ = 473.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.60 (bs, 2H), 8.99 (d, 1H, J =4.0 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.87 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.08(s, 3H)。
实施例182: (1-(5-(4-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例50合成。浅黄色固体。收率：40 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.29 min; m/z [M+H]+ = 466
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.57 (bs, 2H), 8.95 (s, 1H),8.81 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38-7.35 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.07(s, 3H)。
实施例183: 6-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)-2-吡啶甲腈
白色固体。收率：60 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.69 min; m/z [M+H]+ = 473.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.56 (bs, 2H), 8.95 (s, 1H),8.76 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05-8.03(m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.68 (bs, 4H), 3.60 (bs, 4H), 3.08 (s,3H)。
实施例184: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
184a)1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基) 乙酮
将戴斯-马丁氧化剂(437 mg, 1.008 mmol, 1.5 eq)在0℃下添加至(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(合成实施例28, 300 mg,0.672 mmol, 1.0 eq)于二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液。在室温下继续搅拌2小时，然后将反应混合物过滤通过硅藻土床。将硅藻土用二氯甲烷(10 mL)洗涤并将滤液经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。白色固体。收率：250 mg (理论值的72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.28-9.16 (m, 3H), 8.89 (s, 1H),8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 1H), 7.49-7.31 (m,3H), 3.81-3.41 (m, 8H), 2.64 (s, 3H)。
184b)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉 代)甲酮
将甲基碘化镁(二乙醚中的3M溶液，0.14 mL，0.439 mmol，1.5 eq)在-50℃下添加至184a) (130 mg, 0.292 mmol, 1.0 eq)于干燥THF (10 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在-30℃下搅拌2小时，然后用氯化铵溶液淬灭，用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物通过制备型TLC纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(7: 3)作为洗脱液。白色固体。收率：50 mg (理论值的37%)。
熔融范围：116-119℃
HPLC (方法6)：Rt = 10.44 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 461.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.47 -7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.75-3.41 (m,8H), 1.63 (s, 6H)。
实施例185: (1-(5-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例50合成。白色固体。收率：45 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.76 min; m/z [M+H]+ = 466.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.51 (bs, 2H), 8.94 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 8.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.04 (d,1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 4.0 Hz) 3.68 (bs,4H), 3.60 (bs, 4H), 3.07(s, 3H)。
实施例186: (1-(5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将过氧化氢(30%, 0.4 mL, 3.595 mmol, 4.0 eq)添加至(1-(5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(400 mg, 0.898 mmol, 1.0 eq,类似于程序1d合成)于乙酸(10 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(20 mL)稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将剩余物通过制备型硅胶TLC纯化[含有3%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：250 mg
熔融范围：230-232℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.92 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.37 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73(d, J = 5.1Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 8H), 3.08 (s,3H), 2.58 (s, 3H)。
类似地合成以下实施例187、188、189、190、192、194、195、197和198：
实施例187: (1-(5-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
白色固体。收率：290 mg。熔融范围：285-288℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.39 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 466.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):δ 9.49 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz,1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例188: (1-(5-(3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：159 mg。熔融范围：193-196℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.12 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 477.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.53-7.51 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 5.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.82-3.54 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例189: (1-(5-(3-乙基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：130 mg。熔融范围：162-165℃
HPLC (方法6)：Rt = 10.38 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 475.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.30 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.84-3.45 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H),1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例190:4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5- 基)苯甲酸甲酯
白色固体。收率：400 mg。熔融范围：256-258℃
HPLC (方法6)：Rt = 9.23 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 505.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.39 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0, 1H), 3.90 (s,3H), 3.71-3.56 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例191: 4-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)苯甲酸
经由酯的水解(THF/水中的三甲基硅醇化物（trimethylsilanolate）)和随后硫醚的氧化(乙酸中的过氧化氢)，从4-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(合成实施例190的前体)制备目标化合物。白色固体。收率：70 mg。熔融范围：219-223℃
HPLC (方法6)：Rt = 6.78 min
质谱：m/z: [M-H]- = 489.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.35 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.08-8.03 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.0, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz,1H), 3.80-3.44 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例192:3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5- 基)苯甲酸甲酯
白色固体。收率：50 mg。熔融范围：217-220℃
HPLC (方法6)：Rt = 9.27 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 505.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.35 (s, 2H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.78(s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.08-8.03(m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),3.82-3.41 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例193:3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5- 基)苯甲酸
在两个反应步骤中从3-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(实施例192的前体)制备，所述两个反应步骤包括用THF和水中的三甲基硅醇钾的酯水解和用乙酸中的过氧化氢氧化硫醚。白色固体。收率：90 mg。熔融范围：230-235℃
HPLC (方法6)：Rt = 6.94 min
质谱：m/z: [M-H]- = 489.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m,1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例194:(1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
白色固体。收率：148 mg。熔融范围：211-213℃
HPLC (方法6)：Rt = 9.961 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 481.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.34 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.89-3.38 (m, 8H), 3.08 (s,3H)。
实施例195: 5-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻吩-3-甲腈
白色固体。收率：80 mg。熔融范围：253-256℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.83 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 478.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.32 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.75-8.72(m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz,1H), 3.85-3.45 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例196: 5-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻吩-3-甲酰胺
将碳酸钾(90 mg, 0.650 mmol, 1.5 eq)和过氧化氢(30%,2.0 mL)在室温下添加至5-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)噻吩-3-甲腈(合成实施例195的前体, 200 mg, 0.433 mmol, 1.0 eq)于DMSO (2 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在该温度下搅拌48小时，然后用水(10 mL)稀释。将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并在真空下干燥。将剩余物通过柱色谱法纯化[硅胶100-200目，含有2%甲醇的二氯甲烷]。
白色固体。收率：40 mg。熔融范围：302-305℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.56 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 496.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.26 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.71-3.59 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例197: 5-(2 (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：195 mg。熔融范围：232-235℃
HPLC (方法6)：Rt = 9.78 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 467.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.20 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 3.71-3.51 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
实施例198: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：45 mg。熔融范围：120-123℃
HPLC (方法6)：Rt = 9.96 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 479.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 3.81-3.51 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
实施例199: 6-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)烟酰胺
如方案141a)和141b)中所述，将(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮首先与双(频哪醇合)二硼反应，然后与6-溴烟酰胺反应。随后用乙酸中的过氧化氢进行氧化，提供目标化合物。白色固体。收率：67 mg。熔融范围：288-290℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.24 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 491.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.64 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s,1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 3.71-3.51 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
以类似方式制备以下合成实施例200至212：
实施例200: (1-(5-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
白色固体。收率：145 mg。熔融范围：244-248℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.78 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 466.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.56 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79-8.77(m, 2H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.43(d, J = 8.4Hz, 1H), 3.82-3.41 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例201: (1-(5-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：110 mg。熔融范围：222-225℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.52 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 466.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.44 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (s,1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.82-3.41 (m, 8H), 3.08 (s,3H)。
实施例202: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)异烟酰胺
白色固体。收率：260 mg。熔融范围：303-306℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.34 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 491.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.62 (s, 2H), 8.96 (s,1H), 8.90 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1H), 3.80-3.42 (m, 8H), 3.08 (s,3H)。
实施例203: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻唑-4-甲腈
淡黄色固体。收率：120 mg。熔融范围：273-276℃
HPLC (方法9)：Rt = 4.13 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 479.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.51 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例204: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻唑-4-甲酰胺
类似于实施例196的合成方案从2-(2-(3-(甲硫基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-甲腈(实施例203的前体)制备目标化合物。白色固体。淡黄色固体。收率：75 mg。熔融范围：286-288℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.44 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 497.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 3.75-3.48 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例205: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：170 mg。熔融范围：247-249℃
HPLC (方法8)：Rt = 4.58 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 468.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):δ 9.41 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H),3.75-3.48 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
实施例206: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(5-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：120 mg。熔融范围：257-260℃
HPLC (方法8)：Rt = 4.61 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 468.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.38 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86-3.55 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
实施例207: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻唑-5-甲腈
淡黄色固体。收率：50 mg。熔融范围：280-283℃
HPLC (方法8)：Rt = 4.02 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 479.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.53 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.75-3.54 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例208: 2-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧啶- 5-基)噻唑-5-甲酰胺
收率：110 mg。熔融范围：286-289℃
HPLC (方法9)：Rt = 3.42 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 497.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.48 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 8H), 3.08 (s, 3H)。
实施例209: 2-(1-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：75 mg。熔融范围：293-297℃
HPLC (方法6)：Rt = 7.47 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 463.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.39 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.0,1.2Hz,1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 5.6,2.0 Hz,1H), 6.24 (s,2H),3.71-3.51 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例210: (1-(5-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：82 mg。熔融范围：213-217℃
HPLC (方法10)：Rt = 8.43 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 491.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.57 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 3.81-3.42 (m, 8H), 3.07 (s, 9H)。
实施例211: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
类似于合成方案141c)使用间氯过氧苯甲酸进行最后氧化。白色固体。收率：122 mg。熔融范围：235-237℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.24 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 454.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.46 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz,1H), 3.84-3.34 (m, 8H), 3.07 (s, 3H)。
实施例212: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(哒嗪-4-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
白色固体。收率：85 mg。熔融范围：278-282℃
HPLC (方法11)：Rt = 7.12 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 449.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.85 (s, 1H), 9.54 (s,2H), 9.40 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.64-3.39 (m, 8H), 3.08(s, 3H)。
实施例213和214: 4-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
4-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌 嗪-2-酮
将过氧化氢(30%, 5 mL)在室温下添加至4-(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(1.8 gm, 3.665 mmol, 1.0 eq, 实施例152的前体)于乙酸(20 ml)中的搅拌溶液。在该温度下继续搅拌1小时，然后将溶液用水(30 mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化[硅胶100-200目，含有4%甲醇的二氯甲烷]。淡黄色固体。收率：1.6g。
经由利用手性HPLC柱的SFC从外消旋物获得单一对映异构体，并用以下分析方法测量分离的对映异构体的对映异构体过量：柱：Chiracel OJ-H 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积=10μL；柱温：25℃；共溶剂：甲醇；共溶剂的量：45%；流量：3g/min；压力：100巴。
较快洗脱的对映异构体(实施例213):
白色固体。收率：404 mg
HPLC (方法6)：Rt = 8.68 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 508.1
通过分析型SFC测定的对映异构体过量：99.6% (Rt = 2.86 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),7.39-7.29 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例214):
淡黄色固体。收率：326 mg
HPLC (方法6)：Rt = 8.67 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 508.2
通过分析型SFC测定的对映异构体过量：99.8% (Rt = 4.99 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H),8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15-7.03 (m,1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.84 (s,3H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)。
实施例215和216: 4-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲 哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
4-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮
通过用乙酸中的过氧化氢处理而将4-(3-(甲硫基)-1-(5-(间-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(实施例151的前体)氧化成相应的亚砜。淡黄色固体。收率：1.2g
经由利用手性HPLC柱的SFC从外消旋物获得单一对映异构体，并用以下分析方法测量对映异构体纯度：柱：Chiracel OJ-H 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积=10μL；柱温：25℃；共溶剂：甲醇；共溶剂的量：45%；流量：3g/min；压力：100巴。
较快洗脱的对映异构体(实施例215):
白色固体。收率：405 mg。熔融范围：168-171℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.91 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 474.2
通过分析型SFC测定的对映异构体过量：99.2% (Rt = 3.45 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.12 (s,1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.01 (m, 2H),3.81-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例216):
白色固体。收率：281 mg。熔融范围：168-172℃
HPLC (方法6)：Rt = 8.91 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 474.3
通过分析型SFC测定的对映异构体过量：99.0% (Rt = 4.03 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 8.97 (s,1H), 8.79 (s,1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.01 (m, 2H),3.81-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
实施例217和218: 4-(1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
4-(1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2- 酮
使用乙酸中的过氧化氢作为氧化方法，从4-(1-(5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-2-酮(实施例153的前体)制备。淡黄色固体。收率：1.7 g。
经由利用手性HPLC柱的SFC从外消旋物获得单一对映异构体，并用以下分析方法测量对映异构体纯度：柱：Chiracel OJ-H 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积=10μL；柱温：25℃；共溶剂：甲醇；共溶剂的量：45%；流量：3g/min：压力：100巴。
较快洗脱的对映异构体(实施例217):
白色固体。收率：500 mg。熔融范围：164-168℃
HPLC (方法11)：Rt = 8.59 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 490.3
通过分析型SFC测定的对映异构体过量: 99.9% (Rt = 4.78 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.10-7.02 (m,1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.09(s, 3H)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例218):
白色固体。收率：312 mg。熔融范围：162-166℃
HPLC (方法11)：Rt = 8.58 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 490.2
通过分析型SFC测定的对映异构体过量: 99.3% (Rt = 6.22 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.31 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.10-7.02 (m,1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.09(s, 3H)。
在一个或两个步骤中从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸制备以下合成实施例219至222，所述步骤包括HATU偶联和，如果必要，用三氟乙酸进行BOC脱保护。
实施例219: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)甲酮
白色固体。收率：125 mg。熔融范围：206-210℃
HPLC (方法12)：Rt = 5.10 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 495.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 4.88-3.38 (m, 8H), 3.23-2.78 (m, 5H)。
实施例220: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((S)-2-(羟基甲基)吗啉代)甲酮
白色固体。收率：75 mg。熔融范围：194-198℃
HPLC (方法12)：Rt = 5.10 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 495.2
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 4.88-4.12 (m, 3H), 4.11-3.65 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 3H) 3.08-2.78 (m, 5H)。
实施例221: N-(2-氨基乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
淡黄色固体。收率：70 mg。熔融范围：88-92℃
HPLC (方法12)：Rt = 4.85 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 490.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 3.65-3.41 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05-2.95 (s, 3H), 2.85-2.69(m, 2H)。
实施例222: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
白色固体。收率：85 mg。熔融范围：219-222℃
HPLC (方法12)：Rt = 4.85 min
质谱：m/z: [M+H]+ = 452.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.59-7.33 (m, 4H),3.88-3.40 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 3.05-2.60 (d, J = 70.2 Hz, 6H)。
实施例223: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2- 基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
223a)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(1.63 g, 39.78 mmol)添加至51b) (5 g, 13.26 mmol)于THF/水(1:1, 50 mL)中的冰冷悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于水(20 mL)中。将水溶液用乙酸乙酯(2 x 20 mL)洗涤，用硫酸氢钠酸化并用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：4 g (理论值的83%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.88 min; m/z [M+H]+ = 365.8
223b)(R)-(1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基)氨基 甲酸叔丁酯
将HATU (2.41g, 6.363 mmol)、二异丙基乙胺(3.02 ml, 17.355 mmol)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.18 g, 6.363 mmol)添加至223a) (2.1g, 5.787mmol)于DMF(20 mL)中的冰冷悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰冷的水(40 mL)稀释。将沉淀物过滤出，用水和己烷洗涤(3次)并溶解于二氯甲烷中。将溶液依次用饱和氯化铵溶液(2 x 30 mL)、饱和碳酸氢钠(sodium hydrogen)溶液(2 x 30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用乙醚研磨。白色固体。收率：3 g (理论值的97%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.79 min; m/z [M+H]+ = 534.1
223c)(R)-(1-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基)氨 基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(1.16 g, 8.45 mmol)和双(二-叔​丁基(4-​二甲基氨基苯基)​膦)​二氯化钯(II) (0.2 g, 0.28 mmol)在氩气气氛下且在室温下添加至223b) (1.5 g, 2.8 mmol)和苯基硼酸(0.69 g, 5.63 mmol)于叔丁醇/水(10:1, 66 mL)中的溶液。将所得混合物在90℃下加热2小时，然后冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩并将剩余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶，含有2%甲醇的二氯甲烷]，然后用乙醚研磨。白色固体。收率：1 g (理论值的67%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.92 min; m/z [M+H]+ = 530.3
223d)((3R)-1-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁酯
将THF(5 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 0.20 g, 0.92 mmol)添加至223c) (0.54 g,1.02 mmol)于THF (100 mL)中的冰冷溶液，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释并依次用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 50 mL)和盐水(1 x 50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.28 g (理论值的51%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.14 min; m/z [M+H]+ = 546.3
223e)((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲 哚-6-基)甲酮
将TFA于二氯甲烷中的4M溶液(5.22 mL, 20.91 mmol)添加至二氯甲烷(16 mL)中的223d)(0.28 g, 0.52 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将溶液浓缩，用二氯甲烷(40 mL)稀释，然后用饱和碳酸钾溶液(2 x 20 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，将剩余物用乙醚、戊烷和丙酮研磨。浅黄色固体。收率：0.11 g (理论值的46%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.44 min; m/z [M+H]+ = 446.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm):9.24 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m,2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H),3.07 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H)。
实施例224: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(间-甲苯基) 嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于合成实施例223制备。浅黄色固体。收率：90 mg.
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.54 min; m/z [M+H]+ = 460.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 9.01 (s, 1H),8.73 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.52(bs, 2H), 3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03-2.00 (m,1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.53 (bs, 2H)。
实施例225: 3-(2-(6-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯甲腈
类似于实施例223制备。白色固体。收率：75 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.47 min; m/z [M+H]+ = 489.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.07 (s,3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H)。
实施例226: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于实施例223制备。白色固体。收率：135 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.49 min; m/z [M+H]+ = 493.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m,2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H)。
实施例227: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于实施例223合成。白色固体。收率：80 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.60 min; m/z [M+H]+ = 478.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.73(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H),3.67-3.63 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (s,3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 3H)。
实施例228: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2- 基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于实施例223合成，其中差异在于用2.2当量的间氯过氧苯甲酸进行氧化成砜。白色固体。收率：65 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.65 min; m/z [M+H]+ = 462.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 9.02 (s, 1H),8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.49(m, 4H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H),2.07-1.99 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 3H)。
实施例229: (R)-3-(2-(6-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚- 1-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯甲腈
白色固体。收率：0.22 g
HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.70 min; m/z [M+H]+ = 505.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H),3.67-3.63 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.76-1.63 (m, 3H)。
实施例230: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：180 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.83 min; m/z [M+H]+ = 510.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m,2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 3H)。
实施例231: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)- 3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.79 min; m/z [M+H]+ = 494.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H),3.67-3.65 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H),2.41 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.57 (bs, 2H)。
在1-2个化学步骤中从3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸制备实施例232至234，所述化学步骤包括HATU偶联和，如果必要，用TFA去除BOC保护基团。
实施例232: (1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基亚磺酰基)-1- (5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：55 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.54 min; m/z [M+H]+ = 458.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 4H), 4.6(bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 3.07(s, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H)。
实施例233: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基亚磺酰基)-1- (5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：55 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.53 min; m/z [M+H]+ = 458.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.23 (s, 2H), 9.04 (s, 1H),8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 4H),4.61 (bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.62 (bs, 1H), 3.5-3.47 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H),3.07 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H)。
实施例234: (1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-(甲基亚磺酰基)- 1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.135 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.78 min; m/z [M+H]+ = 459.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.24 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m,4H), 4.82-4.64 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 7.3 Hz),3.62 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.07 (s, 3H), 1.95-1.82(m, 2H)。
从3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸制备实施例235至237。
实施例235: (1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基磺酰基)-1-(5- 苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.68 min; m/z [M+H]+ = 474.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.27 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H),7.52-7.5 (m, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.34 (s,3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.94 (1H, 由水峰掩蔽), 1.79-1.77(m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H)。
实施例236: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基磺酰基)-1-(5- 苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.15 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.63 min; m/z [M+H]+ = 444.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.27 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.67 (bs,1H), 3.68 (bs, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.1-3.07 (m, 1H),2.94 (1H, 由水峰掩蔽), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H)。
实施例237: (1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(3-(甲基磺酰基)-1- (5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.115 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.03 min; m/z [M+H]+ = 475.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.28 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.62-7.48 (m,4H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 7.2 Hz),3.59 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.95-1.82(m, 2H)。
实施例238:(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
在三个步骤中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸制备，所述三个步骤包括与(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐的酰胺偶联、Suzuki反应和用间氯过氧苯甲酸氧化。白色固体。收率：0.16 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.06 min; m/z [M+H]+ = 493.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.77 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.62-7.53 (m, 2H),7.43-7.38 (m, 2H), 4.83-4.64 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.78 (d, 1H,J = 7.1 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.41-3.35 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 1H),1.84-1.82 (m, 1H)。
实施例239: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶- 2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
在四个步骤(酰胺偶联、Suzuki反应、氧化、脱保护)中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸和(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成。白色固体。收率：0.21 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.77 min; m/z [M+H]+ = 492.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59-7.53 (m,2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.5 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 10.1Hz), 3.34-2.88 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.94 (1H, 由水峰掩蔽), 2.2 (bs,1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H)。
在仲胺存在的情况下经由酰胺偶联(HATU)、随后BOC脱保护(TFA)从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸制备合成实施例240至243。
实施例240: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶- 2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：85 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.55 min; m/z [M+H]+ = 476.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.54-7.5 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 4.52 (bs, 1H), 3.82 (bs, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.58-3.48 (m,1H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.98 (1H, 由水峰掩蔽), 1.87-1.8 (m, 1H), 1.67-1.64(m, 1H)。
实施例241: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲酮
白色固体。收率：0.07 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.48 min; m/z [M+H]+ = 490.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (bs, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H),1.60 (bs, 1H)。
实施例242: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)甲酮
白色固体。收率：0.098 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.49 min; m/z [M+H]+ = 490.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 7.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.75 (bs, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.59 (bs, 1H)。
实施例243: (1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：70 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.87 min; m/z [M+H]+ = 477.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.54-7.52 (m,2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.78-4.64 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.79 (d,1H, J = 7.3 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.07(s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H)。
实施例244: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基亚磺酰基)-1- (5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
244a)3-(甲硫基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将PdCl2(dppf) (0.323 g, 0.39 mmol, 0.05eq)在室温下且在氩气气氛下添加至1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲基硫烷基-1H-吲哚-6-甲酸-甲酯(3.0 g, 7.93 mmol, 1 eq)、双(频哪醇合)二硼(4.01 g, 15.87 mmol, 2 eq)和乙酸钾(1.16 g, 11.90 mmol, 1.5 eq)于1,4-二氧杂环己烷(125 mL)中的悬浮液。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩并添加2-溴吡啶(1.38 g, 8.76 mmol, 1.5 eq)和碳酸钾(5.8 mL, 11.66 mmol, 2 eq)于1,4-二氧杂环己烷(125 mL)中的2M溶液。在惰性气氛下引入四(三苯基膦)钯(0)(0.336 g, 0.29 mmol, 0.05 eq)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，过滤混合物。将滤液蒸发并将剩余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，并依次通过水(2 x 50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下去除溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化[230-400目硅胶；乙酸乙酯/己烷=2: 3]。白色固体。收率：2.5 g (理论值的84%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.22 min; m/z [M+H]+ = 377.3。
244b)3-(甲硫基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.837 g, 19.94 mmol, 3 eq)添加至244a) (2.5 g, 6.64mmol, 1 eq)于水/THF (1:1, 40 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于水(100 mL)中，用乙醚(50 mL)洗涤并用2N盐酸溶液酸化。然后将水相用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：1.5 g (理论值的63%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.76 min; m/z [M+H]+ = 363。
244c) (1S,4S)-5-(3-(甲硫基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰 基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将TBTU (0.532 g, 1.65 mmol, 1.2 eq)、4-甲基-吗啉 (0.30 mL, 2.75 mmol, 1.2eq)和最后(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.328 g, 1.65 mmol,1.2eq)添加至244b) (0.5 g, 1.3 mmol, 1eq)于DMF (10 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰冷水(20 mL)淬灭。将沉淀的固体过滤出，干燥并通过用戊烷和乙醚洗涤来纯化。收率：0.400 g (理论值的54%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.91 min; m/z [M+H+NH3]+ = 543.4。
244d)(1S,4S)-5-(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将间氯过氧苯甲酸(0.114 g, 0.66 mmol, 0.9 eq)在0℃下添加至244c) (0.400 g,0.61 mmol, 1 eq)于二氯甲烷(30 mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(50 mL)稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化[230-400目硅胶，二氯甲烷/甲醇=95: 5]。白色固体。收率：0.290 g (理论值的71%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.02 min; m/z [M+H]+ = 559.4
244e)(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-2- 基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
将三氟乙酸于二氯甲烷中的4M溶液(5.1 mL, 20.78 mmol, 40 eq)在0℃下添加至二氯甲烷(10 mL)中的244d)(0.29 g, 0.51 mmol, 1 eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下去除溶剂，并将残余物用二氯甲烷共蒸馏两次，用二氯甲烷(50 mL)稀释并用饱和碳酸钾溶液(2 x 20 mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、浓缩并最后通过制备型HPLC色谱分离。白色固体。收率：0.200 g (理论值的84%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.00 min; m/z [M+H]+ = 459.3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.53 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 4.50(bs, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 12 Hz),3.21 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.78 (d, 1H, J = 8 Hz), 1.63 (d, 1H, J = 8 Hz)。
类似于实施例244制备合成实施例245至248。
实施例245: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-甲基吡啶-2- 基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.065 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.23 min; m/z [M+H]+ = 473.1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8 Hz),7.30 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.48 (bs, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 10. 4Hz), 3.31 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.11 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.46(s, 3H), 1.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 1.64 (d, 1H, J = 9.2 Hz)。
实施例246: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-乙基吡啶-2- 基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.115 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.58 min; m/z [M+H]+ = 487.1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.5 (bs, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.59 (d, 1H, J= 10.2 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 3.12 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.80-2.74(q, 2H), 1.79 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.64 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.31 (t, 3H, J =7.5 Hz)。
实施例247: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(6-甲基吡啶-2- 基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.22 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.44 min; m/z [M+H]+ = 473
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.51 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.85 (t, 1H, J =7.6 Hz ), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.52 Hz), 4.5 (bs, 1H),3.67 (s, 1H), 3.59 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.11 (s,1H), 3.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.64 (d, 1H, J =9.2 Hz)。
实施例248: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(4-(二甲基氨基) 吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.066 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.42 min; m/z [M+H]+ = 502.2
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.67 (s,1H), 3.58 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.30 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.07 (s, 9H), 1.78(d, 1H, J = 9.3 Hz), 1.64 (d, 1H, J = 9.1 Hz)。
实施例249: (1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(1-(5-(2-氟-5-甲基苯 基) 嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于实施例244合成，其中差异在于1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲基硫烷基-1H-吲哚-6-甲酸-甲酯没有转移入频哪醇硼酸酯，而是直接与2-(2-氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应。白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.65 min; m/z [M+H]+ = 490.2
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.26 (t,1H, J = 10 Hz), 4.54 (bs, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.60 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.36(d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.15 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.07 (s, 3H), 3.02 (s, 1H),2.41 (s, 3H), 1.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz)。
经由利用HARU作为试剂的酰胺偶联，从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸和各自胺制备实施例250和251。
实施例250: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-N-甲基-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.079 g
HPLC-MS (方法4)：Rt = 2.96 min; m/z [M+H]+ = 479.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.57-7.52 (m,1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s,3H), 0.66 (bs, 2H), 0.52 (bs, 2H)。
实施例251: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((S)-2-羟基丙基)-N-甲基-3-(甲 基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：75 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.82 min; m/z [M+H]+ = 467.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.52 (m,1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.45 (bs, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.39 (d, 2H, J =8.0 Hz), 3.07 (s, 6H), 1.07 (d, 3H, J = 4.0 Hz)。
实施例252和253: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱对映异构体)
a) 6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
将DMF(540 mL)中的(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(36.0 g, 156.5 mmol)在0℃下逐滴添加至磷酰氯(43.9 mL, 469 mmol)于DMF (884 mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(3 x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。最后将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；含有10%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：36 g (理论值的89%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 1.86 min; m/z [M+H]+ = 259.1。
b) (3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将硼氢化钠(2.2 g, 58.34 mmol)在0℃下分批添加至6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛 (5 g, 19.44 mmol)于甲醇 (106 mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌3小时。在真空下去除甲醇，其中温度被维持在低于<35℃。将残余物用水(100 mL)稀释并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。用乙醚洗涤剩余物，提供作为白色固体的产物。收率：4 g (理论值的79%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 1.72 min; m/z [M+H]+ = 261.2。
c) (1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将叔丁醇钾(1.72 g, 15.38 mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(2.97 g, 15.38 mmol)添加至b)下获得的吲哚(4 g, 15.38 mmol)于DMF (57 mL)中的溶液。将所得混合物在120℃下加热16小时，然后过滤通过硅藻土垫并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)洗涤。将滤液用水(2 x 50mL)和盐水(1 x 50 mL)洗涤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-4%甲醇的二氯甲烷]。将粗产物用乙醚/二氯甲烷=95/5研磨。白色固体。收率：3.1 g (理论值的48%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.84 min; m/z [M+H]+ = 419.1。
d) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将碳酸钾(4.35 g, 31.58 mmol)添加至THF/水(4.5:1, 165 mL)中的c)的产物(4.39g, 10.52 mmol)。将反应仪器用氩气吹扫，并添加Pd2(dba)3 (0.96g, 1.052 mmol)、叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.15 g, 0.52 mmol)和2-氟苯基硼酸(1.49 g, 10.52 mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌2小时，然后过滤通过硅藻土垫。将硅藻土用二氯甲烷(2 x 75 mL)洗涤并将滤液浓缩。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。黄色固体。收率：4 g (理论值的88%)
HPLC-MS (方法4)：Rt = 3.0 min; m/z [M+H]+ = 433.0。
e) 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
将戴斯-马丁氧化剂(5.89 g, 13.8 mmol)在0℃下添加至来自前述程序d)的产物(4.0g, 9.25 mmol)于二氯甲烷(250 mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并将过滤器用二氯甲烷(2 x 60 mL)洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-1.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：3 g (理论值的75%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.27 min; m/z [M+H]+ = 431.1。
f) (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将甲基碘化镁(3M，在乙醚中，5.57 mL，16.72 mmol)在-70℃下添加至d) (2.4 g,5.57 mmol)于THF (163 mL)中的溶液，并将所得混合物在-50℃下搅拌4小时。将反应混合物用氯化铵溶液(50 mL)淬灭并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-2%甲醇的二氯甲烷]。浅黄色固体。收率：1.9g(理论值的76%；外消旋物)。
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.13 min; m/z [M+H]+ = 447.3。
经由手性SFC(柱：Chiracel OJ-H 250 x 21 mm, 5 µm；柱温：35℃；共溶剂：异丙胺/乙腈 = 60/40；共溶剂的量：0.5%；流量：30g/min；压力：80巴)，从外消旋物(0.5 g)获得单一对映异构体。
较快洗脱的对映异构体(实施例252):
收率：0.180 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.1 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.5-7.51 (m, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.3 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.12-5.07(m, 1H), 3.63 (bs, 8H), 1.54 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例253):
收率:0.125 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.1 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.5-7.51 (m, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.3 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.12-5.07(m, 1H), 3.63 (bs, 8H), 1.54 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例254和255: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗 啉代)甲酮较快和较慢洗脱对映异构体)
类似于实施例252 /253的程序，在三个化学步骤中从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮制备外消旋(3-(1-羟基乙基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮。白色固体。收率：1.6 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.04 min; m/z [M+H]+ = 429.2
将外消旋物(0.4 g)送至手性SFC以获得单一对映异构体(柱：Chiracel OJ-H 250 x21 mm, 5 µm；柱温：35℃；共溶剂：异丙胺/乙腈=65/35；共溶剂的量：0.5%；流量：25g/min；压力：80巴)。
较快洗脱的对映异构体(实施例254):
收率：0.13 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.2 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.25 (d,1H, J = 4.8 Hz), 5.12-5.06 (m, 1H), 3.63 (bs, 8H), 1.54 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
较慢洗脱的对映异构体(实施例255):
收率：0.10 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.2 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.25 (d,1H, J = 4.8 Hz), 5.12-5.06 (m, 1H), 3.63 (bs, 8H), 1.54 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
以与对于实施例50所述的类似方式从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和各自2-溴-吡啶类制备合成实施例256至260。
实施例256: (1-(5-(4-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.15 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.04 min; m/z [M+H]+ = 490.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100 ℃, δ ppm): 9.56 (s, 2H), 8.95 (s, 1H),8.75 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.67-3.66 (m, 4H), 3.6-3.59 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 1.32 (d, 6H, J = 6.9 Hz)。
实施例257: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.13 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.89 min; m/z [M+H]+ = 486.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.7(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.43-7.39 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.6-3.59 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.15(s, 3H)。
实施例258: (1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.125 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.83 min; m/z [M+H]+ = 488.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.81 (s, 1H),7.4 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 3.67-3.66 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.98-0.96(m, 2H)。
实施例259: (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.1 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.86 min; m/z [M+H]+ = 476.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32 (bs, 1H),3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J= 7.5 Hz)。
实施例260: (1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.085 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.77 min; m/z [M+H]+ = 492.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67 (s, 1H),7.43-7.41 (m, 1H), 7.02-7.0 (m, 1H), 4.3 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.68-3.66 (m,4H), 3.6-3.58 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
实施例261: (1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将碳酸钾(0.185 g, 1.34 mmol)和(Ataphos)2PdCl2 (0.032 g, 0.044 mmol)在氩气气氛下添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.2g, 0.445 mmol)和2-氟-5-乙氧基苯基硼酸(0.165 g, 0.89 mmol)于叔戊醇(8.0 mL)和水(0.8 mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌4小时，然后冷却至环境温度并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.14 g (理论值的62%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.15 min; m/z [M+H]+ = 509.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.4 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.32-7.27(m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.67-3.65 (m, 4H),3.59-3.57 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
实施例262: (1-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺 酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例261从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)-甲酮(0.3 g, 0.67 mmol)和苯并[1,3]二氧杂环戊烷（dioxole）-5-硼酸(0.22 g,1.33 mmol)制备。白色固体。收率： 0.145 g (理论值的44%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.94 min; m/z [M+H]+ = 491.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.09 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.06 (s, 3H)。
实施例263: (1-(5-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例261的程序通过[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.2 g, 0.445 mmol)和2-氟-5-三氟甲氧基苯基硼酸(0.2 g,0.89 mmol)的Suzuki-Miyaura反应获得产物。白色固体。收率：0.14 g (理论值的57%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.21 min; m/z [M+H]+ = 549.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.58-7.54 (m,2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.58-3.57 (m, 4H), 3.07 (s,3H)。
实施例264: 乙酸4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1- 基)嘧啶-5-基)苯酯
264a) (1-(5-(2-氟-5-羟基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗 啉代)甲酮
将双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.51 g, 1.0 mmol)在氩气气氛下添加至[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亚磺酰基-1H-吲哚-6-基]-吗啉-4-基-甲酮(1.0 g, 2.0 mmol)、2-氟-5-羟基苯基硼酸(0.625 g, 4.0 mmol)和氟化钾(0.29 g, 5.0 mmol)于二氧杂环己烷(50 ml)中的悬浮液。将反应混合物在90℃下搅拌4小时，然后过滤通过硅藻土垫。将过滤器用二氯甲烷(2 x 20 mL)洗涤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2%甲醇的二氯甲烷]。浅黄色固体。收率：0.44 g (理论值的46%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.72 min; m/z [M+H]+ = 481.4。
264b)乙酸4-氟-3-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-1-基)嘧 啶-5-基)苯酯
将乙酸酐(0.18 mL,1.9 mmol)在0℃下添加至吡啶(2.0 mL)中的264a)(0.45 g, 0.94mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冷水稀释，并用二氯甲烷/甲醇(9:1; 3 x 30 mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。收率：0.09 g (理论值的38%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.91 min; m/z [M+H]+ = 523.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.46-7.41(m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.07 (s,3H), 2.31 (s, 3H)。
实施例265: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在四个化学步骤中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备合成实施例，所述四个化学步骤包括与(2-氟-5-甲基苯基)硼酸的Suzuki反应、用间氯过氧苯甲酸氧化、使用氢氧化锂的情况下水解甲酯和最后以HATU作为偶联剂和吡咯烷作为胺的酰胺化。白色固体。收率：0.08 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.2 min; m/z [M+H]+ = 463.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.6-7.52 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 4H)。
实施例266: N-乙基-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺 酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
以与合成实施例265类似的方式制备。白色固体。收率：0.13 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.27 min; m/z [M+H]+ = 451.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.39-7.23 (m,3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.18 (t, 3H,J = 7.0 Hz)。
实施例267: 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
在三个化学步骤中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸获得合成实施例，所述三个化学步骤包括以HATU作为试剂的酰胺偶联、用间氯过氧苯甲酸氧化和与(2-氟-5-甲基苯基)硼酸的Suzuki反应。白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.81 min; m/z [M+H]+ = 437.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42-7.29 (m, 3H),3.08-2.98 (m, 9H), 2.38 (s, 3H)。
实施例268: 1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺 酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
类似于对于实施例261)详述的程序，1-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(0.15 g, 0.37 mmol; 合成实施例267的制备中的中间体)与2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(0.13 g, 0.74 mmol)的Suzuki反应。白色固体。收率：0.06 g (理论值的36%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.26 min; m/z [M+H]+ = 453.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.1-7.06 (m, 1H), 3.84 (s,3H), 3.08 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 6H)。
实施例269: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
269a)1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将PdCl2(dppf) (0.325 g, 0.397 mmol)在氩气气氛下添加至搅拌的1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.0 g, 7.96 mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.26 g,8.91 mmol)和乙酸钾(2.34 g, 23.87 mmol)于二氧杂环己烷(80 mL)中的悬浮液。将反应混合物在110℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。在该温度下添加2-溴-4-甲基-吡啶(2.05g, 11.93 mmol)、2M 碳酸钾溶液(8.0 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (0.46 g, 0.398 mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，将过滤器用二氯甲烷/甲醇(9: 1)洗涤，并在减压下浓缩滤液。将剩余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷=5/20/75]。黄色固体。收率：2.0 g (理论值的64%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.50 min; m/z [M+H]+ = 391.3。
269b)1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(0.27 g, 6.4 mmol)添加至甲酯269a) (1.0 g, 2.56 mmol)于THF/水(1:1, 50 mL)中的冰冷悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空下去除溶剂，并将残余物溶解于水(20 mL)中，并用二氯甲烷(2 x 20 mL)洗涤。将水相用硫酸氢钠酸化，并用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。白色固体。收率：0.9 g (理论值的93%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.05 min; m/z [M+H]+ = 377.2。
269c)(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吡咯 烷-1-基)甲酮
将HATU (0.36 g, 0.95 mmol)、二异丙基乙胺(0.41 mL, 2.39 mmol)和吡咯烷(0.079mL, 0.96 mmol)在0℃下添加至羧酸 269b) (0.3 g, 0.79 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物倒至水上，并用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有1%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.33 g(理论值的97%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.93 min; m/z [M+H]+ = 430.0。
269d)(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吡咯烷-1-基)甲酮
将二氯甲烷(10 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 0.14 g, 0.62 mmol)在0℃下添加至269c) (0.33 g, 0.77 mmol)于二氯甲烷(40 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 20 mL)和盐水(1 x 30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[硅胶；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.215 g (理论值的63%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.84 min; m/z [M+H]+ = 446.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.56 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.6 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.05-8 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz),7.31 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),1.93-1.84 (m, 4H)。
实施例270: N,N-二甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
如针对实施例269所述从1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸合成。白色固体。收率：0.158 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.70 min; m/z [M+H]+ = 420.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.55 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.6 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.4 (d, 1H, J = 8.2 Hz),7.31 (s, 1H, J = 4.7 Hz), 3.05-2.99 (m, 9H), 2.43 (s, 3H)。
实施例271: N-乙基-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺 酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
类似于合成实施例269从1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸获得目标化合物。白色固体。收率：0.175 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.79 min; m/z [M+H]+ = 434.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.55 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.4 (d, 1H, J = 7.9 Hz),7.31 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.51 (bs, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.0(bs, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.08 (bs, 3H)。
实施例272: 1-(5-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲 基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
使用与对于合成实施例269详述的相同合成途径制备。白色固体。收率：0.14 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.70 min; m/z [M+H]+ = 449.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.56 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.26 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.68-6.66 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 15H)。
实施例273: 1-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将1-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺转化为硼酸酯，所述硼酸酯在Suzuki反应中与2-溴吡啶-4-胺反应，然后将所得产物氧化成亚砜(分别类似于方案269a)和269d))。白色固体。收率：0.095 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.28 min; m/z [M+H]+ = 421.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.38 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.55 (bs, 1H), 6.26 (bs, 2H), 3.07-2.99 (m, 9H)。
类似于合成实施例265制备实施例274至276。
实施例274: 1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
浅黄色固体。收率：95 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 8.40 min; m/z [M+H]+ = 451
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (s, 2 H, ), 8.91 (s, 1 H), 8.77(s, 1 H), 8.04 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.42-7.31 (m, 3 H),3.08 (s, 3 H), 3.04-2.98 (m, 6 H), 2.72-2.66 (m, 2 H), 1.26-1.22 (m, 3 H)。
实施例275: (1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
白色固体。收率：75 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 8.64 min; m/z [M+H]+ = 477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.5 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.36-7.26 (m, 2H), 3.53 (bs, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.9 (bs, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
实施例276: (1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
浅黄色固体。收率：65 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.27 min; m/z [M+H]+ = 493.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.6 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8Hz), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.63-3.5 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.68 (q, 2H, J = 7.6Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
实施例277: (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
类似于合成实施例269的程序从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备。白色固体。收率：0.13 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.08 min; m/z [M+H]+ = 460.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.54 (s, 4 H), 3.07 (s, 3 H), 2.79-2.74(m, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.33 (m, 3H)。
实施例278: 1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
在两个步骤中类似于实施例269从1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸(合成实施例277的中间体)制备。白色固体。收率：0.18 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.87 min; m/z [M+H]+ = 434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.58 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.64 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.36(d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 6H), 2.76-2.71 (m, 2H),1.30-1.26 (m, 3 H)。
实施例279: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)- N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
279a)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H- 吲哚-6-甲酰胺
将二异丙基乙胺(0.34 mL, 1.99 mmol)、EDCxHCl (0.19 g, 0.992 mmol)和HOBt铵盐(0.15 g, 0.997 mmol)添加至DMF(3.0 mL)中的2-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺基)乙酸(0.3 g, 0.66 mmol, 在三个步骤中从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸合成，所述三个步骤包括2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐的TBTU介导的酰胺偶联、硫醚的氧化和甲酯的水解)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用冰水稀释并用甲醇/二氯甲烷(5:95; 3 x 40 mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、饱和氯化铵溶液和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以产生粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法纯化[二氧化硅；甲醇/二氯甲烷=5: 95]。白色固体。收率： 0.13 g (理论值的43%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 4.84 min; m/z [M+H]+ = 450.0。
279b)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将碳酸钾(110 mg, 0.79 mmol)和(Ataphos)2PdCl2 (19 mg, 0.026 mmol)在惰性气氛下添加至279a) (120 mg, 0.26 mmol)和2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(91m g, 0.53 mmol)于叔戊醇(4.0 mL)和水(0.4 mL)中的溶液。将反应混合物在95℃下搅拌4小时，然后冷却至环境温度，并经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干燥，并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；甲醇/二氯甲烷=4: 96]。白色固体。收率：35 mg (理论值的27%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.64 min; m/z [M+H]+ = 496.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.28 (m,2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (s,3H), 3.03 (s, 3H)。
实施例280: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
类似于合成实施例279)从N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺制备。白色固体。收率：85 mg，
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.93 min; m/z [M+H]+ = 494.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.13 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.44-7.26 (m, 3H), 6.92(bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.72 (q, 2H, J = 7.4 Hz),1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
实施例281: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和2-氟-5-甲基苯基硼酸送至如279b)下所述的Suzuki反应。将所得偶联产物氧化(间-CPBA)成相应的亚砜，转化成其羧酸(LiOH/THF/水)，然后与2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(TBTU)反应。产物2-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺基)乙酸甲酯的酯水解和随后与HOBt铵盐反应，提供作为白色固体的目标化合物。收率： 0.13 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.76 min; m/z [M+H]+ = 480.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.93 (bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.4 (s, 3H)。
实施例282: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
在两个步骤中从1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸获得合成实施例，所述两个步骤包括2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐的TBTU介导的偶联和随后使用间氯过氧苯甲酸的情况下的氧化。白色固体。收率：0.08 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.39 min; m/z [M+H]+ = 462.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.6 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.0-7.98 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz),7.29 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.93 (bs, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s,3H), 2.32 (s, 3H)。
实施例283: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)- N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
283a)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3- (甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将PdCl2(dppf) (0.094 g, 0.115 mmol)在氩气气氛下添加至N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.0 g, 2.3 mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.655 g, 2.58 mmol)和乙酸钾(0.68 g, 6.91 mmol)于二氧杂环己烷(40 mL)中的悬浮液，并将混合物在110℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加2-溴-4-乙氧基-吡啶(0.65 g, 3.45 mmol)、2M 碳酸钾溶液(8.0 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (0.133 g,0.115 mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后过滤通过硅藻土。将过滤器用甲醇/二氯甲烷(1: 9)洗涤，将滤液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；甲醇/二氯甲烷 = 3.5:96.5]。白色固体。收率：0.185 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.48 min; m/z [M+H]+ = 463.2。
283b)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
用间氯过氧苯甲酸(0.18 g, 0.39 mmol)氧化283a)。白色固体。收率：0.065 g (理论值的35%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 5.15 min; m/z [M+H]+ = 479.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J =1.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.93 (bs, 2H), 4.0(s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。
类似于实施例283制备实施例284和285：
实施例284: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：86 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 5.17 min; m/z [M+H]+ = 492.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.13(bs, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 4.08 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.07-3.0 (m,12 H)。
实施例285: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.066 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.03 min; m/z [M+H]+ = 477.1
1H NMR (400 MHz, THF-d8 + 1drop D2O, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 9.15 (s, 1H),8.88 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.02 (bs, 2H), 7.53 (bs, 1H), 7.28(d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.24-4.0 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (q,2H, J = 7.3 Hz), 1.3 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
实施例286: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将1-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯用间氯过氧苯甲酸处理，接下来将所得亚砜的甲酯皂化，并将释放的羧酸与2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐偶联，由此提供目标化合物。白色固体。收率：60 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 1.82 min; m/z [M+H]+ = 464.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.39-9.37 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.5-7.37 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 6.26 (bs, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.87 (s,1H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
实施例287: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(S-甲基亚磺酰亚氨基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
287a)2,2,2-三氟-N-{甲基[1-[5-(2-氟-苯基)嘧啶-2-基]-6-(吗啉-4-基羰基)-1H- 吲哚-3-基]氧化-λ 4 -亚硫烷基（sulfanylidene）}乙酰胺
将碘苯二乙酸酯(0.96 g, 1.72 mmol)在40℃下添加至(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.7 g, 1.5 mmol; 实施例1), 氧化镁(II)(0.27 g, 6.6 mmol)、乙酸铑(II)二聚体(0.066 g, 0.15 mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(0.37 g, 3.3 mmol)于二氧杂环己烷(7 mL)中的搅拌悬浮液，并将所得混合物在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂并将剩余物通过快速色谱法纯化[二氧化硅；含有1%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.3 g (理论值的35%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.43 min; m/z [M+H]+ = 576.1。
287b)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(S-甲基亚磺酰亚氨基)-1H-吲哚-6-基) (吗啉代)甲酮
将碳酸钾(0.143 g, 1.04 mmol)在室温下添加至287a) (0.3 g, 0.52 mmol)于乙腈/甲醇 (1:1, 9.6 mL)中的搅拌悬浮液，并将混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化[氧化铝；含有1%甲醇的二氯甲烷]并用乙醚洗涤。粉红色固体。收率：0.12 g(理论值的48%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.81 min; m/z [M+H]+ = 480.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.8 (s,1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.6-7.54 (m, 1H),7.49-7.4 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 3.63-3.47 (m, 8H), 3.24 (s, 3H)。
实施例288: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(S-甲基亚磺酰亚氨基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
在类似于合成实施例287的两个步骤中从(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.4 g, 0.87 mmol, 实施例142)制备。
白色固体。收率：0.09 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.66 min; m/z [M+H]+ = 476.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.59 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (s,1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32 (d,1H, J = 4.7 Hz), 4.65 (s, 1H), 3.65 (bs, 8H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
实施例289: (1-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
289a)(1-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
将双(频哪醇合)二硼(0.52 g, 2.08 mmol)和乙酸钾(0.34 g, 3.46 mmol)在室温下添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.5 g, 1.15mmol)于干燥二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液。将反应仪器设置于惰性气氛下，添加 PdCl2(dppf) (47 mg, 0.057 mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌40分钟。冷却至环境温度后，添加2-(2-溴-吡啶-4-基)-丙-2-醇 (0.37 g, 1.73 mmol)、2M碳酸钾水溶液(2 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (67 mg, 0.057 mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并过滤通过烧结漏斗。将滤液浓缩并将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有3%甲醇的二氯甲烷]。浅黄色固体。收率：0.18 g (理论值的33%)
质谱：m/z [M+H]+ = 490.3。
用二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸处理289a) (0.18 g, 0.38 mmol)，提供目标化合物。浅黄色固体。收率：65 mg (理论值的34%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.44 min; m/z [M+H]+ = 506.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.59 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.80 (s,1H), 8.69 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.58 (d,1H, J= 4.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.37 (s, 1H), 3.64 (bs, 8H), 3.08(s, 3H ), 1.51 (s, 6H)。
实施例290: (1-(5-(5-((环丙基甲基)氨基)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和3-溴-N-(环丙基甲基)-4-氟苯胺制备。白色固体。收率：45 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.17 min; m/z [M+H]+ = 534.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.77 ( s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (t, 1 H, J =9.6 Hz), 6.8-6.79 (m, 1H), 6.73-6.7 (m, 1H), 5.8-5.77 (m, 1 H), 3.63 (bs,8H), 3.07 (s, 3H ), 2.96 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 1.07 (bs, 1H), 0.49-0.46 (m,2H), 0.24-0.2 (m, 2H)。
实施例291: (1-(5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和1-(2-溴吡啶-4-基)乙醇合成。白色固体。收率：0.15 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.36 min; m/z [M+H]+ = 492.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.47-7.41 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 4.3Hz), 4.86 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 3.65 (bs,8H), 3.07 (s, 3H), 1.43 (d, 3H, J = 6.5Hz)。
实施例292: (1-(5-(5-(乙基氨基)-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和3-溴-N-乙基-4-氟苯胺制备。白色固体。收率：130 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.09 min; m/z [M+H]+ = 508.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 9.6Hz), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 5.68 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.63(bs, 8H), 3.12-3.05 (m, 5H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
实施例293: (1-(5-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基) -1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇制备。浅黄色固体。收率：65 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.80 min; m/z [M+H]+ = 523.6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 ( s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.63 (bs, 1H), 7.43(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 5.19 (s, 1H), 3.64 (bs, 8H),3.08 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
实施例294: (1-(5-(2-氟-5-(1-羟基环丙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基) -1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和1-(3-溴-4-氟苯基)环丙醇制备。白色固体。收率：50 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.67 min; m/z [M+H]+ = 521
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.94 (s 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47-7.41(m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.07 (s,1H), 3.63 (bs, 8H), 3.08 (s, 3H), 1.15-1.12 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H)。
实施例295: (1-(5-(4-(1-羟基环丙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例289从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮和1-(2-氯吡啶-4-基)环丙醇制备。白色固体。收率：78 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.64 min; m/z [M+H]+ = 504
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.63 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.27 (bs, 1H), 3.64 (bs, 8H), 3.07 (s, 3 H), 1.28-1.26 (m, 4H)。
实施例296: (1-(5-(4-((环丙基甲基)氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
296a)(1-(5-(4-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
以与对于289a)所述的类似方式偶联(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮和2-溴-4-氯吡啶。白色固体。收率：1.7 g (理论值的79%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.77 min; m/z [M+H]+ = 466.3。
296b)(1-(5-(4-((环丙基甲基)氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将碳酸铯(0.62 g, 1.89 mmol)、BINAP (64 mg, 0.10 mmol)和乙酸钯(II) (19.3mg, 0.086 mmol)在室温下且在氩气气氛下添加至环丙基甲胺(0.07 mL, 0.86 mmol)和296a) (0.40 g, 0.86 mmol)于干燥二氧杂环己烷(16 mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，并过滤通过烧结漏斗。将滤液蒸发并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有3%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.25 g (理论值的58%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.61 min; m/z [M+H]+ = 501.2。
296c)(1-(5-(4-((环丙基甲基)氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
用二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸氧化296b)(0.25 g, 0.49 mmol)。白色固体。收率：80mg (理论值的31%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.81 min; m/z [M+H]+ = 517.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.43 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.2 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.67 (bs, 4H), 3.59(bs, 4H), 3.14 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.06 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.55 (d,2H, J = 7.9 Hz), 0.30 (d, 2H, J = 4.5 Hz)。
类似地从(1-(5-(4-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮合成实施例297和298。
实施例297:(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：70 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.84 min; m/z [M+H]+ = 517.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.50 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.60-3.57 (m,4H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 4H)。
实施例298: (1-(5-(4-(乙基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：97 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.61 min; m/z [M+H]+ = 491
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.43 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J =7.6 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.57 (bs, 1H), 6.39 (bs, 1H), 3.67 (bs, 4H), 3.58 (bs,4H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 3H)。
实施例299: (1-(5-(4-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
类似于289a)的实验程序从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)-甲酮(0.5 g, 1.11 mmol)和2-溴-4-氯吡啶(0.23 g, 1.22 mmol)制备。白色固体。收率：61 mg (理论值的11%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.89 min; m/z [M+H]+ = 482
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.61 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.75 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J =8.16 Hz), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.65 (bs, 8H), 3.08(s, 3H)。
实施例300: (1-(5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
300a)1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲 酯
类似于289a)的实验程序从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0 g, 2.65 mmol) 和1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇 (0.87 g, 3.98 mmol)合成。黄色固体。收率：1.0 g (理论值的89%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.98 min; m/z [M+H]+ = 438.1。
300b)1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲 酸
将氢氧化锂一水合物(0.30 g, 7.07 mmol)在室温下添加至300a) (1.0 g, 2.36mmol)于THF/水(1:1, 40 mL)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2 x 30 mL)洗涤。将水相用硫酸氢钠调节至2的pH值。将沉淀固体通过烧结漏斗过滤出，并通过与甲苯共沸蒸馏而去除残余水。浅褐色固体。收率：0.75 g (理论值的75%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.95 min; m/z [M+H]+ = 424.3。
300c)(1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
将HATU (0.38 g, 0.99 mmol)、二异丙基乙胺(0.41 mL, 2.48 mmol)和吗啉(0.08mL, 0.99 mmol)在0℃下添加至300b) (0.35, 0.83 mmol)于干燥DMF (2 mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用冰冷水淬灭。将混合物用二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空中去除溶剂。将剩余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅，含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.32 g (理论值的80%)
LC-MS (方法A): m/z [M+H]+ = 493.3 (MW calc. 492.57); Rt = 3.48 min.
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.48 min; m/z [M+H]+ = 493.3。
300d)(1-(5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将间氯过氧苯甲酸(77%, 0.12 g, 0.53 mmol)在0℃下添加至300c) (0.32 g, 0.66mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将水相分离并用二氯甲烷(2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层干燥，在真空中去除溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.20 g (理论值的60%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.66 min; m/z [M+H]+ = 509.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53-7.50 (m, 1H),7.44-7.35 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.64 (m, 8H),3.08 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例301: (3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
301a)(1-(5-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
应用289a)下所述的反应条件，从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(2.5 g, 5.77 mmol)和1-溴-4-氯-2-氟苯(1.82 g, 8.66 mmol)制备。白色固体。收率：1.0 g (理论值的37%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.01 min; m/z [M+H]+ = 483。
301b)(1-(5-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
将叔丁醇钠(0.08 g, 0.81 mmol)、DavePhos (0.01 mg, 0.031 mmol)和Pd2(dba)3(0.03 mg, 0.031 mmol)在室温下添加至保持在惰性气氛下的301a) (0.3 g, 0.62 mmol)和吡咯烷(0.26 mL, 3.1 mmol)于干燥二氧杂环己烷(15 mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后冷却至环境温度，并过滤通过烧结漏斗。将滤液蒸发并将残余物通过快速柱色谱法纯化[含有3%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.20 g (理论值的62%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.90 min; m/z [M+H]+ = 518.2。
301c)(3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H- 吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
在前述实验部分中所述的条件下，用二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸氧化301b)(0.20g, 0.39 mmol)。浅黄色固体。收率：31 mg (理论值的14%)
质谱：m/z [M+H]+ = 534.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.2 (t, J = 9.9 Hz,1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.64-6.62 (m,1H), 3.63 (bs, 8H), 3.29-3.28 (m, 4H),3.08 (s, 3H), 1.97 (bs, 4H)。
实施例302:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
在两个反应步骤中从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸制备，所述两个反应步骤包括TBTU介导的与(R)-吡咯烷-3-基甲醇的酰胺偶联(也参见程序244c)和利用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂的氧化。黄色固体。收率：0.12 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.64 min; m/z [M+H]+ = 478.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 2H),7.47-7.39 (m, 2H), 4.74-4.62 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.53-3.29 (m, 5H, 被水信号掩蔽), 3.08 (s, 3H), 2.38-2.29 (m ,1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H)。
实施例303: (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) ((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
白色固体。收率：70 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.79 min; m/z [M+H]+ = 478.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.03-8.01 (m, 1 H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.47-7.39 (m,2H), 4.74-4.62 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.39-3.26 (m,2H), 3.08 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.7-1.64 (m, 1H)。
实施例304: 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2- 氧代乙基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
304a)2-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺基)乙酸甲酯
类似于方案244c)的1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸(2.0 g, 5.49mmol)与2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐 (1.53 g, 10.9 mmol)的酰胺偶联。白色固体。收率：0.6 g (理论值的24%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.61 min; m/z [M+H]+ = 451.0。
304b)2-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6- 甲酰胺基)乙酸甲酯
类似于实施例261的方案在使用(Ataphos)2PdCl2 (79 mg, 0.11 mmol)作为催化剂的情况下304a) (0.5 g, 1.11 mmol)和(2-氟-5-甲基苯基)硼酸(0.34 g, 2.22 mmol)的Suzuki偶联。白色固体。收率：0.51g (理论值的96%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.02 min; m/z [M+H]+ = 479.2。
304c)2-(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6- 甲酰胺基)乙酸
用THF/水中的氢氧化锂一水合物酯水解304b)(0.5 g, 1.05 mmol)。白色固体。收率：0.48 g (理论值的98%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.82 min; m/z [M+H]+ = 365.3。
304d)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙 基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将甲胺(2M，在THF中，1.54 mL, 3.09 mmol)用TBTU偶联至304c)(0.48 g, 1.03mmol)。浅黄色固体。收率：0.22 g (理论值的45%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.65 min; m/z [M+H]+ = 478.2。
304e)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙 基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
用二氯甲烷(10 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 0.038 g, 0.167 mmol)氧化304d)(0.1 g, 0.209 mmol)。白色固体。收率：0.065 g (理论值的63%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.81 min; m/z [M+H]+ = 494.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.11 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 7.96Hz), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.06-3.03 (m, 6H), 2.65 (d, 3H, J =3.92 Hz), 2.32 (s, 3H)。
实施例 305:1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)-2- 氧代乙基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
经由用二氯甲烷(10 mL)中的间氯过氧苯甲酸(77%, 0.091 g, 0.524 mmol)氧化从304d) (0.1 g, 0.209 mmol)制备。白色固体。收率：0.06 g (理论值的56%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.12 min; m/z [M+H]+ = 510.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.89-8.93 (m, 2H),8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.00 (bs,2H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.64 (d, 3H, J = 4.0 Hz), 2.32 (bs, 3H)。
类似于前述方法制备合成实施例306至312。
实施例306: (5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基 亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.2 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.13 min; m/z [M+H]+ = 460.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 5.89 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.07 (bs, 2H), 3.62 (bs, 2H),3.07 (s, 3H), 2.22 (bs, 2H)。
实施例307: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基-3-(甲基亚 磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.07 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.73 min; m/z [M+H]+ = 467.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 4.09 (bs, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H),1.83-1.78 (m, 2H)。
实施例308: (1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：0.1 g
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 477.0
[α]589 25 = +35.57º (c. 0.5, 氯仿)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.15 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 4.64 (bs, 2H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H),3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H)。
实施例309: (1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：60 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.16 min; m/z [M+H]+ = 493.2
[α]589 25 = +40.5º (c. 0.49, 氯仿)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H),7.43-7.38 (m, 2H), 4.64 (bs, 2H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H)。
实施例310: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)- N-甲基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.15 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.91 min; m/z [M+H]+ = 512.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.29 (m,2H), 7.1-7.07 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s,3H), 3.03 (s, 3H)。
实施例311: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.155 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.11 min; m/z [M+H]+ = 510.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.17 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.6-7.57 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 2H), 6.92(bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.72 (q, 2H, J = 7.5 Hz),1.28 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
实施例312: (1-(5-(4-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6- 基)(吗啉代)甲酮
白色固体。收率：0.145 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.18 min; m/z [M+H]+ = 497.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.65 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz),7.65 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.65 (bs, 8H), 3.39 (s,3H)。
类似于合成实施例269制备实施例313和314。
实施例313: N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H- 吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：160 mg
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 406.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃, δ ppm): 9.58 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m,2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (s,3H), 2.99 (s, 3H)。
实施例314: N,N-二甲基-1-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰 基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.17 g
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 419.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃, δ ppm): δ 9.56 (s, 2H), 8.95 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t,7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H),3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
实施例315: 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：109 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.99 min; m/z [M+H]+ = 467.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.41-7.39 (m,1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.41 (t, 1H,J = 5.1 Hz), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.5-3.47(m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)。
实施例316: 1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：0.09 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.18 min; m/z [M+H]+ = 497.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.18 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.4 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.37-7.3 (m, 2H),7.08-7.04 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.67 (bs, 1H),3.56-3.51 (m, 2H), 3.32 (1H, 掩蔽于水峰下), 3.08 (s, 3H), 3.03 (bs, 3H), 1.35(t, 3H, J = 6.9 Hz)。
实施例317: N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体。收率：60 mg，
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.59 min; m/z [M+H]+ = 450.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.56 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.05-8.0 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.32 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.32 (1H, 掩蔽于水峰下), 3.08-3.04 (m, 6H), 2.43 (s, 3H)。
实施例318: (3-(1-羟基乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
将(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(中间体27c)转化为硼酸酯，其随后与2-溴-4-甲基吡啶在Suzuki条件下反应。将所得产物氧化成相应的醛，然后将其送至Grignard反应，其分别类似于方案28a)和28b)。浅黄色固体。收率：70 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.92 min; m/z [M+H]+ = 444.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.49 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (d,1H, J = 4.9 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.26 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.1-5.07 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 8H),2.43 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例319: (1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
在三个反应步骤中从中间体27c制备目标化合物，所述三个反应步骤包括与(5-乙氧基-2-氟苯基)硼酸的Suzuki反应、用戴斯-马丁氧化剂的氧化和与甲基溴化镁的Grignard反应。白色固体。收率：110 mg
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 491.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.1 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.25 (d,1H, J = 4.7 Hz), 5.1-5.07 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.63 (bs, 8H),1.53 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
实施例320: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
以与合成实施例28类似的方式制备。白色固体。收率：0.1 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.47 min; m/z [M+H]+ = 461.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.08 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.31-7.28 (m, 3H),5.26 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.1-5.07 (m, 1H), 3.63 (bs, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.55(d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例321: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)- 3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
遵循应用于制备实施例28的合成途径来从(R)-(1-(1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备。白色固体。收率：70 mg
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.71 min; m/z [M+H]+ = 460.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.04 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.39-7.18 (m,3H), 5.12 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.21-3.18(m, 1H), 3.01 (1H, 掩蔽于水峰下), 2.39 (s, 3H), 2.02 (bs, 1H), 1.67-1.58 (m,4H)。
实施例322: 1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-N,N-二甲 基-1H-吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例28的合成途径从N,N-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺制备。浅黄色固体。收率：0.08 g
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 419.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.08 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H),5.26 (bs, 1H), 5.09 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.0 (bs, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.54 (d,3H, J = 6.2 Hz)。
实施例323: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3- (1-羟基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺
在两个步骤(即，酯水解和用TBTU作为偶联剂的酰胺化)中从1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯获得。白色固体。收率：43 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.97 min; m/z [M+H]+ = 461.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.03 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.32-7.22 (m, 3H),6.91 (bs, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.03 (s, 3H),2.4 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
实施例324: (1-(5-(4-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将单过氧邻苯二甲酸镁(1.04 g, 2.11 mmol)添加至(1-(5-(4-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.250 g, 0.52 mmol)于THF (36mL)中的冰冷溶液。将所得混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用乙酸乙酯(25 mL)稀释。将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 20 mL)和盐水(1 x 10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过快速柱色谱法[硅胶；含有2.5%甲醇的二氯甲烷]，随后通过制备型TLC[含有2%甲醇的二氯甲烷]纯化。浅黄色固体。收率：80 mg (理论值的30%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.26 min; m/z [M+H]+ = 506.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.64 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.92 (s,1H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.5 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (bs, 8H), 3.39 (s, 3H), 3.05-2.98 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例325: (1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
类似于合成实施例324从(1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.19 g, 0.41 mmol)制备。白色固体。收率：80 mg (理论值的40%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.12 min; m/z [M+H]+ = 492.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.62 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s,1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64 (bs, 8H), 3.44 (s, 3H),2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
实施例326: (1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
用间氯过氧苯甲酸氧化(1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.2 g, 0.406 mmol)。白色固体。收率：0.12 g (理论值的56%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.35 min; m/z [M+H]+ = 525.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.23 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.9 (s,1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.38-7.31 (m, 2H),7.09-7.06 (m, 1H), 4.12 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.64 (bs, 8H), 3.39 (s, 3H),1.36 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
实施例327: (1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吗啉代)甲酮
经由类似于合成实施例324的用单过氧邻苯二甲酸镁氧化来从(1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(0.250 g, 0.53 mmol)获得。白色固体。收率：0.17 g (理论值的64%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.10 min; m/z [M+H]+ = 504.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.61 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.91 (s,1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.5(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.65 (bs, 8H), 3.47 (s, 3H),2.0 (bs, 1H), 1.14 (bs, 2H), 0.98 (bs, 2H)。
实施例328: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N- 甲基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
用间氯过氧苯甲酸氧化N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酰胺（0.17 g, 0.367 mmol）。白色固体。收率：0.08g (理论值的44%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.52 min; m/z [M+H]+ = 496.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.16 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.5 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.92(bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
实施例329: (1-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
经由用间氯过氧苯甲酸氧化来从(1-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮制备。浅黄色固体。收率：0.13 g (理论值的53%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 7.86 min; m/z [M+H]+ = 522.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.58 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz),7.57-7.49 (m, 2H), 5.03 (bs, 1H), 3.67 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.35 (s, 3H),1.55 (s, 6H)。
实施例330: (1-(5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
经由用单过氧邻苯二甲酸镁氧化来从(1-(5-(4-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮 (0.2 g, 0.42 mmol)获得。白色固体。收率：80 mg (理论值的38%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.65min; m/z [M+H]+ = 508.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.62 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s,1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), 5.54 (bs, 1H), 4.85-4.84 (m, 1H), 3.65 (bs, 8H), 3.39 (s, 3H),1.43 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
实施例331: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3- (1-羟基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺
331a)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
类似于方案27a)至c)在三个化学步骤中从1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备。白色固体。收率：4.5 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.30 min; m/z [M+H]+ = 362.0。
331b)1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将碳酸钾(0.915 g, 6.62 mmol)和2-氟-5-乙基苯基硼酸(0.742 g, 4.14 mmol)在室温下添加至331a) (0.8 g, 2.2 mmol)于2-甲基-2-丁醇 l/水(44 mL, 10:1)中的溶液。将反应仪器设置于氩气气氛下，并引入(Ataphos)2PdCl2 (0.156 g, 0.22 mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有1-2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.5 g (理论值的56%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.83 min; m/z [M+H]+ = 406.3。
331c) 1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将戴斯-马丁氧化剂(0.541 g, 1.27 mmol)在0℃下添加至331b) (0.345 g, 0.85mmol)于二氯甲烷(25 mL)中的溶液。将所得混合物在该温度下搅拌3小时，然后过滤通过硅藻土。将过滤器用二氯甲烷(2 x 30 mL)冲洗并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(3 x 20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。浅黄色固体。收率：0.32 g (理论值的93%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.23 min; m/z [M+H]+ = 404.2。
331d)1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲 酯
将甲基溴化镁(3M，在乙醚中，0.45 mL, 1.33 mmol)在0℃下添加至331c) (0.36 g,0.89 mmol)于THF (70 mL)中的溶液，并将所得混合物在该温度下搅拌6小时。将混合物用氯化铵溶液(20 mL)淬灭并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-1.5%甲醇的二氯甲烷]。浅黄色固体。收率：0.22 g (理论值的59%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.93 min; m/z [M+H]+ = 420.2。
331e)1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸
将氢氧化锂一水合物(33 mg, 0.786 mmol)添加至331d) (0.22 g, 0.524 mmol)于THF/水(1:1, 10 mL)中的冰冷悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。将THF蒸馏出，并将残余物用水(5 mL)稀释并用饱和硫酸氢钠溶液酸化。将沉淀固体过滤出并用水洗涤。通过甲苯的重复共沸蒸馏去除剩余湿气。白色固体。收率：0.17 g (理论值的80%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.93 min; m/z [M+H]+ = 406.3。
331f)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羟基 乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺
将N-甲基吗啉 (0.107 mL, 0.986 mmol)、TBTU (0.191 g, 0.592 mmol)和2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(0.123 g, 0.986 mmol)添加至331e) (0.2 g, 0.493 mmol)于DMF (4mL)中的冰冷悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冰冷水稀释。将沉淀物过滤出并溶解于二氯甲烷中。将有机相用碳酸氢钠溶液(20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法[硅胶；含有4%甲醇的二氯甲烷]、随后通过制备型HPLC纯化。白色固体。收率：65 mg (理论值的28%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.13 min; m/z [M+H]+ = 476.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.05 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32-7.24 (m,3H), 6.92 (bs, 2H), 5.13-5.1 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.03 (s,3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.58 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
实施例332: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-羟基乙基)-N-甲基-1-(5-(4-甲基吡 啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
类似于实施例331从3-(羟基甲基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯合成目标化合物。应用141a)和b)下所述的化学法（chemistry），从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯获得底物3-(羟基甲基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。白色固体。收率：0.12 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 2.64 min; m/z [M+H]+ = 443.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.44 (s, 2 H), 8.86 (s, 1H),8.59 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz),7.3 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.9 (bs, 2H), 5.15-5.09(m, 1H), 4.86 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.01 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.44 (s, 3H),1.58 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例333: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)- N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(单一对映异构体)
333a) 1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
类似于程序141a)和b)从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.7g, 4.49 mmol)和2-氯-4-环丙基吡啶(1.03 g, 6.73 mmol)合成。白色固体。收率：1.2 g(理论值的64%)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 11.53 min; m/z [M+H]+ = 417.3。
333b)1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲 酸甲酯(单一对映异构体)
将二氯甲烷(10 mL)中的N1,N2-双(2-((R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)苯-1,2-二胺(6.95 mg, 0.014 mmol)和Mn(OTf)2 (5.09 mg, 0.014 mmol; 对于该配体的合成和应用，参见: Dai. W. 等人 Org. Lett. 2013, 15, 5658; Dai. W. 等人 Org.Lett. 2013, 15, 4138)在室温下搅拌3小时。在室温下添加333a) (0.3 g, 0.721 mmol)、乙酸(0.263 mL, 4.61 mmol)和30%过氧化氢水溶液(0.147 mL, 1.47 mmol)，并将所得混合物立即用冰浴冷却至5-8℃。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，用饱和亚硫酸钠溶液(10 mL)淬灭并进一步搅拌15分钟。然后将混合物用二氯甲烷(30 mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.14 g (理论值的45%)。对映异构体过量:>99% (手性 HPLC)
HPLC-MS (方法7)：Rt = 8.48 min; m/z [M+H]+ = 433.4。
333c)N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(单一对映异构体)
类似于程序331e)和f)，在包括酯水解和酰胺化反应的两个步骤中，从333b)衍生目标化合物。白色固体。收率：0.08 g
HPLC-MS (方法7)：Rt = 6.11 min; m/z [M+H]+ = 489.3
比旋光度: [α]589 25 = -25.22º (c. 0.23, DMSO)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.53 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H),7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.92 (bs, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.07 (s,3H), 3.04 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.14-1.12 (m, 2H), 0.97 (bs, 2H)。
实施例334: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)嘧 啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(单一对映异构体)
类似于合成实施例333制备。白色固体。收率：70 mg
UPLC-MS: m/z [M+H]+ = 524.1
比旋光度: [α]589 25 = -48.19° (c. 0.38, 氯仿)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.18-9.15 (m, 2H), 8.95 (s, 1H),8.78-8.76 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H),7.48-7.32 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.87 (s,1H), 3.08 (s, 3H), 3 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
实施例335: N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-环丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)- N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(单一对映异构体)
根据程序331b)偶联1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1 g,2.64 mmol)和(5-环丙基-2-氟苯基)硼酸(1.09 g, 7.92 mmol)。类似于合成实施例333进行剩余步骤。白色固体。白色固体。收率：0.2 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.89 min; m/z [M+H]+ = 506.3
比旋光度: [α]589 25 = -51.6º (c. 0.5, 氯仿)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.12 (s, 2H), 8.94 (s, 1H),8.72 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.24 (d,2H, J = 8.1 Hz), 6.92 (bs, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H),2.05-2.03 (m, 1H), 1.0-0.98 (m, 2 H), 0.78-0.77 (m, 2H)。
实施例336: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
336a)(R)-(1-(1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将EDCxHCl (17.7g, 93.00 mmol, 1.5 eq)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(4.2 g, 31.01mmol, 0.5 eq)、随后三乙胺(28.7 mL, 204 mmol, 3.3 eq)在室温下添加至1H-吲哚-6-甲酸(10 g, 62.03 mmol, 1.0 eq)于干燥DMF (50 mL)中的搅拌溶液。在10分钟后添加(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(13.86 g, 74.44 mmol, 1.2eq)并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物用冰水(100 mL)稀释，并将沉淀固体过滤出，用水(50 mL)和石油醚(50mL)洗涤并在真空下干燥。白色固体。收率：11.0 g (理论值的55%)
质谱：m/z: [M+H]+ = 330.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.31 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.30-4.11 (m, 1H), 3.92-3.38 (m, 3H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 9H)。
336b)(R)-(1-(3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将二甲基硫烷(2.0 mL, 26.74 mmol, 1.1 eq)在0℃下逐滴添加至N-氯代琥珀酰胺(3.55 g, 26.74 mmol, 1.1 eq)于二氯甲烷(20 mL)中的搅拌悬浮液。将混合物冷却至-20℃，并在该温度下逐滴添加二氯甲烷(50 mL)中的化合物336a)(8.0 g, 24.31 mmol, 1.0eq)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将挥发物蒸发，并将残余物溶解于二甲苯(30 mL)中并在120℃下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，添加乙酸乙酯(50 mL)，并将有机相用水(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚=1：4]。收率：5.5 g (理论值的60%)
质谱：m/z: [M+H]+ = 376.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.31-4.16 (m,1H), 4.01-3.35 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H),1.39-1.27 (m, 9H)。
336c)(R)-(1-(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-羰 基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMF(10 mL)中的化合物336b) (500 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq)、2-氯-5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶(300 mg, 1.46 mmol, 1.1 eq)和叔丁醇钾(225 mg, 1.99 mmol, 1.5 eq)在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用冷水(2 x 20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化[100-200目，乙酸乙酯/石油醚=1: 1]。收率：320 mg (理论值的44%)。
质谱：m/z: [M+H]+ = 545.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.29 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.41-4.25(m, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.71-3.48 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H),2.36-2.21 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 9H)。
在两个步骤中从336c)获得目标化合物，所述两个步骤包括用间氯过氧苯甲酸(1.0 eq.,在二氯甲烷中)氧化，随后去除保护基团(二氯甲烷中的TFA)。白色固体。收率：75mg
熔融范围：154-158℃
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.66 min; m/z [M+H]+ = 475.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.51 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73-3.50 (m, 6H), 3.30-3.28 (m,1H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H)。
类似于合成实施例336制备实施例337至340。
实施例337: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)- 3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：75 mg
熔融范围：160-163℃
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.82 min; m/z [M+H]+ = 475.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.52 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 4H), 1.31-1.24(m, 3H)。
实施例338: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(4-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：65 mg
熔融范围：264-268℃
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.97 min; m/z [M+H]+ = 489.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.54 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 3H),3.55-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
实施例339: ((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
淡黄色固体。收率：65 mg
熔融范围：278-281℃
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.84 min; m/z [M+H]+ = 487.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ ppm): 9.58(s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 3.67-3.58(m, 6H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.71-1.64 (m,1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 2H)。
实施例340: (R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)- 3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
类似于合成实施例336制备，差异在于在0℃下用1.5当量的间氯过氧苯甲酸进行氧化。白色固体：收率：65 mg
熔融范围：157-160℃
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.90 min; m/z [M+H]+ = 477.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.55 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.33 (s,3H), 3.15-3.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.94-2.13 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H),1.61-1.74 (m, 1H)。
实施例341: (1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
341a)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将HATU (3.1 g, 8.24 mmol)、二异丙基乙胺(3.6 ml, 20.6 mmol)和吡咯烷(0.6 g,8.24 mmol)添加至1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸(2.5 g, 6.86 mmol)于DMF (20 mL)中的冰冷悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用碎冰淬灭。将沉淀固体过滤出，用水洗涤并溶解于二氯甲烷中。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。白色固体。收率：2.1 g (理论值的73%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.80 min; m/z [M+H]+ = 419.2
341b)(1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吡咯烷- 1-基)甲酮
将双(频哪醇合)二硼(0.584 g, 2.3 mmol)和乙酸钾(0.421 g, 4.29 mmol)在室温下添加至341a) (0.6 g, 1.43 mmol)于干燥二氧杂环己烷(35 mL)中的溶液。用氩气吹扫反应装置，添加PdCl2(dppf) (58 mg, 0.071 mmol)，并将所得混合物在110℃下搅拌1小时(起始材料完全消耗)。依次添加2-溴-4-环丙基-吡啶(0.328 g, 2.14 mmol)、碳酸钾(2M,2.5 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (83 mg, 0.071 mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却至环境温度，并过滤通过烧结漏斗。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.28 g (理论值的43%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 4.06 min; m/z [M+H]+ = 456.0
341c)(1-(5-(4-环丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基) (吡咯烷-1-基)甲酮
将间氯过氧苯甲酸(77%, 79 mg, 0.35 mmol)添加至341b) (0.2 g, 0.43 mmol)于二氯甲烷(30 mL)中的冰冷溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(25 mL)稀释。将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 15 mL)和盐水(1 x 15 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化[二氧化硅；含有0-2%甲醇的二氯甲烷]。白色固体。收率：0.08 g (理论值的39%)
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.06 min; m/z [M+H]+ = 472.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.53 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.53(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.08 (s,3H), 2.03 (bs, 1H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.22 (bs, 2H), 0.98 (bs, 2H)。
实施例342: (1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
类似于实施例341合成。白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS: m/z [M+H]+ = 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.59 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.55 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.53(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.08 (s,3H), 1.91-1.83 (m, 4H)。
实施例343: (1-(5-(4-乙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲 哚-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
类似于实施例341合成。白色固体。收率：0.11 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.99 min; m/z [M+H]+ = 476.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.58 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.54 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.53(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.04 (bs, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H),3.08 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
实施例344和345: (1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰 基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
采用对于实施例300所述的合成策略，从1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇制备(1-(5-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(外消旋物, 0.30 g)。经由制备型手性HPLC柱从该外消旋物获得单一对映异构体，并用以下分析方法测量分离的对映异构体的对映异构体过量：柱：Chiralpak IA 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积：2μL；流动相：己烷/乙酸乙酯/乙醇/二乙胺=50/25/25/0.1；流量：1.0 mL/分钟。
较快洗脱的对映异构体(实施例344):
白色固体。收率：80 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.94 min; m/z [M+H]+ = 524.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 8.94 (d, 2H, J = 12.1Hz),8.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.54-7.50 (m, 2H),7.41-7.36 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.64 (m, 8H),3.39 (s, 3H), 1.40 (d, 1H, J = 6.4 Hz)。
比旋光度: [α]589 25 = +11.3º (c. 0.4, 氯仿)
通过分析型手性HPLC法测定的对映异构体过量：100% (Rt = 13.56 min)
较慢洗脱的对映异构体(实施例345):
白色固体。收率：80 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.95 min; m/z [M+H]+ = 525.0
通过分析型手性HPLC法测定的对映异构体过量：95.3% (Rt = 15.54 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.22 (s, 2H), 8.94 (d, 2H, J = 12.5Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.41 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.84-4.81 (m, 1H),3.66 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 1.40 (d, 1H, J = 6.3 Hz)。
比旋光度: [α]589 25 = -11.9º (c. 0.46, 氯仿)。
类似于合成实施例52的程序，从1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(51e)和适当部分BOC-保护的胺类制备合成实施例346至348。
实施例346: 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
白色固体:收率：95 mg,
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.90 min; m/z [M+H]+ = 466.3
熔融范围：122-126℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):9.18 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H),7.46-7.39 (m, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.66 (m, 6H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H)。
实施例347: 2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
淡褐色固体。收率：95 mg
HPLC-MS (方法12)：Rt = 4.90 min; m/z [M+H]+ = 490.2
熔融范围：141-144℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H),7.42-7.38 (m, 3H), 3.80-3.31 (m, 4H), 3.32-3.12 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.10-1.79 (m, 4H)。
实施例348: 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3- (甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率： 69 mg
HPLC-MS (方法12)：Rt = 5.05 min; m/z [M+H]+ = 490.2
熔融范围：237-240℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.19 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.39 (m, 4H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.75-2.55(m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H)。
实施例349: (1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧 啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮
白色固体。收率：65 mg
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.15 min; m/z [M+H]+ = 493.0
[α]589 25 = - 35.9º (c. 0.51, 氯仿)。
实施例350: (1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
在两个步骤(即用(AtaPhos)2PdCl2作为催化剂的Suzuki反应和用间氯过氧苯甲酸的氧化)中从(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮制备。浅黄色固体。收率：0.15 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 3.35 min; m/z [M+H]+ = 495.2 (MW calc. 494.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.21 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.9 (s,1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.5 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.34-7.29 (m, 2H), 3.63 (bs, 8H), 3.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
实施例351和352: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)- 1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(较快和较慢洗脱的对映异构体)
经由制备型手性HPLC从外消旋合成实施例142获得单一对映异构体，并用以下分析型方法测量分离的对映异构体的对映异构体过量：柱：Chiralpak IC 4.6 x 250 mm, 5µm；进样体积：2μL；流动相：二氯甲烷/异丙醇/二乙胺=90/10/0.1；流量：1.0 mL/分钟。
较快洗脱的对映异构体(实施例351):
白色固体。收率：0.45 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.60 min; m/z [M+H]+ = 462.1 (MW calc. 461.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.6 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz),7.31 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.65 (bs, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
比旋光度: [α]589 25 = +63.6° (c. 0.502, 氯仿)
通过分析型手性HPLC法测定的对映异构体过量: 100% (Rt = 21.95 min)
较慢洗脱的对映异构体(实施例352):
白色固体。收率：0.43 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.59 min; m/z [M+H]+ = 462.3 (MW calc. 461.54)
比旋光度: [α]589 25 = -61.4° (c. 0.51, 氯仿)
通过分析型手性HPLC法测定的对映异构体过量: 100% (Rt = 39.47 min)。
实施例353: (1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚- 6-基)(吗啉代)甲酮
将(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮用间氯过氧苯甲酸氧化成相应的砜，然后送至类似于程序244a)的Suzuki反应。白色固体。收率：0.12 g
HPLC-MS (方法5)：Rt = 2.99 min; m/z [M+H]+ = 478.3 (MW calc. 477.54)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃, δ ppm): 9.57 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.35 (s,3H), 2.46 (s, 3H)。
实施例354: (3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代) 甲酮
354a) (3-碘-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将DMF(10 mL)中的氢氧化钾(422 mg, 7.543 mmol, 3.47 eq)、碘(1.103 g, 4.347mmol, 2.0 eq)和(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(500 mg, 2.173 mmol, 1.0 eq)在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(20 mL)稀释并用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。白色固体。收率：600 mg (理论值的77%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.4Hz, 1H), 3.71-3.41 (m, 8H)。
354b)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-碘-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将DMF (10 mL)中的叔丁醇钾(236 mg, 2.106 mmol, 1.5 eq)、化合物354a) (500mg, 1.404 mmol, 1.0 eq)和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(292 mg, 1.404 mmol, 1.0 eq)在120℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(15 mL)稀释并用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化[100-200目二氧化硅；乙酸乙酯/石油醚=7: 3]。收率：400 mg (理论值的53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.14 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.44-7.37(m, 3H), 3.74-3.52 (m, 8H)。
354c)(3-环丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮
将氯化锂(79.5 mg, 1.893 mmol, 3.0 eq)和四(三苯基膦)钯(0)(109.3 g, 0.094mmol, 0.1 eq)添加至354b) (500 mg, 0.946 mmol, 1.0 eq)和三丁基(环丙基)锡烷(376mg, 1.136 mmol, 1.2 eq)于DMF (10 mL)中的溶液，将所述溶液保持在氩气气氛下在室温下。然后将混合物在160℃下在微波辐射下搅拌1小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(10 mL)稀释。将有机相分离，用水(10 mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。在减压下将溶剂蒸馏出，并将残余物通过制备型HPLC纯化。白色固体。收率：70 mg (理论值的16%)
熔融范围：177-181℃
HPLC-MS (方法6)：Rt = 12.29min; m/z [M+H]+ = 443.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9.09 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.33-7.31 (m,1H), 3.71-3.41 (m, 8H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 2H), 0.81-0.71 (m,2H)。
根据以下通用程序合成表4中的实施例：
将二氯甲烷(2 mL)中的1-羟基苯并三唑一水合物(60 µmol)和N,N-二异丙基乙胺(400µmol)添加至二氯甲烷(1 mL)中的1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酸(100 µmol)和N,N-二异丙基乙胺(180 µmol)。添加二氯甲烷(1 mL)中的EDCxHCl(150 µmol)，并将混合物在摇动装置中搅动15分钟。然后添加二氯甲烷(1 mL)中的适当胺(125μmol)，并将反应混合物在室温下搅动16小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液(2.5 mL)来淬灭反应，并继续摇动额外30分钟。将水层分离，并用二氯甲烷(2 x 3 mL)萃取。将有机层合并，在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化粗产物。
表4
实施例编号 名称 质量峰[M+H]+
355 氮杂环丁烷-1-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 435,1
356 N-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 437,1
357 N,N-二乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 451,2
358 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(哌啶-1-基)甲酮 463,2
359 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮 463,2
360 N-(环丙基甲基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 463,2
361 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮 477,2
362 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮 477,2
363 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮 477,2
364 氮杂环庚烷-1-基(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 477,2
365 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 478,2
366 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二异丙基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 479,2
367 N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 480,2
368 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(硫代吗啉代)甲酮 481,1
369 3-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺基)丙酸 481,1
370 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)甲酮 491,2
371 (2-乙基哌啶-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 491,2
372 (3,5-二甲基哌啶-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(非对映异构体1) 491,2
373 (3,5-二甲基哌啶-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(非对映异构体2) 491,2
374 ((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 492,2
375 (4-乙基哌嗪-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 492,2
376 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮 492,2
377 (2,6-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(非对映异构体1) 493,2
378 (2,6-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮(非对映异构体2) 493,2
379 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮 493,2
380 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮 493,2
381 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮 493,2
382 1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 493,2
383 (2,2-二甲基吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 493,2
384 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮 505,2
385 1-(4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)乙酮 506,2
386 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮 506,2
387 (4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 506,2
388 1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯 507,1
389 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲酮 508,2
390 (1,1-二氧化硫代吗啉代)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)甲酮 513,1
391 3-(4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)丙腈 517,2
392 (1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-基)(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲酮 522,2
393 1-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯 535,2
394 4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯 536,2
395 2-(4-(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亚磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺 549,2
生物测试
测定hPDE4B1的活性的cAMP HTRF ® 测定法
所述化合物对人类PDE4B1的酶活性的抑制效果通过定量由3',5'-环单磷酸腺苷(cAMP)形成的5'-单磷酸腺苷(5'-AMP)来测量。该测定法中使用在Sf9细胞中表达的人类重组酶和HTRF(均相时间分辨的荧光)检测方法。
将测试化合物或水(对照)与人类重组PDE4B1酶(4.8 U)在由44.4 mM tris-HCl、5.28 mM MgCl2、2.64 mM DTT和0.044% Tween 20 组成的缓冲液(pH 7.8)中混合。在添加cAMP酶底物(最终浓度40 nM)后，将混合物在室温下培育30分钟。然后添加荧光受体(用cAMP标记的Dye2)、荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)和非特异性磷酸二酯酶抑制剂IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；最终浓度1 mM)。60分钟后，用微孔板检测仪（microplate reader）(Rubystar,BMG)以λex = 337 nm、λem = 620 nm和λem = 665 nm测量与剩余cAMP的量相关的荧光转移。从在665nm和620nm测量的信号形成的商来计算酶活性。结果表示为对照(无PDE4抑制剂)的酶活性的百分比抑制。省略酶用于测量基础对照。IC50值(IC50=引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)衍生自用八种不同浓度的剂量反应测量(n=2；N=1-3)。
文献：N. Saldou等人, Comparison of recombinant human PDE4 isoforms:interaction with substrate and inhibitors, Cell. Signal. 第10卷, 第6期, 427-440, 1998。
根据本发明的化合物用上述测定法测试，且下面给出结果
使用LANCE® Ultra cAMP试剂盒以测定hPDE4B1的活性的TR-FRET测定法
所述化合物对人类PDE4B1的活性的效果通过使用在Sf9细胞中表达的人类重组酶和LANCE® Ultra cAMP试剂盒测量来自cAMP的5'AMP的产生来定量(来自PerkinElmer的TR-FRET检测方法)。所述人类PDE4B1酶购自SignalChem Lifesciences (目录号P92-31BG, 批号H296-2)。
将测试化合物、参照化合物或水(对照)与酶(0.96 U)在含有50 mM Tris-HCl、50mM MgCl2和5 mM DTT的反应缓冲液(pH 8.5)中混合。其后，通过添加500 nM cAMP(底物)来起始反应，并将混合物在室温下培育30分钟。对于对照基础测量，从反应混合物省略所述酶。30分钟后，停止反应并用补充有500 µM IBMX的反应缓冲液稀释100倍。然后将荧光供体(铕螯合物标记的cAMP)和荧光受体(用ULight™染料标记的抗-cAMP抗体)与500μM IBMX一起添加至10μl等分试样。60分钟后，使用微孔板检测仪(PHERAstar, BMG)以λex = 337 nm、λem = 620 nm和λem = 665 nm测量相应于剩余cAMP的量的荧光转移。通过将在665nm测量的信号除以在620nm测量的信号(比率)乘以10000来测定酶活性。结果表示为对照酶活性的百分比抑制。IC50值(IC50=引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)衍生自用十种不同浓度的剂量反应测量(n=3；N=1-3)。
表5显示如通过cAMP HTRF®测定法测定的以[%]计的在1μM测试底物浓度的PDE4B的抑制
表5：
化合物编号 以%计的抑制
1 104
2 98
3 98
4 82
5 72
6 88
7 88
8 50
9 78
10 74
11 109
12 33
13 51
14 38
15 44
17 41
18 91
19 94
20 74
21 32
24 41
26 41
27 79
28 98
29 57
30 106
31 75
32 80
33 88
34 90
35 67
36 90
37 103
38 102
39 105
40 93
41 100
42 86
43 83
44 82
45 115
46 102
47 61
48 63
49 72
50 91
51 86
52 91
54 46
55 40
56 86
58 90
60 79
61 77
63 37
64 67
65 40
66 97
67 47
68 108
69 95
70 84
71 63
72 33
73 78
74 63
75 47
76 58
77 67
78 70
79 103
80 96
81 63
82 71
83 67
84 106
85 115
86 99
141 115
142 110
143 65
144 47
145 83
146 118
147 67
148 46
149 87
150 49
151 91
152 90
153 76
154 98
155 97
156 58
157 81
158 104
159 98
160 107
161 109
162 95
163 104
164 92
165 105
166 93
167 87
168 43
170 54
171 38
172 46
173 70
174 105
175 114
177 39
178 88
179 90
180 99
181 96
182 95
183 60
184 86
185 97
186 74
187 56
188 104
189 109
190 90
191 85
192 112
193 91
194 92
198 114
199 99
200 87
201 81
202 94
209 101
210 96
211 85
212 33
213 106
214 92
215 110
216 94
217 109
218 98
223 89
224 102
225 92
226 99
227 108
228 104
229 106
230 110
231 121
232 57
233 103
234 91
236 85
237 36
238 32
239 78
240 101
242 66
243 64
244 102
250 30
251 45
252 97
253 120
254 95
255 95
355 77
356 96
357 107
358 98
359 90
360 75
361 40
362 78
363 41
364 73
365 54
366 30
367 40
368 103
369 87
370 23
371 32
372 40
373 36
374 47
375 66
376 31
377 70
378 31
379 50
380 9
381 12
382 0
383 68
384 3
385 0
386 6
387 8
388 45
389 52
390 6
391 31
392 0
393 10
394 0
395 0
表6显示如通过使用LANCE® Ultra cAMP试剂盒的TR-FRET测定法所测定的以[%]计的在1 µM (10 µM)测试底物浓度的PDE4B的抑制：
表6：
化合物编号 以%计的抑制
195 95
196 96
197 96
203 67
204 82
205 93
206 85
208 82
219 87
220 93
221 94
222 73
245 86
246 96
247 90
248 97
249 93
256 96
257 93
258 92
259 95
260 95
261 55
262 70
263 97
264 94
265 98
266 98
267 94
268 95
269 97
270 102
271 97
272 93
273 91
274 104
275 113
276 106
277 93
278 92
279 97
280 93
281 97
282 90
283 92
284 104
285 91
286 101 (10 µM)
287 93
288 92
289 93
290 97 (10 µM)
291 90
292 91 (10 µM)
293 94
294 98 (10 µM)
295 98 (10 µM)
296 97
297 93
298 119
299 94
300 93
301 99 (10 µM)
302 103 (10 µM)
303 99 (10 µM)
304 115 (10 µM)
305 85 (10 µM)
306 80
307 82
308 101 (10 µM)
309 97 (10 µM)
310 91 (10 µM)
311 98 (10 µM)
312 93 (10 µM)
313 92
314 98 (10 µM)
315 97 (10 µM)
316 98 (10 µM)
317 87 (10 µM)
318 96 (10 µM)
319 99 (10 µM)
320 109 (10 µM)
321 143 (10 µM)
322 100 (10 µM)
323 103 (10 µM)
324 76
325 91 (10 µM)
326 98
327 90 (10 µM)
328 89 (10 µM)
331 109 (10 µM)
332 82 (10 µM)
333 87 (10 µM)
334 99 (10 µM)
335 100 (10 µM)
336 64 (10 µM)
337 102 (10 µM)
338 99 (10 µM)
339 105 (10 µM)
340 100 (10 µM)
341 108 (10 µM)
342 113 (10 µM)
343 100 (10 µM)
344 96 (10 µM)
345 95 (10 µM)
346 87
347 97 (10 µM)
348 99
349 92 (10 µM)
350 93
351 93
352 95
353 54
354 71
1d 89
142a 90

Claims (14)

1.具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶类化合物
A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；
R1 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C3-C6)-环烷基、SOx-(C1-C6)-烷基；
x是0、1或2；
G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4 取代；
R4是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；
Y是OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R2和R3 彼此独立地代表氢或任选地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO2H、(C1-C6)-亚烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C1-C6)-亚烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CON((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或
R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R5取代；
XQ 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R5是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；
L1是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；
V是任选地被至少一个取代基Xv取代的3-至12-元单或双环的脂族或杂脂族残基，而如果一个或多个氮原子存在于所述单或双环的杂脂族残基中，则这些氮原子的至少一个被R6取代；
XV 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、 (C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；
R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；
L2是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；
W是任选地被至少一个取代基Z取代的苯基或者含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元杂芳基；且
Z彼此独立地代表卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、 NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2。
2.根据权利要求1所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
G代表任选地被至少一个取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或，代表以下基团G1至G45之一
其中用星号(*)标记的位点指示与嘧啶环的位置4的结合位点，且
u是0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R2和R3彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基)、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，其中
L1 是键，或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基基团；
V是以下基团V1至V40之一
L2 是键，或支链或直链任选地取代的(C1-C4)-亚烷基；
W代表任选地被至少一个取代基Z取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R2和R3彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亚烷基、(C1-C4)-亚烷基-CO2H、(C1-C4)-亚烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亚烷基-CONH2、(C1-C4)-亚烷基-CONH(C1-C2)-烷基)、(C1-C4)-亚烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V，其中
L1 是键或亚甲基或亚乙基；
V是以下基团V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15至V17、V23、V25、V26、V31至V36、V38之一，
。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单或双环的杂脂族残基Q，其选自基团Q1至Q27
。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R1 代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、环丙基、SOCH3或SO2CH3。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R1 代表甲基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R1 代表SOCH3或SO2CH3。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
R1 代表1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中A、B和C各自代表CH。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的2,5-取代的嘧啶类化合物，其中
G代表如权利要求2中所定义的任选地被至少一个取代基Y取代的基团G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16或G17；G 最优选地代表G1、G2、G3、G4或G5；且
Y彼此独立地是卤素、CN、OH、NH2、N((C1-C4)-烷基)2、CONH2、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基。
12.药物，其含有至少一种如权利要求1至11中任一项中所定义的化合物。
13.如权利要求1至11中任一项中所定义的2,5-取代的嘧啶类化合物，其为呈现形式或其酸或碱的形式或生理上可耐受的盐的形式，或其溶剂合物的形式，任选地其外消旋体、其纯立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的形式或任何混合比率的立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，其用作用于治疗选自以下的病况或疾病的药物：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、痛风、骨关节炎、银屑病、特应性皮炎、扁平苔癣、葡萄膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胆囊和胆管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎症、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、慢性前列腺炎、间质性膀胱炎、良性前列腺增生、COPD、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、过敏性和非过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿、咳嗽、肺泡炎、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、支气管扩张、肺炎、肝脏纤维化、系统性硬化症、硬皮症、癌症、造血系统癌症、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性淋巴和慢性骨髓性白血病、急性淋巴和急性骨髓性白血病、和神经胶质瘤、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖/肥胖症、脂肪肝疾病(非酒精诱发)和心血管疾病、特别是动脉硬化、肺动脉高血压、精神分裂症、抑郁症、双相抑郁症或躁郁症、痴呆、记忆丧失、广泛性焦虑症、帕金森氏病、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、中风、肌萎缩侧索硬化症。
14.根据权利要求14所述的用作药物的化合物，其中可以通过抑制PDE4酶治疗的病况或疾病选自以下组群：关节、皮肤和眼睛的炎性疾病，胃肠疾病和不适，内部器官的炎性疾病；增生性疾病，与呼吸道的粘液产生增加、炎症和/或梗塞相关的呼吸道或肺部疾病、纤维化谱的疾病、癌症、代谢疾病、心理病症和外周或中枢神经系统的疾病。
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JP2024523552A (ja) 疾患の処置のためのベータ－ラクタム誘導体

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