JP6726655B2 - Pde阻害剤としての新規2,5−置換ピリミジン - Google Patents
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Description
A、B、Cはそれぞれ、互いに独立して、NまたはCHを表し、好ましくは、A、B、Cはそれぞれ、CHを表し、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、SOx−(C1〜C6)−アルキルを表し、好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、SOCH3、またはSO2CH3を表し、より好ましくは、R1は、メチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、SOCH3、SO2CH3を表し、さらに好ましくは、R1は、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、SOCH3、SO2CH3を表し、
xは、0、1、または2であり、好ましくは、xは、1または2であり、
Gは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換されたフェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、R4で置換されていてもよく、好ましくは、Gは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表し、より好ましくは、Gは、本明細書に示した基G1〜G45のうちの1個を表し、
R4は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキルであり、好ましくは、R4は、水素またはメチルを表し、
Yは、互いに独立して、ハロゲン、OH、CN、SH、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−チオハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CHO、CO(C1〜C6)−アルキル、OCO(C1〜C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1〜C6)−アルキル、CON((C1〜C6)−アルキル)2、OCO−NH(C1〜C6)−アルキル、OCO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、NH−CO−(C1〜C6)アルキル、NH−CO2(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO2(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−NH2、NH−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−N(C1〜C6)−アルキル)2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH2、N(C1〜C6)アルキル−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−SO2−(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)アルキル−SO2−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH2、−N=C=O、−S−CNであり、ここで、上記のアルキル鎖は、OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、または−NH2のうちの少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Yは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NH2、N((C1〜C4)−アルキル)2、CONH2、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C3〜C6)−シクロアルキルであり、より好ましくは、Yは、互いに独立して、F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、シクロプロピルであり、
R2およびR3は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−アルキレン−CO2H、(C1〜C6)−アルキレン−CO2(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−CONH2、(C1〜C6)−アルキレン−CONH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−CON((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル−(C3〜C6)−シクロアルキレン、基L1V、基L2Wを表し、または
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも1個の置換基XQで置換された3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Qを形成し、Qは、少なくとも1個の酸素、硫黄、もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの1個もしくは複数の追加の窒素原子は、R5で置換されており、
XQは、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、SH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)−シアノアルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−チオハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、−NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−NH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−N((C1〜C6)−アルキル)2 NH−CHO、NH−CO(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−O(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−O(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−NH2、NH−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−SO2−(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−SO2−(C1〜C6)−アルキル、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CHO、CO(C1〜C6)−アルキル、O−CO(C1〜C6)−アルキル、CO−NH2、CO−NH(C1〜C6)−アルキル、CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、O−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、O−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、S−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH2、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、または−NH2のうちの少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、XQは、互いに独立して、カルボニル(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、シクロプロピル、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H、およびOCFH2を表し、より好ましくは、(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)を表し、最も好ましくは、XQは、互いに独立して、(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3、およびCH2OHを表し、
R5は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキルであり、好ましくは、R5は、水素、メチル、またはエチルを表し、
好ましくは、R2およびR3は、互いに独立して、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C4)−アルコキシ(C1〜C4)−アルキレン、(C1〜C4)−アルキレン−CO2H、(C1〜C4)−アルキレン−CO2(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキレン−CONH2、(C1〜C4)−アルキレン−CONH(C1〜C2)−アルキル、(C1〜C4)−アルキレン−CON((C1〜C2)−アルキル)2、(C1〜C4)−アルキレン−(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル−(C3〜C6)−シクロアルキレン、基L1V、基L2Wを表し、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書に示した基Q1〜Q27のうちの1個を形成し、
より好ましくは、R2およびR3は、互いに独立して、H、CH3、CH2−シクロプロピル、2−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、1−ヒドロキシメチルシクロプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、L1V1、L1V2、L1V7、L1V12を表し、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書に示した基Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24、およびQ25のうちの1個を形成し、
L1は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキレン基であり、好ましくは、L1は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖で任意選択的に置換された(C1〜C4)−アルキレンであり、より好ましくは、L1は、結合またはメチレンもしくはエチレン基であり、
Vは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Xvで置換された3〜12員(好ましくは、3〜8員)の単環式または二環式の脂肪族またはヘテロ脂肪族残基であり、ただし、単環式または二環式ヘテロ脂肪族残基中に1個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも1個は、R6で置換されており、
XVは、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、SH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)−シアノアルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−チオハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、−NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−NH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−N((C1〜C6)−アルキル)2 NH−CHO、NH−CO(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−O(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−O(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−NH2、NH−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−SO2−(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−SO2−(C1〜C6)−アルキル、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CHO、CO(C1〜C6)−アルキル、O−CO(C1〜C6)−アルキル、CO−NH2、CO−NH(C1〜C6)−アルキル、CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、O−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、O−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、S−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH2、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、または−NH2のうちの少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、XVは、互いに独立して、カルボニル(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、シクロプロピル、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H、およびOCFH2を表し、より好ましくは、(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)を表し、最も好ましくは、XVは、互いに独立して、(=O)、NH2、OH、CH3、OCH3、CH2OCH3、およびCH2OHを表し、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキルであり、好ましくは、R6は、水素、メチル、またはエチルであり、
L2は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖で任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキレン基であり、好ましくは、L2は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖で任意選択的に置換された(C1〜C4)−アルキレンであり、より好ましくは、L2は、結合またはメチレンもしくはエチレン基であり、
Wは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Zで置換された、フェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、好ましくは、Wは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Zで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表し、
Zは、互いに独立して、ハロゲン、OH、CN、SH、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル (C1〜C6)−チオハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、−NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、NH−CHO、NH−CO(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO(C1〜C6)−アルキル、NH−CO2(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO2(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−NH2、NH−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH2、N(C1〜C6)−アルキル−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−SO2−(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−SO2−(C1〜C6)−アルキル、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CHO、CO(C1〜C6)−アルキル、O−CO(C1〜C6)−アルキル、CO−NH2、CO−NH(C1〜C6)−アルキル、CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、O−CO−NH(C1〜C6)−アルキル、O−CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、S−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH2、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、または−NH2のうちの少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Zは、互いに独立して、ハロゲン、カルボニル(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、シクロプロピル、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H、OCFH2を表し、より好ましくは、(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)を表す]に関する。
より好ましくは、Gは、以下の基G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16、またはG17のうちの1個を表し、最も好ましくは、Gは、G1、G2、G3、G4、またはG5を表す。
R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも1個の置換基XQで置換された3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Qであって、少なくとも1個の酸素、硫黄、もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの1個もしくは複数の追加の窒素原子が、R5で置換されている、単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Qを形成する場合、以下の基Q1〜Q27が好ましく、より好ましくは、Qは、以下の基Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24、およびQ25のうちの1個を表し、最も好ましくは、基Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24、およびQ25を表し、特に最も好ましくは、Q17を表し、
− 関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、痛風、変形性関節症;
− 皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬;
− 眼の炎症性疾患、特に、ぶどう膜炎;
− 胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症;
− 内部器官の炎症性疾患、特に、ループス腎炎を含むSLE(全身性エリテマトーデス)、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎;
− 増殖性疾患、特に、良性前立腺肥大症;
− 粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、特に、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、ARDS(急性呼吸窮迫症候群)、肺水腫、気管支拡張症、肺炎;
− 線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症;
− がん、特に、血液がん、とりわけ、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、特に、CLLおよびCML(慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病)、ALLおよびAML(急性リンパ性および急性骨髄性白血病)、ならびに神経膠腫;
− 代謝性疾患、特に、2型糖尿病、メタボリック症候群、肥満/脂肪過多症、脂肪肝疾患(非アルコール誘発性)、および心血管疾患、特に、動脈硬化症、PAH(肺動脈性肺高血圧症);
− 精神障害、特に、統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害(GAD);ならびに
− 末梢または中枢神経系の疾患、特に、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ALS(筋萎縮性側索硬化症)
である。
反応スキーム01:
ステップ(i)では、一般式(II)のアミンおよび一般式(III)の化合物のカップリングを、ペプチド化学反応による公知の方法によって実施する(例えば、Tetrahedron 2004、60、2447〜2467)。好適なカップリング試薬は、当業者に公知であり、例えば、カルボジイミド(例えば、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC))を含み、好適な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で使用される。
ステップ(ii)では、式(IV)の1H−インドール−6−カルボキサミドを式(VI)の対応する3−(アルキルチオ)−1H−インドールへと、当技術分野で公知の方法によって変換する(例えば、Heterocycles 1976、4 (4)、729)。例えば、一般式(V)のジアルキルチオエーテルをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中、N−クロロスクシンイミドで処理することによって、スクシンイミド−スルホニウム塩をもたらし、これを次いで、一般式(IV)のカルボキサミドと高温で反応させて、一般式(VI)の化合物とする。代替方法によって、例えば、化合物(VI)のインドール環の3位をハロゲン化し、続いて、NaSMeなどの求核剤を用いて求核置換を行うことによって、式(VI)の3−(アルキルチオ)−1H−インドールを得ることもできる(Journal of Heterocyclic Chemistry 2007、44、967参照)。
合成方法(01)のステップ(iii)は、一般式(VIII)の化合物を形成するための、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(VII)と一般式(VI)を有するアルキルチオ化合物3−(アルキルチオ)−1H−インドールとの反応である。この反応は、溶媒中、塩基の存在下で、芳香族求核置換のための公知の方法を用いて実施する。好適な溶媒の例は、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。好適な塩基の例は、カリウムtert−ブチレート、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水酸化ナトリウム水溶液、および炭酸カリウムである。この反応は、およそ50℃〜およそ200℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、100℃〜150℃の範囲の温度で反応を行う。5−ブロモ−2−クロロピリミジンの代わりに、2個のハロゲンが他の好適な脱離基で置き換えられた代替的な2,5−二置換ピリミジンを使用することもできる。あるいは、一般式(VI)の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸、例えば塩酸などの存在下で、または合成方法(02)のステップ(i)に記載したパラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下で反応させることによって、一般式(VIII)の化合物を得ることもできる。
化合物「G−M」中のGは、本発明による化合物に関して記載した意味を有し、Mは、以下のように定義される。
反応スキーム02:
この合成方法(02)のステップ(i)、つまり、一般式(XII)の2−クロロピリミジンと一般式(VI)のアルキルチオ化合物(3−(アルキルチオ)−1H−インドール)との反応は、合成方法(01)のステップ(iii)に記載した芳香族求核置換の条件下で実施することができる。あるいは、ブッフバルト・ハートウィッグ反応としても知られているパラジウム触媒クロスカップリング反応の条件下で、反応を実施することもできる(Angewandte Chemie、International Edition 2008、47(34)、6338〜6361参照)。この反応のための好適な触媒は、例えば、好ましくは50〜150℃の間の温度の、1,4−ジオキサンなどの溶媒中の酢酸パラジウム(II)/4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサンホス(Xanphos))である。
反応スキーム03:
この合成方法(03)のステップ(i)、つまり、式(VIII)の化合物から式(XIII)の化合物への転換は、文献から公知であるパラジウム触媒反応の条件下で実施することができる(Journal of Organic Chemistry 1995、60、7508〜7510;Journal of Organic Chemistry 2000、65、164〜168参照)。
この合成方法(03)のステップ(ii)、つまり、式(XIII)の化合物と化合物G−Brとの反応は、合成方法(01)のステップ(iv)に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施する。ブロモ置換基「−Br」がトリフレート、スルホネート、またはヨージドもしくはクロリドなどの別のハライドで置き換えられた化合物G−Brを用いて、反応を実施することもできる。
反応スキーム04:
この合成方法(04)のステップ(i)、つまり、式(XIV)のエステルから一般式(XV)のアルキルチオ化合物への転換は、それぞれ合成方法(01)のステップ(ii)に記載した条件を適用して実施することができる。
この合成方法(04)のステップ(ii)、つまり、一般式(XVI)の化合物を形成するための、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(VII)と一般式(XV)のアルキルチオ化合物(3−(アルキルチオ)−1H−インドール)との反応は、合成方法(01)のステップ(iii)に記載したように行う。
この合成方法(04)のステップ(iii)、つまり、一般式(XVII)の化合物を得るための、式(XVI)の化合物と化合物G−Mとの反応は、合成方法(01)のステップ(iv)に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で実施することができる。
この合成方法(04)のステップ(iv)、つまり、式(XVIII)のスルホキシドを形成するための、式(XVII)の化合物の酸化剤による処理は、例えば、合成方法(01)のステップ(v)に記載した条件下で行う。
この合成方法(04)のステップ(v)、つまり、一般式(XIX)の化合物を形成するための、式(XVIII)の化合物のエステル開裂(エステル加水分解)は、公知の方法によって行う。エステル開裂は、例えば、P.G.M. Wuts、T.W. Greene著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、2007、533〜646頁、Wiley−Interscienceに記載されている。これは、例えば、種々の割合の水を添加してもよい有機溶媒中、酸または塩基(例えば、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなど)の存在下で、加水分解により実施することができる。他の頻繁に使用されるエステル開裂方法は、一般的に知られている方法による、例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用したtert−ブチルエステル(Rc=tert−ブチル)の酸触媒開裂、またはベンジルエステル(Rc=ベンジルの場合)の水素化分解を伴う。
合成方法(04)のステップ(vi)、つまり、一般式(II)のアミンと一般式(XIX)のカルボン酸とのカップリングは、例えば合成方法(01)のステップ(i)に記載した公知の条件下で行う。
反応スキーム05:
この合成方法(05)のステップ(i)、つまり、一般式(XII)の2−クロロピリミジンと一般式(XV)のアルキルチオ化合物(3−(アルキルチオ)−1H−インドール)との反応は、合成方法(02)のステップ(i)に記載した方法を使用して行うことができる。
反応スキーム06:
この合成方法(06)のステップ(i)、つまり、(IV)の化合物から一般式(XX)の化合物への転換は、ビルスマイヤー・ハック反応の条件下で行う(Synlett 2003、1、138〜139)。したがって、N,N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの反応により、クロロイミニウム塩を形成し、これを一般式(IV)の化合物と0℃〜100℃の間の温度で、好ましくは0℃〜30℃の間の温度で反応させ、式(XX)の化合物を形成する。
この合成方法(06)のステップ(ii)、つまり、式(XX)の化合物からRdが水素である一般式(XXI)の化合物への転換は、アルデヒドから第一級アルコールへの還元の標準的条件下で行う。好適な還元試薬は、0℃〜30℃の間の範囲の温度の、メタノールなどの溶媒中のアルキル水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどである。Rdが(C1〜C6)−アルキルである一般式(XXI)の化合物は、一般式(XX)の化合物をアルキルマグネシウムハライドと、グリニャール反応の条件下で反応させることにより得る。典型的には、ジエチルエーテルまたはTHFなどの溶媒中で、好ましくは−70℃〜0℃の範囲の温度で、反応を実施する。
この合成方法(06)のステップ(iii)、つまり、一般式(XXII)の化合物を形成するための、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(VII)と一般式(XXI)の化合物との反応は、それぞれ合成方法(01)のステップ(iii)に記載した方法によって行う。
合成方法(06)のステップ(iv)、つまり、化合物G−Mと一般式(XXII)の化合物との反応は、合成方法(01)のステップ(iv)に記載したスティルまたは鈴木カップリング反応の条件下で行う。
APCI=大気圧化学イオン化;(AtaPhos)2PdCl2=ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II);BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;calc.=計算値;CDI=カルボニルジイミダゾール;d=日;dba=ジベンジリデン−アセトン;DavePhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル;DMAP=N,N−ジメチルピリジン−4−アミン;DME=ジメトキシエタン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDC・HCl=1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;ES−MS=エレクトロスプレー質量分析法(ES−MS);eq.=当量;h=時間;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物;min.=分;MTBE=メチル−tert−ブチルエーテル;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;PdCl2(dppf)=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体;Rt=保持時間;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;T3P=1−プロピルホスホン酸環状無水物、tBuXPhos=2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル;tert=第三級;TFA=2,2,2−トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー;TOFMS=飛行時間型質量分析計;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、5.0μm)、カラム温度:35℃
流速:1.0mL/分
注入量:3μl
検出:215および254nm
移動相A:アセトニトリル、移動相B:水中10mM酢酸アンモニウム
勾配:
カラム:Sunfire C18(150mm×4.6mm、3.5μm)、カラム温度:周囲温度
流速:1.0mL/分
注入量:3μl
検出:215および254nm
移動相A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、移動相B:水中0.1%ギ酸
勾配:
カラム:Acquity UPLC BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μm)、カラム温度:35℃
流速:0.3mL/分
注入量:0.5μl
検出:215および254nm
移動相A:水中5mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル
勾配:
カラム:XBridge C18(4.6×50mm、5.0μm)、機器:島津Prominence
流速:1.2mL/分
検出:220および260nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル
勾配:
機器:Applied Biosystem製のAPI2000 LC/MS/MS、イオン化法:API源を使用したESI、デクラスタリング電位:化合物のイオン化に応じて10〜70V、
質量範囲:100〜800amu
スキャンタイプ:Q1
極性:+Ve
イオン源:ターボスプレー
イオンスプレー電圧:+Veモード用の+5500
質量源温度:200℃
カラム:Zorbax Extend C18(4.6×50mm、5μm)、機器:島津Prominence
流速:1.2mL/分
検出:220および260nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル
勾配:
機器:Applied Biosystem製のAPI2000 LC/MS/MS
イオン化法:API源を使用したESI
デクラスタリング電位:化合物のイオン化に応じて10〜70V
質量範囲:100〜800amu
スキャンタイプ:Q1
極性:+Ve
イオン源:ターボスプレー
イオンスプレー電圧:+Veモード用の+5500
質量源温度:200℃
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、3.5μm)、カラム温度:25℃
流速:1.0mL/分
注入量:2μl
検出:215および254nm
移動相A:アセトニトリル、移動相B:水中10mM酢酸アンモニウム
勾配:
カラム:Zorbax Extend C18(4.6×50mm、5μm)
機器:島津Prominence
カラム温度:25℃
注入量:2μl
流速:1.0mL/分
検出:220および260nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
勾配:
機器:Applied Biosystem製のAPI2000 LC/MS/MS
イオン化法:API源を使用したESI
デクラスタリング電位:化合物のイオン化に応じて10〜70V
質量範囲:100〜800amu
スキャンタイプ:Q1
極性:+Ve
イオン源:ターボスプレー
イオンスプレー電圧:+Veモード用の+5500
質量源温度:200℃
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、5.0μm)、カラム温度:25℃
流速:1.2mL/分
注入量:2μl
検出:215および254nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム B:アセトニトリル、移動相
勾配:
カラム:Acquity UPLC BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μm)
カラム温度:35℃
流速:0.3mL/分
注入量:1μl
検出:215および254nm
移動相A:水中0.025%TFA
移動相B:アセトニトリル中0.025%TFA
勾配:
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、5.0μm)、カラム温度:25℃
流速:1.0mL/分
注入量:2μl
検出:215および254nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム B:アセトニトリル、移動相
勾配:
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、5.0μm)、カラム温度:25℃
流速:1.0mL/分
注入量:2μl
検出:215および254nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム B:アセトニトリル、移動相
勾配:
カラム:XBridge C18(150mm×4.6mm、5.0μm)、カラム温度:25℃
流速:1.2mL/分
注入量:2μl
検出:215および254nm
移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム B:アセトニトリル、移動相
勾配:
炭酸カリウム(6.9mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(0.21mmol、0.1当量)、およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.12mmol、0.05当量)を、室温でアルゴン雰囲気下、脱気したTHF/水(25mL、4:1)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン(2.3mmol、1.0当量)およびフェニルボロン酸(2.8mmol、1.2当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を30℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。後処理のため、混合物を、セライトプラグを通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュ、酢酸エチルおよび石油エーテルのブレンド]によって精製した。
m−クロロペルオキシ安息香酸(0.22mmol、1.0当量)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の3−(アルキルチオ)−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(0.22mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、室温で2時間撹拌を継続した。混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液として例えば酢酸エチルを使用して(代替的な溶媒系は、メタノールおよびジクロロメタンのブレンドである)、分取用TLCによって精製した。
m−クロロペルオキシ安息香酸(1.2mmol、3.0当量)を、室温で、ジクロロメタン(10mL)中の3−(アルキルチオ)−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(0.4mmol、1.0当量)の溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてメタノールおよびジクロロメタンのブレンドを使用して(代替的な溶媒系は、酢酸エチル/石油エーテルのブレンドである)、分取用TLCによって精製した。
THF/水(25mL、4:1)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミド(1.88mmol、1.0当量)およびフェニルボロン酸(2.25mmol、1.2当量)の撹拌溶液を、室温で、15分間アルゴンで脱気した。炭酸カリウム(0.78g、5.63mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(0.171g、0.187mmol、0.1当量)、およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.027g、0.094mmol、0.05当量)を添加し、30℃で3時間撹拌を継続した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュ、例えば、酢酸エチル/石油エーテル1:2]によって精製した。
1a)(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.844g、6.21mmol、0.05当量)、EDC・HCl(26.09g、136.64mmol、1.1当量)、およびモルホリン(12.9g、149.06mmol、1.2当量)を、DMF(150mL)中の1H−インドール−6−カルボン酸(20.0g、124.22mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。室温で16時間撹拌を継続し、次いで、水(200mL)を反応混合物に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:16.0g(理論値の56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):11.28(s,1H)、7.58(d,J=8.1Hz,1H)、7.49〜7.43(m,2H)、7.04(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、6.49(s,1H)、3.65〜3.48(m,8H)。
ジメチルスルファン(8.17mL、109.32mmol、1.1当量)を、0℃で、ジクロロメタン(50mL)中のN−クロロスクシンイミド(14.53g、109.32mmol、1.1当量)の撹拌懸濁液に滴下添加した。反応混合物を−20℃に冷却し、ジクロロメタン(120mL)中の(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(16.0g、99.37mmol、1.0当量)を滴下添加した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、キシレン(100mL)で置き換えた。混合物を1時間還流し、周囲温度に冷却し、次いで、シリカゲルカラム[100〜200メッシュ、メタノール/ジクロロメタン=1:19]を通過させた。得られた生成物(16.0g)をさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):11.51(s,1H)、7.69〜7.55(m,2H)、7.46(d,J=3.5Hz,1H)、7.13(dd,J=8.1,1.4Hz,1H)、3.60〜3.52(m,8H)、2.56(s,3H)。
カリウムtert−ブトキシド(9.75g、86.95mmol、1.5当量)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(11.21g、57.97mmol、1.0当量)を、DMF(100mL)中の(3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(16.0g、57.97mmol、1.0当量)に添加した。混合物を120℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水(2×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1:1]によって精製した。収量:8.0g(2ステップで32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.06(s,2H)、8.74(s,1H)、8.22(s,1H)、7.68(d,J=8.1Hz,1H)、7.36(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)、3.78〜3.34(m,8H)、2.52(s,3H)。
炭酸カリウム(5.73g、41.57mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(1.26g、1.39mmol、0.1当量)、およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.2g、0.69mmol、0.05当量)を、室温でアルゴン雰囲気下、THF/水(100mL、4:1)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン(6.0g、13.85mmol、1.0当量)および(2−フルオロフェニル)ボロン酸(2.31g、16.62mmol、1.2当量)の撹拌溶液に添加した。混合物を30℃で2時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=2:3]によって精製した。収量:4.0g(理論値の64%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.13(d,J=1.5Hz,2H)、8.90(s,1H)、8.35(s,1H)、7.80〜7.68(m,2H)、7.56〜7.51(m,1H)、7.46〜7.36(m,3H)、3.78〜3.34(s,8H)、2.54(s,3H)。
(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン(100mg、0.223mmol)から、一般的手順2に従って調製した。白色固体。収量:70mg(理論値の67%)。溶融範囲:214〜217℃。HPLC(方法1):Rt=9.14分。質量分析:m/z:[M+H]+=464.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、7.78〜7.76(m,1H)、7.57〜7.55(m,1H)、7.47〜7.40(m,3H)、3.64(brs,8H)、3.08(s,3H)。
2a)4−フルオロ−3−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(1.0g、2.309mmol、1.0当量)および(5−シアノ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(0.451g、2.77mmol、1.2当量)から、一般的手順1に従って合成した。収量:0.4g(理論値の36%)
1H NMR:(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(d,J=1.4Hz,1H)、8.88(s,1H)、8.38〜8.35(m,2H)、8.09〜8.05(m,1H)、7.75〜7.63(m,3H)、7.39(dd,J=8.1,1.4Hz,1H)、3.8〜3.36(m,8H)、2.55(s,3H)。
2a)で得られた生成物(200mg、0.422mmol、1.0当量)を、一般的手順2の指示に従って反応させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中5%メタノールを使用して、分取用TLCによって精製した。白色固体。収量:120mg(理論値の58%)。溶融範囲:262〜266℃。HPLC(方法3):Rt=4.54分。質量分析:m/z:[M+H]+=489.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.40(dd,J=7.3,2.2Hz,1H)、8.10〜8.04(m,2H)、7.72〜7.68(m,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.81〜3.39(m,8H)、3.08(s,3H)。
3a)(1−(5−(2−クロロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(1.0g、2.30mmol、1.0当量)および(2−クロロフェニル)ボロン酸(0.429g、2.77mmol、1.2当量)から、一般的手順1に従って合成した。収量:0.7g(理論値の65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.04(s,2H)、8.86(s,1H)、8.35(s,1H)、7.70〜7.63(m,3H)、7.56〜7.52(m,2H)、7.37(dd,J=8.1,1.4Hz,1H)、3.71〜3.41(m,8H)、2.55(s,3H)。
3a)で得られた生成物(150mg、0.323mmol)を、一般的手順2に従って変換した。白色固体。収量:80mg(理論値の51%)。溶融範囲:226〜230℃。HPLC(方法1):Rt=9.55分。質量分析:m/z:[M+H]+=481.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.11(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.70〜7.65(m,2H)、7.56〜7.53(m,2H)、7.43(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、3.71〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
4a)(3−(メチルチオ)−1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.7g、1.616mmol)およびフェニルボロン酸(0.232g、1.939mmol)から、一般的手順1に従って得た。収量:0.5g(理論値の72%)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.25(s,2H)、8.90(s,1H)、8.35(s,1H)、7.87〜7.85(m,2H)、7.70(d,J=8.1Hz,1H)、7.61〜7.52(m,2H)、7.52〜7.44(m,1H)、7.37(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.78〜3.34(m,8H)、2.54(s,3H)。
先のステップからの生成物(200mg、0.464mmol)を、一般的手順2による指示に従って反応させた。白色固体。収量:125mg(理論値の60%)。溶融範囲:239〜242℃。HPLC(方法2):Rt=9.68分。質量分析:m/z:[M+H]+=447.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.96(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.90〜7.88(m,2H)、7.59〜7.55(m,2H)、7.51〜7.48(m,1H)、7.43(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)、3.78〜3.34(m,8H)、3.08(s,3H)。
4−フルオロ−3−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(200mg、0.422mmol)から、一般的手順3に従って得た。白色固体。収量:110mg(理論値の51%)。溶融範囲:316〜319℃。HPLC(方法3):Rt=5.0分。質量分析:m/z:[M+H]+=505.9
1H NMR:(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.29(s,2H)、8.93(d,J=4.7Hz,2H)、8.41(dd,J=7.2,2.2Hz,1H)、8.12〜8.07(m,1H)、8.01(d,J=8.3Hz,1H)、7.74〜7.68(m,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、3.81〜3.35(m,8H)、3.40(s,3H)。
白色固体。収量:140mg(理論値の67%)。溶融範囲:247〜252℃。HPLC(方法3):Rt=5.25分。質量分析:m/z:[M+H]+=498.9。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.21(s,2H)、8.93(s,1H)、8.90(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.91〜7.80(m,1H)、7.57〜7.49(m,2H)、7.37〜7.31(m,1H)、3.81〜3.34(s,8H)、3.39(s,3H)。
白色固体。収量:80mg(理論値の32%)。溶融範囲:263〜266℃。HPLC(方法3):Rt=4.19分。質量分析:m/z:[M+H]+=523.9
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.28(s,2H)、8.95(s,1H)、8.92(s,1H)、8.19(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.94〜7.86(m,3H)、7.65(s,1H)、7.52(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、3.64(s,8H)、3.39(s,3H)。
白色固体。収量:180mg(理論値の84%)。溶融範囲:265〜269℃。HPLC(方法3):Rt=4.84分。質量分析:m/z:[M+H]+=487.9
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.29(s,2H)、8.95〜8.94(m,2H)、8.10(dd,J=7.7,1.3Hz,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.97〜7.85(m,2H)、7.75〜7.70(m,1H)、7.52(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.71〜3.42(m,8H)、3.40(s,3H)。
白色固体。収量:165mg(理論値の77%)。溶融範囲:235〜239℃。HPLC(方法2):Rt=10.92分。質量分析:m/z:[M+H]+=497.3。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.16(s,2H)、8.95〜8.90(m,2H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.74〜7.64(m,2H)、7.59〜7.48(m,3H)、3.68〜3.48(m,8H)、3.39(s,3H)。
白色固体。収量:90mg(理論値の42%)。溶融範囲:270〜274℃。HPLC(方法2):Rt=10.61分。質量分析:m/z:[M+H]+=463.3。
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.36(s,2H)、8.95(s,1H)、8.91(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.93〜7.87(m,2H)、7.60〜7.56(m,2H)、7.52〜7.49(m,2H)、3.68〜3.54(m,8H)、3.39(s,3H)。
白色固体。収量:75mg(理論値の70%)。溶融範囲:267〜270℃。HPLC(方法1):Rt=9.91分。質量分析:m/z:[M+H]+=480.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(d,J=1.3Hz,2H)、8.96〜8.90(m,2H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.81〜7.78(m,1H)、7.58〜7.52(m,1H)、7.53〜7.40(m,3H)、3.64(brs,8H)、3.31(s,3H)
12a)tert−ブチル4−(1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1H−インドール−6−カルボン酸(4.0g、24.84mmol、1.0当量)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(4.6g、24.84mmol、1.0当量)から、手順1a)で記載したのと同様の様式で調製した。白色固体。収量:5.0g(理論値の61%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):11.29(s,1H)、7.58(d,J=8.1Hz,1H)、7.49〜7.43(m,2H)、7.04(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、6.48〜6.47(m,1H)、3.62〜3.42(m,4H)、3.32〜3.42(m,4H)、1.41(s,9H)。
tert−ブチル4−(1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.0g、6.079mmol)から、手順1b)と同様にして合成した。得られた生成物(2.0g)をさらに精製することなく次のステップで使用した。
12b)の生成物(1.2g、3.2mmol、1.0当量)および2−クロロ−5−フェニルピリミジン(0.604g、3.2mmol、1.0当量)から、1c)の指示に従って調製した。収量:700mg。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(s,2H)、8.90(s,1H)、8.35(s,1H)、7.87〜7.85(d,J=6.9Hz,2H)、7.71〜7.68(d,J=8.1Hz,1H)、7.58〜7.47(m,3H)、7.38(d,J=8.1Hz,1H)、3.70〜3.38(m,8H)、2.54(s,3H)、1.41(s,9H)。
12c)(300mg、0.56mmol)から、一般的手順2に従って得た。溶離液としてジクロロメタン中3%メタノールを用いて、分取用TLCを実施した。白色固体。収量:170mg(収率54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.96(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,2H)、7.61〜7.54(m,2H)、7.52〜7.47(m,1H)、7.43(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.70〜3.35(m,8H)、3.09(s,3H)、1.41(s,9H)。
TFA(0.5mL)を、室温で、ジクロロメタン(5mL)中の化合物12d)(170mg、0.311mmol)に添加し、溶液を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによってpH8に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロメタン中5%メタノールのブレンドを使用して、分取用TLCによって精製した。白色固体。収量:75mg(理論値の51%)。溶融範囲:193〜197℃。HPLC(方法3):Rt=4.02分。質量分析:m/z:[M+H]+=446.1。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.92(s,1H)、8.77(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.91〜7.87(m,2H)、7.63〜7.45(m,3H)、7.38(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、3.7〜3.4(m,4H)、3.08(s,3H)、2.9〜2.6(s,4H)。
13a)2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.06g、1.79mmol、0.1当量)および炭酸セシウム(17.4g、53.69mmol、2.0当量)を、アルゴン雰囲気下室温で、1,4−ジオキサン/水(30mL、4:1)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(2.5g、17.86mmol、1当量)および(2−フルオロフェニル)ボロン酸(3.45g、17.86mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1:19]によって精製した。収量:2.0g(理論値の53%)
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.83(s,2H)、7.48〜7.42(m,2H)、7.35〜7.25(m,2H)。
12b)の生成物(1.2g、3.2mmol、1.0当量)および2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−ピリミジン(0.665g、3.2mmol、1.0当量)から、手順1c)に従って得た。収量:800mg(理論値の46%)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.13(s,2H)、8.89(s,1H)、8.35(s,1H)、7.81〜7.66(m,2H)、7.56〜7.51(m,1H)、7.47〜7.31(m,3H)、3.81〜3.34(m,8H)、2.55(s,3H)、1.41(s,9H)。
13b)(250mg、0.46mmol、1.0当量)から、一般的手順2の指示に従って、標的化合物を合成した。白色固体。収量:170mg(理論値の66%)
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.63〜7.36(m,4H)、3.42(m,8H)、3.09(s,3H)、1.41(s,9H)。
13c)(170mg、0.30mmol、1.0当量)から、12e)の手順と同様にして調製した。白色固体。収量:130mg(理論値の71%)。溶融範囲:199〜203℃。HPLC(方法3):Rt=4.04分。質量分析:m/z:[M+H]+=464.1。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(d,J=1.4Hz,2H)、8.90(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.82〜7.76(m,1H)、7.58〜7.52(m,1H)、7.48〜7.37(m,3H)、3.70〜3.37(m,4H)、3.08(s,3H)、2.73(bs,5H)。
14a)tert−ブチル4−(1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g、1.876mmol、1.0当量)および(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.353g、2.251mmol、1.2当量)から、一般的手順1に従って調製した。収量:0.6g(理論値の56%)
1H NMR:(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.10(s,2H)、8.88(s,1H)、8.35(s,1H)、7.88〜7.79(m,1H)、7.70(d,J=8.1Hz,1H)、7.56〜7.46(m,1H)、7.41〜7.28(m,2H)、3.82〜3.35(m,8H)、2.55(s,3H)、1.41(s,9H)。
14a)(260mg、0.46mmol)から、一般的手順2の指示に従って合成した。収量:180mg(理論値の67%)
14b)(180mg、0.31mmol)から、12e)で記載したのと同様の様式で調製した。白色固体。収量:135mg(理論値の83%)。溶融範囲:198〜201℃。HPLC(方法3):Rt=4.20分。質量分析:m/z:[M+H]+=482.2。
1H NMR:(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.17(s,2H)、8.90(s,1H)、8.77(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.91〜7.79(m,1H)、7.61〜7.42(m,1H)、7.44〜7.20(m,2H)、3.72〜3.37(m,4H)、3.08(s,3H)、2.58〜2.78(m,4H)。
白色固体。収量:170mg。HPLC(方法1):Rt=6.60分。質量分析:m/z:[M+H]+=506.7
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.23(S,2H)、8.91(S,1H)、8.78(s,1H)、8.18(s,1H)、8.04(d,J=8.1Hz,1H)、7.90〜7.85(m,3H)、7.63(s,1H)、7.40(d,J=8.3,1H)、3.71〜3.46(m,8H)、3.08(s,3H)、2.75(s,1H)。
白色固体。収量:80mg(理論値の75%)。溶融範囲:230〜235℃。HPLC(方法1):Rt=7.23分。質量分析:m/z:[M+H]+=471.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(s,2H)、8.92(s,1H)、8.82(s,1H)、8.10〜8.03(m,2H)、7.94〜7.85(m,2H)、7.75〜7.70(m,1H)、7.40(dd,J=8.1,1.6Hz,1H)、3.74〜3.53(m,2H)、3.49〜3.3(m,2H)、3.09(s,3H)、2.91〜2.60(m,4H)。
白色固体。収量:95mg(理論値の76%)。溶融範囲:159〜163℃。HPLC(方法1):Rt=7.67分。質量分析:m/z:[M+H]+=489.1
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(s,2H)、8.90(s,1H)、8.80(s,1H)、8.40(dd,J=7.2,2.2Hz,1H)、8.10〜8.03(m,2H)、7.73〜7.67(m,1H)、7.40(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.7〜3.4(m,4H)、3.08(s,3H)、2.81〜2.60(m,4H)。
白色固体。収量:120mg(理論値の58%)。溶融範囲:230〜233℃。HPLC(方法1):Rt=9.34分。質量分析:m/z:[M+H]+=482.8
1H NMR(300MHz,DMSOd6,δppm):9.17(s,2H)、8.93(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05〜8.03(m,1H)、7.89〜7.18(m,1H)、7.56〜7.49(m,1H)、7.44〜7.37(m,1H)、7.36〜7.30(m,1H)、3.78〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:72mg(理論値の35%)。溶融範囲:202〜206℃。HPLC(方法3):Rt=3.65分。質量分析:m/z:[M+H]+=508.0。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.23(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.19(s,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.89〜7.87(m,3H)、7.64(s,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.64〜3.52(m,8H)、3.06(s,3H)。
白色固体。収量:185mg(理論値の68%)。溶融範囲:277〜281℃。HPLC(方法3):Rt=4.36分。質量分析:m/z:[M+H]+=471.9
1H NMR(300MHz,DMSO,δppm):9.25(s,2H)、8.95(s,1H)、8.82(s,1H)、8.14〜8.02(m,2H)、7.96〜7.82(m,2H)、7.72(td,J=7.5,1.7Hz,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.64〜3.41(m,8H)、3.09(s,3H)。
21a)tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニル)−1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
12d)(300mg、0.567mmol)から、一般的手順3に従って調製した。一般的手順の指示とは異なり、粗生成物を分取用TLCによって精製せず、代わりに、メタノール中で摩砕した。白色固体。収量:180mg(理論値の56%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.35(s,2H)、8.95(s,1H)、8.91(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(d,J=6.8Hz,2H)、7.63〜7.47(m,4H)、3.7〜3.3(m,11H)、1.41(s,9H)。
21a)(170mg、0.303mmol)から、12e)の手順と同様の様式で、標的化合物を得た。白色固体。収量:130mg(理論値の93%)
1H NMR:(300MHz,DMSO−d6,δppm)。9.33(s,2H)、8.92(d,J=7.0Hz,2H)、8.01(d,J=8.1,Hz 1H)、7.91(d,J=7.2Hz,2H)、7.61〜7.42(m,4H)、3.7〜3.4(m,4H)、3.39(s,3H)、2.7〜2.9(m,4H)。
tert−ブチル4−(1−(5−(4−カルバモイル−2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから調製した。淡褐色固体。収量:130mg
HPLC(方法3):Rt=3.61分。質量分析:m/z:[M+H]+=523.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.27(s,2H)、8.91(s,2H)、8.20(s,1H)、8.00(d,J=8.2Hz,1H)、7.95〜7.86(m,3H)、7.64(s,1H)、7.48(d,J=8.2Hz,1H)、3.7〜3.56(m,4H)、3.39(s,3H)、3.34〜3.21(s,2H)、2.92〜2.61(m,3H)。
tert−ブチル4−(1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから得た。白色固体。収量:120mg。溶融範囲:229〜233℃。HPLC(方法1):Rt=8.83分。質量分析:m/z:[M+H]+=498.1
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.93(d,J=6.9Hz,2H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.90〜7.82(m,1H)、7.58〜7.50(m,2H)、7.39〜7.33(m,1H)、3.9〜3.42(m,4H)、3.40(s,3H)、3.17〜2.92(m,4H)。
tert−ブチル4−(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成した。白色固体。収量:110mg。溶融範囲:206〜210℃。HPLC(方法1):Rt=8.10分。質量分析:m/z:[M+H]+=480.1。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.23(s,2H)、8.96(d,J=12.6Hz,2H)、8.79(s,2H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.82〜7.76(m,1H)、7.59〜7.413(m,4H)、3.74(s,4H)、3.40(s,3H)、3.16(s,4H)。
tert−ブチル4−(1−(5−(2−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから調製した。白色固体。収量:100mg。溶融範囲:193〜197℃。HPLC(方法3):Rt=4.10分。質量分析:m/z:[M+H]+=487.1
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.23(s,2H)、8.96(d,J=12.6Hz,2H)、8.1(d,J=7.5Hz,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.96〜7.86(m,2H)、7.78〜7.70(m,1H)、7.5〜7.46(m,1H)、3.74〜3.50(m,4H)、3.39(s,3H)、2.81〜2.6(m,4H)。
tert−ブチル4−(1−(5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから合成した。白色固体。収量:110mg。溶融範囲:279〜283℃。HPLC(方法3):Rt=4.31分。質量分析:m/z:[M+H]+=505.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.26(s,2H)、8.90(d,J=8.8Hz,2H)、8.37(dd,J=7.2,2.2Hz,1H)、8.11〜8.05(m,1H)、8.00(d,J=8.2Hz,1H)、7.73〜7.68(m,1H)、7.47(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、3.71〜3.59(m,2H)、3.39〜3.23(m,5H)、2.82〜2.6(m,4H)。
27a)6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DMF(3.0ml)中の(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(200mg、0.869mmol、1.0当量)の溶液を、0℃で、DMF(5.0mL)中のオキシ塩化リン(0.34mL、2.60mmol、3.0当量)に、撹拌しながら滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、メタノール/ジクロロメタン=1:9]によって精製した。白色固体。収量:100mg(理論値の45%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):12.23(s,1H)、9.95(s,1H)、8.39(s,1H)、8.12(d,J=8.7Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.26(d,J=8.1Hz,1H)、3.75〜3.41(m,8H)。
水素化ホウ素ナトリウム(220mg、5.81mmol、3.0当量)を、室温で、メタノール(10mL)中の生成物27a)(500mg、1.94mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、2時間撹拌を継続した。メタノールを真空下で除去し、水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:400mg(理論値の80%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):11.07(s,1H)、7.63(d,J=8.1Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.35(d,J=2.4Hz,1H)、7.04(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)、4.77(t,J=5.3Hz,1H)、4.64(d,J=5.4Hz,2H)、3.65〜3.45(m,8H)。
27b)(700mg、2.69mmol、1.0当量)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(520mg、2.69mmol、1.0当量)から、1c)の手順と同様の様式で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=7:3]によって精製した。白色固体。収量:400mg(理論値の35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.04(s,2H)、8.71(s,1H)、8.21(s,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.30(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、5.15(t,J=5.5Hz,1H)、4.72(d,J=5.7Hz,2H)、3.72〜3.41(m,8H)。
27c)(400mg、0.959mmol、1.0当量)および(2−フルオロフェニル)ボロン酸(133mg、0.959mmol、1.0当量)から、一般的手順1に従って調製した。白色固体。収量:230mg(理論値の55%)。溶融範囲:190〜194℃。HPLC(方法1):Rt=9.69分。質量分析:m/z:[M+H]+=433.0
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.11(d,J=1.4Hz,2H)、8.86(s,1H)、8.33(s,1H)、7.83〜7.69(m,2H)、7.55〜7.50(m,1H)、7.47〜7.36(m,2H)、7.31(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、5.17(t,J=5.5Hz,1H)、4.75(d,J=5.1Hz,2H)、3.72〜3.38(m,8H)。
28a)1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
デス・マーチン・ペルヨージナン(235mg、0.556mmol、1.5当量)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の27d)の生成物(160mg、0.370mmol、1.0当量)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。フィルターをジクロロメタンですすぎ、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:140mg。質量分析:m/z:[M+H]+=430.9
ヨウ化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、0.17mL、0.522mmol、1.5当量)を、−70℃で、乾燥THF(10mL)中の28a)(150mg、0.348mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、−50℃で2時間撹拌を継続した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル中70%酢酸エチルを使用して、分取用TLCによって精製した。白色固体。収量:70mg(理論値の45%)。溶融範囲:209〜213℃。HPLC(方法1):Rt=10.09分。質量分析:m/z:[M+H]+=447.0。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.11(s,2H)、8.86(s,1H)、8.27(s,1H)、7.84〜7.74(m,2H)、7.56〜7.51(m,1H)、7.47〜7.38(m,2H)、7.30(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、5.26(d,J=4.9Hz,1H)、5.12〜5.02(m,1H)、3.65〜3.41(m,8H)、1.55(d,J=6.4Hz,3H)。
29a)(3−(エチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(1.5g、6.52mmol、1.0当量)から、1b)について記載したのと同様の様式で合成した。収量:1.3g。質量分析:m/z:[M+H]+=291.4。
生成物29a)(1.5g、5.17mmol、1.0当量)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.0g、5.17mmol、1.0当量)を、手順1c)に記載したように反応させた。収量:700mg。質量分析:m/z:[M+H]+=446.6/448.7
29b)(700mg、1.56mmol、1.0当量)および(2−フルオロフェニル)ボロン酸(206mg、1.72mmol、1.1当量)から、一般的手順1に従って得た。収量:400mg。質量分析:m/z:[M+H]+=463.4
29c)(400mg、0.87mmol、1.0当量)から、一般的手順2に従って、標的化合物を調製した。白色固体。収量:110mg(最後の4ステップで7%)。溶融範囲:122〜126℃。HPLC(方法3):Rt=4.972分。質量分析:m/z:[M+H]+=479.5
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.57〜7.53(m,1H)、7.47〜7.39(m,3H)、3.65〜3.38(m,8H)、3.31〜3.18(m,2H)、1.16(t,J=7.4Hz,3H)。
30a)(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
ジクロロメタン(20mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、2.10g、9.42mmol)の溶液を、0℃で、乾燥ジクロロメタン(300mL)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.18g、0.25mmol)に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)へ注ぎ入れた。15分間撹拌した後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:40]によって精製した。白色固体。収量:3.2g。
フッ化カリウム(0.048g、0.83mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(0.10g、0.67mmol)、およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.026g、0.05mmol)を、室温でアルゴン雰囲気下、乾燥THF(12mL)中の[1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メタンスルフィニル−1H−インドール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(0.15g、0.33mmol)の溶液に添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱し、次いで、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:40]によって精製した。白色固体。収量:100mg(理論値の63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.17(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.59〜7.49(m,2H)、7.43〜7.39(m,2H)、3.67〜3.58(m,8H)、3.07(s,3H)。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:50]によって精製し、続いて、ジクロロメタン/ヘキサン(1:2)で摩砕した。白色固体。収量:0.35g(理論値の83%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.35(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.09(d,2H,J=8.0Hz)、8.04〜7.99(m,3H)、7.43(d,1H,J=8.0Hz)、3.66〜3.58(m,8H)、3.07(s,3H)。
手順30b)によるが、標的生成物をフラッシュクロマトグラフィーではなくHPLCによって精製した。白色固体。収量:0.07g(理論値の34%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.25(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.92(t,2H,J=8.4Hz)、7.43〜7.36(m,3H)、3.66〜3.58(m,8H)、3.07(s,3H)。
分取用HPLCによって精製した。薄黄色固体。収量:0.09g(理論値の42%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.21(s,2H)、8.93(s,1H)、8.73(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.82〜7.8(m,2H,J=8.0Hz)、7.42(d,1H,J=8Hz)、7.13(d,2H,J=8Hz)、3.86(s,3H)、3.66〜3.58(m,8H)、3.07(s,3H)。
粗生成物を分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:75mg(理論値の49%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.28(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.74〜7.7(m,2H)、7.62〜7.58(m,1H)、7.42(d,1H,J=8Hz)、7.29(t,1H,J=8Hz)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(3H)。
HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.10g(理論値の62%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.37(s,2H)、8.96(s,1H)、8.79(s,1H)、8.35(s,1H)、8.13(s,1H)、8.05(d,2H,J=8Hz)、7.97(d,1H,J=8Hz)、7.67(t,1H,J=8.0Hz)、7.55(s,1H)、7.43(d,1H,J=8Hz)、3.67(bs,4H)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)。
粗生成物を分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.08g(理論値の46%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.34(s,2H)、8.95(s,1H)、8.75(s,1H)、8.37(s,1H)、8.2(d,1H,J=8Hz)、8.03(d,2H,J=4Hz)、7.84(t,1H,J=8Hz)、7.42(d,1H,J=4Hz)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.29(s,3H)、3.08(s,3H)。
分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.05g(理論値の40%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.23(bs,2H)、8.93(bs,1H)、8.74(bs,1H)、8.03(bs,1H)、7.67〜7.63(m,2H)、7.45〜7.41(m,2H)、7.32(bs,1H)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)、2.44(s,3H)。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて、分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.04g(理論値の37%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.15(s,2H)、8.93(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.42(d,1H,J=Hz)、7.34〜7.29(m,2H)、7.09(bs,1H)、3.87(s,3H)、3.66(bs,4H)、3.58(bs,4H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:0.09g(理論値の41%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.1(s,2H)、8.92(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.69(t,1H,J=8Hz)、7.41(d,1H,J=8Hz)、7.04〜6.98(m,2H)、3.88(s,3H)、3.66〜3.57(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:0.35g(理論値の83%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.34(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.36(s,1H)、8.2(d,1H,J=8Hz)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.92(d,1H,J=8Hz)、7.79〜7.75(m,1H)、7.2(d,1H,J=8Hz)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:0.14g(理論値の67%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.44(s,1H)、9.1(s,2H)、8.92(s,1H)、8.75(s,1H)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.41(d,1H,J=8Hz)、7.2(t,1H,J=10Hz)、7.05(bs,1H)、6.91(bs,1H)、3.66(bs,4H)、3.58(bs,4H)、3.07(s,3H)。
粗生成物を分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.11g(理論値の68%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.37(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.01〜7.98(m,6H)7.48(s,1H)、7.43(d,1H,J=8.28Hz)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)。
分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.11g(理論値の66%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.25(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.28(d,1H,J=5.96Hz)、8.11(s,1H)、8.05〜8.03(m,2H)、7.54(m,2H)、7.43(d,1H,J=8.2Hz)、3.63(bs,8H)、3.08(s,3H)。
フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取用TLC[酢酸エチル/ヘキサン=4:5]によって精製した。白色固体。収量:0.10g(理論値の47%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.14(s,2H)、8.93(s,1H)、8.79(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.64〜7.6(m,1H)、7.43(d,1H,J=8Hz)、7.36(t,2H,J=8.0Hz)、3.66(bs,8H)、3.08(s,3H)。
粗生成物を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:0.08mg(理論値の49%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.25(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.46(t,1H,J=8Hz)、7.42〜7.41(m,3H)、7.06(d,1H,J=8Hz)、3.9(s,3H)、3.67〜3.59(m,8H)、3.07(s,3H)。
精製のため、粗生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで、分取用HPLCにかけた。白色固体。収量:0.06g(理論値の29%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.23(s,2H)、8.93(s,1H)、8.74(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(d,2H,J=8Hz)、7.42〜7.37(m,3H)、3.66〜3.58(m,8H)、3.07(s,3H)、2.33(s,3H)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.0092mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(0.51mL)を、アルゴン雰囲気下室温で、DME(6mL)中の30a)(0.18g、0.40mmol)の溶液に添加した。エタノール(6mL)中の4−ピリジルボロン酸(0.06g、0.52mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で5時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:50]によって精製し、続いて、アセトン/ヘキサン(1:3)で摩砕した。白色固体。収量:0.10g(理論値の56%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.37(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75〜8.74(m,3H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.88(d,2H,J=8.12Hz)、7.43(d,1H,J=8Hz)、3.67(t,4H,J=4Hz)、3.59(t,4H,J=4Hz)、3.08(s,3H)。
[1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メタンスルフィニル−1H−インドール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(0.20g、0.44mmol)および2−フルオロ−3−ピリジルボロン酸(0.078g、0.56mmol)を、例47について記載したのと同様の様式で反応させた。濾液から溶媒を除去した後に得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。収量:0.12g(理論値の58%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.21(s,2H)、8.93(s,1H)、8.75(s,1H)、8.36〜8.32(m,2H)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.56(dd,1H,J=4および8Hz)、7.43(d,1H,J=8Hz)、3.67(t,4H,J=4Hz)、3.58(t,4H,J=4Hz)、3.07(s,3H)。
49a)(3−(メチルチオ)−1−(5−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.22g、0.51mmol)および3−ピリジルボロン酸(0.078mg、0.63mmol)から、例47の手順に従って、標的化合物を合成した。白色固体。収量:0.17g(理論値の77%)
m−クロロペルオキシ安息香酸(48mg、0.21mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(20mL)中の49a)(0.18g、0.25mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、さらに5分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:25]によって精製した。白色固体。収量:0.06g(理論値の53%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.31(s,2H)、9.07(s,1H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.68(d,1H,J=4Hz)、8.26(d,1H,J=8Hz)、8.03(d,1H,J=8Hz)、7.57(t,1H,J=4Hz)、7.41(d,1H,J=8Hz)、3.67〜3.59(m,8H)、3.07(s,3H)。
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(0.014g、0.016mmol)を、アルゴン雰囲気下室温で、ジオキサン(6mL)中の[(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.15g、0.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.093g、0.37mmol)、および酢酸カリウム(0.099g、0.99mmol)の溶液に添加した。反応混合物を115℃で40分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。同じく不活性雰囲気下で行った鈴木カップリングのため、2−ブロモピリジン(0.078g、0.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019g、0.016mmol)、および2M炭酸カリウム溶液(0.5mL)を添加した。混合物を100℃で2.5時間撹拌し、次いで、セライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1:50]によって精製し、その後、ジクロロメタン/ヘキサン(1:2)で摩砕した。白色固体。収量:45mg(理論値の30%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.55(s,2H)、8.95(s,1H)、8.76(s,2H)、8.14(d,1H,J=8.0Hz)、8.04〜7.96(m,2H)、7.48〜7.42(m,2H)、3.66(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)。
51a)メチル3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート
ジメチルスルフィド(0.54mL、7.42mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中のN−クロロスクシンアミド(0.99g、7.42mmol)の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を−20℃に冷却し、ジクロロメタン(10mL)中の1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.71mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣およびキシレン(50mL)を140〜150℃で1時間還流した。キシレンを真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン/ヘキサン=1:1]によって精製した。薄褐色固体。収量:0.9g(理論値の71%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.26分、m/z[M+H]+=222
カリウムtert−ブチレート(4.41g、39.36mmol)および5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(5.0g、26.2mmol)を、DMF(60mL)中のメチル3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(5.8g、26.2mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を120℃で16時間加熱し、次いで、冷却し、氷冷水(100mL)へ注ぎ入れた。混合物をMTBE(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、酢酸エチル/ヘキサン=1:9]によって精製した。白色固体。収量:6.0g(理論値の61%)。HPLC−MS(方法5):Rt=4.15分、m/z[M+H]+=379
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15g、0.13mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(0.93g、6.64mmol)、およびエタノール(40mL)を、アルゴン雰囲気下、DME(40mL)中の51b)(2.0g、5.3mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(5.3mL)の混合物に添加した。得られた混合物を90℃で3時間加熱し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、これをその後、ジクロロメタン(2×50mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン/ヘキサン=1:1]によって精製した。白色固体。収量:2.0g(理論値の96%)。HPLC−MS(方法5):Rt=4.41分、m/z[M+H]+=394
ジクロロメタン(5mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.98g、4.38mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中の51c)(2.3g、5.85mmol)の氷冷溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン中2%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:2.2g(理論値の92%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.38分、m/z[M+H]+=410
水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.34g、8.05mmol)を、THF/水(1:1、40mL)中のメチルエステル51d)(2.2g、5.37mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水性相を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:1.8g(理論値の85%)。HPLC−MS(方法5):Rt=2.6分、m/z[M+H]+=396
EDC・HCl(115mg、0.60mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(82mg、0.60mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml、2.02mmol)、およびピロリジン(0.05mL、0.60mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の51e)(200mg、0.50mmol)の氷冷懸濁液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(40mL)で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(2×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン中2%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:65mg(理論値の28%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.13分、m/z[M+H]+=449.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.03(s,1H)、8.78(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.2Hz)、7.8〜7.76(m,1H)、7.57〜7.52(m,2H)、7.46〜7.4(m,2H)、3.55〜3.45(m,4H)、3.08(s,3H)、1.92〜1.81(m,4H)。
HATU(158mg、0.41mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.32ml、0.41mmol)、およびジメチルアミン(THF中2M)(0.95mL、1.89mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の51e)(150mg、0.38mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(2×30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン中2%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:62mg(理論値の38%)。LC−MS(方法5):Rt=2.99分、m/z[M+H]+=423.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.9(s,1H)、8.74(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.57〜7.54(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、3.07(s,3H)、3.04(s,6H)。
白色固体。収量:110mg(最終ステップについて理論値の47%)。LC−MS(方法5):Rt=2.93分、m/z[M+H]+=465.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.32(s,1H)、9.2(s,2H)、8.8(s,1H)、8.68(d,1H,J=6Hz)、8.04〜8.03(d,1H,J=8.2Hz)、7.88(d,1H,J=8.1Hz)、7.8(t,1H,J=7.2Hz)、7.57〜7.54(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、4.5(bs,1H)、3.92〜3.85(m,2H)、3.76〜3.71(m,1H)、3.65〜3.62(m,1H)、3.08(s,3H)、2.23〜2.14(m,1H)、2.01〜1.96(m,1H)。
白色固体。収量:55mg(最終ステップについて理論値の23%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.0分、m/z[M+H]+=479
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.89(s,1H)、8.74(s,1H)、8.02(d,1H,J=12.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.57〜7.54(m,1H)、7.42〜7.38(m,3H)、4.81(bs,1H)、3.97〜3.94(m,1H)、3.84〜3.82(m,1H)、3.75〜3.71(m,1H)、3.63〜3.57(m,1H)、3.08(s,3H)、2.21〜2.19(m,1H)、2.95(s,3H,H2Oのピークに隠れて不明確)、2.08〜2.04(m,1H)。
白色固体。収量:70mg(最終ステップについて理論値の29%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.5分、m/z[M+H]+=478.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.89(s,1H)、8.73(bs,1H)、8.0(bs,1H)、7.76(bs,1H)、7.54(s,1H)、7.4(bs,3H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)、2.89(bs,4H)、1.76(bs,2H)。
白色固体。収量:131mg(最終ステップについて理論値の72%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.6分、m/z[M+H]+=478
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.96(s,1H)、8.76(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.0Hz)、7.76〜7.74(m,2H)、7.55(bs,1H)、7.46〜7.4(m,3H)、4.11(s,2H)、3.72(bs,2H)、3.32(bs,2H)、3.12(s,3H)。
白色固体。収量:280mg(最終ステップについて理論値の77%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=478.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.34(s,1H)、9.2(s,2H)、8.89(d,1H,J=6.2Hz)、8.8(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.1Hz)、7.89(d,1H,J=8.1Hz)、7.8(t,1H,J=7.7Hz)、7.67(s,1H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、4.67〜4.64(m,1H)、3.62(t,1H,J=8.0Hz)、3.23〜3.2(m,1H)、3.08(s,3H)、2.58〜2.54(m,1H)、2.35〜2.3(m,1H)。
52)の指示と同様にして、51e)とtert−ブチル3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートとのアミドカップリングを行い、続いて、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱保護することによって合成した。白色固体。収量:100mg(最終ステップについて理論値の44%)。LC−MS(方法4):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=477.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.88(s,1H)、8.74(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.57〜7.53(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、4.59〜4.54(m,1H)、3.13(s,3H)、3.07〜2.87(m,3H,水のピークに隠れて不明確)、2.95(3H,水のピークに隠れて不明確)、2.8〜2.74(m,1H)、2.04〜1.83(m,2H)。
51e)およびtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートから、アミドカップリングおよびその後のジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いた脱保護ステップによって得た。白色固体。収量:65mg(最終ステップについて理論値の26%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=464.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,1H)、9.2(s,2H)、8.8(s,1H)、8.46(d,1H,J=6.8Hz)、8.03〜8.01(m,1H)、7.86〜7.78(m,2H)、7.58〜7.54(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、4.37〜4.33(m,1H)、3.08(s,3H)、3.01〜2.9(m,2H)、2.79〜2.66(m,2H)、2.03〜1.98(m,1H)、1.74〜1.68(m,1H)。
白色固体。収量:50mg(最終ステップについて理論値の27%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.06分、m/z[M+H]+=479
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.15(s,2H)、8.9(s,1H)、8.75(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.79〜7.75(m,1H)、7.58〜7.53(m,1H)、7.43〜7.39(m,3H)、3.78〜3.66(m,8H)、3.08(s,3H)、1.87(bs,2H)。
白色固体。収量:68mg(最終ステップについて理論値の33%)。HPLC−MS(方法5):Rt=2.93分、m/z[M+H]+=409.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.33(s,1H)、9.2(s,2H)、8.8(s,1H)、8.58〜8.53(m,1H)、8.03(d,1H,J=8.3Hz)、7.84〜7.72(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、3.08(s,3H)、2.83(d,3H,J=4.4Hz)。
白色固体。収量:80mg(最終ステップについて理論値の36%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.16分、m/z[M+H]+=449.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.34(s,1H)、9.2(s,2H)、8.8(s,1H)、8.69(t,1H,J=5.4Hz)、8.03(d,1H,J=8.3Hz)、7.86(d,1H,J=8.4Hz)、7.8(t,1H,J=7.8Hz)、7.59〜7.53(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、3.2(t,2H,J=6.1Hz)、3.08(s,3H)、1.1〜1.07(m,1H)、0.47〜0.43(m,2H)、0.28〜0.24(m,2H)。
白色固体。収量:95mg(最終ステップについて理論値の43%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.66分、m/z[M+H]+=439.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.34(s,1H)、9.19(s,2H)、8.8(s,1H)、8.56(t,1H,J=5.5Hz)、8.03(d,1H,J=8.3Hz)、7.86(d,1H,J=8.4Hz)、7.8(t,1H,J=7.7Hz)、7.58〜7.54(m,1H)、7.47〜7.4(m,2H)、4.75(t,1H,J=5.6Hz)、3.58〜3.54(m,2H)、3.41〜3.37(m,2H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:160mg(最終ステップについて理論値の70%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.69分、m/z[M+H]+=453.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.91(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.56〜7.54(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、4.43(bs,1H)、3.64(bs,2H)、3.49(bs,2H)、3.06(s,3H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:110mg(最終ステップについて理論値の47%)。HPLC−MS(方法5):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=466.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.89(s,1H)、8.74(s,1H)、8.0(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.56〜7.53(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、3.58(s,3H)、3.29(s,3H)、3.07(s,3H)、3.05(s,3H)、2.92(水のピークに隠れて不明確,1H)。
白色固体。収量:0.17g(最終ステップについて理論値の73%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.69分、m/z[M+H]+=465.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、9.01(s,1H)、8.74(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.55〜7.52(m,2H)、7.42〜7.37(m,2H)、4.66(bs,1H)、4.34(bs,1H)、3.67〜3.56(m,3H)、3.41〜3.38(m,1H)、3.07(s,3H)、2.01〜2.0(m,1H)、1.88〜1.86(m,1H)。
白色固体。収量:0.1g(最終ステップについて理論値の43%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.67分、m/z[M+H]+=465
1H NMR(400MHz DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、9.01(s,1H)、8.74(s,1H)、8(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.56〜7.5(m,2H)、7.42〜7.4(m,2H)、4.67(bs,1H)、4.33(bs,1H)、3.71〜3.64(m,2H)、3.55(bs,1H)、3.42〜3.38(m,1H)、3.07(s,3H)、2.01〜1.83(m,2H)。
68a)(3S)−1−(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピロリジン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート
メタンスルホニルクロリド(0.32mL、4.12mmol)およびトリエチルアミン(1.56mL、10.29mmol)を、5℃で、ジクロロメタン(15mL)中の例67(1.6g、3.43mmol)の溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水へ注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、ジクロロメタン中3%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:1.5g(理論値の80%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.93分、m/z[M+H]+=542.9
アジ化ナトリウム(0.31g、4.79mmol)を、DMF(8.65mL)中の68a)(0.75g、1.37mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水へ注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、ジクロロメタン中2.5%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:0.4g(理論値の59%)。HPLC−MS(方法4):Rt=3.04分、m/z[M+H]+=490.2
水酸化パラジウム(0.16g、20重量%)を、アルゴン雰囲気下、メタノール(10ml)中の68b)(0.42g、0.85mmol)に添加した。得られた混合物を、水素源としてバルーンを使用して2時間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:45mg(理論値の11%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.47分、m/z[M+H]+=464.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、9.01(s,1H)、8.74(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.76〜7.73(m,1H)、7.54〜7.49(m,2H)、7.42〜7.38(m,2H)、4.11(bs,2H)、3.67(bs,2H)、3.21(bs,1H)、3.07(s,3H)、2.09〜1.28(m,4H)。
68a)から、3段階の化学的ステップで、標的化合物を得た。第1のステップでは、m−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、化合物68a)を酸化して対応するメチルスルホンとした。次いで、それぞれ手順68b)および68c)と同様にして、メチルスルホンをアジ化ナトリウムと反応させ、その後、水素化した。白色固体。収量:75mg。HPLC−MS(方法4):Rt=2.72分、m/z[M+H]+=479.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.19(s,2H)、9.01(s,1H)、8.91(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.79〜7.76(m,1H)、7.6〜7.54(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.35(s,3H)、3.21〜3.18(m,1H)、2.04〜2.01(m,1H)、1.7〜1.64(m,1H)、1.28(bs,2H)。
3−(メチルスルフィニル)−1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸(200mg、0.53mmol)およびピペラジン−2−オン(64mg、0.63mmol)から、例52について記載したのと同様の様式で合成した。白色固体。収量:148mg(理論値の61%)。HPLC−MS(方法4):Rt=2.6分、m/z[M+H]+=460.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.24(s,2H)、8.97(s,1H)、8.75(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.86〜7.84(m,2H)、7.74(bs,1H)、7.59〜7.55(m,2H)、7.51〜7.44(m,2H)、4.12(s,2H)、3.73〜3.71(m,2H)、3.32(bs.2H)、3.08(s,3H)。
HATU(144mg、0.379mmol、1.5当量)およびジイソプロイルエチルアミン(diisoproylethylamine)(0.13mL、0.759mmol、3.0当量)を、室温で、乾燥DMF(10mL)中の化合物51e)(100mg、0.253mmol、1.0当量)および(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(0.02mL、0.303mmol、1.2当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、氷水(20mL)で希釈した。析出する固体を濾別し、乾燥した。白色固体。収量:110mg(理論値の88%)。溶融範囲:143〜146℃。HPLC(方法1):Rt=10.03分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.36(s,2H)、9.24(s,1H)、9.21(s,1H)、8.07(d,J=8.3Hz,1H)、7.80〜7.70(m,1H)、7.58〜7.39(m,4H)、4.35〜4.30(m,1H)、3.65〜3.29(m,7H)3.09(s,4H)、2.05〜2.00(m,1H)、1.88〜1.84(m,1H)、1.72〜1.1.66(m,1H)。
白色固体。収量:76mg(理論値の40%)。溶融範囲:153〜156℃。HPLC(方法1):Rt=9.60分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(s,2H)、8.91(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.56〜7.55(m,1H)、7.46〜7.39(m,3H)、4.15〜3.90(m,2H)、3.64〜2.52(m,1H)、3.50〜3.42(m,1H)、3.26(s,3H)、3.08(s,4H)、1.90〜1.80(m,2H)、1.51〜1.42(m,2H)。
白色固体。収量:100mg(理論値の82%)。溶融範囲:196〜200℃。HPLC(方法1):Rt=8.51分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):δ 9.18(s,2H)、8.91(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.62〜7.51(m,1H)、7.49〜7.37(m,3H)、4.77(d,J=4.1Hz,1H)、4.30〜3.90(m,1H)、3.80〜3.70(m,1H)、3.71〜3.50(m,1H)、3.30〜3.20(m,2H)、3.08(s,3H)、1.90〜1.60(m,2H)、1.50〜1.30(m,2H)。
白色固体。収量:90mg(理論値の81%)。溶融範囲:206〜209℃。HPLC(方法1):Rt=9.77分
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.07(s,1H)、8.95(s,2H)、8.82(s,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.54〜7.43(m,2H)、7.42〜7.32(m,3H)、3.81〜3.60(m,6H)、3.08(s,3H)、1.26(s,6H)。
白色固体。収量:100mg(理論値の88%)。溶融範囲:236〜240℃。HPLC(方法1):Rt=8.90分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.36(s,1H)、9.24〜9.20(m,3H)、8.82(s,1H)、8.07(d,J=8.3Hz,1H)、7.91(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.82〜7.78(m,1H)、7.62〜7.51(m,1H)、7.48〜7.34(m,2H)、5.08〜5.033(m,1H)、4.81(t,J=6.9Hz,2H)、4.66(t,J=6.4Hz,2H)、3.09(s,3H)。
白色固体。収量:155mg(理論値の83%)。溶融範囲:244〜248℃。HPLC(方法1):Rt=8.67分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.98(s,1H)、8.81(s,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.55〜7.48(m,1H)、7.48〜7.37(m,3H)、4.20〜4.15(m,2H)、3.71〜3.68(m,2H)、3.41〜3.44(m,2H)、3.09(s,3H)、2.89(s,3H)。
白色固体。収量:85mg(理論値の56%)。溶融範囲:93〜96℃。HPLC(方法1):Rt=9.98分
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.99(s,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.82〜7.76(m,1H)、7.62〜7.33(m,4H)、4.41〜4.31(m,1H)、3.75〜3.59(m,1H)、3.48〜3.34(m,5H)、3.21〜2.91(m,4H)、2.12〜1.61(m,4H)。
白色固体。収量:150mg(理論値の41%)。溶融範囲:163〜166℃。HPLC(方法1):Rt=9.10分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.99(s,1H)、8.81(s,1H)、8.02(d,J=8.0,1H)、7.81〜7.75(m,1H)、7.59〜7.52(m,2H)、7.46〜7.39(m,2H)、4.91〜4.78(m,1H)、4.39〜4.15(m,1H)、3.71〜3.62(m,1H)、3.56〜3.48(m,2H)、3.43〜3.31(m,1H)、3.09(s,3H)、2.10〜1.65(m,4H)。
白色固体。収量:120mg(理論値の66%)。溶融範囲:133〜137℃。HPLC(方法1):Rt=9.03分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.99(s,1H)、8.78(s,1H)、8.02(d,J=7.7Hz,1H)、7.79(t,J=7.5Hz,1H)、7.58〜7.40(m,4H)、4.84(s,1H)、4.23〜4.20(m,1H)、3.65〜3.36(m,4H)、3.09(s,3H)、1.98〜1.90(m,3H)、1.72〜1.67(m,1H)。
白色固体。収量:130mg(理論値の71%)。溶融範囲:213〜216℃。HPLC(方法1):Rt=8.86分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.92(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.59〜7.53(m,1H)、7.48〜7.33(m,3H)、5.12〜4.75(m,1H)、4.33〜3.75(m,1H)、3.62〜3.41(m,2H)、3.08〜3.06(m,5H)、1.95〜1.72(m,2H)、1.51〜1.39(m,2H)。
白色固体。収量:95mg(理論値の52%)。溶融範囲:220〜224℃。HPLC(方法1):Rt=8.93分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.16(s,2H)、8.92(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.58〜7.53(m,1H)、7.48〜7.32(m,3H)、4.98〜4.79(m,1H)、4.22〜3.87(m,1H)、3.55(s,2H)、3.08(s,3H)、2.98〜2.49(m,2H)、1.88〜169(m,2H)、1.44〜133(m,2H)。
白色固体。収量:91mg(理論値の38%)。溶融範囲:101〜104℃。HPLC(方法1):Rt=9.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.02(s,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.80〜7.70(m,1H)、7.58〜7.52(m,2H)、7.49〜7.37(m,2H)、4.04〜3.93(m,1H)、3.68〜3.35(m,4H)、3.26(s,1H)、3.16(s,2H)、3.09(s,3H)、2.02〜1.97(m,2H)。
白色固体。収量:100mg(理論値の85%)。溶融範囲:209〜212℃。HPLC(方法1):Rt=8.82分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.33(s,1H)、9.20(s,2H)、8.80(s,1H)、8.75〜8.73(m,1H)、8.04(d,J=8.3Hz,1H)、7.90〜7.74(m,2H)、7.61〜7.54(m,1H)、7.49〜7.35(m,2H)、4.67〜4.64(m,2H)、4.39(t,J=6.0Hz,2H)、3.66〜3.53(m,2H)、3.31〜3.14(m,1H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:80mg(理論値の67%)。溶融範囲:208〜211℃。HPLC(方法1):Rt=9.57分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.82〜7.65(m,1H)、7.57〜7.3(m,1H)、7.49〜7.38(m,3H)、4.49〜4.21(m,1H)、3.98〜3.41(m,4H)、3.27〜3.12(m,1H)、3.08(s,3H)、3.05〜2.71(m,1H)、1.19〜0.9(m,3H)。
白色固体。収量:80mg(理論値の67%)。溶融範囲:205〜208℃。HPLC(方法1):Rt=9.64分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.16(s,2H)、8.90(s,1H)、8.76(s,1H)、8.01(d,J=8.1Hz,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.51〜7.43(m,1H)、7.461〜7.36(m,3H)、4.45〜4.19(m,1H)、3.95〜3.61(m,2H)、3.58〜3.41(m,2H)、3.05(s,5H)、1.2〜0.9(m,3H)。
86a)(1−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(400mg、0.923mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(153mg、1.108mmol)から、手順1d)と同様にして合成した。淡褐色固体。収量:280mg(理論値の68%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.76(s,1H)、9.15(s,2H)、8.88(s,1H)、8.34(s,1H)、7.71〜7.67(m,3H)、7.36(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)、6.93(d,J=8.5Hz,2H)、3.70〜3.60(m,8H)、2.52(s,3H)。
m−クロロペルオキシ安息香酸(134mg、0.5022mmol、0.8当量)を、0℃で、ジクロロメタン/DMF(10:1、22mL)中の86a)(280mg、0.6278mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加し、溶液をこの温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチルを使用して、分取用TLCによって精製した。白色固体。収量:65mg(理論値の21%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.80(s,1H)、9.21(s,2H)、8.93(s,1H)、8.76(s,1H)、8.04(d,J=8.1Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.41(dd,J=8.2,1.5Hz,1H)、6.93(d,J=8.8Hz,2H)、3.80〜3.49(m,8H)、3.07(s,3H)。
酢酸パラジウム(II)(8mg、0.036mmol)およびXantphos(42mg、0.072mmol)を、アルゴン雰囲気下、乾燥THF(5mL)中の2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン(150mg、0.72mmol)、(3−メチル−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(176mg、0.72mmol、モルホリンおよび3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸から合成)、ならびに炭酸セシウム(422mg、1.29mmol)の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー[シリカ、25%〜75%酢酸エチルを含むヘプタン]によって精製して、標的化合物を白色固体として得た。収量:185mg(理論値の62%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=417.1
88a)1−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン
1−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン(717mg、3.11mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中の三塩化アルミニウム(913mg、6.85mmol)および塩化アセチル(0.24ml、3.43mmol)の溶液に添加した。室温で18時間撹拌した後、水(50ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。薄黄色固体。収量:730mg(理論値の86%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=273
酢酸(1.53ml、26.8mmol)およびエタノール(50ml)中の1−(6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン(730mg、2.68mmol)を、10%Pd/C(285mg、0.27mmol)の存在下、室温で72時間、次いで50℃で3時間水素化した。室温に冷却した後、懸濁液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンおよびジクロロメタンと繰り返し共蒸留した。白色固体。収量:228mg(理論値の33%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=259
88b)(100mg、0.39mmol)および2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン(81mg、0.39mmol)から、例87の手順と同様に得た。白色固体。収量:115mg(理論値の69%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=431.2
89a)メチル1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボキシレート
炭酸カリウム(1.61g、11.6mmol)およびDMAP(0.18g、1.45mmol)を、乾燥DMSO(10mL)中のメチル3−メチル−1H−インドール−6−カルボキシレート(1.1g、5.81mmol)および2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)−ピリミジン(1.21g、5.81mmol)の溶液に添加した。溶液を100℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、激しく撹拌した水(100mL)にゆっくりと注ぎ入れた。析出する固体を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。薄褐色固体。収量:1.89g(化学純度80%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=362。
水酸化リチウム一水和物(293mg、6.97mmol)を、メタノール(10mL)、THF(10mL)、および水(5mL)中のエステルxxa)(504mg、1.40mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水を添加し、懸濁液をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。次いで、水性相を、2N塩酸塩溶液を添加することによってpH約3に酸性化し、混濁した溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をトルエンおよびジクロロメタンと共蒸留した。残存する固体をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。薄黄色固体。収量:388mg(化学純度86%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=348。
EDC・HCl(109mg、0.57mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(17mg、0.12mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の酸89b)(200mg、0.50mmol)、1,3−オキサジナン(43.1mg、0.50mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.74mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカ、5〜100%酢酸エチルを含むヘプタン]によって精製した。白色固体。収量:51mg。HPLC−MS:m/z[M+H]+=417.2
反応89c)における副生成物として得た。白色固体。収量:67mg(理論値の33%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=405.2
カルボン酸89b)(350mg、1.01mmol)および2,2−ジメチル−1,3−オキサジナン(230mg、2.00mmol)から、89c)で記載したのと同様の様式で合成した。白色固体。収量:250mg(理論値の56%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=445.2
化合物番号91を得るための最後のステップにおける副生成物として、標的化合物を得た。白色固体。収量:100mg(理論値の23%)。HPLC−MS:m/z[M+H]+=433.2
手順89c)の指示と同様に合成した。白色固体。収量:55mg
HPLC−MS:m/z[M+H]+=430.2
141a)(3−(メチルチオ)−1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
ビス(ピナコラト)ジボロン(322mg、1.27mmol、1.1当量)、酢酸カリウム(339mg、3.464mmol、3.0当量)、およびPdCl2(dppf)(94.2mg、0.115mmol、0.1当量)を、室温で、アルゴン雰囲気下で撹拌した1,4−ジオキサン(10mL)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(500mg、1.154mmol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン(20mL)ですすぎ、濾液を蒸発させた。このようにして粗生成物(500mg)を暗褐色油状物として得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
2−ブロモ−4−メトキシピリジン(215mg、1.145mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(431mg、3.124mmol、3.0当量)、およびPdCl2(dppf)(85mg、0.104mmol、0.1当量)を、室温で不活性雰囲気下、DMF(10mL)中の141a)からの粗生成物(500mg、1.041mmol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。後処理のため、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカゲル、ジクロロメタン中5%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:200mg(2ステップで理論値の41%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.53(s,2H)、8.90(s,1H)、8.55(d,J=5.5Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.78〜7.63(m,2H)、7.38(d,J=8.2Hz,1H)、7.06〜7.04(m,1H)、3.95(s,3H)、3.72〜3.4(m,8H)、2.55(s,3H)。
m−クロロペルオキシ安息香酸(65%、91.6mg、0.345mmol、0.8当量)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の生成物141b)(200mg、0.432mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。この温度で30分間撹拌を継続し、次いで、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカゲル、メタノール/酢酸エチル=1:9]によって精製した。白色固体。収量70mg(理論値の34%)。溶融範囲:216〜220℃。HPLC(方法6):Rt=7.24分。質量分析:m/z:[M+H]+=478.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.93(s,1H)、8.77(s,1H)、8.55(d,J=5.7Hz,1H)、8.02(d,J=8.1Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.42〜7.39(m,1H)、7.06〜7.03(m,1H)、3.93(s,3H)、3.71〜3.43(m,8H)、3.05(s,3H)。
白色固体。収量:90mg(最終ステップについて理論値の57%)。溶融範囲:167〜171℃。HPLC(方法6):Rt=8.61分。質量分析:m/z:[M+H]+=462.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.34(s,2H)、9.09(s,1H)、8.84(s,1H)、8.61(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.1,1H)、7.59(s,1H)、7.43〜7.40(m,1H)、7.19〜7.17(m,1H)、3.91〜3.62(m,8H)、3.07(s,3H)、2.48(s,3H)。
淡褐色固体。収量:50mg(最後の3ステップで9%)。溶融範囲:262〜265℃。HPLC(方法6):Rt=6.75分。質量分析:m/z:[M+H]+=464.1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):11.75(s,1H)、9.33(s,2H)、8.93(s,1H)、8.76(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(d,J=6.8Hz,1H)、7.43(d,J=7.6Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.74〜6.72(d,J=6.4Hz,1H)、3.72〜3.48(m,8H)、3.0(s,3H)。
白色固体。収量:70mg(最終ステップについて理論値の33%)。溶融範囲:261〜265℃。HPLC(方法6):Rt=7.24分。質量分析:m/z:[M+H]+=449.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.65(s,2H)、9.31(d,J=5.2,1H)、8.95(s,1H)、8.80(s,1H)、8.43(d,J=8.7,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.92〜7.88(m,1H)、7.42(d,J=8.1,1H)、3.71〜3.43(m,8H)、3.06(s,3H)。
白色固体。収量:100mg(最終ステップについて理論値の48%)。溶融範囲:254〜257℃。HPLC(方法6):Rt=7.96分。質量分析:m/z:[M+H]+=454.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.50(s,2H)、9.35(d,J=1.6Hz,1H)、8.93(s,1H)、8.77(s,1H)、8.50(d,J=1.6Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.43〜7.41(m,1H)、3.73〜3.48(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:100mg(最終ステップについて理論値の48%)。溶融範囲:188〜192℃。HPLC(方法6):Rt=8.27分。質量分析:m/z:[M+H]+=480.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.08(s,2H)、8.92(s,1H)、8.77(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(dd,J=8.4,1.4Hz,1H)、7.10〜7.05(m,1H)、6.82〜6.79(m,1H)、6.69〜6.67(m,1H)、5.18(s,2H)、3.81〜3.48(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:67mg。溶融範囲:272〜276℃。HPLC(方法6):Rt=6.645分。質量分析:m/z:[M−H]+=462.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):10.99(bs,1H)、9.49(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.41(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.59〜7.34(m,2H)、6.84(s,1H)、3.72〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
148a)(1−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
炭酸カリウム(254mg、1.846mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(84mg、0.0923mmol、0.1当量)、およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(13mg、0.046mmol、0.05当量)を、アルゴン雰囲気下30℃で撹拌したTHF/水(20mL、4:1)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(400mg、0.923mmol、1.0当量)および(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(140mg、1.108mmol、1.2当量)の溶液に添加した。反応混合物を同じ温度で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、ジクロロメタン中2%メタノール]によって精製した。白色固体。収量:380mg(理論値の95%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.13(s,2H)、8.84(s,1H)、8.33(d,J=7.8Hz,2H)、8.07(s,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、7.36〜7.34(m,1H)、3.92(s,3H)、3.80〜3.60(m,8H)、2.53(s,3H)。
148a)において得られた化合物(380mg、0.921mmol、1.0当量)を、141c)による指示と同様にして、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。白色固体。収量:150mg(理論値の36%)。溶融範囲:208〜212℃。HPLC(方法6):Rt=7.51分。質量分析:m/z:[M+H]+=451.2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.89(s,1H)、8.74(s,1H)、8.38(s,1H)、8.11(s,1H)、8.02(d,J=8.1Hz,1H)、7.41(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.80〜3.60(m,8H)、3.07(s,3H)。
淡褐色固体。収量:100mg(最終ステップについて理論値の48%)。溶融範囲:249〜253℃。HPLC(方法6):Rt=8.16分。質量分析:m/z:[M−H]+=461.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.72(s,1H)、9.22(s,2H)、8.94(s,1H)、8.77(s,1H)、8.03(d,J=8.4,1H)、7.45〜7.32(m,2H)、7.29〜7.26(m,1H)、7.22〜7.20(m,1H)、6.91〜6.88(m,1H)、3.71〜3.40(m,8H)、3.08(s,3H)。
手順141c)による指示とは異なり、酸化試薬としてm−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化ステップを、−30℃(30分)で行った。白色固体。収量:140mg(最終ステップについて理論値の31%)。溶融範囲:241〜244℃。HPLC(方法6):Rt=7.77分。質量分析:m/z:[M+H]+=465.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,2H)、8.63(d,J=4.8Hz,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.93〜7.82(m,1H)、7.45〜7.42(m,1H)、3.81〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:65mg(2ステップで理論値の24%)。溶融範囲:283〜287℃。HPLC(方法6):Rt=9.55分。質量分析:m/z:[M+H]+=490.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.32(s,2H)、8.97(s,1H)、8.91(s,1H)、8.12(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.74〜7.72(m,1H)、7.68(d,J=7.6Hz,1H)、7.55(d,J=8.0,1H)、7.86〜7.44(m,1H)、7.32(d,J=7.6Hz,1H)、4.31〜3.95(m,2H)、3.65〜3.45(m,2H)、3.39(s,3H)、3.25(s,2H)、2.42(s,3H)。
白色固体。収量:65mg。溶融範囲:293〜295℃。HPLC(方法6):Rt=9.28分。質量分析:m/z:[M+H]+=524.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.24(s,2H)、8.97(s,1H)、8.92(s,1H)、8.14(s,1H)、8.02(d,J=8.2Hz,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、7.42〜7.25(m,2H)、7.10〜7.08(m,1H)、4.16〜4.02(m,2H)、3.84(s,3H)、3.60〜3.54(m,2H)、3.40(s,3H)、3.31〜3.27(m,2H)。
白色固体。収量:90mg(2ステップで理論値の28%)。溶融範囲:270〜273℃。HPLC(方法6):Rt=9.21分。質量分析:m/z:[M+H]+=506.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.35(s,2H)、8.98(s,1H)、8.91(s,1H)、8.09〜8.14(m,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.51〜7.40(m,3H)、7.06〜7.09(m,1H)、4.20〜4.02(m,2H)、3.87(s,3H)、3.90〜3.52(m,2H)、3.39(s,3H)、3.29(s,2H)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(2.0g、5.30mmol)から、合成例157/158について詳述した実験手順と同様にして、ラセミ(3−(メチルスルフィニル)−1−(5−(m−トリル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンを調製した。収量:1.2g(ラセミ体)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.99分、m/z[M+H]+=461
早期溶出エナンチオマー(例154):
収量:0.30g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.21(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.2Hz)、7.71(s,1H)、7.68(d,1H,J=7.6Hz)、7.47〜7.41(m,2H)、7.32(d,1H,J=7.1Hz)、3.64(s,8H)、3.08(s,3H)、2.42(s,3H)。
後期溶出エナンチオマー(例155):
収量:0.18g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.29(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.71〜7.66(m,2H)、7.47〜7.41(m,2H)、7.32〜7.30(d,1H,J=7.6Hz)、3.64(s,8H)、3.08(s,3H)、2.42(s,3H)。
3−メタンスルフィニル−1−(5−m−トリル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(0.25g、0.54mmol)から、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって調製した。白色固体。収量:0.16g(理論値の62%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.28分、m/z[M+H]+=477.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.26(s,2H)、8.94(s,1H)、8.9(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.69〜7.64(m,2H)、7.51〜7.44(m,2H)、7.33(d,1H,J=8.0Hz)、3.67〜3.6(m,8H)、3.35(s,3H)、2.42(s,3H)。
a)メチル1−(5−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(8mL)を、室温でアルゴン雰囲気下、DME(50mL)中のメチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(3.0g、7.96mmol)に添加した。続いて、3−メトキシフェニルボロン酸(1.53g、9.94mmol)およびエタノール(50mL)を10分後に添加し、得られた混合物を90℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=3:7]によって精製した。黄色固体。収量:2.6g(理論値の80%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.57分、m/z[M+H]+=406
ジクロロメタン(10mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、1.29g、5.77mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(170mL)中の上記の反応からの生成物(2.6g、6.41mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を0℃で添加し、水性相を分離し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。黄色固体。収量:2.0g(理論値の74%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.25分、m/z[M+H]+=422
水酸化リチウム一水和物(0.59g、14.25mmol)を、室温で、THF/水(1:1、40mL)中のスルホキシドb)(2.0g、4.75mmol)の溶液に添加し、反応混合物をこの温度で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。水性相を硫酸水素ナトリウムでpH値2に酸性化し、THF(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。黄色固体。収量:1.7g(理論値の88%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.46分、m/z[M+H]+=408
HATU(2.23g、5.89mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.25mL、19.64mmol)、およびモルホリン(0.5mL、5.89mmol)を、0℃で、乾燥ジクロロメタン(30mL)中の上記の反応において得られたカルボン酸(2.0、4.91mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製し、続いて、エーテル/ヘキサン(1:2)で摩砕した。収量:1.4g(理論値の60%、ラセミ体)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.88分、m/z[M+H]+=477
後期溶出エナンチオマー(例157):
収量:0.24g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.95(s,1H)、8.77(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.0Hz)、7.48〜7.41(m,4H)、7.07(d,1H,J=7.2Hz)、3.87(s,3H)、3.64(s,8H)、3.08(s,3H)。
早期溶出エナンチオマー(例158):
収量:0.25g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.94(s,1H)、8.77(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.0Hz)、7.48〜7.41(m,4H)、7.07(d,1H,J=7.6Hz)、3.87(s,3H)、3.64(s,8H)、3.08(s,3H)。
メチル1−(5−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、m−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化、水酸化リチウムを用いたメチルエステルの鹸化、および試薬としてHATUを用いたアミドカップリングを含む3段階の化学的ステップで調製した。白色固体。収量:0.10g(理論値の58%)
HPLC−MS(方法4):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=493.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.29(s,2H)、8.94(s,1H)、8.9(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.51〜7.43(m,4H)、7.09(d,1H,J=8.0Hz)、3.90(s,3H)、3.67〜3.58(m,8H)、3.35(s,3H)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(3.0g、7.98mmol)から、合成例157/158の手順と同様にして、4段階の化学的ステップで、ラセミ(1−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンを調製した。白色固体。収量:1.0g(ラセミ体)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.99分、m/z[M+H]+=495.2
後期溶出エナンチオマー(例160):
収量:0.22g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.06(d,1H,J=8.0Hz)、7.44〜7.41(d,1H,J=8.0Hz)、7.36(s,1H)、7.34〜7.32(m,1H)、7.09(m,1H)、3.84(s,3H)、3.63(s,8H)、3.08(s,3H)
早期溶出エナンチオマー(例161):
収量:0.18g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.06(d,1H,J=8.0Hz)、7.44〜7.32(m,3H)、7.09〜7.07(m,1H)、3.84(s,3H)、3.63(s,8H)、3.08(s,3H)。
メチル1−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、合成例159と同様の様式で調製した。収量:0.11g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.18分、m/z[M+H]+=511.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.19(s,2H)、8.93(d,2H,J=8.0Hz)、8.78(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.51(d,1H,J=8.0Hz)、7.32(d,2H,J=12.0Hz)、7.10(d,1H,J=8.0Hz)、3.87(s,3H)、3.67〜3.58(m,8H)、3.35(s,3H)。
a)(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
ジクロロメタン(20mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、2.10g、9.42mmol)を、0℃で、乾燥ジクロロメタン(300mL)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(4.8g、11.08mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム溶液へ注ぎ入れた。15分間撹拌した後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[2.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:3.2g
HPLC−MS(方法4):Rt=2.71分、m/z[M+H]+=448.8/450.8
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg、0.057mmol)を、アルゴン雰囲気下、DME(20mL)中の前の変換a)において得られた臭化ピリミジル(1.0g、2.29mmol)の溶液および2M炭酸ナトリウム溶液(2.3mL)に添加した。フェニルボロン酸(0.35g、2.88mmol)およびエタノール(20mL)を添加し、得られた混合物を90℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を、セライトベッドのパッドを通して濾過し、フィルターをジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.8g(理論値の78%、ラセミ体)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.98分、m/z[M+H]+=447.2
後期溶出エナンチオマー(例163):
収量:0.22g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.0Hz)、7.9〜7.88(m,2H)、7.59〜7.41(m,4H)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)。
早期溶出エナンチオマー(例164):
収量:0.28g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(bs,1H)、7.88(bs,2H)、7.57〜7.41(m,4H)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)。
ラセミ体800mgを、キラルHPLCカラムを使用したSFCによって単一エナンチオマーへと分離した。エナンチオマー純度を決定するため、以下の分析法を使用した。カラム:Chiracel OJ−H 4.6×250mm、5μm、注入量=6μL、カラム温度:25℃、共溶媒:0.5%ジエチルアミンを含むメタノール、共溶媒の量:20%、流速:3g/分、圧力:100bar。
早期溶出エナンチオマー(例165):
白色固体。収量:304mg。溶融範囲:219〜222℃
質量分析:m/z:[M+H]+=464.9
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.9%(Rt=6.68分、314nmで検出)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.83〜7.70(m,1H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.50〜7.35(m,2H)、3.85〜3.43(m,8H)、3.08(s,3H)。
後期溶出エナンチオマー(例166):
白色固体。収量:337mg。溶融範囲:217〜220℃
質量分析:m/z:[M+H]+=465.0
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.7%(Rt=7.67分、314nmで検出)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.83〜7.70(m,1H)、7.57〜7.54(m,1H)、7.49〜7.36(m,3H)、3.81〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
例222および227と同様にして、本化合物を得た。白色固体。収量:72mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.90分、m/z[M+H]+=476.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.28(s,2H)、9.02(s,1H)、8.90(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.77〜7.65(m,2H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.47〜7.44(m,1H)、7.33(d,J=4.0Hz,1H)、3.67(bs,2H)、3.53(bs,2H)、3.36(s,3H)、3.20(bs,1H)、2.44(s,3H)、2.02(bs,1H)、1.71〜1.66(m,3H)。
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸と1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールとのHATUカップリングを行った。白色固体。収量:0.16g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.77分、m/z[M+H]+=467.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.9(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.58〜7.54(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、4.44(bs,1H)、4.0(bs,1H)、3.39〜3.38(m,2H)、3.07(s,6H)、1.07(d,3H,J=4.0Hz)。
試薬としてT3Pを使用して、1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸とtert−ブチル3−((メチルアミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレートとをカップリングさせ、続いて、TFA触媒により保護基を除去した。
HPLC−MS:m/z[M+H]+=478.1
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸および(1−(メチルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩から、試薬としてHATUを使用して調製した。白色固体。収量:42mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.83分、m/z[M+H]+=479.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.95(s,1H)、8.73(s,1H)、7.97(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=7.6Hz)、7.57〜7.52(m,1H)、7.46〜7.38(m,3H)、4.6(t,1H,J=4.0Hz)、3.67(d,2H,J=5.6Hz)、3.07(s,6H)、0.76(bs,4H)。
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸と2−メチル−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールとのHATUカップリングを行った。白色固体。収量:110mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.81分、m/z[M+H]+=481.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.89(s,1H)、8.73(s,1H)、8(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.58〜7.52(m,1H)、7.42〜7.38(m,3H)、4.27(s,1H)、3.51(s,2H)、3.12(s,3H)、3.07(s,3H)、1.18(s,6H)。
カップリング試薬としてHATUを利用して、1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸と(S)−3−メトキシピロリジンとのアミドカップリングを行った。白色固体。収量:100mg(理論値の85%)
溶融範囲:164〜166℃
HPLC−MS(方法6):Rt=9.34分、m/z[M+H]+=479.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.02(s,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.84〜7.74(m,1H)、7.58〜7.50(m,2H)、7.49〜7.37(m,2H)、4.05〜3.94(m,1H)、3.71〜3.35(m,4H)、3.29(s,1H)、3.16(s,2H)、3.09(s,3H)、2.08〜1.95(m,2H)。
水酸化リチウム一水和物(0.076g、1.82mmol)を、THF/水(1:1、20mL)中の合成例177(0.35g、0.73mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。次いで、水性相を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。最後に、粗生成物をジクロロメタン/ヘキサン(3×30mL)で洗浄した。白色固体。収量:0.30g(理論値の88%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.3分、m/z[M+H]+=467.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):12.3(bs,1H)、9.14(s,2H)、8.93(s,1H)、8.74(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.56〜7.53(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、4.14(s,2H)、3.06(s,6H)。
EDC・HCl(0.123g、0.64mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.28mmol)、およびHOBtアンモニウム塩(0.098g、0.64mmol)を、DMF(2.5mL)中の合成例173(0.2g、0.43mmol)の氷冷懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、冷水へ注ぎ入れ、濾過した。析出物をジクロロメタン/メタノール(95:5)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、4%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.10g(理論値の51%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.61分、m/z[M+H]+=466.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.95(s,1H)、8.74(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.79〜7.74(m,1H)、7.58〜7.53(m,1H)、7.45〜7.37(m,3H)、7.6(bs,2H)、4.01(s,2H)、3.07(s,3H)、3.04(s,3H)。
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸およびtert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、T3PカップリングおよびTFA触媒によるBoc保護基の除去を含む2ステップで調製した。薄黄色固体。
HPLC−MS:m/z[M+H]+=476.1
例178と同様の様式で、標的化合物を調製した。薄黄色固体。
HPLC−MS:m/z[M+H]+=532.1
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸から、例52)の手順と同様にして調製した。白色固体。収量:0.475g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.03分、m/z[M+H]+=481.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.91(s,1H)、8.75(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.56〜7.53(m,1H)、7.4〜7.39(m,3H)、4.24(s,2H)、3.72(s,3H)、3.07(s,6H)。
T3P(50重量%酢酸エチル溶液、179μL、0.304mmol)を、室温で、ジクロロメタン(3mL)中の(S)−3−メチルモルホリン(46mg、0.456mmol)および1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボン酸(60mg、0.152mmol)の溶液に添加し、混合物を終夜撹拌した。1M炭酸ナトリウム溶液(20mL)を反応混合物に注ぎ入れ、1時間撹拌を継続した。混合物をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[0〜5%エタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色泡状物。収量:68mg(理論値の93%)。
HPLC−MS:m/z[M+H]+=479.1
例178と同様の様式で合成した。白色泡状物。収量:61mg(理論値の84%)。
HPLC−MS:m/z[M+H]+=479.1
例50と同様にして合成した。白色固体。収量:48mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.78分、m/z[M+H]+=462.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.52(bs,2H)、8.95(s,1H)、8.75(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.93(d,1H,J=8.0Hz)、7.87(t,1H,J=8.0Hz)、7.43(d,1H,J=8.0Hz)、7.34(d,1H,J=8.0Hz)3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)、2.67(s,3H)。
例50と同様にして合成した。灰色固体。収量:50mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.7分、m/z[M+H]+=473.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.60(bs,2H)、8.99(d,1H,J=4.0Hz)、8.95(s,1H)、8.76(s,1H)、8.60(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.87(s,1H)、7.44(d,1H,J=8.0Hz)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.08(s,3H)。
例50と同様にして合成した。薄黄色固体。収量:40mg
HPLC−MS(方法7):Rt=6.29分、m/z[M+H]+=466
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.57(bs,2H)、8.95(s,1H)、8.81(t,2H,J=8.0Hz)、8.08(d,1H,J=8.0Hz)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.44(d,1H,J=8.0Hz)、7.38〜7.35(m,1H)、3.68(s,4H)、3.60(s,4H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:60mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.69分、m/z[M+H]+=473.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.56(bs,2H)、8.95(s,1H)、8.76(s,1H)、8.46(d,1H,J=8.0Hz)、8.23(t,1H,J=8.0Hz)、8.05〜8.03(m,2H)、7.44(d,1H,J=8.0Hz)、3.68(bs,4H)、3.60(bs,4H)、3.08(s,3H)。
184a)1−(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−イル)エタノン
デス・マーチン・ペルヨージナン試薬(437mg、1.008mmol、1.5当量)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(合成例28、300mg、0.672mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。室温で2時間撹拌を継続し、次いで、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン(10mL)で洗浄し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。白色固体。収量:250mg(理論値の72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.28〜9.16(m,3H)、8.89(s,1H)、8.36(d,J=8.4Hz,1H)、7.86〜7.71(m,1H)、7.64〜7.50(m,1H)、7.49〜7.31(m,3H)、3.81〜3.41(m,8H)、2.64(s,3H)。
ヨウ化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、0.14mL、0.439mmol、1.5当量)を、−50℃で、乾燥THF(10mL)中の184a)(130mg、0.292mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を−30℃で2時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(7:3)を使用して、分取用TLCによって精製した。白色固体。収量:50mg(理論値の37%)。
溶融範囲:116〜119℃
HPLC(方法6):Rt=10.44分
質量分析:m/z:[M+H]+=461.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.11(s,2H)、8.88(s,1H)、8.22(s,1H)、7.97(d,J=8.1Hz,1H)、7.76〜7.74(m,1H)、7.60〜7.46(m,1H)、7.47〜7.35(m,2H)、7.29(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、5.19(s,1H)、3.75〜3.41(m,8H)、1.63(s,6H)。
例50と同様にして合成した。白色固体。収量:45mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.76分、m/z[M+H]+=466.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.51(bs,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.18(t,1H,J=8.0Hz)、8.10(d,1H,J=8.0Hz)、8.04(d,1H,J=8.0Hz)、7.44(d,1H,J=8.0Hz)、7.23(d,1H,J=4.0Hz)3.68(bs,4H)、3.60(bs,4H)、3.07(s,3H)。
過酸化水素(30%、0.4mL、3.595mmol、4.0当量)を、酢酸(10mL)中の(1−(5−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(400mg、0.898mmol、1.0当量、手順1dと同様に合成)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物を分取用シリカゲルTLC[3%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:250mg
溶融範囲:230〜232℃
HPLC(方法6):Rt=7.92分
質量分析:m/z:[M+H]+=462.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.37(s,2H)、8.91(s,1H)、8.74(s,1H)、8.56(d,J=5.2Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.73(d,J=5.1Hz,1H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.60〜3.50(m,8H)、3.08(s,3H)、2.58(s,3H)。
白色固体。収量:290mg。溶融範囲:285〜288℃
HPLC(方法6):Rt=8.39分
質量分析:m/z:[M+H]+=466.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):δ9.49(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.43(d,J=5.3Hz,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、7.94(d,J=5.3Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.60〜3.50(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:159mg。溶融範囲:193〜196℃
HPLC(方法6):Rt=8.12分
質量分析:m/z:[M+H]+=477.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.28(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.80〜7.78(m,1H)、7.75(d,J=7.6Hz,1H)、7.53〜7.51(m,1H)、7.47〜7.41(m,2H)、5.29(t,J=5.7Hz,1H)、4.62(d,J=5.6Hz,2H)、3.82〜3.54(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:130mg。溶融範囲:162〜165℃
HPLC(方法6):Rt=10.38分
質量分析:m/z:[M+H]+=475.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.30(s,2H)、8.95(s,1H)、8.77(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.80〜7.64(m,2H)、7.52〜7.41(m,2H)、7.34(d,J=7.6Hz,1H)、3.84〜3.45(m,8H)、3.08(s,3H)、2.72(q,J=7.5Hz,2H)、1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
白色固体。収量:400mg。溶融範囲:256〜258℃
HPLC(方法6):Rt=9.23分
質量分析:m/z:[M+H]+=505.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.39(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.13〜8.11(m,2H)、8.05〜8.03(m,3H)、7.42(d,J=8.0,1H)、3.90(s,3H)、3.71〜3.56(m,8H)、3.08(s,3H)。
メチル4−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾエート(合成例190の前駆体)から、エステルを加水分解(THF/水中トリメチルシラノレート)し、その後、チオエーテルを酸化(酢酸中過酸化水素)することによって、標的化合物を調製した。白色固体。収量:70mg。溶融範囲:219〜223℃
HPLC(方法6):Rt=6.78分
質量分析:m/z:[M−H]−=489.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.35(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.08〜8.03(m,3H)、7.96(d,J=8.0,2H)、7.43(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、3.80〜3.44(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:50mg。溶融範囲:217〜220℃
HPLC(方法6):Rt=9.27分
質量分析:m/z:[M+H]+=505.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.35(s,2H)、8.99〜8.95(m,1H)、8.78(s,1H)、8.40(d,J=1.9Hz,1H)、8.16(d,J=7.9,1.4Hz,1H)、8.08〜8.03(m,2H)、7.75〜7.71(m,1H)、7.43(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.82〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
メチル3−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾエート(例192の前駆体)から、THFおよび水中カリウムトリメチルシラノレートを用いたエステル加水分解ならびに酢酸中過酸化水素を用いたチオエーテルの酸化を含む2段階の反応ステップで調製した。白色固体。収量:90mg。溶融範囲:230〜235℃
HPLC(方法6):Rt=6.94分
質量分析:m/z:[M−H]−=489.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.29(s,2H)、8.94(s,1H)、8.77(s,1H)、8.33(s,1H)、8.05〜7.99(m,2H)、7.91(d,J=7.6Hz,1H)、7.58〜7.53(m,1H)、7.42(dd,J=8.2,1.5Hz,1H)、3.70〜3.60(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:148mg。溶融範囲:211〜213℃
HPLC(方法6):Rt=9.961分
質量分析:m/z:[M+H]+=481.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.34(s,2H)、8.94(s,1H)、8.77(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.02〜8.01(m,1H)、7.88〜7.85(m,1H)、7.61〜7.54(m,2H)、7.43(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)、3.89〜3.38(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:80mg。溶融範囲:253〜256℃
HPLC(方法6):Rt=8.83分
質量分析:m/z:[M+H]+=478.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.32(s,2H)、8.91(s,1H)、8.75〜8.72(m,2H)、8.18(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、3.85〜3.45(m,8H)、3.07(s,3H)。
炭酸カリウム(90mg、0.650mmol、1.5当量)および過酸化水素(30%、2.0mL)を、室温で、DMSO(2mL)中の5−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(合成例195の前駆体、200mg、0.433mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物をこの温度で48時間撹拌し、次いで、水(10mL)で希釈した。析出する固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。
白色固体。収量:40mg。溶融範囲:302〜305℃
HPLC(方法6):Rt=7.56分
質量分析:m/z:[M+H]+=496.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.26(s,2H)、8.90(s,1H)、8.74(s,1H)、8.27(s,1H)、8.09(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,1H)、7.34(s,1H)、3.71〜3.59(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:195mg。溶融範囲:232〜235℃
HPLC(方法6):Rt=9.78分
質量分析:m/z:[M+H]+=467.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.20(s,2H)、8.90(s,1H)、8.73(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(s,1H)、3.71〜3.51(m,8H)、3.07(s,3H)、2.29(s,3H)。
白色固体。収量:45mg。溶融範囲:120〜123℃
HPLC(方法6):Rt=9.96分
質量分析:m/z:[M+H]+=479.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.17(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(d,J=6.8Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.38〜7.25(m,2H)、3.81〜3.51(m,8H)、3.08(s,3H)、2.39(s,3H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンを、最初にビス(ピナコラト)ジボロンと、次いで6−ブロモニコチンアミドと、プロトコル141a)および141b)に記載したように反応させた。その後、酢酸中過酸化水素で酸化して、標的化合物を得た。白色固体。収量:67mg。溶融範囲:288〜290℃
HPLC(方法6):Rt=7.24分
質量分析:m/z:[M+H]+=491.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.64(s,2H)、9.19(s,1H)、8.97(s,1H)、8.80(s,1H)、8.40(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.71〜3.51(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:145mg。溶融範囲:244〜248℃
HPLC(方法6):Rt=8.78分
質量分析:m/z:[M+H]+=466.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.56(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79〜8.77(m,2H)、8.30〜8.27(m,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.00〜7.95(m,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,1H)、3.82〜3.41(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:110mg。溶融範囲:222〜225℃
HPLC(方法6):Rt=8.52分
質量分析:m/z:[M+H]+=466.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.44(s,2H)、8.95(s,1H)、8.80(s,1H)、8.66〜8.65(m,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.00〜7.95(m,1H)、7.64〜7.60(m,1H)、7.43(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、3.82〜3.41(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:260mg。溶融範囲:303〜306℃
HPLC(方法6):Rt=7.34分
質量分析:m/z:[M+H]+=491.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.62(s,2H)、8.96(s,1H)、8.90(d,J=4.8Hz,1H)、8.81(s,1H)、8.53(s,1H)、8.32(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.85〜7.83(m,2H)、7.44(dd,J=8.4,1H)、3.80〜3.42(m,8H)、3.08(s,3H)。
淡黄色固体。収量:120mg。溶融範囲:273〜276℃
HPLC(方法9):Rt=4.13分
質量分析:m/z:[M+H]+=479.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.52(s,2H)、9.05(s,1H)、8.93(s,1H)、8.77(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,1H)、3.75〜3.51(m,8H)、3.08(s,3H)。
2−(2−(3−(メチルチオ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−1−イル)ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−カルボニトリル(例203の前駆体)から、例196の合成プロトコルと同様に、標的化合物を調製した。白色固体。淡黄色固体。収量:75mg。溶融範囲:286〜288℃
HPLC(方法6):Rt=7.44分
質量分析:m/z:[M+H]+=497.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.42(s,1H)、8.08〜7.97(m,2H)、7.73(s,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.75〜3.48(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:170mg。溶融範囲:247〜249℃
HPLC(方法8):Rt=4.58分
質量分析:m/z:[M+H]+=468.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):δ9.41(s,2H)、8.2(s,1H)、8.76(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.43(dd,J=8.5,1.4Hz,1H)、3.75〜3.48(m,8H)、3.07(s,3H)、2.49(s,3H)。
白色固体。収量:120mg。溶融範囲:257〜260℃
HPLC(方法8):Rt=4.61分
質量分析:m/z:[M+H]+=468.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.38(s,2H)、8.92(s,1H)、8.75(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、3.86〜3.55(m,8H)、3.07(s,3H)、2.56(s,3H)。
淡黄色固体。収量:50mg。溶融範囲:280〜283℃
HPLC(方法8):Rt=4.02分
質量分析:m/z:[M+H]+=479.5
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.53(s,2H)、8.93(s,1H)、8.89(s,1H)、8.66(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=9.2Hz,1H)、3.75〜3.54(m,8H)、3.08(s,3H)。
収量:110mg。溶融範囲:286〜289℃
HPLC(方法9):Rt=3.42分
質量分析:m/z:[M+H]+=497.5
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.48(s,2H)、8.93(s,1H)、8.76(s,1H)、8.56(s,1H)、8.28(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.44(d,J=7.6Hz,1H)、3.72〜3.57(m,8H)、3.08(s,3H)。
白色固体。収量:75mg。溶融範囲:293〜297℃
HPLC(方法6):Rt=7.47分
質量分析:m/z:[M+H]+=463.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.39(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.16(d,J=5.6Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.14(d,J=1.6Hz,1H)、6.57(dd,J=5.6,2.0Hz,1H)、6.24(s,2H)、3.71〜3.51(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:82mg。溶融範囲:213〜217℃
HPLC(方法10):Rt=8.43分
質量分析:m/z:[M+H]+=491.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.96(s,1H)、8.79(s,1H)、8.28(d,J=5.9Hz,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.43(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、7.32(d,J=2.5Hz,1H)、6.68(dd,J=6.0,2.5Hz,1H)、3.81〜3.42(m,8H)、3.07(s,9H)。
合成プロトコル141c)と同様に、m−クロロペルオキシ安息香酸を使用して最後の酸化を実施した。白色固体。収量:122mg。溶融範囲:235〜237℃
HPLC(方法6):Rt=8.24分
質量分析:m/z:[M+H]+=454.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.46(s,2H)、8.93(s,1H)、8.76(s,1H)、8.08〜8.03(m,2H)、7.98(d,J=3.6Hz,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、3.84〜3.34(m,8H)、3.07(s,3H)。
白色固体。収量:85mg。溶融範囲:278〜282℃
HPLC(方法11):Rt=7.12分
質量分析:m/z:[M+H]+=449.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.85(s,1H)、9.54(s,2H)、9.40(d,J=5.2Hz,1H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.25(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、3.64〜3.39(m,8H)、3.08(s,3H)。
4−(1−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン
過酸化水素(30%、5ml)を、室温で、酢酸(20ml)中の4−(1−(5−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン(1.8g、3.665mmol、1.0当量、例152の前駆体)の撹拌溶液に添加した。この温度で1時間撹拌を継続し、次いで、溶液を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル100〜200メッシュ、4%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。淡黄色固体。収量:1.6g。
早期溶出エナンチオマー(例213):
白色固体。収量:404mg
HPLC(方法6):Rt=8.68分
質量分析:m/z:[M+H]+=508.1
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.6%(Rt=2.86分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.97(s,1H)、8.79(s,1H)、8.11(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、7.39〜7.29(m,2H)、7.10〜7.07(m,1H)、4.22〜4.08(m,2H)、3.84(s,3H)、3.70〜3.48(m,2H)、3.27(s,2H)、3.09(s,3H)。
後期溶出エナンチオマー(例214):
淡黄色固体。収量:326mg
HPLC(方法6):Rt=8.67分
質量分析:m/z:[M+H]+=508.2
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.8%(Rt=4.99分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(d,J=1.2Hz,2H)、8.97(s,1H)、8.79(s,1H)、8.11(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、7.39〜7.29(m,2H)、7.15〜7.03(m,1H)、4.22〜4.08(m,2H)、3.84(s,3H)、3.70〜3.48(m,2H)、3.27(s,2H)、3.09(s,3H)。
4−(3−(メチルスルフィニル)−1−(5−(m−トリル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン
4−(3−(メチルチオ)−1−(5−(m−トリル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン(例151の前駆体)を、酢酸中過酸化水素で処理することによって、酸化して対応するスルホキシドとした。淡黄色固体。収量:1.2g
早期溶出エナンチオマー(例215):
白色固体。収量:405mg。溶融範囲:168〜171℃
HPLC(方法6):Rt=8.91分
質量分析:m/z:[M+H]+=474.2
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.2%(Rt=3.45分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.28(s,2H)、8.97(s,1H)、8.79(s,1H)、8.12(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.49〜7.38(m,2H)、7.31(d,J=7.6Hz,1H)、4.41〜4.01(m,2H)、3.81〜3.51(m,2H)、3.29(s,2H)、3.08(s,3H)、2.42(s,3H)。
後期溶出エナンチオマー(例216):
白色固体。収量:281mg。溶融範囲:168〜172℃
HPLC(方法6):Rt=8.91分
質量分析:m/z:[M+H]+=474.3
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.0%(Rt=4.03分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.28(s,2H)、8.97(s,1H)、8.79(s,1H)、8.12(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.49〜7.38(m,2H)、7.31(d,J=7.6Hz,1H)、4.41〜4.01(m,2H)、3.81〜3.51(m,2H)、3.29(s,2H)、3.08(s,3H)、2.42(s,3H)。
4−(1−(5−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン
4−(1−(5−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボニル)ピペラジン−2−オン(例153の前駆体)から、酸化法として酢酸中過酸化水素を使用して調製した。淡黄色固体。収量:1.7g。
早期溶出エナンチオマー(例217):
白色固体。収量:500mg。溶融範囲:164〜168℃
HPLC(方法11):Rt=8.59分
質量分析:m/z:[M+H]+=490.3
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.9%(Rt=4.78分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.98(s,1H)、8.78(s,1H)、8.12(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.54〜7.38(m,4H)、7.10〜7.02(m,1H)、4.19〜4.03(m,2H)、3.87(s,3H)、3.75〜3.55(m,2H)、3.29(s,2H)、3.09(s,3H)。
後期溶出エナンチオマー(例218):
白色固体。収量:312mg。溶融範囲:162〜166℃
HPLC(方法11):Rt=8.58分
質量分析:m/z:[M+H]+=490.2
分析用SFCによって決定されたエナンチオマー過剰率:99.3%(Rt=6.22分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.31(s,2H)、8.98(s,1H)、8.78(s,1H)、8.12(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.54〜7.38(m,4H)、7.10〜7.02(m,1H)、4.19〜4.03(m,2H)、3.87(s,3H)、3.75〜3.55(m,2H)、3.29(s,2H)、3.09(s,3H)。
白色固体。収量:125mg。溶融範囲:206〜210℃
HPLC(方法12):Rt=5.10分
質量分析:m/z:[M+H]+=495.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.59〜7.53(m,1H)、7.48〜7.37(m,3H)、4.88〜3.38(m,8H)、3.23〜2.78(m,5H)。
白色固体。収量:75mg。溶融範囲:194〜198℃
HPLC(方法12):Rt=5.10分
質量分析:m/z:[M+H]+=495.2
H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.57〜7.55(m,1H)、7.47〜7.40(m,3H)、4.88〜4.12(m,3H)、4.11〜3.65(m,2H)、3.60〜3.39(m,3H)3.08〜2.78(m,5H)。
淡黄色固体。収量:70mg。溶融範囲:88〜92℃
HPLC(方法12):Rt=4.85分
質量分析:m/z:[M+H]+=490.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.91(s,1H)、8.77(s,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.57〜7.53(m,1H)、7.46〜7.39(m,3H)、3.65〜3.41(m,2H)、3.08(s,3H)、3.05〜2.95(s,3H)、2.85〜2.69(m,2H)。
白色固体。収量:85mg。溶融範囲:219〜222℃
HPLC(方法12):Rt=4.85分
質量分析:m/z:[M+H]+=452.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(s,2H)、9.00(d,J=1.5Hz,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,J=8.2Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.59〜7.33(m,4H)、3.88〜3.40(m,5H)、3.08(s,3H)、3.05〜2.60(d,J=70.2Hz,6H)。
223a)1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(1.63g、39.78mmol)を、THF/水(1:1、50mL)中の51b)(5g、13.26mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(20mL)に溶解した。水溶液を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:4g(理論値の83%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.88分、m/z[M+H]+=365.8
HATU(2.41g、6.363mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.02ml、17.355mmol)、および(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.18g、6.363mmol)を、DMF(20mL)中の223a)(2.1g、5.787mmol)の氷冷懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、氷冷水(40mL)で希釈した。析出物を濾別し、水およびヘキサン(3回)で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(2×30mL)、飽和水素ナトリウム溶液(2×30mL)、およびブライン(30mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで摩砕した。白色固体。収量:3g(理論値の97%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.79分、m/z[M+H]+=534.1
炭酸カリウム(1.16g、8.45mmol)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.2g、0.28mmol)を、アルゴン雰囲気下室温で、tert−ブタノール/水(10:1、66mL)中の223b)(1.5g、2.8mmol)およびフェニルボロン酸(0.69g、5.63mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製し、次いで、エーテルで摩砕した。白色固体。収量:1g(理論値の67%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.92分、m/z[M+H]+=530.3
THF(5mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.20g、0.92mmol)を、THF(100mL)中の223c)(0.54g、1.02mmol)の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.28g(理論値の51%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.14分、m/z[M+H]+=546.3
ジクロロメタン中の4M TFA溶液(5.22mL、20.91mmol)を、ジクロロメタン(16mL)中の223d)(0.28g、0.52mmol)に添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテル、ペンタン、およびアセトンで摩砕した。薄黄色固体。収量:0.11g(理論値の46%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.44分、m/z[M+H]+=446.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.24(s,2H)、9.01(s,1H)、8.73(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,2H)、7.58〜7.55(m,2H)、7.51〜7.47(m,2H)、3.63〜3.67(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.22〜3.19(m,1H)、3.07(s,3H)、2.04〜2.00(m,1H)、1.67〜1.64(m,2H)。
合成例223と同様にして調製した。薄黄色固体。収量:90mg。
HPLC−MS(方法5):Rt=2.54分、m/z[M+H]+=460.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.22(s,2H)、9.01(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、7.66〜7.62(m,2H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.46〜7.32(m,1H)、7.30(d,J=8.0Hz,1H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.52(bs,2H)、3.19(d,J=8.0Hz,1H)、3.06(s,3H)、2.43(s,3H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.68〜1.62(m,1H)、1.53(bs,2H)。
例223と同様にして調製した。白色固体。収量:75mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.47分、m/z[M+H]+=489.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.19(s,2H)、9.00(s,1H)、8.74(s,1H)、8.31〜8.29(m,1H)、8.01〜7.99(m,2H)、7.65〜7.60(m,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、3.71〜3.63(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.21〜3.18(m,1H)、3.07(s,3H)、2.05〜2.00(m,1H)、1.70〜1.62(m,3H)。
例223と同様にして調製した。白色固体。収量:135mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.49分、m/z[M+H]+=493.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.15(s,2H)、9.00(s,1H)、8.73(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.33〜7.28(m,2H)、7.08〜7.06(m,1H)、3.86(s,3H)、3.66〜3.62(m,2H)、3.52(bs,2H)、3.19(d,J=8.0Hz,1H)、3.07(s,3H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.68〜1.58(m,3H)。
例223と同様にして合成した。白色固体。収量:80mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.60分、m/z[M+H]+=478.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.12(s,2H)、9.00(s,2H)、8.73(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.56〜7.49(m,2H)、7.34〜7.23(m,2H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.21〜3.18(m,1H)、3.06(s,3H)、2.40(s,3H)、2.05〜1.99(m,1H)、1.68〜1.62(m,3H)。
例223と同様にして合成したが、2.2当量のm−クロロペルオキシ安息香酸を用いてスルホンへの酸化を実施した点が異なった。白色固体。収量:65mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.65分、m/z[M+H]+=462.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.28(s,2H)、9.02(s,1H)、8.90(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=8.0Hz,2H)、7.59〜7.49(m,4H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.54(bs,2H)、3.35(s,3H)、3.21〜3.19(m,1H)、2.07〜1.99(m,1H)、1.69〜1.65(m,3H)。
白色固体。収量:0.22g
HPLC−MS(方法4):Rt=2.70分、m/z[M+H]+=505.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.24(s,2H)、9.00(s,1H)、8.91(s,1H)、8.32(d,J=8.0Hz,1H)、8.04〜8.00(m,2H)、7.66〜7.59(m,2H)、3.67〜3.63(m,2H)、3.54(bs,2H)、3.36(s,3H)、3.21〜3.19(m,1H)、2.07〜2.01(m,1H)、1.76〜1.63(m,3H)。
白色固体。収量:180mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.83分、m/z[M+H]+=510.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.19(s,2H)、9.01(s,1H)、8.90(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.35〜7.30(m,2H)、7.11〜7.07(m,1H)、3.87(s,3H)、3.67〜3.62(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.35(s,3H)、3.19(d,J=8.0Hz,1H)、2.05〜2.01(m,1H)、1.70〜1.63(m,3H)。
白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.79分、m/z[M+H]+=494.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.17(s,2H)、9.00(s,1H)、8.90(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.60〜7.56(m,2H)、7.34〜7.25(m,2H)、3.67〜3.65(m,2H)、3.53(bs,2H)、3.35(s,3H)、3.20(d,J=4.0Hz,2H)、2.41(s,3H)、2.05〜2.01(m,1H)、1.69〜1.62(m,1H)、1.57(bs,2H)。
白色固体。収量:55mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.54分、m/z[M+H]+=458.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.22(s,2H)、9.04(s,1H)、8.74(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.84〜7.82(m,2H)、7.55〜7.48(m,4H)、4.6(bs,1H)、3.98(bs,1H)、3.6(bs,1H)、3.51〜3.49(m,2H)、3.24(bs,1H)、3.07(s,3H)、1.91〜1.77(m,2H)。
白色固体。収量:55mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.53分、m/z[M+H]+=458.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.23(s,2H)、9.04(s,1H)、8.74(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.84〜7.83(m,2H)、7.56〜7.48(m,4H)、4.61(bs,1H)、3.98(bs,1H)、3.62(bs,1H)、3.5〜3.47(m,2H)、3.24(bs,1H)、3.07(s,3H)、1.91〜1.76(m,2H)。
白色固体。収量:0.135g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.78分、m/z[M+H]+=459.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.24(s,2H)、9.04(s,1H)、8.75(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.1Hz)、7.86(d,J=7.8Hz,2H)、7.58〜7.47(m,4H)、4.82〜4.64(m,2H)、3.97(d,1H,J=7.3Hz)、3.81(d,1H,J=7.3Hz)、3.62(d,1H,J=10.9Hz)、3.41(d,1H,J=10.9Hz)、3.07(s,3H)、1.95〜1.82(m,2H)。
白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.68分、m/z[M+H]+=474.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.27(s,2H)、9.03(s,1H)、8.90(s,1H)、8.00(d,J=8.3Hz,1H)、7.87〜7.86(m,2H)、7.59〜7.56(m,3H)、7.52〜7.5(m,1H)、3.98(bs,1H)、3.67(bs,1H)、3.59〜3.56(m,1H)、3.34(s,3H)、3.31〜3.29(m,1H)、3.09〜3.07(m,1H)、2.94(1H,水のピークに隠れて不明確)、1.79〜1.77(m,1H)、1.64〜1.62(m,1H)。
白色固体。収量:0.15g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.63分、m/z[M+H]+=444.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.27(s,2H)、9.03(s,1H)、8.90(s,1H)、8.01〜7.99(m,1H)、7.87〜7.85(m,2H)、7.59〜7.48(m,4H)、4.67(bs,1H)、3.68(bs,1H)、3.59〜3.56(m,1H)、3.34〜3.29(m,4H)、3.1〜3.07(m,1H)、2.94(1H,水のピークに隠れて不明確)、1.79〜1.77(m,1H)、1.65〜1.53(m,1H)。
白色固体。収量:0.115g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.03分、m/z[M+H]+=475.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.28(s,2H)、9.04(s,1H)、8.91(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.86(d,2H,J=7.6Hz)、7.62〜7.48(m,4H)、4.85〜4.65(m,2H)、3.95(d,1H,J=7.6Hz)、3.79(d,1H,J=7.2Hz)、3.59(d,1H,J=11.2Hz)、3.38(d,1H,J=10.8Hz)、3.35(s,3H)、1.95〜1.82(m,2H)。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩とのアミドカップリング、鈴木反応、およびm−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化を含む3ステップで調製した。白色固体。収量:0.16g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.06分、m/z[M+H]+=493.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.18(s,2H)、9.03(s,1H)、8.92(s,1H)、8.03〜8.01(m,1H)、7.77(t,1H,J=6.9Hz)、7.62〜7.53(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、4.83〜4.64(m,2H)、3.95(d,1H,J=7.1Hz)、3.78(d,1H,J=7.1Hz)、3.58(d,1H,J=10.8Hz)、3.41〜3.35(m,4H)、1.95〜1.93(m,1H)、1.84〜1.82(m,1H)。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸および(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、4ステップ(アミドカップリング、鈴木反応、酸化、脱保護)で合成した。白色固体。収量:0.21g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.77分、m/z[M+H]+=492.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.18(s,2H)、9.02(s,1H)、8.91(s,1H)、8.0(d,1H,J=8.0Hz)、7.77(t,1H,J=7.8Hz)、7.59〜7.53(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、4.5(bs,1H)、3.66(bs,1H)、3.58(d,1H,J=10.1Hz)、3.34〜2.88(m,4H)、3.09〜3.07(m,1H)、2.94(1H,水のピークに隠れて不明確)、2.2(bs,1H)、1.79〜1.76(m,1H)、1.64〜1.62(m,1H)。
白色固体。収量:85mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.55分、m/z[M+H]+=476.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、9.02(s,1H)、8.74(s,1H)、8.0(d,1H,J=8.0Hz)、7.77〜7.74(m,1H)、7.54〜7.5(m,2H)、7.42〜7.39(m,2H)、4.52(bs,1H)、3.82(bs,1H)、3.73〜3.71(m,1H)、3.58〜3.48(m,1H)、3.13〜3.07(m,4H)、2.98(1H,水のピークに隠れて不明確)、1.87〜1.8(m,1H)、1.67〜1.64(m,1H)。
白色固体。収量:0.07g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.48分、m/z[M+H]+=490.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.98(s,1H)、8.74(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.55(d,J=4.0Hz,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,1H)、7.42〜7.37(m,2H)、3.80〜3.65(m,3H)、3.58〜3.42(m,2H)、3.07(s,3H)、2.89(s,2H)、2.66(bs,1H)、1.91〜1.86(m,1H)、1.60(bs,1H)。
白色固体。収量:0.098g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.49分、m/z[M+H]+=490.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.98(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.55(d,J=4.0Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.42〜7.37(m,2H)、3.78〜3.65(m,3H)、3.49〜3.42(m,2H)、3.07(s,3H)、2.75(bs,2H)、2.66(s,1H)、1.91〜1.85(m,1H)、1.59(bs,1H)。
白色固体。収量:70mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.87分、m/z[M+H]+=477.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、9.03(s,1H)、8.75(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.2Hz)、7.76(t,1H,J=7.5Hz)、7.54〜7.52(m,2H)、7.42〜7.37(m,2H)、4.78〜4.64(m,2H)、3.95(d,1H,J=7.1Hz)、3.79(d,1H,J=7.3Hz)、3.58(d,1H,J=10.8Hz)、3.38(d,1H,J=10.5Hz)、3.07(s,3H)、1.95〜1.92(m,1H)、1.84〜1.82(m,1H)。
244a)メチル3−(メチルチオ)−1−(5−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレート
PdCl2(dppf)(0.323g、0.39mmol、0.05当量)を、室温でアルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン(125mL)中の1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メチルスルファニル−1H−インドール−6−カルボン酸−メチルエステル(3.0g、7.93mmol、1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.01g、15.87mmol、2当量)、および酢酸カリウム(1.16g、11.90mmol、1.5当量)の懸濁液に添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、1,4−ジオキサン(125mL)中の2−ブロモピリジン(1.38g、8.76mmol、1.5当量)および2M炭酸カリウム溶液(5.8mL、11.66mmol、2当量)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.336g、0.29mmol、0.05当量)を不活性雰囲気下で導入し、混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(2×50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー[230〜400メッシュシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=2:3]によって精製した。白色固体。収量:2.5g(理論値の84%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.22分、m/z[M+H]+=377.3
水酸化リチウム一水和物(0.837g、19.94mmol、3当量)を、水/THF(1:1、40mL)中の244a)(2.5g、6.64mmol、1当量)の溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(100mL)に溶解し、エーテル(50mL)で洗浄し、2N塩化水素溶液で酸性化した。次いで、水性相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:1.5g(理論値の63%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.76分、m/z[M+H]+=363
TBTU(0.532g、1.65mmol、1.2当量)、4−メチル−モルホリン(0.30mL、2.75mmol、1.2当量)、および最後に(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(0.328g、1.65mmol、1.2当量)を、DMF(10mL)中の244b)(0.5g、1.3mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、氷冷水(20mL)でクエンチした。析出する固体を濾別し、乾燥し、ペンタンおよびエーテルで洗浄することによって精製した。収量:0.400g(理論値の54%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.91分、m/z[M+H+NH3]+=543.4
m−クロロペルオキシ安息香酸(0.114g、0.66mmol、0.9当量)を、0℃で、ジクロロメタン(30mL)中の244c)(0.400g、0.61mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)およびブライン(30mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[230〜400メッシュシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=95:5]によって精製した。白色固体。収量:0.290g(理論値の71%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.02分、m/z[M+H]+=559.4
ジクロロメタン中の4Mトリフルオロ酢酸溶液(5.1mL、20.78mmol、40当量)を、0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の244d)(0.29g、0.51mmol、1当量)に添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと2回共蒸留し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、最後に、分取用HPLCによってクロマトグラフにかけた。白色固体。収量:0.200g(理論値により84%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.00分、m/z[M+H]+=459.3
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.53(s,2H)、9.04(s,1H)、8.75(s,2H)、8.14(d,1H,J=8Hz)、7.95〜8.02(m,2H)、7.44〜7.52(m,2H)、4.50(bs,1H)、3.67(s,1H)、3.58(d,1H,J=12Hz)、3.31(d,1H,J=12Hz)、3.21(s,1H)、3.07(s,3H)、1.78(d,1H,J=8Hz)、1.63(d,1H,J=8Hz)。
白色固体。収量:0.065g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.23分、m/z[M+H]+=473.1
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.52(s,2H)、9.05(s,1H)、8.76(s,1H)、8.61(d,1H,J=4.8Hz)、8.02〜7.99(m,2H)、7.52(d,1H,J=8Hz)、7.30(d,1H,J=4.8Hz)、4.48(bs,1H)、3.68(s,1H)、3.59(d,1H,J=10.4Hz)、3.31(d,1H,J=10Hz)、3.11(s,1H)、3.09(s,3H)、2.96(s,1H)、2.46(s,3H)、1.78(d,1H,J=8.8Hz)、1.64(d,1H,J=9.2Hz)。
白色固体。収量:0.115g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.58分、m/z[M+H]+=487.1
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、9.05(s,1H)、8.76(s,1H)、8.63(d,1H,J=4.8Hz)、8.01(d,2H,J=8.4Hz)、7.51(d,1H,J=8.1Hz)、7.32(d,1H,J=4.6Hz)、4.5(bs,1H)、3.68(s,1H)、3.59(d,1H,J=10.2Hz)、3.31(d,1H,J=10.1Hz)、3.12(s,1H)、3.07(s,3H)、2.80〜2.74(q,2H)、1.79(d,1H,J=9.6Hz)、1.64(d,1H,J=9.1Hz)、1.31(t,3H,J=7.5Hz)
白色固体。収量:0.22g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.44分、m/z[M+H]+=473
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.51(s,2H)、9.04(s,1H)、8.75(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.2Hz)、7.92(d,1H,J=7.7Hz)、7.85(t,1H,J=7.6Hz)、7.51(d,1H,J=8.2Hz)、7.33(d,1H,J=7.52Hz)、4.5(bs,1H)、3.67(s,1H)、3.59(d,1H,J=10.2Hz)、3.31(d,1H,J=10.0Hz)、3.11(s,1H)、3.07(s,3H)、2.61(s,3H)、1.79(d,1H,J=9.1Hz)、1.64(d,1H,J=9.2Hz)。
白色固体。収量:0.066g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.42分、m/z[M+H]+=502.2
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.52(s,2H)、9.05(s,1H)、8.75(s,1H)、8.29(d,1H,J=5.9Hz)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.50(d,1H,J=8.1Hz)、7.29(d,1H,J=2.1Hz)、6.68〜6.66(m,1H)、4.45(bs,1H)、3.67(s,1H)、3.58(d,1H,J=10.2Hz)、3.30(d,1H,J=10.5Hz)、3.07(s,9H)、1.78(d,1H,J=9.3Hz)、1.64(d,1H,J=9.1Hz)。
例244と同様にして合成したが、1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メチルスルファニル−1H−インドール−6−カルボン酸−メチルエステルをピンコール(pincol)ボロン酸エステルへと転換せず、代わりに、2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと直接反応させた点が異なった。白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.65分、m/z[M+H]+=490.2
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.12(s,2H)、9.02(s,1H)、8.75(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.4Hz)、7.56〜7.51(m,2H)、7.33(bs,1H)、7.26(t,1H,J=10Hz)、4.54(bs,1H)、3.78(s,1H)、3.60(d,1H,J=10.4Hz)、3.36(d,1H,J=10.8Hz)、3.15(d,1H,J=9.6Hz)、3.07(s,3H)、3.02(s,1H)、2.41(s,3H)、1.83(d,1H,J=8.4Hz)、1.68(d,1H,J=8.4Hz)。
白色固体。収量:0.079g
HPLC−MS(方法4):Rt=2.96分、m/z[M+H]+=479.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.91(s,1H)、8.72(s,1H)、7.98(d,1H,J=8.4Hz)、7.75(t,1H,J=7.2Hz)、7.57〜7.52(m,1H)、7.44〜7.37(m,3H)、5.06(s,1H)、3.56(bs,2H)、3.13(s,3H)、3.07(s,3H)、0.66(bs,2H)、0.52(bs,2H)。
白色固体。収量:75mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.82分、m/z[M+H]+=467.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.9(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.76(t,1H,J=8.0Hz)、7.58〜7.52(m,1H)、7.42〜7.37(m,3H)、4.45(bs,1H)、4.02〜3.97(m,1H)、3.39(d,2H,J=8.0Hz)、3.07(s,6H)、1.07(d,3H,J=4.0Hz)。
a)6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
DMF(540mL)中の(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(36.0g、156.5mmol)を、0℃で、DMF(884mL)中の塩化ホスホリル(43.9mL、469mmol)の溶液に滴下添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。最後に、残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、10%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:36g(理論値の89%)
HPLC−MS(方法5):Rt=1.86分、m/z[M+H]+=259.1
水素化ホウ素ナトリウム(2.2g、58.34mmol)を、0℃で、メタノール(106mL)中の6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(5g、19.44mmol)の懸濁液に少しずつ添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、ここで、温度を<35℃未満で保持した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄して、生成物を白色固体として得た。収量:4g(理論値の79%)
HPLC−MS(方法5):Rt=1.72分、m/z[M+H]+=261.2
カリウムtert−ブチレート(1.72g、15.38mmol)および5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(2.97g、15.38mmol)を、DMF(57mL)中のb)で得られたインドール(4g、15.38mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を120℃で16時間加熱し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。濾液を水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、0〜4%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。粗生成物をエーテル/ジクロロメタン=95/5で摩砕した。白色固体。収量:3.1g(理論値の48%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.84分、m/z[M+H]+=419.1
炭酸カリウム(4.35g、31.58mmol)を、THF/水(4.5:1、165mL)中のc)の生成物(4.39g、10.52mmol)に添加した。反応装置をアルゴンでフラッシュし、Pd2(dba)3(0.96g、1.052mmol)、tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.15g、0.52mmol)、および2−フルオロフェニルボロン酸(1.49g、10.52mmol)を添加した。得られた混合物を30℃で2時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン(2×75mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。黄色固体。収量:4g(理論値の88%)
HPLC−MS(方法4):Rt=3.0分、m/z[M+H]+=433.0
デス・マーチン・ペルヨージナン(5.89g、13.8mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(250mL)中の前の手順d)からの生成物(4.0g、9.25mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、フィルターをジクロロメタン(2×60mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、0〜1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:3g(理論値の75%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.27分、m/z[M+H]+=431.1。
ヨウ化メチルマグネシウム(エーテル中3M、5.57mL、16.72mmol)を、−70℃で、THF(163mL)中のd)(2.4g、5.57mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を−50℃で4時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、0〜2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。薄黄色固体。収量:1.9g(理論値の76%、ラセミ体)。
HPLC−MS(方法5):Rt=3.13分、m/z[M+H]+=447.3。
早期溶出エナンチオマー(例252):
収量:0.180g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.1(s,2H)、8.86(s,1H)、8.27(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.78〜7.74(m,1H)、7.5〜7.51(m,1H)、7.45〜7.38(m,2H)、7.3(dd,1H,J=8.1,1.1Hz)、5.27(d,1H,J=5.1Hz)、5.12〜5.07(m,1H)、3.63(bs,8H)、1.54(d,3H,J=6.4Hz)。
後期溶出エナンチオマー(例253):
収量:0.125g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.1(s,2H)、8.86(s,1H)、8.27(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.78〜7.74(m,1H)、7.5〜7.51(m,1H)、7.45〜7.38(m,2H)、7.3(dd,1H,J=8.1,1.1Hz)、5.27(d,1H,J=5.1Hz)、5.12〜5.07(m,1H)、3.63(bs,8H)、1.54(d,3H,J=6.4Hz)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンから、例252/253の手順と同様に、3段階の化学的ステップで、ラセミ(3−(1−ヒドロキシエチル)−1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンを調製した。白色固体。収量:1.6g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.04分、m/z[M+H]+=429.2
早期溶出エナンチオマー(例254):
収量:0.13g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.2(s,2H)、8.76(s,1H)、8.27(s,1H)、7.87〜7.81(m,3H)、7.57〜7.45(m,3H)、7.3(d,1H,J=8.0Hz)、5.25(d,1H,J=4.8Hz)、5.12〜5.06(m,1H)、3.63(bs,8H)、1.54(d,3H,J=6.4Hz)。
後期溶出エナンチオマー(例255):
収量:0.10g
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.2(s,2H)、8.76(s,1H)、8.27(s,1H)、7.87〜7.81(m,3H)、7.57〜7.45(m,3H)、7.3(d,1H,J=8.0Hz)、5.25(d,1H,J=4.8Hz)、5.12〜5.06(m,1H)、3.63(bs,8H)、1.54(d,3H,J=6.4Hz)。
白色固体。収量:0.15g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.04分、m/z[M+H]+=490.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.56(s,2H)、8.95(s,1H)、8.75(s,1H)、8.63(d,1H,J=8.0Hz)、8.03〜8.01(m,2H)、7.41(d,1H,J=8.0Hz)、7.34(d,1H,J=4.8Hz)、3.67〜3.66(m,4H)、3.6〜3.59(m,4H)、3.07〜3.01(m,4H)、1.32(d,6H,J=6.9Hz)。
白色固体。収量:0.13g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.89分、m/z[M+H]+=486.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.7(d,1H,J=4.8Hz)、8.11(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.43〜7.39(m,2H)、3.68〜3.66(m,4H)、3.6〜3.59(m,4H)、3.07(s,3H)、2.15(s,3H)。
白色固体。収量:0.125g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.83分、m/z[M+H]+=488.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.54(d,1H,J=5.0Hz)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.81(s,1H)、7.4(d,1H,J=8.1Hz)、7.16(d,1H,J=4.9Hz)、3.67〜3.66(m,4H)、3.59〜3.58(m,4H)、3.06(s,3H)、2.08〜2.04(m,1H)、1.16〜1.13(m,2H)、0.98〜0.96(m,2H)。
白色固体。収量:0.1g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.86分、m/z[M+H]+=476.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、8.96(s,1H)、8.75(s,1H)、8.63(bs,1H)、8.03〜7.99(m,2H)、7.43〜7.41(m,1H)、7.32(bs,1H)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.07(s,3H)、2.81〜2.74(m,2H)、1.31(t,3H,J=7.5Hz)。
白色固体。収量:0.085g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.77分、m/z[M+H]+=492.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、8.94(s,1H)、8.75(s,1H)、8.54(d,1H,J=5.7Hz)、8.03(d,1H,J=8.2Hz)、7.67(s,1H)、7.43〜7.41(m,1H)、7.02〜7.0(m,1H)、4.3(q,2H,J=7Hz)、3.68〜3.66(m,4H)、3.6〜3.58(m,4H)、3.07(s,3H)、1.42(t,3H,J=6.9Hz)。
炭酸カリウム(0.185g、1.34mmol)および(Ataphos)2PdCl2(0.032g、0.044mmol)を、アルゴン雰囲気下、tert−アミルアルコール(8.0mL)および水(0.8mL)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.2g、0.445mmol)および2−フルオロ−5−エトキシフェニルボロン酸(0.165g、0.89mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.14g(理論値の62%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.15分、m/z[M+H]+=509.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.15(s,2H)、8.92(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.4(dd,1H,J=8.0,1.2Hz)、7.32〜7.27(m,2H)、7.07〜7.04(m,1H)、4.14(q,2H,J=6.9Hz)、3.67〜3.65(m,4H)、3.59〜3.57(m,4H)、3.07(s,3H)、1.37(t,3H,J=7.0Hz)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン(0.3g、0.67mmol)およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−ボロン酸(0.22g、1.33mmol)から、合成例261と同様に調製した。白色固体。収量:0.145g(理論値の44%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.94分、m/z[M+H]+=491.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.18(s,2H)、8.9(s,1H)、8.72(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.44〜7.33(m,3H)、7.05(d,1H,J=8.0Hz)、6.09(s,2H)、3.67〜3.66(m,4H)、3.59〜3.58(m,4H)、3.06(s,3H)。
合成例261の手順と同様に、[1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メタンスルフィニル−1H−インドール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(0.2g、0.445mmol)および2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.2g、0.89mmol)の鈴木・宮浦反応を行うことによって、生成物を得た。白色固体。収量:0.14g(理論値の57%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.21分、m/z[M+H]+=549.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃,δppm):9.19(s,2H)、8.92(s,1H)、8.75(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.82(d,1H,J=4.0Hz)、7.58〜7.54(m,2H)、7.41(d,1H,J=8.0Hz)、3.67〜3.65(m,4H)、3.58〜3.57(m,4H)、3.07(s,3H)。
264a)(1−(5−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.51g、1.0mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン(50ml)中の[1−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−3−メタンスルフィニル−1H−インドール−6−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(1.0g、2.0mmol)、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.625g、4.0mmol)、およびフッ化カリウム(0.29g、5.0mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。フィルターをジクロロメタン(2×20mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。薄黄色固体。収量:0.44g(理論値の46%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.72分、m/z[M+H]+=481.4
無水酢酸(0.18mL、1.9mmol)を、0℃で、ピリジン(2.0mL)中の264a)(0.45g、0.94mmol)に添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタン/メタノール(9:1、3×30mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。収量:0.09g(理論値の38%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.91分、m/z[M+H]+=523.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.15(s,2H)、8.92(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.0Hz)、7.57(dd,1H,J=6.8,2.8Hz)、7.46〜7.41(m,2H)、7.32〜7.29(m,1H)、3.68〜3.65(m,4H)、3.59〜3.57(m,4H)、3.07(s,3H)、2.31(s,3H)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸との鈴木反応、m−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化、水酸化リチウムを使用したメチルエステルの加水分解、および最後にカップリング試薬としてHATUを用い、アミンとしてピロリジンを用いたアミド化を含む4段階の化学的ステップで、本合成例を調製した。白色固体。収量:0.08g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.2分、m/z[M+H]+=463.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.16(s,2H)、9.02(s,1H)、8.78(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.16Hz)、7.6〜7.52(m,2H)、7.33〜7.31(m,2H)、3.53〜3.46(m,4H)、3.08(s,3H)、2.38(s,3H)、1.91〜1.83(m,4H)。
合成例265と同様の様式で調製した。白色固体。収量:0.13g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.27分、m/z[M+H]+=451.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.12(s,2H)、8.88(s,1H)、8.73(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.0Hz)、7.54(d,1H,J=7.7Hz)、7.39〜7.23(m,3H)、3.46〜3.41(m,2H)、3.07(s,3H)、3.0(s,3H)、2.4(s,3H)、1.18(t,3H,J=7.0Hz)。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、試薬としてHATUを用いたアミドカップリング、m−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化、および(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸との鈴木反応を含む3段階の化学的ステップで、本合成例を得た。白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS(方法7):Rt=7.81分、m/z[M+H]+=437.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.16(s,2H)、8.91(s,1H)、8.77(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.1Hz)、7.57(d,1H,J=7.6Hz)、7.42〜7.29(m,3H)、3.08〜2.98(m,9H)、2.38(s,3H)。
例261)について詳述した手順と同様にして、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチル−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(0.15g、0.37mmol、合成例267の調製における中間体)と2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.13g、0.74mmol)との鈴木反応を行った。白色固体。収量:0.06g(理論値の36%)
HPLC−MS(方法7):Rt=7.26分、m/z[M+H]+=453.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.91(s,1H)、8.77(s,1H)、8.02(d,1H,J=8.1Hz)、7.42〜7.31(m,3H)、7.1〜7.06(m,1H)、3.84(s,3H)、3.08(s,3H)、3.04〜2.98(m,6H)。
269a)メチル1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート
PdCl2(dppf)(0.325g、0.397mmol)を、アルゴン雰囲気下で撹拌したジオキサン(80mL)中のメチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(3.0g、7.96mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.26g、8.91mmol)、および酢酸カリウム(2.34g、23.87mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。2−ブロモ−4−メチル−ピリジン(2.05g、11.93mmol)、2M炭酸カリウム溶液(8.0mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.46g、0.398mmol)をこの温度で添加し、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、フィルターをジクロロメタン/メタノール(9:1)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、ジクロロメタン 酢酸エチル/ヘキサン=5/20/75]によって精製した。黄色固体。収量:2.0g(理論値の64%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.50分、m/z[M+H]+=391.3
水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.4mmol)を、THF/水(1:1、50mL)中のメチルエステル269a)(1.0g、2.56mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(20mL)に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で洗浄した。水性相を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。白色固体。収量:0.9g(理論値の93%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.05分、m/z[M+H]+=377.2
HATU(0.36g、0.95mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.39mmol)、およびピロリジン(0.079mL、0.96mmol)を、0℃で、DMF(2mL)中のカルボン酸269b)(0.3g、0.79mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水へ注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.33g(理論値の97%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.93分、m/z[M+H]+=430.0
ジクロロメタン(10mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.14g、0.62mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(40mL)中の269c)(0.33g、0.77mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)およびブライン(1×30mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.215g(理論値の63%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.84分、m/z[M+H]+=446.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.56(s,2H)、9.05(s,1H)、8.79(s,1H)、8.6(d,1H,J=4.8Hz)、8.05〜8(m,2H)、7.53(d,1H,J=8.1Hz)、7.31(d,1H,J=4.6Hz)、3.55〜3.49(m,4H)、3.08(s,3H)、2.43(s,3H)、1.93〜1.84(m,4H)。
1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、例269について記載したように合成した。白色固体。収量:0.158g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.70分、m/z[M+H]+=420.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.55(s,2H)、8.92(s,1H)、8.78(s,1H)、8.6(d,1H,J=4.9Hz)、8.04〜8.01(m,2H)、7.4(d,1H,J=8.2Hz)、7.31(s,1H,J=4.7Hz)、3.05〜2.99(m,9H)、2.43(s,3H)。
1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、合成例269と同様に、標的化合物を得た。白色固体。収量:0.175g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.79分、m/z[M+H]+=434.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.55(s,2H)、8.91(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59(d,1H,J=4.8Hz)、8.04〜8.01(m,2H)、7.4(d,1H,J=7.9Hz)、7.31(d,1H,J=4.5Hz)、3.51(bs,1H)、3.25(bs,1H)、3.08(s,3H)、3.0(bs,3H)、2.43(s,3H)、1.08(bs,3H)。
合成例269について詳述したのと同じ合成経路を使用して調製した。白色固体。収量:0.14g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.70分、m/z[M+H]+=449.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.56(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.26(d,1H,J=5.9Hz)、8.01(d,1H,J=8.1Hz)、7.39(d,1H,J=8.0Hz)、7.32(d,1H,J=2Hz)、6.68〜6.66(m,1H)、3.08〜2.99(m,15H)。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミドをボロン酸エステルへと変換し、これを、鈴木反応において、2−ブロモピリジン−4−アミンと反応させ、次いで、得られた生成物を酸化してスルホキシドとした(それぞれプロトコル269a)および269d)と同様に)。白色固体。収量:0.095g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.28分、m/z[M+H]+=421.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.38(s,2H)、8.91(s,1H)、8.78(s,1H)、8.15(d,1H,J=5.2Hz)、8.01(d,1H,J=7.9Hz)、7.41(d,1H,J=7.9Hz)、6.55(bs,1H)、6.26(bs,2H)、3.07〜2.99(m,9H)。
薄黄色固体。収量:95mg
HPLC−MS(方法7):Rt=8.40分、m/z[M+H]+=451
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(s,2H,)、8.91(s,1H)、8.77(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.12Hz)、7.61〜7.59(m,1H)、7.42〜7.31(m,3H)、3.08(s,3H)、3.04〜2.98(m,6H)、2.72〜2.66(m,2H)、1.26〜1.22(m,3H)。
白色固体。収量:75mg
HPLC−MS(方法7):Rt=8.64分、m/z[M+H]+=477
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、9.01(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.0Hz)、7.56(d,1H,J=7.6Hz)、7.5(d,1H,J=8.0Hz)、7.36〜7.26(m,2H)、3.53(bs,4H)、3.07(s,3H)、2.71(q,2H,J=7.6Hz)、1.9(bs,4H)、1.27(t,3H,J=7.6Hz)。
薄黄色固体。収量:65mg
HPLC−MS(方法5):Rt=3.27分、m/z[M+H]+=493.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,1H,J=8.1Hz)、7.6(d,1H,J=7.6Hz)、7.42(d,1H,J=8Hz)、7.37〜7.31(m,2H)、3.63〜3.5(m,8H)、3.08(s,3H)、2.68(q,2H,J=7.6Hz)、1.24(t,3H,J=7.5Hz)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、合成例269の手順と同様に調製した。白色固体。収量:0.13g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.08分、m/z[M+H]+=460.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、9.04(s,1H)、8.75(s,1H)、8.63(d,1H,J=4.6Hz)、8.01(d,2H,J=7.7Hz)、7.53(d,1H,J=8.0Hz)、7.32(d,1H,J=4.4Hz)、3.54(s,4H)、3.07(s,3H)、2.79〜2.74(m,2H)、1.91(s,4H)、1.33(m,3H)。
1−(5−(4−エチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸(合成例277の中間体)から、例269と同様に、2ステップで調製した。白色固体。収量:0.18g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.87分、m/z[M+H]+=434
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.58(s,2H)、8.94(s,1H)、8.79(s,1H)、8.64(d,1H,J=4.8Hz)、8.07(m,2H)、7.43(d,1H,J=8.1Hz)、7.36(d,1H,J=4.5Hz)、3.08(s,3H)、3.05〜2.99(m,6H)、2.76〜2.71(m,2H)、1.30〜1.26(m,3H)。
279a)N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.99mmol)、EDC・HCl(0.19g、0.992mmol)、およびHOBtアンモニウム塩(0.15g、0.997mmol)を、DMF(3.0mL)中の2−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド)酢酸(0.3g、0.66mmol、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、メチル2−(メチルアミノ)アセテート塩酸塩のTBTU媒介アミドカップリング、チオエーテルの酸化、およびメチルエステルの加水分解を含む3ステップで合成)に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水で希釈し、メタノール/ジクロロメタン(5:95、3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー[シリカ、メタノール/ジクロロメタン=5:95]によって精製した。白色固体。収量:0.13g(理論値の43%)
HPLC−MS(方法7):Rt=4.84分、m/z[M+H]+=450.0
炭酸カリウム(110mg、0.79mmol)および(Ataphos)2PdCl2(19mg、0.026mmol)を、不活性雰囲気下、tert−アミルアルコール(4.0mL)および水(0.4mL)中の279a)(120mg、0.26mmol)および2−フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸(91mg、0.53mmol)の溶液に添加した。反応混合物を95℃で4時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、メタノール/ジクロロメタン=4:96]によって精製した。白色固体。収量:35mg(理論値の27%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.64分、m/z[M+H]+=496.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.94(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.42(d,1H,J=8.1Hz)、7.33〜7.28(m,2H)、7.09〜7.06(m,1H)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.86(s,3H)、3.07(s,3H)、3.03(s,3H)。
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボキサミドから、合成例279)と同様に調製した。白色固体。収量:85mg、
HPLC−MS(方法5):Rt=2.93分、m/z[M+H]+=494.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.13(s,2H)、8.94(s,1H)、8.73(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.58〜7.56(m,1H)、7.44〜7.26(m,3H)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.07(s,3H)、3.03(s,3H)、2.72(q,2H,J=7.4Hz)、1.28(t,3H,J=7.5Hz)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートおよび2−フルオロ−5−メチリフェニルボロン酸(methylyphenylboronic acid)を、279b)で記載したように鈴木反応に供した。得られたカップリング生成物を酸化(m−CPBA)して対応するスルホキシドとし、そのカルボン酸へと転換(LiOH/THF/水)し、次いで、メチル2−(メチルアミノ)アセテート塩酸塩と反応(TBTU)させた。生成物メチル2−(1−(5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−カルボキサミド)アセテートをエステル加水分解し、その後、HOBtアンモニウム塩と反応させて、標的化合物を白色固体として得た。収量:0.13g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.76分、m/z[M+H]+=480.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.11(s,2H)、8.94(s,1H)、8.73(s,1H)、7.98(d,1H,J=8.2Hz)、7.55(d,1H,J=7.2Hz)、7.42(d,1H,J=8.1Hz)、7.33〜7.24(m,2H)、6.93(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.07(s,3H)、3.03(s,3H)、2.4(s,3H)。
1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、メチル2−(メチルアミノ)アセテート塩酸塩のTBTU媒介カップリングおよびその後のm−クロロペルオキシ安息香酸を使用した酸化を含む2ステップで、本合成例を得た。白色固体。収量:0.08g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.39分、m/z[M+H]+=462.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.52(s,2H)、8.96(s,1H)、8.74(s,1H)、8.6(d,1H,J=4.5Hz)、8.0〜7.98(m,2H)、7.42(d,1H,J=8.1Hz)、7.29(d,1H,J=3.6Hz)、6.93(bs,2H)、4.09(s,2H)、3.07(s,3H)、3.04(s,3H)、2.32(s,3H)。
283a)N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(5−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミド
PdCl2(dppf)(0.094g、0.115mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン(40mL)中のN−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミド(1.0g、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.655g、2.58mmol)、および酢酸カリウム(0.68g、6.91mmol)の懸濁液に添加し、混合物を110℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、2−ブロモ−4−エトキシ−ピリジン(0.65g、3.45mmol)、2M炭酸カリウム溶液(8.0mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.133g、0.115mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。フィルターをメタノール/ジクロロメタン(1:9)で洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、メタノール/ジクロロメタン=3.5:96.5]によって精製した。白色固体。収量:0.185g
HPLC−MS(方法7):Rt=7.48分、m/z[M+H]+=463.2
283a)を、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した(0.18g、0.39mmol)。白色固体。収量:0.065g(理論値の35%)
HPLC−MS(方法7):Rt=5.15分、m/z[M+H]+=479.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.54(s,2H)、8.96(s,1H)、8.74(s,1H)、8.55(d,1H,J=5.6Hz)、7.98(d,1H,J=8.1Hz)、7.69(d,1H,J=1.6Hz)、7.42(d,1H,J=8Hz)、7.03(d,1H,J=1.8Hz)、6.93(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.97(s,3H)、3.07(s,3H)、3.04(s,3H)。
白色固体。収量:86mg
HPLC−MS(方法7):Rt=5.17分、m/z[M+H]+=492.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.96(s,1H)、8.77(s,1H)、8.27(d,1H,J=5.7Hz)、8.05〜7.99(m,1H)、7.47〜7.32(m,3H)、7.13(bs,1H)、6.67(d,1H,J=4.3Hz)、4.08(s,1H)、3.87(s,1H)、3.07〜3.0(m,12H)。
白色固体。収量:0.066g
HPLC−MS(方法7):Rt=6.03分、m/z[M+H]+=477.1
1H NMR(400MHz,THF−d8+D2O1滴,δppm):9.54(s,2H)、9.15(s,1H)、8.88(s,1H)、8.59(d,1H,J=4.9Hz)、8.02(bs,2H)、7.53(bs,1H)、7.28(d,1H,J=4.7Hz)、4.24〜4.0(m,2H)、3.11(s,3H)、3.08(s,3H)、2.78(q,2H,J=7.3Hz)、1.3(t,3H,J=7.5Hz)。
メチル1−(5−(4−アミノピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートをm−クロロペルオキシ安息香酸で処理し、次に、得られたスルホキシドのメチルエステルを鹸化し、遊離したカルボン酸をメチル2−(メチルアミノ)アセテート塩酸塩とカップリングさせることによって、標的化合物を得た。白色固体。収量:60mg
HPLC−MS(方法5):Rt=1.82分、m/z[M+H]+=464.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.39〜9.37(m,2H)、8.95(s,1H)、8.77(s,1H)、8.17(d,1H,J=5.5Hz)、8.04〜7.99(m,1H)、7.5〜7.37(m,2H)、7.18〜7.12(m,2H)、6.54(d,1H,J=4.3Hz)、6.26(bs,2H)、4.08(s,1H)、3.87(s,1H)、3.07(s,3H)、3.01(s,3H)。
287a)2,2,2−トリフルオロ−N−{メチル[1−[5−(2−フルオロ−フェニル)ピリミジン−2−イル]−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]オキシド−λ4−スルファニリデン}アセトアミド
ヨードベンゼンジアセテート(0.96g、1.72mmol)を、40℃で、ジオキサン(7mL)中の(1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.7g、1.5mmol、例1)、酸化マグネシウム(II)(0.27g、6.6mmol)、酢酸ロジウム(II)ダイマー(0.066g、0.15mmol)、および2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.37g、3.3mmol)の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー[シリカ、1%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.3g(理論値の35%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.43分、m/z[M+H]+=576.1
炭酸カリウム(0.143g、1.04mmol)を、室温で、アセトニトリル/メタノール(1:1、9.6mL)中の287a)(0.3g、0.52mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー[アルミナ、1%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製し、エーテルで洗浄した。桃色固体。収量:0.12g(理論値の48%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.81分、m/z[M+H]+=480.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.22(s,2H)、8.92(s,1H)、8.8(s,1H)、8.04(d,1H,J=8.1Hz)、7.79(t,1H,J=7.2Hz)、7.6〜7.54(m,1H)、7.49〜7.4(m,3H)、4.64(s,1H)、3.63〜3.47(m,8H)、3.24(s,3H)。
(1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.4g、0.87mmol、例142)から、合成例287と同様に、2ステップで調製した。
白色固体。収量:0.09g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.66分、m/z[M+H]+=476.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.59(s,2H)、8.94(s,1H)、8.81(s,1H)、8.61(d,1H,J=4.9Hz)、8.06〜8.04(m,2H)、7.49〜7.47(m,1H)、7.32(d,1H,J=4.7Hz)、4.65(s,1H)、3.65(bs,8H)、3.24(s,3H)、2.32(s,3H)。
289a)(1−(5−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.52g、2.08mmol)および酢酸カリウム(0.34g、3.46mmol)を、室温で、乾燥ジオキサン(20mL)中の(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.5g、1.15mmol)の溶液に添加した。反応装置を不活性雰囲気下に設置し、PdCl2(dppf)(47mg、0.057mmol)を添加し、反応混合物を110℃で40分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、2−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(0.37g、1.73mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(2mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(67mg、0.057mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、3%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。薄黄色固体。収量:0.18g(理論値の33%)
質量分析:m/z[M+H]+=490.3
HPLC−MS(方法5):Rt=2.44分、m/z[M+H]+=506.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.59(s,2H)、8.96(s,1H)、8.80(s,1H)、8.69(d,1H,J=5Hz)、8.18(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.58(d,1H,J=4.9Hz)、7.44(d,1H,J=8.1Hz)、5.37(s,1H)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)、1.51(s,6H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−フルオロアニリンから、合成例289と同様に調製した。白色固体。収量:45mg
HPLC−MS(方法5):Rt=3.17分、m/z[M+H]+=534.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.12(s,2H)、8.93(s,1H)、8.77(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.43(d,1H,J=8.1Hz)、7.15(t,1H,J=9.6Hz)、6.8〜6.79(m,1H)、6.73〜6.7(m,1H)、5.8〜5.77(m,1H)、3.63(bs,8H)、3.07(s,3H)、2.96(t,2H,J=6.0Hz)、1.07(bs,1H)、0.49〜0.46(m,2H)、0.24〜0.2(m,2H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび1−(2−ブロモピリジン−4−イル)エタノールから、例289と同様に合成した。白色固体。収量:0.15g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.36分、m/z[M+H]+=492.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.69(d,1H,J=4.9Hz)、8.11(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.47〜7.41(m,2H)、5.53(d,1H,J=4.3Hz)、4.86(t,1H,J=5.6Hz)、3.65(bs,8H)、3.07(s,3H)、1.43(d,3H,J=6.5Hz)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび3−ブロモ−N−エチル−4−フルオロアニリンから、合成例289と同様に調製した。白色固体。収量:130mg
HPLC−MS(方法5):Rt=3.09分、m/z[M+H]+=508.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.12(s,2H)、8.93(s,1H)、8.77(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.43(d,1H,J=8.1Hz)、7.16(t,1H,J=9.6Hz)、6.77〜6.75(m,1H)、6.68〜6.66(m,1H)、5.68(t,1H,J=5.2Hz)、3.63(bs,8H)、3.12〜3.05(m,5H)、1.20(t,3H,J=7.0Hz)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン−2−オールから、合成例289と同様に調製した。薄黄色固体。収量:65mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.80分、m/z[M+H]+=523.6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8Hz)、7.78(d,1H,J=5.6Hz)、7.63(bs,1H)、7.43(d,1H,J=7.9Hz)、7.37(t,1H,J=10.1Hz)、5.19(s,1H)、3.64(bs,8H)、3.08(s,3H)、1.49(s,6H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパノールから、合成例289と同様に調製した。白色固体。収量:50mg
HPLC−MS(方法7):Rt=6.67分、m/z[M+H]+=521
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.17(s,2H)、8.94(s 1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.0Hz)、7.47〜7.41(m,3H)、7.37〜7.33(m,1H)、6.07(s,1H)、3.63(bs,8H)、3.08(s,3H)、1.15〜1.12(m,2H)、1.09〜1.06(m,2H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび1−(2−クロロピリジン−4−イル)シクロプロパノールから、合成例289と同様に調製した。白色固体。収量:78mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.64分、m/z[M+H]+=504
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.96(s,1H)、8.79(s,1H)、8.63(d,1H,J=5Hz)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.77(s,1H)、7.43〜7.41(m,2H)、6.27(bs,1H)、3.64(bs,8H)、3.07(s,3H)、1.28〜1.26(m,4H)。
296a)(1−(5−(4−クロロピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンおよび2−ブロモ−4−クロロピリジンを、289a)について記載したのと同様の様式で、同様にカップリングさせた。白色固体。収量:1.7g(理論値の79%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.77分、m/z[M+H]+=466.3
炭酸セシウム(0.62g、1.89mmol)、BINAP(64mg、0.10mmol)、および酢酸パラジウム(II)(19.3mg、0.086mmol)を、室温でアルゴン雰囲気下、乾燥ジオキサン(16mL)中のシクロプロピルメチルアミン(0.07mL、0.86mmol)および296a)(0.40g、0.86mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、3%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.25g(理論値の58%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.61分、m/z[M+H]+=501.2
296b)(0.25g、0.49mmol)を、ジクロロメタン中m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。白色固体。収量:80mg(理論値の31%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.81分、m/z[M+H]+=517.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.43(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.2(d,1H,J=5.7Hz)、8.03(d,1H,J=8.1Hz)、7.42(d,1H,J=8.0Hz)、7.20(s,1H)、6.63〜6.61(m,1H)、6.50(s,1H)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.14(t,2H,J=5.8Hz)、3.06(s,3H)、1.13〜1.06(m,1H)、0.55(d,2H,J=7.9Hz)、0.30(d,2H,J=4.5Hz)。
白色固体。収量:70mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.84分、m/z[M+H]+=517.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.50(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.27(d,1H,J=5.8Hz)、8.03(d,1H,J=8.1Hz)、7.42(d,1H,J=8.1Hz)、7.14(s,1H)、6.54〜6.52(m,1H)、3.68〜3.66(m,4H)、3.60〜3.57(m,4H)、3.43〜3.40(m,4H)、3.06(s,3H)、2.05〜2.02(m,4H)。
白色固体。収量:97mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.61分、m/z[M+H]+=491
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.43(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.20(d,1H,J=4.9Hz)、8.03(d,1H,J=8.1Hz)、7.42(d,1H,J=7.6Hz)、7.15(s,1H)、6.57(bs,1H)、6.39(bs,1H)、3.67(bs,4H)、3.58(bs,4H)、3.27〜3.24(m,2H)、3.07(s,3H)、1.25〜1.21(m,3H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルフィニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)−メタノン(0.5g、1.11mmol)および2−ブロモ−4−クロロピリジン(0.23g、1.22mmol)から、289a)の実験手順と同様に調製した。白色固体。収量:61mg(理論値の11%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.89分、m/z[M+H]+=482
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.61(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.75(d,1H,J=5.3Hz)、8.40(d,1H,J=1.4Hz)、8.06(d,1H,J=8.16Hz)、7.65〜7.63(m,1H)、7.45(d,1H,J=8.5Hz)、3.65(bs,8H)、3.08(s,3H)。
300a)メチル1−(5−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(1.0g、2.65mmol)および1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノール(0.87g、3.98mmol)から、実験手順289a)と同様に合成した。黄色固体。収量:1.0g(理論値の89%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.98分、m/z[M+H]+=438.1
水酸化リチウム一水和物(0.30g、7.07mmol)を、室温で、THF/水(1:1、40mL)中の300a)(1.0g、2.36mmol)の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。水性相を硫酸水素ナトリウムでpH値2に調整した。析出する固体を、焼結漏斗を通して濾別し、残留水をトルエンと共沸蒸留することによって除去した。薄褐色固体。収量:0.75g(理論値の75%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.95分、m/z[M+H]+=424.3
HATU(0.38g、0.99mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.48mmol)、およびモルホリン(0.08mL、0.99mmol)を、0℃で、乾燥DMF(2mL)中の300b)(0.35、0.83mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、氷冷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.32g(理論値の80%)
LC−MS(方法A):m/z[M+H]+=493.3(MW計算値492.57)、Rt=3.48分。
HPLC−MS(方法5):Rt=3.48分、m/z[M+H]+=493.3
m−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.12g、0.53mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(20mL)中の300c)(0.32g、0.66mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、水性相を分離し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.20g(理論値の60%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.66分、m/z[M+H]+=509.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.70(d,1H,J=7.5Hz)、7.53〜7.50(m,1H)、7.44〜7.35(m,2H)、5.32(d,1H,J=4.3Hz)、4.84〜4.81(m,1H)、3.64(m,8H)、3.08(s,3H)、1.40(d,3H,J=6.4Hz)。
301a)(1−(5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(2.5g、5.77mmol)および1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(1.82g、8.66mmol)から、289a)で記載した反応条件を適用して調製した。白色固体。収量:1.0g(理論値の37%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.01分、m/z[M+H]+=483
ナトリウムtert−ブチレート(0.08g、0.81mmol)、DavePhos(0.01mg、0.031mmol)、およびPd2(dba)3(0.03mg、0.031mmol)を、室温で、不活性雰囲気下で保持した乾燥ジオキサン(15mL)中の301a)(0.3g、0.62mmol)およびピロリジン(0.26mL、3.1mmol)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[3%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.20g(理論値の62%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.90分、m/z[M+H]+=518.2
301b)(0.20g、0.39mmol)を、前の実験セクションに記載した条件下、ジクロロメタン中m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。薄黄色固体。収量:31mg(理論値の14%)
質量分析:m/z[M+H]+=534.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.17(s,2H)、8.94(s,1H)、8.78(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1Hz)、7.43(d,1H,J=8.2Hz)、7.2(t,J=9.9Hz,1H)、6.78〜6.76(m,1H)、6.64〜6.62(m,1H)、3.63(bs,8H)、3.29〜3.28(m,4H)、3.08(s,3H)、1.97(bs,4H)。
1−(5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸から、(R)−ピロリジン−3−イルメタノールとのTBTU媒介アミドカップリング(手順244cも参照)および酸化剤としてm−クロロペルオキシ安息香酸を利用した酸化を含む2段階の反応ステップで調製した。黄色固体。収量:0.12g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.64分、m/z[M+H]+=478.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.02(s,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,1H,J=7.3Hz)、7.78(t,1H,J=7.7Hz)、7.56〜7.52(m,2H)、7.47〜7.39(m,2H)、4.74〜4.62(m,1H)、3.66〜3.61(m,1H)、3.53〜3.29(m,5H,水シグナルで不明確)、3.08(s,3H)、2.38〜2.29(m,1H)、1.97〜1.89(m,1H)、1.96〜1.89(m,1H)、1.71〜1.66(m,1H)。
白色固体。収量:70mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.79分、m/z[M+H]+=478.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.02(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03〜8.01(m,1H)、7.80〜7.77(m,1H)、7.58〜7.52(m,2H)、7.47〜7.39(m,2H)、4.74〜4.62(m,1H)、3.66〜3.61(m,1H)、3.55〜3.46(m,3H)、3.39〜3.26(m,2H)、3.08(s,3H)、2.39〜2.28(m,1H)、1.98〜1.87(m,1H)、1.7〜1.64(m,1H)。
304a)メチル2−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミド)アセテート
プロトコル244c)と同様に、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸(2.0g、5.49mmol)とメチル2−(メチルアミノ)アセテート塩酸塩(1.53g、10.9mmol)とのアミドカップリングを行った。白色固体。収量:0.6g(理論値の24%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.61分、m/z[M+H]+=451.0
例261のプロトコルと同様に、触媒として(Ataphos)2PdCl2(79mg、0.11mmol)を使用して、304a)(0.5g、1.11mmol)および(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ボロン酸(0.34g、2.22mmol)の鈴木カップリングを行った。白色固体。収量:0.51g(理論値の96%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.02分、m/z[M+H]+=479.2
304b)(0.5g、1.05mmol)を、THF/水中水酸化リチウム一水和物を用いてエステル加水分解した。白色固体。収量:0.48g(理論値の98%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.82分、m/z[M+H]+=365.3
メチルアミン(THF中2M、1.54ml、3.09mmol)を、TBTUを用いて、304c)(0.48g、1.03mmol)とカップリングさせた。薄黄色固体。収量:0.22g(理論値の45%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.65分、m/z[M+H]+=478.2
304d)(0.1g、0.209mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.038g、0.167mmol)で酸化した。白色固体。収量:0.065g(理論値の63%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.81分、m/z[M+H]+=494.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.11(s,2H)、8.92(s,1H)、8.72(s,1H)、8.01(d,J=7.9Hz,1H)、7.56〜7.54(m,2H)、7.43(d,1H,J=7.96Hz)、7.33〜7.23(m,2H)、4.00(bs,2H)、3.06〜3.03(m,6H)、2.65(d,3H,J=3.92Hz)、2.32(s,3H)。
304d)(0.1g、0.209mmol)から、ジクロロメタン(10mL)中のm−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.091g、0.524mmol)で酸化することによって調製した。白色固体。収量:0.06g(理論値の56%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=510.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.16(s,2H)、8.89〜8.93(m,2H)、8.01(d,1H,J=8.0Hz)、7.57〜7.50(m,3H)、7.34〜7.25(m,2H)、4.00(bs,2H)、3.35(s,3H)、3.03(s,3H)、2.64(d,3H,J=4.0Hz)、2.32(bs,3H)。
白色固体。収量:0.2g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.13分、m/z[M+H]+=460.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.91(s,1H)、8.74(s,1H)、8.02(d,J=8Hz,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.55〜7.54(m,1H)、7.41〜7.39(m,3H)、5.89(bs,1H)、5.75(bs,1H)、4.07(bs,2H)、3.62(bs,2H)、3.07(s,3H)、2.22(bs,2H)。
白色固体。収量:0.07g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.73分、m/z[M+H]+=467.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.14(s,2H)、8.88(s,1H)、8.73(s,1H)、8.0(d,J=8.0Hz,1H)、7.77〜7.73(m,1H)、7.57〜7.52(m,1H)、7.41〜7.37(m,3H)、4.09(bs,1H)、3.49〜3.46(m,4H)、3.07(s,3H)、3.00(s,3H)、1.83〜1.78(m,2H)。
白色固体。収量:0.1g
HPLC−MS:m/z[M+H]+=477.0
[α]589 25=+35.57°(c.0.5、クロロホルム)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.15(s,2H)、9.03(s,1H)、8.75(s,1H)、8.04〜8.01(m,1H)、7.78〜7.74(m,1H)、7.57〜7.52(m,2H)、7.42〜7.37(m,2H)、4.64(bs,2H)、3.96(d,J=8.0Hz,1H)、3.80(d,J=4.0Hz,1H)、3.60(d,J=8.0Hz,1H)、3.41〜3.38(m,1H)、3.07(s,3H)、1.93〜1.82(m,2H)。
白色固体。収量:60mg
HPLC−MS(方法5):Rt=3.16分、m/z[M+H]+=493.2
[α]589 25=+40.5°(c.0.49、クロロホルム)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.19(s,2H)、9.03(s,1H)、8.92(s,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.79〜7.75(m,1H)、7.62〜7.54(m,2H)、7.43〜7.38(m,2H)、4.64(bs,2H)、3.96(d,J=8.0Hz,1H)、3.79(d,J=8.0Hz,1H)、3.60(d,J=8.0Hz,1H)、3.41〜3.35(m,4H)、1.95〜1.82(m,2H)。
白色固体。収量:0.15g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.91分、m/z[M+H]+=512.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.18(s,2H)、8.94(s,1H)、8.89(s,1H)、7.98(d,1H,J=8.2Hz)、7.5(d,1H,J=8.1Hz)、7.34〜7.29(m,2H)、7.1〜7.07(m,1H)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.87(s,3H)、3.35(s,3H)、3.03(s,3H)。
白色固体。収量:0.155g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.11分、m/z[M+H]+=510.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.17(s,2H)、8.95(s,1H)、8.89(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.2Hz)、7.6〜7.57(m,2H)、7.39〜7.27(m,2H)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.35(s,3H)、3.04(s,3H)、2.72(q,2H,J=7.5Hz)、1.28(t,3H,J=7.6Hz)。
白色固体。収量:0.145g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.18分、m/z[M+H]+=497.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.65(s,2H)、8.94(s,1H)、8.92(s,1H)、8.74(d,1H,J=5.2Hz)、8.42(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.65(d,1H,J=5.2Hz)、7.51(d,1H,J=8.1Hz)、3.65(bs,8H)、3.39(s,3H)。
白色固体。収量:160mg
HPLC−MS:m/z[M+H]+=406.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,20℃,δppm):9.58(s,2H)、8.93(s,1H)、8.79(s,1H)、8.77(d,J=4.4Hz,1H)、8.18(d,J=7.84Hz,1H)、8.04〜7.99(m,2H)、7.50〜7.47(m,1H)、7.41(d,J=8.12Hz,1H)、3.08(s,3H)、3.05(s,3H)、2.99(s,3H)。
白色固体。収量:0.17g
HPLC−MS:m/z[M+H]+=419.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,20℃,δppm):δ9.56(s,2H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.98(d,J=7.7Hz,1H)、7.88(t,7.4Hz,1H)、7.41(d,J=8Hz,1H)、7.35(d,J=7.6Hz,1H)、3.08(s,3H)、3.05(s,3H)、3.00(s,3H)、2.59(s,3H)。
白色固体。収量:109mg
HPLC−MS(方法7):Rt=6.99分、m/z[M+H]+=467.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.12(s,2H)、8.9(s,1H)、8.72(s,1H)、7.98(d,1H,J=8.0Hz)、7.54(d,1H,J=6.6Hz)、7.41〜7.39(m,1H)、7.33〜7.23(m,2H)、4.41(t,1H,J=5.1Hz)、3.66〜3.62(m,2H)、3.5〜3.47(m,2H)、3.07(s,3H)、3.06(s,3H)、2.4(s,3H)。
白色固体。収量:0.09g
HPLC−MS(方法7):Rt=7.18分、m/z[M+H]+=497.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.18(s,2H)、8.91(s,1H)、8.76(s,1H)、8.02(d,1H,J=6.1Hz)、7.4(d,1H,J=8.1Hz)、7.37〜7.3(m,2H)、7.08〜7.04(m,1H)、4.82〜4.76(m,1H)、4.1(q,2H,J=6.9Hz)、3.67(bs,1H)、3.56〜3.51(m,2H)、3.32(1H,水のピークに隠れて不明確)、3.08(s,3H)、3.03(bs,3H)、1.35(t,3H,J=6.9Hz)。
白色固体。収量:60mg、
HPLC−MS(方法5):Rt=2.59分、m/z[M+H]+=450.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.56(s,2H)、8.93(s,1H)、8.78(s,1H)、8.61(d,1H,J=4.7Hz)、8.05〜8.0(m,2H)、7.41(d,1H,J=8.0Hz)、7.32(d,1H,J=4.5Hz)、4.84〜4.78(m,1H)、3.68〜3.54(m,3H)、3.32(1H,水のピークに隠れて不明確)、3.08〜3.04(m,6H)、2.43(s,3H)。
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(中間体27c)をボロン酸エステルへと変換し、これをその後、2−ブロモ−4−メチルピリジンと鈴木条件下で反応させた。得られた生成物を、それぞれプロトコル28a)および28b)と同様に、酸化して対応するアルデヒドとし、次いで、グリニャール反応に供した。薄黄色固体。収量:70mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.92分、m/z[M+H]+=444.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.49(s,2H)、8.87(s,1H)、8.58(d,1H,J=4.9Hz)、8.28(s,1H)、8.01(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.31〜7.29(m,2H)、5.26(d,1H,J=4.9Hz)、5.1〜5.07(m,1H)、3.64〜3.56(m,8H)、2.43(s,3H)、1.54(d,3H,J=6.4Hz)。
中間体27cから、(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)ボロン酸との鈴木反応、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いた酸化、および臭化メチルマグネシウムを用いたグリニャール反応を含む3段階の反応ステップで、標的化合物を調製した。白色固体。収量:110mg
HPLC−MS:m/z[M+H]+=491.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.1(s,2H)、8.86(s,1H)、8.26(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.35〜7.28(m,3H)、7.05〜7.03(m,1H)、5.25(d,1H,J=4.7Hz)、5.1〜5.07(m,1H)、4.1(q,2H,J=6.9Hz)、3.63(bs,8H)、1.53(d,3H,J=6.3Hz)、1.35(t,3H,J=6.9Hz)。
合成例28と同様の様式で調製した。白色固体。収量:0.1g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.47分、m/z[M+H]+=461.1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.08(s,2H)、8.85(s,1H)、8.26(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.55(d,1H,J=7.2Hz)、7.31〜7.28(m,3H)、5.26(d,1H,J=4.9Hz)、5.1〜5.07(m,1H)、3.63(bs,8H)、2.38(s,3H)、1.55(d,3H,J=6.4Hz)。
(R)−tert−ブチル(1−(1H−インドール−6−カルボニル)ピロリジン−3−イル)カルバメートから、例28の調製に適用した合成経路に従って調製した。白色固体。収量:70mg
HPLC−MS(方法7):Rt=6.71分、m/z[M+H]+=460.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.04(s,2H)、8.92(s,1H)、8.26(s,1H)、7.79(d,1H,J=8.1Hz)、7.52(d,1H,J=7.1Hz)、7.39〜7.18(m,3H)、5.12(bs,1H)、4.88(bs,1H)、3.65(bs,2H)、3.51(bs,2H)、3.21〜3.18(m,1H)、3.01(1H,水のピークに隠れて不明確)、2.39(s,3H)、2.02(bs,1H)、1.67〜1.58(m,4H)。
N,N−ジメチル−1H−インドール−6−カルボキサミドから、例28の合成経路と同様に調製した。薄黄色固体。収量:0.08g
HPLC−MS:m/z[M+H]+=419.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.08(s,2H)、8.82(s,1H)、8.25(s,1H)、7.81(d,1H,J=8Hz)、7.55(d,1H,J=7.2Hz)、7.31〜7.27(m,3H)、5.26(bs,1H)、5.09(d,1H,J=6.1Hz)、3.0(bs,6H)、2.37(s,3H)、1.54(d,3H,J=6.2Hz)。
メチル1−(5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、2ステップ、つまり、エステル加水分解およびカップリング試薬としてTBTUを用いたアミド化で得た。白色固体。収量:43mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.97分、m/z[M+H]+=461.9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.03(s,2H)、8.86(s,1H)、8.26(s,1H)、7.79(d,1H,J=8Hz)、7.52(d,1H,J=6.6Hz)、7.32〜7.22(m,3H)、6.91(bs,2H)、5.14〜5.11(m,1H)、4.87(bs,1H)、4.0(s,2H)、3.03(s,3H)、2.4(s,3H)、1.58(d,3H,J=6.1Hz)。
モノペルオキシフタル酸マグネシウム(1.04g、2.11mmol)を、THF(36mL)中の(1−(5−(4−イソプロピルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.250g、0.52mmol)の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20mL)およびブライン(1×10mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、2.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製し、続いて、分取用TLC[2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。薄黄色固体。収量:80mg(理論値の30%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.26分、m/z[M+H]+=506.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.64(s,2H)、8.96(s,1H)、8.92(s,1H)、8.65(d,J=5Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,1H)、7.5(d,J=8.2Hz,1H)、7.38(d,J=4.8Hz,1H)、3.65(bs,8H)、3.39(s,3H)、3.05〜2.98(m,1H)、1.29(d,J=6.9Hz,6H)。
(1−(5−(4−エチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.19g、0.41mmol)から、合成例324と同様に調製した。白色固体。収量:80mg(理論値の40%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.12分、m/z[M+H]+=492.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.62(s,2H)、8.95(s,1H)、8.92(s,1H)、8.63(d,J=4.9Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.52(d,J=8.9Hz,1H)、7.35(d,J=4.5Hz,1H)、3.64(bs,8H)、3.44(s,3H)、2.73(q,J=7.5Hz,2H)、1.28(t,J=7.5Hz,3H)。
(1−(5−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.2g、0.406mmol)を、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。白色固体。収量:0.12g(理論値の56%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.35分、m/z[M+H]+=525.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.23(s,2H)、8.93(s,1H)、8.9(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.5(d,1H,J=8.2Hz)、7.38〜7.31(m,2H)、7.09〜7.06(m,1H)、4.12(q,2H,J=6.9Hz)、3.64(bs,8H)、3.39(s,3H)、1.36(t,3H,J=6.9Hz)。
(1−(5−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.250g、0.53mmol)から、合成例324と同様に、モノペルオキシフタル酸マグネシウムで酸化することによって得た。白色固体。収量:0.17g(理論値の64%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.10分、m/z[M+H]+=504.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.61(s,2H)、8.95(s,1H)、8.91(s,1H)、8.54(d,J=4.8Hz,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.5(d,J=8.1Hz,1H)、7.2(d,J=4.6Hz,1H)、3.65(bs,8H)、3.47(s,3H)、2.0(bs,1H)、1.14(bs,2H)、0.98(bs,2H)。
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキサミド(0.17g、0.367mmol)を、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化した。白色固体。収量:0.08g(理論値の44%)
HPLC−MS(方法7):Rt=7.52分、m/z[M+H]+=496.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.16(s,2H)、8.94(s,1H)、8.89(s,1H)、8(d,J=8.1Hz,1H)、7.58〜7.5(m,2H)、7.34〜7.24(m,2H)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.34(s,3H)、3.0(s,3H)、2.41(s,3H)。
(1−(5−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンから、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって調製した。薄黄色固体。収量:0.13g(理論値の53%)
HPLC−MS(方法7):Rt=7.86分、m/z[M+H]+=522.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.58(s,2H)、8.95(s,1H)、8.92(s,1H)、8.68(d,J=4.9Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.01(d,1H,J=8.1Hz)、7.57〜7.49(m,2H)、5.03(bs,1H)、3.67(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.35(s,3H)、1.55(s,6H)。
(1−(5−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(0.2g、0.42mmol)から、モノペルオキシフタル酸マグネシウムで酸化することによって得た。白色固体。収量:80mg(理論値の38%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.65分、m/z[M+H]+=508.3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.62(s,2H)、8.95(s,1H)、8.92(s,1H)、8.69(d,J=4.9Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.52〜7.47(m,2H)、5.54(bs,1H)、4.85〜4.84(m,1H)、3.65(bs,8H)、3.39(s,3H)、1.43(d,3H,J=6.5Hz)。
331a)メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−6−カルボキシレート
メチル1H−インドール−6−カルボキシレートから、プロトコル27a)〜c)と同様にして、3段階の化学的ステップで調製した。白色固体。収量:4.5g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.30分、m/z[M+H]+=362.0
炭酸カリウム(0.915g、6.62mmol)および2−フルオロ−5−エチルフェニルボロン酸(0.742g、4.14mmol)を、室温で、2−メチル−2−ブタノール/水(44mL、10:1)中の331a)(0.8g、2.2mmol)の溶液に添加した。反応装置をアルゴン雰囲気下に設置し、(Ataphos)2PdCl2(0.156g、0.22mmol)を導入した。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1〜2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.5g(理論値の56%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.83分、m/z[M+H]+=406.3
デス・マーチン・ペルヨージナン(0.541g、1.27mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(25mL)中の331b)(0.345g、0.85mmol)の溶液に添加した。得られた混合物をこの温度で3時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。フィルターをジクロロメタン(2×30mL)ですすぎ、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。薄黄色固体。収量:0.32g(理論値の93%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.23分、m/z[M+H]+=404.2
臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、0.45mL、1.33mmol)を、0℃で、THF(70mL)中の331c)(0.36g、0.89mmol)の溶液に添加し、得られた混合物をこの温度で6時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、0〜1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。薄黄色固体。収量:0.22g(理論値の59%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.93分、m/z[M+H]+=420.2
水酸化リチウム一水和物(33mg、0.786mmol)を、THF/水(1:1、10mL)中の331d)(0.22g、0.524mmol)の氷冷懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。THFを留去し、残渣を水(5mL)で希釈し、飽和硫酸水素ナトリウム溶液で酸性化した。析出する固体を濾別し、水で洗浄した。残存する湿分を、トルエンを繰り返し共沸蒸留することによって除去した。白色固体。収量:0.17g(理論値の80%)
HPLC−MS(方法5):Rt=2.93分、m/z[M+H]+=406.3
N−メチルモルホリン(0.107mL、0.986mmol)、TBTU(0.191g、0.592mmol)、および2−(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩(0.123g、0.986mmol)を、DMF(4mL)中の331e)(0.2g、0.493mmol)の氷冷懸濁液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、氷冷水で希釈した。析出物を濾別し、ジクロロメタンに溶解した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、4%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製し、続いて、分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:65mg(理論値の28%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.13分、m/z[M+H]+=476.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.05(s,2H)、8.86(s,1H)、8.26(s,1H)、7.81(d,1H,J=8.0Hz)、7.56(d,1H,J=7.6Hz)、7.32〜7.24(m,3H)、6.92(bs,2H)、5.13〜5.1(m,1H)、4.88(bs,1H)、4.0(s,2H)、3.03(s,3H)、2.74〜2.69(m,2H)、1.58(d,3H,J=6.0Hz)、1.27(t,3H,J=7.2Hz)。
メチル3−(ヒドロキシメチル)−1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、例331と同様にして、標的化合物を合成した。基質であるメチル3−(ヒドロキシメチル)−1−(5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボキシレートは、メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−6−カルボキシレートから、141a)およびb)で記載した化学反応を適用して得た。白色固体。収量:0.12g
HPLC−MS(方法7):Rt=2.64分、m/z[M+H]+=443.4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.44(s,2H)、8.86(s,1H)、8.59(d,1H,J=5.2Hz)、8.27(s,1H)、7.93(s,1H)、7.79(d,1H,J=8Hz)、7.3(d,1H,J=8.0Hz)、7.26(d,1H,J=4.8Hz)、6.9(bs,2H)、5.15〜5.09(m,1H)、4.86(d,1H,J=4.8Hz)、4.01(s,2H)、3.04(s,3H)、2.44(s,3H)、1.58(d,3H,J=6.4Hz)。
333a)メチル1−(5−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(1.7g、4.49mmol)および2−クロロ−4−シクロプロピルピリジン(1.03g、6.73mmol)から、手順141a)およびb)と同様にして合成した。白色固体。収量:1.2g(理論値の64%)
HPLC−MS(方法7):Rt=11.53分、m/z[M+H]+=417.3
ジクロロメタン(10mL)中のN1,N2−ビス(2−((R)−4−イソプロピル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)フェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(6.95mg、0.014mmol)およびMn(OTf)2(5.09mg、0.014mmol、この配位子の合成および適用については、Dai. W.ら、Org. Lett. 2013、15、5658;Dai. W.ら、Org. Lett. 2013、15、4138参照)を、室温で3時間撹拌した。333a)(0.3g、0.721mmol)、酢酸(0.263mL、4.61mmol)、および30%過酸化水素水溶液(0.147mL、1.47mmol)を室温で添加し、得られた混合物を直ちに氷浴で5〜8℃に冷却した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチし、15分間さらに撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、1.5%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.14g(理論値の45%)。エナンチオマー過剰率:>99%(キラルHPLC)
HPLC−MS(方法7):Rt=8.48分、m/z[M+H]+=433.4
333b)から、手順331e)およびf)と同様にして、エステル加水分解およびアミド化反応を含む2ステップで、標的化合物を得た。白色固体。収量:0.08g
HPLC−MS(方法7):Rt=6.11分、m/z[M+H]+=489.3
比旋光度:[α]589 25=−25.22°(c.0.23、DMSO)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.53(s,2H)、8.96(s,1H)、8.72(s,1H)、8.55(d,1H,J=4.8Hz)、7.98(d,1H,J=7.6Hz)、7.81(s,1H)、7.42(d,1H,J=7.7Hz)、7.17(s,1H)、6.92(bs,2H)、4.01(s,2H)、3.07(s,3H)、3.04(s,3H)、2.05〜2.01(m,1H)、1.14〜1.12(m,2H)、0.97(bs,2H)。
合成例333と同様に調製した。白色固体。収量:70mg
UPLC−MS:m/z[M+H]+=524.1
比旋光度:[α]589 25=−48.19°(c.0.38、クロロホルム)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18〜9.15(m,2H)、8.95(s,1H)、8.78〜8.76(m,1H)、8.05〜7.99(m,1H)、7.78〜7.77(m,1H)、7.64〜7.61(m,1H)、7.48〜7.32(m,3H)、7.15〜7.12(m,1H)、5.18(s,1H)、4.08(s,1H)、3.87(s,1H)、3.08(s,3H)、3(s,3H)、1.49(s,6H)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレート(1g、2.64mmol)および(5−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)ボロン酸(1.09g、7.92mmol)を、手順331b)に従ってカップリングさせた。残りのステップは、合成例333と同様にして実施した。白色固体。白色固体。収量:0.2g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.89分、m/z[M+H]+=506.3
比旋光度:[α]589 25=−51.6°(c.0.5、クロロホルム)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.12(s,2H)、8.94(s,1H)、8.72(s,1H)、7.98(d,1H,J=8.1Hz)、7.44(d,2H,J=6.7Hz)、7.24(d,2H,J=8.1Hz)、6.92(bs,2H)、4.0(s,2H)、3.06(s,3H)、3.03(s,3H)、2.05〜2.03(m,1H)、1.0〜0.98(m,2H)、0.78〜0.77(m,2H)。
336a)(R)−tert−ブチル(1−(1H−インドール−6−カルボニル)ピロリジン−3−イル)カルバメート
EDC・HCl(17.7g、93.00mmol、1.5当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(4.2g、31.01mmol、0.5当量)、続いてトリエチルアミン(28.7mL、204mmol、3.3当量)を、室温で、乾燥DMF(50mL)中の1H−インドール−6−カルボン酸(10g、62.03mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(13.86g、74.44mmol、1.2当量)を10分後に添加し、室温で16時間撹拌を継続した。反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、析出する固体を濾別し、水(50mL)および石油エーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量:11.0g(理論値の55%)
質量分析:m/z:[M+H]+=330.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.44(s,1H)、7.64(d,J=7.6Hz,2H)、7.31(t,J=2.8Hz,1H)、6.57(t,J=2.2Hz,1H)、4.66〜4.59(m,1H)、4.30〜4.11(m,1H)、3.92〜3.38(m,3H)、2.23〜2.04(m,1H)、1.92〜1.85(m,1H)、1.61〜1.46(m,2H)、1.39〜1.27(m,9H)。
ジメチルスルファン(2.0mL、26.74mmol、1.1当量)を、0℃で、ジクロロメタン(20mL)中のN−クロロスクシンアミド(3.55g、26.74mmol、1.1当量)の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物を−20℃に冷却し、ジクロロメタン(50mL)中の化合物336a)(8.0g、24.31mmol、1.0当量)を、この温度で滴下添加し、次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をキシレン(30mL)に溶解し、120℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し(50mL)、有機相を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、酢酸エチル/石油エーテル=1:4]によって精製した。収量:5.5g(理論値の60%)
質量分析:m/z:[M+H]+=376.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.74(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.37(d,J=2.8Hz,1H)、7.32〜7.30(m,1H)、4.84〜4.67(m,1H)、4.31〜4.16(m,1H)、4.01〜3.35(m,5H)、2.36(s,3H)、2.23〜2.10(m,1H)、1.92〜1.85(m,1H)、1.39〜1.27(m,9H)。
DMF(10mL)中の化合物336b)(500mg、1.33mmol、1.0当量)、2−クロロ−5−(4−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン(300mg、1.46mmol、1.1当量)、およびカリウムtert−ブチレート(225mg、1.99mmol、1.5当量)を、120℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、冷水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1:1]によって精製した。収量:320mg(理論値の44%)。
質量分析:m/z:[M+H]+=545.3
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.29(s,2H)、9.10(s,1H)、8.60(d,J=5.2Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.52〜7.47(m,1H)、7.17(d,J=4.8Hz,1H)、5.30(s,1H)、4.85〜4.73(m,1H)、4.41〜4.25(m,1H)、3.91〜3.75(m,2H)、3.71〜3.48(m,1H)、2.51(s,3H)、2.47(s,3H)、2.36〜2.21(m,1H)、2.19〜2.12(m,1H)、1.49〜1.37(m,9H)。
溶融範囲:154〜158℃
HPLC−MS(方法12):Rt=4.66分、m/z[M+H]+=475.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃,δppm):9.51(s,2H)、9.02(s,1H)、8.74(s,1H)、8.59(d,J=4.8Hz,1H)、8.00〜7.96(m,2H)、7.51(dd,J=8.4Hz,J=1.0Hz,1H)、7.28(d,J=4.8Hz,1H)、3.73〜3.50(m,6H)、3.30〜3.28(m,1H)、3.03(s,3H)、2.43(s,3H)、2.09〜2.04(m,1H)、1.76〜1.71(m,1H)。
白色固体。収量:75mg
溶融範囲:160〜163℃
HPLC−MS(方法12):Rt=4.82分、m/z[M+H]+=475.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃,δppm):9.52(s,2H)、9.01(s,1H)、8.73(s,1H)、8.61(d,J=4.8Hz,1H)、7.99〜7.97(m,2H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(d,J=5.2Hz,1H)、3.66〜3.61(m,2H)、3.57〜3.46(m,2H)、3.20〜3.10(m,1H)、3.05(s,3H)、2.80〜2.71(m,2H)、2.02〜1.62(m,4H)、1.31〜1.24(m,3H)。
白色固体。収量:65mg
溶融範囲:264〜268℃
HPLC−MS(方法12):Rt=4.97分、m/z[M+H]+=489.3
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,90℃,δppm):9.54(s,2H)、9.02(s,1H)、8.74(s,1H)、8.63(d,J=5.1Hz,1H)、8.00〜7.97(m,2H)、7.51(dd,J=8.1Hz,J=1.5Hz,1H)、7.34(dd,J=5.1Hz,J=1.5Hz,1H)、3.65〜3.61(m,3H)、3.55〜3.53(m,2H)、3.22〜3.18(m,1H)、3.05(s,3H)、2.02〜1.96(m,3H)、1.67〜1.65(m,1H)、1.32(d,J=7.2Hz,6H)。
淡黄色固体。収量:65mg
溶融範囲:278〜281℃
HPLC−MS(方法12):Rt=4.84分、m/z[M+H]+=487.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):δppm):9.58(s,2H)、9.05(s,1H)、8.79(s,1H)、8.55(d,J=4.8Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.55〜7.51(m,1H)、7.21〜7.19(m,1H)、3.67〜3.58(m,6H)、3.25〜3.18(m,1H)、3.08(s,3H)、2.06〜1.91(m,2H)、1.71〜1.64(m,1H)、1.16〜1.12(m,2H)、1.11〜0.97(m,2H)。
合成例336と同様にして調製したが、0℃で、1.5当量のm−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化を実施した点が異なった。白色固体:収量:65mg
溶融範囲:157〜160℃
HPLC−MS(方法12):Rt=4.90分、m/z[M+H]+=477.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃,δppm):9.55(s,2H)、9.01(s,1H)、8.90(s,1H)、8.60(d,J=4.8Hz,1H)、7.99〜7.97(m,2H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(d,J=4.8Hz,1H)、3.71〜3.62(m,2H)、3.56〜3.43(m,2H)、3.33(s,3H)、3.15〜3.27(m,1H)、2.44(s,3H)、1.94〜2.13(m,1H)、1.76〜1.86(m,2H)、1.61〜1.74(m,1H)。
341a)(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
HATU(3.1g、8.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.6ml、20.6mmol)、およびピロリジン(0.6g、8.24mmol)を、DMF(20mL)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボン酸(2.5g、6.86mmol)の氷冷懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、砕氷でクエンチした。析出する固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。白色固体。収量:2.1g(理論値の73%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.80分、m/z[M+H]+=419.2
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.584g、2.3mmol)および酢酸カリウム(0.421g、4.29mmol)を、室温で、乾燥ジオキサン(35mL)中の341a)(0.6g、1.43mmol)の溶液に添加した。反応装置をアルゴンでフラッシュし、PdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で1時間撹拌した(出発材料が完全に消費された)。2−ブロモ−4−シクロプロピル−ピリジン(0.328g、2.14mmol)、炭酸カリウム(2M、2.5mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(83mg、0.071mmol)を順次添加し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.28g(理論値の43%)
HPLC−MS(方法5):Rt=4.06分、m/z[M+H]+=456.0
m−クロロペルオキシ安息香酸(77%、79mg、0.35mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中の341b)(0.2g、0.43mmol)の氷冷溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(25mL)で希釈した。有機相を飽和水素ナトリウム溶液(2×15mL)およびブライン(1×15mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカ、0〜2%メタノールを含むジクロロメタン]によって精製した。白色固体。収量:0.08g(理論値の39%)
HPLC−MS(方法5):Rt=3.06分、m/z[M+H]+=472.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、9.06(s,1H)、8.79(s,1H)、8.53(d,1H,J=4.8Hz)、8.01(d,1H,J=8.4Hz)、7.85(s,1H)、7.53(d,1H,J=8.0Hz)、7.19(d,1H,J=4.0Hz)、3.54〜3.48(m,4H)、3.08(s,3H)、2.03(bs,1H)、1.91〜1.83(m,4H)、1.22(bs,2H)、0.98(bs,2H)。
例341と同様に合成した。白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS:m/z[M+H]+=462.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.59(s,2H)、9.05(s,1H)、8.79(s,1H)、8.55(d,1H,J=5.6Hz)、8.01(d,1H,J=8.1Hz)、7.77(s,1H)、7.53(d,1H,J=8.0Hz)、7.07(bs,1H)、3.95(s,3H)、3.53〜3.48(m,4H)、3.08(s,3H)、1.91〜1.83(m,4H)。
例341と同様に合成した。白色固体。収量:0.11g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.99分、m/z[M+H]+=476.0
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.58(s,2H)、9.05(s,1H)、8.79(s,1H)、8.54(d,1H,J=5.3Hz)、8.01(d,1H,J=8.2Hz)、7.75(s,1H)、7.53(d,1H,J=8.5Hz)、7.04(bs,1H)、4.26〜4.24(m,2H)、3.54〜3.48(m,4H)、3.08(s,3H)、1.91〜1.83(m,4H)、1.39(t,3H,J=6.8Hz)。
メチル1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−カルボキシレートおよび1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノールから、例300について記載した合成戦略を採用して、(1−(5−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(ラセミ体、0.30g)を調製した。このラセミ体から、分取用キラルHPLCカラムによって単一エナンチオマーを得、単離されたエナンチオマーのエナンチオマー過剰率を、以下の分析法を用いて測定した。カラム:Chiralpak IA 4.6×250mm、5μm、注入量:2μL、移動相:ヘキサン/酢酸エチル/エタノール/ジエチルアミン=50/25/25/0.1、流速:1.0mL/分。
早期溶出エナンチオマー(例344):
白色固体。収量:80mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.94分、m/z[M+H]+=524.8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.22(s,2H)、8.94(d,2H,J=12.1Hz)、8.02(d,1H,J=8.2Hz)、7.71(d,1H,J=7.5Hz)、7.54〜7.50(m,2H)、7.41〜7.36(m,1H)、5.33(d,1H,J=4.3Hz)、4.84〜4.81(m,1H)、3.64(m,8H)、3.39(s,3H)、1.40(d,1H,J=6.4Hz)。
比旋光度:[α]589 25=+11.3°(c.0.4、クロロホルム)
分析用キラルHPLC法によって決定されたエナンチオマー過剰率:100%(Rt=13.56分)
後期溶出エナンチオマー(例345):
白色固体。収量:80mg
HPLC−MS(方法5):Rt=2.95分、m/z[M+H]+=525.0
分析用キラルHPLC法によって決定されたエナンチオマー過剰率:95.3%(Rt=15.54分)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.22(s,2H)、8.94(d,2H,J=12.5Hz)、8.02(d,1H,J=8.1Hz)、7.71(d,1H,J=7.2Hz)、7.52(d,2H,J=8.1Hz)、7.41(t,1H,J=9.5Hz)、5.34(d,1H,J=4.2Hz)、4.84〜4.81(m,1H)、3.66(m,8H)、3.39(s,3H)、1.40(d,1H,J=6.3Hz)。
比旋光度:[α]589 25=−11.9°(c.0.46、クロロホルム)。
白色固体:収量:95mg、
HPLC−MS(方法12):Rt=4.90分、m/z[M+H]+=466.3
溶融範囲:122〜126℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.18(d,J=1.6Hz,2H)、8.90(s,1H)、8.77(s,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.80〜7.76(m,1H)、7.57〜7.55(m,1H)、7.46〜7.39(m,3H)、3.68〜3.40(m,2H)、3.08(s,3H)、3.00〜2.66(m,6H)、2.45〜2.32(m,1H)、2.25〜2.12(m,2H)。
淡褐色固体。収量:95mg
HPLC−MS(方法12):Rt=4.90分、m/z[M+H]+=490.2
溶融範囲:141〜144℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃,δppm):9.14(s,2H)、8.94(s,1H)、8.74(s,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、7.78〜7.74(m,1H)、7.56〜7.52(m,1H)、7.42〜7.38(m,3H)、3.80〜3.31(m,4H)、3.32〜3.12(m,3H)、3.07(s,3H)、2.10〜1.79(m,4H)。
白色固体。収量:69mg
HPLC−MS(方法12):Rt=5.05分、m/z[M+H]+=490.2
溶融範囲:237〜240℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.19(s,2H)、9.02(s,1H)、8.79(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.81〜7.76(m,1H)、7.58〜7.39(m,4H)、4.62〜4.50(m,1H)、4.05〜3.95(m,1H)、3.08(s,3H)、2.98〜2.80(m,2H)、2.75〜2.55(m,2H)、1.95〜1.75(m,4H)。
白色固体。収量:65mg
HPLC−MS(方法5):Rt=3.15分、m/z[M+H]+=493.0
[α]589 25=−35.9°(c.0.51、クロロホルム)
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンから、2ステップ、つまり、触媒として(AtaPhos)2PdCl2を用いた鈴木反応およびm−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化で調製した。薄黄色固体。収量:0.15g
HPLC−MS(方法5):Rt=3.35分、m/z[M+H]+=495.2(MW計算値494.54)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.21(s,2H)、8.93(s,1H)、8.9(s,1H)、7.99(d,1H,J=8.1Hz)、7.59(d,1H,J=7.3Hz)、7.5(d,1H,J=8.3Hz)、7.34〜7.29(m,2H)、3.63(bs,8H)、3.38(s,3H)、2.39(s,3H)。
ラセミ体の合成例142から、分取用キラルHPLCによって単一エナンチオマーを得、単離されたエナンチオマーのエナンチオマー過剰率を、以下の分析法を用いて測定した。カラム:Chiralpak IC 4.6×250mm、5μm、注入量:2μL、移動相:ジクロロメタン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン=90/10/0.1、流速:1.0mL/分。
早期溶出エナンチオマー(例351):
白色固体。収量:0.45g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.60分、m/z[M+H]+=462.1(MW計算値461.54)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.57(s,2H)、8.95(s,1H)、8.79(s,1H)、8.6(d,1H,J=4.9Hz)、8.05〜8.03(m,2H)、7.42(d,1H,J=8.7Hz)、7.31(d,1H,J=4.8Hz)、3.65(bs,8H)、3.08(s,3H)、2.44(s,3H)。
比旋光度:[α]589 25=+63.6°(c.0.502、クロロホルム)
分析用キラルHPLC法によって決定されたエナンチオマー過剰率:100%(Rt=21.95分)
後期溶出エナンチオマー(例352):
白色固体。収量:0.43g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.59分、m/z[M+H]+=462.3(MW計算値461.54)
比旋光度:[α]589 25=−61.4°(c.0.51、クロロホルム)
分析用キラルHPLC法によって決定されたエナンチオマー過剰率:100%(Rt=39.47分)
(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノンを、m−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して対応するスルホンとし、これを次いで、手順244a)と同様にして鈴木反応に供した。白色固体。収量:0.12g
HPLC−MS(方法5):Rt=2.99分、m/z[M+H]+=478.3(MW計算値477.54)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃,δppm):9.57(s,2H)、8.94(s,1H)、8.92(s,1H)、8.61(d,1H,J=4.8Hz)、8.03〜8.01(m,2H)、7.49(d,1H,J=8.0Hz)、7.31(d,1H,J=4.8Hz)、3.68〜3.66(m,4H)、3.59〜3.58(m,4H)、3.35(s,3H)、2.46(s,3H)
354a)(3−ヨード−1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン
DMF(10mL)中の水酸化カリウム(422mg、7.543mmol、3.47当量)、ヨウ素(1.103g、4.347mmol、2.0当量)、および(1H−インドール−6−イル)(モルホリノ)メタノン(500mg、2.173mmol、1.0当量)を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。白色固体。収量:600mg(理論値の77%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):11.73(d,J=3.0Hz,1H)、7.67(d,J=2.5Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.15(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)、3.71〜3.41(m,8H)。
DMF(10mL)中のカリウムtert−ブトキシド(236mg、2.106mmol、1.5当量)、化合物354a)(500mg、1.404mmol、1.0当量)、および2−クロロ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン(292mg、1.404mmol、1.0当量)を、120℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[100〜200メッシュシリカ、酢酸エチル/石油エーテル=7:3]によって精製した。収量:400mg(理論値の53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.14(s,2H)、8.86(s,1H)、8.58(s,1H)、7.81〜7.72(m,1H)、7.59〜7.51(m,1H)、7.49〜7.45(m,1H)、7.44〜7.37(m,3H)、3.74〜3.52(m,8H)。
塩化リチウム(79.5mg、1.893mmol、3.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(109.3g、0.094mmol、0.1当量)を、アルゴン雰囲気下室温で保持したDMF(10mL)中の354b)(500mg、0.946mmol、1.0当量)およびトリブチル(シクロプロピル)スタンナン(376mg、1.136mmol、1.2当量)の溶液に添加した。次いで、混合物をマイクロ波照射下160℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム)。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取用HPLCによって精製した。白色固体。収量:70mg(理論値の16%)
溶融範囲:177〜181℃
HPLC−MS(方法6):Rt=12.29分、m/z[M+H]+=443.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):9.09(s,2H)、8.84(s,1H)、8.07(s,1H)、7.80〜7.73(m,2H)、7.55〜7.51(m,1H)、7.46〜7.34(m,2H)、7.33〜7.31(m,1H)、3.71〜3.41(m,8H)、2.08〜2.02(m,1H)、1.05〜0.92(m,2H)、0.81〜0.71(m,2H)。
hPDE4B1の活性を決定するためのcAMP HTRF(登録商標)アッセイ
3’,5’−環状アデノシン一リン酸(cAMP)から形成される5’−アデノシン一リン酸(5’−AMP)を定量することによって、ヒトPDE4B1の酵素活性に対する本化合物の阻害作用を測定した。Sf9細胞において発現させたヒト組換え酵素およびHTRF(ホモジニアス時間分解蛍光)検出法を、アッセイにおいて使用した。
Sf9細胞において発現させたヒト組換え酵素およびPerkinElmerによるTR−FRET検出法、LANCE(登録商標)Ultra cAMPキットを使用して、cAMPからの5’AMPの産生を測定することによって、ヒトPDE4B1の活性に対する本化合物の作用を定量した。ヒトPDE4B1酵素は、SignalChem Lifesciencesから購入した(カタログ番号P92−31BG、ロット番号H296−2)。
1.以下の一般式(I)を有する2,5−置換ピリミジン
A、B、Cはそれぞれ、互いに独立して、NまたはCHを表し、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ヒドロキシアルキル、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、SO x −(C 1 〜C 6 )−アルキルを表し、
xは、0、1または2であり、
Gは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換された、フェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、R 4 で置換されていてもよく、
R 4 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CO−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
Yは、OH、CN、SH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−チオハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルコキシ、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、CHO、CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、OCO(C 1 〜C 6 )−アルキル、CONH 2 、CONH−(C 1 〜C 6 )−アルキル、CON((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、OCO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、OCO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、NH−CO−(C 1 〜C 6 )アルキル、NH−CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−NH 2 、NH−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH 2 、N(C 1 〜C 6 )アルキル−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、NH−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )アルキル−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、S−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 H、SO 2 OH、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH 2 、−N=C=O、−S−CNであり、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルまたは−NH 2 のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R 2 およびR 3 は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキレン、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−CO 2 H、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−CONH 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−CONH(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−CON((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ヒドロキシアルキル−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキレン、基L 1 V、基L 2 Wを表すか、あるいは
R 2 およびR 3 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも1個の置換基X Q で置換された3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族残基Qを形成し、Qは、少なくとも1個の酸素、硫黄もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの1個もしくは複数の追加の窒素原子は、R 5 で置換されており、
X Q は、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、SH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 6 )−シアノアルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキレン、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−チオハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルコキシ、−NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 NH−CHO、NH−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−O(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−O(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−NH 2 、NH−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、NH−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、CHO、CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−NH 2 、CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、O−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、S−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、SOOH、SO 2 OH、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH 2 、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルまたは−NH 2 のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R 5 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CO−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
L 1 は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された(C 1 〜C 6 )−アルキレン基であり、
Vは、任意選択的に少なくとも1個の置換基X v で置換された3〜12員の単環式または二環式の脂肪族またはヘテロ脂肪族残基であり、ただし、単環式または二環式ヘテロ脂肪族残基中に1個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも1個は、R 6 で置換されており、
X V は、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、SH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 6 )−シアノアルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキレン、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−チオハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルコキシ、−NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルキレン−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 NH−CHO、NH−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−O(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−O(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−NH 2 、NH−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、NH−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、CHO、CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−NH 2 、CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、O−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、S−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、SOOH、SO 2 OH、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH 2 、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルまたは−NH 2 のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R 6 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CO−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
L 2 は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された(C 1 〜C 6 )−アルキレン基であり、
Wは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Zで置換された、フェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、
Zは、互いに独立して、ハロゲン、OH、CN、SH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル(C 1 〜C 6 )−チオハロアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルコキシ、−NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、NH−CHO、NH−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−NH 2 、NH−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、NH−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH 2 、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、NH−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、N(C 1 〜C 6 )−アルキル−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、CHO、CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−NH 2 、CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、O−CO−NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、O−CO−N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、S−(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 H、SO 2 OH、SO 2 NH 2 、SO 2 NH(C 1 〜C 6 )−アルキル、SO 2 N((C 1 〜C 6 )−アルキル) 2 、C(=N)−NH、NHC(=N)−NH 2 、−N=C=O、−S−CNを表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、CO 2 H、CO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキルまたは−NH 2 のうちの少なくとも1個で置換されていてもよい]。
2.Gが、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリルを表すか、または以下の基G1〜G45
アスタリスク(*)を付した部位は、ピリミジン環の4位への結合部位を示し、
uは、0、1、2、3、または4である]
のうちの1個を表す、上記1に記載の2,5−置換ピリミジン。
3.R 2 およびR 3 が、互いに独立して、水素、(C 1 〜C 4 )−アルキル、(C 1 〜C 4 )−ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CO 2 H、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CO 2 (C 1 〜C 4 )−アルキル、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CONH 2 、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CONH(C 1 〜C 2 )−アルキル)、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CON((C 1 〜C 2 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 4 )−ヒドロキシアルキル−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキレン、基L 1 V、基L 2 Wを表し、
L 1 は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された(C 1 〜C 4 )−アルキレン基であり、
Vは、以下の基V1〜V40
L 2 は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の任意選択的に置換された(C 1 〜C 4 )−アルキレンであり、
Wは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Zで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表す、
上記1または上記2に記載の2,5−置換ピリミジン。
4.R 2 およびR 3 が、互いに独立して、水素、(C 1 〜C 4 )−アルキル、(C 1 〜C 4 )−ヒドロキシアルキル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CO 2 H、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CO 2 (C 1 〜C 4 )−アルキル、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CONH 2 、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CONH(C 1 〜C 2 )−アルキル)、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−CON((C 1 〜C 2 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 4 )−アルキレン−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、(C 1 〜C 4 )−ヒドロキシアルキル−(C 3 〜C 6 )−シクロアルキレン、基L 1 Vを表し、
L 1 は、結合またはメチレンもしくはエチレンであり、
Vは、以下の基V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15〜V17、V23、V25、V26、V31〜V36、V38
上記1または上記2に記載の2,5−置換ピリミジン。
5.R 2 およびR 3 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基Q1〜Q27
上記1または上記2に記載の2,5−置換ピリミジン。
6.R 1 が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、SOCH 3 またはSO 2 CH 3 を表す、上記1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
7.R 1 が、メチルを表す、上記1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
8.R 1 が、SOCH 3 またはSO 2 CH 3 を表す、上記1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
9.R 1 が、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表す、上記1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
10.A、BおよびCがそれぞれ、CHを表す、上記1〜9のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
11.Gが、上記2に定義される、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換された基G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16またはG17を表し、最も好ましくは、Gが、G1、G2、G3、G4またはG5を表し、
Yが、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NH 2 、N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、CONH 2 、(C 1 〜C 4 )−アルキル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキルである、
上記2〜10のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
12.上記1〜11のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物を含有する医薬。
13.以下:関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、変形性関節症、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大症、COPD、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫、気管支拡張症、肺炎、肝線維症、全身性硬化症、強皮症、がん、血液がん、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、ならびに神経膠腫、2型糖尿病、メタボリック症候群、肥満/脂肪過多症、脂肪肝疾患(非アルコール誘発性)、および心血管疾患、特に、動脈硬化症、肺動脈性肺高血圧症、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症から選択される状態または疾患を治療するための医薬として使用するための、提示した形態、またはそれらの酸もしくは塩基の形態、または生理学的に認容性の塩の形態、またはそれらの溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、それらのラセミ体、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、または任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記1〜11のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
14.PDE4酵素の阻害によって治療することができる状態または疾患が、以下の群:関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患、増殖性疾患、粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、線維性スペクトルの疾患、がん、代謝性疾患、精神障害、ならびに末梢または中枢神経系の疾患から選択される、上記14に記載の医薬として使用するための化合物。
Claims (13)
- 以下の一般式(I)を有する2,5−置換ピリミジン
A、BおよびCはCHを表し、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、SOx−(C1〜C6)−アルキルを表し、
xは、0、1または2であり、
Gは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換された、フェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリール中に存在する窒素原子は、R4で置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキルであり、
Yは、互いに独立して、ハロゲン、OH、CN、SH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−チオハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CO(C1〜C6)−アルキル、OCO(C1〜C6)−アルキル、CONH2、CONH−(C1〜C6)−アルキル、CON((C1〜C6)−アルキル)2、OCO−NH(C1〜C6)−アルキル、OCO−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、NH−SO2−(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)アルキル−SO2−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2NH2、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2であり、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキルまたは−NH2のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R2およびR3は、互いに独立して、水素もしくは任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−アルキレン−CO2H、(C1〜C6)−アルキレン−CO2(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−CONH2、(C1〜C6)−アルキレン−CONH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−CON((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル−(C3〜C6)−シクロアルキレン、基L1V、基L2Wを表すか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に少なくとも1個の置換基XQで置換された3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロ脂肪族基Qを形成し、Qは、少なくとも1個の酸素、硫黄もしくはさらなる窒素原子をさらに含有してもよく、ただし、これらの1個もしくは複数の追加の窒素原子は、R5で置換されており、
XQは、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、−NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−NH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−CO(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO(C1〜C6)−アルキル、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CO(C1〜C6)−アルキル、O−CO(C1〜C6)−アルキル、CO−NH2、CO−NH(C1〜C6)−アルキル、CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2を表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキルまたは−NH2のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R5は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキルであり、
L1は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の(C1〜C6)−アルキレン基であり、
Vは、任意選択的に少なくとも1個の置換基Xvで置換された3〜12員の単環式の脂肪族基または3〜12員の単環式のヘテロ脂肪族基であり、ただし、単環式ヘテロ脂肪族基中に1個または複数の窒素原子が存在する場合、これらの窒素原子の少なくとも1個は、R6で置換されており、
XVは、互いに独立して、=O(カルボニル)、ハロゲン、OH、CN、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ヒドロキシアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)−アルキレン、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C6)−ハロアルコキシ、−NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキレン−NH(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキレン−N((C1〜C6)−アルキル)2、NH−CO(C1〜C6)−アルキル、N(C1〜C6)−アルキル−CO(C1〜C6)−アルキル、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキル、CO(C1〜C6)−アルキル、O−CO(C1〜C6)−アルキル、CO−NH2、CO−NH(C1〜C6)−アルキル、CO−N((C1〜C6)−アルキル)2、SO2−(C1〜C6)−アルキル、SO2NH(C1〜C6)−アルキル、SO2N((C1〜C6)−アルキル)2を表し、ここで、上記のアルキル鎖は、以下の置換基OH、CN、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、CO2H、CO2(C1〜C6)−アルキルまたは−NH2のうちの少なくとも1個で置換されていてもよく、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキルであり、
L2は、アミド窒素に接続している結合または分岐鎖もしくは直鎖の(C1〜C6)−アルキレン基であり、
Wは、フェニルまたは少なくとも1個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含有する5員もしくは6員のヘテロアリールである]。 - R2およびR3が、互いに独立して、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C4)−アルコキシ(C1〜C4)−アルキレン、(C1〜C4)−アルキレン−CO2H、(C1〜C4)−アルキレン−CO2(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキレン−CONH2、(C1〜C4)−アルキレン−CONH(C1〜C2)−アルキル)、(C1〜C4)−アルキレン−CON((C1〜C2)−アルキル)2、(C1〜C4)−アルキレン−(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル−(C3〜C6)−シクロアルキレン、基L1V、基L2Wを表し、
L1は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の(C1〜C4)−アルキレン基であり、
Vは、以下の基V1〜V40
のうちの1個であり、
L2は、結合、または分岐鎖もしくは直鎖の(C1〜C4)−アルキレンであり、
Wは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリルを表す、
請求項1または請求項2に記載の2,5−置換ピリミジン。 - R2およびR3が、互いに独立して、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル、(C1〜C4)−アルコキシ(C1〜C4)−アルキレン、(C1〜C4)−アルキレン−CO2H、(C1〜C4)−アルキレン−CO2(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルキレン−CONH2、(C1〜C4)−アルキレン−CONH(C1〜C2)−アルキル)、(C1〜C4)−アルキレン−CON((C1〜C2)−アルキル)2、(C1〜C4)−アルキレン−(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C4)−ヒドロキシアルキル−(C3〜C6)−シクロアルキレン、基L1Vを表し、
L1は、結合またはメチレンもしくはエチレンであり、
Vは、以下の基V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15〜V17、V23、V25、V26、V31〜V36、V38
のうちの1個である、
請求項1または請求項2に記載の2,5−置換ピリミジン。 - R1が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、SOCH3またはSO2CH3を表す、請求項1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
- R1が、メチルを表す、請求項1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
- R1が、SOCH3またはSO2CH3を表す、請求項1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
- R1が、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表す、請求項1〜5のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
- Gが、請求項2に定義される任意選択的に少なくとも1個の置換基Yで置換された基G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16またはG17を表し、
Yが、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NH2、N((C1〜C4)−アルキル)2、CONH2、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、(C3〜C6)−シクロアルキルである、
請求項2〜9のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。 - 請求項1〜10のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物を含有する医薬。
- 以下:関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、変形性関節症、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの急性および慢性炎症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大症、COPD、慢性気管支炎、喘息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性副鼻腔炎、気腫、咳嗽、胞隔炎、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫、気管支拡張症、肺炎、肝線維症、全身性硬化症、強皮症、がん、血液がん、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、ならびに神経膠腫、2型糖尿病、メタボリック症候群、肥満/脂肪過多症、脂肪肝疾患(非アルコール誘発性)、および心血管疾患、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症から選択される状態または疾患を治療するための医薬として使用するための、一般式(I)により表される形態、またはそれらの酸もしくは塩基の形態、または生理学的に認容性の塩の形態、またはそれらの溶媒和物の形態にあり、任意選択的に、それらのラセミ体、それらの純粋な立体異性体の形態、または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1〜10のいずれか一つに記載の2,5−置換ピリミジン。
- PDE4酵素の阻害によって治療することができる、以下の群:関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患、増殖性疾患、粘液産生の上昇を伴う呼吸器または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、線維性スペクトルの疾患、がん、代謝性疾患、精神障害、ならびに末梢または中枢神経系の疾患から選択される状態または疾患を治療するための、請求項11に記載の医薬。
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