CN111868051A - 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物和相关方面。

Description

作为CTPS1抑制剂的氨基嘧啶衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的化合物、制备此类化合物的方法、相关的中间体，包含此类化合物的组合物以及此类化合物作为胞苷三磷酸合酶1抑制剂的用途，特别是在治疗或预防与细胞增殖相关的疾病中的用途。
发明背景
核苷酸是细胞代谢过程(例如脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)合成)的关键结构单元。有两类核苷酸，分别含有嘌呤或嘧啶碱基，两者对代谢过程都很重要。基于此，已经开发了针对核苷酸合成的不同方面的许多疗法，其中一些抑制嘌呤核苷酸和一些嘧啶核苷酸的产生或同时抑制它们两者产生。
嘧啶核苷酸胞苷5′三磷酸(CTP)不仅为DNA和RNA合成代谢、而且还为磷脂和蛋白质的唾液酸化所需的前体。CTP来自两个来源：挽救途径和重新合成途径，这取决于两种酶，即CTP合酶(或合成酶)1和2(CTPS1和CTPS2)(Evans和Guy 2004；Higgins，等人2007；Ostrander，等人1998)。
CTPS1和CTPS2催化尿苷三磷酸(UTP)和谷氨酰胺转化成尿苷三磷酸(CTP)和L-谷氨酸盐：
Figure BDA0002688630450000011
两种酶都具有两个结构域，即N-末端合成酶结构域和C-末端谷氨酰胺酶结构域(Kursula，等人2006)。合成酶结构域将磷酸酯从三磷酸腺苷(ATP)转移至UTP的4-位，以生成活化的中间体4-磷酸-UTP。谷氨酰胺酶结构域通过具有保守的活性位点半胱氨酸的共价硫酯中间体从谷氨酰胺生成氨，从而产生谷氨酸盐。该铵经由隧道从谷氨酰胺酶结构域转移至合成酶结构域，或者可以衍生自外部铵。然后该氨被合成酶结构域用来从4-磷酸-UTP生成CTP(Lieberman，1956)。
尽管CTPS作为人类和其他真核生物中的两种同功酶CTPS1和CTPS2存在，但尚未充分阐明这两种同功酶之间的功能差异(van Kuilenburg，等人2000)。
免疫系统提供了免受感染的保护，因此已进化为对个体可能暴露其中的多种病原体做出快速反应。这种反应可以采取多种形式，但是免疫种群的扩展和分化是关键因素，且由此与细胞快速增殖密切相关。在这种情况下，CTP合酶活性显然在DNA合成和活化后淋巴细胞的快速扩增中起重要作用(Fairbanks，等人1995；van den Berg，等人1995)。
强有力的临床验证表明，CTPS1是人类淋巴细胞增殖中的关键酶，伴随着该酶功能缺失的纯合突变(rs145092287)的鉴定，该突变引起明显且危及生命的免疫缺陷，其特征在于活化T-和B细胞响应于受体介导的活化的增殖的能力受损。活化的CTPS1缺陷细胞显示CTP水平降低。通过表达野生型CTPS1或添加胞苷，可以在缺乏CTPS1的细胞中恢复正常的T细胞增殖。发现在静止的淋巴细胞中CTPS1表达低，但是在活化这些细胞后迅速上调。CTPS1在其他组织中的表达通常较低。CTPS2显然在各种细胞和组织中普遍表达，但水平很低，而仍在患者体内完整的CTPS2不能补偿突变的CTPS1，支持CTPS1是患者中受影响的免疫人群的关键酶(Martin，等人2014)。
总体而言，这些发现启示，CTPS1为满足几种重要的免疫细胞群要求的CTP的供应必不可少的关键酶。
正常情况下，免疫反应受到严格调节，以确保免受感染，同时控制针对宿主组织的任何反应。在某些情况下，对该过程的控制可能无效，从而导致免疫介导的病理学情况。认为广泛的人类疾病归因于免疫系统的不同元素介导的这种不适当的反应。
考虑到细胞群(例如T和B淋巴细胞)在多种自身免疫和其他疾病中的作用，CTPS1代表了新型免疫抑制剂的目标。因此，抑制CTPS1提供了一种抑制活化的淋巴细胞和所选的某些其他免疫细胞群的新方法，例如，通过人突变患者的表型突出显示了天然杀伤细胞、粘膜相关不变T(MAIT)和不变天然杀伤T细胞(Martin，等人2014)。
癌症可以影响多种细胞类型和组织，但根本原因在于细胞分裂控制失灵。该过程非常复杂，需要谨慎地协调多个途径，其中许多仍待充分表征。细胞分裂需要细胞DNA和其他成分的有效复制。多年来，通过靶向核酸合成来干扰细胞的复制能力一直是癌症疗法中的核心方法。以这种方式起作用的疗法的例子是6-硫鸟嘌呤、6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨和培美曲塞。
如上所述，提供核酸复制的关键结构单元所牵涉的途径为嘌呤和嘧啶合成途径，并且已观察到嘧啶的生物合成在肿瘤和赘生性细胞中被上调。
尽管在患者中观察到异质性，但CTPS活性在血液和非血液来源的多种肿瘤类型中均上调。在高酶水平和对化疗剂的抗性之间也建立了联系。
目前，尚不完全清楚CTPS1和CTPS2在癌症中可能发挥的确切作用。已经开发了几种非选择性CTPS抑制剂用于I/II期临床试验的肿瘤学适应症，但由于毒性和功效问题而被终止。
大多数已开发的抑制剂为核苷-类似物前药(3-脱氮尿苷，CPEC，carbodine)，它们通过参与嘧啶生物合成的激酶转化为活性三磷酸化代谢物：尿苷/胞苷激酶、核苷单磷酸激酶(NMP-激酶)和核苷二磷酸激酶(NDP-激酶)。其余的抑制剂(阿西维辛acivicin，DON)为是谷氨酰胺的反应性类似物，其不可逆地抑制CTPS的谷氨酰胺酶结构域。还报道吉西他滨对CTPS具有一定的抑制活性(McClusky等人，2016)。
因此，CTPS显然是癌症领域的重要靶标。所有上述化合物的性质使得对其他途径的作用可能有助于它们显示出抑制肿瘤的功效。
因此，选择性CTPS抑制剂提供了一种有吸引力的治疗肿瘤的替代方法。根据它们对这些酶的相对依赖性的不同，具有针对CTPS1和CTPS2的不同效力的化合物可能会提供靶向不同肿瘤的重要机会。
还启示CTPS1在血管损伤或手术后在血管平滑肌细胞增殖中起作用(Tang，等人2013)。
迄今为止，尚未开发出选择性的CTPS1抑制剂。最近，已经鉴定出CTPS1选择性抑制肽CTpep-3。但是，CTpep-3的抑制作用在无细胞试验中可见，但在细胞环境中却没有。不过，这并不出乎意料，因为该肽不太可能进入细胞，因此不容易被开发为治疗剂(Sakamoto，等人2017)。
总之，现有的信息和数据有力地启示，CTPS1抑制剂将减少许多免疫和癌细胞群的增殖，并可能影响其他选定的细胞类型，例如还有血管平滑肌细胞。因此，可以预期CTPS1的抑制剂在广泛的适应症中具有治疗或预防的用途，其病理学情况由这些人群驱动。
CTPS1抑制剂代表了抑制各种组织中免疫系统所选成分以及相关病理学情况或病理学病症的新方法，这些病理学情况或病理学病症通常是指例如移植细胞和组织的排斥、移植物相关疾病或障碍、过敏症和自身免疫性疾病。此外，CTPS1抑制剂还可以在一定范围的癌症适应症以及增强从血管损伤或手术中的恢复以及降低与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率方面提供治疗潜能。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000031
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3或CF3取代；
R2为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、C1-2卤代烷基或OC1-2卤代烷基；
R3为H、卤素、CH3、OCH3、CF3或OCF3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-：
R4和R5可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基和NR21R22；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、Cl、C1-2烷基、CF3、OCH3或CN；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷基OH、SO2C1-2烷基、C(O)N(C1-2烷基)2、NHC(O)C1-3烷基或NR23R24；且
当A为-NHC(＝O)-：
R12可以另外选自CN、OCH2CH2N(CH3)2和包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基，或R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)；
R13为H或卤素；
R21为H、C1-5烷基、C(O)C1-5烷基、C(O)OC1-5烷基；
R22为H或CH3；
R23为H或C1-2烷基；且
R24为H或C1-2烷基。
适合地，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000041
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基。
本发明还提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000051
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基。
本发明还提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000052
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R2为H、C1-2烷基或C1-2卤代烷基；
R3为H、卤素或CH3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素和OC1-6烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN或C2-4烯基；且
R13为H。
可以提供式(I)化合物，其为盐和/或溶剂化物和/或其衍生物形式。适合地，可以提供式(I)的化合物，其为药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物形式。特别地，可以提供式(I)的化合物，其为药学上可接受的盐和/或溶剂化物形式，例如药学上可接受的盐。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物，其用作药物，特别是用于抑制受试者的CTPS1，或预防或治疗相关疾病或障碍，例如其中T细胞和/或B细胞增殖减少可能为有益的那些。
还提供了用于抑制受试者的CTPS1或预防或治疗相关疾病或障碍、例如其中T细胞和/或B细胞增殖减少可能为有益的那些的方法，通过向有此需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或衍生物来进行。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物在制备用于抑制受试者的CTPS1或预防或治疗相关疾病或障碍、例如其中T细胞和/或B细胞增殖减少可能为有益的那些的药物中的用途。
适合地，所述疾病或障碍选自：炎症性皮肤病，例如银屑病或扁平苔藓；急性和/或慢性GVHD，例如类固醇抵抗急性GVHD；急性淋巴细胞增生综合征(ALPS)；系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤狼疮；和移植。此外，所述疾病或障碍可以选自重症肌无力、多发性硬化和硬皮病/系统性硬化病。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物，用于治疗癌症。
还提供了用于治疗受试者的癌症的方法，通过向有此需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或衍生物来进行。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物，用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力和降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。
还提供了用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力和降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率的方法，通过向有此需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或衍生物来进行。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物在制备用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力和降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率的药物中的用途。
还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
还提供了用于制备式(I)的化合物和用于制备式(I)的化合物中使用的新的中间体的方法。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000071
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3或CF3取代；
R2为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、C1-2卤代烷基或OC1-2卤代烷基；
R3为H、卤素、CH3、OCH3、CF3或OCF3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基和NR21R22；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、Cl、C1-2烷基、CF3、OCH3或CN；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷基OH、SO2C1-2烷基、C(O)N(C1-2烷基)2、NHC(O)C1-3烷基或NR23R24；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R12可以另外选自CN、OCH2CH2N(CH3)2和包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基，或R12与所连接氨原子一起形成N-氧化物(N+-O-)；
R13为H或卤素；
R21为H、C1-5烷基、C(O)C1-5烷基、C(O)OC1-5烷基；
R22为H或CH3；
R23为H或C1-2烷基；且
R24为H或C1-2烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
适合地，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002688630450000081
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
本发明还提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002688630450000091
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002688630450000092
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R2为H、C1-2烷基或C1-2卤代烷基；
R3为H、卤素或CH3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素和OC1-6烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN或C2-4烯基；且
R13为H；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
如本文所用，术语‘烷基，例如在C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基或C1-6烷基中，无论单独地或形成较大基团的组成部分，例如O烷基(例如OC1-3烷基、OC1-4烷基和OC1-5烷基)，均为饱和指定数量碳原子的直链或支链完全饱和烃链。烷基的实例包括C1-5烷基，为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔丁基和正-戊基、仲-戊基和3-戊基，特别是C1-3烷基，为甲基、乙基、正-丙基和异-丙基。所涉及的“丙基”包括正-丙基和异-丙基，且所涉及的“丁基”包括正-丁基、异丁基、仲-丁基和叔丁基。O烷基的实例包括OC1-4烷基，为甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正-丙氧基和异-丙氧基)和丁氧基(包括正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基)。如本文所用，C6烷基无论单独地还是形成较大基团，例如OC6烷基为饱和6个碳原子的直链或支链完全饱和烃链。C6烷基的实例包括正-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文所用，术语‘亚烷基’例如在C0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-2亚烷基OC1-2烷基或OC0-2亚烷基C3-5环烷基为双官能直链或支链完全饱和烃链，其包含指定数量的碳原子。C0-2亚烷基的实例为，其中该基团不存在(即C0)、为亚甲基(C1)和亚乙基(C2)。
如本文所用，术语‘烯基’例如在C2-4烯基中，为包含指定数量碳原子和碳-碳双键的直链或支链烃链。
如本文所用，术语‘环烷基’例如在C3-5环烷基或C3-6环烷基中，无论单独地还是形成较大的基团，例如OC3-5环烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基的部分均为包含指定数量碳原子的完全饱和的烃环。环烷基的实例包括C3-6环烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别地C3-5环烷基为环丙基、环丁基和环戊基：
Figure BDA0002688630450000101
如本文所用，术语‘杂环烷基’例如在C3-6杂环烷基或C0-2亚烷基C3-6杂环烷基中，均为包含指定碳原子数的完全饱和的烃环，并且可以包括连接环烷基的碳原子，其中环上碳原子的至少一个被杂原子替代，例如N、S或O。根据化合价的要求，氮原子可以连接至氢原子，形成NH基团。或者，氮原子可以被取代(例如一个氮原子被取代)，例如被如下基团取代：C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu，其中环杂原子为S，术语‘杂环烷基’包括，其中S原子被(例如一个S原子被取代)一个或两个氧原子取代(即S(O)或S(O)2)。或者，在C3-6杂环烷基环上的任意的硫原子未被取代。
C3-6杂环烷基的实例包括包含一个杂原子的那些，例如包含一个杂原子(例如氧)或包含两个杂原子(例如两个氧原子或一个氧原子和一个氮原子)。包含一个氧原子的C3-6杂环烷基的具体实例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、3-二氧戊环基、吗啉基、1，4-氧硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1，4-硫噁烷基和1，3，5-三噁烷基。C3-6杂环烷基的实例包括包含一个氧原子的那些，例如包含一个氧原子或包含两个氧原子。包含一个氧原子的C3-6杂环烷基的具体实例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、3-二氧化戊环基、吗啉基、1，4-氧硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1，4-硫噁烷基和1，3，5-三硫噁烷基。
在一个实施方案中，如本文所用，术语例如C3-6杂环烷基中的‘杂环烷基’为包含指定碳原子数的完全饱和的烃环，并且可以包括连接环烷基的碳原子，其中环上碳原子的至少一个被杂原子替代，例如N、S或O。C3-6杂环烷基的实例包括包含一个杂原子的那些，例如包含一个杂原子(例如氧)或包含两个杂原子(例如两个氧原子或一个氧原子和一个氮原子)。
杂环烷基可以具有如下结构：
Figure BDA0002688630450000111
其中Q各自为独立地选自O、N或S的杂原子。当Q为N时，根据化合价要求，氮原子可以连接至氢原子，形成NH基团。或者，氮原子可以被取代(例如一个氮原子被取代)，例如被如下基团取代：C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。当任意的Q为S时，S原子可以被(例如一个S原子被取代)一个或两个氧原子取代(即S(O)和S(O)2)。或者，在C3-6杂环烷基环上的任意硫原子未被取代。
杂环烷基还可以具有如下结构：
Figure BDA0002688630450000121
其中Q各自独立地选自O、N或S，例如O或N。当Q为N时，根据化合价要求，氮原子可以连接至氢原子，形成NH基团。或者，氮原子可以被取代(例如一个氮原子被取代)，例如被如下基团取代：C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)Obz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。当任意的Q为S时，S原子可以被(例如一个S原子被取代)一个或两个氧原子取代(即S(O)和S(O)2)。或者，在C3-6杂环烷基环上的任意硫原子未被取代。
当A为-C(＝O)NH且R4和/或R5为C0亚烷基C3-6杂环烷基或当R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6杂环烷基时，杂环烷基上任意的杂原子可以不直接连接至R4和R5所连接的碳。
适合地，杂环烷基为包含指定碳原子数的完全饱和的烃环，其中碳原子的至少一个被杂原子替代，例如N、S或O，其中根据化合价要求，任意的氮原子连接至氢原子，且其中S原子不作为氧化物存在。
如本文所用，术语‘卤代’或‘卤素’是指氟、氯、溴或碘。卤素的具体实例为氟和氯，尤其是氟。
如本文所用，术语‘卤代烷基’例如在C1-6卤代烷基上例如在C1-4卤代烷基上无论单独还是形成较大基团的组成部分，例如O卤代烷基，例如在OC1-6卤代烷基上例如在OC1-4卤代烷基上为直链或支链的完全饱和的烃链，其包含指定的碳原子数和至少一个卤原子，例如氟或氯，尤其是氟。卤代烷基的实例为CF3。卤代烷基的另外的实例为CHF2和CH2CF3。O卤代烷基的实例包括OCF3、OCHF2和OCH2CF3。
如本文所用，术语‘6元芳基’是指苯环。
如本文所用，术语‘6元杂芳基’是指包含至少一个杂原子(例如氮)的6元芳族环。示例性的6元杂芳基包括一个氮原子(吡啶基)、两个氮原子(哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)和三个氮原子(三嗪基)。
如本文所用，措词‘相对于酰胺在对位上’例如相对于Ar2位是指形成具有如下亚结构的化合物：
Figure BDA0002688630450000131
其中W1可以为N、CH、CR10或CR11，且W2可以为N、CH或CR12，正如对式(I)的化合物提供的定义中所允许的。W2还可以为CR13，正如对式(I)的化合物提供的定义所允许的。
如本文所用，术语‘邻位’和‘间位’例如当在定义相对于Ar1的Ar2上的R12位置方面使用时是指如下结构可以形成：
Figure BDA0002688630450000132
措词‘A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-’是指如下结构形式：
Figure BDA0002688630450000133
在一个实施方案中，A为-C(＝O)NH-。在另一个实施方案中，A为-NHC(＝O)-。
在一个实施方案中，X为N。在另一个实施方案中，X为CH。
在一个实施方案中，Y为N。在另一个实施方案中，Y为CR2。
在一个实施方案中，Z为N。在另一个实施方案中，Z为CR3。
适合地，X为N，Y为CR2，且Z为CR3。或者，X为CH，Y为N，且Z为CR3。或者，X为CH，Y为CR2，且Z为CR3。或者，X为CH，Y为CR2，且Z为N。或者，X为N，Y为CR2，且Z为N。
在本发明的第一个实施方案中，R1为C1-5烷基。当R1为C1-5烷基时，R1可以为甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)、丁基(正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)或戊基(例如正-戊基、仲-戊基或3-戊基)。
在本发明的第二个实施方案中，R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。在一些实施方案中，R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基。在另外的实施方案中，R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基被CH3取代。R1可以为C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。R1可以为C1亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。R1可以为C2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。R1可以为C0-2亚烷基C3环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。R1可以为C0-2亚烷基C4环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。R1可以为C0-2亚烷基C5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。适合地，其中C0-2亚烷基C3-5环烷基任选地被CH3取代，CH3位于C3-5环烷基与C0-2亚烷基的连接点上。
在第三个实施方案中，R1为CF3。
适合地，R1为环丙基、在连接点上被CH3取代的环丙基、环丁基、CH3或CH2CH3。特别地，R1为环丙基、环丁基、CH3或CH2CH3，尤其是环丙基。
在一个实施方案中，R2为H。在第二个实施方案中，R2为卤素，例如F、CI或Br，例如Cl或Br。在第三个实施方案中，R2为C1-2烷基。当R2为C1-2烷基时，R2可以为甲基或乙基，例如甲基。在第四个实施方案中，R2为OC1-2烷基。当R2为OC1-2烷基、可以为OCH3或OEt，例如OCH3。在第五个实施方案中，R2为C1-2卤代烷基。当R2为C1-2卤代烷基时，R2可以为CF3或CH2CF3，例如CF3。在第六个实施方案中，R2为OC1-2卤代烷基。当R2为OC1-2卤代烷基时，R2可以为OCF3或OCH2CF3，例如OCF3。
适合地，R2为H、CH3或CF3，例如H或CH3，特别是H。
在一个实施方案中，R3为H。在第二个实施方案中，R3为卤素，特别是氯或氟，尤其是氟。在第三个实施方案中，R4为CH3。在第四个实施方案中，R3为OCH3。在第五个实施方案中，R3为CF3。在第六个实施方案中，R3为OCF3。
适合地，R3为H、卤素，特别地为氯或氟，尤其是氟、CH3或CF3。更适合地，R3为H或F，例如H。
适合地，R2和R3的至少一个为H。
在一个实施方案中，R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，特别地为环丙基或环戊基。在第二个实施方案中，R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6杂环烷基，例如杂环己基，特别是四氢吡喃基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在第三个实施方案中，R4为C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。在第四个实施方案中，R4为C1-3亚烷基OC1-3烷基，特别是C1-2亚烷基OC1-2烷基，例如C1亚烷基OC1烷基、C2亚烷基OC1烷基、C1亚烷基OC2烷基或C2亚烷基OC2烷基。在第五个实施方案中，R4为H。在第六个实施方案中，R4为卤素，例如氯或氟，尤其是氟。在第七个实施方案中，R4为C1-6卤代烷基，例如CF3或CH2CF3。在第八个实施方案中，R4为C0-2亚烷基C3-6环烷基，例如C3-6环烷基、C1亚烷基C3-6环烷基、C2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3环烷基、C0-2亚烷基C4环烷基、C0-2亚烷基C5环烷基或C0-2亚烷基C6环烷基。在九个实施方案中，R4为C0-2亚烷基C3-6杂环烷基，例如C3-6杂环烷基、C1亚烷基C3-6杂环烷基、C2亚烷基C3-6杂环烷基、C0-2亚烷基C3杂环烷基、C0-2亚烷基C4杂-环烷基、C0-2亚烷基C5杂环烷基或C0-2亚烷基C6杂环烷基。适合地，杂环烷基为杂环丙基、杂环丁基、杂环戊基或杂环己基环，例如杂环己基环。适合地，杂环戊基环为四氢呋喃基或吡咯烷基。适合地，杂环己基环为四氢吡喃基或哌啶基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在第十个实施方案中，R4为C1-6烷基OH，例如CH2OH或CH2CH2OH。在第十一个实施方案中，R4为OC1-6卤代烷基，例如OC1-4卤代烷基，例如OCF3或OCHF2。在第十二个实施方案中，R4为OC0-2亚烷基C3-6环烷基，例如OC3-6环烷基、OC1亚烷基C3-6环烷基、OC2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3环烷基、OC0-2亚烷基C4环烷基、OC0-2亚烷基C5环烷基或OC0-2亚烷基C6环烷基。在十三个实施方案中，R4为OC1-6烷基，特别是OC1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正-丙氧基或异丙氧基)或丁氧基(正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔丁氧基)。在第十四个实施方案中，R4为OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基，例如OC3-6杂环烷基、OC1亚烷基C3-6杂环烷基、OC2亚烷基C3-6杂环烷基、OC0-2亚烷基C3杂环烷基、OC0-2亚烷基C4杂-环烷基、OC0-2亚烷基C5杂环烷基或OC0-2亚烷基C6杂环烷基。适合地，杂环烷基为杂环丙基、杂环丁基、杂环戊基或杂环己基环，例如杂环己基环。适合地，杂环戊基环为四氢呋喃基或吡咯烷基。适合地，杂环己基环为四氢吡喃基或哌啶基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在十五个实施方案中，R4为NR21R22。
适合地，当A为-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-时，R4为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基OH、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。适合地，当A为-NHC(＝O)-时，R4可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基或NR21R22。
适合地，R4为H、氟、CH3、乙基、OCH3或CH2CH2OCH3，例如氟、乙基、OCH3或CH2CH2OCH3。
适合地，R4为H、CH3、乙基或CH2CH2OCH3，特别是CH3或乙基。
适合地，R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基，特别是环戊基。
适合地，R4和R5与所连接的碳原子一起形成杂环己基时，例如四氢吡喃基或哌啶基，尤其是四氢吡喃基。任意的氨原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。
适合地，R4和R5与所连接的碳原子一起形成杂环丁基，例如氨杂环丁烷基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。
在一个实施方案中，当R4为NR21R22时，R21为H。在第二个实施方案中，R21为C1-5烷基，例如甲基、乙基或丙基，尤其是甲基。在第三个实施方案中，R21为C(O)C1-5烷基，例如C(O)CH3。在第四个实施方案中，R21为C(O)OC1-5烷基，例如C(O)OCH3或C(O)O叔丁基。
在一个实施方案中，当R4为NR21R22时，R22为H。在第二个实施方案中，R22为甲基。
例如，R4为NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3、NHC(O)O叔丁基和CH2CH2OH，尤其是N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3。
适合地，R21为C(O)OCH3，且R22为H。适合地，R21为C(O)CH3，且R22为H。适合地，R21和R22均为CH3。适合地，R21和R22均为H。
在一个实施方案中，R5为C1-6烷基，特别是C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。在第二个实施方案中，R5为C1-3亚烷基OC1-3烷基，特别是C1-2亚烷基OC1-2烷基，例如C1亚烷基OC1烷基、C2亚烷基OC1烷基、C1亚烷基OC2烷基或C2亚烷基OC2烷基。在第三个实施方案中，R5为H。在第四个实施方案中，R5为卤素，例如氯或氟，尤其是氟。在第五个实施方案中，R5为C1-6卤代烷基，例如CF3或CH2CF3。在第六个实施方案中，R5为C0-2亚烷基C3-6环烷基，例如C3-6环烷基、C1亚烷基C3-6环烷基、C2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3环烷基、C0-2亚烷基C4环烷基、C0-2亚烷基C5环烷基或C0-2亚烷基C6环烷基。在第七个实施方案中，R5为C0-2亚烷基C3-6杂环烷基，例如C3-6杂环烷基、C1亚烷基C3-6杂环烷基、C2亚烷基C3-6杂环烷基、C0-2亚烷基C3杂环烷基、C0-2亚烷基C4杂-环烷基、C0-2亚烷基C5杂环烷基或C0-2亚烷基C6杂环烷基。适合地，杂环烷基为杂环丙基、杂环丁基、杂环戊基或杂环己基环，例如杂环己基环。适合地，杂环戊基环为四氢呋喃基或吡咯烷基。适合地，杂环己基环为四氢吡喃基或哌啶基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在第八个实施方案中，R5为C1-6烷基OH，例如CH2OH或CH2CH2OH。在第九个实施方案中，R5为OC1-6卤代烷基，例如OC1-4卤代烷基，例如OCF3或OCHF2。在第十个实施方案中，R5为OC0-2亚烷基C3-6环烷基，例如OC3-6环烷基、OC1亚烷基C3-6环烷基、OC2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3环烷基、OC0-2亚烷基C4环烷基、OC0-2亚烷基C5环烷基或OC0-2亚烷基C6环烷基。在第十一个实施方案中，R5为OC1-6烷基，特别是OC1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正-丙氧基或异丙氧基)或丁氧基(正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔丁氧基)。在第十二个实施方案中，R5为OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基，例如OC3-6杂环烷基、OC1亚烷基C3-6杂环烷基、OC2亚烷基C3-6杂环烷基、OC0-2亚烷基C3杂环烷基、OC0-2亚烷基C4杂-环烷基、OC0-2亚烷基C5杂环烷基或OC0-2亚烷基C6杂环烷基。适合地，杂环烷基为杂环丙基、杂环丁基、杂环戊基或杂环己基环，例如杂环己基环。适合地，杂环戊基环为四氢呋喃基或吡咯烷基。适合地，杂环己基环为四氢吡喃基或哌啶基。任意的氮原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在第十三个实施方案中，R5为NR21R22。
适合地，当A为-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-时，R5为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基OH、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。适合地，当A为-NHC(＝O)-时，R5可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基或NR21R22。
在一个实施方案中，当R5为NR21R22时，R21为H。在第二个实施方案中，R21为C1-5烷基，例如甲基、乙基或丙基，尤其是甲基。在第三个实施方案中，R21为C(O)C1-5烷基，例如C(O)CH3。在第四个实施方案中，R21为C(O)OC1-5烷基，例如C(O)OCH3或C(O)O叔丁基。
在一个实施方案中，当R5为NR21R22时，R22为H。在第二个实施方案中，R22为甲基。
例如，R5为NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3、NHC(O)O叔丁基和CH2CH2OH，尤其是N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3。
适合地，R21为C(O)OCH3，且R22为H。适合地，R21为C(O)CH3，且R22为H。适合地，R21和R22均为CH3。适合地，R21和R22均为H。
适合地，R5为H、F、CH3或乙基，例如H、CH3或乙基。
适合地，R4为H、CH3、乙基或CH2CH2OCH3，且R5为H、CH3或乙基，特别是R4为CH3或乙基，且R5为H、甲基或乙基。例如，R4和R5为H，R4和R5为甲基，R4和R5为乙基，或R4为CH2CH2OCH3且R5为H。
适合地，R4为F，且R5为乙基。
适合地，R4为F，且R5为F。
适合地，R4为乙基，且R5为H。
适合地，R4和R5按照如下构型排布：
Figure BDA0002688630450000181
在一个实施方案中，Ar1为6元芳基，即苯基。在第二个实施方案中，Ar1为6元杂芳基，特别是包含一个氮原子(吡啶基)或两个氮原子(哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。
特别地，Ar1为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，例如苯基或2-吡啶基。Ar1相对于酰胺位置编号，其中在连接点的碳指定为位置1，而其他编号提供氮原子的相对位置，例如：
Figure BDA0002688630450000182
在一个实施方案中，R10为H。在第二个实施方案中，R10为卤素、例如氟或氯。在第三个实施方案中，R10为C1-3烷基，例如C1-2烷基，例如CH3或乙基。在第四个实施方案中，R10为OC1-2烷基，例如OCH3或乙氧基。在第五个实施方案中，R10为OC1-2卤代烷基，例如OCF3。在第六个实施方案中，R10为CN。在第七个实施方案中，R10为C1-2卤代烷基，例如CF3。
适合地，R10为H、氟、氯、CH3、CF3、OCH3、OCF3或CN，例如H、氟、氯、CH3、OCH3、OCF3或CN，特别是H、氟、氯、OCH3、OCF3或CN，尤其是H或氟。
适合地，R10为H、F或CH3。
在一个实施方案中，R11为H。在第二个实施方案中，R11为F。在第三个实施方案中，R11为C1-2烷基或Et，例如CH3。在第四个实施方案中，R11为OCH3。在第五个实施方案中，R11为Cl。在第六个实施方案中，R11为Et。在第七个实施方案中，R11为CF3。在第八个实施方案中，R11为CN。
适合地，R11为H、F、CH3或OCH3，例如H、F或CH3，例如H或F，例如H。
在一个实施方案中，R10位于相对于酰胺的邻位上。在另一个实施方案中，R10位于相对于酰胺的间位上。适合地，R10位于相对于酰胺的邻位上。
在一个实施方案中，R11位于相对于酰胺的邻位上。在另一个实施方案中，R11位于相对于酰胺的间位上。适合地，R11位于相对于酰胺的邻位上。
在一个实施方案中，Ar2为6元芳基，即苯基。在第二个实施方案中，Ar2为6元杂芳基，特别是包含1个氮原子(吡啶基)或2个氨原子(哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)。
Ar2的位置相对于连接至Ar1的点编号，例如：
Figure BDA0002688630450000191
特别地，Ar2为3-吡啶基或2，5-吡嗪基，尤其是2，5-吡嗪基。
在一个实施方案中，R12为H。在第二个实施方案中，R12为卤素，例如，氟或氯。在第三个实施方案中，R12为C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔丁基)。在第四个实施方案中，R12为OC1-4烷基，例如OCH3、乙氧基、异丙氧基或正-丙氧基。在第五个实施方案中，R12为OC0-2亚烷基C3-5环烷基，例如OC3-5环烷基(例如环丙氧基或环丁氧基)、OC1亚烷基C3-5环烷基或OC2亚烷基C3-5环烷基。在第六个实施方案中，R12为CN。在第七个实施方案中，R12为C1-4卤代烷基，例如CF3。在第八个实施方案中，R12为OC1-4卤代烷基，例如OCF3、OCHF2或OCH2CF3。在第九个实施方案中，R12为C2-4烯基，例如C(＝CH2)CH3。在第十个实施方案中，R12为C0-2亚烷基C3-5环烷基，例如C3-5环烷基、C1亚烷基C3-5环烷基、C2亚烷基C3-5环烷基、C0-2亚烷基C3环烷基、C0-2亚烷基C4环烷基或C0-2亚烷基C5环烷基。在第十一个实施方案中，R12为羟基。在第十二个实施方案中，R12为C1-4烷基OH，例如CH2OH。在第十三个实施方案中，R12为SO2C1-2烷基，例如SO2CH3。在第十四个实施方案中，R12为C(O)N(C1-2烷基)2，例如C(O)N(CH3)2。在十五个实施方案中，R12为NHC(O)C1-3烷基。在第十六个实施方案中，R12为NR23R24。在第十七个实施方案中，R12为OCH2CH2N(CH3)2。在第十八个实施方案中，R12为C3-6杂环烷基，其包含位于与Ar2的连接点上的一个氮。适合地，杂环烷基为杂环丙基、杂环丁基、杂环戊基或杂环己基环，例如杂环己基环。适合地，杂环戊基环为吡咯烷基。适合地，杂环己基环为哌啶基或哌嗪基。任意的氨原子，例如C3-6杂环烷基环上的一个氮原子可以被如下基团取代：例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。适合地，C3-6杂环烷基环上的任意氮原子未被取代。在第十九个实施方案中，R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)。
当A为-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-时，适合地，R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷基OH、SO2C1-2烷基、C(O)N(C1-2烷基)2、NHC(O)C1-3烷基或NR23R24。
适合地，当A为-NHC(＝O)-时，R12可以另外选自CN、OCH2CH2N(CH3)2和包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基，或R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)。
本发明提供了式(I)的化合物的N-氧化物。适合地，当R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)，形成如下结构的实例：
Figure BDA0002688630450000201
R12适合地为H、F、Cl、CH3、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基、CN、CF3、OCHF2或OCH2CF3。特别地，R12为Cl、CN、CF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基，例如CF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基，例如OEt。
R12适合地为H、F、Cl、CH3、iPr、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基、CN、CF3、OCHF2、OCH2CF3、C3环烷基或C(＝CH2)CH3。特别地，R12为Cl、iPr、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基、CN、CF3、OCHF2、OCH2CF3、C3环烷基或C(＝CH2)CH3，例如Cl、OCH3、OEt、OiPr、O环丙基、CF3、OCHF2、OCH2CF3或C3环烷基，例如OEt。
当A为-C(＝O)NH-时，适合地，R12为CF3、OEt或OiPr，例如OEt或OiPr。
适合地，R12位于Ar2的间位上。或者，R12位于Ar2的邻位上。
在一个实施方案中，R13为H。在另一个实施方案中，R13为卤素，例如F或Cl，适合地是F。
在一个实施方案中，R13位于相对于Ar1的邻位上。在另一个实施方案中，R13位于相对于Ar1的对位上。在另一个实施方案中，R13位于相对于Ar1的间位上。
在一个实施方案中，R23为H。在另一个实施方案中，R23为C1-2烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R24为H。在另一个实施方案中，R24为C1-2烷基，例如甲基。
适合地，R23为H，且R24为乙基。适合地，R23为CH3，且R24为CH3。
理想地，式(I)的化合物不包括2-(6-(甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。
在一个实施方案中，R10、R11、R12和R13的至少一个不为H。
适合地，R4、R5、R10、R11、R12和R13的至少一个不为H。
更适合地，当R1为甲基时，R4、R5、R10、R11、R12和R13的至少一个不为H。
在本说明书上下文中，Ar1和Ar2可以如下所示：
Figure BDA0002688630450000211
关于Ar1的所有描述都是等效的，而关于Ar2的所有描述都是等效的，除非上下文另有要求，否则Ar1和Ar2的描述不应视为排除杂原子或取代基的存在。
本发明提供了实施例P1-P111任意一个中所述的化合物。
本发明还提供了实施例P112-P115任意一个中所述的化合物。
本发明还提供了实施例P116-P225任意一个中所述的化合物。
本发明提供了下列化合物：
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-乙基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
N-([1，1′-联苯]-4-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氮基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(2-(环丁烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丁烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丁烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丁烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丁烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5′-乙氧基-[3，3′-联吡啶]-6-基-2-甲基丙酰胺；
N-([3，3′-联吡啶]-6-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-环丙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-氯-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-氰基-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟-5-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2，6-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2，3-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2，5-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)丙酰胺；
N-(3′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(3′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(3′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-环丙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基-2-(2-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-(2-(乙基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(乙基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(乙基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
N-(2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺；
2-(2-((1，1-二甲基乙基)磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5′-(三氟甲基)-[3，3′-联吡啶]-6-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5′-(2，2，2-三氟乙氧基)-[3，3′-联吡啶]-6-基)丁酰胺；
N-([3，3′-联吡啶]-6-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
N-(4-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-4-甲氧基丁酰胺；和
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)丙酰胺。
本发明还提供如下化合物：
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(R)-氟丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(S)-氟丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺；和
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本发明还提供如下化合物：
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-异丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2，2-二氟乙酰胺；
N-((2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(5-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(6-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-环丙基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-异丙基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环戊烷-1-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-4-((5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
3-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-((5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-((5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-4-甲氧基丁酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
N-(5′-氯-[3，3′-联吡啶]-6-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
N-(5′-氯-[3，3′-联吡啶]-6-基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-氟丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-3-甲基吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(3-氟-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-环丙基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-3-氟吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁酰胺；
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-(R)-丁酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-(S)-丁酰胺；
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-([3，3′-联吡啶]-6-基)-2-(6-(环丙烷磺酰氯基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-2-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-2-甲基-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
N-(4-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-2-甲基-N-(4-(吡嗪-2-基)苯基)丙酰胺；
4-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(乙基磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
4-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-甲基丁酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-2-(6-(甲基磺酰氨基)吡嗪-2-基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(R)-氟丁酰胺；
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(S)-氟丁酰胺；
2-(4-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氮基)嘧啶-4-基)环丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯吡啶-3-基)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁-2-基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-2-氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(1-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-(R)-氟苯甲酰胺；和
N-(1-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-(S)-氟苯甲酰胺。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物的形式提供。特别地，式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐和/或溶剂化物、例如药学上可接受的盐的形式提供。
本发明特别关注的化合物为使用实施例的方法(或相差无几的方法)显示出相对于CTPS1酶IC50为1uM或以下的那些，尤其是100nM或以下的那些。
本发明特别关注的化合物为使用实施例的方法(或相差无几的方法)显示出对CTPS1的选择性超过对CTPS2 2-30倍、适合地＞30-60倍或更适合地＞60倍。理想地，对人CTPS1的选择性超过对人CTPS2的选择性。
应当理解，对于式(I)化合物的盐，在医学上应是药学上可接受的。式(I)的化合物的非药学上可接受的盐可以具有用作其他环境中的用途，例如在制备式(I)的化合物期间。适合的药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge等人(1977)描述的那些。这样的药学上可接受的盐包括酸和碱加成盐。药学上可接受的酸加成的盐可以与无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和与有机酸形成，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。其他盐例如草酸盐或甲酸盐可以用于例如式(I)化合物分离中并且包括在本发明的范围内。
式(I)的化合物的某些可以与一个或多个当量的酸或碱形成酸或碱加成的盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计算和非化学计算形式。
可以制备结晶或非结晶形式的式(I)的化合物，如果结晶，则可以任选地被溶剂化，例如水合物。本发明在其范围内包括化学计算量的溶剂化物(例如水合物)和包含可变量的溶剂(例如水)的化合物。
应当理解，本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物，且它们包括在本发明范围内。
如本文所用，″药学上可接受的衍生物″包括任意药学上可接受的前药，例如式(I)的化合物的酯或盐，在施用于接受者时，其酯或这类酯的盐能够提供(直接或间接)式(I)的化合物或其活性代谢物或残留物。
应当理解，本发明包括式(I)的所有异构体及其药学上可接受的衍生物，包括所有的几何、互变异构和光学形式，以及它们的混合物(例如外消旋混合物)。如果其他的手性中心存在于式(I)的化合物中，则本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体形式可以通过常规方法彼此分离或拆分，或者可以通过常规合成方法或通过立体选择性或不对称合成得到任何指定的异构体。
本公开包括本文提供的本发明化合物的所有同位素形式，无论其是否为如下形式：(i)，其中给定原子序数的所有原子均具有实际上占优势(在本文中称为“天然变体同位素形式”)的质量数(或质量数的混合物)；或(ii)，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但质量数不同于自然界占主导地位的原子质量数的原子替代(在本文中称为“非天然变体同位素形式”)。应当理解，原子天然可以作为质量数的混合物天然存在。术语“非天然变体同位素形式”还包括这样的实施方案，其中原子具有在自然界中较不普遍发现的质量数(在本文中称作“非常见同位素”)的给定原子数的比例相对于天然存在的增加至该原子数的原子数量＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％或＞99％的水平(后一实施方案称作“同位素富集的变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”也包括这样的实施方案，其中相对于天然存在的比例，罕见同位素的比例降低。同位素形式可以包括放射性形式(即它们结合了放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式典型地为同位素富集的变体形式。
因此，化合物的非天然同位素形式可以包含一种或多种人工或不常见的同位素，例如在一个或多个原子上的氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)，或包含与一个或多个原子在自然界中占主导地位的比例相比增加的所述同位素比例。
例如，包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到放射性同位素的掺入和易于检测的方式，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用。掺入氘(即2H或D)的非天然同位素形式可能具有某些治疗优势，因为它们具有更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在某些情况下可以优先使用。此外，可以制备非天然变体同位素形式，其掺入正电子发射同位素，例如11C、18F、15O和13N，并且可以用于正电子发射形貌(PET)研究中以检查底物受体的占有率。
在一个实施方案中，本发明的化合物以天然同位素形式提供。
在一个实施方案中，本发明的化合物以非天然的同位素形式提供。在一个具体的实施方案中，非天然变体同位素形式为其中氘(即2H或D)被掺入的形式，其中氢在本发明化合物的一个或多个原子的化学结构中被指定。在一个实施方案中，本发明化合物的原子呈同位素形式，其为非放射性的。在一个实施方案中，本发明化合物的一个或多个原子为放射性形式的同位素形式。适合地，放射性同位素是稳定的同位素。适合地，非天然变体同位素形式为药学上可接受的形式。
在一个实施方案中，提供本发明的化合物，其中该化合物的单一原子以非天然变体同位素形式存在。在另一个实施方案中，提供本发明的化合物，其中两个或多个原子以非天然变体同位素形式存在。
非天然同位素变体形式通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过本文所述的方法制备，例如与制备天然同位素形式的所附实施例中描述的那些方法类似的方法。因此，可以通过使用适当的同位素变体(或标记的)试剂代替实施例中使用的常规试剂来制备非天然同位素变体形式。由于式(I)的化合物旨在用于药物组合物中，因此将容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合地，至少75％纯，优选为至少85％，尤其是至少98％纯(％基于重量)。化合物的不纯制品可以用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
通常，式(I)的化合物可以根据本领域技术人员公知的有机合成技术以及如下举出的有代表性的方法、在实施例中的那些及其变型制备。
通用路线：
下面概括了可以便利地制备本发明化合物实施例的一般路径。
方案1a
Figure BDA0002688630450000301
方案1b
Figure BDA0002688630450000311
通常或如方案1a中所示例的(其中R4为H或Et)，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，或方案1b中所示例的(其中R4为H或OMe)，其中R1、R2、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，可以以4或5步以式(VIII)的2，4-二氯嘧啶衍生物为原料制备式(I)的化合物。可以使衍生物(VIII)与不对称丙二酸酯衍生物反应，以便置换更多的反应性氯化物，并且形成式(VII)的中间体的化合物。这类反应可以在强碱存在下，例如氢化钠，在极性溶剂，例如DMF中进行。如果期望单烷基化，则用无机碱例如氢氧化钠在烷基化剂例如碘乙烷(EtI)存在下处理中间体(VII)，得到式(V)的化合物。如果期望去甲基(R4＝H)连接基，则取式(VII)的化合物直接用于式(IV)的化合物(参见下文)。
可以使用催化剂例如[t-BuXPhos Pd(烯丙基)]OTf和取代的磺酰胺亲核体(VI)，在无机碱例如碳酸钾存在下进行2-氯嘧啶衍生物(VII)和(V)的钯催化的氨磺酰化，形成中间体衍生物(IV)。然后可以通过经使用强酸例如TFA启动的脱羧使该化合物脱保护，得到中间体衍生物(II)。这类反应在0℃-室温的温度下在DCM中进行。
可以通过1步或2步法经转化中间体(II)制备式(I)的化合物。首先，使用试剂例如TMSOK皂化，得到中间体羧酸衍生物，随后与活化剂反应，生成反应性亲电子羧酸衍生物，然后随即与式(III)的胺反应，或适合地，与其被保护的衍生物反应。2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(T3P)为适合于活化羧酸基团的试剂。可替代选择的方法牵涉直接用三甲基铝(通常使用2.0M的甲苯或庚烷溶液)活化酯部分和添加胺(III)。典型地将这些反应体系在溶剂例如甲苯中加热至80-100℃几小时。
如果需要烷氧基(R4＝OMe)连接基，则可以分4步制备化合物，以式(VIII)的2，4-二氯嘧啶衍生物为原料(方案1b)。可以使衍生物(VIII)与对称丙二酸酯反应，形成式(VII)的中间体化合物，其中R4＝OMe。然后可以使化合物，例如(VII)与伯磺酰胺在上述条件下偶联。然后可以使式(IV)的化合物，其中烷基均为甲基，通过使用碱金属碱启动的脱羧脱保护，得到中间体衍生物(XXVI)。中间体甲酸酯衍生物(XXVI)可以如上所述进行酰胺偶联，得到最终式(I)的化合物。
方案2a
Figure BDA0002688630450000321
方案2b
Figure BDA0002688630450000331
适合地，R2为H，(IX)转化成(X)，使用碱和烷基卤或X-CH2-(CH2)n-X，其中n＝1、2、3，且式(I)的化合物通过5步法得到。
通常或如方案2a和2b中所示例的，式(I)的化合物可以通过5步或6步法由式(VIII)的2，4-二氯嘧啶衍生物得到。首先，如方案1a、1b、2a或2b中所示，可以使衍生物(VIII)与不对称丙二酸酯反应。然后在该阶段通过经使用强酸例如TFA启动的脱羧使该中间体化合物脱保护，得到中间体衍生物(IX)。某些中间体，例如(IX)，其中R3＝H，为商购的。使式(IX)的2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯衍生物与无机碱例如碳酸钾在烷基化剂存在下反应，导致酯的烷基化α。本领域技术人员应当理解，单和二烷基化可以通过谨慎地控制反应条件实现，但对于单烷基化产物的更可靠的合成，应当考虑可替代选择的方法(如方案1a中)。R4和R5可以连接成如上述所定义的C3-6环烷基((IX)-(X))。可以通过用二卤代烷例如1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丁烷在无机碱例如氢氧化钠存在下双重烷基化制备这类化合物。
可以使用催化剂，例如[t-BuXPhosPd(烯丙基)]OTf或t-BuXPhos-Pd-G3和取代的磺酰胺亲核体(VI)，在无机碱例如碳酸钾存在下进行中间体(X)的钯催化的氨磺酰化，形成中间体衍生物(II)。可以通过使用三甲基铝(通常为2.0M的甲苯或庚烷溶液)使酯部分活化并且添加胺(III)(商购或如方案6a、6b、7a或7b中制备)转化中间体(II)制备最终转化成的式(I)的化合物。
可以分2步由商品2，4，6-三氯嘧啶衍生物，例如(VIII)，其中R2为Cl制备式(VII)的化合物，其中R2为O-烷基。不对称丙二酸酯的反应得到化合物，例如(VII)，然后可以用烷醇碱例如甲醇钠处理以置换更具有反应性的氯化物，得到式(VII)的化合物，其中R2＝O-烷基。然后可以按照上述方案2a或2b中所述的步骤促使这类化合物得到最终的式(I)的化合物。
可以分4步以式(VIII)的中间体为原料制备式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如本文所定义，且R4和R5与所连接的碳一起形成C3-6杂环烷基。首先，可以用强碱例如LHMDS处理式(XXVII)的烷基酯，然后与2，4-二氯嘧啶，例如衍生物(VIII)反应。然后可以使用方案2b中所述的方法将这类化合物转化成最终的化合物。如果在酰胺偶联后仍然保留任何保护基，则用强酸例如TFA处理可以得到最终的式(I)的化合物。
对于化合物，其中R5为卤素，例如F和R4为C1-6烷基，可以进行2-步法，以便转化式(IX)-(X)的中间体，参见方案2b。首先，可以通过用无机碱例如碳酸钾在烷基化剂存在下处理对酯进行单烷基化α。使这些产物与强碱例如LHMDS反应，然后暴露于氟化剂，例如N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，可以产生式(X)的化合物。
方案3
Figure BDA0002688630450000341
通常或如方案3中所示例的，当R4和/或R5＝烷基(或5步法，当R4＝R5＝H时)，可以通过7步法由方案4和5中定义的式(III)的苯胺得到式(I)的化合物，其中R3为H。首先，可以用适合的氮保护基保护苯胺(III)，例如对-甲氧基苄醚基，通过使苯胺(III)与4-甲氧基苯甲醛反应来进行，随后使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠原位还原。然后可以使式(XIII)的被保护的苯胺与3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(XIV)在偶联试剂例如HATU存在下反应，得到中间体(XV)。这类中间体(XV)可以与2，4-二氯嘧啶(VIII)(R3＝H)在强碱例如NaH存在下进行SNAr，得到式(XVI)的嘧啶。中间体(XVI)然后可以进行两次转化。
首先，用强酸例如TFA脱羧，得到式(XVIII)的中间体，然后在碱例如K2CO3存在下烷基化，导致形成式(XIX)的化合物。可以使用催化剂系统例如Pd-174在(VI)型磺酰胺存在下实现中间体(XIX)钯催化的磺酰化，得到式(XX)的化合物。可以通过使用强酸系统例如TFA/三氟甲磺酸使苯胺氮脱保护得到式(I)的化合物。
或者，可以使用(VI)型磺酰胺使式(XVI)的化合物磺酰化，然后使用强酸系统例如TFA/三氟甲磺酸双重脱保护，得到式(I)的化合物。
方案4a
Figure BDA0002688630450000351
方案4b
Figure BDA0002688630450000361
适合地，R2为H，R3为H，R4为F，且R5为C1-6烷基。
通常或如方案4a中所示例的，可以以甲酯(II)为原料制备式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如上述所定义，P为氮保护基，例如PMB、R4为卤素，例如F和R5＝C1-6烷基，所述甲酯可以例如用PMB-Cl进行保护，得到中间体(XXI)，然后在用适合的碱例如LHMDS处理后使用氟化剂进行氟化，例如N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺。可以使用无机碱例如LiOH使中间体(XXII)经历盐形成，得到中间体(XXIII)，然后用偶联试剂，例如T3P在碱存在下活化，与苯胺，例如(III)偶联，得到被保护的最终化合物(XXIV)。接下来在强酸性条件下例如TFA在DCM中进行最终的脱保护步骤，得到期望的最终的式(I)化合物。
如方案4b中所示，还可以以嘧啶(IV)为原料制备式(XXI)的中间体，可以用例如PMB-Cl保护嘧啶(IV)，得到中间体(XXVIII)。当烷基酯为tBu时，可以用强酸例如TFA进行脱羧，得到式(XXI)的衍生物。或者，如果烷基为甲基，则在Krapcho条件下，使用氯离子源例如LiCl在极性无质子溶剂例如DMSO中在升温例如140℃下进行脱羧，得到式(XXI)的衍生物。
对于化合物，其中R4为C1-6烷基，但其中R4≠R5，可以使式(XXI)的衍生物与无机碱例如碳酸钾在烷基化剂存在下反应，得到式(XXII)的化合物。可以使用上述方案4a中所述的方法将这类化合物转化成最终的化合物。
对于化合物，其中期望R4＝H，可以如上所述通过用适合的试剂例如TMSOK处理将式(XXI)的化合物直接转化成羧酸盐，例如(XXIII)。可以如上所述将中间体(XXIII)转化成式(I)的化合物，或在2步中，通过使(XXII)与式(III)的胺在活化剂例如AlMe3存在下直接偶联，随后如上所述将(XXIV)转化成式(I)的化合物。
方案5a
Figure BDA0002688630450000371
方案5b
Figure BDA0002688630450000381
适合地，X为N，Y为CH，R3为H，使用碱和式(XXV)的化合物将(IX)转化成(X)，其中n1＝n2＝2，hal为Cl，烷基为甲基，R4和R5与所连接的碳原子一起形成四氢吡喃环，且使用AlMe3和式(III)的化合物将式(II)的化合物转化成式(I)的化合物。
可以分3步以式(IX)的中间体为原料制备式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如本文所定义，且R4和R5与所连接的碳一起形成C3-6杂环烷基，参见方案5a。首先，如方案5a中所示，可以使衍生物(IX)与式(XXV)的对称二-溴醚反应，得到式(X)的α-环状化合物。可以使由此得到的中间体进一步与式(VI)的磺酰胺反应，得到式(II)的化合物。最终，使衍生物(II)在(III)型苯胺存在下经历AlMe3，得到式(I)的化合物。
可以按照3或4步以式(IX)的中间体为原料制备式(I)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，X＝Y＝CH或X＝CH，且Y＝N，hal＝Br或CI，R4为C1-6烷基，且R5为H或C1-6烷基。使式(IX)的衍生物与无机碱例如碳酸钾在烷基化剂存在下反应，导致酯上烷基化α，得到式(X)的化合物。本领域技术人员应当理解，单和二烷基化可以通过谨慎地控制反应条件来进行。然后可以按照上述方案5b中所述的步骤促使式(X)的化合物得到最终的式(I)化合物。
可以按照与上述对当X＝N和Y＝CH时的化合物所述相同的方式制备式(I)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，X＝Y＝CH或X＝CH，且Y＝N，且R4和R5与所连接的碳一起形成C3-6杂环烷基。
当R1和R3如上述所定义，R4＝R5＝H，且X和Y＝CH时，还可以通过用适合的磺酰氯(XXX)在吡啶中使式(XXIX)的商品胺磺酰化得到式(II)的化合物。然后可以使用上述方法使中间体(II)进行水解和酰胺偶联。
可以以式(IX)的中间体为原料制备式(I)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，X＝CH，且Y＝N，hal＝Br或Cl，R4为C1-6烷基，且R5为F。首先，可以通过用无机碱例如碳酸钾在烷基化剂存在下处理进行单烷基化α得到酯。使这些产物与强碱例如LHMDS反应，然后暴露于氟化剂，例如N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，可以产生式(X)的化合物。然后可以根据方案5b中所述的步骤促使式(X)的化合物得到式(I)的化合物。
方案6a
方案6b
Figure BDA0002688630450000391
可以通过在Suzuki条件下使式(XII)的硼酸酯与取代的式(XI)的吡啶(其中X表示卤化物)偶联合成式(III)的中间体，其中Ar1、R10、R11和R12如上述所定义，且Ar2为未取代或取代的3-吡啶基环，其中R12如上述所定义，且Z表示二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基。例如，通过在催化剂例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物和无机碱例如碳酸钾存在下在二噁烷和水的溶剂混合物中加热将根据Suzuki方法进行偶联。
方案7a
Figure BDA0002688630450000392
方案7b
Figure BDA0002688630450000401
可以通过在Suzuki条件下使式(XII)的芳族卤化物与式(XI)的硼酸酯且Z表示卤化物偶联合成式(III)的中间体，其中Ar1、R10、R11和R12如上述所定义，且Ar2为未取代或取代的2，5-吡嗪基环，其中X表示二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基。例如，通过在催化剂例如四(三苯膦)钯或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和无机碱例如碳酸钾存在下在二噁烷和水的溶剂混合物中加热将根据Suzuki方法进行偶联。
方案8
Figure BDA0002688630450000402
通常或如方案8中所示例的，可以分4或5步，以式(VII)的中间体为原料制备式(I)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，其中X＝N，且Y＝CH，其中R4＝H、C1-6烷基或CH2CH2OMe，且其中R5＝H。可以通过用无机碱例如氢氧化钠在烷基化剂例如碘乙烷存在下处理中间体(VII)进行烷基化，得到式(V)的化合物。可以使用强酸例如TFA启动脱羧，得到式(X)的中间体。然后可以根据方案1冲所述的方法使这类中间体进行皂化和酰胺偶联，得到式(XXXI)的化合物。可以如上述方案1中使式(XXXI)的中间体与伯磺酰胺偶联得到最终的式(I)的化合物。
通常或如方案8中所示例的，可以以式(VIII)的中间体为原料，按照与对方案8中当X＝N和Y＝CH所述相差无几的方法制备式(I)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，其中X＝CH，且Y＝N，其中R4＝H或CH2CH2OMe，且其中R5＝H或Me。如果需要连接基，其中R5＝Me，则可以用烷基化剂在碱存在下处理使式(X)的中间体烷基化，生成中间体，例如(Xa)。随后可以通过如方案8中所述的3步法将式(Xa)的化合物转化成最终的化合物。
当R4＝R5＝H且X＝CH和Y＝N时，还可以通过使式(XXXII)的商品酸与式(III)的苯胺在上述酰胺偶联条件下偶联得到式(XXXI)的化合物。然后可以使用上述氨磺酰化条件促使这类化合物得到式(I)的化合物。
方案9
Figure BDA0002688630450000411
通常或如方案9中所示例的，可以分3步由文献化合物2，2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(XXXIII)制备式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如上述所定义。可以在氧化剂例如
Figure BDA0002688630450000413
存在下在室温在极性质子溶剂例如MeOH中将式(XXXIII)的硫醚转化成砜(XXXIV)。在单罐法中，在强碱例如NaH存在下，在极性无质子溶剂例如DMF中用伯磺酰胺(VI)置换砜基，随后进行酯水解，得到式(XXXV)的酸。然后可以用偶联试剂例如HATU在碱存在下活化酸衍生物(XXXV)，与苯胺例如(III)偶联，得到最终的式(I)的化合物。
方案10
Figure BDA0002688630450000412
通常或如方案10中所示例的，可以以4、5或6步，以式(VIII)的2，4-二氯吡嗪衍生物为原料制备式(X)的化合物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，且其中R4＝OMe。当R4＝OMe时，可以使衍生物(VIII)与对称丙二酸酯在强碱例如氢化钠和极性溶剂例如DMF存在下反应，例如形成中间体式(V)的化合物。随后可以进行2步法以得到式(X)的化合物。首先使用碱金属氢氧化物例如NaOH皂化，可以生成双羧酸，一旦酸化，则可以进行自发脱羧。然后可以通过用活化剂例如亚硫酰氯在醇溶剂例如甲醇中处理将得到的羧酸转化成式(X)的酯。可以使用上述方案5中所述的方法将式(X)的衍生物转化成最终式(I)的化合物。
方案11
Figure BDA0002688630450000421
通常或如方案11中所示例的，可以以7步以式(VIII)的2，4-二氯嘧啶衍生物为原料制备式(XXVIII)的化合物，其中R1如上述所定义，且其中R4＝H或Et。可以使衍生物(VIII)与(VI)型磺酰胺在无机碱例如碳酸钾存在下反应，以取代更具有反应性的氯化物，并且形成中间体式(XXXVI)的化合物。可以使用PMB-Cl保护式(XXXVI)的化合物，得到式(XXXVII)的化合物。
然后通过用不对称丙二酸酯在碱例如碳酸铯存在下在溶剂例如二甲氧基乙烷中处理将该化合物转化成式(XXXVIII)的化合物。
如果期望单烷基化，则用无机碱例如碳酸钾在烷基化剂例如EtI存在下处理中间体(XXXVIII)，得到式(XXVIII)的化合物。然后可以使用上述方案4中所述的方法将该化合物转化成最终的式(I)的化合物。
如果R4＝H，则可以将式(XXXVIII)的化合物直接用于得到式(I)的化合物(例如上述)。
苯甲酰胺嘧啶
方案12
Figure BDA0002688630450000431
可以如方案12中所示，通过4步法得到式(I)的化合物。可以使用上述如方案1中报道的钯催化的氨磺酰化条件将2-氯嘧啶-4-甲腈(XXXIX)转化成相应的磺酰胺(XXXX)。使用硼氢化钠在氯化镍(II)和二碳酸二叔丁酯存在下还原腈基可以得到被保护的式(XXXXI)的苄胺衍生物。通过使用HCl的二噁烷溶液通过酸水解进行脱保护，得到式(XXXXII)的苄胺衍生物。然后酰胺偶联条件可以用于通过使用偶联试剂与双芳基羧酸(XXXXIII)(商购或如方案19中制备)将苄胺衍生物(XXXXII)转化成式(I)的酰胺。
方案13
Figure BDA0002688630450000432
可以如方案13(和方案12的某些步骤)中所示，通过6步法得到式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如上述所定义，X＝N，且Y＝CH，R3为H，R4为C1-6烷基，且R5为H或C1-6烷基或R4和R5与所连接的碳一起形成C3-6环烷基。首先，可以使衍生物(IX)与烷基卤反应，得到式(X)的化合物，其中R4＝烷基，且R5＝H。或者，可以使衍生物(IX)与烷基双-卤反应，得到式(X)的化合物，其中R4和R5可以如上述定义的连接成C3-6杂环烷基。可以通过使用碱金属碱，例如氢氧化锂在溶剂混合物例如THF/MeOH中水解甲酯(X)得到羧酸(XXXII)。例如，使用二苯基磷酰氯叠氮化物，在三乙胺和叔丁醇存在下进行Curtius重排，得到氨基甲酸酯，例如(XXXXIV)。然后可以通过钯催化的氨磺酰化，使用上述方案1中报道的条件得到相应的磺酰胺(XXXXI)。然后可以按照方案12促使式(XXXXI)的氨基甲酸酯得到最终的式(I)的化合物。
可以通过4步法，以式(XXXII)的商购酸为原料，按照方案13中所述的随后步骤得到式(I)的化合物，其中R1、Ar1和Ar2如上述所定义，X＝CH，且Y＝N，R4为C1-6烷基，且R5为H。
方案14
Figure BDA0002688630450000441
可以通过2种不同路线，如方案14中所示制备式(I)的嘧啶-4-基(丙-2-基)苯甲酰胺衍生物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如上述所定义，R4＝烷基，且R5＝H。2种路线均以通过用适合的碱例如TMPMgCl·LiCl处理将2-溴嘧啶转化成相应的酮(XXXXVI)开始，随后暴露于Weinreb酰胺衍生物。2种路线然后集中于式(L)的化合物，其中随后通过2步法将它们用于最终的类似物。
路线A：用三氟乙酸铵处理酮衍生物(XXXXVI)，随后使用硼氢化钠还原，可以得到苄胺(L)。
路线B：通过用露易斯酸例如异丙醇钛处理将式(XXXXVI)的酮转化成亚磺酰胺(XXXXVII)，然后暴露于磺酰亚胺，例如2-甲基丙-2-亚磺酰胺。使用硼氢化钠还原可以得到亚磺酰胺(XXXXVIII)。然后可以使用强酸例如HCl使式(XXXXVIII)的中间体脱保护，也可以与卤素交换，得到式(L)的胺，其中X＝Cl。
然后可以将方案12中报道的酰胺偶联条件用于将苄胺衍生物(L)转化成式(LI)的酰胺。如方案12中所述的钯催化的氨磺酰化可以得到式(I)的化合物。
方案15
Figure BDA0002688630450000451
通常或如方案15中所示例的，可以通过3步法由式(XXXXVI)的酮衍生物得到式(XXXXII)的化合物。可以使用方案12中所述的条件对衍生物(XXXXVI)进行氨磺酰化，得到式(LII)的化合物。与甲氧基胺形成肟，然后可以在适合的催化剂例如Pd/C存在下在H2气气氛中在极性质子溶剂例如MeOH中还原，得到式(XXXXII)的胺衍生物。可以按照方案12促使这类胺转化成最终的化合物。
方案16
Figure BDA0002688630450000452
或者，可以如方案16中所示，通过3步法得到式(XXXXII)的化合物。可以如上所述合成N-(2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(XXXXVII)(方案14)。然后使亚胺暴露于亲核体，例如MeMgBr，得到中间体，例如(XXXXVIII)。然后可以如方案1中所述通过钯催化的氨磺酰化得到相应的磺酰胺(LIII)。可以通过使用HCl的酸水解进行脱保护，得到式(XXXXII)的苄胺衍生物，然后可以按照方案12将其转化成最终化合物。
方案17
Figure BDA0002688630450000453
可以如方案17中所述分5步制备式(I)的苯甲酰胺衍生物，其中R1、R3、Ar1和Ar2如本文所定义，且R4＝R5＝烷基，通过使商品芳族氯化物例如(LIV)与伯磺酰胺偶联来进行，其中使用方案1中所述的氨磺酰化条件。然后可以在无质子溶剂例如THF中进行双重格利雅加成，形成式(LVI)的中间体。然后可以使用烷基腈例如2-氯乙腈在酸例如H2SO4存在下进行Ritter型反应。可以通过与硫脲在质子溶剂例如乙醇中在乙酸存在下反应使式(LVII)的中间体脱保护，回流加热，得到苄胺衍生物(XXXXII)。可以使用方案12中报道的酰胺偶联条件得到最终的式(I)的化合物。
方案18
Figure BDA0002688630450000461
通常或如方案18中所示例的，可以通过分3步法转化中间体(II)制备式(I)的化合物。首先，使用试剂，例如TMSOK皂化(II)，得到中间体羧酸衍生物，然后可以与活化剂反应，例如式(XI)的T3P和溴-苯胺。然后通过在Suzuki条件下与式(XII)的硼酸酯偶联将式(LVIII)的中间体转化成式(I)的本发明化合物。硼酸酯通常为二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基。例如，通过催化剂例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和无机碱例如碳酸钾存在下，在二噁烷和水的溶剂混合物中加热进行根据Suzuki方法的偶联。
方案19
Figure BDA0002688630450000462
式(XXXXIII)的中间体，其中Ar2为未取代或取代的2-吡嗪环或3-吡啶基环，可以如方案19中所示合成，通过在Suzuki条件下偶联式(XII)的芳族卤化物来进行，其中R12和R13如上述所定义，且Z表示Br或Cl，得到式(XI)的硼酸酯，其中R10和R11如上述所定义，X表示二羟基基硼基或二烷基氧基硼基，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基。例如，通过在催化剂例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。CH2Cl2加合物和无机碱例如碳酸铯存在下，在二噁烷和水的溶剂混合物中，在惰性气氛例如氮气气氛中，进行根据Suzuki方法的偶联，得到式(LVIX)的化合物。通过使用强酸例如TFA在CH2Cl2溶剂中使叔丁酯脱保护，使用金属氢氧化物，例如NaOH在溶剂混合物，例如THF/MeOH中水解甲酯或使用强酸例如浓HCl水解腈，得到式(XXXXIII)的羧酸。
本发明的中间体
本发明还涉及合成式(I)的化合物中的新的中间体，例如式(II)-(LVIX)的化合物，例如式(II)-(XXV)的化合物，例如式(II)-(XX)的化合物。具体的关注的中间体为下式那些，其中可变基团和相关优选情况如上述对式(I)的化合物所定义：
-式(II)的化合物：
Figure BDA0002688630450000471
其中R为H、C1-6烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
-式(III)的化合物：
Figure BDA0002688630450000472
-式(XX)的化合物：
Figure BDA0002688630450000473
-式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0002688630450000474
其中P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基。
另外关注如下化合物，其中可变基团和相关优选情况如上述对式(I)的化合物所定义：
-式(II)的化合物：
Figure BDA0002688630450000475
其中R为H、C1-6烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
-式(III)的化合物：
Figure BDA0002688630450000481
-式(XX)的化合物：
Figure BDA0002688630450000482
-式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0002688630450000483
-式(XXXI)的化合物：
Figure BDA0002688630450000484
-式(XXXXII)的化合物：
Figure BDA0002688630450000485
-式(XXXXIII)的化合物：
Figure BDA0002688630450000486
-式(LI)的化合物：
Figure BDA0002688630450000491
-式(LVIII)的化合物：
Figure BDA0002688630450000492
作为本发明的组成部分包括实施例中所述的全部新的中间体，包括：
-中间体INTC1-INTC47；和
-中间体INTD1-INTD51。
还提供了中间体INTC48至INTC53。
还提供了中间体INTC54至INTC177。
还提供了中间体INTD52至INTD86。
作为本发明的一个方面包括盐，例如本文公开的中间体的任意一种的药学上可接受的盐，例如式(II)-(LVIX)的化合物任意一种。
治疗方法
本发明的式(I)的化合物具有CTPS1抑制剂的用途。
因此，本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物，用作药物，特别是用于治疗或预防疾病或障碍，其中CTPS1抑制剂为有益的，例如下文举出的那些疾病和障碍。
本发明提供用于治疗或预防疾病或障碍的方法，其中CTPS1抑制剂为有益的，例如下文举出的那些疾病或障碍，该方法包含对有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途，其中CTPS1抑制剂为有益的，例如下文举出的那些疾病和障碍。
更适合地，所述疾病或障碍，其中CTPS1抑制剂为有益的，为这样的疾病或障碍，其中T细胞和/或B细胞增殖的减少可能为有益的。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物，用于抑制受试者的CTPS1。
本发明提供用于抑制受试者的CTPS1的方法，该方法包含对该受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物在制备用于抑制受试者的CTPS1的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物，用于减少受试者的T细胞和/或B细胞增殖。
本发明提供用于减少受试者的T细胞和/或B细胞增殖的方法，该方法包含对该受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或衍生物在制备用于减少受试者的T细胞和/或B细胞增殖的药物中的用途。
更适合地，所述疾病或障碍(其中CTPS1抑制剂为有益的)为这样的疾病或障碍，其中T细胞和/或B细胞增殖减少可能为有益的。
如本文所用，术语‘治疗’包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
如本文所用，术语‘预防’或‘防止’是指预防受试者的疾病或障碍的症状或预防患病受试者的疾病或障碍的症状复发，并且不限于完全预防患病。
适合地，所述疾病或障碍选自移植细胞和组织的排斥反应、移植相关疾病或障碍、变态反应和自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍为移植细胞和组织的排斥反应。受试者可能已经移植了选自以下的移植物：心脏、肾脏、肺、肝、胰腺、胰岛、脑组织、胃、大肠、小肠、角膜、皮肤、气管、骨骼、骨髓(或任何其他来源的造血前体细胞和干细胞，包括从骨髓动员到外周血或脐带血细胞中的造血细胞)、肌肉或膀胱。本发明的化合物可以具有预防或抑制与受试者体内供体组织、细胞、移植物或器官移植排斥相关的免疫反应的用途。
在另一个实施方案中，所述疾病或障碍为与移植相关的疾病或病症。移植相关疾病或失调包括移植物抗宿主病(GVHD)，例如与骨髓移植相关的GVHD，以及因器官、组织或细胞移植(例如，组织或细胞同种异体移植物或异种移植物)排斥而导致或与之相关的免疫病变，包括例如皮肤、肌肉、神经元、胰岛、器官、肝实质细胞等的移植物，以及宿主-移植物病(HVGD)。本发明的化合物可以具有预防或抑制受体的这种移植的急性排斥反应和/或用于长期维持疗法以防止受体的这种移植的排斥(例如，抑制来自患有糖尿病的受试者接受者的供体的产生胰岛素的胰岛细胞移植的排斥)。因此，本发明的化合物具有预防宿主抗移植物疾病(HVGD)和移植物抗宿主疾病(GVHD)的用途。
CTPS1抑制剂可以在移植后和/或移植期间施用于受试者。在一些实施方案中，CTPS1抑制剂可以在移植之前和/或之后定期施用于受试者。
在另一个实施方案中，所述疾病或障碍为过敏症。
在另外的实施方案中，所述免疫相关疾病或障碍为自身免疫疾病。如本文所用，″自身免疫疾病″为定向于受试者自身组织的疾病或障碍。自身免疫疾病的实例包括、但不限于阿狄森病、成人期发病斯蒂尔病、斑秃、阿尔茨海默病、抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)-相关血管炎、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(Hughes综合征)、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、粥样硬化斑块、特应性皮炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性垂体炎(淋巴细胞性垂体炎)、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自身炎症性疾病、无精子症、贝切特病、Berger病、大疱性类天疱疮、心肌疾病、心血管病、乳糜泻包括难治性乳糜泻病(I型和II型)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性特发性黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合征)、丘斯综合征(CSS)、瘢痕性类天疱疮冷凝集素疾病(CAD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、CREST综合征、冷球蛋白综合征、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、获得性大疱性表皮松解、特发性混合性冷球蛋白血症、埃文斯综合征、突眼、纤维肌痛、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)(包括1型嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症)、组织细胞增多症/细胞组织障碍、桥本甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、免疫增生性病或障碍、炎性肠病(IBD)、间质性肺病、少年关节炎、青少年特发性关节炎(JIA)、川畸病、朗-爱二氏肌无力综合征、扁平苔癣、局部性硬皮病、狼疮肾炎、梅尼埃病、征血管病性溶血性贫血、显微多脉管炎、Miller Fischer综合征/急性弥散性脑脊髓脊神经根病、混合性结缔组织病、多发性硬化(MS)、肌风湿病、肌痛脑脊髓炎(ME)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多发性动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征(Whitaker综合征)、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变/自身免疫性胆管病、原发性肾小球肾炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、牛皮癣关节炎、单纯红细胞性贫血、雷诺现象、赖特综合征/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿性疾病、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征、硬皮病/系统性硬化症、斯耶格仑综合征、僵人综合征、斯威特综合征(热性嗜中性皮肤疾病)、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬皮病、高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病和X-连锁淋巴组织增生病。
特别关注这样的疾病和障碍，其主要由T细胞活化和增殖驱动，包括：
-与同种异体反应性无关的疾病和障碍，包括：
■斑秃、特应性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔癣、牛皮癣关节炎、白斑；
■葡萄膜炎；
■强直性脊柱炎、赖特综合征/反应性关节炎；
■再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征/障碍、嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症；
■1型糖尿病；和
■难治性乳糜泻病；
-移植组织和移植器官的急性排斥反应；骨髓细胞或任意其他来源的同种细胞包括造血前体细胞和/或干细胞移植后急性移植物抗宿主病(GVHD)。
另外关注的为T和B细胞活化和增殖驱动的疾病和障碍，其中重要的是牵涉B细胞，包括：
-牵涉病原性自身抗体得到充分表征的疾病和障碍，包括：
●过敏症；
●瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、疱疹样皮炎；
●ANCA-伴随血管炎和显微小血管炎、脉管炎、韦格纳肉芽肿病；丘斯综合征(CSS)、结节性多发性动脉炎、冷球蛋白综合征和特发性混合性冷球蛋白血症；
●系统性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂综合征(Hughes综合征)、皮肤狼疮、狼疮肾炎、混合性结缔组织病；
●甲状腺炎、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、眼球突出；
●自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、ITP、恶性贫血、单纯红细胞性贫血、微血管病性溶血性贫血；
●原发性肾小球肾炎、Berger病、古德帕斯彻氏综合征、IgA肾病；和
●慢性特发性多神经炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)、慢性复发性多神经病(格-巴二氏综合征)、Miller Fischer综合征、僵人综合征、朗-爱二氏肌无力综合征、重症肌无力。
-牵涉B细胞尚未得到清楚地表征(不过，有时通过抗-CD20单克隆抗体或仅免疫球蛋白输注的功效示例)并且可能对病原性抗体的产生无应答或限于其产生的疾病和障碍(尽管如此，但是有时描述了非致病性抗体，乃至存在，并且用作诊断生物标志物)，包括：
●阿狄森病，自身免疫性卵巢炎和无精子症，多腺体综合征(Whitaker综合征)，施密特氏综合征；
●自身免疫性心肌炎、心肌病、川崎病；
●类风湿性关节炎、斯耶格仑综合征、混合性结缔组织病、多肌炎和皮肌炎；多软骨炎；
●原发性肾小球肾炎；
●多发性硬化；
●自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变/自身免疫性胆管病；
■移植器官的超急性排斥反应；
■移植物或植入物慢性排斥反应；
■慢性移植物对宿主反应/骨髓细胞或造血前体细胞移植后疾病。
另外关注的为这样的疾病和病症，其机制在T细胞的活化/增殖与先天免疫细胞和其他炎性细胞亚群(包括骨髓细胞诸如巨噬细胞或粒细胞)和常驻细胞(例如成纤维细胞和内皮细胞)的活化/增殖之间共有，包括：
■COPD，特发性肺纤维化、间质性肺病、结节病；
■成人期发病斯蒂尔病、青少年特发性关节炎、系统性硬化症、CREST综合征，其中B细胞和病原体抗体也起作用；斯威特综合征；高动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎；
■溃疡性胆道炎、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病(IBD)、原发性硬化性胆管炎。
另外关注的为这样的疾病和障碍，其机制仍然难以表征，但牵涉T细胞活化和增殖，包括：
■阿尔茨海默病、心血管综合征、2型糖尿病、再狭窄、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)。
-自身免疫性淋巴组织增殖性疾病，包括：
■自身免疫性淋巴组织增生综合征和X-连锁淋巴组织增生病。
适合地，所述疾病或障碍选自：炎症性皮肤病，例如银屑病或扁平苔藓；急性和/或慢性GVHD，例如类固醇抵抗急性GVHD；急性淋巴细胞增生综合征；系统性红斑狼疮，狼疮肾炎或皮肤狼疮；或移植。另外，该疾病或障碍可以选自重症肌无力、多发性硬化症和硬皮病/系统性硬化症。
式(I)的化合物可以用于治疗癌症。
因此，在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物，用于治疗癌症。
还提供了方法用于治疗受试者的癌症的方法，通过对有此需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物来进行。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
适合地，所述癌症为血癌，例如急性髓细胞性白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、B细胞性急性淋巴细胞性白血病、斯威特综合征、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括物杀伤/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾性T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)、T细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤)、多毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、慢性骨髓增生性疾病(例如慢性髓样白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板减少症、真性红细胞增多症)或慢性淋巴细胞性白血病。
或者，所述癌症为非血癌，例如选自膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤和肉瘤。
另外，式(I)的化合物可以用于增强受试者的血管损伤或手术的恢复，并降低与其新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。例如，式(I)的化合物可以预防、减少或抑制新内膜的形成。可以在插入或植入之前用有效量的包含式(I)化合物的组合物对医疗装置进行治疗，以防止、减少或抑制在将装置或移植物植入或植入受试者后形成新的内膜。该装置可以是暂时插入受试者的装置，也可以是永久植入的装置。在一些实施方案中，该装置为手术装置。医疗装置的实例包括、但不限于针、套管、导管，分流器、球囊和植入物，例如支架和瓣膜。
适合地，受试者为哺乳动物，特别地受试者为人。
药物组合物
对于疗法中的应用，本发明的化合物通常作为药物组合物施用。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物，该药物组合物用于治疗或预防如本文所述的疾病或障碍。
在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗如本文所述的疾病或障碍的方法，包含对有此需要的受试者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物的药物组合物。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物的药物组合物在制备用于治疗或预防如本文所述的疾病或障碍的药物中的用途。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物可以通过任意便利的方法施用，例如通过口服、胃肠外、口含、舌下、鼻部、直肠或透皮施用，且由此药物组合物适用。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物可以通过局部例如施用于眼、肠或皮肤。因此，在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和任选地一种或多种局部可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以通过局部递送至皮肤。适合于透皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。这类药物组合物还可以适合地为霜剂、洗剂、泡沫体、粉末、糊剂或酊剂的形式。
该药物组合物可以适合地包括维生素D3类似物(例如钙三醇和马沙骨化醇)、类固醇(例如丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索)、维A酸(例如他扎罗汀)、煤焦油和地蒽酚。局部药物通常相互结合使用(例如维生素D3和类固醇)或与其他活性剂(例如水杨酸)结合使用。
本发明的药物组合物可以局部递送至眼部。这类药物组合物可以适合地为滴眼液或软膏剂形式。
本发明的药物组合物可以局部递送至肠。这类药物组合物适合地通过口服递送，例如为片剂或胶囊形式，或通过直肠递送，例如为栓剂形式。
适合地，延迟释放制剂为胶囊形式。
当口服给予时，可以将为活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或其衍生物配制成液体或固体，例如为糖浆剂、混悬液、乳剂、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂通常由活性成分(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物)在适合的液体载体例如水性溶剂，例如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，例如聚乙二醇或油中的的混悬液或溶液组成。该制剂还可以包含助悬剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
可以制备片剂形式的组合物，使用通常用于制备固体制剂的任意适合的药物载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
可以通过常规的包囊方法制备胶囊形式的组合物，例如，可以使用标准载体制备包含活性成分(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物)的丸粒，然后装入硬明胶胶囊中；或者可以制备分散体或混悬剂，使用任意适合的药用载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将分散液或混悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由活性成分(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如盐)和/或其衍生物)在无菌水性载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冻干，然后在施用前用适合的溶剂重构。
可以将经鼻施用的组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和散剂。气雾剂制剂典型地包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细混悬液，并且通常以无菌形式以单剂量或多剂量形式存在于密封容器中，该密封容器可以采用药筒的形式或再填充以雾化装置使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，例如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气雾剂分配器，其中剂型包含气雾剂分配器，它将包含抛射剂，该抛射剂可以是压缩气体，例如空气，或有机抛射剂，例如氟-氯-烃或氢氟碳化合物。气雾剂剂型也可以采取泵雾化器的形式。
适合于口含或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠施用的组合物便利地为包含常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。
适合地，所述组合物为单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
根据施用方法的不同，该组合物可以包含0.1％-100％重量例如10-60％重量的活性物质。根据施用方法的不同，该组合物可以包含0％-99％重量例如40％-90％重量的载体。根据施用方法的不同，该组合物可以包含0.05mg-2000mg例如1.0mg-500mg的活性物质。根据施用方法的不同，该组合物可以包含50mg-1000mg例如100mg-400mg的载体。用于治疗或预防上述疾病的化合物的剂量将以通常的方式随疾病的严重性；患者的体重和其他类似因素而变化。然而，作为一般指导，适合的单位剂量可以为0.05mg-1000mg，更适合地为1.0mg-500mg，并且此类单位剂量可以每天施用一次以上，例如一天两次或三次。这种疗法可能会持续数周或数月。
在另一个方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或衍生物与另一种或多种药学上可接受的活性成分的组合(例如，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合)。
本发明提供式(I)的化合物，用于与另外的药学上可接受的活性成分组合。
当这些化合物与其他治疗剂联合使用时，这些化合物可以通过任何便利的途径分别、依次或同时施用。
最佳组合可以取决于疾病或障碍。可能的组合包括与选自以下的一种或多种活性剂的那些组合：5-氨基水杨酸或其前药(例如柳氮磺胺硫酸盐、奥沙拉秦或bisalazide)；皮质类固醇(例如泼尼松龙、甲泼尼龙或布地奈德)；免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、来氟米特、环磷酰胺、6-巯嘌呤或抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白)；抗-TNF-α抗体(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗或戈利木单抗)；抗-IL12/IL23抗体(例如乌司奴单抗)；抗-IL6或抗-IL6R抗体、抗-IL17抗体或小分子IL12/IL23抑制剂(例如阿吡莫德)；抗α-4-β-7抗体(例如维多珠单抗)；MAdCAM-1阻断剂(例如PF-00547659)；抗细胞粘附分子α-4-整联蛋白的抗体(例如那他珠单抗)；抗IL2抗体受体α亚单位的抗体(例如，达克珠单抗或巴利昔西单抗)；JAK抑制剂，包括JAK1和JAK3抑制剂(例如，tofacitinib、baricitinib、R348)；Syk抑制剂及其前药(例如福他替尼和R-406)；磷酸二酯酶-4抑制剂(例如替托司特)；HMPL-004；益生菌；德沙拉秦；塞马莫德/CPSI-2364；以及蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071)。
对于癌症，其他药学上可接受的活性成分可以选自抗有丝分裂剂，例如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂，例如顺铂、卡铂、达卡巴嗪和环磷酰胺；抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；嵌入剂，例如阿霉素和博来霉素；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合酶抑制剂，例如雷替曲塞；PI3激酶抑制剂，例如idelalisib；mTor抑制剂，例如依维莫司和坦罗莫司；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如帕比司他或伏林司他；和hedgehog途径阻滞剂，例如维莫德吉(vismodegib)。
其他药学上可接受的活性成分可以选自酪氨酸激酶抑制剂，例如，阿西替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼。
抗癌抗体可以包括在联合疗法中，并且可以选自奥拉单抗(olaratumab)、达雷木单抗、奈昔木单抗、地努图希单抗(dinutuximab)、曲妥珠单抗-美坦新(traztuzumabemtansine)、培妥珠单抗、阿托珠单抗、本妥昔单抗(brentuximab)、奥法木单抗、帕木单抗、卡妥索单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗(traztuzumab)、gentuzumabozogamycin和利妥昔单抗。
本发明的化合物或药物组合物还可以与放疗组合。
上面提及的一些组合可以便利地以药物制剂的形式呈现，因此包含如上定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。此类组合的各个成分可以以单独或组合的药物制剂依次或同时施用。组合的各个成分也可以通过相同或不同的途径分别施用。
当与另一种对同一疾病状态具有活性的治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可能与单独使用该化合物时的剂量不同。适合的剂量将被本领域技术人员容易地理解。
医疗装置
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物配制成允许掺入医疗装置中，从而提供将化合物或组合物直接施用于该部位以预防或治疗本文公开的病症。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物通过将其包含在医疗装置上的涂层中制成。可以使用各种涂层，例如，可以在规定时间内释放化合物的聚合物涂层。该化合物或其药物组合物可以直接包埋在医疗装置内。在一些实施方案中，该化合物被涂覆在递送介质中的装置上或内部，例如有助于其释放和输送的微粒或脂质体。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物可与涂层材料混溶。
在一些实施方案中，医疗装置为血管植入物，例如支架。支架在医学中用于预防或消除血管限制。可以将植入物插入受限血管中，从而使受限血管变宽。血管植入后相邻细胞的过度生长导致血管的限制，特别是在植入物的末端，这导致植入物的有效性降低。如果将血管植入物插入人的动脉以消除动脉硬化狭窄，则在一年之内，血管植入物的末端会发生内膜增生，并导致新的狭窄(“再狭窄”)。
因此，在一些实施方案中，所述支架被涂覆或装载有组合物，其包括本发明的化合物或其药物组合物以及任选地靶向信号、递送媒介物或其组合。许多支架是可商购的，否则就是本领域已知的。
在一些实施方案中，支架为药物洗脱支架。在向壁组织提供人造径向支撑的同时向治疗部位同时递送治疗物质的各种药物洗脱支架是本领域已知的。包括支架在内的腔内装置有时在其外表面上涂覆有物质，例如药物释放剂、生长因子等。还开发出具有中空管状结构的支架，该支架具有穿过侧壁切开的孔或端口以允许药物从中央腔中洗脱。尽管支架的中空性质允许中心管腔内载有通过支架侧壁上的端口或孔输送的药液，但中空的管状结构可能不具有适合的机械强度以在容器内提供足够的支撑。
在一些实施方案中，所述装置也用本发明的化合物或其药物组合物和一种或多种其他治疗剂包被或浸渍，包括但不限于抗血小板药、抗凝药、抗炎药、抗微生物药、抗代谢药、其他抗新内膜药物、其他抗增殖剂、免疫调节剂、抗增殖剂、影响迁移和胞外基质产生的活性剂、影响血小板沉积或血栓形成的活性剂以及促进血管愈合和再内皮化的活性剂，例如Sousa等人(2003)和Salu等人(2004)所述的那些和其他活性剂。
抗凝血酶剂的实例包括、但不限于肝素(包括低分子量肝素)、R-水蛭素、水蛭肽、阿加曲班、依非加群、Tick抗凝肽和Ppack。
抗增殖剂的实例包括，但不限于紫杉醇(Taxol)、QP-2长春新碱、甲氨蝶呤、血管肽素、丝裂霉素、BCP 678、反义c-myc、ABT 578、放线菌素-D、RestenASE、1-氯-脱氧腺苷、PCNARibozym和塞来昔布。
抗再狭窄剂的实例包括、但不预定免疫调节剂、例如西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司、Biorest、Mizoribin、环孢菌素、干扰素-γlb、来氟米特、曲尼司特、皮质类固醇、麦考酚酸和双膦酸盐。
抗迁移剂和胞外基质调节剂的实例包括、但不限于：卤夫酮、丙基羟化酶抑制剂、C-蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、巴马司他、普罗布考。
抗血小板药的实例包括、但不限于肝素。
伤口愈合剂和内皮化促进剂的实例包括血管上皮生长因子(″VEGF″)、17-雌二-醇、Tkase-抑制剂、BCP 671、他汀类、一氧化氮(″NO″)-供体和内皮祖细胞(″EPC″)-抗体。
除冠状动脉应用外，还可以将药物和活性剂掺入支架或支架涂层中以作其他适应症，例如，在泌尿外科应用中，可以将抗生素剂掺入支架或支架涂层中以预防感染。在胃肠病学和泌尿外科应用中，可以将活性剂掺入支架或支架涂层中以局部治疗癌症。在支架上掺入造影剂、不透射线的标记物或其他添加剂以使支架在体内成像以用于跟踪、定位和其他目的也是有利的。可以将这样的添加剂添加到用于制造支架或支架涂层的可吸收组合物中，或者吸收、熔化或喷涂到部分或全部支架的表面上。为此目的优选的添加剂包括银、碘和碘标记的化合物、硫酸钡、氧化钆、铋衍生物、二氧化锆、镉、钨、金钽、铋、铂、铱和铑。这些添加剂可以为、但不限于微米或纳米尺寸的颗粒或纳米粒。射线不透性可以通过X线透视检查或x-射线分析确定。
可以通过在加工之前将化合物和一种或多种其他活性剂或其药物组合物装载到可吸收材料中和/或用活性剂涂覆支架表面，将本发明的化合物和一种或多种其他活性剂或其药物组合物掺入支架中。活性剂的释放速率可以通过多种方法来控制，包括改变以下各项：可吸收材料与化合物以及一种或多种其他活性剂或药物组合物的比例、可吸收材料的分子量、化合物和一种或多种其他活性剂的组合物、可吸收聚合物的组成、涂层厚度、涂层层数及其相对厚度、和/或化合物和一种或多种其他活性剂或药物组合物浓度。也可以将聚合物和其他材料(包括可吸收的聚合物)的顶涂层涂布在活性剂涂层上以控制释放速率。例如，P4HB可以作为涂有P4HB(包括活性剂)的金属支架上的顶涂层涂布，以阻止活性剂的释放。
本发明通过下列非限制性实施例来示例。
实施例
本文所用的缩写如下所定义。未定义的任何缩写预期传达其通常可接受的含义。
缩写
Figure BDA0002688630450000581
Figure BDA0002688630450000591
Figure BDA0002688630450000601
Figure BDA0002688630450000611
通用方法
所有原料和溶剂均可从商业渠道获得或根据文献制备。除非另有说明，否则搅拌所有反应体系。通常将有机溶液用无水硫酸镁干燥。在所述条件下，在Thales H-cube流式反应器上进行氢化。
柱色谱法在预装的硅胶(230-400目，40-63um)柱上进行，使用所指示的量。SCX购自Supelco，并且在使用前用1M盐酸处理。除非另有描述，否则将纯化的反应混合物首先用MeOH稀释，并用几滴AcOH形成酸性。将该溶液直接上SCX，并用MeOH洗涤。然后通过用0.7MNH3的MeOH溶液洗涤来洗脱期望的物质。
制备型反相高效液相色谱法
制备型HPLC
酸性制备型
Waters X-Select CSH柱C18，5um(19x50mm)，流速28mL min-1，用包含0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN梯度洗脱，历时6.5min，在254nm使用UV检测。
碱性制备型
Waters X-Bridge Prep柱C18，5um(19x50mm)，流速28mL min-1，用10mM NH4HCO3-MeCN梯度洗脱，历时6.5min，在254nm使用UV检测。
分析方法
用于LCMS分析方法的反相HPLC条件
HPLC酸性：酸性LCMS 4分钟(5-95％)
使用Waters X-Select CSH C18，2.5um，4.6x30mm柱进行分析型LCMS，以在0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液梯度洗脱。5-95％0.1％甲酸的MeCN溶液的梯度发生在0.00-3.00分钟之间，2.5mL/min，冲洗时间为3.01-3.5分钟，4.5mL/min。柱再平衡至5％MeCN，以2.5mL/min的速率3.60-4.00分钟。使用Agilent 1260 Infinity VWD在254nm下测定洗脱峰的UV光谱。使用正/负切换运行的Agilent 6120MSD测定质谱。
HPLC碱性：碱性LCMS 4分钟(5-95％)
使用Waters X-Select BEH C18，2.5um，4.6x30mm柱，用MeCN在10mM碳酸氢铵水溶液中的梯度洗脱进行分析型LCMS。5-95％MeCN的梯度发生在0.00-3.00分钟之间，2.5mL/min，冲洗时间为3.01-3.5分钟，4.5mL/min。柱再平衡至5％MeCN，以2.5mL/min的速率3.60-4.00分钟。使用Agilent1260 Infinity VWD在254nm下测定洗脱峰的UV光谱。使用正/负切换运行的Agilent 6120 MSD测定质谱。
条件用于UPLC分析方法的反相HPLC
UPLC酸性：酸性UPLC 3分钟
使用Waters Acquity CSH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用在0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液梯度洗脱。梯度以保持在0.0-0.11分钟为起始点的5％MeCN进行结构化。5-95％的梯度发生在0.11-2.15分钟之间，在2.15-2.56分钟进行冲洗。再平衡至5％MeCN的柱为2.56-2.83分钟。使用Acquity PDA测定洗脱峰的UV光谱，并且使用带有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
酸性UPLC2酸性UPLC1分钟
使用Waters Acquity CSH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用在0.1％甲酸水溶液中的0.1％甲酸的MeCN溶液梯度洗脱。梯度以保持在0.0-0.08分钟为起始点的5％MeCN进行结构化。5-95％的梯度发生在0.08-0.70分钟之间，在0.7-0.8分钟进行冲洗。再平衡至5％MeCN的柱为0.8-0.9分钟。使用Acquity PDA测定洗脱峰的UV光谱，并且使用带有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
UPLC碱性：碱性UPLC 3分钟
使用Waters Acquity BEH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用10mM碳酸氢铵水溶液中的MeCN梯度洗脱。梯度以保持0.0-0.11分钟为起始点的5％MeCN进行结构化。5-95％的梯度发生在0.11-2.15分钟之间，2.15-2.56分钟为冲洗时间。再平衡至5％MeCN的柱为2.56-2.83分钟。使用Acquity PDA测定洗脱峰的UV光谱，并且使用带有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
碱性UPLC 2碱性UPLC 1分钟
使用Waters Acquity BEH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用10mM碳酸氢铵水溶液中的MeCN梯度洗脱。梯度以保持0.0-0.08分钟为起始点的5％MeCN进行结构化。5-95％的梯度发生在0.08-0.70分钟之间，0.7-0.8分钟为冲洗时间。再平衡至5％MeCN的柱为0.8-0.9分钟。使用Acquity PDA测定洗脱峰的UV光谱，并且使用带有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
在所有运行中柱温为40℃。注射体积为3uL且流速为0.77mL/min。在所有运行时PDA扫描210-400nm。
用于手性分析方法的正相HPLC条件
手性IC3方法：手性HPLC(Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，1.0mL/min，在异己烷(0.2％TFA)中25-70％EtOH(0.2％TFA)。
手性IC4方法：手性HPLC(Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，1.0mL/min，在4∶1庚烷/氯仿(0.2％TFA)中40％EtOH(0.2％TFA)。
手性IC5方法：手性HPLC(Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，1.0mL/min，在异己烷(0.2％TFA)中20％EtOH(0.2％TFA)。
用于手性分析方法的反相HPLC条件
手性IC6方法：手性HPLC(Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，1.0mL/min，在水(0.1％甲酸)中50％MeCN(0.1％甲酸)。
手性IC7方法：手性HPLC(Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，1.0mL/min，在水(0.1％甲酸)中5-95％MeCN(0.1％甲酸)。
1H NMR光谱法
使用Bruker Avance III光谱仪在400MHz或Bruker Avance III HD光谱仪在500MHz获取1H NMR光谱，使用残留未氘代溶剂作为参比，且除非另有具体指定，否则使用DMSO-d6运行。
中间体的制备
已知的合成中间体得自商品来源或使用公布的文献方法得到。另外的中间体通过本文所述的有代表性的合成方法制备。
方法1-10的任意一种(下文涉及)或A-N可以用于合成式(I)的化合物。例如，使用化合物(其中X＝N，Y＝CR2，且Z＝CR3)的方案也可以用于其中X、Y和Z如权利要求书中所定义的化合物的合成。
双-酯中间体的制备
1-(叔丁基)3-甲基2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC1
Figure BDA0002688630450000641
将NaH(60wt％的矿物油溶液，5.10g，128mmol)逐步加入到冰冷的搅拌的叔丁基甲基丙二酸酯(20.5mL，121mmol)在THF(160mL)中的溶液中。将该反应体系在0℃搅拌20min，然后在RT搅拌60min，直至氢气停止放出。然后加入2，4-二氯嘧啶(10g，67.1mmol)，将得到的混合物在70℃搅拌3hr。冷却该反应体系，使其分配在NH4Cl(饱和水溶液，500mL)与EtOAc(500mL)之间，分离两相，使有机层通过分相器。通过硅胶色谱法纯化粗产物(220g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸酯(13.1g，44.3mmol，66％收率)，为澄清淡黄色油状物；Rt2.09min(HPLC酸性)；m/z230(M+H-tBu)+(ES+)和287(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.73(s，3H)，1.42(s，9H)。
1-(叔丁基)3-甲基2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC2
Figure BDA0002688630450000642
将NaH(60wt％的矿物油溶液，0.575g，14.4mmol)逐步加入到搅拌的叔丁基甲基丙二酸酯(2.23mL，13.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将该反应体系在RT在N2气氛中搅拌10min，直至氢气停止放出。将该反应体系冷却至0℃，加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(2.0g，12.0mmol)。将得到的混合物在RT缓慢地搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)丙二酸酯(1.96g，5.47mmol，46％收率)，为澄清无色油状物；Rt 1.42min(HPLC酸性)；m/z 305(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08-8.90(m，1H)，5.47-5.38(m，1H)，3.75(s，3H)，1.43(s，9H)。
1-(叔丁基)3-甲基2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC3
Figure BDA0002688630450000651
将NaH(60wt％在矿物油中的分散液，0.466g，11.7mmol)逐步加入到冰冷的搅拌的叔丁基甲基丙二酸酯(1.97mL，11.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应体系在RT搅拌10min。然后加入2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.0g，6.13mmol)，将得到的混合物在70℃搅拌2hr。冷却该反应体系，使其分配在饱和NH4Cl(水溶液，10mL)与EtOAc(10mL)之间，分离两相，使有机层通过分相器。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)丙二酸酯(1.40g，4.41mmol，72％收率)，为无色油状物；Rt 1.39min(HPLC酸性)；m/z 201(M-Boc+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝0.8Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.74(s，3H)，2.19(d，J＝0.7Hz，3H)，1.44(s，9H)。
1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC54
Figure BDA0002688630450000652
如对INTC1所述，使用商品2，4-二氯-6-甲基嘧啶和叔丁基甲基丙二酸酯制备，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙二酸酯(61％收率)，为澄清油状物。Rt1.39(UPLC碱性)；m/z 301(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，5.11(s，1H)，3.70(s，3H)，2.52(s，3H)，1.40(s，9H)。
1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC55
Figure BDA0002688630450000653
如对INTC1所述，使用商品2，4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶和叔丁基甲基丙二酸酯制备，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)丙二酸酯(67％收率)，为澄清油状物。Rt 1.34(UPLC碱性)；m/z未测定；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，5.39(s，1H)，3.74(s，3H)，1.42(s，9H)。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯INTC56
Figure BDA0002688630450000661
如对INTC1所述，使用2，4-二氯嘧啶和2-甲氧基丙二酸二甲酯制备，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(79％收率)，为澄清无色油状物。Rt 1.55(HPLC酸性)；m/z275(35ClM+H)+(ES+)；1H NMR未记录。物质不经进一步表征直接用于下一步。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基丙二酸二甲酯INTC57
Figure BDA0002688630450000662
如对INTC1所述，使用2，4-二氯嘧啶和2-异丙基丙二酸二甲酯制备，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基丙二酸二甲酯(98％收率)，为红色胶状物。Rt 0.64(UPLC酸性2)；m/z286(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR未记录。物质不经进一步标准直接用于下一步。
氯-嘧啶的脱羧
2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4
Figure BDA0002688630450000663
将TFA(55.3mL，717mmol)滴加到冰冷的搅拌的1-叔丁基3-甲基2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC1(12.1g，42.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将该反应体系在25℃搅拌1hr，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)，用NaHCO3(200mL)碱化，分离有机层，使其通过分相器，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(220g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(7.12g，37.8mmol，90％收率)，为淡黄色油状物。Rt1.16min(HPLC酸性)；m/z 187(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝5.0Hz，1H)，7.60(d，J＝5.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.66(s，3H)。
方法A：氯-杂环例如氯-嘧啶的脱羧
Figure BDA0002688630450000664
Figure BDA0002688630450000671
将TFA(10eq)滴加到冰冷的搅拌的丙二酸酯衍生物(1eq)在DCM(15个体积)中的溶液中。将反应容器在RT搅拌18hr，然后浓缩。通过正相色谱法纯化粗产物。
表1：根据方法A制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000672
Figure BDA0002688630450000681
烷基化
2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯INTC7
Figure BDA0002688630450000682
将MeI(0.24mL，3.89mmol)加入到搅拌的2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4(0.29g，1.55mmol)和K2CO3(0.644g，4.66mmol)在丙酮(5mL)中的混悬液中。密封反应容器，在60℃搅拌18hr。真空浓缩该反应混合物，加入水(40mL)，用DCM(2x40mL)萃取。干燥有机相(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.25g，1.11mmol，71％收率)，为澄清淡黄色液体；Rt1.70min(HPLC酸性)；m/z 215(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，1.53(s，6H)。
2-(2-氯嘧啶-4-基)丙酸甲酯INTC8
Figure BDA0002688630450000683
将MeI(14.1mL，225mmol)加入到搅拌的2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4(10.37g，45.0mmol)和K2CO3(31.1g，225mmol)在丙酮(150mL)中的混悬液中。将该反应混合物在60℃在N2气氛中搅拌40hr。真空浓缩该反应混合物，用EtOAc稀释得到的混合物，过滤。用EtOAc洗涤无机相，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物(220g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)丙酸甲酯(1.27g，5.00mmol，11％收率)，为副产物；Rt0.89min(UPLC酸性)；m/z201(M+H)+(ES+)。未记录1H-NMR数据。
方法B：烷基化
Figure BDA0002688630450000684
Figure BDA0002688630450000691
将碱(2.5-5eq)加入到冰冷的搅拌的2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1eq)在适合的极性非质子溶剂例如DMF或丙酮(10个体积)中的溶液中。20min后，加入烷基卤(1-5eq)。将反应容器在0℃搅拌30min，然后在RT搅拌2hr。用NH4Cl(水溶液)或1M HCl(水溶液)使反应淬灭，搅拌20min，然后用EtOAc萃取。干燥有机相(分相器)，浓缩。通过正相色谱法纯化粗产物。
表2：根据方法B制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000692
Figure BDA0002688630450000701
使用2，6-二氯嘧啶的SNAR
2-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯INTC65
Figure BDA0002688630450000711
在N2气氛中在0℃向搅拌的2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯INTC64(0.77g，2.78mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入5.4M甲醇钠(MeOH)(0.6mL，3.24mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min，然后在RT再搅拌30min。然后真空浓缩该反应体系。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.54g，1.72mmol，62％收率)，为白色固体。Rt 1.35min(UPLC，酸性)；m/z245(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99(s，1H)，3.96(s，3H)，3.61(s，3H)，1.48(s，6H)。
通过烷基化的杂环形成
4-(2-氟嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC52
Figure BDA0002688630450000712
在0℃向2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4(2.0g，10.7mmol)在DMF(10mL，10.7mmol)中的溶液中加入NaOH(0.986g，24.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.8mL，12.9mmol)。将该反应体系在RT搅拌23hr。使用1MHCl(水溶液，53.6mL，53.6mmol)酸化该反应混合物，然后用DCM(70mL)萃取。使用分相器柱分离各相，再用DCM(2x50mL)萃取水相。真空浓缩合并的有机相。通过硅胶色谱法纯化粗产物(80g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.83g，5.57mmol，52％收率)，为黄色油状物。Rt 1.56min(HPLC，酸性)；m/z 257(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝5.3Hz，1H)，7.69(d，J＝5.3Hz，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.66(s，3H)，3.55-3.50(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)。
通过烯醇化物SNAR的杂环形成
1-叔丁基4-甲基4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1，4-二甲酸酯INTC66
Figure BDA0002688630450000713
将LiHMDS(1.61mL，1.61mmol)一次性加入到冰冷的搅拌的1-叔丁基4-甲基哌啶-1，4-二甲酸酯(340mg，1.40mmol)和2，4-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物温热至RT，搅拌2hr。通过添加NaH2PO4(水溶液，1M，3mL)使反应淬灭。用DCM(2x10mL)萃取产物。通过疏水分相器干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基4-甲基4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1，4-二甲酸酯(315mg，0.66mmol，49％收率)，为无色油状物。Rt 2.29min(HPLC，酸性)；m/z 255(35Cl M-Boc+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝5.3Hz，1H)，7.68(d，J＝5.3Hz，1H)，3.69-3.59(m，5H)，3.13(s，2H)，2.26-2.22(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.40(s，9H)。
1-叔丁基3-甲基3-(2-氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯INTC67
Figure BDA0002688630450000721
如对INTC66所述，使用1-叔丁基3-甲基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯和2，4-二氯嘧啶在甲苯中制备，得到1-叔丁基3-甲基3-(2-氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯(7％收率)，为淡黄色油状物。Rt 2.12min(HPLC，碱性)；m/z 272(35Cl M-tBu+H)+(ES+)；1H NMR(500M，为淡黄色油状物Hz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝5.2Hz，1H)，4.39-4.35(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.71(s，3H)，1.39(s，9H)。
氯-嘧啶的水解
2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸锂INTC68
Figure BDA0002688630450000722
向2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸甲酯INTC60(479mg，1.96mmol)在THF(5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中加入LiOH(56mg，2.35mmol)在水(3mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌72hr。真空浓缩该反应混合物，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸锂(441mg，1.49mmol，76％收率)，为无色固体。Rt 1.34min(HPLC酸性)；m/z 231(为游离酸35ClM+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.22(s，3H)，2.82-2.75(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)。
偶联(磺酰化)
1-(叔丁基)3-甲基2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC17
Figure BDA0002688630450000723
向20mL小瓶中加入环丙烷磺酰胺(0.254g，2.09mmol)、Cs2CO3(1.14g，3.49mmol)、1-叔丁基3-甲基2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC1(0.50g，1.74mmol)和二噁烷(2mL)。给该混合物脱气(N2，5min)。在单独的20mL小瓶中，在N2气氛中加入[Pd(烯丙基)Cl]2(16mg，0.044mmol)、tBuXPhos(74mg，0.174mmol)和二噁烷(1mL)5min，然后加入到第一个小瓶中。将得到的反应混合物在N2气氛中在60℃加热2.5hr。将该混合物冷却至RT，用H2O(2mL)稀释，然后谨慎地用1M HCl(水溶液，5mL)酸化至pH 4。用EtOAc(2x20mL)萃取产物，通过分相器过滤有机相，真空除去溶剂。将黄色产物与TBME(10mL)一起研磨，过滤，用TBME(10mL)洗涤，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸酯(0.394g，1.05mmol，60％收率)，为白色固体；Rt 1.87min(HPLC酸性)；m/z 372(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，11.61(s，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.10(s，1H)，3.67(s，3H)，2.75-2.65(m，1H)，1.44(s，9H)，1.18-0.83(m，4H)。8∶2互变体混合物。
方法C：由芳族卤化物形成磺酰胺
Figure BDA0002688630450000731
将2-氯嘧啶中间体(1eq)、磺酰胺(1.2eq)和碱(2eq)溶于二噁烷(40个体积)。给该混合物脱气(N2，5min)，然后加入催化剂(5mol％)。将得到的混合物在氮气气氛中在90℃加热2hr。过滤该混合物，用EtOAc或DCM洗涤，浓缩得到的滤液。通过正相色谱法或研磨、使用适合的溶剂纯化粗产物。
表3：根据方法C制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000732
Figure BDA0002688630450000741
Figure BDA0002688630450000751
Figure BDA0002688630450000761
Figure BDA0002688630450000771
Figure BDA0002688630450000781
脱羧
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟乙酸乙盐INTC33
Figure BDA0002688630450000782
将TFA(1mL，13.0mmol)滴加到搅拌的冰冷的1-叔丁基3-甲基2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC17(0.27g，0.73mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应容器在RT搅拌2hr，真空浓缩，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟乙酸盐(0.29g，0.68mmol，93％收率)，为黄色固体；Rt 0.79min(HPLC碱性)；m/z 272(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，11.39-10.93(m，2H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，5.95-5.87(m，1H)，4.92(s，1H)，3.84(s，2H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)，3.29-3.10(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，1.17-0.85(m，8H)。1：1的互变体混合物。
方法D：带有磺酰胺的嘧啶的脱羧
Figure BDA0002688630450000791
将TFA(10eq)滴加到冰冷的搅拌的丙二酸酯衍生物(1eq)在DCM(15个体积)中的溶液中。将反应容器在RT搅拌18hr，然后浓缩。通过正相色谱法纯化粗产物。
表4：根据方法D制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000792
水解
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾INTC37
Figure BDA0002688630450000793
用TMSOK(2.26g，15.9mmol)处理2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC35(2.4g，7.22mmol)在THF(80mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌18hr。真空浓缩得到的混悬液，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾(3g，6.49mmol，90％收率)，为淡黄色固体；Rt 0.19min(UPLC碱性)；m/z 286(M+H)+(ES+)，电离为游离酸；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝5.0Hz，1H)，6.35(d，J＝5.0Hz，1H)，3.01(tt，J＝8.2，5.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.0，6.9Hz，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，0.84-0.74(m，5H)，0.65-0.55(m，2H)，NH质子未测定。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸钾INTC38
Figure BDA0002688630450000801
用TMSOK(0.22g，1.54mmol)处理2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸甲酯INTC36(0.23g，0.69mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌18hr。用MeOH(2mL)使得到的混悬液淬灭，然后真空浓缩，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基丁酸钾(0.33g，0.65mmol，94％收率)，为淡红色固体；Rt 0.14min(UPLC碱性)；m/z316(M+H)+(ES+)，电离为游离酸；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H，次要)，7.97(d，J＝5.0Hz，1H，主要)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H，次要)，6.33(d，J＝5.0Hz，1H，主要)，3.28-3.13(m，7H)，3.12-2.96(m，1H)，2.22-1.99(m，1H)，1.83-1.77(m，1H)，0.84-0.75(m，2H)，0.63-0.57(m，2H)。互变体混合物。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸钾INTC39
Figure BDA0002688630450000802
用TMSOK(624mg，4.87mmol)处理2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(600mg，2.212mmol)INTC33在THF(12mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌18hr。真空浓缩得到的混悬液，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸钾(1.069g，2.208mmol，定量收率)，为淡黄色固体。Rt 0.14min(UPLC酸性)；m/z 258(M+H)+(ES+)，电离为游离酸。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝4.9Hz，1H)，6.33(d，J＝4.9Hz，1H)，2.99-2.92(m，1H)，0.82-0.76(m，2H)，0.66-0.57(m，2H)。CH2和NH信号未测定。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟嘧啶-4-基)乙酸INTC40
Figure BDA0002688630450000803
将LiOH(0.105g，4.37mmol)加入到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟嘧啶-4-基)乙酸甲酯(0.49g，1.457mmol)INTC34在MeOH(5mL)和水(2mL)中的溶液中，在RT搅拌18hr。真空浓缩该反应混合物，通过RP Flash C18色谱法(40g柱，0-50％MeCN/水0.1％甲酸)纯化粗产物，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟嘧啶-4-基)乙酸(0.44g，0.991mmol，68％收率)，为黄色固体。Rt 0.65min(UPLC酸性)；m/z 276(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，4.15(s，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.22-2.15(m，2H)，0.86-0.69(m，2H)，0.69-0.52(m，2H)，CO2H未测定。
4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺INTC41
Figure BDA0002688630450000811
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.148g，0.697mmol)加入到4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯胺INTD18(0.1g，0.465mmol)和4-甲氧基苯甲醛(0.085mL，0.697mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将该反应体系在RT搅拌16hr。向该反应体系中加入饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)，用DCM(3x20mL)萃取水相，真空浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(0.174g，0.467mmol，定量收率)，为白色固体。Rt 1.68min(UPLC，碱性)；m/z336(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，6.93-6.86(m，2H)，6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，6.70-6.65(m，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.27(d，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC42
Figure BDA0002688630450000812
将HATU(0.289g，0.760mmol)加入到搅拌的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺INTC41(0.17g，0.507mmol)、3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酸(0.1mL，0.649mmol)和TEA(0.21mL，1.507mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将得到的反应体系在RT搅拌1h。用水(20mL)稀释该反应混合物，用DCM(3x20mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(分相器)，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(0.2g，0.377mmol，74％收率)，为澄清无色胶状物。Rt 1.74min(UPLC，碱性)；m/z 478(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，6.88-6.82(m，2H)，4.87(s，2H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.20(s，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.35(s，9H)。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC43
Figure BDA0002688630450000821
将NaH(60％在矿物油中的分散液)(0.034g，0.838mmol)加入到搅拌的3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC42(0.2g，0.419mmol)在THF(4mL，0.419mmol)中的溶液中。将该反应体系在RT搅拌10min，然后加入2，4-二氯嘧啶(0.087g，0.586mmol)。将得到的混合物在70℃在N2气氛中搅拌2hr。用盐水(20mL)使该反应混合物淬灭。用DCM(3x50mL)萃取水相，干燥(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(0.13g，0.189mmol，45％收率)，为澄清无色胶状物。Rt 1.86min(UPLC，碱性)；m/z 591(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.22-7.16(m，4H)，6.90-6.85(m，2H)，5.02(d，J＝14.7Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.74(d，J＝14.6Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(s，9H)。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺INTC44
Figure BDA0002688630450000822
将TFA(0.234mL，3.03mmol)滴加到冰冷的搅拌的2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC43(0.13g，0.189mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应容器在25℃搅拌7hr，然后谨慎地用NaHCO3(20mL)碱化。用DCM(2x20mL)萃取水相，干燥(分相器)，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺(0.05g，0.092mmol，49％收率)，为澄清无色胶状物。Rt1.62min(UPLC，酸性)；m/z 490(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.66(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89-6.82(m，2H)，4.89(s，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.72(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺INTC45
Figure BDA0002688630450000831
将碘乙烷(0.410mL，5.10mmol)加入到搅拌的2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺INTC44(0.5g，1.021mmol)和碳酸钾(0.705g，5.10mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中。将反应容器加热至60℃，在N2气氛中搅拌18hr。浓缩该反应混合物，用水(40mL)稀释，萃取入DCM(3x40mL)。合并有机相，干燥(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺(0.31g，0.539mmol，53％收率)，为澄清淡黄色胶状物。Rt 2.73min(HPLC，酸性)；m/z 519(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17-7.08(m，4H)，6.88-6.81(m，2H)，4.92(d，J＝14.7Hz，1H)，4.82(d，J＝14.6Hz，1H)，4.50-4.43(m，2H)，3.73-3.69(m，4H)，2.09-2.00(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺INTC46
Figure BDA0002688630450000832
向20mL小瓶中加入环丙烷磺酰胺(0.078g，0.646mmol)、Cs2CO3(0.351g，1.08mmol)、2-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺INTC45(0.31g，0.539mmol)和二噁烷(10mL)。用N2吹扫该混合物5min。加入Pd-174(0.012g，0.016mmol)，然后将该混合物在80℃加热1hr，然后在100℃加热7hr。再加入环丙烷磺酰胺(0.078g，0.646mmol)和Pd-174(0.012g，0.016mmol)，将该混合物在100℃再加热3h。用饱和NH4Cl(水溶液，40mL)使该反应混合物淬灭，萃取入DCM(3x40mL)，干燥(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺(0.18g，0.269mmol，50％收率)，为粘稠黄色胶状物。Rt 1.65min(UPLC，酸性)；603.6(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.80(s，1H)，8.49-8.42(m，1H)，8.25(s，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14-7.08(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.87-6.81(m，2H)，4.99(d，J＝14.6Hz，1H)，4.76(d，J＝14.7Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.65(t，J＝7.3Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12-1.06(m，2H)，0.93-0.87(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC47
Figure BDA0002688630450000841
向20mL小瓶中加入环丙烷磺酰胺(0.074g，0.610mmol)、Cs2CO3(0.331g，1.017mmol)、2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC43(0.3g，0.508mmol)和二噁烷(10mL)。用N2吹扫该混合物5min。在单独的20mL小瓶中，加入[Pd(烯丙基)CI]2(4.68mg，0.013mmol)、tBuXPhos(0.022g，0.051mmol)和二噁烷(2mL)。将该混合物在N2气氛中搅拌5min，然后加入到第一混合物中。将得到的混合物在N2气氛中在60℃加热4hr。再加入环丙烷磺酰胺(0.074g，0.610mmol)，然后加入Pd-174(11.00mg，0.015mmol)。然后将该混合物在80℃加热1hr。用饱和NH4Cl(水溶液，40mL)使该反应混合物淬灭，萃取入DCM(3x20mL)，干燥(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯(0.1g，0.130mmol，26％收率)，为白色固体。Rt 2.51min(HPLC，碱性)；m/z 675(M+H)+(ES+)。
PMB保护
2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC48
Figure BDA0002688630450000842
将1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.470mL，3.34mmol)加入搅拌的2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(1g，3.34mmol)INTC35和K2CO3(0.46g，3.34mmol)在DMF(20mL)中的不均匀混合物中。将得到的反应混合物在RT搅拌18hr，然后倾入水(200mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(844mg，1.95mmol，58％收率)，为无色油状物。Rt 2.43min(HPLC，酸性)；m/z420(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，5.17-5.02(m，2H)，3.71(s，3H)，3.64-3.55(m，4H)，2.05-1.93(m，2H)，1.89-1.76(m，1H)，1.10-0.96(m，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
1-叔丁基3-甲基2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸酯INTC79
Figure BDA0002688630450000851
如对所述制备INTC48，使用1-叔丁基3-甲基2-(2-甲氧基乙基)-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸酯INTC73和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，得到1-叔丁基3-甲基2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸酯(65％收率)，为无色油状物。Rt2.55min(HPLC，酸性)；m/z 524(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.92-6.82(m，2H)，5.17-5.10(m，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.44(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.09(s，3H)，2.48-2.29(m，2H)，1.37(s，9H)。
2-异丙基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯INTC80
Figure BDA0002688630450000852
如对INTC48所述，使用2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-异丙基丙二酸二甲酯INTC78和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯制备，得到2-异丙基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯(28％收率)，为无色油状物。Rt 0.72min(UPLC，酸性2)；m/z 492(M+H)+(ES+)；1H NMR未记录。
PMB保护的磺酰胺的脱羧
4-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC81
Figure BDA0002688630450000853
将HCl(4M的二噁烷溶液)(0.44mL，14.51mmol)加入搅拌的1-叔丁基3-甲基2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-丙二酸酯INTC79(8.0g，14.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，将得到的反应混合物在50℃搅拌4hr。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物(220g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到4-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(2.47g，5.54mmol，38％收率)，为无色油状物。Rt 2.13min(HPLC，酸性)；m/z 424(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.19(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，5.20-5.07(m，2H)，3.97(t，J＝7.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，3.50(s，3H)，3.37-3.26(m，2H)，3.16(s，3H)，2.29-2.19(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)。
2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯INTC82
Figure BDA0002688630450000861
向2-异丙基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙二酸二甲酯INTC80(2.79g，5.68mmol)在水(0.11mL，6.11mmol)的DMSO(7mL)的溶液中加入氯化锂(0.29g，6.81mmol)。将该反应混合物在140℃加热1hr。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。分配各相，再用水(100mL)、水/盐水(1∶1，50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤，用硅胶(10g)浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯(2.00g，3.69mmol，65％收率)，为无色胶状物。Rt0.70min(UPLC，酸性2)；m/z 434(M+H)+(ES+)；1H NMR未记录。
PMB保护的磺酰胺的烷基化
4-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丁酸甲酯INTC83
Figure BDA0002688630450000862
使用方法B，使用4-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC81与NaH和MeI的DMF溶液制备，得到4-甲氧基-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丁酸甲酯(89％收率)，为无水油状物。Rt 2.20min(HPLC，酸性)；m/z 438(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29-7.19(m，3H)，6.91-6.81(m，2H)，5.13(s，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，3H)，3.47(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，3.12(s，3H)，2.29-2.13(m，2H)，1.48(s，3H)。
2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丁酸甲酯INTC84
Figure BDA0002688630450000871
使用方法B，使用2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC48与K2CO3和MeI的DMF溶液制备，得到2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丁酸甲酯(39％收率)，为无色胶状物。Rt 2.57min(HPLC，酸性)；m/z434(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26-7.17(m，3H)，6.90-6.82(m，2H)，5.10(s，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，2.05-1.88(m，2H)，1.44(s，3H)，1.04-0.97(m，4H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。(1H被DMSO掩蔽)。
氟化
2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC49
Figure BDA0002688630450000872
在-78℃向2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC48(400mg，0.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LHMDS(1.19mL，1.19mmol，1M的THF溶液)，历时5min。将得到的混合物温热至RT，搅拌1hr。再将该溶液冷却至-78℃，滴加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(376mg，1.19mmol)在THF(3mL)中的溶液，历时5min。将得到的混合物温热至RT，搅拌1hr。用饱和NaHCO3(水溶液，100mL)和EtOAc(100mL)稀释该溶液，分离各相。用EtOAc(2x50mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(390mg，0.865mmol，91％收率)，为澄清油状物。Rt2.48min(HPLC，酸性)；m/z 438(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.17-5.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)3.65-3.57(m，1H)，2.40-2.14(m，2H)，1.11-0.97(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
使用如下方法制备INTC49，其富含对映体：
在-40℃向2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC48(0.066g，0.157mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中滴加LHMDS(0.189mL，0.189mmol)，历时5min。将得到的混合物温热至RT，搅拌1hr。制备(-)-辛可尼定(0.069g，0.236mmol)和Selectfluor(0.072g，0.205mmol)在MeCN(2.5mL)中的第二种溶液，将其在RT搅拌30min。然后将氟化剂溶液冷却至-40℃，滴加脱质子化的酯的溶液，历时5min。将该反应混合物在-40℃搅拌1h，在冷却期结束时温热至RT，历时2h。将该反应混合物在RT搅拌20h。用饱和NaHCO3(水溶液，10mL)和EtOAc(20mL)稀释该反应混合物。分离各相，再用饱和NaHCO3(水溶液，10mL)、然后用1M HCl(水溶液，10mL)洗涤有机层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(4g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(0.024g，0.052mmol，33％收率)，为无色油状物。Rt 0.70min(UPLC 2，酸性)；m/z 438(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.90-6.83(m，2H)，5.17-5.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)3.65-3.57(m，1H)，2.40-2.14(m，2H)，1.11-0.97(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-氟丁酸甲酯INTC177
Figure BDA0002688630450000881
向2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷-磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC49(24mg，0.055mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)。将该反应混合物在RT搅拌3h。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化得到的棕色残余物(4g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-氟丁酸甲酯(18mg，0.053mmol，97％收率)，为无色油状物。Rt 0.55min(UPLC 2，酸性)；m/z 318(M+H)+.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，8.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.25-3.16(m，1H)，2.45-2.18(m，2H)，1.22-1.01(m，4H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
通过手性IC7方法HPLC分析作为对映体混合物的产物；Rt＝29.08min(10％)和29.75min(90％)。
锂盐形成
2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸锂INTC50
Figure BDA0002688630450000882
向2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯INTC49(1.45g，3.31mmol)在THF(15mL)和MeOH(7.5mL)中的溶液中加入LiOH(0.091g，3.81mmol)在水(5mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌3hr。真空浓缩该反应混合物，将得到的黄色油状物溶于MeCN(10mL)，真空浓缩，得到2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸锂(1.46g，3.30mmol，定量收率)，为淡黄色泡沫体，不经进一步纯化使用。Rt0.95min(UPLC，碱性)；m/z 424(作为COOH电离，M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.52(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，5.19-5.04(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，3.71(s，3H)，2.33-2.20(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.15-1.04(m，1H)，1.06-0.97(m，1H)，0.93-0.80(m，2H)，0.80-0.73(m，3H)。
方法H：杂-芳族酯的苄型氟化
Figure BDA0002688630450000891
将杂-芳族酯(1eq)在THF(10个体积)中的溶液冷却至-78℃，向其中加入LiHMDS(1.25eq 1M的THF溶液)。然后将该反应混合物温热至RT 1hr。将该溶液冷却至-78℃，滴加固体NSH(1.25eq)的溶液(在THF中)，然后温热至RT 2hr。用饱和NaHCO3(水溶液)稀释该溶液，将产物萃取入EtOAc。通过正相色谱法纯化粗产物。
表5：根据方法H制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000892
2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯INTC86
Figure BDA0002688630450000893
在-78℃向2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯INTC82(1.50g，3.46mmol)在元水THF(30mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液)(4.15mL，4.15mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌5min，然后温热至RT 1hr，然后再冷却至-78℃。然后向该反应混合物中滴加Selectfluor(1.90g，5.10mmol)在MeCN(30mL)中的溶液，历时5min。将该反应混合物温热至RT，搅拌1hr，然后加入饱和NaHCO3(水溶液，5mL)。然后真空部分浓缩该反应混合物(至约10mL)，然后加入EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(水溶液，100mL)。分离各相，用饱和盐水(50mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机层，过滤，用硅胶浓缩(15g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-60％EtOAc/异己烷)，得到2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷-磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯(680mg，1.48mmol，43％收率)，为黄色胶状物。Rt 0.72min(UPLC，酸性2)；m/z 452(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，2.2Hz，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，5.19-5.07(m，2H)，3.74-3.66(m，7H)，2.93-2.77(m，1H)，1.17-1.05(m，2H)，1.06-0.97(m，5H)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H)。
钾盐形成
2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸钾INTC87
Figure BDA0002688630450000901
如对INTC37所述，使用2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸甲酯INTC82和三甲硅烷醇钾制备，得到2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁酸钾(99％收率)，为淡黄色固体。Rt 1.59min(HPLC，碱性)；m/z420(M+H)+(ES+)；1H NMR未记录。
通过硫醚的二氟-衍生物
2，2-二氟-2-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯INTC100
Figure BDA0002688630450000902
用臭氧(1.19g，1.93mmol)处理2，2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(240mg，0.97mmol)在MeOH(8mL)和水(5mL)中的混悬液，剧烈搅拌3 hr。加入DCM(10mL)，用分相器分配各相，再用DCM(2x5mL)萃取。用硅胶浓缩合并的有机相(1g)，通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2，2-二氟-2-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(80mg，0.28mmol，29％收率)，为无色胶状物，开始静置。Rt 0.52(UPLC酸性)；m/z281(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2，2-二氟乙酸INTC101
Figure BDA0002688630450000903
用NaH(60％wt.矿物油溶液)(14mg，0.35mmol)处理环丙烷磺酰胺(40mg，0.33mmol)和2，2-二氟-2-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯INTC100(80mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的溶液，在RT搅拌5min，然后温热至60℃6hr。加入1M HCl(10mL)，用EtOAc(4x10mL)萃取该反应混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，用硅胶(500mg)浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(4g柱，0-5％MeOH/DCM)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2，2-二氟乙酸(80mg，0.136mmol，48％收率)，为棕色固体。Rt 0.49(UPLC酸性)；m/z294(M+H)+(ES+)；未采集NMR数据。
选择的结构单元的酰胺形成
表6：根据如下用于合成式(I)的化合物所述的方法1-4制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000911
Figure BDA0002688630450000921
Figure BDA0002688630450000931
Figure BDA0002688630450000941
锂盐形成
(4-(羧基(甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)(环丙基磺酰基)氨基锂INTC99
Figure BDA0002688630450000942
用LiOH(0.10g，4.18mmol)在水(5mL)中的溶液处理搅拌的2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.50g，1.25mmol)INTC75在MeOH(15mL)中的混合物。将该反应混合物在RT搅拌2hr。真空浓缩该反应混合物，得到(4-(羧基(甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)(环丙基磺酰基)氨基锂(0.4g，1.19mmol，95％收率)，为棕色固体。Rt 0.18min(UPLC碱性)；m/z 288，为游离碱(M+H)+(ES+)；未采集1H NMR。
吡啶核部分
通过磺酰氯的磺酰化
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)乙酸乙酯INTC102
Figure BDA0002688630450000943
将2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(2g，11.10mmol)和DMAP(0.136g，1.11mmol)在吡啶(9.0mL)中的溶液冷却至0℃。然后滴加环丙烷磺酰氯(1.12mL，11.10mmol)。将该溶液慢慢地温热至RT，搅拌18hr。用MeOH(10mL)使该反应混合物淬灭，真空浓缩。通过C18-RP硅胶色谱法纯化粗产物(80g柱，0-50％MeCN/水0.1％甲酸)，得到2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.35g，4.70mmol，42％收率)，为浅棕色油状物；Rt 0.95min(UPLC酸性)；m/z 285(M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。
烷基化
2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯INTC103
Figure BDA0002688630450000951
将t-BuOK(0.115g，1.02mmol)加入到搅拌的冰冷却的2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.100g，0.41mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。30min后，滴加MeI(2M的TBME溶液，0.82mL，1.64mmol)。将反应容器温热至RT，搅拌18hr。用MeOH(1mL)使该反应混合物淬灭，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.06g，0.21mmol，51％收率)，为澄清无色液体；Rt1.54min(UPLC酸性)；m/z 273(79Br M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.71(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，1.50(s，6H)，1.19-1.05(m，3H)。
2-(6-溴吡啶-2-基)丁酸乙酯INTC104
Figure BDA0002688630450000952
在-78℃将LiHMDS(1M的THF溶液)(2.25mL，2.25mmol)加入到搅拌的2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.5g，2.05mmol)在THF(10mL)中的溶液中。1hr后，在相同温度下滴加EtI(0.182mL，2.25mmol)，将该反应体系温热至RT，搅拌18hr。使该反应体系分配在EtOAc(20mL)与饱和NH4Cl(水溶液，20mL)之间，使有机相通过分相器，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到2-(6-溴吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.35g，1.27mmol，62％收率)，为淡黄色液体。Rt 2.30min(HPLC酸性)；m/z 272(79Br M+H)+(ES+)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.72(m，1H)，7.55(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.74(t，J＝7.5Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.89-1.76(m，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
通过烷基化的杂环形成
4-(6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯INTC105
Figure BDA0002688630450000953
如对INTC52所述，使用商品2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.51g，10.28mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷制备，得到4-(6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(52％收率)，为澄清油状物。Rt 1.42min(UPLC碱性)；m/z 314(79Br M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.76(m，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
方法I：Buchwald偶联-磺酰化
Figure BDA0002688630450000961
将2-溴吡啶中间体(1eq)、磺酰胺(1.2eq)和碱(2eq)溶于二噁烷(40个体积)。给该混合物脱气(N2，5min)，然后加入催化剂(5mol％)。将得到的混合物在氨气气氛中在90℃加热2hr。过滤该混合物，用EtOAc或DCM洗涤，浓缩得到的滤液。通过正相色谱法纯化粗产物。
表7：根据方法I制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000962
方法J：水解
Figure BDA0002688630450000971
将2M LiOH(水溶液，2eq)加入到在MeOH(3个体积)和THF(3个体积)中的酯(1eq)，将得到的反应混合物在50℃搅拌2hr。减压除去溶剂，然后用1M HCl(水溶液)酸化至pH 3。用EtOAc萃取该溶液，使有机相通过分相器，除去溶剂。使用粗化合物，通过反相色谱法纯化。
表8：根据方法J制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000972
吡嗪核部分
酯形成
2-(6-氯吡嗪-2-基)乙酸甲酯INTC112
Figure BDA0002688630450000973
在0℃将亚硫酰氯(1.15mL，15.65mmol)滴加入搅拌的2-(6-氯吡嗪-2-基)乙酸(2.70g，15.65mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。在添加后，将该反应混合物在RT搅拌1hr。真空浓缩该反应混合物，用DCM(100mL)稀释粗残余物，依次用饱和NaHCO3(水溶液，2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)乙酸甲酯(2.63g，13.67mmol，87％收率)，为棕色油状物。Rt 1.25min(HPLC，酸性)；m/z187(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.68(s，1H)，4.00(s，2H)，3.66(s，3H)。
2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸甲酯INTC121
Figure BDA0002688630450000981
如对INTC112所述，使用2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸INTC120制备，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸甲酯(3.35g，15.31mmol，96％收率)，为澄清黄色油状物。Rt 1.33min(HPLC，碱性)；m/z 217(35Cl M+H)+(ES+)，未记录NMR数据。
双-酯中间体的制备
1-叔丁基3-甲基2-(6-氯吡嗪-2-基)丙二酸酯INTC113
Figure BDA0002688630450000982
如对INTC1所述，使用商品2，6-二氯吡嗪制备，得到1-叔丁基3-甲基2-(6-氯吡嗪-2-基)丙二酸酯(78％收率)，为澄清无色油状物。Rt 2.18min(HPLC，酸性)；m/z 286(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，5.28(s，1H)，3.73(s，3H)，1.44-1.37(m，9H)。
2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯INTC114
Figure BDA0002688630450000983
如对INTC1所述，使用2-甲氧基丙二酸二甲酯和2，6-二氯吡嗪制备，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(33％收率)，为澄清无色油状物。Rt 1.65min(HPLC，酸性)；m/z 275(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝0.6Hz，1H)，8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.46(s，3H)。
吡嗪中间体的烷基化
表9：根据如上所述的方法B制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450000991
TFA脱羧
2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲氧基丁酸乙酯INTC118
Figure BDA0002688630450001001
通过方法A，使用1-叔丁基3-乙基2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸酯INTC115制备，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲氧基丁酸乙酯(2.49g，8.65mmol，71％收率)，为淡紫色油状物。Rt 0.59min(UPLC，碱性2)；m/z 259(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.69(s，1H)，4.16-4.05(m，3H)，3.37-3.29(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.16(s，3H)，2.35-2.24(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。
水解
2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸INTC120
Figure BDA0002688630450001002
用2M NaOH(水溶液，4mL，8.00mmol)处理搅拌的2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯INTC114(4.54g，16.53mmol)在THF(40mL)和水(10mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌66hr。再加入2M NaOH(水溶液，5eq)，将该混合物搅拌2hr。真空浓缩该反应混合物，通过RP Flash C18(80g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)色谱法纯化粗产物，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸(3.67g，16.30mmol，99％收率)，为白色固体。Rt 1.06min(HPLC酸性)；m/z203(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，2H)，4.45(s，1H)，3.26(s，3H)。一个可交换质子未测定。
2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲氧基-2-甲基丁酸INTC131
Figure BDA0002688630450001003
向2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲氧基-2-甲基丁酸乙酯INTC119(1.93g，7.08mmol)在EtOH(2mL)和THF(15mL)中的溶液中加入LiOH(0.203g，8.49mmol)在水(5mL)中的溶液。将该反应体系在RT搅拌18hr。再加入LiOH(0.068g，2.83mmol)在水(5mL)中的溶液，将该反应混合物在RT搅拌4hr。真空浓缩该反应混合物，使用1M HCl(50mL)酸化得到的残余物。使用EtOAc(3x50mL)萃取产物，干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩，得到2-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲氧基-2-甲基丁酸(1.92g，5.98mmol，84％收率)，为深棕色油状物，不经进一步纯化使用。Rt 0.95min(UPLC，酸性)；m/z 245(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，8.74(s，1H)，8.70(s，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.11(s，3H)，2.34-2.18(m，2H)，1.56(s，3H)。
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丁酸INTC132
Figure BDA0002688630450001011
如对INTC131所述，使用2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丁酸甲酯INTC126制备，得到2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丁酸(59％收率)，为无色胶状物。Rt 1.35min(HPLC，酸性)；m/z 286(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，11.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.21-0.98(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-氟丁酸INTC133
Figure BDA0002688630450001012
如对INTC131所述，使用2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-氟丁酸甲酯INTC130制备，得到2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-氟丁酸(95％收率)，为浓稠红色糊状物。Rt 0.89min(UPLC，酸性)；m/z 304(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，11.23(s，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，3.153.09(m，1H)，2.45-2.21(m，2H)，1.21-1.15(m，1H)，1.15-0.97(m，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸INTC134
Figure BDA0002688630450001013
如对INTC131所述制备，使用2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸甲酯INTC128，得到2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)-2-甲氧基乙酸(24％收率)，为黄褐色固体。Rt 1.06min(HPLC，酸性)；m/z 288(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(s，1H)，6.78(s，1H)，4.94(s，1H)，3.40(s，3H)，3.12-3.02(m，1H)，1.16-1.10(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)。
通过烷基化的杂环形成
4-(6-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC123
Figure BDA0002688630450001014
如对INTC52所述，使用2-(6-氯吡嗪-2-基)乙酸甲酯INTC112制备，得到4-(6-氯吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(12％收率)，为黄色油状物。Rt1.05min(UPLC，酸性)；m/z 257(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.76(s，1H)，3.77-3.62(m，5H)，3.58-3.49(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)。
吡嗪中间体的氟化
表10：根据如上所述的方法H制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450001021
选择的结构单元的酰胺形成
表11：按照与如下用于合成式(I)的化合物所述的方法1-10类似的方式制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450001022
Figure BDA0002688630450001031
2，6-嘧啶核
N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷磺酰胺INTC138
Figure BDA0002688630450001032
向2，4-二氯嘧啶(15g，101mmol)在乙腈(250mL)中的混悬液中加入环丙烷磺酰胺(14.64g，121mmol)和K2CO3(27.8g，201mmol)。将得到的混合物回流搅拌18hr。将该混合物缓慢地在剧烈搅拌下倾入冰冷6M HCl(水溶液，100mL)，然后用EtOAc(100mL)稀释。过滤双相混合物，分离各相，用EtOAc(3x50mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，用硅胶浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(330g柱，50-100％EtOAc/异己烷)，得到白色固体。将该固体从水(50mL)中研磨，然后与MeCN(30mL)真空共沸腾，得到N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷磺酰胺(11.68g，49.5mmol，49％收率)，为白色固体。Rt 0.79min(UPLC，酸性)；m/z 234(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.11-3.06(m，1H)，1.30-0.94(m，4H)。
N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺INTC139
Figure BDA0002688630450001033
在RT向搅拌的N-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷磺酰胺INTC138(11.68g，50.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中依次加入K2COs(13.82g，100mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.13mL，60.0mmol)。将该反应混合物在RT搅拌3hr，然后在40℃加热18hr。再加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.03mL，15.0mmol)，将得到的混合物在40℃搅拌18hr。将该混合物冷却至RT，倾入水(200mL)，用EtOAc(100mL)稀释。分离各相，用EtOAc(3x50mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(330g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到白色固体。将该固体从MeCN(20mL)中研磨，得到N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺(8.4g，23.50mmol，47％收率)，为白色粉末。Rt 1.41min(UPLC，碱性)；m/z 354(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝5.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.73(s，3H)，3.32-3.26(m，1H)，1.23-1.08(m，4H)。
1-叔丁基3-乙基2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯INTC140
Figure BDA0002688630450001041
向叔丁基乙基丙二酸酯(1.41mL，7.46mmol)在DME(25mL)中的溶液中依次加入Cs2CO3(4.86g，14.92mmol)和N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺INTC139(2.4g，6.78mmol)，将得到的混合物在90℃加热24hr。将该反应混合物冷却至RT，倾入饱和NH4Cl(水溶液，100mL)，用EtOAc(50mL)稀释。分离各相，用EtOAc(3x30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(220g柱，0-70％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基3-乙基2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯(1.67g，3.14mmol，46％收率)，为黄色油状物。Rt 1.67min(UPLC，酸性)；m/z 507(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29-7.22m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.17-5.07(m，2H)，4.99(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.31-3.26(m，1H)，1.39(s，9H)，1.19-1.14(m，3H)，1.14-0.98(m，4H)。
1-叔丁基3-乙基2-乙基-2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯INTC141
Figure BDA0002688630450001042
向1-叔丁基3-乙基2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯INTC140(2.96g，5.85mmol)在DMF(40mL)中的溶液中依次加入K2CO3(1.780g，12.88mmol)和EtI(0.52mL，6.44mmol)。将得到的混合物在60℃剧烈搅拌2hr。将该反应混合物冷却至RT，倾入饱和NH4Cl(水溶液，150mL)，用EtOAc(50mL)稀释。分离各相，用EtOAc(2x30mL)萃取水层。用半饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(120g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-叔丁基3-乙基2-乙基-2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯(2.63g，4.39mmol，75％收率)，为淡黄色油状物。Rt 1.82min(UPLC，酸性)；m/z 534(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，7.30(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.00(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.16-5.07(m，2H)，4.18-4.11(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.71(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，2.27-2.13(m，2H)，1.35(s，9H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-0.97(m，4H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丁酸乙酯INTC142
Figure BDA0002688630450001051
向1-叔丁基3-乙基2-乙基-2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丙二酸酯INTC141(3.0g，5.06mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入TFA(15.59mL，202mmol)。将得到的溶液在RT搅拌18hr。将该溶液倾入饱和NaHCO3(水溶液，200mL)，用DCM(50mL)稀释。分离各相，用DCM(2x50mL)萃取水层。用12M HCl将pH重新调节至4，用DCM(3x50mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(120g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丁酸乙酯(1.74g，3.85mmol，76％收率)，为无色油状物。Rt 1.56min(UPLC，酸性)；m/z434(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝5.9Hz，1H)，7.34-7.21(m，3H)，6.90-6.86(m，2H)，5.15-5.06(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.78(t，J＝7.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.13-1.01(m，7H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。一个CH质子被DMSO峰掩蔽。
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丁酰胺INTC143
Figure BDA0002688630450001052
使用方法2，使用5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺INTD33(449mg，2.08mmol)和2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丁酸乙酯INTC142制备，得到N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-2-基)丁酰胺(11％收率)，为无色油状物。Rt 1.70min(UPLC，酸性)；m/z604(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.07(d，J＝2.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，3H)，6.79-6.74(m，2H)，5.12(d，J＝16.3Hz，1H)，5.08(d，J＝16.3Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，4.24-4.15(m，1H)，3.64(s，3H)，3.42-3.37(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10-1.05(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
苯甲酰胺嘧啶中间体
磺酰化
N-(4-氰基嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC144
Figure BDA0002688630450001061
按照方法C，使用2-氯嘧啶-4-甲腈、环丙烷磺酰胺与Cs2CO3、tBuXPhos和[Pd(烯丙基)Cl]2在二噁烷制备，得到N-(4-氰基嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(88％收率)，为淡橙色固体。Rt 0.70min(UPLC酸性)；m/z 225(M)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.95(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75(d，J＝4.9Hz，1H)，3.23-3.14(m，1H)，1.19-1.04(m，4H)。
腈还原
((2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯INTC145
Figure BDA0002688630450001062
在0℃向N-(4-氰基嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC144(0.5g，2.23mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.973g，4.46mmol)，然后加入氯化镍(II)六水合物(0.029g，0.223mmol)。然后逐步加入NaBH4(0.675g，17.8mmol)，历时30min，一旦预先停止泡腾，则仅加入每个部分。将该反应混合物在RT搅拌18hr。通过添加N-(2-氨基乙基)-1，2-乙二胺(0.5mL，4.50mmol)使反应淬灭，在RT搅拌1.5hr。浓缩该反应混合物至干，将得到的橙色残余物溶于EtOAc(50mL)和水(50mL)。分离各相，使用饱和NH4Cl(水溶液，50mL)中和水相(pH8)，使用EtOAc(50mL)萃取产物。通过逐步添加1M HCl(水溶液)进一步酸化水相。使用EtOAc(50mL)萃取产物。干燥合并的有机相(分相器)，真空浓缩。用硅胶浓缩粗产物，通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到((2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.207mmol，9％收率)，为澄清无色玻璃状物；Rt 0.98min(UPLC酸性)；m/z 350(M+Na)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，4.14(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30-3.19(m，1H)，1.41(s，9H)，1.15-1.05(m，2H)，1.08-1.00(m，2H)。
烷基化
1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯INTC146
Figure BDA0002688630450001063
向2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(3g，16.08mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入NaOH(1.93g，48.2mmol)。将得到的混合物在RT搅拌15min，然后滴加1，2-二溴乙烷(2.77mL，32.2mmol)，在RT搅拌3hr。将该混合物倾入饱和NH4Cl(水溶液，100mL)，用EtOAc(40mL)稀释。分离各相，用EtOAc(2x40mL)萃取水相。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(120g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯(1.78g，8.12mmol，51％收率)，为无色油状物。Rt 1.05min(UPLC，碱性)；m/z 213(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(d，J＝5.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.68-1.63(m，2H)，1.59(dt，J＝5.1，2.9Hz，2H)。
水解
1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸INTC147
Figure BDA0002688630450001071
通过方法J，使用1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯INTC146制备，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸(定量收率)，为无色固体。Rt 0.83min(UPLC酸性)；m/z 199(M+H)+(ES+)。
未记录NMR数据。
Curtius
(1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC148
Figure BDA0002688630450001072
向1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸INTC147(1.85g，9.31mmol)在叔丁醇(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液中依次加入Et3N(1.49mL，10.3mmol)和DPPA(2.23mL，9.78mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌4hr。将该混合物冷却至RT，用饱和NaHCO3(水溶液，50mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离各相，用EtOAc(3x20mL)萃取水相。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(120g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到(1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g，3.33mmol，36％收率)，为无色固体。Rt 1.26min(UPLC酸性)；m/z 270(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.38(d，J＝5.3Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.35-1.21(m，4H)。
1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-酮INTC149
Figure BDA0002688630450001073
将2-溴嘧啶(17.91g，113mmol)在元水THF(150mL)中的溶液冷却至-60℃。滴加1M2，2，6，6-四基哌啶-1-ide二氯化锂镁(在THF/甲苯中)(180mL，169mmol)中的溶液，历时1hr。将得到的溶液在-55℃搅拌3hr，然后向得到的混悬液中滴加N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(11g，94mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。将该反应混合物温热至-40℃，然后在30min后，从-40℃缓慢地温热至RT，历时18hr。用冰浴冷却该反应混合物，然后谨慎地通过滴加5％柠檬酸(水溶液，80mL)淬灭。用盐水(150mL)稀释该混合物，分离有机相。再用DCM(3x100mL)萃取水相，干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(330g柱，0-10％EtOAc/异己烷)，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-酮(11.39g，50.8mmol，54％收率)，为黄色固体。Rt 1.74min(HPLC碱性)；m/z 215(79Br M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝4.9Hz，1H)，7.95(d，J＝4.9Hz，1H)，3.12(q，J＝7.1Hz，2H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)。
N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC150
Figure BDA0002688630450001081
将Ti(O-i-Pr)4(30.1ml，103mmol)加入到(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(7.3g，60.2mmol)、(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(5.9g，48.7mmol)和1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-酮INTC149(11.5g，51.3mmol)中的溶液中。然后将该反应混合物加热至70℃10hr。用冰浴冷却该反应混合物，用THF(200mL)稀释，通过滴加盐水(50mL)处理。将该混合物搅拌15min，然后用硅藻土(80g)过滤，用THF(1L)洗脱。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物(330g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(12.87g，39.6mmol，77％收率)(E和Z异构体的混合物)，为淡黄色固体。Rt 1.79和2.12min(HPLC碱性)；m/z 318(79Br M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。
亚砜酰亚胺的还原
N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC151
Figure BDA0002688630450001082
将N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC150(10g，30.8mmol)在THF(200mL)和水(2mL)中的溶液冷却至-50℃(外部浴温)，然后用硼氢化钠(1.2g，31.7mmol)处理。将该反应混合物搅拌10min，然后温热至RT。1h后，加入饱和NaHCO3(水溶液，20mL)，将该反应混合物搅拌20min。用1N HCl(水溶液)将该混合物酸化至pH 5，然后真空浓缩。用DCM(3x80mL)萃取水相，干燥合并的有机相(分相器)，真空浓缩，得到N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(7.2g，20.9mmol，68％收率)，为橙色胶状物，为1∶3的非对映异构体混合物。Rt 1.63和1.77min(HPLC碱性)；m/z 320(M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。在第二个R4/R5基团上的格利雅添加
N-(2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC152
Figure BDA0002688630450001083
在-78℃向N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC150(100mg，0.314mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加MeMgBr(0.13mL，0.38mmol)，历时5min。将得到的混合物温热至室温，搅拌1h，然后通过添加饱和NH4Cl(水溶液，50mL)淬灭。将产物萃取入EtOAc(2x100mL)，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到N-(2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.107g，0.321mmol，定量收率)，为澄清无色胶状物，为单一非对映异构体。Rt1.95min(HPLC酸性)；m/z 332(79Br M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，5.63(s，1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.54(s，3H)，1.17(s，9H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)。
由芳族卤化物形成磺酰胺
表12：根据上述方法C制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450001091
Figure BDA0002688630450001101
Figure BDA0002688630450001111
脱保护：Boc
N-(4-(1-氨基环丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐INTC156
Figure BDA0002688630450001112
向(1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC153(200mg，0.564mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液)(1.41mL，5.64mmol)，将得到的溶液在RT搅拌18hr。真空除去溶剂，得到N-(4-(1-氨基环丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(164mg，0.564mmol，定量收率)，为淡黄色固体，无需任何进一步纯化使用。Rt0.39min(UPLC酸性)；m/z 255(M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。
N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐INTC157
Figure BDA0002688630450001113
如对INTC156所述制备，使用((2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯INTC145，得到N-(4-(氨基甲基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺，HCl(70mg，0.225mmol，88％收率)，为淡黄色固体；Rt 0.13min(UPLC酸性)；m/z 229(M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。
亚砜酰亚胺脱保护
1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-胺INTC158
Figure BDA0002688630450001114
用4N HCl的二噁烷溶液(2.9mL，95mmol)和MeOH(1.0mL)处理N-(1-(2-溴嘧啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺INTC151(7.2g，22.48mmol)在THF(30mL)中的溶液，然后在RT搅拌3hr。真空浓缩该反应混合物，然后用饱和NaHCO3(水溶液，100mL)碱化。将产物萃取入DCM(3x80mL)，干燥合并的有机相(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(80g柱，0-10％(0.7M氨/MeOH)/DCM)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-胺(1.34g，6.01mmol，27％收率)，为澄清棕色油状物。Rt 0.75min(UPLC碱性)；m/z 172(35Cl M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，3.77-3.64(m，1H)，2.03(s，2H)，1.74-1.63(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。反应中观察到Br-Cl交换.
N-(4-(2-氨基丁-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐INTC159
Figure BDA0002688630450001121
如对INTC158所述，使用N-(4-(2-(1，1-二甲基乙基磺酰氨基)丁-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC154制备，得到N-(4-(2-氨基丁-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(92％收率)，为黄色固体。Rt 0.41min(UPLC碱性)；m/z 271(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.79-8.51(m，4H)，7.37(d，J＝5.0Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.61(s，3H)，1.19-0.99(m，4H)，0.84-0.68(m，3H)。
还原氨基化
1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-胺INTC160
Figure BDA0002688630450001122
将2，2，2-三氟乙酸、铵盐(6.09g，46.5mmol)和1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-酮INTC149(500mg，2.32mmol)在THF(20mL，244mmol)中的混悬液在45℃搅拌15min，得到澄清黄色溶液，将其冷却至RT。再加入2，2，2-三氟乙酸、铵盐(1.8g，13.7mmol)。加入NaHB(OAc)3(985mg，4.65mmol)，将该反应混合物在RT搅拌3hr。真空减少该反应混合物至约10mL，用EtOAc(50mL)稀释，用2M Na2CO3(水溶液，2x50mL)洗涤。然后将有机层与Si-对甲苯磺酸(10g)一起搅拌，过滤，用EtOAc(2x50mL)和MeOH(2x50mL)洗涤，用0.7M NH3的MeOH溶液洗脱，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)丙-1-胺(227mg，0.99mmol，43％收率)，为橙色油状物。Rt0.69min(UPLC碱性)；m/z 216(79Br M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，3.72(t，J＝6.6Hz，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，NH2未测定。
肟形成
N-(4-(1-(甲氧基亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC161
Figure BDA0002688630450001123
将O-甲基羟基胺盐酸盐(170mg，2.04mmol)、N-(4-丙酰基嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC155(500mg，1.96mmol)和吡啶(0.35mL，4.33mmol)在EtOH(4mL)中的混悬液加热至回流18hr。浓缩该反应混合物，然后溶于EtOAc(20mL)，用1M HCl(15mL)和盐水(15mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，用硅胶(3g)浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到N-(4-(1-(甲氧基亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(428mg，1.43mmol，70％收率)，为黄色胶状物。Rt 0.60min(UPLC，碱性2)；m/z 285(M+H)+(ES+)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.25-3.15(m，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15-1.01(m，7H)。
N-(4-(1-氨基丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺INTC162
Figure BDA0002688630450001131
用披Pd-C 10％活性炭(10mg)处理N-(4-(1-(甲氧基亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(428mg，1.51mmoI)INTC161在7M NH3的MeOH(4mL)中的溶液，在5巴下氢化1hr。用硅藻土过滤该反应混合物，用DCM(30mL)洗脱，然后真空浓缩，得到N-(4-(1-氨基丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(380mg，1.19mmol，79％收率)，为黄白色固体。Rt 0.44min(HPLC碱性)；m/z 257(M+H)+(ES+)。未采集NMR数据。
HATU酰胺偶联
表13：根据下述用于合成式(I)的化合物的方法1制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450001132
Figure BDA0002688630450001141
苯甲酰胺吡嗪
Curtius
(1-(6-氯吡嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC169
Figure BDA0002688630450001142
如对INTC148所述，使用商品2-(6-氯吡嗪-2-基)丁酸制备，得到(1-(6-氯吡嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6％收率)，为无色固体。Rt 2.15min(HPLC酸性)；m/z272(35Cl M+H)+(ES+)。1H NMR(4∶1的旋转异构体混合物)(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55-4.44(m，1H)，1.85-1.57(m，2H)，1.37(s，9H，主要)，1.22(s，9H，次要)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
格利雅
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺INTC172
Figure BDA0002688630450001151
将6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯INTC170(3.00g，11.7mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃，然后滴加MeMgBr(3.0M，在Et2O中)(18mL，54.0mmol)，历时15min，然后将该反应混合物温热至RT。将该反应混合物在RT搅拌18hr。将该反应混合物加热至40℃再经过24hr。用冰浴冷却该反应混合物，谨慎地加入1M HCl(水溶液，60mL)。用EtOAc(4x500mL)萃取水相。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶浓缩(10g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺(340mg，1.30mmol，11％收率)，为棕色胶状物。Rt 0.24min(UPLC，酸性2)；m/z 258(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.51(s，1H)，8.16(s，1H)，5.40(s，1H)，3.11-3.01(m，1H)，1.45(s，6H)，1.14-1.02(m，4H)。
Ritter
2-氯-N-(2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙-2-基)乙酰胺INTC173
Figure BDA0002688630450001152
用冰浴冷却N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺INTC172(330mg，1.28mmol)和2-氯乙腈(0.65mL，10.3mmol)在AcOH(0.75mL，13.1mmol)中的混合物，然后滴加H2SO4(0.82mL，15.4mmol)。然后将该反应体系温热至50℃，搅拌18hr。将该溶液倾入冰水(30mL)，用EtOAc(3x30mL)萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶浓缩(2g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-氯-N-(2-(6-(环丙烷磺酰氮基)吡嗪-2-基)丙-2-基)乙酰胺(100mg，0.294mmol，19％收率)，为黄色胶状物。Rt 0.98min(HPLC酸性)；m/z333(35Cl M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，4.08(s，2H)，3.16-3.08(m，1H)，1.58(s，6H)，1.14-1.03(m，4H)。
Boc去除
N-(6-(1-氨基丙基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺.HCl INTC174
Figure BDA0002688630450001153
如对INTC156所述，使用(1-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC171制备，得到N-(6-(1-氨基丙基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺，HCl(85mg，0.276mmol，42％收率)，为无色固体。Rt0.58min(HPLC碱性)；m/z 257(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.77-8.66(m，3H)，8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，4.37-4.23(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，2.09-1.83(m，2H)，1.20-0.99(m，4H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
硫脲脱保护
N-(6-(2-氨基丙-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺INTC175
Figure BDA0002688630450001161
用硫脲(23mg，0.302mmol)、然后用AcOH(0.35mL，6.11mmol)处理2-氯-N-(2-(6-(环丙烷磺酰氨基)吡嗪-2-基)丙-2-基)乙酰胺(100mg，0.30mmol)INTC173在EtOH(1.3mL)中的混悬液，然后加热至回流1hr。将该反应体系冷却至RT，然后真空浓缩。然后谨慎地用0.7M NH3的MeOH溶液(5mL)处理，浓缩。通过RP Flash C18色谱法纯化粗产物(12g柱，0-25％MeCN/10mM碳酸氢铵)，得到N-(6-(2-氨基丙-2-基)吡嗪-2-基)环丙烷磺酰胺(63mg，0.23mmol，78％收率)，为无色固体。Rt 0.37min(HPLC碱性)；m/z 257(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，2.77-2.64(m，1H)，1.53(s，6H)，0.91-0.77(m，2H)，0.77-0.66(m，2H)，3x可交换的Hs未测定。
胺中间体制备
方法E：卤代苯胺与杂芳族硼酸酯的Suzuki偶联
Figure BDA0002688630450001162
给Ar1-X(1eq)和Ar2-Z(1eq)在溶剂(3个体积)和碱(2.5eq)中的溶液脱气(N2，5min)，加热至40℃，此时，加入Pd催化剂(3mol％)，再给该反应混合物脱气(N2，5min)，然后加热至90℃90min。将该反应混合物冷却至RT。通常，通过柱色谱法纯化期望的化合物。
方法F：杂芳族卤化物与苯胺硼酸酯的Suzuki偶联
Figure BDA0002688630450001163
将Pd催化剂(5mol％)加入到脱气的(N2，5min)Ar1-X(1eq)、Ar2-Z(1eq)和碱(3eq，6.85mmol)在溶剂(3个体积)中的溶液中。然后再给该溶液脱气(N2，5min)，然后加热至90℃2hr，然后冷却至RT。通常，通过柱色谱法纯化期望的化合物。
方法G：缩短的硼酸酯形成和Suzuki偶联
Figure BDA0002688630450001171
将Bispin(1.1eq)和KOAc(4eq)加入到在二噁烷(5个体积)中的Ar1-Hal(1eq)中。将该反应体系加热至60℃，脱气(N2，5min)。将PdCl2(dppf)(5mol％)加入到该反应混合物中，使温度升至90℃1hr。然后将该反应混合物冷却至RT，加入Ar2-Hal(1eq)在二噁烷(3个体积)中的溶液，然后加入K2CO3(4eq)在水(2个体积)中的溶液。然后使温度升至90℃18hr。将该反应体系冷却至RT，进行水后处理，通过正相色谱法纯化粗化合物。
苯胺
表14：根据方法E、F或G制备下列中间体，
Figure BDA0002688630450001172
Figure BDA0002688630450001181
Figure BDA0002688630450001191
Figure BDA0002688630450001201
Figure BDA0002688630450001211
Figure BDA0002688630450001221
Figure BDA0002688630450001231
Figure BDA0002688630450001241
Figure BDA0002688630450001251
Figure BDA0002688630450001261
2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪INTD60
Figure BDA0002688630450001271
用2M K2CO3(水溶液，8.4mL，16.8mmol)处理2，6-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.13g，6.72mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液，然后脱气(N2，5min)，加热至40℃。加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(274mg，0.336mmol)，再给该混合物脱气(N2，5min)，然后将该反应体系加热至70℃1hr。将该反应体系冷却至RT，然后用1M HCl(水溶液，40mL)和EtOAc(40mL)处理。使其通过硅藻土，分离各相，再用EtOAc(2x20mL)萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，用硅胶浓缩(4g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-15％EtOAc/异己烷)，得到2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪(1.0g，3.75mmol，56％收率)，为棕色胶状物；Rt 1.96min(HPLC酸性)；m/z未测定.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.69(s，1H)，6.11-6.08(m，1H)，5.55-5.52(m，1H)，2.16-2.14(m，3H)。
5-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺INTD61
Figure BDA0002688630450001272
用2M K2CO3(水溶液，7.5mL，15.00mmol)处理2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪INTD60(1g，3.75mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.65g，7.50mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液，然后脱气(N2，5min)，加热至40℃。加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.306g，0.375mmol)，再给该混合物脱气(N2，5min)，将该反应体系加热至70℃1hr。将该反应体系冷却至RT，然后浓缩(至约10mL)。然后用1M HCl(水溶液，37.5mL)和EtOAc(40mL)处理，用硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗脱。分配各相，弃去有机相。然后通过添加固体Na2CO3使水相达到pH 10，然后用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，用硅胶浓缩(5g)，通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，30-100％EtOAe/异己烷)，得到5-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(320mg，1.43mmol，38％收率)，为黄白色固体；Rt0.98min(HPLC酸性)；m/z 213(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.78-8.75(m，1H)，8.74(s，1H)，8.16(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.7，0.7Hz，1H)，6.43(s，2H)，6.12-6.09(m，1H)，5.48-5.45(m，1H)，2.23(s，3H)。
4-(6-异丙基吡嗪-2-基)苯胺INTD62
Figure BDA0002688630450001273
使用H-Cube流式氢化仪器(10％Pd/C，30x4mm，全氢，25℃，1mL/min)氢化4-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)苯胺INTD52(380mg，1.44mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。浓缩该反应混合物，得到4-(6-异丙基吡嗪-2-基)苯胺(296mg，1.37mmol，95％收率)，为橙色油状物；Rt1.74min(HPLC碱性)；m/z214(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.31(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，6.68-6.63(m，2H)，5.56(s，2H)，3.08(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)。
2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪INTD63
Figure BDA0002688630450001281
向2-溴-6-甲氧基吡嗪(500mg，2.65mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中依次加入bispin(739mg，2.91mmol)和KOAc(1.04g，10.58mmol)。给得到的混合物脱气(N2)，加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(108mg，0.132mmol)。将得到的混合物在110℃加热2.5hr。将该混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)。将残余物溶于EtOAc(20mL)，用水(3x10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪(281mg，0.845mmol，32％收率)，为浅黄褐色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.34(s，1H)，3.93(s，3H)，1.33(s，12H)。
方法K：Suzuki偶联
Figure BDA0002688630450001282
给硼酸(1eq)、芳基卤(1.05eq.)和Cs2CO3(3eq.)在二噁烷(40个体积)和水(6个体积)混合物中的溶液脱气(N2，5min)。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(5mol％)，再给该反应体系脱气(N2)，然后加热至90℃18hr。通过硅藻土给该反应混合物脱气，然后采取水后处理，然后通过正相色谱法纯化。
表15：根据方法K制备下列中间体。全部芳基-卤为商购的。
Figure BDA0002688630450001283
Figure BDA0002688630450001291
Figure BDA0002688630450001301
方法L：用TFA的酯脱保护
Figure BDA0002688630450001302
用TFA(10eq.)处理酯(1eq)在DCM(20个体积)中的溶液，在RT搅拌3hr。然后浓缩该反应混合物，与MeOH和MeCN共沸。不再采取进一步纯化。
方法M：用碱的酯脱保护
Figure BDA0002688630450001303
用LiOH(2.2-6eq.)处理酯(1eq)在THF/MeOH(4/1个体积)混合物中的溶液，在RT-50℃搅拌3hr-18hr。真空除去有机溶剂，然后用1M HCl酸化，用EtOAc萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物不经进一步纯化用于下一步。
方法N：钾盐形成
Figure BDA0002688630450001311
用TMSOK(1eq.)处理酯(1eq.)在THF(4个体积)中的溶液，在RT搅拌2hr，然后过滤该反应混合物，用异己烷洗涤。将产物不经进一步纯化直接用于下一步。
表16：根据方法L-N制备下列中间体。
Figure BDA0002688630450001312
Figure BDA0002688630450001321
(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇INTD84
Figure BDA0002688630450001322
将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.00g，5.32mmol)、Bispin(1.5g，5.91mmol)和KOAc(1.6g，16.0mmol)在二噁烷(20mL)中的混悬液加热至30℃，然后脱气(N2)。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.217g，0.266mmol)，将该反应混合物加热至90℃2hr。将该反应混合物冷却至40℃，此时，加入2-氯-6-乙氧基吡嗪(900mg，5.68mmol)、Cs2CO3(3.47g，10.6mmol)和水(5mL)。给该混合物脱气(N2)，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.217g，0.266mmol)，再给该混合物脱气(N2)。然后将该反应混合物加热至90℃18hr。部分浓缩该反应混合物(至约5mL)，然后溶于水(20mL)和EtOAc(50mL)，使其通过硅藻土，用EtOAc(20mL)洗脱。然后用水(20mL)稀释各相，分配。用盐水(30mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶浓缩(5g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇(675mg，2.86mmol，54％收率)，为棕色固体。Rt 1.24min(HPLC，酸性)；m/z 232(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27-9.09(m，1H)，8.87(s，1H)，8.49(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲醛INTD85
Figure BDA0002688630450001331
用二氧化锰(3g，34.5mmoI)处理(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇INTD84(375mg，3.18mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将该反应体系在RT搅拌4hr，然后通过硅藻土过滤，用硅胶浓缩(4g)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲醛(309mg，1.32mmol，42％收率)，为无色固体。Rt 1.85min(HPLC，酸性)；m/z 230(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(d，J＝0.8Hz，1H)，9.55(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.73(ddd，J＝8.1，2.2，0.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.08(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸INTD86
Figure BDA0002688630450001332
用臭氧(1.02g，1.66mmol)处理5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲醛INTD85(302mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌4天。用水(10mL)稀释该反应混合物，过滤。然后将滤液溶于EtOAc(10mL)，加热至40℃，得到自由流动的混悬液。然后通过滴加异己烷(10mL)将其处理，冷却至RT，过滤，得到5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸(240mg，0.93mmol，71％收率)，为无色固体。Rt 1.45min(HPLC，酸性)；m/z 246(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，9.46-9.38(m，1H)，8.98(s，1H)，8.64(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.17(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例的制备
酰胺形成
方法1：酰胺偶联，使用HATU
Figure BDA0002688630450001341
向搅拌的酸或钾盐(1eq，X＝H或K)和DIPEA(6eq)在DMF(15vol)中的混悬液中加入苯胺(1eq)和HATU(1.5eq)。将该反应体系在RT搅拌18hr，然后真空浓缩。加入MeOH和2MNaOH(aq)。将该混合物搅拌30min，然后真空浓缩。用1M HCl(水溶液)将水相酸化至pH 6，将产物萃取入DCM。合并有机相，干燥(分相器)，真空浓缩。
通过反相或正相色谱法或它们两者的组合纯化粗产物。
N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺P1
Figure BDA0002688630450001342
将4-(5-氯吡啶-3-基)苯胺INTD8(0.117g，0.573mm0l)和HATU(0.327g，0.859mmol)加入到搅拌的2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾INTC37(0.265g，0.573mmol)和DIPEA(0.60mL，3.44mmol)在DMF(6mL)中的混悬液中。将该反应体系在RT搅拌18hr，然后真空浓缩。将粗物质溶于MeOH(20mL)，加入2M NaOH(水溶液)(20mL)。将该混合物搅拌30min，然后真空浓缩。用1M HCl(水溶液)(40mL)将水相酸化至pH 6，将产物萃取入DCM(3x20mL)。合并有机相，干燥(分相器)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，然后进行RP Flash C18色谱(5-75％MeCN/水0.1％甲酸)，得到N-(4-(5-氯吡啶-3-基)苯基)-2-(2(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺(0.158g，0.318mmol，56％收率)，为白色固体。Rt 1.36min；m/z472(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，10.39(s，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63-8.48(m，2H)，8.22(t，J＝2.2Hz，1H)，7.81-7.71(m，4H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.16-1.04(m，2H)，1.03-0.84(m，5H)。
方法2：AlMe3为介体的从酯的酰胺偶联
Figure BDA0002688630450001343
向冰冷却的苯胺(2eq)在甲苯(40个体积)中的溶液中加入AlMe3(2.0M的庚烷溶液，2eq)。将该混合物在此温度下搅拌5min，然后在RT搅拌10min。向该溶液中一次性加入酯(1eq)，加热得到的混合物，在80℃搅拌2hr。用冰浴冷却该反应混合物，谨慎地用MeOH(10个体积)淬灭。搅拌20min后，用DCM/MeOH(10个体积)混合物稀释该混合物，通过硅藻土过滤，浓缩滤液。通过反相或正相色谱法纯化粗产物。
1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺P2
Figure BDA0002688630450001351
向冰冷的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯胺INTD18(0.099g，0.461mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入AlMe3(2.0M的甲苯溶液)(0.307mL，0.615mmol)。将该混合物在此温度下搅拌5min，然后在RT搅拌20min。向该溶液中一次性加入1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)环戊烷甲酸甲酯INTC29(0.1g，0.307mmol)，加热得到的混合物，在100℃在N2气氛中搅拌3h。谨慎地用MeOH(2mL)使该反应混合物淬灭。搅拌20min后，用MeOH(50mL)稀释该混合物，通过硅藻土过滤(5g)，真空浓缩滤液。通过RP Flash C18色谱法纯化粗产物(25-75％MeCN/水0.1％甲酸)，得到1-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺(0.053g，0.099mmol，32％收率)，为白色固体。Rt 1.59min(UPLC，酸性)；m/z 509(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，9.58(s，1H)，8.76(s，1H)，8.62-8.46(m，1H)，8.18(s，1H)，8.11-8.00(m，2H)，7.83-7.70(m，2H)，7.17-6.96(m，1H)，4.56-4.37(m，2H)，3.28-3.16(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)，1.82-1.60(m，4H)，1.46-1.34(m，3H)，1.12-0.99(m，2H)，0.95-0.80(m，2H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺P3
Figure BDA0002688630450001352
将4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯胺INTD1(101mg，0.501mmol)加入到冰冷却的AlMe3(2M的庚烷溶液)(0.33mL，0.668mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中。将该混合物在此温度下搅拌5min，然后在RT搅拌10min。一次性加入2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯INTC21(100mg，0.334mmol)，将得到的混合物在100℃加热2hr。用冰浴冷却该反应混合物，谨慎地用MeOH(10mL)淬灭。搅拌20min后，用DCM/MeOH(10mL，1∶1)的混合物稀释该混合物，通过硅藻土过滤，除去溶剂，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(37mg，0.077mmol，23％收率)，为浅黄色固体。Rt 2.03min(HPLC酸性)；m/z 469(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.51(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.14-8.04(m，2H)，7.84-7.74(m，2H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.25-3.18(m，1H)，1.60(s，6H)，1.08-0.99(m，2H)，0.85-0.74(m，2H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺P4
Figure BDA0002688630450001361
向冰冷的4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺INTD7(0.119g，0.501mmol)在甲苯(4mL)和THF(2mL)中的溶液中加入AlMe3(2.0M的庚烷溶液)(0.334mL，0.668mmol)。将该混合物在此温度下搅拌5min，然后在RT搅拌10min。向该溶液中一次性加入2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯INTC21(0.1g，0.334mmol)，搅拌得到的混合物，在80℃在密封容器内加热2hr。用冰浴冷却该反应混合物，谨慎地用MeOH淬灭。搅拌20min后，用DCM/MeOH的混合物稀释该混合物，通过硅藻土过滤，真空浓缩。通过RP Flash C18色谱法纯化粗产物(5-75％MeCN/水0.1％甲酸)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(0.109g，0.205mmol，61％收率)，为白色固体。Rt2.17(HPLC酸性)；m/z 506(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.49(s，1H)，9.28-9.11(m，1H)，8.98-8.84(m，1H)，8.68-8.54(m，1H)，8.50-8.37(m，1H)，7.95-7.71(m，4H)，7.28-7.12(m，1H)，3.27-3.13(m，1H)，1.60(s，6H)，1.13-0.95(m，2H)，0.91-0.69(m，2H)。
2-甲基-N-(2-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺P5
Figure BDA0002688630450001362
向冰冷的4-(6-氯吡嗪-2-基)-2-甲基苯胺INTD26(0.549mmol，121mg)在甲苯(2mL)中的溶液中加入AlMe3(0.55mL，1.098mmol，2.0M的庚烷溶液)。将该混合物在此温度下搅拌5min，然后在RT搅拌10min。向该溶液中一次性加入2-甲基-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酸甲酯INTC19(100mg，0.366mmol)，搅拌得到的混合物，在90℃加热2hr。将该反应体系冷却至0℃，加入1M HCl(5mL)，用EtOAc(2x20mL)萃取残余物。使合并的有机萃取物通过分相器，减压除去溶剂。通过RP Flash C18色谱法纯化粗产物(0-100％MeCN/水0.1％甲酸)，得到2-甲基-N-(2-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-4-基)丙酰胺(78.9mg，0.170mmol，47％收率)，为黄白色固体。Rt 1.74(HPLC，酸性)；m/z441(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，9.07-8.99(m，2H)，8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝5.3Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.56(s，3H)，2.19(s，3H)，1.62(s，6H)。
4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺P115
Figure BDA0002688630450001371
在0℃中向5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺INTD33(0.14g，0.66mmol)在甲苯(3.0mL，28.2mmol)的溶液中加入AlMe3(0.66mL，1.32mmol，2.0M的庚烷溶液)。将该反应混合物在0℃搅拌5min，然后在RT搅拌10min。一次性加入4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC53(0.15g，0.44mmol)，将该反应混合物加热至95℃1h，然后冷却至0℃。用1M HCl(5mL)使该反应混合物淬灭，用EtOAc(10mL)稀释。分离各相，再用EtOAc(2x10mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到4-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.022g，0.040mmol，9％收率)，为白色固体。Rt1.31min(UPLC，酸性)；m/z 526(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，10.13(s，1H)，9.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝5.3Hz，1H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.31-3.20(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09-1.03(m，2H)，0.95-0.84(m，2H)。
方法2b：DABALMe3为介体的从酯的酰胺偶联
Figure BDA0002688630450001372
向酯(1eq)和苯胺(1.5eq)在甲苯(30个体积)中的溶液中加入DABAL-Me3(1.5eq)，将得到的混合物在100℃加热4h。将该反应混合物冷却至0℃，谨慎地通过添加1M HCl(水溶液，20个体积)淬灭。用EtOAc(3x20个体积)萃取水相。用1M HCl(水溶液，2x10个体积)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过反相或正相色谱法纯化粗产物。
方法3：使用T3P从钾盐的酰胺偶联
Figure BDA0002688630450001373
将吡啶(10eq)、然后将T3P(50wt％的DMF溶液，2eq)加入到搅拌的胺(1.1eq)和2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾(1eq)在DMF(16个体积)中的混悬液中。将得到的反应体系在RT搅拌24hr。真空浓缩粗反应混合物，然后用NH4Cl(饱和水溶液)稀释，用DCM萃取。干燥合并的有机萃取物(分相器)，除去溶剂。通过反相或正相色谱法纯化粗产物。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺P6
Figure BDA0002688630450001381
将T3P(50wt％的DMF溶液)(1.120mL，1.546mmol)加入到搅拌的2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯胺INTD23(154mg，0.773mmol)、2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾INTC37(250mg，0.773mmol)和吡啶(0.313mL，3.87mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中。将得到的反应体系在RT搅拌18hr。加入水(5mL)，过滤新形成的沉淀。通过溶于DCM(10mL)回收产物，真空浓缩。通过制备型HPLC(20-50％MeCN/水0.1％甲酸)纯化粗产物，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺(32mg，0.069mmol，9％收率)，为无色粉末。Rt1.15min(UPLC酸性)；m/z 457(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.25(s，1H)，9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.72(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12-8.03(m，2H)，8.03-7.97(m，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(dd，J＝7.5Hz，1H)，3.31-3.28(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.16-1.07(m，2H)，1.03-0.93(m，5H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁酰胺P7
Figure BDA0002688630450001382
将T3P(50wt％的DMF溶液)(0.78mL，1.082mmol)加入到搅拌的2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸钾INTC37(250mg，0.541mmol)和4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺INTD7(129mg，0.541mmol)在吡啶(0.13mL，1.623mmol)和DMF(3mL)中的混悬液中。将得到的反应体系在RT搅拌18hr。用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)稀释粗反应混合物，用DCM(3x10mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(分相器)，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗产物(0-10％MeOH的DCM溶液)，然后进行RP Flash C18色谱(15-75％MeCN/水0.1％甲酸)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁酰胺(19mg；0.036mmol；7％收率)。Rt 1.44(UPLC，酸性)；m/z 506(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.41(s，1H)，9.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.94-8.92(m，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.45-8.42(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.13-1.06(m，2H)，1.01-0.89(m，5H)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺P8
Figure BDA0002688630450001391
将T3P(50wt％的DMF溶液)(0.343mL，0.474mmol)加入到搅拌的2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)乙酸钾INTC39(100mg，0.237mmol)、4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯胺INTD19(56.7mg，0.237mmol)和吡啶(0.096mL，1.185mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中。将得到的反应体系在RT搅拌18hr。加入水(5mL)，过滤新形成的沉淀，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH的DCM溶液)、然后通过制备型HPLC(5-95％MeCN/水0.1％甲酸)纯化粗产物，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(10mg，0.021mmol，9％收率)，为黄色粉末。Rt 1.31min(UPLC，酸性)；m/z 479(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，测定为后互变体混合物δ12.81(s，1H，次要)，11.24(s，1H，主要)，10.95(s，1H，次要)，10.58(s，1H，主要)，10.09(s，1H，次要)，9.58(s，1H，主要)，9.57(s，1H，次要)，9.09(s，1H，主要)，9.06(s，1H，次要)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H，主要)，8.24-8.13(m，2x2H，主要和次要)，7.85-7.79(m，2x2H，主要和次要)，7.18(d，J＝5.0Hz，1H，主要)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H，次要)，5.89(d，J＝7.5Hz，1H，次要)，5.06(s，1H，次要)，3.89(s，2H，主要)，3.28-3.22(m，1H，主要)，2.73-2.65(m，1H，次要)，1.13-0.90(m，2x4H，主要和次要)。
方法4：使用T3P从锂盐的酰胺偶联
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺INTC51
Figure BDA0002688630450001392
在0℃向2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷-磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酸锂INTC50(0.50g，1.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺INTD33(0.30g，1.40mmol)，然后加入吡啶(0.57mL，7.01mmol)和T3P(50wt％的DMF溶液)(1.69mL，2.34mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2hr，然后温热至RT 20hr。将该反应混合物冷却至0℃，再加入T3P(50wt％的DMF溶液)(0.5mL，0.69mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1hr，然后在RT搅拌3hr。用饱和NH4Cl(水溶液，45mL)稀释该反应混合物，通过过滤分离得到的沉淀，用水(2x20mL)洗涤。将得到的黄色沉淀溶于DCM(30mL)和MeOH(30mL)，用硅胶浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(24g柱，0-60％EtOAc/异己烷)，得到N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺(0.274g，0.433mmol，37％收率)，为无色油状物。Rt 1.84min(UPLC，酸性)；m/z 622(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，9.10(d，J＝2.5Hz，1H)，8.88-8.81(m，2H)，8.52(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.81-6.74(m，2H)，5.20-5.08(m，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.65(s，3H)，2.50-2.39(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.06(m，1H)，1.10-0.97(m，2H)，0.96-0.92(m，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
方法5：通过酰胺脱保护和/或脱羧的NH-酰胺形成
Figure BDA0002688630450001401
向被保护的在DCM中的酰胺中加入TFA(88eq)和三氟甲磺酸(1-6eq)的混合物，将该混合物保持搅拌在RT 18-36hr，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法或通过RP色谱法纯化粗产物。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺P105
Figure BDA0002688630450001402
将2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺INTC46(0.18g，0.299mmol)在TFA(2mL，26.0mmol)和DCM(2mL)混合物中的溶液在25℃搅拌18hr。将该反应体系在50℃加热2hr。向该反应体系中加入三氟甲磺酸(0.027mL，0.299mmol)，将该混合物在25℃搅拌2hr。浓缩该反应混合物，然后用1N HCl(水溶液)(20mL)稀释。用DCM(3x20mL)萃取水相，干燥(分相器)，减压除去溶剂。通过RPFlashC18(24g柱，5-75％MeCN/水0.1％甲酸)色谱法纯化粗产物，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)丁酰胺(0.02g，0.041mmol，14％收率)，为白色固体。Rt 2.23min(HPLC酸性)；483(M+H)+(ES+)。
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺P18
Figure BDA0002688630450001411
向2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-3-((4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氧代丙酸叔丁酯INTC47(0.1g，0.148mmol)在TFA(1mL，12.98mmol)和DCM(20mL)混合物中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.039mL，0.445mmol)。将该混合物在25℃搅拌18hr。再加入三氟甲磺酸(0.039mL，0.445mmol)，将该混合物在25℃再搅拌18hr。减压浓缩该反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-10％MeOH/DCM)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(0.03g，0.063mmol，42％收率)，为淡黄色固体。Rt 1.98min(HPLC，酸性)；m/z455(M+H）+(ES+)。
方法6：磺酰胺的脱保护
Figure BDA0002688630450001412
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺P112
Figure BDA0002688630450001413
将TFA(0.28mL，3.70mmol)加入到搅拌的N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(2-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)丁酰胺INTC51(115mg，0.185mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，将得到的反应混合物在RT搅拌4hr。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺(77mg，0.15mmol，81％收率)，为白色固体。Rt 2.28min(HPLC，酸性)；m/z 502(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.60(d，J＝2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，3.38-3.27(m，1H)，2.44-2.29(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-0.92(m，7H)。
通过手性制备型HPLC，使用Diacel Chiralpak IC柱(在[4∶1庚烷∶氯仿(0.2％TFA)：]中20％EtOH)分离外消旋体P112，得到：
P112未指定产物的对映体1的立体化学(P113)
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺；Rt 2.28min(HPLC酸性)；m/z 502(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.60(d，J＝2.2Hz，1H)，9.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39-3.26(m，1H)，2.54-2.43(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22-0.89(m，7H)。
通过手性IC3方法HPLC分析产物；Rt＝10.47min，100％ee，在254nm。
P112未指定产物的对映体2的立体化学(P114)
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺；Rt 2.28min(HPLC酸性)；m/z 502(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，10.60(d，J＝2.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39-3.25(m，1H)，2.55-2.42(m，1H)，2.42-2.27(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-0.88(m，7H)。
通过手性IC3方法HPLC分析产物，Rt＝14.24min，100％ee，在254nm。
方法7：从芳族氯化物的磺酰化
Figure BDA0002688630450001421
将2-氯-杂芳族中间体(1eq)、磺酰胺(1.2eq)和碱(2eq)溶于二噁烷(40个体积)。给该混合物脱气(抽真空，反充N2 x3)，然后加入催化剂(10mol％)。将得到的混合物在氮气气氛中在90℃加热2hr。将该混合物冷却至RT，用饱和NH4Cl(水溶液，80个体积)和DCM(80个体积)稀释。分离各相，再用DCM(2x80个体积)萃取水相。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过正相色谱法或使用适合的溶剂研磨纯化粗产物。
方法8：使用1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺的酰胺偶联
Figure BDA0002688630450001431
将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2eq)加入到甲酸(1eq)在DCM(20个体积)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌2hr。真空浓缩该反应混合物，将残余物再溶于DCM(20个体积)，然后添加吡啶(2mL)，随后添加适合的胺(1.1eq)。将该反应混合物在RT搅拌2hr。进行水后处理，通过正相色谱法、反相色谱法或从适合的溶剂中研磨纯化粗产物。
方法9：Suzuki ArBr
Figure BDA0002688630450001432
向Ar1-Br(1eq)在二噁烷(10个体积)中的混悬液中加入芳基硼酸或酯(1eq)和K2CO3(2eq)的水溶液(5个体积)。给得到的混悬液脱气(N2，5min)。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物或其他适合的催化剂(10mol％)，将该反应混合物在80℃搅拌2hr。然后将该反应混合物冷却至RT。进行水后处理，通过正相色谱法、反相色谱法或从适合的溶剂中研磨纯化粗产物。
方法10：具有游离酸的T3P
Figure BDA0002688630450001433
将吡啶(10eq)、然后将T3P(50wt％的DMF溶液，2eq)加入到搅拌的胺(1.1eq)和甲酸(1eq)在DMF(16个体积)中的溶液中。将得到的反应体系在RT搅拌24hr。真空浓缩粗反应混合物，然后用NH4Cl(饱和水溶液)稀释，用DCM萃取。干燥合并的有机萃取物(分相器)，除去溶剂。通过反相或正相色谱法纯化粗产物。
表17：实施例P9-P115、P117-P225的制备方法和表征数据
Figure BDA0002688630450001441
Figure BDA0002688630450001451
Figure BDA0002688630450001461
Figure BDA0002688630450001471
Figure BDA0002688630450001481
Figure BDA0002688630450001491
Figure BDA0002688630450001501
Figure BDA0002688630450001511
Figure BDA0002688630450001521
Figure BDA0002688630450001531
Figure BDA0002688630450001541
Figure BDA0002688630450001551
Figure BDA0002688630450001561
Figure BDA0002688630450001571
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Figure BDA0002688630450001591
Figure BDA0002688630450001601
Figure BDA0002688630450001611
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Figure BDA0002688630450001761
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Figure BDA0002688630450001781
Figure BDA0002688630450001791
Figure BDA0002688630450001801
Figure BDA0002688630450001811
Figure BDA0002688630450001821
Figure BDA0002688630450001831
Figure BDA0002688630450001841
Figure BDA0002688630450001851
Figure BDA0002688630450001861
Figure BDA0002688630450001871
Figure BDA0002688630450001881
Figure BDA0002688630450001891
2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-异丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺P116
Figure BDA0002688630450001892
氢化2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(5-(6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺P122(77mg，0.161mmol)在MeOH/DCM(4∶1，10mL)中的溶液，使用H-Cube流式氢化仪器(10％Pd/C，30x4mm，全氢，25℃，1mL/min)。通过硅胶色谱法纯化粗产物(12g柱，50-100％EtOAe/异己烷)，得到2-(2-(环丙烷磺酰氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-异丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(21mg，0.043mmol，27％收率)，为白色固体。Rt2.22min(HPLC酸性)；m/z482(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，10.15(s，1H)，9.10(s，1H)，9.03(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.59(d，J＝5.3Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.52(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.19(d，J＝5.3Hz，1H)，3.23-3.10(m，2H)，1.61(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.04-0.97(m，2H)，0.80-0.72(m，2H)。
生物学实施例
生物学实施例1-人CTPS1酶抑制
使用ADP-GloTM Max测定法(Promega，UK)测定本发明化合物对目标靶标的酶抑制活性。在包含50mM Tris、10mM MgCl2、0.01％Tween-20，pH至8.0的1x测定缓冲液中进行人CTPS1测定。最终，在使用前即刻将L-半胱氨酸加入1x测定缓冲液中至终浓度为2mM。除非另有说明，否则所有试剂均来自Sigma-Aldrich。人全长活性C-末端FLAG-His8-标记CTPS1(UniProtKB-P17812，CTPS[1-591]-GGDYKDDDDKGGHHHHHHHH)得自Proteros biostructuresGmbH。
测定方法
在1x测定缓冲液中制备3x人CTPS1蛋白至反应所需的最终工作蛋白浓度。将每孔2uL体积的3x人CTPS1蛋白与每孔2uL的3x测试化合物(在1x测定缓冲液中制备的化合物至相当于测试中为化合物设计的浓度响应曲线的最终3x浓度)在25℃下混合10分钟。然后通过每孔体积添加2uL的预混合底物混合物(来自ADP-GloTM Max试剂盒的UltraPure ATP(0.31mM)、GTP(0.034mM)、UTP(0.48mM)和L-谷氨酰胺(0.186mM))来启动酶反应，并将该混合物在确定的反应线性阶段中在25℃在密封板条件下以500转/分钟(rpm)的恒定搅拌温育适当的时间。加入ADP-GloTM Max试剂60分(6μL/孔)，随后加入ADP-GloTMMax展开试剂60分钟(12uL/孔)，然后在微量平板读出器(En
Figure BDA0002688630450001902
Multilabel Reader，Perkin Elmer)中进行信号检测。在测定过程中加入每种试剂后，将测定板以500rpm脉冲离心30秒。
在所有情况下，酶都会将ATP转化成ADP，随后ADP-GloTM Max试剂会耗尽反应系统中任何残留的内源性ATP。ADP-GloTM Max检测试剂将通过酶促产生的ADP转换回ATP，并使用ATP作为底物与荧光素酶的荧光素一起产生发光，从而产生可检测的发光。测定的发光信号与酶反应产生的ADP的量成正比，且化合物处理时该信号的减少表明酶抑制。使用以下方程计算每种浓度的化合物产生的抑制百分比：
Figure BDA0002688630450001901
然后将抑制百分比对化合物浓度作图，并根据所得的浓度-响应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
全部测试的式(I)的化合物的数据如下所示。
表18：入CTPS1酶抑制数据按效价范围分组(±表示IC50在＞10-20微摩尔之间，+表示IC5在＞1-10微摩尔之间，++表示IC50在＞0.1-1微摩尔之间，+++表示IC50≤0.1微摩尔)
Figure BDA0002688630450001911
Figure BDA0002688630450001921
发现已经测试的本发明的全部化合物在本测定法中显示出CTPS1酶抑制作用。因此，可以预期这些化合物具有抑制CTPS1的用途。还预期本发明的化合物具有作为研究工具的用途，例如，用于CTPS测定。
生物学实施例2-基于RapidFire/MS的酶选择性测定
通过RapidFire/MS分析的人CTPS1与CTPS2的选择性评价
可以使用优化的RapidFire高通量质谱(RF/MS)测定方式测定本发明的化合物对每个关注的靶标同种型的酶抑制活性。因此，可以在由50mM HEPES(Merck)、20mM MgCl2、5mM KCl、1mM DTT、0.01％Tween-20、pH至8.0组成的测定缓冲液中进行人CTPS1和CTPS2的RF/MS测定。人全长活性C-末端FLAG-His-标记CTPS1(UniProtKB-P17812，CTPS[1-591]-GGDYKDDDDKGGHHHHHHHH)可以得自Proteros biostruetures GmbH。人全长活性C-末端FLAG-His-Avi标记的CTPS2(UniProtKB-Q9NRF8，CTPS2[1-586]-DYKDDDDKHHHHHHGLNDIFEAQKIEWHE)可以得自Harker Bio。
测定方法
可以在1x测定缓冲液中将人CTPS(1或2)蛋白制备为反应所需的最终工作蛋白浓度。可以使用声学(ECHO)递送将每孔2x CTPS(1或2)蛋白的2uL体积与40nL的化合物混合，并在25℃下温育10分钟。随后可以通过在测定缓冲液中每孔加入2uL 2x底物混合物来启动每个同工酶反应。对于hCTPS1：UTP(0.2mM)、GTP(0.07mM)和L-谷氨酰胺(0.1mM)。对于hCTPS2：ATP(0.1mM)、UTP(0.04mM)、GTP(0.03mM)和L-谷氨酰胺(0.1mM)。每种混合物可以在25℃的确定线性反应期中温育每种同工型适当的时间。可以加入60uL的终止溶液(在H20中含0.5uM的0.5uM 13C9-15N3-CTP的1％甲酸)，立即将板加热密封，并以4,000rpm下离心10分钟。离心后，可以将板装载到与API4000三重四极杆质谱仪(RF/MS)偶联的AgilentRapidFire微流体固相萃取系统上进行分析。
在所有情况下，酶都会将UTP转化成CTP。可以针对检测酶促反应产物CTP和稳定同位素标记的产物标准品13C9-15N3-CTP的高特异性和敏感性多反应监测(MRM)MS方法进行优化。数据分析的读出值可以计算为产品CTP峰面积与内标13C9-15N3-CTP之比。对于数据报告，可以使用以下方程
Figure BDA0002688630450001931
(R＝比率/读出值，P＝产品信号面积，IS＝内标信号面积)
对于每个筛选板，均使用阴性(DMSO)和阳性对照值的平均值来计算相应测定窗(S/B)和Z’值。相应对照值的中位值用于根据如下方程计算抑制百分比：
Figure BDA0002688630450001932
(I＝抑制率，R阴性＝阴性对照读出值的中位值，R阳性＝阳性对照读出值的中位值，R样品＝样品读出值)
然后将抑制百分比对化合物浓度作图，并根据所得的浓度-响应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
随后根据如下方程计算CTPS1与CTPS2之间的倍数选择性：
Figure BDA0002688630450001933
在上述测定法中测试了式(I)的某些化合物。全部测试化合物的数据如下所示。
表19：选择性数据分为2-30倍(+)、＞30-60倍(++)或＞60倍(+++)的分组
Figure BDA0002688630450001941
发现在生物学实施例2中描述的测定法中测试的所有化合物对CTPS1的选择性是对CTPS2的至少2倍，其中许多化合物对CTPS1的选择性超过60倍。特别地可以预期，这些化合物具有治疗疾病的用途，由此选择性CTPS1化合物是有益的。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和变化形式，例如“包括”和“含有”将理解为暗示包括所述整数、步骤、整数或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤、整数组或步骤组。
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本说明书中引用的所有出版物，包括、但不限于专利和专利申请，均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物均被明确地和单独地指示为通过引用并入本文，如同已充分阐述一样。
本发明的条款：
条款1.式(I)的化合物：
Figure BDA0002688630450001951
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3或CF3取代；
R2为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、C1-2卤代烷基或OC1-2卤代烷基；
R3为H、卤素、CH3、OCH3、CF3或OCF3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6 杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基和NR21R22；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、Cl、C1-2烷基、CF3、OCH3或CN；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷基OH、SO2C1-2烷基、C(O)N(C1-2烷基)2、NHC(O)C1-3烷基或NR23R24；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R12可以另外选自CN、OCH2CH2N(CH3)2和包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基，或R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)；
R13为H或卤素；
R21为H、C1-5烷基、C(O)C1-5烷基、C(O)OC1-5烷基；
R22为H或CH3；
R23为H或C1-2烷基；且
R24为H或C1-2烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
条款2.根据条款1的化合物，其为下式的化合物：
Figure BDA0002688630450001961
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
条款3.根据条款1的具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002688630450001962
其中
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R3为H、卤素或CH3；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；且
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
条款4.根据条款1的具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002688630450001971
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基或C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代；
R2为H、C1-2烷基或C1-2卤代烷基；
R3为H、卤素或CH3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基或C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素和OC1-6烷基；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、CH3或OCH3；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、CN或C2-4烯基；且
R13为H；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
条款5.根据条款1或4的化合物，其中A为-C(＝O)NH-。
条款6.根据条款1或4的化合物，其中A为-NHC(＝O)-。
条款7.根据条款1或4-6任一项的化合物，其中X为N。
条款8.根据条款1或4-6任一项的化合物，其中X为CH。
条款9.根据条款1、4-6或8任一项的化合物，其中Y为N。
条款10.根据条款1或4-8任一项的化合物，其中Y为CR2。
条款11.根据条款1、4-8或10任一项的化合物，其中Z为N。
条款12.根据条款1或4-10任一项的化合物，其中Z为CR3。
条款13.根据条款1或4-12任一项的化合物，其中X为N，Y为CR2，且Z为N。
条款14.根据条款1或4-12款任一项的化合物，其中X为N，Y为CR2，且Z为CR3。
条款15.根据条款1或4-12任一项的化合物，其中X为CH，Y为N，且Z为CR3。
条款16.根据条款1或4-12任一项的化合物，其中X为CH，Y为CR2，且Z为CR3。
条款17.根据条款1或4-12任一项的化合物，其中X为CH，Y为CR2，且Z为N。
条款18.根据条款1-17任一项的化合物，其中R1为C1-5烷基。
条款19.根据条款1-17任一项的化合物，其中R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3取代。
条款20.根据条款19的化合物，其中R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基。
条款21.根据条款19的化合物，其中R1为C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基被CH3取代。
条款22.根据条款19-21任一项的化合物，其中R1为任选地被CH3取代的C3-5环烷基。
条款23.根据条款19-21任一项的化合物，其中R1为任选地被CH3取代的C1亚烷基C3-5环烷基。
条款24.根据条款19-21任一项的化合物，其中R1为任选地被CH3取代的C2亚烷基C3-5环烷基。
条款25.根据条款1-24任一项的化合物，其中R1为环丙基、在连接点上被CH3取代的环丙基、环丁基、甲基或乙基。
条款26.根据条款25的化合物，其中R1为环丙基、甲基或乙基。
条款27.根据条款26的化合物，其中R1为环丙基。
条款28.根据条款1-17任一项的化合物，其中R1为CF3。
条款29.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为H。
条款30.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为卤素，例如F、Cl或Br，例如Cl或Br。
条款31.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为C1-2烷基，例如CH3。
条款32.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为OC1-2烷基，例如OCH3。
条款33.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为C1-2卤代烷基，例如CF3。
条款34.根据条款1-28任一项的化合物，其中R2为OC1-2卤代烷基，例如OCF3。
条款35.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为H。
条款36.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为卤素。
条款37.条款36的化合物，其中R3为氟。
条款38.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为CH3。
条款39.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为OCH3。
条款40.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为CF3。
条款41.根据条款1-34任一项的化合物，其中R3为OCF3。
条款42.根据条款1-41任一项的化合物，其中R2和R3的至少一个为H。
条款43.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为H。
条款44.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C1-6烷基。
条款45.根据条款44的化合物，其中R4为甲基或乙基。
条款46.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C1-6烷基OH。
条款47.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C1-6卤代烷基，例如CF3。
条款48.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C0-2亚烷基C3-6环烷基。
条款49.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C0-2亚烷基C3-6杂环烷基。
条款50.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为C1-3亚烷基OC1-3烷基。
条款51.根据条款50的化合物，其中R4为C2亚烷基OC1-3烷基。
条款52.根据条款51的化合物，其中R4为CH2CH2OCH3。
条款53.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为卤素。
条款54.根据条款53的化合物，其中R4为氟。
条款55.根据条款1或6-42任一项的化合物，其中R4为OC1-6卤代烷基，例如OC1-4卤代烷基。
条款56.根据条款1或6-42任一项的化合物，其中R4为OC0-2亚烷基C3-6环烷基。
条款57.根据条款1或6-42任一项的化合物，其中R4为OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基。
条款58.根据条款1、4或6-42任一项的化合物，其中R4为OC1-6烷基，特别是OC1-4烷基。
条款59.根据条款1或6-42任一项的化合物，其中R4为NR21R22。
条款60.根据条款59的化合物，其中R21为H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3或C(O)O叔丁基。
条款61.根据条款59的化合物，其中R22为H或CH3，例如H。
条款62.根据条款59-61任一项的化合物，其中R21为C(O)OCH3，且R22为H，R21为C(O)CH3，且R22为H，R21和R22均为CH3，或R21和R22均为H。
条款63.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。
条款64.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4为卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基或NR21R22。
条款65.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为H。
条款66.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C1-6烷基。
条款67.根据条款66的化合物，其中R5为甲基或乙基。
条款68.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C1-6烷基OH。
条款69.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C1-6卤代烷基，例如CF3。
条款70.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C0-2亚烷基C3-6环烷基。
条款71.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C0-2亚烷基C3-6杂环烷基。
条款72.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为C1-3亚烷基OC1-3烷基，例如C2亚烷基OC1-3烷基例如CH2CH2OCH3。
条款73.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为卤素。
条款74.根据条款73的化合物，其中R5为氟。
条款75.根据条款1或6-64任一项的化合物，其中R5为OC1-6卤代烷基，例如OC1-4卤代烷基。
条款76.根据条款1或6-64任一项的化合物，其中R5为OC0-2亚烷基C3-6环烷基。
条款77.根据条款1或6-64款任一项的化合物，其中R5为OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基。
条款78.根据条款1、4或6-64任一项的化合物，其中R5为OC1-6烷基，特别是OC1-4烷基。
条款79.根据条款1或6-64任一项的化合物，其中R5为NR21R22。
条款80.根据条款79的化合物，其中R21为H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3或C(O)O叔丁基.
条款81.根据条款79的化合物，其中R22为H或CH3，例如H。
条款82.根据条款79-81任一项的化合物，其中R21为C(O)OCH3和R22为H、R21为C(O)CH3和R22为H、R21和R22均为CH3，或R21和R22均为H。
条款83.根据根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基。
条款84.根据条款1-64任一项的化合物，其中R5为卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基或NR21R22。
条款85.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4和R5均为H。
条款86.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4和R5均为甲基。
条款87.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4和R5均为乙基。
条款88.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4和R5均为氟。
条款89.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4为乙基，且R5为H。
条款90.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4为氟和R5为乙基。
条款91.根据条款1-84任一项的化合物，其中R4为CH2CH2OCH3和R5为H。
条款92.根据条款89-91任一项的化合物，其中R4和R5以S构型排布。
条款93.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
条款94.根据条款93的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基环或环戊基环，例如环戊基环。
条款95.根据条款1-42任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6杂环烷基，例如杂环己基，例如四氢吡喃醛。
条款96.根据条款1-95任一项的化合物，其中Ar1为苯基。
条款97.根据条款1-95任一项的化合物，其中Ar1为2-吡啶基。
条款98.根据条款1-95任一项的化合物，其中Ar1为3-吡啶基。
条款99.根据条款1-98任一项的化合物，其中Ar2为3-吡啶基。
条款100.根据条款1-98任一项的化合物，其中Ar2为2，5-吡嗪基。
条款101.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为H。
条款102.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为卤素，例如氟或氯。
条款103.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为C1-3烷基。
条款104.根据条款103的化合物，其中R10为C1-2烷基，例如CH3。
条款105.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为C1-2卤代烷基，例如CF3。
条款106.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为OC1-2烷基，例如OCH3。
条款107.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为OC1-2卤代烷基，例如OCF3。
条款108.根据条款1-100任一项的化合物，其中R10为CN。
条款109.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为H。
条款110.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为F。
条款111.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为Cl。
条款112.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为C1-2烷基。
条款113.根据条款112的化合物，其中R11为CH3。
条款114.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为CF3。
条款115.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为OCH3。
条款116.根据条款1-108任一项的化合物，其中R11为CN。
条款117.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为H。
条款118.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为卤素，例如氟或氯。
条款119.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C1-4烷基，例如CH3。
条款120.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C2-4烯基。
条款121.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C0-2亚烷基C3-5环烷基，例如C0亚烷基C3环烷基。
条款122.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为OC1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
条款123.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为OC0-2亚烷基C3-5环烷基，例如OC0亚烷基C3环烷基。
条款124.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C1-4卤代烷基，例如CF3。
条款125.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为OC1-4卤代烷基，例如OCH2CF3或OCHF2。
条款126.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为OH。
条款127.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C1-4烷基OH。
条款128.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为SO2C1-2烷基。
条款129.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为NHC(O)C1-3烷基。
条款130.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为NR23R24。
条款131.条款130的化合物，其中R23为H或C1-2烷基，例如H或CH3。
条款132.条款130或131的化合物，其中R24为H或C1-2烷基，例如CH3或乙基。
条款133.根据条款130-132任一项的化合物，其中R23为H，且R24为乙基；或R23为CH3，且R24为CH3。
条款134.根据条款1、4或6-116任一项的化合物，其中R12为CN。
条款135.根据条款1或6-116任一项的化合物，其中R12为OCH2CH2N(CH3)2。
条款136.根据条款1或6-116任一项的化合物，其中R12为包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基。
条款137.根据条款1或6-116任一项的化合物，其中R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)。
条款138.根据条款1-116任一项的化合物，其中R12为C(O)N(C1-2烷基)2。
条款139.根据条款1-138任一项的化合物，其中R13为H。
条款140.根据条款1-138任一项的化合物，其中R13为卤素，例如氟或氯，例如氟。
条款141.根据条款1-140任一项的化合物，当R1为甲基时，R4、R5、R10、R11、R12和R13的至少一个不为H。
条款142.根据条款1-141任一项的化合物，其中任意C3-6杂环烷基环，例如C3-6杂环烷基环的仅一个上的至少一个、例如仅一个氮原子被例如C1-4烷基、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基芳基取代，例如C(O)OBz、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基芳基，例如C(O)NHBz、Fmoc基团、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)OC1-4卤代烷基或C(O)NHC1-4卤代烷基，例如C(O)OtBu。
条款143.根据条款1-141任一项的化合物，其中全部C3-6杂环烷基环上的全部氮原子未被取代。
条款144.根据条款1-143任一项的化合物，其中任意C3-6杂环烷基环，例如C3-6杂环烷基环的仅一个上的至少一个、例如仅一个硫原子被例如一个氧原子取代，形成S＝O；或被两个氧原子取代，形成S(O)2。
条款145.根据条款1-143任一项的化合物，其中全部C3-6杂环烷基环上的全部硫原子未被取代。
条款146.实施例P1-P111的化合物。
条款147.实施例P112-P115的化合物。
条款148.实施例P116-P225的化合物。
条款149.式(II)的化合物：
Figure BDA0002688630450002031
其中R1、R3、R4和R5如任意上述条款中所定义，且R为H、C1-6烷基(例如甲基和乙基)或苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款150.式(III)的化合物：
Figure BDA0002688630450002032
其中Ar1、Ar2、R10、R11和R12如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款151.式(XX)的化合物：
Figure BDA0002688630450002033
其中Ar1、Ar2、R1、R3、R4、R5、R10、R11和R12如任意上述条款中所定义，且P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款152.式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0002688630450002034
其中Ar1、Ar2、R1、R3、R4、R5、R10、R11和R12如任意上述条款中所定义，且P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款153.式(II)的化合物：
Figure BDA0002688630450002035
其中R1、X、Y、Z、R4和R5如任意上述条款中所定义，且R为H、C1-6烷基(例如甲基和乙基)或苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款154.式(III)的化合物：
Figure BDA0002688630450002041
其中R10、R11、R12和R13如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款155.式(XX)的化合物：
Figure BDA0002688630450002042
其中Ar1、Ar2、R1、X、Y、Z、R4、R5、R10、R11、R12和R13如任意上述条款中所定义，且P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款156.式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0002688630450002043
其中Ar1、Ar2、R1、X、Y、Z、R4、R5、R10、R11、R12和R13如任意上述条款中所定义，且P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款157.式(XXXI)的化合物：
Figure BDA0002688630450002044
其中Ar1、Ar2、X、Y、Z、R4、R5、R10、R11、R12和R13如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款158.式(XXXXII)的化合物：
Figure BDA0002688630450002051
其中R1、X、Y、Z、R4和R5如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款159.式(XXXXIII)的化合物：
Figure BDA0002688630450002052
其中Ar1、Ar2、R10、R11、R12和R13如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款160.式(LI)的化合物：
Figure BDA0002688630450002053
其中Ar1、Ar2、R4和R5如任意上述条款中所定义，且X为Cl或Br，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款161.式(LVIII)的化合物：
Figure BDA0002688630450002054
其中R1、Ar1、X、Y、Z、R4和R5如任意上述条款中所定义，或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款162.INTC1-INTC177的化合物或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款163.INTD1-INTD86的化合物或盐，例如其药学上可接受的盐。
条款164.根据条款1-161任一项的化合物，其中每个杂环烷基为包含指定数量碳原子的完全饱和的烃环，并且可以包括通过环烷基所连接的碳原子，其中环上碳原子的至少一个被杂原子替代，例如N、S或O。
条款165.根据条款1-148或164任一项的化合物，用作药物。
条款166.根据条款165的化合物，用于抑制受试者的CTPS1。
条款167.根据条款165的化合物，用于减少受试者的T细胞和/或B细胞增殖。
条款168.根据条款165的化合物，用于治疗或预防：炎症性皮肤病，例如银屑病或扁平苔藓；急性和/或慢性GVHD，例如类固醇抵抗急性GVHD；急性淋巴细胞增生综合征(ALPS)；系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤性狼疮；或移植。
条款169.根据条款165的化合物，用于治疗或预防重症肌无力、多发性硬化和硬皮病/系统性硬化症。
条款170.用于抑制受试者的CTPS1的方法，该方法包含对该受试者施用有效量的根据条款1-148或164任一项的化合物。
条款171.根据条款1-148或164任一项的化合物在制备用于抑制受试者的CTPS1的药物中的用途。
条款172.根据条款165的化合物，用于治疗癌症。
条款173.用于治疗受试者的癌症的方法，通过对有此需要的受试者施用根据条款1-148或164任一项的化合物来进行。
条款174.根据条款1-148或164任一项的化合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
条款175.根据条款172的化合物、根据条款173的方法根据或条款174的用途，其中所述癌症为血癌。
条款176.根据条款175的化合物、方法或用途，其中所述血癌选自急性髓样白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、B-急性淋巴母细胞性白血病、斯威特综合征、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括天然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)、T-急性淋巴母细胞性白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤)、多毛细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、浆细胞性骨髓瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、慢性脊髓增生性障碍(例如慢性髓样白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症(essential thrombocytemia)、真性红细胞增多症(polycytemiavera))和慢性淋巴细胞白血病。
条款177.根据条款172的化合物、根据条款173的方法或根据条款174的用途，其中所述癌症为非-血癌，例如膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤和肉瘤，例如乳腺癌和黑素瘤。
条款178.根据条款165的化合物，用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力，并降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。
条款179.用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力，并降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率的方法，通过对有此需要的受试者施用根据条款1-148或164任一项的化合物来进行。
条款180.根据条款1-148或164任一项的化合物在制备用于增强受试者从血管损伤或手术中恢复的能力并降低其与新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率的药物中的用途。
条款181.药物组合物，包含根据根据条款1-148或164任一项的化合物。
条款182.根据条款165-180任一项的化合物、方法或用途，用于施用于人体受试者。
条款183.根据条款165-182任一项的化合物、方法、用途或组合物，用于与另外的药学上可接受的活性成分组合施用。
条款184.根据条款165-183任一项的化合物、方法、用途或组合物，用于局部施用于皮肤、眼或肠。
条款185.根据根据条款1-148或164任一项的化合物，其为天然同位素形式。
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Claims (33)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002688630440000011
其中
A为具有如下结构的酰胺连接基：-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
X为N或CH；
Y为N或CR2；
Z为N或CR3；
条件是当X或Z的至少一个为N时，Y不能为N；
R1为C1-5烷基、C0-2亚烷基C3-5环烷基，该环烷基任选地被CH3或CF3取代；
R2为H、卤素、C1-2烷基、OC1-2烷基、C1-2卤代烷基或OC1-2卤代烷基；
R3为H、卤素、CH3、OCH3、CF3或OCF3；
其中R2和R3的至少一个为H；
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷基OH、C1-6卤代烷基、C0-2亚烷基C3-6环烷基、C0-2亚烷基C3-6杂环烷基、C1-3亚烷基OC1-3烷基，或R4和R5与所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；且
当A为-NHC(＝O)-时：
R4和R5可以另外选自卤素、OC1-6卤代烷基、OC0-2亚烷基C3-6环烷基、OC0-2亚烷基C3-6杂环烷基、OC1-6烷基和NR21R22；
Ar1为6元芳基或杂芳基；
Ar2为6元芳基或杂芳基并且连接至相对于酰胺的对位的Ar1上；
R10为H、卤素、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、OC1-2烷基、OC1-2卤代烷基或CN；
R11为H、F、Cl、C1-2烷基、CF3、OCH3或CN；
R12连接至相对于Ar1的邻位或间位的Ar2上，且R12为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C0-2亚烷基C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC0-2亚烷基C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、羟基、C1-4烷基OH、SO2C1-2烷基、C(O)N(C1-2烷基)2、NHC(O)C1-3烷基或NR23R24；且
当A为-NHC(＝O)-：
R12可以另外选自CN、OCH2CH2N(CH3)2和包含位于与Ar2的连接点上的一个氮的C3-6杂环烷基，或R12与所连接氮原子一起形成N-氧化物(N+-O-)；
R13为H或卤素；
R21为H、C1-5烷基、C(O)C1-5烷基、C(O)OC1-5烷基；
R22为H或CH3；
R23为H或C1-2烷基；且
R24为H或C1-2烷基；
或其盐和/或其溶剂化物和/或其衍生物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A为-C(＝O)NH-。
3.根据权利要求1的化合物，其中A为-NHC(＝O)-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X为N，Y为CR2，且Z为CR3。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X为CH，Y为N，且Z为CR3。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X为CH，Y为CR2，且Z为N。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R1为任选地被CH3取代的C3-5环烷基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R2为H。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R3为H。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4选自卤素例如氟、C1-6烷基例如甲基或乙基、C1-3亚烷基OC1-3烷基例如CH2CH2OCH3或OC1-6烷基例如OCH3。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R5为H、氟、甲基或乙基。
12.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基环或环戊基环，例如环戊基环。
13.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4和R5与所连接的碳原子一起形成四氢吡喃环。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中Ar1为苯基或2-吡啶基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中Ar2为3-吡啶基或2，5-吡嗪基。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中R10为H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CN，例如H或F。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物，其中R11为H或F，例如H。
18.根据权利要求1-17任一项的化合物，其中R12为H、F、Cl、CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OC0亚烷基C3环烷基、CN、CF3、OCHF2或OCH2CF3，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、OC0亚烷基C3环烷基、CF3、OCHF2或OCH2CF3。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物，其中R13为H。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，用作药物。
21.根据权利要求20的化合物，用于减少受试者的T细胞和/或B细胞增殖。
22.根据权利要求20的化合物，用于治疗或预防：炎性皮肤病，例如银屑病或扁平苔藓；急性和/或慢性GVHD，例如类固醇抗性急性GVHD；急性淋巴细胞增生综合征(ALPS)；系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤狼疮；或移植。
23.根据权利要求20的化合物，用于治疗或预防重症肌无力、多发性硬化或硬皮病/系统性硬化病。
24.根据权利要求20的化合物，用于治疗癌症。
25.根据权利要求24的化合物，其中所述癌症为血癌。
26.根据权利要求25的化合物、方法或用途，其中所述血癌选自急性髓样白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、斯威特综合征、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括天然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤)、多毛细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、浆细胞性骨髓瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、慢性脊髓增生性障碍(例如慢性髓样白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症)和慢性淋巴细胞白血病。
27.根据权利要求20的化合物，用于增强从血管损伤或手术中恢复并且降低与受试者的新内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。
28.药物组合物，包含根据权利要求1-19任一项的化合物。
29.式(II)的化合物：
Figure FDA0002688630440000031
其中R1、X、Y、z、R4和R5如任意上述权利要求中所定义，且R为H、C1-6烷基(例如甲基和乙基)或苄基；或盐，例如其药学上可接受的盐。
30.式(III)的化合物：
Figure FDA0002688630440000032
其中Ar1、Ar2、R10、R11、R12和R13如任意上述权利要求中所定义；或盐，例如其药学上可接受的盐。
31.式(XXXXII)的化合物：
Figure FDA0002688630440000033
其中R1、X、Y、Z、R4和R5如任意上述权利要求所定义；或盐，例如其药学上可接受的盐。
32.式(XXXXIII)的化合物：
Figure FDA0002688630440000041
其中Ar1、Ar2、R10、R11、R12和R13如任意上述权利要求中所定义；或盐，例如其药学上可接受的盐。
33.化合物，选自：
式(XX)的化合物：
Figure FDA0002688630440000042
式(XXIV)的化合物：
Figure FDA0002688630440000043
式(XXXI)的化合物：
Figure FDA0002688630440000044
式(LI)的化合物：
Figure FDA0002688630440000045
其中X为Cl或Br；且
式(LVIII)的化合物：
Figure FDA0002688630440000046
其中在上述化合物的任意一种中，Ar1、Ar2、R1、X、Y、Z、R4、R5、R10、R11、R12和R13如任意上述权利要求中所定义，且P为氮保护基，例如对-甲氧基苄基；
或盐，例如其药学上可接受的盐。
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