BR112020018701A2 - DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS COMO INIBIDORES DECTPSl - Google Patents

DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS COMO INIBIDORES DECTPSl Download PDF

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Abstract

compostos de fórmula (i): (i) e aspectos relacionados. a invenção refere-se aos novos compostos, processos para a fabricação de tais compostos, intermediários relacio-nados, composições compreendendo tais compostos e ao uso deles como inibidores de citidina trifosfato sintase 1, no tratamento ou profi-laxia de distúrbios associados com proliferação celular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE AMINOPIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS COMO INIBIDORES DE CTPSl”. Campo da Invenção
[0001] A invenção refere-se aos novos compostos, processos para a fabricação de tais compostos, intermediários relacionados, composi- ções compreendendo tais compostos e ao uso de tais compostos co- mo inibidores de citidina trifosfato sintase 1, particularmente no trata- mento ou profilaxia de distúrbios associados com proliferação celular. Antecedentes da invenção
[0002] Os nucleotídeos são um bloco de construção fundamental para os processos metabólicos celulares, tais como a síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA) e do ácido ribonucleico (RNA). Existem du- as classes de nucleotídeos, que contêm bases de purina ou pirimidina, ambas importantes para os processos metabólicos. Com base nisso, muitas terapias foram desenvolvidas para atingir diferentes aspectos da síntese de nucleotídeos, com alguns inibindo a geração de nucleo- tídeos de purina e alguns de nucleotídeos de pirimidina ou ambos.
[0003] O nucleotídeo pirimidina citidina 5 ’trifosfato (CTP) é um pre- cursor necessário não apenas para o anabolismo de DNA e RNA, mas também de fosfolipídios e sialização de proteínas. CTP origina-se de du- as fontes: uma via de resgate e uma via de síntese de novo que depende de duas enzimas, as CTP sintases (ou sintetases) 1 e 2 (CTPS1 e CTPS2) (Evans e Guy 2004; Higgins, et al. 2007; Ostrander, et al. 1998).
[0004] CTPS1 e CTPS2 catalisam a conversão de trifosfato de uri- dina (UTP) e glutamina em trifosfato de citidina (CTP) e L-glutamato:
[0005] Ambas as enzimas têm dois domínios, um domínio de sin- tetase N-terminal e um domínio de glutaminase C-terminal (Kursula, et al. 2006). O domínio da sintetase transfere um fosfato do trifosfato de adenosina (ATP) para a posição 4 do UTP para criar um intermediário ativado, 4-fosfo-UTP. O domínio da glutaminase gera amônia a partir da glutamina, por meio de um intermediário tioéster covalente com cis- teína de sítio ativo conservado, gerando glutamato. Este amônio é transferido do domínio da glutaminase para o domínio da sintetase através de um túnel ou pode ser derivado do amônio externo. Este amônio é em seguida usado pelo domínio da sintetase para gerar CTP a partir do 4-fosfo-UTP (Lieberman, 1956).
[0006] Embora a CTPS exista como duas isoenzimas em seres humanos e outros organismos eucarióticos, CTPS1 e CTPS2, as dife- renças funcionais entre as duas isoenzimas ainda não estão totalmen- te elucidadas (van Kuilenburg, et al. 2000).
[0007] O sistema imunológico oferece proteção contra infecções e tem, portanto, evoluído para responder rapidamente à ampla varieda- de de patógenos que o indivíduo pode estar exposto. Esta resposta pode assumir muitas formas, porém a expansão e diferenciação das populações imunes é um elemento crítico e, portanto, está intimamen- te ligado à rápida proliferação celular. Dentro disso, a atividade da CTP sintase parece desempenhar um papel importante na síntese de DNA e na rápida expansão dos linfócitos após a ativação (Fairbanks, et al. 1995; van den Berg, et al. 1995).
[0008] A forte validação clínica de que CTPS1 é a enzima crítica na proliferação de linfócitos humanos veio com a identificação de uma mutação homozigótica com perda de função (rs145092287) nesta en- zima que causa uma imunodeficiência distinta e potencialmente fatal, caracterizada por uma capacidade prejudicada de células T e B ativa- das de proliferar-se em resposta à ativação mediada por receptor de antígeno. Células deficientes em CTPS1 ativadas mostraram ter níveis diminuídos de CTP. A proliferação normal de células T foi restaurada em células deficientes em CTPS1 pela expressão de CTPS1 de tipo selvagem ou pela adição de citidina. A expressão de CTPS1 foi consi- derada baixa em linfócitos em repouso, porém foi rapidamente regula- da positivamente após a ativação destas células. A expressão de CTPS1 em outros tecidos foi geralmente baixa. CTPS2 parece ser ubiquamente expressa em uma gama de células e tecidos, porém em níveis baixos, e a deficiência de CTPS2, que ainda está intacta nos pacientes, para compensar a mutação da CTPS1, suporta a CTPS1 sendo a enzima crítica para as populações imunes afetadas nos paci- entes (Martin, et al. 2014).
[0009] No geral, estas descobertas sugerem que CTPS1 é uma enzima crítica necessária para atender às demandas de fornecimento de CTP requeridas por diversas populações de células imunes impor- tantes.
[0010] Normalmente, a resposta imune é rigidamente regulada pa- ra garantir proteção contra infecções, enquanto controla qualquer res- posta direcionada aos tecidos do hospedeiro. Em certas situações, o controle deste processo não é eficaz, levando à patologia imunomedi- ada.
[0011] Acredita-se que uma ampla faixa de doenças humanas seja devido a tais respostas inadequadas mediadas por diferentes elemen- tos do sistema imunológico.
[0012] Dado ao papel que as populações de células, tais como os linfócitos T e B, que se supõe desempenhar em uma ampla gama de doenças autoimunes e outras doenças, a CTPS1 representa um alvo para uma nova classe de agentes imunossupressores. A inibição de CTPS1, portanto, oferece uma nova abordagem para a inibição de lin- fócitos ativados e outras populações de células imunes selecionadas, tais como células Exterminadoras Naturais, Células T invariantes As- sociadas com à Mucosa (MAIT) e T Naturais Exterminadoras, realça- das pelo fenótipo da mutação humana pacientes (Martin, et al. 2014).
[0013] O câncer pode afetar vários tipos de células e tecidos, po- rém a causa subjacente é uma falha no controle da divisão celular. Es- te processo é altamente complexo, exigindo uma coordenação cuida- dosa de múltiplas vias, muitas das quais ainda não foram totalmente caracterizadas. A divisão celular requer a replicação eficaz do DNA da célula e outros constituintes. Interferir com a capacidade de uma célula de se replicar, visando a síntese de ácido nucleico, tem sido uma abordagem central na terapia do câncer por muitos anos. Exemplos de terapias que atuam desta forma são a 6-tioguanina, 6-mecaptopurina, 5-fluorouracila, citarabina, gencitabina e pemetrexede.
[0014] Como indicado acima, as vias envolvidas no fornecimento dos principais blocos de construção para a replicação do ácido nuclei- co são as vias de síntese de purina e pirimidina, e a biossíntese de pirimidina foi observada ser super-regulada em tumores e células neo- plásicas.
[0015] A atividade de CTPS é super-regulada em uma ampla faixa de tipos tumoraos tanto de origem hematológica quanto não hemato- lógica, embora heterogeneidade seja observada entre os pacientes. Ligações também foram feitas entre os níveis elevados de enzimas e resistência aos agentes quimioterapêuticos.
[0016] Atualmente, o papel preciso que CTPS1 e CTPS2 podem desempenhar no câncer não é completamente claro. Diversos inibido-
res não seletivos de CTPS foram desenvolvidos para indicações onco- lógicas até os ensaios clínicos de fase I/II, porém foram interrompidos devido aos problemas de toxicidade e eficácia.
[0017] A maioria dos inibidores desenvolvidos são profármacos análogos ao nucleosídeo (3-deazauridina, CPEC, carbodina), que são convertidos no metabólito trifosforilado ativo pelas cinases envolvidas na biossíntese de pirimidina: uridina/citidina cinase, nucleosídeo mono- fosfato-cinase (NMP-cinase) e nucleosídeo difosfatocinase (NDP- cinase). Os demais inibidores (acivicina, DON) são análogos reativos da glutamina, que inibem irreversivelmente o domínio glutaminase da CTPS. A gencitibina é também reportada ter alguma atividade inibitória contra CTPS (McClusky et al., 2016).
[0018] CTPS, portanto, parece ter um alvo importante no campo de câncer. A natureza de todos os compostos acima é tal que os efei- tos em outras vias são susceptíveis de contribuir para a eficácia que mostram na inibição de tumores.
[0019] Inibidores seletivos de CTPS, portanto, oferecem uma abordagem alternativa atraente para o tratamento de tumores. Com- postos com diferentes potências contra CTPS1 e CTPS2 podem ofe- recer oportunidades importantes para atingir diferentes tumores, de- pendendo de sua dependência relativa destas enzimas.
[0020] CTPS1 também foi sugerida desempenhar um papel na proliferação de células do músculo liso vascular após lesão vascular ou cirurgia (Tang, et al. 2013).
[0021] Tanto quanto se sabe até o momento, não foram desenvol- vidos inibidores seletivos de CTPS1. Recentemente, o peptídeo inibitó- rio seletivo de CTPS1 CTpep-3 foi identificado. Os efeitos inibitórios do CTpep-3, entretanto, foram observados em ensaios sem células, po- rém não no contexto celular. Isto não foi inesperado, uma vez que é pouco provável que o peptídeo entre na célula e, portanto, não é facil-
mente desenvolvível como um agente terapêutico (Sakamoto, et al. 2017).
[0022] Em resumo, a informação e os dados disponíveis sugerem fortemente que os inibidores de CTPS1 irão reduzir a proliferação de várias populações de células imunes e cancerígenas, com o potencial para um efeito sobre outros tipos de células selecionadas, tais como células do músculo liso vascular. Portanto, espera-se que os inibidores de CTPS1 tenham utilidade para o tratamento ou profilaxia em uma ampla faixa de indicações onde a patologia é impulsionada por estas populações.
[0023] Os inibidores de CTPS1 representam uma nova abordagem para inibição de componentes selecionados do sistema imunológico em vários tecidos, e as patologias ou condições patológicas relaciona- das, tais como, em termos gerais, rejeição de células e tecidos trans- plantados, doenças ou distúrbios relacionados com enxertos, alergias e autoimunes doenças. Além disso, os inibidores de CTPS1 oferecem potencial terapêutico em uma faixa de indicações de câncer e no au- mento da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbimortalidade associada à neointima e reestenose. Sumário da invenção
[0024] A invenção fornece um composto de fórmula (I): (I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3, ou CF3; R2 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, C1-2haloalquila ou OC1-2haloalquil; R3 é H, halo, CH3, OCH3, CF3 ou OCF3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloalquila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquile- noC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 junta- mente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloal- quila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6he- terocicloalquila, OC1-6alquila e NR21R22; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, Cl, C1-2alquila, CF3, OCH3 ou CN; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, C2-4alquenila, C0-2alquilenoC3-5cicloal- quila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, OC1-4 haloalquila, hidróxi, C1-4alquilOH, SO2C1-2alquila, C(O)N(C1-2alquil)2, NHC(O)C1-3alquila ou NR23R24; e quando A é -NHC(=O)-: R12 pode adicionalmente ser selecionado de CN, OCH2 CH2N(CH3)2 e a C3-6heterocicloalquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2, ou R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado forma um N-óxido (N+-O-); R13 é H ou halo; R21 é H, C1-5alquila, C(O)C1-5alquila, C(O)OC1-5alquila; R22 é H ou CH3; R23 é H ou C1-2alquila; e R24 é H ou C1-2alquila.
[0025] Adequadamente, a invenção fornece um composto de fór- mula (I): (I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, halo, C1-6 al- quila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6hetero- cicloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila.
[0026] A invenção também fornece um composto de fórmula (I):
(I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila.
[0027] A invenção também fornece um composto de fórmula (I): (I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R2 é H, C1-2alquila ou C1-2haloalquila; R3 é H, halo ou CH3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila ou C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo e OC1-6alquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, C1-4haloalquila, OC1-4ha- loalquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, CN ou C2-4alquenila; e R13 é H.
[0028] Um composto de fórmula (I) pode ser fornecido na forma de um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo. Adequada- mente, o composto de fórmula (I) pode ser fornecido na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo. Em particular, o composto de fórmula (I) pode ser forneci- do na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato, tais como um sal farmaceuticamente aceitável.
[0029] É também fornecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo, para uso como um medicamento, em particular para uso na inibição de CTPS1 em um indivíduo ou na profilaxia ou tratamento de doenças ou distúrbios associados, tais como aqueles em que uma re- dução na proliferação de célula T e/ou célula B seria benéfica.
[0030] Além disso, é fornecido um método para a inibição de CTPS1 em um indivíduo ou a profilaxia ou tratamento de doenças ou distúrbios associados, tais como aqueles em que uma redução na pro- liferação de célula T e/ou célula B seria benéfica, administrando a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou deri- vado do mesmo.
[0031] É fornecido adciionalmente o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para a inibição de CTPS1 em um indivíduo ou a profilaxia ou tratamento de doenças ou distúrbios associados, tais como aqueles em que uma re- dução na proliferação de célula T e/ou célula B seria benéfica.
[0032] Adequadamente, a doença ou distúrbio é selecionado de: doenças inflamatórias de pele tais como psoríase ou líquen plano; GVDH aguda e/ou crônica tal como GVHD aguda resistente ao este- roide; síndrome linfoproliferativa aguda (ALPS); lúpus eritematoso sis- têmico, nefrite lúpica ou lúpus cutâneo; e transplante. Além disso, a doença ou distúrbio pode ser selecionado de miastenia grave, esclero- se múltipla, e escleroderma/esclerose sistêmica.
[0033] É também fornecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo, para uso no tratamento de câncer.
[0034] Além disso, é fornecido um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessida- de do mesmo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0035] É fornecido adcionalmente o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[0036] É também fornecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo, para uso no realce da recuperação de lesão vascular ou cirur- gia e redução da morbidade e mortalidade associadas à neoíntima e reestenose em um individuo.
[0037] Além disso, é fornecido um método para realce da recupe- ração de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbidade e mortali- dade associadas à neoíntima e reestenose em um individuo, adminis- trando a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0038] É fornecido adcionalmente o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para realce da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbidade e mortalidade associadas à neoíntima e reestenose em um individuo.
[0039] São também fornecidas composições que contêm um com- posto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou sol- vato do mesmo e/ou derivado do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0040] São também fornecidos processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e novos intermediários de uso na preparação de compostos de fórmula (I). Descrição detalhada da invenção
[0041] A invenção fornece um composto de fórmula (I): (I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3, ou CF3; R2 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, C1-2haloalquila ou OC1-2haloalquila; R3 é H, halo, CH3, OCH3, CF3 ou OCF3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloalquila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquilenoC3-6heteroci- cloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6 heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6he- terocicloalquila, OC1-6alquila e NR21R22; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao
Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, Cl, C1-2alquila, CF3, OCH3 ou CN; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, C2-4alquenila, C0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila, hidróxi, C1-4alquilOH, SO2C1-2alquila, C(O)N(C1-2al- quila)2, NHC(O)C1-3alquila ou NR23R24; e quando A é -NHC(=O)-: R12 pode adicionalmente ser selecionado de CN, OCH2 CH2N(CH3)2 e a C3-6heterocicloalquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2, ou R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado forma um N-óxido (N+-O-); R13 é H ou halo; R21 é H, C1-5alquila, C(O)C1-5alquila, C(O)OC1-5alquila; R22 é H ou CH3; R23 é H ou C1-2alquila; e R24 é H ou C1-2alquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0042] Adequadamente, a invenção fornece um composto de fór- mula (I): (I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, halo, C1-6al-
quila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heteroci- cloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0043] A invenção também fornece um composto de fórmula (I): (I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e
R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0044] A invenção também fornece um composto de fórmula (I): (I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: -C (=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R2 é H, C1-2alquila ou C1-2haloalquila; R3 é H, halo ou CH3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila ou C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo e OC1-6alquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida;
R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, C1-4haloalquila, OC1-4ha- loalquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, CN ou C2-4alquenila; e R13 é H; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[0045] O termo ‘alquila’ como usado aqui, tal como em C1-3alquila, C1-4alquila, C1-5alquila ou C1-6alquila, seja sozinho ou fazendo parte de um grupo maior, tal como um grupo Oalquila (por exemplo, OC1- 3alquila, OC1-4alquila e OC1-5alquil), é uma cadeia hidrocarboneto to- talmente saturada, linear ou ramificada contendo o número especifica- do de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem os gru- pos C1-5alquil metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e n-pentila, sec-pentila e 3-pentila, em particular os grupos C1-3alquil metila, etila, n-propila e iso-propila. Referência à "propila" inclui n-propila e iso-propila, e referência à "butila" inclui n- butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Exemplos de grupos Oalquila incluem os grupos OC1-4alquil metóxi, etóxi, propóxi (que inclui n- propóxi e iso-propóxi) e butóxi (que inclui n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi e terc-butóxi). Grupos C6alquila como usado aqui, sejam sozi- nhos ou fazendo parte de um grupo maior, tal como um grupo OC6alquila é uma cadeia hidrocarboneto totalmente saturada, linear ou ramificada contendo seis átomos de carbono. Exemplos de grupos C6alquila incluem n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetil- butila e 2,3-dimetilbutila.
[0046] O termo ‘alquileno’ como usado aqui, tal como em C0-2 al- quilenoC3-5cicloalquila, C1-2alquilenoOC1-2alquila ou OC0-2alquilenoC3-5 cicloalquila é uma cadeia hidrocarboneto totalmente saturada, linear ou ramificada, bifuncional contendo o número especificado de átomos de carbono. Exemplos de grupos C0-2alquileno são, onde o grupo é ausente (isto é, C0), metileno (C1) e etileno (C2).
[0047] O termo ‘alquenila" como usado aqui, tal como em C2-4al- quenila, é uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e uma ligação dupla de carbono-carbono.
[0048] O termo ‘cicloalquila’ como usado aqui, tal como em C3- 5cicloalquila ou C3-6cicloalquila, seja sozinho ou fazendo parte de um grupo maior, tal como OC3-5cicloalquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila é um anel hidrocarboneto totalmente saturado contendo o número es- pecificado de átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila in- cluem os grupos C3-6cicloalquil ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, em particular, os grupos C3-5cicloalquil ciclopropila, ciclo- butila e ciclopentila:
[0049] O termo ‘heterocicloalquil’ como usado aqui, tal como em C3-6heterocicloalquila ou C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila é um anel hidrocarboneto totalmente saturado contendo o número especificado de átomos de carbono e pode incluir o átomo de carbono, através do qual o grupo cicloalquila é ligado, em que pelo menos um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo tal como N, S ou O.
[0050] Como requerido pela valência, o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser conectado(s) a um átomo de hidrogênio para um grupo
NH.
[0051] Alternativamente, o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser substituído(s) (tal como um átomo de nitrogênio é substituído), por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O) OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4al- quilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Em que um heteroátomo de anel é S, o termo ‘heterocicloalquila’ inclui em que o(s) átomo(s) é substituído(s) (tal como um átomo de S é substituído) por um ou dois átomos de oxgênio (isto é, S(O) ou S(O)2).
[0052] Alternativamente, qualquer(quaisquer) átomo(s) de enxofre no anel C3-6heterocicloalquila é não substituído(s).
[0053] Exemplos de grupos C3-6heterocicloalquila incluem aqueles que compreendem um heteroátomo tal como contendo um heteroáto- mo (por exemplo, oxigen) ou contendo dois heteroátomos (por exem- plo, dois átomos de oxigênio ou um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio). Exemplos particulares de C3-6heterocicloalquila compreen- dendo um átomo de oxigênio incluem oxiranila, oxetanila, 3-dioxo- lanila, morfolinila, 1,4-oxatianila, tetra-hidropiranila, 1,4-tioxanila e 1,3, 5-trioxanila. Exemplos de C3-6heterocicloalquila incluem aqueles que compreendem um átomo de oxigênio tal como contendo um átomo de oxigênio, ou contendo dois átomos de oxigênio. Exemplos particulares de C3-6heterocicloalquila compreendendo um átomo de oxigênio inclu- em oxiranila, oxetanila, 3-dioxolanila, morfolinila, 1,4-oxatianila, tetra- hidropiranila, 1,4-tioxanila e 1,3,5-trioxanila.
[0054] Em uma modalidade, o termo ‘heterocicloalquila’ como usado aqui, tal como em C3-6heterocicloalquila é um anel hidrocarbo- neto totalmente saturado contendo o número especificado de átomos de carbono e pode incluir o átomo de carbono, através do qual o grupo cicloalquila é ligado, em que pelo menos um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo tal como N, S ou O. Exem- plos de grupos C3-6heterocicloalquila incluem aqueles que compreen- dem um heteroátomo tal como contendo um heteroátomo (por exem- plo, oxigen) ou contendo dois heteroátomos (por exemplo, dois átomos de oxigênio ou um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio).
[0055] Os grupos heterocicloalquila podem ter as seguintes estru- turas: em que cada Q é um heteroátomo independentemente selecionado de O, N ou S. Quando Q é N, como requerido pela valência, o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser conectado(s) a um átomo de hidrogênio pa- ra um grupo NH. Alternativamente, o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser substituído(s) (tal como um átomo de nitrogênio é substituído), por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C (O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4al- quilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Quando qualquer Q é S, os átomos de S podem ser substituídos (tal como um átomo de S é substituído) por um ou dois átomos de oxgênio (isto é, S(O) ou S(O)2). Alternativamente, qualquer (quaisquer) áto- mo(s) de enxofre no anel C3-6heterocicloalquila é não substituído.
[0056] Os grupos heterocicloalquila podem também ter as seguin- tes estruturas:
em que cada Q é independentemente selecionado de O, N ou S, tal como O ou N. Quando Q é N, como requerido pela valência, o(s) áto- mo(s) de nitrogênio pode(m) ser conectado(s) a um átomo de hidrogê- nio para um grupo NH. Alternativamente, o(s) átomo(s) de nitrogênio pode(m) ser substituído(s) (tal como um átomo de nitrogênio é substi- tuído), por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4 alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1- 4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Quando qualquer Q é S, os átomos de S podem ser substi- tuídos (tais como um átomo de S é substituído) por um ou dois átomos de oxgênio (isto é, S(O) ou S(O)2). Alternativamente, qualquer(quais- quer) átomo(s) de enxofre no anel C3-6heterocicloalquila é não substi- tuído.
[0057] Quando A é -C(=O)NH e R4 e/ou R5 é C0alquilenoC3- 6hete-
rocicloalquila, ou quando R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6heterocicloalquila, qualquer heteroátomo na heterocicloalquila pode não ser diretamente conectado ao carbono ao qual R4 e R5 são conectados.
[0058] Adequadamente, heterocicloalquila é um anel hidrocarbo- neto totalmente saturado contendo o número especificado de átomos de carbono em que pelo menos um dos átomos de carbono é substitu- ído por um heteroátomo tal como N, S ou O, em que como requerido pela valência, qualquer átomo de nitrogênio é conectado a um átomo de hidrogênio, e em que o átomo de S não está presente como um óxido.
[0059] O termo ‘halo’ ou ‘halogênio’ como usado aqui, refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos particulares de halo são flúor e cloro, especialmente flúor.
[0060] O termo ‘haloalquila’ como usado aqui, tal como em C1- 6haloalquila, tal como em C1-4haloalquila, seja sozinho ou fazendo par- te de um grupo maior, tal como um grupo Ohaloalquila, tal como em OC1-6haloalquila, tal como em OC1-4haloalquila, é uma cadeia hidro- carboneto totalmente saturada, linear ou ramificada contendo o núme- ro especificado de átomos de carbono e pelo menos um átomo de ha- logênio, tal como flúor ou cloro, especialmente flúor. Um exemplo de haloalquila é CF3. Outros exemplos de haloalquila são CHF2 e CH2CF3. Exemplos de Ohaloalquila incluem OCF3, OCHF2 e OCH2CF3.
[0061] O termo ‘arila de 6 membros’ como usado aqui refere-se a um anel fenila.
[0062] O termo ‘heteroarila de 6 membros’ como usado aqui refe- re-se aos anéis aromáticos de 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio). Heteroarilas exemplares de 6 membros incluem um átomo de nitrogênio (piridinila), dois átomos de nitrogênio (piridazinila, pirimidinila ou pirazinila) e três átomos de nitro-
gênio (triazinila).
[0063] A frase ‘na posição para com relação à amida’ como usado aqui, tal como em relação à posição de Ar2, significa que compostos com a seguinte estrutura são formados: ou em que W1 pode ser N, CH, CR10 ou CR11, e W2 pode ser N, CH ou CR12 como permitido pelas definições fornecidas para os compostos de fórmula (I). W2 pode também ser CR13 como permitido pelas defini- ções fornecidas para os compostos de fórmula (I).
[0064] Os termos ‘orto’ e ‘meta’ como usados aqui, tal como quan- do usados com respeito à definição da posição de R12 em Ar2 é com respeito ao Ar1, significa que as seguintes estruturas podem formar:
[0065] A frase ‘A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: -C(=O)NH- ou -NHC(=O)-’ significa que as seguintes estruturas for- mam:
[0066] Em uma modalidade, A é -C(=O)NH-. Em outra modalidade, A é -NHC(=O)-.
[0067] Em uma modalidade X é N. Em outra modalidade, X é CH.
[0068] Em uma modalidade, Y é N. Em outra modalidade, Y é CR2.
[0069] Em uma modalidade, Z é N. Em outra modalidade, Z é CR3.
[0070] Adequadamente, X é N, Y é CR2 e Z é CR3. Alternativa- mente, X é CH, Y é N e Z é CR3. Alternativamente, X é CH, Y é CR2 e Z é CR3. Alternativamente, X é CH, Y é CR2 e Z é N. Alternativamente, X é N, Y é CR2 e Z é N.
[0071] Em uma modalidade da invenção R1 é C1-5alquila. Quando R1 é C1-5alquila, R1 pode ser metila, etila, propila (n-propila ou isopropi- la), butila (n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila) ou pentila (por exemplo, n-pentila, sec-pentila ou 3-pentila).
[0072] Em uma segunda modalidade da invenção, R1 é C0-2alquile- noC3-5cicloalquila, cuja cicloalquila é opcionalmente substituída por CH3. Em algumas modalidades, R1 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila. In other embodiments, R1 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalquila é substituída por CH3. R1 pode ser C3-5cicloalquila, cuja cicloalquila é opcionalmente substituída por CH3. R1 pode ser C1alquilenoC3-5cicloal- quila, cuja cicloalquila é opcionalmente substituída por CH3. R1 pode ser C2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalquila é opcionalmente subs- tituída por CH3. R1 pode ser C0-2alquilenoC3cicloalquila, cuja cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3. R1 pode ser C0-2alquilenoC4ci- cloalquila, cuja cicloalquila é opcionalmente substituída por CH3. R1 pode ser C0-2alquilenoC5cicloalquila, cuja cicloalquila é opcionalmente substituída por CH3. Adequadamente, onde C0-2alquilenoC3-5 cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3, o CH3 está no ponto de liga- ção da C3-5cicloalquila ao C0-2alquileno.
[0073] Em uma terceira modalidade, R1 é CF3.
[0074] Adequadamente R1 é ciclopropila, ciclopropila substituída por CH3 no ponto de ligação, ciclobutila, CH3 ou CH2CH3. Em particular R1 é ciclopropila, ciclobutila, CH3 ou CH2CH3, especialmente ciclopro-
pila.
[0075] Em uma modalidade, R2 é H. Em uma segunda modalida- de, R2 é halo tal como F, Cl ou Br, por exemplo, Cl ou Br. Em uma ter- ceira modalidade, R2 é C1-2alquila. Quando R2 é C1-2alquila, R2 pode ser metila ou etila, tal como metila. Em uma quarta modalidade, R2 é OC1-2alquila. Quando R2 é OC1-2alquila, pode ser OCH3 ou OEt, tais como OCH3. Em uma quinta modalidade, R2 é C1-2haloalquila. Quando R2 é C1-2haloalquila, R2 pode ser CF3 ou CH2CF3, tal como CF3. Em uma sexta modalidade, R2 é OC1-2haloalquila. Quando R2 é OC1-2halo- alquila, R2 pode ser OCF3 ou OCH2CF3, tal como OCF3.
[0076] Adequadamente, R2 é H, CH3 ou CF3, tais como H ou CH3, em particular H.
[0077] Em uma modalidade R3 é H. Em uma segunda modalidade R3 é halo, em particular cloro ou flúor, especialmente flúor. Em uma terceira modalidade, R3 é CH3. Em uma quarta modalidade, R3 é OCH3. Em uma quinta modalidade, R3 é CF3. Em uma sexta modalida- de, R3 é OCF3.
[0078] Adequadamente, R3 é H, halo em particular cloro ou flúor, especialmente flúor, CH3 ou CF3. Mais adequadamente, R3 é H ou F, tal como H.
[0079] Adequadamente, pelo menos um de R2 e R3 é H.
[0080] Em uma modalidade, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila, tal como ciclopropi- la, ciclobutila ou ciclopentila, em particular ciclopropila ou ciclopentila. Em uma segunda modalidade, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6heterocicloalquila, tal como uma heterociclo-hexila, em particular uma tetra-hidropiranila. Qualquer áto- mo de nitrogênio, tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6hetero- cicloalquila pode ser substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)
OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O) NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Adequadamente, qualquer áto- mo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila é não substituído. Em uma terceira modalidade, R4 é C1-6alquila, em particular C1-4alquila tal como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila). Em uma quarta modalidade, R4 é C1-3alquilenoOC1-3alquila, em particular C1-2alquilenoOC1-2alquila tal como C1alquilenoOC1alquila, C2alquilenoOC1alquila, C1alquilenoOC2al- quila ou C2alquilenoOC2alquila. Em uma quinta modalidade, R4 é H. Em uma sexta modalidade, R4 é halo, tais como cloro ou flúor, especi- almente flúor. Em uma sétima modalidade, R4 é C1-6haloalquila, tal como CF3 ou CH2CF3. Em uma oitava modalidade, R4 é C0-2al- quilenoC3-6cicloalquila tal como C3-6cicloalquila, C1alquilenoC3-6cicloal- quila, C2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquilenoC3cicloalquila, C0-2alqui- lenoC4cicloalquila, C0-2alquilenoC5cicloalquila ou C0-2alquilenoC6ciclo- alquila. Em uma nona modalidade, R4 é C0-2alquilenoC3-6heterociclo- alquila tal como C3-6heterocicloalquila, C1alquilenoC3-6heterocicloal- quila, C2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C0-2alquilenoC3heterocicloal- quila, C0-2alquilenoC4hetero-cicloalquila, C0-2alquilenoC5heterocicloal- quila ou C0-2alquilenoC6heterocicloalquila.
[0081] Adequadamente, a heterocicloalquila é um anel heteroci- clopropila, heterociclobutila, heterociclopentila ou heterociclo-hexila tal como um anel heterociclo-hexila. Adequadamente, o anel heterociclo- pentila é tetra-hidrofuranila ou pirrolidinila. Adequadamente, o anel he- terociclo-hexila é tetra-hidropiranila ou piperidinila. Qualquer átomo de nitrogênio tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heteroci- cloalquila pode ser substituída, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O) OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz,
um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O) NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu.
[0082] Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3-6 heterocicloalquila é não substituído. Em uma décima modalidade, R4 é C1-6alquilOH, tal como CH2OH ou CH2CH2OH. Em uma décima primei- ra modalidade, R4 é OC1-6haloalquila, tal como OC1-4haloalquila, tal como OCF3 ou OCHF2. Em uma décima segunda modalidade, R4 é OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila tal como OC3-6cicloalquila, OC1alqui- lenoC3-6cicloalquila, OC2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3ci- cloalquila, OC0-2alquilenoC4cicloalquila, OC0-2alquilenoC5cicloalquila ou OC0-2alquilenoC6cicloalquila. Em uma décima terceira modalidade, R4 é OC1-6alquila, em particular OC1-4alquila tal como metóxi, etóxi, pro- póxi (n-propóxi ou isopropóxi) ou butóxi (n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi). Em uma décima quarta modalidade, R4 é OC0-2alqui- lenoC3-6heterocicloalquila tal como OC3-6heterocicloalquila, OC1alquile- noC3-6heterocicloalquila, OC2alquilenoC3-6heterocicloalquila, OC0-2 al- quilenoC3heterocicloalquila, OC0-2alquilenoC4hetero-cicloalquila, OC0-2 alquilenoC5heterocicloalquila ou OC0-2alquilenoC6heterocicloalquila. Adequadamente, a heterocicloalquila é um anel heterociclopropila, he- terociclobutila, heterociclopentila ou heterociclo-hexila tal como um anel heterociclo-hexila. Adequadamente, o anel heterociclopentila é tetra-hidrofuranila ou pirrolidinila. Adequadamente, o anel heterociclo- hexila é tetra-hidropiranila ou piperidinila. Qualquer átomo de nitrogê- nio tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila po- de ser substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4al- quila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um gru- po Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4ha- loalquila tal como C(O)OtBu.
[0083] Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3-6 heterocicloalquila é não substituído. Em uma décima quinta modalida- de, R4 é NR21R22.
[0084] Quando A é -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-, adequadamente, R4 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alquilOH, C0-2alquilenoC3-6ciclo- alquila, C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila. Quando A é -NHC(=O)-, adequadamente R4 pode adicionalmente ser selecionado de halo, OC1-6 haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6heteroci- cloalquila, OC1-6alquila ou NR21R22.
[0085] Adequadamente R4 é H, flúor, CH3, etila, OCH3 ou CH2CH2OCH3, tais como flúor, etila, OCH3 ou CH2CH2OCH3.
[0086] Adequadamente R4 é H, CH3, etila ou CH2CH2OCH3, em particular CH3 ou etila.
[0087] Adequadamente R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma ciclopropila ou ciclopentila, em particular a ciclopentila.
[0088] Adequadamente R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heterociclo-hexila, tal como tetra- hidropiranila ou piperidinila, especialmente tetra-hidropiranila. Qual- quer átomo de nitrogênio tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6 heterocicloalquila pode ser substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal co- mo C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O) NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila é não substituído.
[0089] Adequadamente R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heterociclobutila, tais como azetidinil. Qualquer átomo de nitrogênio, tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila pode ser substituído, por exemplo, por C1- 4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu.
[0090] Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3- 6heterocicloalquila é não substituído.
[0091] Quando R4 é NR21R22, em uma modalidade R21 é H. Em uma segunda modalidade R21 é C1-5alquila, tal como metila, etila ou propila, especialmente metila. Em uma terceira modalidade R21 é C(O)C1-5alquila, tal como C(O)CH3. Em uma quarta modalidade R21 é C(O)OC1-5alquila, tal como C(O)OCH3 ou C(O)Oterc-butila.
[0092] Quando R4 é NR21R22, em uma modalidade R22 é H. Em uma segunda modalidade R22 é metila.
[0093] Por exemplo, R4 é NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHC(O) OCH3, NHC(O)Oterc-butila e CH2CH2OH, especialmente, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHC(O)OCH3.
[0094] Adequadamente, R21 é C(O)OCH3 e R22 é H. Adequada- mente, R21 é C(O)CH3 e R22 é H. Adequadamente, R21 e R22 são am- bos CH3. Adequadamente, R21 e R22 são ambos H.
[0095] Em uma modalidade R5 é C1-6alquila, em particular C1-4 al- quila tal como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n- butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila). Em uma segunda modalida- de R5 é C1-3alquilenoOC1-3alquila, em particular C1-2alquilenoOC1-2 al- quila tal como C1alquilenoOC1alquila, C2alquilenoOC1alquila, C1 alqui- lenoOC2alquila ou C2alquilenoOC2alquila. Em uma terceira modalidade R5 é H. Em uma quarta modalidade, R5 é halo, tal como cloro ou flúor, especialmente flúor. Em uma quinta modalidade, R5 é C1-6haloalquila, tal como CF3 ou CH2CF3. Em uma sexta modalidade, R5 é C0-2al- quilenoC3-6cicloalquila tal como C3-6cicloalquila, C1alquilenoC3-6cicloal-
quila, C2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquilenoC3cicloalquila, C0-2alqui- lenoC4cicloalquila, C0-2alquilenoC5cicloalquila ou C0-2alquilenoC6ciclo- alquila. Em uma sétima modalidade, R5 é C0-2alquilenoC3-6hete- rocicloalquila tal como C3-6heterocicloalquila, C1alquilenoC3-6heteroci- cloalquila, C2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C0-2alquilenoC3heteroci- cloalquila, C0-2alquilenoC4hetero-cicloalquila, C0-2alquilenoC5hetero- cicloalquila ou C0-2alquilenoC6heterocicloalquila.
[0096] Adequadamente, o anel heterocicloalquila é a heterociclo- propila, heterociclobutila, heterociclopentila ou heterociclo-hexila, tal como um anel heterociclo-hexila. Adequadamente, o anel heterociclo- pentila é tetra-hidrofuranila ou pirrolidinila. Adequadamente, o anel he- terociclo-hexila é tetra-hidropiranila ou piperidinila. Qualquer átomo de nitrogênio, tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heteroci- cloalquila pode ser substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O) OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O) NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu. Adequadamente, qualquer áto- mo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila é não substituído. Em uma oitava modalidade, R5 é C1-6alquilOH, tal como CH2OH ou CH2CH2OH. Em uma nona modalidade, R5 é OC1-6haloalquila, tal co- mo OC1-4haloalquila, tal como OCF3 ou OCHF2. Em uma décima mo- dalidade, R5 é OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila tal como OC3-6cicloalquila, OC1alquilenoC3-6cicloalquila, OC2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alqui- lenoC3cicloalquila, OC0-2alquilenoC4cicloalquila, OC0-2alquilenoC5ciclo- alquila ou OC0-2alquilenoC6cicloalquila. Em uma décima primeira mo- dalidade, R5 é OC1-6alquila, em particular OC1-4alquila tal como metóxi, etóxi, propóxi (n-propóxi ou isopropóxi) ou butoxi (n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi). Em uma décima segunda modalidade, R5 é OC0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila tal como OC3-6heterocicloalquila,
OC1alquilenoC3-6heterocicloalquila, OC2alquilenoC3-6heterocicloalquila, OC0-2alquilenoC3heterocicloalquila, OC0-2alquilenoC4hetero-cicloalqui- la, OC0-2alquilenoC5heterocicloalquila ou OC0-2alquilenoC6heterociclo- alquila. Adequadamente, a heterocicloalquila é um anel heterociclo- propila, heterociclobutila, heterociclopentila ou heterociclo-hexila tal como um anel heterociclo-hexila. Adequadamente, o anel heterociclo- pentila é tetra-hidrofuranila ou pirrolidinila. Adequadamente, o anel he- terociclo-hexila é tetra-hidropiranila ou piperidinila. Qualquer átomo de nitrogênio, tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heteroci- cloalquila pode ser substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O) OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O) NHC1-4haloalquila tal como C(O)OtBu.
[0097] Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3-6 heterocicloalquila é não substituído. Em uma décima terceira modali- dade, R5 é NR21R22.
[0098] Quando A é -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-, adequadamente, R5 é H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alquilOH, C0-2alquilenoC3-6ciclo- alquila, C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila. Quando A é -NHC(=O)-, adequadamente R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6he- terocicloalquila, OC1-6alquila ou NR21R22.
[0099] Quando R5 é NR21R22, em uma modalidade R21 é H. Em uma segunda modalidade R21 é C1-5alquila, tal como metila, etila ou propila, especialmente metila. Em uma terceira modalidade R21 é C(O)C1-5alquila, tal como C(O)CH3. Em uma quarta modalidade R21 é C(O)OC1-5alquila, tal como C(O)OCH3 ou C(O)Oterc-butila.
[00100] Quando R5 é NR21R22, em uma modalidade R22 é H. Em uma segunda modalidade R22 é metila.
[00101] Por exemplo, R5 é NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHC(O) OCH3, NHC(O)Oterc-butila e CH2CH2OH, especialmente, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHC(O)OCH3.
[00102] Adequadamente, R21 é C(O)OCH3 e R22 é H. Adequada- mente, R21 é C(O)CH3 e R22 é H. Adequadamente, R21 e R22 são am- bos CH3. Adequadamente, R21 e R22 são ambos H.
[00103] Adequadamente R5 é H, F, CH3 ou etila tal como H, CH3 ou etila.
[00104] Adequadamente R4 é H, CH3, etila ou CH2CH2OCH3 e R5 é H, CH3 ou etila, em particular R4 é CH3, ou etil e R5 é H, metila ou etila. Por exemplo, R4 e R5 são H, R4 e R5 são metila, R4 e R5 são etila ou R4 é CH2CH2OCH3 e R5 é H.
[00105] Adequadamente, R4 é F e R5 é etila.
[00106] Adequadamente, R4 é F e R5 é F.
[00107] Adequadamente, R4 é etila e R5 é H.
[00108] Adequadamente R4 e R5 são dispostos na seguinte configu- ração: .
[00109] Em uma modalidade Ar1 é uma arila de 6 membros, isto é, fenila.
[00110] uma segunda modalidade Ar1 é a heteroarila de 6 mem- bros, em particular contendo um átomo de nitrogênio (piridila) ou dois átomos de nitrogênio (piridazinila, pirimidinila ou pirazinila).
[00111] Em particular Ar1 é fenila, 2-piridil ou 3-piridila, tal como fe- nila ou 2-piridila. A numeração de posição para Ar1 é em relação à amida, com o carbono no ponto de ligação designado posição 1 e ou- tros números que fornecem a localização relativa dos átomos de nitro-
gênio, por exemplo:
[00112] Em uma modalidade R10 é H. Em uma segunda modalidade R10 é halo, por exemplo, flúor ou cloro. Em uma terceira modalidade R10 é C1-3alquila tal como C1-2alquila, tal como CH3 ou etila. Em uma quarta modalidade R10 é OC1-2alquila, tal como OCH3 ou etóxi. Em uma quinta modalidade R10 é OC1-2haloalquila, tal como OCF3. Em uma sexta modalidade R10 é CN. Em uma sétima modalidade, R10 é C1-2haloalquila tal como CF3.
[00113] Adequadamente R10 é H, flúor, cloro, CH3, CF3, OCH3, OCF3 ou CN, tais como H, flúor, cloro, CH3, OCH3, OCF3 ou CN, em particular H, flúor, cloro, OCH3, OCF3 ou CN especialmente H ou flúor.
[00114] Adequadamente, R10 é H, F ou CH3.
[00115] Em uma modalidade R11 é H. Em uma segunda modalidade R11 é F.
[00116] Em uma terceira modalidade, R11 é C1-2alquila tal como CH3 ou Et, tais como CH3. Em uma quarta modalidade R11 é OCH3. Em uma quinta modalidade, R11 é Cl. Em uma sexta modalidade, R11 é Et. Em uma sétima modalidade, R11 é CF3. Em uma oitava modalidade, R11 é CN.
[00117] Adequadamente, R11 é H, F, CH3 ou OCH3, tal como H, F ou CH3, tais como H ou F, tais como H.
[00118] Em uma modalidade, R10 está na posição orto com relação à amida. Em outra modalidade, R10 está na posição meta com relação à amida. Adequadamente R10 está na posição orto com relação à ami- da.
[00119] Em uma modalidade, R11 está na posição orto com relação à amida. Em outra modalidade, R11 está na posição meta com relação à amida.
[00120] Adequadamente R11 está na posição orto com relação à amida.
[00121] Em uma modalidade Ar2 é uma arila de 6 membros, isto é, fenila.
[00122] Em uma segunda modalidade Ar2 é uma heteroarila de 6 membros, em particular contendo um átomo de nitrogênio (piridil) ou dois átomos de nitrogênio (piridazinila, pirimidinila ou pirazinila).
[00123] A numeração de posição para Ar2 é em relação ao ponto de ligação ao Ar1, por exemplo:
[00124] Em particular, Ar2 é 3-piridila ou 2,5-pirazinila, especial- mente 2,5-pirazinila.
[00125] Em uma modalidade R12 é H. Em uma segunda modalidade R12 é halo, por exemplo, flúor ou cloro. Em uma terceira modalidade, R12 é C1-4alquila, tal como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila). Em uma quarta modalidade, R12 é OC1-4alquila, tal como OCH3, etóxi, isopropóxi ou n- propóxi. Em uma quinta modalidade R12 é OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, tal como OC3-5cicloalquila (por exemplo, ciclopropóxi ou ciclo- butóxi), OC1alquilenoC3-5cicloalquila ou OC2alquilenoC3-5cicloalquila. Em uma sexta modalidade R12 é CN. Em uma sétima modalidade R12 é C1-4haloalquila, tal como CF3. Em uma oitava modalidade, R12 é OC1- 4haloalquila, tal como OCF3, OCHF2 ou OCH2CF3. Em uma nona mo- dalidade, R12 é C2-4alquenila tal como C(=CH2)CH3. Em uma décima modalidade, R12 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila tal como C3-5ciclo- alquila, C1alquilenoC3-5cicloalquila, C2alquilenoC3-5cicloalquila, C0-2al-
quilenoC3cicloalquila, C0-2alquilenoC4cicloalquila ou C0-2alquilenoC5 ci- cloalquila. Em uma décima primeira modalidade, R12 é hidróxi.
[00126] Em uma décima segunda modalidade, R12 é C1-4alquilOH, tal como CH2OH. Em uma décima terceira modalidade, R12 é SO2C1-2 alquila, tal como SO2CH3. Em uma décima quarta modalidade, R12 é C(O)N(C1-2alquil)2 tais como C(O)N(CH3)2. Em uma décima quinta mo- dalidade, R12 é NHC(O)C1-3alquila. Em uma décima sexta modalidade, R12 é NR23R24. Em uma décima sétima modalidade, R12 é OCH2CH2N (CH3)2. Em uma décima oitava modalidade, R12 é a C3-6heterociclo- alquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2. Adequadamente, a heterocicloalquila é um anel heterociclo- propila, heterociclobutila, heterociclopentila ou heterociclo-hexila, tal como um anel heterociclo-hexila. Adequadamente, o anel heterociclo- pentila é pirrolidinila. Adequadamente, o anel heterociclo-hexila é pipe- ridinila ou piperazinila. Qualquer átomo de nitrogênio, tal como um átomo de nitrogênio no anel C3-6heterocicloalquila pode ser substituí- do, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1- 4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1-4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1- 4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila, tal como C(O)OtBu. Adequadamente, qualquer átomo de nitrogênio no anel C3- 6heterocicloalquila é não substituído. Em uma décima nona modalida- de, R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-).
[00127] Quando A é -NHC(=O)- ou -C(=O)NH-, adequadamente, R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, C2-4alquenila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, OC1-4 alquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila, hidróxi, C1-4alquilOH, SO2C1-2alquila, C(O)N(C1-2alquil)2, NHC(O)C1-3 alquila ou NR23R24.
[00128] Quando A é -NHC(=O)-, adequadamente, R12 pode adicio- nalmente ser selecionado de CN, OCH2CH2N(CH3)2 e a C3-6hete- rocicloalquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2, ou R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-).
[00129] A presente invenção fornece N-óxidos do composto de fór- mula (I).
[00130] Adequadamente, quando R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-), as seguin- tes estruturas exemplares são formadas:
[00131] R12 é adequadamente H, F, Cl, CH3, OCH3, OEt, OiPr, OCi- clopropila, CN, CF3, OCHF2 ou OCH2CF3. Em particular, R12 é Cl, CN, CF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH3, OEt, OiPr, OCiclopropila, tais como CF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH3, OEt, OiPr, OCiclopropila, por exemplo, OEt.
[00132] R12 é adequadamente H, F, Cl, CH3, iPr, OCH3, OEt, OiPr, OCiclopropila, CN, CF3, OCHF2, OCH2CF3, C3cicloalquila ou C(=CH2) CH3. Em particular, R12 é Cl, iPr, OCH3, OEt, OiPr, OCiclopropila, CN, CF3, OCHF2, OCH2CF3, C3cicloalquila ou C(=CH2)CH3, tal como Cl, OCH3, OEt, OiPr, OCiclopropila, CF3, OCHF2, OCH2CF3 ou C3cicloal- quila, por exemplo, OEt.
[00133] Quando A é -C(=O)NH-, adequadamente R12 é CF3, OEt ou OiPr, tais como OEt ou OiPr.
[00134] Adequadamente R12 está na posição meta de Ar2.
[00135] Alternativamente, R12 está na posição orto de Ar2.
[00136] Em uma modalidade, R13 é H. Em outra modalidade, R13 é halo tal como F ou Cl, adequadamente F.
[00137] Em uma modalidade, R13 está na posição orto com relação ao Ar1.
[00138] Em outra modalidade, R13 está na posição meta com rela- ção ao Ar1. Em outra modalidade, R13 está na posição meta com rela- ção ao Ar1.
[00139] Em uma modalidade, R23 é H. Em outra modalidade, R23 é C1-2alquila, tal como metila.
[00140] Em uma modalidade, R24 é H. Em outra modalidade R24 é C1-2alquila, tal como metila.
[00141] Adequadamente, R23 é H e R24 é etila. Adequadamente, R23 é CH3 e R24 é CH3.
[00142] Desejavelmente, um composto de fórmula (I) não inclui 2- (6-(metilsulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida.
[00143] Em uma modalidade, pelo menos um de R10, R11, R12 e R13 é diferente de H.
[00144] Adequadamente, pelo menos um de R4, R5, R10, R11, R12 e R13 é diferente de H.
[00145] Mais adequadamente, quando R1 é metila, pelo menos um de R4, R5, R10, R11, R12 e R13 é diferente de H.
[00146] Por todo o relatório descritivo, Ar1 e Ar2 podem ser descri- tos como segue:
[00147] Todas as descrições com respeito ao Ar1 são equivalentes e todas as descrições com respeito ao Ar2 são equivalentes, a menos que o contexto requeira de outro modo, as descrições de Ar1 e Ar2 não devem ser consideradas como excluindo a presença de heteroá-
tomos ou substituições.
[00148] A presente invenção fornece os compostos descritos em qualquer um dos Exemplos P1 ao P111.
[00149] A presente invenção também fornece os compostos descri- tos em qualquer um dos Exemplos P112 ao P115.
[00150] A presente invenção também fornece os compostos descri- tos em qualquer um dos Exemplos P116 ao P225.
[00151] A presente invenção fornece os seguintes compostos: N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanosulfonamido)pirimidin- 4-il)butanamida; 1-(2-(ciclopropanosulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)ciclopentanocarboxamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)propanamida; 2-metil-N-(2-metil-4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)-2-(2- (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2- il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- isopropoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-etilbutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- isopropoxipirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(2,2,2- trifluoroethóxi)piridin-3-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)acetamida; N-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- isopropoxipirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- metilfenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)- 3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-etóxi-[3,3'-bipiridin]- 6-il)-2-metilpropanamida; N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(5-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)piridin-2-il)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- ciclopropoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; N-(2-cloro-4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-ciano-4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5- isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(piridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluoro-5-metilfenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2,6-difluorofenil)-2-metilpropanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(2-metil-4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2,3-dimetilfenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2,5-dimetilfenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-(trifluoromethóxi)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 5-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-metoxifenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(pirimidin-5- il)fenil)propanamida; N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-metilpropanamida; N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-fluoropiridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(5- metilpiridin-3-il)fenil)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- (difluorometóxi)piridin-3-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-metoxipiridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-etoxipiridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-isopropoxipiridin- 3-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(piridin-3- il)fenil)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propanamida; N-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-metilpropanamida; N-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(3'-etóxi-[1,1'-bifenil]-4- il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)fenil)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-ciclopropoxipira- zin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-isopropoxipira- zin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxi- pirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2-((1-metilciclopropano)-1- sulfonamido)pirimidin-4-il)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipira- zin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(pirazin-2- il)fenil)propanamida;
N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4- il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6-(trifluorometil)pirazin -2-il)fenil)propanamida; N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-me- tilpropanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metil-2-(2-(metilsulfona- mido)pirimidin-4-il)propanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metil-2-(2-(metilsulfonamido) pi- rimidin-4-il)propanamida; N-(2-fluoro-4-(5-isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2-metil-2-(2-(metilsulfona- mido)pirimidin-4-il)propanamida; N-(2-fluoro-4-(6-isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2-(metilsulfona- mido)pirimidin-4-il)propanamida; 2-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)-2-(2-(metilsulfo- namido)pirimidin-4-il)propanamida; 2-metil-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(trifluorometil)pira- zin-2-il)fenil)propanamida; N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin- 4-il)propanamida; 2-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)ciclopropanocarboxamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-(2,2,2-trifluoroetóxi) -[3,3'-bipiridin]-6-il)butanamida; N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il) bu- tanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-isopropoxipi- razin-2-il)piridin-2-il)butanamida; N-(4-(5-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimidin-4-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-3-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5-isopro- poxipiridin-3-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(piridin-3- il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6-(triflu- orometil)pirazin-2-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6-meto- xipirazin-2-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6-isopro- poxipirazin-2-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirazin-2-il)fenil)butanamida; N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(2,2,2-trifluoro- etóxi)piridin-3-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-isopropoxipiridin- 3-il)fenil)butanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil) butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)fenil)butanamida; N-(4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-isopropoxipira- zin-2-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(2,2,2-trifluoroe- tóxi)pirazin-2-il)fenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(pirazin-2-il)fenil) butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-4-metoxibutanamida; e 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil) propanamida.
[00152] A presente invenção também fornece os seguintes compos- tos: 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-(R)-fluorobutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-(S)-fluorobutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida; e 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida.
[00153] A presente invenção também fornece os seguintes compos- tos: 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-isopropilpirazin- 2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida; N-((2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)metil)-4-(6-etoxipirazin- 2-il)benzamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(5-(6-(prop-1- en-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-il)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(5-(6- etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(6-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-3-il)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6-(prop-1- en-2-il)pirazin-2-il)fenil)propanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-isopropilpirazin- 2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- (dimetilamino)pirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6- etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metoxipirimidin-4-il)-2-metil-N-(4- (piridin-3-il)fenil)propanamida; 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)ciclopentano-1-carboxamida; 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida; 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-4-((5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila; 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida; 3-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-((5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila; 4-((5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)carbamoil)-4-(2-(metilsulfonamido) pirimidin-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila; 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)- 3-fluoropiridin-2-il)-4-metoxibutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-4-metoxibutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)-4-metoxibutanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metil-2-(2- (metilsulfonamido) pirimidin-4-il)butanamida;
N-(5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)butanamida; N-(5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-fluorobutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)- 3-metilpiridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(3-fluoro-5-(6- metoxipirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-metoxipirazin-2- il)piridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorofenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-metilfenil)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)- 3-fluoropiridin-2-il)butanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metilbutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-fluoro-3-metilbutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)- 2-fluorofenil)-3-metilbutanamida;
2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-3-metilbutanamida; 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metoxiacetamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-(R)-butanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-(S)-butanamida; N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2- il)acetamida; N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2- il)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-fluoropiridin-3- il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-metoxipiridin-3- il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2- metilpropanamida; N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2- il)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-fluoropiridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida;
2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-etoxipiridin-3- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(piridin-3- il)fenil)propanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)propanamida; N-(4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2- il)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(pirazin-2- il)fenil)propanamida; 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)butanamida; N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2- il)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- fluorofenil)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3- il)fenil)acetamida;
2-(6-(etilsulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida; 2-(6-(metilsulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida; 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metilbutanamida; N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metil-2-(6- (metilsulfonamido)pirazin-2-il)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)butanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-2-metoxiacetamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-metoxipropanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-(R)-fluorobutanamida; 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-(S)-fluorobutanamida; 2-(4-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)butanamida;
N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)ciclopropil)-4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-5-(6- etoxipirazin-2-il)picolinamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-2-fluoro-4-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)benzamida; 4-(5-cloropiridin-3-il)-N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)propil)-2-fluorobenzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)benzamida; 4-(5-cloropiridin-3-il)-N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)propil)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- isopropoxipirazin-2-il)benzamida; N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- etoxipirazin-2-il)benzamida; N-(2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butan-2-il)-4-(6- etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida; N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)-2-fluoro-4- (6-isopropoxipirazin-2-il)benzamida; N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)-4-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)benzamida; N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6-etoxipirazin- 2-il)-2-fluorobenzamida;
N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6-etoxipirazin- 2-il)-2-(R)-fluorobenzamida; e N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6-etoxipirazin- 2-il)-2-(S)-fluorobenzamida.
[00154] Os compostos da invenção podem ser fornecidos na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo. Em particular, o composto de fórmula (I) pode ser fornecido na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solva- to, tais como um sal farmaceuticamente aceitável.
[00155] Compostos da invenção de interesse particular são aqueles que demonstram um IC50 de 1uM ou menor, especialmente 100nM ou menor, com relação à enzima CTPS1, usando os métodos dos exem- plos (ou métodos comparáveis).
[00156] Compostos da invenção de interesse particular são aqueles que demonstram uma seletividade para CTPS1 sobre CTPS2 de 2 a 30 vezes, adequadamente >30 a 60 vezes ou mais adequadamente >60 vezes, usando os métodos dos exemplos (ou métodos compará- veis).
[00157] Desejavelmente, a seletividade é para CTPS1 humana so- bre CTPS2 humana.
[00158] Será apreciado que para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais dos compostos de fórmula (I) não farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em outros contextos, tal como durante a prepara- ção de compostos de fórmula (I). Os sais farmaceuticamente aceitá- veis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles descritos por Ber- ge et al. (1977). Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e base. Os sais de ácido farmaceuticamente acei- táveis adicionais podem ser formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenossulfônico, metanossul- fônico ou naftalenossulfônico. Outros sais, por exemplo, oxalatos ou formiatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento dos com- postos de fórmula (I) e são incluídos no escopo desta invenção.
[00159] Certos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adi- ção de ácido ou base com um ou mais equivalentes do ácido ou base. A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, todas as formas es- tequiométricas e não estequiométricas possíveis.
[00160] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados na for- ma cristalina ou não cristalina e, se cristalina, pode opcionalmente ser solvatada, por exemplo, como o hidrato. Esta invenção inclui, em seu escopo, solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos), bem como compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água).
[00161] Será entendido que a invenção inclui derivados farmaceuti- camente aceitáveis de compostos de fórmula (I) e que estes estão in- cluídos no escopo da invenção.
[00162] Como usado aqui "derivado farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer profármaco farmaceuticamente aceitável tal como um éster ou sal de tal éster de um composto de fórmula (I) que, após ad- ministração ao receptor é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto de fórmula (I) ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo.
[00163] Deve-se entender que a presente invenção abrange todos os isômeros de fórmula (I) e seus derivados farmaceuticamente acei- táveis, incluindo todas as formas geométricas, tautoméricas e ópticas, e misturas das mesmas (por exemplo, misturas racêmicas). Onde cen- tros quirais adicionais estão presentes nos compostos de fórmula (I), a presente invenção inclui, dentro de seu escopo, todos os diaestereoi- sômeros possíveis, incluindo misturas dos mesmos. As diferentes for- mas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por métodos convencionais, ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereo- específicas ou assimétricas.
[00164] A presente invenção inclui todas as formas isotópicas dos compostos da invenção fornecidos aqui, seja emu ma forma (i) em que todos os átomos de um determinado de um determinado número atô- mico tem um número de massa (ou mistura de números de massa) que predomina na natureza (referido aqui como a "forma isotópica na- tural") ou (ii) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém um número de massa diferen- te de átomos que predomina na natureza (referido aqui como uma "forma isotópica variante não natural"). Entende-se que um átomo po- de naturalmente existir como uma mistura de números de massa. O termo "forma isotópica variante não natural" também inclui modalida- des, em que a proporção de um átomo de determinado número atômi- co tendo um número de massa encontrado menos comumente na na- tureza (referido aqui como um "isótopo incomum") foi aumentado em relação àquele de ocorrência natural, por exemplo, para o nível de >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ou >99% pelo número de átomos de tal número atômico (a última modalidade referida como uma "forma variante isotopicamente enriquecida"). O termo "forma isotópica varian- te não natural" também inclui modalidades em que a proporção de um isótopo incomum foi reduzida em relação àquele que é de ocorrência natural.
[00165] As formas isotópicas podem incluir formas radioativas (isto é, elas incorporam radioisótopos) e formas não radioativas. As formas radioativas serão tipicamente formas variantes enriquecidas isotopi-
camente.
[00166] Uma forma isotópica variante não natural de um composto pode, portanto, conter um ou mais isótopos artificiais ou incomuns tais como deutério (2H ou D), carbono-11 (11C), carbono-13 (13C), carbono- 14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-15 (15O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), fósforo-32 (32P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), flúor-18 (18F) iodo-123 (123I), iodo-125 (125I) em um ou mais átomos ou pode conter uma proporção aumenta- da dos referidos isótopos em comparação com a proporção que pre- domina na natureza em um ou mais átomos.
[00167] Formas isotópicas variantes não naturais que compreen- dem radioisótopos podem, por exemplo, ser usadas para estudos de distribuição de substrato de fármacos e/ou tecidos. Os isótopos radioa- tivos, trício, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Formas isotópicas variantes não naturais que incorporam deutério, isto é, 2H ou D, podem fornecer certas van- tagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem redu- zidos, e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Além disso, formas isotópicas variantes não naturais podem ser prepa- radas, que incorporam isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupância de receptor de substrato.
[00168] Em uma modalidade, os compostos da invenção são forne- cidos em uma forma isotópica natural.
[00169] Em uma modalidade, os compostos da invenção são forne- cidos em uma forma isotópica variante não natural. Em uma modalida- de específica, a forma isotópica variante não natural é uma forma em que o deutério deuterium (isto é, 2H ou D) é incorporado onde hidrogê-
nio é especificado na estrutura química em um ou mais átomosatoms de um composto da invenção. Em uma modalidade, os átomos dos compostos da invenção são em uma forma isotópica que não é radioa- tiva. Em uma modalidade, um ou mais átomos dos compostos da in- venção estão em uma forma isotópica que é radioativa. Adequada- mente, isótopos radioativos são isótopos estáveis. Adequadamente, a forma isotópica variante não natural é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[00170] Em uma modalidade, um composto da invenção é forneci- do, pelo qual um único átomo do composto existe em uma forma iso- tópica variante não natural. Em outra modalidade, um composto da invenção é fornecido, pelo qual dois ou mais átomos existem em uma forma isotópica variante não natural.
[00171] As formas variantes isotópicas não naturais podem geral- mente ser preparadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos descritos aqui, por exemplo, processos análogos aos descritos nos Exemplos acompa- nhantes para a preparação de formas isotópicas naturais. Desse mo- do, as formas variantes isotópicas não naturais podem ser preparadas usando reagentes variantes isotópicas (ou rotulados) apropriados no lugar dos reagentes normais empregados nos Exemplos. Uma vez que os compostos de fórmula (I) são destinados ao uso em composições farmacêuticas, será facilmente entendido que eles são cada qual pre- ferivelmente fornecidos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e preferivelmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pu- ra (% é em uma base de peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
[00172] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com as técnicas de síntese orgânica conhecidas por aqueles versados neste campo, bem como pelos métodos representativos men- cionados abaixo, aqueles nos Exemplos, e modificações dos mesmos. Rotinas Gerais:
[00173] Rotinas genéricas pelas quais os exemplos de composto da invenção podem ser convenientemente preparados são resumidas abaixo. Esquema 1a Esquema 1b
[00174] Em geral e como ilustrado no Esquema 1a (em que R4 é H ou Et) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, ou Esquema 1b (em que R4 é H ou OMe) onde R1, R2, R3, Ar1 e Ar2 são definidos aci- ma, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados em quatro ou cinco etapas iniciando de um derivado de 2,4-dicloropirimidina de fór- mula geral (VIII). O derivado (VIII) pode ser reagido com um derivado de éster de malonato não simétrico para deslocar o cloreto mais reati- vo e formar os compostos intermediários de fórmula (VII). Tais reações podem ser realizadas na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio e em um solvente polar tal como DMF. Se mono alquilação for desejada, então o tratamento de intermediário (VII) com uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, na presença de um agente de alquilação, tal como iodoetano (EtI), produzirá compostos da fórmula geral (V). Se um ligante de desmetila (R4 = H) for desejado, os com- postos de fórmula geral (VII) podem ser diretamente levados para os compostos de fórmula geral (IV) (veja abaixo).
[00175] Sulfaminação calalisada por paládio de derivado de 2- cloropirimidina (VII) e (V) pode ser realizada usando um catalisador tal como [t-BuXPhos Pd(alil)]OTf e nucleófilo de sulfonamida substituída (VI), na presença de uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de potássio para formar derivado de intermediário (IV). Este composto pode em seguida ser desprotegido por meio de uma descarboxilação, iniciada pelo uso de um ácido forte tal como TFA para produzir deriva- do intermediário (II). Tais reações são realizadas em DCM em tempe- ratura de 0 °C para temperatura ambiente.
[00176] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por conversão de intermediário (II) por um processo de uma ou duas etapas. Primeiramente, saponificação usando um agente tal como TMSOK fornece o derivado de ácido carboxílico intermediário seguido pela reação com um agente de ativação, para gerar um derivado de ácido carboxílico reativo, eletrofílico, seguido por reação subsequente com uma amina de fórmula (III), ou um derivado adequadamente pro- tegido da mesma. 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6- trióxido (T3P) é um reagente adequado para a ativação do grupo car- boxilato. Um método alternativo envolve a ativação da porção éster diretamente usando trimetilalumínio (geralmente uma solução a 2,0M em tolueno ou heptano) e adição de amina (III). Estas reações são ti- picamente aquecidas para 80 – 100 °C durante algumas horas em um solvente tal como tolueno.
[00177] Se um ligante de alcóxi (R4 = OMe) for requerido, os com- postos podem ser preparados em quatro etapas iniciando de um deri- vado de 2,4-dicloropirimidina de fórmula geral (VIII) (Esquema 1b). O derivado (VIII) pode ser reagido com um éster de malonato simétrico para formar compostos intermediários de fórmula (VII) onde R4 = OMe. Compostos tal como (VII) podem, em seguida, ser acoplados com uma sulfonamida primária sob condições anteriormente descritas. Compos- tos de fórmula (IV) onde ambos os grupos alquila são metila podem, em seguida, ser desprotegidos por meio de uma descarboxilação, ini- ciada pelo uso de uma base de metal de álcali para produzir o deriva- do intermediário (XXVI). O derivado de carboxilato intermediário (XXVI) pode sofrer acoplamento de amida como anteriormente des- crito para fornecer os compostos finais de fórmula (I). Esquema 2a
Esquema 2b
[00178] Adequadamente, R2 é H, (IX) é convertido em (X) usando uma base ehaleto de alquila ou X-CH2-(CH2)n-X em que n = 1,2,3 e os compostos de fórmula geral (I) são obtidos por um processo de cinco etapas.
[00179] Em geral e como ilustrado nos Esquemas 2a e 2b, compos- tos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por um processo de cinco ou seis etapas de um derivado de 2,4-dicloropirimidina de fórmula ge- ral (VIII). Primeiramente, o derivado (VIII) pode ser reagido com um éster de malonato assimétrico como mostrado nos Esquemas 1a, 1b, 2a ou 2b. Por exemplo, o éster de malonato assimétrico pode ser tra- tado com uma base tal como Cs2CO3 na presença de di-cloropirimidina (VIII) em um solvente tal como DMF e aquecido para uma temperatura elevada tal como 80 °C, seguida por uma preparação aquosa para obter compostos de fórmula (VII). Este composto intermediário pode em segui- da ser desprotegido neste estágio por meio de uma descarboxilação, ini- ciada pelo uso de um ácido forte tal como TFA para produzir derivado intermediário (IX). Certos intermediários tal como (IX) onde R3 = H, são comercialmente disponíveis. A reação de um derivado de 2-(2-cloropi- rimidin-4-il)acetato de metila de fórmula geral (IX) com uma base inorgâ- nica tal como carbonato de potássio, na presença de um agente de alqui- lação indiuz à alquilação de alfa no éster. Será entendido pelas pessoas versadas na técnica que tanto a mono- quanto dialquilação podem ser obtidas com controle cuidadoso das condições de reação, porém para uma síntese mais confiável do produto monoalquilado, um procedi- mento alternativo deve ser considerado (como no Esquema 1a). R4 e R5 podem ser conectados para formar um anel C3-6cicloalquila como acima definido ((IX) a (X)). Tais compostos podem ser preparados por alquilação dupla com um di-haloalcano, tais como 1,2-dibromoetano ou 1,3-dibromobutano na presença de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio. Para compostos de fórmula geral (I), em que R4 e R5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam uma C3- 6heterocicloalquila, dupla alquilação de intermediários (IX) usando um di- halo-heteroalcano (tal como BrCH2CH2OCH2CH2Br) na presença de uma base tal como Cs2CO3 em um solvente tal como MeCN em uma temperatura elevada, tal como 60 °C seguida por cromatografia de co- luna direta podem ser usados para formar compostos de fórmula (X).
[00180] Sulfaminação calalisada por paládio de intermediário (X) pode ser obtida usando um catalisador tal como [t-BuXPhosPd (alil)]
OTf ou t-BuXPhos-Pd-G3 e nucleófilo de sulfonamida substituída (VI), na presença de uma base inorgânica, por exemplo, carbonato de po- tássio para formar derivado de intermediário (II). Alternativamente, a sulfaminação de intermediário (X) pode ser obtida usando um nucleófi- lo de sulfonamida substituída (VI), na presença de uma base inorgâni- ca, por exemplo, Cs2CO3 e um solvente tal como N-metil pirrolidinona para formar os intermediários (II) que podem ser obtidos por precipita- ção, em seguida diluição em HCl a 4M aquoso.
[00181] A transformação final em compostos de fórmula geral (I) pode ser preparada por conversão de intermediário (II) pela ativação da porção éster usando trimetilalumínio (geralmente, uma solução a 2,0 M em tolueno ou heptano) e adição de amina (III) (comercialmente disponível ou preparade como nos Esquemas 6a, 6b, 7a ou 7b). Alter- nativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por uma formação de amida mediada por base forte entre os compostos (II) e (III) em temperatura ambiente usando bases tais como iPrMgCl, LiH- MDS ou KOtBu.
[00182] Compostos da fórmula geral (VII), onde R2 é O-alquila po- dem ser acessados em duas etapas a partir de derivados de 2,4,6- tricloropirimidina comerciais tal como (VIII) onde R2 é Cl. A reação de um éster de malonato assimétrico pode produzir compostos tal como (VII) que podem, em seguida, ser tratados com uma base de alcóxido, tal como metóxido de sódio para deslocar o cloreto mais reativo para fornecer os compostos de fórmula geral (VII), onde R2 = O-alquila. Tais compostos podem, em seguida, ser progredidos para os compostos finais de fórmula (I) seguindo as etapas anteriormente descritas nos Esquemas 2a ou 2b.
[00183] Os compostos de fórmula geral (I) onde R1, Ar1 e Ar2 são definidos acima e R4 e R5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam uma C3-6heterocicloalquila, podem ser preparados em cinco etapas partindo do intermediário de fórmula geral (VIII). Primei- ramente, alquil ésteres de fórmula geral (XXVII) podem ser tratados com uma base forte, tal como LHMDS, em seguida reagidos com 2,4- dicloropirimidinas tal como derivado (VIII). Tais compostos podem em seguida ser convertidos nos compostos finais usando os métodos des- critos no Esquema 2b. Se quaisquer grupos de proteção permanece- rem após o acoplamento da amida, o tratamento com um ácido forte tal como TFA pode produzir os compostos finais de fórmula (I).
[00184] Para compostos onde R5 é halo, tal como F e R4 é C1-6 al- quila, um procedimento de duas etapas pode ser realizado para con- verter os intermediários de fórmula (IX) em (X), veja o Esquema 2b. Primeiramente, a mono alquilação de alfa no éster pode ser obtida pe- lo tratamento com uma base inorgânica, tal como carbonato de potás- sio, na presença de um agente de alquilação. A reação destes produ- tos com uma base forte tal como LHMDS seguido pela exposição a um agente de fluoração, tal como N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenos- sulfonamida pode produzir os compostos de fórmula (X). Esquema 3
[00185] Em geral e como ilustrado no Esquema 3, os compostos de fórmula geral (I), em que R3 é H, podem ser obtidos por um processo de sete etapas quando R4 e/ou R5 = alquila (ou processo de cinco etapas quando R4 = R5 = H) a partir de anilinas de fórmula (III) definidas no Es- quema 4 e 5. Primeiramente, a anilina (III) pode ser protegida com um grupo de proteção de nitrogênio adequado, tal como um grupo para- metoxibenzil éter por reação da anilina (III) com o 4-metoxibenzaldeído seguido pela redução in situ com agentes de redução, tal como triaceto- xiboro-hidreto de sódio. A anilina protegida de fórmula (XIII) pode em se- guida serreagida com ácido 3-(terc-butóxi)-3-oxopropanoico (XIV) na presença de um reagente de acoplamento, tal como HATU para obter os intermediários (XV). Tais intermediários (XV) podem sofrer SNAr com 2,4- dicloropirimidina (VIII) (R3 = H) na presença de uma base forte tal como NaH para fornecer pirimidinas de fórmula (XVI). O intermediário (XVI) pode em seguida sofrer duas transformações.
[00186] Primeiramente, a descarboxilação com um ácido forte, tal como TFA para obter intermediários de fórmula (XVIII) seguida por al- quilação na presença de uma base, tal como K2CO3 resulta na forma- ção de compostos de fórmula (XIX). A sulfonamidação catalisada por paládio de intermediário (XIX) pode ser obtida usando um Sistema ca- talítico tal como Pd-174 na presença de uma sulfonamida do tipo (VI) para obter os compostos da fórmula (XX). Compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por desproteção do nitrogênio de anilina usando um sistema acídico forte tal como TFA/ácido tríflico.
[00187] Alternativamente, os compostos de fórmula (XVI) podem sofrer sulfonamidação usando sulfonamida do tipo (VI) seguida pela desproteção dupla n usando um sistema acídico forte tal como TFA/ácido tríflico para produzir os compostos de fórmula (I). Esquema 4a
Esquema 4b
[00188] Adequadamente, R2 é H, R3 é H, R4 é F e R5 é C1-6alquila.
[00189] Em geral e como ilustrado no Esquema 4a, os compostos de fórmula geral (I) onde R1, Ar1 e Ar2 são definidos acima, P é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como PMB, R4 é halo tal como F e R5 = C1-6alquila, podem ser preparados iniciando do metil éster (II) que pode sofrer proteção tal como com PMB-Cl para fornecer o intermediá- rio (XXI) que pode em seguida sofrer fluoração usando um agente de fluoração tal como N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida após ser tratado com uma base apropriada tal como LHMDS. Intermediário (XXII) pode sofrer formação de sal usando uma base inorgânica tal como LiOH para produzir o intermediário (XXIII) que pode em seguida ser ativado com um reagente de acoplamento, tal como T3P na pre- sença de base e acoplado com uma anilina tal como (III) para obter o produto final protegido (XXIV). A seguir é a etapa final de desproteção sob condições fortemente ácidas tal como TFA em DCM para fornecer os compostos finais desejados de fórmula geral (I).
[00190] Como mostrado no Esquema 4b, os intermediários de fór- mula (XXI) pode também ser preparados iniciando de pirimidina (IV) que pode sofrer proteção tal como com PMB-Cl para fornecer o inter- mediário (XXVIII). A descarboxilação quando o alquil éster é tBu pode ser realizada com um ácido forte tal como TFA para produzir derivados de fórmula (XXI). Alternativamente, se o grupo alquila for metila, a descarboxilação poderá ser realizada sob condições Krapcho emore- gando uma fonte de íon de cloreto tal como LiCl, em um solvent apró- tico polar tal como DMSO em temperaturas elevadas tal como 140 oC para fornecer os derivados de fórmula geral (XXI).
[00191] Para compostos onde R4 é C1-6alquila, porém onde R4 ≠ R5, os derivados de fórmula geral (XXI) podem ser reagidos com uma ba- se inorgânica tal como carbonato de potássio, na presença de um agente de alquilação para fornecer os compostos de fórmula (XXII). Tais compostos podem ser convertidos nos compostos finais usando métodos anteriormente descritos no Esquema 4a.
[00192] Para compostos onde R4 = H é desejado, os compostos de fórmula (XXI) podem ser convertidos diretamente nos sais de carboxi- lato tal como (XXIII) por tratamento com um agente adequado tal como TMSOK como anteriormente descrito.
Os intermediários (XXIII) podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) como acima descrito, ou em duas etapas por acoplamento direto de (XXII) com aminas de fór- mula (III) na presença de um agente de ativação tal como AlMe3 se- guido pela conversão de (XXIV) nos compostos de fórmula (I) como acima descrito.
Esquema 5a
Esquema 5b
[00193] Adequadamente, X é N, Y é CH, R3 é H, (IX) é convertido em (X) usando uma base e os compostos de fórmula (XXV), em que n1=n2=2, hal é Cl, alquila é metila, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel tetra-hidropiranila, e compostos de fórmula (II) são convertidos nos compostos de fórmula (I) usando AlMe3 e compostos de fórmula (III).
[00194] Compostos de fórmula geral (I) onde R1, Ar1 e Ar2 são de- finidos acima e R4 e R5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam uma C3-6heterocicloalquila, podem ser preparados em três etapas iniciando do intermediário de fórmula geral (IX), veja o Es- quema 5a. Primeiramente, o derivado (IX) pode ser reagido com um di-bromoéter simétrico de fórmula geral (XXV) como mostrado no Es- quema 5a para fornecer um composto alfa cíclico de fórmula (X). O intermediário, desse modo, obtido pode ser também reagido com sul- fonamidas de fórmula geral (VI) para fornecer os compostos de fórmu- la (II). Finalmente, a submissão dos derivados (II) à AlMe3 na presença de anilinas do tipo (III) produz os compostos de fórmula geral (I). Con- dições de reação alternativas para conversão de compostos de fórmu- la (IX) nos compostos de fórmula (I) são descritas acima, com respeito aos Esquemas 2a e 2b.
[00195] Compostos de fórmula geral (I) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, X = Y = CH ou X = CH e Y = N, hal = Br ou Cl, R4 é C1-6alquila e R5 é H ou C1-6alquila, podem ser preparados em três ou quatro etapas iniciando do intermediário de fórmula geral (IX). A rea- ção de um derivado de fórmula geral (IX) com uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, na presença de um agente de alquilação induz à alquilação de alfa no éster para fornecer os compostos de fór- mula (X). Será entendido pelas pessoas versadas na técnica que tanto a mono- quanto dialquilação podem ser obtidas com controle cuidado- so das condições de reação. Os compostos de fórmula (X) podem em seguida progredir para os compostos finais de fórmula (I) seguindo as etapas descritas acima no Esquema 5b.
[00196] Compostos de fórmula geral (I) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, X = Y = CH ou X = CH e Y = N e R4 e R5 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam uma C3-6hete- rocicloalquila, podem ser preparados da mesma maneira como acima descrito para compostos quando X = N e Y = CH.
[00197] Compostos de fórmula geral (II) quando R1 e R3 são como acima definido, R4 = R5 = H e X e Y = CH podem também ser obtidos por sulfonilação de aminas comerciais de fórmula (XXIX) com um clo- reto de sulfonila adequado (XXX) em piridina. O intermediário (II) pode em seguida sofrer hidrólise e acoplamento de amida usando os méto- dos anteriormente descritos.
[00198] Os compostos de fórmula geral (I) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, X = CH e Y = N, hal = Br ou Cl, R4 é C1-6alquila e R5 é F podem ser preparados iniciando do intermediário de fórmula geral (IX). Primeiramente, a mono alquilação de alfa no éster pode ser obtida por tratamento com uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, na presença de um agente de alquilação. A reação destes produtos com uma base forte tal como LHMDS, seguida pela exposi- ção a um agente de fluoração tal como N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benze- nossulfonamida podem produzir os compostos de fórmula (X). Os compostos de fórmula (X) podem em seguida progredir para os com- postos de fórmula (I) seguindo as etapas descritas no Esquema 5b. Esquema 6a
Esquema 6b
[00199] Os intermediários de fórmula (III) em que Ar1, R10, R11 e R12 são definidos acima e Ar2 é um anel 3-piridila não substituída ou substituída, pode ser sintetizado por acoplamento sob condições Su- zuki de um boronato de fórmula geral (XII), em que R12 é definido aci- ma e Z representa um grupo di-hidroxiborila ou dialquiloxiborila, geral- mente, um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ila, a uma piridina substituída de fórmula (XI) onde X significa um haleto. Os aco- plamentos de acordo com o método Suzuki são realizados, por exem- plo, por aquecimento na presença de um catalisador tal como comple- xo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorome- tano e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio em uma mistura de solvente de dioxano e água. Esquema 7a Esquema 7b
[00200] Intermediários de fórmula (III) em que Ar1, R10, R11 e R12 são definidos acima e Ar2 é um anel 2,5-pirazinila não substituída ou substituída, podem ser sintetizados por acoplamento sob condições Suzuki de um haleto aromático de fórmula geral (XII) e Z representa um haleto, em um boronato de fórmula geral (XI) onde X significa um grupo di-hidroxiborila ou dialquiloxiborila, geralmente, um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ila.
Os acoplamentos de acordo com o método Suzuki são realizados, por exemplo, por aque- cimento na presença de um catalisador tal como tetracis(trifenilfosfina) paládio ou [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio em uma mistura de solvente de dioxano e água.
Esquema 8
[00201] Em geral e como ilustrado no Esquema 8, os compostos de fórmula (I), onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, onde X = N e Y = CH, onde R4 = H, C1-6alquila ou CH2CH2OMe e onde R5 = H podem ser preparados em quatro ou cinco etapas iniciando de um intermediá- rio de fórmula geral (VII). Alquilação pode ser obtida por tratamento de intermediário (VII) com uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, na presença de um agente de alquilação, tal como iodoetano para produzir os compostos da fórmula geral (V). A descarboxilação pode ser iniciada com um ácido forte tal como TFA para obter os in- termediários de fórmula (X). Tais intermediários podem em seguida sofrer saponificação e acoplamento de amida de acordo com os méto- dos descritos no Esquema 1 para fornecer os compostos de fórmula (XXXI). Os compostos finais de fórmula (I) podem ser acessados por acoplamento de intermediários de fórmula (XXXI) com uma sulfonami- da primária, como anteriormente descrito no Esquema 1.
[00202] Em geral e como ilustrado no Esquema 8, os compostos de fórmula (I) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, onde X = CH e Y = N, onde R4 = H ou CH2CH2OMe e onde R5 = H ou Me, podem ser preparados em iniciando de um intermediário de fórmula geral (VIII) seguindo os métodos comparáveis àqueles descritos para quando X = N e Y = CH no Esquema 8. Se um ligante onde R5 = Me for requerido a alquilação de intermediários de fórmula (X) poderá ser tratada com um agente de alquilação na presença de uma base para gerar os in- termediários tal como (Xa). Os compostos de fórmula (Xa) podem em seguida ser convertidos nos compostos finais por meio de um proce- dimento de três etapas, como descrito no Esquema 8.
[00203] Compostos de fórmula geral (XXXI), quando R4 = R5 = H e X = CH e Y = N, podem também ser obtidos por acoplamento ácidos comerciais de fórmula (XXXII) com anilinas de fórmula (III) sob condi- ções de acoplamento de amida anteriormente descritas. Compostos deste tipo podem em seguida progredir para os compostos de fórmula (I) usando as condições de sulfamidação anteriormente descritas. Esquema 9a
[00204] Em geral e como ilustrado no Esquema 9a, os compostos de fórmula (I), em que R1, Ar1 e Ar2 são como acima definidos, alquila é C1-4alquila, tal como metila ou etila, por exemplo, metila, e por exem- plo, R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel C3-6heterocicloalquila, podem ser preparados em quatro eta- pas a partir de cloro-pirimidina (LVX). Os intermediários (XXXVII) são acoplados à cloro-pirimidina (LVX) na presença de uma base tal como LHMDS para fornecer os intermediários (XXXIII). Tioéteres da fórmula geral (XXXIII) podem ser transformados em sulfonas (XXXIV) na pre- sença de um agente de oxidação tal como mCPBA. A substituição do grupo sulfona com uma sulfonamida primária (VI) na presença de uma base tal como Cs2CO3 e um solvente tal como N-metil pirrolidona for- nece os compostos de fórmula (II). Os compostos de fórmula (I) po- dem ser obtidos por uma formação de amida mediada por base forte entre os compostos (II) e (III) em temperatura ambiente usando bases tais como iPrMgCl, LiHMDS ou KOtBu. Esquema 9b
[00205] Em geral e como ilustrado no Esquema 9b, compostos de fórmula geral (I) em que R4 e R5 são ambos F, R1, Ar1 e Ar2 são defi- nidos acima podem ser preparados em 3 etapas a partir do compost de literatura, 2,2-difluoro-2-(2-(metilthio)pirimidin-4-il)acetato de etila (XXXIII), isto é, R4 = R5 = F. Tioéteres da fórmula geral (XXXIII) podem ser transformados em sulfonas (XXXIV) na presença de um agente de oxidação tal como Oxone® em temperatura ambiente em um solvente prótico polar tal como MeOH. A substituição do grupo sulfona com uma sulfonamida primária (VI) e hidrólise de éster subsequente para fornecer ácidos da fórmula geral (XXXV), pode ser realizada em um procedimento de um pote na presença de uma base forte tal como NaH e em um solvente aprótico polar tal como DMF. O derivado de ácido (XXXV) pode em seguida ser ativado com um reagente de aco- plamento tal como HATU na presença de uma base e acoplado com uma anilina tal como (III) para obter os compostos finais de fórmula (I). Esquema 10
[00206] Em geral e como ilustrado no Esquema 10, os compostos de fórmula geral (X) onde R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima e onde R4 = OMe podem ser preparados em quatro, cinco ou seis etapas ini- ciando de um derivado de 2,4-dicloropirazina de fórmula geral (VIII). O derivado (VIII) pode ser reagido com um éster de malonato simétrico quando R4 = OMe na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio e em um solvente polar, tal como DMF para formar compostos intermediários de fórmula (V). Um procedimento de duas etapas pode em seguida ser realizado para acessar os compostos de estrutura ge- ral (X). Primeiramente, a saponificação usando um hidróxido de metal de álcali tal como NaOH pode gerar o ácido biscarboxílico, que uma vez acidificado pode sofrer descarboxilação expontânea. O ácido car- boxílico resultante pode em seguida ser convertido em ésteres de fór- mula geral (X) por tratamento com um agente de ativação, tal como cloreto de tionila na presença de um solvente alcoólico, tal como me- tanol. Derivados de fórmula (X) podem ser convertidos nos compostos finais de fórmula (I) usando os métodos anteriormente descritos no Esquema 5. Esquema 11
[00207] Em geral e como ilustrado no Esquema 11, os compostos de fórmula (XXVIII) onde R1 é definido acima e onde R4 = H ou Et, po- dem ser preparados em sete etapas iniciando de um derivado de 2,4- dicloropirimidina de fórmula geral (VIII). O derivado (VIII) pode ser rea- gido com sulfonamida do tipo (VI) na presença de uma base inorgâni- ca tal como carbonato de potássio para deslocar o cloreto mais reativo e formar os compostos intermediários de fórmula (XXXVI). Os compos- tos de fórmula (XXXVI) podem ser protegidos, por exemplo, usando PMB-Cl para fornecer os compostos de fórmula (XXXVII).
[00208] Este compost pode em seguida ser convertido nos compos- tos de fórmula geral (XXXVIII) por tratamento com um malonato assi- métrico na presença de uma base, tal como carbonato de césio em um solvente tal como dimetoxietano.
[00209] Se mono alquilação for desejada, então o tratamento de intermediário (XXXVIII) com uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio, na presença de um agente de alquilação, tal como EtI, produzirá compostos da fórmula geral (XXVIII). Este compost pode em seguida ser convertido nos compostos finais de fórmula (I) usando os métodos anteriormente descritos no Esquema 4.
[00210] Em que R4 = H, os compostos de fórmula geral (XXXVIII) podem ser diretamente levados para os compostos de fórmula geral (I) (tal como acima descrito). Benzamida pirimidinas Esquema 12
[00211] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por um processo de quatro etapas, como mostrado no Esquema 12. 2-Cloro- pirimidina-4-carbonitrila (XXXIX) pode ser convertida na sulfonamida correspondente (XXXX) usando condições de sulfaminação catalisa- das por paládio anteriormente reportadas no Esquema 1. A redução do grupo nitrila usando boro-hidreto de sódio na presença de cloreto de níquel (II) e dicarbonato de di-terc-butila pode produzir o derivado de benzilamina protegida de fórmula geral (XXXXI). A desproteção pode ser realizada por hidrólise acídica usando HCl em dioxano para produ- zir o derivado de benzilamina de fórmula geral (XXXXII). Condições de acoplamento de amida podem em seguida ser empregadas para con- verter o derivado de benzilamina (XXXXII) em amidas de fórmula geral (I) empregando um reagente de acoplamento juntamente com um áci- do biaril carboxílico (XXXXIII) (comercialmente disponível ou prepara- do como no Esquema 19). Esquema 13
[00212] Os compostos de fórmula geral (I) onde R1, Ar1 e Ar2 são definidos acima, X = N e Y = CH, R3 é H, R4 é C1-6alquila e R5 é H ou C1-6alquila ou R4 e R5 juntamente com o carbono ao qual eles são liga- dos formam uma C3-6cicloalquila, podem ser obtidos por um processo de seis etapas, como mostrado no Esquema 13 (e Esquema 12 para certas etapas). Primeiramente, o derivado (IX) pode ser reagido com um haleto de alquila para fornecer os compostos de fórmula geral (X) onde R4 = alquila e R5 = H. Alternativamente, o derivado (IX) pode ser reagido com um bis-halito de alquila para fornecer os compostos de fórmula geral (X) onde R4 e R5 podem ser conectados para formar um anel C3-6heterocicloalquila como acima definido. Ácido carboxílico
(XXXII) pode ser obtido por hidrólise de metil éster (X) usando uma base de metal de álcali, tal como hidróxido de lítio em uma mistura de solvente tal como THF/MeOH. Rearranjo de Curtis pode ser realizado, por exemplo, usando difenilfosforil azida na presença de trietilamina e terc-butanol para produzir carbamatos tal como (XXXXIV). A sulfona- mida correspondente (XXXXI) pode em seguida ser acessada por uma sulfaminação catalisada por paládio empregando condições anterior- mente reportadas no Esquema 1. Carbamatos de fórmula (XXXXI) po- dem em seguida progredir para os compostos finais de fórmula (I) se- guindo o Esquema 12.
[00213] Compostos de fórmula geral (I) onde R1, Ar1 e Ar2 são defi- nidos acima, X = CH e Y = N, R4 é C1-6alquila e R5 é H, podem ser ob- tidos por um processo de quatro etapas iniciando de um ácido comer- cialmente disponível de fórmula (XXXII) seguindo as etapas subse- quentes no Esquema 13. Esquema 14
[00214] Os derivados de pirimidin-4-il(propan-2-il)benzamida de fórmula (I), em que R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima, R4 = alquila e R5 = H, podem ser preparadas por duas diferentes rotinas como mostrado no Esquema 14. Ambas as duas rotinas iniciam pela conver- são de 2-bromopirimidina na cetona correspondente (XXXXVI) pelo tratamento com uma base adequada, tal como TMPMgCl·LiCl seguida pela exposição ao derivado de amida Weinreb. As duas rotinas em se- guida convergem nos compostos de fórmula geral (L), onde eles são em seguida levados para os análogos finais por um processo de duas etapas.
[00215] ROTINA A: O tratamento de derivados de cetona (XXXXVI) com trifluoroacetato de amônio seguido pela redução usando boro- hidreto de sódio pode produzir a benzilamina (L).
[00216] ROTINA B: A cetona da fórmula geral (XXXXVI) é converti- da em sulfinamida (XXXXVII) por tratamento com um ácido Lewis, tal como isopropóxido de titânio e seguido pela exposição a uma sulfina- mina, tal como 2-metilpropano-2-sulfinamida. A redução usando boro- hidreto de sódio pode produzir a sulfinamida (XXXXVIII). O intermediá- rio de fórmula (XXXXVIII) pode em seguida ser desprotegido usando um ácido forte, tal como HCl que pode também induzir à permuta de halogênio para fornecer aminas de fórmula geral (L) onde X = Cl.
[00217] Condições de acoplamento de amida reportadas no Es- quema 12 podem em seguida ser empregadas para converter o deri- vado de benzilaminas (L) em amidas de fórmula geral (LI). Uma sul- faminação catalisada por paládio como descrito no Esquema 12 pode produzir os compostos da fórmula geral (I). Esquema 15
[00218] Em geral e como ilustrado no Esquema 15, os compostos de fórmula geral (XXXXII) podem ser obtidos por um processo de três etapas a partir de um derivado de cetona de fórmula geral (XXXXVI). A sulfamidação de derivado (XXXXVI) pode ser realizada usando as condições descritas no Esquema 12 para fornecer os compostos de fórmula (LII). A formação de oxima com metoxiamina pode ser seguida pela redução na presença de um catalisador adequado tal como Pd/C sob uma atmosfera de gás H2 em um solvente prótico polar tal como MeOH para fornecer derivados de amina de fórmula geral (XXXXII). Aminas deste tipo podem progredir para os compostos finais seguindo os Esquema 12. Esquema 16
[00219] Alternativamente, os compostos de fórmula geral (XXXXII) podem ser obtidos por um processo de três etapas, como mostrado no Esquema 16. N-(2-(2-bromopirimidin-4-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida (XXXXVII) pode ser sintetizada como acima descrito (Es- quema 14). A imina pode em seguida ser exposta a um nucleófilo tal como MeMgBr para produzir os intermediários, tal como (XXXXVIII). A sulfonamida correspondente (LIII) pode em seguida ser acessada por uma sulfaminação catalisada por paládio como descrito no Esquema
1. A desproteção pode ser realizada por hidrólise de ácido usando HCl para produzir oa derivadoa de benzilamina de fórmula geral (XXXXII) que podem em seguida ser convertidos nos compostos finais seguindo o Esquema 12. Esquema 17
[00220] Os derivados de benzamida de fórmula (I), em que R1, R3, Ar1 e Ar2 são definidos acima e R4 = R5 = alquila, podem ser prepara- dos em 5 etapas como descrito no Esquema 17 acoplando um cloreto aromático comercial tal como (LIV) com uma sulfonamida primária usando as condições de sulfamidação descritas no Esquema 1. Uma adição Grignard dupla pode em seguida ser realizada em um solvente aprótico tal como THF para formar os intermediários de fórmula (LVI). Uma reação tipo Ritter pode em seguida ser realizada usando uma alquilnitrila, tal como 2-cloroacetonitrila na presença de um ácido tal tais como H2SO4. O intermediário de fórmula (LVII) pode ser desprote- gido por reação com tioureia em um solvente prótico tal como etanol na presença de ácido acético e aquecido sob refluxo para produzir o derivado de benzilaminas (XXXXII). Os compostos finais de fórmula (I) podem ser acessados usando condições de acoplamento de amida reportadas no Esquema 12. Esquema 18
[00221] Em geral e como ilustrado no Esquema 18, os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por conversão de interme- diário (II) por um processo de três etapas. Primeiramente, saponifica- ção de (II) usando um agente tal como TMSOK fornece o derivado de ácido carboxílico intermediário, que pode ser seguido pela reação com um agente de ativação tal como T3P e uma bromo-anilina de fórmula (XI). Intermediários de fórmula (LVIII) são em seguida convertidos no composto da invenção de fórmula geral (I) por acoplamento sob condi- ções Suzuki com um éster de boronato de fórmula geral (XII). O boro- nato é geralmente um grupo di-hidroxiborila ou dialquiloxiborila, geral- mente, um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ila. Os aco- plamentos de acordo com o método Suzuki são realizados, por exem- plo, por aquecimento na presença de um catalisador tal como [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio em uma mistura de solvente de dioxano e água. Será entendido pelas pessoas versadas na técnica que muitos catalisadores e condições podem ser empregados para tais acopla- mentos. Esquema 19
[00222] Intermediários de fórmula (XXXXIII) onde Ar2 é um anel 2- pirazina ou 3-piridila não substituída ou substituída, podem ser sinteti- zados como mostrado no Esquema 19 por acoplamento sob condições Suzuki de um haleto aromático de fórmula geral (XII), do qual R12 e R13 são definidos acima e Z representa Br ou Cl, em um boronato de fór- mula geral (XI), em que R10 e R11 são definidos acima, X significa um grupo di-hidroxiborila ou dialquiloxiborila, tal como um grupo 4,4,5,5- tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ila. Os acoplamentos de acordo com o método Suzuki são realizados, por exemplo, por aquecimento na presença de um catalisador tal como aduzido de [1,1′-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(II).CH2Cl2 e uma base inorgânica tal co-
mo carbonato de césio em uma mistura de solvente de dioxano e água sob uma atmosfera inerte tal como uma atmosfera de nitrogênio para fornecer os compostos de fórmula (LVIX). Os ácidos carboxílicos de fórmula geral (XXXXIII) são obtidos por desproteção do t-butil éster usando um ácido forte, tal como TFA em um solvente de CH2Cl2, hi- drólise do metil éster usando um hidróxido de metal de álcali, tal como NaOH em uma mistura de solvente tal como THF/MeOH ou hidrólise da nitrila usando um ácido forte tal como HCl concentrado. Intermediários da invenção
[00223] A presente invenção também refere-se aos novos interme- diários na síntese de compostos de fórmula (I) tais como compostos de fórmula (II) a (LVIX), tais como os compostos de fórmula (II) a (XXV), tais como os compostos de fórmula (II)-(XX). Intermediários particulares de interesse são aqueles das seguintes formulas gerais, em que os grupos variáveis e preferências associadas são como ante- riormente definidos para os compostos de fórmula (I): - um composto de fórmula (II): (II) em que R é H, C1-6alquila (por exemplo, metila e etila) ou benzila; - um composto de fórmula (III): (III); - um composto de fórmula (XX):
(XX); - um composto de fórmula (XXIV): (XXIV); em que P é um grupo de proteção de nitrogênio tal como para- metoxibenzila.
[00224] São também de interesse os seguintes compostos, em que grupos variáveis e preferências associadas são como anteriormente definidos para os compostos de fórmula (I): - um composto de fórmula (II): (II) em que R é H, C1-6alquila (por exemplo, metila e etila) ou benzila; - um composto de fórmula (III): (III); - um composto de fórmula (XX): (XX); - um composto de fórmula (XXIV):
(XXIV); - um composto de fórmula (XXXI): (XXXI); - um composto de fórmula (XXXXII): (XXXXII); - um composto de fórmula (XXXXIII): (XXXXIII); - um composto de fórmula (LI): (LI); - um composto de fórmula (LVIII): (LVIII).
[00225] São também de interesse os seguintes compostos, em que grupos variáveis e preferências associadas são como anteriormente definidos para os compostos de fórmula (I): - um composto de fórmula (XXXIII):
(XXXIII); em que alquila é C1-4alquila, tal como metila ou etila, por exemplo, me- tila. - Composto de fórmula (XXXIV): (XXXIV); em que alquila é C1-4alquila, tal como metila ou etila, por exemplo, me- tila.
[00226] Incluídos como um aspecto da invenção são todos os no- vos intermediários descritos nos exemplos, incluindo: - Intermediários INTC1 a INTC47; e - Intermediários INTD1 a INTD51.
[00227] São também fornecidos intermediários INTC48 a INTC53.
[00228] São também fornecidos intermediários INTC54 a INTC177.
[00229] São também fornecidos intermediários INTC178 e INTC179.
[00230] São também fornecidos intermediários INTD52 a INTD86.
[00231] São incluídos como um aspecto da invenção sais tais como sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos intermediários descritos aqui, tal como qualquer um de compostos de fórmulas (II)- (LVIX). Métodos Terapêutico
[00232] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção têm uti- lidade como inibidores de CTPS1.
[00233] Portanto, a invenção também fornece um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, para uso como um medica- mento, em particular, no tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio, em que um inibidor de CTPS1 é benéfico, por exemplo, aquelas doenças e distúrbios mencionados aqui abaixo.
[00234] A invenção fornece um método para o tratamento ou profi- laxia de uma doença ou distúrbio, em que um inibidor de CTPS1 é be- néfico, por exemplo, aquelas doenças e distúrbios mencionados aqui abaixo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[00235] A invenção também fornece o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo (por exemplo, sal) e/ou derivado, na fabricação de um medicamen- to para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio, em que um inibidor de CTPS1 é benéfico, por exemplo, aquelas doenças e dis- túrbios mencionados aqui abaixo. Mais adequadamente, a doença ou distúrbio em que um inibidor de CTPS1 é benéfico é uma doença ou distúrbio em que uma redução na proliferação de célula T e/ou célula B seria benéfica.
[00236] A invenção também fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, para uso na inibição de CTPS1 em um indi- víduo.
[00237] A invenção fornece um método para a inibição de CTPS1 em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[00238] A invenção também fornece o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo (por exemplo, sal) e/ou derivado, na fabricação de um medicamen-
to para a inibição de CTPS1 em um indivíduo.
[00239] A invenção também fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, para uso na redução de proliferação de célu- la T e/ou célula B em um indivíduo.
[00240] A invenção fornece um método para a redução de prolifera- ção de célula T e/ou célula B em um indivíduo, que compreende admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[00241] A invenção também fornece o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo (por exemplo, sal) e/ou derivado, na fabricação de um medicamen- to para a redução de proliferação de célula T e/ou célula B em um in- divíduo.
[00242] Mais adequadamente, a doença ou distúrbio em que um inibidor de CTPS1 é benéfico é uma doença ou distúrbio em que uma redução na proliferação de célula T e/ou célula B seria benéfica.
[00243] O termo ‘tratamento’ ou ‘tratando", como usado aqui, inclui o controle, mitigação, redução ou modulação do estado de doença ou seus sintomas.
[00244] O termo ‘profilaxia’ ou ‘prevenção’ é usado aqui para signi- ficar a prevenção de sintomas de uma doença ou distúrbio em um in- divíduo ou prevenção de recorrência de sintomas de uma doença ou distúrbio em um indivíduo afligido e não é limitado à prevenção com- pleta de uma aflição.
[00245] Adequadamente, a doença ou distúrbio é selecionado de rejeição de células e tecidos transplantados, doenças ou distúrbios re- lacionados ao enxerto, alergias e doenças autoimunes.
[00246] Em uma modalidade a doença ou distúrbio é a rejeição de células e tecidos transplantados. O indivíduo pode ter sido transplan- tado com um enxerto selecionado do grupo que consiste em coração, rim, pulmão, fígado, pâncreas, ilhotas pancreáticas, tecido cerebral, estômago, intestino grosso, intestino delgado, córnea, pele, traqueia, osso, medula óssea (ou qualquer outra fonte de células precursoras hematopoieticas e células-tronco, incluindo células hematopoieticas mobilizadas da medula óssea no sangue periférico ou células do san- gue do cordão umbilical), músculo ou bexiga. Os compostos da inven- ção podem ser de uso na prevenção ou supressão de uma resposta imune associada com a rejeição de um transplante de tecido, célula, enxerto ou órgão do doador em um indivíduo.
[00247] Em uma outra modalidade a doença ou distúrbio é uma do- ença ou distúrbio relacionado com enxerto. Doenças ou distúrbios re- lacionados ao enxerto incluem doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD), tal como GVHD associado com transplante de medula óssea, e distúrbios imunológicos resultantes de ou com rejeição associada de órgão, tecido ou transplante de enxerto celular (por exemplo, aloenxer- to ou xenoenxerto tecidual ou celular), incluindo, por exemplo, enxer- tos de pele, músculo, neurônios, ilhotas, órgãos, células parenquima- tosas do fígado, etc, e doença do hospedeiro versus enxerto (HVGD). Os compostos da invenção podem ser de uso na prevenção ou su- pressão da rejeição aguda de tal transplante no receptor e/ou para te- rapia de manutenção de longo prazo para prevenir a rejeição de tal transplante no receptor (por exemplo, inibir a rejeição de transplante de células de ilhotas produtoras de insulina de um doador no indivíduo receptor que sofre de diabetes). Desse modo, os compostos da inven- ção têm utilidade na prevenção da doença do hospedeiro-versus- enxerto (HVGD) e da doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).
[00248] Um inibidor de CTPS1 pode ser administrado ao indivíduo antes, após o transplante e/ou durante o transplante. Em algumas mo-
dalidades, o inibidor de CTPS1 pode ser administrado ao indivíduo em uma base periódica antes e/ou após o transplante.
[00249] Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é uma alergia.
[00250] Em modalidades adicionais, a doença pu distúrbio relacio- nado imune é uma doença autoimune. Como usado aqui, uma "doença autoimune" é uma doença ou distúrbio direcionada aos próprios teci- dos de um indivíduo. Exemplos de doenças autoimunes incluem, po- rém não estão limitados à Doença de Addison, Doença de Still de iní- cio na idade adulta, Alopecia Areata, Doença de Alzheimer, Anticorpos Citoplasmáticos Antineutrófilos (ANCA) - Vasculite Associada, Espon- dilite Anquilosante, Síndrome Antifosfolipídeo (Síndrome de Hughes), Anemia Aplástica, Artrite, Asma, Aterosclerose, Placa aterosclerótica, Dermatite Atópica, Anemia Hemolítica Autoimune, Hepatite Autoimune, Hipofisite Autoimune (Hipofisite Linfocítica), Doença Autoimune da Orelha Interna, Síndrome Linfoproliferativa Autoimune, Miocardite Au- toimune, Neutropenia Autoimune, Ooforite autoimune, Orquite Autoi- mune, Doenças Autoinflamatórias que requerem um tratamento imu- nossupressor, Azoospermia, Doença de Bechet, Doença de Berger, Penfigoide bolhoso, Cardiomiopatia, Doença Cardiovascular, Doença celíaca incluindo Doença Celíaca Refratária (tipo I e tipo II), Síndrome da disfunção imunológica por fadiga crônica (CFIDS), polineurite idio- pática crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIPD), polineuropatia recorrente crônica (síndrome de Guillain-Barré), síndrome de Churg-Strauss (CSS), penfigoide cicatricial, doença de aglutinina a frio (DAC) doença pulmonar obstrutiva (DPOC), Síndrome CREST, Síndromes de Crioglobulina, Lúpus Cutâneo, Dermatite Her- petiforme, Dermatomiosite, Eczema, Epidermólise Bolhosa Acquisita, Crioglobulinemia Mista Essencial, Síndrome de Evan, Exoftalmia, Fi- bromialgia, Síndrome de Goodpasture, Doença de Grave, Linfo- histiocítica Hemofagocítica (HLH) (incluindo linfo-histiocítica hemagocí-
tica tipo 1), Histiocitose/Distúrbios Histiocíticos, Tiroidire de Hashimoto, Fibrose pulmonar idiopática, Púrpura de trombocitopenia idiopática (PTI), Nefropatia por IgA, Doenças ou Distúrbios imunoproliferativos, Doença Inflamatória Intestinal (DII), Doença Pulmonar Intersticial, Artri- te Juvenil, Artrite Idiopática Juvenil (AIJ), Doença de Kawasaki, Sín- drome Miastênica Lambert-Eaton, Líquen Plano, Esclerodermia locali- zada, Nefrite lúpica, Doença de Ménière, Anemia Hemolítica, Poliangi- te Microscópica, Síndrome de Miller Fischer/Encefalomielorradiculo- patia aguda disseminada, Doença mista do tecido conjuntivo, Esclero- se Múltipla (EM), Reumatismo Muscular, Encefalomielite Málgica (ME), Miastenia Grave, Inflamação Ocular, Pênfigo Foliáceo, Pênfigo Vulgar, Anemia Perniciosa, Poliarterite Nodosa, Policondrite, Síndrome de Po- liglandular, Poliglandular Síndrome, Polimiossiologia Poliglandular, Síndrome de Whitaker, Polimialgia Cirrose biliar primária/colangiopatia autoimune, glomerulonefrite primária, colangite esclerosante primária, Psoríase, Artrite psoriática, anemia eritrocitária pura, fenômeno de Raynaud, síndrome de Reiter/artrite reativa, policondrite recidivante, reestenose, febre reumática, doença reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, síndrome de Esclerodermia/Escle- rose sistêmica, Síndrome de Sjörgen, síndrome do homem rígido, A síndrome Sweet (dermatose febril neutrofílica), lúpus eritematoso sis- têmico (LES), esclerodermia sistêmica, arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, tireoidite, diabetes tipo 1, diabe- tes tipo 2, uveíte, vasculite, vitiligo, granulomatose de Wegener e do- ença linfoproliferativa ligada a X.
[00251] São de interesse particular doenças e distúrbios que são impulsionados principalmente pela ativação e proliferação de células T, incluindo: - doenças e distúrbios que não são ligados à alorreativi- dade incluindo:
 Alopecia areata, dermatite atópica, eczema, psoríase, líquen plano, artrite psoriática, vitiligo;  Uveíte;  Espondilite anquilosante, síndrome de Reiter/artrite rea- tiva;  Anemia aplástica, síndrome/distúrbios linfoproliferativos autoimunes, linfo-histiocitose hemofagocítica;  Diabetes tipo 1; e  Doença celíaca refratária; - Rejeição aguda de tecidos e órgãos transplantados; do- ença aguda do enxerto contra hospedeiro (GVHD) após transplante de células da medula óssea ou qualquer outra fonte de células alogênicas incluindo células precursoras hematopoeticas e/ou células-tronco.
[00252] São também de interesse doenças e distúrbios que são im- pulsionados tanto pela ativação quanto proliferação de células T e B, com um importante envolvimento das células B, incluindo: - Doenças e distúrbios para os quais o envolvimento de autoanticorpos patogênicos é bem caracterizado, incluindo:  Alergia;  Penfigoide cicatricial, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa aquisita, pênfigo foliáceo, pênfigo vulgar, dermatite herpeti- forme;  Vasculite associada com ANCA e poliangiíte microscó- pica, vasculite, granulomatose de Wegener; Síndrome de Churg- Strauss (CSS), poliarterite nodosa, síndromes de crioglobulina e crio- globulinemia mista essencial;  Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome antifosfo- lipídica (síndrome de Hughes), lúpus cutâneo, nefrite lúpica, doença mista do tecido conjuntivo;  Tiroidite, tiroidite de Hashimoto, doença de Grave, exof-
talmia;  Anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, ITP, anemia perniciosa, anemia eritrocitária pura, anemia hemolítica microangiopática;  Glomerulonefrite primária, doença de Berger, síndrome de Goodpasture, nefropatia por IgA; e  Polineurite idiopática crônica, polineuropatia desmielini- zante inflamatória crônica (CIPD), polineuropatia recorrente crônica (síndrome de Guillain-Barré), síndrome de Miller Fischer, síndrome do homem rígido, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, miastenia gra- ve. - Doenças e distúrbios para os quais o envolvimento de células B é menos claramente caracterizado (embora algumas vezes ilustrado pela eficácia de anticorpos monoclonais anti-CD20 ou infu- sões de imunoglobulina intravenosa) e pode não corresponder ou ser limitado à produção de anticorpos patogênicos (no entanto, os anticor- pos não patogênicos são algumas vezes descritos ou até frequente- mente apresentam e usados como um biomarcador diagnóstico), inclu- indo:  Doença de Addison, ooforite autoimune e azoospermia, síndromes poliglandulares (síndrome de Whitaker), síndrome de Sch- midt;  Miocardite autoimune, cardiomiopatia, doença de Ka- wasaki;  Artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, doença mista do tecido conjuntivo, polimiosite e dermatomiosite; policondrite;  Glomeruloneprite primária;  Esclerose múltipla;  Hepatite autoimune, cirrose biliar primária/colangiopatia autoimune,
 Rejeição hiperaguda de órgãos transplantados;  Rejeição crônica de enxerto ou transplantes;  Reação/doença crônica do enxerto versus hospedeiro após transplante de células da medula óssea ou células precursoras hematopoieticas.
[00253] São adicionalmente de interesse doenças e distúrbios para os quais o mecanismo é compartilhado entre ativação/proliferação de células T e ativação/proliferação de células imunes inatas e outras subpopulações celulares inflamatórias (incluindo células mieloides tais como macrófagos ou granulócitos) e células residentes (tais como fi- broblastos e células endoteliais), incluindo:  COPD, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar in- tersticial, sarcoidose;  Doença de Still de início na idade adulta, artrite idiopáti- ca juvenil, esclerose sistêmica, síndrome CREST onde células B e an- ticorpos patógenos também podem desempenhar um papel; a síndro- me de Sweet; Arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de célu- las gigantes;  Colangite ulcerativa, doença inflamatória intestinal (IBD) incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, colangite esclerosante primária.
[00254] São também de interesse doenças e distúrbios para os quais o mecanismo permanece pouco caracterizado, porém envolve a ativação e proliferação de células T, incluindo:  Doença de Alzheimer, síndrome cardiovascular, diabe- tes tipo 2, reestenose, síndrome da disfunção imunológica por fadiga crônica (CFIDS). - Distúrbios Linfoproliferativos Autoimunes, incluindo:  Síndrome Autoimune Linfoproliferativa e Doença Linfo- proliferativa Ligada ao X.
[00255] Adequadamente a doença ou distúrbio é selecionado de: doenças inflamatórias de pele tais como psoríase ou líquen plano; GVDH aguda e/ou crônica tais como GVHD aguda resistente ao este- roide; síndrome linfoproliferativa aguda; lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou lúpus cutâneo; ou transplante. Além disso, a doença ou distúrbio pode ser selecionado de miastenia grave, esclerose múlti- pla, e escleroderma/esclerose sistêmica.
[00256] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no trata- mento de cancer.
[00257] Desse modo, em uma modalidade é fornecido um compos- to de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo, para uso no tratamento de cân- cer.
[00258] Além disso, é fornecido um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessida- de do mesmo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00259] É fornecido adcionalmente o uso de um composto de fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mes- mo e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[00260] Adequadamente o câncer é um câncer hematológico, tal como leucemia mieloide aguda, linfoma angioimunoblástico de células T, leucemia linfoblástica aguda de células B, síndrome Sweet, linfoma não Hodgkin de células T (incluindo linfoma de célula exterminadora natural/T, leucemia/linfoma de célula T adulta, enteropatia tipo linfoma de células T, linfoma hepatoesplênico de células T e linfoma cutâneo de células T), leucemia linfoblástica aguda de células T, Linfoma não Hodgkin de células B (incluindo linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, lin-
foma da zona marginal), leucemia de células capilares, linfoma de Ho- dgkin, Linfoma linfoblástico, Linfoma linfoplasmocitário, Linfoma do te- cido linfoide associado à mucosa, Mieloma múltiplo, Síndrome mielo- displásica, Mieloma de células plasmáticas, Linfoma primário de célu- las B grandes do mediastino, distúrbios mieloproliferativos crônicos (tais como leucemia mieloide crônica, mielofibrose primária, tromboci- temia essencial, policitemia vera) ou leucemia linfocítica crônica.
[00261] Alternativamente, o câncer é um câncer não hematológico, tal como selecionado do grupo que consiste em câncer de bexiga, mama, melanoma, neuroblastoma, mesotelioma pleural maligno, e sarcoma.
[00262] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser usados no aumento da recuperação da lesão vascular ou cirurgia e redução da morbidez e mortalidade associadas com neoíntima e reestenose em um indivíduo. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na prevenção, redução ou inibição da formação de neoíntima. Um dispositivo médico pode ser tratado antes da inserção ou implan- tação com uma quantidade eficaz de uma composição compeendendo um composto de fórmula (I) a fim de prevenir, reduzir ou inibir a forma- ção de neoíntima após a inserção ou implante do dispositivo ou enxer- to no indivíduo. O dispositivo pode ser um dispositivo que é inserido no indivíduo transitoriamente, ou um dispositivo que é implantado de for- ma permanente. Em algumas modalidades, o dispositivo é um disposi- tivo cirúrgico. Exemplos de dispositivos médicos incluem, porém não estão limitados a, agulhas, cânulas, cateteres, shunts, balões e im- plantes tais como stents e válvulas.
[00263] Adequadamente o indivíduo é um mamífero, em particular o indivíduo é um humano. Composições farmacêuticas
[00264] Para uso em terapia, os compostos da invenção são geral-
mente administrados como uma composição farmacêutica. A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00265] Em uma modlidade, é fornecida uma composição farma- cêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou deriva- do do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio como descrito aqui.
[00266] Em uma outra modalidade, é fornecido um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou distúrbio como descrito aqui, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[00267] A invenção também fornece o uso de uma composição far- macêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio como descrito aqui.
[00268] Os compostos de fórmula (I) seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou derivados dos mesmos podem ser admi- nistrados por qualquer método coveniente, por exemplo, por adminis- tração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal ou transdérmica, e as composições farmacêuticas consequentemente adaptadas.
[00269] Os compostos de fórmula (I) seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou derivados dos mesmos podem ser topi- camente administrados, por exemplo, ao olho, intestino ou pele.
[00270] Desse modo, em uma modalidade é fornecida uma compo- sição farmacêutica que compreende um composto da invenção opcio- nalmente em combinação com um ou mais diluentes ou veículos topi- camente aceitáveis.
[00271] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser libe- rada topicamente à pele. As composições adequadas para administra- ção transdérmica incluem pomadas, géis e adesivos. Tal composição farmacêutica também pode estar na forma de um creme, loção, espu- ma, pó, pasta ou tintura.
[00272] A composição farmacêutica pode incluir análogos da vita- mina D3 (por exemplo, calcipotriol e maxacalcitol), esteroides (por exemplo, propionato de fluticasona, valerato de betametasona e propi- onato de clobetasol), retinoides (por exemplo, tazaroteno), alcatrão de carvão e ditranol. Os medicamentos tópicos são frequentemente usa- dos em combinação uns com os outros (por exemplo, uma vitamina D3 e um esteroide) ou com outros agentes, tal como ácido salicílico.
[00273] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser libe- rada topicamente ao olho. Tal composição farmacêutica pode adequa- damente estar na forma de colírios ou um unguento.
[00274] Uma composição farmacêutica da invenção pode ser libe- rada topicamente ao intestino. Tal composição farmacêutica pode adequadamente ser oralmente liberada, tal como na forma de um comprimido ou uma cápsula, ou retalmente, tal como na forma de um supositório.
[00275] Adequadamente, as formulações de liberação retardada estão na forma de uma cápsula.
[00276] Os compostos de fórmula (I) seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou derivados dos mesmos que são ativos quando oralmente administrados podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, como xaropes, suspensões, emulsões, com-
primidos, cápsulas ou losangos.
[00277] Uma formulação líquida geralmente consistirá de uma sus- pensão ou solução do ingrediente ativo (tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) em um veículo(s) líquido(s) adequado, por exemplo, um solvente aquoso tal como água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, tal como polietilenoglicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante e/ou corante.
[00278] Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada usando qualquer veículo(s) farmacêutico(s) adequado(s) usado(s) rotineiramente para preparar formulações sólidas, tais como estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
[00279] Uma composição na forma de uma cápsula pode ser prepa- rada usando procedimentos de encapsulamento de rotina, por exem- plo, péletes contendo o ingrediente ativo (tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) podem ser preparadas usando veículos padrão e em seguida preenchidas em uma cápsula de gelati- na dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser pre- parada usando qualquer(quaisquer) veículo(s) farmacêutico(s) ade- quado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão em seguida preenchida em uma cápsula de gelatina mole.
[00280] As composições parenterais típicas consistem em uma so- lução ou suspensão do ingrediente ativo (tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) em um veículo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, poli- vinila pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Al-
ternativamente, a solução pode ser liofilizada e em seguida reconstitu- ída com um solvente adequado imediatamente antes da administra- ção.
[00281] As composições para administração nasal podem ser con- venientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. As for- mulações em aerossol contêm uma solução ou suspensão fina do in- grediente ativo em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceutica- mente aceitável e geralmente são apresentadas em quantidades úni- cas ou de múltiplas doses na forma estéril em um recipiente selado que pode assumir a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo dispensador descartável, tal como um inalador na- sal de dose única ou um dispensador de aerossol equipado com uma válvula doseadora. Onde a forma de dosagem compreende um dis- pensador de aerossol, irá conter um propulsor que pode ser um gás comprimido, por exemplo, ar, ou um propulsor orgânico tal como fluo- ro-cloro-hidrocarboneto ou hidrofluorocarbono. As formas de dosagem em aerossol também podem assumir a forma de atomizadores de bomba.
[00282] As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, losangos e pastilhas, em que o ingre- diente ativo é formulado com um veículo, tal como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina.
[00283] Composições para administração retal estão conveniente- mente na forma de supositórios contendo uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau.
[00284] Adequadamente, a composição está em forma de dose uni- tária, tal como comprimido, cápsula ou ampola.
[00285] A composição pode, por exemplo, conter de 0,1% a 100% em peso, por exemplo, de 10 a 60% em peso, do material ativo, de-
pendendo do método de administração. A composição pode conter de 0% a 99% em peso, por exemplo, 40% a 90% em peso, do veículo, dependendo do método de administração. A composição pode conter de 0,05 mg a 2000 mg, por exemplo, de 1,0 mg a 500 mg, do ingredi- ente ativo, dependendo do método de administração. A composição pode conter de 50 mg a 1000 mg, por exemplo, de 100 mg a 400 mg do veículo, dependendo do método de administração. A dose do com- posto usados no tratamento ou profilaxia dos distúrbios anteriormente mencionados variará da maneira usual com a seriedade dos distúr- bios, o peso do sofredor, e outros fatores similares. Enretanto, como um guia geral, doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 mg a 1000 mg, mais adequadamente 1,0 mg a 500 mg, e tais doses unitá- rias podem ser administradas mais do que uma vez ao dia, por exem- plo, duas a três vezes ao dia. Tal terapia pode estender-se durante diversas semanas ou meses.
[00286] A invenção fornece, em um aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo (por exemplo, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um deri- vado farmaceuticamente aceitável do mesmo) juntamente com um ou- tro ingrediente ou ingredientes ativos farmaceuticamente aceitáveis.
[00287] A invenção fornece um composto de fórmula (I), para uso em combinação com um outro ingrediente ou ingredientes ativos far- maceuticamente aceitáveis.
[00288] Quando os compostos são usados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administedos, separada, sequencial ou simultaneamente por qualquer rotina conve- niente.
[00289] Combinações ideais podem depender da doença ou distúr- bios. Possíveis combinações incluem aquelas com um ou mais agen-
tes ativos selecionados da lista que consiste em: ácido 5-aminossali- cílico ou um profármaco do mesmo (tal como sulfasalazina, olsalazina ou bisalazida); corticosteroides (por exemplo, prednisolona, metilpred- nisolona, ou budesonida); imunossupressores (por exemplo, ciclospo- rina, tacrolimo, sirolimo, metotrexato, azatioprina micofenolato mofetila, leflunomida, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina ou antilinfócito (ou timó- cito) globulinas); anticorpos anti-TNF-alfa (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol ou golimumabe); anticorpos anti- IL12/IL23 (por exemplo, ustecinumabe); anticorpos anti-IL6 ou anti- IL6R, anticorpos anti-IL17 ou inibidores de IL12/IL23 de molécula pe- quena (por exemplo, apilimode); anticorpos anti-alfa-4-beta-7 (por exemplo, vedolizumabe); bloqueadores de MAdCAM-1 (por exemplo, PF-00547659); anticorpos contra a molécula de adesão celular alfa-4- integrina (por exemplo, natalizumabe); anticorpos contra a subunidade alfa do receptor IL2 (por exemplo, daclizumabe ou basiliximabe); inibi- dores de JAK incluindo inibidores de JAK1 e JAK3 (por exemplo, tofa- citinibe, baricitinibe, R348); inibidores de Syk e profármacos dos mes- mos (por exemplo, fostamatinibe e R-406); inibidores de Fosfodieste- rase-4 (por exemplo, tetomilaste); HMPL-004; probióticos; Dersalazina; semapimode/CPSI-2364; e inibidores de proteína cinase C (por exem- plo, AEB-071).
[00290] Para câncer, o outro ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de agentes antimitóticos tais como vin- blastina, paclitaxel e docetaxel; agentes alquilantes, por exemplo, cis- platina, carboplatina, dacarbazina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-fluorouracila, citosina arabinosídeo e hidroxiureia; agentes intercalantes, por exemplo, adriamicina e bleomicina; inibido- res da topoisomerase, por exemplo, etoposido, topotecano e irinoteca- no; inibidores da timidilato sintase, por exemplo, raltitrexed; Inibidores da PI3 cinase, por exemplo, idelalisibe; inibidores de mTor, por exem-
plo, everolimo e tensirolimo; inibidores de proteassoma, por exemplo, bortezomibe; inibidores da histona desacetilase, por exemplo, panobi- nostate ou vorinostate; e bloqueadores da via hedgehog tal como vis- modegibe.
[00291] O outro ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de inibidores de tirosina cinase tais como, por exem- plo, axitinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, nilotinibe, pazopanibe e sunitinibe. Anticorpos anticâncer podem ser incluídos em uma terapia de combi- nação e podem ser selecionados do grupo que consiste em olaratu- mabe, daratumumabe, necitumumabe, dinutuximabe, traztuzumabe emtansina, pertuzumabe, obinutuzumabe, brentuximabe, ofatumuma- be, panitumumabe, catumaxomabe, bevacizumabe, cetuximabe, tosi- tumomabe, traztuzumabe, gentuzumabe ozogamicina e rituximabe.
[00292] Compostos ou composições farmacêuticas da invenção po- dem também ser usados em combinação com radioterapia. Algumas das combinações referidas acima podem ser conveniente- mente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêu- tica e, portanto, formulações farmacêuticas compreendendo uma com- binação como acima definido, juntamente com um veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável, compreendem um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente em formulações farma- cêuticas separadas ou combinadas. Os componentes individuais das combinações podem também ser administrados separadamente, atra- vés das mesmas ou diferentes rotinas.
[00293] Quando um composto de fórmula (I) ou um derivado farma- ceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão facilmente apreciadas por aqueles versados na técnica. Dispositivos Médicos
[00294] Em uma modalidade, os compostos da invenção ou com- posições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos po- dem ser formulados para permitir a incorporação no dispositivo médi- co, fornecendo, desse modo, a aplicação do composto ou composição diretamente no sítio para prevenir ou tratar as condições descritas aqui.
[00295] Em uma modalidade, o composto da invenção ou a compo- sição farmacêutica do mesmo é formulado incluindo-o dentro de um revestimento no dispositivo médico. Existem vários revestimentos que podem ser utilizados, tais como, por exemplo, revestimentos poliméri- cos que podem liberar o composto durante um período de tempo pres- crito. O composto, ou uma composição farmacêutica do mesmo, pode ser incorporado diretamente no dispositivo médico. Em algumas moda- lidades, o composto é revestido em ou dentro do dispositivo em um veículo de liberação tal como uma micropartícula ou lipossoma que facilita sua liberação e entrega. Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é miscível no revestimento.
[00296] Em algumas modalidades, o dispositivo médico é um im- plante vascular, tal como um stent. stents são utilizados na medicina para prevenir ou eliminar restrições vasculares. Os implantes podem ser inseridos em um vaso restrito, por meio dos quais o vaso restrito é alargado. O crescimento excessivo das células adjacentes após a im- plantação vascular resulta em uma restrição do vaso, particularmente nas extremidades dos implantes, que resulta na redução da eficácia dos implantes. Se um implante vascular é inserido em uma artéria hu- mana para a eliminação, por exemplo, de uma estenose arterioscleró- tica, a hiperplasia íntima pode ocorrer dentro de um ano nas extremi-
dades do implante vascular e resultar em estenose renovada ("reeste- nose").
[00297] Consequentemente, em algumas modalidades, Os stents são revestidos ou carregados com uma composição incluindo um composto da invenção ou composição farmacêutica do mesmo e, op- cionalmente, um sinal de direcionamento, um veículo de liberação ou uma combinação dos mesmos. Muitos stents são comercialmente dis- poníveis ou de outro modo conhecidos na técnica.
[00298] Em algumas modalidades, o stent é um stent de eluição de fármaco. Vários stents eluidores de fármacos que liberam simultanea- mente uma substância terapêutica ao sítio de tratamento enquanto fornecem suporte radial artificial ao tecido da parede são conhecidos na técnica. Os dispositivos endoluminais incluindo stents são algumas vezes revestidos nas suas superfícies externas com uma substância, tal como agente de liberação de fármaco, fator de crescimento, ou si- milares. Os stents também foram desenvolvidos com uma estrutura tubular oca com orifícios ou portas cortadas através da parede lateral para permitir a eluição do fármaco a partir de um lúmen central. Embo- ra a natureza oca do stent permita que o lúmen central seja carregado com uma solução de fármaco que é administrado através das portas ou orifícios na parede lateral do stent, a estrutura tubular oca pode não ter resistência mecânica adequada para formar uma passagem ade- quada no vaso.
[00299] Em algumas modalidades, os dispositivos são também re- vestidos ou impregnados com um composto da invenção, ou composi- ção farmacêutica do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adici- onais, incluindo, porém não limitados a, agentes antiplaquetários, agentes anticoagulantes, agentes anti-inflamatórios, agentes antimi- crobianos, agentes antimetabólicos, agentes antineoíntima adicionais, agentes antiproliferativos adicionais, imunomoduladores, agentes anti-
proliferativos, agentes que afetam a migração e produção de matriz extracelular, agentes que afetam a deposição de plaquetas ou forma- ção de trombos , e agentes que promovem a cicatrização vascular e reendotelização, tais como aqueles e outros descritos em Sousa et al. (2003) e Salu et al. (2004).
[00300] Exemplos de agentes antitrombina incluem, porém não es- tão limitados à, Heparina (incluindo heparina de baixo peso molecular), R-Hirudina, Hirulog, Argatroban, Efegatran, Peptídeo anticoagulante de carrapato, e Ppack. Exemplos de agentes antiproliferativos incluem, porém não estão limi- tados a, Paclitaxel (Taxol), QP-2 Vincristina, Metotrexate, Angiopepti- na, Mitomicina, BCP 678, c-myc antissenso, ABT 578, Actinomicin-D, RestenASE, 1 -Clor- desoxiadenosina, PCNA Ribozima, e Celecoxib.
[00301] Exemplos de agentes anti-reestenose incluem, porém não estão limitados a, imunomoduladores tais como Sirolimo (Rapamicina), Tacrolimo, Biorest, Mizoribina, Ciclosporina, Interferon-γ lb, Leflunomi- da, Tranilaste, Corticosteroide, ácido Micofenólico e Bifosfonato.
[00302] Exemplos de agentes antimigratórios e moduladores de matriz extracelular incluem, porém não estão limitados a, Halofugino- na, Inibidores de Propil-hidroxilase, Inibidores de Proteinase C, Inibido- res de MMP, Batimastate, Probucol.
[00303] Exemplos de agentes antiplaquetários incluem, porém não estão limitados à, heparina.
[00304] Exemplos de agentes de cicatrização de ferida e promoto- res de endotelialização incluem inibidores de Tkasem fator de cresci- mento epitelial ("VEGF"), 17 -Estradiol, BCP 671, estatinas, doadores de óxido nítrico ("NO"), anticorpos de célula progenitora endotelial ("EPC").
[00305] Além das aplicações coronárias, fármacos e agentes ativos podem ser incorporados ao stent ou revestimento do stent para outras indicações. Por exemplo, em aplicações urológicas, os agentes anti- bióticos podem ser incorporados ao stent ou revestimento do stent pa- ra a prevenção de infecção. Em aplicações gastroenterológicas e uro- lógicas, os agentes ativos podem ser incorporados ao stent ou reves- timento do stent para o tratamento local de carcinoma. Também pode ser vantajoso incorporar no stent um agente de contraste, marcadores radiopacos, ou outros aditivos para permitir que o stent seja fotografa- do in vivo para rastreamento, posicionamento, e outros propósitos. Tais aditivos podem ser adicionados à composição absorvível usada para fazer o stent ou revestimento do stent, ou absorvidos, derretidos ou pulverizados sobre a superfície da parte ou de todo o stent. Aditivos preferidos para esta finalidade incluem prata, iodo e compostos rotula- dos com iodo, sulfato de bário, óxido de gadolínio, derivados de bismu- to, dióxido de zircônio, cádmio, tungstênio, ouro tântalo, bismuto, plati- na, irídio, e ródio. Estes aditivos podem ser, porém não estão limitados a, partículas de tamanho micro ou nano ou nanopartículas. A radio- opacidade pode ser determinada por fluoroscopia ou por análise de raio x.
[00306] Um composto da invenção e um ou mais agentes adicio- nais, ou composição farmacêutica dos mesmos, pode ser incorporada ao stent, ou carregando o composto e um ou mais agentes adicionais, ou composição farmacêutica dos mesmos no material absorvível antes do processamento, e/ou revestindo a superfície do stent com o(s) agente(s). A taxa de liberação do agente pode ser controlada por di- versos métodos, incluindo variando os seguintes: a relação do material absorvível para o composto e um ou mais agentes adicionais, ou com- posição farmacêutica, o peso molecular do material absorvível, da composição do composto e um ou mais agentes adicionais, ou com- posição farmacêutica, a composição do polímero absorvível, a espes- sura do revestimento, o número de camadas de revestimento e suas espessuras relativas, e/ou o composto e um ou mais agentes adicio- nais, ou concentração de composição farmacêutica. Revestimentos de polímeros e outros materiais, incluindo polímeros absorvíveis, podem também ser aplicados aos revestimentos de agente ativo para contro- lar a taxa de liberação. Por exemplo, o P4HB pode ser aplicado como um revestimento em um stent metálico revestido com P4HB incluindo um agente ativo para retardar a liberação do agente ativo.
[00307] A invenção é também exemplificada pelos seguintes exem- plos não limitantes.
EXEMPLOS
[00308] As abreviações usadas aqui são definidas abaixo. Quais- quer abreviações não definidas destinam-se a transmitir seu significa- do geralmente aceito. Abreviações Ac acetil (C(O)CH3) AcOH ácido acético glacial AlMe3 Trimetilalumínio Aq Aquoso Ar Anel aromático BEH Híbrido em ponte de etileno Bis(pinacolato)diboro; 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-Octametil-2,2′-bi-1,3,2- Bispin dioxaborolano Bz benzil (CH2-fenil) Boc Grupo de proteção de terc-butiloxicarbonila Cs2CO3 Carbonato de césio CSH Superfície híbrida carregada D Dupleto DABAL-Me3 Aduzido de trimetilalumina e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DCM Diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina Dioxano 1,4-dioxano DMAP 4-dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido DPPA difenilfosforil azida Dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno (ES+) Ionização por eletrovaporização, modo positive (ES-) Ionização por eletrovaporização, modo negativo ESI Ionização por eletrovaporização Et Etila EtI Iodeto de etila EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol G Gramas Hal Halogênio 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-
HATU 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho hr(s) hora(s) IC50 Concentração inibitória de 50% iPr iso-propila K2CO3 carbonato de potássio LCMS Cromatografia líquida-Espectroscopia de massa LHMDS Hexametildisilazida de lítio LiOH hidróxido de lítio (M+H)+ Íon molecular protonado (M-H)- Íon molecular desprotonado M Concentração molar mL Mililitro Mm Milímetro Mmol Milimole Me Metila MeCN Acetonitrila MeI Iodometano MeOH Metanol MHz Megahertz min(s) minuto(s) MSD mass selective detector m/z Relação de massa-para-carga N2 Gás de nitrogênio NH3 Amônia NH4Cl Cloreto de amônio NaH Hidreto de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio Nm Nanômetro RMN Ressonância magnética nuclear (espectroscopia) NSFI N-fluorobenzenossulfonimida P4HB poli-4-hidroxibutirato PDA Matriz de fotodiodo cloro(crotil)(2-diciclo-hexilafosfino-2',4',6'-tri- Pd 170 isopropibifenil)paládio(II) ou XPhos Pd(crotil)Cl Triflato de alil(2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1'-bi- Pd 174 fenil)paládio(II) ou [tBuXPhosPd(alil)]OTf [Pd(alil)Cl2]2 bis(alil)diclorodipaládio PdCl2(dppf) [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PMB 4-metoxibenzila prep HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho preparativa Ph Fenila pos/neg positivo/negativo Q Quarteto RF/EM Espectrometria de Massa RapidFire RT Temperatura ambiente Rt Tempo de reversão RP Fase reversa S Singleto SNAr Substituição aromática nucleofílica Sat Saturado SCX Permuta de cátion com suporte sólido (resina) Selectfluor N-clorometil-N′-fluorotrietilenodiamônio bis(tetrafluoroborato) T Tripleto tBu terc-butila T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido TBME metil éter de terc-butila
TFA Ácido trifluoroacético [t-BuXPhos Triflato de alil(2-di-terc -butilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1'- Pd(alil)]OTf bifenil)paládio(II) THF Tetra-hidrofurano TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidinila TMSOK trimetilsilanolato de potássio TTIP Tetraisopropóxido de titânio UPLC Cromatografia líquida de ultra desempenho UV Ultravioleta v/v volume/volume VWD Detector de onda variável Wt Peso Um Micrometro uL Microlitro ˚C Graus Celsius Procedimentos Gerais
[00309] Todos os materiais de partida e solventes foram obtidos tanto de fontes comerciais quanto preparados de acordo com a litera- tura. A menos que de outro modo estabelecido, todas as reações fo- ram agitadas. Soluções orgânicas foram rotineiramente secadas sobre sulfato de magnésio anidroso. As hidrogenações foram realizadas em um reator de fluxo Thales H-Cube sob as condições estabelecidas.
[00310] A cromatografia em coluna foi realizada em cartuchos de sílica pré-empacotados (230 a 400 malhas, 40 a 63 um) nas quantida- des indicadas. A SCX foi adquirida de Supelco e tratado com ácido hidroclórico a 1 M antes do uso. A menos que estabelecido de outro modo, a mistura de reação a ser purificada foi primeiro diluída com MeOH e acidificada com algumas gotas de AcOH. Esta solução foi carregada diretamente na SCX e lavadas com MeOH. O material de- sejado foi em seguida eluído por lavagem com NH3 a 0,7 M em MeOH. Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa Prepara- tiva
HPLC prep Acídica prep
[00311] Coluna Waters X-Select CSH C18, 5 um (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL min-1 eluindo com um gradiente de H2O-MeCN con- tendo 0,1 % em v/v de ácido fórmico durante 6,5 min usando detecção de UV em 254 nm. Básica prep
[00312] Coluna Waters X-Bridge Prep C18, 5 um (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL min-1 eluindo com um gradiente de NH4HCO3-MeCN a 10 mM durante 6,5 min usando detecção de UV em 254 nm. Métodos analíticos Condições de HPLC de Fase Reversa para os Métodos Analíticos de
LCMS
[00313] HPLC acídica: LCMS acídica de 4 minutos (5 a 95%)
[00314] LCMS analítica foi realizada usando uma coluna Waters X- Select CSH C18, 2,5 um, 4,6x30 mm eluindo com um gradiente de 0,1 % de ácido fórmico em MeCN em 0,1 % de ácido fórmico em água. O gradiente de 5 a 95 % 0,1 % de ácido fórmico em MeCN ocorre entre 0,00 a 3,00 minutos em 2,5 mL/min com uma descarga de 3,01 a 3,5 minutos a 4,5 mL/min. Um reequilíbrio de coluna para 5% de MeCN é de 3,60-4,00 minutos a 2,5 mL/min. Os espectros de UV dos picos elu- ídos foram medidos usando um Agilent 1260 Infinity VWD em 254 nm. Os espectros de massa foram medidos usando um Agilent 6120 MSD em execução com permutador positivo/negativo.
[00315] HPLC básica: LCMS básica de 4 minutos (5 a 95%)
[00316] LCMS analítica foi realizada usando uma coluna Waters X- Select BEH C18, 2,5 um, 4,6x30 mm eluindo com um gradiente de MeCN em bicarbonato de amômio a 10 mM aquoso. O gradiente de 5 a 95% de MeCN ocorre entre 0,00 a 3,00 minutos em 2,5mL/min com uma descarga de 3,01 a 3,5 minutos em 4,5 mL/min. Um reequilíbrio de coluna para 5% de MeCN é de 3,60 a 4,00 minutos em 2,5mL/min. Os espectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um Agi- lent 1260 Infinity VWD em 254nm. Os espectros de massa foram me- didos usando um Agilent 6120 MSD em execução com permutador positivo/negativo. Condições de HPLC de Fase Reversa para os Métodos Analíticos de
UPLC
[00317] UPLC acídica: UPLC acídica de 3 minutos
[00318] UPLC/EM analítica foi realizada usando uma coluna Waters Acquity CSH C18, 1,7 um, 2,1x30 mm eluindo com um gradiente de 0,1% de ácido fórmico em MeCN em 0,1% de ácido fórmico em água. O gradiente é estruturado com um ponto de partida de 5% de MeCN mantido de 0,0-0,11 minuto. O gradiente de 5 a 95% ocorre entre 0,11 a 2,15 minutos com uma descarga de 2,15 a 2,56 minutos. Um reequi- líbrio de coluna para 5% de MeCN é de 2,56 a 2,83 minutos. Os es- pectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um Acquity PDA e os espectros de massa foram registrados usando um detector AcquityQDa com permutador de ESI pos/neg.
[00319] UPLC acídica 2 - UPLC acídica de 1 minuto
[00320] UPLC/EM analítica foi realizada usando uma coluna Waters Acquity CSH C18, 1,7 um, 2,1x30 mm eluindo com um gradiente de 0,1% de ácido fórmico em MeCN em 0,1% de ácido fórmico em água. O gradi- ente é estruturado com um ponto de partida de 5% MeCN mantido de 0,0 a 0,08 minuto. O gradiente de 5 a 95% ocorre entre 0,08 a 0,70 minutos com uma descarga de 0,7 a 0,8 minuto. Um reequilíbrio de coluna para 5% de MeCN é de 0,8 a 0,9 minutos. Os espectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um Acquity PDA e os espec- tros de massa foram registrados usando um detector AcquityQDa com permutador de ESI pos/neg.
[00321] UPLC básica: UPLC Básica de 3 minutos
[00322] UPLC/EM analítica foi realizada usando uma coluna Waters Acquity BEH C18, 1,7 um, 2,1x30 mm eluindo com um gradiente de MeCN em bicarbonato de amônio a 10 mM. O gradiente é estruturado com um ponto de partida de 5% de MeCN mantido de 0,0 a 0,11 minu- tos. O gradiente de 5 a 95% ocorre entre 0,11 a 2,15 minutos com uma descarga de 2,15 a 2,56 minutos. Um reequilíbrio de coluna para 5% de MeCN é de 2,56 a 2,83 minutos. Os espectros de UV dos picos elu- ídos foram medidos usando um Acquity PDA e os espectros de massa foram registrados usando um detector AcquityQDa com permutador de ESI pos/neg.
[00323] UPLC Básica 2 - UPLC Básica de 1 minuto
[00324] UPLC/EM analítica foi realizada usando uma coluna Wa- ters Acquity BEH C18, 1,7 um, 2,1x30 mm eluindo com um gradiente de MeCN em bicarbonato de amônio a 10 mM aquoso. O gradiente é estruturado com um ponto de partida de 5% de MeCN mantido de 0,0- 0,08 minutos. O gradiente de 5 a 95% ocorre entre 0,08 a 0,70 minutos com uma descarga de 0,7 a 0,8 minutos. Um reequilíbrio da coluna para 5% de MeCN é de 0,8 a 0,9 minutos. Os espectros de UV dos picos eluídos foram medidos usando um Acquity PDA e os espectros de massa foram registrados usando um detector AcquityQDa com permutador de ESI pos/neg.
[00325] Temperatura de coluna é 40 ˚C em todos os ciclos. O volu- me de injeção é de 3 uL e a taxa de fluxo é de 0,77 mL/min. Varredura de PDA de 210-400 nm em todos os ciclos. Condições de HPLC de Fase Normal para os Métodos Analíticos Qui- rais
[00326] Método quiral IC3: HPLC quiral (Diacel Chiralpak IC, 5 um, 4,6x250 mm, 1,0 mL/min, 25-70% de EtOH (0,2% de TFA) em iso- hexano (0,2% TFA)
[00327] Método quiral IC4: HPLC quiral (Diacel Chiralpak IC, 5 um,
4,6x250 mm, 1,0 mL/min, 40% de EtOH (0,2% de TFA) em 4:1 hepta- no/clorofórmio (0,2 % TFA).
[00328] Método quiral IC5: HPLC quiral (Diacel Chiralpak IC, 5 um, 4,6x250 mm, 1,0 mL/min, 20% de EtOH (0,2% de TFA) em iso-hexano (0,2% de TFA).
[00329] Condições de HPLC de fase reversa para os métodos qui- rais analíticos
[00330] Método quiral IC6: HPLC quiral (Diacel Chiralpak IC, 5 um, 4,6x250 mm, 1,0 mL/min, 50% de MeCN (0,1 % de ácido fórmico) em água (0,1 % de ácido fórmico).
[00331] Método quiral IC7: HPLC quiral (Diacel Chiralpak IC, 5 um, 4,6x250 mm, 1,0 mL/min, 5-95% de MeCN (0,1 % de ácido fórmico) em água (0,1 % de ácido fórmico).
[00332] Espectroscopia de 1H RMN
[00333] Espectros de 1H RMN foram adquiridos em um espectrôme- tro Bruker Avance III em 400 MHz ou espectrômetro Bruker Avance III HD em 500 MHz usando solvente residual não deuterado como refe- rência e, um menos que especificado de outro modo, foram executa- dos em DMSO-d6. Preparação de Intermediários
[00334] Os intermediários sintéticos conhecidos foram adquiridos de fontes comerciais ou foram obtidos usando procedimentos da litera- tura publicada. Intermediários adicionais foram preparados pelos pro- cessos sintéticos representativos aqui descritos.
[00335] Qualquer um dos Métodos 1 a 10 (referidos aqui posterior- mente) ou A-N pode ser usado na síntese de compostos de fórmula (I). Por exemplo, um esquema que é mostrado usando um composto em que X = N, Y = CR2 e Z = CR3 pode também ser usado na síntese de compostos em que X, Y e Z são como definidos nas reivindicações. Preparação de intermediários de biéster
[00336] 2-(2-cloropirimidin-4-il)malonato de 1-(terc-Butil) 3-metila INTC1
[00337] NaH (60 % de peso em óleo mineral, 5,10 g, 128 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada, resfriada com gelo de malonato de terc-butila metila (20,5 mL, 121 mmol) em THF (160 mL). A reação foi agitada a 0 ˚C durante 20 min, em seguida em RT durante 60 min até a evolução de hidrogênio cessar. 2,4-Dicloropirimidina (10 g, 67,1 mmol) foi em seguida adicionados e a mistura resultante foi agitada a 70 ˚C durante 3 hrs. A reação foi deixada resfriar, dividida entre o NH4Cl (sat. aq, 500 mL) e EtOAc (500 mL), as duas fases fo- ram separadas e a camada orgânica foi passada através de um sepa- rador de fase. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica- gel (coluna de 220 g, 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2- (2-cloropirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila (13,1 g, 44,3 mmol, 66% de produção) como um óleo amarelo pálico claro; Rt 2,09 min (HPLC acídica); m/z 230 (M+H-tBu)+ (ES+) e 287 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
[00338] 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)malonato de 1-(terc-butil) 3- metila INTC2
[00339] NaH (60 % de peso em óleo mineral, 0,575 g, 14,4 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de malonato de terc- butil metila (2,23 mL, 13,2 mmol) em DMF (20 mL). A reação foi agita- da em RT sob N2 duante 10 min até a evolução de hidrogênio cessar.
A reação foi resfriada para 0 °C e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (2,0 g, 12,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi lentamente agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (colu- na de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 3-metil 2-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butila (1,96 g, 5,47 mmol, 46% de produção) como um óleo incolor claro; Rt 1,42 min (HPLC ací- dica); m/z 305 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 - 8,90 (m, 1H), 5,47 - 5,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)malonato de 1-(terc-butil) 3-metila INTC3
[00340] NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,466 g, 11,7 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada, resfriada com gelo de malonato de terc-butil metila (1,97 mL, 11,7 mmol) in THF (10 mL). A reação foi agitada em RT durante 10 mins. 2,4-Dicloro-5- metilpirimidina (1,0 g, 6,13 mmol) foi em seguida adicionado e a mistu- ra resultante foi agitada a 70 °C durante 2 hrs. A reação foi deixada resfriar, dividida entre NH4Cl saturada (aq, 10 mL) e EtOAc (10 mL), as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi passada através de um separador de fase. O produto cru foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3- metila (1,40 g, 4,41 mmol, 72% de produção) como um óleo incolor; Rt 1,39 min (HPLC acídica); m/z 201 (M-Boc+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,19 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H). 2-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC54
[00341] Preparado como para INTC1 usando 2,4-dicloro-6-metil- pirimidina e malonato de terc-butil metila comercial para fornecer 2-(2- cloro-6-metilpirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila (61% de produção) como um óleo claro. Rt 1,39 (UPLC básica); m/z 301 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). 2-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC55
[00342] Preparado como para INTC1 usando comercial 2,4-dicloro- 6-(trifluorometil)pirimidina e malonato de terc-butil metila para fornecer 2-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila (67% de produção) como um óleo claro. Rt 1,34 (UPLC básica); m/z nenhuma observada; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metoximalonato de dimetila INTC56
[00343] Preparado como para INTC1 usando 2,4-dicloropirimidina e 2-metoximalonato de dimetila para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2- metoximalonato de dimetila (79% de produção) como um óleo incolor claro. Rt 1,55 (HPLC acídica); m/z 275 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN não registrada. Material usado diretamente na etapa seguinte sem nenhu- ma outra caracterização.
2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-isopropimalonato de dimetila INTC57
[00344] Preparado como para INTC1 usando 2,4-dicloropirimidina e 2-isopropilmalonato de dimetila para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2- isopropimalonato de dimetila (98% de produção) como uma goma vermelha. Rt 0,64 (UPLC acídica 2); m/z 286 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN não registrada. Material usado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma outra caracterização. Descarboxilação de cloro-pirimidinas 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila INTC4
[00345] TFA (55,3 mL, 717 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada, resfriada com gelo de 2-(2-cloropirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC1 (12,1 g, 42,2 mmol) em DCM (50 mL).
[00346] A reação foi agitada a 25°C durante 1 hr e em seguida con- centrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL), e ba- sificado com NaHCO3 (200 mL), a camada orgânica foi isolada e pas- sada através de um separador de fase, o solvente foi removido em vá- cuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartu- cho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2- cloropirimidin-4-il)acetato de metila (7,12 g, 37,8 mmol, 90% de produ- ção) como um óleo amarelo claro. Rt 1,16 min (HPLC acídica); m/z 187 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). Método A: Descarboxilação de cloro-heterociclos tal como cloro- pirimidinas
[00347] TFA (10 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução agita- da, resfriada com gelo de derivado de malonato (1 eq) em DCM (15 vo- lumes). O vaso de reação foi agitado em RT durante 18 horas e em se- guida concentrado.
O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Tabela 1: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método A. INT Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (DMSO-d6, a menos que estabelecido) C (Todos os exemplos contendo centros quirais LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) são racematos, a menos que estabelecido) INT 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)acetato de metila Método A usando INTC2, [HPLC acídi- 8,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H). C5 ca], 205 (0,85).
INT 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)acetate de metila Método A usando INTC3, [HPLC acídi- 8,60 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). C6 ca], 201 (0,82).
INT 2-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)acetate de metila Método A usando INTC54, [UPLC 7,45 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). C58 básica], nenhuma m/z (0,78).
122/362 INT 2-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)acetato de Método A usando INTC55, [UPLC 8,19 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). C59 metila básica]], nenhuma m/z (1,22).
INT 2-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibutanoato de metila Método A usando INTC16, [UPLC 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), C60 acídica], M+Na 35Cl isótopo 267 (0,94). 3.37 - 3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H).
INT 2-(2-cloropirimidin-4-il)butanoato de metila Método A usando INTC15, [HPLC 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,63 (s, C61 acídica], M+H 35Cl isótopo 215 (1,68). 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Alquilação 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila INTC7
[00348] MeI (0,24 mL, 3,89 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila INTC4 (0,29 g, 1,55 mmol) e K2CO3 (0,644 g, 4,66 mmol) em acetona (5 mL). O vaso de reação foi selado e agitado a 60 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, água (40 mL) foi adicionada e extra- ída com DCM (2 x 40 mL). A fase orgânica foi secada (separador de fase) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila (0,25 g, 1,11 mmol, 71% de produção) como um líquido amarelo pálido, cla- ro; Rt 1,70 min (HPLC acídica); m/z 215 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). 2-(2-cloropirimidin-4-il)propanoato de metila INTC8
[00349] MeI (14,1 mL, 225 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila INTC4 (10,37 g, 45,0 mmol) e K2CO3 (31,1 g, 225 mmol) em acetona (150 mL). A mis- tura de reação foi agitada a 60 °C durante 40 horas sob N2. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, a mistura resultante diluída em EtOAc e filtrada. As fases inorgânicas foram lavadas com EtOAc e o filtrado concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (coluna de 220 g, 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)propanoato de metila (1,27 g, 5,00 mmol, 11% de produção) como o subproduto; Rt 0,89 min (UPLC ací- dica); m/z 201 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de 1H-RMN foi registrado. Método B: Alquilação
[00350] Base (2,5 – 5 eq) foi adicionado a uma mistura agitada, res- friada com gelo de 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila (1 eq) em solvente aprótico polar apropriado tal como DMF ou acetona (10 volu- mes). Após 20 min, haleto de alquila (1-5 eq) foi adicionado. O vaso de reação foi agitado a 0 °C durante 30 min em seguida em RT durante 2 horas. A reação foi extinta com NH4Cl (aq) ou HCl a 1M (aq), agitada durante 20 min em seguida extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram secadas (separador de fase) e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Tabela 2: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método B.
IN Nome/estrutura Método de Síntese, [Méto- Dados de desvio químico de 1H RMN Base, TC (Todos os exemplos contendo centros do de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) RX, quirais são racematos a menos que es- (Rt/min) sol- tabelecido) vente IN 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2- Método B usando INTC5, 8,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). K2CO3, TC metilpropanoato de metila [UPLC acídica], 233 (1,31). MeI, 9 ace- tona
IN metil 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4- Método B usando INTC6, 8,60 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (d, J K2CO3,
125/362 TC il)propanoato de metila [UPLC acídica], 215 (1,03). = 0,8 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MeI, 10 ace- tona
IN 2-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2- Método B usando INTC6, 8,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, K2CO3, TC metilpropanoato de metila [UPLC acídica], 228/231 3H), 1,50 (s, 6H). MeI, 11 (1,26). ace- tona
IN 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-etilbutanoato de Método B usando INTC4, 8,83 - 8,67 (m, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,07 - NaOH, TC metila [UPLC acídica], 243 (1,38). 1,99 (m, 4H), 0,73 - 0,59 (m, 6H). EtBr, 12 DMF
IN Nome/estrutura Método de Síntese, [Méto- Dados de desvio químico de 1H RMN Base, + TC (Todos os exemplos contendo centros do de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6, a menos que estabelecido) RX, quirais são racematos a menos que es- (Rt/min) sol- tabelecido) vente IN 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropano-1- Método B usando INTC4, 8,78 - 8,62 (m, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,70 - NaOH, TC carboxilato de metila [UPLC acídica], 213, (1,05). 1,56 (m, 4H). BrCH2 13 CH2Br
DMF IN 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopentano-1- Método B usando INTC4, 8,79 - 8,66 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,41 - NaOH, TC carboxilato de metila [UPLC acídica], 241 (1,32). 2,25 (m, 2H), 2,21 - 2,06 (m, 2H), 1,81 - 1,57 (m, 4H). Br-(n- 14 Bu)-Br 126/362
DMF IN 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-etilmalonato de 1- Método B usando INTC1, 8,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, NaOH, TC (terc-butil) 3-metila [UPLC acídica], 315 (1,58). 3H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EtBr, 15 DMF IN 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-(2- Método B usando INTC1, 8,83 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,72 NaOH, TC metoxietil)malonato de 1-(terc-butil) 3- [UPLC acídica], 345 (1,48). (s, 3H), 3.31 - 3,24 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), BrCH2 16 metila 1,39 (s, 9H). CH2O Me,
DMF
IN Nome/estrutura Método de Síntese, [Méto- Dados de desvio químico de 1H RMN Base, + TC (Todos os exemplos contendo centros do de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6, a menos que estabelecido) RX, quirais são racematos a menos que es- (Rt/min) sol- tabelecido) vente IN 2-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-2- Método B usando INTC58 7,53 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). K2CO3, TC metilpropanoato de metila NO LCMS data MeI, 62 ace- tona
IN 2-(2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-2- Método B usando INTC59 8,17 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). K2CO3, TC metilpropanoato de metila Nenhum dado de LCMS MeI,
127/362 63 ace- tona
IN 2-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-2- Método B usando comercial 7,90 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). tBuOK, TC metilpropanoato de metila pirimidina MeI, 64 [UPLC acídica], isótopo de THF 35 Cl 249 (1,39).
SNAR em 2,6-dicloro pirimidinas 2-(2-cloro-6-metoxipirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila INTC65
[00351] A uma solução agitada de 2-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-2- metilpropanoato de metila INTC64 (0,77 g, 2,78 mmol) em MeOH (10 mL) sob N2 a 0 °C foi adicionado metanolato de sódio a 5,4 M (MeOH) (0,6 mL, 3,24 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min em seguida em RT durante mais 30 min. A reação foi em seguida concen- trada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel (coluna de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2- (2-cloro-6-metoxipirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila (0,54 g, 1,72 mmol, 62% de produção) como um sólido branco. Rt 1,35 min (UPLC, acídica); m/z 245 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). Formação de heterociclo por meio de alquilação 4-(2-cloropirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC52
[00352] A uma solução de 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila INTC4 (2,0 g, 10,7 mmol) em DMF (10 mL, 10,7 mmol) a 0 °C foi adi- cionado NaOH (0,986 g, 24,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 min, em seguida 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (1,8 mL, 12,9 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante 23 horas. A mistura de reação foi acidificada usando HCl a 1M (aq, 53,6 mL, 53,6 mmol) antes da extração com DCM (70 mL). As fases foram separadas usando um cartucho separador de fase e a aquosa foi ex-
traída com mais DCM (2 x 50 mL). As orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para for- necer 4-(2-cloropirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de meti- la (1,83 g, 5,57 mmol, 52% de produção) como um óleo amarelo. Rt 1,56 min (HPLC, acídica); m/z 257 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 2H). Formação de heterociclo por meio de enolato SNAR 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila 4- metila INTC66
[00353] LiHMDS (1,61 mL, 1,61 mmol) foi adicionado em uma por- ção a uma solução agitada, resfriada com gelo de piperidina-1,4-dicar- boxilato de 1-terc-butila 4-metila (340 mg, 1,40 mmol) e 2,4-dicloro- pirimidina (200 mg, 1,34 mmol) em THF (10 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até RT e agitada durante 2 horas. A reação foi ex- tinta pela adição de NaH2PO4 (aq, 1M, 3 mL). O produto foi extraído com DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram seca- dos por meio de um separador de fase hidrofóbico e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (co- luna de 24 g, 0-50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 4-(2- cloropirimidin-4-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila (315 mg, 0,66 mmol, 49% de produção) como um óleo incolor. Rt 2,29 min (HPLC, acídica); m/z 255 (35Cl M-Boc+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H),
3,69 - 3,59 (m, 5H), 3,13 (s, 2H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). 3-(2-cloropirimidin-4-il)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metila INTC67
[00354] Preparado como para INTC66 usando azetidina-1,3- dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metila e 2,4-dicloropirimidina em tolueno para fornecer 3-(2-cloropirimidin-4-il)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1- terc-butil 3-metila (7% de produção) como um óleo amarelo claro. Rt 2,12 min (HPLC, básica); m/z 272 (35Cl M-tBu+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Hidrólise de cloro-pirimidinas 2-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibutanoato de lítio INTC68
[00355] A uma solução de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-4-metoxibuta- noato de metila INTC60 (479 mg, 1,96 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (56 mg, 2,35 mmol) em água (3 mL). A mistura de reação foi agitada em RT durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer 2-(2- cloropirimidin-4-il)-4-metoxibutanoato de lítio (441 mg, 1,49 mmol, 76% de produção) como um sólido incolor. Rt 1,34 min (HPLC acídica); m/z 231 (como ácido livre 35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H).
Acoplamento (Sulfonamidação) 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)malonato de 1-(terc-butil) 3-metila INTC17
[00356] Um frasconete de 20 mL foi carregado com ciclopropanos- sulfonamida (0,254 g, 2,09 mmol), Cs2CO3 (1,14 g, 3.49 mmol), 2-(2- cloropirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC1 (0,50 g, 1,74 mmol) e dioxano (2 mL). A mistura foi desgaseificada (N2, 5 min). Em um frasconete de 20 mL separado, [Pd(alil)Cl]2 (16 mg, 0,044 mmol), tBuXPhos (74 mg, 0,174 mmol) e dioxano (1 mL) foram agitados sob N2 durante 5 min em seguida adicionados ao primeiro frasconete. A mistura de reação resultante foi aquecida sob N2 a 60 °C durante 2,5 ho- ras. A mistura foi deixada resfriar para RT, diluída com H2O (2 mL) e em seguida cuidadosamente acidificada com HCl a 1M (aq, 5 mL) até pH 4. O resíduo foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL), a fase orgânica foi filtrada através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo amarelo foi triturado com TBME (10 mL), filtrado e lavado com TBME (10 mL) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)malonato de 1-terc-butil 3-metila (0,394 g, 1,05 mmol, 60% de produ- ção) como um sólido branco.; Rt 1,87 min (HPLC acídica); m/z 372 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,75 - 2.65 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,18 - 0,83 (m, 4H). 8:2 mistura de tautômeros. Método C: Formação de sulfonamidas de haletos aromáticos
[00357] Intermediário de 2-cloropirimidina (1 eq), sulfonamida (1,2 eq) e base (2 eq) foram dissolvidos em dioxano (40 volumes). A mistu- ra foi desgaseificada (N2, 5 min) em seguida catalisador (5 % em mol) foi adicionado.
A mistura resultante foi aquecida sob nitrogênio a 90 °C durante 2 horas.
A mistura foi filtrada, lavada com EtOAc ou DCM e o filtrado resultante foi concentrado.
O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal ou trituração usando um solvente ade- quado.
Tabela 3: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método C. INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC18 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC8, [UPLC Nenhum registrado. tBuXPhos Pd il)propanoato de metila acídica], 286 (0,86). G3, K2CO3, dioxano INTC19 2-metil-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC7, [HPLC 11,30 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), [Pd(alil)Cl]2 il)propanoato de metila acídica], 274 (1,35). 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,35 tBuXPhos, 133/362 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). Cs2CO3, diox- ano INTC20 2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC7, [UPLC 11,20 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, metilpropanoato de metila acídica], 288 (0,92). 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,53 Cs2CO3, diox- (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,21 (t, J ano = 7,3 Hz, 3H).
INTC21 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC7, [HPLC 11,28 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, metilpropanoato de metila acídica], 300 (1,55). 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,22 K2CO3, dioxa- - 3,11 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14 - 0,93 no (m, 4H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC22 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5- Método C usando INTC9, [UPLC 11,38 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), [Pd(alil)Cl]2 fluoropirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila acídica], 318 (1,12). 3,66 (s, 3H), 3,19 (tt, J = 7,9, 4.9 Hz, 1H), tBuXPhos, 1,52 (s, 6H), 1,14 - 1,03 (m, 4H). Cs2CO3, diox- ano INTC23 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5- Método C usando INTC11, 11,07 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), [Pd(alil)Cl]2 metilpirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila [UPLC acídica], 313 (1,07). 3,26 - 3,19 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, tBuXPhos, 6H), 1,13 - 1,00 (m, 4H). Cs2CO3, diox- 134/362 ano INTC24 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC7, [HPLC 11,11 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), [Pd(alil)Cl]2 metilpropanoato de metila acídica], 314 (1,74). 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,55 (p, J = 8,4 tBuXPhos, Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), Cs2CO3, diox- 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,01 - 1,84 (m, 2H), ano 1,49 (s, 6H).
INTC25 2-(2-(1,1-dimetiletilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC7, [UPLC 10,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, metilpropanoato de metila acídica], 316 (1,09). 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,48 Cs2CO3, diox- (s, 6H), 1,37 (s, 9H). ano
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC26 2-metil-2-(2-(1- Método C usando INTC7, [HPLC 11,04 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), Pd 174, metilciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- acídica], 314 (1,71). 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,55 Cs2CO3, diox- il)propanoato de metila - 1,45 (m, 8H), 1,43 (s, 3H), 0,89 - 0,83 ano (m, 2H).
INTC27 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC12, 11,24 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 1H), 7,17 - Pd 174, etilbutanoato de metila [UPLC acídica], 328 (1,22). 7,01 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,23 - 3,06 (m, Cs2CO3, diox- 135/362 1H), 2,11 - 1,84 (m, 4H), 1,15 - 0,96 (m, ano 4H), 0,79 - 0,57 (m, 6H).
INTC28 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC13, 11,19 (s, 1H), 8,57 - 8,43 (m, 1H), 7,52 - Pd 174, il)ciclopropano-1-carboxilato de metila [UPLC acídica], 298 (0,93). 7,32 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,20 - 3,08 (m, Cs2CO3, diox- 1H), 1,68 - 1,52 (m, 4H), 1,15 - 0,98 (m, ano 4H).
INTC29 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC14, 11,23 (s, 1H), 8,59 - 8,45 (m, 1H), 7,17 - Pd 174, il)ciclopentano-1-carboxilato de metila [UPLC acídica], 326 (1,17). 7,05 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,25 - 3,12 (m, Cs2CO3, diox- 1H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,21 - 2,08 (m, ano 2H), 1,73 - 1,59 (m, 4H), 1,18 - 0,96 (m, 4H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC30 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC15, 11,30 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, etilmalonato de 1-(terc-butil) 3-metila [UPLC acídica], 400 (1,40). 7,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,21 Cs2CO3, diox- - 3,10 (m, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 1,41 ano (s, 9H), 1,18 - 0,97 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
INTC31 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC16, 11,31 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, 136/362 (2-metoxietil)malonato de 1-(terc-butil) 3-metil [UPLC acídica], 430 (1,31). 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,32 Cs2CO3, diox- - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 3,13 ano (s, 3H), 2,49 - 2,32 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,15 - 0,98 (m, 4H). INTC32 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5- Método C usando INTC2, [UPLC 11,47 (s, 1H), 8,81 - 8,72 (m, 1H), 5,31 - Pd 174, fluoropirimidin-4-il)malonato de 1-(terc-butil) 3- acídica], 390 (1,27). 5,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,20 - 3,12 (m, K2CO3, dioxa- metila 1H), 1,43 (s, 9H), 1,17 - 0,99 (m, 4H). no
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC53 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC52 11,30 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd 174, il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila [UPLC, acídica], 342 (0,88). 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, Cs2CO3, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,52-3.48 (m, 2H), 3,25 dioxano - 3,15 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 0,91 - 0,87 (m, 2H). INTC69 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6- Método C usando INTC62 11,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), [Pd(alil)Cl]2
137/362 metilpirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila , [UPLC acídica], 314 (1,06). 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,48 (s, tBuXPhos, 6H), 1,15 - 1,07 (m, 2H), 1,07 - 0,96 (m, Cs2CO3, diox- 2H). ano
INTC70 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6- Método C usando INTC63 11,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), [Pd(alil)Cl]2 (trifluorometil)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de , [UPLC acídica], 368 (1,37). 3,15 - 3,05 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,20 - tBuXPhos, metila 1,04 (m, 4H). Cs2CO3, diox- ano
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC71 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6- Método C usando INTC65, 11,11 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), Pd-174 metoxipirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila [HPLC acídica], 330 (1,86). 3,59 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 1,46 (s, Cs2CO3, diox- 6H), 1,17 - 0,90 (m, 4H). ano INTC72 3-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC67 11,40 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), Pd-174 il)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3- , [UPLC acídica], 313 (M- 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,34 (m, Cs2CO3, diox- 138/362 + metila Boc+H) (1,22). 2H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,20 ano - 3,11 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,16 - 1,05 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H).
INTC73 2-(2-metoxietil)-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin- Método C usando INTC16, 11,38 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd-174 4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila [HPLC acídica], 404 (1,91). 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 Cs2CO3, diox- - 3,31 (m, 4H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,12 (s, ano 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
INTC74 2-fluoro-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC85, 11,56 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), Pd-174 il)butanoato de metila [HPLC acídica], 292 (1,52). 7,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,37 Cs2CO3, diox- (s, 3H), 2,43 - 2,17 (m, 2H), 0,88 (t, J = ano 7,3 Hz, 3H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC75 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC56, 11,48 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), Pd-174 metoximalonato de dimetila [HPLC acídica], 360 (1,49). 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,49 Cs2CO3, diox- (s, 3H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 1,16 - 1,01 ano (m, 4H).
INTC76 4-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4-il)piperidina- Método C usando INTC66, 11,36 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd-174 1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila [UPLC acídica], 315 (M-Boc+H) 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, Cs2CO3, diox- 139/362 (1,23). 7H), 3,35 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 1,98 ano - 1,92 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
INTC77 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC66, 11,30 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), Pd-174 il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4- [HPLC acídica], 385 (M-tBu+H) 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, Cs2CO3, diox- metila (2,08). 1H), 3,67 (s, 3H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 2,53 ano - 2,48 (m, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 3H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, + (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H) , (DMSO-d6 a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) vente INTC78 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método C usando INTC57, 1H RMN não registrada. [Pd(alil)Cl]2 isopropilmalonato de dimetila [UPLC acídica 2], 372 (0,58). tBuXPhos, Cs2CO3, diox- ano
140/362
Descarboxilação 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il) acetato de metila INTC33
[00358] TFA (1 mL, 13,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada, resfriada com gelo de 2-(2-(ciclopropanossulfona- mido)pirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC17 (0,27 g, 0,73 mmol) em DCM (2 mL). O vaso de reação foi agitado em RT du- rante 2 horas e concentrado em vácuo para fornecer 2,2,2-trifluoro- acetato de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)acetato de metila (0,29 g, 0,68 mmol, 93% de produção) como um sólido amarelo; Rt 0,79 min (HPLC básica); m/z 272 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 11,39 – 10,93 (m, 2H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 5,95 – 5,87 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,29 – 3,10 (m, 1H), 2,72 – 2,60 (m, 1H), 1,17 – 0,85 (m, 8H).1:1 mistura de tautômeros. Método D: Descarboxilação de pirimidinas transportando sulfo- namidas
[00359] TFA (10 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução agi- tada, resfriada com gelo de derivado de malonato (1 eq) em DCM (15 volumes). O vaso de reação foi agitado em RT durante 18 horas e em seguida concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Tabela 4: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método D. IN Nome/estrutura Método de Síntese, Dados de desvio químico de 1H RMN TC (Todos os exemplos contendo [Método de LCMS], m/z (DMSO-d6 a menos que estabelecido) centros quirais são racematos a (M+H)+, (Rt/min) menos que estabelecido) IN 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5- Método D usando 11,37 (s, 1H), 8,76 - 8,63 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,26 - 3,12 TC fluoropirimidin-4-il)acetato de metila INTC32, [HPLC acídica], (m, 1H), 1,16 - 0,98 (m, 4H). 34 290 (0,83).
IN 2-(2- Método D usando 11,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,5 142/362 TC (ciclopropanossulfonamido)pirimidin- INTC30, [UPLC acídica], Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 35 4-il)butanoato de metila 300 (0,99). 1H), 1,19 - 0,96 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
IN 2-(2- Método D usando 11,27 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 7,4 TC (ciclopropanossulfonamido)pirimidin- INTC31, [UPLC básica], Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,33 - 3,20 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,11 36 4-il)-4-metoxibutanoato de metila 330 (0,60). - 2,01 (m, 1H), 1,16 - 0,99 (m, 4H).
Hidrólise 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de potássio INTC37
[00360] Uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)butanoato de metila INTC35 (2,4 g, 7,22 mmol) em THF (80 mL) foi tratada com TMSOK (2,26 g, 15,9 mmol). A mistura de reação foi dei- xada agitar em RT durante 18 horas. A suspensão resultante foi con- centrada em vácuo para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pi- rimidin-4-il)butanoato de potássio (3 g, 6,49 mmol, 90% de produção) como um sólido claro; Rt 0,19 min (UPLC básica); m/z 286 (M+H) + (ES+), ioniza-se como ácido livre; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,01 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 8,0, 6,9 Hz, 1H), 1,88 – 1,79 (m, 1H), 1,61 – 1,50 (m, 1H), 0,84 – 0,74 (m, 5H), 0,65 – 0,55 (m, 2H), Próton de NH não ob- servado. 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-4-metoxibutanoato de potássio INTC38
[00361] Uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-4-metoxibutanoato de metila INTC36 (0,23 g, 0,69 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com TMSOK (0,22 g, 1,54 mmol). A mistura de rea- ção foi deixada agitar em RT durante 18 horas. A suspensão resultan- te foi extinta com MeOH (2 mL) em seguida concentrada em vácuo para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-4-metoxi- butanoato de potássio (0,33 g, 0,65 mmol, 94% de produção) como um sólido vermelho-claro; Rt 0,14 min (UPLC básica); m/z 316 (M+H) + (ES+), ioniza-se como ácido livre; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H, menor), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 6,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H, menor), 6,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 3,28 – 3,13 (m, 7H), 3,12 – 2,96 (m, 1H), 2,22 – 1,99 (m, 1H), 1,83 – 1,77 (m, 1H), 0,84 – 0,75 (m, 2H), 0,63 – 0,57 (m, 2H). Mistura de tautômeros. 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)acetato de potássio INTC39
[00362] Uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)acetato de metila (600 mg, 2,212 mmol) INTC33 em THF (12 mL) foi tratada com TMSOK (624 mg, 4,87 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em RT durante 18 horas. A suspensão resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimidin-4-il)acetato de potássio (1,069 g, 2,208 mmol, produção quantitativa) como um sólido claro. Rt 0,14 min (UPLC acídica); m/z 258 (M+H)+ (ES+), ioniza-se como ácido livre. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,99 – 2,92 (m, 1H), 0,82 – 0,76 (m, 2H), 0,66 – 0,57 (m, 2H). Sinais de CH2 e NH não observados. Ácido 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)acético INTC40
[00363] LiOH (0,105 g, 4,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)acetato de metila (0,49 g, 1,457 mmol) INTC34 em MeOH (5 mL) e água (2 mL) e agita- do em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru foi purificado por cromatografia por RP Flash
C18 (coluna de 40 g, 0-50% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer ácido 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin- 4-il)acético (0,44 g, 0,991 mmol, 68% de produção) como um sólido amarelo. Rt 0,65 min (UPLC acídica); m/z 276 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 0,86 - 0,69 (m, 2H), 0,69 - 0,52 (m, 2H), CO2H não observado. 4-(6-Etoxipirazin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)anilina INTC41
[00364] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,148 g, 0,697 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-etoxipirazin-2-il)anilina INTD18 (0,1 g, 0,465 mmol) e 4-metoxibenzaldeído (0,085 mL, 0,697 mmol) em DCM (3 mL). A reação foi agitada em RT durante 16 horas. À reação foi adicionado NaHCO3 saturado (aq) (20 mL), a aquosa extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para for- necer 4-(6-etoxipirazin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)anilina (0,174 g, 0,467 mmol, produção quantitativa) como um sólido branco. Rt 1,68 min (UPLC, básica); m/z 336 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC42
[00365] HATU (0,289 g, 0,760 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(6-etoxipirazin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)anilina INTC41 (0,17 g, 0,507 mmol), ácido 3-(terc-butóxi)-3-oxopropanoico (0,1 mL, 0,649 mmol) e TEA (0,21 mL, 1,507 mmol) em DCM (5 mL). A reação resultante foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi diluí- da com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-100% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer 3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil) amino)-3-oxopropanoato de terc-butila (0,2 g, 0,377 mmol, 74% de produção) como um goma incolor, clara. Rt 1,74 min (UPLC, básica); m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H). 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil) amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC43
[00366] NaH (60% de dispersão em óleo mineral) (0,034 g, 0,838 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-((4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC42 (0,2 g, 0,419 mmol) em THF (4 mL, 0,419 mmol). A reação foi agitada em RT durante 10 min, em seguida 2,4-dicloropirimidina (0,087 g, 0,586 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C du- rante 2 horas sob N2. A mistura de reação foi extinta com salmoura (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL), secada (sepa- rador de fase) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 100% de EtO- Ac/iso-hexano) para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3-((4-(6-etoxipi- razin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3-oxopropanoato de terc-butila (0,13 g, 0,189 mmol, 45% de produção) como um goma incolor, clara. Rt 1,86 min (UPLC, básica); m/z 591 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 4H), 6,90 - 6,85 (m, 2H), 5,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,74 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H). 2-(2-Cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N-(4-metoxiben- zil)acetamida INTC44
[00367] TFA (0,234 mL, 3,03 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada, resfriada com gelo de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-3- ((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC43 (0,13 g, 0,189 mmol) em DCM (20 mL). O vaso de reação foi agitado a 25°C durante 7 horas e em seguida cuidadosa-
mente basificado com NaHCO3 (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL), secada (separador de fase) e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N- (4-metoxibenzil)acetamida (0,05 g, 0,092 mmol, 49% de produção) como um goma incolor, clara. Rt 1,62 min (UPLC, acídica); m/z 490 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 2-(2-Cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N-(4-metoxiben- zil)butanamida INTC45
[00368] Iodoetano (0,410 mL, 5,10 mmol) foi adicionado a uma mis- tura agitada de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N- (4-metoxibenzil)acetamida INTC44 (0,5 g, 1,021 mmol) e carbonato de potássio (0,705 g, 5,10 mmol) em acetona (5 mL). O vaso de reação foi aquecido para 60°C e agitado durante 18 horas sob N2. A mistura de reação foi concentrada, diluída em água (40 mL) e extraída em DCM (3 x 40 mL). Os orgânicos foram combinados, secados (separa- dor de fase) e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)-N-(4-metoxibenzil)butanamida (0,31 g, 0,539 mmol, 53% de produção) como uma goma amarelo pálido clara. Rt 2,73 min (HPLC, acídica); m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 4H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 4,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 4H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il) fenil)-N-(4-metoxibenzil)butanamida INTC46
[00369] Um frasconete de 20 mL foi carregado com ciclopropanos- sulfonamida (0,078 g, 0,646 mmol), Cs2CO3 (0,351 g, 1,08 mmol), 2- (2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N-(4- metoxibenzil)butanamida INTC45 (0,31 g, 0,539 mmol) e dioxano (10 mL). A mistura foi borrifada com N2 durante 5 min. Pd-174 (0,012 g, 0,016 mmol) foi adicionado e a mistura foi em seguida aquecida a 80°C durante 1 h e em seguida a 100°C durante 7 horas. Mais ciclo- propanossulfonamida (0,078 g, 0,646 mmol) e Pd-174 (0,012 g, 0,016 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 100°C durante mais 3 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (aq, 40 mL), ex- traída em DCM (3 x 40 mL), secada (separador de fase) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)- N-(4-metoxibenzil)butanamida (0,18 g, 0,269 mmol, 50% de produção) como uma goma amarela espessa. Rt 1,65 min (UPLC, acídica); 603,6
(M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,49 - 8,42 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 4,99 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 - 1,06 (m, 2H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-((4-(6-etoxipirazin-2-il) fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC47
[00370] Um frasconete de 20 mL foi carregado com ciclopropanos- sulfonamida (0,074 g, 0,610 mmol), Cs2CO3 (0,331 g, 1,017 mmol), 2- (2-cloropirimidin-4-il)-3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil) amino)-3-oxopropanoato de terc-butila INTC43 (0,3 g, 0,508 mmol) e dioxano (10 mL). A mistura foi borrifada com N2 durante 5 min. Em um frasconete de 20 mL separado foram adicionados [Pd(alil)Cl]2 (4,68 mg, 0,013 mmol), tBuXPhos (0,022 g, 0,051 mmol) e dioxano (2 mL). A mistura foi agitada sob N2 durante 5 min, em seguida adicionada à primeira mistura. A mistura resultante foi aquecida sob N2 a 60°C du- rante 4 horas. Mais ciclopropanossulfonamida (0,074 g, 0,610 mmol) foi adicionada seguida por Pd-174 (11,00 mg, 0,015 mmol). A mistura foi em seguida aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturada (aq, 40 mL), extraída em DCM (3 x 20 mL), secada (separador de fase) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) piri-
midin-4-il)-3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil) amino)-3-oxo- propanoato de terc-butila (0,1 g, 0,130 mmol, 26% de produção) como um sólido branco. Rt 2,51 min (HPLC, básica); m/z 675 (M+H)+ (ES+). Proteção de PMB 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)buta- noato de metila INTC48
[00371] 1-(Bromometil)-4-metoxibenzeno (0,470 mL, 3,34 mmol) foi adicionado em uma mistura heterogênea em agitação de 2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila (1 g, 3,34 mmol) INTC35 e K2CO3 (0,46 g, 3,34 mmol) em DMF (20 mL). A mistu- ra de reação resultante foi agitada em RT durante 18 horas e foi em seguida vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). O extrato orgânico foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e o solvente removido em vácuo. O pro- duto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila (844 mg, 1,95 mmol, 58% de produção) como um óleo incolor. Rt 2,43 min (HPLC, acídica); m/z 420 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,17 - 5,02 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64- 3,55 (m, 4H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-(2-metoxietil) malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC79
[00372] Preparado como para INTC48 usando 2-(2-metoxietil)-2-(2- (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC73 e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno para fornecer 2-(2-(N-(4-metoxiben- zil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-(2-metoxietil)malonato de 1-terc- butil 3-metila (65% de produção) como um óleo incolor. Rt 2,55 min (HPLC, acídica); m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 5,17 - 5,10 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). 2-isopropil-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)malonato de dimetila INTC80
[00373] Preparado como para INTC48 usando 2-(2-(ciclopropa- nossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-isopropilmalonato de dimetila INTC78 e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno para fornecer 2-isopropil-2-(2-(N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)malonato de di- metila (28% de produção) como um óleo incolor. Rt 0,72 min (UPLC, acídica 2); m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H RMN não registrada. Descarboxilação de Sulfonamidas protegidas por PMB 4-metóxi-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)buta- noato de metila INTC81
[00374] HCl (4M em dioxano) (0,44 mL, 14,51 mmol) foi adicionado em uma solução em agitação de 2-(2-(N-(4-metoxibenzil) metilsulfo- namido)pirimidin-4-il)-2-(2-metoxietil)-malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC79 (8,0 g, 14,5 mmol) em DCM (100 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 220 g, 0-100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer metil 4-metóxi-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido) piri- midin-4-il)butanoato (2,47 g, 5,54 mmol, 38% de produção) como um óleo incolor. Rt 2,13 min (HPLC, acídica); m/z 424 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 5,20 - 5,07 (m, 2H), 3,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,37 - 3,26 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H). 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-metil- butanoato de metila INTC82
[00375] A uma solução de 2-isopropil-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclo- propanossulfonamido)pirimidin-4-il)malonato de dimetila INTC80 (2,79 g, 5,68 mmol), em água (0,11 mL, 6,11 mmol) em DMSO (7 mL) foi adicionado cloreto de lítio (0,29 g, 6,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 140 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). As fases foram divididas e a fase orgânica foi também lavada com água (100 mL),
água/salmoura (1:1, 50 mL) e salmoura saturada (50 mL). A fase or- gânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em sílica (10 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 40 g, 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-metilbutanoato de metila (2,00 g, 3,69 mmol, 65% de produção) como uma goma inco- lor. Rt 0,70 min (UPLC, acídica 2); m/z 434 (M+H)+ (ES+); 1H RMN não registrada. Alquilação de sulfonamidas protegidas por PMB 4-metóxi-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-me- tilbutanoato de metila INTC83
[00376] Preparado usando Método B usando 4-metóxi-2-(2-(N-(4- metoxibenzil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC81 com NaH e MeI em DMF para fornecer 4-metóxi-2-(2-(N-(4-metoxiben- zil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilbutanoato de metila (89% de produção) como um óleo incolor. Rt 2,20 min (HPLC, acídica); m/z 438 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 3H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,48 (s, 3H). 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- metilbutanoato de metila INTC84
[00377] Preparado usando Método B usando 2-(2-(N-(4-metoxiben- zil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC48 com K2CO3 e MeI em DMF para fornecer 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclo- propanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilbutanoato de metila (39% de produção) como uma goma incolor. Rt 2,57 min (HPLC, acídica); m/z 434 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 4H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). (1H obscuredido por DMSO). Fluoração 2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)butanoato de metila INTC49
[00378] A uma solução de 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanos- sulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC48 (400 mg, 0,95 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado LHMDS (1,19 mL, 1,19 mmol, 1 M em THF) gota a gota durante 5 min. A mistura resultante foi aquecida para RT e agitada durante 1 hr. A solução foi resfriada para - 78 °C novamente e uma solução de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenos- sulfonamida (376 mg, 1,19 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 min. A mistura resultante foi aquecida para RT e agita- da durante 1 hr. A solução foi diluída com NaHCO3 (aq, 100 mL) e EtOAc (100 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraí- da com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-fluoro-2-(2-(N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de me- tila (390 mg, 0,865 mmol, 91% de produção) como um óleo claro. Rt 2,48 min (HPLC, acídica); m/z 438 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz,
DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,17 - 5,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) 3,65-3,57 (m, 1H), 2,40 - 2,14 (m, 2H), 1,11 - 0,97 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00379] INTC49 que é enantioenriquecido pode ser feito usando o seguinte método:
[00380] A uma solução de 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossul- fonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC48 (0,066 g, 0,157 mmol) em THF (2,5 mL) at −40 °C foi adicionado LHMDS (0,189 mL, 0,189 mmol) gota a gota durante 5 mins. A mistura resultante foi aque- cida para RT e agitada durante 1 hr. Uma segunda solução foi prepa- rada de (-)-Cinconidina (0,069 g, 0,236 mmol) e Selectfluor (0,072 g, 0,205 mmol) em MeCN (2,5 mL), que foi agitada em RT durante 30 min. A solução de agente de fluoração foi em seguida resfriada para −40 °C e a solução de éster desprotonado foi adicionada gota a gota durante 5 min. A mistura de reação foi agitada a −40 °C durante 1 h e aquecida para RT, visto que o banho de resfriamento expirou durante 2 h. A mistura de reação foi agitada em RT durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado (aq, 10 mL) e EtOAc (20 mL). As fases foram separadas e os orgânicos foram lavadas com mais NaHCO3 saturado (aq, 10 mL) em seguida HCl a 1 M (aq, 10 mL). As orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentra- das em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica- gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2- fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il) butanoato de metila (0,024 g, 0,052 mmol, 33% de produção) como um óleo incolor. Rt 0,70 min (UPLC 2, acídica); m/z 438 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,17 - 5,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) 3,65-3,57 (m, 1H), 2,40 - 2,14 (m,
2H), 1,11 - 0,97 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-fluorobutanoato de metila INTC177
[00381] A uma solução de 2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclo- propano-sulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC49 (24 mg, 0,055 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo marrom resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 4 g, 0-50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pi- rimidin-4-il)-2-fluorobutanoato de metila (18 mg, 0,053 mmol, 97% de produção) como um óleo incolor. Rt 0,55 min (UPLC 2, acídica); m/z 318 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,45 - 2,18 (m, 2H), 1,22 - 1,01 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00382] O produto como uma mistura de enantiômeros foi analisado por Método de HPLC IC7 Quiral; Rt = 29,08 min (10%) e 29,75 min (90%). Formação de sal de lítio 2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)butanoato de lítio INTC50
[00383] A uma solução de 2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclo- propanossulfonamido) pirimidin-4-il)butanoato de metila INTC49 (1,45 g, 3,31 mmol) em THF (15 mL) e MeOH (7,5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (0,091 g, 3,81 mmol) em água (5 mL). A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o óleo amarelo resultante foi apreendido em MeCN (10 mL) e concentrado em vácuo para fornecer 2-fluoro-2-(2-(N- (4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de lítio (1,46 g, 3,30 mmol, produção quantitativa) como uma espuma amarela-clara que foi usado sem outra purificação. Rt 0,95 min (UPLC, básica); m/z 424 (ioniza-se com COOH, M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 - 8,52 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 5,19 - 5,04 (m, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 1H), 0,93 - 0,80 (m, 2H), 0,80 - 0,73 (m, 3H). Método H: Fluoração benzílica de ésteres heteroaromáticos
[00384] Uma solução de éster heteroaromático (1 eq) em THF (10 volumes) foi resfriada para -78 oC à qual foi adicionado LiHMDS (1,25 eq 1M em THF). A mistura de reação foi em seguida aquecida para RT durante 1 hr. A solução foi resfriada para -78 oC e uma solução de (em THF) de, ou NSFI sólido (1,25 eq) foi adicionada gota a gota em se- guida aquecida para RT durante 2 horas. A solução foi diluída com NaHCO3 saturado (aq) e o produto foi extraído em EtOAc. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Tabela 5: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método H. INTC Nome/estrutura Método de Sín- Dados de desvio químico (Todos os exemplos contendo tese, [Método de 1H RMN centros quirais são racematos a de LCMS], m/z (DMSO-d6, a menos que menos que estabelecido) (M+H)+, (Rt/min) estabelecido) INTC85 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2- Método H usan- 8,92 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,78 fluorobutanoato de metila do INTC61, (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,75 (s, [HPLC básica], 3H), 2,45 - 2,18 (m, 2H), 0,87 233 isótopo de (t, J = 7,4 Hz, 3H). 35 Cl (1,85).
2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- il)-3-metilbutanoato de metila INTC86
[00385] A uma solução de 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossul- fonamido)pirimidin-4-il)-3-metilbutanoato de metila INTC82 (1,50 g, 3,46 mmol) em THFanidroso (30 mL) a - 78 °C foi adicionado LiHMDS (1 M em THF) (4,15 mL, 4,15 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 78 °C durante 5 min, em seguida aquecida para RT du- rante 1 hr antes de resfriar para - 78 °C. Uma solução de Selectfluor (1,90 g, 5,10 mmol) em MeCN (30 mL) foi em seguida adicionada gota a gota à mistura reacional durante 5 mins. A mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante 1 hr antes de NaHCO3 saturado (aq, 5 mL) ser adicionado. A mistura de reação foi em seguida concen- trada em vácuo (para 10 mL), em seguida EtOAc (100 mL) e NaHCO3 saturado (aq, 100 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em sílica (15 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartu- cho de 40 g, 0 a 60% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-fluoro-2-
(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropano-sulfonamido)pirimidin-4-il)-3-metilbu- tanoato de metila (680 mg, 1,48 mmol, 43% de produção) como uma goma amarela. Rt 0,72 min (UPLC, acídica 2); m/z 452 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 7,29 – 7,22 (m, 2H), 6,91 – 6,84 (m, 2H), 5,19 – 5,07 (m, 2H), 3,74 – 3,66 (m, 7H), 2,93 – 2,77 (m, 1H), 1,17 – 1,05 (m, 2H), 1,06 – 0,97 (m, 5H), 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Formação de sal de potássio 2-(2-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3- metilbutanoato de potássio INTC87
[00386] Preparado como para INTC37 usando 2-(2-(N-(4-metoxi- benzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-metilbutanoato de metila INTC82 e trimetilsilanolatoe de potássio para fornecer 2-(2-(N- (4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-metilbutano- ato de potássio (99% de produção) como um sólido claro. Rt 1,59 min (HPLC, básica); m/z 420 (M+H)+ (ES+); 1H RMN não registrada. Derivado de diflúor por meio de tioéter 2,2-difluoro-2-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)acetato de etila INTC100
[00387] Uma suspensão de 2,2-difluoro-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il) acetato de etila (240 mg, 0,97 mmol) em MeOH (8 mL) e água (5 mL) foi tratada com Oxona (1,19 g, 1,93 mmol) e agitada vigorosamente durante 3 horas. DCM (10 mL) foi adicionado e as fases foram dividi- das com um separador de fase, também extraindo com DCM (2 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em sílica (1 g) e o produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2,2-difluoro-2-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)acetato de etila (80 mg, 0,28 mmol, 29% de produção) como uma goma incolor que se fixa sob repouso. Rt 0,52 (UPLC acídica); m/z 281 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ácido 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2,2-difluoroacético INTC101
[00388] A uma solução de ciclopropanossulfonamida (40 mg, 0,33 mmol) e 2,2-difluoro-2-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)acetato de etila INTC100 (80 mg, 0,29 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com NaH (60% de peso em óleo mineral) (14 mg, 0,35 mmol) e agitada em RT durante 5 min antes de ser aquecida para 60 ºC durante 6 horas. HCl a 1M (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtO- Ac (4 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradaa e concentradaa em sílica (500 mg). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 4 g, 0 a 5% de- MeOH/DCM) para fornecer ácido 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pi- rimidin-4-il)-2,2-difluoroacético (80 mg, 0,136 mmol, 48% de produção) como um sólido marro. Rt 0,49 (UPLC acídica); m/z 294 (M+H)+ (ES+); Nenhum dado de RMN coletado.
Derivado de tetra-hidropirano por meio de tioéter 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC178
[00389] A uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (0,55 g, 3,42 mmol) e tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (494 mg, 3,42 mmol) em THF (5 mL) a 30 °C foi adicionado LHMDS (1 M em THF) (4,11 mL, 4,11 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 5 min, em seguida foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (1 x 100 mL), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido em vá- cuo para fornecer 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxilato de metila (915 mg, 3,24 mmol, 95% de produção) como um óleo amarelo claro. Rt 1,74 min (HPLC acídica); m/z 269 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54-3,46 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H). 4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC179
[00390] mCPBA (1,60 g, 7,13 mmol) foi adicionado em porções em uma solução em agitação de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxilato de metila INTC178 (915 mg, 3,24 mmol) em DCM (50 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 saturado (aq, 200 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). O extrato orgânico foi sequen-
cialmente lavad com NaHCO3 saturado (aq, 100 mL) e salmoura (100 mL), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido em vácuo para fornecer 4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxi- lato de metila (1,10 g, 3,30 mmol, produção quantitativa) como uma goma pegajosa. Rt 1,20 min (HPLC acídica); m/z 301 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,23 -2,13 (m, 2H). 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-car- boxilato de metila INTC53
[00391] A uma solução de 4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC179 (1,0 g, 3,33 mmol) e ciclopropanossulfonamida (0,52 g, 4,33 mmol) em NMP (100 mL) foi adicionado carbonato de césio (3,25 g, 9,99 mmol) e aquecido para 90 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com água (100 mL) e a mistura foi lavada com MTBE (2 x 100 mL) e a aquosa foi lentamente acidificada para pH 3 usando HCl diluído (20 mL). O precipitado resultante foi filtrado para fornecer 4-(2-(ciclopro- panossulfonamido)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (755 mg, 2,21 mmol, 66% de produção) como um sólido incolor. Rt. 0,88 (UPLC, acídica), m/z 342 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,14 - 1,01 (m, 4H).
Formação de amida de blocos de construção selecionados Tabela 6: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com os métodos 1 a 4 que são descritos abaixo para a síntese de composto de fórmula (I). INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) INTC88 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)-3- Método 4 usando INTC68 e 10,89 (s, 1H), 9,03 - 8,98 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,78 (d, J fluoropiridin-2-il)-4-metoxibutanamida INTD31 [HPLC básica], 447 = 5,1 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 11,1, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 35 isótopo Cl (2,05). 1H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 3,23 (s, 3H),
164/362 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). INTC89 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 4 usando INTC68 e 11,12 (s, 1H), 9.10 - 9,05 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,75 (d, J il)piridin-2-il)-4-metoxibutanamida INTD33 [UPLC acídica], 429 = 5,2 Hz, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, isótopo 35Cl (1,38). J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1,43 - 1,37 (m, 3H). INTC90 2-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método 4 usando INTC68 e 10,34 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 fluorofenil)-4-metoxibutanamida INTD24 [UPLC acídica], 446 (s, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 3H), 7,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), isótopo 35Cl (1,54). 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) INTC91 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-(2-(N- Método 2 usando INTC83 e 10,23 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,84 (s, (4-metoxibenzil)metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD33, Nenhum dado de 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, metilbutanamida LCMS 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
165/362 INTC92 N-(5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-fluoro-2-(2-(N-(4- Método 4 usando INTC50 e 10,67 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 - 8,81 (m, metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- INTD57 HPLC acídica], 612 2H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 2,2 Hz, 1H), il)butanamida isótopo 35Cl (2,70). 8,29 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 5,20 - 5,07 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,47 - 2,26 (m, 2H), 1,13 - 0,85 (m, 7H). INTC93 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-(2-(N-(4- Método 2 usando INTC84 e 10,20 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,84 (s, metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- INTD33, [HPLC acídica], 618, 1H), 8,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, il)-2-metilbutanamida (2,79). 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m 2H), 6,76 - 6,68 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,83-0,74 (m, 5H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) INTC94 N-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-(2- Método 3 usando INTC37 11,25 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida Nenhum dado de LCMS 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9.4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,15 - 1,10 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 3H). 1H ob- scurecido por H2O INTC95 N-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2- Método 3 usando INTC37 11,23 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
166/362 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida [UPLC acídica], 440 isótopo 8,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 79 Br, (1,26). (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,98 – 3,93 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H), 1,02 - 0,86 (m, 5H). INTC96 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2-(N- Método 2 usando INTC86 e 1H RMN não registrada. (4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin- INTD33, [UPLC acídica, 2], 636, 4-il)-3-metilbutanamida (0,79).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) 1 INTC97 N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(2-(N-(4- Método 3 H RMN não registrada. metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- usando INTC87 e INTD24 il)-3-metilbutanamida [UPLC acídica, 2], 635, (0,80).
1 INTC98 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-(2-(N-(4- Método 3 H RMN não registrada.
167/362 metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- usando INTC87 e INTD33 il)-3-metilbutanamida [UPLC acídica, 2], 618, (0,77).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos a menos que estabelecido) (Rt/min) INTC176 N-(5-(6-ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2- Método 2 usando INTC49 e 10,67 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (2-(N-(4- INTD54, (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,7, 2,5 metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- [HPLC acídica], 618, (2,80). Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,2, 1,3 il)butanamida Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 5,20 - 5,08 (m, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,39 - 2,24 (m, 3H), 1,14 - 1,06 (m, 5H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,85 (m, 4H).
168/362
Formação de Sal de Lítio (4-(carboxilato(metóxi)metil)pirimidin-2-il)(ciclopropilsulfonil)amida de lítio INTC99
[00392] Uma mistura agitada de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimidin-4-il)-2-metoximalonato de dimetila (0,50 g, 1,25 mmol) INTC75 em MeOH (15 mL) foi tratada com uma solução de LiOH (0,10 g, 4,18 mmol) em água (5 mL). A mistura de reação foi deixada agitar em RT durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer (4-(carboxilato(metóxi)metil)pirimidin-2-il)(ciclopropilsulfonil) amida de lítio (0,4 g, 1,19 mmol, 95% de produção) como um sólido marrom. Rt 0,18 min (UPLC básica); m/z 288 como ácido livre (M+H)+ (ES+); 1H RMN não coletada. Seção de Piridina Núcleo Sulfonação por meio de Cloretos de Sulfonila 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)acetate de etila INTC102
[00393] Uma solução de 2-(6-aminopiridin-2-il)acetato de etila (2 g, 11,10 mmol) e DMAP (0,136 g, 1,11 mmol) em piridina (9,0 mL) foi res- friado para 0 °C. Cloreto de ciclopropanossulfonila (1,12 mL, 11,10 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A solução foi deixada aquecer lentamente para RT e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com MeOH (10 mL) e concentrada em vácuo. O pro- duto cru foi purificado por cromatografia na C18-RP sílica-gel (coluna de 80 g, 0-50% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)acetato de etila (1,35 g, 4,70 mmol, 42% de produção) como um óleo marrom claro; Rt 0,95 min (UPLC acídica); m/z 285 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado. Alquilação 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropanoato de etila INTC103
[00394] t-BuOK (0,115 g, 1,02 mmol) foi adicionado a uma solução agitada, resfriada com gelo de 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato de etila (0,100 g, 0,41 mmol) em THF (1,5 mL). Após 30 min, MeI (2M em TBME, 0,82 mL, 1,64 mmol) foi adicionado gota a gota. O vaso de rea- ção foi aquecido para RT e agitado durante 18 horas. A mistura de re- ação foi extinta com MeOH (1 mL) e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(6-bromopiridin-2-il)-2- metilpropanoato de etila (0,06 g, 0,21 mmol, 51% de produção) como um líquido incolor, claro; Rt 1,54 min (UPLC acídica); m/z 273 (79Br M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,19 - 1,05 (m, 3H). 2-(6-bromopiridin-2-il)butanoato de etila INTC104
[00395] LiHMDS (1M em THF) (2,25 mL, 2,25 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato de etila (0,5 g, 2,05 mmol) em THF (10 mL) a -78°C. Após 1 hr, EtI (0,182 mL, 2,25 mmol) foi adicionado gota a gota na mesma temperatura e a reação foi aquecida para RT e agitada durante 18 horas. A reação foi dividida entre EtOAc (20 mL) e NH4Cl saturado (aq, 20 mL), a fase orgânica passada através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo.
[00396] O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(6- bromopiridin-2-il)butanoato de etila (0,35 g, 1,27 mmol, 62% de produ- ção) como um líquido amarelo claro. Rt 2,30 min (HPLC acídica); m/z 272 (79Br M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 – 7,72 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 2H), 3,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Formação de heterociclo por meio de alquilação 4-(6-bromopiridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de etila INTC105
[00397] Preparado como para INTC52 usando 2-(6-bromopiridin-2- il)acetato de etila comercial (2,51 g, 10,28 mmol) e 1-bromo-2-(2- bromoetóxi)etano para fornecer 4-(6-bromopiridin-2-il)tetra-hidro-2H- piran-4-carboxilato de etila (52% de produção) como um óleo claro. Rt 1,42 min (UPLC básica); m/z 314 (79Br M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 – 7,76 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,52 – 3,45 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,07 – 2,01 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Método I: Acoplamento Buchwald - sulfonilação
[00398] Intermediário de 2-bromopiridina (1 eq), sulfonamida (1,2 eq) e base (2 eq) foram dissolvidos em dioxano (40 volumes). A mistu-
ra foi desgaseificada (N2, 5 min), em seguida catalisador (5 % em mol) foi adicionado.
A mistura resultante foi aquecida sob nitrogênio a 90 °C durante 2 horas.
A mistura foi filtrada, lavada com EtOAc ou DCM e o filtrado resultante foi concentrado.
O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Tabela 7: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método I. INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Méto- Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Sol- (Todos os exemplos contendo cen- do de LCMS], m/z (M+H)+, (DMSO-d6, a menos que estabelecido) vente tros quirais são racematos, a menos (Rt/min) que estabelecido) INTC106 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin- Método I usando INTC103, 10,48 (s, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 1H), 7,08 - Pd 174, K2CO3, dioxano 2-il)-2-metilpropanoato de etila [UPLC acídica], 313 (1,27). 6,95 (m, 1H), 6,85 - 6,74 (m, 1H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14 - 0,95 (m, 7H).
173/362 INTC107 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin- Método I usando INTC104, 10,50 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, Pd 174, Cs2CO3, dioxano 2-il)butanoato de etila [HPLC acídica], 313 (1,97). 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). INTC108 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin- Método I usando INTC105, 10,55 (s, 1H), 7,74 – 7,70 (m, 1H), 7,05 Pd 174, Cs2CO3, dioxano 2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de [HPLC acídica], 355 (1,78). (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, etila 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 5H), 1,05 - 0,98 (m, 2H).
Método J: Hidrólise
[00399] LiOH a 2M (aq, 2 eq) foi adicionado na uma solução de és- ter (1 eq) em MeOH (3 volumes) e THF (3 volumes) e a mistura de re- ação resultante foi agitada a 50 °C durante 2 horas. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e em seguida foi acidificado com HCl a 1M (aq) até o pH 3. A solução foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi passada através de um separador de fase e o solvente foi removi- do. O composto foi usado crude ou purificado por cromatografia de fa- se reversa.
Tabela 8: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método J. INT Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) são racematos, a menos que estabelecido) INTC109 Ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)-piridin-2- Método J usando INTC106, [UPLC 12,25 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, il)-2-metilpropanoico acídica], 285 (0,94). 1H), 7,03 - 6,98 (m 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,14 - 0,94 (m, 4H).
INTC110 Ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)-piridin-2- Método J usando INTC102, [UPLC Nenhum registrado. il)acético acídica], 257 (0,61).
175/362 INTC111 Ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)-piridin-2- Método J usando INTC107, [HPLC 12,34 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, il)butanoico acídica], 285 (0,90). 1H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 3,56 – 3,52 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,13 - 0,91 (m, 4H), 0,86 – 0,81 (m 3H).
Seção de Pirazina Núcleo Formação de éster 2-(6-cloropirazin-2-il)acetato de metila INTC112
[00400] Cloreto de tionila (1,15 mL, 15,65 mmol) foi adicionado gota a gota em uma solução fria em agitação de ácido 2-(6-cloropirazin-2- il)acético (2,70 g, 15,65 mmol) em MeOH (50 mL) a 0°C. Após adição, a mistura de reação foi agitada em RT durante 1 hr. A mistura de rea- ção foi concentrada em vácuo e o resíduo cru foi diluído com DCM (100 mL) e sequencialmente lavado com NaHCO3 saturado (aq, 2 x 100 mL), e salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido em vácuo para fornecer 2-(6-cloropira- zin-2-il)acetato de metila (2,63 g, 13,67 mmol, 87% de produção) como óleo marrom. Rt 1,25 min (HPLC, acídica); m/z 187 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-metoxiacetato de metila INTC121
[00401] Preparado como para INTC112 usando ácido 2-(6-cloro- pirazin-2-il)-2-metoxiacético INTC120 para fornecer 2-(6-cloropirazin-2- il)-2-metoxiacetato de metila (3,35 g, 15,31 mmol, 96% de produção) como um óleo amarelo claro. Rt 1,33 min (HPLC, básica); m/z 217 (35Cl M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN registrado. Preparação de intermediários de bi-éster 2-(6-cloropirazin-2-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila INTC113
[00402] Preparado como para INTC1 usando 2,6-dicloropirazina comercial para fornecer 2-(6-cloropirazin-2-il)malonato de 1-terc-butil 3-metila (78% de produção) como um óleo incolor claro. Rt 2,18 min (HPLC, acídica); m/z 286 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,44- 1,37 (m, 9H). 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-metoximalonato de dimetila INTC114
[00403] Preparado como para INTC1 usando 2-metoximalonato de dimetila e 2,6-dicloropirazine para fornecer dimetil 2-(6-cloropirazin-2- il)-2-metoximalonato (33% de produção) como um óleo incolor claro. Rt 1,65 min (HPLC, acídica); m/z 275 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,46 (s, 3H).
Alquilação de intermediários de pirazina Tabela 9: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método B que pé descrito acima.
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Base, + (Todos os exemplos contendo cen- LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) RX, tros quirais são racematos, a menos solvente que estabelecido) INTC115 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-(2- Método B usando INTC113 8,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), K2CO3, 35 metoxietil)malonatode 1-terc-butil 3-etila [UPLC Básica 2], 359 Cl isótopo 3,29 (td, J = 6,4, 2,2 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), Me- (0,72). 2,46 (td, J = 6,3, 2,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), OCH2CH2Br, 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). DMF
178/362 INTC116 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-metilpropanoato Método B usando INTC112 8,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,58 K2CO3, 35 de metila [HPLC acídica], 215 Cl isótopo (s, 6H). MeI, (1,88). acetona
INTC117 2-(6-cloropirazin-2-il)butanoato de metila Método B usando 2-(6-cloropirazin- 8,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 8,1, K2CO3, 2-il)acetato de metila comercial 7,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), EtBr, 35 [HPLC acídica], 215 Cl isótopo 1,96-1,84 (m, 1H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). acetona (1,84).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Base, + (Todos os exemplos contendo cen- LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) RX, tros quirais são racematos, a menos solvente que estabelecido) INTC119 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metóxi-2- Método B usando INTC118, 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, NaH, MeI, 35 metilbutanoato de etila [UPLC, básica], 273 Cl isótopo 2H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,32 - THF (1,32). 2,25 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
179/362 INTC122 2-(6-cloropirazin-2-il)-2- Método B usando INTC121, 8,84 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,30 NaH, MeI, 35 metoxipropanoato de metila [HPLC, acídica], 230 Cl isótopo (s, 3H), 1,72 (s, 3H). DMF (1,67).
Descarboxilação de TFA 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metoxibutanoato de etila INTC118
[00404] Preparado pelo Método A usando 2-(6-cloropirazin-2-il)-2- (2-metoxietil)malonato de 1-terc-butil 3-etila INTC115 para fornecer 2- (6-cloropirazin-2-il)-4-metoxibutanoato de etila (2,49 g, 8,65 mmol, 71% de produção) como um óleo roxo pálido. Rt 0,59 min (UPLC, bá- sica 2); m/z 259 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 3H), 3,37 - 3,29 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Hidrólise Ácido 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-metoxiacético INTC120
[00405] Uma mistura agitada de 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-metoxima- lonato de dimetila INTC114 (4,54 g, 16,53 mmol) em THF (40 mL) e água (10 mL) foi tratada com NaOH a 2M (aq, 4 mL, 8,00 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em RT durante 66 horas. Mais NaOH a 2M (aq, 5 eq) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 ho- ras. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 80 g, 5 a 50% de MeCN/bicarbonato de amônio a 10 mM) para fornecer ácido 2- (6-cloropirazin-2-il)-2-metoxiacético (3,67 g, 16,30 mmol, 99% de pro- dução) como um sólido branco. Rt 1,06 min (HPLC acídica); m/z 203 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,26 (s, 3H). Um próton permutável não observado.
Ácido 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metóxi-2-metilbutanoico INTC131
[00406] A uma solução de 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metóxi-2-metilbu- tanoato de etila INTC119 (1,93 g, 7,08 mmol) em EtOH (2 mL) e THF (15 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (0,203 g, 8,49 mmol) em água (5 mL). A reação foi agitada em RT durante 18 horas. Mais LiOH (0,068 g, 2,83 mmol) em água (5 mL) foi adicionado e a mistura de re- ação foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura de reação foi con- centrada em vácuo e o resíduo resultante foi acidificado usando HCl a 1M (50 mL). O produto foi extraído usando EtOAc (3 x 50 mL), as or- gânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vá- cuo para fornecer ácido 2-(6-cloropirazin-2-il)-4-metóxi-2-metilbuta- noico (1,92 g, 5,98 mmol, 84% de produção) como um óleo marrom- escuro que foi usado sem outra purificação. Rt 0,95 min (UPLC, acídi- ca); m/z 245 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 3,36 - 3,27 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,34 - 2,18 (m, 2H), 1,56 (s, 3H). Ácido 2-(6-(Ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)butanoico INTC132
[00407] Preparado como para INTC131 usando 2-(6-(ciclopro- panossulfonamido)pirazin-2-il)butanoato de metila INTC126 para for- necer ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)butanoico (59% de produção) como uma goma incolor. Rt 1,35 min (HPLC, acídi- ca); m/z 286 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,10- 3,03 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m,
4H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2-fluorobutanoico INTC133
[00408] Preparado como para INTC131 usando 2-(6-(ciclopropa- nossulfonamido)pirazin-2-il)-2-fluorobutanoato de metila INTC130 para fornecer ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2-fluorobu- tanoico (95% de produção) como uma pasta vermelha espessa. Rt 0,89 min (UPLC, acídica); m/z 304 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 3,15 3,09 (m, 1H), 2,45 - 2,21 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 1H), 1,15 - 0,97 (m, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Ácido 2-(6-(Ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2-metoxiacético INTC134
[00409] Preparado como para INTC131 usando 2-(6-(ciclopropa- nossulfonamido)pirazin-2-il)-2-metoxiacetato de metila INTC128 para fornecer ácido 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2-metoxia- cético (24% de produção) como um sólido estanho. Rt 1,06 min (HPLC, acídica); m/z 288 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 1,16 - 1,10 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 2H). Formação de heterociclo por meio de alquilação 4-(6-cloropirazin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC123
[00410] Preparado como para INTC52 usando 2-(6-cloropirazin-2-il) acetato de metila INTC112 para fornecer 4-(6-cloropirazin-2-il)tetra- hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila (12% de produção) como um óleo amarelo.
Rt 1,05 min (UPLC, acídica); m/z 257 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 5H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,21 - 2,10 (m, 2H). Fluoração de intermediários de pirazina
Tabela 10: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método H que é descrito acima. INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de LCMS], dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabeleci- racematos, a menos que estabelecido) do) INTC12 2-(6-cloropirazin-2-il)-2-fluorobutanoato de metila Método H usando INTC117, [UPLC básica], 8,91 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4 nenhuma m/z coletado (1,22). 2,48 - 2,24 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Formação de amida de blocos de construção selecionados Tabela 11: Os seguintes intermediários foram feitos usando métodos análogos aos métodos 1 a 10 que são des- critos abaixo para a síntese de compostos de fórmula (I).
184/362 INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) racematos, a menos que estabelecido) INTC135 2-(6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida Método 1 usando materiais de parti- 10,48 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,73 (s, da comerciais, [HPLC acídica],325 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,06 isótopo 35Cl (1,11). (ddd, J = 8,1, 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,60 (m, 4H), 7,47 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H). INTC136 2-(6-cloropirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2- Método 8 usando INTC131 e 10,32 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,84 il)-4-metóxi-2-metilbutanamida INTD33, [UPLC acídica 2],443 isóto- (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (dd, J = po 35Cl (0,69). 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) racematos, a menos que estabelecido) INTC137 2-(6-cloropirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2- Método 3 usando INTC120 e 10,85 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,91 - il)-2-metoxiacetamida INTD33, [HPLC acídica], 401 isótopo 8,81 (m, 3H), 8,54 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,27 35 Cl (2,20). (s, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
185/362
2,6-Pirimidina Núcleo N-(2-Cloropirimidin-4-il)ciclopropanossulfonamida INTC138
[00411] A uma suspensão de 2,4-dicloropirimidina (15 g, 101 mmol) em acetonitrila (250 mL) foram adicionados ciclopropanossulfonamida (14,64 g, 121 mmol) e K2CO3 (27,8 g, 201 mmol). A mistura resultante foi deixada agitar sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi vertida lentamente em HCl a 6 M gelado (aq, 100 mL) sob agitação vigorosa, em seguida diluída com EtOAc (100 mL). A mistura bifásica foi filtrada, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em sílica em seguida purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 330 g, 50 a 100% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado de água (50 mL) em seguida azeotropado com MeCN (30 mL) em vácuo para fornecer N-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropanossulfonamida (11,68 g, 49,5 mmol, 49% de produção) como um sólido branco. Rt 0,79 min (UPLC, acídica); m/z 234 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 1,30 - 0,94 (m, 4H). N-(2-Cloropirimidin-4-il)-N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida INTC139
[00412] A uma solução agitada de N-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopro- panossulfonamida INTC138 (11,68 g, 50,0 mmol) em DMF (50 mL) foram sucessivamente adicionados K2CO3 (13,82 g, 100 mmol) e 1-
(clorometil)-4-metoxibenzeno (8,13 mL, 60,0 mmol) em RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 horas, em seguida aquecida a 40°C durante 18 horas. Mais 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (2,03 mL, 15,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 40°C du- rante 18 horas. A mistura foi resfriada para RT e vertida em água (200 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). As fases foram separadas e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 330 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado de MeCN (20 mL) para fornecer N-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossul- fonamida (8,4 g, 23,50 mmol, 47% de produção) como um pó branco. Rt 1,41 min (UPLC, básica); m/z 354 (35Cl M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 1,23 - 1,08 (m, 4H). 2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)malo- nato de 1-terc-butil 3-etila INTC140
[00413] A uma solução de malonato de terc-butila etil (1,41 mL, 7,46 mmol) em DME (25 mL) foram sucessivamente adicionados Cs2CO3 (4,86 g, 14,92 mmol) e N-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(4-metoxi- benzil)ciclopropanossulfonamida INTC139 (2,4 g, 6,78 mmol) e a mis- tura resultante foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A mistura de re- ação foi resfriada para RT e vertida em NH4Cl saturado (aq, 100 mL) e diluída com EtOAc (50 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 220 g, 0-70% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)malo- nato de 1-terc-butil 3-etila (1,67 g, 3,14 mmol, 46% de produção) como um óleo amarelo. Rt 1,67 min (UPLC, acídica); m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 m, 2H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 5,17 – 5,07 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,19 - 1,14 (m, 3H), 1,14 - 0,98 (m, 4H). 2-etil-2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2- il)malonato de 1-terc-butil 3-etila INTC141
[00414] A uma solução de 2-(4-(N-(4-metoxibenzil) ciclopropanos- sulfonamido)pirimidin-2-il)malonato de 1-terc-butil 3-etila INTC140 (2,96 g, 5,85 mmol) em DMF (40 mL) foram sucessivamente adiciona- dos K2CO3 (1,780 g, 12,88 mmol) e EtI (0,52 mL, 6,44 mmol). A mistu- ra resultante foi vigorosamente agitada a 60°C durante 2 horas. A mis- tura de reação foi resfriada para RT e vertida em NH4Cl saturado (aq, 150 mL) e diluída com EtOAc (50 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura meio saturada (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtrada, e o solvente foi removido em vá- cuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (colu- na de 120 g, 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-etil-2-(4- (N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)malonato de 1-terc-butil 3-etila (2,63 g, 4,39 mmol, 75% de produção) como um óleo amarelo claro. Rt 1,82 min (UPLC, acídica); m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,25-7,00 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 2H), 5,16-5,07 (m, 2H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 0,97 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)buta- noato de etila INTC142
[00415] A uma solução de 2-etil-2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropa- nossulfonamido)pirimidin-2-il)malonato de 1-terc-butil 3-etila INTC141 (3,0 g, 5,06 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado TFA (15,59 mL, 202 mmol). A solução resultante foi deixada agitar em RT durante 18 horas. A solução foi vertida em NaHCO3 saturado (aq, 200 mL) e diluí- da com DCM (50 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). O pH foi reajustado para 4 com HCl a 12 M e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-100% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer 2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfo- namido)pirimidin-2-il)butanoato de etila (1,74 g, 3,85 mmol, 76% de produção) como um óleo incolor. Rt 1,56 min (UPLC, acídica); m/z 434 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 3H), 6,90-6,86 (m, 2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,13 - 1,01 (m, 7H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00416] Um próton de CH obscurecido pelo pico de DMSO peak. N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-(4-(N-(4-metoxibenzil)ciclopropa- nossulfonamido)pirimidin-2-il)butanamida INTC143
[00417] Preparado usando Método 2 usando 5-(6-etoxipirazin-2-il) piridin-2-amina INTD33 (449 mg, 2,08 mmol) e 2-(4-(N-(4-metoxiben- zil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)butanoato de etila INTC142 para fornecer N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-(4-(N-(4-metoxi- benzil)ciclopropanossulfonamido) pirimidin-2-il)butanamida (11% de produção) como um óleo incolor. Rt 1,70 min (UPLC, acídica); m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 3H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 5,12 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,05 (m, 2H), 1,00 - 0,96 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intermediários de Benzamida Pirimidina Sulfonilação N-(4-cianopirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC144
[00418] Preparada seguindo o Método C usando 2-cloropirimidina- 4-carbonitrila, ciclopropanossulfonamida com Cs2CO3, tBuXPhos e [Pd(alil)Cl]2 em dioxano para fornecer N-(4-cianopirimidin-2-il)ciclopro- panossulfonamida (88% de produção) como um sólido laranja claro. Rt
0,70 min (UPLC acídica); m/z 225 (M)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 1,19 - 1,04 (m, 4H). Redução de Nitrila ((2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)metil)carbamato de terc- butila INTC145
[00419] A uma suspensão de N-(4-cianopirimidin-2-il)ciclopropanos- sulfonamida INTC144 (0,5 g, 2,23 mmol) em MeOH (20 mL) a 0 °C foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,973 g, 4,46 mmol) seguido por hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (0,029 g, 0,223 mmol). NaBH4 (0,675 g, 17,8 mmol) foi em seguida adicionado em porções durante 30 mins, cada porção apenas adicionada uma vez que a anterior parou de efervescer. A mistura de reação foi agitada em RT durante 18 ho- ras. A reação foi extinta pela adição de N-(2-aminoetil)-1,2-etanodia- mina (0,5 mL, 4,50 mmol) e agitada durante 1,5 horas em RT. A mistu- ra de reação foi concentrada até a secura e o resíduo laranja resiltate foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As fases foram sepa- radas, a aquosa (pH 8) foi neutralizada usando NH4Cl saturado (aq, 50 mL) e o produto foi extraído usando EtOAc (50 mL). A aquosa foi tam- bém acidificada para o pH 4 por adição em porções de HCl a 1M (aq). O produto foi extraído usando EtOAc (50 mL). As orgânicas combina- das foram secadas (separador de fase) e concentradas em vácuo. O produto cru foi concentrado em sílica e foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer ((2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (85 mg, 0,207 mmol, 9% de produção) como um vidro incolor claro; Rt 0,98 min (UPLC acídica); m/z 350 (M+Na)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2
Hz, 1H), 7,52 -7,48 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H). Alquilação 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropanocarboxilato de metila INTC146
[00420] A uma solução de 2-(2-cloropirimidin-4-il)acetato de metila (3 g, 16,08 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado NaOH (1,93 g, 48,2 mmol). A mistura resultante foi deixada agitar durante 15 min em RT antes de 1,2-dibromoetano (2,77 mL, 32,2 mmol) ser adicionado gota a gota e deixada agitar em RT durante 3 horas. A mistura foi vertida em NH4Cl saturado (aq, 100 mL) e diluída com EtOAc (40 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0 a 50% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropanocarboxilato de metila (1,78 g, 8,12 mmol, 51% de produção) como um óleo incolor. Rt 1,05 min (UPLC, básica); m/z 213 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,68 - 1,63 (m, 2H), 1,59 (dt, J = 5,1, 2,9 Hz, 2H). Hidrólises Ácido 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropanocarboxílico INTC147
[00421] Preparado pelo Método J usando 1-(2-cloropirimidin-4- il)ciclopropanocarboxilato de metila INTC146 para fornecer ácido 1-(2- cloropirimidin-4-il)ciclopropanocarboxílico (produção quantitativa) como um sólido incolor. Rt 0,83 min (UPLC acídica); m/z 199 (M+H)+ (ES+).
Nenhum dado de RMN registrado. Curtius (1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila INTC148
[00422] A uma solução de ácido 1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropa- nocarboxílico INTC147 (1,85 g, 9.31 mmol) in terc-butanol (15 mL) e tolueno (15 mL) foram sucessivamente adicionados Et3N (1,49 mL, 10,3 mmol) e DPPA (2,23 mL, 9,78 mmol). A mistura resultante foi dei- xada agitar a 90°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada para RT e diluída com NaHCO3 saturado (aq, 50 mL) e EtOAc (30 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), fil- tradas, e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel (coluna de 120 g, 0-50% de EtO- Ac/iso-hexano) para fornecer (1-(2-cloropirimidin-4-il)ciclopropil) car- bamato de terc-butila (1,02 g, 3,33 mmol, 36% de produção) como um sólido incolor. Rt 1,26 min (UPLC acídica); m/z 270 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,35 - 1,21 (m, 4H). 1-(2-Bromopirimidin-4-il)propan-1-ona INTC149
[00423] Uma solução de 2-bromopirimidina (17,91 g, 113 mmol) em THF anidroso (150 mL) foi resfriada para -60 °C. Dicloreto de 2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-ida de magnésio de llítio a 1 M (em THF/Tolueno) (180 mL, 169 mmol) foi adicionado gota a gota durante 1 hr. A solução resultante foi agitada a -55 °C durante 3 horas, em seguida uma solu- ção de N-metóxi-N-metilpropionamida (11 g, 94 mmol) em THF anidro-
so (20 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão resultante. A mistu- ra de reação foi aquecida para -40 °C, em seguida após 30 min, dei- xada aquecer lentamente de -40 °C para RT durante 18 horas. A mistu- ra de reação foi resfriada em um banho gelado, em seguida extinta cuidadosamente com adicção gota a gota de ácido cítrico a 5% (aq, 80 mL). A mistura foi diluída com salmoura (150 mL) e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi também extraída com DCM (3 x 100 mL), as fases orgânicas combinadas secadas (MgSO4), filtradas em segui- da concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (coluna de 330 g, 0 a 10% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 1-(2-bromopirimidin-4-il)propan-1-ona (11,39 g, 50,8 mmol, 54% de produção) como um sólido amarelo. Rt 1,74 min (HPLC básica); m/z 215 (79Br M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H). N-(1-(2-Bromopirimidin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida INTC150
[00424] Ti(O-i-Pr)4 (30,1 ml, 103 mmol) foi adicionado a uma mistu- ra de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,3 g, 60,2 mmol), (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (5,9 g, 48,7 mmol) e 1-(2-bromopirimidin-4- il)propan-1-ona INTC149 (11,5 g, 51,3 mmol). A mistura de reação foi em seguida aquecida para 70 °C durante 10 horas. A mistura de rea- ção foi resfriada em um banho de gelo, diluída em THF (200 mL) e tra- tada gota a gota com salmoura (50 mL). A mistura foi agitada durante 15 min, em seguida filtrada sobre celite (80 g) eluindo com THF (1 L). O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 330 g, 0-100% de EtOAc/iso- hexano) para fornecer N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propilideno)-2-metil-
propano-2-sulfinamida (12,87 g, 39.6 mmol, 77% de produção) (uma mistura de isômeros E e Z) como um sólido claro. Rt 1,79 e 2,12 min (HPLC básica); m/z 318 (79Br M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado. Redução de sulfoximinas N-(1-(2-Bromopirimidin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida INTC151
[00425] Uma solução de N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida INTC150 (10 g, 30,8 mmol) em THF (200 mL) e água (2 mL) foi resfriada para - 50 °C (temperatura de banho externo) em seguida tratada com boro-hidreto de sódio (1,2 g, 31,7 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 10 min, em seguida deixada aquecer para RT. Após 1 h, NaHCO3 saturado (aq, 20 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 20 min. A mistura foi acidificada para o pH 5 com HCl a 1 N (aq) em seguida concentra- da em vácuo. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 80 mL), as fa- ses orgânicas combinadas secadas (separador de fase) e concentra- das em vácuo para fornecer N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (7,2 g, 20,9 mmol, 68% de produção) como uma goma laranja, como uma mistura de 1:3 de diastereômeros. Rt 1,63 e 1,77 min (HPLC básica); m/z 320 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado. Grignard para adicionar no segundo grupo R4/R5 N-(2-(2-Bromopirimidin-4-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida INTC152
[00426] A uma solução de N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida INTC150 (100 mg, 0,314 mmol) em THF (100 mL) a -78 °C foi adicionado MeMgBr (0,13 mL, 0,38 mmol) gota a gota durante 5 min.
A mistura resultante foi deixada aquecer para até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida extinta pela adição de NH4Cl saturado (aq, 50 mL). O produto foi extraído em EtO- Ac (2 x 100 mL), secado (MgSO4), filtrado e o solvente removido em vácuo.
O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (co- luna de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer N-(2-(2- bromopirimidin-4-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,107 g, 0,321 mmol, produção quantitativa) como uma goma incolor, como um único diastereômero.
Rt 1,95 min (HPLC acídica); m/z 332 (79Br M +H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Formação de sulfonamidas de haletos aromáticos Tabela 12: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método C que é descrito acima.
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Mé- Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, (Todos os exemplos contendo centros quirais todo de LCMS], m/z (DMSO-d6, a menos que estabelecido) Base, Sol- são racematos, a menos que estabelecido) (M+H)+, (Rt/min) vente INTC153 (1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método C usando INTC148, 11,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), Pd 174, il)ciclopropil)carbamato de terc-butila [UPLC acídica], 355 (1,11). 6,99 (s, 1H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 1,42 (s, Cs2CO3, 9H), 1,12 - 1,01 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, dioxano 4H). INTC154 N-(4-(2-(1,1-dimetiletilsulfinamido)butan-2-il)pirimidin- Método C usando INTC152, 11,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,36 Pd 174,
197/362 2-il)ciclopropanossulfonamida [UPLC acídica], 375 (1,10). (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,30 - 3,20 Cs2CO3, (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), dioxano 1,19 (s, 9H), 1,16 - 0,99 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H). INTC155 N-(4-propionilpirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida Método C usando INTC149, Nenhum dado registrado [Pd(alil)Cl]2 [UPLC acídica 2], 256 tBuXPhos, (0,50). Cs2CO3, dioxano INTC125 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2- Método C usando 11,04 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), Pd-174, metilpropanoato de metila INTC116, [HPLC acídica], 3,60 (s, 3H), 3,08-2,98 (m, 1H), 1,55 (s, Cs2CO3, 300 (1,65). 6H), 1,23 - 1,00 (m, 4H). dioxano
INTC126 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2- Método C usando 11,04 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), Pd-174, il)butanoato de metila INTC117, [HPLC acídica], 3,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,08- Cs2CO3,
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Mé- Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, (Todos os exemplos contendo centros quirais todo de LCMS], m/z (DMSO-d6, a menos que estabelecido) Base, Sol- + são racematos, a menos que estabelecido) (M+H) , (Rt/min) vente 300 (1,62). 3,01 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - dioxano 1,82 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H). INTC127 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)tetra- Método C usando 11,11 (s, 1H), 8,34 - 7,68 (m, 2H), 3,78 - Pd-174, hidro-2H-piran-4-carboxilato de metila INTC123, [HPLC acídica], 3,67 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,52 - 3,44 (m, Cs2CO3, 342 (1,45). 2H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,25 (s, 2H), dioxano 2,09 (s, 2H), 1,09 - 0,85 (m, 4H).
198/362 INTC128 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2- Método C usando 11,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), Pd-174, metoxiacetato de metila INTC121, [HPLC acídica], 5,12 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), Cs2CO3, 302 (1,25). 3,08-2,99 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 4H). dioxano INTC129 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2- Método C usando 11,14 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), Pd-174, metoxipropanoato de metila INTC122, [HPLC acídica], 3,66 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,06-2,96 (m, Cs2CO3, 316 (1,46). 1H), 1,70 (s, 3H), 1,18 - 0,99 (m, 4H). dioxano INTC130 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-2- Método C usando 11,29 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), Pd-174, fluorobutanoato de metila INTC124, [UPLC acídica], 3,73 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,45 - Cs2CO3, 318 (1,08). 2,27 (m, 2H), 1,24 - 1,00 (m, 4H), 0,91 (t, dioxano
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Mé- Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, (Todos os exemplos contendo centros quirais todo de LCMS], m/z (DMSO-d6, a menos que estabelecido) Base, Sol- + são racematos, a menos que estabelecido) (M+H) , (Rt/min) vente J = 7,4 Hz, 3H).
INTC170 6-(ciclopropanossulfonamido)pirazine-2-carboxilato Método C usando SM 11,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), Pd 174, de metila comercial, [HPLC acídi- 3,92 (s, 3H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 1,26 - Cs2CO3, ca], 258 (1,25). 1,18 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). dioxano INTC171 (1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2- Método C usando 10,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), [Pd(alil)Cl]2 199/362 il)propil)carbamato de terc-butila INTC169, [HPLC acídica], 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, tBuXPhos, 357 (1,89). 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, Cs2CO3, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), dioxano 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 1,02 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Deproteção: Boc Cloridrato de N-(4-(1-Aminociclopropil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfo- namida INTC156
[00427] A uma solução de (1-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimi- din-4-il)ciclopropil)carbamato de terc-butila INTC153 (200 mg, 0,564 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano) (1,41 mL, 5,64 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT durante 18 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer cloridrato de N- (4-(1-aminociclopropil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida (164 mg, 0,564 mmol, produção quantitativa) como um sólido levemente ama- relo que foi usado sem qualquer outra purificação. Rt 0,39 min (UPLC acídica); m/z 255 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado. Cloridrato de N-(4-(aminometil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC157
[00428] Preparado como para INTC156 usando ((2-(ciclopropa- nossulfonamido)pirimidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila INTC145 para fornecer N-(4-(aminometil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida, HCl (70 mg, 0,225 mmol, 88% de produção) como um sólido claro; Rt 0,13 min (UPLC acídica); m/z 229 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado. Desproteção de sulfoximina 1-(2-Cloropirimidin-4-il)propan-1-amina INTC158
[00429] Uma solução de N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propil)-2-metil- propano-2-sulfinamida INTC151 (7,2 g, 22,48 mmol) em THF (30 mL)
foi tratada com HCl a 4 N em dioxano (2,9 mL, 95 mmol) e MeOH (1,0 mL) em seguida agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida basificada com NaHCO3 satu- rado (aq, 100 mL). O produto foi extraído em DCM (3 x 80 mL), as fa- ses orgânicas combinadas foram secadas (separador de fase) e con- centradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 80 g, 0 a 10% (0,7 M Amônia/MeOH)/DCM) para fornecer 1-(2-cloropirimidin-4-il)propan-1-amina (1,34 g, 6,01 mmol, 27% de produção) como um óleo marrom claro. Rt 0,75 min (UPLC básica); m/z 172 (35Cl M +H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Permuta de Br-Cl observada na reação. Cloridrato de N-(4-(2-Aminobutan-2-il)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfo- namida INTC159
[00430] Preparado como para INTC158 usando N-(4-(2-(1,1-dime- tiletilsulfinamido)butan-2-il)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC154 para fornecer cloridrato de N-(4-(2-aminobutan-2-il)pirimidin- 2-il)ciclopropanossulfonamida (92% de produção) como um sólido amarelo. Rt 0,41 min (UPLC básica); m/z 271 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 8,79 - 8,51 (m, 4H), 7,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,19 - 0,99 (m, 4H), 0,84 - 0,68 (m, 3H). Aminação redutiva 1-(2-bromopirimidin-4-il)propan-1-amina INTC160
[00431] Uma suspensão de ácido 2,2,2-trifluoroacético, sal de amônia (6,09 g, 46,5 mmol) e 1-(2-bromopirimidin-4-il)propan-1-ona INTC149 (500 mg, 2,32 mmol) em THF (20 mL, 244 mmol) foi agitada a 45 °C durante 15 min para fornecer uma solução amarela-clara, que foi res- friada para RT. Mais ácido 2,2,2-trifluoroacético, sal de amônia (1,8 g, 13,7 mmol) foi adicionado. NaHB(OAc)3 (985 mg, 4,65 mmol) foi adici- onado e a mistura de reação foi agitada em RT durante 3 horas. A mis- tura de reação foi reduzida em vácuo para aproximadamente 10 mL e diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com Na2CO3 a 2 M (aq, 2 x 50 mL). A camada orgânica foi em seguida agitada com ácido Si-Tósico (10 g), filtrada, lavada com EtOAc (2 x 50 mL) e MeOH (2 x 50 mL), e eluída com NH3 a 0,7 M em MeOH para fornecer 1-(2-bromopirimidin- 4-il)propan-1-amina (227 mg, 0,99 mmol, 43% de produção) como um óleo laranja. Rt 0,69 min (UPLC básica); m/z 216 (79Br M +H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H), NH2 não observado. Formação de oxima N-(4-(1-(Metoxiimino)propil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC161
[00432] Uma suspensão de cloridrato de O-metil-hidroxilamina (170 mg, 2,04 mmol), N-(4-propionilpirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC155 (500 mg, 1,96 mmol) e piridina (0,35 mL, 4,33 mmol) em EtOH (4 mL) foi aquecida para refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, em seguida apreendida em EtOAc (20 mL) e lavada com HCl a 1 M (15 mL) e salmoura (15 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em sílica (3 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer N-(4-(1-(metoxiimino) pro- pil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida (428 mg, 1,43 mmol, 70% de produção) como uma goma amarela.
Rt 0,60 min (UPLC, básica 2); m/z 285 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 - 1,01 (m, 7H). N-(4-(1-Aminopropil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC162
Uma solução de N-(4-(1-(metoxiimino)propil)pirimidin-2-il)ciclopropa- nossulfonamida (428 mg, 1,51 mmol) INTC161 in 7M NH3 em MeOH (4 mL) foi tratada com Pd-C 10% em carvão vegetal (10 mg) e hidroge- nada a 5 bar durante 1 hr.
A mistura de reação foi filtrada sobre celite eluindo com DCM (30 mL), em seguida concentrada em vácuo para fornecer N-(4-(1-aminopropil)pirimidin-2-il)ciclopropanossulfonamida (380 mg, 1,19 mmol, 79% de produção) como um sólido off-white.
Rt 0,44 min (HPLC básica); m/z 257 (M+H)+ (ES+). Nenhum dado de RMN coletado.
Acoplamento de Amida HATU Tabela 13: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método 1, que é descrito abaixo para a sín- tese de composto de fórmula (I). INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de LCMS], m/z Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabeleci- são racematos, a menos que estabelecido) do) INTC163 N-(1-(2-cloropirimidin-4-il)propil)-5-(6-etoxipirazin- Método 1 usando INTC158 e INTD86, [UPLC 9,44 – 9.39 (m, 1H), 9,29 (d, J = 8,2 2-il)picolinamida acídica], 398 isótopo 35Cl (1,52). Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 - 8,67 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J
204/362 = 5,1 Hz, 1H), 5,10 - 4,96 (m, 1H), 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,06 - 1,90 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). INTC164 N-(1-(2-cloropirimidin-4-il)propil)-4-(6-etoxipirazin- Método 1 usando INTC158 e INTD80, [UPLC 9,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 2-il)-2-(trifluorometil)benzamida acídica], 466 isótopo 35Cl (1,55). 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de LCMS], m/z Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabeleci- são racematos, a menos que estabelecido) do) INTC165 N-(1-(2-bromopirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 1 usando INTC160 e INTD74, [HPLC 9,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida acídica], 460 isótopo 79Br (2,44). 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
205/362 INTC166 N-(1-(2-cloropirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 1 usando INTC158 e INTD75, [UPLC 9,71 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9.13 (d, J = (trifluorometil)pirazin-2-il)benzamida acídica], 422 isótopo 35Cl (1,47). 7,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98 - 4,87 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
INTC167 N-(1-(2-cloropirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 1 usando INTC158 e INTD82, [UPLC 9,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), isopropoxipirazin-2-il)benzamida acídica], 412 isótopo 35Cl (1,54). 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,48 - 5,34 (m, 1H), 4,98 - 4,88 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
INTC Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de LCMS], m/z Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabeleci- são racematos, a menos que estabelecido) do) INTC168 N-(1-(2-cloropirimidin-4-il)propil)-4-(6-etoxipirazin- Método 1 usando INTC158 e INTD83, [UPLC 9,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 2-il)benzamida acídica], 398 isótopo 35Cl (1,45). 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98 - 4,82 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
206/362
Benzamida Pirazinas Curtius (1-(6-cloropirazin-2-il)propil)carbamato de terc-butila INTC169
[00433] Preparado como para INTC148 usando ácido 2-(6-cloropi- razin-2-il)butanoico comercial para fornecer (1-(6-cloropirazin-2-il)pro- pil)carbamato de terc-butila (6% de produção) como um sólido incolor. Rt 2,15 min (HPLC acídica); m/z 272 (35Cl M+H)+ (ES+). 1H RMN (4:1 mistura de rotâmeros) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 1,85 - 1,57 (m, 2H), 1,37 (s, 9H, maior), 1,22 (s, 9H, menor), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Grignard N-(6-(2-Hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC172
[00434] Uma solução de 6-(ciclopropanossulfonamido)pirazina-2- carboxilato de metila INTC170 (3,00 g, 11,7 mmol) em THF (30 mL) foi resfriada para 0 °C em seguida MeMgBr (3,0 M em Et2O) (18 mL, 54,0 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 min, em seguida a mistura de reação foi aquecida para RT. A mistura de reação foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação foi aquecida para 40 °C du- rante mais 24 horas. A mistura de reação foi resfriada com um banho de gelo e HCl a 1M (aq, 60 mL) foi adicionada cuidadosamente. A aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 500 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em sílica (10 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer N-(6-(2-hidroxi- propan-2-il)pirazin-2-il)ciclopropanossulfonamida (340 mg, 1,30 mmol,
11% de produção) como uma goma marrom. Rt 0,24 min (UPLC, ací- dica 2); m/z 258 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,14 - 1,02 (m, 4H). Ritter 2-Cloro-N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)ace- tamida INTC173
[00435] Uma mistura de N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)ciclo- propanossulfonamida INTC172 (330 mg, 1,28 mmol) e 2-cloroace- tonitrila (0,65 mL, 10,3 mmol) em AcOH (0,75 mL, 13,1 mmol) foi res- friada em um banho gelado antes de H2SO4 (0,82 mL, 15,4 mmol) ser adicionado gota a gota. A reação foi em seguida aquecida para 50 °C e agitada durante 18 horas. A solução foi vertida em água gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL), as fases orgânicas foram com- binadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em sílica (2 g).
[00436] O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-cloro -N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)acetamida (100 mg, 0,294 mmol, 19% de produção) como uma goma amarela. Rt 0,98 min (HPLC acídica); m/z 333 (35Cl M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,14 - 1,03 (m, 4H). Remoção de Boc N-(6-(1-Aminopropil)pirazin-2-il)ciclopropanossulfonamida.HCl INTC174
[00437] Preparado como para INTC156 usando (1-(6-(ciclopropa-
nossulfonamido)pirazin-2-il)propil)carbamato de terc-butila INTC171 para fornecer N-(6-(1-aminopropil)pirazin-2-il)ciclopropanossulfona- mida, HCl (85 mg, 0,276 mmol, 42% de produção) como um sólido in- color. Rt 0,58 min (HPLC básica); m/z 257 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ11,25 (s, 1H), 8,77 - 8,66 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 2,09 - 1,83 (m, 2H), 1,20 - 0,99 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Desproteção de tioureia N-(6-(2-Aminopropan-2-il)pirazin-2-il)ciclopropanossulfonamida INTC175
[00438] Uma suspensão de 2-cloro-N-(2-(6-(ciclopropanossulfona- mido)pirazin-2-il)propan-2-il)acetamida (100 mg, 0,30 mmol) INTC173 em EtOH (1,3 mL) foi tratada com tioureia (23 mg, 0,302 mmol) segui- do por AcOH (0,35 mL, 6,11 mmol), em seguida aquecida para refluxo durante 1 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para RT, em se- guida concentrada em vácuo. Esta foi em seguida tratada cuidadosa- mente com NH3 a 0,7M em MeOH (5 mL) e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 0 a 25% de MeCN/bicarbonato de amônio a 10 mM) para fornecer N- (6-(2-aminopropan-2-il)pirazin-2-il)ciclopropanossulfonamida (63 mg, 0,23 mmol, 78% de produção) como um sólido incolor. Rt 0,37 min (HPLC básica); m/z 257 (M+H)+ (ES+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 1H), 1,53 (s, 6H), 0,91 - 0,77 (m, 2H), 0,77 - 0,66 (m, 2H), 3 x Hs permutável não observado. Preparação de intermediário de amina Método E: acoplamento Suzuki de halo anilinas com boronatos heteroaromáticos
[00439] Uma solução de Ar1-X (1 eq) e Ar2-Z (1 eq) no solvente (3 volumes) e base (2,5 eq) foi desgaseificada (N2, 5 min) e aquecida pa- ra 40 °C, sob a qual o catalisador de Pd (3 % em mol) foi adicionado e a mistura de reação também desgaseificada (N2, 5 min) antes de ser aquecida para 90 °C durante 90 min. A mistura de reação foi deixada resfriar para RT. Em geral, o composto desejado foi purificado por cromatografia de coluna. Método F: Acoplamento Suzuki de haletos heteroaromáticos com boronatos de anilina
[00440] Catalisador de Pd (5 % em mol) foi adicionado a uma solu- ção desgaseificada (N2, 5 min) de Ar1-X (1 eq), Ar2-Z (1 eq) e base (3 eq, 6,85 mmol) em solvente (3 volumes). A solução foi em seguida desgaseificada também (N2, 5 min), e em seguida aquecida para 90 °C durante 2 horas, em seguida deixada resfriar para RT. Em geral, o composto desejado foi purificado por cromatografia de coluna.
Método G: Formação telescópica de boronato e acoplamento Su- zuki
[00441] Bispina (1,1 eq) e KOAc (4 eq) foram adicionados ao Ar1- Hal (1 eq) em dioxano (5 volumes). A reação foi aquecida para 60 °C e desgaseificada (N2, 5 min). PdCl2(dppf) (5 % em mol) foi adicionado à mistura reacional e a temperatura foi aumentada para 90 °C durante 1 hr. A mistura de reação foi em seguida resfriada para RT e uma solu- ção de Ar2-Hal (1 eq) em dioxano (3 volumes) foi adicionada, seguido por uma solução de K2CO3 (4 eq) em água (2 volumes). A temperatura foi em seguida aumentada para 90 °C durante 18 horas. A reação foi resfriada para RT, uma preparação aquosa foi realizada e o composto cru foi purificado por cromatografia de fase normal.
Anilinas Tabela 14: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com os métodos E, F ou G. INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD1 4-(6-metoxipirazin-2-il)anilina Método F, [HPLC básica], 202, 8,61 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 – 7,75 Pd(PPh3)4, NaHCO3, MeCN (1,63). (m, 2H), 6,75 – 6,54 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
INTD2 5-(6-(trifluorometil)pirazin-2- Método F, [UPLC acídica], 241, 9.52 - 9.41 (m, 1H), 8,95 (t, J = 0,6 Hz, Pd(PPh3)4, NaHCO3, EtOH, il)piridin-2-amina (0,52). 1H), 8,81 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,16 tolueno 212/362 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H).
INTD3 3-(4-aminofenil)-5-(difluoro- Método E, [UPLC básica], 237, 8,74 - 8,66 (m, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano l3-metóxi)piridina (1,05). 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,61 - 7,15 (m, 1H), 6,72 - 6,58 (m, 2H), 5,44 (s, 2H).
INTD4 4-(5-etoxipiridin-3-il)anilina Método F, [UPLC básica], 215, 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (1,05). Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 6,70 - 6,62 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD5 5-(4-aminofenil) Método E, [UPLC básica], 196, 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,91 - 8,79 (m, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano nicotinonitrila (0,89). 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 6,73 - 6,57 (m, 2H), 5,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H).
INTD6 4-(5-fluoropiridin-3-il)anilina Método E, [HPLC básica], 189, 8,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,7 PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (1,53). Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 10,9, 2,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 6,71 - 6,63 (m, 2H), 5,44 (s, 2H).
213/362 INTD7 4-(5-(trifluorometil)piridin-3- Método E, [UPLC básica], 239, 9.15 - 9,06 (m, 1H), 8,82 - 8,72 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano il)anilina (1,21). 8,30 - 8,23 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 6,74 - 6,64 (m, 2H), 5,50 (s, 2H).
INTD8 4-(5-cloropiridin-3-il)anilina Método E, [UPLC básica], 205, 8,79 - 8,74 (m, 1H), 8,49 - 8,39 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (1,11). 8,10 - 7,98 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 6,72 - 6,61 (m, 2H), 5,45 (s, 2H).
INTD9 4-(6-metilpiridin-3-il)anilina Método E, [HPLC básica], 185, 8,63 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J Pd 170, K3PO4, dioxano (1,43). = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (dt, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD10 4-(5-metilpiridin-3-il)anilina Método E, [HPLC básica], 185, 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = Pd 170, K3PO4, dioxano (1,47). 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 6,72 - 6,52 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,33 (d, J = 0,8 Hz, 3H). INTD11 4-(5-isopropoxipiridin-3- Método F, [UPLC básica], 229, 8,41 - 8,30 (m, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano il)anilina (1,15). 7,48 - 7,35 (m, 3H), 6,72 - 6,59 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,86 - 4,69 (m, 1H), 1,37 - 1,23 (m, 6H).
214/362 INTD12 2-fluoro-4-(5- Método F, [UPLC básica], 247, 8,42 - 8,34 (m, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano isopropoxipiridin-3-il)anilina (1,25). 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,90 - 4,75 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 6H).
INTD13 4-(5-cloropiridin-3-il)-2- Método E, [HPLC básica], 223, 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano fluoroanilina (1,9). Hz, 1H), 8,14 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 13,0, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9.5, 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD14 2-fluoro-4-(5-(2,2,2-trifluoro Método F, [UPLC básica], 287, 8,61 - 8,50 (m, 1H), 8,31 - 8,22 (m, 1H), PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano etóxi)piridin-3-il)anilina (1,26). 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 6,93 - 6,75 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,01 - 4,88 (m, 2H).
INTD15 4-(5-(2,2,2-trifluoro Método F, [UPLC básica], 269, 8,55 - 8,41 (m, 1H), 8,29 - 8,13 (m, 1H), PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano etóxi)piridin-3-il)anilina (1,18). 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 6,73 - 6,61 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,02 - 4,82 (m, 2H).
215/362 INTD16 5'-etóxi-[3,3'-bipiridin]-6- Método F, [UPLC básica], 216, 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,5 PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (0,88). Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = amina 2,7, 1,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). INTD17 5'-(2,2,2-trifluoroetóxi)-[3,3'- Método F, [UPLC básica], 270, 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,41 - 8,34 (m, 1H), PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano bipiridin]-6-amina (1,00). 8,32 - 8,23 (m, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 1H),
6.22 (s, 2H), 5,03 - 4,87 (m, 2H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD18 4-(6-etoxipirazin-2-il)anilina Método F, [HPLC básica], 216, 8,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, Pd(PPh3)4, NaHCO3, MeCN (1,78). 2H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). INTD19 4-(6-(trifluorometil)pirazin-2- Método F, [HPLC acídica], 240, 9.40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,99 - 7,89 (m, Pd(PPh3)4, NaHCO3, MeCN il)anilina (1,92). 2H), 6,74 - 6,66 (m, 2H), 5,83 (s, 2H).
216/362 INTD20 4-(6-isopropoxipirazin-2- Método F, [UPLC básica], 230, 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 - 7,73 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano il)anilina (1,31). 2H), 6,73 - 6,56 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,45 - 5,27 (m, 1H), 1,47 - 1,25 (m, 6H).
INTD21 4-(6-ciclopropoxipirazin-2- Método F, [HPLC básica], 228, 8,19 - 8,02 (m, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 1H), PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano il)anilina (1,83). 7,40 - 7,22 (m, 2H), 6.21 - 5,99 (m, 2H), 5,09-4,99 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 1H), 0,37 - 0,09 (m, 4H).
INTD22 4-(6-cloropirazin-2-il)anilina Método F, [HPLC básica], 206, 9,06 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,6 PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano (1,75). Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 6,73 - 6,62 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD23 2-fluoro-4-(pirazin-2-il)anilina Método F, [UPLC básica], 190, 9.12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (0,84). 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,71 (m, 2H), 6,87 (dd, J =
9.3, 8,4 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H). INTD24 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método F, [UPLC básica], 234, 8,66 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 - 7,63 (m, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano fluoroanilina (1,31). 2H), 6,93 - 6,75 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,54 - 4,34 (m, 2H), 1,47 - 1,29 (m, 3H).
217/362 INTD25 2-fluoro-4-(6-(trifluorometil) Método F, [HPLC básica], 258, 9.46 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,88 (dd, J = PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano pirazin-2-il)anilina (2,13). 13,1, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H).
INTD26 4-(6-cloropirazin-2-il)-2- Método F, [UPLC básica], 220, 9,06 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,84 - 7,65 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano metilanilina (1,24). 2H), 6,78 - 6,63 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
INTD27 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método F, [UPLC básica], 230, 8,60 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 - 7,63 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano metilanilina (1,27). 2H), 6,75 - 6,61 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,51 - 4,33 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,45 - 1,31 (m, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD28 2-fluoro-4-(6-(2,2,2- Método F, [UPLC básica], 288, 8,82 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano trifluoroetóxi)pirazin-2- (1,38). 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, il)anilina 1H), 5.72 (s, 2H), 5,23 - 5,09 (m, 2H).
INTD29 4-(6-(2,2,2-trifluoroetóxi) pi- Método F, [UPLC básica], 270, 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 - 7,84 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano razin-2-il)anilina (1,31). 2H), 6,73 - 6,58 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 5,22 - 5,04 (m, 2H).
218/362 INTD30 5-(6-ciclopropoxipirazin-2- Método F, [UPLC básica], 229, 8,81 - 8,64 (m, 2H), 8,18 - 8,00 (m, 2H), Pd(PPh3)4, Na2CO3, Tolueno, il)piridin-2-amina (0,98). 6,55 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 6,44 (s, EtOH 2H), 4,37 (tt, J = 6.2, 3,0 Hz, 1H), 0,94 - 0,69 (m, 4H).
INTD31 5-(6-etoxipirazin-2-il)-3- Método F, [HPLC básica], 235, 8,72 (s, 1H), 8,62 - 8,57 (m, 1H), 8,12 (s, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano fluoropiridin-2-amina (1,73). 1H), 8,04 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD32 5-(6-isopropoxipirazin-2- Método F, [UPLC básica], 232, 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), Pd(PPh3)4, il)piridin-2-amina (1,09). 8,07 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,02 (s, Na2CO3, dioxano 1H), 6,55 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,44 - 5,28 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H). INTD33 5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2- Método F, 8,70 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,64 (s, PdCl2(dppf), Cs2CO3, dioxano amina [UPLC, básica], 217, (0,98). 1H), 8,10 - 8,06 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
219/362 INTD34 2-metil-4-(6- Método F, [HPLC acídica], 254 9.40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,89 - 7,78 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano (trifluorometil)pirazin-2- (2,14). 2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,60 (s, il)anilina 2H), 2,15 (s, 3H).
INTD35 2-fluoro-4-(6- Método F, [UPLC básica], 248 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 - 7,63 (m, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano isopropoxipirazin-2-il)anilina (1,41). 2H), 6,92 - 6,80 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,45 - 5,28 (m, 1H), 1,46 - 1,24 (m, 6H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD36 4-(6-etoxipirazin-2-il)-5- Método G, [UPLC básica], 248 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, fluoro-2-metilanilina (1,36). 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = then 14,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,43 (q, J = (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 7,0 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). INTD37 4-(6-etoxipirazin-2-il)-5- Método G, [UPLC básica], 264 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, fluoro-2-metoxianilina (1,37). 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = então 13,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,45 (q, J = (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0
220/362 Hz, 3H). INTD38 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2,3- Método G, [UPLC básica], 244 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,02 (d, J = (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, dimetilanilina (1,28). 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), então 5,11 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). INTD39 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método G, [HPLC acídica], 248 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,24 (d, J = (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, fluoro-5-metilanilina (2,41). 12,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), então 5,44 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 2,32 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD40 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2,5- Método G, [HPLC acídica], 244 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, dimetilanilina (2,22). 6,53 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (q, J = então 7,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
INTD41 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2,6- Método G, [HPLC acídica], 252 8,73 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (dd, J = (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, difluoroanilina (2,41). 8,0, 2,5 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,46 (q, J então = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 221/362 INTD42 3'-etóxi-[1,1'-bifenil]-4-amina Método F, [UPLC básica], 214 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (1,39). 7,09 (ddd, J = 7,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,1, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H) INTD43 4-(pirazin-2-il)anilina Método F, [UPLC acídica], 172 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (0,56). 2,5, 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 - 7,77 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 5,61 (s, 2H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD44 5'-(trifluorometil)-[3,3'- Método F, [HPLC básica], 240 9.13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano bipiridin]-6-amina (1,59). 2,1, 1,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H). INTD45 4-(5-metoxipiridin-3-il)anilina Método E [UPLC acídica], 201 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (0,91). Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 6,71 - 6,62 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
222/362 INTD46 2-fluoro-4-(6-metoxipirazin-2- Método F, [UPLC básica], 220 8,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (dd, J = PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano il)anilina (1,20). 13,1, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
INTD47 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método F, [HPLC básica], 246 8,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 - 7,78 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano (trifluorometóxi)anilina (1,99). 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD48 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método F, [HPLC básica], 300 8,67 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 - 7,46 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano metoxianilina (2,38). 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD49 2-cloro-4-(6-etoxipirazin-2- Método F, [HPLC básica], 250 8,66 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 0,5 PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano il)anilina (2,26). Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 223/362 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD50 2-fluoro-4-(piridin-3-il)anilina Método E, [UPLC básica], 189 8,82 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano (0,90). = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 13,0, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,0, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9.5, 8,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). INTD51 2-amino-5-(6-etoxipirazin-2- Método G, [HPLC básica], 241 8,70 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (i) PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, il)benzonitrila (1,99). 8,13 - 8,06 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, então 1H), 6,52 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD52 4-(6-(prop-1-en-2-il)pirazin-2- Método F, Usando INTD60 [HPLC 8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano il)anilina básica], 212, (1,93). 2H), 6,69 - 6,65 (m, 2H), 6,09 - 6,07 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,45 - 5,43 (m, 1H), 2,22 - 2,21 (m, 3H).
INTD53 6-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-3- Método E, [HPLC básica], 217, 8,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 - 7,97 (m, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano amina (1,60). 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
224/362 INTD54 5-(6-ciclopropilpirazin-2- Método F, 8,82 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano il)piridin-2-amina Nenhum dado de LCMS 8,41 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,22 – 2,15 (m, 1H), 1,07 – 1,01 (m, 4H).
INTD55 4-(6-ciclopropilpirazin-2-il)-2- Método F, 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (dd, J = PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano fluoroanilina Nenhum dado de LCMS 13,2, 1,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,87 6,82 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,07 - 0,94 (m, 4H).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN Catalisador, Base, Solvente + LCMS], m/z (M+H) , (Rt/min) (DMSO-d6 a menos que estabelecido) INTD56 6-(4-aminofenil)-N,N- Método F, [UPLC básica], 215, 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano dimetilpirazin-2-amina (1,02). 2H), 6,67 - 6,60 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,11 (s, 6H).
INTD57 5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6- Método E, [HPLC acídica], 205, 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano amina (0,48). Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 – 8,13 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 225/362 1H), 6,54 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H). INTD58 5-(6-etoxipirazin-2-il)-3- Método G, 8,64 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (i)PdCl2(dppf), KOAc, dioxano, metilpiridin-2-amina [UPLC acídica], 231, (1,07). 8,06 (s, 1H), 7,96 – 7,94 (m, 1H), 6.21 então (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,12 (s, (ii)PdCl2(dppf), K2CO3, dioxano 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
INTD59 5-(6-(2,2,2-trifluoroetóxi) pi- Método F, [UPLC básica], 271, 8,84 - 8,80 (m, 1H), 8,79 - 8,75 (m, 1H), PdCl2(dppf), K3PO4, dioxano razin-2-il)piridin-2-amina (1,11). 8,30 - 8,23 (m, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 6,62 - 6,52 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,23 - 5,06 (m, 2H).
2-Cloro-6-(prop-1-en-2-il)pirazina INTD60
[00442] Uma solução de 2,6-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,13 g, 6,72 mmol) em dioxano (60 mL) foi tratada com K2CO3 a 2M (aq, 8,4 mL, 16,8 mmol) em seguida desgaseificada (N2, 5 min) e aquecida para 40 ˚C. Aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (274 mg, 0,336 mmol) foi adicionado e a mistura também desgaseificada (N2, 5 min) antes da reação ser aquecida para 70 ˚C durante 1 hr. A reação foi deixada resfriar para RT em seguida tratada com HCl a 1M (aq, 40 mL) e EtOAc (40 mL). Esta foi passada através de celite, as fases foram separadas e a fase aquosa foi também extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgâni- cas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em sílica (4 g). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0-15% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-cloro-6- (prop-1-en-2-il)pirazina (1,0 g, 3,75 mmol, 56% de produção) como uma goma marrom; Rt 1,96 min (HPLC acídica); m/z nenhuma obser- vada. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 6,11 - 6,08 (m, 1H), 5,55 - 5,52 (m, 1H), 2,16 - 2,14 (m, 3H). 5-(6-(Prop-1-en-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-amina INTD61
[00443] Uma solução de 2-cloro-6-(prop-1-en-2-il)pirazina INTD60 (1 g, 3,75 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-amina (1,65 g, 7,50 mmol) em dioxano (60 mL) foi tratada com K2CO3 a 2M (aq, 7,5 mL, 15,00 mmol) em seguida desgaseificada (N2, 5 min) e aquecidos para 40 ˚C. Aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (0,306 g,
0,375 mmol) foi adicionado e a mistura também desgaseificada (N2, 5 min) e a reação foi aquecida para 70 ˚C durante 1 hr. A reação foi dei- xada resfriar para RT em seguida concentrada (para aprox. 10 mL). Esta foi em seguida tratada com HCl a 1M (aq, 37,5 mL) e EtOAc (40 mL) e filtrada sobre celite eluindo com EtOAc (50 mL). As fases foram divididas e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi em segui- da levada para o pH 10 pela adição de Na2CO3 sólido e em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combina- das, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em sílica (5 g) e o produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 30 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 5-(6-(prop-1-en-2- il)pirazin-2-il)piridin-2-amina (320 mg, 1,43 mmol, 38% de produção) como um sólido off-white; Rt 0,98min (HPLC acídica); m/z 213 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,78 - 8,75 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,12 – 6,09 (m, 1H), 5,48 – 5,45 (m, 1H), 2,23 (s, 3H). 4-(6-Isopropilpirazin-2-il)anilina INTD62
[00444] Uma solução de 4-(6-(prop-1-en-2-il)pirazin-2-il)anilina INTD52 (380 mg, 1,44 mmol) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada usando o instrumento de hidrogenação de fluxo H-Cube (10% de Pd/C, 30x4 mm, Hidrogênio total, 25 °C, 1 mL/min). A mistura de rea- ção foi concentrada para fornecer 4-(6-isopropilpirazin-2-il)anilina (296 mg, 1,37 mmol, 95% de produção) como um óleo laranja; Rt 1,74 min (HPLC básica); m/z 214 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 6,68 - 6,63 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,08 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
2-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina INTD63
[00445] A uma solução de 2-bromo-6-metoxipirazina (500 mg, 2,65 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foram sucessivamente adicionados bispina (739 mg, 2,91 mmol) e KOAc (1,04 g, 10,58 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada (N2), e aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (108 mg, 0,132 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 110 °C durante 2,5 horas. A mistura foi resfriada para RT, filtrada através de celite e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/iso- hexano). O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com água (3 x 10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer 2-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazina (281 mg, 0,845 mmol, 32% de produção) como um sólido estanho claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). Método K: Acoplamento Suzuki
[00446] Uma solução de ácido borônico (1 eq), haleto de arila (1,05 eq.) e Cs2CO3 (3 eq.) em uma mistura de dioxano (40 volumes) e água (6 volumes) foi desgaseificada (N2, 5 min). PdCl2(dppf).CH2Cl2 (5 % em mol) foi adicionado e a reação foi também desgaseificada (N2) an- tes de ser aquecida para 90 ˚C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite antes de uma preparação aquosa ser reali- zada, seguida por purificação por cromatografia de fase normal.
Tabela 15: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método K. Todos os haletos de arila são comercialmente disponíveis. INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) INTD64 4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzoato de terc-butila Usando Ar2Br, [HPLC acídica], 324 9,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 2,2, 1,0 (2,78). Hz, 1H), 8,61 - 8,41 (m, 1H), 8,22 - 7,83 (m, 4H), 1,58 (s, 9H).
INTD65 4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)benzoato de terc-butila Usando Ar2Cl, [HPLC acídica], no 9,70 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,40 - 8,30 (m, 2H), ionisation (2,83). 8,12 - 8,03 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).
229/362 INTD66 4-(5-cloropiridin-3-il)benzoato de metila Usando Ar2Cl, [HPLC acídica], 247 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 35 Cl isótopo, (2,20). 8,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 8,00 - 7,89 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
INTD67 2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzoato de Usando Ar2Cl Nenhuma 1H RMN registrada. metila [HPLC acídica], 300 (2,30).
INTD68 4-(5-cloropiridin-3-il)-2-fluorobenzoato de metila Usando Ar2Br Nenhuma 1H RMN registrada. 35 [HPLC acídica], 266 isótopo Cl (2,20).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) INTD69 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metila Usando Ar2Cl, 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), [UPLC acídica], 277 (1,53). 8,04 - 8,00 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD70 2-fluoro-4-(6-isopropoxipirazin-2-il)benzoato de metila Usando Ar2Cl, 8,91 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 - 7,94 (m, 3H), [UPLC acídica], 291 (1,63). 5,43 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
230/362 INTD71 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzoato de Usando Ar2Cl, 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 - 8,52 (m, 2H), metila [UPLC acídica], 327 (2,59) 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD72 4-(6-isopropoxipirazin-2-il)benzoato de terc-butila Usando Ar2Cl, [UPLC acídica], 315 8,86 (s, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 3H), 8,06 - 8,02 (m, (1,97). 2H), 5,41 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
INTD73 4-(6-etoxipirazin-2-il)benzoato de terc-butila Usando Ar2Cl, 8,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 2H), [HPLC acídica], 301 (2,89). 8,06 - 7,98 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Método L: Desproteção de éster com TFA
[00447] Uma solução do éster (1 eq) em DCM (20 volumes) foi tra- tada com TFA (10 eq.) e agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada e azeotropada com MeOH e MeCN. Nenhuma outra purificação foi realizada. Método M: Desproteção de éster com base
[00448] Uma solução do éster (1 eq) em uma mistura de THF/MeOH (4/1 volumes) foi tratada com LiOH (2,2-6 eq.) e agitada entre RT e 50 °C durante entre 3 horas e 18 horas. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo, em seguida acidificados com HCl a 1 M e extraí- dos com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Os produtos foram usados direta- mente na etapa seguinte sem outra purificação realizada. Método N: Formação de sal de potássio
[00449] Uma solução do éster (1 eq.) em THF (4 volumes) foi trata- da com TMSOK (1 eq.) e agitada em RT durante 2 horas antes das misturas de reações serem filtradas e lavadas com iso-hexanos. Os produtos foram usados diretamente na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação realizada.
Tabela 16: Os seguintes intermediários foram feitos de acordo com o Método L-N. INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) INTD74 Ácido 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzoico Método M, Usando INTD69, [HPLC 13,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,12 - 8,03 acídica], 263 (2,07). (m, 2H), 8,03 - 7,92 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
INTD75 Ácido 4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)benzoico Método L, Usando INTD65, [UPLC 13,25 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,42 - 8,20 acídica], 269 (1,33). (m, 2H), 8,20 - 8,00 (m, 2H).
232/362 INTD76 4-(5-cloropiridin-3-il)-2-fluorobenzoato de potássio Método N, Usando INTD68, [HPLC 8,91 - 8,85 (m, 1H), 8,63 - 8,54 (m, 1H), 8,30 - 8,20 acídica], 251 isótopo 35Cl, ioniza-se (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H). como ácido livre, (1,88).
INTD77 Ácido 4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzoico Método L, Usando INTD64, [HPLC 13,12 (s, 1H), 9,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = acídica], 268 (2,01). 2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 8,04 - 7,86 (m, 2H).
INTD78 2-fluoro-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzoato de Método N, 9,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 potássio Usando INTD67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 -7,45 (m, 3H). [HPLC acídica], 286 ioniza-se como o ácido livre , (2,01).
INTD Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN LCMS], m/z (M+H)+, (Rt/min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) INTD79 4-(5-cloropiridin-3-il)benzoato de potássio Método N, 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 Usando INTD66, [UPLC acídica], (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,72 - 7,55 35 234 isótopo Cl, ioniza-se como (m, 2H). ácido livre, (1,18).
INTD80 Ácido 4-(6-etoxipirazin-2-il)-2- Método M, Usando INTD71, 13,75 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,52 - 8,46 (m, 2H), 8,35 (trifluorometil)benzoico [UPLC acídica], 313 (2,30) (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
233/362 INTD81 Ácido 2-fluoro-4-(6-isopropoxipirazin-2-il)benzoico Método M, Usando INTD70, [HPLC 13,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 - 7,87 acídica], 277 (2,24). (m, 3H), 5,43 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
INTD82 Ácido 4-(6-isopropoxipirazin-2-il)benzoico Método L, Usando INTD72, [UPLC 13,13 (s, 1H) 8,87 (s, 1H), 8,27 - 8,20 (m, 3H), 8,09 - acídica], 259 (1,40). 8,05 (m, 2H), 5,43 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
INTD83 Ácido 4-(6-etoxipirazin-2-il)benzoico Método L, Usando INTD73, [UPLC 13,15 (v. br. s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,29 - acídica], 245 (1,29) 8,22 (m, 2H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(5-(6-Etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)metanol INTD84
[00450] Uma suspensão de (5-bromopiridin-2-il)metanol (1,00 g, 5,32 mmol), Bispin (1,5 g, 5,91 mmol) e KOAc (1,6 g, 16,0 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida para 30 °C em seguida desgaseificada (N2). PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,217 g, 0,266 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para 40 °C sob a qual 2-cloro-6-etoxipirazina (900 mg, 5,68 mmol), Cs2CO3 (3,47 g, 10,6 mmol) e água (5 mL) foram adi- cionados. A mistura foi desgaseificada (N2), em seguida PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (0,217 g, 0,266 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente desgaseificada (N2). A mistura de reação foi em seguida aquecidoa para 90 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada (pa- ra aprox. 5 mL) em seguida apreendida com água (20 mL) e EtOAc (50 mL) e passada através de celite, eluindo com EtOAc (20 mL). As fases foram em seguida diluídas com água (20 mL) e divididas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em sílica (5 g). O produto cru foi purificado por cromato- grafia on silica (cartucho de 40 g, 0-100% de EtOAc/iso-hexanos) para fornecer (5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)metanol (675 mg, 2,86 mmol, 54% de produção) como um sólido marrom. Rt 1,24 min (HPLC, acídi- ca); m/z 232 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 - 9,09 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 5-(6-Etoxipirazin-2-il)picolinaldeído INTD85
[00451] Uma solução de (5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)metanol
INTD84 (375 mg, 3,18 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi tratada com dióxi- do de manganês (3 g, 34,5 mmol). A reação foi agitada durante 4 ho- ras em RT em seguida filtrada através de celite e concentrada em síli- ca (4 g). O produto cru foi purificado por cromatografia on silica (cartu- cho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexanos) para fornecer 5-(6- etoxipirazin-2-il)picolinaldeído (309 mg, 1,32 mmol, 42% de produção) como um sólido incolor. Rt 1,85 min (HPLC, acídica); m/z 230 (M+H) + (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9.55 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,73 (ddd, J = 8,1, 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 4,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Ácido 5-(6-etoxipirazin-2-il)picolínico INTD86
[00452] Uma solução de 5-(6-etoxipirazin-2-il)picolinaldeído INTD85 (302 mg, 1,32 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com oxona (1,02 g, 1,66 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 4 dias. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e filtrada. O filtrado foi em seguida apreendido em EtOAc (10 mL) e aquecido para 40 °C para fornecer uma suspensão de fluxo livre. Este foi em seguida tratado go- ta a gota com iso-hexanos (10 mL), resfriado para RT e filtrado para fornecer ácido 5-(6-etoxipirazin-2-il)picolínico (240 mg, 0,93 mmol, 71% de produção) como um sólido incolor. Rt 1,45 min (HPLC, acídi- ca); m/z 246 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,46 - 9.38 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparação de Exemplos Formação de Amida Método 1: Acoplamento de amida usando HATU
[00453] A uma suspensão agitada do ácido ou do sal de potássio (1 eq, X= H ou K) e DIPEA (6 eq) em DMF (15 vol), a anilina (1 eq) e HATU (1,5 eq) foram adicionados. A reação foi agitada em RT durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. MeOH e NaOH a 2M (aq) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 min, em se- guida concentrada em vácuo. A fase aquosa acidificada para o pH 6 com HCl a 1M (aq) e o produto extraído em DCM. Os orgânicos foram combinados, secados (separador de fase) e concentrada em vácuo.
[00454] O produto cru foi purificado por cromatografia de fase re- versa ou mormal ou uma combinação de ambos. N-(4-(5-Cloropiridin-3-il)fenil)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)butanamida P1
[00455] 4-(5-cloropiridin-3-il)anilina INTD8 (0,117 g, 0,573 mmol) e HATU (0,327 g, 0,859 mmol) foram adicionados a uma suspensão agi- tada de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de po- tássio INTC37 (0,265 g, 0,573 mmol) e DIPEA (0,60 mL, 3,44 mmol) em DMF (6 mL). A reação foi agitada em RT 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O material cru foi dissolvido em MeOH (20 mL) e NaOH a 2M (aq) (20 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada duran- te 30 min, em seguida concentrada em vácuo. A fase aquosa acidifi-
cada para o pH 6 com HCl a 1M (aq) (40 mL) e o produto extraído em DCM (3 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secados (separa- dor de fase) e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-100% de EtOAc/iso- hexano) seguido por cromatografia em RP Flash C18 (5 a 75% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer N-(4-(5-cloropiridin- 3-il)fenil)-2-(2 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida (0,158 g, 0,318 mmol, 56% de produção) como um sólido branco. Rt 1,36 min; m/z 472 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 8,22 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 4H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,16 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,84 (m, 5H). Método 2: Acoplamento de amida mediado por AlMe3 a partir de éster
[00456] A uma solução resfriada com gelo de anilina (2 eq) em tolu- eno (40 volumes) foi adicionado AlMe3 (2,0 M em heptano, 2 eq). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 5 min, em seguida em RT durante 10 mins. A esta solução foi adicionado éster (1 eq) em uma porção e a mistura resultante aquecida e agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado e cui- dadosamente extinta com MeOH (10 volumes). Após agitar durante 20 min, a mistura foi diluída em uma mistura de DCM/MeOH (10 volu- mes), filtrada através de celite e o filtrado concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa ou mormal. 1-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)ciclopentanocarboxamida P2
[00457] A uma solução resfriada com gelo de 4-(6-etoxipirazin-2- il)anilina INTD18 (0,099 g, 0,461 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicio- nado AlMe3 (2,0 M em tolueno) (0,307 mL, 0,615 mmol). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 5 min, em seguida em RT durante 20 mins.
A esta solução foi adicionado 1-(2-(ciclopropanossulfona- mido)pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxilato de metila INTC29 (0,1 g, 0,307 mmol) em uma porção e a mistura resultante aquecida e agitada a 100°C durante 3 h sob N2. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com MeOH (2 mL). Após agitar durante 20 min, a mistura foi diluída em MeOH (50 mL), filtrada através de celite (5 g) e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O produto cru foi purificado por cromatografia on RP Flash C18 (25-75% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipi- razin-2-il)fenil)ciclopentanocarboxamida (0,053 g, 0,099 mmol, 32% de produção) como um sólido branco.
Rt 1,59 min (UPLC, acídica); m/z 509 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,62 - 8,46 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 2H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,17 - 6,96 (m, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 2H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,82 - 1,60 (m, 4H), 1,46 - 1,34 (m, 3H), 1,12 - 0,99 (m, 2H), 0,95 - 0,80 (m, 2H). 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- il)fenil)-2-metilpropanamida P3
[00458] 4-(6-Metoxipirazin-2-il)anilina INTD1 (101 mg, 0,501 mmol) foi adicionada a uma solução resfriada com gelo de AlMe3 (2M em heptano) (0,33 mL, 0,668 mmol) em tolueno (4 mL). A mistura foi agi- tada nesta temperatura durante 5 min, em seguida em RT durante 10 min. 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila INTC21 (100 mg, 0,334 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante aquecida a 100°C durante 2 horas.
A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado e cuidadosamente extinta com MeOH (10 mL). Após agitar durante 20 min, a mistura foi diluída com uma mistura de DCM/MeOH (10 mL, 1:1), filtrada através de celite e o solvente removido para fornecer um óleo laranja.
O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida (37 mg, 0,077 mmol, 23% de produção) como um sólido bege claro.
Rt 2,03 min (HPLC acídica); m/z 469 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,74 (m, 2H). 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(5-(trifluoro- metil)piridin-3-il)fenil)propanamida P4
[00459] A uma solução resfriada com gelo de 4-(5-(trifluorometil) piridin-3-il)anilina INTD7 (0,119 g, 0,501 mmol) em tolueno (4 mL) e THF (2 mL) foi adicionado AlMe3 (2,0 M em heptano) (0,334 mL, 0,668 mmol). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 5 min, em se- guida em RT durante 10 min. A esta solução foi adicionado 2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metilpropanoato de metila INTC21 (0,1 g, 0,334 mmol) em uma porção e a mistura resultante agi- tada e aquecida a 80°C durante 2 horas em um vaso selado. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado e cuidadosamente extinta com MeOH. Após agitar durante 20 min, a mistura foi diluída em uma mistura de DCM/MeOH, filtrada através de celite e o filtrado concen- trado em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (5 a 75% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para for- necer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(5- (trifluorometil)-piridin-3-il)fenil)propanamida (0,109 g, 0,205 mmol, 61% de produção) como um sólido branco. Rt 2,17 (HPLC acídica); m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9,28 - 9.11 (m, 1H), 8,98 - 8,84 (m, 1H), 8,68 - 8,54 (m, 1H), 8,50 - 8,37 (m, 1H), 7,95 - 7,71 (m, 4H), 7,28 - 7,12 (m, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,13 - 0,95 (m, 2H), 0,91 - 0,69 (m, 2H). 2-Metil-N-(2-metil-4-(6-metilpirazin-2-il)fenil)-2-(2-(metilsulfonamido) pirimidin-4-il)propanamida P5
[00460] A uma solução resfriada com gelo de 4-(6-cloropirazin-2-il)- 2-metilanilina INTD26 (0,549 mmol, 121 mg) em tolueno (2 mL) foi adi- cionado AlMe3 (0,55 mL, 1,098 mmol, 2,0 M em heptano). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 5 min, em seguida em RT durante
10 min. A esta solução foi adicionado 2-metil-2-(2-(metilsulfonamido) pirimidin-4-il)propanoato de metila INTC19 (100 mg, 0,366 mmol) em uma porção e amistura resultante agitada e aquecida a 90 °C durante 2 horas. As reações foram resfriadas para 0 °C, HCl a 1M (5 mL) foi adicionado e os resíduos foram extraídos com EtOAc (2 x 20 mL). O extrato orgânico combinado foi passado através de um separador de fase e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em RP Flash C18 (0 a 100% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-metil-N-(2-metil-4- (6-metilpirazin-2-il)fenil)-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4- il)propanamida (78,9 mg, 0,170 mmol, 47% de produção) como um sólido off-white. Rt 1,74 (HPLC, acídica); m/z 441 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1H), 9,07 - 8,99 (m, 2H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). 4-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida P115
[00461] A uma solução de 5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-amina INTD33 (0,14 g, 0,66 mmol) in toulene (3,0 mL, 28,2 mmol) a 0 °C foi adicionado AlMe3 (0,66 mL, 1,32 mmol, 2,0 M em heptano). A mistura de reação foi agitada durante 5 min a 0 °C, em seguida 10 min em RT. 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxilato de metila INTC53 (0,15 g, 0,44 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi aquecida para 95 °C durante 1 h,
em seguida resfriada para 0 °C. A mistura de reação foi extinta com HCl a 1 M (5 mL) e diluída com EtOAc (10 mL). As fases foram sepa- radas e a aquosa foi extraída usando mais EtOAc (2 x 10 mL). As or- gânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concen- tradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para forne- cer 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- 2-il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida (0,022 g, 0,040 mmol, 9% de produção) como um sólido branco. Rt 1,31 min (UPLC, acídica); m/z 526 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09-1,03 (m, 2H), 0,95-0,84 (m , 2H). Método 2b: Acoplamento de amida mediada por DABALMe3 a par- tir de éster
[00462] A uma solução de éster (1 eq) e anilina (1,5 eq) em tolueno (30 volumes) foi adicionado DABAL-Me3 (1,5 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e extinta por adição cuidadosa de HCl a 1 M (aq, 20 volu- mes). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 volumes). As or- gânicas combinadas foram lavadas com HCl a 1 M (aq, 2 x 10 volu- mes), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa ou mormal.
Método 3: Acoplamento de amida a partir do sal de potássio san- do T3P
[00463] Piridina (10 eq) seguido por T3P (50 % em peso de DMF, 2 eq) foram adicionados a uma solução em agitação de amina (1,1 eq) e 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de potássio (1 eq) em DMF (16 volumes). A reação resultante foi agitada em RT du- rante 24 horas. A mistura de reação crua foi concentrada em vácuo, em seguida diluída com NH4Cl (sat. aq) e extraída com DCM. Os ex- tratos orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e o solvente removido. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa ou mormal. 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2- il)fenil)butanamida P6
[00464] T3P (50 % em peso de DMF) (1,120 mL, 1,546 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-fluoro-4-(pirazin-2-il)anilina INTD23 (154 mg, 0,773 mmol), 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) piri- midin-4-il)butanoato de potássio INTC37 (250 mg, 0,773 mmol) e piri- dina (0,313 mL, 3,87 mmol) em DMF (1 mL). A reação resultante foi agitada em RT durante 18 horas. Água (5 mL) foi adicionada e o preci- pitado recentemente formado filtrado. O produto foi recuperado dissol- vendo-se em DCM (10 mL) e concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (20 a 50% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2-il)fenil)butanamida (32 mg, 0,069 mmol,
9% de produção) como um pó incolor. Rt 1,15 min (UPLC acídica); m/z 457 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 5H). 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(trifluorometil) piridin-3-il)fenil)butanamida P7
[00465] T3P (50 % em peso de DMF) (0,78 mL, 1,082 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-(2-(ciclopropanossulfona- mido)pirimidin-4-il)butanoato de potássio INTC37 (250 mg, 0,541 mmol) e 4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina INTD7 (129 mg, 0,541 mmol) em piridina (0,13 mL, 1,623 mmol) e DMF (3 mL). A reação re- sultante foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura de reação crua foi diluída com NH4Cl saturado (aq) (10 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-10% MeOH em DCM), seguido por cromatografia em RP Flash C18 (15-75% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido) pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)butanamida (19 mg; 0,036 mmol; 7% de produção). Rt 1,44 (UPLC, acídica); m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 - 8,92 (m, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H),
2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 5H). 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)fenil)acetamida P8
[00466] T3P (50 % em peso de DMF) (0,343 mL, 0,474 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-(2-(ciclopropanossulfo- namido)pirimidin-4-il)acetato de potássio INTC39 (100 mg, 0,237 mmol), 4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)anilina INTD19 (56,7 mg, 0,237 mmol) e piridina (0,096 mL, 1,185 mmol) em DMF (1 mL). A reação resultante foi agitada em RT durante 18 horas. Água (5 mL) foi adicio- nada e o precipitado recentemente formado foi filtrado para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0 a 10% de MeOH em DCM) seguido por HPLC preparativa (5 a 95% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-(2- (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(trifluorometil)pirazin- 2-il)fenil)acetamida (10 mg, 0,021 mmol, 9% de produção) como um pó amarelo. Rt 1,31 min (UPLC, acídica); m/z 479 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) observada como mistura de tautômeros δ 12,81 (s, 1H, menor), 11,24 (s, 1H, maior), 10,95 (s, 1H, menor), 10,58 (s, 1H, maior), 10,09 (s, 1H, menor), 9,58 (s, 1H, maior), 9,57 (s, 1H, me- nor), 9,09 (s, 1H, maior), 9,06 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 8,24 - 8,13 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,85 - 7,79 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H, menor), 5,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H, menor), 5,06 (s, 1H, menor), 3,89 (s, 2H, maior), 3,28 - 3,22 (m, 1H, maior), 2,73 - 2,65 (m, 1H, menor), 1,13 - 0,90 (m, 2 x 4H, maior e menor). Método 4: Acoplamento de amida de sal de lítio usando T3P
N-(5-(6-Etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida INTC51
[00467] A uma solução de 2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclo- propano-sulfonamido)pirimidin-4-il)butanoato de lítio INTC50 (0,50 g, 1,17 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C foi adicionada 5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-amina INTD33 (0,30 g, 1,40 mmol) seguida por piridina (0,57 mL, 7,01 mmol) e T3P (50 % em peso de DMF) (1,69 mL, 2,34 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas, em se- guida aquecida para RT durante 20 horas. A mistura de reação foi res- friada para 0 °C e mais T3P (50 % em peso de DMF) (0,5 mL, 0,69 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hr, em seguida RT durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl sat. (aq, 45 mL) e o precipitado resultante foi isolado por filtragem, lavagem com água (2 x 20 mL). O precipitado amarelo resul- tante foi dissolvido em DCM (30 mL) e MeOH (30 mL) e concentrado em silica. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 24 g, 0 a 60% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer N-(5-(6- etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2-(N-(4-metoxibenzil) ciclopro- panossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida (0,274 g, 0,433 mmol, 37% de produção) como um óleo incolor. Rt 1,84 min (UPLC, acídica); m/z 622 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H),
9.10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,88 - 8,81 (m, 2H), 8,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 5,20 - 5,08 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,50 - 2,39 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 - 1,06 (m, 1H),
1,10 - 0,97 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Método 5: Formação de NH-Amida por meio de desproteção e/ou descarboxilação de amida
[00468] A uma solução da amida protegida em DCM, uma mistura de TFA (88 eq) e ácido tríflico (1-6 eq) foram adicionados e a mistura deixada agitar em RT durante 18-36 horas e em seguida concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel ou por cromatografia RP. 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)butanamida P105
[00469] Uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il) -N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-N-(4-metoxibenzil)butanamida INTC46 (0,18 g, 0,299 mmol) em uma mistura de TFA (2 mL, 26,0 mmol) e DCM (2 mL) foi agitada a 25°C durante 18 horas. A reação foi aqueci- da a 50°C durante 2 horas. À reação foi adicionado ácido tríflico (0,027 mL, 0,299 mmol) e a mistura agitada a 25°C durante 2 horas. A mistu- ra de reação foi concentrada e em seguida diluída em HCl a 1 N (aq) (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), secada (separador de fase) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia on RP Flash C18 (coluna de 24 g, 5 a 75% de MeCN/água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2-il) fenil)butanamida (0,02 g, 0,041 mmol, 14% de produção) como um só- lido branco. Rt 2,23 min (HPLC acídica); 483 (M+H)+ (ES+). 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- il)fenil)acetamida P18
[00470] A uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-3-((4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)(4-metoxibenzil)amino)-3- oxopropanoato de terc-butila INTC47 (0,1 g, 0,148 mmol) em uma mis- tura de TFA (1 mL, 12,98 mmol) e DCM (20 mL) foi adicionado ácido tríflico (0,039 mL, 0,445 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas. Mais ácido tríflico (0,039 mL, 0,445 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 25°C durante mais 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM,) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-eto- xipirazin-2-il)fenil)acetamida (0,03 g, 0,063 mmol, 42% de produção) co- mo um sólido claro. Rt 1,98 min (HPLC, acídica); m/z 455 (M+H) + (ES+). Método 6: Desproteção de Sulfonamida
2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida P112
[00471] TFA (0,28 mL, 3,70 mmol) foi adicionado em uma solução em agitação de N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2-(N-(4-meto- xibenzil)ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida INTC51 (115mg, 0,185 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura de reação resultan- te foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura de reação foi concen- trada em vácuo e o produto cru foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel (coluna de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida (77 mg, 0,15 mmol, 81% de produ- ção) como um sólido branco. Rt 2,28 min (HPLC, acídica); m/z 502 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38-3,27 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 - 0,92 (m, 7H).
[00472] O racemato P112 foi separado por HPLC preparativa quiral usando uma coluna Diacel Chiralpak IC (20% de EtOH em [4:1 hepta- no:clorofórmio (0,2% de TFA):]) para fornecer: Estereoquímica de Enantiômero 1 P112 de produto não foi desig- nada (P113)
[00473] 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxi- pirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida; Rt 2,28 min (HPLC acídica); m/z 502 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 - 0,89 (m, 7H). O produto foi analisado por HPLC de Método quiral IC3; Rt = 10,47 mins, 100% ee at 254 nm. Estereoquímica de Enantiônomero 2 P112 do produto não foi de- signada (P114)
[00474] 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxi- pirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida; Rt 2,28 min (HPLC acídica); m/z 502 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 2,55 - 2,42 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 - 0,88 (m, 7H).
[00475] O produto foi analisado por HPLC de Método Quiral IC3 Rt = 14,24 mins, 100% de ee em 254 nm. Método 7: Sulfonilação de cloreto aromático
[00476] Intermediário 2-cloro-heteroaromático (1 eq), sulfonamida (1,2 eq) e base (2 eq) foram dissolvidos em dioxano (40 volumes). A mistura foi desgaseificada (evacuada e novamente carregada com N2 x 3) em seguida catalisador (10 % em mol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida sob nitrogênio a 90 °C durante 2 horas. A mis- tura foi resfriada para RT, diluída com NH4Cl sat. (aq, 80 volumes) e DCM (80 volumes). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 80 volumes). As orgânicas combinadas foram se- cadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal ou trituração usando um solvente adequado. Método 8: Acoplamento de amida usando 1-cloro-N,N,2-trimetil- prop-1-en-1-amina
[00477] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (2 eq) foi adiciona- da a uma solução de ácido carboxílico (1 eq) em DCM (20 volumes). A mistura de reação foi agitada em RT durante 2 horas. A mistura de re- ação foi concentrada em vácuo e o resíduo redissolvido em DCM (20 volumes) antes da adição de piridina (2 mL) seguida pela adição da amina apropriada (1,1 eq). A mistura de reação foi agitada em RT du-
rante 2 horas. Uma preparação aquosa foi realizada e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal, cromatografia de fase re- versa ou trituração de um solvente apropriado. Método 9: ArBr Suzuki
[00478] A uma suspensão de Ar1-Br (1 eq) em dioxano (10 volu- mes) foram adicionado éster ou ácido arilborônico (1 eq) e uma so- lução de K2CO3 (2 eq) em água (5 volumes). A suspensão resultante foi desgaseificada (N2, 5 min). Aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 ou outro catalisador apropriado (10 % em mol) foi adicionado e a mistu- ra de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de rea- ção foi em seguida resfriada para RT. Uma preparação aquosa foi realizada e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase normal, cromatografia de fase reversa ou trituração de um solvente apropriado. Método 10: T3P com ácido livre
[00479] Piridina (10 eq) seguida por T3P (50 % em peso de DMF, 2 eq) foram adicionados a uma solução em agitação de amina (1,1 eq) e ácido carboxílico (1 eq) em DMF (16 volumes). A reação resultante foi agitada em RT durante 24 horas. A mistura de reação crua foi concen- trada em vácuo, em seguida diluída com NH4Cl (sat. aq) e extraída com DCM.
Os extratos orgânicos combinados foram secados (separa- dor de fase) e o solvente removido.
O produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa ou normal.
Tabela 17: Métodos de preparação e caracterização de exemplos P9-P115, P117-P225 P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P9 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 2: 11,23 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,03 - 8,97 (m, isopropoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida usando INTC21 e INTD32 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), [HPLC acídica], 498, (2,28) 8,53 - 8,42 (m, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,46 - 5,34 (m, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,40 - 1,37 (m, 6H), 1,04 - 0,98 (m, 2H), 0,81 -
254/362 0,74 (m, 2H). P10 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC27 e 11,27 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), INTD18, 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 - [UPLC acídica], 511, (1,57) 8,01 (m, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,14 (d, J
2-il)fenil)-2-etilbutanamida = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,12 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,80 - 0,66 (m, 8H). P11 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 2 usando INTC33 e 12,77 (s, 1H, menor), 11,24 (s, 1H, maior), (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)acetamida INTD25, [HPLC Acídica], 497, 10,98 (s, 1H, menor), 10,37 (s, 1H, maior), (2,09) 9,81 (s, 1H, menor), 9,64 (s, 1H, maior), 9,63 (s, 1H, menor), 9,14 (s, 1H, maior), 9,12 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 8,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H, menor), 8,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H, maior), 8,17 – 8,04 (m, 2
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) x 2H, maior e menor), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,85 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,34 (s, 1H, menor), 4,00 (s, 2H, maior), 3,30 - 3,23 (m, 1H, maior), 2,71 – 2,61 (m, 1H, menor), 1,15 – 0,88 (m, 2 x 4H, maior e menor). P12 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 2 usando INTC33 e 12,79 (s, 1H, menor), 11,23 (s, 1H, maior),
255/362 isopropoxipirazin-2- INTD35, [HPLC Acídica], 487, 10,95 (s, 1H, menor), 10,29 (s, 1H, maior), (2,17) 9,74 (s, 1H, menor), 8,81 (s, 1H, maior), 8,80 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 8,23 (t, J = 8,5 Hz, 1H, menor), 8,19 il)fenil)acetamida (s, 1H, maior), 8,17 (s, 1H, menor), 8,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H, maior), 8,06 – 7,93 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H, maior), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H, menor), 5,84 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H, menor), 5,47 – 5,38 (m, 2 x 1H, maior e menor), 5,31 (s, 1H, menor), 3,98 (s, 2H, maior), 3,26 (s, 1H, maior), 2,69 – 2,62 (m, 1H, menor), 1,39 (dd, J = 6.2, 1,9 Hz, 2 x 6H, maior e menor), 1,13 – 0,90 (m, 2 x 4H, maior e menor).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P13 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- Método 3 usando INTC39 e 12,82 (s, 1H, menor), 11,25 (s, 1H, maior), (trifluorometil)piridin-3- INTD7, 10,92 (s, 1H, menor), 10,47 (s, 1H, maior), [UPLC Acídica], 478, (1,27) 9.98 (s, 1H, menor), 9,23 – 9.19 (m, 2 x 1H, maior e menor), 8,95 – 8,90 (m, 2 x 1H, maior e menor), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 8,46 – 8,41 (m, 2 x 1H, maior e il)fenil)acetamida menor), 7,89 – 7,81 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,80 – 7,74 (m, 2 x 2H, maior e
256/362 menor), 7,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H, menor), 5,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,04 (s, 1H, menor), 3,87 (s, 2H, maior), 3,28 – 3,22 (m, 1H, maior), 2,70 – 2,65 (m, 1H, menor), 1,13 – 0,90 (m, 2 x 4H, maior e menor). P14 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(2,2,2- Método 2 usando INTC33 e 12,83 (s, 1H, menor), 11,26 (s, 1H, maior), trifluoroetóxi)piridin-3- INTD15, 10,89 (s, 1H, menor), 10,43 (s, 1H, maior), [HPLC Acídica], 508, (1,87) 9.96 (s, 1H, menor), 8,59 (t, J = 2,2 Hz, 2 x 1H, maior e menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H,
il)fenil)acetamida maior), 8,35 (dd, J = 4,6, 2,8 Hz, 2 x 1H, maior e menor), 7,83 – 7,68 (m, 2 x 5H, maior e menor), 7,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 5,88 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,05 (s, 1H, menor), 5,01 - 4,94 (m, 2 x 2H, mai- or e menor), 3,87 (s, 2H, maior), 3,30 - 3,23 (m, 1H, maior), 2,71 – 2,62 (m, 1H, menor), 1,13 – 0,89 (m, 2 x 4H, maior e menor.
P15 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-(piridin- Método 1 usando INTC40 e uma 11,36 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), anilina comercial, 8,74 - 8,61 (m, 1H), 8,60 - 8,42 (m, 1H), [UPLC acídica], 428, (0,68) 8,11 - 7,99 (m, 1H), 7,78 - 7,59 (m, 4H),
257/362 3-il)fenil)acetamida 7,55 - 7,38 (m, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 2H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 1,15 - 1,01 (m, 2H), 0,99 - 0,88 (m, 2H). P16 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3- Método 2 usando INTC33 e uma 12,82 (s, 1H, menor), 11,22 (s, 2 x 1H, mai- il)fenil)acetamida anilina comercial, [HPLC básica], or e menor), 10,42 (s, 2 x 1H, maior e me- 410, (1,20) nor), 9.92 (s, 1H, menor), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 8,60 – 8,50 (m, 4H), 8,11 – 8,01 (m, 3H), 7,80 – 7,67 (m, 11H), 7,46 (ddd, J = 7,3, 4,8, 1,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H, menor), 5,87 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,03 (s, 1H, menor), 3,86 (s, 2H, maior), 3,29 – 3,22 (m, 1H, maior), 3,18 (s, 3H), 2,73 – 2,61 (m, 1H, menor), 1,13 – 1,06 (m, 2H,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) maior), 1,05 – 0,98 (m, 2H, menor), 0,98 – 0,88 (m, 2 x 2H, maior e menor). P17 N-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método 2, usando INTC33 e 12,84 (s, 1H, menor), 11,19 (s, 2H, maior), uma anilina comercial, 10,37 (s, 1H, maior), 9.89 (s, 1H, menor), [HPLC básica], 409, (1,84) 8,59 - 8,53 (m, 1H, maior), 7,71 - 7,40 (m, 2 il)acetamida x 8H, maior e menor) 7,38 - 7,28 (m, 2 x 1H, maior e menor), 7,19 - 7,13 (m, 1H, maior), 6,94 - 6,87 (m, 1H, menor), 5,90 -
258/362 5,82 (m, 1H, menor), 5,04 (s, 1H, menor), 3,86 (s, 2H, maior), 3,30 - 3,14 (m, 1H, maior), 2,69 - 2,61 (m, 1H, menor), 1,14 - 0,88 (m, 2 x 4H, maior e menor). P18 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC39 e 12,83 (s, 1H, menor), 11,23 (s, 1H, maior), INTD18, ou Método 5 usando 10,91 (s, 1H, menor), 10,49 (s, 1H, maior), INTC47, 10,01 (s, 1H, menor), 8,77 (s, 1H, maior),
2-il)fenil)acetamida [UPLC Acídica], 455, (1,26) 8,76 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H, maior), 8,19 (s, 1H, maior), 8,17 (s, 1H, menor), 8,13 – 8,06 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,79 – 7,73 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H, maior), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,05 (s, 1H, menor),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2 x 2H, maior e menor), 3,87 (s, 2H, maior), 3,28 – 3,22 (m, 1H, maior), 2,71 – 2,65 (m, 1H, menor), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 2 x 3H, maior e menor), 1,13 – 0,90 (m, 2 x 4H, maior e menor). P19 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC33 e 12,83 (s, 1H, menor), 11,24 (s, 1H, maior), metoxipirazin-2- INTD1, 10,91 (s, 1H, menor), 10,50 (s, 1H, maior), [HPLC Acídica], 441, (1,83) 10,02 (s, 1H, menor), 8,79 (s, 1H, maior),
259/362 8,78 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H,
il)fenil)acetamida maior), 8,22 (s, 1H, maior), 8,20 (s, 1H, menor), 8,16 – 8,09 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,79 – 7,73 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,88 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,06 (s, 1H, me- nor), 4,02 (s, 2 x 3H, maior e menor), 3,88 (s, 2H, maior), 3,30 – 3,21 (m, 1H, maior), 2,70 – 2,62 (m, 1H, menor), 1,14 – 0,88 (m, 2 x 4H, maior e menor). P20 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(2,2,2- Método 2, usando INTC33 e 12,84 (s, 1H, menor), 11,24 (s, 1H, maior), trifluoroetóxi)pirazin-2- INTD29, 10,92 (s, 1H, menor), 10,51 (s, 1H, maior), [HPLC Acídica], 509, (2,12) 10,04 (s, 1H, menor), 8,94 (s, 1H, maior),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 8,92 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 8,38 (s, 1H, maior), 8,36 (s, 1H,
il)fenil)acetamida menor), 8,20 – 8,14 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,79 – 7,75 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,89 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,24 – 5,15 (m, 2 x 2H, maior e menor), 5,06 (s, 1H, menor),
260/362 3,88 (s, 2H, maior), 3,29 – 3,22 (m, 1H, maior), 2,70 – 2,63 (m, 1H, menor), 1,12 – 0,91 (m, 2 x 4H, maior e menor). P21 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC33 e 12,84 (s, 1H, menor), 11,24 (s, 1H, maior), isopropoxipirazin-2- INTD20, 10,91 (s, 1H, menor), 10,49 (s, 1H, maior), [HPLC Acídica], 469, (2,12) 10,02 (s, 1H, menor), 8,74 (s, 1H, maior), 8,73 (s, 1H, menor), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H,
il)fenil)acetamida maior), 8,13 (s, 1H, maior), 8,11 (s, 1H, menor), 8,11 – 8,05 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,78 – 7,72 (m, 2 x 2H, maior e menor), 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H, maior), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H, menor), 5,88 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, menor), 5,46 – 5,36 (m, 2 x 1H, maior e menor), 5,06 (s, 1H, menor),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 3,88 (s, 2H, maior), 3,29 – 3,21 (m, 1H, maior), 2,70 – 2,61 (m, 1H, menor), 1,42 – 1,35 (m, 2 x 6H, maior e menor), 1,13 – 0,90 (m, 2 x 4H, maior e menor). P22 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 2, usando INTC24 e 11,15 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,4 il)piridin-2-il)-2- INTD33, Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 – 8,51 (m, 2H), [HPLC Acídica], 498, (2,24) 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,55 – 4,43 (m, 3H),
261/362 metilpropanamida 2,32 – 2,22 (m, 2H), 2,04 – 1,92 (m, 2H), 1,80 – 1,70 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,57 – 1,52 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H) P23 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 2, usando INTC24 e 11,15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD35, 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 - [HPLC Acídica], 529, (2,48) 7,94 (m, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,46 - 5,38 (m, 1H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,23 - metilpropanamida 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 6H); P24 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 2, usando INTC24 e 11,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), il)-2-metilfenil)-2- INTD27, 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 [HPLC Acídica], 511, (2,31) (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) = 5,3 Hz, 1H), 4,66 - 4,56 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 5H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,61 (s, metilpropanamida 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). P25 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-metoxipirazin- Método 2, usando INTC24 e 11,11 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), INTD1, 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 - [HPLC Acídica], 483, (2,18) 8,09 (m, 2H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,21 (d, J
2-il)fenil)-2-metilpropanamida = 5,3 Hz, 1H), 4,54 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01
262/362 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,64 - 1,54 (m, 6H), 0,89 - 0,82 (m, 2H), P26 2-(2-(ciclobutanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 2, usando INTC24 e 11,14 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), INTD18, 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 - [HPLC Básica], 497, (2,33) 8,06 (m, 2H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,19 (d, J il)fenil)-2-metilpropanamida = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). P27 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,99 - 8,97 (m, 2-il)-3-fluoropiridin-2-il)-2- INTD31, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), [UPLC Acídica], 502, (1,27) 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,19 (d, J
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) = 5,3 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 2H), 1,06 - 0,98 (m, metilpropanamida 2H). P28 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-etóxi-[3,3'- Método 2, usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,72 - 8,68 (m, bipiridin]-6-il)-2- INTD16, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = [UPLC acídica], 483, (1,09) 1,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,20 (d, J
263/362 metilpropanamida = 5,3 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 - 0,97 (m, 2H), 0,83 - 0,73 (m, 2H). P29 N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)- Método 2, usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 uma anilina comercial, Hz, 1H), 8,70 - 8,67 (m, 1H), 8,61 - 8,56 (m, [HPLC acídica], 439, (1,29) 2H), 8,22 - 8,08 (m, 3H), 7,54 - 7,46 (m,
2-metilpropanamida 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,07 - 0,96 (m, 2H), 0,83 - 0,71 (m, 2H). P30 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(5-(6- Método 2 usando INTC21 e 11,24 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)piridin-2- INTD2, [UPLC Acídica], 508, 9,21 - 9,02 (m, 2H), 8,69 - 8,49 (m, 2H), (1,41) 8,36 - 8,19 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,07 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 0,91 (m, 2H), 0,83 - 0,71 (m, 2H).
il)propanamida P31 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,09 - 8,98 (m, 2-il)piridin-2-il)-2- INTD33, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), [UPLC Acídica], 484, (1,37) 8,52 - 8,46 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 1,61 (s, 264/362 metilpropanamida 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,83 - 0,70 (m, 2H). P32 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,4 ciclopropoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2- INTD30, Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,3 Hz, [UPLC acídica], 496, (1,39) 1H), 8,55 - 8,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), metilpropanamida 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,06 - 0,94 (m, 2H), 0,92 - 0,68 (m, 6H). P33 N-(2-cloro-4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD49, 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,27 - 8,20 (m, [UPLC Acídica], 517, (1,53) 2H), 8,10 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 1H), 1,63 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 - 1,07 (m, 2H), 1,03 - 0,95 (m, 2H).
metilpropanamida P34 N-(2-ciano-4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD51, 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, [UPLC Acídica], 508, (1,45) 1H), 8,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,25 (d, J = 5,3 265/362 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 - metilpropanamida 3,19 (m, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, 2H). P35 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5- Método 2, usando INTC21 e 11,52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,3 isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2- INTD12, Hz, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 1H), 8,25 (d, J = [UPLC acídica], 514, (1,25) 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,53 (m, 4H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,99 - 4,78 (m, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,12 - 1,03 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, metilpropanamida 2H). P36 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(piridin- Método 2, usando INTC21 e 11,41 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8,97 - 8,90 (m, INTD50, 1H), 8,62 - 8,55 (m, 2H), 8,15 - 8,09 (m, [HPLC Acídica], 456, (1,37) 1H), 7,72 - 7,54 (m, 3H), 7,52 - 7,46 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,02 - 0,90 (m, 2H). 3-il)fenil)-2-metilpropanamida P37 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)-2- INTD25, 9.15 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13 - [UPLC Acídica], 525, (1,47) 8,02 (m, 2H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 1,62 (s,
266/362 6H), 1,16 - 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m, metilpropanamida 2H). P38 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,32 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 2-il)-2-fluorofenil)-2- INTD24; 8,70 - 8,51 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 - 7,90 [UPLC acídica], 501, (1,46) (m, 2H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,47 - 1,32 (m, 3H), 1,18 - metilpropanamida 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,91 (m, 2H). P39 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,33 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD35, 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 - [UPLC acídica], 515, (1,54) 7,90 (m, 2H), 7,79 - 7,63 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,51 - 5,33 (m, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,1 metilpropanamida Hz, 6H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H). P40 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 2-il)-2-fluoro-5-metilfenil)-2- INTD39, Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,48 (d, [UPLC Acídica], 515, (1,46) J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,61 metilpropanamida (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 - 1,08 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H).
267/362 P41 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 2-il)-2,6-difluorofenil)-2- INTD41, 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,92 [UPLC Acídica], 519, (1,42) (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), metilpropanamida 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 2H). P42 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1,5 INTD23, Hz, 1H), 8,74 - 8,69 (m, 1H), 8,67 - 8,56 (m, [UPLC Acídica], 457, (1,14) 2H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28 - 3,19 2-il)fenil)-2-metilpropanamida (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,16 - 1,03 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2H). P43 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(2-metil-4- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.12 - 9,05 (m, (6-(trifluorometil)pirazin-2- INTD34; 2H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,09 - 7,99
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) [UPLC Acídica], 521, (1,45) (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,17 - 1,06 (m, 2H), 1,04 - il)fenil)propanamida 0,96 (m, 2H). P44 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,3 2-il)-2,3-dimetilfenil)-2- INTD38, Hz, 1H), 8,26 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,26 - [UPLC Acídica], 512, (1,39) 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 1H),
268/362 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,36 metilpropanamida (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,09 (m, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 2H). P45 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,65 - 8,55 (m, 2-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-2- INTD36; 2H), 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = [UPLC Acídica], 515, (1,50) 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,9, 2,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,61 metilpropanamida (s, 6H), 1,42 - 1,35 (m, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H), 1,03 - 0,97 (m, 2H). P46 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,3 2-il)-2,5-dimetilfenil)-2- INTD40, Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,34 (s, [UPLC Acídica], 511, (1,44) 1H), 7,25 – 7,20 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 – 3,22 (m, 1H), 2,34 (s, 3H),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2,10 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 – 1,09 (m, 2H), 1,05 – 0,98 (m, 2H). metilpropanamida P47 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 2-il)-2-(trifluorometóxi)fenil)-2- INTD47, 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 [UPLC Acídica], 567, (1,59) (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J =
269/362 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 metilpropanamida Hz, 3H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H). P48 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,36 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,66 - 8,58 (m, 2-il)-5-fluoro-2-metoxifenil)-2- INTD37, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), [UPLC Acídica], 531, (1,59) 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,43 - 1,36 (m, metilpropanamida 3H), 1,13 - 1,08 (m, 2H), 1,00 - 0,94 (m, 2H). P49 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,34 (s, 1H), 8,86 - 8,81 (m, 2H), 8,63 (d, J 2-il)-2-metoxifenil)-2- INTD48; = 5,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 1H), 8,05 (d, [UPLC Acídica], 513, (1,48) J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,26
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 1,63 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,99 metilpropanamida - 0,91 (m, 2H). P50 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4- Método 2, usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.17 - 9,09 (m, uma anilina comercial, 3H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 [UPLC Acídica], 439, (1,04) (m, 4H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 1,59 (s, 6H),
(pirimidin-5-il)fenil)propanamida 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,77 (m, 2H). 1
270/362 próton permutável não observado.
P51 N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD8; Hz, 1H), 8,63 - 8,55 (m, 2H), 8,23 (t, J = 2,2 [UPLC acídica], 472, (1,36) Hz, 1H), 7,76 (s, 4H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H). metilpropanamida P52 N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2,3 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD5, Hz, 1H), 8,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (t, J [HPLC acídica], 463, (2,46) = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 4H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,86 - 0,74 (m, 2H). metilpropanamida P53 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-fluoropiridin- Método 2, usando INTC21 e 11,30 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8,88 - 8,76 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) INTD6, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = [UPLC acídica], 456, (1,25) 2,7 Hz, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,76 (s, 4H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 3-il)fenil)-2-metilpropanamida (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,87 - 0,74 (m, 2H). P54 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(5- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 INTD10, Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 - [HPLC acídica], 452, (1,26) 8,35 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,77 -
271/362 7,62 (m, 4H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28 metilpiridin-3-il)fenil)propanamida - 3,11 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,86 - 0,74 (m, 2H). P55 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,80 (d, J = 1,9 (difluorometóxi)piridin-3-il)fenil)-2- INTD3, Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,44 (d, J [UPLC acídica], 504, (1,32) = 2,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 4H), 7,34 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,87 - 0,74 metilpropanamida (m, 2H). P56 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-metoxipiridin- Método 2, usando INTC21 e 11,34 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 INTD45, Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J [HPLC acídica], 468, (1,89) = 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,91
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (s, 3H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,09 - 0,96 (m, 2H), 0,88 - 0,75 (m, 2H).
3-il)fenil)-2-metilpropanamida P57 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-etoxipiridin-3- Método 2, usando INTC21 e 11,29 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 INTD4, Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J [UPLC acídica], 482, (1,06) = 2,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 4H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,20 272/362 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), il)fenil)-2-metilpropanamida 1,60 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,88 - 0,75 (m, 2H). P58 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- Método 2, usando INTC21 e 11,34 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2- INTD11, Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J [UPLC acídica], 496, (1,16) = 2,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 4H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,92 metilpropanamida - 4,76 (m, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,87 - 0,73 (m, 2H). P59 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(piridin- Método 2, usando INTC21 e 9.44 (s, 1H), 8,89 - 8,85 (m, 1H), 8,60 (d, J uma anilina comercial, = 5,3 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, [HPLC acídica], 438, (1,28) 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,80 - 3-il)fenil)propanamida 7,61 (m, 4H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,18 (d, J
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) = 5,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,89 - 0,73 (m, 2H). P60 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(3'- Método 2, usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- uma anilina comercial; Hz, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,77 - 7,63 (m, [UPLC Acídica], 505, (1,65) 6H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,06 - 0,98 (m, 2H), il)propanamida 0,82 - 0,75 (m, 2H).
273/362 P61 N-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- uma anilina comercial, Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,67 - 7,60 (m, [UPLC Acídica], 471, (1,63) 3H), 7,46 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,06 - 0,99 (m, metilpropanamida 2H), 0,83 - 0,75 (m, 2H). P62 N-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(2- Método 2, usando INTC21 e 11,27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2- uma anilina comercial, Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 - [UPLC Acídica], 463, (1,42) 7,97 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 5H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,24 metilpropanamida - 3,15 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,83 - 0,75 (m, 2H). P63 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(3'-etóxi-[1,1'- Método 2, usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 INTD42, Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,63 - 7,57 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) [UPLC Acídica], 481, (1,58) 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 4,09 (q, bifenil]-4-il)-2-metilpropanamida J = 6,9 Hz, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 - 1,00 (m, 2H), 0,84 - 0,76 (m, 2H). P64 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,27 (s, 1H), 9,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 9,07 (trifluorometil)pirazin-2- INTD19, [HPLC acídica], 507, (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (2,25) (m, 2H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,3 274/362 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), il)fenil)propanamida 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).
P65 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,27 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,76 (d, J = 0,5 INTD18, [HPLC acídica], 483, Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J (2,19) = 0,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,02 (m, 2H), 7,83 - 2-il)fenil)-2-metilpropanamida 7,73 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,87 - 0,75 (m, 2H). P66 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,32 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), ciclopropoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD21, [UPLC acídica], 495, 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 - (1,44) 8,05 (m, 2H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 1H), 3,27 - 3,12 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,09 - 0,96 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H), 0,93 - 0,69 (m, 6H).
metilpropanamida P67 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC21 e 11,34 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD20, [UPLC acídica], 497, 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 - (1,53) 8,03 (m, 2H), 7,80 - 7,75 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,47 - 5,35 (m, 1H), 3,25 - 3,12 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,38 (d, J = 6.2 275/362 metilpropanamida Hz, 6H), 1,08 - 0,97 (m, 2H), 0,87 - 0,74 (m, 2H). P68 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC22 e 11,36 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD18, 8,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, [UPLC Acídica], 501, (1,48) 2H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), metilpropanamida 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 - 1,07 (m, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 2H). P69 N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2-((1-metilciclopropano)-1- Método 2, usando INTC26 e 11,12 - 11,08 (m, 1H), 9.48 (s, 1H), 8,77 (s, sulfonamido)pirimidin-4- INTD18, [UPLC Acídica], 497, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), (1,49) 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, il)propanamida 2H), 1,58 (s, 6H), 1,50 - 1,46 (m, 2H), 1,43 - 1,36 (m, 6H), 0,84 - 0,80 (m, 2H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P70 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC23 e 11,07 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)fenil)-2- INTD18; [UPLC Básica], 497, 8,34 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, (1,27) 2H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,09 (s, 3H),
metilpropanamida 1,56 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 - 1,09 (m, 2H), 1,06 - 1,01 (m, 2H). P71 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(pirazin- Método 2, usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,5 INTD43, [HPLC acídica], 439, Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,61
276/362 (1,72) (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
2-il)fenil)propanamida 8,15 - 8,04 (m, 2H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H). P72 N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(2- Método 2 usando INTC20 e 11,23 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), (etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2- INTD24, [UPLC Acídica], 489, 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 - (1,41) 7,93 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,40 metilpropanamida (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P73 2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6- Método 2, usando INTC20 e 11,21 (s, 1H), 9,57 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 9,07 (trifluorometil)pirazin-2- INTD19, [UPLC Acídica], 495, (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (1,44) (m, 2H), 7,91 - 7,79 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,3
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) Hz, 1H), 3,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
il)fenil)propanamida P74 N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-(2-(etilsulfonamido)pirimidin-4-il)-2- Método 2, usando INTC20 e 11,21 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), INTD18, [UPLC Acídica], 471, 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - (1,4) 8,04 (m, 2H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,19 (d, J metilpropanamida = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,40 (t, J = 277/362 7,0 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P75 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)-3-fluoropiridin-2-il)-2-metil-2-(2- Método 2, usando INTC19 e 11,37 (s, 1H), 10,13 – 10,05 (m, 1H), 9,00 (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD31, (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J [HPLC Acídica], 476, (1,88) = 5,3, 2,3 Hz, 1H), 8,43 (dq, J = 10,9, 1,8 Hz, 1H), 8,35 – 8,30 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55-4,46 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), il)propanamida 1,61 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,45 – 1,37 (m, 3H) P76 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metil-2-(2- Método 2, usando INTC19 e 11,34 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,08 – 8,99 (m, (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD33, [HPLC Acídica], 458, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), (2,03) 8,49 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 – 8,18 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, il)propanamida 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H) P77 N-(2-fluoro-4-(5-isopropoxipiridin-3-il)fenil)-2-metil-2-(2- Método 2, usando INTC19 e 11,39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,3
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD12, [HPLC Acídica], 488, Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J (1,79) = 2,7 Hz, 1H), 7,72 – 7,68 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 – 7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,91 – 4,82 il)propanamida (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H). P78 N-(2-fluoro-4-(6-isopropoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2- Método 2, usando INTC19 e 11,39 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8,84 – 8,81 (m, (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD35, [HPLC Acídica], 489, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 278/362 (2,26) 8,01-7,94 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,45 – 5,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,39 (d, J = il)propanamida
6.2 Hz, 6H) P79 2-metil-N-(2-metil-4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)-2-(2- Método 2 usando INTC19 e 11,37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.11 (d, J = 4,4 (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD34; Hz, 2H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J [HPLC Acídica], 495, (2,16) = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,63 il)propanamida (s, 6H). P80 2-metil-2-(2-(metilsulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2, usando INTC19 e 11,35 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2- INTD19, [HPLC Acídica], 481, 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 – 8,12 (m, (2,18) 2H), 7,93 – 7,77 (m, 2H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido)
il)fenil)propanamida P81 N-(4-(6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metil-2-(2- Método 2, usando INTC19 e 11,39 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), (metilsulfonamido)pirimidin-4- INTD18, [HPLC Acídica], 457, 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 – (2,11) 8,04 (m, 2H), 7,82 – 7,70 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz,
279/362 il)propanamida 3H). P82 2-(2-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC25 e 10,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), INTD18, [UPLC Acídica], 499, 8,61 - 8,56 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - 8,05 (1,56) (m, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,17 (s, 1H),
2-il)fenil)-2-metilpropanamida 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,43 - 1,36 (m, 12H). P83 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2, usando INTC28 e 11,45 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 2- INTD18, [UPLC acídica], 481, 8,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 - (1,39) 8,07 (m, 2H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11 (s, 1H),
il)fenil)ciclopropanocarboxamida 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,95 - 0,85 (m, 2H). P84 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-(trifluorometil)- Método 3 usando INTC37 e 11,24 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 9,27 (d, J = 2,2
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) INTD44, Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,86 [UPLC Acídica], 507, (1,36) (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,59 - 8,54 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,21 (d, [3,3'-bipiridin]-6-il)butanamida J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 5H).
280/362 P85 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5'-(2,2,2- Método 3 usando INTC37 e 11,23 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,5 trifluoroetóxi)-[3,3'-bipiridin]-6- INTD17, Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J [UPLC Acídica], 537, (1,3) = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,21 (d, J = il)butanamida 5,2 Hz, 1H), 4,99 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,12 - 1,08 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 5H), 1H obscurecido por H2O. P86 N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método 3 usando INTC37 e uma 11,25 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 anilina comercial; Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 8,59 (dd, [UPLC Acídica], 439, (0,81) J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,14 (ddd, J =
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, il)butanamida 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,17 - 1,02 (m, 2H), 0,99 - 0,86 (m, 5H). P87 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,24 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)piridin-2- INTD2, 9.16 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 2H), 8,61 - 8,53 [UPLC Acídica], 508, (1,41) (m, 2H), 8,31 - 8,24 (m, 1H), 7,22 (d, J = 5,2
281/362 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, il)butanamida 1H), 1,17 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,85 (m, 5H). P88 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC37 e 11,24 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 9.11 - 9,02 (m, INTD33, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), [UPLC Acídica], 484, (1,38) 8,53 - 8,46 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 2-il)piridin-2-il)butanamida (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,87 (m, 5H). P89 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,23 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,05 (dd, J = isopropoxipirazin-2-il)piridin-2- INTD32, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, J =
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) [UPLC Acídica], 498, (1,48) 5,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J il)butanamida = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,01 - 0,88 (m, 5H). P90 N-(4-(5-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenil)-2-(2- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,91 (d, J = 2,0
282/362 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- INTD13, Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J [UPLC Acídica], 490, (1,37) = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, il)butanamida 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,91 (m, 5H). P91 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-3- INTD14; Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J [UPLC Acídica], 554, (1,38) = 2,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, il)fenil)butanamida 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,99 (q, J =
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 8,9 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 8,8, 6.2 Hz, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 5H), 1H obscurecido por H2O.
P92 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(5- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 isopropoxipiridin-3- INTD12, Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J [UPLC Acídica], 514, (1,22) = 2,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,62
283/362 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, il)fenil)butanamida 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 2H), 1,05 - 0,92 (m, 5H). P93 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(piridin- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 INTD50; Hz, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 2H), 8,11 (dt, J = [UPLC Acídica], 456, (0,85) 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J 3-il)fenil)butanamida = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 1,03 - 0,91 (m, 5H), 1H
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) obscurecido por H2O. P94 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2- INTD25, 9.15 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 - [UPLC Acídica], 525, (1,49) 8,09 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, il)fenil)butanamida 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,17 - 1,05 (m, 2H), 1,05 - 0,92 (m, 5H).
284/362 P95 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), metoxipirazin-2- INTD46, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 – [UPLC Acídica], 487, (1,35) 8,03 (m, 2H), 8,00 – 7,97 (m, 1H), 7,20 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,31 – 3,27 (m, 1H), 2,12 il)fenil)butanamida – 2,02 (m, 1H), 2,00 – 1,91 (m, 1H), 1,16 – 1,08 (m, 2H), 1,02 – 0,93 (m, 5H). P96 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), INTD24, 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 - [UPLC acídica], 501, (1,45) 8,00 (m, 2H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 2-il)-2-fluorofenil)butanamida - 3,92 (m, 1H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 2H), 1,05 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 0,89 (m, 5H). P97 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), isopropoxipirazin-2- INTD35, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 [UPLC Acídica], 515, (1,55) (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), il)fenil)butanamida 4,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H),
285/362 1,39 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 5H). P98 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(2-fluoro-4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), (2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2- INTD28, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 [UPLC Acídica], 555, (1,49) (dd, J = 12,3, 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 9,0 Hz, 2H), il)fenil)butanamida 4,01 (dd, J = 8,6, 6.2 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,17 - 1,06 (m, 2H), 1,03 - 0,90 (m, 5H), 1H obscurecido por H2O.
P99 N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2- Método 3 usando INTC37 e 11,24 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2,3 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- INTD5, Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, [UPLC Acídica], 463, (1,23) J = 2,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 7,83 – 7,80 (m, 2H), 7,78 – 7,75 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,31 – 3,26 (m, 1H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,98 – 1,89 (m, 1H), 1,13 – il)butanamida 1,07 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 5H). P100 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5-(2,2,2- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,61 - 8,53 (m, trifluoroetóxi)piridin-3- INTD15, 2H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 [UPLC Acídica], 536, (1,32) (m, 5H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (q, J
286/362 = 8,8 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, il)fenil)butanamida 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 5H). P101 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(5- Método 3 usando INTC37 e 11,26 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 isopropoxipiridin-3- INTD11, Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J [UPLC Acídica], 496, (1,13) = 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 4H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,84 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, il)fenil)butanamida 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,14 - 1,05 (m, 2H), 1,01 - 0,88 (m, 5H). P102 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3- Método 2, usando INTC35 e 11,27 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,94 - 8,80 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) uma anilina comercial, 1H), 8,61 - 8,47 (m, 2H), 8,09 - 8,01 (m, [HPLC acídica], 438, (1,31) 1H), 7,78 - 7,61 (m, 4H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 il)fenil)butanamida (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 2H), 1,02 - 0,86 (m, 5H). P103 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 1 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2- INTD19, 9,08 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 -
287/362 [UPLC Acídica], 507, (1,47) 8,15 (m, 2H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - il)fenil)butanamida 1,90 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 2H), 1,02 - 0,85 (m, 5H). P104 N-(4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2-(2- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- INTD22, 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 - [UPLC Acídica], 473, (1,4) 8,09 (m, 2H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m,
il)butanamida 1H), 1,96 – 1,92 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 2H), 1,01 - 0,88 (m, 5H). P105 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 1 usando INTC37 e 11,28 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), INTD18, ou Método 5 usando 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) INTC46 8,04 (m, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,19 (d, J [UPLC acídica], 483, (1,43) = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,13 - 2-il)fenil)butanamida 2,01 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,85 (m, 5H). P106 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), metoxipirazin-2- INTD1, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 -
288/362 [UPLC Acídica], 469, (1,33) 8,10 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 1H), 2,13 - il)fenil)butanamida 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, 5H). P107 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), isopropoxipirazin-2- INTD20, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 - [UPLC Acídica], 497, (1,53) 8,05 (m, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,41 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,26 il)fenil)butanamida (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 1,00 - 0,87 (m, 5H). P108 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-(2,2,2- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) trifluoroetóxi)pirazin-2- INTD29, 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 - [UPLC Acídica], 537, (1,49) 8,14 (m, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,13 - 2,03 (m, il)fenil)butanamida 1H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,14 - 1,07 (m, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 5H), 1H obscurecido por H2O.
P109 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(pirazin-2- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,6
289/362 INTD43, Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,60 [UPLC Básica], 439, (0,87) – 8,53 (m, 2H), 8,15 – 8,10 (m, 2H), 7,82 – 7,75 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,78 il)fenil)butanamida (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 3,31 – 3,26 (m, 1H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 2,00 – 1,89 (m, 1H), 1,12 – 1,04 (m, 2H), 1,01 – 0,88 (m, 5H). P110 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC38 e 11,28 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), INTD18, 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 - [UPLC Acídica], 513, (1,34) 8,06 (m, 2H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 3H), 3,23 (s, 2-il)fenil)-4-metoxibutanamida 3H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,03 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H), 1,01 - 0,88 (m, 2H). P111 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(piridin-3- Método 2, usando INTC18 e (Metanol-d4) 8,81 (s, 1H), 8,59 - 8,46 (m, uma anilina comercial, 2H), 8,21 - 8,02 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, [UPLC acídica], 424, (0,70) 2H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, il)fenil)propanamida 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 - 1,18 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 2H), 1 próton permutável não observado.
290/362 P112 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 4 usando INTC50 e 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2-il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida INTD33 em seguida Método 6 9.10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 usando INTC51 [UPLC acídica], (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,5 502 (2,28). Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38-3,27 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 - 0,92 (m, 7H). P113 Enantiômero simples – estereoquímica não designada de 2-(2- Método 4 usando INTC50 e 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33 em seguida Método 6 9.11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida usando INTC51 [UPLC acídica], (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,8, 2,5 502, (2,28); [Chiral IC3 HPLC], Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 10,47 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39-3,26 (m, 1H), 2,54 - 2,43
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 - 0,89 (m, 7H).
P114 Enantiômero simples – estereoquimica não designada de 2-(2- Método 4 usando INTC50 e 11,50 (s, 1H), 10,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33 em seguida Método 6 9.11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida usando INTC51 [UPLC acídica], (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,5 291/362 502, (2,28); [IC3 HPLC quiral], Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 14,24 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 2,55 - 2,42 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 - 0,88 (m, 7H).
P115 4-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC53 e 11,31 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,5 2-il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida INTD33, [UPLC, acídica], 528, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, (1,31) 1H), 8,50 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09-1,03
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (m, 2H), 0,95-0,84 (m , 2H). P117 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 1 usando INTC101 e 11,77 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,92 - 8,82 (m, 2-il)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetamida INTD24, [UPLC acídica], 509, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,11 - 8,00 (m, 2H), 7,72 - (1,45) 7,64 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,05 (m, 2H), 1,02 - 0,89 (m, 2H). P118 N-((2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)metil)-4-(6- Método 8 usando INTC157 e 11,23 (s, 1H), 9,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,91
292/362 etoxipirazin-2-il)benzamida INTD83, [UPLC acídica], 455, (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 - 8,23 (1,17) (m, 3H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7,07 Amida reversa (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 4H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,06 (m, 2H), 0,96 - 0,91 (m, 2H). P122 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(5-(6-(prop- Método 2b usando INTC21 e 11,21 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 1-en-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-il)propanamida INTD61, [HPLC acídica], 480, 9,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,59 (2,22) (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,17 – 6,14 (m, 1H), 5,53 – 5,51 (m, 1H), 3,21 – 3,15 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,80 – 0,74 (m, 2H). P123 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 2b usando INTC69 e 11,08 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,5
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD33, [UPLC acídica], 498, Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,5 (1,45) Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,23 - 8,16 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 – 0,97 (m, 2H), 0,79 – 0,70 (m, 2H). P124 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(5- Método 2b usando INTC70 e 11,80 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,5 (6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD33, [UPLC acídica], 552, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,8, 2,5
293/362 (1,65) Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 1,64 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 2H), 0,79 - 0,71 (m, 2H). P125 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 2b usando INTC21 e 11,21 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD54, [UPLC acídica], 480, 8,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, (1,37) 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,21 – 3,14 (m, 1H), 2,29 – 2,22 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,13 - 1,04 (m, 4H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,84 - 0,70 (m, 2H) P126 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(6-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 2-il)piridin-3-il)-2-metilpropanamida INTD53, [UPLC acídica], 484, 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,3 Hz,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (1,34) 1H), 8,30 - 8,18 (m, 3H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 0,87 - 0,81 (m, 2H). P128 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2b usando INTC21 e 11,28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida INTD55, [UPLC acídica], 497, 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,97 - (1,45) 7,90 (m, 2H), 7,71 – 7,67 (m, 1H), 7,19 (d, J
294/362 = 5,3 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,12 - 1,05 (m, 6H), 1,00 - 0,95 (m, 2H). P129 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2b usando INTC69 e 11,15 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida INTD24, [UPLC acídica], 515, 8,24 (s, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,76 - 7,64 (1,51) (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 – 3,22 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 2H). P130 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(4- Método 2b usando INTC70 e 11,87 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), (6-etoxipirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-metilpropanamida INTD24, [UPLC acídica], 569, 8,25 (s, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,67 (1,7) (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,09 (m, 2H), 1,06
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) - 0,96 (m, 2H).
P131 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-metil-N-(4-(6-(prop- Método 2b usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 1-en-2-il)pirazin-2-il)fenil)propanamida INTD52, [HPLC acídica], 479, 8,83 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 – (2,29) 8,09 (m, 2H), 7,83 – 7,74 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,16 – 6,12 (m, 1H), 5,51 – 5,49 (m, 1H), 3,25 – 3,15 (m, 1H), 2,24 (s, 295/362 3H), 1,60 (s, 6H), 1,06 – 0,97 (m, 2H), 0,84 – 0,76 (m, 2H). P132 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2b usando INTC21 e 11,26 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), isopropilpirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida INTD62, [HPLC acídica], 481, 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 – (2,29) 8,06 (m, 2H), 7,82 – 7,74 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,25 – 3,11 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,07 – 0,99 (m, 2H), 0,86 – 0,76 (m, 2H). P133 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2 usando INTC21 e 11,25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 (dimetilamino)pirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida INTD56, [UPLC acídica], 482, Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 3H), (1,28) 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 1,05 - 0,99 (m, 2H), 0,82 - 0,76 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H). P134 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-metilpirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 2b usando INTC69 e 11,13 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida INTD18, [UPLC acídica], 497, 8,17 (s, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,81 - 7,72 (1,5) (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,24 – 3,16 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 - 0,96 (m, 2H), 0,82 - 0,71 (m, 2H). P135 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-N-(4- Método 2b usando INTC70 e 11,85 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8,75 (s, 1H),
296/362 (6-etoxipirazin-2-il)fenil)-2-metilpropanamida INTD18, [UPLC acídica], 551, 8,17 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (1,7) (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 - 1,00 (m, 2H), 0,86 - 0,74 (m, 2H). P127 2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)-6-metoxipirimidin-4-il)-2-metil-N- Método 2 11,19 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8,94 - 8,82 (m, (4-(piridin-3-il)fenil)propanamida Usando INTC71 e anilina comer- 1H), 8,58 - 8,47 (m, 1H), 8,10 - 7,96 (m, cial, [UPLC acídica], 468, (0,98) 1H), 7,82 - 7,61 (m, 4H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 - 3,10 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,12 - 0,94 (m, 2H), 0,90 - 0,71 (m, 2H). P136 1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC29 e 11,24 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,5 2-il)piridin-2-il)ciclopentano-1-carboxamida INTD33, [HPLC acídica], 510, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60 - 8,46 (m, 2H), (2,36) 8,32 - 8,15 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,48 (q, J
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) = 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,42 (m, 3H, osbcureci- do por DMSO), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09- 1,00 (m, 2H), 0,90-0,79 (m, 2H). P137 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC53 e 11,33 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 2-il)fenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida INTD18, [UPLC acídica], 525, 8,64 - 8,57 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (1,38) (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 - 3,71
297/362 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,95 - 0,88 (m, 2H). P138 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-(2-(metilsulfonamido)pirimidin- Método 2 usando INTC76 e 10,35 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,84 4-il)piperidina-4-carboxamida INTD33, [UPLC acídica], 499, (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 - 8,48 (0,75) (amina livre tanto protegi- (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, da com Boc quanto isolada) 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 x exchangeable NH não observado P139 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-4-((5-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC77 e 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 2-il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila INTD33, [UPLC acídica], 625, (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,7, 2,4
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (1,62) Hz, 1H), 8,39 - 8,35 (m, 2H), 8,24 (d, J = (amina livre tanto protegida com 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,24 (d, J = 5,3 Boc quanto isolada) Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,56 - 2,50 (m, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 12H), 1,33 - 1,21 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H). P140 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC77 e 11,38 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,03 (dd, J =
298/362 2-il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida INTD33, seguido por desprote- 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,91 - 8,76 (m, 2H), 8,65 ção de Boc com HCl, [UPLC (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,8, 2,4 acídica], 525, (0,86) Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,03 (m, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 2H). P141 3-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-3-((5-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC72 e 11,37 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 2-il)piridin-2-il)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila INTD33, [UPLC acídica], 597, 8,85 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,57 – (1,55) 8,51 (m, 1H), 8,26 (s, 4H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,53 – 4,40 (m, 3H), 4,27 (s, 1H), 3,32 – 3,15 (m, 1H), 1,42 – 1,37 (m, 12H), 1,10 – 1,06 (m, 2H), 0,93 – 0,88 (m, 2H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P142 4-((5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)carbamoil)-4-(2- Método 2 usando INTC76 e 11,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,3 (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc- INTD33, [UPLC acídica], 599, Hz, 1H), 8,88 - 8,83 (m, 1H), 8,61 (d, J = butila (1,54) (amina livre tanto protegi- 5,2 Hz, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 8,28 - 8,24 da com Boc quanto isolada) (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 12H).
299/362 P143 4-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 2 usando INTC53 e 11,33 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 2-il)-2-fluorofenil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida INTD24, [UPLC acídica], 543, 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 - (1,37) 7,93 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H). P144 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 7 usando INTC88, 11,30 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,9 2-il)-3-fluoropiridin-2-il)-4-metoxibutanamida [UPLC acídica], 532, (1,22) Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,21 - 2,11
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 - 1,09 (m, 2H), 1,03 - 0,99 (m, 2H).
P145 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 7 usando INTC89, 11,24 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,4 2-il)piridin-2-il)-4-metoxibutanamida [UPLC acídica], 514, (1,3) Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 300/362 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,03 (m, 2H), 1,02 - 0,89 (m, 2H). P146 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 7 usando INTC90, 11,25 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 2-il)-2-fluorofenil)-4-metoxibutanamida [UPLC acídica], 531, (1,38) 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 – 7,98 (m, 2H), 7,99 – 7,93 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 – 4,18 (m, 1H), 3,43 – 3,34 (m, 2H), 3,35 – 3,32 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,32 – 2,23 (m, 1H), 2,21 – 2,10 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 – 1,08 (m, 2H), 1,02 – 0,94 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H). P147 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metil-2-(2- Método 6 usando INTC91, 11,32 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,02 (dd, J = (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida [HPLC acídica], 502, (2,03) 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,47- 2,39 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,61 (s,
301/362 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). P148 N-(5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2- Método 3 usando INTC37 e 11,23 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida INTD57, [HPLC acídica], 473 Hz, 1H), 8,81 – 8,79 (m, 1H), 8,36 – 8,34 isótopo 35Cl, (2,02) (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27-8,23 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 5H). P149 N-(5'-cloro-[3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(2- Método 6 usando INTC92 [HPLC 11,50 (s, 1H), 10,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), (ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-2-fluorobutanamida acídica], 491, isótopo 35Cl, (2,14) 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 – 8,82 (m, 1H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 – 8,36 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 7,49 - 7,45 (m, 1H), 3,50-3,25 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,39-2,38 (m, 1H), 1,20 - 1,14 (m, 1H), 1,12 - 1,02 (m, 2H), 1,00 - 0,90 (m, 4H). P150 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 6 usando INTC176, 11,50 (s, 1H), 10,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida [HPLC acídica], 498, (2,27) 9,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
302/362 7,48 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 6H), 1,00 - 0,90 (m, 4H). P151 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- Método 2 usando INTC74 e 11,56 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9.10 (d, J = (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida INTD33, [UPLC acídica], 476, 2,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 - 8,72 (m, (1,38) 1H), 8,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P155 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC37 e 11,25 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,2 2-il)-3-metilpiridin-2-il)butanamida INTD58, [UPLC acídica], 498, Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (1,22) 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 – 3,85 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,10 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P156 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,22 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,4
303/362 ciclopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida INTD54, [UPLC acídica], 480, Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (d, (1,36) J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,94 (dq, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,13 - 1,04 (m, 6H), 1,00 - 0,88 (m, 5H) P157 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-(2,2,2- Método 3 usando INTC37 e 11,23 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9.15 (d, J = trifluoroetóxi)pirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida INTD59, [UPLC acídica], 538, 2,4 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,62 - 8,54 (m, (1,44) 2H), 8,45 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 2,12 – 2,02 (m, 1H), 1,99 –
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 1,90 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 5H). 1H obscurecido por H2O P158 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(3-fluoro-5-(6- Método 9 usando INTC94 e 11,26 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,9 metoxipirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida INTD63, [UPLC acídica], 488, Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, (1,17) 1H), 8,46 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,22 – 7,18 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 – 3,86 (m, 1H), 2,13 – 2,01 (m, 1H), 2,00 – 1,90 (m, 1H), 1,15 – 1,11 (m, 2H), 1,07 –
304/362 1,01 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). 1H obscurecido por H2O P159 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6- Método 9 usando INTC95 e 11,23 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2,6 metoxipirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida INTD63, [UPLC acídica], 470, Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,60 – 8,50 (m, 2H), (1,25) 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,03 – 3,99 (m, 1H), 3,32 – 3,28 (m, 1H), 2,13 – 2,03 (m, 1H), 2,00 – 1,91 (m, 1H), 1,14 – 1,07 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 5H). P160 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6- Método 3 usando INTC37 e 11,23 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorofenil)butanamida INTD55, [UPLC acídica], 497, 8,59 – 8,53 (m, 2H), 8,07 – 7,99 (m, 1H), (1,43) 7,97 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,32 – 3,26
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (m, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 2,10 – 2,00 (m, 1H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (m, 6H), 1,03 – 0,91 (m, 5H).
P161 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC37 e 11,26 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 2-il)-2-metilfenil)butanamida INTD27, [UPLC acídica], 497, 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (1,4) (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J 305/362 = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 2H), 1,06 - 0,94 (m, 5H). 1H obscurecido por H2O P162 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 3 usando INTC37 e 11,27 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,04 - 8,98 (m, 2-il)-3-fluoropiridin-2-il)butanamida INTD31, [UPLC acídica], 502, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), (1,27) 8,43 (dd, J = 11,1, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P163 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 6 usando INTC93, 11,22 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 2-il)piridin-2-il)-2-metilbutanamida [HPLC acídica], 498, (2,30) 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06-0,96 (m, 2H), 0,83 (t, J =
306/362 7,4 Hz, 3H), 0,80 - 0,74 (m, 2H). P152 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 6 usando INTC96, 11,53 (s, 1H), 10,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-3- [UPLC acídica], 516, (1,53) 9.10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 metilbutanamida Hz, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,15 - 2,96 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 - 0,96 (m, 7H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H). P153 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 6 usando INTC97, 11,25 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,83 (d, J = 0,6 2-il)-2-fluorofenil)-3-metilbutanamida [HPLC acídica], 515, (2,38) Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 3H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 2,54 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2,47 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 0,92 (m, 7H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
P154 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 6 usando INTC98, 11,24 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 9,07 (dd, J = 2-il)piridin-2-il)-3-metilbutanamida [HPLC acídica], 498, (2,30) 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 307/362 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,25 (m, 1H), 2,57 - 2,44 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 - 0,94 (m, 7H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H). P164 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(4-(6-etoxipirazin- Método 4 usando INTC99 e 11,38 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 2-il)fenil)-2-metoxiacetamida INTD18, [HPLC acídica], 485, 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 - (2,05) 8,09 (m, 2H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 - 0,95 (m, 2H), 0,89 - 0,78 (m, 2H). P165 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 2 usando INTC74 e 11,55 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2,4 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- INTD33, IC6 quiral (14,67), Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 - 8,71 (m, 1H),
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida [UPLC acídica], 476, (1,36) 8,52 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P166 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 2 usando INTC74 e 11,56 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2,4 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-2-fluoro-2-(2- INTD33, Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,77 - 8,72 (m, 1H), (metilsulfonamido)pirimidin-4-il)butanamida IC6 quiral (17,03), [UPLC acídi- 8,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H),
308/362 ca], 476, (1,36) 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P167 N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6- Método 1 usando INTC110 e 10,62 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 (ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)acetamida INTD8, [UPLC acídica], 443 isó- Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 – topo 35Cl, (1,26) 8,20 (m, 1H), 7,82 – 7,66 (m, 5H), 7,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,13 – 3,08 (m, 1H), 1,08 – 0,99 (m, 2H), 0,92 – 0,80 (m, 2H). P168 N-(4-(5-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(6- Método 1 usando INTC110 e 10,75 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2,3 (ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)acetamida INTD5, [UPLC acídica], 434, Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 - (1,14) 8,57 (m, 1H), 7,88 - 7,62 (m, 5H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,82
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (s, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 2H), 0,93 - 0,75 (m, 2H).
P169 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-fluoropiridin-3- Método 1 usando INTC110 e 10,75 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,87 - 8,66 (m, il)fenil)acetamida INTD6, [UPLC acídica], 427, 1H), 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 - 7,95 (1,16) (m, 1H), 7,85 - 7,58 (m, 5H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 309/362 2H), 0,93 - 0,79 (m, 2H). P170 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-metoxipiridin-3- Método 1 usando INTC110 e 10,35 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 il)fenil)acetamida INTD45, [UPLC acídica], 439, (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 – 7,65 (m, 6H), (0,88) 7,60 (dd, J = 2,7, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,20 – 3,00 (m, 1H), 1,08 – 0,96 (m, 2H), 0,92 – 0,80 (m, 2H). P171 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(piridin-3- Método 1 usando INTC110 e 10,72 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,96 - 8,79 (m, il)fenil)acetamida anilina comercial, [UPLC acídi- 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 - ca], 409, (0,7) 7,97 (m, 1H), 7,83 - 7,60 (m, 5H), 7,51 - 7,38 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,09 (s, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 2H), 0,92 - 0,79 (m, 2H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P172 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6- Método 10 usando INTC110 e 10,51 (d, J = 20,2 Hz, 2H), 9,58 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)acetamida INTD19, [UPLC acídica], 478, 9,08 (s, 1H), 8,26 - 8,13 (m, 2H), 7,88 - 7,78 (1,4) (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,20 3,08 (m, 1H), 1,08 – 1,01 (m, 2H), 0,94 - 0,82 (m, 2H). P173 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- Método 10 usando INTC110 e 10,54 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), il)fenil)acetamida INTD1, [UPLC acídica], 440, 8,22 (s, 1H), 8,20 - 8,09 (m, 2H), 7,85 - 7,68
310/362 (1,25) (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,22 - 3,07 (m, 1H), 1,04 (s, 2H), 0,96 - 0,75 (m, 2H). P174 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(pirazin-2- Método 10 usando INTC110 e 10,54 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,6 il)fenil)acetamida anilina comercial, [HPLC acídi- Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 8,56 ca], 410, (1,64) (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,84 - 7,64 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,15 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,93 - 0,79 (m, 2H). P175 N-([3,3'-bipiridin]-6-il)-2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2- Método 2 usando INTC106 e 10,63 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8,96 - 8,90 (m, metilpropanamida anilina comercial, [UPLC acídi- 1H), 8,68 - 8,62 (m, 1H), 8,61 - 8,55 (m, ca], 438, (1,52) 1H), 8,19 - 8,09 (m, 3H), 7,79 - 7,69 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,02 - 0,93 (m, 2H), 0,76 - 0,67 (m, 2H). P176 N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6- Método 8 usando INTC109 e 10,61 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 (ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD8, [HPLC básica], 471 Cl Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 – 35 isótopo, (2,2) 8,21 (m, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 5H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23
311/362 - 3,11 (m, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,06 - 0,96 (m, 2H), 0,83 - 0,73 (m, 2H). P177 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-fluoropiridin-3- Método 2 usando INTC106 e 10,61 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8,84 - 8,74 (m, il)fenil)-2-metilpropanamida INTD6, [HPLC acídica], 455, 1H), 8,59 - 8,45 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, (2,15) 1H), 7,83 - 7,68 (m, 5H), 7,18 - 7,06 (m, 1H), 6,87 - 6,74 (m, 1H), 3,21 - 3,04 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,07 - 0,92 (m, 2H), 0,84 - 0,68 (m, 2H). P178 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(5-etoxipiridin-3- Método 2 usando INTC106 e 10,61 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8,52 - 8,37 (m, il)fenil)-2-metilpropanamida INTD4, [HPLC acídica], 481, 1H), 8,30 - 8,16 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, (1,83) 5H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,43 - 1,32 (m, 3H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,84 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 0,71 (m, 2H). P179 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(piridin-3- Método 2 usando INTC106 e 10,62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8,92 - 8,81 (m, il)fenil)propanamida anilina comercial, [UPLC acídi- 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,09 - ca], 437, (0,92) 8,00 (m, 1H), 7,81 - 7,61 (m, 5H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,06 - 0,93 (m, 2H), 0,84 - 0,70 (m, 2H).
312/362 P180 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-4-(pirazin-2- Método 8 usando INTC109 e 10,61 (s, 1H), 9.31 – 9,25 (m, 2H), 8,73 – il)fenil)-2-metilpropanamida INTD23, [HPLC básica], 456, 8,67 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (1,90) – 7,93 (m, 2H), 7,79 – 7,69 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,20 – 3,08 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,10 – 0,96 (m, 2H), 0,99 – 0,87 (m, 2H). P181 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(6- Método 8 usando INTC109 e 10,58 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)fenil)propanamida INTD19, [UPLC básica], 506, 9,05 (s, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 7,88 - 7,80 (1,60) (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,09 - 0,91 (m, 2H), 0,79 - 0,69 (m, 2H).
P182 N-(4-(6-cloropirazin-2-il)fenil)-2-(6- Método 8 usando INTC109 e 10,59 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), (ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD22, 8,68 (s, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,86 - 7,78
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) [UPLC básica], 472 35Cl isótopo, (m, 2H), 7,78 – 7,73 (m, 1H), 7,13 (d, J = (1,46) 7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,08 - 0,95 (m, 2H), 0,79 - 0,69 (m, 2H). P183 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC106 e 10,60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), il)fenil)-2-metilpropanamida INTD18, [HPLC acídica], 482, 8,17 (s, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 2H), 7,84 - 7,66 (2,36) (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,39 (m, 2H), 3,20 –
313/362 3,12 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,47 - 1,32 (m, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,81 - 0,71 (m, 2H). P184 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-metoxipirazin-2- Método 2 usando INTC106 an- 10,60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), il)fenil)-2-metilpropanamida dINTD1, [HPLC acídica], 468, 8,20 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,83 - 7,70 (2,24) (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,83 - 0,72 (m, 2H). P185 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-2-metil-N-(4-(pirazin-2- Método 8 usando INTC109 e 10,59 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,6 il)fenil)propanamida comercial anilina, [UPLC acídi- Hz, 1H), 8,68 – 8,66 (m, 1H), 8,55 (d, J = ca], 438, (1,97) 2,5 Hz, 1H), 8,10 – 8,06 (m, 2H), 7,83 – 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 1H), 6,87 - 6,69 (m, 1H), 3,20 –
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 3,12 (m, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,04 - 0,92 (m, 2H), 0,78 - 0,62 (m, 2H). P186 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC108 e 10,62 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,4 il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida INTD33, [HPLC acídica], 525, Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,4 (2,23) Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 4H), 3,24-
314/362 3,16 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H, obscurecido por DMSO), 2,27-2,19 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,94 - 0,84 (m, 2H). P187 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6- Método 10 usando INTC111 e 10,98 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)piridin-2-il)butanamida INTD2, [HPLC acídica], 507, 9.17 - 9.10 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,5 (2,37) Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 – 7,67 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 2H), 0,97 - 0,78 (m, 5H). P188 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC111 e 10,86 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,5 il)piridin-2-il)butanamida INTD33, [HPLC acídica], 483, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,5
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (2,32) Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 – 7,68 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 – 3,96 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 2H), 0,98 - 0,82 (m, 5H). P189 N-(4-(5-cloropiridin-3-il)fenil)-2-(6- Método 10 usando INTC111 e 10,55 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,86 (d, J =
315/362 (ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)butanamida INTD8, [HPLC acídica], 471 35Cl 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 – isótopo, (2,26) 8,21 (m, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 5H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,12 - 1,01 (m, 2H), 0,98 - 0,80 (m, 5H). P190 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC111 e 10,53 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), il)-2-fluorofenil)butanamida INTD24, [HPLC acídica], 500, 8,24 (s, 1H), 8,07 – 7,98 (m, 2H), 7,95 (dd, (2,39) J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,70 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 – 3,93 (m, 1H), 3,30 – 3,22 (m, 1H), 2,11 – 2,01 (m, 1H), 1,97 – 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) Hz, 3H), 1,11 – 1,05 (m, 2H), 1,01 – 0,87 (m, 5H). P191 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)piridin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC111 e 10,54 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), il)fenil)butanamida INTD18, [HPLC acídica], 482, 8,18 (s, 1H), 8,12 – 8,05 (m, 2H), 7,79 – (2,36) 7,74 (m, 2H), 7,74 – 7,68 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 1H), 2,11 – 2,03
316/362 (m, 1H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 – 1,02 (m, 2H), 0,96 – 0,85 (m, 5H). P192 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3- Método 7 usando INTC135, 11,01 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,88 (dd, J = il)fenil)acetamida [UPLC acídica], 410, (0,64) 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 4H), 7,46 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 2H), 0,96 - 0,74 (m, 2H). P193 2-(6-(etilsulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida Método 7 usando INTC135, 10,92 (v. br. s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,88 (dd, [UPLC acídica], 398, (0,55) J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,63
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (m, 4H), 7,46 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P194 2-(6-(metilsulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(piridin-3-il)fenil)acetamida Método 7 usando INTC135, 11,05 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,89 (d, J = [UPLC acídica], 384, (0,55) 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 4H), 7,47 (ddd, J = 8,0, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s,
317/362 2H), 3,33 (s, 3H). P195 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC125 e 10,97 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,5 il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida INTD33, [HPLC acídica], 484, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,5 (2,15) Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02- 2,95 (m, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04-0,95 (m, 2H), 0,75 - 0,66 (m, 2H). P196 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC125 e 11,03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), il)fenil)-2-metilpropanamida INTD18, [HPLC acídica], 483, 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,11 - (2,2) 8,02 (m, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00-3,00 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,81 - 0,66 (m, 2H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P197 4-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC127 e 11,06 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,5 il)piridin-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida INTD33, [UPLC acídica], 526, Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,7, 2,5 (1,31) Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 – 8,16 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 – 3,72 (m, 2H), 3,68 – 3,60 (m, 2H), 3,15 – 3,05 (m, 1H), 2,56 – 2,52 (m, 2H), 2,27 – 2,17 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 – 1,02 (m, 2H), 0,88 – 0,80 (m, 2H).
318/362 P198 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 7 usando INTC136, 10,98 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,4 il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metilbutanamida [UPLC acídica], 528, (1,36) Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 - 8,16 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,73 - 0,64 (m, 2H). P199 N-(5-(6-etoxipirazin-2-il)piridin-2-il)-4-metóxi-2-metil-2-(6- Método 7 usando INTC136, 11,03 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,06 - 8,99 (m, (metilsulfonamido)pirazin-2-il)butanamida [HPLC acídica], 502, (1,98) 1H), 8,86 - 8,82 (m, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,42 - 3,27 (m, 5H), 3,17 - 3,12 (m, 3H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 1,68 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 1,62 (m, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). P200 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC133 e 11,25 (s, 1H), 10,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida INTD33, [UPLC acídica], 502, 9.10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,65 (1,47) (s, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,48 – 2,36 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 – 0,89 (m, 7H).
319/362 P201 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC132 e 11,00 (s, 2H), 9,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 il)piridin-2-il)butanamida INTD33, [HPLC acídica], 484, (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,38 (2,15) (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 – 8,19 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,05 (m, 2H), 1,02 - 0,87 (m, 5H). P202 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC132 e 11,02 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), il)fenil)butanamida INTD18, [HPLC acídica], 483, 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 8,15 (2,22) - 8,04 (m, 2H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H), 1,02 - 0,84 (m, 5H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P203 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 7 usando INTC137 11,12 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 9.10 (dd, J = il)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida [HPLC acídica], 486, (1,98) 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 - 0,96 (m, 2H), 0,93 - 0,73 (m, 2H).
320/362 P204 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(4-(6-etoxipirazin-2- Método 10 usando INTC134 e 11,13 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), il)fenil)-2-metoxiacetamida INTD18, [HPLC acídica], 485, 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (2,05) - 8,07 (m, 2H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,13-3,03 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,00 (m, 2H), 0,87 - 0,73 (m, 2H). P205 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- Método 2 usando INTC129 e 11,13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9,08 (dd, J = il)piridin-2-il)-2-metoxipropanamida INTD33, [HPLC acídica], 500, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), (2,16) 8,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,12- 3,05 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15-1,04 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 2H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P205a Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 2 usando INTC129 e 11,13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33, IC4 quiral (4,40), [HPLC 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), il)piridin-2-il)-2-metoxipropanamida acídica], 500, (2,16) 8,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,12- 3,05 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15-1,04 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 2H).
321/362 P205b Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 2 usando INTC129 e 11,13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33, IC4 quiral (5,04), [HPLC 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), il)piridin-2-il)-2-metoxipropanamida acídica], 500, (2,16) 8,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,12- 3,05 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15-1,04 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 2H). P206 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 10 usando INTC133 e 11,25 (s, 1H), 10,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33, Chiral IC5 (12,55), 9.10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida [HPLC acídica], 502, (2,27) (s, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,58 - 2,34 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 3H), 1,23 - 0,91 (m, 7H).
P207 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 10 usando INTC133 e 11,25 (s, 1H), 10,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin-2- INTD33, Chiral IC5 (19.98), 9.10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 il)piridin-2-il)-2-fluorobutanamida [HPLC acídica], 502, (2,27) (s, 1H), 8,53 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 322/362 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,58 - 2,34 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 - 0,90 (m, 7H). P208 2-(4-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-2-il)-N-(5-(6-etoxipirazin- Método 6 usando INTC143, 11,24 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 2-il)piridin-2-il)butanamida [UPLC acídica], 484, (1,32) Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,88 (m, 2H). P209 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)ciclopropil)-4-(6- Método 1 usando INTC156 e 11,16 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida INTD74, [UPLC acídica], 499, 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (1,32) (s, 1H), 8,07 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,85-
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 7,81 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 1,12 - 1,00 (m, 4H). P210 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-5-(6- Método 7 usando INTC163, 11,31 (s, 1H), 9.38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9.19 etoxipirazin-2-il)picolinamida [UPLC acídica], 484, (1,36) (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,74 - 8,65 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J =
323/362 5,1 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,52 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 0,89 (m, 7H). P211 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-2-fluoro-4- Método 1 usando INTC162 e Metanol-d4, 9,22 - 9,14 (m, 1H), 8,99 - 8,92 (5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzamida INTD78, [HPLC Básica], 524, (m, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 2H), 7,92 – 7,89 (m, (1,8) 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 1H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 2H), 2 x N-H não ob- servado.
P212 4-(5-cloropiridin-3-il)-N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método 1 INTC162 e INTD76 Metanol-d4, 8,90 - 8,78 (m, 1H), 8,70 - 8,60 35 il)propil)-2-fluorobenzamida [HPLC Básica], 490 Cl isótopo, (m, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,27 - 8,23 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) (1,68) 1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 5,09 - 5,01 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H), 1,33 - 1,22 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 2 x N-H não observado.
P213 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(5- Método 1 usando INTC162 e Metanol-d4, 9,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,96 - (trifluorometil)piridin-3-il)benzamida INTD77, [HPLC Básica], 506, 8,92 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,47
324/362 (1,76) - 8,44 (m, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,98 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,34 - 1,18 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 2H), 2 x N-H não observado.
P214 4-(5-cloropiridin-3-il)-N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4- Método 1 INTC162 e INTD79 11,25 (s, 1H), 8,98 - 8,95 (m, 1H), 8,92 - 35 il)propil)benzamida [HPLC Básica], 472 Cl isótopo, 8,86 (m, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (1,64) - 8,48 (m, 1H), 8,36 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,96 - 4,82 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 2,06 - 1,78 (m, 2H), 1,19 - 0,68 (m, 7H). P215 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 7 usando INTC164, 11,28 (s, 1H), 9,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,00
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) etoxipirazin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida [UPLC acídica], 551, (1,44) (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 - 8,44 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,03 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P216 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 7 usando INTC165, 11,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,89 (d, J = 7,8
325/362 etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida [HPLC acídica], 501, (2,18) Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 – 8,06 (m, 2H), 7,80 – 7,77 (m, 1H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,89 – 4,81 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 – 3,25 (m, 1H), 1,99 – 1,90 (m, 1H), 1,84 – 1,74 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 – 1,09 (m, 2H), 1,06 – 1,01 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P217 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 7 usando INTC166, 11,25 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), (trifluorometil)pirazin-2-il)benzamida [HPLC acídica], 507, (1,37) 8,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 2H), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,84 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m,
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 2H), 1,05 - 0,92 (m, 5H). P218 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 7 usando INTC167, 11,25 (s, 1H), 8,98 - 8,82 (m, 2H), 8,55 (d, J = isopropoxipirazin-2-il)benzamida [UPLC acídica], 497, (1,43) 5,2 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 3H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,48 - 5,36 (m, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 1,05 - 0,93 (m, 5H).
326/362 P219 N-(1-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)propil)-4-(6- Método 7 usando INTC168, 11,24 (s, 1H), 8,98 - 8,86 (m, 2H), 8,56 (d, J = etoxipirazin-2-il)benzamida [UPLC acídica], 483, (1,34) 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 1,05 - 0,93 (m, 5H). P220 N-(2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)butan-2-il)-4-(6- Método 1 usando INTC159 e 11,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,54 etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida INTD74, [UPLC acídica], 515, (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 - 7,98 (1,46) (m, 2H), 7,77 – 7,73 (m, 1H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 0,96 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) P221 N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)-2-fluoro- Método 1 usando INTC175 e 10,96 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 4-(6-isopropoxipirazin-2-il)benzamida INTD81, [HPLC acídica], 515, (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (2,3) (m, 2H), 7,80 - 7,63 (m, 1H), 5,50 - 5,31 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 1,69 (s, 6H), 1,40 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1,15 - 1,09 (m, 2H), 1,05 - 0,99 (m, 2H). P222 N-(2-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propan-2-il)-4-(6- Método 1 usando INTC175 e 10,94 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,85 (trifluorometil)pirazin-2-il)benzamida INTD75, [HPLC acídica], 507, (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 2H), 8,12
327/362 (2,13) (s, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 1,73 (s, 6H), 1,10 - 1,00 (m, 2H), 0,89 - 0,77 (m, 2H). P223 N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6- Método 1usando INTC174 e 11,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,90 - 8,85 (m, etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida INTD74, [HPLC acídica], 501, 1H), 8,36 – 8,30 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,09 - (2,19) 8,04 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 5,06 - 4,93 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 1H), 2,03 - 1,77 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,10 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P224 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 1 usando INTC174 e 11,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,87 (d, J = 7,8 N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6- INTD74, Hz, 1H), 8,41 - 8,24 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida IC4 quiral (9,28), [HPLC acídica], 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 5,03 - 501, (2,19) 4,93 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 -
P Nome/estrutura Método de Síntese, [Método de Dados de desvio químico de 1H RMN (Todos os exemplos contendo centros quirais são racematos, LCMS], m/z (M+H)+, (RT/Min) (DMSO-d6, a menos que estabelecido) a menos que estabelecido) 3,15 (m, 1H), 2,03 - 1,79 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,09 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). P225 Enantiômero simples – estereoquímica não designada Método 1 usando INTC174 e 11,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,8 N-(1-(6-(ciclopropanossulfonamido)pirazin-2-il)propil)-4-(6- INTD74, Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, etoxipirazin-2-il)-2-fluorobenzamida Quiral IC4 (19,90), [HPLC acídi- 1H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), ca], 501, (2,19) 5,02 - 4,94 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,03 - 1,75 (m, 2H), 1,41
328/362 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 1,11 - 1,02 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
2-(2-(Ciclopropanossulfonamido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-isopropilpirazin- 2-il)piridin-2-il)-2-metilpropanamida P116
[00480] Uma solução de 2-(2-(ciclopropanossulfonamido)pirimidin- 4-il)-2-metil-N-(5-(6-(prop-1-en-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-il)propanamida P122 (77 mg, 0,161 mmol) em MeOH/DCM (4:1, 10 mL) foi hidrogena- da usando o instrumento de hidrogenação de fluxo de cubo em H (10% Pd/C, 30x4 mm, Hidrogênio total, 25 °C, 1 mL/min). O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 50 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para fornecer 2-(2-(ciclopropanossulfona- mido)pirimidin-4-il)-N-(5-(6-isopropilpirazin-2-il)piridin-2-il)-2- metilpropanamida (21 mg, 0,043 mmol, 27% de produção) como um sólido branco. Rt 2,22 min (HPLC acídica); m/z 482 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H). Exemplos Biológicos Exemplo Biológico 1 – Inibição de Enzima CTPS1 Humana
[00481] As atividades inibitórias da enzima dos compostos inventa- dos foram determinadas usando o ensaio ADP-GloTM Max (Promega, Reino Unido). Os ensaios para CTPS1 humana foram realizados em tampão de ensaio 1x contendo Tris a 50 mM, MgCl2 a 10 mM, Tween- 20 a 0,01%, pH a 8,0, consequentemente. Finalmente, imediatamente antes do uso, L-cisteína foi adicionada ao tampão de ensaio 1x para uma concentração final de 2 mM. Todos os reagentes são da Sigma- Aldrich, a menos que especificado de outra forma. CTPS1 FLAG-His8- tag CTPS1 C-terminal ativo de tamanho natural humana (UniProtKB - P17812, CTPS[1-591]-GGDYKDDDDKGGHHHHHHHH) foi obtida de Proteros biostructures GmbH. Procedimento de Ensaio
[00482] Proteína CTPS1 humana 3x foi preparada em tampão de ensaio 1x para a concentração final de proteína de trabalho necessária para a reação. Um volume de 2uL por cavidade de proteína CTPS1 humana 3x foi misturado com 2uL por cavidade de composto de teste 3x (composto preparado em tampão de ensaio 1x para uma concen- tração de composto 3x final apropriada respectiva à curva de resposta à concentração projetada para os compostos sob teste) durante 10 minutos a 25 ° C. A reação enzimática foi em seguida iniciada pela adição de um volume de 2uL por cavidade de uma mistura de substra- to pré-misturada (UltraPure ATP de Kit ADP-Glo Max (0,31 mM), GTP (0,034 mM), UTP (0,48 mM) e L-glutamina (0,186 mM)) e a mistu- ra foi incubada durante uma quantidade apropriada de tempo dentro da fase linear determinada da reação a 25°C sob condições de placa selada com agitação constante em 500 revoluções por minuto (rpm). O reagente ADP-Glo Max foi adicionado durante 60 minutos (6μL por cavidade) e, subsequentemente, o reagente de desenvolvimento ADP- Glo Max foi adicionado durante 60 minutos (12uL por cavidade) an- tes da decetção de sinal emu ma leitora de placa (EnVision Multilabel Reader, Perkin Elmer). Após cada adição de reagente durante o curso do ensaio, as placas de ensaio foram centrifugadas por pulso durante 30 segundos em 500rpm.
[00483] Em todos os casos, a enzima converte a ATP em ADP e o reagente ADP-Glo Max, subsequentemente, depaupera qualquer
ATP endógena restante no sistema de reação. O reagente de detec- ção ADP-Glo Max converte o ADP, que foi enzimaticamente produ- zido, novamente em ATP e usa a ATP como um substrato juntamente com luciferina para a enzima luciferase, luz é gerada que produz uma luminescência detectável. O sinal luminescente medido é diretamente proporcional à quantidade de ADP produzida pela reação enzimática e uma redução neste sinal após o tratamento com o composto demons- tra a inibição da enzima. A porcentagem de inibição produzida por ca- da concentração de composto foi calculada usando a equação mos- trada abaixo:
[00484] A porcentagem de inibição foi em seguida plotada contra a concentração do composto teste, e a concentração inibitória de 50% (IC50) foi determinada a partir da curva de resposta à concentração re- sultante.
[00485] Os dados para todos os compostos de fórmula (I) testados são apresentados abaixo.
[00486] Tabela 18: Dados de Inibição de Enzima CTPS1 Humana agrupados por faixa de potência (± indica IC50 na faixa de >10 a 20 micromolares, + indica IC50 na faixa >1 a 10 micromolares, ++ indica IC50 na faixa >0,1 a 1 micromolar, +++ indica IC50 of <0,1 micromolar)
P CTPS1 P CTPS1 P CTPS1 P CTPS1 P1 ++ P35 ++ P69 ++ P103 ++ P2 +++ P36 + P70 + P104 ++ P3 +++ P37 +++ P71 + P105 +++ P4 ++ P38 +++ P72 ++ P106 +++ P5 + P39 +++ P73 ++ P107 +++ P6 ++ P40 ++ P74 ++ P108 +++ P7 ++ P41 +++ P75 ++ P109 ++ P8 +++ P42 + P76 ++ P110 +++ P9 +++ P43 ++ P77 + P111 ++ P10 +++ P44 ++ P78 ++ P112 +++ P11 +++ P45 ++ P79 ++ P113 +++ P12 +++ P46 ++ P80 ++ P114 +++ P13 ++ P47 +++ P81 +++ P115 +++ P14 ++ P48 ++ P82 + P116 ++ P15 + P49 +++ P83 +++ P117 +++ P16 ++ P50 + P84 ++ P118 +++ P17 + P51 ++ P85 ++ P122 ++ P18 +++ P52 ++ P86 + P123 ++ P19 +++ P53 ++ P87 +++ P124 ++ P20 +++ P54 ++ P88 +++ P125 ++ P21 +++ P55 +++ P89 +++ P126 +++ P22 ++ P56 ++ P90 ++ P128 ++ P23 ++ P57 ++ P91 ++ P129 ++ P24 ++ P58 ++ P92 ++ P130 ++ P25 ++ P59 + P93 + P131 ++ P26 ++ P60 + P94 +++ P132 ++ P27 +++ P61 + P95 +++ P133 + P28 ++ P62 + P96 +++ P134 ++ P29 + P63 ± P97 +++ P135 ++ P30 +++ P64 +++ P98 +++ P136 +++ P31 +++ P65 +++ P99 ++ P137 +++ P32 +++ P66 ++ P100 ++ P138 ++ P33 +++ P67 +++ P101 ++ P139 ++ P34 +++ P68 ++ P102 ++ P140 ++
P CTPS1 P CTPS1 P CTPS1 P141 ++ P175 + P209 ++ P142 ++ P176 + P210 ++ P143 +++ P177 + P211 ++ P144 +++ P178 + P212 ++ P145 +++ P179 + P213 ++ P146 +++ P180 + P214 ++ P147 ++ P181 + P215 ++ P148 +++ P182 ++ P216 +++ P149 +++ P183 ++ P217 ++ P150 +++ P184 ++ P218 +++ P151 +++ P185 + P219 ++ P152 +++ P186 +++ P220 ++ P153 +++ P187 ++ P221 ++ P154 +++ P188 +++ P222 ++ P155 +++ P189 + P223 ++ P156 +++ P190 ++ P224 ++ P157 +++ P191 ++ P225 +++ P158 ++ P192 + P159 +++ P193 + P160 +++ P194 58,6 uM P161 +++ P195 +++ P162 +++ P196 +++ P163 +++ P197 +++ P164 +++ P198 +++ P165 +++ P199 ++ P166 +++ P200 +++ P167 ++ P201 +++ P168 ++ P202 +++ P169 ++ P203 +++ P170 ++ P204 +++ P171 + P205 +++ P172 ++ P206 +++ P173 +++ P207 +++ P174 + P208 +++
[00487] Todos os compostos da invenção que foram testados foram constatados demonstrar inibição de enzima CTPS1 neste ensaio. Consequentemente, estes compostos podem ser esperados ter utili- dade na inibição de CTPS1. Os compostos da invenção são também esperados ter utilidade como ferramentas de pesquisa, por exemplo, para uso em ensaios de CTPS. Exemplos Biológico 2 – Ensaios de Seletividade de Enzima com base em RapidFire/EM. Avaliação de Seletividade de CTPS1 versus CTPS2 Humana por Aná- lise de RapidFire/EM.
[00488] As atividades inibitórias da enzima contra cada isoforma alvo de interesse podem ser determinadas para os compostos da in- venção usando um formato de ensaio de espectrometria de massa de alto rendimento (RF/EM) RapidFire otimizado. Os ensaios de RF/EM para CTPS1 e CTPS2 humanas podem ser realizados em tampão de ensaio consistindo em HEPES a 50 mM (Merck), MgCl2 a 20 mM, KCl a 5 mM, DTT a 1 mM, 0,01% de Tween-20, pH a 8,0, consequente- mente. CTPS1 FLAG-His-tag C-terminal ativa de tamanho natural hu- mana (UniProtKB - P17812, CTPS[1-591]- GGDYKDDDDKGGHHHHHHHH) pode ser obtida de Proteros biostruc- tures GmbH. CTPS2 rotulada com FLAG-His-Avi C-terminal ativa de tamanho natural humana (UniProtKB – Q9NRF8, CTPS2 [1-586]- DYKDDDDKHHHHHHGLNDIFEAQKIEWHE) pode ser obtida de Har- ker Bio. Procedimento de Ensaio
[00489] Proteína CTPS (1 ou 2) humana pode ser preparada em tampão de ensaio 1x para a concentração final de proteína de trabalho necessária para a reação. Um volume de 2uL por cavidade de 2x pro- teína CTPS (1 ou 2) pode ser misturado com 40nL de composto usan- do liberação acústica (ECHO) e incubado durante 10 minutos a 25˚C.
Cada reação enzimática de isoforma pode ser subsequentemente ini- ciada pela adição de 2uL por cavidade de uma mistura 2x de substrato em tampão de ensaio. Para hCTPS1: ATP (0,3mM), UTP (0,2mM), GTP (0,07mM) e L-glutamina (0,1mM). Para hCTPS2: ATP (0,1mM), UTP (0,04mM), GTP (0,03mM) e L-glutamina (0,1mM). Cada mistura pode ser incubada durante um período de tempo apropriado por iso- forma dentro da fase linear determinada da reação a 25˚C. Um volume de 60uL de solução de interrupção (1% de ácido fórmico com 0,5uM de 13C 15N 9- 3-CTP em H20) pode ser adicionado e a placa imedi- atamente selada com calor e centrifugada durante 10 minutos em
4.000rpm. Após centrifugação, as placas podem ser carregadas no sistema de fase sólida microfluídica Agilent RapidFire acoplado a um espectrômetro de massa quadrupolo triplo API4000 (RF/MS) para aná- lise.
[00490] Em todos os casos, a enzima converte UTP em CTP. Mé- todos de Em de monitoramento de múltiplas reações (MRM) altamente específico e sensível podem ser otimizados para a detecção do produ- to de reação enzimática, CTP, e o produto rotulado com isótopo está- vel padrão, 13C 15N 9- 3-CTP. A leitura para análise de dados pode ser calculada como a relação entre a área de pico do produto CTP e o pa- drão interno 13C9-15N3-CTP. Para relatórios de dados, a seguinte equa- ção pode ser usada: R= P é (R = relação/leitura, P = área de sinal de produto, é = área de sinal pa- drão interno)
[00491] Para cada placa de análise, as médias dos valores de con- trole negativo (DMSO) e controle positivo foram usados para o cálculo da respectiva janela de ensaio (S/B) e valores de Z’. A mediana dos respectivos valores de controle foi usada para o cálculo do percentual de inibição de acordo com a seguinte equação: I = Rneg – Ramostra % [Rneg – Rpos] (I = Inibição, Rneg = mediana dos valores de leitura de controle negati- vo, Rpos = mediana dos valores de leitura de controle positivo, Ramostra = valor de leitura de amostra)
[00492] A porcentagem de inibição foi em seguida plotada contra a concentração do composto, e a concentração inibitória de 50% (IC 50) foi determinada a partir da curva de concentração à resposta resultan- te.
[00493] Seletividade de dobra entre CTPS1 e CTPS2 foi subse- quentemente calculada de acordo com a seguinte equação: Seletividade de dobra = CTPS2 IC50 CTPS1 IC50
[00494] Certos compostos de fórmula (I) foram testados no ensaio acima. Os dados para todos os compostos testados são apresentados abaixo. Tabela 19: Dados de seletividade divididos em agrupamentos de 2 a 30 vezes (+), >30 a 60 vezes (++) ou >60 vezes (+++)
P Seletividade P128 + P1 + P132 ++ P2 +++ P136 +++ P9 +++ P143 +++ P12 ++ P145 +++ P16 ++ P146 +++ P18 ++ P151 +++ P21 ++ P155 + P31 +++ P158 + P34 + P159 +++ P38 + P161 + P39 + P162 ++ P59 + P163 +++ P65 ++ P164 + P68 ++ P188 ++ P70 + P191 ++ P74 ++ P195 +++ P76 ++ P196 +++ P83 +++ P197 +++ P87 ++ P198 +++ P88 +++ P200 ++ P89 +++ P201 +++ P95 + P202 +++ P96 + P205a +++ P98 +++ P205b ++ P103 + P206 +++ P105 ++ P207 + P108 +++ P216 +++ P110 ++ P221 + P112 ++ P222 + P113 + P114 +++ P115 +++ P118 +++ P125 ++
[00495] Todos os compostos testados no ensaio descrito no Exem- plo 2 biológico foram constatados ter pelo menos 2 vezes seletividade para CTPS1 sobre CTPS2, com muitos compostos tendo uma seletivi- dade para CTPS1 de mais de 60 vezes. Em particular, pode-se espe- rar que estes compostos tenham utilidade no tratamento de doenças, em que um composto CTPS1 seletivo é benéfico.
[00496] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende"; e "compreen- dendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas, porém não com a exclusão de qualquer outro número inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas.
[00497] O pedido, do qual esta descrição e reivindicações fazem parte, pode ser usado como base para prioridade em relação a qual- quer pedido subsequente. As reivindicações de tal pedido subsequen- te podem ser direcionadas a qualquer característica ou combinação de características aqui descritas. Podem assumir a forma de produto, composição, processo ou uso de reivindicações e podem incluir, por meio de exemplo e sem limitação, as reivindicações que se seguem.
[00498] Todas as publicações, incluindo, porém limitadas às paten- tes e pedidos de patentes, citados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência, como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada a ser incorporada por referência aqui como totalmente estabelecido. Cláusulas da invenção:
[00499] Cláusula 1. Um composto de fórmula (I): (I) em que
[00500] A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3, ou CF3; R2 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, C1-2haloalquila ou OC1-2haloalquila; R3 é H, halo, CH3, OCH3, CF3 ou OCF3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloalquila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alqui- lenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 junta- mente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6ciclo- alquila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6he- terocicloalquila, OC1-6alquila e NR21R22; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1- 2haloalquila ou CN; R11 é H, F, Cl, C1-2alquila, CF3, OCH3 ou CN; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, C2-4alquenila, C0-2alquilenoC3-5ciclo-
alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila, hidróxi, C1-4alquilOH, SO2C1-2alquila, C(O)N(C1-2al- quil)2, NHC(O)C1-3alquila ou NR23R24; e quando A é -NHC(=O)-: R12 pode adicionalmente ser selecionado de CN, OCH2 CH2N(CH3)2 e a C3-6heterocicloalquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2, ou R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-); R13 é H ou halo; R21 é H, C1-5alquila, C(O)C1-5alquila, C(O)OC1-5alquila; R22 é H ou CH3; R23 é H ou C1-2alquila; e R24 é H ou C1-2alquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00501] Cláusula 2. Um composto de acordo com a cláusula 1, que é um composto de fórmula: (I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, halo, C1-6al- quila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6hetero- cicloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida;
R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3- 5cicloalquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00502] Cláusula 3. Um composto de acordo com a cláusula 1 de fórmula (I): (I) em que R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R3 é H, halo ou CH3; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, OC1-2haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; e R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, CN, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00503] Cláusula 4. Um composto de acordo com a cláusula 1, de fórmula (I):
(I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila ou C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloal- quila é opcionalmente substituída por CH3; R2 é H, C1-2alquila ou C1-2haloalquila; R3 é H, halo ou CH3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila ou C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo e OC1-6alquila; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, CH3 ou OCH3; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao
Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, OC1-4alquila, C1-4haloalquila, OC1-4ha- loalquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, CN ou C2-4alquenila; e R13 é H; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00504] Cláusula 5. O composto de acordo com a cláusula 1, ou 4 em que A é -C(=O)NH-.
[00505] Cláusula 6. O composto de acordo com a cláusula 1, ou 4 em que A é -NHC(=O)-.
[00506] Cláusula 7. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 6 em que X é N.
[00507] Cláusula 8. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 6, em que X é CH.
[00508] Cláusula 9. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 4 a 6 ou 8, em que Y é N.
[00509] Cláusula 10. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 8, em que Y é CR2.
[00510] Cláusula 11. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 4 a 8 ou 10, em que Z é N.
[00511] Cláusula 12. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 10, em que Z é CR3.
[00512] Cláusula 13. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 12, em que X é N, Y é CR2 e Z é N.
[00513] Cláusula 14. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 12, em que X é N, Y é CR2 e Z é CR3.
[00514] Cláusula 15. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 12, em que X é CH, Y é N e Z é CR3.
[00515] Cláusula 16. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 12, em que X é CH, Y é CR2 e Z é CR3.
[00516] Cláusula 17. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 4 a 12, em que X é CH, Y é CR2 e Z é N.
[00517] Cláusula 18. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 17, em que R1 é C1-5alquila.
[00518] Cláusula 19. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 17, em que R1 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja ciclo- alquila é opcionalmente substituída por CH3.
[00519] Cláusula 20. O composto de acordo com a cláusula 19, em que R1 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila.
[00520] Cláusula 21. O composto de acordo com a cláusula 19, em que R1 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalquila é substituída por CH3.
[00521] Cláusula 22. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 19 a 21, em que R1 é C3-5cicloalquila opcionalmente substitu- ída por CH3.
[00522] Cláusula 23. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 19 a 21, em que R1 é C1alquilenoC3-5cicloalquila opcional- mente substituída por CH3.
[00523] Cláusula 24. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 19 a 21, em que R1 é C2alquilenoC3-5cicloalquila opcional- mente substituída por CH3.
[00524] Cláusula 25. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 24, em que R1 é ciclopropila, ciclopropila substituída por CH3 no ponto de ligação, ciclobutila, metila ou etila.
[00525] Cláusula 26. O composto de acordo com a cláusula 25, em que R1 é ciclopropila, metila ou etila.
[00526] Cláusula 27. O composto de acordo com a cláusula 26, em que R1 é ciclopropila.
[00527] Cláusula 28. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 17, em que R1 é CF3.
[00528] Cláusula 29. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é H.
[00529] Cláusula 30. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é halo, tais como F, Cl ou Br por exemplo, Cl ou Br.
[00530] Cláusula 31. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é C1-2alquila, tal como CH3.
[00531] Cláusula 32. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é OC1-2alquila, tal como OCH3.
[00532] Cláusula 33. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é C1-2haloalquila, tal como CF3.
[00533] Cláusula 34. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 28, em que R2 é OC1-2haloalquila, tal como OCF3.
[00534] Cláusula 35. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é H.
[00535] Cláusula 36. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é halo.
[00536] Cláusula 37. O composto de acordo com a cláusula 36, em que R3 é flúor.
[00537] Cláusula 38. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é CH3.
[00538] Cláusula 39. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é OCH3.
[00539] Cláusula 40. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é CF3.
[00540] Cláusula 41. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 34, em que R3 é OCF3.
[00541] Cláusula 42. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 41, em que pelo menos um de R2 e R3 é H.
[00542] Cláusula 43. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é H.
[00543] Cláusula 44. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C1-6alquila.
[00544] Cláusula 45. O composto de acordo com a cláusula 44, em que R4 é metila ou etila.
[00545] Cláusula 46. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C1-6alquilOH.
[00546] Cláusula 47. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C1-6haloalquila, tal como CF3.
[00547] Cláusula 48. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C0-2alquilenoC3-6cicloalquila.
[00548] Cláusula 49. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila.
[00549] Cláusula 50. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é C1-3alquilenoOC1-3alquila.
[00550] Cláusula 51. O composto de acordo com a cláusula 50, em que R4 é C2alquilenoOC1-3alquila.
[00551] Cláusula 52. O composto de acordo com a cláusula 51, em que R4 é CH2CH2OCH3.
[00552] Cláusula 53. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é halo.
[00553] Cláusula 54. O composto de acordo com a cláusula 53, em que R4 é flúor.
[00554] Cláusula 55. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 42, em que R4 é OC1-6haloalquila, tal como OC1-4 haloalquila.
[00555] Cláusula 56. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 42, em que R4 é OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila.
[00556] Cláusula 57. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 42, em que R4 é OC0-2alquilenoC3-6heterocicloal- quila.
[00557] Cláusula 58. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 4 ou 6 a 42, em que R4 é OC1-6alquila, em particular OC1- 4alquila.
[00558] Cláusula 59. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 42, em que R4 é NR21R22.
[00559] Cláusula 60. O composto de acordo com a cláusula 59, em que R21 é H, CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3 ou C(O)Oterc-butila.
[00560] Cláusula 61. O composto de acordo com a cláusula 59, em que R22 é H ou CH3 tal como H.
[00561] Cláusula 62. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 59 a 61, em que R21 é C(O)OCH3 e R22 é H, R21 é C(O)CH3 e R22 é H, R21 e R22 são ambos CH3, ou R21 e R22 são ambos H.
[00562] Cláusula 63. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloal- quila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila.
[00563] Cláusula 64. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 é halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3- 6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, OC1-6alquila ou NR21R22.
[00564] Cláusula 65. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é H.
[00565] Cláusula 66. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C1-6alquila.
[00566] Cláusula 67. O composto de acordo com a cláusula 66, em que R5 é metila ou etila.
[00567] Cláusula 68. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C1-6alquilOH.
[00568] Cláusula 69. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C1-6haloalquila, tal como CF3.
[00569] Cláusula 70. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C0-2alquilenoC3-6cicloalquila.
[00570] Cláusula 71. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila.
[00571] Cláusula 72. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é C1-3alquilenoOC1-3alquila, tal como C2alquilenoOC1-3alquila, por exemplo, CH2CH2OCH3.
[00572] Cláusula 73. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é halo.
[00573] Cláusula 74. O composto de acordo com a cláusula 73, em que R5 é flúor.
[00574] Cláusula 75. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 64, em que R5 é OC1-6haloalquila, tal como OC1- 4haloalquila.
[00575] Cláusula 76. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 64, em que R5 é OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila.
[00576] Cláusula 77. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 64, em que R5 é OC0-2alquilenoC3-6heterociclo- alquila.
[00577] Cláusula 78. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 4 ou 6 a 64, em que R5 é OC1-6alquila, em particular OC1- 4alquila.
[00578] Cláusula 79. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 64, em que R5 é NR21R22.
[00579] Cláusula 80. O composto de acordo com a cláusula 79, em que R21 é H, CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3 ou C(O)Oterc-butila.
[00580] Cláusula 81. O composto de acordo com a cláusula 79, em que R22 é H ou CH3 tais como H.
[00581] Cláusula 82. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 79 a 81, em que R21 é C(O)OCH3 e R22 é H, R21 é C(O)CH3 e R22 é H, R21 e R22 são ambos CH3, ou R21 e R22 são ambos H.
[00582] Cláusula 83. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloal- quila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila.
[00583] Cláusula 84. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 64, em que R5 é halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6 cicloalquila, OC0-2alquilenoC3-6heterocicloalquila, OC1-6alquila ou NR21R22.
[00584] Cláusula 85. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 e R5 são ambos H.
[00585] Cláusula 86. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 e R5 são ambos metila.
[00586] Cláusula 87. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 e R5 são ambos etila.
[00587] Cláusula 88. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 e R5 são ambos flúor.
[00588] Cláusula 89. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 é etila e R5 é H.
[00589] Cláusula 90. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 é flúor e R5 é etila.
[00590] Cláusula 91. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 84, em que R4 é CH2CH2OCH3 e R5 é H.
[00591] Cláusula 92. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 89 a 91, em que R4 e R5 são dispostos em uma configuração S.
[00592] Cláusula 93. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6cicloalquila.
[00593] Cláusula 94. O composto de acordo com a cláusula 93, em que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel ciclopropila ou um anel ciclopentila, tal como um anel ciclo- pentila.
[00594] Cláusula 95. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 42, em que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-6heterocicloalquila, tal como heteroci- clo-hexila, tal como tetra-hidropiranal.
[00595] Cláusula 96. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 95, em que Ar1 é fenila.
[00596] Cláusula 97. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 95, em que Ar1 é 2-piridila.
[00597] Cláusula 98. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 95, em que Ar1 é 3-piridila.
[00598] Cláusula 99. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 98, em que Ar2 é 3-piridila.
[00599] Cláusula 100. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 98, em que Ar2 é 2,5-pirazinil .
[00600] Cláusula 101. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é H.
[00601] Cláusula 102. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é halo tal como flúor ou cloro.
[00602] Cláusula 103. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é C1-3alquila.
[00603] Cláusula 104. O composto de acordo com a cláusula 103, em que R10 é C1-2alquila, tal como CH3.
[00604] Cláusula 105. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é C1-2haloalquila, tal como CF3.
[00605] Cláusula 106. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é OC1-2alquila, tal como OCH3.
[00606] Cláusula 107. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é OC1-2haloalquila, tal como OCF3.
[00607] Cláusula 108. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R10 é CN.
[00608] Cláusula 109. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é H.
[00609] Cláusula 110. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é F.
[00610] Cláusula 111. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é Cl.
[00611] Cláusula 112. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é C1-2alquila.
[00612] Cláusula 113. O composto de acordo com a cláusula 112, em que R11 é CH3.
[00613] Cláusula 114. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é CF3.
[00614] Cláusula 115. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é OCH3.
[00615] Cláusula 116. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 108, em que R11 é CN.
[00616] Cláusula 117. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é H.
[00617] Cláusula 118. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é halo tal como flúor ou cloro.
[00618] Cláusula 119. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C1-4alquila, tal como CH3.
[00619] Cláusula 120. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C2-4alquenila.
[00620] Cláusula 121. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, tal como C0alquilenoC3cicloalquila.
[00621] Cláusula 122. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é OC1-4alquila, tal como metóxi, etóxi ou isopropóxi.
[00622] Cláusula 123. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, tal como OC0alquilenoC3cicloalquila.
[00623] Cláusula 124. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C1-4haloalquila, tal como CF3.
[00624] Cláusula 125. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é OC1-4haloalquila, tal como OCH2CF3 ou OCHF2.
[00625] Cláusula 126. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é OH.
[00626] Cláusula 127. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C1-4alquilOH.
[00627] Cláusula 128. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é SO2C1-2alquila.
[00628] Cláusula 129. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é NHC(O)C1-3alquila.
[00629] Cláusula 130. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é NR23R24.
[00630] Cláusula 131. O composto de acordo com a cláusula 130, em que R23 é H ou C1-2alquila, tal como H ou CH3.
[00631] Cláusula 132. O composto de acordo com a cláusula 130 ou 131, em que R24 é H ou C1-2alquila, tal como CH3 ou etila.
[00632] Cláusula 133. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 130 a 132, em que R23 é H e R24 é etila; ou R23 é CH3 e R24 é CH3.
[00633] Cláusula 134. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 4 ou 6 a 116, em que R12 é CN.
[00634] Cláusula 135. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 116, em que R12 é OCH2CH2N(CH3)2.
[00635] Cláusula 136. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 116, em que R12 é uma C3-6heterocicloalquila compreendendo um nitrogênio localizado no ponto de ligação ao Ar2.
[00636] Cláusula 137. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 ou 6 a 116, em que R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-).
[00637] Cláusula 138. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 116, em que R12 é C(O)N(C1-2alquil)2.
[00638] Cláusula 139. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 138, em que R13 é H.
[00639] Cláusula 140. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 138, em que R13 é halo tal como flúor ou cloro, por exemplo, flúor.
[00640] Cláusula 141. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 140 quando R1 é metila, pelo menos um de R4, R5, R10, R11, R12 e R13 é diferente de H.
[00641] Cláusula 142. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que pelo menos um, tal como apenas um átomo de nitrogênio em qualquer dos anéis C3-6heterocicloalquila, tal como apenas um dos anéis C3-6heterocicloalquila é substituído, por exemplo, por C1-4alquila, C(O)H, C(O)C1-4alquila, C(O)OC1-4alquila, C(O)OC1-4alquilarila tal como C(O)OBz, C(O)NHC1-4alquila, C(O)NHC1- 4alquilarila tal como C(O)NHBz, um grupo Fmoc, C(O)C1-4haloalquila, C(O)OC1-4haloalquila ou C(O)NHC1-4haloalquila, tal como C(O)OtBu.
[00642] Cláusula 143. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que todos os átomos de nitrogênio em to- dos os anéis C3-6heterocicloalquila são não substituídos.
[00643] Cláusula 144. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 143, em que pelo menos um, tal como apenas um átomo de enxofre em qualquer dos anéis C3-6heterocicloalquila, tal como apenas um dos anéis C3-6heterocicloalquila é substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio para formar S=O ou por dois áto- mos de oxigênio para formar S(O)2.
[00644] Cláusula 145. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 143, em que todos os átomos de enxofre em todos os anéis C3-6heterocicloalquila são não substituídos.
[00645] Cláusula 146. Um composto dos exemplos P1 a P111.
[00646] Cláusula 147. Um composto dos exemplos P112 a P115.
[00647] Cláusula 148. Um composto dos exemplos P116 a P225.
[00648] Cláusula 149. Um composto da fórmula (II): em que R1, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula ante- rior e R é H, C1-6alquila (por exemplo, metila e etila) ou benzila, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00649] Cláusula 150. Um composto de fórmula (III): em que Ar1, Ar2, R10, R11 e R12 são como definidos em qualquer cláu- sula anterior, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00650] Cláusula 151. Um composto de fórmula (XX): (XX);
em que Ar1, Ar2, R1, R3, R4, R5, R10, R11 e R12 são como definidos em qualquer cláusula anterior e P é um grupo de proteção de nitrogênio tais como para-metoxibenzila, ou sais, tal como sais farmaceuticamen- te aceitáveis do mesmo.
[00651] Cláusula 152. Um composto de fórmula (XXIV): (XXIV); em que Ar1, Ar2, R1, R3, R4, R5, R10, R11 e R12 são como definidos em qualquer cláusula anterior e P é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como para-metoxibenzila, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00652] Cláusula 153. Um composto de fórmula (II): (II) em que R1, X, Y, Z, R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula anterior e R é H, C1-6alquila (por exemplo, metila e etila) ou benzila, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00653] Cláusula 154. Um composto de fórmula (III): (III); em que R10, R11, R12 e R13 são como definidos em qualquer cláusula an- terior, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00654] Cláusula 155. Um composto de fórmula (XX): (XX);
em que Ar1, Ar2, R1, X, Y, Z, R4, R5, R10, R11, R12 e R13 são como defi- nidos em qualquer cláusula anterior e P é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como para-metoxibenzila, ou sais, tal como sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00655] Cláusula 156. Um composto de fórmula (XXIV): (XXIV); em que Ar1, Ar2, R1, X, Y, Z, R4, R5, R10, R11, R12 e R13 são como defi- nidos em qualquer cláusula anterior e P é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como para-metoxibenzila, ou sais, tal como sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00656] Cláusula 157. Um composto de fórmula (XXXI): (XXXI); em que Ar1, Ar2, X, Y, Z, R4, R5, R10, R11, R12 e R13 são como defini- dos em qualquer cláusula anterior, ou sais, tal como sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo.
[00657] Cláusula 158. Um composto de fórmula (XXXXII): (XXXXII); em que R1, X, Y, Z, R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula anterior, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00658] Cláusula 159. Um composto de fórmula (XXXXIII): (XXXXIII);
em que Ar1, Ar2, R10, R11, R12 e R13 são como definidos em qualquer cláusula anterior, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00659] Cláusula 160. Um composto de fórmula (LI): (LI); em que Ar1, Ar2, R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula anterior e X é Cl ou Br, ou sais, tal como sais farmaceuticamente acei- táveis do mesmo.
[00660] Cláusula 161. Um composto de fórmula (LVIII): (LVIII). em que R1, Ar1, X, Y, Z, R4 e R5 são como definidos em qualquer cláu- sula anterior, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00661] Cláusula 162. Um composto de INTC1 a INTC177, ou sal, tal como sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00662] Cláusula 163. Um composto de INTD1 a INTD86, ou sal, tal como sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00663] Cláusula 164. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 161, em que cada heterocicloalquila é um anel hi- drocarboneto totalmente saturado contendo o número especificado de átomos de carbono e pode incluir o átomo de carbono, através do qual o grupo cicloalquila é ligado, em que pelo menos um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo tal como N, S ou O.
[00664] Cláusula 165. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164, para uso como um medicamento.
[00665] Cláusula 166. O composto de acordo com a cláusula 165, para uso na inibição de CTPS1 em um indivíduo.
[00666] Cláusula 167. O composto de acordo com a cláusula 165, para uso na redução de proliferação de célula T e/ou célula B em um indivíduo.
[00667] Cláusula 168. O composto de acordo com a cláusula 165, para uso no tratamento ou profilaxia de: doenças inflamatórias de pele, tais como psoríase ou líquen plano; GVDH aguda e/ou crônica, tais como GVHD aguda resistente ao esteroide; síndrome linfoproliferativa aguda (ALPS); lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou lúpus cu- tâneo; ou transplante.
[00668] Cláusula 169. O composto de acordo com a cláusula 165, para uso no tratamento ou profilaxia de miastenia grave, esclerose múltipla, e escleroderma/esclerose sistêmica.
[00669] Cláusula 170. Um método para a inibição de CTPS1 em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164.
[00670] Cláusula 171. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164, na fabricação de um medica- mento para a inibição de CTPS1 em um indivíduo.
[00671] Cláusula 172. Um composto de acordo com a cláusula 165, para uso no tratamento de câncer.
[00672] Cláusula 173. Um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, administrando a um indivíduo em necessidade do mes- mo um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164.
[00673] Cláusula 174. Uso de um composto de acordo com qual- quer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164, na fabricação de um medica- mento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
[00674] Cláusula 175. O composto de acordo com a cláusula 172, o método de acordo com a cláusula 173 ou o uso de acordo com a cláu-
sula 174, em que o cancer é um câncer hematológico.
[00675] Cláusula 176. O composto, método ou use de acordo com a cláusula 175, em que o câncer hematológico é selecionado do grupo que consiste em leucemia mieloide aguda, Linfoma angioimunoblástico de células T, leucemia linfoblástica aguda de células B, Síndrome de Sweet, Linfoma não Hodgkin de células T (incluindo linfoma de célula exterminadora natural/T, leucemia/linfoma de células T adultas, ente- ropatia tipo linfoma de células T, linfoma hepatoesplênico de células T e linfoma cutâneo de células T), leucemia linfoblástica aguda de célu- las T, linfoma não Hodgkin de células B (incluindo linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de célu- las do manto, linfoma da zona marginal), leucemia de células capila- res, Linfoma de Hodgkin, Linfoma Linfoblástico, linfoma linfoplasmocí- tico, linfoma de tecido linfoide associado à Mucosa, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, mieloma de células plasmáticas, linfoma mediastinal primário de grandes células B, distúrbios mieloproliferati- vos crônicos (tais como leucemia mieloide crônica, mielofibrose primá- ria, trombocitemia essencial, policitemia vera) e leucemia linfocítica crônica.
[00676] Cláusula 177. O composto de acordo com a cláusula 172, o método de acordo com a cláusula 173 ou o uso de acordo com a cláu- sula 174, em que o câncer é um câncer não hematológico, tal como câncer de bexiga, câncer de mama, melanoma, neuroblastoma, meso- telioma pleural maligno, e sarcoma, tal como câncer de mama e mela- noma.
[00677] Cláusula 178. O composto de acordo com a cláusula 165, para uso no realce da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e re- dução da morbidade e mortalidade associadas à neoíntima e reeste- nose em um individuo.
[00678] Cláusula 179. Um método para realce da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbidade e mortalidade as- sociadas à neoíntima e reestenose em um individuo, administrando a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164. Cláusula 180. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164, na fabricação de um medicamento para re- alce da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbi- dade e mortalidade associadas à neoíntima e reestenose em um indi- viduo.
[00679] Cláusula 181. Uma composição farmacêutica que compre- ende um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164.
[00680] Cláusula 182. O composto, método ou uso de acordo com qualquer uma das cláusulas 165 a 180, para administração a um indi- víduo humano.
[00681] Cláusula 183. O composto, método, uso ou composição de acordo com qualquer uma das cláusulas 165 a 182, para administra- ção em conjunção com um outro ingrediente ou ingredientes ativos farmaceuticamente aceitáveis.
[00682] Cláusula 184. O composto, método, uso ou composição de acordo com qualquer uma das cláusulas 165 a 183, para administra- ção tópica à pele, olho ou intestino.
[00683] Cláusula 185. O composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148 ou 164, que está em forma isotópica natural.
[00684] Cláusula 186. Um composto de fórmula (XXXIII): em que R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula anterior, al- quila é C1-4alquila, tal como metila ou etila por exemplo, metila, ou sais,
tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00685] Cláusula 187. Um composto de fórmula (XXXIV): em que R4 e R5 são como definidos em qualquer cláusula anterior, al- quila é C1-4alquila, tal como metila ou etila por exemplo, metila, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
REFERÊNCIAS Evans, D. R. & Guy, H. I. Mammalian pyrimidine biosynthe- sis: fresh insights into an ancient pathway. J. Biol. Chem. 279, 33035– 33038 (2004). Fairbanks, L. D. et al. Importance of ribonucleotide availabil- ity to proliferating T-lymphocytes from healthy humans. Disproportion- ate expansion of pirimidine pools and contrasting effects of de novo synthesis inhibitors. J. Biol. Chem. 270, 29682–29689 (1995). Higgins, M. J. et al. Regulation of human cytidine trifosfate synthetase 1 by glycogen synthase kinase 3. J. Biol. Chem. 282, 29493–29503 (2007). Kursula, P. et al. Structure of the synthetase domain of hu- man CTP synthetase, a target for anticancer therapy. Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 62 (Pt7): 613–617 (2006). Lieberman I. Enzymatic amination of uridine triphosphate to cytidine triphosphate. The J. Biol. Chem. 222 (2): 765–75 (1956). Martin E. et al. CTP synthase 1 deficiency in humans re- veals its central role in lymphocytes proliferation. Nature. Jun 12; 510(7504):288-92 (2014). Erratum in: Nature. Jul 17; 511(7509):370 (2014). McCluskey GD et al., Exploring the Potent Inhibition of CTP Synthase by Gemcitabine‐ 5′‐ Triphosphate. Chembiochem. 17, 2240-
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Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) em que A é um ligante de amida tendo a seguinte estrutura: - C(=O)NH- ou -NHC(=O)-; X é N ou CH; Y é N ou CR2; Z é N ou CR3; com a condição de que, quando pelo menos um de X ou Z for N, Y não seja N; R1 é C1-5alquila, C0-2alquilenoC3-5cicloalquila, cuja cicloalqui- la é opcionalmente substituída por CH3, ou CF3; R2 é H, halo, C1-2alquila, OC1-2alquila, C1-2haloalquila ou OC1-2haloalquila; R3 é H, halo, CH3, OCH3, CF3 ou OCF3; em que pelo menos um de R2 e R3 é H; R4 e R5 são cada qual independentemente H, C1-6alquila, C1-6alquilOH, C1-6haloalquila, C0-2alquilenoC3-6cicloalquila, C0- 2alquilenoC3-6heterocicloalquila, C1-3alquilenoOC1-3alquila, ou R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3- 6cicloalquila ou C3-6heterocicloalquila; e quando A é -NHC(=O)-: R4 e R5 podem adicionalmente ser selecionados de halo, OC1-6haloalquila, OC0-2alquilenoC3-6cicloalquila, OC0-2alquilenoC3- 6heterocicloalquila, OC1-6alquila e NR21R22; Ar1 é uma arila de 6 membros ou heteroarila; Ar2 é uma arila de 6 membros ou heteroarila e é ligada ao
Ar1 na posição para com relação à amida; R10 é H, halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, OC1-2alquila, OC1-2 haloalquila ou CN; R11 é H, F, Cl, C1-2alquila, CF3, OCH3 ou CN; R12 é ligado ao Ar2 na posição orto ou meta com relação ao Ar1 e R12 é H, halo, C1-4alquila, C2-4alquenila, C0-2alquilenoC3-5ciclo- alquila, OC1-4alquila, OC0-2alquilenoC3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, OC1-4haloalquila, hidróxi, C1-4alquilOH, SO2C1-2alquila, C(O)N(C1-2al- quil)2, NHC(O)C1-3alquila ou NR23R24; e quando A é -NHC(=O)-: R12 pode adicionalmente ser selecionado de CN, OCH2CH2N (CH3)2 e a C3-6heterocicloalquila compreendendo um nitrogênio localiza- do no ponto de ligação ao Ar2, ou R12 juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado formam um N-óxido (N+-O-); R13 é H ou halo; R21 é H, C1-5alquila, C(O)C1-5alquila, C(O)OC1-5alquila; R22 é H ou CH3; R23 é H ou C1-2alquila; e R24 é H ou C1-2alquila; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que A é -C(=O)NH-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que A é -NHC(=O)-.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é N, Y é CR2 e Z é CR3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é CH, Y é N e Z é CR3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é CH, Y é CR2 e Z é N.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-5cicloalquila opcio- nalmente substituída por CH3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de halo tal como flúor, C1-6alquila, tal como metila ou etila, C1-3alquilenoOC1- 3alquila, tal como CH2CH2OCH3 ou OC1-6alquila, tal como OCH3.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 é H, flúor, metila ou eti- la.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel ciclopropila ou um anel ciclopentila tais como um anel ciclopentila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel tetra-hidropiranila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Ar1 é fenila ou 2-piridila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Ar2 é 3-piridila ou 2,5- pirazinila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R10 é H, F, Cl, CH3, O CH3, OCF3 ou CN, por exemplo, H ou F.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R11 é H ou F, por exemplo, H.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R12 é H, F, Cl, CH3, metóxi, etóxi, isopropóxi, OC0alquilenoC3cicloalquila, CN, CF3, OCHF2 ou OCH2CF3. por exemplo, metóxi, etóxi, isopropóxi, OC0alquilenoC3 ci- cloalquila, CF3, OCHF2 ou OCH2CF3.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R13 é H.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: - um composto que apresenta a fórmula (II): (II) em que R1, X, Y, Z, R4 e R5 são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 19 e R é H, C1-6alquila (por exemplo, metila e etila) ou benzila, ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; - um composto que apresenta a fórmula (III): (III); em que Ar1, Ar2, R10, R11, R12 e R13 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou sais, tal como sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo; - um composto que apresenta a fórmula (XXXXII): (XXXXII);
em que R1, X, Y, Z, R4 e R5 são como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 19, ou sais, tal como sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo; e - um composto que apresenta a fórmula (XXXXIII): (XXXXIII); em que Ar1, Ar2, R10, R11, R12 e R13 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou sais, tal como sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo.
21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: - um composto que apresenta a fórmula (XX): (XX); - um composto que apresenta a fórmula (XXIV): (XXIV); - um composto que apresenta a fórmula (XXXI): (XXXI); - um composto que apresenta a fórmula (LI):
(LI); em que X é Cl ou Br; e - um composto que apresenta a fórmula (LVIII): (LVIII); em que em cada um dos compostos acima, Ar1, Ar2, R1, X, Y, Z, R4, R5, R10, R11, R12 e R13 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e P é um grupo de proteção de nitrogênio tal como para-metoxibenzila; ou sais, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi- camento.
24. Uso de um composto como definido na reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composi- ção farmacêutica ou um medicamento para a redução da proliferação de célula T e/ou célula B em um indivíduo.
25. Uso de um composto como definido na reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composi- ção farmacêutica ou um medicamento para o tratamento ou profilaxia de: doenças inflamatórias de pele tais como psoríase ou líquen plano; GVDH aguda e/ou crônica tais como GVHD aguda resistente ao este- roide; síndrome linfoproliferativa aguda (ALPS); lúpus eritematoso sis- têmico, nefrite lúpica ou lúpus cutâneo; transplante; miastenia grave,
esclerose múltipla ou escleroderma/esclerose sistêmica; ou câncer.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico.
27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é selecionado do grupo que consiste em leucemia mieloide aguda, linfoma angioimunoblástico de células T, leucemia linfoblástica aguda de células B, Síndrome de Sweet, Linfoma não Hodgkin de células T (incluindo linfoma de célula exterminadora natural/T, leucemia/linfoma de células T adultas, ente- ropatia tipo linfoma de células T, linfoma hepatoesplênico de células T e linfoma cutâneo de células T), leucemia linfoblástica aguda de célu- las T, linfoma não Hodgkin de células B (incluindo linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de célu- las do manto, linfoma da zona marginal), leucemia de células capila- res, Linfoma de Hodgkin, Linfoma Linfoblástico, linfoma linfoplasmocí- tico, linfoma de tecido linfoide associado à Mucosa, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, mieloma de células plasmáticas, linfoma mediastinal primário de grandes células B, distúrbios mieloproliferati- vos crônicos (tais como leucemia mieloide crônica, mielofibrose primá- ria, trombocitemia essencial, policitemia vera) e leucemia linfocítica crônica.
28. Uso de um composto como definido na reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composi- ção farmacêutica ou um medicamento para o realce da recuperação de lesão vascular ou cirurgia e redução da morbidade e mortalidade associadas à neoíntima e reestenose em um individuo.
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