CN114008039B - 作为人ctps1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物 - Google Patents

作为人ctps1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114008039B
CN114008039B CN202080041337.0A CN202080041337A CN114008039B CN 114008039 B CN114008039 B CN 114008039B CN 202080041337 A CN202080041337 A CN 202080041337A CN 114008039 B CN114008039 B CN 114008039B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cell
compound
lymphoma
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080041337.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114008039A (zh
Inventor
A·库杜斯
A·诺瓦克
D·卡森
E·布莱克姆
G·琼斯
J·维格勒沃斯
L·达菲
L·比尔克
P·乔治
S·阿赫麦德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stapp Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Stapp Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stapp Pharmaceutical Co ltd filed Critical Stapp Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN114008039A publication Critical patent/CN114008039A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114008039B publication Critical patent/CN114008039B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

作为人胞苷三磷酸合酶1(CTPS1)抑制剂的式(I)化合物，其用于治疗增殖性疾病，例如癌症，如白血病和淋巴瘤，例如炎性皮肤病，如银屑病，或例如多发性硬化症。本说明书公开了示例性化合物的合成和表征及其药理学数据(例如第64至80页；实施例；生物学实施例1和2；例如化合物P140、P231至P263；表1至10)。具体实例是例如：N‑(5‑(6‑乙氧基吡嗪‑2‑基)吡啶‑2‑基)‑4‑(2‑(甲基磺酰胺基)嘧啶‑4‑基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑甲酰胺(式(II))，或1‑(2‑(环丙烷磺酰胺基)嘧啶‑4‑基)‑N‑(5‑(6‑乙氧基吡嗪‑2‑基)吡啶‑2‑基)环己烷‑1‑甲酰胺(式(III))。

Description

作为人CTPS1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物
技术领域
本发明涉及新型化合物、制备这类化合物的方法、相关中间体、包含这类化合物的组合物以及这类化合物作为胞苷三磷酸合酶1抑制剂的用途，特别是在治疗或预防与细胞增殖相关的病症中的用途。
背景技术
核苷酸是细胞代谢过程如脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)合成的关键构成要素。有两类核苷酸，它们含有嘌呤或嘧啶碱基，这两种碱基对代谢过程都很重要。基于这一点，针对核苷酸合成的不同方面已经开发了许多疗法，其中一些抑制嘌呤核苷酸的产生，一些抑制嘧啶核苷酸的产生，或者两者都抑制。
嘧啶核苷酸胞苷5'三磷酸(CTP)不仅是DNA和RNA的合成代谢所需的前体，而且也是磷脂以及蛋白质的唾液酸化所需的前体。CTP起源于两个来源：补救途径和从头合成途径，这取决于两种酶，即CTP合酶(或合成酶)1和2(CTPS1和CTPS2)(Evans和Guy 2004；Higgins等人，2007；Ostrander等人，1998)。
CTPS1和CTPS2催化尿苷三磷酸(UTP)和谷氨酰胺转化成胞苷三磷酸(CTP)和L-谷氨酸：
两种酶都具有两个结构域，即N-末端合成酶结构域和C-末端谷氨酰胺酶结构域(Kursula等人，2006)。合成酶结构域将磷酸从腺苷三磷酸(ATP)转移到UTP的4-位置以产生激活的中间体4-磷酸-UTP。谷氨酰胺酶结构域经由具有保守活性位点半胱氨酸的共价硫酯中间体由谷氨酰胺产生氨，从而产生谷氨酸。这种铵经由隧道从谷氨酰胺酶结构域转移到合成酶结构域，或者可来源于外部铵。然后合成酶结构域使用这种铵由4-磷酸-UTP产生CTP(Lieberman，1956)。
尽管CTPS在人和其它真核生物体中作为两种同工酶CTPS1和CTPS2存在，但这两种同工酶之间的功能差异尚未得到完全阐明(van Kuilenburg等人，2000)。
免疫系统提供防止感染的保护作用，因此已经进化为对个体可能接触到的广泛多种的病原体快速做出反应。这种反应可采取许多形式，但免疫群体的扩增和分化是关键要素，因此与快速细胞增殖密切相关。在此，CTP合酶活性似乎在DNA合成和激活之后淋巴细胞的快速扩增中起重要作用(Fairbanks等人，1995；van den Berg等人，1995)。
CTPS1是人淋巴细胞增殖中的关键酶的有力临床验证来自于确认此酶中引起明显且危及生命的免疫缺陷的功能丧失纯合子突变(rs145092287)，其特征在于激活的T细胞和B细胞响应抗原受体介导的激活而增殖的能力受损。激活的CTPS1缺陷细胞显示具有降低的CTP水平。通过表达野生型CTPS1或通过添加胞苷，正常T细胞增殖在CTPS1缺陷细胞中得以恢复。发现CTPS1表达在静息淋巴细胞中低，但在这些细胞激活之后快速上调。CTPS1在其它组织中的表达通常是低的。CTPS2似乎在一系列细胞和组织中普遍表达，但水平低，并且在患者中仍然完整的CTPS2无法补偿突变的CTPS1，这支持CTPS1是患者中受影响的免疫群体的关键酶(Martin等人，2014)。
总体而言，这些发现表明，CTPS1是满足几种重要的免疫细胞群体所需的CTP供应需求所必需的关键酶。
通常，免疫反应受到严格调控以确保防止感染，同时控制靶向宿主组织的任何反应。在某些情况下，对此过程的控制是无效的，导致免疫介导的病理。范围广泛的人类疾病被认为是由免疫系统的不同元件介导的这类不适当的反应引起。
考虑到细胞群体如T和B淋巴细胞被认为在范围广泛的自身免疫及其它疾病中起作用，CTPS1代表了新的一类免疫抑制剂的靶标。因此，CTPS1的抑制提供了抑制激活的淋巴细胞和选定的其它免疫细胞群体如自然杀伤细胞、粘膜相关不变T(MAIT)和不变自然杀伤T细胞的新方法，这通过人突变患者的表型得到突出表现(Martin等人，2014)。
癌症可影响多种细胞类型和组织，但根本原因是细胞分裂的控制受到破坏。这个过程是高度复杂的，需要多种途径的仔细协调，其中许多途径仍有待充分表征。细胞分裂需要细胞的DNA及其它成分的有效复制。多年来，通过靶向核酸合成来干扰细胞的复制能力一直是癌症治疗的核心方法。以这种方式起作用的疗法的实例有6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨和培美曲塞。
如上所指出，涉及提供核酸复制的关键构成要素的途径是嘌呤和嘧啶合成途径，并且已经观察到嘧啶生物合成在肿瘤和赘生性细胞中上调。
CTPS活性在一系列血液学和非血液学来源的肿瘤类型中都上调，尽管在患者当中观察到异质性。高酶水平与化学治疗剂耐药性之间也存在联系。
目前，CTPS1和CTPS2在癌症中可能起到的确切作用还不是完全清楚。已经开发了几种非选择性CTPS抑制剂用于肿瘤学适应症直到I/II期临床试验，但由于毒性和功效问题而停止。
大多数开发的抑制剂是核苷类似物前药(3-脱氮尿苷、CPEC、卡波丁(carbodine))，它们通过参与嘧啶生物合成的激酶：尿苷/胞苷激酶、核苷单磷酸激酶(NMP-激酶)和核苷二磷酸激酶(NDP-激酶)，而转化为活性三磷酸化代谢物。其余的抑制剂(阿西维辛、DON)是谷氨酰胺的反应性类似物，其不可逆地抑制CTPS的谷氨酰胺酶结构域。据报道，吉西他滨也对CTPS具有一定的抑制活性(McClusky等人，2016)。
因此，CTPS似乎是癌症领域中的重要靶标。所有上述化合物的性质使得对其它途径的影响可能有助于它们在抑制肿瘤方面显示的功效。
因此，选择性CTPS抑制剂提供了有吸引力的肿瘤治疗的替代方法。对CTPS1和CTPS2具有不同效力的化合物可以提供靶向不同肿瘤的重要机会，这取决于它们对这些酶的相对依赖性。
CTPS1也被认为在血管损伤或手术之后的血管平滑肌细胞增殖中起作用(Tang等人，2013)。
已知迄今为止，还没有开发出选择性CTPS1抑制剂。最近，CTPS1选择性抑制肽CTpep-3已得到确认。然而，CTpep-3的抑制效果在无细胞测定中得见，但在细胞环境中观察不到。但这并不意外，因为肽不太可能进入细胞，因此不容易作为治疗剂开发(Sakamoto等人，2017)。
总之，可用的信息和数据有力地表明，CTPS1的抑制剂将减少许多免疫和癌细胞群体的增殖，并可能也对其它选定的细胞类型如血管平滑肌细胞产生影响。因此，预期CTPS1的抑制剂可用于治疗或预防其中病理由这些群体驱动的范围广泛的适应症。
CTPS1抑制剂提供了抑制各种组织中的免疫系统的选定组分以及相关病理或病理状况的新方法，所述相关病理或病理状况一般而言如移植细胞和组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏和自身免疫性疾病。此外，CTPS1抑制剂在一系列癌症适应症以及在促进血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率方面提供治疗潜力。
国际专利申请WO2019/106156、WO2019/106146、WO2019/179652、WO2019/180244和WO2020/083975公开了CTPS1抑制剂。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物：
其中
(a)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(b)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(c)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(d)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(e)当A、X、Y、Z、R1、R4和R5如下时：
则V、W、R10和R12是：
或者
(f)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
或者
(g)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
或者
(h)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
本发明还提供式(I)的化合物：
其中
(a)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(b)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(c)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(d)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(e)当A、X、Y、Z、R1、R4和R5如下时：
则V、W、R10和R12是：
或者
(f)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
或者
(g)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
式(I)的化合物可以以其盐和/或溶剂合物和/或其衍生物的形式提供。合适地，式(I)的化合物可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物的形式提供。特别地，式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式提供，如药学上可接受的盐。
还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物，其用作药物，特别是用于在受试者中抑制CTPS1或者预防或治疗相关的疾病或病症，如其中T细胞和/或B细胞增殖的减少将是有益的那些疾病或病症。
进一步地，提供通过对有需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物来在受试者中抑制CTPS1或者预防或治疗相关疾病或病症(如其中T细胞和/或B细胞增殖的减少将是有益的那些疾病或病症)的方法。
另外提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中抑制CTPS1，或者预防或治疗相关疾病或病症，如其中T细胞和/或B细胞增殖的减少将是有益的那些疾病或病症。
合适地，所述疾病或病症选自：炎性皮肤病，如银屑病或扁平苔癣；急性和/或慢性GVHD，如类固醇抗性急性GVHD；急性淋巴组织增生综合征(ALPS)；全身性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤狼疮；和移植。此外，所述疾病或病症可选自重症肌无力、多发性硬化症和硬皮病/全身性硬化症。
还提供用于治疗癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物。
进一步地，提供通过对有需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物来治疗受试者的癌症的方法。
另外提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物，其用于在受试者中促进血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。
进一步地，提供通过对有需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物来在受试者中促进血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率的方法。
另外提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中促进血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。
还提供含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
还提供制备式(I)的化合物的方法和用于制备式(I)的化合物的新型中间体。
具体实施方式
本发明提供如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明还提供式(I)的化合物：
其中
(a)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(b)当A、V、W、X、Y、Z、R1、R10和R12如下时：
则R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成：
或者
(c)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(d)当A、V、W、X、Y、Z、R4、R5、R10和R12如下时：
则R1是
或者
(e)当A、X、Y、Z、R1、R4和R5如下时：
则V、W、R10和R12是：
或者
(f)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
或者
(g)当A、V、W、R1、R4、R5、R10和R12如下时：
则Z、X和Y是
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明提供以下化合物：
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；
1-(6-(环丙烷磺酰胺基)吡嗪-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环丁烷-1-甲酰胺；
4-(4-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-(2-(环戊烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N4-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N1-异丙基哌啶-1,4-二甲酰胺；
4-(2-((1,1-二甲基乙基)磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-乙酰基-4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-((2-甲基丙基)磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(5'-氯-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)环丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(乙基磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；和
4-(2-(环丙基甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本发明还提供以下化合物：
4-(4-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺。
本发明的化合物可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物的形式提供。特别地，式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式提供，如药学上可接受的盐。
特别受关注的本发明的化合物是采用实施例的方法(或可比较的方法)表现出关于CTPS1酶的IC50为1uM或更低、特别是100nM或更低的那些。
特别受关注的本发明的化合物是采用实施例的方法(或可比较的方法)表现出选择性对于CTPS1高于CTPS2为2-30倍、合适地>30-60倍或更合适地>60倍的那些。理想地，选择性对于人CTPS1高于人CTPS2。
将要理解的是，对于医学用途，式(I)的化合物的盐应当是药学上可接受的。式(I)的化合物的非药学上可接受的盐可用于其它情况，如在制备式(I)的化合物期间。合适的药学上可接受的盐对于本领域技术人员而言将是显而易见的。药学上可接受的盐包括由Berge等人(1977)描述的那些。这类药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可以是与无机酸和有机酸形成的，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。其它盐例如草酸盐或甲酸盐可用于例如式(I)的化合物的分离，并且包括在本发明的范围内。
某些式(I)的化合物可以与一当量或多当量的酸或碱形成酸加成盐或碱加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)的化合物可以以结晶或非结晶形式制备，并且如果是结晶的，则可任选被溶剂化，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
将要理解的是，本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物，并且这些包括在本发明的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的衍生物”包括式(I)的化合物的任何药学上可接受的前药，如酯或这种酯的盐，其在施用给接受者后能够(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢物或残留物。
要理解的是，本发明涵盖式(I)的所有异构体及其药学上可接受的衍生物，包括所有的几何、互变异构和光学形式及其混合物(例如外消旋混合物)。在式(I)的化合物中存在另外的手性中心的情况下，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或者可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任何给定的异构体。
本公开包括本文提供的本发明的化合物的所有同位素形式，无论是形式(i)还是(ii)，在前者中，给定原子序数的所有原子具有在自然界中占优势的质量数(或混合质量数)(在本文中被称为“天然同位素形式”)，在后者中，一个或多个原子被原子数相同但质量数不同于在自然界中占优势的原子的质量数的原子置换(在本文中被称为“非天然变体同位素形式”)。要理解的是，原子可以混合质量数天然存在。术语“非天然变体同位素形式”还包括其中质量数在自然界中较不常见的给定原子序数的原子(在本文中被称为“不常见同位素”)的比例相对于天然存在的原子的比例已增加到按该原子序数的原子的数目计>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平的实施方案(后一实施方案被称为“同位素富集的变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”还包括其中不常见同位素的比例相对于天然存在的同位素的比例已减少的实施方案。同位素形式可包括放射性形式(即它们掺入了放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式将通常是同位素富集的变体形式。
因此，化合物的非天然变体同位素形式可以在一个或多个原子中含有一个或多个人工或不常见同位素，如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘123(123I)、碘125(125I)，或者与在自然界中占优势的比例相比可在一个或多个原子中含有增加比例的所述同位素。
包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可例如用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于易于掺入和有现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的。掺入了氘(即2H或D)的非天然变体同位素形式可提供某些治疗优势，这是由于代谢稳定性更大，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在一些情况下可能是优选的。进一步地，可以制备掺入正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N的非天然变体同位素形式，并且可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，用于检查底物受体占有率。
在一个实施方案中，以天然同位素形式提供本发明的化合物。
在一个实施方案中，以非天然变体同位素形式提供本发明的化合物。在具体的实施方案中，非天然变体同位素形式是其中在本发明的化合物的一个或多个原子的化学结构中被指定为氢之处掺入了氘(即2H或D)的形式。在一个实施方案中，本发明的化合物的原子是没有放射性的同位素形式。在一个实施方案中，本发明的化合物的一个或多个原子是放射性的同位素形式。合适地，放射性同位素是稳定的同位素。合适地，非天然变体同位素形式是药学上可接受的形式。
在一个实施方案中，提供本发明的化合物，其中所述化合物的单个原子以非天然变体同位素形式存在。在另一实施方案中，提供本发明的化合物，其中两个或更多个原子以非天然变体同位素形式存在。
非天然同位素变体形式通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过本文所述的方法制备，例如与用于制备天然同位素形式的所附实施例中描述的那些方法类似的方法。因此，可以通过使用适当同位素变体(或标记)试剂代替实施例中使用的普通试剂来制备非天然同位素变体形式。由于式(I)的化合物旨在用于药物组合物中，因此容易理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合地至少75％纯，且优选至少85％、特别是至少98％纯(％是按重量/重量计)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
一般来说，可根据本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过下文列举的代表性方法、实施例中的方法及其变型来制备式(I)的化合物。
一般路线：
可方便地制备本发明的化合物实施例的通用路线总结如下。
方案1
一般来说并且如方案1中所示，可以通过五步方法由通式(VIII)的化合物获得通式(I)的化合物。例如，可以采用这一路线中公开的方法制备化合物P236、P237、P238、P239、P240、P252和P253。首先，如方案1中所示，可以使化合物(VIII)与不对称丙二酸酯反应。例如，可以在(VIII)的存在下，在溶剂如DMF中用碱如Cs2CO3处理不对称丙二酸酯，并加热到升高的温度如80℃，接着进行水性后处理，得到式(VII)的化合物。然后可以在此阶段经由通过使用强酸如TFA引发的脱羧反应将此中间体化合物脱保护，产生中间体衍生物(IX)。某些中间体如(IX)(其中Z＝CH)是市售的。通式(IX)的化合物与无机碱如碳酸钾在烷基化剂的存在下反应，导致酯的α烷基化。对于其中R4和R5连接形成如上所定义的C6环烷基环的式(I)的化合物，这类化合物可通过用二卤代烷烃如1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丁烷在无机碱如氢氧化钠的存在下进行双烷基化来制备。对于其中R4和R5与它们所连接的碳一起形成C6杂环烷基的通式(I)的化合物，可以使用二卤代杂烷烃(如BrCH2CH2OCH2CH2Br)在碱如Cs2CO3的存在下，在溶剂如MeCN中在升高的温度如60℃下进行中间体(IX)的双烷基化，接着采用直接柱色谱法，得到式(X)的化合物。
可以使用催化剂如[t-BuXPhosPd(烯丙基)]OTf或t-BuXPhos-Pd-G3和取代的磺酰胺亲核试剂(VI)在无机碱例如碳酸钾的存在下实现中间体(X)的钯催化的磺酰胺化，形成中间体衍生物(II)。或者，可以使用取代的磺酰胺亲核试剂(VI)在无机碱例如Cs2CO3和溶剂如N-甲基吡咯烷酮的存在下实现中间体(X)的磺酰胺化，以形成中间体(II)，其可通过在4MHCl水溶液中稀释之后沉淀而得到。
最终向通式(I)的化合物的转化可通过使用三甲基铝(通常为在甲苯或庚烷中的2.0M溶液)来活化酯部分并添加胺(III)(市售或如以下方案2中制备)转化中间体(II)来进行制备。或者，可通过在室温下使用碱如iPrMgCl、LiHMDS或KOtBu在化合物(II)与(III)之间进行强碱介导的酰胺形成来得到式(I)的化合物。
方案2
可以通过通式(XII)的硼酸酯与式(XI)的化合物在铃木条件下偶联来合成式(III)的中间体，其中W、V、R10和R12如上所定义，Z表示二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基，X表示卤化物。或者，X表示二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基，且Z表示卤化物。根据铃木方法的偶联例如通过在催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物和无机碱如碳酸钾的存在下在二噁烷和水的溶剂混合物中加热来进行。
方案3a
R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基。一般来说并且如方案3a中所示，可由式(LVX)的化合物按四个步骤制备式(I)的化合物，其中R1、X、Y、Z、V、W、R10和R12如上所定义，并且例如R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成C3-6杂环烷基环或C4环烷基环。例如，可采用此路线制备化合物P241、P243和P259。式(XXXVII)的中间体可与式(LVX)的化合物在碱如LiHMDS的存在下偶联，得到式(XXXIII)的化合物。通式(XXXIII)的硫醚可以在氧化剂如mCPBA的存在下被转化为砜(XXXIV)。在碱如Cs2CO3和溶剂如N-甲基吡咯烷酮的存在下用伯磺酰胺(VI)置换砜基团，得到式(II)的化合物。可通过在室温下使用碱如iPrMgCl、LiHMDS或KOtBu在化合物(II)与(III)之间进行强碱介导的酰胺形成来得到式(I)的化合物。
方案3b
R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基。一般来说并且如方案3b中所示，可由式(XXXIII)的化合物按三个步骤制备式(I)的化合物，其中R1、X、Y、Z、V、W、R10和R12如上所定义，并且例如R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成C3-6杂环烷基环。例如，可采用此路线制备化合物P231、P232、P233、P234、P245、P246、P247、P250、P262和P263。可通过在室温下使用碱如iPrMgCl、LiHMDS或KOtBu在化合物(XXXIII)与(III)之间进行强碱介导的酰胺形成来得到式(LXI)的化合物。通式(LXI)的硫醚可以在氧化剂如mCPBA的存在下被转化为亚砜(n＝1)或砜(n＝2)(LXII)。在碱如Cs2CO3和溶剂如N-甲基吡咯烷酮的存在下用伯磺酰胺(VI)置换亚砜或砜基团，得到式(I)的化合物。
方案3c
R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基。一般来说并且如方案3c中所示，可由式(LVX)的化合物按五个步骤制备式(I)的化合物，其中R1、X、Y、Z、V、W、R4、R5、R10和R12如上所定义。例如，可采用此路线制备P319。式(XXXVII)的中间体可与式(LVX)的化合物在碱如LiHMDS的存在下偶联，得到式(XXXIII)的化合物。通式(XXXIII)的硫醚可以在氧化剂如mCPBA的存在下被转化为亚砜(XXXIVa)。在碱如Cs2CO3和溶剂如N-甲基吡咯烷酮的存在下用伯磺酰胺(VI)置换亚砜基团，得到式(II)的化合物。可通过如下方式得到式(I)的化合物：在室温下使用碱如iPrMgCl、LiHMDS或KOtBu，在化合物(II)与(III)之间进行强碱介导的酰胺形成，接着使用强酸如TFA移除Boc基团，并在标准条件下进行还原胺化，得到式(I)的化合物。
方案3d
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基。一般来说并且如方案3d中所示，可由式(XXXXV)的化合物(其又可通过实施例部分中所示的方法获得)按三个步骤制备式(I)的化合物，其中R1、X、Y、Z、V、W、R10和R12如上所定义，并且例如R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成C6杂环烷基环或C3环烷基环。例如，可采用此路线制备化合物P249和P257。可通过在室温下使用碱如iPrMgCl、LiHMDS或KOtBu在化合物(XXXXIII)与(XXXXV)之间进行强碱介导的酰胺形成来得到式(XXXXVI)的化合物。通式(XXXXVI)的硫醚可以在氧化剂如mCPBA的存在下被转化为亚砜(n＝1)或砜(n＝2)(XXXXVII)。在碱如Cs2CO3和溶剂如N-甲基吡咯烷酮的存在下用伯磺酰胺(VI)置换亚砜或砜基团，得到式(I)的化合物。
方案4
可以通过如方案4中所示的六步骤方法得到通式(I)的化合物，其中R1、V、W、R10、R12如上所定义，X是N，Y是CH，Z是CH，且R4和R5与它们所连接的碳一起形成C3环烷基或C6杂环烷基。例如，可采用此路线制备化合物P249和P257。首先，可以使衍生物(IX)与烷基卤反应，得到通式(X)的化合物，其中R4和R5连接形成C3环烷基环。或者，可以使衍生物(IX)与杂烷基双卤化物(例如Br-CH2CH2OCH2CH2-Br)反应，得到通式(X)的化合物，其中R4和R5可连接形成如上所定义的C6杂环烷基环。可通过使用碱金属碱如氢氧化锂在溶剂混合物如THF/MeOH中水解甲酯(X)而得到羧酸(XXXII)。可例如使用叠氮磷酸二苯酯在三乙胺和叔丁醇的存在下进行柯提斯重排(Curtius rearrangement)，产生氨基甲酸酯，如(XXXXIV)。然后可采用先前在方案1中报告的条件，通过钯催化的磺胺化获得相应的磺酰胺(XXXXI)。然后可采用酰胺偶联条件，通过使用偶联试剂与根据方案5制备的联芳基羧酸(XXXXIII)一起将式(XXXXII)的化合物转化为通式(I)的酰胺。
方案5
/>
可以如方案5中所示通过在铃木条件下将通式(XII)的芳族卤化物与通式(XI)的硼酸酯偶联来合成式(XXXXIII)的中间体(其中W、V、R10和R12)，其中X表示二羟基硼基或二烷氧基硼基，通常为4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基。根据铃木方法的偶联例如通过在催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).CH2Cl2加合物和无机碱如碳酸铯的存在下在二噁烷和水的溶剂混合物中在惰性气氛如氮气气氛下加热来进行，得到式(LVIX)的化合物。通过如下方式得到通式(XXXXIII)的羧酸：使用强酸如TFA在CH2Cl2溶剂中将叔丁酯脱保护、使用碱金属氢氧化物如NaOH在溶剂混合物如THF/MeOH中将甲酯水解或使用强酸如浓HCl水解腈。
本发明的中间体
本发明还涉及合成式(I)的化合物中的新型中间体，如式(II)至(LVIX)的化合物。所关注的特定中间体是具有以下通式的那些，其中可变基团和相关优先选项如先前对式(I)的化合物所定义：
-式(II)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
-式(XXXIII)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
式(XXXIV)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
-式(XXXIVa)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基；
-式(LXI)的化合物：
其中(LXI)中的所有变量在本文别处定义；
-式(LXII)的化合物：
其中(LXII)中的所有变量在本文别处定义；
-式(XXXI)的化合物：
其中(XXXI)中的所有变量在本文别处定义；
-式(XXXXII)的化合物：
其中(XXXXII)中的所有变量在本文别处定义。
还提供了选自由以下组成的组的化合物：
-式(II-a)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基，且X、Y、Z和R1如本文中所定义；
-式(XXXIII-a)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基，且X、Y和Z如本文中所定义；和
-式(XXXIVa-a)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基(例如甲基和乙基)或苄基，且X、Y和Z如本文中所定义；
或其盐，如药学上可接受的盐。
还提供了式(I-P)的化合物：
其中P是合适的氮保护基团如Boc，且其余的变量如本文所定义；或其盐，如药学上可接受的盐。
还提供了式(I-DP)的化合物：
其中所有变量如本文所定义；或其盐，如药学上可接受的盐。
作为本发明的方面包括实施例中描述的所有中间体，包括：
-中间体INTC180至INTC183；
-中间体INTC185；
-中间体INTC189；
-中间体INTC193至INTC196；
-中间体INTC200；
-中间体INTC202；
-中间体INTC204；
-中间体INTC206；
-中间体INTC209；
-中间体INTC211；
-中间体INTC213；
-中间体INTC217；
-中间体INTC219至INCT222；
-中间体INTC241至INTC243；和
-中间体INTC246和INTC247。
作为本发明的方面包括本文公开的任何一种中间体如式(II)-(LXI)的任何一种化合物的盐，如药学上可接受的盐。
治疗方法
本发明的式(I)的化合物可用作CTPS1的抑制剂。
因此，本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物，其用作药物，特别是用于治疗或预防其中CTPS1的抑制剂是有益的疾病或病症，例如下文提及的那些疾病和病症。
本发明提供治疗或预防其中CTPS1的抑制剂是有益的疾病或病症(例如下文提及的那些疾病和病症)的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中CTPS1的抑制剂是有益的疾病或病症，例如下文提及的那些疾病和病症。
更合适地，其中CTPS1的抑制剂是有益的疾病或病症是其中T细胞和/或B细胞增殖的减少将是有益的疾病或病症。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物，其用于在受试者中抑制CTPS1。
本发明提供在受试者中抑制CTPS1的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物在制备用于在受试者中抑制CTPS1的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物，其用于减少受试者中的T细胞和/或B细胞增殖。
本发明提供减少受试者中的T细胞和/或B细胞增殖的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物在制备用于减少受试者中的T细胞和/或B细胞增殖的药物中的用途。
更合适地，其中CTPS1的抑制剂是有益的疾病或病症是其中T细胞和/或B细胞增殖的减少将是有益的疾病或病症。
如本文所用的术语“治疗(treatment/treating)”包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
术语“预防(prophylaxis/preventing)”在本文中用于意指预防受试者的疾病或病症的症状或者预防患病受试者的疾病或病症的症状复发，并且不限于完全预防患病。
合适地，所述疾病或病症选自移植细胞和组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏和自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是移植细胞和组织的排斥。受试者可能已经移植了选自由心脏、肾脏、肺、肝、胰腺、胰岛、脑组织、胃、大肠、小肠、角膜、皮肤、气管、骨骼、骨髓(或任何其它来源的造血前体细胞和干细胞，包括从骨髓动员到外周血或脐带血细胞中的造血细胞)、肌肉或膀胱组成的组的移植物。本发明的化合物可用于预防或抑制受试者中与供体组织、细胞、移植物或器官移植的排斥相关的免疫反应。
在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是移植物相关的疾病或病症。移植物相关的疾病或病症包括移植物抗宿主病(GVHD)，如与骨髓移植相关的GVHD，以及由器官、组织或细胞移植物移植(例如，组织或细胞同种异体移植物或异种移植物)，包括例如皮肤、肌肉、神经元、胰岛、器官、肝实质细胞等的移植物的排斥引起或与之相关的免疫病症，和宿主抗移植物病(HVGD)。本发明的化合物可用于预防或抑制这种移植在接受者中的急性排斥，和/或用于长期维持治疗以预防这种移植在接受者中的排斥(例如，在患有糖尿病的受试接受者中抑制来自供体的产生胰岛素的胰岛细胞移植的排斥)。因此，本发明的化合物可用于预防宿主抗移植物病(HVGD)和移植物抗宿主病(GVHD)。
CTPS1抑制剂可以在移植之前、之后和/或移植期间施用给受试者。在一些实施方案中，CTPS1抑制剂可以在移植之前和/或之后定期施用给受试者。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是过敏。
在另外的实施方案中，免疫相关的疾病或病症是自身免疫性疾病。如本文所用，“自身免疫性疾病”是针对受试者自身组织的疾病或病症。自身免疫性疾病的实例包括但不限于阿狄森病(Addison'sDisease)、成人发作型斯蒂尔病(Adult-onset Still’sdisease)、斑秃、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、抗嗜中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(休斯综合征(Hughes’Syndrome))、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性垂体炎(淋巴细胞性垂体炎)、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自身炎症性疾病、无精症、白塞氏病(Bechet’s Disease)、伯格氏病(Berger's Disease)、大疱性类天疱疮、心肌病变、心血管疾病、乳糜泻包括难治性乳糜泻(I型和II型)、慢性疲劳免疫功能失调综合征(CFIDS)、慢性特发性多神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多神经病变(CIPD)、慢性复发性多神经病变(格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome))、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss Syndrome，CSS)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病(CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST综合征、冷球蛋白综合征、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合冷球蛋白血症、伊文氏综合征(Evan's Syndrome)、突眼、纤维肌痛、古德帕斯丘综合症(Goodpasture's Syndrome)、格雷夫斯病(Grave’s disease)、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)(包括1型噬血细胞性淋巴组织细胞增多症)、组织细胞增多症/组织细胞病症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sThyroiditis)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病变、免疫增生性疾病或病症、炎性肠病(IBD)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年型特发性关节炎(JIA)、川畸病(Kawasaki's Disease)、朗伯-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、扁平苔癣、局部性硬皮病、狼疮肾炎、梅尼埃病(Ménière's Disease)、微血管病性溶血性贫血、显微多血管炎、米勒费歇尔综合征(MillerFischer Syndrome)/急性播散性脑脊髓脊神经根病变、混合性结缔组织病、多发性硬化症(MS)、肌风湿病、肌痛性脑脊髓炎(ME)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征(惠特克氏综合征(Whitaker'ssyndrome))、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性胆管病变、原发性肾小球肾炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞贫血、雷诺氏现象(Raynaud'sPhenomenon)、赖特综合征(Reiter's Syndrome)/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿性疾病、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征(Schmidt's Syndrome)、硬皮病/全身性硬化症、舍格伦综合征(Syndrome)、僵人综合征、斯威特综合征(The Sweet Syndrome)(发热性中性粒细胞性皮肤病)、全身性红斑狼疮(SLE)、全身性硬皮病、高安动脉炎(Takayasu Arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's Granulomatosis)和X连锁淋巴组织增生病。
特别关注的是主要由T细胞激活和增殖驱动的疾病和病症，包括：
-与同种异体反应性无关的疾病和病症，包括：
■斑秃、特应性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔癣、银屑病关节炎、白癜风；
■葡萄膜炎；
■强直性脊柱炎、赖特综合征/反应性关节炎；
■再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征/病症、嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症；
■1型糖尿病；和
■难治性乳糜泻；
-移植组织和移植器官的急性排斥；骨髓细胞或任何其它来源的同种异体细胞包括造血前体细胞和/或干细胞移植之后的急性移植物抗宿主病(GVHD)。
还关注的是由T和B细胞激活和增殖驱动的疾病和病症，其中重要的是B细胞的参与，包括：
-病原性自身抗体的参与得到充分表征的疾病和病症，包括：
●过敏；
●瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、疱疹样皮炎；
●ANCA相关血管炎和显微多血管炎、血管炎、韦格纳氏肉芽肿病；查格-施特劳斯综合征(CSS)、结节性多动脉炎、冷球蛋白综合征和原发性混合性冷球蛋白血症；
●全身性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂综合征(休斯综合征)、皮肤狼疮、狼疮肾炎、混合性结缔组织病；
●甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、突眼；
●自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、ITP、恶性贫血、纯红细胞贫血、微血管病性溶血性贫血；
●原发性肾小球肾炎、伯格氏病、古德帕斯丘综合症、IgA肾病变；和
●慢性特发性多神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多神经病变(CIPD)、慢性复发性多神经病变(格林-巴利综合征)、米勒费歇尔综合征、僵人综合征、朗伯-伊顿肌无力综合征、重症肌无力。
-B细胞的参与表征(尽管有时通过抗CD20单克隆抗体或静脉内免疫球蛋白输注的功效来说明)不太清楚并且可能不对应于或限于病原性抗体的产生(尽管如此，非病原性抗体有时被描述或甚至经常存在并用作诊断生物标志物)的疾病和病症，包括：
●阿狄森病、自身免疫性卵巢炎和无精症、多腺体综合征(惠特克氏综合征)、施密特氏综合征；
●自身免疫性心肌炎、心肌病变、川崎病；
●类风湿性关节炎、舍格伦综合征、混合性结缔组织病、多肌炎和皮肌炎；多软骨炎；
●原发性肾小球肾炎；
●多发性硬化症；
●自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化/自身免疫性胆管病变；
■移植器官的超急性排斥；
■移植物或移植的慢性排斥；
■骨髓细胞或造血前体细胞移植之后的慢性移植物抗宿主反应/疾病。
另外关注的是在T细胞的激活/增殖与先天免疫细胞及其它炎性细胞亚群体(包括髓样细胞，如巨噬细胞或粒细胞)和常驻细胞(如成纤维细胞和内皮细胞)的激活/增殖之间共享机制的疾病和病症，包括：
■COPD、特发性肺纤维化、间质性肺病、结节病；
■成人发作型斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、全身性硬化症、CREST综合征，其中B细胞和病原体抗体也可能起作用；斯威特综合征；高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎；
■溃疡性胆管炎、炎性肠病(IBD)包括克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎。
还关注的是机制仍难以表征但涉及T细胞的激活和增殖的疾病和病症，包括：
■阿尔茨海默病、心血管综合征、2型糖尿病、再狭窄、慢性疲劳免疫功能失调综合征(CFIDS)。
-自身免疫性淋巴组织增生病症，包括：
■自身免疫性淋巴组织增生综合征和X连锁淋巴组织增生病。
合适地，所述疾病或病症选自：炎性皮肤病，如银屑病或扁平苔癣；急性和/或慢性GVHD，如类固醇抗性急性GVHD；急性淋巴组织增生综合征；全身性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤狼疮；或移植。此外，所述疾病或病症可选自重症肌无力、多发性硬化症和硬皮病/全身性硬化症。
式(I)的化合物可用于治疗癌症。
因此，在一个实施方案中，提供用于治疗癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物。
进一步地，提供通过对有需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物来治疗受试者的癌症的方法。
另外提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。
合适地，所述癌症是血液学癌症，如急性骨髓性白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、斯威特综合征、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括自然杀伤/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病变型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤)、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、浆细胞骨髓瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、慢性骨髓增生性病症(如慢性骨髓性白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症)或慢性淋巴细胞性白血病。
或者，所述癌症是非血液学癌症，如选自由膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤和肉瘤组成的组。
此外，式(I)的化合物可用于促进受试者的血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄相关的发病率和死亡率。例如，式(I)的化合物可用于预防、减少或抑制新生内膜形成。医疗装置可以在插入或植入之前用有效量的包含式(I)的化合物的组合物进行处理，以在将装置或移植物插入或植入受试者中之后预防、减少或抑制新生内膜形成。所述装置可以是短暂插入受试者中的装置，或者是永久植入的装置。在一些实施方案中，所述装置是手术装置。医疗装置的实例包括但不限于针、插管、导管、分流器、球囊和植入物，如支架和瓣膜。
合适地，受试者是哺乳动物，特别而言受试者是人。
药物组合物
为了用于治疗，通常将本发明的化合物作为药物组合物施用。本发明还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物的药物组合物，其用于治疗或预防如本文所述的疾病或病症。
在进一步的实施方案中，提供预防或治疗如本文所述的疾病或病症的方法，其包括对有需要的受试者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物的药物组合物。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或其衍生物的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防如本文所述的疾病或病症。
可以通过任何方便的方法施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或衍生物，例如通过口服、肠胃外、口腔、舌下、鼻、直肠或透皮施用，并且相应地调整药物组合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或衍生物的施用可以是局部，例如施用于眼睛、肠道或皮肤。因此，在一实施方案中，提供包含本发明的化合物任选与一种或多种局部可接受的稀释剂或载体组合的药物组合物。
可以将本发明的药物组合物局部递送至皮肤。适于透皮施用的组合物包括软膏、凝胶和贴剂。这种药物组合物的形式也可以合适地为乳膏、洗剂、泡沫、粉末、糊剂或酊剂。
药物组合物可以合适地包含维生素D3类似物(例如卡泊三醇和马沙骨化醇)、类固醇(例如丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索)、类视黄醇(例如他扎罗汀)、煤焦油和地蒽酚。局部药物通常彼此组合(例如维生素D3和类固醇)或与进一步的药剂(如水杨酸)组合使用。
可以将本发明的药物组合物局部递送至眼睛。这种药物组合物的形式可以合适地为滴眼剂或软膏。
可以将本发明的药物组合物局部递送至肠道。这种药物组合物可以合适地口服递送，如以片剂或胶囊的形式，或经直肠递送，如以栓剂的形式。
合适地，延迟释放制剂的形式为胶囊。
当口服给予时具有活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或其衍生物可以被配制为液体或固体，例如为糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂通常由活性成分(如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物)在合适的液体载体中的悬浮液或溶液组成，所述合适的液体载体例如为水性溶剂，如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。所述制剂还可以含有悬浮剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
可以使用常规用于制备固体制剂的任意合适的药物载体如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备片剂形式的组合物。
可以采用常规的包囊程序来制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分(如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物)的丸粒，然后填充到硬明胶胶囊中；或者可以使用任意合适的药物载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由活性成分(如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和/或衍生物)在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液组成。或者，可以将溶液冻干，然后在临施用之前用合适的溶剂重构。
用于经鼻施用的组合物可以方便地被配制为气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂通常包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以无菌形式的单剂量或多剂量存在于密封容器中，所述密封容器可采取药筒的形式，或用雾化装置再填充使用。或者密封容器可以是一次性分配装置，如单剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器。在剂型包含气雾剂分配器的情况下，其将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体，例如空气，或有机推进剂，如氟氯烃或氢氟烃。气雾剂剂型也可以采取泵-雾化器的形式。
适于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
用于经直肠施用的组合物的形式方便地为栓剂，所述栓剂含有常规的栓剂基质，如可可脂。
合适地，组合物呈单位剂型，如片剂、胶囊或安瓿。
根据施用方法，组合物可例如含有按重量计0.1％至100％(例如按重量计10％至60％)的活性物质。根据施用方法，组合物可含有按重量计0％至99％(例如按重量计40％至90％)的载体。根据施用方法，组合物可含有0.05mg至2000mg(例如1.0mg至500mg)活性物质。根据施用方法，组合物可含有50mg至1000mg(例如100mg至400mg)载体。用于治疗或预防上述病症的化合物的剂量将以通常的方式随病症的严重性、病患者的体重及其它类似的因素而变化。然而，作为一般指导，合适的单位剂量可以是0.05mg至1000mg，更合适地为1.0mg至500mg，并且这样的单位剂量可以一天施用多于一次，例如一天两次或三次。这种治疗可持续数周或数月。
本发明在进一步的方面提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物(例如包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合)与进一步的一种或多种药学上可接受的活性成分一起的组合。
本发明提供式(I)的化合物，其与进一步的一种或多种药学上可接受的活性成分组合使用。
当化合物与其它治疗剂组合使用时，化合物可通过任何方便的途径单独、顺序或同时施用。
最佳组合可取决于疾病或病症。可能的组合包括与选自由以下组成的清单的一种或多种活性剂的那些组合：5-氨基水杨酸或其前药(如柳氮磺吡啶、奥沙拉秦或双柳氮)；皮质类固醇(例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙或布地奈德)；免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤霉酚酸酯、来氟米特、环磷酰胺、6-巯嘌呤或抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白)；抗TNF-α抗体(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗或戈利木单抗)；抗IL12/IL23抗体(例如，优特克单抗(ustekinumab))；抗IL6或抗IL6R抗体、抗IL17抗体或小分子IL12/IL23抑制剂(例如，阿匹莫德)；抗α-4-β-7抗体(例如，维多珠单抗(vedolizumab))；MAdCAM-1阻滞剂(例如，PF-00547659)；针对细胞粘附分子α-4-整联蛋白的抗体(例如，那他珠单抗(natalizumab))；针对IL2受体α亚基的抗体(例如，达利珠单抗或巴利昔单抗)；JAK抑制剂，包括JAK1和JAK3抑制剂(例如，托法替尼、巴瑞替尼、R348)；Syk抑制剂及其前药(例如，福他替尼和R-406)；磷酸二酯酶-4抑制剂(例如，替托司特)；HMPL-004；益生菌；德沙拉秦；塞马莫德/CPSI-2364；和蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071)。
对于癌症，进一步的药学上可接受的活性成分可选自抗有丝分裂剂，例如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂，例如顺铂、卡铂、达卡巴嗪和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；嵌入剂，例如阿霉素和博来霉素；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、拓扑替康和伊立替康；胸苷酸合酶抑制剂，例如雷替曲塞；PI3激酶抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)；mTor抑制剂，例如依维莫司和替西罗莫司；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如帕比司他或伏立诺他；和刺猬途径阻滞剂，如维莫德吉(vismodegib)。
进一步的药学上可接受的活性成分可选自酪氨酸激酶抑制剂，例如阿西替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼。
抗癌抗体可以包括在组合疗法中，并且可选自由奥拉单抗(olarat umab)、达雷木单抗、耐昔妥珠单抗、地努图希单抗(dinutuximab)、曲妥珠单抗-美坦新(traztuzumabemtansine)、帕妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、本妥昔单抗(brentuximab)、奥法木单抗(ofatu mumab)、帕尼单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、贝伐单抗、西妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗(traztuzumab)、吉妥珠单抗-奥佐米星(gentuzumab ozogamycin)和利妥昔单抗组成的组。
本发明的化合物或药物组合物也可以与放射疗法组合使用。
上面提及的一些组合可以方便地以药物制剂的形式提供使用，因此包含如上所定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂一起的药物制剂构成本发明进一步的方面。可以按单独或组合的药物制剂顺序或同时地施用这类组合的个别组分。也可以通过相同或不同的途径分开施用组合的个别组分。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与针对同一疾病状态具有活性的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员将容易了解适当的剂量。
医疗装置
在一实施方案中，本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物可以被配制成允许结合到医疗装置中，从而提供化合物或组合物对部位的直接施加，以预防或治疗本文公开的疾患。
在一实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物通过将其包括在医疗装置上的涂层内进行配制。可以使用各种涂层，举例如可以经规定的时间段释放化合物的聚合物涂层。可以将化合物或其药物组合物直接包埋在医疗装置内。在一些实施方案中，将化合物在递送媒介物中涂覆到装置上或装置内，所述递送媒介物如有助于其释放和递送的微粒或脂质体。在一些实施方案中，化合物或药物组合物在涂层中可混溶。
在一些实施方案中，医疗装置是血管植入物，如支架。支架在医学中用于预防或消除血管限制。可将植入物插入到受限血管中，由此将受限血管加宽。血管植入之后相邻细胞的过度生长导致血管的限制，特别是在植入物的末端，这导致植入物的有效性降低。如果将血管植入物插入到人动脉中用于消除例如动脉硬化性狭窄，则一年内在血管植入物的末端可能会发生内膜增生，并且导致再次狭窄(“再狭窄”)。
因此，在一些实施方案中，支架涂有或载有包含本发明的化合物或其药物组合物和任选靶向信号、递送媒介物或其组合的组合物。许多支架是市售的，不然就是本领域中已知的。
在一些实施方案中，支架是药物洗脱支架。在对壁组织提供人工径向支撑的同时向治疗部位递送治疗物质的各种药物洗脱支架是本领域中已知的。包括支架的管腔内装置有时在其外表面上涂有诸如药物释放剂、生长因子等的物质。还开发了具有中空管状结构的支架，所述中空管状结构具有穿过侧壁切割的孔或端口，以允许药物从中心管腔洗脱。尽管支架的中空性质允许中心管腔载有经由支架侧壁中的端口或孔递送的药物溶液，但中空管状结构可能不具有合适的机械强度以在血管中提供足够的支架。
在一些实施方案中，所述装置还涂覆或浸渍有本发明的化合物或其药物组合物和一种或多种另外的治疗剂，包括但不限于抗血小板剂、抗凝剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗代谢剂、另外的抗新生内膜剂、另外的抗增殖剂、免疫调节剂、抗增殖剂、影响迁移和细胞外基质产生的药剂、影响血小板沉积或血栓形成的药剂以及促进血管愈合和再内皮化的药剂，如Sousa等人(2003)和Salu等人(2004)中描述的那些及其它药剂。
抗凝血酶剂的实例包括但不限于肝素(包括低分子量肝素)、R-水蛭素、水蛭肽(Hirulog)、阿加曲班(Argatroban)、依非加群(Efegatran)、Tick抗凝肽和Ppack。
抗增殖剂的实例包括但不限于紫杉醇(Taxol)、QP-2长春新碱、甲氨蝶呤、血管肽素、丝裂霉素、BCP 678、反义c-myc、ABT 578、放线菌素-D、RestenASE、1-氯-脱氧腺苷、PCNA核酶和塞来昔布。
抗再狭窄剂的实例包括但不限于免疫调节剂，如西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司、Biorest、咪唑立宾(Mizoribin)、环孢菌素、干扰素-γlb、来氟米特、曲尼司特、皮质类固醇、霉酚酸和双膦酸盐。
抗迁移剂和细胞外基质调节剂的实例包括但不限于卤夫酮、丙基-羟化酶抑制剂、C-蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、巴马司他(Batimastat)、普罗布考(Probucol)。
抗血小板剂的实例包括但不限于肝素。
伤口愈合剂和内皮化促进剂的实例包括血管上皮生长因子(“VEGF”)、17-雌二醇、胸苷激酶抑制剂(Tkase-Inhibitor)、BCP 671、他汀类药物、一氧化氮(“NO”)供体和内皮祖细胞(“EPC”)抗体。
除了冠状动脉应用之外，可以将药物和活性剂掺入到用于其它适应症的支架或支架涂层中。例如,在泌尿科应用中，可以将抗生素剂掺入到支架或支架涂层中，用于预防感染。在胃肠病学和泌尿科应用中，可以将活性剂掺入到支架或支架涂层中，用于癌的局部治疗。还可有利的是在支架中或支架上掺入造影剂、不透射线的标志物或其它添加剂，以允许支架在体内成像，用于跟踪、定位及其它目的。可以将这类添加剂添加到用于制备支架或支架涂层的可吸收的组合物中，或者吸收到支架的部分或所有表面中、融化到或喷涂到支架的部分或所有表面上。用于此目的的优选添加剂包括银、碘和碘标记的化合物、硫酸钡、氧化钆、铋衍生物、二氧化锆、镉、钨、金钽、铋、铂、铱和铑。这些添加剂可以是但不限于微米或纳米尺寸的颗粒或纳米颗粒。射线不透性可通过荧光检查法或通过x射线分析来确定。
本发明的化合物和一种或多种另外的药剂或其药物组合物可通过在处理之前将化合物和一种或多种另外的药剂或其药物组合物加载到可吸收的材料中和/或用药剂涂覆支架的表面来掺入到支架中。可通过多种方法控制药剂释放的速率，包括改变以下各项：可吸收材料与化合物和一种或多种另外的药剂或药物组合物的比率、可吸收材料的分子量、化合物和一种或多种另外的药剂或药物组合物的组成、可吸收聚合物的组成、涂层厚度、涂覆层的数目及其相对厚度和/或化合物和一种或多种另外的药剂或药物组合物的浓度。也可以对活性剂涂层施加聚合物及其它材料(包括可吸收聚合物)的表涂层以控制释放速率。例如,可将P4HB作为表涂层施加在涂有包含活性剂的P4HB的金属支架上以延迟活性剂的释放。
通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
实施例
本文使用的缩写定义如下。任何未定义的缩写旨在表达其普遍接受的含义。
缩写
/>
/>
/>
一般程序
所有起始物质和溶剂获自商业来源或根据文献制备。除另有说明外，搅拌所有反应物。有机溶液经无水硫酸镁常规干燥。在规定的条件下在Thales H-cube流动反应器上进行氢化。
使用指定的量在预装二氧化硅(230-400目，40-63 um)柱体上进行柱色谱法。SCX购自Supelco，并且在使用之前用1M盐酸处理。除另有说明外，将要纯化的反应混合物首先用MeOH稀释，并用几滴AcOH使其呈酸性。将此溶液直接加载到SCX上，并用MeOH洗涤。然后通过用在MeOH中的0.7 M NH3洗涤来洗脱所需物质。
制备型反相高效液相色谱法
制备型HPLC
酸性制备型
Waters X-Select CSH柱C18，5um(19x50mm)，流速28mL min-1，使用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN经6.5分钟进行梯度洗脱，使用254nm的UV检测。
碱性制备型
Waters X-Bridge Prep柱C18，5um(19x50mm)，流速28mL min-1，使用10mMNH4HCO3-MeCN经6.5分钟进行梯度洗脱，使用254nm的UV检测。
分析方法
LCMS分析方法的反相HPLC条件
HPLC酸性：酸性LCMS 4分钟(5-95％)
使用Waters X-Select CSH C18，2.5um，4.6x30 mm柱进行分析型LCMS，用在0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/MeCN进行梯度洗脱。5-95％0.1％甲酸/MeCN的梯度以2.5mL/min出现在0.00-3.00分钟之间，以4.5mL/min冲洗3.01-3.5分钟。以2.5mL/min将柱从3.60-4.00分钟再平衡至5％MeCN。使用Agilent 1260Infinity VWD在254nm下测量洗脱峰的UV光谱。使用正/负切换运行的Agilent 6120MSD测量质谱。
HPLC碱性：碱性LCMS 4分钟(5-95％)
使用Waters X-Select BEH C18，2.5um，4.6x30 mm柱进行分析型LCMS，用在10mM碳酸氢铵水溶液中的MeCN进行梯度洗脱。5-95％MeCN的梯度以2.5mL/min出现在0.00-3.00分钟之间，以4.5mL/min冲洗3.01-3.5分钟。以2.5mL/min将柱从3.60-4.00分钟再平衡至5％MeCN。使用Agilent 1260Infinity VWD在254nm下测量洗脱峰的UV光谱。使用正/负切换运行的Agilent 6120MSD测量质谱。
UPLC分析方法的反相HPLC条件
UPLC酸性：酸性UPLC 3分钟
使用Waters Acquity CSH C18，1.7um，2.1x30 mm柱进行分析型UPLC/MS，用在0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/MeCN进行梯度洗脱。将梯度构建成起始点为5％MeCN，保持0.0-0.11分钟。5-95％的梯度出现在0.11-2.15分钟之间，冲洗2.15-2.56分钟。将柱从2.56-2.83分钟再平衡至5％MeCN。使用Acquity PDA测量洗脱峰的UV光谱，并使用具有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
酸性UPLC 2酸性UPLC 1分钟
使用Waters Acquity CSH C18，1.7um，2.1x30 mm柱进行分析型UPLC/MS，用在0.1％甲酸/水中的0.1％甲酸/MeCN进行梯度洗脱。将梯度构建成起始点为5％MeCN，保持0.0-0.08分钟。5-95％的梯度出现在0.08-0.70分钟之间，冲洗0.7-0.8分钟。将柱从0.8-0.9分钟再平衡至5％MeCN。使用Acquity PDA测量洗脱峰的UV光谱，并使用具有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
UPLC碱性：碱性UPLC 3分钟
使用Waters Acquity BEH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用在10mM碳酸氢铵水溶液中的MeCN进行梯度洗脱。将梯度构建成起始点为5％MeCN，保持0.0-0.11分钟。5-95％的梯度出现在0.11-2.15分钟之间，冲洗2.15-2.56分钟。将柱从2.56-2.83分钟再平衡至5％MeCN。使用Acquity PDA测量洗脱峰的UV光谱，并使用具有ESI正/负切换的Acquity QDa检测器记录质谱。
碱性UPLC 2碱性UPLC 1分钟
使用Waters Acquity BEH C18，1.7um，2.1x30mm柱进行分析型UPLC/MS，用在10mM碳酸氢铵水溶液中的MeCN进行梯度洗脱。将梯度构建成起始点为5％MeCN，保持0.0-0.08分钟。5-95％的梯度出现在0.08-0.70分钟之间，冲洗0.7-0.8分钟。将柱从0.8-0.9分钟再平衡至5％MeCN。使用Acquity PDA测量洗脱峰的UV光谱，并使用具有ESI正/负切换的AcquityQDa检测器记录质谱。
在所有运行中柱温为40℃。注射体积为3uL，且流速为0.77mL/min。所有运行的PDA扫描为从210-400nm。
1H NMR波谱法
使用残留未氘化溶剂作为参考在Bruker Avance III波谱仪上在400MHz下或者在Bruker Avance III HD波谱仪上在500MHz下获得1H NMR谱，并且除另指明外在DMSO-d6中运行。
中间体的制备
已知的合成中间体获自商业来源或采用公开的文献程序得到。另外的中间体通过本文描述的代表性合成方法制备。
方法1、2或11(本文稍后提及)或B、C、E、F、J、P、Q或R中的任一者可用于合成式(I)的化合物。例如，使用其中X＝N、Y＝CH且Z＝CH的化合物所示的方案也可用于合成其中X、Y和Z如权利要求中所定义的化合物。
双酯中间体的制备
2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸1-(叔丁酯)3-甲酯INTC1
将NaH(在矿物油中60重量％，5.10g，128mmol)分批添加到丙二酸叔丁酯甲酯(20.5mL，121mmol)在THF(160mL)中的冰冷搅拌溶液中。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后在RT下搅拌60分钟，直到氢气停止析出。然后添加2,4-二氯嘧啶(10g，67.1mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌3小时。使反应物冷却，在NH4Cl(饱和水溶液，500mL)与EtOAc(500mL)之间分配，分离两相，并使有机层通过相分离器。将粗产物通过硅胶色谱法(220g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(13.1g，44.3mmol，66％收率)，为透明淡黄色油状物；Rt 2.09分钟(HPLC酸性)；m/z 230(M+H-tBu)+(ES+)和287(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(d,J＝5.1Hz,1H),5.21(s,1H),3.73(s,3H),1.42(s,9H)。
氯嘧啶的脱羧
2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4
将TFA(55.3mL，717mmol)滴加到2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯INTC1(12.1g，42.2mmol)在DCM(50mL)中的冰冷搅拌溶液中。将反应物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶解在EtOAc(200mL)中，并用NaHCO3(200mL)碱化，将有机层分离并通过相分离器，真空移除溶剂。通过硅胶色谱法(220g柱体，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(7.12g，37.8mmol，90％收率)，为淡黄色油状物。Rt1.16分钟(HPLC酸性)；m/z 187(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.66(s,3H)。
方法B：烷基化
将碱(2.5-5当量)添加到2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1当量)在适当极性非质子溶剂如DMF或丙酮(10体积)中的冰冷搅拌混合物中。20分钟后，添加烷基卤(1-5当量)。将反应容器在0℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌2小时。用NH4Cl(水溶液)或1M HCl(水溶液)淬灭反应，搅拌20分钟，然后用EtOAc萃取。将有机相干燥(相分离器)并浓缩。通过正相色谱法纯化粗产物。
表1：根据方法B制备以下中间体。
经由烷基化形成杂环
4-(2-氯嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC52
在0℃下向2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯INTC4(2.0g，10.7mmol)在DMF(10mL，10.7mmol)中的溶液中添加NaOH(0.986g，24.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.8mL，12.9mmol)。将反应物在RT下搅拌23小时。在用DCM(70mL)萃取之前，使用1M HCl(水溶液，53.6mL，53.6mmol)将反应混合物酸化。使用相分离器柱体分离各相，并用进一步的DCM(2x 50mL)萃取水相。将合并的有机物真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.83g，5.57mmol，52％收率)，为黄色油状物。Rt 1.56分钟(HPLC，酸性)；m/z 257(35Cl M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),3.72-3.67(m,2H),3.66(s,3H),3.55-3.50(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.16-2.06(m,2H)。
经由烯醇化物SNAR形成杂环
4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯INTC66
将LiHMDS(1.61mL，1.61mmol)一次性添加到哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(340mg，1.40mmol)和2,4-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol)在THF(10mL)中的冰冷搅拌溶液中。使反应混合物升温至RT并搅拌2小时。通过添加NaH2PO4(水溶液，1M，3mL)淬灭反应。用DCM(2x 10mL)萃取产物。将合并的有机萃取物经疏水相分离器干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(315mg，0.66mmol，49％收率)，为无色油状物。Rt 2.29分钟(HPLC，酸性)；m/z255(35Cl M-Boc+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),7.68(d,J＝5.3Hz,1H),3.69-3.59(m,5H),3.13(s,2H),2.26-2.22(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.40(s,9H)。
方法C：由芳族卤化物形成磺酰胺
将2-氯嘧啶中间体(1当量)、磺酰胺(1.2当量)和碱(2当量)溶解在二噁烷(40体积)中。将混合物脱气(N2，5分钟)，然后根据需要添加催化剂(5mol％)。将所得混合物在氮气和90℃下加热2小时。将混合物过滤，用EtOAc或DCM洗涤，并将所得滤液浓缩。通过正相色谱法或使用合适的溶剂研磨来纯化粗产物。
表2：根据方法C制备以下中间体。
/>
经由硫醚的四氢吡喃衍生物
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC178
在30℃下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.55g，3.42mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(494mg，3.42mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加LiHMDS(在THF中1M)(4.11mL，4.11mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌5分钟，然后倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机萃取物用盐水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空移除溶剂，得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(915mg，3.24mmol，95％收率)，为淡黄色油状物。Rt1.74分钟(HPLC酸性)；m/z 269(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),3.76-3.70(m,2H),3.67(s,3H),3.54-3.46(m,2H),2.49(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.14-2.04(m,2H)。
4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC179
将mCPBA(1.60g，7.13mmol)分批添加到4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC178(915mg，3.24mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，并将所得反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液，200mL)中，并用DCM(3x100mL)萃取。将有机萃取物顺序地用饱和NaHCO3(水溶液，100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空移除溶剂，得到4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.10g，3.30mmol，定量收率)，为稠胶状物。Rt 1.20分钟(HPLC酸性)；m/z 301(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.68(s,3H),3.60-3.49(m,2H),3.42(s,3H),2.34-2.24(m,2H),2.23-2.13(m,2H)。
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC53
向4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC179(1.0g，3.33mmol)和环丙烷磺酰胺(0.52g，4.33mmol)在NMP(100mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.25g，9.99mmol)，并加热到90℃持续1小时。将反应混合物冷却到RT，用水(100mL)稀释，将混合物用MTBE(2x100mL)洗涤，并使用稀HCl(20mL)将水溶液缓慢酸化至pH 3。将所得沉淀物过滤，得到4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(755mg，2.21mmol，66％收率)，为无色固体。Rt.0.88(UPLC，酸性)，m/z 342(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),3.79-3.72(m,2H),3.67(s,3H),3.52-3.44(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.30-2.17(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.14-1.01(m,4H)。
方法J：水解
将2M LiOH(水溶液，2当量)添加到酯(1当量)在MeOH(3体积)和THF(3体积)中的溶液中，并将所得反应混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下移除溶剂，然后用1M HCl(水溶液)酸化，直到pH 3。将溶液用EtOAc萃取，使有机相通过相分离器并移除溶剂。将该化合物以粗品使用，或者通过反相色谱法纯化。
烷基化
1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯INTC146[相当于INTC13]
向2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(3g，16.08mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaOH(1.93g，48.2mmol)。将所得混合物在RT下搅拌15分钟，之后滴加1,2-二溴乙烷(2.77mL，32.2mmol)，并在RT下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl(水溶液，100mL)中，并用EtOAc(40mL)稀释。分离各相，并用EtOAc(2x40mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空移除溶剂。通过硅胶色谱法(120g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯(1.78g，8.12mmol，51％收率)，为无色油状物。Rt 1.05分钟(UPLC，碱性)；m/z 213(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),3.67(s,3H),1.68-1.63(m,2H),1.59(dt,J＝5.1,2.9Hz,2H)。
水解
1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸INTC147
使用1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸甲酯INTC146通过方法J制备，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸(定量收率)，为无色固体。Rt 0.83分钟(UPLC酸性)；m/z 199(M+H)+(ES+)。未记录NMR数据。
柯提斯(Curtius)
(1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC148
向1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙烷甲酸INTC147(1.85g，9.31mmol)在叔丁醇(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液中依次添加Et3N(1.49mL，10.3mmol)和DPPA(2.23mL，9.78mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物冷却到RT，并用饱和NaHCO3(水溶液，50mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离各相，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空移除溶剂。通过硅胶色谱法(120g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到(1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g，3.33mmol，36％收率)，为无色固体。Rt 1.26分钟(UPLC酸性)；m/z 270(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H),1.42(s,9H),1.35-1.21(m,4H)。
由芳族卤化物形成磺酰胺
表3：根据上述的方法C制备以下中间体。
脱保护：Boc
N-(4-(1-氨基环丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐INTC156
向(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯INTC153(200mg，0.564mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(在二噁烷中4M)(1.41mL，5.64mmol)，并将所得溶液在RT下搅拌18小时。真空移除溶剂，得到N-(4-(1-氨基环丙基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(164mg，0.564mmol，定量收率)，为微黄色固体，其不经任何进一步纯化即使用。Rt 0.39分钟(UPLC酸性)；m/z 255(M+H)+(ES+)。未收集NMR数据。
胺中间体制备
方法E：卤代苯胺与杂芳族硼酸酯的铃木偶联
将Ar1-X(1当量)和Ar2-Z(1当量)在溶剂(3体积)和碱(2.5当量)中的溶液脱气(N2，5分钟)并加热到40℃，其后添加Pd催化剂(3mol％)，并将反应混合物进一步脱气(N2，5分钟)，之后加热到90℃持续90分钟。使反应混合物冷却到RT。一般来说，通过柱色谱法纯化所需化合物。
方法F：杂芳族卤化物与苯胺硼酸酯的铃木偶联
将Pd催化剂(5mol％)添加到Ar1-X(1当量)、Ar2-Z(1当量)和碱(3当量，6.85mmol)在溶剂(3体积)中的脱气(N2，5分钟)溶液中。然后将溶液进一步脱气(N2，5分钟)，然后加热到90℃持续2小时，然后使其冷却到RT。一般来说，通过柱色谱法纯化所需化合物。
苯胺
表4：根据方法E或F制备以下中间体。
(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇INTD84
将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.00g，5.32mmol)、Bispin(1.5g，5.91mmol)和KOAc(1.6g，16.0mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液加热到30℃，然后脱气(N2)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.217g，0.266mmol)，并将反应混合物加热到90℃持续2小时。将反应混合物冷却到40℃，其后添加2-氯-6-乙氧基吡嗪(900mg，5.68mmol)、Cs2CO3(3.47g，10.6mmol)和水(5mL)。将混合物脱气(N2)，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.217g，0.266mmol)，并将混合物再次脱气(N2)。然后将反应混合物加热到90℃持续18小时。将反应混合物部分浓缩(至大约5mL)，然后用水(20mL)和EtOAc(50mL)吸收并通过硅藻土，用EtOAc(20mL)洗脱。然后将各相用水(20mL)稀释并分配。将有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到二氧化硅(5g)上。通过二氧化硅色谱法(40g柱体，0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇(675mg，2.86mmol，54％收率)，为棕色固体。Rt 1.24分钟(HPLC，酸性)；m/z 232(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.09(m,1H),8.87(s,1H),8.49(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(t,J＝5.9Hz,1H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲醛INTD85
将(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇INTD84(375mg，3.18mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液用二氧化锰(3g，34.5mmol)处理。将反应物在RT下搅拌4小时，然后通过硅藻土过滤，并浓缩到二氧化硅(4g)上。通过二氧化硅色谱法(24g柱体，0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲醛(309mg，1.32mmol，42％收率)，为无色固体。Rt 1.85分钟(HPLC，酸性)；m/z 230(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(d,J＝0.8Hz,1H),9.55(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),9.03(s,1H),8.73(ddd,J＝8.1,2.2,0.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.08(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸INTD86
将5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲醛INTD85(302mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液用过硫酸氢钾制剂(1.02g，1.66mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌4天。将反应混合物用水(10mL)稀释并过滤。然后将滤液吸收在EtOAc(10mL)中并加热到40℃，得到自由流动的悬浮液。然后将此用异己烷(10mL)逐滴处理，冷却到RT并过滤，得到5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸(240mg，0.93mmol，71％收率)，为无色固体。Rt 1.45分钟(HPLC，酸性)；m/z 246(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),9.46-9.38(m,1H),8.98(s,1H),8.64(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.17(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),4.51(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
经由烷基化形成碳环
1-(2-氯嘧啶-4-基)环己烷甲酸甲酯INTC180
在RT下向2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(0.98g，4.73mmol)在MeCN(0.25mL)中的溶液中分批添加碳酸铯(3.08g，9.45mmol)。将反应混合物加热到60℃。经15分钟将1,5-二溴戊烷(0.77mL，5.67mmol)滴加到反应物中，并将反应物在70℃下加热2小时，然后冷却到RT。将反应混合物用水(100mL)和MTBE(100mL)稀释。将各相分离。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(24g柱体，0-50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)环己烷甲酸甲酯(858mg，71％)，为无色油状物；Rt 2.23分钟(HPLC酸性)；m/z 255(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),3.64(s,3H),2.24-2.16(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.60-1.49(m,4H),1.49-1.26(m,2H)。
1-(6-氯吡嗪-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯INTC181
制备如INTC180，使用2-(6-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯(0.82g，4.09mmol)，并在70℃下搅拌3小时，得到1-(6-氯吡嗪-2-基)环己烷甲酸乙酯(423mg，1.49mmol，37％收率)，为无色固体；Rt 2.55分钟(HPLC酸性)；m/z 269(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.30-2.20(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.60-1.41(m,5H),1.39-1.29(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺INTC182
使用4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯INTC178(1.0当量)、5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺INTD33(1.0当量)和i-PrMgCl(2.0当量)，采用方法11制备，得到N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(5.5g，11.67mmol，48％收率)，为淡黄色固体；Rt 2.35分钟(HPLC酸性)；m/z453(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.05(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.85(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.51(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.33(d,J＝5.3Hz,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.77-3.70(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.54-2.44(m,5H，被DMSO峰遮蔽),2.25-2.17(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
方法P：使用4-氯-2-(甲硫基)-杂环的SNAR
将杂芳族氯化物(1当量)和酯(1当量)在THF(5-20体积)中的溶液升温至30℃，向其中添加LiHMDS(1.25当量，在THF中1-1.5M)。将反应混合物在此温度下搅拌最多3小时，然后倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空移除溶剂，得到所需化合物。如果需要的话，通过正相色谱法纯化粗产物。
表5：根据方法P制备以下中间体。
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸锂INTC193
/>
向4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2g，7.45mmol)INTC178在THF(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂,H2O(0.38g，8.94mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌7天。将反应混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释，分离各相，并将水相用进一步的EtOAc(5mL)洗涤。将水相真空浓缩，得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸锂(1.85g，6.75mmol，91％收率)，为无色固体，其不经进一步纯化即使用。Rt0.48分钟(UPLC 2，酸性)；m/z 255(CO2H+H)+(ES+)。未收集1H NMR数据。
柯提斯
(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
INTC194
制备如INTC148，使用4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸锂(2.5g，8.65mmol)INTC193和T3P(在EtOAc中50重量％)(0.78mL，10.38mmol)，在90℃下加热18小时，得到(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.605mmol，7％收率)，为无色油状物；Rt 1.22分钟(UPLC酸性)；m/z 326(M+H)+(ES+)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),3.78-3.56(m,4H),2.52(s,3H),2.09-2.00(m,4H),1.37(s,9H)。
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-胺，HCl INTC195
制备如INTC156，使用(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯INTC194，得到4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-胺，HCl(210mg，0.698mmol，定量收率)，为无色固体；Rt 0.43分钟(UPLC碱性)；m/z 226(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.81(m,2H),8.78(d,J＝5.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.59(s,3H),2.41-2.33(m,2H),2.04-1.96(m,2H)。
酰胺形成
5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺INTC196
使用4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐INTC195(1.0当量)和5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸INTD86(1.1当量)，采用方法1制备，得到5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺(35％收率)，为无色油状物。Rt 0.66分钟(UPLC酸性)；m/z 454(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),9.01–8.97(m,2H),8.69(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),3.87-3.81(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,3H),2.41-2.35(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。
方法Q：硫醚氧化为砜或亚砜
将mCPBA(2.2当量)分批添加到硫醚(1当量)在DCM(20-50体积)中的搅拌溶液中，保持内部温度为RT。将所得混合物在RT下再搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和Na2SO3水溶液中，并用DCM萃取。将有机萃取物顺序地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空移除溶剂，得到所需化合物。
表6：根据方法Q制备以下中间体。
/>
/>
表7：根据下述的方法R制备以下中间体。
/>
4-(4-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐INTC247
此化合物通过用HCl进行INTC246的Boc-脱保护来制备，[HPLC酸性]，521，(1.30)。
实施例的制备
酰胺形成
方法1：使用HATU的酰胺偶联
向酸或钾盐(1当量，X2＝CO2H或CO2K)和DIPEA(6当量)在DMF(15体积)中的搅拌悬浮液中添加苯胺或胺(1当量)和HATU(1.5当量)。将反应物在RT下搅拌18小时，然后真空浓缩。添加MeOH和2M NaOH(水溶液)。将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将水相用1M HCl(水溶液)酸化至pH 6，并将产物萃取到DCM中。合并有机物，干燥(相分离器)并真空浓缩。
通过反相或正相色谱法或两者的组合纯化粗产物。
方法2：由酯进行AlMe3介导的酰胺偶联
向苯胺(2当量)在甲苯(40体积)中的冰冷溶液中添加AlMe3(在庚烷中2.0M，2当量)。将混合物在此温度下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌10分钟。向此溶液中一次性添加酯(1当量)，将所得混合物在80℃下加热并搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用MeOH(10体积)小心地淬灭。搅拌20分钟后，将混合物在DCM/MeOH的混合物(10体积)中稀释，通过硅藻土过滤并浓缩滤液。通过反相或正相色谱法纯化粗产物。
方法11：由酯进行i-PrMgCl介导的酰胺偶联
经5-15分钟向苯胺(1.1当量)在THF(10-50体积)中的冰冷溶液中滴加i-PrMgCl(在THF中2.0M，2.0当量)以保持内部温度低于10℃。经45分钟将反应混合物升温至RT，然后经5-15分钟滴加酯(1.0当量)在THF(5-20体积)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌5-15分钟，然后经5-20分钟滴加进一步的i-PrMgCl(在THF中2.0M，2.0当量)。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后将溶液缓慢倒入1MHCl(水溶液)中，并用EtOAc萃取。合并有机物，干燥(相分离器)并真空浓缩。通过反相或正相色谱法或两者的组合纯化粗产物。
方法R：由芳族砜形成磺酰胺
向砜(1.0当量)和伯磺酰胺(1.1-2.0当量)在极性非质子溶剂如NMP(5-100体积)中的溶液中添加无机碱(3当量)如碳酸铯，并加热到40-90℃持续1-3小时。将反应混合物冷却到RT，用水(50-100体积)稀释，将混合物用MTBE(100体积)洗涤，并使用适当的酸如HCl将水溶液缓慢酸化至pH 5或更低。将所得沉淀物过滤，得到所需磺酰胺产物。
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺P231
向4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，HCl P140(0.1g，0.178mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加AcOH(0.1mL，1.75mmol)和甲醛(0.1mL，1.34mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(0.113g，0.535mmol)，并继续搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并通过在RPFlash C18上的色谱法(12g柱，25-60％MeCN/水0.1％甲酸)纯化，得到4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(28mg，0.051mmol，29％收率)，为无色固体。Rt 0.83分钟(UPLC，酸性)；m/z 539(M+H)+(ES+)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.54-8.46(m,2H),8.25(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.12-7.07(m,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.24-3.17(m,1H),2.50-2.43(m,4H),2.39-2.25(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.15(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.97(m,2H),0.87-0.80(m,2H)，一个可交换质子未观察到。
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺P232
制备如P231，使用4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，HCl P140和丙酮，得到4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺(20％收率)，为无色固体。Rt 0.88分钟(UPLC，酸性)；m/z 567(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),3.03-2.99(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.34-2.29(m,3H),2.28-2.17(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,6H),0.81-0.76(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。一个可交换质子未观察到，一个质子被DMSO峰遮蔽。
4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N4-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N1-异丙基哌啶-1,4-二甲酰胺P233
向4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，HCl P140(0.1g，0.178mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.08mL，0.57mmol)和异氰酸异丙酯(0.02mL，0.187mmol)。将反应物在RT下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，并通过在RP Flash C18上的色谱法(12g柱体，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，得到4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N4-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N1-异丙基哌啶-1,4-二甲酰胺(69mg，0.111mmol，62％收率)，为无色固体。Rt 1.31分钟(UPLC，酸性)；m/z 610(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.13(s,1H),9.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.50(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),6.18(d,J＝6.5Hz,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(h,J＝6.5Hz,1H),3.68-3.61(m,2H),3.28-3.21(m,1H),3.19-3.11(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-1.03(m,8H),0.91-0.84(m,2H)。
1-乙酰基-4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺P234
制备如P233，使用4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，HCl P140和乙酸酐。通过硅胶色谱法(12g柱体，0-100％EtOAc/异己烷，然后用10％MeOH/DCM冲洗)纯化粗物质，得到棕色油状物，将其溶解在MeCN(1mL)中，并添加MTBE，直至形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离，用进一步的MTBE(2x10mL)洗涤，得到1-乙酰基-4-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(51mg，0.088mmol，24％收率)，为淡棕色固体。Rt 1.20分钟(UPLC，酸性)；m/z 567(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.23(s,1H),9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.12-2.05(m,1H),2.02(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-1.03(m,2H),0.90-0.83(m,2H)。一个质子被DMSO峰遮蔽。
表8：某些中间体和实施例P236-P263及P140的制备方法和表征数据
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
4-(4-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺P319
向INTC247(100mg，85重量％，1当量，0.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加AcOH(82mg，78μL，9当量，1.4mmol)和甲醛(98mg，90μL，37重量％，8当量，1.2mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3当量，0.45mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(80g柱，10-50％MeOH/EtOAc)纯化粗产物，得到4-(4-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(65mg，0.12mmol，78％)，为白色固体。Rt 0.86分钟(UPLC，酸性)；m/z 539(M+H)+(ES+)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.49(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),6.49(s,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.20–3.15(m,3H),2.82(s,2H),2.70–2.61(m,3H),2.38–2.35(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),0.88–0.84(m,2H),0.75–0.72(m,2H)。未观察到1H。
生物学实施例
生物学实施例1-人CTPS1酶抑制
采用ADP-GloTMMax测定法(Promega，UK)确定本发明的化合物针对所关注的靶标的酶抑制活性。在含有50mM Tris、10mM Mg Cl2、0.01％Tween-20(相应地pH达到8.0)的1x测定缓冲液中进行人CTPS1的测定。最后，在临使用前，将L-半胱氨酸添加到1x测定缓冲液中至终浓度为2mM。除另有说明外，所有试剂均得自Sigma-Aldrich。人全长活性C末端FLAG-His8-标签CTPS1(UniProtKB-P 17812，CTPS1[1-591]-GGDYKDDDDKGGHHHHHHHH(CTPS1[1-591]-SEQ ID NO:1))得自Proteros biostructures GmbH。
测定程序
在1x测定缓冲液中制备3x人CTPS1蛋白至反应所需的最终工作蛋白浓度。将每孔2uL体积的3x人CTPS1蛋白与每孔2uL的3x测试化合物(在1x测定缓冲液中制备的化合物，达到相应于针对接受测试的化合物设计的浓度反应曲线为适当的最终3x化合物浓度)在25℃下混合10分钟。然后通过添加每孔2uL体积的预混合底物混合物(来自ADP-GloTMMax试剂盒的UltraPure ATP(0.31mM)、GTP(0.034mM)、UTP(0.48mM)和L-谷氨酰胺(0.186mM))来引发酶促反应，并将混合物在25℃和密封板条件下在反应的确定线性阶段内温育适当量的时间，伴随每分钟500转(rpm)的恒定搅动。添加ADP-GloTMMax试剂持续60分钟(每孔6μL)，随后添加ADP-GloTMMax展开试剂持续60分钟(每孔12uL)，之后在微孔板读数器(多标记读数器，Perkin Elmer)中进行信号检测。在测定过程中的每次试剂添加之后，将测定板以500rpm脉冲离心30秒。
在所有情况下，酶将ATP转化为ADP，并且ADP-GloTMMax试剂随后耗尽反应体系中任何剩余的内源性ATP。ADP-GloTMMax检测试剂将已经酶促产生的ADP又转化回ATP，并使用ATP作为底物与荧光素酶的荧光素一起产生光，这就产生了可检测的发光。测得的发光信号与酶反应产生的ADP量成正比，且化合物处理后此信号的减少表明酶抑制。使用下示的等式计算由每种浓度的化合物产生的抑制百分比：
然后将抑制百分比对化合物浓度作图，并由所得浓度-反应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
下面给出了所有测试的式(I)的化合物的数据。
表9：按效力范围分组的人CTPS1酶抑制数据(++表示IC50范围在>0.1至1微摩尔，+++表示IC50<0.1微摩尔)
发现已被测试的所有本发明的化合物在此测定中均表现出对CTPS1酶的抑制。因此，预期这些化合物可用于抑制CTPS1。还预期本发明的化合物可用作研究工具，例如用于CTPS测定。
生物学实施例2–基于RapidFire/MS的酶选择性测定。
通过RapidFire/MS分析评估人CTPS1与CTPS2相比的选择性。
可采用优化的RapidFire高通量质谱法(RF/MS)测定形式确定本发明的化合物针对所关注的每种靶同种型的酶抑制活性。可在由50mM HEPES(Merck)、20mM MgCl2、5mMKCl、1mM DTT、0.01％Tween-20(相应地pH达到8.0)组成的测定缓冲液中进行人CTPS1和CTPS2的RF/MS测定。人全长活性C末端FLAG-His-标签CTPS1(UniProtKB-P17812,CTPS1[1-591]-GGDYKDDDDKGGHHHHH HHH(CTPS1[1-591]-SEQ ID NO:1))可得自Proterosbiostructures GmbH。人全长活性C末端FLAG-His-Avi标签CTPS2(UniProtKB–Q9NRF8,CTPS2[1-586]-DYKDDDDKHHHHHHGLNDIFEAQKIEW HE(CTPS2[1-586]-SEQ ID NO:2))可得自Harker Bio。
测定程序
可以在1x测定缓冲液中制备人CTPS(1或2)蛋白至反应所需的最终工作蛋白浓度。可以采用声学(ECHO)递送将每孔2uL体积的2xCTPS(1或2)蛋白与40nL的化合物混合，并在25℃下温育10分钟。随后可通过在测定缓冲液中添加每孔2uL的2x底物混合物来引发每个同种型酶促反应。对于hCTPS1：ATP(0.3mM)、UTP(0.2mM)、GTP(0.07mM)和L-谷氨酰胺(0.1mM)。对于hCTPS2：ATP(0.1mM)、UTP(0.04mM)、GTP(0.03mM)和L-谷氨酰胺(0.1mM)。每一混合物可以在25℃下在反应的确定线性阶段内对每种同种型温育适当量的时间。可以添加60uL体积的终止溶液(1％甲酸与在H2O中的0.5uM13C9-15N3-CTP)，立即将板热密封，并以4,000rpm离心10分钟。离心之后，可以将板加载到与API4000三重四极杆质谱仪耦合的Agilent RapidFire微流体固相萃取系统(RF/MS)上进行分析。
在所有情况下，酶将UTP转化为CTP。可以优化高度特异性和灵敏的多反应监测(MRM)MS方法，用于检测酶促反应产物CTP和稳定同位素标记的产物标准物13C9-15N3-CTP。数据分析的读数可计算为产物CTP与内标13C9-15N3-CTP的峰面积之间的比率。对于数据报告，可以使用以下等式：
(R＝比率/读数，P＝产物信号面积，IS＝内标信号面积)
对于每个筛选板，阴性(DMSO)和阳性对照值的平均值用于计算各自的测定窗口(S/B)和Z’值。各对照值的中值用于根据以下等式计算抑制百分比：
(I＝抑制，Rneg＝阴性对照读数值的中值，Rpos＝阳性对照读数值的中值，R样品＝样品读数值)
然后将抑制百分比对化合物浓度作图，并由所得浓度-反应曲线确定50％抑制浓度(IC50)。
随后根据以下等式计算CTPS1与CTPS2之间的倍数选择性：
在上述测定中测试了某些式(I)的化合物。下面给出了所有测试化合物的数据。
表10：选择性数据分成2-30倍(+)、>30-60倍(++)或>60倍(+++)的分组
发现在生物学实施例2中描述的测定中测试的所有化合物对CTPS1的选择性是对CTPS2的选择性的至少2倍，许多化合物对CTPS1的选择性为60倍以上。特别地，预期这些化合物可用于治疗其中选择性CTPS1抑制化合物是有益的疾病。
除上下文另有要求外，在整个说明书和随后的权利要求书中，词语“包含(comprise)”及变化形式(comprises/comprising)将被理解为暗示包括所陈述的整体、步骤、整体组或步骤组，但不排除任何其它的整体、步骤、整体组或步骤组。
本说明书和权利要求书构成其组成部分的本申请可用作涉及任何后续申请的优先权的基础。这种后续申请的权利要求书可涉及本文所述的任何特征或特征的组合。它们可采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可以包括例如但不限于随后的权利要求。
本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)均以引用的方式并入本文，如同具体和单独地指示每个单独的出版物如同完全阐述一样以引用的方式并入本文。
参考文献
Evans，D.R.&Guy.H.I.Mammalian pyrimidine biosynthesis：fresh insightsinto an ancient pathway.J.Biol.Chem.279.33035-33038(2004).
Fairbanks，L.D.et al.Importance of ribonucleotide availability toproliferating T-Iymphocytes from healthy humans.Disproportionate expansion ofpyrimidine pools and contrasting effects of de novo synthesisinhibitors.J.Biol.Chem.270，29682-29689(1995).
Higgins，M.J.et al.Regulation of human cytidine triphosphatesynthetase 1 by glycogen synthase kinase 3.J.Biol.Chem.282，29493-29503(2007).
Kursula，P.et al.Structure of the synthetase domain of human CTPsynthetase，a target for anticancer therapy.Acta Crystallogr Sect F StructBiol Cryst Commun.62(Pt7)：613-617(2006).
Lieberman l.Enzymatic amination of uridine triphosphate to cytidinetriphosphate.The J.Biol.Chem.222(2)：765-75(1956).
Martin E.et al.CTP synthase 1 deficiency in humans reveals itscentral role in Iymphocytes proliferation.Nature.Jun 12；510(7504)：288-92(2014).Erratum in：Nature.Jul 17；511(7509)：370(2014).
McCluskey GD et al.，Exploring the Potent Inhibition of CTP Synthaseby Gemcitabine-5′-Triphosphate.Chembiochem.17，2240-2249(2016).
Ostrander，D.B.et al.Effect of CTP synthetase regulation by CTP onphospholipid synthesis in Saccharomyces cerevisiae.J.Biol.Chem.273.18992-19001(1998).
Sakamoto K.et al.Identification of cytidine-5-triphosphate synrhase1-selective inhibitory peptide from random peptide library displayed on T7phage.Peptides.2017；94：56-63(2017)，
Salu et al.Drug-eluting stents：a new treatment in the prevention ofrestenosis Part l：experimental studies.Acta Cardiol，59，51-61(2004).
Sousa J.E.et al.Drug-Eluting Stents.Circulation，107(2003)2274(PartI)，2283(Part ll).
Tang R.et al.CTP synthase 1，a smooth muscle-sensitive therapeutictarget for effective vascular repair，Arterioscler Thromb Vasc Biol.33(10)，1-19，(2013).
van den Berg.A.A.et al.Cytidine triphosphate(CTP)synthetase activityduring cell cycle progression ln normal and rnalignant T-lymphocyticcells.Eur.J.Cancer 31，108-112(1995).
van Kuilenburg.A.B.P.et al.Identification of a cDNA encoding anisoform of human CTP synthetase.Biochimica et Biophysica Acta 1492548-552(2000).

Claims (19)

1.化合物和/或其盐，其是：
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(乙基磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
和/或其盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其是如下化合物的药学上可接受的盐：
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(乙基磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
3.根据权利要求1所述的化合物，其是：
N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(乙基磺酰胺基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
4.根据权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中抑制CTPS1的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其用于减少受试者中的T细胞和/或B细胞增殖。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其用于治疗或预防：炎性皮肤病，急性和/或慢性GVHD，急性淋巴组织增生综合征(ALPS)；全身性红斑狼疮、狼疮肾炎或皮肤狼疮；移植；重症肌无力、多发性硬化症或硬皮病/全身性硬化症；癌症，或用于在受试者中促进血管损伤或手术的恢复以及降低与新生内膜和再狭窄有关的发病率和死亡率。
7.根据权利要求6所述的用途，其用于治疗癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症是血液学癌症。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述血液学癌症选自由急性骨髓性白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、斯威特综合征、T细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征、浆细胞骨髓瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、慢性骨髓增生性病症和慢性淋巴细胞性白血病组成的组。
10.根据权利要求9的用途，其中T细胞非霍奇金淋巴瘤选自自然杀伤/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病变型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。
11.根据权利要求9的用途，其中B细胞非霍奇金淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。
12.根据权利要求9的用途，其中慢性骨髓增生性病症选自慢性骨髓性白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和真性红细胞增多症。
13.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症是非血液学癌症。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自由膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤和肉瘤组成的组。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求4所述的用途，其中所述的受试者是人类受试者。
17.一种化合物，其选自由以下组成的组：
-式(IIb)的化合物：
其中R是H、C1-4烷基或苄基，
或其药学上可接受的盐。
18.一种化合物，其选自由以下组成的组：
INTC182，其为N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
或
INTC204，其为N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
或上述任何化合物的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物呈天然同位素形式。
CN202080041337.0A 2019-06-04 2020-06-04 作为人ctps1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物 Active CN114008039B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19305713 2019-06-04
EP19305713.0 2019-06-04
EP19306144.7 2019-09-20
EP19306144 2019-09-20
PCT/IB2020/000559 WO2020245664A1 (en) 2019-06-04 2020-06-04 N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2h-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114008039A CN114008039A (zh) 2022-02-01
CN114008039B true CN114008039B (zh) 2024-01-16

Family

ID=71895028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080041337.0A Active CN114008039B (zh) 2019-06-04 2020-06-04 作为人ctps1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220324837A1 (zh)
EP (1) EP3980411A1 (zh)
JP (1) JP2022536092A (zh)
CN (1) CN114008039B (zh)
IL (1) IL288508A (zh)
WO (1) WO2020245664A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3717465A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Step Pharma S.A.S. Compounds
US11655246B2 (en) * 2017-11-30 2023-05-23 Step Pharma S.A.S. Aminothiazole compounds as inhibitors of CTPS1
WO2022165404A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 University Of Southern California Enzyme inhibitors and viral infection therapy
WO2023166076A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combinations of ctps1 and bcl2 inhibitors for cancer
WO2023166080A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination treatments comprising a ctps1 inhibitor and a wee1 inhibitor
WO2023166078A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination treatments comprising a ctps1 inhibitor and a chek1 inhibitor
WO2023166077A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination of a ctps1 inhibitor and a atr inhibitor in cancer therapy
WO2024133721A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Step Pharma S.A.S. Combinations of ctps1 inhibitor with iap inhibitor for use in the treatment of cancer
WO2024133730A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Step Pharma S.A.S. Ctps1 inhibitors for use in the treatment of ctps2 deficient cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788100A (zh) * 2008-08-22 2014-05-14 诺华股份有限公司 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
WO2015089143A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EP3492454A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
WO2019106156A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Step Pharma S.A.S. Compounds
WO2019180244A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine derivatives as ctps1 inhibitors
WO2020083975A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine/pyrazine derivatives as ctps1 inhibitors
CN111868051A (zh) * 2018-03-23 2020-10-30 斯泰普制药股份公司 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326841C (zh) * 2000-09-25 2007-07-18 埃科特莱茵药品有限公司 具有内皮素拮抗剂活性的芳烷烃－磺胺类化合物
US9114137B2 (en) * 2010-08-03 2015-08-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
EP2640715A1 (en) * 2010-11-17 2013-09-25 Amgen Inc. Quinoline derivatives as pik3 inhibitors
EP2986287A2 (en) * 2013-04-18 2016-02-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions (ctps 1 inhibitors, e.g. norleucine) for inhibiting t cell proliferation in a subject in need thereof
EP3717465A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Step Pharma S.A.S. Compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788100A (zh) * 2008-08-22 2014-05-14 诺华股份有限公司 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
WO2015089143A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
CN105992768A (zh) * 2013-12-10 2016-10-05 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
EP3492454A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
WO2019106156A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Step Pharma S.A.S. Compounds
WO2019180244A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine derivatives as ctps1 inhibitors
CN111868051A (zh) * 2018-03-23 2020-10-30 斯泰普制药股份公司 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶衍生物
WO2020083975A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine/pyrazine derivatives as ctps1 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of novel substituted pyrimidine derivatives bearing a sulfamide group and their in vitro cancer growth inhibition activity;Carole-Anne Lefebvre et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;第27卷;299-302 *
含4 ( 嘧啶2 氨基) 苯磺酰胺药效团的双芳基脲类化合物的合成及抗增殖活性;祁宝辉等;《沈阳药科大学学报》;第29卷(第11期);841-846 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022536092A (ja) 2022-08-12
IL288508A (en) 2022-01-01
WO2020245664A1 (en) 2020-12-10
US20220324837A1 (en) 2022-10-13
EP3980411A1 (en) 2022-04-13
CN114008039A (zh) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114008039B (zh) 作为人ctps1抑制剂用于治疗增殖性疾病的化合物
CN112839938B (zh) 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶/吡嗪衍生物
US11505547B2 (en) Compounds
CN111868051B (zh) 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶衍生物
WO2019180244A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as ctps1 inhibitors
WO2021053403A1 (en) Sulfonamide inhibitors as ctps1 inhibitors
WO2021053402A2 (en) Compounds
EP3717459A1 (en) Compounds
WO2020245665A1 (en) N-(4-(5-chloropyridin-3-yl)phenyl)-2-(2-(cyclopropanesulfonamido)pyrimidin-4-yl) butanamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA2879400A1 (en) Deuterated ibrutinib
TW201940169A (zh) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant