JPS62155267A - チアゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫賦活剤および制癌剤として有用な一般式＋
１１を有するチアゾリジン誘導体に関するものである。

〔式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよ
いアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、Ｒ
換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていて
もよいヘテロシクリル基または置換されていてもよいヘ
テロシクリルアルキル基を示し、又は−Ｃｏ−基または
−８０２−基を示し、Ｒは水素原子またはアルキル基を
示し、Ｒは置換されていてもよいフェニル基を示す〕を
有する化合物。

上記式中、アルキル基は、とくに炭素数１〜５のアルキ
ル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチルまたはペンチルで
ある。シクロアルキル基は、とくに炭素数３〜７のシク
ロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
ルである。アラルキル基は、とくに炭素数７〜８個のア
ラルキル基、たとえばベンジルまたはフェネチルである
。アリール基は、とくに炭素数６〜１０個のアリール基
、たとえばフェニルまたはナフチルである。ヘテロアリ
ール基は、とくに窒素、酸素または／および硫黄原子を
含む５〜６員環へテロアリール基、たとえばフリル、チ
ェニル、オキサゾリール、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジルまたはピリミジ
ニルである。ヘテロシクリル基は、とくに窒素、酸素ま
たは／および硫黄原子を含む５〜６員猿へテロシクリル
基、たとえばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モ
ルホリニル、ピペリジルまたはピペラジニルである。ヘ
テロシクリルアルキル基のへテロシクリル基は前述した
ヘテロシクリル基の例示と同じであり、そのアルキル基
は、とくに桝素数１〜３個のアルキル基、メチル、エチ
ル、プロピルまたはイソプロピルである。式（１］にお
ける置換基を有してもいアルキル基、シクロアルキル基
、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテ
ロシクリル基またはへテロシクリルアルキル基は、以下
に述べる同−又は異なる１〜３個の置換基を有していて
もよい。

その置換基としては、ハロゲン原子（たとえば弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である）、アルコキシ基（たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、
ブトキシまたは１−ブトキシである）、アラルコキシ基
（たとえばベンジルオキシまたはフェネチルオキシであ
る）、アリールオキシ基（たとえばフェニルオキシまた
はナフチルオキシである）、脂肪族アシルオ＊　シ基（
たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシまたはブ
チリルオキシである）、ヒドロキシ基、メルカプト基、
アルキルチオ基（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオまたはｔ−
ブチルチオである）、ベンジルチオ基、アミノ基、アル
キルアミノ基（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはブチルアミ
ノである）、ベンジルアミノ基、ジアルキルアミノ基（
たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノまたはジイソプロピルアミノである）、アリール
アミノ基（たとえばフェニルアミノまたはナフチルアミ
ノである）、脂肪族アシルアミノ基（たとえばアセチル
アミノ、プロピオニルアミノまたはブチリルアミノであ
る）、カルボキシ基、７／′″“７カに゛ボニル基（た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは
１−ブトキシカルボニルである）、ベンジルオキシカル
ボニル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、またはアル
カノイルチオ基（たとえばアセチルチオ、プロピオニル
チオまたはブチリルチオである）があげられる。更に、
上記シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
またはへテロシクリル基は、その置換基として同一また
は異なるメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
のようなアルキル基を１〜３個有してもよい。

式（１）を有する化合物には種々の異性体が存在する。

本発明は、これら異性体の１種またはこれら異性体の混
合物を含む。

式（１）のうち、好適化合物は、Ｒ１が置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基
、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり
、Ｘが−Ｃｏ−基または一５Ｏ２−基であり、Ｒが水素
原子またはアルキル基であり、Ｒが置換されていてもよ
いフェニル基であり、ｎが０，１または２を示す化合物
である。

さらに好適化合物を第１表にかかげる（化合物（１）の
不斉炭素原子およびスルホキシドの絶対配位に関して（
６）（８）の表示をしているが、好適化合物はその表示
に限定されず、Ｒ，ＳまたはＲ８配位を有してもよい。

）。

一般式（１）を有する化合物は以下にのゝる俸）會（Ｂ
）二、つの方法によって得られる。

Ａ法 一般式　（。）。

〔式中、Ｒ，Ｘおよびｎは、前述したものと同意義を示
す〕を有する化合物またはその反応性誘導体と一般式 ％式％（３１ 〔式中、ＲおよびＲは、前述したものと同意義を示す〕
を有する化合物とを反応させると、〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ
およびｎは前述したものと同意義を示す。〕を有する化
合物が得られる。

Ｂ法 〔式中、ｕ２．　Ｒ５およびｎは前述したものと同意義
を示す〕を有する化合物と一般式％式％（５１ 〔式中、ＲおよびＸは、前述したものと同意義を示す〕
を有する化合物またはその反応性誘導体とを反応させる
と、一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびｎは、前述したものと同意義
を示す〕を有する化合物が得られる。

Ａ法およびＢ法において、チアゾリジンカルボン酸誘導
体（２）およびカルボン酸またはスルホン酸誘導体（５
）の反応性誘導体は、たとえば酸ハロゲン化物もしくは
スルホニル／Ｓライド（この場合のハロゲンは、たとえ
ば塩素または臭素原子である）または酸無水物である・ Ａ法において、チアゾリジン誘導体（２）と（３）との
反応において、（２）の酸ハライドまたはスルホニルハ
ライドを用いる場合は、通常塩基（たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸。

ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン、またはピコリンである）の存在下に反応を行う。反
応に用いる溶媒は、水、メタノール、ジオキサン、メチ
ルセロソルブ、メチレンクロリド、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエ゛ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミドが用いられる。反応温度は一２０〜１０
０℃で行われ、反応時間は３０分〜２時間である。

チアゾリジン誘導体（２）と（３）との縮合反応は、縮
合剤（たとえばジシクロへキシルカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル、ジフェ
ニルホスホリルアジド、２゜２−ジピリジルジスルフィ
ド−トリフェニルホスフィン、またはメチルピリジニウ
ムハライドである）の存在下、または塩基（たとえばト
リエチルアミン、ピリジンまたは１．５−ジアザビシク
ロ（５，４０）ウンデセン−５である）の存在下に、ア
ルコキシカルボニルクロリド（たと、ｔｔｆエトキシカ
ルボニルクロリドまたはインブチルオキシカルボニルク
ロリドである）もしくはベンジルオキシカルボニルクロ
リドを反応させてチアゾリジンカルボン酸誘導体（２）
の混合酸無水物とし、これに（３）を反応させることに
より行われる。本反応に用いる溶媒は前述の（２）のハ
ライドと（３）との反応に用いられる溶媒を用いること
ができる。反応温度は一２０〜１５０℃である。

得られた目的化合物（１りは通常の分離精製手段−など
の手段を用いることによって単離することができる。

一方本合成法により、必要に応じて光学異性体を個別に
合成することも可能である。すなわちその場合は、あら
かじめ光学分割されたチアゾリジン誘導体（２）を用い
て上記の反応を行うことによって、対応する式目）の光
学異性体を得ることができる。

Ｂ法のチアゾリジン誘導体（４）とカルボン酸またはヌ
ルホン酸誘導体（５）の縮合反応は、Ａ法で述ベタ（２
）と（３）との縮合反応と同様の反応条件下で行うこと
により一般式（１）を有する化合物が得られる。

ここに得られた式１１）を有する化合物は、新規化合物
であり、すぐれ九免疫賦活作用および抗腫瘍作用を有し
、各種感染症および腫瘍の治療剤または予防剤として有
用である。その投与形態としては皮下注射、静脈内注射
、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法あるいは錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口投与法が
あげられる。その成人に対する投与量は対象疾患、投与
経路および投与回数などによって異な・るが、通常は１
日５乃至３００■を１回または数回に分けて投与する。

本発明のチアゾリジン誘導体は、他の免疫賦活剤および
制癌剤から類推して任意慣用の方法で投与用に調製する
ことができる。従ってこの発明は人体用医薬として好適
なチアゾリジン誘導体を含有する製剤組成物をも包含す
るものである。このような組成物は任意所要の製薬用担
体により慣用の方法で使用に供される。これらの組成物
が単位投与量からなる場合には、各単位は５乃至５０η
の活性成分を含有するのが好ましい。

次に実施例を示して、本発明を説明するが、本発明の範
囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１゜ （４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸（３αＯｆ）
を２規定水酸化ナトリウム水溶液（１１３，０ＴＬｌ）
に溶かしついでアセトン（１１λＯゴ）を加える。この
溶液を２〜５℃に冷却下、２規定水酸化す）　ＩＪウム
水溶液を用いて反応液のｐｇを７．５〜＆０に調製しな
がらベンゾイルクロライド（３１，７？　）のアセトン
（１１５ｍ）溶液を滴下する。滴下後反応液を０〜５℃
に保ち１時間攪拌する。反応液が約３０ロゴになるまで
減圧濃縮する。濃縮液を酢酸エチル（ｓ　ｏ　ｏｍｌ）
で洗い水層を０〜５℃に保ち濃塩酸でｐ１！λ０として
、酢酸エチル（３ｏｏｍｚｘ２）で抽出する。酢酸エチ
ル層を１０％食塩水（３００ｘ／Ｘ２　）で洗浄、乾燥
（Ｍｇ　ｓＯ４）後、留去すると無色・アメ状の標記物
５１．８（１（９６，９％）が得られる。

実施（１−ｔ）で得られた（４．Ｒ）−３−ベンゾイル
チアゾリジン−４−カルボン酸（５，３４ｆ）の塩化メ
チレン（ｅ　ｏｍｌ）溶液を０〜５ｃに冷却下、ベンジ
ルアミン（ｚ４１ｒ）、ｕ−ヒドロキシベンツトリアゾ
ール水和物（１４４ｇ）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド（４，６４Ｆ）を加え５℃にて３０分間、室温
にて３時間攪拌する。この溶液の不溶物をｒ去し、ｒ液
をａ１規定塩酸水（１００ｍＡり、４％重曹水（Ｂｌｏ
ｗ／）、水（１００プ）の順に洗い、乾燥（Ｍｇｓｏ４
）　、留去する。得られた結晶をベンゼンにて再結晶す
ると目的物６．１５ｆ（８１８％）が得られる。

融点　１１９〜１２０℃ ２ふダ′ 〔α）　　　　−１７７−９＠（ｃ−１−０＠　ＣＨ３
０Ｈ）赤外吸収スペクトル　νＫＢｒ： ｍ’ ３２８０．１６６０・ｊｌ　６５０　（ａｈ）。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　”３１
７（ＩＨ，ｄｃｌ、、Ｔ＝１２．０，７．５Ｈｚ）。

３．６０（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−１２，０，６，０Ｈｚ）。

４．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）４．４６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）。

４．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）。

５．１１（ＨＴ、ｄｄ、、Ｔ−７，５，６，０Ｈｚ）。

７．３０（５Ｈ，ｓ）。

乙４５（５Ｈｊａ）。

７．００〜７．６３　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ）実施例２ サイド （４Ｒ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸（１３，３Ｆ）を塩化メチレン（２００ｒｔｔｌ　）
に溶かし氷冷下クロロメチルメチルエーテ＃（４９６ｊ
）およびＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（９，２１？）を加
え室温で３時間攪拌する。反応液の溶媒を留去し残留物
を酢酸エチル（１ｓ　Ｏｎ／）ニ溶カシ、水（１００１
Ｌｌ）、ａ、５モルクエン酸水（１００ｍＡ’）、水（
１００１１ｔｌ）、４％重曹水（１００ｍ７χ水（１ｏ
ｏｄ）の順で洗い有機層を乾燥する。溶媒を留去すると
（４Ｒ）−３−ベンゾイル−４−メトキシメチルオキシ
カルボニルチアゾリン（１２２ｆ）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（ｃ＋ｏｃｚ３）δ、工：２．２
５（ＩＨ，ｓ）。

２．３５（ＩＨ，ｓ）ｊ ふ４４（３Ｈ，ｓ）。

ｔａ２（ｚｎ＊ｓＬ ５．２９（２Ｈ，ｓ）。

５．４〜５．０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　。

７．６〜７．２１：５Ｈ，ｍ） ここに得られた（４Ｒ）−３−ベンゾイル−４−メトキ
シメチルオキシカルボニルチアゾリジン（１２，２ｆ）
を塩化メチレン（３００Ｔ！Ｌｌ）に溶かし、−５℃で
８５％メタクロロ過安息香酸（８，３６ｆ）を加え、同
温度で３０分間攪拌する。反応液を４チ重曹水（３ｏｏ
ｎ／ｘ２）、水（１００ｍ１）の順で洗い、乾燥（Ｎ５
Ｌ２Ｓｏ４）、濃縮する。残留物をシリカゲル（４５（
１）カラムクロマトにかけるエタノール：塩化メチレン
−２，５：９７．５で溶出する部分から（ＩＨ８，４Ｒ
）−３−ベンゾイル−４−メトキシメチルオキシカルボ
ニルチアゾリジン　１−オキサイド（１α３ｔ）が油状
物として得られた。こ−に得られたチアゾリジン　１−
オキサイド（ＩＱ、２ｆ）をトリフロロ酢酸（２５ｍＡ
り、メタノール（５０ｍ）および水（２５ｍ／）の混合
溶媒に溶かし４０℃で３．５時間攪拌する。反応液の溶
媒を減圧下留去し、次いで水１００ゴを加えた後減圧下
に水を留去する。残留油状物にエーテル（ｓｏｏゴ）ｙ
、（加え結晶化すると白色粉末（ｓ、５ｏｒ）が得られ
た。この粉末を酢酸エチル（２００ｙＪ）で再結晶し得
られる結晶をエタノールから分別再結晶を行い（ＩＲ，
４Ｒ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン酸
１−オキサイド（１８９ｆ）が得られる。

融点　２０３〜２０４℃（ｉｅｃ） １６３０．１８００ マススペクトル　！／　：２５３（Ｍ＋）（α）　ｏ”
　　−３５８’　（ｃ−１−０＃　ＣＨｓ　ＯＨ）核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭ８０−ａ６）δｐｐ工：３．２
１（ＩＨ，ｄ６．、Ｔ−９，１４Ｈｚ）。

＄５７（ＩＨ，ｄａ、、Ｔ−８，１４Ｈｚ）＃４．５２
（ＩＨ，＋１．Ｊ−ＩＧＨｚ）。

４７４（１Ｈ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）。

５．３３（ＩＨ，ａａ、、ｒ−ｓ、ａａｚ）。

７．５９（５Ｈ，ｓ） 先に述べた分別再結晶を行ったアルコール母液に少過剰
のジシクロヘキシルアミンを加え室温で２時間放置する
。析出した結晶をエタノールから再結晶すると（１８４
Ｒ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン酸　
１−オキサイドのジシクロヘキシルアミン塩（３，９５
？）が得られた。融点１９６〜８℃（ｄｅｃ）。こ＼に
得らしｆｃ　ジシクロヘキシルアミン塩（λｏｒ）を５
０％エタノール水溶液（５０ｍ／）に溶かし陽イオン交
換樹脂（Ｄａｖｘ５０Ｈ＋、５０ｎ／）のカラムにかけ
５０％エタノール水溶液で溶出し、溶媒留去後残留物を
エタノール：エーテル−１：３で再結晶を行うと（１８
，４Ｒ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸１−オキサイド（１５４Ｆ）が得られる。

融点　ＩＦ５〜１７５℃（ｄｅｃ） 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ＝ ２９２０．２５９０，１７２５．１６４５マススペクト
ル　！／　：２５３（Ｍ＋）Ｃ（ｎ、：３−８７．２＠
（Ｑ−１ｏ　、　ＣＨ３０Ｈ）核磁気共鳴スペク１−　
ル（ＤＭ８０−１１１６）δｐｐｍ　”＄３７（ＩＨ，
ｓ）ｊ＆４４（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−９゜１３．５Ｈｚ）、
４．２８（ＩＨ，（１，Ｊ−１２Ｈｚ）。

５．１１（ＩＨ，６，Ｊ−１２Ｈｚ）、５．２７（ＩＨ
ｊｂｒ　Ｉ　ｇ　）　ｇ　７．５５　（５Ｈｓ　’　）
町 実施（２−１）で得られた（ＩＲ，４Ｒ）−ｓ−ベンゾ
イルチアゾリジン−４−カルボン酸　１−オキサイド（
２，５３ｆ）を塩化メチレン（７０ｍ）に懸濁し０〜５
℃でベンジルアミン（１，０７ｆ　）　。

１−ヒドロキシペンツトリアゾール水和物（ｔｓ３ｒ）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（ｚｏｓｒ）を
加え３〜６℃で３０分間、室温にて４時間攪拌する。不
溶物をｒ去し、ｒ液を！ｌＬ１規定塩酸水（１０プ）、
５チ重曹水（ｙａｄｘ２）、水（７０ｍｌ）の順に洗い
、乾燥（Ｍｇｓｏ４）、留去する。得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトにかけ５％メタノール／クロロ
ホルムで溶出する部分から結晶が得られた。これをエタ
ノール再結すると無色針状晶の目的物２．６５？（７７
，４５１）が得られる。

融点　２０１〜２０３℃ 〔α）２３２１１５’　（ｃ−１，０、ＣＨＯＨ）３２
８５．１６８２．１６２５ 核磁気共鳴スヘクト＆　（ＤＭ８０−４６）δｐｐｍ　
”１１０（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−１１５，１ａ５Ｈｚ）。

４４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１＆５．＆０Ｈｚ）。

４．３５（２Ｈ，（１，Ｊ−６，０Ｈｚ）。

５．１０〜＆８　Ｇ　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）　。

５．５３（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１１０Ｈｚ）。

５．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１０Ｈｚ）。

７．３３（５Ｈ，ｓ）。

７．５６（５Ｈ，ｓ）。

８．６０〜９．ＯＯ（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）実施例＆ （４Ｒ）−３−ベンゾイル−４−メトキシメチルオキシ
カルボニルチアゾリジン（Ｓｅｔ）の塩化メチレン（５
００ｍ　）溶液に５〜１５℃で、３−クロロ過安息香酸
（７！１．３Ｐ）を加える。この溶液を５〜８℃で３０
分間、室温で２４時間攪拌する。この溶液の不溶物をｆ
去しＰ液を４−重曹水で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）　、
留去して得られる結晶を再結晶（塩化メチレン／エーテ
ル−１／９）すると無色針状晶として（４Ｒ）−３−ベ
ンゾイル−４−メトキシメチルオキシカルボニルチアゾ
リジン　１．１−ジオキサイド３６．３　ｆＣＭ点８０
〜８１℃、　Ｃ（！：＋２３−１２ｚ２℃（ｃ−１０゜
ＭｅＯＨ））が得られる。

この結晶（３１，３Ｆ）をトリフルオロ酢酸／水−１／
１（２００ゴ）に溶かし、室温で１．５時間攪拌する。

この溶液を減圧濃縮して得られる結晶を水洗しついで再
結晶（酢酸エチル）すると無色針状晶（２１６ｆ　）が
得られる。

融点　１７５〜１７８℃ 〔α）２２−１３ａ、ｏｏＣＣ−ＬＯ、ＭｅＯＨ）赤外
線吸収スペクトル　νＫＢｒ　。

（１ｍ’ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）　９０　ＭＨ
ｚ　ｓδｐｐｍ　”＆３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，５，
１３，５Ｈｚ）＊３．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，１３
，５Ｈｚ）＃４．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）。

４．８２（１）（、ｄ、、Ｔ−１２Ｈｚ）。

５．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，５，９Ｈ２）１７．５
６（５Ｈ，ａ） 実施（３−１）で得られた（４Ｒ）−３−ベンゾイルチ
アゾリジン−４−カルボン酸１．１−ジオキサイド（ｚ
、５ｓｒ）を塩化メチレン（８＠／）に懸濁し、０〜５
℃にてベンジルアミン（１，０７？）、１−ヒドロキシ
ペンツトリアゾール水和物（ｔ、５ｓｒ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（ｚｏｓｒ）を加え３〜７Ｃ
で３０分間、室温にて３時間攪拌する。不溶物をＦ去し
ｆ液をａ１規定塩酸水（１ｓｏｍ）、ｓ％ｔ１１水（１
５０ｍ）、水（１５０ｍ／）の順に洗い、乾燥（Ｍ＊５
Ｏ４）、留去して得られる結晶をメタノール再結すると
無色りんぺん状晶の目的物２．９３ｆ（８１，８％）が
得られる。

融点　１５５〜１５５．５℃ 〔α〕舌３−９９．８°（Ｃ纏１．　Ｏ、ＣＨ３０Ｈ）
赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　。

−１＋ ３４２５．１６７９．１６４８ 核ｆｍ’Ａ共鳴スヘＩ　）　ル（ｎｎｓｏ−Ｊ６）　ａ
ｐｐ１！Ｉ：１４８（ＩＴｌ、ｄａ、、ｒ−１！５，６
．０Ｈｚ）。

＆８１１（ＩＴｌ、ｄａ、Ｊ−１１５，９，０Ｈｚ）。

４３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＬＯＨｚ）。

４６７（ＩＥ［、（Ｌ、Ｊ−１２，０Ｈｚ）。

４、ＩＮ（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２４Ｈｚ）。

ａ２７（ＩＨ，ｄａ、Ｊ”８．０，６．０Ｈｚ）。

７．３１（５Ｈ，ａ）。

７．５６（５Ｈ，ａ）。

８．８０（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）（４Ｒ）−千ア
シリジンー４−カルボン酸（５３，２ｆ）の水／ジオキ
サ：／−１／１　（４００ｒＩＩｌ）懸濁液に、５〜９
℃でトリエチルアミン（４４，４Ｆ）ジターシャ′リー
ブチルジカーボネー）　（０１（Ｌ３？）を加え５〜ｂ 攪拌する。この溶液に水（２００ｍ）を加え酢酸エチル
（３５０ｍ１ｘ２　）で洗い、水層を５℃に冷却下、濃
塩酸でｐＨ，−３に調製後、酢酸エチル抽出（４００ｄ
×２）を行い有機層を１０チ食塩水（４００ｍ７）で洗
浄後、乾燥（Ｍｇｓｏ　４）、留去して得られる残渣を
イソプロピルエーテルより結晶化すると融点、１３３〜
１３４℃を示す無色針状晶の（４Ｒ）−３−１−ブトキ
シカルボニルチアゾリジン−４−カルボン酸８４．７　
？　（９ａ　８チ）が得られた。

この結晶（８λＯｆ）の塩化メチレン（ｒ　ｏ　ａＷＬ
ｌ）溶液に、５℃で４−フルオロベンジルアミン（４Ｌ
ｔｔｆ）、１−ヒドロキシベンツトリアゾール水和物（
５λＳ　ｔ　）、ジシクロへキシルカルボジイミド（７
２，２Ｆ）の屓に加え、６Ｃで３０分間、室温にて３時
間攪拌する。不溶物をｒ去した後、溶剤を留去して得ら
れる残渣を酢酸エチル（４００Ｗｔｌ）に溶解しａ１規
定塩酸水（４００ｍ７）、４％重曹水（４Ｇ　Ｇｍ１）
の順に洗い、有機層を乾燥（”ｇＳ０４）、留去して得
られる結晶をベンゼン−ジエチル兎−テル（１：２）で
再結すると融点１１３〜１１４℃を示す無色粒状晶の（
４Ｒ）−３−１−２）キシカルボニル−４−（４−フル
オロベンジル）カルバモイルチアゾリジン１０７．８ｆ
（ＳａＳ％）が得られる。

この結晶（１７，（１）の塩化メチレン（２００ｍ／）
溶液に、５℃でトリフルオロ酢酸（１５０ｍ／）ｉ加え
５℃で２０分間、室温にて２０時間攪拌する。この溶液
を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル（４ｏｏｍ）に溶解し
、水（４００屑ｌ）を加え重曹にてｐＨ゛・８に調製す
る。有機層を乾燥（Ｍｇｓｏ４）、留去して得られる結
晶をジエチルエーテルにて洗浄すると融点１１７〜１１
８℃を示す無色粉状晶の標記物６６．４Ｆ（８９，１％
）が得られる。

３２８０．３１５０．１６７９ 核磁気共鳴スペクトル　（ｃｎｃｚ３）δｐｐｍ　”２
．２　Ｑ〜２．６７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）−。

１１０（１Ｈ，ａｄ、、ｒ−１ａ５，７．５Ｈｚ）。

３．４５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１０，５，４，５Ｈｚ）。

３．７０〜４３３　Ｃ１ａ＋ｔ　Ｈ＋Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）
　、　　′４．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）。

６．７３〜６．８７（４Ｈ，ｍ）。

７、１３〜７．６７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）ロキシベンゾ
イル）チアゾリン （４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジルカルバモイル）
チアゾリジン（２，４０Ｆ）の乾燥テトラヒドロンラン
（３０ｍ／）溶＃Ｌに、４−ヒドロキシ安息香酸（１，
３８？　）、　　１−ヒドロキシベンツトリアソール水
和物（１５３Ｆ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（
２，０６Ｆ）の順に加え室温にて４Ｔ時間攪拌する。不
溶物をｆ去し、ｒ液を減圧下濃縮して得られる残渣を酢
酸エチル（ｓｏｍりに溶解し、４％重曹水（５０ｍ／）
、１０％食頃水（ｓｏｙ）の順に洗い、有機層を乾燥（
ｕｇｓｏ４入留去して得られる結晶をアセトン再結する
と無色針状晶の目的物１．２８ｆ（３５，６％）が得ら
れる。

融点　２０５．０−２０４５℃ 〔α）　２３−５　　ｔ　ｓ　ｓ、Ｏ”　（ｃ−（Ｌ２
　、ＣＨｏＨ）赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒ： ３’ ３３２５．１６７０．１６３０ 核磁気共鳴スペクトル　（ｃＤｃｔ３）δｐｐ工：３．
１２（ＩＨ，ａｄ、、Ｔ−１２，０，６，０Ｈｚ）。

＆３４（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−１２，０，６，６Ｈｚ）。

４．３０（２Ｈｊｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）。

４．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）。

４．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊｍ９．０Ｈｚ）。

４．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＠、６，８．０Ｈｚ）。

６．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ−ＩＬ４Ｈｚ）。

６．９７〜７．５７　（４Ｈ、ｍ　）　。

ｙ、４３（２Ｈ，ａ、、ｒ−＆４Ｈｚ）。

８．６５（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）。

ｔａｌｌ（１１，ａ）　　− 実施例社 アシリジン 実施例（４−ｔ）の方法に準じて得られる（４Ｒ）−４
−（４−クロルベンジルカルバモイル）チアゾリジン（
５，１３ｆ　）の乾燥塩化メチレン（７０ｍ！’）溶液
に５℃で４−メトキシベンゾイルクロライド（３，４１
Ｆ）およびピリジン（１５８ｆ　）を滴下し、５℃で１
時間攪拌後、１０％食塩水（７０ゴ×２）で洗浄し、有
機層を乾燥（Ｍｇｓｏ４）、留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（シクロヘキサンＨ酢酸ｘｆシ
ル−１：　１　）にてＦＰ！製して得られる結晶をベン
ゼン再結すると無色針状晶の目的物孔３０Ｆ（９３，４
％）が得られるＯ 融点　１４’１．Ｓ〜１４３．０℃ 〔α〕”５−１４３．２°（（１４＝１．０　、ＭｅＯ
Ｈ）赤外縁吸収スペクトル　νＫＢｒ　　。

α−１゜ ３３２５．３２７５，１７００．１６４０核磁気共鳴ス
ペクトル　（ｃＤｃｔ　）δ　　：３　　　ｐｐｍ ３．１７（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，０，７，２Ｈｚ）。

３゜６１（ＩＨ，ｄａ、、Ｔ−１２，０ｊ６．０Ｈｚ）
。

３．８２（３Ｈ，ｓ）。

４．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）。

４．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）。

４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９，９Ｈｚ）。

５．１１（１Ｈ，ｄａ、Ｊ−乙２，６．ＱＨｚ）。

６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）。

７．０３〜７．６３　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）７．２３（４
Ｈ，ｇ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいアルキル基、置
   換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていて
   もよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基
   、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されて
   いてもよいヘテロシクリル基または置換されていてもよ
   いヘテロシクリルアルキル基を示し、Ｘは−ＣＯ−基ま
   たは−ＳＯ＿２−基を示し、Ｒ＾２は水素原子またはア
   ルキル基を示し、Ｒ＾３は置換されていてもよいフェニ
   ル基を示し、ｎは０、１または２を示す化合物。