NO323752B1 - Nye tieno(2,3-d)pyrimidindioner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som inneholder slike, samt anvendelse derav i terapi. - Google Patents
Nye tieno(2,3-d)pyrimidindioner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som inneholder slike, samt anvendelse derav i terapi. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323752B1 NO323752B1 NO19995810A NO995810A NO323752B1 NO 323752 B1 NO323752 B1 NO 323752B1 NO 19995810 A NO19995810 A NO 19995810A NO 995810 A NO995810 A NO 995810A NO 323752 B1 NO323752 B1 NO 323752B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methylpropyl
- pyrimidine
- dione
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- JGOOQALRLGHKIY-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1C=CS2 JGOOQALRLGHKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 228
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 68
- -1 amino, nitro, cyano, trifluoromethoxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- SPXBNLITJKGNON-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminophenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1SC1=CC=CC(N)=C1 SPXBNLITJKGNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 3
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- CSQFBYFVSUVCOI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(3-phenoxyphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 CSQFBYFVSUVCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJZYZYMKFRJDEE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 SJZYZYMKFRJDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOMDSZWWPIDRCP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C=3C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=3SC=2CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 HOMDSZWWPIDRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVNIUXVYMKCDBZ-HXUWFJFHSA-N 5-[(3r)-3-hydroxypiperidine-1-carbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 KVNIUXVYMKCDBZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- DWWQYFABYPKNJL-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-methyl-1-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C(C)C)C=2SC=1CC1=CC=CC=C1 DWWQYFABYPKNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- YEOWQQHHCCGIQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonylbutanoate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1SC(CC=1C3=CC=CC=C3C=CC=1)=C2S(=O)(=O)CCCC(=O)OC YEOWQQHHCCGIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- NIRIGNIPEFMZHT-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CN=CN=C1 NIRIGNIPEFMZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- CCJDJOGELWUHGZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl n-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3NC(=O)OCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 CCJDJOGELWUHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FGISQWORLFKKQW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCC(C)O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 FGISQWORLFKKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMFPPUPRBSRENJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCC(C)O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 SMFPPUPRBSRENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBFPMPQACLXKNV-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1(O)C(S1)=CC2=C1N(CC(C)C)C(=O)N(C)C2=O NBFPMPQACLXKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGYULDUQQYWTDB-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(quinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)C=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3)=O)CC(C)C)=CN=C21 FGYULDUQQYWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTCPLRPOJZKOON-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylpropyl]carbamate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1SC(CC=1C3=CC=CC=C3C=CC=1)=C2SCCCNC(=O)OC UTCPLRPOJZKOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUSWLYKMRKMTFA-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3C(=O)NCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 HUSWLYKMRKMTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 295
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 157
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- BVXSZFCQFRYKKE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BVXSZFCQFRYKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- ZSJCHZFBIFILCX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCCN)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 ZSJCHZFBIFILCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDNYRMHHFCZONJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1C(O)C1=CC=CC(F)=C1 QDNYRMHHFCZONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KYVVLBCWPRONOU-UHFFFAOYSA-N ethene hexane Chemical compound C=C.CCCCCC KYVVLBCWPRONOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N silver;isocyanate Chemical compound [Ag+].[N-]=C=O DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMMZXNWGEIIDNG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3C(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 YMMZXNWGEIIDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMIMPKCZFHNUQG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1C=CS2 VMIMPKCZFHNUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- HKAKABKUKJASLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-benzylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC=C1 HKAKABKUKJASLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- ZOXCMZXXNOSBHU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanal Chemical compound COC1=CC=C(CCC=O)C=C1 ZOXCMZXXNOSBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- PRLKVVMRQFFIOQ-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRLKVVMRQFFIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAHUFKCDPMYUPZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=CC=C(N)C=C1 MAHUFKCDPMYUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCXNVDJWNRZCMB-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(4-nitrophenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HCXNVDJWNRZCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQZDHMMXPLSORV-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=CC=CC=C1 IQZDHMMXPLSORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJWJLVILRFJQHE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-n,n,3-trimethyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=CC=CC=C1 PJWJLVILRFJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEKCYJCZYLOZHF-UHFFFAOYSA-N ethene 2-methylpentane Chemical compound C=C.CC(CCC)C SEKCYJCZYLOZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDJBIKAAKOGGKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methylpropylamino)-5-(naphthalen-1-ylmethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(NCC(C)C)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDJBIKAAKOGGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOUPXJCPQRNLHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[acetylcarbamoyl(2-methylpropyl)amino]-5-(naphthalen-1-ylmethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N(CC(C)C)C(=O)NC(C)=O)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DOUPXJCPQRNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSIKJMYSRYXIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[acetylcarbamoyl(propan-2-yl)amino]-5-benzylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N(C(C)C)C(=O)NC(C)=O)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC=C1 ATSIKJMYSRYXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRJHLBWJRHRMRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 QRJHLBWJRHRMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTZZPDRAACSPMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound S1C=2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C=2C(C(=O)OCC)=C1CC1=CC=CC=C1 XTZZPDRAACSPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- AXCXHFKZHDEKTP-UHFFFAOYSA-N para-methoxycinnamaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=CC=O)C=C1 AXCXHFKZHDEKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CYOIDKYNZCDSNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(4-methylphenyl)sulfonothioyloxypropoxy]silane Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=S)OCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 CYOIDKYNZCDSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPXMLUUYWNHQOR-CMDGGOBGSA-N (e)-3-naphthalen-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C/C(=O)O)=CC=CC2=C1 WPXMLUUYWNHQOR-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- AHRDMVQGWCOCQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropyldisulfanyl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CSSCC(C)O AHRDMVQGWCOCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVEUBGAOMFSSRB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(NC(=O)C=4C=3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 HVEUBGAOMFSSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[(3-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(SSC=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOFDWDUSSFUMN-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-[(3-nitrophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(SSC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 ODOFDWDUSSFUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGZRLZJBLEVFZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KWGZRLZJBLEVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETFXNFGOYOOSP-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CS FETFXNFGOYOOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-pyridine Natural products CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWWQIFONIPBKT-HXUWFJFHSA-N 2-[[(2r)-2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-3h-inden-5-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@]2(C(C3=C(Cl)C(Cl)=C(OCC(O)=O)C=C3C2)=O)CCCC)CCCC1 YAWWQIFONIPBKT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXIOAKUBCTDES-UHFFFAOYSA-N 2h-acenaphthylen-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 JBXIOAKUBCTDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1 NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQYTFFQDCSJCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(1-phenylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1C(C)C1=CC=CC=C1 HEQYTFFQDCSJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDSTOWWTOFSDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3C(Cl)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 JLDSTOWWTOFSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUCIPVYOLPITI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)sulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1SC1=CC=CC=[N+]1[O-] NHUCIPVYOLPITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNFQDDRQDVOHC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-(3-nitrophenyl)sulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1SC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UMNFQDDRQDVOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYHOPSZWRJVMH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-(4-nitrophenyl)sulfanylthieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSYHOPSZWRJVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFGFOLCGIEUEJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YCFGFOLCGIEUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTLHPJOINAXRF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-sulfanylidene-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(=S)CC(=O)N(C)C1=O ASTLHPJOINAXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIXAGFVWOKJQR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[4-[[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl]phenyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCCC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=CC(C(N(C)C(=O)N2CC(C)C)=O)=C2S1 GZIXAGFVWOKJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQKCIAJGRMMNC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1OC IDQKCIAJGRMMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACMBMVISBAFPN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3S(=O)(=O)CCCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 DACMBMVISBAFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCHVCLQHQEJHF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-azidopropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCCN=[N+]=[N-])=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 DVCHVCLQHQEJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVDSBUHWLILH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1SC1=CC=CC(O)=C1 KAEVDSBUHWLILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXRPZUIADAVAO-LJQANCHMSA-N 5-[(3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 JLXRPZUIADAVAO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XOOUBXDAAFMOQP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-(propan-2-ylamino)thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(NC(C)C)SC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 XOOUBXDAAFMOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUFCTKIILEETD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[(5-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 ROUFCTKIILEETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMKJQGAPYJIDF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-imino-1h-2-benzofuran-1-yl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=N)C2=CC=CC=C2C1C(S1)=CC2=C1N(CC(C)C)C(=O)N(C)C2=O RVMKJQGAPYJIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJBTHZDKKDMHU-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=C(F)C=CC=C1Cl YBJBTHZDKKDMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVXCQKYYGXRLS-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2SC=1CC1=CC=CC(F)=C1 RQVXCQKYYGXRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIQZPHESOVQNP-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylprop-2-enyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC(C(N(C)C(=O)N2CC(C)=C)=O)=C2S1 QWIQZPHESOVQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVHEOSXEUXSOZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1h-thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(S1)=CC2=C1NC(=O)N(C)C2=O RMVHEOSXEUXSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCDMCSZBFERTK-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(naphthalen-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 GOCDMCSZBFERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJDZFJQCAKSRJ-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(naphthalen-1-yl)methyl]-5-(3-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 JSJDZFJQCAKSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- GBBIYKNNNXBSOD-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)[N-]C(C)C GBBIYKNNNXBSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJLLESEXLMSOZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethane Chemical compound CC.ClCCl YWJLLESEXLMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOKNOVYWRBYAC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-5-benzylthiophene-3,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC UVOKNOVYWRBYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAFPXYLJISQRW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzyl-5-(2-methylpropylamino)thiophene-3,4-dicarboxylate Chemical compound S1C(NCC(C)C)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C1CC1=CC=CC=C1 CGAFPXYLJISQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PUOUIQBZWAHYRB-UHFFFAOYSA-N dihexyldiazene Chemical compound CCCCCCN=NCCCCCC PUOUIQBZWAHYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZHDBTKPXEJDTTQ-UHFFFAOYSA-N dipyrithione Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=[N+]1[O-] ZHDBTKPXEJDTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- JVLLJDNNOFFGCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[acetylcarbamoyl(2-methylpropyl)amino]-5-benzylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N(CC(C)C)C(=O)NC(C)=O)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC=C1 JVLLJDNNOFFGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMKDPBSCDPQKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(naphthalen-1-ylmethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 AGMKDPBSCDPQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMUUPAAEHTYQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-2-(2-methylpropylamino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(NCC(C)C)=C(C(=O)OCC)C=C1CC1=CC=CC=C1 PTMUUPAAEHTYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JCZWCUDKNNBEEM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanoate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1SC(CC=1C3=CC=CC=C3C=CC=1)=C2SCCCC(=O)OC JCZWCUDKNNBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKCPCQMWLQCOX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfinylbutanoate Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1SC(CC=1C3=CC=CC=C3C=CC=1)=C2S(=O)CCCC(=O)OC GPKCPCQMWLQCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BYSITHLECVQPQP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylpropyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3SC=4N(C(N(C)C(=O)C=4C=3SCCCNC(C)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BYSITHLECVQPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFKXXURQUMEXDJ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CN=C1 NFKXXURQUMEXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAEQFCXLHIDNDY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyldisulfanyl]propan-2-yloxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)CSSCC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GAEQFCXLHIDNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk nyttige forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter til bruk i terapi.
T-celler spiller en viktig rolle i immunresponsen, men ved autoimmunsykdom aktiveres T-celler mot spesielle vev, f. eks forårsakes inflammasjon forbundet med reumatoid artritt. Interlaukin-2 (IL-2) er en vesentlig autokrin vekstfaktor for T-celler og således er inhibering av IL-2-transkripsjon nyttig i moduleringen av immunsykdom. Dannelse av et transkripsjonskompleks av den nukleære proteinfaktoren til aktiverte T-celler-1 (NFAT-1) på IL-2-promotoren er vesentlig for IL-2-transkripsjon. NFAT-1-formidlet transkripsjon har derfor blitt foreslått som hensiktsmessig molekylært mål for immun-modulasjon, Y. Baine et al, J. Immunol. 1995,154,3667-3677.
W.F. Michne et al, beskriver i J. Med. Chem. (1995) 38,2557-2569 et antall kinasolin-2,4-dioner og pyrrolo[3,4-d]pyirdimin-2,4-dioner som inhiberer transkripsjon regulert av DNA-området som er bundet av NFAT-1 -proteinet.
JP-A-01213284 (Chem. Abstracts 112(15) (1990) s. 772, nr. 139045t) beskriver visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-diondeiivater med antihistamin- og antiserotoninaktivitet som er nyttige ved behandling av allergier og astma. Derivatene har en alkylgruppe som er substituert med et piperidin på pierazingruppen i 3-posisjon.
I Arch. Pharm. (Weinheim) 328,231-234 (1995), Gutschow m.fl. rapporteres synetsen av visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivater med en 3-merkaptoalkylgruppe.
EP-0640606 beskriver visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivater med endotel-antagonistaktivitet som er nyttige ved behandling av nyresvikt, myokard-infarkt etc. Derivatene har en karboksygruppe i 3-posisjon.
I foreliggende sammenheng har det nå blitt runnet nye tieno[2,3-d]pyrimidindioner som utviser farmakologisk aktivitet, spesielt immunsuppresiv aktivitet.
Ifølge et første aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en forbindelse kjennetegnet ved at den har formel (I):
hvor:
R er-C(0)Ar\ -C(R<4>)(R<s>)Ar<l>eller Ar<2>; Ar<1>er naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2, -NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC(0)R<6>', C02R<7>eller-C(0)NR<8>R<8*>;
R<4>representerer H eller Ct^alkyl;
R<5>representerer H eller OH;
hver R<6>representerer uavhengig H eller CMalkyl;
R6a representerer H, Ci^alkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eller pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert ved én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, CMalkoksy, CMalkylkarbonylamino, halogen eller trifluormetyl;
R<7>representerer H eller Ci ^alkyl;
R<8>og R<8*>representerer hver uavhengig H, CMalkyl, fenyl eller pyridyl;
Ar<2>er acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CMalkyl, CMalkoksy, halogen eller trifluormetyl;
R<1>og R<2>er uavhengig H, d^alkyl, C3-6alkenyl, CH2C3-5cykloalkyl eller C3-6cykloalkyl;
R<3>representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3>;
X representerer S(0)„, C(0)NR<l>°, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller SC^NR<10>;
n er 0,1 eller 2;
R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra CN, C02H, C].salkoksykarbonyI, 5-tetrazolyl, S02NH2 eller C(0)NRl,R12, eller R<9>representerer C2-6alkyl eller Ci-ealkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CN, C02H, CMalkoksy, Ci.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NR<M>R12,NR13R<14>, NHC(0)R15 eller NHS02R16 hvor R11, R12, R,J og R14 hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl,
R<15>representerer Cm alkyl, Cm alkoksy, cu(Cm alkyl)amino, eller alkoksyalkylen inneholdende opptil 6 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl eller trifluormetyl; eller, i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller SO2NR<10>, kan R<9>ogR1<0>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 4- til 7-leddet
heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere OH-grupper; R<10>representerer H, Ci.6alkyl eller er bundet til R<9>som definert ovenfor; og
Ar<3>er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, N02, NH2, NHS02CF3, CM alkoky, Ws-Cm alkansulfonylamino, CMalkylkarbonylamino eller CMalkoksykarbonylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I foreliggende sammenheng kan, hvis ikke annet er angitt, en alkyl- eller alkenylgruppe eller en alkyl- eller alkenylgruppedel i en substituentgruppe være lineær eller forgrenet. Når en substituent i en alkylengruppe er OH, ftalimido,NR13R<14>eller NHC(0)R<15>så er substituenten ikke festet til et umettet karbonatom. Alkylgruppedelene i en di(CM&lkyl) aminogruppe kan være like eller forskjellige.
Gruppen R er-C(0)Ar<l>, -C(R<*>)(R<5>)Ar<1>eller Ar<2>.
Gruppen R<4>representerer H eller Cm alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, og gruppen R<5>reprsenterer H eller OH.
Ar<1>er fortrinnsvis naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom), trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2,
-NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC^R<6*>, C02R<7>eller-C(0)NR<8>R<8*>.
Mest foretrukket er Ar<1>naftyl, kinolyl eller benzofuranyl, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, cyano, fenoksy eller -NHCfOJR<6*>.
Gruppen Ar<2>er fortrinnsvis acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl. Spesielt foretrukket er indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller hydroksysubstituerte indanyl-grupper.
R<6*>er fortrinnsvis H, Cm, fortrinnsvis Cm, alkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eler pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), Cm alkylkarbonylamino (f.eks metyl- eller etylkarbonylamino), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl.
Mest foretrukket representerer R<6a>en fenyl- eller fenylCMalkylgruppe substituert i den aromatiske ringen med 1 eller 2 substituenter valgt fra metoksy og metylkarbonylamino.
R<1>og R<2>er fortrinnsvis uavhengig H, Cm alkyl, C3-4alkenyl eller C3-6cykloalkyl.
Det er foretrukket at R<1>er C3.4alkyl eller C4alkenyl, spesielt 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2-metylpropenyl.
Det er foretrukket at R<2>er H eller, spesielt metyl.
R3 representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3.>
X representerer S(0)„ hvor n er 0,1 eller 2, C(0)NR<l>°, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller S02NR<l>°.
R<9>representerer fortrinnsvis en metyl gruppe eventuelt substituert med CN, C02H, Cj.salkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, S02NH2eller C(0)NR<n>R<12>, eller R<9>representerer fortrinnsvis C2-6alkyl eller C34 alkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, CN, C02H, C1.5alkoksy, C1.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NRnRlz, NR,3R14, NHC(0)R15eller NHS02R<16>hvor R1 \R<12>,R13ogR<14>hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, R<15>representerer Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, Cm alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy, di(C].4alkyl)amino, spesielt dimetylamino eller dietylamino, eller alkoksyalkylen inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, eller trifluormetyl; eller i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller SO2NR<10>, så kanR<9>og R<10>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 OH-grupper.
Mer foretrukket representerer R<9>en metylgruppe eventuelt substituert med CO2H eller C(0)NR<n>R<12>, eller en C2.4alkylgruppe (f.eks etyl, propyl eller butyl) som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, CO2H, Ci .5 alkoksykarbonyl (feks metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl), azid, ftalimido, NR<13>R14, NH(CO)R<15>eller NHS02R<16>; ellerR9ogR1<0>danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med en OH-gruppe.
R<10>representerer fortrinnsvis H, Ci.2alkyl, spesielt metyl, eller er bundet til R<9>som definert ovenfor.
Mest foretrukket representerer hver av R<11>, R<12>, R<13>og Ru hydrogen.
Mest foretrukket representerer R<15>metyl, metoksy, dimetylamino eller metoksymetylen.
Mest foretrukket representerer R<16>metyl eller trifluormetyl.
Ar<3>er fortrinnsvis fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, NO2, NH2, NHSO2CF3, Cm alkoksy (spesielt metoksy eller etoksy),
bis-Ci-4alkansulfonylamino (spesielt bis-Ci^alkansulfonylamino), CMalkylkarbonylamino (spesielt Ci^alkylkarbonylamino) eller CMalkoksykarbonylamino (spesielt Ci.2alkoksykarbonylamino).
Gruppen Ar<3>er meget foretrukket fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NO2, NH2, metoksy, bis-metansulfonylamino, metylkarbonylamino eller metoksykarbonytamino.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter: 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion, 1- (2-metylpropyl)-6-(l-naftaleny^ 3- metyl-l-(2-metylp»pyl)-6-(l-nafa^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
5- [(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyM-(2-me^^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyM^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat,
4- [(l ^.S^-tetrahydro-S-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl)tio)butansyre(
metyl 4-[(l,2)3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat,
metyl 4-[(l,2,3,4-tefrahydro-3-metyl-l-(2-m^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoat,
4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl)sulfonyl]butansyre,
6-benzyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl^ 3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmety^ 6-[(l-hydroksy-l-fenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyriimdm-2,4(lH3H)-dion,
(±) 5-[(2-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyI)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2(4(lH,3H)-dion,
1,2f3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l - nan^lenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidm-5-karboksamid, (3R)-1 - {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}pyrroIidin-3-ol, 1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-yl]karbonyl}piperidm-4'Og lignende,
(3R)-1- {[1 ,2,3,4-tetrahya^o-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}piperidin-3-ol,
l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydro^ metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karbdksamid,
2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d3pyrimidin-5-yl]karboksamido}eddiksyre,
3- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno P.S-dlpyrimidin^-ylJkarboksamidoJpropansyre,
2- (tl,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-tioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-yl]karboksamido}acetamid,
1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftal^^
[2,3-d]pyirmimn-5-yl]karbonyl}pyirolidiii)
l,2,3,4-tetrahydro-N-{2-hydroksyetyl)-3-me metyl)-2t4-dioksotieno[2,3-d]pyiimidin-S-sulfonamid,
5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-natfalenylm pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,
5-[(3-hydroksyfenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,
5-[(3-hy<koksyfenyl)sulfinyl]-3-mety^^
[2,3-d]pyrimicun-2,4-(l H,3H)-dion,
5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyl 1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno [2,3-d3pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl^^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,
5-[(3-aminofenyl)uo]-3-metyl-l-(2-me^ pyrimidin-2,4-( lH,3H)-dion,
5" {P-{(bis-metansulfonyl)amino} fenyl] tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,
5-[(3-metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-aretyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2>4-(lH>3H>dion)
5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metytø^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyta^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,
5-[(4-aminofenyI)tio]0-metyl-l-(2-metyfø pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,
3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyhnetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion,
2- {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl]tio}pyridin N-oksyd,
5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)uoeno[2 pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,
5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-dJ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,
N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl)acetamid, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydix>-3-metyl-l-(2-m dloksotieno[2,3-d]pvrimidin-5-yl)tio]pn>pyl}-N\N*-dimety!urea, N-p-Kl^S^-tetrahydro-S-metyl-l-^-m^ dioksotieno[2)3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-metoksyacetamid)
Metyl N-{3-[(l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat).
N-{3-[(l,2(3t4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-me dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}metansulfonarnid,
N-{3-[(l,2,3,4-teti^ydro-3-metyl-l-{2-m^ dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}trilfuometansulfonam 5- {[3-( 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propyI]tio}-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6- (l-naftalenylmetyl)teeno{2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H N-(2-hydroksyetyl)-N'-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naflalenyl-metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea,
2-hydroksyetyl[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyU^^ diok5otieno[2,3-d]pyirmidin-S-yl]kaibamat,
N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N'-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l - naftalenylmetyl)-2)4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea,
6-[(l -hydroksy-1 -(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-{ 1 H,3H)-dion,
6-[(3-fluorfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]py^ dion,
6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-bromfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2)3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l -hydroksy-1 -(2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metyIpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydorksy-I-(3-cyanofenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,^ pyrimidin^^lH.SH^dion,
6-[(l-hydroksy-l-(3-trifluormetylfe^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l -hydroksy-1 -(3-fenyloksyfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2J4(lH>3H)-dionf
6-[(l -hydroksy-1 -(l-naftalenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydroksy-l-(6-kinolinyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydroksy-l-(4-kino^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
(±)6-[l-(benzo[b]furan-2-yl)-l-hy^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,
6-[(l -hydroksy-1 -(2-k]or-6-fluofrenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydroksy-l-fenyl)etyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyri 2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l -hydroksy-1 -(4-tirfluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
(±)6-(2,3-dihydro-l-hydroksy-lH-indeny^ pyrimidm-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydroksy-l-(2-kinolinyl))mety^^ pyrimidm-2,4(lH,3H)-dion,
6-(l -hydroksy-1 -[3-kinolinyl]aretyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)neno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-(2-bromfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2)3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyM-(2-mety^ dion,
6-(3-cyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-me dion,
6-(3-1rilfuoimetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim 2,4(lH,3H)-dion,
6-(3-fenyloksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(n 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6^ 3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(2-kinolinyb^^ trifluoreddiksyresalt,
6-(2-benzo[b]foranylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-(2-klor-6-fluorfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-(l-fenyletyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(4-trilfuonnetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
(±) 6-(2,3-dlhydro-lH-inden-l-yl)-3-metyl-l-(2-metylpropyt)ti 2,4(lH,3H)-dion,
6-(3-imino-1,3-dihydro-benzo[c] furan- l-yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
2- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ yl)metyl]benzamid,
(±) 6-(l -hydroksy-l-[l -naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2f4(lH,3H)-dion(
3- metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naMenylka^ dion,
(±)-5-[(3-hydroksybutyl)tio]-3-metyK d]pvrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-I-(2-metylpropyl)tieno d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,
5- [(5-amino-2-pyridinyl)tioJ-3-metyl-l-(2-m d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,
etyl 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d] pyrimidin-5-karboksylat,
l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2^
[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid,
6- [l-hydroksy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion,
6-(4-nitorfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH dion,
6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-l^ dion,
4- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl4-(2-metylprop^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl} -butanamid, og
3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-teti^^ pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som omfatter: (a) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO eller SO2, ved oksydasjon av en forbindelse av formel (I) hvor X er S(0)nog n er 0 eller 1;
eller
(b) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er S, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (III), R<17->S-S-R<17>, hvor gruppene R<17>begge representerer R<9>eller Ar<3>som definert i krav 1, eller med en forbindelse av generell formel (IV), L-S-R<17>, hvor L representerer en avspaltningsgruppe og R<17>er som definert ovenfor; eller (c) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R3 representerer H, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R<1>8ogR1<9>hver representerer en alkyl- eller arylgruppe og R og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (VI), R<2>NH2, hvor R<2>er som definert i krav 1; eller (d) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel:
hvor R<9>og R<10>er som definert i krav 1; eller
(e) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)NR10ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIU) som definert ovenfor; eller (f) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)0, ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (X), R<9>OH, hvor R<9>er som definert i krav 1; eller (g) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO2NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor L' representerer en avspaltningsgruppe og R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VUT) som definert ovenfor; eller (h) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)0, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R3 representerer C02R<9>eller CC^Ar<3>og R, R<1>,R18ogR1<9>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (VI) som definert ovenfor;
og eventuelt etter (a), (b), (c), (d), (e), (0, (g), (h) eu<er (0 omdannelse av den oppnådde forbindelse av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Forbindelser av formel (II) hvor R er -C(=0)Ar' kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel
hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (XIII), Ar'COCl, i nærvær av aluminium (III) klorid og et oppløsningsmiddel slik som 1,2-dikloretan under tilbakeløpsbetingelser; eller, alternativt, ved oksydasjon av en forbindelse av generell formel:
hvor R<4>representerer H, R<5>representerer OH og R<1>og R<2>er som tidligere definert, i nærvær av kaliumpermanganat og 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan (kommersielt solgt som "18-krone-6") i et oppløsningsmiddel slik som diklormetan ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser av formel (XIV) hvor R<5>er OH og R<1>, R<2>, R<4>og Ar<1>er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII) som definert ovenfor med en forbindelse av generell formel:
hvor R<4>er som definert ovenfor, i nærvær av titiumdiisopropylamid ved en temperatur fira -78°C til 50°C.
Forbindelser av formel (XIV) hvor R<5>er H ogR<1>,R<2>,R<4>og Ar<1>er som beskrevet ovenfor, kan lett fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel (XIV) hvor R<5>er OH i nærvær av trietylsilan og trifluoreddiksyre ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser av formel (II) hvor R er Ar<2>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII) som definert ovenfor, med 1 -indanon, 2-indanon, 9-fluorenon eller 1 -acenaftenon i nærvær av litiumdiisopropylamid og eventuelt cerium (III) klorid ved en temperatur fra -78°C til 50°C, fulgt av en reduksjonsreaksjon, f.eks i nærvær av trietylsilan og trifluoreddiksyre.
Forbindelser av formel (V) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<18>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel: hvor R<19>er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom (f.eks klor), i nærvær av en egnet base (f.eks trietylamin) og et oppløsningsmiddel slik som diklormetan. Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel (XVIII), R-CH2CHO, hvor R er som tidligere definert, med en forbindelse av generell formel
hvor R<18>er som tidligere definert, og med elementært svovel, i et egnet oppløsnings-middel, f.eks dimetylformamid.
Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er CH2Ci.salkyl, CH2C2.5alkenyl eller CH2C3.5cykloalkyl kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (XVI) hvor R<1>er H, med en forbindelse av generell formel (XX), R<20>CO2<H,>hvor R<20>representerer C1-5alkyl, C2-5alkenyl eller C3-5cykloalkyl, og med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, i fravær av et oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er Cue alkyl eller cykloalkyl kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (XVI) hvor R<1>er H, i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som toluen og katalytisk toluensulfonsyre under tilbakeløpsbetingelser, med en forbindelse av generell formel:
hvor gruppene R<21>begge er metyl- eller etylgrupper, og R22og R<23>hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller sammen danner en hydro-karbylring, idet det totale antall karbonatomer i R<22>og R<23>tatt sammen ikke overskrider 5, fulgt av omsetning med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid.
Forbindelser av formel (Va) kan fremstilles på lignende måte som forbindelsene av formel (V)»men ved bruk isteden for forbindelsen av formel (XVI) av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>,R3' ogR1<8>er som tidligere definert.
Forbindelser av formel (XXII) hvor R<1>er H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel (XXIII), RCH2C(0)R<3>', hvor R og R3' er som tidligere definert, med en forbindelse av formel (XIX) som definert ovenfor og også med elementært svovel i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelser av formel (XXII) hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen.
Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II) ovenfor med karbondioksyd i nærvær av litiumdiisopropylamin, f.eks i tetrahydrofuran ved en temperatur fra -78°C til 50"C under trykk.
Forbindelser av formel (IX) kan lett fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII) som beskrevet ovenfor med difenylfosforylazid, (C6HjO)2P(0)NR<3>, i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks en blanding av trietytamin og toluen.
Forbindelser av formel (XI) hvor L<1>representerer et halogenatom slik som klor kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formet (II) som definert ovenfor med litiumdiisopropylamid og svoveldioksyd til dannelse av et mellomprodukt som deretter videre omsettes med N-klorsuksinimid og vandig saltsyre, i nærvær av et oppløsnings-middel slik som diklormetan.
Forbindelser av formel (I) kan omdannes til ytterligere forbindelser av formel (I) ved bruk av standard prosedyrer. Forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er nitrofenyl kan f.eks omdannes til forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er aminofenyl ved reduksjon ved bruk av jernpulver og ammoniumklorid i etanol under tilbakeløpsbetingelser; eller forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er pyridyl kan omdannes til forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er pyridin N-oksyd ved omsetning med 3-klorperoksybenzosyre i et opp-løsningsmiddel slik som diklormetan.
Forbindelser av formel (III), (IV), (VI), (VIU), (X), (XII), (XIH), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) og (XXIH) er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente teknikker.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter så kan det være nødvendig å beskytte de funksjonelle gruppene (fleks hydroksy-, amino-eller karboksylgrupper) i mellomproduktforbindelser med beskyttelsesgrupper. Slutt-trinnet i fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innebære fjerning av én eller flere beskyttelsesgrupper. Beskyttelsen av og fjerning av beskyttelsen fra funksjonelle grupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmte, Plenum Press (1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. utgave, T.W. Greene & P.G. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Forbindelsene av formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt slik som et hydroklorid, hydro-bromid, fosfat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluen-sulfonat, eller et alkalimetallsalt slik som natrium- eller kaliumsalt.
Visse forbindelser av formel (I) er i stand til å eksistere i stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene av formel (I) og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Isomerer kan oppløses eller separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks kromatografi eller fraksjonert krystallisering. Enantiomerer kan isoleres ved separering av en racemisk eller annen blanding av forbindelsene ved brok av konvensjonelle teknikker (f.eks chiral HPLC). De ønskede optiske isomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under betingelser som ikke vil forårsake racemisering, eller ved derivatisering, f.eks med en homochiral syre fulgt av separering av de diastereomere derivatene ved hjelp av konvensjonelle metoder (f.eks HPLC, kromatografi over silisiumdioksyd) eller kan fremstilles med achirale utgangsmaterialer og chirale reagenser. Alle stereoisomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet i humane og ikke-humane dyr. De er derfor indikert som farmasøytika forbruk i den (profylaktiske) behandling av autoimmune, inflammatoriske, proliferative og hyperproliferative sykdommer og immunologisk formidlede sykdommer inkludert rejeksjon av transplanterte organer eller vev og ervervet immundefektsyndrom (AIDS). Eksempler på disse tilstander er: (a) (respirasjonskanalen) reversible obstruktive luftveissykdommer inkludert astma, slik som bronkial, allergisk, intrinsik, ekstrinsik og støvastma, spesielt kronisk eller inveterat astma (f.eks sen astma og hyperresponsivitet i luftveiene); bronkitt; akutt, allergisk atrofisk rhinitt og kronisk rhinitt inkludert rhinitis caseosa, hypertrofisk rhinitt, rhinitis purulenta, rhinitis sicca og rhinitis medicamentosa; membranøs rhinitt inkludert kruppøs, firbrinøs og pseudomembranøs rhinitt og skrofuløs rhinitt; årstidsbestemt rhinitt inkludert rhinitis nervosa (høyfeber) og vasomotorisk rhinitt; sarkoidose, farmers lunge og beslektede sykdommer, fibroid lunge og idiopatisk intrestitiel pneumoni; (b) (ben og ledd) reumatoid artritt, seronegative spondyloartropatier (inkludert ankyloserende spondylitt, psoriasisk artritt og Reiters sykdom), Bechets sykdom, Sjøgrens syndrom og systemisk sclerose; (c) (hud) psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt og andre eksematøse dermitider, seboréisk dermatitt, Lichen planus, Pemfigus, bulløs Pemfigus, Epidermolysis bullosa, urticaria, angiodermas, vaskulitides, erytemer,
kutanøs eosinofili, uveitt, Alopecia areata og vemal konjungtivitt; (d) (gastrointestinal kanal) cøliakisk sykdom, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerativ colitt, matrelaterte allergier som har effekter fjernt fra tarmen, f.eks migrene, rhinitt og eksem; (e) (annen vev- og systemisk sykdom) multipel sclerose, aterosclerose, ervervet immundefektsyndrom (AIDS), lupus erythematosus, systemisk lupus, erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, myasthenia gravis, type I diabetes, nefrotisk syndrom, eosinophilia fascitis, hyper IgE-syndrom, lepromatøs spedalskhet, sezaryz syndrom og idiopatisk thrombocytopenia purpura; (f) (al)ograft rejeksjon) akutt og kronisk etter f.eks transplantasjon av nyre,
hjerte, lever, lunge, benmarg, hud og kornea; og kronisk graft versus host sykdom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også indikert for bruk som antimikrobielle midler, og kan således anvendes i behandlingen av sykdommer forårsaket av patogene mikro-organismer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor for bruk i terapi.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for fremstillilng av et medikament for behandling av, eller redusering av risikoen for, en reversibel obstruktiv luftveissykdom.
For de ovennevnte terapeutiske anvendelsene vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte forstyrrelse.
Forbindelsene av formel (I) og farmasøytiske akseptable salter og solvater derav kan benyttes alene, men vil generelt bli administrert i form av et farmasøytisk preparat hvori forbindelse (I)-forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) er i forening med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 % w (vekt-%), mer foretrukket mindre enn 80 % w, f.eks fra 0,10 til 70 % w, og enda mer foretrukket mindre enn 50 % w, av aktiv bestanddel, hvor alle vektprosent-angivelser er basert på totalt preparat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert ovenfor, i forening med en farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen som omfatter blanding av forbindelsen av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, med en farma-søytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Foreliggende farmasøytiske preparat kan administreres topisk (f.eks til lungen og/eller luftveiene eller til huden) i form av suspensjoner, heptafluoralkanaerosoler og tørr-pulverformuleringer; eller systemisk, f.eks ved oral administrasjon i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrasjon i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrasjon eller ved rektal administrasjon i form av suppositorier eller transdermalt.
Oppfinnelsen vil bli illustrert i de etterfølgende eksempler hvor følgende forkortelser er benyttet: smp = smeltepunkt, NMR - kjernemagnetisk resonans, MS = masse-spektrometri.
Eksempel 1
6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyriniidin-2,4(lH^H)-dion
(a) 3-(4-metoksyfenyl)propanal
En oppløsning av 3-(4-metoksyfenyl)propan-l-ol (15,02 g) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av pyridiniumklorkromat (29 g) i diklormetan (250 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute. Resten ble vasket med eter (3 x 500 ml) og de kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble renset ved vakuumdestillasjon hvilket ga undertittelforbindelsen (6,81 g) som en olje.
MS (EI) 164 (M<+>), 121 (BP)
<l>H NMR (CDC13) 5 2,75 (2H, t); 2,91 (2H, t); 3,79 (3H, s); 6,84 (2H, d); 7,12 (2H, d); 9,81 (1H, s).
(b) Etyl 2-amino-5-(4-metoksyfenylmetyI)3-tiofenkarboksylat
3-(4-metoksyfenyl)propanal (5,17 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 20 minutter til en omrørt oppløsning av etylcyanoacetat (3,4 g), svovel (0,975 g) og trietylamin (3,00 ml) i dimetylformamid (10 ml). Etter ytterligere 3 timer ble blandingen fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiurnsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat: petroleumeter (1:3) hvilket ga undertittelforbindelsen (7,08 g).
MS (EI) 291 (M<*>)
'H NMR (CDCI3) 8 1,33 (3H, t); 3,79 (3H, s); 3,85 (2H, s); 4,24 (2H, q); 5,79 (2H, s, br); 6,68 (1H, s); 6,84 (2H, d); 7,13 (2H, d).
(c)N-[3-etoksykarbonyl-5-(4-metoksyfeiiyImetyl)-2-tienyII-0-etylkarbamat
Etylklorformiat (1,00 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino-5-(4-metoksyfenylmetyl)-3-tiofenkarboksylat (3,00 g) og pyridin (4,00 ml) i diklormetan (30 ml) ved 0-5°C. Etter 45 minutter ble blandingen vasket med saltsyre (10 %, 50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etanokdiklormetan-gradienteluering (1:19 til 1:3) og dette ga undertittelforbindelsen (5,61 g).
'H NMR (CDC13) 6 1,29-1,37 (6H, m); 3,79 (3H, s); 3,95 (2H, s); 4,22-4,32 (4H, m); 6,82-6,85 (3H, m); 7,15 (2H, d); 10,13 (1H, s, br).
(d) 6-(4-metolcsyfenylmetyl)-3-metyltreno[2,3-d]pyriniidin-2,4(lH,3H>dion
Metylamin (8 ml) ble kondensert i en avkjølt oppløsning av N-[3-etoksykarbonyl-5-(4-metoksyfenylmetyl)-2-tienyl]-0-etylkarbamat (0,93 g) i etanol (15 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 120°C i en forseglet bombe i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten triturert med eter hvilket ga tittelforbindelsen (0,31 g) som et fast stoff.
MS (EI) 291 (M<+>)
'H NMR (DMSO-D6) 8 3,17 (3H, s); 3,73 (3H, s); 4,01 (2H, s); 6,87-6,91 (3H, m); 7,19 (2H,d); 12,10 (lH,s, br).
Eksempel 2
6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidiB-2,4(lH,3H)-dion
l-brom-2-metyl-2-propen (0,055 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av kaliumkarbonat (0,203 g) og 6-(4-metoksyfenylmetyl)0-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (0,15 g) i aceton (5 ml). Etter 16 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet vandig nafriumkloirdoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:petroleumeter (1:3 deretter 3:7 deretter 7:13) hvilket ga tittelforbindelsen (0,11 g).
Smp 111°C
MS (EI) 356 (M<*>)
'H NMR (CDC13) 8 1,75 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 4,00 (2H, s); 4,48 (2H, s); 4,83 (1H, s); 4,98 (1H, s); 6,86 (2H, d); 7,02 (1H, s); 7,14 (2H, d).
Eksempel 3
(l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lHr3H)-dion
(a) 3-(l-naftyl)propansyre
10 % palladium på karbon (1,00 g) ble tilsatt til en suspensjon av 3-(l-naftyl)akrylsyre (50,0 g) i tetrahydrofuran (500 ml). Blandingen ble hydrogenert ved 6 atmosfærer i 18 timer og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute ved vasking med etylacetat (3 x 100 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen (50,0 g) som et fast stoff.
'H NMR (DMSO-D6) S 2,65 (2H, t); 3,30 (2H, t); 7,37-7,46 (2H, m); 7,49-7,60 (2H, m); 7,79 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,07 (1H, d); 12,10 (1H, s, br).
(b) Etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofeakarboksylat
En oppløsning av oksyalylklorid (7,40 ml) i vannfri diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-(l-naftyl)propansyre (8,50 g) i vannfri diklor metan (100 ml) og dimetylformamid (0,1 ml). Etter ytterligere 2 timer ble den resulterende oppløsningen inndampet under redusert trykk og den resterende oljen tørket i vakuum ved 50°C i 4 timer.
Oljen ble gjenoppløst i vannfri tetrahydroruran (45 ml) og tilsatt til en blanding av 10 % palladium på karbon (0,50 g) og vannfri 2,6-lutidin (5,82 ml) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble hydrogenert ved 2 atmosfærer i 4 dager og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og den resterende oljen tørket i vakuum hvilket ga et fast stoff.
Det faste stoffet ble gjenoppløst i vannfritt dimetylformamid (20 ml). Etylcyanoacetat (4,53 ml) og svovel (1,36 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 50°C under nitrogen i 2 timer. Vann (300 ml) fulgt av mettet natriumkloridoppløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (3 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenheksan (2:3) og dette ga undertittelforbindelsen (11,00 g).
MS (APCI) 312,1 ((M+Hf),
<l>H NMR (DMSO-D6) 8 1,20 (3H, t); 4,12 (2H, q); 4,35 (2H, s); 6,56 (1H, s); 7,08 (2H, s, br); 7,41-7,56 (4H, m); 7,84 (1H, d); 7,90-7,96 (1H, m); 8,09-8,13 (1H, m).
(c) Etyl2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenylmetyI)-3-tiofenkarboksylat
Natriumborhydrid (1,3 g) ble tilsatt i 10 porsjoner i løpet av 5 timer til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofenkarboksylat (5,50 g) i 2-metylpropansyre (40 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter ble ytterligere natriumborhydrid (1,8 g) tilsatt i 10 porsjoner i løpet av 8 timer og omrøring ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble helt i vann (1000 mi), nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etenheksan (1:3) og dette ga under tittelforbindelsen (6.20 g);
smp 57-59<*>C
MS (APCI) 368,1 ((M+H)<+>),
<<>H NMR (DMSO-Dfi) 8 0,86 (6H, d); 1,22 (3H, t); 1,66-1,92 (1H, m); 2,91 (2H, dd); 4,14 (2H, q); 4,40 (2H, s); 6,70 (1H, s); 7,43-7,57 (4H, m); 7,84 (1H, dd); 7,92-7,95 (lH,m); 8,11-8,14 (lH,m).
(d) N<*->acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-naftalenylme<yI)-2-tienyl]urea
Acetylklorid (1,08 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvcyanat (2,37 g) i vannfri toluen (50 ml). Etter 1 time ble etyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenyl-metyl)-3-tiofenkarboksylat (4,646 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Blandingen ble filtrert og den faste resten ble vasket med eter (50 ml). De kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenheksan (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (5,05 g) som en olje.
MS (APCI) 453,1 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO-D6) 8 0,87 (6H, d); 1,29 (3H, t); 1,78-1,92 (1H, m); 2,44 (3H, s); 3,06-3,80 (2H, br); 4,24 (2H, q); 4,53 (2H, s), 7,09 (1H, s); 7,30 (1H, s, br); 7,41-7,58 (4H, m); 7,84 (1H, d); 7,90 (IH, dd); 7,99 (1H, dd).
(e) l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Natriumetoksyd (0,036 g) ble tilsatt til en oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-natfalenylmetyl)-2-tienyl]urea (0,20 g) i etanol (4 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere natriumetoksyd (0,036 g) tilsatt. Etter ytterligere 3 timer ble blandingen helt i saltsyre (2 M, 20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,105 g).
smp 189-19æC
<l>H NMR (DMSO-D6) 8 0,84 (6H, d); 2,02-2,18 (IH, m); 3,57 (2H, d); 4,60 (2H, s); 7,01 (IH, s); 7,48-7,59 (4H, m); 7,87 (IH, dd); 7,95 (IH, dd); 8,16 (IH, dd); 11,34 (IH, s, br).
Eksempel 4
a-metyl-l^-metylpropyl^Hl-naftalenylmetyOtieno^^-dlpyrimidin-l^lH^HV dion
Natriumetoksyd (0,18 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metyl-propyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-naftalenylmetyl)-2-tienyl]urea (eksempel 3, trinn c), 0,30 g) i etanol (6 ml). Etter 6 timer ble iodmetan (0,165 ml) tilsatt. Etter ytterligere 16 timer ble iodmetan (0,165 ml) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen helt på saltsyre (2 M, 30 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etenheksan (1:1) og deretter triturert med eter og dette ga tittelforbindelsen (0,24 g).
smp 137-I38°C
MS (APCI) 379,1 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDClj) 5 0,93 (6H, d); 2,18-2,32 (IH, m); 3,38 (3H, s); 3,68 (2H, d); 4,52 (2H, s), 7,04 (IH, t); 7,40-7,52 (4H, m); 7,82 (IH, d); 7,86-7,90 (IH, m); 7,95-8,02 (IH, m).
Eksempel S
3-metyl-l-(2-metylpropy0-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H>dion
n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 0,32 ml) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av diisopropylamin (0,093 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C, under
nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i S minutter, deretter avkjølt til -78°C og en opp-løsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (lH,3H)-dion (0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Etter 15 minutter ble en oppløsning av 2,2'-dipyridyldisulfid (0,145 g) vannfri tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (30 ml) og deretter ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med aceton:heksan (1:2) og ble deretter omkrystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,172 g).
smp 148-149°C
MS (APCI) 488,1 ((M+H)<*>)
'H NMR (CDClj) 6 0,89 (6H, d); 2,10-2,25 (IH, m); 3,31 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,73 (2H, s); 7,05 (IH, dd); 7,17 (IH, d); 7,36 (IH, td); 7,40-7,58 (4H, m); 7,81 (IH, dd); 7,85 (IH, d); 7,98 (IH, d); 8,42-8,45 (IH, m).
Eksempel 6
5-[(3-bydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno [2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dioD
Fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 0,32 ml) og diisopropylamin (0,093 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-nafUdenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4(lH,^
(0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) og 3- {[dimetylfl ,l-dimety!etyl)silyl]oksy} propyl 4-metylfenyltiosulfonat (0,19 g, J. Med. Chem. 1995,38,2557) i vannfri tetrahydrofuran (2 ml). Det urene adduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (6 ml) og behandlet med tetrabutylammoniumfluoridhydrat (0,20 g). Etter 16 timer ble oppløsningen fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved
eluering med eter og ble deretter omkrystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,098 g).
smp 130-131°C
MS (APCI) 469 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 1,90 (2H, kvin.); 2,10-2,24 (IH, m); 2,84 (IH, t); 3,17 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,89 (2H, q); 4,78 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,45-7,56 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,84-7,92 (IH, m); 8,01-8,07 (IH, m).
Eksempel 7
Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butaaoat
(a) 4,4,4-trimetoksybutyl para-toluenitosulfonat
En suspensjon av para-toluentiosulfonsyrekatiumsalt (8,77 g), trimetyl-4-bromorto-bbutyrate (8,00 g) og 18-krone-6 (10,24 g) i vannfritt tetrahydrofuran (60 ml) ble ultrasonikert i 5 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble helt i mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (200 ml) og ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen (10,52 g) som en olje.
<l>H NMR (C6D6) 5 1,57-1,62 (2H, m); 1,64-1,75 (2H, m); 1,86 (3H, s); 2,88 (2H, t); 3,06 (9H, s); 6,73 (2H, d); 7,84 (2H, d).
(b) Metyl 4-1(1,23,4-tetraatydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyt)-2,4dioksotteno[2,3-d]pyrimidiD-5-yl)tio]butaiioat
Fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksaner, 0,77 ml) og diisopropylamin (0,277 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftal^
(0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) og 4,4,4-trimetoksybutyl para-toluentio-sulfonat (0,799 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonen ble stoppet med saltsyre (0,5 M, 20 ml), fortynnet med eter (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere eter (20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med eter:heksan (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (0,365 g) som et fast stoff.
smp 111-112'C
MS (APCI) 511,0 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) S 0,87 (6H, d); 1,98 (2H, kvin.); 2,10-2,20 (IH, m); 2,52 (2H, t); 3,10 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,67 (3H, s); 4,76 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,48-7,55 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,86-7,92 (IH, m); 7,99-8,04 (IH, m).
Eksempel 8
4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Baftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2r3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butansyre
Vandig natriumhydroksydoppløsning (IM, 4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,382 g) i methanol (8 ml) og tetrahydrofuran (4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, fortynnet med vann (50 ml), surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med en eter/etylacetat-blandtng (5:3,80 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vanfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/ heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,19 g).
smp 172-173°C
MS (APCI) 497 ((M+H)<+>),
<X>H NMR (DMSO-D6) 6 0,80 (6H, d); 1,78 (2H, kvin.); 1,97-2,15 (IH, m); 2,37 (2H, t); 3,04 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,58 (2H, d); 4,76 (2H, s); 7,42 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,53-7,59 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,96 (IH, dd); 8,06 (IH, d); 12,12 (IH, s, br).
Eksempel 9
Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat
Kaliumperoksymonosulfat (0,163 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl 4-([ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyM -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,246 g) i methanol (3 ml), tetrahydrofuran (3 ml) og vann (3 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med heksan: etylacetat (1:1) fulgt av triturering med etylacetat/heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,80 g).
smpl60-16l°C
MS (APCI) 527,1 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO-D6) 5 0,77 (3H, d); 0,79 (3H, d); 1,95-2,09 (2H, m); 2,10-2,25 (IH, m); 2,56 (2H, t); 3,19 (3H, s); 3,20-3,33 (2H, m); 3,46 (IH, dd); 3,58-3,64 (4H, m); 4,74 (IH, d); 5,58 (IH, d); 7,50-7,59 (4H, m); 7,90 (IH, d); 7,97 (IH, d), 8,21 (IH, d).
Eksempel 10
Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIeiylmetyl)-2,4-dioksotieno(2,3-d]pyrimidiii-5-yl)sulfoDyl]biitanoat
3- klorperoksybenzosyre (57-86 %, 0,366 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,36 g) i diklormetan (20 ml). Etter 1 time ble oppløsningen fortynnet med etylacetat (40 ml) og deretter vasket med mettet vandig natriummetabisulfittoppløsning (20 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (20 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,182 g).
smp 122-124<*>C
MS (APCI) 543,0 ((M+H)<+>),
'H NMR (CDC13) 6 0,81 (6H, d); 1,98-2,15 (IH, m); 2,30 (2H, kvin); 2,61 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,54 (2H, d); 3,71 (3H, s); 3,94 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,43-7,58 (4H, m); 7,86-7,94 (3H, m).
Eksempel 11
4- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmeryl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butansyre
Natriurnhydroksydoppløsning (IM, 1 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyM -(2-metylpropyl)-6-( l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidm-5-yl)sulfonyl]butanoat (0,10 g) i metanol (3 ml) og tetrahydrofuran (3 ml). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 ml), surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble inndampet under redusert trykk. Resten ble skilt mellom eter (30 ml) og vandig natriumhydroksydoppløsning (0,1 M, 30 ml). Den vandige fasen ble surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble triturert med etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,028 g).
smp I74-175<»>C
MS (APCI) 529,0 ((M+H)<4>)
<l>H NMR (DMSO-D6) 8 0,77 (6H, d); 1,92-2,05 (3H, m); 2,43 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,85 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,46-7,61 (4H, m); 7,95 (IH, d); 7,97-8,04 (2H, m); 12,22 (lH,s, br).
Eksempel 12
6-benzyl-3-metyl-l-(2-metylpropyI)tieBo[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH3H)-dion
(a) Etyl 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksytat
Trietylamin (10,40 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-fenylpropanal (10,0 g), etylcyanoacetat (7,95 ml) og svovel (2,40 g) i dimetylformamid (30 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50<*>C under nitrogen i 3 timer, deretter fortynnet med vann (350 ml) og ekstrahert med dietyleter fire ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyleter.isoheksan (1:3) hvilket gaundertittel-forbindelsen (14,2 g).
MS (APCI) 262 ((M+H)<+>)
<!>H NMR (CDCb) 5 1,33 (3H, t); 3,91 (2H, s); 4,25 (2H, q); 5,78 (2H, bs); 6,70 (IH, s);
7,20-7,33 (5H, m).
(b) Etyl 2-(2-metylpropylamino)-S-(fenyImetyl)tiofen-3-karboksylat
Natriumborhydrid (3,0 g) ble tilsatt i 6 porsjoner i løpet av 3 timer til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino -5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylat i 2-metylpropansyre under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat fire ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:19) og dette ga undertittelforbindelsen (2,80 g).
MS(APCI)318((M+Hf)
'H NMR (CDCb) S 0,96 (6H, d); 1,32 (3H, t); 1,93 (IH, m); 2,97 (2H, dd); 3,92 (2H, s); 4,23 (2H, q); 6,75 (IH, s); 7,20-7,34 (5H, m); 7,46 (IH, m).
(c) N'-acetyl-N-(2-metylpropyl>N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyljurea
Acetylklorid (0,69 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvcyanat (1,51 g) i vannfri toluene (30 ml) under nitrogen. Etter 1 time ble etyl 2-(2-metylpropylamino)-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylat (2,55 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 20 timer. Blandingen ble filtrert og den faste resten vasket med dietyleter. De kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga undertittelforbindelsen (3,08 g).
MS (APCI) 403 ((M+H)<+>)
<!>H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 1,31 (3H, t); 1,92 (IH, m); 2,46 (3H, s); 2,80-3,90 (2x IH, 2 vbs); 4,08 (2H, s); 4,27 (2H, q); 7,08 (IH, s); 7,25-7,39 (5H, m); 7,46 (IH, m)
(d) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(feBylmetyl)tieno[23-d]pyrimidiii-2,4(lH^H)-dion
Natriumetoksyd (1,96 g) ble tilsatt til en oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]urea (2,90 g) i etanol (40 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 20 timer og deretter ble iodmetan (1,80 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble inndampet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga en olje som ble omkrystallisert fira dietyletenisoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (1,70 g).
smp 72-3°C
MS (APCI) 329 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 8 0,95 (6H, d), 2,28 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,72 (2H, d); 4,07 (2H, s); 7,05 (IH, s); 7,23-7,37 (5H, m).
Eksempel 13
3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH^H)-dion
(a) 2-(l-metyletylamino)-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylsyre,etester
Til en oppløsning av 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylsyre, etylester (2,61 g) og 4-metylbenzensulfonsyre (30 mg) i tørr toluen (50 ml) ble 2,2-dimetoksypropan tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer og fikk deretter avkjøles til omgivelsestemperatur. En oppløsning av natriumborhydrid (800 mg) i etanol (100 ml) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk hvilket ga en olje. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med dietyletenisoheksan (1:19) hvilket ga undertittelforbindelsen (550 mg).
MS (APCI) 304 ((M+H)<+>)
<l>H NMR (CDCI3) 8 1,25 (6H, d); 1,31 (3H, t); 3,41 (IH, m); 3,93 (2H, s); 4,22 (2H, q); 6,74 (IH, s); 7,20-7,33 (5H, m)
(b) N'-acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]urea
Fremstilt fra 2-(l-metyletyIamino)-5-(feny]metyl)tiofen-3-karboksylsyre, etylester (550 mg), sølvcyanat (340 mg) og acetylklorid (0,155 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, trinn c) hvilket ga undertittelforbindelsen.
MS (APCI) 389 ((M+H)<+>)
(c) 3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidiii-2,4(lH,3H)-dion
Fremstilt fra N<*->acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl] urea (700 mg), natriumetoksyd (400 mg) og iodmetan (0,45 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, trinn d) til oppnåelse av tittelforbindelsen.
smp 91-3<0>C
MS (APCI) 315 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCI3) 8 1,55 (6H, d); 3,38 (3H, s); 4,07 (2H, s); 4,60 (IH, bs); 7,07 (IH, s); 7,23-7,37 (5H, m).
Eksempel 14
6-t(l-hydroksy-l-fenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tienoI2,3-dlpyrimidin-2,4(lH3H)-dion
En oppløsning av 3-metyM ^-metylpropylj-é^fenylmetyl^ienop^-dlpyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion (eksempel 12,0,150 g) og N-bromsuksinimid (0,090 g) i vannfri kloroform (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (0,085 g).
smp 140-2°C
MS (APCI) 345 ((M+Hf)
'H NMR (CDCU) 5 0,97 (6H, d); 2,31 (IH, m); 2,57 (IH, d); 3,39 (3H, s); 3,77 (2H, ddd); 5,97 (IH, d); 7,03 (IH, s); 7,33-7,46 (5H, m).
Eksempel 15
(±)-5-[(2-h<y>droks<y>pro<p>yl)tio)-3-met<y>l-l-(2-met<y>l<p>ro<p>yI)-6-(l-naftaleny]metyl) tienoi2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
(a) (±) og meso bis 2-hydroksypropyldisulfld
l-merkaptopropan-2-ol (2 ml) ble oppløst i diklormetan (10 ml). Natriumbikarbonat (2,67 g) og vann (10 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble utsatt for sterk omrøring og ble avkjølt til et isbad. En oppløsning av brom (0,59 ml) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis til suspensjonen. Blandingen ble omrørt i 10 minutter etter at tilsetningen var fullført og deretter ble fasene separert. Den vandige fasen bie ekstrahert med diklormetan, diklormetanfasen ble kombinert, deretter tørket, filtrert og inndampet og dette ga undertittelforbindelsen (2,56 g).
<l>H NMR (CDC13) 8 1,29 (6H, d); 2,33 (2H, br), 2,67-2,75 (2H, m); 2,83-2,92 (2H, m); 4,05-4,12 (2H, m).
(b) (±) og meso bis 2-[(l,l-dimetyletyl)(dimetyl)silyIoksy}propyldisulfid
(±) og meso bis 2-hydroksypropyldisulfid (2,56 g) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml). Imidazol (1,60 g) og dimetyl(l,l-dimetyIetyl)silylklorid (3,46 g) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (100 ml) og ekstrahert tre ganger med eter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan: eter (99:1) ga undertittelforbindelsen (3,90 g).
'H NMR (CDC13) 5 0,08 (6H, s), 0,89 (18H, s); 1,24 (6H,d ); 2,63-2,70 (2H, m); 2,79-2,87 (2H, m); 4,00-4,07 (2H, m).
(c) (±) 5-[(2-atydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d)pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dio (eksempel 2) (220 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) og avkjølt til ^"C. LDA (1 M oppløsning i tetrahydrofuran/heksan) ble tilsatt dråpevis inntil en rød farge vedvarte. Oppløsningen ble omrørt i 1 time og deretter ble en oppløsning av (db) og meso bis 2-[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyloksy]propyldisulfid (298 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) tilsatt og oppløsningen fikk oppvarmes til 0°C. Etter 65 minutter ble natriumbikarbonat (vandig) tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatfasen ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan:etylacetat (9:1 til 4:1) ga silyleteren av tittelforbindelsen (MS (+ve APCI) 583 (M+H)<*>). Silyleteren ble oppløst i acetonitril (3 ml), hydrofluorsyre (40 % vandig, 0,6 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 40 minutter. Natriumbikarbonat (vandig) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatsaltene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan:etylacetat (3:1), endring til etylacetat fulgt av HPLC (isoheksan.etylacetat 50:50 til 0:100), ga tittelforbindelsen (28 mg).
Smp 126-128°
MS (+ve APCI) 469 ((M+H)<+>)
'HNMR(DMSOd-6)5 0,81 (6H,d), 1,17 (3H,d); 1,98-2,11 (IH, m); 2,89-2,95 (IH, m); 3,00-3,06 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 3,70-3,81 (IH, m); 4,79 (2H, s); 4,84
(IH, d); 7,41 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,93-7,98 (IH, m); og 8,08-8,11 (lH,m).
Eksempel 16
l,2,3,4-tetmhydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2,4-diok$otieno[2,3,d-]pyrimidin-5-karboksamid
(a) l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre
n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 1,90 ml) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av diisopropylamin (0,069 ml) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 5 minutter, deretter avkjølt til -78°C og en opp-løsning av 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4 (lH,3H)-dion (1,50 g) i vannfri tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 15 minutter ble kolben overført til en forseglet bombe inneholdende karbondioksydpellets (2 g) og oppvarmet til 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter tilsatt til vandig natriumhydroksydoppløsning (0,25 M, 75 ml) og vasket med eter (2 x 75 ml). Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter (2 x 75 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med isoheksan:etylacetat (3:1) inneholdende 1 % eddiksyre hvilket ga undertittelforbindelsen (0,337 g) som et fast stoff.
MS (+ve APCI) 423 ((M+H)<+>)MS.
'H NMR (DMSO de) 8 0,79 (6H, d), 1,96-2,10 (IH, m); 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,75 (2H, d), 7,49-7,55 (4H, m); 7,88-7,91 (IH, m), 7,95-7,98 (IH, m); 8,09-8,12 (IH, m). (b) l,2^3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmeryl)-2,4-dioksodeno[23-d]pyrimidin-5-karboksaiirid.
Til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naflalenyl-metyl)-2,4-dioksoueno[2)3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (50 mg) og 2-aminoetanol (14 pl) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazolhydrat (48 mg) fulgt av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (45 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble saltsyre (IM, 20 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (30 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter med 1 M natriumhydroksydoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fira etyl-acetatåsoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).
smp 193-194°C
MS (+ve APCI) 466 ((M+H)<4>)
<l>H NMR (CDClj) 5 0,84 (6H, d); 2,05-2,20 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,57-3,70 (5H, m); 3,91 (2H, q); 4,92 (2H, s); 7,42-7,52 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m); 8,04-8,08 (IH, m); 8,38 (IH, t, br).
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 16 ved bruk av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (eksempel 15a) og det passende aminet.
Eksempel 21 2-{[l,23,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-me^ tieno[2^-d]pyrimidin-5-yl]karboksamido}eddiksyre
Oksalylklroid (0,092 ml) ble tilsatt til en oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpix>pyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyirmidin-5
(eksempel 15a, 222 mg) og dimetylformamid (0,01 ml) i vannfri diklormetan (5 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble oppløsningen inndampet under redusert trykk og dette ga l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-karbonylklorid som en olje. En oppløsning av denne oljen (58 mg) i vannfri diklormetan (2 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av glysinmetylesterhydro-klorid (29 mg) og trietylamin (0,037 ml) i vannfri diklormetan (1 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble etylacetat (25 ml) og 2 M saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann, deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (4 ml), metanol (2 ml) og 1 M natrium-hydroksydoppløsning (1 ml). Etter 2 timer ble vann (20 ml) tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med eter (20 ml). Det vandige laget ble surgjort med saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetatdsoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg).
smp218-219<*>C
MS (+ve APCI) 480 ((M+Hf)
'H NMR (CDCI3/DMSO de) 8 0,83 (6H, d); 2,06-2,15 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,59 (2H, d), 4,23 (2H, d), 5,00 (2H, s); 7,43-7,54 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m); 8,01-8,06 (IH, m); 9,73 (lH,t).
Følgende eksempler ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 21 ved anvendelse av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno
[2,3-d]pyrimidin-5-karbonylklorid (fremstilt i eksempel 19) og det passende aminet (unntatt hydrolysetrinnet for eksempler 23 og 24).
Eksempel 25 l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Daftalenyl-metyQ-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonamid
(a) Litium l,2,3,4-tetrahydro-3-metyM-(2-metylpropyI)-6-(l-naftaIenylmetyI)-2,4-dioksotieno[2^-d]pyrimidin-5-sulfmat
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,52 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyi-l-(2-metylpropyl)-6-81-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble svoveldioksyd boblet gjennom reaksjonsblandingen som ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Nitrogen ble deretter boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter. Det utfelte faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum ved 50°C hvilket ga undertittelforbindelsen (1,20 g).
MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCl3) 5 0,82 (6H, d), 2,01-2,16 (IH, m); 3,32 (2H, q); 3,41 (3H, s); 3,79-3,85 (2H, m); 5,05 (2H, s); 7,41-7,56 (4H, m), 7,59 (IH, t); 7,83-7,98 (3H, m).
Eksempel 26
5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4-(l H,3H)-dion
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,09 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (25 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis-(3-metoksyfenyl)disulfid (J. Amer. Chem. Soc; 75; 1953; 5736) (0,88 g) tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isheksan:eter (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (1,00 g) som en olje.
MS (+ve APCI) 517 ((M+H)<4>)
<l>H NMR (CDC13) 8 0,88 (6H, d), 2,13-2,22 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,76 (3H, s), 4,71 (2H, s); 6,71 (IH, dt); 6,79 (IH, t), 6,81 (IH, d); 7,20 (IH, t); 7,37-7,52 (4H, m), 7,81 (IH, d); 7,86 (IH, d); 7,89 (IH, d).
Eksempel 27
5-[(3-hydroksyfenyl)tiol-3-metyl-l-(2-metyIpropy0-6-(l-Baftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H>dion
Bortribromid (IM oppløsning i diklormetan, 5,63 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-[(3-metoksyfenyliI)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 26,0,97 g) i vannfri diklormetan (50 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter 1 time ble mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etylacetat:isoheksan (3:2) og deretter omkrystallisert fra etylacetat: isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,468 g).
smp 200-201°C
MS (+ve APCI) 503 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO de) 8 0,82 (6H, d); 2,00-2,11 (IH, m); 3,17 (3H, s); 3,61 (2H, d); 4,73 (2H, s); 6,56 (IH, t); 6,58 (IH, dt); 6,64 (IH, dt); 7,11 (1H, t); 7,35 (IH, td); 7,45-7,52 (3H, m); 7,86-7,90 (2H, m); 7,94 (IH, d); 9,49 (IH, s).
Eksempel 28
5-|(3-hydroksyfenyl)sulflDyl]-3-metyl-l-{2-metylpropyl)-6-(l-naftaleDyImetyl)tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
3-klorperoksybenzoksysyre (0,12 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-8(3-hydroksyfenyl) tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 27,0,20 g) i diklormetan (5 ml). Etter 2 timer ble etylacetat (50 ml) tilsatt og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbisulfittoppløsning (25 ml), deretter med mettet
natriumhydrogenkarbonatoppløsning (25 ml), og deretter med saltoppløsning (25 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,05 g).
smp 242-243°C
MS (+ve APCI) 519 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO d6) 8 0,74 (3H, d); 0,75 (3H, d); 1,88-2,02 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,49 (2H, d); 4,58 (IH, d); 5,37 (IH, d); 6,95 (IH, dt); 7,24-7,36 (3H, m); 7,42 (IH, t); 7,45-7,55 (3H, m); 7,67 (IH, d); 7,89 (IH, d); 7,94 (IH, d).
Eksempel 29
5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyl-l-(2-metoksypropyl)-6-(l-naftalenyImetyl) tieno[24-d]pyrimidiii-2,4-(lH^H)-dion
3-klorperoksybenzosyre (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-hydorksyfenyl) sulfinyl]-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(^
(lH,3H)-dion (eksempel 28,80 mg) i diklormetan (2 ml). Etter 2 timer ble etylacetat (25 ml) tilsatt og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbisulfittoppløsning (10 ml), deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml), og deretter med saltoppløsning (10 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat: isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (24 mg).
smp 209-210°C
MS (+ve APCI) 535 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO d6) 5 0,76 (6H, d); 1,89-2,01 (IH, m); 3,11 (3H, s); 3,52 (2H, d); 5,25 (2H, s), 7,05 (IH, dt); 7,38-7,68 (7H, m); 7,94 (IH, dd); 7,99-8,07 (2H, m).
Eksempel 30
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(3-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dio«
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,63 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis(3-nitrofenyl)disulfid (0,90 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i løpet av 1 time. Mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silsiumdioksyd, eluering med etylacetat: isoheksan (1:1) hvilket ga delvis renset materiale (1,40 g). En porsjon av dette materialet (0,20 g) ble ytterligere renset ved preparativ normalfase-HPLC mde diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra etylacetatisoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg).
smp 144-145°C
MS (+ve APCI) 532 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 8 0,91 (6H, d); 2,12-2,28 (IH, m); 3,31 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,75 (2H, s), 7,36-7,53 (5H, m); 7,56 (IH, dt); 7,82 (IH, d); 7,88 (IH, d); 7,92 (IH, d); 7,95 (lH,t); 8,00(lH,dt).
Eksempel 31
5-[(3-amiQofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
En suspensjon av delvis rensede 3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(3-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 30,1,20 g), jernpulver (0,59 g) og ammoniumklorid (0,56 g) i etanol (5 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. 2 M natriumhydroksydopp-løsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble dekantert fra uoppløselig fast stoff. Det faste stoffet og oppløsning ble i sin tur ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med eter: isoheksan (2:1) fulgt av omkrystallisering fira etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,41 g).
smp 149-150°C
MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>
'H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 2,10-2,23 (IH, m); 3,35 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,63 (2H, s); 4,71 (2H, s); 6,48 (IH, dt); 6,59 (IH, t); 6,64 (IH, dt); 7,06 (IH, t); 7,37-7,50 (4H, m); 7,80-7,92 (3H, m).
Eksempel 32
5-{[3-{(bis-metansulfonyl)amino}fenyl]tioI-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
Metansulfonylklorid (0,028 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyI)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion (60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2x10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med isoheksan:etylacetat-gradienteluering, og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).
smp 216-217°C
MS (+ve APCI) 658 ((M+H)<*>)
■H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 2,10-2,24 (IH, m); 3,29 (3H, s); 3,34 (6H, s); 3,63 (2H, d); 4,72 (2H, s); 7,15-7,18 (2H, m); 7,34-7,51 (6H, m); 7,82 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,95 (IH, d).
Eksempel 33
5-[(3-metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Baftalenyl-metyl)tieno(23-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dioti
Metylklorformiat (0,028 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmet^^^
(60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Ytterligere trietylamin (0,067 ml) og metylklorformiat (0,028 ml) ble tilsatt etter 4 timer og 24 timer. Mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) ble tilsatt og
blandingen ble ekstrahert med eter (2x10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset med preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra ety!acetat:isoheksan til oppnåelse av tittelforbindelsen (15 mg).
smp 167-168°C
MS (+ve APCI) 560 ((M+H)<*>)
'H NMR (CDC13) 8 0,89 (6H, d); 2,11-2,24 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,74 (3H, s); 4,73 (2H, s); 6,52 (IH, s, br); 6,93 (IH, d); 7,17-7,35 (3H, m); 7,35-7,50 (4H, m), 7,80-7,91 (3H, m).
Eksempel 34
5-[(3-acetamidofenyl)tioJ-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-tiaftalenylmetyl)tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH3H)-dion
Eddiksyreanhydrid (0,034 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metyIpropy 1) -6- (1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion (60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ga opparbeidelse og rensing som i eksempel 32 tittelforbindelsen (15 mg).
Smp 173-174°C
MS (+ve APCI) 544 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 2,08-2,24 (IH, m); 2,14 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,73 (2H, s); 6,97 (IH, d); 7,08 (IH, s, br); 7,22 (IH, t); 7,35-7,50 (6H, m); 7,81 (IH, d); 7,86 (IH, d); 7,91 (IH, d).
Eksempel 35
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio)tienot2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (2,6 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (7,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis(4-nitrofenyl)disulfid (0,90 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en silisiumdioksydpute og inndampet under redusert trykk og dette ga råproduktet (1,4 g). En porsjon av dette materialet (0,14 g) ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisering fra etylacetat: isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).
smp 184-185°C
MS (+ve APCI) 532 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCI3) 5 0,91 (6H, d); 2,15-2,28 (IH, m); 3,32 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,73 (2H, s); 7,25 (2H, d); 7,33-7,51 (4H, m); 7,82-8,11 (3H, m); 8,12 (2H, d).
Eksempel 36
5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaleDylmetyl)-tieno[2^-d| pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
En suspensjon av det urene 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 35, 1,26 g),jempulver (0,59 g) og ammoniumklorid (0,56 g) i etanol (5 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Natriumhydroksydoppløsning (10 %, 50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Den resulterende oppløsning ble dekantert fra uoppløselig fast stoff. Det faste stoffet og oppløsning ble i sin tur ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og deretter etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble delvis renset ved kolonnekromatografi over silsiumdioksyd ved eluering med etylacetat:isoheksan (1:1). Noe rent materiale ble omkrystallisert fra isoheksan:etylacetat til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,065 g). Det gjenværende materialet ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan: etanol-gradientoppløsning til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,163 g).
smp 177-178°C
MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCI3) S 0,86 (6H, d); 2,07-2,20 (IH, m); 3,37 (3H, s); 3,59 (2H, d); 3,68 (2H, s, br); 4,74 (2H, s); 6,61 (2H, d); 7,28 (2H, d); 7,34-7,51 (4H, m); 7,81 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,90 (IH, d).
Eksempel 37
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridiii-2-yI)tioJtieno l2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (6,2 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (2,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ved
-78°C under nitrogen. Etter 20 minutter ble 2,2'-ditiobis(5-nitropyridin) (1,97 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time. Mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (200 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (200 ml). Et fast stoff suspendert i de organiske ekstraktene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket i vakuum ved 40°C og dette ga tittelforbindelsen (2,14
g)<.>
smp 200-201°C
MS (+ve APCI) 533 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 6 0,91 (6H, d); 2,15-2,29 (IH, m); 3,30 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,72 (2H, s); 7,28 (IH, d); 7,35-7,51 (4H, m); 7,81 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,93 (IH, d); 8,27 (IH, dd); 9,20 (IH, d).
Eksempel 38
2-{[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d}pyrimidin-5-yl]tio}pyridta-N-oksyd
En oppløsning av litiumdiisopropylamid (1,55 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (0,50 g) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 20 minutter ble 2,2'-ditiobis(pyridin N-oksyd) (0,40 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ble mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:metanol (19:1) og deretter omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen (0,18 g).
Smp 228-229°C
MS (+ve APCI) 504 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO-d6) 8 0,86 (6H, d); 2,03-2,16 (IH, m); 3,15 (3H, s); 3,64 (2H, d), 4,74 (2H, s); 6,86 (IH, dd); 7,17-7,27 (2H, d); 7,34 (IH, td); 7,42-7,53 (3H, m); 7,86 (IH, dd); 7,91 (IH, d); 7,93 (IH, d); 8,36 (IH, dd).
Eksempel 39
5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-mety]propy[)-6-{l-naftalenylmetyl)-tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4(lH^H>dioa
(a) 3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propylmetansulfonat
5-[(3-hydorksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 4) (403 mg) ble oppløst i diklormetan (6 ml). Trietylamin (300fil) ble tilsatt fulgt av metansulfonylklorid (50 ul) og blandingen ble omrørt natten over. Natriumbikarbonat (vandig) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet og dette ga undertittelforbindelsen (0,57 g).
MS (+ve APCI) 547 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCb) 5 0,89 (6H, d); 2,09 (2H, kvint); 2,09-2,24 (IH, m); 3,16 (2H, t); 3,00 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,64 (2H, d); 4,37 (2H, t); 4,77 (2H, s); 7,34 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,51-7,54 (2H, in); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); 7,99-8,02 (IH, m).
(b) (5-[(3-a2idopropyl)tiol-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl)-tieno[2^-d]pyrimidin-2,4(lH3H>dion
3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metytø^
[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propylmetansulfonat (0,57 g) og natriumazid (501 mg) ble suspendert i dimetylformamid (7 ml). Suspensjonen ble sonikert (rensebad) i 3 timer. Vann ble tilsatt og suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og vasket suksesivt med saltoppløsning, vann og saltoppløsning, deretter tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi (isoheksan:etylacetat 4:1 til 3:1) ga en gul olje som ble triturert med cykloheksan til oppnåelse av tittelforbindelsen (118 mg).
smp 94-96'C
MS (+ve APCI) 494 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO-de) 8 0,81 (6H, d); 1,79 (2H, kvin); 1,98-2,10 (IH, m); 3,05 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,46 (2H, t); 3,60 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,41 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,52-7,59 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,95-7,98 (IH, m); 8,06-8,09 (IH, m).
Eksempel 40
5-[(3-aminopropyI)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (6,56 mg), 1,3-propanditiol (100 pl) og trietylamin (400 ul) ble oppløst i en blanding av diklormetan (3 ml) og isopropanol (5 ml). Natriumborhydrid (78 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Oppløsmngsmidlene ble fjernet ved inndampning og deretter ble fortynnet saltsyre tilsatt dråpevis inntil
brusing opphørte. Oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med diklormetan (4 ganger). Ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etanol:diklormetan 5-40:95-60) fulgt av triturering med eter-cykloheksan ga tittelforbindelsen (280 mg).
MS (+ve APCI) 468 ((M+H)<*>)
'H NMR (CDC13) S 0,88 (6H, d), 1,82 (2H, kvint), 2,11-2,22 (IH, m); 2,88 (2H, t); 3,12 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,49-7,52 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,89 (IH, m) og 8,02-8,04 (IH, m).
5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (142 mg) ble oppløst i diklormetan-etanol og 1 M HC1 i eter (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og deretter ble det faste stoffet triturert med etylacetat til oppnåelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltmonohydratet (62 mg).
smp 200-205°C
Elementanalyse: funnet: C 57,42 %; H 6,02 %; N 7,87 %; S 11,90 %
teoretisk for C25H32CIN3O22: C 57,51 %; H, 6,18 %; N 8,05 %; S 12,28 %
MS (+ve APCI) 468 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO d6) 5 0,82 (6H, d); 1,83 (2H, kvint); 1,99-2,12 (IH, m); 2,94 (2H, t); 3,05 (2H, t); 3,26 (3H, s); 3,61 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,40 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,53-7,62 (2H, m); 7,78 (3H, br); 7,89 (IH, d); 7,96-7,99 (IH, m); og 8,06 (IH, d).
Eksempel 41
N-{3-[(l^,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} acetamid
5-[(3-aminopropyl)tio]-3-met^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (51 mg) og trietylamin (100 ul) ble oppløst i diklormetan (2 ml) og acetylklorid (25 ul) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter ble vann tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan, deretter ble de organiske fasene kombinert, tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etanol :diklormetan 1-10:99-90) ga tittelforbindelsen (36 mg).
smp 114-11<T>C
MS (+ve APCI) 510 ((M+H)<*>)
<l>H NMR (DMSO d6) 8 0,81 (6H, d); 1,67 (2H, kvint); 1,78 (3H, s); 1,99-2,11 (1H, m); 2,99 (2H, t); 3,14 (2H, q); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 4,77 (2H, s); 7,41 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,52-7,58 (2H, m); 7,84-7,89 (2H, m); 7,95-7,98 (IH, m); og 8,06-8,09 (IH, m).
Eksempel 42
N-{3-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotienof2^-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-N%N,-dimetylurea
Fremstilt fra 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og dimetylkarbamoylklorid (24,8 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (8 mg).
MS (+ve APCI) 539 ((M+H)<+>)
<*>H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 1,89 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 2,94 (6H, s); 3,12-3,17 (2H, m); 3,40 (3H, s); 3,51 (2H, q); 3,64 (2H, d); 4,78 (2H, s); 5,44 (IH, t); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,53 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); og (8,02-8,05 (IH, m).
Eksempel 43
N-{3-[(l,23>4-tetrahydro-3-metyl-H^ dioksotieno{2r3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-metoksyacetamid
Fremstilt fra5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-I-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyO tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og metoksyacetylklorid (53 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (6 mg).
MS (+ve APCI) 540 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) 8 0,88 (6H, d); 1,90 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 3,07-3,14 (2H, m); 3,41 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,52 (2H, q); 3,63 (2H, d); 3,89 (2H, s); 4,78 (2H, s); 7,02 (IH, t); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,54 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m) og 8,00-8,04 (IH, m).
Eksempel 44
Metyl N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-met<y>l<p>ro<p>yl)-6-(l-naftalen<y>Lmet<y>l>-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat
Fremstilt fra 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og metylklorformiat (34 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (4 mg).
MS (+ve APCI) 526 ((M+H)<+>)
]R NMR (CDCU) 8 0,88 (6H, d); 1,87 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 3,08 (2H, t); 3,39 (2H, q); 3,43 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,66 <3H, s); 4,77 (2H, s); 5,51 (IH, br); 7,34 (IH,
d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,53 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m) og 8,01-8,04 (IH, m). Eksempel 45 N-{3-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5>yl)tio]propyl}metansulfonamid
5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (50 mg) og trietylamin (100 pl) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og deretter avkjølt i is. Metansulfonylklorid (25 pl) ble tilsatt dråpevis og opp-løsningen ble omrørt i 1 time. Vandig ammoniakk (fortynnet) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert, tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etylacetat: isoheksan 20-100:80-0) fulgt av triturering med metanol ga tittelforbindelsen (43 mg).
MS (+ve APCI) 546 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO d*) 8 0,81 (6H, d); 1,76 (2H, kvin); 2,00-2,11 (IH, m); 2,87 (3H, s); 3,00-3,09 (4H, m); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 4,77 (2H, s); 7,03 (IH, t); 7,41 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,52-7,60 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,95-7,98 (IH, m); og 8,07 (IH, d).
Eksempel 46
N-{3-l(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l-Daftalenylmety0-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidm-5-yl)tio]propyl}trifluormetansulfonamid
5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d]-pyrimdin-2,4(lH,3H)-dion (48 mg) og trietylamin (100 pl) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og deretter avkjølt til -78"C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (50 pl) i diklormetan (2 ml) bie tilsatt dråpevis og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter. Ammoniakk i etanol (IM, 0,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert og tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etylacetat:isoheksan 5-40:95-60) ga tittelforbindelsen (23 mg).
MS (+ve APCI) 600 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO d6) 8 0,82 (6H, d), 1,76 (2H, kvint); 2,00-2,11 (IH, m); 3,03 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,27 (2H, t); 3,60 (2H, d); 4,76 (2H, s); 7,39 (IH, d); 7,49 81H, t); 7,54-7,57 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,96 (IH, d); 8,04 (IH, d); 9,36 (IH, s).
Eksempel 47
5-{(3-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propylltio}-3-metyl-l-(2-metyl-propyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d)pyrimidiii-2,4(lH,3H>dion
5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 4,470 mg), trifenylfosfin (290 mg) og ftalimid (162 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (7 ml). En oppløsning av dietylazodikarboksylat (170 pl) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt natten over. Vann og eter ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan to ganger. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (2:1 etenisoheksan) ga et fast stoff som ble triturert i varm tilstand med isoheksan:etylacetat (4:1) og deretter omkrystallisert fra isoheksan:etylacetat (2:1) hvilket ga tittelforbindelsen (12 mg).
MS (+ve APCI) 598 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO «tø 8 0,81 (6H, d); 1,87 (2H, kvint); 1,98-2,10 (IH, m); 3,01 (2H, t); 3,05 (3H, s); 3,57 (2H, d); 3,67 (2H, t); 4,77 (2H, s); 7,38 (IH, d); 7,46 (IH, t); 7,49-7,56 (2H, m); 7,82 (4H, s); 7,85 (IH, d); 7,93-7,96 (IH, m) og 8,06-8,09 (IH, m).
Eksempel 48
N-(2-hydroksyetyl)-N'-(l,23,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2)4-dioksotieno[2,3-dlpyrimidin-5-yl)]urea
Difenylfosforylazid (0,27 ml) ble tilsatt til en oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-moksotieno[2,3-d]pyirmidin-5-karboksylsyre (eksempel 16, trinn a), 400 mg) og trietylamin (0,18 ml) i vannfri toluen (12 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 90°C under nitrogen i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur til oppnåelse av en 0,088 M oppløsning av N-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl] isocyanat. Noe av denne oppløsningen (3 ml) ble behandlet med etanolamin (0,019 ml) og etter 1 time ble 1 M saltsyre (50 ml) tilsatt. Metanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og deretter med mettet natriumkarbonatoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til et volum på ca 30 ml. Etter 16 timer ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (0,058 g).
smp 227-228°C
MS (+ve APCI) 481 ((M+H)<*>)
<l>H NMR (DMSO ds) 8 0,77 (6H, d); 1,97-2,07 (IH, m); 3,19 (2H, q); 3,21 (3H, s); 3,46 (2H, q); 3,51 (2H,d ), 4,43 (2H, s); 4,72 (IH, t); 7,01 (IH, t); 7,45-7,54 (4H, m); 7,86 (IH, dd); 7,92-7,95 (IH, m); 8,01-8,04 (IH, m); 8,26 (IH, s).
Eksempel 49
2-hydroksyetyl [l^,3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiD-5-yl]karbamat
Etylenglykol (1 ml) ble tilsatt til en 0,088 M oppløsning av N-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrim yljisocyanat i toluen (eksempel 48,3 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 90<*>C i 1 time, deretter tilsatt til 1 M saltsyre (50 ml) og ekstrahert med eter (100 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og deretter med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (50 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenisoheksan (3:2), og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (0,023 g).
smp 201-202'C
MS (+ve APCI) 482 ((M+H)<+>)
<!>H NMR (CDC13) 8 0,84 (6H, d), 2,06-1,99 (IH, m), 2,27 (IH, t); 3,38 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,87-3,92 (2H, m); 4,33-4,37 (2H, m); 4,57 (2H, s); 7,42-7,51 (4H, m); 7,80-7,84 (IH, m); 7,86-7,89 (IH, m); 7,93-7,97 (IH, m); 8,16 (IH, s, br).
Eksempel 50
N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N,-[l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yI)]urea
2-(metylamino)etanol (0,026 ml) ble tilsatt til en 0,088 M oppløsning av N-[l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropy pyrimidin-5-yl]isocyanat i toluene (eksempel 48,3 ml). Etter 16 timer ble etylacetat (50 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med 1 M saltsyre (50 ml), vann (50 ml) og deretter mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med eter, deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,061 g).
smp 151-152°C
MS (+ve APCI) 495 ((M+H)<*>)
'H NMR (CDCb) 5 0,84 (6H, d); 2,08-2,21 (IH, m); 3,18 (3H, s); 3,23 (IH, t); 3,37 (3H, s); 3,55-3,60 (4H, m); 3,87 (2H, q); 4,54 (2H, s); 7,43-7,49 (4H, m), 7,79-7,82 (IH, m); 7,85-7,88 (IH, m); 7,95-7,99 (IH, m); 8,37 (IH, s).
Eksempel 51
6-[(l-hydroksy-l-(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidiD-2,4-(lH,3H)-dion
(a) 6-klor-3-metyl-I-(2-metylpropyl)-lH-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
En blanding av 6-klor-3-metyl-lH-pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion (J. Amer. Chem. Soc, 1980,102,5036) (27,85 g), l-iod-2-metylpropan (21,9 ml) og kaliumkarbonat (26,36 g) i vannfritt dimetylformamid (110 ml) ble omrørt ved 90°C under nitrogen i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med vann (800 ml). Saltoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble triturert med eter og de resulterende krystallene ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen (7,38 g). Modervæskene ble inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isoheksan:eter (1:1) hvilket ga ytterligere undertittelforbindelse (6,90 g).
'H NMR (CDCb) 6 0,96 (6H, d); 2,10-2,24 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,90 (2H, d); 5,92 (lH,s).
(b) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioksopyrimidin-2,4(lH3H)-dion
Til en omrørt oppløsning av 6-klor-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion (31,5 g) i etanol (120 ml) ble natriumhydrogensulfidhydrat (11,83 g) tilsatt. Etter 16 timer ble ytterligere natriumhydrogensulfidhydrat (5,92 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Det vandige laget ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (25,44 g).
MS (+ve APCI) 215 ((M+H)<*>)
'H NMR (CDCb) 8 0,94 (6H, d), 2,23-2,38 (IH, m); 3,32 (3H, s); 4,16 (2H, s); 4,30 (2H, d).
(c) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Natriumacetat (38,9 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioksopyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (25,42 g) i vann (1 1). Etter 5 timer ble blandingen filtrert. Vandig kloracetaldehydoppløsning (50 vekt-%, 142 ml) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isoheksan:eter (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (26,78 g) som et fast stoff.
MS (+ve APCI) 239 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDCb) 8 1,00 (6H, d), 2,26-2,42 (IH, m); 3,43 (3H, s); 3,81 (2H, d); 6,84 (IH, d); 7,36 (IH, d).
(d) 6-[(l-hydroksy-l-(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-merylpropyl)tieno-[2,3-dlpyrimidin-2,4-(lH3H>dion
Til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -780C ble litiumdiisopropylamid (IM, 6,3 ml) tilsatt. Etter 5 minutter ble en oppløsning av m-fluorbenzaldehyd i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C. Vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den resterende oljen ble kromatografert (silisiumdioksyd) ved eluering med 1:1 isoheksametylacetat og dette ga tittelforbindelsen (461 mg).
smp 54°C
MS (+ve APCI) 363 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO d6) 8 0,90 (6H, d); 2,17 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,60-3,78 (2H, dm); 5,98 (IH, d), 6,66 (IH, d); 7,03 (IH, s); 7,11 (IH, m); 7,28 (2H, m); 7,41 (IH, m).
Eksempel 52
6-[(3-flurofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidiD-2,4-(lH^H>dion
Til en oppløsning av 6-(l-hydroksy-(3-fluorfenyl)metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 51) (957 mg) i trifluoreddiksyre (7 ml) ble trietylsilan (4 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter helt på 10 % natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Oljen ble renset ved normalfase-HPLC og dette ga tittelforbindelsen (82 mg).
smp 76-8°C
MS (+ve APCI) 347 ((M+H)<4>)
'H NMR (DMSO d6) 8 0,88 (6H, d); 2,16 (IH, m); 3,23 (3H, s); 3,67 (2H, d); 4,16 (2H, s); 7,04-7,18 (4H, m); 7,37 (H, m).
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH-3H)-dion og det passende aldehydet ved å følge fremgangsmåten i eksempel 51:
Følgende forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende alkoholene (ovenfor) ved frem-j gangsmåten i eksempel 52:
Eksempel 81 6-(3-imino-lr3-dihydro-benzo[c]furan-l-yl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
TU en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH)3H)-dion (500 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C ble litiumdiisopropylamid (1 M, 3,1 ml) tilsatt. Etter 5 minutter ble en oppløsning av o-cyanobenzaldehyd i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat, deretter konsentrert i vakuum og renset ved normalfase-HPLC hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg).
Smp 152°C
MS (+ve APCI) 370 (M+H)
Eksempel 82
2-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2t3-dlpyrimidin-6-yl)metyl]benzamid
Fremstilt fra 6-(3-imino-1,3-dihydro-benzo[c]furan-1 -yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion ved å følge fremgangsmåten i eksempel 52.
Smp 183°C
MS (+ve ACPI) 372 (M+H)
<]>H NMR DMSO-d68 0,88 (6H, d); 2,16 (IH, m); 3,32 (3H, s); 3,65 (2H, d); 4,31 (2H, s); 7,03 (IH, s); 7,27-2,49 (5H, m); 7,88 (IH, bs).
Eksempel 83
(±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
(a) (±)6-(l-[dimetyl-(l,l-dimetylety[)silyIoksy]-l-ll-aaftalenyl]metyl)-3-metyl-l-t2-metylpropyl)tieno[2r3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silylktorid (230 mg) og imdazol (130 mg) ble tilsatt til en oppløsning av (±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (500 mg) i dimetylformamid (10 ml). Opp-løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet saltsyre og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med fortynnet saltsyre og én gang med salt- oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med isoheksametylacetat (4:1 til 2:1) ga undertittelproduktet (0,47 g).
MS(APCI) 509((M+H)+)
(b) (±) 6-(l-hydroksy-l-[naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion.
En oppløsning av liuumdiisopropylamid (1,40 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (±)6-(l-[dimetyl-l,l-dimetyletylsilyloksy]-l-[l-naftalenyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2(3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (450 mg) og 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy}propyl 4-metylfenyltiosulfonat (J. Med. Chem. 1995,38,2557,500 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) ved -78*C. Etter 1 time ved -78°C fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet saltsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natrium-hydrogenkaibonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril (3 ml) og hydrofluorsyre (40 % vandig, 0,1 ml) ble tilsatt. Etter 24 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ékstraksjon foretatt i etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat ga tittelforbindelsen (0,012 g).
Smp 100-105°C
MS (APCI)467((M+H-IfcO)<*>)
'H NMR (DMSO de) 8 0,3 (6H, t); 1,58 (2H, kvin); 2,10 81H, m); 2,87 (IH, m); 2,95 (IH, m); 3,24 (3H, s); 3,30 (2H, dt); 3,50 (IH, dd); 3,70 (IH, dd); 4,41 (IH, t); 7,14 (IH,); 7,38 (IH,); 7,49 (IH, t); 7,55-7,65 (2H, m); 7,93 (IH, d); 8,00-8,05 (2H, m).
Eksempel 84
3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(I-naftalenylkarbonyl)tieiio[2,3-d]pyrimidiii-2,4 (lH3H)-dion
1-naftoylklorid (1,25 ml) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt oppslemming av
alumimumklorid (1,1 g) i 1,2-dikloretan (10 ml). En oppløsning av 3-metyI-1 -(2-metyl-propyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (2,0 g) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og fikk deretter avkjøles til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetning av vann (2 ml) og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket tre ganger med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og en gang med saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med toluen:etylacetat (9:1) ga tittelforbindelsen (0,78 g).
Smp~150°C
MS (APCI) 393 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO de) 5 1,00 (6H, d); 2,25 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,80 (2H, d); 7,47 (IH, s); 7,55-7,65 (2H, m); 7,70 (IH, t); 7,85 (IH, d); 8,05 81H, dd); 8,10 (IH, dd); 8,20 (lH,d).
Eksempel 85
(i:)-5-[(-3-hydroksybutyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H>dion
En oppløsning av dimetylsulfoksyd (0,113 ml) i vannfri diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av oksalylklorid (0,093 ml) i vannfri diklormetan (5 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 5 minutter ble en oppløsning av 5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)^ (0,25 g) i vannfri diklormetan (4 ml) tilsatt dråpevis. Etter 10 minutter ble trietylamin (0,372 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Eter (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 2 M saltsyre (10 ml), deretter med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (10 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til -78°C under nitrogen og behandlet med metylmagnesiumklorid (3,0 M oppløsning i tetrahydrofuran, 0,265 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, deretter tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 mt) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en liten silisiumdioksydpute og inndampet. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med etylacetat/isoheksan-gradienteluering fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg).
Smp 162-163°C
MS (+ve APCI) 483 ((M+H)<+>)
'H NMR (CDC13) S 0,88 (6H, d); 1,25 (3H, d); 1,76-1,82 (2H, m); 2,10-2,25 (IH, m), 3,10-3,23 (3H, m); 3,42 (3H, s); 3,57-3,75 (2H, m); 4,14-4,26 (IH, m); 4,77 (2H, ABq), 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,50-7,56 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); 8,02-8,06 (lH,m).
Eksempel 86
6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno |2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
En tetrahydrofuranoppløsning av litiumdiisopropytamid (5,0 ml, 0,72 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-(3-fluorfenyl)metyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 52,0,24 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble ytterligere litiumdiisopropylamidoppløsning (2,5 mi, 0,36 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78°C i ytterligere 3 timer. 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy}propyl 4-metylfenyltiosulfonat (J. Med. Chem. 1995,38,2557,0,286 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) og ekstrahert med eter (50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i acetonitrii (10 ml) og deretter behandlet med 40 % hydrofluorsyre (1 ml). Etter 1 time ble blandingen tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:isoheksan (1:1) fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/ isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (0,058 g).
Smp 99-100°C
MS (+ve APCI) 437 ((M+H)<+>)
<l>H NMR (CDCb) 5 0,96 (6H, d); 1,84 (2H, kvin), 2,19-2,34 (IH, m); 2,76 (IH, t); 3,06 (2H, t); 3,43 (3H, s); 3,74 (2H, d); 3,85 (2H, q); 4,32 (2H, s); 6,90-7,02 (3H, m); 7,25-7,32 (lH,m).
Eksempel 87
5-[(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-daftalenylmetyl)tieno |23-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Jernpulver (0,85 g) og ammoniumklorid (0,81 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 37,2,02 g) i etanol (10 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur.
2 M natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble utsatt for sterk omrøring i 1 time, etylacetat (100 ml) ble tilsatt og tofaseblandingen ble filtrert. Det faste stoffet og det vandige laget ble i sin tur vasket med etylacetat (100 ml). 2 M saltsyre (25 ml) ble tilsatt til det faste stoffet og blandingen ble omrørt i 1 time, deretter tilsatt til natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og dette ga tittelforbindelsen (1,07
g). Modervæskene ble inndampet og renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat, og deretter omkrystallisert fra etylacetat og dette
ga ytterligere tittelforbindelse (0,665 g).
Smp 208-209°C
MS (+ve APCI) 503 ((M+H)<4>)
'H NMR (DMSO de) 8 0,81 (6H, d); 1,97-2,02 (IH, m); 3,15 (3H, s); 3,58 (2H, d); 4,72
<2H, s), 5,26 (2H, s, br); 6,98 (2H, ABq); 7,38 (IH, td); 7,45-7,55 (3H, m); 7,83 (IH, t); 7,85-7,90 (IH, m); 7,93 (IH, d); 8,02 (IH, d).
Eksempel 88
Etyl-l^,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat
(a) Dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat
Fremstilt fira svovel (0,85 g), trietylamin (3,69 ml), etyl 2-okso-4-fenylbutyrat (5,00 ml) og etylcyanoacetat (2,81 ml) i dimetylformamid (15 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b for oppnåelse av undertittelforbindelsen (4,13 g) som en olje.
MS (+ve APCI) 334 ((M+H)<4>)
<l>H NMR (CDCb) 8 1,30 (3H, t); 1,33 (3H, t); 3,94 (2H, s); 4,24 (2H, q); 4,30 (2H, q); 5,88 (2H, s, br); 7,20-7,35 (5H, m).
(b) Dietyl 2-(2-merylpropyl)amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat
Fremstilt fra natriumborhydrid (2,2 g) og dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofen-3>4-dikarboksylat (4,10 g) i 2-metylpropansyre (20 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 trinn b til oppnåelse av undertittelforbindelsen (2,39 g) som en olje.
MS (+ve APCI) 390 ((M+H)<4>)
'H NMR (CDC13) 8 0,94 (6H, d); 1,29 (3H, t); 1,33 (3H, t); 1,84-1,98 (IH, m); 2,95 (2H, t); 3,94 (2H, s); 4,20 (2H, q); 4,30 (2H, q); 7,19-7,35 (5H, m); 7,66 (IH, t, br).
(c) Etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiii-5-karboksylat
Fremstilt fra acetylklorid (0,60 ml), sølvcyanat (1,35 g) og dietyl 2-(2-metylpropyl) amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat (2,38 g) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 trinn c og behandling av resten med natriumetoksyd (1,24 g) og iodmetan (1,14 ml) i etanol (24 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 til oppnåelse av tittelforbindelsen (1,58 g).
MS (+ve APCI) 401 ((M+H)<4>)
'H NMR (CDCI3) 5 0,93 (6H, d); 1,39 (3H, t); 2,17-2,30 (IH, m); 3,39 (3H, s); 3,69 (2H, d); 4,12 (2H, s); 4,44 (2H, q); 7,24-7,36 (5H, m).
Eksempel 89
l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieDo[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid
(a) l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre 1 M natnumhydroksydoppløsning (7,5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenyknetyl-2>4-dioksotieno[2,3-d] pyrimidin-5-karboksylat (1,50 g) i metanol (7,5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml). Etter 16 timer ble ytterligere 1 M natriumhydroksydoppløsning (7,5 ml) tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i ytterligere 8 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen vasket med eter (100 ml). Den vandige fasen ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Uoppløst fast stoff i de organiske ekstraktene ble filtrert og tørket i vakuum ved 50°C til oppnåelse av tittelforbindelsen (1,00 g).
smp 238°C (dekomp)
MS (+ve APCI) 373 ((M+H)<+>)
<]>H NMR (DMSO d6) 8 0,87 (6H,d), 2,05-2,20 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,68 (2H, d); 4,25 (2H, s); 7,24-7,36 (5H, m); 13,92 (IH, s, br).
(b) l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid
Oksalylklorid (0,087 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (0,37 g) og dimetylformamid (0,01 ml) i vannfri diklormetan (20 ml). Etter 1 time ble oppløsningen inndampet. Resten ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (7 ml) og 1 ml av denne oppløsningen ble tilsatt til en omrørt blanding av 40 % vandig dimetylamin-oppløsning (1 ml) og mettet natriumhy(lrogenkarbonatoppløsning (2 ml). Etter 30 minutter ble vann (10 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,025
Smp 144-146<*>0
MS (+ve APCI) 400 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO dé) 8 0,89 (6H, d), 2,08-2,21 (IH, m); 2,64 (3H, s); 2,97 (3H, s); 3,21 (3H, s); 3,59-3,76 (2H, m); 3,97 (2H, ABq); 7,21-7,35 (5H, m).
Eksempel 90
6-[l-hydroksy-(4-oitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion
Fremstilt fra 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel Sl, trinn c) og 4-nitrobenzaldehyd ved å følge fremgangsmåten i eksempel 51, trinn d.
Smp 156°C
■H NMR (DMSO d6) 8 0,89 (6H, d); 2,17 (IH, m); 3,21 (3H, s), 3,61-3,79 (2H, m); 6,14 (IH, d); 6,84 (IH, d); 7,10 (IH, s); 7,73 (2H, d); 8,24 (2H, d).
Eksempel 91
6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2r3-d]pyrimidin-2,4(lH^3H)-dion
Fremstilt fra6-[l-hydroksy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion ved å følge fremgangsmåten i eksempel 52.
Smp 127°C
MS (+ve APCI) 372 ((M+H)<+>)
<*>H NMR (DMOS de) 8 0,88 (6H, d); 2,18 (IH, m); 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d); 4,31 (2H, s); 7,15 (IH, s); 7,59 (2H, d); 8,20 (2H, d).
Eksempel 92
6-(4-anunofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2^-d]pyrin<y>din-2,4-(lH^H)-dioo
Til en oppløsning av 6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]
pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (275 mg) i etanol (15 ml) og vann (1 ml) ble jernpulver (82 mg) og ammoniumklorid (78 mg) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 6 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter inndampet før den ble skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble oppsamlet, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet. Den resulterende oljen ble renset ved normalfase-HPLC (isoheksan: etylacetat 80-0:20-100) og dette ga tittelforbindelsen (20 mg).
smp 104°C
MS (+ve APCI) 344 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO d6) 5 0,87 (6H, d); 2,15 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,66 (2H, d); 3,91 (2H, s); 4,98 (2H, s); 6,51 (2H, d); 6,91 (IH, s); 6,94 (2H, d).
Eksempel 93
4-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiD-6-yl)metyl]fenyl}-butanamid
Til en oppløsning av N-etyl-N'-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimid (37 mg), 1-hydroksybenzotriazol (26 mg) og 4-(3,4-dimetyloksyfenyl)butansyre (36 mg) i diklormetan (6 ml) ble 6-(4-aminofenylmetyl)-3 -metyl- l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (45 mg) i diklormetan (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter vasket med halvmettet natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet og resten ble renset ved normalfase-HPLC (isoheksan:etylacetat 50-0:50-100) og dette ga tittelforbindelsen (19 mg) som et skum.
MS (+ve APCI) 550 ((M+H)<+>)
'H NMR (DMSO d6) 5 0,87 (6H, d); 1,88 (2H, m); 2,01 (IH, m); 2,29 (2H, t); 2,51 (2H, t); 3,32 (3H, s); 3,66 (2H, d); 3,73 (3H, s); 3,75 (3H, s); 4,06 (2H, s); 6,70 (IH, m); 6,72 (IH, m); 6,84 (IH, m); 7,03 (IH, s); 7,19 (2H, d); 7,53 (2H, d); 9,85 (IH, s).
Eksempel 94
3-acetamido-N-(4-[l,2r3?4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno-[2r3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid
Fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 93 fra 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion og 3-acetamido-benzosyre.
Smp230°C
MS (+ve APCI) 505 ((M+H)<*>)
'H NMR (DMSO de) 6 0,88 (6H, s); 2,19 (IH, m); 3,23 (3H,s ); 3,32 (3H, s); 3,67 (2H, d); 4,10 (2H, s), 7,06 (IH, s); 7,23 (2H, d); 7,43 (IH, t); 7,59 (IH, d); 7,71 (2H, d); 7,81 (IH, d); 8,06 (IH, s); 10,13 (IH, s); 10,24 (IH, s).
Eksempel 95
Inhibering av human blandet lymfocytt-reaksjon (MLR)
MLR-testen ble utført i 96-brønners flatbunnede mikrotiterplater. Forbindelser ble fremstilt som 10 mM forrådsoppløsning i dimetylsulfoksyd. En 50-gangers fortynning av denne ble fremstilt i RPMI. Seriefortynninger ble fremstilt fra denne oppløsningen. 10 pl av den 50-gangers fortynnede forrådsoppløsningen, eller fortynninger derav, ble tilsatt til brønnen for oppnåelse av konsentrasjoner i analysen som startet ved 9,5 pm og nedover fra dette. I hver brønn ble det anbragt 1,5 x IO<5>celler fra hver av to responderende donorer i et sluttvolum på 0,2 ml RPMI 1640-medium supplert med 10 % humanserum, 2 mM L-glutamin og penicillin/streptomycin. Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære ved 5 % karbondioksyd i 120 timer.<3>H-thymidin (0,5 uCi) ble tilsatt for de siste 6 timene av inkubasjonen. Radioaktivitetsnivået inkorporert av cellene ble deretter bestemt, og dette er et mål for T-celleproliferasjon.
Det ble funnet at tittelforbindelsene i eksemplene 1-94 utviste en IA5overdi på mindre enn 1 x IO"<6>M i testen ovenfor.
Claims (19)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I):
hvor:
R er-C(0)Ar\ -CØ^XR^Ar1 eller Ar<2>;
Ar1 er naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fira Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra C1-4alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2, -NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC(0)R<64>, C02R7 eller-C(0)NR<8>R<8a>;
R<4>representerer H eller Ci^alkyl;
R<5>representerer H eller OH;
hver R<6>representerer uavhengig H eller CMalkyl;
R<6a>representerer H, CMalkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eller pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert ved én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, CMalkoksy, Ct^alkylkarbonylamino, halogen eller trifluormetyl;
R<7>representerer H eller Ci^alkyl;
R8 ogR8<*>representerer hver uavhengig H, CMalkyl, fenyl eller pyridyl;
Ar<2>er acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CMalkyl, CMalkoksy, halogen eller trifluormetyl;
R<1>og R<2>er uavhengig H, Ci^alkyl, C^alkenyl, CH2C3.5 cykloalkyl eller C3.6 cykloalkyl;
R<3>representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3>;
X representerer S(0)n, C(O)NR<t0>, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller S02NR<10>;
n er 0,1 eller 2;
R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra CN, C02H, Ci-5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, S02NH2eller C(0)NR<n>R<12>, eller R<9>representerer C2-6alkyl eller C3-6alkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CN, C02H, Q-salkoksy, C1.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NR<n>R<12>, NR<l3>R<14>, NHC(0)R,<s>eller NHS02R<16>hvor R<1>1,R12,R13og Ru hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl,
R<15>representerer Cm alkyl, Cm alkoksy, di (Cm alkyl)amino, eller alkoksyalkyien inneholdende opptil 6 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl eller trifluormetyl; eller, i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller S02NR<10>, kan R<9>ogR1<0>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 4- til 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere OH-grupper; R<10>representerer H, Cm alkyl eller er bundet til R<9>som definert ovenfor; og Ar<3>er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, N02, NH2, NHS02CF3, Cm alkoky, Ws-Cm alkansulfonylamino, CMalkylkarbonylamino eller CMalkoksykarbonylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.;2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar<1>er naftyl, kinolyl eller benzofuranyl, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, cyano, fenoksy eller-NHC(0)R<6a>.;3.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<4>representerer H, metyl eller etyl.;4.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat Ar<2>er indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller hydroksy-substituert indanyl.;5.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat R1 og R2 uavhengig er H, Cm alkyl, C3-4alkenyl eller C3-6cykloalkyl.;6.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med CO2H eller C(0)NR<n>R<12>, eller en C2-4alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra OH, C02H, C|.5alkoksykarbonyl, azid, ftalimido,NR<13>R<U>, NHC(0)R<15>eller NHS02R<16>; eller R<9>og R<10>danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med OH-gruppe.;7.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<10>representerer H, metyl, eller er bundet til R<9>som definert i krav 1.;8.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R11, R12, R11 og R14 representerer hydrogen.;9.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<15>representerer metyl, metoksy, dimetylamino eller metoksymetylen.;10.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<16>representerer metyl eller trifluormetyl.;11.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat Ar3 er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fira OH, N02>NH2, metoksy, bis-metansulfonylamino, metylkarbonylamino eller metoksykarbonyl-amino.;12.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra: 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrim 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-mety^^ 2,4(lH,3H)-dion,;1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftelenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naf^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,;5- [(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,
metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2^ dioksotieno[2f3-d]pyrimidin-5-yl)tio3butanoat,;4- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^ [2,3-d]pyirmidin-5-yl)tio)butansyre,
metyl 4-[(l )2,3)4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -natfalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2>3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat>
metyl 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoat, 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metytø^ [2,3-d]pyirmidin-5-yl)sulfonyl]butansyre,;6-benz<y>l-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l -(1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l -hydroksy-1 -fenyl)metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2; 3-d]pyrimidin-2,4(lH3H)-dion,
(±) 5-[(2-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid, . (3R)-1-{[ 1 ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metyIpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}pyrrolidin-3;1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyI)-2,4-dioksotieno [2,3 -d]pyrimidin-5-yl]karbonyl} piperidin-4-og lignende, (3R)-1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyI)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}piperidin-3-ol, l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydix>ksyetyl>3,N-dimetyl-l-(2-metylprøpyl)-6-(l-naftal^^ mety])-2,4-dioksotieno[2)3-d]pyrimidin-5-karboksamid,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3 -d]pyrimidin-S-yl]karboksamido} eddiksyre,
3-{[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^ PjS-dlpyrimidin^-yllkarboksamidoJpropansyre,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-tioksotieno [2f3-d]pyrimidin-5-yl]karboksamido}acetamid);1 - {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2)3-d]pyirmidin-5-yl]karbonyl}pyrroIidin,;1 ^jS^-tetrahydro-N^-hydroksyetyO-S-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2f4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonamid, 5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)tio]-3-mety^^ pyrimidm-2,4-( 1 H,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)sulmiyl]-3-met^^^ [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyll-(2-m [2,3-d]pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,;3- metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-n^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion, 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,;5- {[3- {[bis-metansulfonyl)amino} fenyl]tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyl-metyl)tieno[2>3-d]pyrimidin-2,4-(lHf3H)-dion,;5 -[(3 -metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl-metyl)tieno[2}3-d]pyrimidin-2,4-(lHf3H)-dion, 5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naitalenylmetyl)tieno[2)^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenymietyl)-5-[(4-nitrofenyl)ito]tieno[ pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metyl^^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion, 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naitalenylmetyl)-5-[(5-mtit)pyridin-2-yl)tio]tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl]tio}pyridin N-oksyd, 5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyI)tioeno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
5-[(3-aminopropyl)tio)-3-metyl-l-(2-me^ pyrimidin-2)4(lH,3H)-dion, N- f>[(l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl)acetamid, N- {3-[(l ,2,3(4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)do]propyl}-N\N'-dimetylurea, N-{3-[(l,2,3,44etrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-natfalenylm dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} -metoksyacetamid,
Metyl N- {3-[(l ,2,3,4-teti^ydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ dioksotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} metansulfonamid, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)ito]propyl}trifluormetansulfonamid,;5- {[3-(l ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propyl]tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-;6- (l-naftalenylmetyl)tieno[2>3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, N-(2-hydroksyetyl)-N'-[l ,23,4^ metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea, 2-hydroksyetyl[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyirmidin-5-yl]karbamat, N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N*-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-naftalenylmetyO^^-dioksotienop^-dlpyrimidin-S-ylMurea, 6-[(l -hydroksy-1 -(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,
6-[(3-fluorfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2 dion,
6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-bromfenyl))metyl] -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-diott, 6-[(l-hydorlcsy-l-{2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-[(l-hydroksy-l-(3-cyanofenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l -hydroksy-1 -(3-trifluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[( 1 -hydroksy-1 -(3 -fenyIoksyfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[(l-hydroksy-1-(1-naftato^ pyrimidin-2>4(lH,3H)-dion> 6-[(l-hydrolcsy-l-(6-kmolinyl))mety^^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l-hydorksy-l-(4-kinolinyl))mety^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, (±)6-[l-(benzo[b]mran-2-yl)-l-hydrolcsymetyl]-3-metyl-l-(2-m^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-[(l-hydorksy-1-(2-klor-6-lfuorfeny0 pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
6-[( 1 -hydroksy-1 -fenyl)etyl}-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di<m>
6-[( 1 -hydroksy-1 -(4-tirfluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,
(±) 6-(2,3-dihydro-l-hydroksy- lH-indenyl)-3-mety-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,
6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-kinolinyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(l-hydroksy-l-[3-kinolinyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(2-bromfenylmetyl)-3-metyl-1-(2-m^ dion, 6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2)3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(3-cyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4XlH,3H)-dion,
6-(3-triifuormetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim 2,4(lH,3H)-dion, 6-(3-fenyloksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyipropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinol^ 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6-kinolinylme1yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2)4(lH,3H)-dio 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(2-kinolm^^ trifluoreddiksyresalt, 6-(2-benzo[b]ftu^ylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2>3-d]pyrimidin^2,4(1 H,3H)-dion,
6-(2-klor-6-fluorfenylmetyl)-3-metyI-l-(2-metyIpropyl)tieno[^ 2,4(lH,3H)-dion, 6-(l-fenyletyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrm 6-(4-trifluormetylfenylmetyl)-3-m 2,4(lH,3H)-dion, (±)6-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-m 2,4(1 H,3H)-dion, 6-(3-imino-l,3-dihydro-benzo[c]fu^^ d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,
2- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyri yl)metyl]benzamid, (±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-5-([3^ metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
3- metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidin^ H,3H)-dion, (±)-5-[(3-hydroksybutyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion, 6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylprop d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
5- [(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d3 pyrimidin-5-karboksylat, 1,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-karboksamid,
6- [ 1 -hydroksy-(4~nitrofeiiyl)metyl]-3-inetyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion, 6-(4-mtrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] dion, 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim dion,
4- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl4-(2-metylpropy dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl} -butanamid, og 3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-tetrahydtt)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-^ pyrimidin-6-yl)metyl] fenyl)benzamid.
13.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO eller SO2, ved oksydasjon av en forbindelse av formel (I) hvor X er S(0)nog n er 0 eller 1; eller (b) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er S, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R2 er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (III), R<l7->S-S-R<17>, hvor gruppeneR17begge representererR<9>eller Ar<3>som definert i krav 1, eller med en forbindelse av generell formel (IV), L-S-R<17>, hvor L representerer en avspaltningsgruppe og R<17>er som definert ovenfor; eller (c) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<3>representerer H, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R<1>8 ogR1<9>hver representerer en alkyl- eller arylgruppe og R og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (VI), R2NH2, hvor R<2>er som definert i krav 1; eller (d) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)NR,<c>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel:
hvor R<9>ogR1<0>er som definert i krav 1; eller (e) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)NR10 ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIII) som definert ovenfor; eller (f) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)0, ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (X), R<9>OH, hvor R<9>er som definert i krav 1; eller (g) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO2NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvor L' representerer en avspaltningsgruppe og R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIII) som definert ovenfor; eller (h) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)0, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:
hvorR3' representerer C02R<9>eller CC^Ar3 og R, R<1>,R18og R<19>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (VI) som definert ovenfor;
og eventuelt etter (a), (b), (c), (d), (e), (0, (g), (h) eller (i) omdannelse av den oppnådde forbindelse av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
14.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, i forening med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
15.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 14,karakterisert vedblanding av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
16.
Forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisertved at den er beregnet for bruk i terapi.
17.
Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.
18.
Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, til fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.
19.
Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, til fremstilling av et medikament for behandling av, eller redusering av risikoen for, en reversibel obstruktiv luftveissykdom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702001A SE9702001D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Novel compounds |
PCT/SE1998/000935 WO1998054190A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Novel compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995810D0 NO995810D0 (no) | 1999-11-26 |
NO995810L NO995810L (no) | 2000-01-27 |
NO323752B1 true NO323752B1 (no) | 2007-07-02 |
Family
ID=20407123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995810A NO323752B1 (no) | 1997-05-28 | 1999-11-26 | Nye tieno(2,3-d)pyrimidindioner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som inneholder slike, samt anvendelse derav i terapi. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6180635B1 (no) |
EP (1) | EP0991653B1 (no) |
JP (1) | JP2002500666A (no) |
KR (1) | KR100561988B1 (no) |
CN (1) | CN1122037C (no) |
AT (1) | ATE226205T1 (no) |
AU (1) | AU723708B2 (no) |
BR (1) | BR9809481A (no) |
CA (1) | CA2289509C (no) |
CZ (1) | CZ297536B6 (no) |
DE (1) | DE69808765T2 (no) |
DK (1) | DK0991653T3 (no) |
EE (1) | EE04018B1 (no) |
ES (1) | ES2184270T3 (no) |
HU (1) | HU226627B1 (no) |
ID (1) | ID28432A (no) |
IL (2) | IL132763A0 (no) |
IS (1) | IS1983B (no) |
NO (1) | NO323752B1 (no) |
NZ (1) | NZ500853A (no) |
PL (1) | PL199567B1 (no) |
PT (1) | PT991653E (no) |
RU (1) | RU2225410C2 (no) |
SE (1) | SE9702001D0 (no) |
SK (1) | SK283589B6 (no) |
TR (1) | TR199902904T2 (no) |
UA (1) | UA61111C2 (no) |
WO (1) | WO1998054190A1 (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9801399D0 (sv) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | Astra Pharma Prod | Method and apparatus for filling containers |
GB9819382D0 (en) | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds I |
GB9819384D0 (en) | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
GB2361917A (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones |
EP1280806B1 (en) * | 2000-05-04 | 2004-08-04 | AstraZeneca AB | THIENO 2,3-d]PYRIMIDINEDIONES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
GB2363377B (en) * | 2000-06-14 | 2004-06-09 | Astrazeneca Ab | Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones and therapeutic uses thereof |
JP2004518732A (ja) * | 2001-02-14 | 2004-06-24 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのチエノ’2,3−dピリミジンジオン誘導体 |
GB0117583D0 (en) | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0118479D0 (en) * | 2001-07-28 | 2001-09-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RU2374236C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2009-11-27 | Ново Нордиск А/С | Амидные производные в качестве активаторов gk |
BR0312023A (pt) * | 2002-06-27 | 2005-03-22 | Novo Nordisk As | Composto, composto ativador da glicose cinase, método para evitar a hipoglicemia, uso de um composto, e, composição farmacêutica |
US6890923B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-05-10 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0300120D0 (sv) | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0300119D0 (sv) * | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0300117D0 (sv) * | 2003-01-17 | 2003-01-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
CA2512136A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Astrazeneca Ab | Thienopyridazinones and their use in modulation of autoimmune disease |
MXPA06007667A (es) * | 2004-01-06 | 2006-09-01 | Novo Nordisk As | Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa. |
BRPI0613591A2 (pt) * | 2005-07-08 | 2011-01-18 | Novo Nordisk As | ativadores de dicicloalquil uréia glicocinase |
EP1904438B1 (en) * | 2005-07-08 | 2012-02-29 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators |
US7884210B2 (en) | 2005-07-14 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Ureido-thiazole glucokinase activators |
CA2644996A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
US7776868B2 (en) * | 2006-12-01 | 2010-08-17 | Gilead Palo Alto, Inc. | Substituted bicyclic and tricyclic thieno[2,3-d]pyrimidines as A2A adenosine receptor antagonists |
WO2008084043A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
CA2675111C (en) * | 2007-01-11 | 2016-04-05 | Novo Nordisk A\S | Urea glucokinase activators |
EP2008656A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bergen Teknologioverforing AS | Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia |
US20120178766A1 (en) * | 2009-03-23 | 2012-07-12 | Sachin Sundarlal Chaudhari | Furopyrimidinedione derivatives as trpai modulators |
AU2012335088B2 (en) * | 2011-11-11 | 2017-08-24 | Gilead Apollo, Llc | ACC inhibitors and uses thereof |
JP6268093B2 (ja) * | 2012-09-14 | 2018-01-24 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
KR20160065957A (ko) | 2013-10-07 | 2016-06-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 시클릭 티에노우라실-카르복스아미드 및 그의 용도 |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
AR106472A1 (es) | 2015-10-26 | 2018-01-17 | Gilead Apollo Llc | Inhibidores de acc y usos de los mismos |
KR20180086191A (ko) | 2015-11-25 | 2018-07-30 | 길리어드 아폴로, 엘엘씨 | 2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 함유하는 살진균 조성물 |
JP2018536661A (ja) | 2015-11-25 | 2018-12-13 | ギリアド アポロ, エルエルシー | トリアゾールacc阻害剤およびその使用 |
JP2019502660A (ja) | 2015-11-25 | 2019-01-31 | ギリアド アポロ, エルエルシー | ピラゾールacc阻害剤およびその使用 |
CN108290902B (zh) | 2015-11-25 | 2021-08-31 | 吉利德阿波罗公司 | 酯类acc抑制剂及其用途 |
SG11201807077RA (en) | 2016-03-02 | 2018-09-27 | Gilead Apollo Llc | Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
EP3515919A1 (de) * | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Bayer Aktiengesellschaft | N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung |
PT4122464T (pt) | 2017-03-28 | 2024-06-27 | Gilead Sciences Inc | Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças do fígado |
CA3093025A1 (en) | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Vtv Therapeutics Llc | Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989002432A1 (en) * | 1987-09-16 | 1989-03-23 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Thienopyrimidine derivatives |
TW276256B (no) * | 1993-08-26 | 1996-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
FR2750862B1 (fr) * | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
-
1997
- 1997-05-28 SE SE9702001A patent/SE9702001D0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-18 KR KR1019997011086A patent/KR100561988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 AT AT98924705T patent/ATE226205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 NZ NZ500853A patent/NZ500853A/en unknown
- 1998-05-18 EE EEP199900539A patent/EE04018B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DE DE69808765T patent/DE69808765T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 DK DK98924705T patent/DK0991653T3/da active
- 1998-05-18 EP EP98924705A patent/EP0991653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 UA UA99127140A patent/UA61111C2/uk unknown
- 1998-05-18 TR TR1999/02904T patent/TR199902904T2/xx unknown
- 1998-05-18 HU HU0003355A patent/HU226627B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 RU RU99128111/04A patent/RU2225410C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 JP JP50056599A patent/JP2002500666A/ja not_active Ceased
- 1998-05-18 AU AU76808/98A patent/AU723708B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 WO PCT/SE1998/000935 patent/WO1998054190A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 CA CA002289509A patent/CA2289509C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 ES ES98924705T patent/ES2184270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 ID IDW991450A patent/ID28432A/id unknown
- 1998-05-18 PL PL337126A patent/PL199567B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 CZ CZ0420199A patent/CZ297536B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 US US09/117,426 patent/US6180635B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 CN CN98807378A patent/CN1122037C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 PT PT98924705T patent/PT991653E/pt unknown
- 1998-05-18 SK SK1513-99A patent/SK283589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 IL IL13276398A patent/IL132763A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-18 BR BR9809481-5A patent/BR9809481A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-04 IL IL132763A patent/IL132763A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 IS IS5264A patent/IS1983B/is unknown
- 1999-11-26 NO NO19995810A patent/NO323752B1/no unknown
-
2000
- 2000-10-23 US US09/693,896 patent/US6342502B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO323752B1 (no) | Nye tieno(2,3-d)pyrimidindioner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som inneholder slike, samt anvendelse derav i terapi. | |
RU2685234C1 (ru) | Конденсированные бициклические гетероароматические производные в качестве модуляторов активности tnf | |
AU2006330924B2 (en) | Anti-viral compounds | |
CA2782720A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
JP2002517396A (ja) | 細胞接着阻害抗炎症性化合物 | |
MXPA02003841A (es) | Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino substituidos como inhibidores de proteina p38. | |
AU763758B2 (en) | Novel compounds | |
JP2003523335A (ja) | Ldl−pla2阻害剤としてのピリミジン−4−オン誘導体 | |
CZ20023199A3 (cs) | Modulátory receptoru adenosinu | |
NO333586B1 (no) | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav | |
AU5580998A (en) | Pyrrolo(3,4-(D)pyrimidinone derivatives and their use as medicaments | |
KR20000005388A (ko) | 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도 | |
US6984644B2 (en) | Treatment of skin disorders using thieno[2,3-D]pyrimidinediones | |
US6469014B1 (en) | Thieno[2,3-d] pyrimidinediones, their preparation and use in therapy | |
CA2207100C (en) | Pyrimidine derivatives | |
MXPA99010911A (en) | Novel compounds | |
MX2011003961A (es) | Tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas con fenilo y heteroarilo y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a. | |
MX2015006689A (es) | Carboxamidas especificas como moduladores de kcnq2/3. | |
MX2011003966A (es) | Tieno[2,3-d]pirimidina sustituida con heteroarilo y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a. | |
OA16730A (en) | Thieno [2,3 -D] Pyrimidine derivatives and their use to treat Arrhythmia. |