NO323752B1

NO323752B1 - Nye tieno(2,3-d)pyrimidindioner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som inneholder slike, samt anvendelse derav i terapi.

Info

Publication number: NO323752B1
Application number: NO19995810A
Authority: NO
Inventors: Matthew Perry; Phillip Thorne; Martin Cooper; David Ranulft Cheshire; David Donald; Mark Furber; Andrew Cooke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1999-11-26
Publication date: 2007-07-02
Also published as: HU226627B1; IL132763A0; PT991653E; AU7680898A; CN1264382A; CA2289509C; ATE226205T1; EP0991653A1; BR9809481A; KR100561988B1; IS1983B; HUP0003355A3; CZ420199A3; HUP0003355A2; WO1998054190A1; DE69808765D1; PL337126A1; ID28432A; SK151399A3; UA61111C2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk nyttige forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter til bruk i terapi.

T-celler spiller en viktig rolle i immunresponsen, men ved autoimmunsykdom aktiveres T-celler mot spesielle vev, f. eks forårsakes inflammasjon forbundet med reumatoid artritt. Interlaukin-2 (IL-2) er en vesentlig autokrin vekstfaktor for T-celler og således er inhibering av IL-2-transkripsjon nyttig i moduleringen av immunsykdom. Dannelse av et transkripsjonskompleks av den nukleære proteinfaktoren til aktiverte T-celler-1 (NFAT-1) på IL-2-promotoren er vesentlig for IL-2-transkripsjon. NFAT-1-formidlet transkripsjon har derfor blitt foreslått som hensiktsmessig molekylært mål for immun-modulasjon, Y. Baine et al, J. Immunol. 1995,154,3667-3677.

W.F. Michne et al, beskriver i J. Med. Chem. (1995) 38,2557-2569 et antall kinasolin-2,4-dioner og pyrrolo[3,4-d]pyirdimin-2,4-dioner som inhiberer transkripsjon regulert av DNA-området som er bundet av NFAT-1 -proteinet.

JP-A-01213284 (Chem. Abstracts 112(15) (1990) s. 772, nr. 139045t) beskriver visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-diondeiivater med antihistamin- og antiserotoninaktivitet som er nyttige ved behandling av allergier og astma. Derivatene har en alkylgruppe som er substituert med et piperidin på pierazingruppen i 3-posisjon.

I Arch. Pharm. (Weinheim) 328,231-234 (1995), Gutschow m.fl. rapporteres synetsen av visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivater med en 3-merkaptoalkylgruppe.

EP-0640606 beskriver visse tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivater med endotel-antagonistaktivitet som er nyttige ved behandling av nyresvikt, myokard-infarkt etc. Derivatene har en karboksygruppe i 3-posisjon.

I foreliggende sammenheng har det nå blitt runnet nye tieno[2,3-d]pyrimidindioner som utviser farmakologisk aktivitet, spesielt immunsuppresiv aktivitet.

Ifølge et første aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en forbindelse kjennetegnet ved at den har formel (I):

hvor:

R er-C(0)Ar\ -C(R<4>)(R<s>)Ar<l>eller Ar<2>; Ar<1>er naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2, -NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC(0)R<6>', C02R<7>eller-C(0)NR<8>R<8*>;

R<4>representerer H eller Ct^alkyl;

R<5>representerer H eller OH;

hver R<6>representerer uavhengig H eller CMalkyl;

R6a representerer H, Ci^alkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eller pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert ved én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, CMalkoksy, CMalkylkarbonylamino, halogen eller trifluormetyl;

R<7>representerer H eller Ci ^alkyl;

R<8>og R<8*>representerer hver uavhengig H, CMalkyl, fenyl eller pyridyl;

Ar<2>er acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CMalkyl, CMalkoksy, halogen eller trifluormetyl;

R<1>og R<2>er uavhengig H, d^alkyl, C3-6alkenyl, CH2C3-5cykloalkyl eller C3-6cykloalkyl;

R<3>representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3>;

X representerer S(0)„, C(0)NR<l>°, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller SC^NR<10>;

n er 0,1 eller 2;

R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra CN, C02H, C].salkoksykarbonyI, 5-tetrazolyl, S02NH2 eller C(0)NRl,R12, eller R<9>representerer C2-6alkyl eller Ci-ealkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CN, C02H, CMalkoksy, Ci.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NR<M>R12,NR13R<14>, NHC(0)R15 eller NHS02R16 hvor R11, R12, R,J og R14 hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl,

R<15>representerer Cm alkyl, Cm alkoksy, cu(Cm alkyl)amino, eller alkoksyalkylen inneholdende opptil 6 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl eller trifluormetyl; eller, i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller SO2NR<10>, kan R<9>ogR1<0>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 4- til 7-leddet

heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere OH-grupper; R<10>representerer H, Ci.6alkyl eller er bundet til R<9>som definert ovenfor; og

Ar<3>er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, N02, NH2, NHS02CF3, CM alkoky, Ws-Cm alkansulfonylamino, CMalkylkarbonylamino eller CMalkoksykarbonylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

I foreliggende sammenheng kan, hvis ikke annet er angitt, en alkyl- eller alkenylgruppe eller en alkyl- eller alkenylgruppedel i en substituentgruppe være lineær eller forgrenet. Når en substituent i en alkylengruppe er OH, ftalimido,NR13R<14>eller NHC(0)R<15>så er substituenten ikke festet til et umettet karbonatom. Alkylgruppedelene i en di(CM&lkyl) aminogruppe kan være like eller forskjellige.

Gruppen R er-C(0)Ar<l>, -C(R<*>)(R<5>)Ar<1>eller Ar<2>.

Gruppen R<4>representerer H eller Cm alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, og gruppen R<5>reprsenterer H eller OH.

Ar<1>er fortrinnsvis naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom), trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2,

-NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC^R<6*>, C02R<7>eller-C(0)NR<8>R<8*>.

Mest foretrukket er Ar<1>naftyl, kinolyl eller benzofuranyl, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, cyano, fenoksy eller -NHCfOJR<6*>.

Gruppen Ar<2>er fortrinnsvis acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl. Spesielt foretrukket er indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller hydroksysubstituerte indanyl-grupper.

R<6*>er fortrinnsvis H, Cm, fortrinnsvis Cm, alkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eler pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra Cm alkyl (f.eks metyl eller etyl), Cm alkoksy (f.eks metoksy eller etoksy), Cm alkylkarbonylamino (f.eks metyl- eller etylkarbonylamino), halogen (f.eks fluor, klor eller brom) eller trifluormetyl.

Mest foretrukket representerer R<6a>en fenyl- eller fenylCMalkylgruppe substituert i den aromatiske ringen med 1 eller 2 substituenter valgt fra metoksy og metylkarbonylamino.

R<1>og R<2>er fortrinnsvis uavhengig H, Cm alkyl, C3-4alkenyl eller C3-6cykloalkyl.

Det er foretrukket at R<1>er C3.4alkyl eller C4alkenyl, spesielt 1-metyletyl, 2-metylpropyl eller 2-metylpropenyl.

Det er foretrukket at R<2>er H eller, spesielt metyl.

R3 representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3.>

X representerer S(0)„ hvor n er 0,1 eller 2, C(0)NR<l>°, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller S02NR<l>°.

R<9>representerer fortrinnsvis en metyl gruppe eventuelt substituert med CN, C02H, Cj.salkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, S02NH2eller C(0)NR<n>R<12>, eller R<9>representerer fortrinnsvis C2-6alkyl eller C34 alkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, CN, C02H, C1.5alkoksy, C1.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NRnRlz, NR,3R14, NHC(0)R15eller NHS02R<16>hvor R1 \R<12>,R13ogR<14>hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, R<15>representerer Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, Cm alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy, di(C].4alkyl)amino, spesielt dimetylamino eller dietylamino, eller alkoksyalkylen inneholdende fra 2 til 4 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl, spesielt metyl eller etyl, eller trifluormetyl; eller i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller SO2NR<10>, så kanR<9>og R<10>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 OH-grupper.

Mer foretrukket representerer R<9>en metylgruppe eventuelt substituert med CO2H eller C(0)NR<n>R<12>, eller en C2.4alkylgruppe (f.eks etyl, propyl eller butyl) som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, CO2H, Ci .5 alkoksykarbonyl (feks metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl), azid, ftalimido, NR<13>R14, NH(CO)R<15>eller NHS02R<16>; ellerR9ogR1<0>danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med en OH-gruppe.

R<10>representerer fortrinnsvis H, Ci.2alkyl, spesielt metyl, eller er bundet til R<9>som definert ovenfor.

Mest foretrukket representerer hver av R<11>, R<12>, R<13>og Ru hydrogen.

Mest foretrukket representerer R<15>metyl, metoksy, dimetylamino eller metoksymetylen.

Mest foretrukket representerer R<16>metyl eller trifluormetyl.

Ar<3>er fortrinnsvis fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med fra 1 til 4, spesielt 1 eller 2, substituenter valgt fra OH, NO2, NH2, NHSO2CF3, Cm alkoksy (spesielt metoksy eller etoksy),

bis-Ci-4alkansulfonylamino (spesielt bis-Ci^alkansulfonylamino), CMalkylkarbonylamino (spesielt Ci^alkylkarbonylamino) eller CMalkoksykarbonylamino (spesielt Ci.2alkoksykarbonylamino).

Gruppen Ar<3>er meget foretrukket fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra OH, NO2, NH2, metoksy, bis-metansulfonylamino, metylkarbonylamino eller metoksykarbonytamino.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter: 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion, 1- (2-metylpropyl)-6-(l-naftaleny^ 3- metyl-l-(2-metylp»pyl)-6-(l-nafa^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

5- [(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyM-(2-me^^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyM^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat,

4- [(l ^.S^-tetrahydro-S-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl)tio)butansyre(

metyl 4-[(l,2)3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat,

metyl 4-[(l,2,3,4-tefrahydro-3-metyl-l-(2-m^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoat,

4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl)sulfonyl]butansyre,

6-benzyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl^ 3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmety^ 6-[(l-hydroksy-l-fenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyriimdm-2,4(lH3H)-dion,

(±) 5-[(2-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyI)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2(4(lH,3H)-dion,

1,2f3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l - nan^lenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidm-5-karboksamid, (3R)-1 - {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}pyrroIidin-3-ol, 1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-yl]karbonyl}piperidm-4'Og lignende,

(3R)-1- {[1 ,2,3,4-tetrahya^o-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}piperidin-3-ol,

l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydro^ metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karbdksamid,

2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d3pyrimidin-5-yl]karboksamido}eddiksyre,

3- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno P.S-dlpyrimidin^-ylJkarboksamidoJpropansyre,

2- (tl,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-tioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-yl]karboksamido}acetamid,

1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftal^^

[2,3-d]pyirmimn-5-yl]karbonyl}pyirolidiii)

l,2,3,4-tetrahydro-N-{2-hydroksyetyl)-3-me metyl)-2t4-dioksotieno[2,3-d]pyiimidin-S-sulfonamid,

5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-natfalenylm pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,

5-[(3-hydroksyfenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,

5-[(3-hy<koksyfenyl)sulfinyl]-3-mety^^

[2,3-d]pyrimicun-2,4-(l H,3H)-dion,

5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyl 1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno [2,3-d3pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl^^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,

5-[(3-aminofenyl)uo]-3-metyl-l-(2-me^ pyrimidin-2,4-( lH,3H)-dion,

5" {P-{(bis-metansulfonyl)amino} fenyl] tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,

5-[(3-metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-aretyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2>4-(lH>3H>dion)

5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metytø^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyta^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,

5-[(4-aminofenyI)tio]0-metyl-l-(2-metyfø pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,

3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyhnetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion,

2- {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl]tio}pyridin N-oksyd,

5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)uoeno[2 pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-dJ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl)acetamid, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydix>-3-metyl-l-(2-m dloksotieno[2,3-d]pvrimidin-5-yl)tio]pn>pyl}-N\N*-dimety!urea, N-p-Kl^S^-tetrahydro-S-metyl-l-^-m^ dioksotieno[2)3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-metoksyacetamid)

Metyl N-{3-[(l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat).

N-{3-[(l,2(3t4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-me dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}metansulfonarnid,

N-{3-[(l,2,3,4-teti^ydro-3-metyl-l-{2-m^ dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}trilfuometansulfonam 5- {[3-( 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propyI]tio}-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6- (l-naftalenylmetyl)teeno{2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H N-(2-hydroksyetyl)-N'-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naflalenyl-metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea,

2-hydroksyetyl[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyU^^ diok5otieno[2,3-d]pyirmidin-S-yl]kaibamat,

N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N'-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l - naftalenylmetyl)-2)4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea,

6-[(l -hydroksy-1 -(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-{ 1 H,3H)-dion,

6-[(3-fluorfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]py^ dion,

6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-bromfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2)3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l -hydroksy-1 -(2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metyIpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l-hydorksy-I-(3-cyanofenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,^ pyrimidin^^lH.SH^dion,

6-[(l-hydroksy-l-(3-trifluormetylfe^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l -hydroksy-1 -(3-fenyloksyfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2J4(lH>3H)-dionf

6-[(l -hydroksy-1 -(l-naftalenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l-hydroksy-l-(6-kinolinyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l-hydroksy-l-(4-kino^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

(±)6-[l-(benzo[b]furan-2-yl)-l-hy^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

6-[(l -hydroksy-1 -(2-k]or-6-fluofrenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno-[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l-hydroksy-l-fenyl)etyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyri 2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l -hydroksy-1 -(4-tirfluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

(±)6-(2,3-dihydro-l-hydroksy-lH-indeny^ pyrimidm-2,4(lH,3H)-dion,

6-[(l-hydroksy-l-(2-kinolinyl))mety^^ pyrimidm-2,4(lH,3H)-dion,

6-(l -hydroksy-1 -[3-kinolinyl]aretyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)neno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-(2-bromfenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2)3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyM-(2-mety^ dion,

6-(3-cyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-me dion,

6-(3-1rilfuoimetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim 2,4(lH,3H)-dion,

6-(3-fenyloksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinolinylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(n 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6^ 3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(2-kinolinyb^^ trifluoreddiksyresalt,

6-(2-benzo[b]foranylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-(2-klor-6-fluorfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-(l-fenyletyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(4-trilfuonnetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

(±) 6-(2,3-dlhydro-lH-inden-l-yl)-3-metyl-l-(2-metylpropyt)ti 2,4(lH,3H)-dion,

6-(3-imino-1,3-dihydro-benzo[c] furan- l-yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

2- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ yl)metyl]benzamid,

(±) 6-(l -hydroksy-l-[l -naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2f4(lH,3H)-dion(

3- metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naMenylka^ dion,

(±)-5-[(3-hydroksybutyl)tio]-3-metyK d]pvrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-I-(2-metylpropyl)tieno d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

5- [(5-amino-2-pyridinyl)tioJ-3-metyl-l-(2-m d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,

etyl 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d] pyrimidin-5-karboksylat,

l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2^

[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid,

6- [l-hydroksy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion,

6-(4-nitorfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH dion,

6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-l^ dion,

4- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl4-(2-metylprop^ dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl} -butanamid, og

3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-teti^^ pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid.

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som omfatter: (a) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO eller SO2, ved oksydasjon av en forbindelse av formel (I) hvor X er S(0)nog n er 0 eller 1;

eller

(b) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er S, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (III), R<17->S-S-R<17>, hvor gruppene R<17>begge representerer R<9>eller Ar<3>som definert i krav 1, eller med en forbindelse av generell formel (IV), L-S-R<17>, hvor L representerer en avspaltningsgruppe og R<17>er som definert ovenfor; eller (c) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R3 representerer H, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R<1>8ogR1<9>hver representerer en alkyl- eller arylgruppe og R og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (VI), R<2>NH2, hvor R<2>er som definert i krav 1; eller (d) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel:

hvor R<9>og R<10>er som definert i krav 1; eller

(e) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)NR10ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIU) som definert ovenfor; eller (f) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)0, ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (X), R<9>OH, hvor R<9>er som definert i krav 1; eller (g) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO2NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor L' representerer en avspaltningsgruppe og R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VUT) som definert ovenfor; eller (h) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)0, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R3 representerer C02R<9>eller CC^Ar<3>og R, R<1>,R18ogR1<9>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (VI) som definert ovenfor; og eventuelt etter (a), (b), (c), (d), (e), (0, (g), (h) eu<er (0 omdannelse av den oppnådde forbindelse av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Forbindelser av formel (II) hvor R er -C(=0)Ar' kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel

hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (XIII), Ar'COCl, i nærvær av aluminium (III) klorid og et oppløsningsmiddel slik som 1,2-dikloretan under tilbakeløpsbetingelser; eller, alternativt, ved oksydasjon av en forbindelse av generell formel:

hvor R<4>representerer H, R<5>representerer OH og R<1>og R<2>er som tidligere definert, i nærvær av kaliumpermanganat og 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan (kommersielt solgt som "18-krone-6") i et oppløsningsmiddel slik som diklormetan ved omgivelsestemperatur.

Forbindelser av formel (XIV) hvor R<5>er OH og R<1>, R<2>, R<4>og Ar<1>er som definert ovenfor, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII) som definert ovenfor med en forbindelse av generell formel:

hvor R<4>er som definert ovenfor, i nærvær av titiumdiisopropylamid ved en temperatur fira -78°C til 50°C.

Forbindelser av formel (XIV) hvor R<5>er H ogR<1>,R<2>,R<4>og Ar<1>er som beskrevet ovenfor, kan lett fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel (XIV) hvor R<5>er OH i nærvær av trietylsilan og trifluoreddiksyre ved omgivelsestemperatur.

Forbindelser av formel (II) hvor R er Ar<2>kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XII) som definert ovenfor, med 1 -indanon, 2-indanon, 9-fluorenon eller 1 -acenaftenon i nærvær av litiumdiisopropylamid og eventuelt cerium (III) klorid ved en temperatur fra -78°C til 50°C, fulgt av en reduksjonsreaksjon, f.eks i nærvær av trietylsilan og trifluoreddiksyre.

Forbindelser av formel (V) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<18>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel: hvor R<19>er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom (f.eks klor), i nærvær av en egnet base (f.eks trietylamin) og et oppløsningsmiddel slik som diklormetan. Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel (XVIII), R-CH2CHO, hvor R er som tidligere definert, med en forbindelse av generell formel

hvor R<18>er som tidligere definert, og med elementært svovel, i et egnet oppløsnings-middel, f.eks dimetylformamid.

Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er CH2Ci.salkyl, CH2C2.5alkenyl eller CH2C3.5cykloalkyl kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (XVI) hvor R<1>er H, med en forbindelse av generell formel (XX), R<20>CO2<H,>hvor R<20>representerer C1-5alkyl, C2-5alkenyl eller C3-5cykloalkyl, og med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, i fravær av et oppløsningsmiddel.

Forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er Cue alkyl eller cykloalkyl kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (XVI) hvor R<1>er H, i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som toluen og katalytisk toluensulfonsyre under tilbakeløpsbetingelser, med en forbindelse av generell formel:

hvor gruppene R<21>begge er metyl- eller etylgrupper, og R22og R<23>hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller sammen danner en hydro-karbylring, idet det totale antall karbonatomer i R<22>og R<23>tatt sammen ikke overskrider 5, fulgt av omsetning med et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid.

Forbindelser av formel (Va) kan fremstilles på lignende måte som forbindelsene av formel (V)»men ved bruk isteden for forbindelsen av formel (XVI) av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>,R3' ogR1<8>er som tidligere definert.

Forbindelser av formel (XXII) hvor R<1>er H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel (XXIII), RCH2C(0)R<3>', hvor R og R3' er som tidligere definert, med en forbindelse av formel (XIX) som definert ovenfor og også med elementært svovel i et egnet oppløsningsmiddel.

Forbindelser av formel (XXII) hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel (XVI) hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen.

Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II) ovenfor med karbondioksyd i nærvær av litiumdiisopropylamin, f.eks i tetrahydrofuran ved en temperatur fra -78°C til 50"C under trykk.

Forbindelser av formel (IX) kan lett fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII) som beskrevet ovenfor med difenylfosforylazid, (C6HjO)2P(0)NR<3>, i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks en blanding av trietytamin og toluen.

Forbindelser av formel (XI) hvor L<1>representerer et halogenatom slik som klor kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formet (II) som definert ovenfor med litiumdiisopropylamid og svoveldioksyd til dannelse av et mellomprodukt som deretter videre omsettes med N-klorsuksinimid og vandig saltsyre, i nærvær av et oppløsnings-middel slik som diklormetan.

Forbindelser av formel (I) kan omdannes til ytterligere forbindelser av formel (I) ved bruk av standard prosedyrer. Forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er nitrofenyl kan f.eks omdannes til forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er aminofenyl ved reduksjon ved bruk av jernpulver og ammoniumklorid i etanol under tilbakeløpsbetingelser; eller forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er pyridyl kan omdannes til forbindelser av formel (I) hvor Ar<3>er pyridin N-oksyd ved omsetning med 3-klorperoksybenzosyre i et opp-løsningsmiddel slik som diklormetan.

Forbindelser av formel (III), (IV), (VI), (VIU), (X), (XII), (XIH), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) og (XXIH) er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente teknikker.

Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter så kan det være nødvendig å beskytte de funksjonelle gruppene (fleks hydroksy-, amino-eller karboksylgrupper) i mellomproduktforbindelser med beskyttelsesgrupper. Slutt-trinnet i fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innebære fjerning av én eller flere beskyttelsesgrupper. Beskyttelsen av og fjerning av beskyttelsen fra funksjonelle grupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmte, Plenum Press (1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. utgave, T.W. Greene & P.G. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Forbindelsene av formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt slik som et hydroklorid, hydro-bromid, fosfat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluen-sulfonat, eller et alkalimetallsalt slik som natrium- eller kaliumsalt.

Visse forbindelser av formel (I) er i stand til å eksistere i stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene av formel (I) og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Isomerer kan oppløses eller separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks kromatografi eller fraksjonert krystallisering. Enantiomerer kan isoleres ved separering av en racemisk eller annen blanding av forbindelsene ved brok av konvensjonelle teknikker (f.eks chiral HPLC). De ønskede optiske isomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under betingelser som ikke vil forårsake racemisering, eller ved derivatisering, f.eks med en homochiral syre fulgt av separering av de diastereomere derivatene ved hjelp av konvensjonelle metoder (f.eks HPLC, kromatografi over silisiumdioksyd) eller kan fremstilles med achirale utgangsmaterialer og chirale reagenser. Alle stereoisomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet i humane og ikke-humane dyr. De er derfor indikert som farmasøytika forbruk i den (profylaktiske) behandling av autoimmune, inflammatoriske, proliferative og hyperproliferative sykdommer og immunologisk formidlede sykdommer inkludert rejeksjon av transplanterte organer eller vev og ervervet immundefektsyndrom (AIDS). Eksempler på disse tilstander er: (a) (respirasjonskanalen) reversible obstruktive luftveissykdommer inkludert astma, slik som bronkial, allergisk, intrinsik, ekstrinsik og støvastma, spesielt kronisk eller inveterat astma (f.eks sen astma og hyperresponsivitet i luftveiene); bronkitt; akutt, allergisk atrofisk rhinitt og kronisk rhinitt inkludert rhinitis caseosa, hypertrofisk rhinitt, rhinitis purulenta, rhinitis sicca og rhinitis medicamentosa; membranøs rhinitt inkludert kruppøs, firbrinøs og pseudomembranøs rhinitt og skrofuløs rhinitt; årstidsbestemt rhinitt inkludert rhinitis nervosa (høyfeber) og vasomotorisk rhinitt; sarkoidose, farmers lunge og beslektede sykdommer, fibroid lunge og idiopatisk intrestitiel pneumoni; (b) (ben og ledd) reumatoid artritt, seronegative spondyloartropatier (inkludert ankyloserende spondylitt, psoriasisk artritt og Reiters sykdom), Bechets sykdom, Sjøgrens syndrom og systemisk sclerose; (c) (hud) psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt og andre eksematøse dermitider, seboréisk dermatitt, Lichen planus, Pemfigus, bulløs Pemfigus, Epidermolysis bullosa, urticaria, angiodermas, vaskulitides, erytemer,

kutanøs eosinofili, uveitt, Alopecia areata og vemal konjungtivitt; (d) (gastrointestinal kanal) cøliakisk sykdom, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerativ colitt, matrelaterte allergier som har effekter fjernt fra tarmen, f.eks migrene, rhinitt og eksem; (e) (annen vev- og systemisk sykdom) multipel sclerose, aterosclerose, ervervet immundefektsyndrom (AIDS), lupus erythematosus, systemisk lupus, erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, myasthenia gravis, type I diabetes, nefrotisk syndrom, eosinophilia fascitis, hyper IgE-syndrom, lepromatøs spedalskhet, sezaryz syndrom og idiopatisk thrombocytopenia purpura; (f) (al)ograft rejeksjon) akutt og kronisk etter f.eks transplantasjon av nyre,

hjerte, lever, lunge, benmarg, hud og kornea; og kronisk graft versus host sykdom.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også indikert for bruk som antimikrobielle midler, og kan således anvendes i behandlingen av sykdommer forårsaket av patogene mikro-organismer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor for bruk i terapi.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.

Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for fremstillilng av et medikament for behandling av, eller redusering av risikoen for, en reversibel obstruktiv luftveissykdom.

For de ovennevnte terapeutiske anvendelsene vil den administrerte dose naturligvis variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte forstyrrelse.

Forbindelsene av formel (I) og farmasøytiske akseptable salter og solvater derav kan benyttes alene, men vil generelt bli administrert i form av et farmasøytisk preparat hvori forbindelse (I)-forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) er i forening med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 % w (vekt-%), mer foretrukket mindre enn 80 % w, f.eks fra 0,10 til 70 % w, og enda mer foretrukket mindre enn 50 % w, av aktiv bestanddel, hvor alle vektprosent-angivelser er basert på totalt preparat.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert ovenfor, i forening med en farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen som omfatter blanding av forbindelsen av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, med en farma-søytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

Foreliggende farmasøytiske preparat kan administreres topisk (f.eks til lungen og/eller luftveiene eller til huden) i form av suspensjoner, heptafluoralkanaerosoler og tørr-pulverformuleringer; eller systemisk, f.eks ved oral administrasjon i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrasjon i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrasjon eller ved rektal administrasjon i form av suppositorier eller transdermalt.

Oppfinnelsen vil bli illustrert i de etterfølgende eksempler hvor følgende forkortelser er benyttet: smp = smeltepunkt, NMR - kjernemagnetisk resonans, MS = masse-spektrometri.

Eksempel 1

6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyriniidin-2,4(lH^H)-dion

(a) 3-(4-metoksyfenyl)propanal

En oppløsning av 3-(4-metoksyfenyl)propan-l-ol (15,02 g) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av pyridiniumklorkromat (29 g) i diklormetan (250 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute. Resten ble vasket med eter (3 x 500 ml) og de kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble renset ved vakuumdestillasjon hvilket ga undertittelforbindelsen (6,81 g) som en olje.

MS (EI) 164 (M<+>), 121 (BP)

<l>H NMR (CDC13) 5 2,75 (2H, t); 2,91 (2H, t); 3,79 (3H, s); 6,84 (2H, d); 7,12 (2H, d); 9,81 (1H, s).

(b) Etyl 2-amino-5-(4-metoksyfenylmetyI)3-tiofenkarboksylat

3-(4-metoksyfenyl)propanal (5,17 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 20 minutter til en omrørt oppløsning av etylcyanoacetat (3,4 g), svovel (0,975 g) og trietylamin (3,00 ml) i dimetylformamid (10 ml). Etter ytterligere 3 timer ble blandingen fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiurnsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat: petroleumeter (1:3) hvilket ga undertittelforbindelsen (7,08 g).

MS (EI) 291 (M<*>)

'H NMR (CDCI3) 8 1,33 (3H, t); 3,79 (3H, s); 3,85 (2H, s); 4,24 (2H, q); 5,79 (2H, s, br); 6,68 (1H, s); 6,84 (2H, d); 7,13 (2H, d).

(c)N-[3-etoksykarbonyl-5-(4-metoksyfeiiyImetyl)-2-tienyII-0-etylkarbamat

Etylklorformiat (1,00 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino-5-(4-metoksyfenylmetyl)-3-tiofenkarboksylat (3,00 g) og pyridin (4,00 ml) i diklormetan (30 ml) ved 0-5°C. Etter 45 minutter ble blandingen vasket med saltsyre (10 %, 50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etanokdiklormetan-gradienteluering (1:19 til 1:3) og dette ga undertittelforbindelsen (5,61 g).

'H NMR (CDC13) 6 1,29-1,37 (6H, m); 3,79 (3H, s); 3,95 (2H, s); 4,22-4,32 (4H, m); 6,82-6,85 (3H, m); 7,15 (2H, d); 10,13 (1H, s, br).

(d) 6-(4-metolcsyfenylmetyl)-3-metyltreno[2,3-d]pyriniidin-2,4(lH,3H>dion

Metylamin (8 ml) ble kondensert i en avkjølt oppløsning av N-[3-etoksykarbonyl-5-(4-metoksyfenylmetyl)-2-tienyl]-0-etylkarbamat (0,93 g) i etanol (15 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 120°C i en forseglet bombe i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten triturert med eter hvilket ga tittelforbindelsen (0,31 g) som et fast stoff.

MS (EI) 291 (M<+>)

'H NMR (DMSO-D6) 8 3,17 (3H, s); 3,73 (3H, s); 4,01 (2H, s); 6,87-6,91 (3H, m); 7,19 (2H,d); 12,10 (lH,s, br).

Eksempel 2

6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyl-2-propenyl)tieno[2,3-d]pyrimidiB-2,4(lH,3H)-dion

l-brom-2-metyl-2-propen (0,055 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av kaliumkarbonat (0,203 g) og 6-(4-metoksyfenylmetyl)0-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (0,15 g) i aceton (5 ml). Etter 16 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med mettet vandig nafriumkloirdoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:petroleumeter (1:3 deretter 3:7 deretter 7:13) hvilket ga tittelforbindelsen (0,11 g).

Smp 111°C

MS (EI) 356 (M<*>)

'H NMR (CDC13) 8 1,75 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 4,00 (2H, s); 4,48 (2H, s); 4,83 (1H, s); 4,98 (1H, s); 6,86 (2H, d); 7,02 (1H, s); 7,14 (2H, d).

Eksempel 3

(l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lHr3H)-dion

(a) 3-(l-naftyl)propansyre

10 % palladium på karbon (1,00 g) ble tilsatt til en suspensjon av 3-(l-naftyl)akrylsyre (50,0 g) i tetrahydrofuran (500 ml). Blandingen ble hydrogenert ved 6 atmosfærer i 18 timer og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute ved vasking med etylacetat (3 x 100 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen (50,0 g) som et fast stoff.

'H NMR (DMSO-D6) S 2,65 (2H, t); 3,30 (2H, t); 7,37-7,46 (2H, m); 7,49-7,60 (2H, m); 7,79 (1H, d); 7,93 (1H, d); 8,07 (1H, d); 12,10 (1H, s, br).

(b) Etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofeakarboksylat

En oppløsning av oksyalylklorid (7,40 ml) i vannfri diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-(l-naftyl)propansyre (8,50 g) i vannfri diklor metan (100 ml) og dimetylformamid (0,1 ml). Etter ytterligere 2 timer ble den resulterende oppløsningen inndampet under redusert trykk og den resterende oljen tørket i vakuum ved 50°C i 4 timer.

Oljen ble gjenoppløst i vannfri tetrahydroruran (45 ml) og tilsatt til en blanding av 10 % palladium på karbon (0,50 g) og vannfri 2,6-lutidin (5,82 ml) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble hydrogenert ved 2 atmosfærer i 4 dager og deretter filtrert gjennom en kieselguhrpute. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og den resterende oljen tørket i vakuum hvilket ga et fast stoff.

Det faste stoffet ble gjenoppløst i vannfritt dimetylformamid (20 ml). Etylcyanoacetat (4,53 ml) og svovel (1,36 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 50°C under nitrogen i 2 timer. Vann (300 ml) fulgt av mettet natriumkloridoppløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (3 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenheksan (2:3) og dette ga undertittelforbindelsen (11,00 g).

MS (APCI) 312,1 ((M+Hf),

<l>H NMR (DMSO-D6) 8 1,20 (3H, t); 4,12 (2H, q); 4,35 (2H, s); 6,56 (1H, s); 7,08 (2H, s, br); 7,41-7,56 (4H, m); 7,84 (1H, d); 7,90-7,96 (1H, m); 8,09-8,13 (1H, m).

(c) Etyl2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenylmetyI)-3-tiofenkarboksylat

Natriumborhydrid (1,3 g) ble tilsatt i 10 porsjoner i løpet av 5 timer til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino-5-(l-naftalenylmetyl)-3-tiofenkarboksylat (5,50 g) i 2-metylpropansyre (40 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter ble ytterligere natriumborhydrid (1,8 g) tilsatt i 10 porsjoner i løpet av 8 timer og omrøring ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble helt i vann (1000 mi), nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etenheksan (1:3) og dette ga under tittelforbindelsen (6.20 g);

smp 57-59<*>C

MS (APCI) 368,1 ((M+H)<+>),

<<>H NMR (DMSO-Dfi) 8 0,86 (6H, d); 1,22 (3H, t); 1,66-1,92 (1H, m); 2,91 (2H, dd); 4,14 (2H, q); 4,40 (2H, s); 6,70 (1H, s); 7,43-7,57 (4H, m); 7,84 (1H, dd); 7,92-7,95 (lH,m); 8,11-8,14 (lH,m).

(d) N<*->acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-naftalenylme<yI)-2-tienyl]urea

Acetylklorid (1,08 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvcyanat (2,37 g) i vannfri toluen (50 ml). Etter 1 time ble etyl 2-(2-metylpropyl)amino-5-(l-naftalenyl-metyl)-3-tiofenkarboksylat (4,646 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Blandingen ble filtrert og den faste resten ble vasket med eter (50 ml). De kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenheksan (1:1) hvilket ga undertittelforbindelsen (5,05 g) som en olje.

MS (APCI) 453,1 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO-D6) 8 0,87 (6H, d); 1,29 (3H, t); 1,78-1,92 (1H, m); 2,44 (3H, s); 3,06-3,80 (2H, br); 4,24 (2H, q); 4,53 (2H, s), 7,09 (1H, s); 7,30 (1H, s, br); 7,41-7,58 (4H, m); 7,84 (1H, d); 7,90 (IH, dd); 7,99 (1H, dd).

(e) l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Natriumetoksyd (0,036 g) ble tilsatt til en oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-natfalenylmetyl)-2-tienyl]urea (0,20 g) i etanol (4 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ble ytterligere natriumetoksyd (0,036 g) tilsatt. Etter ytterligere 3 timer ble blandingen helt i saltsyre (2 M, 20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,105 g).

smp 189-19æC

<l>H NMR (DMSO-D6) 8 0,84 (6H, d); 2,02-2,18 (IH, m); 3,57 (2H, d); 4,60 (2H, s); 7,01 (IH, s); 7,48-7,59 (4H, m); 7,87 (IH, dd); 7,95 (IH, dd); 8,16 (IH, dd); 11,34 (IH, s, br).

Eksempel 4

a-metyl-l^-metylpropyl^Hl-naftalenylmetyOtieno^^-dlpyrimidin-l^lH^HV dion

Natriumetoksyd (0,18 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metyl-propyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(l-naftalenylmetyl)-2-tienyl]urea (eksempel 3, trinn c), 0,30 g) i etanol (6 ml). Etter 6 timer ble iodmetan (0,165 ml) tilsatt. Etter ytterligere 16 timer ble iodmetan (0,165 ml) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen helt på saltsyre (2 M, 30 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etenheksan (1:1) og deretter triturert med eter og dette ga tittelforbindelsen (0,24 g).

smp 137-I38°C

MS (APCI) 379,1 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDClj) 5 0,93 (6H, d); 2,18-2,32 (IH, m); 3,38 (3H, s); 3,68 (2H, d); 4,52 (2H, s), 7,04 (IH, t); 7,40-7,52 (4H, m); 7,82 (IH, d); 7,86-7,90 (IH, m); 7,95-8,02 (IH, m).

Eksempel S

3-metyl-l-(2-metylpropy0-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H>dion

n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 0,32 ml) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av diisopropylamin (0,093 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C, under

nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i S minutter, deretter avkjølt til -78°C og en opp-løsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4 (lH,3H)-dion (0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Etter 15 minutter ble en oppløsning av 2,2'-dipyridyldisulfid (0,145 g) vannfri tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (30 ml) og deretter ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med aceton:heksan (1:2) og ble deretter omkrystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,172 g).

smp 148-149°C

MS (APCI) 488,1 ((M+H)<*>)

'H NMR (CDClj) 6 0,89 (6H, d); 2,10-2,25 (IH, m); 3,31 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,73 (2H, s); 7,05 (IH, dd); 7,17 (IH, d); 7,36 (IH, td); 7,40-7,58 (4H, m); 7,81 (IH, dd); 7,85 (IH, d); 7,98 (IH, d); 8,42-8,45 (IH, m).

Eksempel 6

5-[(3-bydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno [2,3-dJpyrimidin-2,4(lH,3H)-dioD

Fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 0,32 ml) og diisopropylamin (0,093 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-nafUdenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4(lH,^

(0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) og 3- {[dimetylfl ,l-dimety!etyl)silyl]oksy} propyl 4-metylfenyltiosulfonat (0,19 g, J. Med. Chem. 1995,38,2557) i vannfri tetrahydrofuran (2 ml). Det urene adduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (6 ml) og behandlet med tetrabutylammoniumfluoridhydrat (0,20 g). Etter 16 timer ble oppløsningen fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved

eluering med eter og ble deretter omkrystallisert fra etylacetat/heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,098 g).

smp 130-131°C

MS (APCI) 469 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 1,90 (2H, kvin.); 2,10-2,24 (IH, m); 2,84 (IH, t); 3,17 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,89 (2H, q); 4,78 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,45-7,56 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,84-7,92 (IH, m); 8,01-8,07 (IH, m).

Eksempel 7

Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butaaoat

(a) 4,4,4-trimetoksybutyl para-toluenitosulfonat

En suspensjon av para-toluentiosulfonsyrekatiumsalt (8,77 g), trimetyl-4-bromorto-bbutyrate (8,00 g) og 18-krone-6 (10,24 g) i vannfritt tetrahydrofuran (60 ml) ble ultrasonikert i 5 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble helt i mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (200 ml) og ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen (10,52 g) som en olje.

<l>H NMR (C6D6) 5 1,57-1,62 (2H, m); 1,64-1,75 (2H, m); 1,86 (3H, s); 2,88 (2H, t); 3,06 (9H, s); 6,73 (2H, d); 7,84 (2H, d).

(b) Metyl 4-1(1,23,4-tetraatydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyt)-2,4dioksotteno[2,3-d]pyrimidiD-5-yl)tio]butaiioat

Fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 5 fra n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksaner, 0,77 ml) og diisopropylamin (0,277 ml) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftal^

(0,20 g) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) og 4,4,4-trimetoksybutyl para-toluentio-sulfonat (0,799 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonen ble stoppet med saltsyre (0,5 M, 20 ml), fortynnet med eter (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere eter (20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med eter:heksan (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (0,365 g) som et fast stoff.

smp 111-112'C

MS (APCI) 511,0 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) S 0,87 (6H, d); 1,98 (2H, kvin.); 2,10-2,20 (IH, m); 2,52 (2H, t); 3,10 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,67 (3H, s); 4,76 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,48-7,55 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,86-7,92 (IH, m); 7,99-8,04 (IH, m).

Eksempel 8

4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Baftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2r3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butansyre

Vandig natriumhydroksydoppløsning (IM, 4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,382 g) i methanol (8 ml) og tetrahydrofuran (4 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, fortynnet med vann (50 ml), surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med en eter/etylacetat-blandtng (5:3,80 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vanfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/ heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,19 g).

smp 172-173°C

MS (APCI) 497 ((M+H)<+>),

<X>H NMR (DMSO-D6) 6 0,80 (6H, d); 1,78 (2H, kvin.); 1,97-2,15 (IH, m); 2,37 (2H, t); 3,04 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,58 (2H, d); 4,76 (2H, s); 7,42 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,53-7,59 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,96 (IH, dd); 8,06 (IH, d); 12,12 (IH, s, br).

Eksempel 9

Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat

Kaliumperoksymonosulfat (0,163 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl 4-([ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyM -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,246 g) i methanol (3 ml), tetrahydrofuran (3 ml) og vann (3 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med heksan: etylacetat (1:1) fulgt av triturering med etylacetat/heksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,80 g).

smpl60-16l°C

MS (APCI) 527,1 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO-D6) 5 0,77 (3H, d); 0,79 (3H, d); 1,95-2,09 (2H, m); 2,10-2,25 (IH, m); 2,56 (2H, t); 3,19 (3H, s); 3,20-3,33 (2H, m); 3,46 (IH, dd); 3,58-3,64 (4H, m); 4,74 (IH, d); 5,58 (IH, d); 7,50-7,59 (4H, m); 7,90 (IH, d); 7,97 (IH, d), 8,21 (IH, d).

Eksempel 10

Metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIeiylmetyl)-2,4-dioksotieno(2,3-d]pyrimidiii-5-yl)sulfoDyl]biitanoat

3- klorperoksybenzosyre (57-86 %, 0,366 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanoat (0,36 g) i diklormetan (20 ml). Etter 1 time ble oppløsningen fortynnet med etylacetat (40 ml) og deretter vasket med mettet vandig natriummetabisulfittoppløsning (20 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (20 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,182 g).

smp 122-124<*>C

MS (APCI) 543,0 ((M+H)<+>),

'H NMR (CDC13) 6 0,81 (6H, d); 1,98-2,15 (IH, m); 2,30 (2H, kvin); 2,61 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,54 (2H, d); 3,71 (3H, s); 3,94 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,43-7,58 (4H, m); 7,86-7,94 (3H, m).

Eksempel 11

4- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmeryl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butansyre

Natriurnhydroksydoppløsning (IM, 1 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-3-metyM -(2-metylpropyl)-6-( l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidm-5-yl)sulfonyl]butanoat (0,10 g) i metanol (3 ml) og tetrahydrofuran (3 ml). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 ml), surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble inndampet under redusert trykk. Resten ble skilt mellom eter (30 ml) og vandig natriumhydroksydoppløsning (0,1 M, 30 ml). Den vandige fasen ble surgjort med saltsyre (2 M) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble triturert med etylacetat/heksan og dette ga tittelforbindelsen (0,028 g).

smp I74-175<»>C

MS (APCI) 529,0 ((M+H)<4>)

<l>H NMR (DMSO-D6) 8 0,77 (6H, d); 1,92-2,05 (3H, m); 2,43 (2H, t); 3,24 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,85 (2H, t); 5,10 (2H, s); 7,46-7,61 (4H, m); 7,95 (IH, d); 7,97-8,04 (2H, m); 12,22 (lH,s, br).

Eksempel 12

6-benzyl-3-metyl-l-(2-metylpropyI)tieBo[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH3H)-dion

(a) Etyl 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksytat

Trietylamin (10,40 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-fenylpropanal (10,0 g), etylcyanoacetat (7,95 ml) og svovel (2,40 g) i dimetylformamid (30 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50<*>C under nitrogen i 3 timer, deretter fortynnet med vann (350 ml) og ekstrahert med dietyleter fire ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyleter.isoheksan (1:3) hvilket gaundertittel-forbindelsen (14,2 g).

MS (APCI) 262 ((M+H)<+>)

<!>H NMR (CDCb) 5 1,33 (3H, t); 3,91 (2H, s); 4,25 (2H, q); 5,78 (2H, bs); 6,70 (IH, s);

7,20-7,33 (5H, m).

(b) Etyl 2-(2-metylpropylamino)-S-(fenyImetyl)tiofen-3-karboksylat

Natriumborhydrid (3,0 g) ble tilsatt i 6 porsjoner i løpet av 3 timer til en omrørt oppløsning av etyl 2-amino -5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylat i 2-metylpropansyre under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med vann, nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat fire ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:19) og dette ga undertittelforbindelsen (2,80 g).

MS(APCI)318((M+Hf)

'H NMR (CDCb) S 0,96 (6H, d); 1,32 (3H, t); 1,93 (IH, m); 2,97 (2H, dd); 3,92 (2H, s); 4,23 (2H, q); 6,75 (IH, s); 7,20-7,34 (5H, m); 7,46 (IH, m).

(c) N'-acetyl-N-(2-metylpropyl>N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyljurea

Acetylklorid (0,69 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvcyanat (1,51 g) i vannfri toluene (30 ml) under nitrogen. Etter 1 time ble etyl 2-(2-metylpropylamino)-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylat (2,55 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 20 timer. Blandingen ble filtrert og den faste resten vasket med dietyleter. De kombinerte væskene ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga undertittelforbindelsen (3,08 g).

MS (APCI) 403 ((M+H)<+>)

<!>H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 1,31 (3H, t); 1,92 (IH, m); 2,46 (3H, s); 2,80-3,90 (2x IH, 2 vbs); 4,08 (2H, s); 4,27 (2H, q); 7,08 (IH, s); 7,25-7,39 (5H, m); 7,46 (IH, m)

(d) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(feBylmetyl)tieno[23-d]pyrimidiii-2,4(lH^H)-dion

Natriumetoksyd (1,96 g) ble tilsatt til en oppløsning av N'-acetyl-N-(2-metylpropyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]urea (2,90 g) i etanol (40 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 20 timer og deretter ble iodmetan (1,80 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble inndampet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat to ganger. De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga en olje som ble omkrystallisert fira dietyletenisoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (1,70 g).

smp 72-3°C

MS (APCI) 329 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 8 0,95 (6H, d), 2,28 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,72 (2H, d); 4,07 (2H, s); 7,05 (IH, s); 7,23-7,37 (5H, m).

Eksempel 13

3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH^H)-dion

(a) 2-(l-metyletylamino)-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylsyre,etester

Til en oppløsning av 2-amino-5-(fenylmetyl)tiofen-3-karboksylsyre, etylester (2,61 g) og 4-metylbenzensulfonsyre (30 mg) i tørr toluen (50 ml) ble 2,2-dimetoksypropan tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer og fikk deretter avkjøles til omgivelsestemperatur. En oppløsning av natriumborhydrid (800 mg) i etanol (100 ml) ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk hvilket ga en olje. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med dietyletenisoheksan (1:19) hvilket ga undertittelforbindelsen (550 mg).

MS (APCI) 304 ((M+H)<+>)

<l>H NMR (CDCI3) 8 1,25 (6H, d); 1,31 (3H, t); 3,41 (IH, m); 3,93 (2H, s); 4,22 (2H, q); 6,74 (IH, s); 7,20-7,33 (5H, m)

(b) N'-acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl]urea

Fremstilt fra 2-(l-metyletyIamino)-5-(feny]metyl)tiofen-3-karboksylsyre, etylester (550 mg), sølvcyanat (340 mg) og acetylklorid (0,155 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, trinn c) hvilket ga undertittelforbindelsen.

MS (APCI) 389 ((M+H)<+>)

(c) 3-metyl-l-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidiii-2,4(lH,3H)-dion

Fremstilt fra N<*->acetyl-N-(l-metyletyl)-N-[3-etoksykarbonyl-5-(fenylmetyl)-2-tienyl] urea (700 mg), natriumetoksyd (400 mg) og iodmetan (0,45 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, trinn d) til oppnåelse av tittelforbindelsen.

smp 91-3<0>C

MS (APCI) 315 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCI3) 8 1,55 (6H, d); 3,38 (3H, s); 4,07 (2H, s); 4,60 (IH, bs); 7,07 (IH, s); 7,23-7,37 (5H, m).

Eksempel 14

6-t(l-hydroksy-l-fenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tienoI2,3-dlpyrimidin-2,4(lH3H)-dion

En oppløsning av 3-metyM ^-metylpropylj-é^fenylmetyl^ienop^-dlpyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion (eksempel 12,0,150 g) og N-bromsuksinimid (0,090 g) i vannfri kloroform (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med dietyletenisoheksan (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (0,085 g).

smp 140-2°C

MS (APCI) 345 ((M+Hf)

'H NMR (CDCU) 5 0,97 (6H, d); 2,31 (IH, m); 2,57 (IH, d); 3,39 (3H, s); 3,77 (2H, ddd); 5,97 (IH, d); 7,03 (IH, s); 7,33-7,46 (5H, m).

Eksempel 15

(±)-5-[(2-h<y>droks<y>proyl)tio)-3-met<y>l-l-(2-met<y>lroyI)-6-(l-naftaleny]metyl) tienoi2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

(a) (±) og meso bis 2-hydroksypropyldisulfld

l-merkaptopropan-2-ol (2 ml) ble oppløst i diklormetan (10 ml). Natriumbikarbonat (2,67 g) og vann (10 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble utsatt for sterk omrøring og ble avkjølt til et isbad. En oppløsning av brom (0,59 ml) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis til suspensjonen. Blandingen ble omrørt i 10 minutter etter at tilsetningen var fullført og deretter ble fasene separert. Den vandige fasen bie ekstrahert med diklormetan, diklormetanfasen ble kombinert, deretter tørket, filtrert og inndampet og dette ga undertittelforbindelsen (2,56 g).

<l>H NMR (CDC13) 8 1,29 (6H, d); 2,33 (2H, br), 2,67-2,75 (2H, m); 2,83-2,92 (2H, m); 4,05-4,12 (2H, m).

(b) (±) og meso bis 2-[(l,l-dimetyletyl)(dimetyl)silyIoksy}propyldisulfid

(±) og meso bis 2-hydroksypropyldisulfid (2,56 g) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml). Imidazol (1,60 g) og dimetyl(l,l-dimetyIetyl)silylklorid (3,46 g) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (100 ml) og ekstrahert tre ganger med eter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan: eter (99:1) ga undertittelforbindelsen (3,90 g).

'H NMR (CDC13) 5 0,08 (6H, s), 0,89 (18H, s); 1,24 (6H,d ); 2,63-2,70 (2H, m); 2,79-2,87 (2H, m); 4,00-4,07 (2H, m).

(c) (±) 5-[(2-atydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d)pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyirmidin-2,4(lH,3H)-dio (eksempel 2) (220 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) og avkjølt til ^"C. LDA (1 M oppløsning i tetrahydrofuran/heksan) ble tilsatt dråpevis inntil en rød farge vedvarte. Oppløsningen ble omrørt i 1 time og deretter ble en oppløsning av (db) og meso bis 2-[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyloksy]propyldisulfid (298 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) tilsatt og oppløsningen fikk oppvarmes til 0°C. Etter 65 minutter ble natriumbikarbonat (vandig) tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatfasen ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan:etylacetat (9:1 til 4:1) ga silyleteren av tittelforbindelsen (MS (+ve APCI) 583 (M+H)<*>). Silyleteren ble oppløst i acetonitril (3 ml), hydrofluorsyre (40 % vandig, 0,6 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 40 minutter. Natriumbikarbonat (vandig) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatsaltene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi ved eluering med isoheksan:etylacetat (3:1), endring til etylacetat fulgt av HPLC (isoheksan.etylacetat 50:50 til 0:100), ga tittelforbindelsen (28 mg).

Smp 126-128°

MS (+ve APCI) 469 ((M+H)<+>)

'HNMR(DMSOd-6)5 0,81 (6H,d), 1,17 (3H,d); 1,98-2,11 (IH, m); 2,89-2,95 (IH, m); 3,00-3,06 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 3,70-3,81 (IH, m); 4,79 (2H, s); 4,84

(IH, d); 7,41 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,93-7,98 (IH, m); og 8,08-8,11 (lH,m).

Eksempel 16

l,2,3,4-tetmhydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2,4-diok$otieno[2,3,d-]pyrimidin-5-karboksamid

(a) l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre

n-butyllitium (2,0 M oppløsning i heksaner, 1,90 ml) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av diisopropylamin (0,069 ml) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i 5 minutter, deretter avkjølt til -78°C og en opp-løsning av 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4 (lH,3H)-dion (1,50 g) i vannfri tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 15 minutter ble kolben overført til en forseglet bombe inneholdende karbondioksydpellets (2 g) og oppvarmet til 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter tilsatt til vandig natriumhydroksydoppløsning (0,25 M, 75 ml) og vasket med eter (2 x 75 ml). Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter (2 x 75 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med isoheksan:etylacetat (3:1) inneholdende 1 % eddiksyre hvilket ga undertittelforbindelsen (0,337 g) som et fast stoff.

MS (+ve APCI) 423 ((M+H)<+>)MS.

'H NMR (DMSO de) 8 0,79 (6H, d), 1,96-2,10 (IH, m); 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, d), 4,75 (2H, d), 7,49-7,55 (4H, m); 7,88-7,91 (IH, m), 7,95-7,98 (IH, m); 8,09-8,12 (IH, m). (b) l,2^3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmeryl)-2,4-dioksodeno[23-d]pyrimidin-5-karboksaiirid.

Til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naflalenyl-metyl)-2,4-dioksoueno[2)3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (50 mg) og 2-aminoetanol (14 pl) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazolhydrat (48 mg) fulgt av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (45 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble saltsyre (IM, 20 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (30 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter med 1 M natriumhydroksydoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fira etyl-acetatåsoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).

smp 193-194°C

MS (+ve APCI) 466 ((M+H)<4>)

<l>H NMR (CDClj) 5 0,84 (6H, d); 2,05-2,20 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,57-3,70 (5H, m); 3,91 (2H, q); 4,92 (2H, s); 7,42-7,52 (4H, m), 7,82-7,90 (2H, m); 8,04-8,08 (IH, m); 8,38 (IH, t, br).

Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 16 ved bruk av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (eksempel 15a) og det passende aminet.

Eksempel 21 2-{[l,23,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-me^ tieno[2^-d]pyrimidin-5-yl]karboksamido}eddiksyre

Oksalylklroid (0,092 ml) ble tilsatt til en oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpix>pyl)-6-(l-naflalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyirmidin-5

(eksempel 15a, 222 mg) og dimetylformamid (0,01 ml) i vannfri diklormetan (5 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble oppløsningen inndampet under redusert trykk og dette ga l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-5-karbonylklorid som en olje. En oppløsning av denne oljen (58 mg) i vannfri diklormetan (2 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av glysinmetylesterhydro-klorid (29 mg) og trietylamin (0,037 ml) i vannfri diklormetan (1 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble etylacetat (25 ml) og 2 M saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann, deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (4 ml), metanol (2 ml) og 1 M natrium-hydroksydoppløsning (1 ml). Etter 2 timer ble vann (20 ml) tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med eter (20 ml). Det vandige laget ble surgjort med saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetatdsoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg).

smp218-219<*>C

MS (+ve APCI) 480 ((M+Hf)

'H NMR (CDCI3/DMSO de) 8 0,83 (6H, d); 2,06-2,15 (IH, m); 3,41 (3H, s); 3,59 (2H, d), 4,23 (2H, d), 5,00 (2H, s); 7,43-7,54 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m); 8,01-8,06 (IH, m); 9,73 (lH,t).

Følgende eksempler ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 21 ved anvendelse av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno

[2,3-d]pyrimidin-5-karbonylklorid (fremstilt i eksempel 19) og det passende aminet (unntatt hydrolysetrinnet for eksempler 23 og 24).

Eksempel 25 l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Daftalenyl-metyQ-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonamid

(a) Litium l,2,3,4-tetrahydro-3-metyM-(2-metylpropyI)-6-(l-naftaIenylmetyI)-2,4-dioksotieno[2^-d]pyrimidin-5-sulfmat

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,52 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyi-l-(2-metylpropyl)-6-81-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble svoveldioksyd boblet gjennom reaksjonsblandingen som ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Nitrogen ble deretter boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter. Det utfelte faste stoffet ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum ved 50°C hvilket ga undertittelforbindelsen (1,20 g).

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCl3) 5 0,82 (6H, d), 2,01-2,16 (IH, m); 3,32 (2H, q); 3,41 (3H, s); 3,79-3,85 (2H, m); 5,05 (2H, s); 7,41-7,56 (4H, m), 7,59 (IH, t); 7,83-7,98 (3H, m).

Eksempel 26

5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2,4-(l H,3H)-dion

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,09 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (25 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis-(3-metoksyfenyl)disulfid (J. Amer. Chem. Soc; 75; 1953; 5736) (0,88 g) tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isheksan:eter (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (1,00 g) som en olje.

MS (+ve APCI) 517 ((M+H)<4>)

<l>H NMR (CDC13) 8 0,88 (6H, d), 2,13-2,22 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,76 (3H, s), 4,71 (2H, s); 6,71 (IH, dt); 6,79 (IH, t), 6,81 (IH, d); 7,20 (IH, t); 7,37-7,52 (4H, m), 7,81 (IH, d); 7,86 (IH, d); 7,89 (IH, d).

Eksempel 27

5-[(3-hydroksyfenyl)tiol-3-metyl-l-(2-metyIpropy0-6-(l-Baftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H>dion

Bortribromid (IM oppløsning i diklormetan, 5,63 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-[(3-metoksyfenyliI)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 26,0,97 g) i vannfri diklormetan (50 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter 1 time ble mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd, ved eluering med etylacetat:isoheksan (3:2) og deretter omkrystallisert fra etylacetat: isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,468 g).

smp 200-201°C

MS (+ve APCI) 503 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO de) 8 0,82 (6H, d); 2,00-2,11 (IH, m); 3,17 (3H, s); 3,61 (2H, d); 4,73 (2H, s); 6,56 (IH, t); 6,58 (IH, dt); 6,64 (IH, dt); 7,11 (1H, t); 7,35 (IH, td); 7,45-7,52 (3H, m); 7,86-7,90 (2H, m); 7,94 (IH, d); 9,49 (IH, s).

Eksempel 28

5-|(3-hydroksyfenyl)sulflDyl]-3-metyl-l-{2-metylpropyl)-6-(l-naftaleDyImetyl)tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

3-klorperoksybenzoksysyre (0,12 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-8(3-hydroksyfenyl) tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 27,0,20 g) i diklormetan (5 ml). Etter 2 timer ble etylacetat (50 ml) tilsatt og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbisulfittoppløsning (25 ml), deretter med mettet

natriumhydrogenkarbonatoppløsning (25 ml), og deretter med saltoppløsning (25 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,05 g).

smp 242-243°C

MS (+ve APCI) 519 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO d6) 8 0,74 (3H, d); 0,75 (3H, d); 1,88-2,02 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,49 (2H, d); 4,58 (IH, d); 5,37 (IH, d); 6,95 (IH, dt); 7,24-7,36 (3H, m); 7,42 (IH, t); 7,45-7,55 (3H, m); 7,67 (IH, d); 7,89 (IH, d); 7,94 (IH, d).

Eksempel 29

5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyl-l-(2-metoksypropyl)-6-(l-naftalenyImetyl) tieno[24-d]pyrimidiii-2,4-(lH^H)-dion

3-klorperoksybenzosyre (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-hydorksyfenyl) sulfinyl]-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(^

(lH,3H)-dion (eksempel 28,80 mg) i diklormetan (2 ml). Etter 2 timer ble etylacetat (25 ml) tilsatt og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbisulfittoppløsning (10 ml), deretter med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml), og deretter med saltoppløsning (10 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat: isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (24 mg).

smp 209-210°C

MS (+ve APCI) 535 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO d6) 5 0,76 (6H, d); 1,89-2,01 (IH, m); 3,11 (3H, s); 3,52 (2H, d); 5,25 (2H, s), 7,05 (IH, dt); 7,38-7,68 (7H, m); 7,94 (IH, dd); 7,99-8,07 (2H, m).

Eksempel 30

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(3-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dio«

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (3,63 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis(3-nitrofenyl)disulfid (0,90 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i løpet av 1 time. Mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silsiumdioksyd, eluering med etylacetat: isoheksan (1:1) hvilket ga delvis renset materiale (1,40 g). En porsjon av dette materialet (0,20 g) ble ytterligere renset ved preparativ normalfase-HPLC mde diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra etylacetatisoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (22 mg).

smp 144-145°C

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 8 0,91 (6H, d); 2,12-2,28 (IH, m); 3,31 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,75 (2H, s), 7,36-7,53 (5H, m); 7,56 (IH, dt); 7,82 (IH, d); 7,88 (IH, d); 7,92 (IH, d); 7,95 (lH,t); 8,00(lH,dt).

Eksempel 31

5-[(3-amiQofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

En suspensjon av delvis rensede 3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(3-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 30,1,20 g), jernpulver (0,59 g) og ammoniumklorid (0,56 g) i etanol (5 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. 2 M natriumhydroksydopp-løsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble dekantert fra uoppløselig fast stoff. Det faste stoffet og oppløsning ble i sin tur ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med eter: isoheksan (2:1) fulgt av omkrystallisering fira etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,41 g).

smp 149-150°C

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>

'H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 2,10-2,23 (IH, m); 3,35 (3H, s); 3,62 (2H, d); 3,63 (2H, s); 4,71 (2H, s); 6,48 (IH, dt); 6,59 (IH, t); 6,64 (IH, dt); 7,06 (IH, t); 7,37-7,50 (4H, m); 7,80-7,92 (3H, m).

Eksempel 32

5-{[3-{(bis-metansulfonyl)amino}fenyl]tioI-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

Metansulfonylklorid (0,028 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyI)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion (60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ble mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2x10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med isoheksan:etylacetat-gradienteluering, og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).

smp 216-217°C

MS (+ve APCI) 658 ((M+H)<*>)

■H NMR (CDCI3) 8 0,88 (6H, d); 2,10-2,24 (IH, m); 3,29 (3H, s); 3,34 (6H, s); 3,63 (2H, d); 4,72 (2H, s); 7,15-7,18 (2H, m); 7,34-7,51 (6H, m); 7,82 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,95 (IH, d).

Eksempel 33

5-[(3-metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-Baftalenyl-metyl)tieno(23-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dioti

Metylklorformiat (0,028 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmet^^^

(60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Ytterligere trietylamin (0,067 ml) og metylklorformiat (0,028 ml) ble tilsatt etter 4 timer og 24 timer. Mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) ble tilsatt og

blandingen ble ekstrahert med eter (2x10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset med preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisert fra ety!acetat:isoheksan til oppnåelse av tittelforbindelsen (15 mg).

smp 167-168°C

MS (+ve APCI) 560 ((M+H)<*>)

'H NMR (CDC13) 8 0,89 (6H, d); 2,11-2,24 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,74 (3H, s); 4,73 (2H, s); 6,52 (IH, s, br); 6,93 (IH, d); 7,17-7,35 (3H, m); 7,35-7,50 (4H, m), 7,80-7,91 (3H, m).

Eksempel 34

5-[(3-acetamidofenyl)tioJ-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-tiaftalenylmetyl)tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH3H)-dion

Eddiksyreanhydrid (0,034 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metyIpropy 1) -6- (1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion (60 mg) og trietylamin (0,067 ml) i vannfri diklormetan (2 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ga opparbeidelse og rensing som i eksempel 32 tittelforbindelsen (15 mg).

Smp 173-174°C

MS (+ve APCI) 544 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 2,08-2,24 (IH, m); 2,14 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,73 (2H, s); 6,97 (IH, d); 7,08 (IH, s, br); 7,22 (IH, t); 7,35-7,50 (6H, m); 7,81 (IH, d); 7,86 (IH, d); 7,91 (IH, d).

Eksempel 35

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio)tienot2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (2,6 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (7,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble bis(4-nitrofenyl)disulfid (0,90 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en silisiumdioksydpute og inndampet under redusert trykk og dette ga råproduktet (1,4 g). En porsjon av dette materialet (0,14 g) ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan:etanol-gradienteluering og deretter omkrystallisering fra etylacetat: isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (28 mg).

smp 184-185°C

MS (+ve APCI) 532 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCI3) 5 0,91 (6H, d); 2,15-2,28 (IH, m); 3,32 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,73 (2H, s); 7,25 (2H, d); 7,33-7,51 (4H, m); 7,82-8,11 (3H, m); 8,12 (2H, d).

Eksempel 36

5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaleDylmetyl)-tieno[2^-d| pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

En suspensjon av det urene 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(4-nitrofenyl)tio]tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 35, 1,26 g),jempulver (0,59 g) og ammoniumklorid (0,56 g) i etanol (5 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Natriumhydroksydoppløsning (10 %, 50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Den resulterende oppløsning ble dekantert fra uoppløselig fast stoff. Det faste stoffet og oppløsning ble i sin tur ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og deretter etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble delvis renset ved kolonnekromatografi over silsiumdioksyd ved eluering med etylacetat:isoheksan (1:1). Noe rent materiale ble omkrystallisert fra isoheksan:etylacetat til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,065 g). Det gjenværende materialet ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med diklormetan: etanol-gradientoppløsning til oppnåelse av tittelforbindelsen (0,163 g).

smp 177-178°C

MS (+ve APCI) 502 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCI3) S 0,86 (6H, d); 2,07-2,20 (IH, m); 3,37 (3H, s); 3,59 (2H, d); 3,68 (2H, s, br); 4,74 (2H, s); 6,61 (2H, d); 7,28 (2H, d); 7,34-7,51 (4H, m); 7,81 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,90 (IH, d).

Eksempel 37

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridiii-2-yI)tioJtieno l2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (6,2 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (2,00 g) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) ved

-78°C under nitrogen. Etter 20 minutter ble 2,2'-ditiobis(5-nitropyridin) (1,97 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time. Mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (200 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (200 ml). Et fast stoff suspendert i de organiske ekstraktene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket i vakuum ved 40°C og dette ga tittelforbindelsen (2,14

g)<.>

smp 200-201°C

MS (+ve APCI) 533 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 6 0,91 (6H, d); 2,15-2,29 (IH, m); 3,30 (3H, s); 3,66 (2H, d); 4,72 (2H, s); 7,28 (IH, d); 7,35-7,51 (4H, m); 7,81 (IH, d); 7,87 (IH, d); 7,93 (IH, d); 8,27 (IH, dd); 9,20 (IH, d).

Eksempel 38

2-{[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d}pyrimidin-5-yl]tio}pyridta-N-oksyd

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (1,55 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (0,50 g) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 20 minutter ble 2,2'-ditiobis(pyridin N-oksyd) (0,40 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ble mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:metanol (19:1) og deretter omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen (0,18 g).

Smp 228-229°C

MS (+ve APCI) 504 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO-d6) 8 0,86 (6H, d); 2,03-2,16 (IH, m); 3,15 (3H, s); 3,64 (2H, d), 4,74 (2H, s); 6,86 (IH, dd); 7,17-7,27 (2H, d); 7,34 (IH, td); 7,42-7,53 (3H, m); 7,86 (IH, dd); 7,91 (IH, d); 7,93 (IH, d); 8,36 (IH, dd).

Eksempel 39

5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-mety]propy[)-6-{l-naftalenylmetyl)-tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4(lH^H>dioa

(a) 3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propylmetansulfonat

5-[(3-hydorksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 4) (403 mg) ble oppløst i diklormetan (6 ml). Trietylamin (300fil) ble tilsatt fulgt av metansulfonylklorid (50 ul) og blandingen ble omrørt natten over. Natriumbikarbonat (vandig) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet og dette ga undertittelforbindelsen (0,57 g).

MS (+ve APCI) 547 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCb) 5 0,89 (6H, d); 2,09 (2H, kvint); 2,09-2,24 (IH, m); 3,16 (2H, t); 3,00 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,64 (2H, d); 4,37 (2H, t); 4,77 (2H, s); 7,34 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,51-7,54 (2H, in); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); 7,99-8,02 (IH, m).

(b) (5-[(3-a2idopropyl)tiol-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftaIenylmetyl)-tieno[2^-d]pyrimidin-2,4(lH3H>dion

3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metytø^

[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propylmetansulfonat (0,57 g) og natriumazid (501 mg) ble suspendert i dimetylformamid (7 ml). Suspensjonen ble sonikert (rensebad) i 3 timer. Vann ble tilsatt og suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og vasket suksesivt med saltoppløsning, vann og saltoppløsning, deretter tørket, filtrert og inndampet. Kromatografi (isoheksan:etylacetat 4:1 til 3:1) ga en gul olje som ble triturert med cykloheksan til oppnåelse av tittelforbindelsen (118 mg).

smp 94-96'C

MS (+ve APCI) 494 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO-de) 8 0,81 (6H, d); 1,79 (2H, kvin); 1,98-2,10 (IH, m); 3,05 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,46 (2H, t); 3,60 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,41 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,52-7,59 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,95-7,98 (IH, m); 8,06-8,09 (IH, m).

Eksempel 40

5-[(3-aminopropyI)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (6,56 mg), 1,3-propanditiol (100 pl) og trietylamin (400 ul) ble oppløst i en blanding av diklormetan (3 ml) og isopropanol (5 ml). Natriumborhydrid (78 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Oppløsmngsmidlene ble fjernet ved inndampning og deretter ble fortynnet saltsyre tilsatt dråpevis inntil

brusing opphørte. Oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med diklormetan (4 ganger). Ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etanol:diklormetan 5-40:95-60) fulgt av triturering med eter-cykloheksan ga tittelforbindelsen (280 mg).

MS (+ve APCI) 468 ((M+H)<*>)

'H NMR (CDC13) S 0,88 (6H, d), 1,82 (2H, kvint), 2,11-2,22 (IH, m); 2,88 (2H, t); 3,12 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,63 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,49-7,52 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,89 (IH, m) og 8,02-8,04 (IH, m).

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (142 mg) ble oppløst i diklormetan-etanol og 1 M HC1 i eter (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og deretter ble det faste stoffet triturert med etylacetat til oppnåelse av tittelforbindelsen som hydrokloridsaltmonohydratet (62 mg).

smp 200-205°C

Elementanalyse: funnet: C 57,42 %; H 6,02 %; N 7,87 %; S 11,90 %

teoretisk for C25H32CIN3O22: C 57,51 %; H, 6,18 %; N 8,05 %; S 12,28 %

MS (+ve APCI) 468 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO d6) 5 0,82 (6H, d); 1,83 (2H, kvint); 1,99-2,12 (IH, m); 2,94 (2H, t); 3,05 (2H, t); 3,26 (3H, s); 3,61 (2H, d); 4,78 (2H, s); 7,40 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,53-7,62 (2H, m); 7,78 (3H, br); 7,89 (IH, d); 7,96-7,99 (IH, m); og 8,06 (IH, d).

Eksempel 41

N-{3-[(l^,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} acetamid

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-met^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (51 mg) og trietylamin (100 ul) ble oppløst i diklormetan (2 ml) og acetylklorid (25 ul) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter ble vann tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan, deretter ble de organiske fasene kombinert, tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etanol :diklormetan 1-10:99-90) ga tittelforbindelsen (36 mg).

smp 114-11<T>C

MS (+ve APCI) 510 ((M+H)<*>)

<l>H NMR (DMSO d6) 8 0,81 (6H, d); 1,67 (2H, kvint); 1,78 (3H, s); 1,99-2,11 (1H, m); 2,99 (2H, t); 3,14 (2H, q); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 4,77 (2H, s); 7,41 (IH, d); 7,49 (IH, t); 7,52-7,58 (2H, m); 7,84-7,89 (2H, m); 7,95-7,98 (IH, m); og 8,06-8,09 (IH, m).

Eksempel 42

N-{3-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotienof2^-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-N%N,-dimetylurea

Fremstilt fra 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyImetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og dimetylkarbamoylklorid (24,8 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (8 mg).

MS (+ve APCI) 539 ((M+H)<+>)

<*>H NMR (CDC13) 5 0,88 (6H, d); 1,89 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 2,94 (6H, s); 3,12-3,17 (2H, m); 3,40 (3H, s); 3,51 (2H, q); 3,64 (2H, d); 4,78 (2H, s); 5,44 (IH, t); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,53 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); og (8,02-8,05 (IH, m).

Eksempel 43

N-{3-[(l,23>4-tetrahydro-3-metyl-H^ dioksotieno{2r3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}-metoksyacetamid

Fremstilt fra5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-I-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyO tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og metoksyacetylklorid (53 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (6 mg).

MS (+ve APCI) 540 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) 8 0,88 (6H, d); 1,90 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 3,07-3,14 (2H, m); 3,41 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,52 (2H, q); 3,63 (2H, d); 3,89 (2H, s); 4,78 (2H, s); 7,02 (IH, t); 7,35 (IH, d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,54 (2H, m); 7,81 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m) og 8,00-8,04 (IH, m).

Eksempel 44

Metyl N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-met<y>lroyl)-6-(l-naftalen<y>Lmet<y>l>-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat

Fremstilt fra 5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (10 mg) og metylklorformiat (34 mg) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 41 til oppnåelse av tittelforbindelsen (4 mg).

MS (+ve APCI) 526 ((M+H)<+>)

]R NMR (CDCU) 8 0,88 (6H, d); 1,87 (2H, kvint); 2,10-2,24 (IH, m); 3,08 (2H, t); 3,39 (2H, q); 3,43 (3H, s); 3,63 (2H, d); 3,66 <3H, s); 4,77 (2H, s); 5,51 (IH, br); 7,34 (IH,

d); 7,44 (IH, t); 7,48-7,53 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m) og 8,01-8,04 (IH, m). Eksempel 45 N-{3-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyI)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5>yl)tio]propyl}metansulfonamid

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (50 mg) og trietylamin (100 pl) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og deretter avkjølt i is. Metansulfonylklorid (25 pl) ble tilsatt dråpevis og opp-løsningen ble omrørt i 1 time. Vandig ammoniakk (fortynnet) ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert, tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etylacetat: isoheksan 20-100:80-0) fulgt av triturering med metanol ga tittelforbindelsen (43 mg).

MS (+ve APCI) 546 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO d*) 8 0,81 (6H, d); 1,76 (2H, kvin); 2,00-2,11 (IH, m); 2,87 (3H, s); 3,00-3,09 (4H, m); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 4,77 (2H, s); 7,03 (IH, t); 7,41 (IH, d); 7,50 (IH, t); 7,52-7,60 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,95-7,98 (IH, m); og 8,07 (IH, d).

Eksempel 46

N-{3-l(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-(l-Daftalenylmety0-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidm-5-yl)tio]propyl}trifluormetansulfonamid

5-[(3-aminopropyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d]-pyrimdin-2,4(lH,3H)-dion (48 mg) og trietylamin (100 pl) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og deretter avkjølt til -78"C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (50 pl) i diklormetan (2 ml) bie tilsatt dråpevis og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter. Ammoniakk i etanol (IM, 0,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de organiske fasene ble kombinert og tørket, filtrert og inndampet. Rensing ved HPLC (etylacetat:isoheksan 5-40:95-60) ga tittelforbindelsen (23 mg).

MS (+ve APCI) 600 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO d6) 8 0,82 (6H, d), 1,76 (2H, kvint); 2,00-2,11 (IH, m); 3,03 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,27 (2H, t); 3,60 (2H, d); 4,76 (2H, s); 7,39 (IH, d); 7,49 81H, t); 7,54-7,57 (2H, m); 7,88 (IH, d); 7,96 (IH, d); 8,04 (IH, d); 9,36 (IH, s).

Eksempel 47

5-{(3-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propylltio}-3-metyl-l-(2-metyl-propyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno[2,3-d)pyrimidiii-2,4(lH,3H>dion

5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)tieno-[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 4,470 mg), trifenylfosfin (290 mg) og ftalimid (162 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (7 ml). En oppløsning av dietylazodikarboksylat (170 pl) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt natten over. Vann og eter ble tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan to ganger. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi (2:1 etenisoheksan) ga et fast stoff som ble triturert i varm tilstand med isoheksan:etylacetat (4:1) og deretter omkrystallisert fra isoheksan:etylacetat (2:1) hvilket ga tittelforbindelsen (12 mg).

MS (+ve APCI) 598 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO «tø 8 0,81 (6H, d); 1,87 (2H, kvint); 1,98-2,10 (IH, m); 3,01 (2H, t); 3,05 (3H, s); 3,57 (2H, d); 3,67 (2H, t); 4,77 (2H, s); 7,38 (IH, d); 7,46 (IH, t); 7,49-7,56 (2H, m); 7,82 (4H, s); 7,85 (IH, d); 7,93-7,96 (IH, m) og 8,06-8,09 (IH, m).

Eksempel 48

N-(2-hydroksyetyl)-N'-(l,23,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2)4-dioksotieno[2,3-dlpyrimidin-5-yl)]urea

Difenylfosforylazid (0,27 ml) ble tilsatt til en oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-moksotieno[2,3-d]pyirmidin-5-karboksylsyre (eksempel 16, trinn a), 400 mg) og trietylamin (0,18 ml) i vannfri toluen (12 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 90°C under nitrogen i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur til oppnåelse av en 0,088 M oppløsning av N-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl] isocyanat. Noe av denne oppløsningen (3 ml) ble behandlet med etanolamin (0,019 ml) og etter 1 time ble 1 M saltsyre (50 ml) tilsatt. Metanol (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og deretter med mettet natriumkarbonatoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk til et volum på ca 30 ml. Etter 16 timer ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum og dette ga tittelforbindelsen (0,058 g).

smp 227-228°C

MS (+ve APCI) 481 ((M+H)<*>)

<l>H NMR (DMSO ds) 8 0,77 (6H, d); 1,97-2,07 (IH, m); 3,19 (2H, q); 3,21 (3H, s); 3,46 (2H, q); 3,51 (2H,d ), 4,43 (2H, s); 4,72 (IH, t); 7,01 (IH, t); 7,45-7,54 (4H, m); 7,86 (IH, dd); 7,92-7,95 (IH, m); 8,01-8,04 (IH, m); 8,26 (IH, s).

Eksempel 49

2-hydroksyetyl [l^,3,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiD-5-yl]karbamat

Etylenglykol (1 ml) ble tilsatt til en 0,088 M oppløsning av N-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrim yljisocyanat i toluen (eksempel 48,3 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 90<*>C i 1 time, deretter tilsatt til 1 M saltsyre (50 ml) og ekstrahert med eter (100 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og deretter med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (50 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etenisoheksan (3:2), og deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (0,023 g).

smp 201-202'C

MS (+ve APCI) 482 ((M+H)<+>)

<!>H NMR (CDC13) 8 0,84 (6H, d), 2,06-1,99 (IH, m), 2,27 (IH, t); 3,38 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,87-3,92 (2H, m); 4,33-4,37 (2H, m); 4,57 (2H, s); 7,42-7,51 (4H, m); 7,80-7,84 (IH, m); 7,86-7,89 (IH, m); 7,93-7,97 (IH, m); 8,16 (IH, s, br).

Eksempel 50

N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N,-[l,2^,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yI)]urea

2-(metylamino)etanol (0,026 ml) ble tilsatt til en 0,088 M oppløsning av N-[l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropy pyrimidin-5-yl]isocyanat i toluene (eksempel 48,3 ml). Etter 16 timer ble etylacetat (50 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med 1 M saltsyre (50 ml), vann (50 ml) og deretter mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med eter, deretter omkrystallisert fra etylacetat:isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,061 g).

smp 151-152°C

MS (+ve APCI) 495 ((M+H)<*>)

'H NMR (CDCb) 5 0,84 (6H, d); 2,08-2,21 (IH, m); 3,18 (3H, s); 3,23 (IH, t); 3,37 (3H, s); 3,55-3,60 (4H, m); 3,87 (2H, q); 4,54 (2H, s); 7,43-7,49 (4H, m), 7,79-7,82 (IH, m); 7,85-7,88 (IH, m); 7,95-7,99 (IH, m); 8,37 (IH, s).

Eksempel 51

6-[(l-hydroksy-l-(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidiD-2,4-(lH,3H)-dion

(a) 6-klor-3-metyl-I-(2-metylpropyl)-lH-pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

En blanding av 6-klor-3-metyl-lH-pyirmidin-2,4(lH,3H)-dion (J. Amer. Chem. Soc, 1980,102,5036) (27,85 g), l-iod-2-metylpropan (21,9 ml) og kaliumkarbonat (26,36 g) i vannfritt dimetylformamid (110 ml) ble omrørt ved 90°C under nitrogen i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med vann (800 ml). Saltoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble triturert med eter og de resulterende krystallene ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum hvilket ga undertittelforbindelsen (7,38 g). Modervæskene ble inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isoheksan:eter (1:1) hvilket ga ytterligere undertittelforbindelse (6,90 g).

'H NMR (CDCb) 6 0,96 (6H, d); 2,10-2,24 (IH, m); 3,34 (3H, s); 3,90 (2H, d); 5,92 (lH,s).

(b) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioksopyrimidin-2,4(lH3H)-dion

Til en omrørt oppløsning av 6-klor-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-lH-pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion (31,5 g) i etanol (120 ml) ble natriumhydrogensulfidhydrat (11,83 g) tilsatt. Etter 16 timer ble ytterligere natriumhydrogensulfidhydrat (5,92 g) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Det vandige laget ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk og dette ga undertittelforbindelsen som et fast stoff (25,44 g).

MS (+ve APCI) 215 ((M+H)<*>)

'H NMR (CDCb) 8 0,94 (6H, d), 2,23-2,38 (IH, m); 3,32 (3H, s); 4,16 (2H, s); 4,30 (2H, d).

(c) 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d|pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Natriumacetat (38,9 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-tioksopyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (25,42 g) i vann (1 1). Etter 5 timer ble blandingen filtrert. Vandig kloracetaldehydoppløsning (50 vekt-%, 142 ml) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den resterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med isoheksan:eter (1:1) og dette ga tittelforbindelsen (26,78 g) som et fast stoff.

MS (+ve APCI) 239 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDCb) 8 1,00 (6H, d), 2,26-2,42 (IH, m); 3,43 (3H, s); 3,81 (2H, d); 6,84 (IH, d); 7,36 (IH, d).

(d) 6-[(l-hydroksy-l-(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-merylpropyl)tieno-[2,3-dlpyrimidin-2,4-(lH3H>dion

Til en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (1 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -780C ble litiumdiisopropylamid (IM, 6,3 ml) tilsatt. Etter 5 minutter ble en oppløsning av m-fluorbenzaldehyd i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C. Vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den resterende oljen ble kromatografert (silisiumdioksyd) ved eluering med 1:1 isoheksametylacetat og dette ga tittelforbindelsen (461 mg).

smp 54°C

MS (+ve APCI) 363 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO d6) 8 0,90 (6H, d); 2,17 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,60-3,78 (2H, dm); 5,98 (IH, d), 6,66 (IH, d); 7,03 (IH, s); 7,11 (IH, m); 7,28 (2H, m); 7,41 (IH, m).

Eksempel 52

6-[(3-flurofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidiD-2,4-(lH^H>dion

Til en oppløsning av 6-(l-hydroksy-(3-fluorfenyl)metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 51) (957 mg) i trifluoreddiksyre (7 ml) ble trietylsilan (4 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter helt på 10 % natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Oljen ble renset ved normalfase-HPLC og dette ga tittelforbindelsen (82 mg).

smp 76-8°C

MS (+ve APCI) 347 ((M+H)<4>)

'H NMR (DMSO d6) 8 0,88 (6H, d); 2,16 (IH, m); 3,23 (3H, s); 3,67 (2H, d); 4,16 (2H, s); 7,04-7,18 (4H, m); 7,37 (H, m).

Følgende forbindelser ble fremstilt fra 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH-3H)-dion og det passende aldehydet ved å følge fremgangsmåten i eksempel 51:

Følgende forbindelser ble fremstilt fra de tilsvarende alkoholene (ovenfor) ved frem-j gangsmåten i eksempel 52:

Eksempel 81 6-(3-imino-lr3-dihydro-benzo[c]furan-l-yl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

TU en oppløsning av 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH)3H)-dion (500 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C ble litiumdiisopropylamid (1 M, 3,1 ml) tilsatt. Etter 5 minutter ble en oppløsning av o-cyanobenzaldehyd i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat, deretter konsentrert i vakuum og renset ved normalfase-HPLC hvilket ga tittelforbindelsen (15 mg).

Smp 152°C

MS (+ve APCI) 370 (M+H)

Eksempel 82

2-[(l,2^,4-tetrahydro-3-metyI-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2t3-dlpyrimidin-6-yl)metyl]benzamid

Fremstilt fra 6-(3-imino-1,3-dihydro-benzo[c]furan-1 -yl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion ved å følge fremgangsmåten i eksempel 52.

Smp 183°C

MS (+ve ACPI) 372 (M+H)

<]>H NMR DMSO-d68 0,88 (6H, d); 2,16 (IH, m); 3,32 (3H, s); 3,65 (2H, d); 4,31 (2H, s); 7,03 (IH, s); 7,27-2,49 (5H, m); 7,88 (IH, bs).

Eksempel 83

(±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

(a) (±)6-(l-[dimetyl-(l,l-dimetylety[)silyIoksy]-l-ll-aaftalenyl]metyl)-3-metyl-l-t2-metylpropyl)tieno[2r3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silylktorid (230 mg) og imdazol (130 mg) ble tilsatt til en oppløsning av (±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (500 mg) i dimetylformamid (10 ml). Opp-løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet saltsyre og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med fortynnet saltsyre og én gang med salt- oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med isoheksametylacetat (4:1 til 2:1) ga undertittelproduktet (0,47 g).

MS(APCI) 509((M+H)+)

(b) (±) 6-(l-hydroksy-l-[naftalenyl]metyl)-5-([3-hydroksypropyl]tio)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno(2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion.

En oppløsning av liuumdiisopropylamid (1,40 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (±)6-(l-[dimetyl-l,l-dimetyletylsilyloksy]-l-[l-naftalenyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2(3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (450 mg) og 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy}propyl 4-metylfenyltiosulfonat (J. Med. Chem. 1995,38,2557,500 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) ved -78*C. Etter 1 time ved -78°C fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet med fortynnet saltsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natrium-hydrogenkaibonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril (3 ml) og hydrofluorsyre (40 % vandig, 0,1 ml) ble tilsatt. Etter 24 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ékstraksjon foretatt i etylacetat. Den organiske fasen ble separert og vasket to ganger med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og en gang med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med etylacetat ga tittelforbindelsen (0,012 g).

Smp 100-105°C

MS (APCI)467((M+H-IfcO)<*>)

'H NMR (DMSO de) 8 0,3 (6H, t); 1,58 (2H, kvin); 2,10 81H, m); 2,87 (IH, m); 2,95 (IH, m); 3,24 (3H, s); 3,30 (2H, dt); 3,50 (IH, dd); 3,70 (IH, dd); 4,41 (IH, t); 7,14 (IH,); 7,38 (IH,); 7,49 (IH, t); 7,55-7,65 (2H, m); 7,93 (IH, d); 8,00-8,05 (2H, m).

Eksempel 84

3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(I-naftalenylkarbonyl)tieiio[2,3-d]pyrimidiii-2,4 (lH3H)-dion

1-naftoylklorid (1,25 ml) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt oppslemming av

alumimumklorid (1,1 g) i 1,2-dikloretan (10 ml). En oppløsning av 3-metyI-1 -(2-metyl-propyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (2,0 g) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og fikk deretter avkjøles til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetning av vann (2 ml) og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket tre ganger med fortynnet saltsyre, to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og en gang med saltoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med toluen:etylacetat (9:1) ga tittelforbindelsen (0,78 g).

Smp~150°C

MS (APCI) 393 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO de) 5 1,00 (6H, d); 2,25 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,80 (2H, d); 7,47 (IH, s); 7,55-7,65 (2H, m); 7,70 (IH, t); 7,85 (IH, d); 8,05 81H, dd); 8,10 (IH, dd); 8,20 (lH,d).

Eksempel 85

(i:)-5-[(-3-hydroksybutyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl) tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H>dion

En oppløsning av dimetylsulfoksyd (0,113 ml) i vannfri diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av oksalylklorid (0,093 ml) i vannfri diklormetan (5 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 5 minutter ble en oppløsning av 5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naflalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)^ (0,25 g) i vannfri diklormetan (4 ml) tilsatt dråpevis. Etter 10 minutter ble trietylamin (0,372 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Eter (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 2 M saltsyre (10 ml), deretter med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning (10 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til -78°C under nitrogen og behandlet med metylmagnesiumklorid (3,0 M oppløsning i tetrahydrofuran, 0,265 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, deretter tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 mt) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en liten silisiumdioksydpute og inndampet. Resten ble renset ved preparativ normalfase-HPLC med etylacetat/isoheksan-gradienteluering fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg).

Smp 162-163°C

MS (+ve APCI) 483 ((M+H)<+>)

'H NMR (CDC13) S 0,88 (6H, d); 1,25 (3H, d); 1,76-1,82 (2H, m); 2,10-2,25 (IH, m), 3,10-3,23 (3H, m); 3,42 (3H, s); 3,57-3,75 (2H, m); 4,14-4,26 (IH, m); 4,77 (2H, ABq), 7,35 (IH, d); 7,45 (IH, t); 7,50-7,56 (2H, m); 7,82 (IH, d); 7,87-7,90 (IH, m); 8,02-8,06 (lH,m).

Eksempel 86

6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno |2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

En tetrahydrofuranoppløsning av litiumdiisopropytamid (5,0 ml, 0,72 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-(3-fluorfenyl)metyl-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel 52,0,24 g) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 15 minutter ble ytterligere litiumdiisopropylamidoppløsning (2,5 mi, 0,36 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78°C i ytterligere 3 timer. 3-{[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy}propyl 4-metylfenyltiosulfonat (J. Med. Chem. 1995,38,2557,0,286 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) og ekstrahert med eter (50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i acetonitrii (10 ml) og deretter behandlet med 40 % hydrofluorsyre (1 ml). Etter 1 time ble blandingen tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat:isoheksan (1:1) fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/ isoheksan og dette ga tittelforbindelsen (0,058 g).

Smp 99-100°C

MS (+ve APCI) 437 ((M+H)<+>)

<l>H NMR (CDCb) 5 0,96 (6H, d); 1,84 (2H, kvin), 2,19-2,34 (IH, m); 2,76 (IH, t); 3,06 (2H, t); 3,43 (3H, s); 3,74 (2H, d); 3,85 (2H, q); 4,32 (2H, s); 6,90-7,02 (3H, m); 7,25-7,32 (lH,m).

Eksempel 87

5-[(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-daftalenylmetyl)tieno |23-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Jernpulver (0,85 g) og ammoniumklorid (0,81 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-5-[(5-nitropyridin-2-yl)tio]tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (eksempel 37,2,02 g) i etanol (10 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur.

2 M natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble utsatt for sterk omrøring i 1 time, etylacetat (100 ml) ble tilsatt og tofaseblandingen ble filtrert. Det faste stoffet og det vandige laget ble i sin tur vasket med etylacetat (100 ml). 2 M saltsyre (25 ml) ble tilsatt til det faste stoffet og blandingen ble omrørt i 1 time, deretter tilsatt til natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og dette ga tittelforbindelsen (1,07

g). Modervæskene ble inndampet og renset ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat, og deretter omkrystallisert fra etylacetat og dette

ga ytterligere tittelforbindelse (0,665 g).

Smp 208-209°C

MS (+ve APCI) 503 ((M+H)<4>)

'H NMR (DMSO de) 8 0,81 (6H, d); 1,97-2,02 (IH, m); 3,15 (3H, s); 3,58 (2H, d); 4,72

<2H, s), 5,26 (2H, s, br); 6,98 (2H, ABq); 7,38 (IH, td); 7,45-7,55 (3H, m); 7,83 (IH, t); 7,85-7,90 (IH, m); 7,93 (IH, d); 8,02 (IH, d).

Eksempel 88

Etyl-l^,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylat

(a) Dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat

Fremstilt fira svovel (0,85 g), trietylamin (3,69 ml), etyl 2-okso-4-fenylbutyrat (5,00 ml) og etylcyanoacetat (2,81 ml) i dimetylformamid (15 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b for oppnåelse av undertittelforbindelsen (4,13 g) som en olje.

MS (+ve APCI) 334 ((M+H)<4>)

<l>H NMR (CDCb) 8 1,30 (3H, t); 1,33 (3H, t); 3,94 (2H, s); 4,24 (2H, q); 4,30 (2H, q); 5,88 (2H, s, br); 7,20-7,35 (5H, m).

(b) Dietyl 2-(2-merylpropyl)amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat

Fremstilt fra natriumborhydrid (2,2 g) og dietyl 2-amino-5-fenylmetyltiofen-3>4-dikarboksylat (4,10 g) i 2-metylpropansyre (20 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 trinn b til oppnåelse av undertittelforbindelsen (2,39 g) som en olje.

MS (+ve APCI) 390 ((M+H)<4>)

'H NMR (CDC13) 8 0,94 (6H, d); 1,29 (3H, t); 1,33 (3H, t); 1,84-1,98 (IH, m); 2,95 (2H, t); 3,94 (2H, s); 4,20 (2H, q); 4,30 (2H, q); 7,19-7,35 (5H, m); 7,66 (IH, t, br).

(c) Etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiii-5-karboksylat

Fremstilt fra acetylklorid (0,60 ml), sølvcyanat (1,35 g) og dietyl 2-(2-metylpropyl) amino-5-fenylmetyltiofen-3,4-dikarboksylat (2,38 g) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 trinn c og behandling av resten med natriumetoksyd (1,24 g) og iodmetan (1,14 ml) i etanol (24 ml) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 til oppnåelse av tittelforbindelsen (1,58 g).

MS (+ve APCI) 401 ((M+H)<4>)

'H NMR (CDCI3) 5 0,93 (6H, d); 1,39 (3H, t); 2,17-2,30 (IH, m); 3,39 (3H, s); 3,69 (2H, d); 4,12 (2H, s); 4,44 (2H, q); 7,24-7,36 (5H, m).

Eksempel 89

l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieDo[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid

(a) l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metyIpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre 1 M natnumhydroksydoppløsning (7,5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenyknetyl-2>4-dioksotieno[2,3-d] pyrimidin-5-karboksylat (1,50 g) i metanol (7,5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml). Etter 16 timer ble ytterligere 1 M natriumhydroksydoppløsning (7,5 ml) tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i ytterligere 8 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen vasket med eter (100 ml). Den vandige fasen ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Uoppløst fast stoff i de organiske ekstraktene ble filtrert og tørket i vakuum ved 50°C til oppnåelse av tittelforbindelsen (1,00 g).

smp 238°C (dekomp)

MS (+ve APCI) 373 ((M+H)<+>)

<]>H NMR (DMSO d6) 8 0,87 (6H,d), 2,05-2,20 (IH, m); 3,25 (3H, s); 3,68 (2H, d); 4,25 (2H, s); 7,24-7,36 (5H, m); 13,92 (IH, s, br).

(b) l,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid

Oksalylklorid (0,087 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksylsyre (0,37 g) og dimetylformamid (0,01 ml) i vannfri diklormetan (20 ml). Etter 1 time ble oppløsningen inndampet. Resten ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (7 ml) og 1 ml av denne oppløsningen ble tilsatt til en omrørt blanding av 40 % vandig dimetylamin-oppløsning (1 ml) og mettet natriumhy(lrogenkarbonatoppløsning (2 ml). Etter 30 minutter ble vann (10 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (10 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/isoheksan hvilket ga tittelforbindelsen (0,025

Smp 144-146<*>0

MS (+ve APCI) 400 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO dé) 8 0,89 (6H, d), 2,08-2,21 (IH, m); 2,64 (3H, s); 2,97 (3H, s); 3,21 (3H, s); 3,59-3,76 (2H, m); 3,97 (2H, ABq); 7,21-7,35 (5H, m).

Eksempel 90

6-[l-hydroksy-(4-oitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion

Fremstilt fra 3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (eksempel Sl, trinn c) og 4-nitrobenzaldehyd ved å følge fremgangsmåten i eksempel 51, trinn d.

Smp 156°C

■H NMR (DMSO d6) 8 0,89 (6H, d); 2,17 (IH, m); 3,21 (3H, s), 3,61-3,79 (2H, m); 6,14 (IH, d); 6,84 (IH, d); 7,10 (IH, s); 7,73 (2H, d); 8,24 (2H, d).

Eksempel 91

6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2r3-d]pyrimidin-2,4(lH^3H)-dion

Fremstilt fra6-[l-hydroksy-(4-nitrofenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion ved å følge fremgangsmåten i eksempel 52.

Smp 127°C

MS (+ve APCI) 372 ((M+H)<+>)

<*>H NMR (DMOS de) 8 0,88 (6H, d); 2,18 (IH, m); 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d); 4,31 (2H, s); 7,15 (IH, s); 7,59 (2H, d); 8,20 (2H, d).

Eksempel 92

6-(4-anunofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2^-d]pyrin<y>din-2,4-(lH^H)-dioo

Til en oppløsning av 6-(4-nitrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]

pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (275 mg) i etanol (15 ml) og vann (1 ml) ble jernpulver (82 mg) og ammoniumklorid (78 mg) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 6 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter inndampet før den ble skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble oppsamlet, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet. Den resulterende oljen ble renset ved normalfase-HPLC (isoheksan: etylacetat 80-0:20-100) og dette ga tittelforbindelsen (20 mg).

smp 104°C

MS (+ve APCI) 344 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO d6) 5 0,87 (6H, d); 2,15 (IH, m); 3,22 (3H, s); 3,66 (2H, d); 3,91 (2H, s); 4,98 (2H, s); 6,51 (2H, d); 6,91 (IH, s); 6,94 (2H, d).

Eksempel 93

4-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidiD-6-yl)metyl]fenyl}-butanamid

Til en oppløsning av N-etyl-N'-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimid (37 mg), 1-hydroksybenzotriazol (26 mg) og 4-(3,4-dimetyloksyfenyl)butansyre (36 mg) i diklormetan (6 ml) ble 6-(4-aminofenylmetyl)-3 -metyl- l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion (45 mg) i diklormetan (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter vasket med halvmettet natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet og resten ble renset ved normalfase-HPLC (isoheksan:etylacetat 50-0:50-100) og dette ga tittelforbindelsen (19 mg) som et skum.

MS (+ve APCI) 550 ((M+H)<+>)

'H NMR (DMSO d6) 5 0,87 (6H, d); 1,88 (2H, m); 2,01 (IH, m); 2,29 (2H, t); 2,51 (2H, t); 3,32 (3H, s); 3,66 (2H, d); 3,73 (3H, s); 3,75 (3H, s); 4,06 (2H, s); 6,70 (IH, m); 6,72 (IH, m); 6,84 (IH, m); 7,03 (IH, s); 7,19 (2H, d); 7,53 (2H, d); 9,85 (IH, s).

Eksempel 94

3-acetamido-N-(4-[l,2r3?4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno-[2r3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl)benzamid

Fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 93 fra 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion og 3-acetamido-benzosyre.

Smp230°C

MS (+ve APCI) 505 ((M+H)<*>)

'H NMR (DMSO de) 6 0,88 (6H, s); 2,19 (IH, m); 3,23 (3H,s ); 3,32 (3H, s); 3,67 (2H, d); 4,10 (2H, s), 7,06 (IH, s); 7,23 (2H, d); 7,43 (IH, t); 7,59 (IH, d); 7,71 (2H, d); 7,81 (IH, d); 8,06 (IH, s); 10,13 (IH, s); 10,24 (IH, s).

Eksempel 95

Inhibering av human blandet lymfocytt-reaksjon (MLR)

MLR-testen ble utført i 96-brønners flatbunnede mikrotiterplater. Forbindelser ble fremstilt som 10 mM forrådsoppløsning i dimetylsulfoksyd. En 50-gangers fortynning av denne ble fremstilt i RPMI. Seriefortynninger ble fremstilt fra denne oppløsningen. 10 pl av den 50-gangers fortynnede forrådsoppløsningen, eller fortynninger derav, ble tilsatt til brønnen for oppnåelse av konsentrasjoner i analysen som startet ved 9,5 pm og nedover fra dette. I hver brønn ble det anbragt 1,5 x IO<5>celler fra hver av to responderende donorer i et sluttvolum på 0,2 ml RPMI 1640-medium supplert med 10 % humanserum, 2 mM L-glutamin og penicillin/streptomycin. Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktet atmosfære ved 5 % karbondioksyd i 120 timer.<3>H-thymidin (0,5 uCi) ble tilsatt for de siste 6 timene av inkubasjonen. Radioaktivitetsnivået inkorporert av cellene ble deretter bestemt, og dette er et mål for T-celleproliferasjon.

Det ble funnet at tittelforbindelsene i eksemplene 1-94 utviste en IA5overdi på mindre enn 1 x IO"<6>M i testen ovenfor.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I):

hvor: R er-C(0)Ar\ -CØ^XR^Ar1 eller Ar<2>; Ar1 er naftyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl som hver eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fira Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller Ar<1>er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra C1-4alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, amino, nitro, cyano, trifluormetoksy, fenoksy, -CH2N(R<6>)2, -NHSO2CF3, CMalkylsulfonylamino, -NHC(0)R<64>, C02R7 eller-C(0)NR<8>R<8a>; R<4>representerer H eller Ci^alkyl; R<5>representerer H eller OH; hver R<6>representerer uavhengig H eller CMalkyl; R<6a>representerer H, CMalkyl, aryl eller arCi^alkyl, hvor arylgruppen eller arylgruppedelen i aralkylgruppen er fenyl eller pyridyl, som hver eventuelt kan være substituert ved én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, CMalkoksy, Ct^alkylkarbonylamino, halogen eller trifluormetyl; R<7>representerer H eller Ci^alkyl; R8 ogR8<*>representerer hver uavhengig H, CMalkyl, fenyl eller pyridyl; Ar<2>er acenaftenyl, indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller fluorenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CMalkyl, CMalkoksy, halogen eller trifluormetyl; R<1>og R<2>er uavhengig H, Ci^alkyl, C^alkenyl, CH2C3.5 cykloalkyl eller C3.6 cykloalkyl; R<3>representerer H, X-R<9>eller X-Ar<3>; X representerer S(0)n, C(O)NR<t0>, C(0)0, NH(CO)NR<10>, NH(CO)0 eller S02NR<10>; n er 0,1 eller 2; R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra CN, C02H, Ci-5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, S02NH2eller C(0)NR<n>R<12>, eller R<9>representerer C2-6alkyl eller C3-6alkenyl, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, CN, C02H, Q-salkoksy, C1.5alkoksykarbonyl, 5-tetrazolyl, azid, ftalimido, S02NH2, C(0)NR<n>R<12>, NR<l3>R<14>, NHC(0)R,<s>eller NHS02R<16>hvor R<1>1,R12,R13og Ru hver uavhengig representerer H eller Cm alkyl, R<15>representerer Cm alkyl, Cm alkoksy, di (Cm alkyl)amino, eller alkoksyalkyien inneholdende opptil 6 karbonatomer, og R<16>representerer Cm alkyl eller trifluormetyl; eller, i tillegg, i det tilfellet hvor X representerer C(0)NR<10>, NH(CO)NR<10>eller S02NR<10>, kan R<9>ogR1<0>sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danne en 4- til 7-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere OH-grupper; R<10>representerer H, Cm alkyl eller er bundet til R<9>som definert ovenfor; og Ar<3>er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra OH, N02, NH2, NHS02CF3, Cm alkoky, Ws-Cm alkansulfonylamino, CMalkylkarbonylamino eller CMalkoksykarbonylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.;2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar<1>er naftyl, kinolyl eller benzofuranyl, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, cyano, fenoksy eller-NHC(0)R<6a>.;3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<4>representerer H, metyl eller etyl.;4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat Ar<2>er indanyl, iminodihydrobenzofuranyl eller hydroksy-substituert indanyl.;5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat R1 og R2 uavhengig er H, Cm alkyl, C3-4alkenyl eller C3-6cykloalkyl.;6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<9>representerer en metylgruppe eventuelt substituert med CO2H eller C(0)NR<n>R<12>, eller en C2-4alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra OH, C02H, C|.5alkoksykarbonyl, azid, ftalimido,NR<13>R, NHC(0)R<15>eller NHS02R<16>; eller R<9>og R<10>danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med OH-gruppe.;7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<10>representerer H, metyl, eller er bundet til R<9>som definert i krav 1.;8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R11, R12, R11 og R14 representerer hydrogen.;9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<15>representerer metyl, metoksy, dimetylamino eller metoksymetylen.;10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat R<16>representerer metyl eller trifluormetyl.;11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat Ar3 er fenyl, pyridyl eller pyridin N-oksyd, som hver eventuelt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fira OH, N02>NH2, metoksy, bis-metansulfonylamino, metylkarbonylamino eller metoksykarbonyl-amino.;12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra: 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyltieno[2,3-d]pyrim 6-(4-metoksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-mety^^ 2,4(lH,3H)-dion,;1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftelenylmetyl)tieno[2,3 -d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naf^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,;5- [(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, metyl 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2^ dioksotieno[2f3-d]pyrimidin-5-yl)tio3butanoat,;4- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^ [2,3-d]pyirmidin-5-yl)tio)butansyre, metyl 4-[(l )2,3)4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -natfalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2>3-d]pyrimidin-5-yl)sulfinyl]butanoat> metyl 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)sulfonyl]butanoat, 4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metytø^ [2,3-d]pyirmidin-5-yl)sulfonyl]butansyre,;6-benz<y>l-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l -(1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l -hydroksy-1 -fenyl)metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2; 3-d]pyrimidin-2,4(lH3H)-dion, (±) 5-[(2-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-karboksamid, . (3R)-1-{[ 1 ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metyIpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}pyrrolidin-3;1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyI)-2,4-dioksotieno [2,3 -d]pyrimidin-5-yl]karbonyl} piperidin-4-og lignende, (3R)-1 - {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyI)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]karbonyl}piperidin-3-ol, l,2,3,4-tetrahydro-N-(2-hydix>ksyetyl>3,N-dimetyl-l-(2-metylprøpyl)-6-(l-naftal^^ mety])-2,4-dioksotieno[2)3-d]pyrimidin-5-karboksamid,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3 -d]pyrimidin-S-yl]karboksamido} eddiksyre, 3-{[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^ PjS-dlpyrimidin^-yllkarboksamidoJpropansyre,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-tioksotieno [2f3-d]pyrimidin-5-yl]karboksamido}acetamid);1 - {[1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2)3-d]pyirmidin-5-yl]karbonyl}pyrroIidin,;1 ^jS^-tetrahydro-N^-hydroksyetyO-S-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenyl-metyl)-2f4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonamid, 5-[(3-metoksyfenyl)tio]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)tio]-3-mety^^ pyrimidm-2,4-( 1 H,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)sulmiyl]-3-met^^^ [2,3-d]pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(3-hydroksyfenyl)sulfonyl]-3-metyll-(2-m [2,3-d]pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,;3- metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-n^ pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion, 5-[(3-aminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion,;5- {[3- {[bis-metansulfonyl)amino} fenyl]tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenyl-metyl)tieno[2>3-d]pyrimidin-2,4-(lHf3H)-dion,;5 -[(3 -metoksykarbonylaminofenyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenyl-metyl)tieno[2}3-d]pyrimidin-2,4-(lHf3H)-dion, 5-[(3-acetamidofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naitalenylmetyl)tieno[2)^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenymietyl)-5-[(4-nitrofenyl)ito]tieno[ pyrimidin-2,4-(lH,3H)-dion, 5-[(4-aminofenyl)tio]-3-metyl-l-(2-metyl^^ pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion, 3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naitalenylmetyl)-5-[(5-mtit)pyridin-2-yl)tio]tieno [2,3-d]pyrimidin-2,4-( 1 H,3H)-dion,;2- {[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyirmidin-5-yl]tio}pyridin N-oksyd, 5-[(3-azidopropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyI)tioeno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 5-[(3-aminopropyl)tio)-3-metyl-l-(2-me^ pyrimidin-2)4(lH,3H)-dion, N- f>[(l ,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl)acetamid, N- {3-[(l ,2,3(4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)do]propyl}-N\N'-dimetylurea, N-{3-[(l,2,3,44etrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(l-natfalenylm dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} -metoksyacetamid, Metyl N- {3-[(l ,2,3,4-teti^ydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl}karbamat, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ dioksotieno[2,3 -d]pyrimidin-5-yl)tio]propyl} metansulfonamid, N-{3-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-mety^^ dioksotieno[23-d]pyrimidin-5-yl)ito]propyl}trifluormetansulfonamid,;5- {[3-(l ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)propyl]tio} -3-metyl-l -(2-metylpropyl)-;6- (l-naftalenylmetyl)tieno[2>3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, N-(2-hydroksyetyl)-N'-[l ,23,4^ metyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)]urea, 2-hydroksyetyl[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl- l-(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyirmidin-5-yl]karbamat, N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-N*-[l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-naftalenylmetyO^^-dioksotienop^-dlpyrimidin-S-ylMurea, 6-[(l -hydroksy-1 -(3-fluorfenyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4-(l H,3H)-dion, 6-[(3-fluorfenyl)metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidm-2 dion,

6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-bromfenyl))metyl] -3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-diott, 6-[(l-hydorlcsy-l-{2-metylfenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-[(l-hydroksy-l-(3-cyanofenyl))metyl]-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l -hydroksy-1 -(3-trifluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[( 1 -hydroksy-1 -(3 -fenyIoksyfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-[(l-hydroksy-1-(1-naftato^ pyrimidin-2>4(lH,3H)-dion> 6-[(l-hydrolcsy-l-(6-kmolinyl))mety^^ pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion, 6-[(l-hydorksy-l-(4-kinolinyl))mety^^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, (±)6-[l-(benzo[b]mran-2-yl)-l-hydrolcsymetyl]-3-metyl-l-(2-m^ pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-[(l-hydorksy-1-(2-klor-6-lfuorfeny0 pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

6-[( 1 -hydroksy-1 -fenyl)etyl}-3 -metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-di<m>

6-[( 1 -hydroksy-1 -(4-tirfluormetylfenyl))metyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion, (±) 6-(2,3-dihydro-l-hydroksy- lH-indenyl)-3-mety-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion,

6-[( 1 -hydroksy-1 -(2-kinolinyl))metyl]-3-metyl-l -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(l-hydroksy-l-[3-kinolinyl]metyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(2-bromfenylmetyl)-3-metyl-1-(2-m^ dion, 6-(2-metylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2)3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 6-(3-cyanofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4XlH,3H)-dion, 6-(3-triifuormetylfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim 2,4(lH,3H)-dion, 6-(3-fenyloksyfenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metyipropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(4-kinol^ 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(6-kinolinylme1yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2)4(lH,3H)-dio 3-metyl-l-(2-metylpropyl)-6-(2-kinolm^^ trifluoreddiksyresalt, 6-(2-benzo[b]ftu^ylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2>3-d]pyrimidin^2,4(1 H,3H)-dion, 6-(2-klor-6-fluorfenylmetyl)-3-metyI-l-(2-metyIpropyl)tieno[^ 2,4(lH,3H)-dion, 6-(l-fenyletyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrm 6-(4-trifluormetylfenylmetyl)-3-m 2,4(lH,3H)-dion, (±)6-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-m 2,4(1 H,3H)-dion, 6-(3-imino-l,3-dihydro-benzo[c]fu^^ d]pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dion,

2- [(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-2,4-dioksotieno[2,3-d]pyri yl)metyl]benzamid, (±) 6-(l-hydroksy-l-[l-naftalenyl]metyl)-5-([3^ metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

3- metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l-naftalenylkarbonyl)tieno[2,3-d]pyrimidin^ H,3H)-dion, (±)-5-[(3-hydroksybutyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(l -naftalenylmetyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(l H,3H)-dion, 6-(3-fluorfenyl)metyl-5-[(3-hydroksypropyl)tio]-3-metyl-l-(2-metylprop d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,

5- [(5-amino-2-pyridinyl)tio]-3-metyl-l-(2-m^ d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion, etyl l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno[2,3-d3 pyrimidin-5-karboksylat, 1,2,3,4-tetrahydro-3,N,N-trimetyl-1 -(2-metylpropyl)-6-fenylmetyl-2,4-dioksotieno [2,3-d]pyrimidin-S-karboksamid,

6- [ 1 -hydroksy-(4~nitrofeiiyl)metyl]-3-inetyl-1 -(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1 H,3H)-dion, 6-(4-mtrofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d] dion, 6-(4-aminofenylmetyl)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)tieno[2,3-d]pyrim dion,

4- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-{4-[(l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl4-(2-metylpropy dioksotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl]fenyl} -butanamid, og 3-acetamido-N-(4-[l,2,3,4-tetrahydtt)-3-metyl-l-(2-metylpropyl)-^ pyrimidin-6-yl)metyl] fenyl)benzamid.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO eller SO2, ved oksydasjon av en forbindelse av formel (I) hvor X er S(0)nog n er 0 eller 1; eller (b) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er S, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R2 er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (III), R<l7->S-S-R<17>, hvor gruppeneR17begge representererR<9>eller Ar<3>som definert i krav 1, eller med en forbindelse av generell formel (IV), L-S-R<17>, hvor L representerer en avspaltningsgruppe og R<17>er som definert ovenfor; eller (c) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<3>representerer H, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R<1>8 ogR1<9>hver representerer en alkyl- eller arylgruppe og R og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel (VI), R2NH2, hvor R<2>er som definert i krav 1; eller (d) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)NR,<c>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<1>er som definert i krav 1, med en forbindelse av generell formel:

hvor R<9>ogR1<0>er som definert i krav 1; eller (e) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)NR10 ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIII) som definert ovenfor; eller (f) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er NH(CO)0, ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (X), R<9>OH, hvor R<9>er som definert i krav 1; eller (g) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er SO2NR<10>, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvor L' representerer en avspaltningsgruppe og R, R<1>og R<2>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (VIII) som definert ovenfor; eller (h) fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er C(0)0, ved omsetning av en forbindelse av generell formel:

hvorR3' representerer C02R<9>eller CC^Ar3 og R, R<1>,R18og R<19>er som definert ovenfor, med en forbindelse av generell formel (VI) som definert ovenfor; og eventuelt etter (a), (b), (c), (d), (e), (0, (g), (h) eller (i) omdannelse av den oppnådde forbindelse av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

14. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, i forening med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 14,karakterisert vedblanding av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.

16. Forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisertved at den er beregnet for bruk i terapi.

17. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.

18. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, til fremstilling av et medikament for å bevirke immunsuppresjon.

19. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, til fremstilling av et medikament for behandling av, eller redusering av risikoen for, en reversibel obstruktiv luftveissykdom.