JP2024519138A - 抗ウイルス剤としての新規アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。JPEG2024519138000038.jpg47170
Description
本発明は、ウイルス感染治療用のＡＸＬキナーゼ阻害剤として有用な７－アザインドール由来の化合物に関する。本発明はまた、それらの調製方法にも関する。
ＡＸＬは、ＴＹＲＯ－３、ＡＸＬ、ＭＥＲからなるＴＡＭファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ（Receptor Tyrosine Kinase、ＲＴＫ）である。ＡＸＬは、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）を患う患者で最初に発見され実証され、デング熱、ジカウイルス、チクングニア熱、エボラ熱などのウイルス感染におけるＡＸＬ受容体の関与は文献に記載されている（Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１８，３，ｐｐ．３０２－３０９、Ｆｅｄｅｌｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１８，９２：ｅ０１６１３－１７、Ｈａｓｔｉｎｇｓ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２０１９，１３ｐｐ．３３９－３５０、Ｍｅｅｒｔｅｎｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１７，１８，３，ｐｐ．３２４－３３３）。この受容体は、Ｇａｓ６アダプターを介してウイルスエンベロープに存在するホスファチジルセリンと相互作用することにより、エンベロープウイルスの細胞標的への付着を促進する。したがって、ＡＸＬは、細胞標的におけるエンベロープウイルスのエンドサイトーシスを刺激する。この相互作用中のＡＸＬの関与は、ＡＸＬ細胞質内ドメインのリン酸化を刺激し、関連するシグナル伝達経路を活性化する。これらのシグナルは、インターフェロンの産生及び関連する抗ウイルス応答を中和し、これらのウイルスが宿主の免疫制御から逃れることを促進する。
現在まで、ＡＸＬに対していくつかの活性キナーゼ阻害剤が存在するが（Ｍｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５），５９（８）：３５９３－３６０８）、このキナーゼに対して真の選択性又は特異性を持つものはない。ほとんどの場合、これらのＲＴＫ間の配列の類似性により、ＡＸＬでの活性はＭＥＴ又はＭＥＲでの所望の主要活性に対して二次的である。これは、すでに市販されている多標的キナーゼ阻害剤又はＭＴＫＩであるボスチニブ若しくはカボザンチニブ、又はＢＭＳ７７７６０７（現在臨床第２相試験中）の場合に特に当てはまる。これは、ＡＸＬ／ＤＤＲ１／ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＭＥＫ／ＭＥＴ／ＲＯＳ１及びＴＩＥ１などの多数のキナーゼを阻害することにより、比較的幅広い阻害プロファイルを有する７－アザインドール誘導体ＮＰＳ－１０３４の場合にも当てはまる。
もう１つのＡＸＬキナーゼ阻害剤はＲ４２８（ＢＧＢ３２４とも呼ばれる）であり、現
在臨床段階にある。この化合物は、現在市販されているキナーゼ阻害剤とは構造が大きく異なるが、ＡＢＬ／ＫＩＴ／ＪＡＫ２－３／ＬＣＫ／ＰＤＧＦＲＢ／ＴＩＥ２などの他のキナーゼに対しても活性であることが明らかにされている。
在臨床段階にある。この化合物は、現在市販されているキナーゼ阻害剤とは構造が大きく異なるが、ＡＢＬ／ＫＩＴ／ＪＡＫ２－３／ＬＣＫ／ＰＤＧＦＲＢ／ＴＩＥ２などの他のキナーゼに対しても活性であることが明らかにされている。
したがって、ウイルス感染に関してより選択的かつ効果的な新規のＡＸＬ阻害剤化合物が必要とされている。
したがって、本発明は、抗ウイルス剤として使用するための、ＡＸＬキナーゼを強力に阻害する新規７－アザインドール誘導体を提案する。
このタイプの構造に対する非常に特異的かつユニークな阻害プロファイルのおかげで、これらの化合物は、ＡＸＬ受容体を使用して増殖するウイルスによって引き起こされる感染の治療に使用することができる。ウイルス感染と闘うために、ＡＸＬのリン酸化を阻害することによって、これらの化合物は細胞標的におけるエンベロープウイルスのエンドサイトーシスを阻害することと、ＡＸＬによって制御される細胞内シグナルを中和することの両方で作用し、インターフェロンの産生及び宿主の抗ウイルス応答を阻害する。したがって、本発明の阻害剤は、ＡＸＬが関与する疾患、特にウイルス感染、特に細胞へのウイルス侵入の治療に使用することができる。
したがって、本発明はウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその混合物に関し、
式中、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｙは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ＝ＮＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、任意に一置換又は多置換されたヘテロアリールアリール、任意に一置換又は多置換されたヘテロアリール、及び－Ｌ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗから選択され、
－Ｌは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表し、
－ｐは０～２の整数であり、
－Ｌが－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表す場合、Ｗは、
●Ｃ１～Ｃ６アルキル、
●任意に一置換又は多置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、及び
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール（このヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換されている）から選択され、
－Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－を表す場合、Ｗは、
●任意に一置換又は多置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール（このヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換されている）、及び
●Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールを表す）、特に以下の基から選択され、
Ｃｙは、フェニル基、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基を表し、このヘテロアリールは、オキソ基で任意に置換されている。
本発明はまた、有効成分としての本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するため医薬組成物に関する。
原則として、以下の用語及び定義を使用する。
本発明における「ペプチドカップリング」という表現は、アミド－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－結合を形成する反応を指す。この反応で使用される技術はペプチド合成に共通であり、すなわち、カルボン酸を活性化してアミンと反応させることである。したがって、本発明で使用されるペプチドカップリング反応はペプチド合成に由来し、本発明の主題に直接適用で
きる。
きる。
ペプチドカップリング反応は当業者に周知であり、特に、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、又はＮ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボジイミド）、又はベンゾトリアゾール（例えば、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，２，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－テトラメチルテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ））、又はＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／ＥＤＣＩ混合物を用いて、溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で、好ましくは２０℃～１５０℃の温度で実施することができる。
あるいは、ペプチドカップリングは、まず塩化アシル（特に塩化チオニル又は塩化アセチルの存在下）又は対応する無水物（例えば、無水酢酸又はイソプロピルの存在下）に変換することによってカルボン酸を活性化し、次に、好ましくは反応中に放出される酸（特に塩化アシルの場合はＨＣｌ）を中和する塩基の存在下で、所望のアミンと反応させることによって行われる。
Ｃ（Ｏ）という用語は「Ｃ＝Ｏ」と同等である。
本発明における「アルキル基」又は「アルキル」という表現は、別段の定義がない限り、１～６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐脂肪族基を意味する。本発明の主題によって包含されるアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基である。
いくつかの実施形態では、アルキル基の１つ以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されることが指定される。この場合、好ましくは、最大でも１～３個の水素原子が影響を受ける。その一例はＣＨ２ＣＦ３基である。
本発明における「アリール基」又は「アリール」という表現は、６～１０個の炭素原子を含む（単環式又は多環式）環式芳香族基を意味する。本発明の主題によって包含されるアリール基の例は、フェニル基、ナフチル基、好ましくはフェニル基である。
本発明における「ヘテロアリール基」又は「ヘテロアリール」という表現は、２～９個の炭素原子と、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員（単環式又は多環式）芳香族環式基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イソチアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、ピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、キノリン基、インドール基、キノキサリン基、ベンゾフラン基、ジヒドロベンゾフラン基、ベンゾジオキソール基、ベンゾトリアゾール基、ベンゾイミダゾール基であり、好ましくは、ピロール、イミダゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンゾイミダゾールから選択される。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という表現は、別段の定義がない限り、３～６個の炭素原子を含む環式飽和脂肪族基を意味する。本発明の主題によって包含されるシクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好ましくは、シクロプロピルである。
本発明における「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。好ましくは、臭素又はフッ素、特にフッ素である。
本発明における「アルコキシル基」又は「アルコキシル」という表現は、酸素結合アルキル基を意味する。アルコキシル基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である。好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
本発明における「アリールオキシ基」という表現は、酸素原子に結合したアリール基を意味する。アリールオキシ基の例は、フェニルオキシ基である。
本発明における「ヒドロキシル基」又は「ヒドロキシル」という表現は、ＯＨを指す。
「オキソ基」という表現は、置換基：＝Ｏを意味する。
本発明における「任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基」という表現は、ハロゲン原子、ニトロ基－（ＮＯ２）、シアノ（ＣＮ）基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ５～Ｃ１０アリールオキシ、１個以上の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６－ＣＯＮＨ－アルキル基、Ｃ１～Ｃ６－ＮＨＣＯアルキル基、及びＮＲ２Ｒ３基（式中、Ｒ２及びＲ３は独立してＣ１～Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール基を表す）から独立して選択される１つ以上（好ましくは１～４個、更により好ましくは１～２個）の置換基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリールを指す。
好ましくは、置換基は、
○ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、
○オキソ基、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、特にメトキシ、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチル基又はＣＨ２ＣＦ３、及び
○ハロゲン原子（特にフッ素又は塩素）及び／又はアルキルＣ１～Ｃ６で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、例えばフルオロフェニル（好ましくは４－フルオロフェニル）又はメチルフルオロフェニル（例えば、４－フルオロ－２－メチルフェニル）から選択される。
○ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、
○オキソ基、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、特にメトキシ、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチル基又はＣＨ２ＣＦ３、及び
○ハロゲン原子（特にフッ素又は塩素）及び／又はアルキルＣ１～Ｃ６で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、例えばフルオロフェニル（好ましくは４－フルオロフェニル）又はメチルフルオロフェニル（例えば、４－フルオロ－２－メチルフェニル）から選択される。
本発明における「７－アザインドール」という表現は、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを指す。
本発明において、「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、人間の医薬品用途だけでなく、獣医学的用途にも許容される医薬組成物の調製に有用なものを指す。
本発明において、「医薬組成物」という表現は、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤からなる任意の組成物を指す。このような賦形剤は、医薬品形態及び所望の投与方法に応じて、当業者に通常知られている賦形剤から選択される。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義した薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を指す。そのような塩は、以下を含む。
（１）水和物及び溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの薬学的に許容される無機酸、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの薬学的に許容される有機酸と形成された薬学的に許容される酸付加塩、あるいは
（３）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されるか、又は、薬学的に許容される有機塩基若しくは無機塩基と配位したときに形成される薬学的に許容される塩基付加塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
（１）水和物及び溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの薬学的に許容される無機酸、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの薬学的に許容される有機酸と形成された薬学的に許容される酸付加塩、あるいは
（３）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されるか、又は、薬学的に許容される有機塩基若しくは無機塩基と配位したときに形成される薬学的に許容される塩基付加塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
本発明における「エナンチオマー混合物」という表現は、エナンチオマーの任意の混合物を指す。この混合物は、ラセミ体、すなわち、各エナンチオマーが５０／５０重量（ｗ／ｗ）であってもよく、又は、例えば９５％以上、好ましくは９８％以上、更により好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰率を得るためにエナンチオマーの一方又は他方が豊富な非ラセミ体であってもよい。
本発明における「ジアステレオマー混合物」という表現は、比率に関係なく、ジアステレオマーの任意の混合物を指す。
「治療」という表現はあらゆる種類の動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに適用される。ヒト以外の動物の治療の場合、この表現は獣医学的治療を指す。
したがって、本発明は、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその混合物に関し、
式中、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｙは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ＝ＮＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、任意に一置換又は多置換されたアリール、任意に一置換又は多置換されたヘテロアリール、及び－Ｌ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗから選択され、
－Ｌは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表し、
－ｐは０～２の整数であり、
－Ｌが－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表す場合、Ｗは、
●Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、
●Ｃ６～Ｃ１０アリール、好ましくは、有利には以下から独立して選択される１個又は２個の基で任意に一置換又は多置換されたフェニル、及び
○ハロゲン原子、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはメトキシ、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、及び
○Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、特に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、例えばトリアゾール、好ましくは１，２，４－トリアゾール）、
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、例えばフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、ベンゾイミダゾール（このヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換され、有利には、
○ハロゲン原子、
○オキソ基、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくは、フルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）、又はメチルなどのＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたテラゾールから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている）から選択され、
－Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－を表す場合、Ｗは、
●任意に一置換又は多置換され、有利には、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ又はトリフルオロメチル、更により好ましくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、例えばフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、ベンゾイミダゾール（このヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換され、有利には、
○ハロゲン原子、
○ヒドロキシル、
○オキソ基、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている）、及び
●Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールを表す）、特にハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたフェニル、好ましくはハロゲン原子で任意に置換されたフェニル、特に以下の式を有する置換シクロプロピルから選択され、
Ｃｙは、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを表し、このヘテロアリールはオキソ基で任意に置換されている。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、エナンチオマー又はジアステレオ異性体などの立体異性体又は立体異性体の混合物の形態であってもよい。
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）のものであり、
式中、Ｘ、Ｙ及びＣｙは、上記及び下記で定義する通りである。
特定の実施形態では、Ｘはハロゲン、特にフッ素を表す。
特定の実施形態では、Ｘは水素を表す。
Ｃｙは、好ましくは、フェニル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、チオフェン、ピリジン、２（１Ｈ）－ピリジノン、４（１Ｈ）－ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン－２，４－ジオン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール又はベンズイミダゾールを表す。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、フェニル、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式５～７員ヘテロアリールを表す。したがって、更により好ましくは、Ｃｙは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリジン又はピリミジンを表す。更により好ましくは、Ｃｙはフェニル、チオフェン、ピリジン又はピリミジンを表す。特に、Ｃｙはフェニル又はチオフェンを表す。
特定の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、任意に一置換又は多置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。
別の特定の実施形態では、Ｙは－ＣＨ２ＯＨを表す。
別の特定の実施形態では、Ｙは－Ｌ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗを表し、Ｌ、ｐ及びＷは上記又は下記で定義する通りである。
例えば、Ｌが－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－、好ましくは－ＣＨ２ＮＨ－を表す場合、ｐは０～２であり、好ましくは１又は２に等しく、好ましくは１であり、Ｗは有利には、以下から選択される：
●臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリアゾール、好ましくは臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ及び１，２，４－トリアゾールから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたフェニル、及び
●フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンズイミダゾール、好ましくは、インドール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール及びピラゾールから選択されるヘテロアリール（このヘテロアリールは、ハロゲン原子（特にフッ素又は臭素）、オキソ基、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びフルオロフェニル、特にメチル、フェニル及び４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている）。
●臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリアゾール、好ましくは臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ及び１，２，４－トリアゾールから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたフェニル、及び
●フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンズイミダゾール、好ましくは、インドール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール及びピラゾールから選択されるヘテロアリール（このヘテロアリールは、ハロゲン原子（特にフッ素又は臭素）、オキソ基、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びフルオロフェニル、特にメチル、フェニル及び４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている）。
特に、本実施形態では、Ｗは、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、３－オ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、チオフェン、ピリジン、２（１Ｈ）－ピリジノン、４（１Ｈ）－ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン－２，４－ジオン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択することができ、メチル、フェニル及び４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている。
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、チオフェン、ピリジン、２（１Ｈ）－ピリジノン、４（１Ｈ）－ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン－２，４－ジオン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択することができ、メチル、フェニル及び４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている。
特に、ＬがＣＨ２ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＣＨ２Ｎ＝ＣＨ、好ましくはＣＨ２ＮＨを表す場合、ｐは好ましくは１又は２、特に１に等しく、その場合、Ｗは好ましくは以下から選択される。
更により好ましくは、Ｗはイミダゾール、特に非置換イミダゾールである。
Ｌが－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－、好ましくは－ＣＨ２ＮＨ－を表す実施形態では、Ｘは好ましくはハロゲン、特にフッ素を表し、Ｃｙは有利には、フェニル、又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式５～７員ヘテロアリール、特にチオフェンを表す。
更に、Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）、好ましくは－ＮＨＣ（Ｏ）－を表す場合、ｐは０～２であり、好ましくは０又は１、特に０に等しく、Ｗは有利には以下から選択される：
●有利には、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ又はトリフルオロメチル、更により好ましくはヒドロキシルで任意に一置換又は多置換されたフェニル又はナフタレン、
●フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンズイミダゾールから選択されるヘテロアリール（このヘテロアリールは、
○ハロゲン原子、特にフッ素、
○ヒドロキシル、
○オキソ基、
○メトキシ、
○メチル又はトリフルオロメチル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている）、及び
●－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールを表す）、特に以下の式を有する置換シクロプロピル。
●有利には、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ又はトリフルオロメチル、更により好ましくはヒドロキシルで任意に一置換又は多置換されたフェニル又はナフタレン、
●フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンズイミダゾールから選択されるヘテロアリール（このヘテロアリールは、
○ハロゲン原子、特にフッ素、
○ヒドロキシル、
○オキソ基、
○メトキシ、
○メチル又はトリフルオロメチル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている）、及び
●－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールを表す）、特に以下の式を有する置換シクロプロピル。
特に、本実施形態では、Ｗは、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、チオフェン、ピリジン、２（１Ｈ）－ピリジノン、４（１Ｈ）－ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン－２，４－ジオン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、及びベンゾイミダゾールから選択することができ、
○ハロゲン原子、特にフッ素、
○メチル、及び
○ハロゲン原子で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル、特に４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている。
○ハロゲン原子、特にフッ素、
○メチル、及び
○ハロゲン原子で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル、特に４－フルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている。
有利には、Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）、好ましくは－ＮＨＣ（Ｏ）－を表す場合、ｐは好ましくは０又は１、特に０に等しく、Ｗは有利には以下から選択される：
●以下から独立して選択される１～４個、特に１～２個の置換基で任意に置換された２（１Ｈ）－ピリジノン、
○ハロゲン原子で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル、特に４－フルオロフェニル、及び
○メチル、
●－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、ＲはＣ６～Ｃ１０アリール）、特にハロゲン原子で任意に置換されたフェニル、特に以下の式の置換シクロプロピル。
●以下から独立して選択される１～４個、特に１～２個の置換基で任意に置換された２（１Ｈ）－ピリジノン、
○ハロゲン原子で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル、特に４－フルオロフェニル、及び
○メチル、
●－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、ＲはＣ６～Ｃ１０アリール）、特にハロゲン原子で任意に置換されたフェニル、特に以下の式の置換シクロプロピル。
特に、ＬがＣ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－、好ましくは－ＮＨＣ（Ｏ）－）を表す場合、ｐは好ましくは０又は１、特に０に等しく、Ｗは有利には、
から選択される。
Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）、好ましくは－ＮＨＣ（Ｏ）を表す実施形態において、Ｘは水素原子又はハロゲン原子、特にフッ素を表し、Ｃｙは有利にはフェニルを表す。
好ましくは、化合物は、
から選択される。
組成物及び治療用途
本発明の化合物は、ＡＸＬ受容体を阻害する。ＡＸＬは多くの生物学的プロセスに関与し、治療的に検証された標的であるため、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、又は以下に定義する本発明の組成物は、特に感染サイクルがＡＸＬ及び関連するシグナル伝達に依存するウイルス感染の治療において薬剤として有用である。
本発明の化合物は、ＡＸＬ受容体を阻害する。ＡＸＬは多くの生物学的プロセスに関与し、治療的に検証された標的であるため、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、又は以下に定義する本発明の組成物は、特に感染サイクルがＡＸＬ及び関連するシグナル伝達に依存するウイルス感染の治療において薬剤として有用である。
本発明は、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
より具体的には、この化合物は、活性成分としての少なくとも１種の上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を調製するために使用することができる。したがって、本発明は、有効成分としての本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための医薬組成物に関する。上記賦形剤は、所望の医薬品形態及び投与様式に従って当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
本発明による医薬組成物は、典型的には抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、免疫不全疾患の治療剤、及び疼痛治療剤から選択される追加の治療剤を更に含んでもよい。特に、それはウイルス感染に対する治療に有用な薬剤である。
したがって、本発明の１つの目的は、ウイルス感染の予防及び／又は治療における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は上記で定義した医薬組成物の用途に関する。
換言すれば、本発明は、ウイルス感染の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は上記で定義した医薬組成物の用途に関する。
本発明による式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明による医薬組成物は、フラビウイルス属（デング熱ウイルス、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、クンジンウイルスなど）、アルファウイルス属（チクングニアウイルス、マヤロウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、東部馬脳炎ウイルス、西部馬脳炎ウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルスなど）、フィロウイルス属（エボラウイルス、マールブルグ熱ウイルスなど）、アレナウイルス属（ラッサ熱ウイルス、フニンウイルス、アマパリウイルスなど）、ピコルナウイルス属（水疱性口内炎ウイルスなど）、パラミクソウイルス属（インフルエンザウイルスなど）、又はコロナウイルス属（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２など）によるウイルス感染の予防及び／又は治療に特に有用である。
特定の実施形態では、本発明は、コロナウイルス、特にＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２によるウイルス感染の予防及び／又は治療における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は上記で定義した医薬組成物に関する。
本発明はまた、
ａ）有効成分としての本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む第１組成物と、
ｂ）典型的には抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、免疫不全疾患の治療剤、及び疼痛治療剤から選択される追加の治療剤、好ましくは、ウイルス感染に対する治療に有用な薬剤を含む第２組成物（別個使用、同時使用、又は連続使用のための組み合わせ製品として）とを含むキットにも関する。
ａ）有効成分としての本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む第１組成物と、
ｂ）典型的には抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、免疫不全疾患の治療剤、及び疼痛治療剤から選択される追加の治療剤、好ましくは、ウイルス感染に対する治療に有用な薬剤を含む第２組成物（別個使用、同時使用、又は連続使用のための組み合わせ製品として）とを含むキットにも関する。
上記キットは、特にウイルス感染、特に上記で定義したウイルス感染の予防及び／又は治療のための薬剤として有用である。
本発明による医薬組成物は、静脈内若しくは皮内経路などの非経口的に、局所的に、経口的に、又は経鼻的に投与することができる。
非経口的に投与できる形態には、薬理学的に相溶性のある分散剤及び／又は湿潤剤を含み得る水性懸濁液、等張食塩水又は滅菌注射可能溶液が含まれる。経口的に投与できる形態には、錠剤、軟ゲルカプセル又は硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、経口溶液及び懸濁液が含まれる。経鼻的に投与できる形態には、エアロゾルが含まれる。局所的に投与できる形態には、パッチ、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及び点眼薬が含まれる。
好ましくは、本発明の化合物又は組成物は、経口又は非経口に（特に静脈内）投与される。
本発明の化合物の有効量は、例えば、選択された投与経路、体重、年齢、性別、治療す
べき病状の進行状態、及び治療すべき個体の感受性など、多数のパラメータに応じて変化する。
べき病状の進行状態、及び治療すべき個体の感受性など、多数のパラメータに応じて変化する。
本発明はまた、その別の態様によれば、上記の病状を予防及び／又は治療するための方法に関し、この方法は、予防及び／又は治療を必要とする患者に、有効量の本発明による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明による組成物を、好ましくは非経口（特に静脈内）又は経口的に投与することを含む。
本発明の化合物の調製方法
本発明はまた、特に５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）から上記化合物を調製する方法にも関する。
本発明はまた、特に５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）から上記化合物を調製する方法にも関する。
第１実施形態によれば、本発明に係る方法が図式１に示される。
図式１
式中、Ｘ及びＣｙは上記で定義した通りであり、Ｙは－ＣＨＯ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＯ２からの基である。
式中、Ｘ及びＣｙは上記で定義した通りであり、Ｙは－ＣＨＯ、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＯ２からの基である。
この方法は少なくとも以下のステップを含む：
ａ）水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）を、例えばトルエン－４－スルホニルクロリドを用いてトシル化して、中間体（ＩＩＩ）を得る。
ｂ）パラジウムジクロロ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｕはボ
ロン酸又はそのピナコールエステルを表す）の中間体との鈴木－宮浦カップリング反応により、式（Ｖ）の化合物を得る。
ｃ）パラジウムジクロロ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩ）（式中、Ｕ’はボロン酸又はそのピナコールエステルを表す）の中間体との鈴木－宮浦カップリング反応により、式（ＶＩＩ）の中間体を得る。
ｄ）塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムによるトシル基の加水分解により、式（Ｉ）の化合物を得る。
ａ）水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）を、例えばトルエン－４－スルホニルクロリドを用いてトシル化して、中間体（ＩＩＩ）を得る。
ｂ）パラジウムジクロロ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＶ）（式中、Ｕはボ
ロン酸又はそのピナコールエステルを表す）の中間体との鈴木－宮浦カップリング反応により、式（Ｖ）の化合物を得る。
ｃ）パラジウムジクロロ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩ）（式中、Ｕ’はボロン酸又はそのピナコールエステルを表す）の中間体との鈴木－宮浦カップリング反応により、式（ＶＩＩ）の中間体を得る。
ｄ）塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムによるトシル基の加水分解により、式（Ｉ）の化合物を得る。
中間体アミン化合物（ＶＩＩＩ）の一般的な合成を図式２に示す。
図式２
式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｙはシアノ又はニトロ基であり、ｎは０又は１に等しい。
式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｙはシアノ又はニトロ基であり、ｎは０又は１に等しい。
この方法は少なくとも以下のステップを含む：
ｅ）触媒、例えばパラジウムラネーニッケル又はパラジウム炭素、及び例えば水素圧下での水素又はマイクロ波照射下でギ酸アンモニウムによってその場で放出される水素の存在下でニトロ又はシアノ官能基に接触水素化を施す。
ｅ）触媒、例えばパラジウムラネーニッケル又はパラジウム炭素、及び例えば水素圧下での水素又はマイクロ波照射下でギ酸アンモニウムによってその場で放出される水素の存在下でニトロ又はシアノ官能基に接触水素化を施す。
当業者であれば、当然、これらのタイプの化合物を合成するために、適切に記載され既知である他のすべての合成技術を適用するであろう。
式（Ｉ）（ＹがＬ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗ基を表し、Ｌがアミド基－ＮＨＣＯ－を表す）の化合物は、例えば、図式３に示すアミノ－７－アザインドール誘導体から合成方法によって得られる。
図式３
式中、Ｗ、Ｘ、及びｐは上記で定義した通りである。
式中、Ｗ、Ｘ、及びｐは上記で定義した通りである。
図式３の方法は、特に２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）のような少なくとも１種の活性化剤及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような塩基の存在下で、式Ｗ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と上記で定義した式（ＶＩＩＩ）のアミノ中間体との間のペプチドカップリングの反応の少なくとも１つのステップを含む。
当業者であれば、当然、他のすべての周知の合成技術を適用して、これらのタイプのアミド化合物を得るであろう。
式（Ｉ）（ＹがＬ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗ基を表し、Ｌが－ＣＯＮＨ－基を表す）の化合物は、例えば、とりわけ２つの方法に従って、図式４に示す式（ＩＸ）のカルボン酸７－アザインドール誘導体から合成方法によって得られる。
図式４
式中、Ｗ及びｐは上記で定義した通りである。
式中、Ｗ及びｐは上記で定義した通りである。
有利には、図式４の方法は、カップリングによる、又は塩化チオニルの事前作用による塩化アシルのその場生成による、式（ＩＸ）の酸と式Ｗ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２のアミンとの間のペプチドカップリング反応の少なくとも１つのステップを含む。
当業者であれば、当然、他のすべての周知の合成技術を適用して、これらのタイプのアミド化合物を得るであろう。
別の実施形態によれば、本発明の第二級イミン又はアミン化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは基Ｌ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗを表し、Ｌは基－ＣＨ＝Ｎ－又は－ＣＨ２ＮＨ－を表す）の合成方法に関して、とりわけ３つの方法が図式５に示される。
図式５
式中、Ｗ、Ｘ、Ｃｙ、及びｐは上記で定義した通りである。
式中、Ｗ、Ｘ、Ｃｙ、及びｐは上記で定義した通りである。
有利には、図式５の方法は、式（ＶＩＩＩ）（式中、ｎは１に等しい）の化合物と式Ｗ－ＣＨＯのアルデヒドとの間、又は式（Ｘ）の７－アザインドールアルデヒドと式Ｗ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２のアミンとの間の還元的アミノ化の少なくとも１つのステップを含む。
図式５の方法はまた、式（Ｘ）の７－アジンドールアルデヒド化合物と式Ｗ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２のアミンとの間の縮合反応により式（ＸＩ）のイミン化合物を形成することを含む。
式Ｗ－ＣＨＯのアルデヒド及び式Ｗ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２のアミンは、特に市販されているか、又は当業者に周知の調製方法に従って容易に得られる。
当業者であれば、当然、他のすべての周知の合成技術を適用して、これらのタイプのイミン及びアミン化合物を得るであろう。
本発明によるフェノール化合物の合成方法を以下の図式６に示す。
図式６
有利には、この方法は少なくとも以下のステップを含む：
ｊ）三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）の存在下でメトキシフェニル化合物を脱メチル化して、所望のヒドロキシフェニルを形成する。
有利には、この方法は少なくとも以下のステップを含む：
ｊ）三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）の存在下でメトキシフェニル化合物を脱メチル化して、所望のヒドロキシフェニルを形成する。
当業者であれば、当然、他のすべての周知の合成技術を適用して、所望のヒドロキシフェニルを合成するであろう。
以下の実施例を読めば本発明をよりよく理解するであろうが、これらの実施例は単に例示として示されており、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１．合成
材料
合成及び分析を以下の条件で実施した。
材料
合成及び分析を以下の条件で実施した。
磁気核共鳴１Ｈ及び１３Ｃ：
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００（３００ＭＨｚ）
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００（３００ＭＨｚ）
使用条件：周囲温度、１００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト、小文字で示されるシグナルの多重度（一重項ｓ、二重項ｄ、三重項ｔ、四重項ｑ、多重項ｍ）、重水素化溶媒としてのジメチルスルホキシドｄ６、メタノールｄ４、クロロホルムｄ１。
高圧液体クロマトグラフィー（High-Pressure Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
使用条件：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８カラム又はＥｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ（２．１Ｘ５０ｍｍ）、１．８μｍ。温度：３０℃、流量：方法Ｘ及びＹでは０．５ｍＬ／ｍｉｎ、方法Ｚでは０．４ｍＬ／ｍｉｎ、溶出勾配：水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）／ギ酸０．１％（時間（分）／％Ｂ）。
●方法Ｘ：０／１０、０．３／１０、５．７／１００、６．０／１００
●方法Ｙ：０／１０、１／５０、６／１００、８／１００
●方法Ｘ：０／１０、１１／１００、１５／１００
●方法Ｘ：０／１０、０．３／１０、５．７／１００、６．０／１００
●方法Ｙ：０／１０、１／５０、６／１００、８／１００
●方法Ｘ：０／１０、１１／１００、１５／１００
質量分析（Mass Spectrometry、ＭＳ）：
装置：Ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１２０
使用条件：ポジティブモード及び／又はネガティブモードのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）。
装置：Ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１２０
使用条件：ポジティブモード及び／又はネガティブモードのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）。
計量：
器具：Ｄｅｎｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＰ２１４（精度０．１ｍｇ）
使用条件：ミリグラム単位で計量する。
器具：Ｄｅｎｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＰ２１４（精度０．１ｍｇ）
使用条件：ミリグラム単位で計量する。
圧力反応：
装置：Ａｕｔｏｃｌａｖｅ Ｐａｒｒ ３００ｍＬ。
使用条件：２０バールの水素下での水素化。
装置：Ａｕｔｏｃｌａｖｅ Ｐａｒｒ ３００ｍＬ。
使用条件：２０バールの水素下での水素化。
マイクロ波照射下での反応：
器具：ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ（登録商標）
使用条件：出力２００ワット、平均撹拌速度
器具：ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ（登録商標）
使用条件：出力２００ワット、平均撹拌速度
以下では、次の略語を使用する。
３，５－ジアリール－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉ）中間体の一般的な合成
第１ステップ、５－ブロモ－３－ヨード－１－（トルエン－４－スルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩＩ）の合成
３ｇの５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）を、アルゴン下、６０ｍＬの無水ＴＨＦ中で希釈し、氷浴中で冷却する。５５８ｍｇ（１．５ｅｑ）の水素化ナトリウム（６０％）をゆっくりと加え、培地を０℃で２０分間撹拌する。次に、塩化トシル（２．１１ｇ、１．２ｅｑ）を加え、培地をＲＴで５時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。得られた残渣を最小限の石油エーテルに懸濁し、濾過する。沈殿物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、次に真空下で一晩乾燥させる。
ＲＭＮ １Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
収率：９７％；ＨＰＬＣ：９９％；ＭＳ［Ｍ＋１］：４７６．９－４７８．９
第１ステップ、５－ブロモ－３－ヨード－１－（トルエン－４－スルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩＩ）の合成
３ｇの５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩ）を、アルゴン下、６０ｍＬの無水ＴＨＦ中で希釈し、氷浴中で冷却する。５５８ｍｇ（１．５ｅｑ）の水素化ナトリウム（６０％）をゆっくりと加え、培地を０℃で２０分間撹拌する。次に、塩化トシル（２．１１ｇ、１．２ｅｑ）を加え、培地をＲＴで５時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。得られた残渣を最小限の石油エーテルに懸濁し、濾過する。沈殿物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、次に真空下で一晩乾燥させる。
ＲＭＮ １Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
収率：９７％；ＨＰＬＣ：９９％；ＭＳ［Ｍ＋１］：４７６．９－４７８．９
第２ステップ、３－５－ビス－アリール－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの一般的な合成
方法１：アルゴン下のシュレンク中で、５－ブロモ－３－ヨード－１－（トルエン－４－スルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）、カップリングすべき最初のボロン酸（１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）をジオキサン／水混合物（９／１、３ｍＬ）中に懸濁し、混合物をアルゴン下で２０分間脱気する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２％）を加え、混合物を還流下で５時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳ分析によりカップリング反応の完了を確認した後、第２のボロン酸（１．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）を培地に加え、再びアルゴン下で２０分間脱気する。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２％）を加え、混合物を還流下で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相をＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。培地をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１、６ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸セシウム（３ｅｑ）とともにＲＴで３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液、次にＮａＣｌで飽和した水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次に１％トリフルオロ酢酸を用いて逆相シリカカラム（水／アセトニトリル）上で精製する。ＮａＨＣＯ３で中和した後、化合物を単離する。
方法１：アルゴン下のシュレンク中で、５－ブロモ－３－ヨード－１－（トルエン－４－スルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ）、カップリングすべき最初のボロン酸（１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）をジオキサン／水混合物（９／１、３ｍＬ）中に懸濁し、混合物をアルゴン下で２０分間脱気する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２％）を加え、混合物を還流下で５時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳ分析によりカップリング反応の完了を確認した後、第２のボロン酸（１．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）を培地に加え、再びアルゴン下で２０分間脱気する。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２％）を加え、混合物を還流下で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相をＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。培地をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１、６ｍＬ）の混合物に溶解し、炭酸セシウム（３ｅｑ）とともにＲＴで３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液、次にＮａＣｌで飽和した水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次に１％トリフルオロ酢酸を用いて逆相シリカカラム（水／アセトニトリル）上で精製する。ＮａＨＣＯ３で中和した後、化合物を単離する。
方法２：５－ブロモ－３－ヨード－１－（トルエン－４－スルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）、カップリングすべき最初のボロン酸（ＩＶ）（１ｅｑ）、及び炭酸カリウム（３ｅｑ）をジオキサン／水（３／１、３ｍＬ）混合物中に懸濁し、混合物をアルゴン下で２０分間脱気する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２％）を加え、出発試薬が完全に消費されるまで、混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０分間、１～３回撹拌する。反応培地をＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で洗浄し、酢酸
エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次にシリカカラム上で精製する。次に、この化合物を、第２のボロン酸又はそのピナコールのエステル（ＶＩ）（１．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）の存在下で、ジオキサン／水（３／１、４ｍＬ）混合物に溶解する。培地を再びアルゴン下で２０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｅｑ）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で４５分間撹拌する。５００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｅｑ）を反応培地に加え、マイクロ波照射下、１００℃で４５分間撹拌する。反応培地をＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次に順相シリカカラム（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）上で精製する。
エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次にシリカカラム上で精製する。次に、この化合物を、第２のボロン酸又はそのピナコールのエステル（ＶＩ）（１．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）の存在下で、ジオキサン／水（３／１、４ｍＬ）混合物に溶解する。培地を再びアルゴン下で２０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｅｑ）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で４５分間撹拌する。５００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｅｑ）を反応培地に加え、マイクロ波照射下、１００℃で４５分間撹拌する。反応培地をＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、次に順相シリカカラム（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）上で精製する。
アミンの合成
方法１：対応するニトロ化合物の還元によるアミンの合成。
方法１：対応するニトロ化合物の還元によるアミンの合成。
プロトコル１：ニトロ誘導体をオートクレーブ中のメタノール２００ｍＬに入れる。１
０質量％の１０％パラジウム炭素をアルゴン下で加える。オートクレーブを閉じ、アルゴンでパージし、３０バールの水素下に置く。培地を室温で一晩撹拌する。次に、オートクレーブを空にし、アルゴンでパージする。培地をセライトを通して濾過し、次にメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で２回、ＮａＣｌで飽和した水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、綿上で濾過し、蒸発乾固して、所望のアミン誘導体を得る。
プロトコル２：１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のニトロ誘導体及び１８９ｍｇ（１０ｅｑ）のギ酸アンモニウムをアルゴン下で３ｍＬのメタノールに懸濁する。次に、パラジウム炭素１５ｍｇをメタノール１ｍＬに溶かした懸濁液を加え、全体をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌する。培地をセライトを通して濾過し、次にメタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、次に順相シリカカラム（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９７／３）上で精製する。
様々な非商業的カルボン酸の合成：
［Ｆｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１４），１８（４），５０１－５１０］に記載の手順に従って１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－カルボン酸を得た（ＨＰＬＣ：９７％、ＭＳ［Ｍ＋１］：２４８．２）。
［Ｆｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１４），１８（４），５０１－５１０］に記載の手順に従って１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－カルボン酸を得た（ＨＰＬＣ：９７％、ＭＳ［Ｍ＋１］：２４８．２）。
［Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１４），５（６），６７３－６７８］に記載の手順に従って１－（４－フルオロフェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を得た（ＨＰＬＣ：１００％、ＭＳ［Ｍ＋１］：２２４．１）。
アミノ－７－アザインドールとカルボン酸化合物からのアミド化合物の一般的な合成。
カルボン酸（１ｅｑ）を無水ＤＭＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で乾燥シュレンクに入れる。Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｅｑ）、次に誘導体アミノ－７－アザインドール（１ｅｑ）を加える。次に、培地を７０℃で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させる。次に、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で２回、ＮａＣｌで飽和した水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、綿上で濾過し、蒸発乾固し、１％トリフルオロ酢酸を用いて逆相シリカカラム上で精製して、所望のアミド誘導体を得る。
アミノアザインドールからの還元的アミノ化
アルデヒド誘導体（１ｅｑ）及びアミン誘導体（１ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、メタノール／酢酸混合物（９／１）に溶解する。混合物を室温で３時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を加え、培地を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で２回、ＮａＣｌで飽和した水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、綿上で濾過し、蒸発乾固する。得られた残渣を、１００％ジクロロメタンから９０／１０ジクロロメタン／メタノール－アンモニアの勾配でシリカカラム上で精製する。
ホルミル－アザインドールからの還元的アミノ化
アルデヒド誘導体（１ｅｑ）及びアミン誘導体（１ｅｑ）をメタノール／酢酸混合物（９／１）に溶解する。混合物を室温で３時間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を加え、培地を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液で２回、ＮａＣｌで飽和した水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、綿上で濾過し、蒸発乾固する。得られた残渣を、１００％ジクロロメタンから９０／１０ジクロロメタン／メタノール－アンモニアの勾配でシリカカラム上で精製する。
実施例２．生物学的試験
感染性完全ウイルスの複製に対する分子の阻害効果を試験することにより、本発明の化合物を、インビトロでの抗ウイルス活性について評価した。選択した細胞系（ＨｅＬａ、Ａ５４９、Ａ５４９－ＡＣＥ２細胞）は、想定される感染モデルに関連しており、フローサイトメトリーでＡｘｌ分子の発現について検証されている。
感染性完全ウイルスの複製に対する分子の阻害効果を試験することにより、本発明の化合物を、インビトロでの抗ウイルス活性について評価した。選択した細胞系（ＨｅＬａ、Ａ５４９、Ａ５４９－ＡＣＥ２細胞）は、想定される感染モデルに関連しており、フローサイトメトリーでＡｘｌ分子の発現について検証されている。
１－ジカウイルスに対する抗ウイルス活性
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（子宮頸癌、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の２．５ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら３７℃で１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に細胞を、化合物の存在下でＺＩＫＶ ＢｅＨ８株（ＭＯＩ＝０．１）に１時間曝露する。
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（子宮頸癌、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の２．５ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら３７℃で１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に細胞を、化合物の存在下でＺＩＫＶ ＢｅＨ８株（ＭＯＩ＝０．１）に１時間曝露する。
次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を化合物の存在下で２４時間維持する。Ｌｕｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキットを使用して、ｑＲＴ－ＰＣＲで検出したウイルスＲＮＡを定量化することにより、細胞の感染を測定する。値（ＤＣＴ）を、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量化に対して正規化する。示された値は３連の平均値＋標準偏差である。
対照条件は、試験した化合物の可溶化に使用した溶媒であるＤＭＳＯ（０）の存在下で細胞をインキュベートすることによって実施した。これらの条件下で使用したＤＭＳＯの体積は、試験条件下で化合物によって提供される体積に対応する。
化合物４について得られた結果を図１に示す。化合物４のＩＣ５０を、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して測定した。
これらの実験条件下では、１００ｎＭ以上の濃度で使用される化合物４は、ＺＩＫＶ ＢｅＨ－８株によるＨｅＬａ細胞の感染を防止する。
２－ＷＮＶウイルスＫｕｎｊｉｎ株に対する抗ウイルス活性
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞を、化合物の存在下で、キャプシドタンパク質をコードする配列の上流にナノルシフェラーゼ遺伝子を発現するＷＮＶウイルスＫｕｎｊｉｎ株に１時間曝露する。次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を阻害剤の存在下で２４時間維持する。
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞を、化合物の存在下で、キャプシドタンパク質をコードする配列の上流にナノルシフェラーゼ遺伝子を発現するＷＮＶウイルスＫｕｎｊｉｎ株に１時間曝露する。次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を阻害剤の存在下で２４時間維持する。
細胞を、Ｐａｓｓｉｖｅ ｌｏｓｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を使用して溶解する。試薬Ｇｅｎｏｆａｘ Ａ（Ｙｅｌｅｎ）の存在下で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ＰＲＯ（Ｔｅｃａｎ）蛍光光度計を使用して細胞溶解物中のナノルシフェラーゼ活性を定量化することによってウイルス感染を検出する。値を、細胞溶解物に含まれる総タンパク質の量に対して正規化し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して５６２ｎｍでの吸光度を測定することによって決定する。示された値は３連の平均値
＋標準偏差である。対照条件は上記と同様である。
＋標準偏差である。対照条件は上記と同様である。
化合物４及び１５について得られた結果を図２に示す。
これらの実験条件下では、５００ｎＭ以上の濃度で使用さ化合物４及び１５は、ＷＮＶ株ＫｕｎｊｉｎによるＨｅＬａ細胞の感染を防止する。
３－チクングニアウイルスに対する抗ウイルス活性
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子、又はｎｓＰ３タンパク質をコードする配列の上流にＧＦＰをコードする配列のいずれかを発現するＣＨＩＫＶウイルスＬＲ－ＯＰＹ１株に曝露する。細胞を１時間インキュベートする。
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子、又はｎｓＰ３タンパク質をコードする配列の上流にＧＦＰをコードする配列のいずれかを発現するＣＨＩＫＶウイルスＬＲ－ＯＰＹ１株に曝露する。細胞を１時間インキュベートする。
次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を阻害剤の存在下で２４時間維持する。Ｐａｓｓｉｖｅ ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を用いて細胞を溶解した後、ＧＦＰの蛍光を直接定量化するか、又はＧｅｎｏｆａｘ Ａ（Ｙｅｌｅｎ）試薬の存在下で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ＰＲＯ（Ｔｅｃａｎ）蛍光光度計を用いて細胞溶解物中のルシフェラーゼ活性を定量化することにより、ウイルス感染を測定する。値を、細胞溶解物に含まれる総タンパク質の量に対して正規化し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して５６２ｎｍでの吸光度を測定することによって決定する。どちらのプロトコルでも、値を、細胞溶解物に含まれる総タンパク質の量に対して正規化し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して決定する。示された値は３連の平均値＋標準偏差である。対照条件は上記と同様である。
化合物４について得られた結果を図３に示す。
これらの実験条件下では、１００ｎＭ以上の濃度で使用される化合物４は、チクングニアウイルスによるＨｅＬａ細胞の感染を防止する。
４－マヤロウイルスに対する抗ウイルス活性
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に細胞を、ｎｓＰ３タンパク質をコードする配列の上流にルシフェラーゼ遺伝子を発現するＭＡＹＶウイルスＴＲＶＬ４５７６株に曝露する。細胞を１時間インキュベートする。次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を阻害剤の存在下で２４時間維持する。
９６ウェルプレートで培養したＨｅＬａ株（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ－２）の４ｘ１０４個の細胞を、化合物の濃度を増加させながら１時間プレインキュベートすることによって試験を実施する。細胞を、１０％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に細胞を、ｎｓＰ３タンパク質をコードする配列の上流にルシフェラーゼ遺伝子を発現するＭＡＹＶウイルスＴＲＶＬ４５７６株に曝露する。細胞を１時間インキュベートする。次に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を阻害剤の存在下で２４時間維持する。
細胞を、Ｐａｓｓｉｖｅ ｌｏｓｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を使用して溶解する。試薬Ｇｅｎｏｆａｘ Ａ（Ｙｅｌｅｎ）の存在下で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ＰＲＯ（Ｔｅｃａｎ）蛍光光度計を使用して細胞溶解物中のルシフェラーゼ活性を定量化することによってウイルス感染を検出する。値を、細胞溶解物に含まれる総タンパク質の量に対して正規化し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して５６２ｎｍでの吸光度を測定することによって決定する。どちらのプロトコルでも、値を、細胞溶解物に含まれる総タンパク質の量に対して正規化し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して決定する。示された値は３連の平均値＋標準偏差である。対照条件は上記と同様である。
化合物４について得られた結果を図４に示す。
試験した感染モデルのそれぞれについて、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して活性化合物のＩＣ５０を測定した。
６－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２コロナウイルスに対する抗ウイルス活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染に対する本発明の化合物の阻害活性を、ミドリザル系ＶｅｒｏＥ６（不死化腎上皮、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１５８６）に感染させることによりインビトロで評価した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染に対する本発明の化合物の阻害活性を、ミドリザル系ＶｅｒｏＥ６（不死化腎上皮、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－１５８６）に感染させることによりインビトロで評価した。
ＶｅｒｏＥ６細胞における抗ウイルス活性の評価
９６ウェルプレートで培養した４ｘ１０４個のＶｅｒｏＥ６細胞を、示された濃度の化合物とともに１時間プレインキュベートすることによって感染試験を実施する。細胞を、２％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルス、ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７１／２０２０（ＭＯＩ＝０．０１）に２時間曝露した後、接種材料を除去し、洗浄し、培養物中の細胞を再増殖させた。ウイルス攻撃の２４時間後、Ｌｕｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキットを使用して、ｑＲＴ－ＰＣＲでウイルスＲＮＡを増幅することにより感染を定量化する。値（ΔＣＴ）を、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量化に対して正規化する。示された値は３連の平均値＋標準偏差である。対照条件は、試験した化合物の可溶化に使用した溶媒であるＤＭＳＯ（０）の存在下で細胞をインキュベートすることによって実施した。これらの条件下で使用したＤＭＳＯの体積は、試験条件下で化合物によって提供される体積に対応する。
９６ウェルプレートで培養した４ｘ１０４個のＶｅｒｏＥ６細胞を、示された濃度の化合物とともに１時間プレインキュベートすることによって感染試験を実施する。細胞を、２％子ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２雰囲気下で培養する。次に、細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルス、ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７１／２０２０（ＭＯＩ＝０．０１）に２時間曝露した後、接種材料を除去し、洗浄し、培養物中の細胞を再増殖させた。ウイルス攻撃の２４時間後、Ｌｕｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキットを使用して、ｑＲＴ－ＰＣＲでウイルスＲＮＡを増幅することにより感染を定量化する。値（ΔＣＴ）を、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量化に対して正規化する。示された値は３連の平均値＋標準偏差である。対照条件は、試験した化合物の可溶化に使用した溶媒であるＤＭＳＯ（０）の存在下で細胞をインキュベートすることによって実施した。これらの条件下で使用したＤＭＳＯの体積は、試験条件下で化合物によって提供される体積に対応する。
同じ実験条件下で、Ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ社が開発した臨床試験段階のＡｘｌ阻害剤であるＲ４２８／ベムセンチニブを用いて並行治療を実施した。
化合物５について得られた結果を図５に示す。
これらの実験条件下では、化合物５はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルスによる細胞の感染を減少させる。
Claims (11)
- ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその混合物。
（式中、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｙは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ＝ＮＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、任意に一置換又は多置換されたアリール、任意に一置換又は多置換されたヘテロアリール、及び－Ｌ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗから選択され、
－Ｌは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表し、
－ｐは０～２の整数であり、
－Ｌが－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、又は－ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ－を表す場合、Ｗは、
●Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチル、
●Ｃ６～Ｃ１０アリール、好ましくは、有利には以下から独立して選択される１個又は２個の基で任意に一置換又は多置換されたフェニル、及び
（○ハロゲン原子、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはメトキシ、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、及び
○Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、特に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、例えばトリアゾール、好ましくは１，２，４－トリアゾール）、
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、例えばフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、ベンゾイミダゾール（前記ヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換され、有利には、
○ハロゲン原子、
○オキソ基、
○ヒドロキシル、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくは、フルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）、又はメチルなどのＣ１～Ｃ６アルキルで置換されたテラゾールから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている）から選択され、
－Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（Ｏ）－を表す場合、Ｗは、
●任意に一置換又は多置換され、有利には、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシル、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ又はトリフルオロメチル、更により好ましくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、
●Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、例えばフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール、ベンゾイミダゾール（前記ヘテロアリールは、任意に一置換又は多置換され、有利には、
○ハロゲン原子、
○ヒドロキシル、
○オキソ基、
○Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、
○１個又は数個の水素原子がフッ素原子で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、及び
○ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル（特に４－フルオロフェニル）から独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている）、及び
●Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、ハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールを表す）、特にハロゲン原子及び／又はＣ１～Ｃ６アルキルで任意に置換されたフェニル、好ましくはハロゲン原子で任意に置換されたフェニル、特に式
を有する置換シクロプロピルから選択され、
Ｃｙは、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールはオキソ基で任意に置換されている）。 - 式（Ｉａ）のものであり、
- Ｃｙがフェニル、チオフェン、フラン、ピリジン又はピリミジン基、特にフェニル又はチオフェンを表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
- Ｘがハロゲン、特にフッ素を表すことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- ＹがＬ－（ＣＨ２）ｐ－Ｗを表し、ＬがＣＨ２ＮＨを表し、ｐが０～２の整数であり、Ｗが
－臭素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、又はトリアゾール基から独立して選択される１個又は２個の基で任意に置換されたフェニル、及び
－フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、インドール及びベンズイミダゾールから選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、ハロゲン原子（特にフッ素又は臭素）、ヒドロキシル、オキソ基、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びフルオロフェニルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換されている）から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - Ｗがイミダゾールであることを特徴とする、請求項５に記載の使用のための化合物。
- ＹがＮＨＣ（Ｏ）－Ｗを表し、Ｗが、
－ハロゲン原子で任意に置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、好ましくはフルオロフェニル、特に４－フルオロフェニル、及びメチルから独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換された２（１Ｈ）－ピリジノン、及び
－－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル（式中、Ｒは、Ｃ６～Ｃ１０アリールを表す）、特にハロゲン原子で任意に置換されたフェニル、特に式
の置換シクロプロピルから選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 -
から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。 - 有効成分としての請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、ウイルス感染の予防及び／又は治療に使用するための医薬組成物。
- 抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、免疫不全疾患の治療剤、及び疼痛治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記ウイルス感染は、フラビウイルス属（デング熱ウイルス、ジカウイルス、ウエストナイルウイルス、クンジンウイルスなど）、アルファウイルス属（チクングニアウイルス、マヤロウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、東部馬脳炎ウイルス、西部馬脳炎ウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルスなど）、フィロウイルス属（エボラウイルス、マールブルグ熱ウイルスなど）、アレナウイルス属（ラッサ熱ウイルス、フニンウイルス、アマパリウイルスなど）、ピコルナウイルス属（水疱性口内炎ウイルスなど）、
パラミクソウイルス属（インフルエンザウイルスなど）、又はコロナウイルス属（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２など）によるものである、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の使用のための組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR2105360 | 2021-05-21 | ||
| FR2105360 | 2021-05-21 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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