JP2008511581A - 11−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
グルココルチコイド類は、外から投与される場合およびクッシング症候群におけるような生成増加のある種の症状において眼圧を高めることにより、緑内障の危険性を高める。眼圧のコルチコイド−誘発性上昇は小柱網およびその細胞内マトリックスの中のグルココルチコイド誘発性変化による水性流出に対する耐性増加により引き起こされる。非特許文献4も、コルチコステロイド類が器官−培養された牛前区の小柱網の中のフィブロネクチン並びにコラーゲンI型およびIV型の量を増加させることを報告した。11β−HSD1は角膜上皮の基底細胞および非−着色上皮細胞内で発現される。グルココルチコイド受容体mRNAは小柱網内でのみ検出されたが、非−着色上皮細胞内にグルココルチコイド−、ミネラロコルチコイド受容体および11β−HSD1に関するmRNAが存在していた。患者に対するカルベノクソロン投与が眼圧における有意な減少をもたらし(非特許文献5)、緑内障の処置におけるHSD1−阻害剤に関する役割を示唆した。
候群、2型糖尿病、損傷されたグルコース耐性(IGT)、損傷された断食グルコース(IFG)、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、を処置する際のそれらの使用を同定することである。以下で示されるように、式(I)の3−置換された2−ピロリジノン誘導体が薬品として、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置用薬品の製造において、有用であることが見出された。
XはCまたはNを表し、
YはCまたはNを表し、
Lはメチルまたは直接結合を表し、
Z1は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
Z2は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
R1は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、−O−(C=O)−C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルまたは−O−(C=O)−C1−4アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R1は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
R2は水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3およびR4は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R5およびR6は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニ
ル−を表し、
R7およびR8は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
Aはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
(i)XがCまたはNを表し、
(ii)YがCまたはNを表し、
(iii)Lがメチルまたは直接結合を表し、
(iv)Z1が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(v)Z2が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(vi)R1が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR1が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
(vii)R2が水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(viii)R3およびR4が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(ix)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(x)R7およびR8が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(xi)Aがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
(i)XがCまたはNを表し、
(ii)YがCまたはNを表し、
(iii)Lがメチルまたは直接結合を表し、
(iv)Z1が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(v)Z2が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(vi)R1が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表し、
(vii)R2が水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(viii)R3およびR4が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(ix)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(x)Aがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
(i)Lがメチルまたは直接結合を表し、
(ii)R1が水素、ハロまたはヒドロキシ、特にハロまたはヒドロキシル、を表し、
(iii)R2が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(iv)Aがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
(i)Lがメチルまたは直接結合を表し、
(ii)R1が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
(iii)R2が水素、ブロモまたはメトキシ−を表し、
(iv)Z1が直接結合、メチル、エチルまたは式−CH2−CH=(a)の2価基を表し、
(v)Z2が直接結合、メチルまたはエチルを表し、
(vi)Aがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
2−アダマンタン−2−イル−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]イソインドール−1−オン、
2−アダマンタン−2−イル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−b]イソキノリン−1−オン、
2−アダマンタン−2−イル−1,5,10,10a−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,5−b]イソキノリン−3−オン、
2−アダマンタン−1−イルメチル−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[e]イソインドール−3−オン、
7−アダマンタン−2−イル−7,8,8a,9−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−g]キノリン−6−オン、
2−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−1,5,6,10b−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−オン、
2−(5−フルオロ−アダマンタン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−ベンゾ [e]イソインドール−3−オン、
2−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]イソインドール−1−オン
よりなる群から選択される。
XはCまたはNを表し、
YはCまたはNを表し、
Lはメチルまたは直接結合を表し、
Z1は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
Z2は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
R1は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、−O−(C=O)−C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルまたは−O−(C=O)−C1−4アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R1は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
R2は水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3およびR4は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R5およびR6は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R7およびR8は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
Aはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す]
の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩類および立体化学的異性体形態を提供する。
(i)XがCまたはNを表し、
(ii)YがCまたはNを表し、
(iii)Lがメチルまたは直接結合を表し、
(iv)Z1が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(v)Z2が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
(vi)R1が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR3R4または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、特にR1が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、さらにより特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
(vii)R2が水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、特にR2が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
(viii)R3およびR4が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(ix)R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
(x)Aがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表し、特にAがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
ril)、トランドラプリル(trandolapril)、フォシノプリル(fosinopril)、ラミプリル(ramipril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、イミダプリル(imidapril)、モエキシプリル(moexipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、S−5590、ファシドトリル(fasidotril)、ヘキスト−マリオン・ラッセル(Hoechst−Marion Roussel):100240(EP00481522)、オマパトリラト(omapatrilat)、ゲモパトリラト(gemopatrilat)およびGW−660511、ニフェジピン(nifedipine)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、ジルチアゼム(diltiazem)、アムロジピン(amlodipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ベラパミル(verapamil)、ラシジピン(lacidipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、アラニジピン(aranidipine)、シルニジピン(cilnidipine)、クレビジピン(clevidipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、バルニジピン(barnidipine)、エフォノジピン(efonodipine)、イアシジピン(iasidipine)、イエミルジピン(iemildipine)、イエルカニジピン(iercanidipine)、マニジピン(manidipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、プラニジピン(pranidipine)、フルニジピン(furnidipine)、ドキサゾシン(doxazosin)、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン(prazosin)、テラゾシン(terazosin)、ブナゾシン(bunazosin)およびOPC−28326、ベンドロフルメタジド(bendroflumetazide)、クロロタリドン(chlorothalidone)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)およびクロパミド(clopamide)、ブメタニド(bumetanide)、フロセミド(furosemide)、トラセミド(torasemide)、アミロリド(amiloride)、スピロノラクトン(spironolactone)、ABT−546、アムブリセタン(ambrisetan)、アトラセンタン(atrasentan)、SB−234551、CI−1034、S−0139、YM−598、ボセンタン(bosentan)、J−104133、アリスキレン(aliskiren)、OPC−21268、トルバプタン(tolvaptan)、SR−121463、OPI−31260、ネシリチド(Nesiritide)、イルベサルタン(irbesartan)、カンデサルタンシレクセチル(candesartancilexetil)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、エプロサルタン(eprosartan)、カンデサルタン(candesartan)、CL−329167、エプロサルタン(eprosartan)イオサルタン(iosartan)、オルメサルタン(olmesartan)、プラトサルタン(pratosartan)、TA−606、YM−358、フェノルドパム(fenoldopam)、ケタンセリン(ketanserin)、ナフトピジル(naftopidil)、N−0861、FK−352、KT2−962、エカドトリル(ecadotril)、LP−805、MYD−37、ノロミロール(nolomirole)、オマコル(omacor)、トレプロスチニル(treprostinil)、ベラプロスト(beraprost)、エクラプロスト(ecraprost)、PST−2238、KR−30450、PMD−3117、インダパミド類(Indapamides)、CGRP−ユニジーン(CGRP−unigene)、グアニレート・シクラーゼ(guanylate cyclase)刺激剤、ヒドラジン類、メチイドーパ(methyidopa)、ドカルパミン(docarpamine)、モキソニジン(moxonidine)、コアプロベル(CoArpovel)、およびモンドバイオテク−811(MondoBiotec−811)、との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれかを提供することが本発明の目的である。本発明のこの面では、本発明の11β−HSD1阻害剤および抗高血圧症剤の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物が提供される。
元して一般式(XI)のジアミンを与えた。例えばカルボニルジイミダゾール(CDI)を用いるその後の環化が式(Iiii)の環式ウレアを与える。
of Organic Chemistry(1991),56(21),6034−8.)、を用いて環化して、式(X’)のアミノ保護されたテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を与えた。置換された三環式誘導体のその後の合成は以上の反応スキーム4に記載された通りである。
(i)1個もしくは複数の保護基を除去し、
(ii)式(I)の化合物またはその保護された形態を別の式(I)の化合物またはその保護された形態に転化し、
(iii)式(I)の化合物またはその保護された形態を式(I)の化合物またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
(iv)式(I)の化合物またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)の化合物またはその保護された形態に転化し、
(v)式(I)の化合物またはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)の化合物またはその保護された形態の別のN−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)エナンチオマー類の混合物として得られる場合には混合物を分解して所望するエナンチオマーを得る。
Wutz,Wiley Interscience(1991)に完全に記載されている。
。処置方法は1日当たり1〜4回の間の摂取の養生法での活性成分の投与も包含しうる。
下記の工程では以下の略語が使用された:「THF」、これはテトラヒドロフランを示し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを示し、「EtOAc」は酢酸エチルを示し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを示し、「BMS」はトリヒドロ[チオビス[メタン]]ボロン[13292−87−0]を示す。ExtrelutTMはメルク(Merck)KgaA(ダルムスタッド、ドイツ)の製品でありそして珪藻土を含んでなる短いカラムである。Supelcoは予備パックされたシリカゲル液体クロマトグラフィーカラムである。ある種の化学物質に関しては化学名、例えばジクロロメタンに関してはCH2Cl2、メタノールに関してはCH3OH、塩酸に関してはHCl、水酸化カリウムに関してはKOH、水酸化ナトリウムに関してはNaOH、炭酸ナトリウムに関してはNa2CO3、炭酸水素ナトリウムに関してはNaHCO3、硫酸マグネシウムに関してはMgSO4、窒素気体に関してはN2、トリフルオロ酢酸に関してはCF3COOH、が使用された。
実施例A1
実施例A2
a)
実施例A3
a)
b)
c)
実施例A4
a)
b)
の中間体7を生成した。
c)
実施例A5
a)
b)
)撹拌した。BMS(0.001モル)を滴下し、次に反応混合物を氷上で30分間にわたり撹拌した。混合物を一晩にわたり環流した。混合物を冷却しそしてNa2CO3−溶液で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/CF3COOH(20%)中に溶解しそして20時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に溶解し、そしてNa2CO3溶液で洗浄した。有機層を濃縮しそして残渣をシリカゲルにより充填されたSupelcoカラム(溶離剤CH2Cl2/CH3OH勾配)上で精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、0.120gの中間体10を生成した。
実施例A6
a)
b)
c)
実施例A7
a)
b)
リ性としそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させて、0.35gの中間体15を生成した。
c)
B.化合物の製造
実施例B1
実施例B2
実施例B3
実施例B4
実施例B5
実施例B6
実施例B7
実施例C1:11b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型および2型に対する化合物の効果を試験するための酵素検定
コルチゾンからコルチゾールへの11b−HSD1依存性転化に対する化合物の効果(レダクターゼ活性)を、100μlの最終容量中に30mMのトリス−HCl緩衝液pH7.2、180μMのNADPH、1mMのEDTA、2μMのコルチゾン、1μlの薬品および/または溶媒並びに11μgの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で試験した。
11b−HSD1活性に対する効果を分化した3T3−L1細胞およびラット肝細胞中で測定した。
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」(A.I.)は式(I)の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
錠剤芯の製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物を良
く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(10g)の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース(100g)および水素化された植物油(15g)を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠剤を与えた。
メチルセルロース(10g)の変性エタノール(75ml)中溶液にエチルセルロース(5g)のCH2Cl2(150ml)中溶液を加えた。次にCH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融しそしてジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃色懸濁液(30ml)を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
Claims (18)
- 式
XはCまたはNを表し、
YはCまたはNを表し、
Lはメチルまたは直接結合を表し、
Z1は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
Z2は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
R1は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、−O−(C=O)−C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルまたは−O−(C=O)−C1−4アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R1は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
R2は水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3およびR4は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R5およびR6は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R7およびR8は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
Aはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す]
を有する化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - XがCまたはNを表し、
YがCまたはNを表し、
Lがメチルまたは直接結合を表し、
Z1が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
Z2が直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
R1が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4または場合によりヒドロキシカルボニル、
フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、或いはR1が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
R2が水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3およびR4が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R5およびR6が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R7およびR8が各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
Aがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項1に記載の化合物。 - Lがメチルまたは直接結合を表し、
R1が水素、ハロまたはヒドロキシを表し、
R2が水素、ハロまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
Aがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項1または2に記載の化合物。 - Aがフェニルまたはピリジニルを表しそしてLが直接結合を表し、および/またはR1がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシもしくはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が
2−アダマンタン−2−イル−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]イソインドール−1−オン、
2−アダマンタン−2−イル−2,3,10,10a−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−b]イソキノリン−1−オン、
2−アダマンタン−2−イル−1,5,10,10a−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,5−b]イソキノリン−3−オン、
2−アダマンタン−1−イルメチル−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[e]イソインドール−3−オン、
7−アダマンタン−2−イル−7,8,8a,9−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−g]キノリン−6−オン、
2−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−1,5,6,10b−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[5,1−a]イソキノリン−3−オン、
2−(5−フルオロ−アダマンタン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−ベンゾ [e]イソインドール−3−オン、および
2−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[f]イソインドール−1−オン
よりなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な11β−HSD1阻害量
の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。 - 製薬学的に許容可能な担体を有効な11β−HSD1阻害量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項5で定義された製薬学的組成物の製造方法。
- 薬品として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 式
XはCまたはNを表し、
YはCまたはNを表し、
Lはメチルまたは直接結合を表し、
Z1は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
Z2は直接結合、C1−2アルキル−または式−CH2−CH=(a)もしくは−CH=(b)の2価基を表し、
R1は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、−O−(C=O)−C1−4アルキル、ヒドロキシカルボニル、NR3R4またはC1−4アルキルを表し、ここで該C1−4アルキルまたは−O−(C=O)−C1−4アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR5R6から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
R1は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、C1−4アルキルオキシまたはNR7R8から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ−を表し、
R2は水素、ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルオキシ−を表し、
R3およびR4は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R5およびR6は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
R7およびR8は各々独立して水素、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニル−を表し、
Aはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。 - 製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な11β−HSD1阻害量の請求項10に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容可能な担体を有効な11β−HSD1阻害量の請求項10に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項11で定義された製薬学的組成物の製造方法。
- 薬品として使用するための請求項10に記載の化合物。
- 過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項10に記載の化合物の使用。
- インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項10に記載の化合物の使用。
- グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項10に記載の化合物の使用。
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