MX2010011642A - Derivados de imidazolidinona como inhibidores de la enzima 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-hsd1). - Google Patents

Derivados de imidazolidinona como inhibidores de la enzima 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-hsd1).

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Werner Neidhart
Bernd Kuhn
Kurt Amrein
Alexander V Mayweg
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) así como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que A y de R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, pueden utilizarse en forma de composiciones farmacéuticas.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOLIDINONA COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA 11BETA-HIDROXIESTEROIDE-DESHIDROGENABA DE TIPO 1 (11BETA- HSD1) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazolidinona, útiles como inhibidores de llb-HSDl (T2D) .
La invención se refiere en especial a compuestos de la fórmula I en la que R1 es a) bornilo, norbornilo, biciclo [2.2.2] octanilo o adamantilo, el bornilo, norbornilo, biciclo [2.2.2] octanilo o adamantilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino, alquil-S(0)2-, alquil-S (O) 2-amino, haloalquil-S (O) 2-amino, alcoxicarbonilamino-S (O) 2-amino, amino-S (O) 2-amino, hidroxialquilcarbonilamino, aminocarbonilamino, haloalcoxi; y en la que A es CR5R6 o carbonilo; o b) fenilo, fenilalquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en donde fenilo sustituido y el Ref.:214203 fenilalquilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, hidroxi y haloalcoxi; y en la que A es CR5R6 y ninguno de R9, R10, R11 y R12 es hidroxi y R13 y R14 no son hidrógeno al mismo tiempo; R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman B, C, D, E, F o G E F G R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, hidroxialquilo , arilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, arilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o heteroariloxialquilo sustituido, en donde arilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido y el heteroariloxialquilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; uno de R7 y R8 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R9 y R10 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R11 y R12 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R13 y R14 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y homeostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores intracelulares de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides ; ambos son factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los tejidos diana depende no solo de las concentraciones de esteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de modo crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a los receptores en formas activas. Las llbeta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas (las llbeta-HSD) catalizan la interconversión del principal 11-hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en los hombres) .
La enzima llbeta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (llbeta-HSDl) interconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel importante en la modulación local de la concentración de agonistas celulares y de este modo en la activación de receptores de corticosteroides en los tejidos diana. En un estudio reciente realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas, empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de identificar los cambios específicos de expresión genética que puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el mRNA de la llbeta-HSDl está regulado hasta el doble en el tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de la llbeta-HSDl en adipocitos de ratones conduce a la obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X ( asuzaki, H. y col., Science 294 (5549), 2166-70, 7 de diciembre de 2001) . Tomados en su conjunto, estos datos apoyan en gran manera el rol importante de la llbeta-HSDl en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de glucosa y de los parámetros lipidos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lipidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos obesos.
La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la llbeta-HSDl en los hombres puede tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona, un fármaco anti -úlcera que inhibe tanto la llbeta-HSDl como la enzima afín llbeta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que indica que la inhibición de la llbeta-HSDl puede reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus efectos nocivos (Walker y col.; J. Clin. Endocrinol . Metab. 8JD, 3155-3159, 1995) .
La llbeta-HSDl se expresa en muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de la NADP(H) y tiene una afinidad relativamente baja con su sustrato (si se compara con la llbeta-HSD2) . La llbeta-HSDl de materiales homogeneizados de tejidos y si se purifica es bidireccional , presentando reacciones tanto de llbeta-deshidrogenasa como de llbeta-reductasa, con una mayor estabilidad en la actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 5_7, pp. 249-324, 1999) . Sin embargo, cuando se ensaya la actividad de la enzima -en células intactas, predomina la actividad de la llbeta-reductasa, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas 11-ceto inertes. Tal regeneración de glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el hígado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la insulina.
La inhibición de la llbeta-HSDl podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de inhibidores específicos de llbeta-HSDl. La inhibición de la enzima llbeta-HSD2 es mal tolerada y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la llbeta-HSDl debería tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones "knockout" llbeta-HSDl están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev Y. y col., Proc.
Nati. Acad. Sci. USA 94(26), 14924-9, 23 de diciembre de 1997) . De forma similar, si se someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis . Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lípidos y de lipoproteínas , lo cual sugiere que la inhibición de la HSD1 podría ser muy segura y eficaz. Los artículos recientes indican que los inhibidores de la llbeta-HSDl podrían ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki, H. y col., J. Clin. Invest . , 112 (1) , 83-90, julio de 2003; Rauz, S. y col., Q. J. M., 96(7), 481-90, julio de 2003), mejorar el conocimiento (Sandeep, T.C. y col., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 101(17), 6734-9, 27 de abril de 2004) o mejorar las deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en su conjunto, la inhibición de la llbeta-HSDl podría ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la llb-HSDl (T2D) y despliegan selectividad contra la enzima afín, la llbeta-HSD2. Por consiguiente, los compuestos que son inhibidores específicos de la llbeta-HSDl (T2D) pueden utilizarse en una estrategia p.ej. para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para normalizar los parámetros lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2 modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el cortisol, en el tejido diana (hígado, tejido adiposo) .
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el tratamiento de la alta presión ocular, el conocimiento, la enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración .
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además para facilitar la curación de las heridas, en particular mediante la aplicación tópica. Por otro lado, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para mejorar los desequilibrios cognitivos, en particular los desequilibrios que se agravan con la edad, y para mejorar la memoria. ' Son objetos de la presente invención de por sí los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres ya mencionados antes de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la obtención de los compuestos, los productos intermedios, las composiciones farmacéuticas, los medicamentos que contienen los compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial el tratamiento o la profilaxis de trastornos de ingestión de comida, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, y el uso de los compuestos, sales y ésteres para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse además con agonistas PPAR (alfa, gamma, delta) , DHEA (deshidroepiandrosterona) , inhibidores de DPPIV, insulina y/o inhibidores de lipasa, en particular el orlistato .
En esta descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6, con mayor preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4. Los ejemplos de restos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con preferencia el ciclopropilo.
El término "alcoxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-0-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi,. etoxi, n-propoxi, -isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi ; con preferencia el metoxi y el etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo ya definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi .
Ejemplos de hidroxialquilo son el hidroximetilo... y el hidroxietilo .
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes , con preferencia de uno a tres, cada uno de ellos se elige con independencia entre halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi , amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilenodioxi , . carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquilo y similares. Son ejemplos de ello el fenilo o el naftilo, en particular el fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces, con preferencia una o dos veces, por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, halógeno, alcoxi, trifluormetoxi y trifluormetilo .
El término "heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o un anillo bicíclico de 9 ó 10 eslabones, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo, el oxazolilo y el triazolilo, en especial el piridinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución descrito antes en relación con el término "arilo" .
El término "ariloxi" , solo o en combinación, significa un grupo aril-O-, en el que el término "arilo" tiene el significado definido anteriormente.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes similares o diferentes de tipo alquilo o cicloalquilo o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino, etc., con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en particular dimetilamino.
El término "halógeno", solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo; con preferencia flúor o cloro y con preferencia especial flúor.
El término "carbonilo" solo o en combinación, significa un grupo.
Los términos "hidroxicarbonilo" o "carboxi" , solos o en combinación, significan el grupo -C(0)OH.
El término "oxi" , solo o en combinación, significa el grupo -0- .
El término "nitro", solo o en combinación, significa el grupo -N02.
El término "ciano", solo o en combinación, significa el grupo -CN.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia el ácido clorhídrico, o con ácido orgánicos, por ejemplo con el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico , ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por la adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: la sal sódica, potásica, la sal de litio, de amonio, de' calcio, de magnesio y similares. Las sales derivadas" de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, la lisina, arginina, N-etilpiperidina , piperidina, las resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I que era inicialmente anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.
Los "ésteres farmacéuticamente aceptables" significan que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, como son los ésteres de metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo . Se incluyen además dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , al igual que los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I) .
Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden estar presentes, en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos.
El término "átomo de carbono asimétrico" indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes distintos. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S" .
Son preferidos los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de la fórmula I.
Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es biciclo [2.2.2] octanilo, adamantilo, biciclo [2.2.2] octanilo sustituido o adamantilo sustituido, los biciclo [2.2.2] octanilo sustituido y adamantilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino y alquil-S (O) 2- .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidroxi -adaman ilo , metoxicarbonil -adamantilo , carboxi -adamantilo, aminocarbonil -adamantilo o aminocarbonil -biciclo [2 . 2 . 2 ] octanilo .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es hidroxi-adamantilo, carboxi-adamantilo, aminocarbonil -adamantilo o aminocarbonil-biciclo [2 .2.2] octanilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que R1 es fenilo, fenilalquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en donde fenilo sustituido y el fenilalquilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno y haloalquilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que R1 es fenilo, clorobencilo, bencilo, clorofeniletilo, feniletilo, dif luorbencilo, diclorofenilo, trif luormetilfenilo o dif luorfeniletilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que A es CR5R6 .
Son preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que R2 y R3 j unto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman B o C Son también preferidos los compuestos de la fórmula I , en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, hidroxialquilo, piridinilalquilo, piridiniloxialquilo, fenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido o piridiniloxialquilo sustituido, en donde fenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido y el piridiniloxialquilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre ciano, halógeno, haloalquilo y alcoxi .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es metilo, benciloximetilo, bencilo, cianopiridiniloximetilo, hidroximetilo, trifluormetilpiridiniloximetilo, metoximetilo, difluorbenciloximetilo, fenilo, fenetilo, ciclopropilmetilo, clorofenilo, fluorfenilo, clorofenilo, diclorofenilo, difluorfenilo o metoxifenilo .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es metilo, benciloximetilo, bencilo, cianopiridiniloximetilo, hidroximetilo, 5 -trifluormetil -piridin-2-iloximetilo, metoximetilo, 2,4-difluor-benciloximetilo, fenilo, fenetilo, ciclopropilmetilo, 4- clorofenilo, 2-fluor-fenilo, 3 -cloro-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2 , 4 -dicloro-fenilo, 2 , 4-difluor-fenilo o 3 -metoxi - fenilo .
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es metilo, cianopiridiniloximetilo, ciclopropilmetilo, fluorfenilo o clorofenilo.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es cianopiridiniloximetilo, ciclopropilmetilo, 3 -cloro-fenilo o 4 - fluor- fenilo .
Los ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula I son: (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (S) -2-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (rae) - (E/Z) -4-. (3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol -2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo; (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1, 5,10, 10a-tetrahidro-2H-imidazo [1, 5-b] isoquinolin-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1,5,10, 10a- tetrahidro-2H-imidazo [1, 5-b] isoquinolin-3-ona; ácido (rae) - (E/Z) -4- (3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2- c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico; (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (E/Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (R) -7a-bencil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (R) -7a-bencil-2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (R) -7a-bencil-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-1, 3-diona; amida del ácido (E) -4- ( (S) -3-oxo-tetrahidro-pirroío [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico; (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona ; (rae) -6- [2- ( (E/Z) -5 -hidroxi -adamantan-2 -il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo ; (S) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -1, 2 , 9, 9a-tetrahidro- imidazo ti, 5-a] indol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -1, 2 , 9, 9a-tetrahidro- imidazo [1 , 5 -a] indol-3 -ona ; (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- ( (E/Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-imidazo [5 , 1-c] [1, 4] oxazin-3-ona; (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 -il) -7a-hidroximetil-hexahidro- irrólo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona ; (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1 , 5-a] piridin-3 -ona; (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona; 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a- (5-trifluormetil -piridin-2 - iloximetil ) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (6R, 7aS) -6-benciloxi-2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (6R, 7aS) -6-benciloxi-2- ((E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona ; (6R, 7aS) -6-hidroxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- ( (E/Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metoximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a- (2 , 4-difluor-benciloximetil) -2- ( (E) -5-hidroxi- adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2 -il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1 , 5-a] iridin-3 -ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -1,2,5, 9b-tetrahidro- imidazo [5 , 1-a] isoindol-3-ona; (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -1,2,5, 9b-tetrahidro- imidazo [5, 1-a] isoindol-3-ona; (rae) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona ; 6- [ (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; N- { (E) -4- [ (R) -7a- (4 -fluor- fenil ) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -2- il] -adamantan- 1- il } -acetamida ; (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2- il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1-carboxilato de metilo; (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rac) -2- (2-cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona; (rac) -2-bencil-7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol - 3 -ona ; (E/Z) -4- ( (rac) -7a-hidroximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 -il) -adamantano-l-carboxilato de metilo; ácido (E/Z) -4- ( (rac) -7a-benciloximetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 -il) -adamantano- 1-carboxílico; (S) -6 , 6-difluor-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (S) -6, 6-difluor-2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) - hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (E/Z) -4- [ (rac) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo- tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 - il] -adamantano-l- carboxilato de metilo; (6R, 7aS) -6- (2, 4 -difluor-benciloxi) -2- ( (E) -5-hidroxi- adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -3-oxo-hexahidro- imidazo [1, 5-a] iridin-8a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; (rae) -2- [1- (4-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (3-cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a-metil-2- (1-fenil-etil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona; amida del ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1-carboxílico; amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano- 1-carboxí1ico; (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) - 5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -6 , 6-diflúor-2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a- (4-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2 - il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol -3 -ona ; (rae) -2- (3-cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2- c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- ( (E/Z) - 5 -metanosulfonil-adamantan-2-il) -7a- fenil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- (2 , 4 -difluor-bencil ) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- (2-cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (4-cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2 c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- (2,4-dicloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -6 , 6 -diflúor-2- ((E) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (S) -2 - (3 -cloro-fenil ) -6 , 6 -difluor-hexahidro-pirrólo [1,2 c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a-metil-2- (2-trifluormetil-fenil) -hexahidro- irrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- (2 , 5 -dicloro- fenil ) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -6-benciloxi-2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona,- (rac) -2- [1- (2-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona ; (rae) -2- [1- (2 , 4-difluor-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro pirrólo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona ; (rae) -2- [1- (3-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -6-benciloxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) Carnetil -hexahidro-pirrolo [1 ,2-c] imidazol -3 -ona ; (rae) -7a- (2 -fluor- fenil ) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (2 , 4 -dicloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; amida del ácido (E) -4- [ (R) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano- 1-carboxílico; amida del. ácido (Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1-carboxílico; amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1-carboxílico ; amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-2-il] -biciclo[2.2.2] octano- 1-carboxílico ; (S) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rac) -7a- (2 , 4-difluor-fenil) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rac) -7a- (2 , 4-difluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rac) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazolr3-ona; (rac) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3 -ona; amida del ácido 4- [ (rac) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; amida del ácido 4- [.(S) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrólo [1 , 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxilico; amida del ácido 4- [ (R) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrólo [1 , 2 -c] imidazol -2 - il] -biciclo[2.2.2] octano- 1-carboxílico; amida del ácido 4 - ( (rac) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano- 1-carboxílico; amida del ácido 4- ( (S) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo- tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-2 - il ) -biciclo[2.2.2] octano- 1-carboxílico; y amida del ácido 4- ( (R) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico .
Los ejemplos especialmente preferidos de compuestos de la fórmula I son: (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; 6- [ (S) -2- ( (E) - 5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-1-carboxílico,· (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona ; amida del ácido (E) -4- [ (R) -7a- (4 - flúor- fenil ) -3-oxo-tetrahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol -2 -il] -adamantano- 1-carboxílico; amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1- carboxílico ; amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; y (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) - 5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona.
Es preferido en particular el compuesto de la fórmula (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona .
Los procesos para la obtención de los compuestos de la fórmula I son un objeto de la invención.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por una vía de síntesis sucesiva o convergente. Las síntesis de la invención se representan en los esquemas siguientes. Los métodos requeridos para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidos de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede realizarse por métodos sintéticos sucesivos o convergentes. Las síntesis de la invención se representan en los siguientes esquemas. Los expertos ya conocen los métodos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Se emplean las abreviaturas siguientes: BOC: butoxicarbonilo; CBZ : carboxibencilo; LDA: diisopropilamida de litio; LAH: hidruro de litio y aluminio; TFA: ácido trifluoracético; DMS: sulfuro de dimetilo; NBS : N-bromosuccinimida ; DCM: diclorometano; THF: tetrahidrofurano ; DMF: dimetilformamida; DMP: peryodinano de Dess Martin ( 1 , 1 , 1-triacetoxi- 1 , 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3 (1H) -ona) ; TEMPO : 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina-l-oxilo; AIBN: azobisisobutironitrilo; TBABr: bromuro de tetra-n-butilamonio ; EDCI : l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida ; HOBT : hidroxibenzotriazol .
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción general 1 a partir de materiales de partida (SM) o compuestos generales, por ejemplo SMl (en el que R4 = H) o A (en el que R4 ? H) , que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a procedimientos ya conocidos de la bibliografía química. El átomo de nitrógeno representado en el compuesto A o SMl está, oportunamente protegido por ejemplo con grupos BOC o CBZ. El compuesto A se desprotona dos veces con arreglo a procedimientos conocidos con LDA (véase Tetrahedron Letters 1992, 6461) y se alquila con un haluro de alquilo apropiado R4-X en condiciones básicas, para formar el compuesto intermedio B. Después se condensa el material B o SMl con una amina oportunamente sustituida R1-NH2 en condiciones estándar, obteniéndose el compuesto intermedio C, que se desprotege en condiciones ácidas (TFA) o por hidrogenólisis (Pd/C, H2) según convenga, habida cuenta de las características del grupo protector, obteniéndose el compuesto intermedio D. La reducción de la amida a amina se lleva a cabo por ejemplo empleando el hidruro de litio y aluminio en THF a reflujo, obteniéndose el compuesto intermedio diamina E. Este material se convierte en una urea bicíclica empleando trifosgeno, difosgeno u otros equivalentes apropiados de fosgeno, obteniéndose las ureas bicíclicas de la fórmula (I) . Estos compuestos se purifican o separan en sus isómeros E (trans) y Z (cis) (mezclas de isómeros de R1) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice y/o se separan en sus enantiómeros puros por HPLC quiral o por otras técnicas cromatografías, que los expertos ya conocen.
Esquema de reacción 1 Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción general 2, partiendo del compuesto B, que se reduce con un borano o por otro método equivalente al alcohol G. Como alternativa se puede obtener G a partir del éster correspondiente F por reducción con hidruro de litio y aluminio. Se oxida el compuesto intermedio G a aldehido realizando por ejemplo una oxidación con el peryodinano de Dess Martin o una oxidación de blanqueo con TEMPO o por otros métodos que los expertos ya conocen, obteniéndose el compuesto intermedio aldehido H. Por aminación reductora del compuesto intermedio H con una amina oportunamente sustituida de la fórmula R1-NH2 en las condiciones que se indican a continuación o en otras condiciones que los expertos ya conocen se obtiene el compuesto intermedio I que puede desprotegerse en condiciones ácidas, por ejemplo con TFA, obteniéndose el compuesto J. Por ciclación del compuesto intermedio J en las condiciones descritas en el esquema de reacción 1 empleando equivalentes de fosgeno se obtienen los compuestos deseados de la fórmula I .
Esquema de reacción 2 Se obtienen los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es un anillo policíclico sustituido por un hidroxicarbonilo o aminocarboni lo , a partir del éster correspondiente según el esquema de reacción 3, por saponificación estándar (p.ej. NaOH, MeOH) y métodos estándar de condensación para la formación de amidas .
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es arilo, heteroarilo o arilo sustituido o heteroarilo sustituido se obtienen con arreglo al esquema de reacción general 4 a partir del éster de la fórmula N, que es un producto comercial o un compuesto conocido que puede obtenerse por procedimientos de la bibliografía química. Por bromación del compuesto N con NBS y AIBN en un disolvente apropiado se obtiene el compuesto intermedio O que se hace reaccionar con un aminoalcohol adecuado en presencia de carbonato potásico, obteniéndose el compuesto intermedio alcohol P. Por conversión del alcohol en el correspondiente cloruro por reacción con cloruro de tionilo se obtiene el compuesto intermedio Q que se protege con BOC20 en condiciones básicas en DMF . Por ciclación del compuesto intermedio R en condiciones básicas de transferencia de fases se obtiene el compuesto intermedio S, un compuesto intermedio clave en este método de síntesis. La reducción de éster a aldehido puede realizarse, aplicando un método estándar de dos pasos empleando hidruro de litio y aluminio a baja temperatura y posterior oxidación con Tempo/NaOCl , de este modo se obtiene el compuesto intermedio U. Por aminación reductora en condiciones estándar (en EtOH a reflujo y posterior reducción con borhidruro sódico) con una amina oportunamente sustituida de la fórmula R1-NH2 se obtiene el compuesto intermedio V, que se desprotege con TFA, obteniéndose compuesto intermedio W. Por ciclación de compuesto intermedio W en condiciones habituales empleando trifosgeno o equivalentes y bases del tipo trietilamina se obtienen los compuestos de la fórmula I. Si procede o si se desea, estos compuestos se separan en sus isómeros E (trans) y Z (cis) por cromatografía de columna a través de gel de sílice, o se separan en sus enantiómeros por HPLC quiral.
Esquema de reacción 4 W Es especialmente preferido un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula (I) que consiste en una de las reacciones siguientes: (a) reacción de un compuesto de la fórmula (la) en la que A, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, en presencia de fosgeno; o (b) reacción de un compuesto de la fórmula (Ib) en presencia de una base, con preferencia un hidróxido, con preferencia hidróxido sódico, en la que A, R2 , R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y en la que Z significa un bornano, norbornano, biciclo [2.2.2] octano o adamantano; opcionalmente con la reacción posterior del producto resultante en presencia de EDCI, HOBT y una base, con preferencia una amina, con preferencia la trietilamina .
Los compuestos de la fórmula I recién descritos para el uso como sustancias terapéuticamente activas constituyen otro objeto de la invención.
Son también un objeto de la presente invención los compuestos recién descritos para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y a la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima llbeta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-1 (llb-HSDl) .
Igualmente son objeto de la invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I descrita antes y un vehículo terapéuticamente inerte.
Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I descrita antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, de la obesidad, de los trastornos de ingestión de comida y de las dislipidemias .
Otro objeto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula I para el uso de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, de la obesidad, de los trastornos de ingestión de comida y de las dislipidemias .
Es especialmente preferido el uso de un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o a la profilaxis de la diabetes de tipo II.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I para el uso de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.
Otro objeto de la presente invención consiste en un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente, cuando se obtiene por uno cualquiera de los procedimientos descritos.
—Es también objeto de la invención un método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornos de ingestión de comida y las dislipidemias, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, descrita anteriormente.
Es especialmente preferido un método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, descrita anteriormente.
Procedimientos de ensayo Expresión transitoria y purificación parcial Se clona el cDNA que codifica la proteína llbeta-HSDl humana en el vector de expresión pcDNA3 (Stratagene) . Se utiliza este constructo (para más detalles, véase Alex Odermatt y col., J. Biol . Chem. vol . 274 , número 40, 28762-28770, 1999) para la expresión transitoria de la proteína en las células HEK293 (número ATCC : CRL-1573, descritas en Graham, F.L., Smiley, J. , Russell, .C., Nairn, R. ; (1977)) empleando la lipofectamina . 48 h después de la transfección se lavan las células dos veces con PBS (solución salina tamponada con fosfato) enfriada con hielo. A 1 volumen de suspensión celular en PBS se le añaden 2 volúmenes del tampón de lisis (50 mM Tris; pH 7.5; 1 mM EDTA; 100 mM NaCl) enfriado con hielo. Se lisan las células mediante homogeneización de Potter (20 veces) . Se somete el material homogeneizado resultante a ultrasonidos en un aparato giratorio (salida: 10%; 2 x 30 seg.) y se clarifica con una centrifugación de baja velocidad (10 min x 9000 g; 4°C) . Se recoge la fracción microsómica mediante una centrifugación de alta velocidad (60 min x 110.000 g) . Se suspende de nuevo el culote resultante en tampón de almacenaje (20 mM Tris, pH 7.5; 1 mM EDTA; 10% de glicerina) y se repite la centrifugación. Se recoge de nuevo el culote resultante, que contiene la fracción microsómica, en tampón de almacenaje y se divide en partes alícuotas que se guardan congeladas en nitrógeno líquido hasta el momento de su utilización.
Generación de líneas celulares estables que expresan la llbeta-HSDl Se utiliza también el mismo constructo empleado para la expresión transitoria de la llbeta-HSDl humana para establecer líneas celulares que expresen de modo estable la proteína. En resumen, se transfectan las células (HEK293) con el constructo llbeta-HSDl empleando el reactivo lipofectamina (Gibco BRL) y siguiendo las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la selección con geneticina (0.8 mg/ml) y se aislan varios clones estables. Un clon se utiliza después para la caracterización farmacológica .
Ensayo microsómico Se incuban los microsomas aislados de las células HEK293 que expresan transitoriamente la llbeta-HSDl humana (para más detalles, ver párrafos anteriores) en tampón de ensayo (100 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mM MgCl ; 250 mM sucrosa; 20 mM Tris, pH 7.4; cortisona 50-200 nM y NADPH 1 mM) con diferentes concentraciones de las sustancias a ensayar. Después de una incubación a 37 °C durante 60 min se interrumpe el ensayo por calentamiento a 80°C (5 min) y por adición del inhibidor carbenoxolona (1 µ?) . Se determina la cantidad de cortisol producido en este ensayo utilizando un kit de detección de cortisol basado en el ELISA, que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc.). Se caracterizan los inhibidores por sus valores IC50, es decir, la concentración que consigue reducir al 50 % la producción del cortisol.
En este ensayo se prefieren los compuestos descritos anteriormente que tienen- valores IC50 inferiores a 1000 nM; son más preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 100 nM. Son muy especialmente preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 10 nM.
Ensayo celular Para determinar el efecto de los inhibidores en las células HEK293 intactas se cultivan células que expresen de modo estable la llbeta-HSDl humana (ver antes) en placas de 96 hoyos en DMEM. A estas células se les añaden en primer lugar los inhibidores y 60 min después la cortisona. Después de una incubación a 37°C de 60 min en una atmósfera con un 5% de C02 se retira una parte del medio y se determina la conversión de la cortisona en cortisol empleando un kit ELISA que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc . ) .
Los resultados obtenidos en el ensayo microsómico empleando como compuesto de ensayo los compuestos representativos de la invención se recogen en la tabla siguiente: 19 1001 20 0.696 21 1001 22 0.525 23 1.01 24 0.026 25 0.069 26 0.003 27 0.001 28 0.008 29 0.001 30 0.762 31 0.079 32 0.708 33 0.01 34 0.002 35 0.001 36 0.02 37 0.024 38 1.126 39 0.237 40 0.015 41 0.002 42 0.001 43 0.001 44 0.001 45 0.005 46 0.001 47 0.003 48 0.005 49 0.02 50 1.149 51 1.016 52 0.068 53 0.096 54 1.185 55 0.287 56 0.009 57 0.088 58 0.002 59 0.175 60 1.575 61 1.754 62 0.001 63 0.001 64 0.007 65 0.001 66 0.624 67 0.001 68 1.1 69 0.03 70 1.356 71 0.278 72 1.006 73 0.574 74 0.015 75 1001 76 0.188 77 0.387 78 0.593 79 0.168 80 0.09 81 0.621 82 0.615 83 0.004 84 0.002 85 0.001 86 0.001 87 0.001 88 0.001 89 0.015 90 0.094 91 0.007 92 0.059 93 0.001 94 0.008 95 0.007 96 0.124 97 0.004 98 0.003 99 0.111 100 0.001 101 0.001 102 0.068 103 0.001 Los compuestos descritos anteriormente tienen valores IC50 inferiores a 1000 nM; los compuestos" preferidos tienen valores IC50 inferiores a 100 nM. Los compuestos especialmente preferidos tienen valores IC50 inferiores a 10 nM. Estos resultados se han obtenido mediante el ensayo recién descrito.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej., en forma de preparados farmacéuticos). Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía interna, por ejemplo oral (p.ej., en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasal (p.ej., en forma de nebulizadores nasales) o rectal (p.ej., en forma de supositorios) . Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej., en forma de soluciones inyectables) .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Según la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de la artritis, de enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en particular de los desórdenes en la ingestión de comida y de la obesidad. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos peculiares de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p.ej. unos 300 mg por persona) , dividida con preferencia en 1-3 subdosis, que pueden ser, por ejemplo, de la misma cantidad. Sin embargo se da por supuesto que el límite superior indicado podrá rebasarse, si se considera oportuno.
La invención se ilustra a continuación mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante.
Ej emplos Ejemplos 1 y 2 (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (1) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (2 ) Paso A] (S) -2- ( (E/Z) - 5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo, a una solución de (S) -2-metil-pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo (producto comercial) (146 mg, CAS: 103336-06-7) en D F (10 mi) se le añaden el EDCI (122 mg) , HOBT (86 mg) , trietilamina (129 mg) y después el (E/Z) -4-amino-adamantan-l-ol (107 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas y después se diluye con agua (20 mi) y EtOAc (30 mi) . Se separa la mezcla y se extrae la fase acuosa con más EtOAc (2x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 mi) , agua (20 mi) , una solución acuosa 1N de HC1 (20 mi) y salmuera (20 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose los compuestos deseados (S) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2- ilcarbamoil) -2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido cristalino blanco (234 mg) . Se emplea este material en la reacción siguiente sin más purificación.
Paso B] ( (E/Z) -5-hidroxi -adamantan-2 -il) -amida del ácido (S) -2-metil-pirrolidina-2-carboxílico A una solución del (S) -2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi -adamantan-2 -ilcarbamoil) -2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (129 mg) en DCM (2 mi) se le añade a t.amb. el ácido trifluoracético (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 horas y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en cloroformo (50 mi) y se le añade una solución acuosa de bicarbonato sódico (3 mi) . Se añade más bicarbonato sódico sólido hasta alcanza un pH = 8. Se recoge la fase clorofórmica y se lava la fase acuosa con más cloroformo (2x50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se elimina el cloroformo con vacío, obteniéndose la ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido (S) -2-metil-pirrolidina-2-carboxílico deseada en forma de espuma blanca (95 mg) . EM (El) = 279.4 (M+) . Se emplea este material para el paso siguiente sin más purificación.
Paso C] (E/Z) -4- [ ( (S) -2 -metil-pirrolidin-2 - ilmetil ) -amino] -adamantan- l-ol Al hidruro de litio y aluminio en polvo (53 mg) en THF (2 mi) se le añade por goteo a t.amb. la ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido (S) -2 -metil -pirrolidina-2 - carboxílico (174 mg) disuelta en THF (1 mi) y éter de dietilo (0.5 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 48 horas y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Si fuera necesario, se añade más hidruro de litio y aluminio para conseguir que se complete la reacción. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se le añade cuidadosamente una solución acuosa saturada de sulfato sódico. Para asegurar la eficacia de la agitación se añade más THF. Una vez interrumpida la reacción se añade sulfato sódico sólido, se filtra la suspensión a través de un cartucho de sulfato sódico y se lava a fondo con más THF. Se elimina el disolvente orgánico en el evaporador rotatorio, obteniéndose el (E/Z) -4- [ ( (S) -2-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan- l-ol (170 mg) en forma de goma marrón. E (El) = 265.4 (M+) . Se emplea este material para el paso siguiente sin más purificación.
Paso D] (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (1) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il ) -7a-metil -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (2) A una solución del (E/Z) -4- [ ( (S) -2-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan- l-ol (93 mg) en DC (1.5 mi) se le añade a 0°C el trifosgeno (39 mg) en DCM (0.5 mi) y después la trietilamina (0.1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 horas y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF y EM. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloroformo (4 x 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl acuoso 2N (5 mi) y salmuera (5 mi) y se secan con sulfato sódico. Por filtración y concentración con vacío se obtiene un residuo marrón, que se purifica por cromatografía de columna flash, obteniéndose la (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona (20 mg) y la (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (6 mg) en forma de sólidos beiges. EM (El) = 291.3 (M+) .
Ejemplos 3 y 4 (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona (3) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (4) Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (pasos A-D) empleando N-T-Boc-prolina (paso A), obteniéndose la (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (12 mg, EM (ES+) 277.3 (MH+) , sólido beige) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (9 mg, EM (ES+) = 277.3 (MH+) , sólido beige) .
Ejemplo 5 (S) -2-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso D) empleando (S) - (+ ) -2-(anilinometil) pirrolidina (producto comercial) (150 mg) , obteniéndose después de purificar por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: EtOAc : heptano) la (S) -2-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona deseada (87 mg, EM (ES+) = 203.4 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 6 y 7 (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (6) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona (7) Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando el ácido BOC-L-pipecólico (producto comercial) (paso A) , obteniéndose la (S)-2-((Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro- imidazo [1,5-a] piridin-3-ona (70 mg, EM (ES+) = 291.3 (MH+) , sólido blanco) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (31 mg, EM (ES+) = 291.3 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplo 8 (rae) - (E/Z) -4- ( 3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo Paso A] (rae) -2- [ ( (E/Z) -5 -metoxicarbonil-adamantan-2- ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de 4- oxo-adamantano-l-carboxilato de metilo (200 mg, compuesto conocido, CAS: 56674-88-5) y 2- (aminometil) -1B-BOC-pirrolidina (250 mg) en etanol . Se enfría la solución a 0°C y se le añade en porciones el NaBH4 (47 mg) . Se agita la suspensión blanca a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente con vacío y se recoge el residuo en agua y cloroformo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más cloroformo (3 x 25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (EtOAc, 0-30% de MeOH) , obteniéndose el 2- [ ( (E/Z) -5-metoxicarbonil-adamantan-2-ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado en forma de goma incolora (300 mg, EM (ES+) = 393.2 ( H+) . ) Paso B] (E/Z) -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantano-l-carboxilato de etilo A una solución de 2- [ ( (E/Z) -5-metoxicarbonil-adamantan- 2-ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (300 mg) en DCM (2 mi) se le añade el ácido trifluoracético (TFA) (0.75 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas y a continuación se eliminan todos los componentes volátiles con vacío. Se recoge el residuo en cloroformo (20 mi) y neutraliza con aproximadamente 2 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta pH 8. Se separan las fases, se trata la fase acuosa con NaCl sólido y se extrae con más cloroformo (20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose el (E/Z) -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantano- 1-carboxilato de etilo en bruto deseada (214 mg, goma ligeramente marrón) , que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ES+) = 293.3 (MH+) . ) Paso C] (E/Z) -4- (3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso D) empleando (E/Z) -4 - [ (pirrolidin-2 - ilmetil) -amino] -adamantano-l-carboxilato de etilo (214 mg) , obteniéndose el (E/Z) -4- (3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2- c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo deseado en forma de mezcla 1:1 de E/Z (cis/trans) (68 mg, EM (ES+) = 319.3 (MH+) , sólido beige) .
Ejemplos 9 y 10 (S) -2 - ( ( Z) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) -1,5,10,10a- tetrahidro - 2H- imidazo [ 1 , 5 -b] isoquinol in- 3 - ona (9) y (S ) - 2 - ( (E) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -1,5,10,10a- tetrahidro- 2H- imidazo [1, 5-b] isoquinol in- 3 -ona ( 10 ) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando el BOC-TIC-OH (producto comercial) (0.5 g) (paso A), obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la ( S ) - 2 - ( ( Z ) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -1,5,10, 10a - tetrahidro- 2H- imidazo [1,5-b] isoquinolin- 3 -ona deseada (26 mg, . EM (ES+) = 339.3 (MH+) , sólido blanco mate) y ( S ) - 2 r ( ( E ) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) -1,5,10, 10a- tetrahidro- 2H- imidazo [1,5-b] isoquinolin-3-ona (26 mg, EM (ES+) = 339.3 (MH+), sólido blanco mate) .
Ejemplo 11 ácido (rac)-(E/Z)-4- (3 -oxo- tetrahidro-pirrólo [1,2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1-carboxí lico A una solución del (E/Z) - 4 - ( 3 -oxo- tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol - 2 - i 1 ) - adamantano- 1 - carboxi lato de metilo (30 mg, ver ejemplo 8) en MeOH (0.5 mi) se le añade NaOH (90 µ? de una solución acuosa 1N) . se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se vierte sobre hielo/HCl acuoso 2N. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene el ácido (rae) - (E/Z) -4- (3-oxo- tetrahidro -pirrólo [1,2-c] imidazol-2-il) - adamantano- 1 - carboxílico puro deseado (25 mg, EM (ES-) = 303.3 (M- H) , sólido blanco mate) .
Ejemplo 12 (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (É/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Paso A] (rae) -2-benciloximetil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo A una solución de LDA (58 mi de una solución 2M en THF/heptano) en THF (60 mi) se le añade a 0°C por goteo con una jeringuilla durante 10 minutos la BOC-L-prolina (10 g disueltos en 25 mi de THF) . se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos más y con una jeringuilla se añade en una porción el éter de bencilclorometilo (8.73 g) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 20 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de HC1 (30 mi) y se diluye con EtOAc (80 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc (2 x 80 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (heptano/EtOAc) , obteniéndose el 2-benciloximetil-pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo deseado (810 mg, EM (ES-) = 334.4 (M-H) , aceite anaranjado).
Paso B] (rae) -2-benciloximetil-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso A, empleando 2-benciloximetil-pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo, obteniéndose el (rae) -2-benciloximetil-2- ( (E/Z) -5-hidroxi -adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo deseado (10.4 g, EM (ES+) = 485.3 (M+H) ) en forma de aceite marrón.
Paso C] ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido (rae) -2-benciloximetil-pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso B, empleando 2-benciloximetil-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (5 g) , obteniéndose la ((E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido (rae) -2-benciloximetil-pirrolidina-2-carboxílico deseada (3.8 g, EM (ES+) = 385.4 (M+H)) en forma de aceite marrón.
Paso D] (rae) - (E/Z) -4- [ (2-benciloximetil-pirrolidin-2- ilmetil) -amino] -adamantan-l-ol Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso C, empleando la ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2- il) -amida del ácido (rae) -2-benciloximetil-pirrolidina-2- carboxílico (3.8 g) , obteniéndose el (rae) - (E/Z) -4- [ (2-benciloximetil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan-l-ol deseado (2.75 g, EM (ES+) = 371.4 (M+H) ) en forma de aceite amarillo.
Paso E] (rae) -7a-benciloximetil-2 - ( (E/Z) -5-hidroxi- adamantan-2 - il ) -hexahidro-pirrólo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso D, empleando (rae) - (E/Z) -4- [ (2-benciloximetil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan-l-ol (2.750 g) , obteniéndose la (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (1.4 g, EM (ES+) = 397.4 (M+H) ) en forma de sólido blanco. Opcionalmente se separa la mezcla trans/cis (E/Z) efectuando una cromatografía de columna flash, obteniéndose la (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (0.75 g, EM (ES+) 397.4 (M+H), sólido blanco) y (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (0.454 g, EM (ES+) = 397.4 (M+H), sólido blanco).
Ejemplos 13 y 14 (R) -7a-bencil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (13) y (R) -7a-bencil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (14) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando BOC- (S) -alfa-bencil-prolina (producto comercial) (0.5 g) (paso A), obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (R) -7a-bencil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) - hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona deseada (31 mg, EM (ES+) = 367.3 (MH+) , sólido blanco) y (R) -7a-bencil-2- ( (E) -5- hidroxi -adamantan-2 - il ) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3- ona (17 rag, EM (ES+) = 367.3 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplo 15 (R) r7a-bencil-2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - i 1 ) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-1, 3 - diona Se obtiene este material durante la síntesis de los ejemplos 13 y 14, debido a la reducción incompleta en el paso C (reducción con hidruro de litio y aluminio) , que después de la ciclación del paso D permite obtener la (R) -7a-bencil-2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - il ) -tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol - 1 , 3 -diona (9 mg, EM (ES+) = 381.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 16 amida del ácido (E) -4 - ( (S) - 3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [ 1 , 2-c] imidazol - 2 - il ) - adamantaño- 1 - carboxí1 ico A una solución del ácido (E/Z )- 4 -( 3 - oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol - 2 - il ) -adamantano-1- carboxí1 ico (25 mg, ejemplo 11) en DCM (1 mi) se le añaden a 0°C EDCI (16 mg) , HOBT (11 mg) y la base de Hünig (28 µ?) . Se agita la solución durante 30 minutos y se le añade NH3 en MeOH (12 µ? de una solución 7 M) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas y se trata con hielo y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 0.5 N y con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y concentración con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 95/5), obteniéndose la amida del ácido (E)-4-( (S) -3 -oxo- tetrahidro-pirrólo [1,2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico -deseada (3.5 - mg, EM (ES+) 304.3 (MH+) , sólido blanco). En este caso no se aisla el isómero trans (Z) a la salida de la columna.
Ejemplo 17 (rae) -2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) -7a-hidroximetil -hexahidro-pirrólo [1 , 2-c] imidazol - 3 -ona A una solución de ( rae ) - 7a-benciloximeti 1 - 2 - ( (E/Z ) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol - 3 -ona (150 mg, ejemplo 12) en EtOAc (3 mi) se le añade un catalizador de Pd al 10% sobre C, se hace burbujear gas hidrógeno a través de la mezcla reaccionante empleando un balón lleno de gas hidrógeno y un distribuidor de vacío y se mantiene bajo una presión de hidrógeno de una atmósfera. Pasada 1 hora se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y se lava a fondo con más EtOAc . Por evaporación del disolvente se obtiene la (rae) -2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - il ) -7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol - 3 -ona deseada, que no se sigue purificando ( 13 mg., EM (ES+) = 307.3 (MH+) , goma incolora).
Ejemplo 18 (rae) -6- [2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo A una solución de (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (7 mg) en THF (1 mi) se le añade por goteo a 0°C con una jeringuilla el NaHMDS (24 µ? de una solución 1 M en THF) . La mezcla se enturbia y se agita a esta temperatura durante 5 minutos y después se añade a la mezcla reaccionante por goteo con una jeringuilla durante 2 minutos el 6-cloronicotinonitrilo (3 mg) disuelto en THF (0.5 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se mantiene en agitación durante una noche. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se diluye con EtOAc . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1N de HC1( salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y eliminación de los componentes volátiles con vacío se obtiene una goma en bruto. Por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice de este residuo (eluyendo con EtOAc al 100% y después MeOH al 3% en EtOAc) se obtiene el (rae) -6- [2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -3 -oxo-tetrahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo deseado (8 mg, EM (ES+) = 409.4 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 19 y 20 (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1,2, 9, 9a-tetrahidro- imidazo [1, 5-a] indol-3-ona (19) y (S) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2 -il) -1,2, 9, 9a-tetrahidro- imidazo [1 , 5-a] indol-3-ona (20) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso A-D) empleando el ácido BOC-L- indolina-2 -carboxílico (1 g) (paso A) , obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (S)-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1,2,9, 9a-tetrahidro-imidazo [1, 5-a] indol-3-ona deseada (100 mg, EM (ES+) = 325.3 (MH+) , sólido blanco) y la (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il ) -1 , 2 , 9 , 9a-tetrahidro- imidazo [1 , 5-a] indol -3 -ona (46 mg, EM (ES+) = 325.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplos 21 y 22 (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (21) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il ) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (22 ) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso A-D) empleando el BOC-D-PRO-OH (producto comercial) (0.6 g) (paso A), obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (R) - 2 -(( Z )- 5 -hidroxi - adamantan- 2 - il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol - 3 - ona deseada (125 mg, EM (ES+ ) = 277.2 (MH+) , sólido blanco) y (R)-2-((E)-5 -hidroxi -adamantan- 2 - i 1 ) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona (74 mg, EM (ES+) = 277.2 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplo 23 (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazin-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso A-D) empleando el ácido 4-N-BOC-3-morfolinacarboxílico (producto comercial) (0.6 g) (paso A), obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2- il) -hexahidro-imidazo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazin-3-ona deseada (195 mg, EM (ES+) = 293.1 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 24 (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material por separación de los isómeros trans (E) y cis (Z) de la 2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (ejemplo 17) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 100 % y después MeOH al 5 % en EtOAc) , obteniéndose la (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan- 2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (EM (ES+) = 307.3 (MH+) , sólido blanco.
Ejemplos 25 y 26 (rae) -2- ( (Z) - 5 -hidroxi -adamantan-2 - i 1 ) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin- 3 -ona y ( rae ) - 2 - ( (E) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) - 8a-meti1 -hexahidro- imidazo [1,5-a] piridin- 3 -ona Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso A-D) empleando 2-metil-piperidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (ver ejemplo 1, paso A) (0.6 g, para la obtención: ver más abajo), obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (rae) -2- ( (Z) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 -il) -8a-metil -hexahidro- imidazo [l,5-a]piridin-3 -ona deseada (230 mg, EM (ES+) = 305.3 (MH+) , sólido blanco) y (rae) -2- ( (E) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) - 8a-metil -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin- 3 -ona (118 mg, EM (ES+) = 305.3 (MH+) , sólido blanco) .
Material de partida del paso A]: 2 -metil -piperidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo A una solución de LDA (9.6 mi de una solución 2M en THF/heptano) en THF (15 mi) se le añade por goteo a 0°C con una jeringuilla durante 10 minutos el ácido l-(tert-butoxicarbonil ) - 2 -piperidinacarboxí1 ico (2 g en suspensión en 4 mi de THF) . Se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos más y entonces se le añade el Mel (1.238 g) en una porción con una jeringuilla. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . y se agita durante 72 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 2N de HCl y se diluye con EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (heptano/EtOAc) , obteniéndose el (rae) -2-metil -piperidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo deseado (810 mg, EM (ES-) = 242.4 (M-H) , cristales marrones) .
Ejemplo 27 6- [ (rae) -2- ( (E) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i 1 ) -3-oxo-tetrahidro-pirrólo [1,2-c] imidazol - 7a- ilmetoxi] -nicotinonitrilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan- 2 - il ) - 7a-hidroximetil -hexahidro-pirrólo [1,2- c] imidazol -3 -ona (ejemplo 24) (42 mg) , Obteniéndose después de cromatografiar a través de gel de sílice el (6- [(rac)-2-((E)- 5 -hidroxi - adamantan- 2 - il ) - 3 -oxo- tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol - 7a- ilmetoxi] -nicotinonitrilo deseado (34 mg, EM (ES+) = 409.4 (MH+) , sólido blanco mate) .
Ejemplos 28 y 29 (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona (28) y (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (29) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 17) (100 mg) y 2-cloro-5- (trifluormetil) piridina, obteniéndose después de cromatografiar a través de gel de sílice (eluyente: EtOAc) la (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (52 mg, EM (ES+) = 452.1 (MH+) , sólido blanco) y la (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona (50 mg, EM (ES+) = 452.1 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplos 30 y 31 (6R, 7aS) -6-benciloxi-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il ) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (30) y (6R,7aS)-6-benciloxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (31) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando BOC-Hyp- (BZL) -OH (producto comercial) (paso A) (2 g) , obteniéndose después de separar a través de gel de sílice en el paso D la (6R,7aS)-6-benciloxi-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (137 mg, EM.. (ES+) = 383.3 (MH+) , sólido blanco) y ( 6R, 7aS) -6 -benciloxi-2 - ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseadas (206 mg, EM (ES+) = 383.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 32 (6R, 7aS) -6-hidroxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3 -ona A una solución de (6R, 7aS) -6 -benciloxi-2- ((E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (150 mg, ejemplo 31) en EtOAc (3 mi) y MeOH (4 gotas) se le añade catalizador de Pd al 10% sobre C y se hace burbujear hidrógeno gaseoso a través de la mezcla reaccionante empleando un distribuidor de balón y de vacío y manteniendo una presión de hidrógeno de una atmósfera. Pasadas 1.2 horas se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y se lava a fondo con más EtOAc . Por evaporación del disolvente se obtiene la (6R, 7aS) -6-hidroxi-2- ((E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada, que no se sigue purificando (62 mg, EM (ES+) = 293.1 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 33 (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-metoximetil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (rae) -2- ( (E/Z) -5 -hidroxi -adamantan- 2-il ) - 7a-hidroximeti 1 -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona (ejemplo 17) (81 mg) e yoduro de metilo (38 mg) , obteniéndose después de cromatografiar a través de gel de sílice la (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-metoximetil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona deseada en forma de mezcla 1:1 de los isómeros (15 mg, EM (ES+) = 321.3 (MH+) , sólido beige) .
Ejemplo 34 (rae) -7a- (2,4-difluor-benciloximetil) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan- 2 - il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan- 2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 24) (58 mg) y bromuro de 2 , 4 -difluorbencilo (39 mg) , obteniéndose después de cromatografiar a través de gel de sílice la (rae) -7a- (2 , -diflüor-benciloximetil ) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan- 2- il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona deseada (55 mg, EM (ES+) = 433.3 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 35 y 36 (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (35) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan- 2-il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (36) Se separa la (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan- 2-il) -8a- metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] iridin- 3 -ona (104 mg, ejemplo 26) efectuando una HPLC quiral en una columna Chiralpak AD, empleando como eluyente isopropanol 19% en heptano y detección UV (220 nm) , obteniéndose la (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona (38 mg, enantiómero (+) , EM (ES+) = 305.4 (MH+) , sólido blanco) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona (36 mg, enantiómero (-), EM (ES+) = 305.4 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplos 37 y 38 (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (37) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) - 7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (38) Se separa la (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (180 mg, ejemplo 24) efectuando una HPLC quiral en una columna Chiralpak AD, empleando como eluyente isopropanol al 10% en heptano y detección UV (220 nm) , obteniéndose la (S) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 -il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (53 mg, enantiómero (+) , EM (ES+) = 307.3 (MH+) , sólido blanco) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2- c] imidazol-3 -ona (99 mg, enantiómero (-), EM (ES+) = 307.3 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplos 39 y 40 (rae) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -1 , 2 , 5 , 9b-tetrahidro-imidazo [5 , 1-a] isoindol-3-ona (39) y (rae) -2 - ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -1,2,5, 9b-tetrahidro-imidazo [5,1-a] isoindol-3 -ona (40) Se- obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso A-D) empleando el ácido (R, S) -Boc-1, 3-dihidro-2H-isoindol-carboxílico (0.6 g, paso A), obteniéndose la (rae) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -1 , 2 , 5 , 9b-tetrahidro-imidazo [5 , 1-a] isoindol-3 -ona (72 mg, EM (ES+) 325.2 (MH+) , sólido beige) y (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1,2,5, 9b-tetrahidro-imidazo [5 , 1-a] isoindol-3-ona (40 mg, EM (ES+) = 325.2 (MH+) , sólido beige).
Ejemplos 41 y 42 (rae) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (41) y (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (42) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-J) empleando fenil-acetato de etilo (paso A) y el conocido (E/Z) -4 -amino-adamantan-l-ol (CAS: 75375-89-2) (paso H) , obteniéndose después del paso I la (rae) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (37 mg, EM (ES+) = 353.3 (MH+) , sólido blanco) y (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- fenil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseadas (15 mg, EM (ES+) = 353.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 43 6- [ (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (S) -2- ( (E) - 5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -7a-hidroximetil -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 37) (50 mg) , obteniéndose después de cromatografiar a través de gel de sílice el 6- [ (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adama tan-2-il) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo deseado (27 mg, EM (ES+) = 409.5 (MH+) , sólido blanco mate) .
Ejemplo 44 N- { (E) -4- [ (R) -7a- (4 - flúor- fenil ) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -2 - il] -adamantan-1-il} -acetamida En un matraz de fondo redondo se introducen el anhídrido trifluormetanosulfónico (23 µ?) y acetonitrilo (14 µ?) junto con DCM (0.5 mi) . Se les añade por goteo con una jeringuilla la (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona (50 mg, ejemplo 93) disuelta en DCM (0.5 mi) . se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 22 horas, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla con DCM (3x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico. Por filtración del agente deshidrantante y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (EtOAc al 100% y después MeOH al 15% en EtOAc) , obteniéndose la N- { (E) -4 - [ (R) -7a- (4-fluor-fenil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantan-1-il} -acetamida deseada (11 mg, E (ES+) 412.5 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 45 y 46 (rae) -8a-benciloximetil-2 - ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (45) y (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (46) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 12 (paso A-E) empleando el ácido 1- ( tert -butoxicarbonil ) -2 -piperidinacarboxí lico (paso A) (5 g) , obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso E la (rae) -8a-benc i loximet i 1 - 2 - ( (Z) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i 1 ) -hexahidro- imidazo [ 1 , 5 - a] pi ridin- 3 - ona (386 mg, EM (ES+) = 411.5 (MH+) , sólido blanco) y ( rae )- 8a -benci loximeti 1 -2 - ( ( E ) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - il ) -hexahidro -imidazo [1,5-a] piridin- 3 -ona deseadas (204 mg, EM ( ES+ ) = 411.5 (MH+ ) , sólido blanco) .
Ejemplo 47 (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il). -adamantano-l-carboxilato de metilo Paso A] (rae) -2-benciloximetil-2-carbamoil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso A, empleando 2 -benciloximetil -pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo (1.426 g, ver ejemplo 12, paso A) y una solución de amoníaco (320 µ? de una solución al 25% en agua), obteniéndose el (rae) -2-benciloximetil-2-carbamoil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado (1.5 g, EM (ES+) = 335.3 (MH+) ) en forma de aceite amarillo.
Paso B] amida del ácido (rae) -2 -benciloximetil-pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso B, empleando 2-benciloximetil-2-carbamoil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.5 g) , obteniéndose la amida del ácido (rae) -2 -benciloximetil-pirrolidina-2-carboxílico deseada (1.05 g, EM (ES+) = 235.2 (MH+) ) en forma de aceite amarillo.
Paso C] C- ( (rae) -2-benciloximetil-pirrolidin-2-il) -metilamina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2, paso C, empleando la amida del ácido 2-benciloximetil-pirrolidina-2-carboxílico (1.05 g) , obteniéndose la C- ( (rae) -2-benciloximetil-pirrolidin-2-il) -metilamina (874 mg, EM (ES+) = 221.3 (MH+) ) en forma de aceite amarillo.
Paso D] (E/Z) -4- [ ( (rae) -2-benciloximetil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 8, paso A, empleando C- ( (rae) -2-benciloximetil -pirrol idin- 2 - il ) -metilamina (0.466 g) , obteniéndose el (E/ Z ) -4 -[(( rae )- 2 -benciloximeti 1 -pirrolidin-2 - ilmetil ) -amino] -adamantano-l-carboxilato de metilo deseado (950 mg, EM (ES+ ) = 413.4 (MH+ ) ) en forma de aceite amarillo.
Paso E] (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrólo [1 , 2 -c] imidazol-2 - il ) -adamantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso D) empleando (E/Z ) -4 - [ ( ( rae ) - 2 -benc iloximetil -pirrol idin- 2 - ilmetil ) -amino] -adamantano-l-carboxilato de metilo (1:58 g) , obteniéndose el (E/Z) -4- ( (rae) - 7a-benciloximetil - 3 - oxo-tetrahidro-pirrólo [1,2-c] imidazol - 2 - i 1 ) - adamantano- 1 - carboxi lato de metilo en forma de mezcla cis/ trans (E/Z) (694 mg, EM (ES+) 439.3 (MH+) , sólido ligeramente amarillo).
Ejemplos 48 y 49 (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil- exahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (48) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona (49) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando BOC- (R) -alfa-fenetil-L-prolina (paso A) (2 g) , obteniéndose después de la separación a través de gel de sílice en el paso D la (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (137 mg, EM (ES+) 381.5 (MH+) , goma ligeramente amarilla) y (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (206 mg, EM (ES+) = 381.5 (MH+) , goma ligeramente amarilla) .
Ejemplo 50 (rae) -2- (2-cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona Paso A] (rae) -2 -hidroximetil-2 -metil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo A una solución de (S) -2-metil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (producto comercial) (5 g, 0.021 moles) en DC (150 mi) se le añade por goteo a 0°C durante 45 .min el BH3-DMS (3.3 mi, 0.043 moles) con agitación. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se trata la mezcla reaccionante con DCM (150 mi) y agua (50 mi) . Se aisla la fase orgánica, se lava con una solución saturada de NaHC03 (2x50 mi) y después con salmuera (2x50 mi) , se seca (Na2S04 anhidro) y se concentra en el evaporador rotatorio, obteniéndose el (rae) -2-hidroximetil-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado en forma de líquido marrón amarillento (4.0 g, 86%) .
Paso B] (rae) -2-formil-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo En atmósfera inerte se añade en una porción el peryodinano de Dess Martin (7.8 g, 0.0186 moles) a una solución de (rae) -2-hidroximetil-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (2 g, 0.0093 moles) en DCM (50 mi) . Se agita la mezcla reaccionante hasta finalizar la reacción (aprox. 2 h) después se trata con una solución saturada de tiosulfato sódico, se extrae con DCM (3x100 mi) , se lava con salmuera (50 mi) , se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra en un evaporador rotatorio, obteniéndose 1.6 g (84%) del (rae) -2-formil-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite de color ligeramente marrón.
Paso C] (rae) -2- [ (2-cloro-bencilamino) -metil] -2-metil -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo A una solución de (rae) -2-formil-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.7 g, 1 eq.) y 2-cloro- bencilamina (1.2 eq.) en DCE (20 mi) se le añade ácido acético (0.8 eq.), se mantiene en agitación durante 20 minutos y después se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (2 eq.) . Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h. Una vez finalizada la reacción según indica la CCF, se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro y se concentra en el evaporador rotatorio, obteniéndose un producto en bruto pegajoso, que se purifica por cromatografía de columna (metanol del 2 al 5% en DCM, gel de sílice tamaño 100-200 mesh, diámetro de la columna: 3.0 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 4 pulgadas), obteniéndose el (rae) -2- [ (2-cloro-bencilamino) -metil] -2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado en forma de sólido pegajoso (40-70%) .
Paso D] (2-cloro-bencil) - ( (rae) -2-metil-pirrolidin-2- ilmetil) -amina Se añade a 0°C el TFA (4 mi) a una solución del (rae) -2- [ (2-cloro-bencilamino) -metil] -2-metil-pirrolidina-l- carboxilato de tert-butilo (0.4 g) en DCM (15 mi) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Una vez finalizada la reacción, se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida empleando un evaporador rotatorio y se lava con éter (3x10 mi) . Se basifica el producto en bruto con bicarbonato sódico y se extrae la fase acuosa con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se destila empleando el evaporador rotatorio, obteniéndose la (2-cloro-bencil) -( (rae) -2-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -amina deseada en forma de sólido pegajoso (rendimiento = 40-70%) .
Paso E] (rae) -2- (2 -cloro-bencil ) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona A una solución enfriada (0°C) de la (2-cloro-bencil) - ( (rae) -2 -metil-pirrolidin-2 - ilmetil ) -amina (0.5 g, 1 eq.) en DCM (15 mi) se le añade una solución de trifosgeno (0.5 eq.) en DCM (5 mi) durante un período de 5 minutos y después se le añade la trietilamina (3 eq.). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 4 h. Una vez finalizada la reacción según indica la CCF, se trata la mezcla reaccionante con HCl 1M (10 mi) y se extrae con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra en el evaporador rotatorio, obteniéndose un producto en bruto pegajoso, que se purifica por cromatografía de columna (metanol del 1 al 2% en DCM, gel de sílice de tamaño 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox.. 5 pulgadas) , obteniéndose el producto deseado, la (rae) -2- (2-cloro-bencil) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1, 2- c] imidazol-3 -ona en forma de sólido blanco (22-70%) . EM (ES+) = 265.5 (MH+) ) Ejemplo 51 (rae) -2-bencil-7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando bencilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2-bencil-7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (55 mg, EM (ES+) = 231.3 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 52 (E/Z) -4- ( (rae) -7a-hidroximetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 -il) -adamantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 17 empleando (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1- . carboxilato de metilo (340 mg, ejemplo 47) , obteniéndose el (rae) - (E/Z) -4- (7a-hidroximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo deseado (158 mg, EM (ES+) = 349.3 (MH+) ) en forma de goma incolora.
Ejemplo 53 ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 11 empleando (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3- oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1- carboxilato de metilo (350 mg) , obteniéndose el ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico (304 mg, EM (ES-) = 423.5 (M-H) ) en forma de goma beige.
Ejemplos 54 y 55 (rae) -6 , 6-difluor-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3 -ona (54) y (rae) -6,6-difluor-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona (55) Paso A] (S) -4 , 4-difluor-2- (5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina- 1-carboxilato de bencilo A una solución de 4 -amino-adamantan-l-ol (0.58 g, 0.0035 moles) en DMF (12 mi) se le añade el (S) -4 , 4 -difluor-pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-bencilo (1.0 g, CAS: 72180-27-9, Journal of Medicinal Chemistry 50(20), 4953-4975, 2007), NMM (0.9 mi) y HOBT (0.644 g) y se agita la mezcla reaccionante durante 10 minutos. Se añade EDCI (0.80 g) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (30 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x10 mi) . Se separa la fase orgánica y se seca con Na2S04 anhidro. Por concentración de la fase orgánica a presión reducida en el evaporador rotatorio se obtiene un material pegajoso en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo del 10 al 20% en hexano, gel de sílice 100-200, diámetro de columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 7 pulgadas), obteniéndose el (S) -4 , 4 -difluor-2- (5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina- 1-carboxilato de bencilo deseado (1.2 g, 78%) en forma de sólido blanco.
Paso B] (5-hidroxi -adamantan-2 -il) -amida del ácido (S) -4 , 4-difluor-pirrolidina-2-carboxílico Se añade Pd al 10 % sobre C (0.5 g) a una solución del (S) -4 , 4-difluor-2- (5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (1.2 g) en etanol (50 mi) y se hidrogena la mezcla reaccionante (presión de hidrógeno: 1 atm) con agitación durante 10 h. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Una vez finalizada la reacción se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose 0.8 g (93%) de la (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida del ácido (S) -4 , 4 -difluor-pirrolidina-2 -carboxílico .
Paso C] 4- [ ( (S) -4 , 4-difluor-pirrolidin-2 - ilmetil ) - amino] -adamantan-l-ol Se añade en porciones a t.amb. el hidruro de litio y aluminio (0.51 g) a una solución de la ( 5 -hidroxi -adamantan- 2-il) -amida del ácido (S) - , 4 -difluor-pirrolidina-2 - carboxílico (1.2 g) en THF (15 mi) . Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 24 h. Se trata la mezcla reaccionante a 0°C con una solución acuosa saturada de sulfato sódico (15 mi) , se filtra a través de Celite® y se extrae con acetato de etilo (3x10 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro y se concentra con alto vacío empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (MeOH al 3% en DCM, gel de sílice: 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 7 pulgadas), obteniéndose el 4 - [ ( (S) -4 , 4 -difluor-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan- l-ol deseado en forma de sólido blanco (0.5 g) .
Paso D] (S) -6 , 6-difluor-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 54) y (S) -6 , 6-difluor-2- ((E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (ejemplo 55) A una solución enfriada (0°C) del 4 - [ ( (S) -4 , 4-difluor-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -adamantan- l-ol (500 mg) en DCM (15 mi) se le añade una solución de trifosgeno (0.4 eq.) en DCM (5 mi) . se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min, se le añade por goteo la trietilamina (2.25 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 h. Se trata la mezcla reaccionante con HCl 1N (15 mi) y se extrae con DCM (3x20 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro y se concentra con alto vacío empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose el material en bruto, que se purifica con cromatografía de columna (MeOH al 3% en DCM, gel de sílice de 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 7 pulgadas), obteniéndose la (S) -6 , 6 -diflúor-2- ( (Z) - 5 -hidroxi-adamantan-2 - il ) -hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (145 mg, EM (ES+) 313.2 (M+H) ,-- sólido blanco) y (S) -6 , 6-difluor-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (123 mg, EM (ES+) = 313.2 (M+H), sólido blanco).
Ejemplo 56 (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano- 1-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando (E/Z) -4- ( (rae) -7a-hidroximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano- 1-carboxilato de metilo (80 mg, ejemplo 52), obteniéndose el (E/Z) -4- [7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxilato de metilo deseado (49 mg, EM (ES+) = 451.3 (M+H) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 57 (6R, 7aS) -6- (2 , 4 -difluor-benciloxi) -2- ( (E) -5-hidroxi- adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona A una suspensión de la (6R, 7aS) -6-hidroxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3- ona (27 mg, ejemplo 32) en THF (1.0 mi) se le añade por goteo a 0°C con una jeringuilla una solución de NaHMDS (92 µ? de una solución 1M en THF) . Se agita la suspensión durante 10 minutos, después se le añade por goteo con una jeringuilla una solución de bromuro de 2 , 4 -difluorbencilo (19 mg) en THF (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se trata con una solución saturada de bicarbonato sódico y se diluye con EtOAc . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc . Se reúnen las fases acuosas, se lavan con HC1 acuoso diluido y se secan con sulfato sódico. Por filtración y concentración con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: EtOAc), obteniéndose la (6R, 7aS) -6- (2, 4 -difluor-benciloxi) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (13 mg, EM (ES+) = 419.5 (MH+) ) en forma de goma ligeramente amarilla.
Ejemplo 58 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin- 8a- ilmetoxi] -nicotinonitrilo Paso A] (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-hidroximetil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona A una solución de la (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona (182 mg, ejemplo 46) en EtOAc (3.5 mi) se le añade Pd/C (100 mg) , se hace burbujear hidrógeno a través de la mezcla reaccionante empleando un distribuidor de balón y de vacío y se mantiene en una presión de una atmósfera de hidrógeno. Pasadas 2 horas se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y se lava con más EtOAc y después con pequeñas cantidades de DCM/MeOH. Por evaporación del disolvente se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 95:5), obteniéndose la (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -8a-hidroximetil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona deseada (74 mg, EM (ES+) = 321.4 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Paso B] 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-hexahidro-imidazo [1, 5-a]piridin-8a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 18 empleando la (rae) -2 - ( (E) -5-hidroxi-adamantan- 2-il) -8a-hidroximetil-hexahidro-imidazo [1 , 5-a] piridin-3-ona (40 mg) , obteniéndose el 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan- 2-il) -3 -oxo-hexahidro-imidazo [1 , 5-a] piridin-8a-ilmetoxi] - nicotinonitrilo. deseado ( 6. mg, EM (ES+). = 423.3 (M+H) ) en forma de sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo 59 (rae) -2- [1- (4-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro- pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona .
Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 1- (4-cloro-fenil) -etilamina (compuesto conocido, CAS 6299-02-1) (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- [1- (4 -cloro- fenil ) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (65 mg, EM (ES+) = 279.3 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 60 (rae) -2- (3 -cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 3 -cloro-bencilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- ( 3 -cloro-bencil ) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona deseada (64 mg, EM (ES+) = 265.2 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 61 (rae) -7a-metil-2- (1-fenil-etil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo . similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 1-fenil-etilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -7a-metil-2- (1-fenil-étil) -hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (90 mg, EM (ES+) = 245.2 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 62 amida del ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 16 empleando el ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-2 -il ) -adamantano-l-carboxílico (50 mg, ejemplo 53) , obteniéndose la amida del ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil - 3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico (8 mg, EM (ES+) = 424.3 (M+H) ) en forma de sólido blanco .
Ejemplo 63 amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano- 1-carboxí1ico Paso A] ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-1-carboxí1ico A una solución de (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxilato de metilo (45 mg, ejemplo 56) en THF se le añade TMSOK (45 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 40°C durante 2 días. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y Et20 y se separan las fases. Se extrae la acuosa con más Et20 y se reúnen las fases orgánicas, que se descartan.
Se acidifica la fase acuosa a pH = 1, se extrae con EtOAc (4x) y se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo- tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il] -adamantaño- 1-carboxílico deseado (35 mg, EM (ES-) = 435.5 (M-H) ) en forma de sólido blanco.
Paso B] amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 16 empleando el ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico (35 mg) , obteniéndose la amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2 - iloximetil ) - 3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico deseada (3 mg, EM (ES+) = 436.2 (M+H) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 64 y 65 (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona y (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 12 (paso A-E) empleando bromometil-ciclopropano (paso A) , obteniéndose después de separar los isómeros trans (E) y cis (Z) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice en el paso E la (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1,2- c] imidazol-3-ona (51 mg, EM (ES+) = 331.1 (MH+) , sólido blanco) y (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3-ona deseadas (29.1 mg, EM (ES+) = 331.1 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplos 66 y 74 (S) -6, 6-difluor-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3 -ona (66) y (S)-6,6-difluor-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona ( 74 ) Paso A] (rae) -4 , 4-difluor-2-metil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamina (4.9 mi, 0.032 moles) en THF seco (15 mi), se le añade por goteo en atmósfera de argón el n-BuLi (0.030 moles), se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min, después a -20°C durante una hora. Se vierte la solución resultante de LDA sobre una solución de (S) -4 , 4-difluor-pirrolidina- 1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (2.7 g, 0.010 moles) en THF (15 mi) con una cánula y se agita a -78°C durante 30 minutos, después a 0°C durante una hora. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a -78°C, durante 10 min se le añade el yoduro de metilo (0.54 mi, 0.010 moles) y después se calienta a t.amb. durante 2 h. Una vez completada la reacción se trata la mezcla reaccionante con HC1 1N (20 mi) y se extrae con DCM. Se concentra la fase orgánica a presión reducida empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose una goma en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo del 10 al 20% en hexano, alúmina básica, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de alúmina: aprox. 7 pulgadas), obteniéndose el (rae) -4 , 4-difluor-2-metil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo deseado (1.1 g) en forma de sólido blanco.
Paso B] (rae) -4 , 4-difluor-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil) -2-metil-pirrolidina-l-c'arboxilato de tert-butilo A una solución de 4-amino-adamantan-l-ol (685 mg, 0.004 moles) en D F (20 mi) se le añade el (rae) -4 , 4 -difluor-2 -metil-pirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo (1.1 g, 0.004 moles), NMM (1.0 mi, 0.008 moles) y HOBT (762 mg, 0.0049 moles) y se agita la mezcla reaccionante durante 10 min. Después se añade EDCI (954 mg, 0.0049 moles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (30 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x10 mi) . Se separa la fase orgánica y se seca con Na2S04. anhidro . Por concentración de la fase orgánica a presión reducida en un evaporador rotatorio se obtiene una goma en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo del 10 al 20% en hexano, gel .de sílice: 100-200, diámetro de. la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 7 pulgadas) , obteniéndose el (rae) -4 , 4-difluor-2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2 - ilearbamoil) -2 -metil-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo deseado (940 mg) .
Paso C-E] (rae) -6 , 6-difluor-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 66) y (rae) -6 , 6-difluor-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (ejemplo 74) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso B-D) empleando (rae) -4 , 4 -difluor- 2 - ( (E/Z) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 - ilearbamoi 1 ) -2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (paso B) , obteniéndose después de separar los isómeros trans (E) y cis (Z) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice en el paso D la ( rae ) - 6 , 6 -difluor- 2 - ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [ 1 , 2 - c ] imidazol - 3 -ona deseada (90 mg, EM (ES+) = 327.2 (MH+) , sólido blanco) y (rae) -6 , 6-difluor-2 -{ (E) - 5-hidroxi - adamantan- 2 - il ) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (72 mg, EM (ES+) = 327.2 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplo 67 (rae) -7a- (4 -cloro- fenil ) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2- il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando (4-cloro-fenil) -acetato de etilo (paso A) , obteniéndose después del paso I la (rae) -7a- (4-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il ) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol - 3 -ona deseada (20 mg, EM (ES+) = 387.2 (MH+) ) en forma de sólido ligeramente amarillo .
Ejemplo 68 (rae) -2- (3-cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 3 -cloro- fenilamina (paso C) ( obteniéndose la (rae ) -2 -( 3 -cloro- fenil )- 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol - 3 -ona deseada (150 mg, EM (ES+) 251.1 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 69 (rae) -2- ( (E/Z) -5-metanosulfonil-adamantan-2-il) -7a-fenil -hexahidro-pirrólo [1 , 2-c] imidazol - 3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 40, 41 y 86 (pasos A-I) empleando fenil-acetato de etilo (paso A) y 5-metanosulfonil-adamantan-2 -ilamina (paso H, compuesto conocido, CAS 924298-56-6, ver Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1_7(2), 527-532, 2007), obteniéndose la ( rae) - 2 - ( (E/Z) - 5 -metanosulfonil-adamantan-2-il) - 7a- fenil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (19 mg, EM (ES+) = 415.3 (MH+) ) en forma de sólido incoloro .
Ejemplo 70 (rae) -2- (2 , 4-difluor-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando la 2 , 4 -difluor-bencilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- (2 , 4-difluor-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (35 mg, EM (ES+) = 267.19 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 71 2- (2-cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando la 3 -cloro-fenilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- (2-cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (30 mg, EM (ES+) = 251.2 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 72 (rae) -2- (4 -cloro-bencil ) -7a-metil- exahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando la 4-cloro-bencilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- (4 -cloro-bencil ) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (20 mg, EM (ES+) = 265.3 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 73 (rae) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando la 2 , 4-dicloro-fenilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (135 mg, EM (ES+) = 285.1 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 75 (S) -2- (3-cloro-fenil) -6, 6 -difluor-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Paso A] (S) -4 , 4-difluor-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se añade en porciones a 0°C el hidruro de litio y aluminio (0.42 g, 0.011 moles) a una solución de (S)-4,4-difluor-pirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo (producto comercial) (1 g, 0.0037 moles) en THF seco (25 mi) y se mantiene en agitación durante 3 h. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF y una vez finalizada se añade a la mezcla reaccionante una solución sat . de Na2S0 fría. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un cartucho de Celite®. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (metanol del 2 al 7% en DCM, tamaño del gel de sílice: 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 6 pulgadas), obteniéndose el (S) -4 , 4-difluor-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado (0.4 g) en forma de sólido beige. .
Paso B] (S) -4 , 4-difluor-2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo En atmósfera inerte se añade el peryodinano de Dess Martin (0.9 g, 0.0021 moles) en una porción a una solución de (S) -4 , 4-difluor-2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.4 g, 0.0016 moles) en DCM (50 mi). Se agita la mezcla reaccionante hasta finalizar la reacción (unas 2 h) , se trata con una solución saturada de tiosulfato sódico, se extrae con DCM (3x100 mi) , se lava con salmuera (50 mi) , se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra en un evaporador rotatorio, obteniéndose 0.35 g del (S)-4,4-difluor-2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de. tert-butilo deseado en forma de aceite de color ligeramente marrón.
Paso C] (S) -2- [ (3-cloro-fenilamino) -metil] -4 , 4-difluor-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se mantiene en agitación durante 12 h una solución del (S) -4 , 4-difluor-2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (1 g, 0.0042 moles) y 3 -cloroanilina (0.53 mi, 0.0042 moles) en tetraisopropóxido de titanio (5 mi) . Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Una vez se observa por CCF que han desaparecido los materiales de partida, se diluye la mezcla con metanol (20 mi) y después se añade en porciones el borhidruro sódico (0.33 g, 0.0084 moles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 6 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro y se eliminan los componentes volátiles empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose un aceite en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (metanol al 5% en DCM, gel de sílice de tamaño: 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 4 pulgadas), obteniéndose el (S) -2- [ (3-cloro-fenilamino) -metil] -4 , 4-difluor-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado en forma de sólido pegajoso (0.15 g, 12%).
Paso D] (3-cloro-fenil) - ( (S) -4 , 4-difluor-pirrolidin-2-ilmetil) -amina Se añade a 0°C el TFA (1 mi) a una solución del (S)-2- [ (3-cloro-fenilamino) -metil] -4 , 4-difluor-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.16 g, 0.0004 moles) en DCM (5 mi) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 12 h. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Una vez completada, se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida empleando un evaporador rotatorio y se lava con éter (3x 10 mi) . Se basifica el producto en bruto con bicarbonato sódico y se extrae la fase acuosa con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S0 anhidro y se destila empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose la (3-cloro-fenil) - ( (S) -4, 4-difluor-pirrolidin-2-ilmetil) -amina deseada (0.1 g) en forma de sólido pegajoso.
Paso E] (S) -2- (3-cloro-fenil) -6 , 6-difluor-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona A una solución enfriada (0°C) de (3-cloro-fenil) - ( (S) -4,4-difluor-pirrolidin-2-ilmetil) -amina (0.035 g, 0.00014 moles) en DCM (15 mi) se le añade una solución de trifosgeno (0.016 g, 0.0005 eq.) en DCM (5 mi) durante un período de 5 minutos y después se le añade la Et3N (0.05 mi, 0.00035 moles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 4 h. Una vez finalizada la reacción según indica la CCF se trata la mezcla reaccionante con HC1 1M (10 mi) y se extrae con DCM (3x50 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se destila empleando un evaporador rotatorio, obteniéndose un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (metanol del 1 al 2% en DCM, tamaño del gel de sílice: 100-200 mesh, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de gel de sílice: aprox. 5 pulgadas), obteniéndose la (S) -2- (3-cloro- fenil) -6, 6-difluor-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (0.20 g, 70%) en forma de sólido beige (EM (ES+) = 273.1 (MH*) ) .
Ejemplo 76 (rae) -7a-metil-2- (2-trifluormetil-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 2-trifluormetil-fenilamina (paso C) , obteniéndose la 7a-metil-2- (2-trifluormetil-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (230 mg, EM (ES+) 285.1 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 77 (rae) -2- (2, 5-dicloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 2 , 5-dicloro-fenilamina (paso C) , obteniéndose la 2- (2, 5-dicloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseada (60 mg, EM (ES+) = 285.1 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 78 y 82 (R) -6-benciloxi-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 - il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (78) y (R) -6-benciloxi-2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (82) Paso A] (rae) -4-benciloxi-2-metil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamina (0.032 moles) en THF seco (15 mi) se le añade por goteo en atmósfera de argón el n-BuLi (0.030 moles) y se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 30 min, después a -20°C durante una hora. Se vierte la solución de LDA resultante sobre una solución del compuesto conocido, el (R)-4- benciloxi-pirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (CAS: 54631-81-1, p.ej. Tetrahedron 42(21), 6039-45; 1986) (3.5 g, -0.011 moles) en THF (15 mi) a -78°C y se agita la mezcla a -78°C durante 30 minutos, después a 0°C durante una hora. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a -78°C, se le añade durante 10 min el yoduro de metilo (0.82 mi, 0.013 moles) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C, después a t.amb. durante una hora. Una vez finalizada la reacción, según indica la CCF, se añade a la mezcla reaccionante HCl 1N (20 mi) y se extrae con DCM. Se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo del 10 al 20% en hexano, a través de alúmina básica, diámetro de la columna: 2.5 cm, altura del relleno de alúmina: aprox. 7 pulgadas), . obteniéndose el (rae) -4-benciloxi-2-metil-pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo deseado (800 mg, 22%) en forma de sólido blanco.
Paso B-E] (rae) -6 -benciloxi -2 - ( (Z) -5-hidroxi -adamantan- 2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (78) y (rae) - 6 -benciloxi -2 - ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (82) Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 1 y 2 (paso A-D) empleando (rae) -4-benciloxi-2 -metil-pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo (paso A)), obteniéndose después del paso D la (rae) -6-benciloxi-2 - ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo[l,2-c] imidazol -3 -ona (30 mg, EM (ES+) = 397.4 (MH+) , sólido blanco) y (rae) -6-benciloxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirroÍo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseadas (6 mg, EM (ES+) = 397.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 79 (rae) -2- [1- (2-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando la 1- (2-cloro-fenil) -etilamina (compuesto conocido, CAS: 39959-67-6) (paso C) , obteniéndose la (rae) -2- [1- (2-cloro-fenil) -etil] -7a-tnetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (170 mg, EM (ES+) = 279.2 (MlT) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 80 (rae) -2- [1- (2 , 4-difluor-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 1- (2 , 4-difluor-fenil) -etilamina (paso C) , obteniéndose la (rae) -2 - [1- ( 2 , 4 -difluor-fenil ) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-3 -ona deseada (65 mg, EM (ES+) = 281.2 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 81 . (rae) -2- [1- ( 3 -cloro- fenil ) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 50 empleando 1- (3-cloro-fenil) -etilamina (paso C),-obteniéndose la (rae) -2- [1- (3-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (30 mg, E (ES+) = 279.2 (MH+) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 83 y 84 (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona y (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando (2-fluor-fenil) -acetato de etilo (paso A) y (E/Z) -4-amino-adamantan-l-ol (paso H) , obteniéndose después del paso I la (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (Z) -5-hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona (13 mg, EM (ES+) = 371.2 (MH+) , sólido beige) y (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (E) - 5-hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona deseadas (10 mg, EM (ES+) = 371.2 (MH+) , sólido beige).
Ejemplo 85 (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi -adamantan-2- il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando (3-cloro-fenil) -acetato de etilo (paso A) , obteniéndose después del paso I la (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro- pirrólo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (141 mg, EM (ES+) 387.2 (MH+) ) en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 86 (rae) -7a- (4 -fluor- fenil ) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Paso A] bromo- (4-fluor-fenil) -acetato de metilo A una solución de 4-fluorfenilacetato de metilo (10 g) en tetracloruro de carbono (80 mi) se le añaden a t.amb. NBS (11.64 g) y AIBN (0.976 g) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 días. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con más tetracloruro de carbono. Se concentra con vacío el líquido filtrado y se diluye con agua (50 mi) y EtOAc (100 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc (100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el bromo- (4-fluor-fenil) -acetato de metilo deseado (15.0 g) en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación .
Paso B] (4-fluor-fenil) - ( 3 -hidroxi-propilamino) -acetato de metilo A una solución de bromo- (4-fluor-fenil) -acetato de metilo (16.0 g) en cloroformo (100 mi) se le añade carbonato potásico (17.9 g, molido finamente) y después el 3-amino-l-propanol (4.87 g) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C durante 18 horas. Se filtra la mezcla reaccionante, se diluye el líquido filtrado con agua y se separan las fases. Se sigue extrayendo la fase acuosa con cloroformo (3 x 25 mi) , se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se seca la fase clorofórmica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el (4-fluor-fenil) - (3-hidroxi-propilamino) -acetato de metilo deseado (14.85 g, EM (ES+) = 242.2 (MH+) ) en forma de aceite amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Paso C] (3 -cloro-propilamino) - (4-fluor-fenil) -acetato de metilo A una solución de cloruro de tionilo (8.79 g) en cloroformo (20 mi) se le añade por goteo con una jeringuilla el (4-fluor-fenil) - (3 -hidroxi-propilamino) -acetato de metilo (14.85 g, disueltos en 60 mi de cloroformo). Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 1.5 horas y a continuación se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose un residuo sólido que se tritura con éter de dietilo (30 mi) , obteniéndose la sal HC1 deseada del ( 3 -cloro-propilamino) - (4 - fluor-fenil) -acetato de metilo (14.88 g, EM (ES+) = 260.1 (MH+) ) en forma de sólido blanco mate.
Paso D] [tert-butoxicarbonil- ( 3 -cloro-propil ) -amino] - (4-fluor-fenil) -acetato de metilo A una solución de (3-cloro-propilamino) - (4-fluor-fenil) - acetato de metilo (14.34 g) en DMF (40 mi) se le añade B0C20 (11.44 g) y después la trietilamina (15.9 g) y se agita la mezcla resultante a 60°C durante una noche. Se añaden otros 0.25 equivalentes de B0C20 y se agita la mezcla reaccionante durante 18 horas más. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (200 mi) y agua (150 mi) , se separan las fases, se lava la fase orgánica con una solución 0.5 N de HC1, agua, salmuera y se seca con sulfato sódico. Por filtración del agente deshidratante y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene el [tert-butoxicarbonil- (3-cloro-propil) -amino] - (4-fluor-fenil) -acetato de metilo en bruto (10.91 g, EM (ES+) = 360.1 (MH+) ) en forma de aceite marrón, que se emplea para la reacción siguiente sin más purificación.
Paso E] 2- (4-fluor-fenil) -pirrolidina- 1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo A una solución del [tert-butoxicarbonil- (3-cloro-propil) -amino] - (4-fluor-fenil) -acetato de metilo (10.91 g) en acetonitrilo (60 mi) se le añade el cloruro de benciltrietilamonio (3.32 g) (véase también Chemistry of Heterocyclic Compounds .36, 416-420, 2000) y después el carbonato potásico sólido (12.1 g, molido finamente). Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 20 horas. Se añaden otros 1.6 g de cloruro de benciltrietilamonio y 4 g de carbonato potásico para completar la reacción. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se diluye el residuo con agua y se extrae con cloroformo (3x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash (EtOAc/heptano = 2:8) a través de gel de sílice, obteniéndose el 2- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo deseado (4.25, EM (ES+) = 324.3 (MH+) ) en forma de aceite amarillo pálido.
Paso F] 2- (4-fluor-fenil) -2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1.5 g) en éter de dietilo seco (25 mi) se le añade por goteo a -20°C una solución de 2- (4-fluor-fenil) -pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo (4.25 g) en éter de dietilo seco (20 mi) durante 10 minutos. Se agita la mezcla reaccionante a -20°C durante 20 minutos y se hace el I seguimiento de la reacción por CCF . Pasados 30 minutos se añade por goteo a la mezcla reaccionante a -20°C una solución acuosa saturada de sulfato sódico hasta que se agota por completo el reactivo hidruro de litio y aluminio. Se añade más sulfato sódico sólido a la suspensión y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con más éter de dietilo. Se recoge el líquido filtrado y se evapora el éter de dietilo con vacío, obteniéndose el 2- (4-fluor-fenil) -2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo deseado (3.37 g, EM (ES+) 296.3 (MH+) ) en forma de aceite incoloro.
Paso G] 2- (4-fluor-fenil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo, al 2- (4-fluor-fenil) -2-hidroximetil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (3.9 g) se le añade una solución del peryodinano de Dess-Martin (47 mi de una solución al 15% en DCM, CAS [87413-09-0] ) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (25 mi) y se agita durante 20 minutos más . Se separan las fases y se extrae la acuosa con más DCM (25 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico y se secan con sulfato sódico. Por filtración del agente deshidratante y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene el 2- (4-fluor-fenil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado (4.13 g, EM (ES+) = 294.1 (MH+) ) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Paso H] 2- (4-fluor-fenil) -2- [ ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2- ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 2- (4-fluor-fenil) -2-formil- pirrolidina-l-carbox-ilato de tert-butilo (200 mg) en EtOH (3 mi) se le añade (E) -4 -amino-adamantan-l-ol (86 mg) y se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 7 horas . Se enfría la mezcla a 0°C y se le añade borhidruro sódico (31 mg) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se trata con agua (25 mi) y se diluye con cloroformo (25 mi) . Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con más cloroformo (3 x 25 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mi) y se seca con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene el 2- (4-fluor-fenil) -2- [ ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado (266 mg, EM (ES+) = 445.2 (MH+) ) en forma de goma marrón. Se emplea este material para . el paso siguiente sin más purificación .
Paso I] (E) -4- { [2- (4-fluor-fenil) -pirrolidin-2 -ilmetil] -amino} -adamantan-l-ol Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso B, empleando 2 - ( 4 - fluor- feni 1 ) - 2 - [ ( (E) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i lamino ) -metil] -pirrolidina- l-carboxilato de tert-butilo (1.2 . g) , obteniéndose el (E) -4-{ [2- (4-fluor-fenil) -pirrol idin- 2 - i lmet il ] -amino} - adamantan-l-ol (950 mg, EM (ES+ ) = 345.2 (M+H) ) en forma de sólido marrón.
Paso J] (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso D, empleando (E) -4- { [2- (4-fluor-fenil) -pirrolidin-2-ilmetil] -amino} -adamantan-l-ol (1.1 g) , obteniéndose después de la cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: de EtOAc al 80% en heptano a EtOAc al 100%) la (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona deseada (574 mg, EM (ES+) = 371.2 (M+H) ) en forma de sólido blanco mate.
Ejemplo 87 (rae) -7a- (2,4-dicloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando (2 , 4-dicloro-fenil) -acetato de etilo (paso A), obteniéndose después del paso I la (rae) -7a- (2,4-dicloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona deseada (46 mg, EM (ES+) = 421.0 (NHÍ") ) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 88 amida del ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo- tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico Paso A] (rae) -2- (4-fluor-fenil) -2- [ ( (E) -5-metoxicarbonil- adamantan-2-ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 18 h una solución del 2- (4-fluor-fenil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg, ejemplo 86, paso G) y (E) -4 -amino-adamantano-1-carboxilato de metilo, sal clorhidrato (107 mg, CAS: 898265-48-0) en EtOH (5 mi) . Se enfría la solución a 0°C y se le añade borhidruro sódico (31 mg) . Se agita la mezcla resultante durante 1.5 horas más. Se trata la mezcla reaccionante con agua, se diluye con cloroformo y se separa. Se extrae la fase acuosa con más cloroformo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se secan con sulfato sódico. Por filtración y concentración a sequedad con vacío se obtiene el (rae) -2- (4-fluor-fenil) -2- [ ( (E) -5-metoxicarbonil-adamantan-2 -ilamino) -metil.] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo deseado (318 mg, EM (ES+) = 487.2 (MH+) ) en forma de sólido marrón. Se emplea este compuesto para el paso siguiente sin más purificación.
Paso B] (E) -4- {[ (rae) -2- (4-fluor-fenil) -pirrolidin-2- ilmetil] -amino} -adamantano- 1-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 8, paso B, empleando (rae) -2- (4-fluor-fenil) -2- [ ( (E) -5-metoxicarbonil-adamantan-2-ilamino) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (318 mg) , obteniéndose el (E) -4- {[ (rae) -2- (4-fluor-fenil) -pirrolidin-2 - ilmetil] -amino} -adamantano- 1-carboxilato de metilo deseado (205 mg, EM (ES+) = 387.5 (MH+) ) en forma de sólido marrón.
Paso C] (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adaniantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso D, empleando el (E) -4- {[ (R) -2- (4-fluor-fenil) -pirrolidin-2-ilmetil] -amino}-adamantano-l-carboxilato de metilo (205 mg) , obteniéndose después de la cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (EtOAc al 90% en heptano) el (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-1-carboxilato de metilo deseado (33 mg, EM (ES+) = 413.3 (MH*) ) en forma de sólido ligeramente marrón.
Paso D] ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 11, empleando (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-cxo-tetrahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxilato de metilo (33 mg) , obteniéndose el ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico deseado (29 mg, EM (ES+) = 399.3 (NHí1-) ) en forma de sólido ligeramente marrón.
Paso E] amida del ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico A una solución del ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-e] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico (30 mg) en THF seco (0.5 mi) se le añade a -10°C la trietilamina (10 µ?) y después el cloroformiato de etilo (10 µ?) y se agita la mezcla reaccionante a -10°C durante 1.5 horas. A esta mezcla se le añaden 7 µ? de una solución de amoníaco (al 25% en agua) , se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 2.5 horas más. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y EtOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 0.5 N de HC1, salmuera y se seca con sulfato sódico. Por filtración del agente deshidratante y concentración a sequedad con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: EtOAc y después MeOH al 5% en DCM) , obteniéndose la amida del ácido (E) -4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico deseada (18 mg, EM (ES+) = 398.3 (M+H) ) en forma de sólido blanco.
Ejemplos 89 y 90 amida del ácido (Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico (89) y amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2- il) -adamantano-l-carboxílico (90) Parte A] (E/Z) -4- (7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 47 (paso A-E) empleando 2 -ciclopropilmetil -pirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo en el paso A (que se obtiene a partir de bromoetilciclopropano y BOC-L-prolina de modo similar al descrito en el ejemplo 12, paso A), obteniéndose el (E/Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il) -adamantaño-1-carboxilato de metilo (102 mg, EM (ES+) = 373.3 (MH+) ) en forma de sólido amarillo.
Parte B] ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1-carboxílico A una solución del (E/Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo- tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol - 2 - il ) -adamantano-1-carboxilato de metilo (98 mg) en MeOH (3 mi) se le añade NaOH 1N (3.0 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 40°C durante 5 horas. se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se acidifica con HCl (10 mi de una solución acuosa 1N) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío hasta sequedad, obteniéndose el ácido (E/Z) -4- ( (rae) - 7a- ciclopropilmetil - 3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -2 -il) -adamantano-l-carboxílico deseado (92 mg, EM (ES- ) = 357.4 (M-H) ) en forma de goma ligeramente marrón.
Parte C] amida del ácido (Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico y amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 16 empleando el ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico (92 mg) , obteniéndose después de separar por cromatografía los isómeros trans (E) y cis (Z) a través de gel de sílice (EtOAc/heptano) la amida del ácido (Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico (17 mg, EM (ES+) = 357.3 (M+H) , sólido blanco) y la amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro- . pirrólo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico deseadas (22 mg, EM (ES+) = 357.3 (M+H), sólido blanco).
Ejemplo 91 amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 88 (paso A-E) empleando 2- (4-fluor-fenil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (300 mg) y el compuesto conocido 4-amino-biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilato de metilo, sal clorhidrato (CAS: 135908-43-9) en el paso A, obteniéndose después del paso E la amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico deseada (9 mg, EM (ES+) = 372.3 (M+H) , sólido beige) .
Ejemplos 92 y 93 (S) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona y (R) - 7a- (4 - fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona Se separa la (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (288 mg, ejemplo 86) en sus dos isómeros efectuando una HPLC quiral en una columna Chiralpak AD, empleando como eluyente isopropanol al 20% en heptano y detección UV (220 nm) , obteniéndose la (S) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona (98 mg, enantiómero (-), EM (ES+) = 371.2 (MH+) , sólido blanco) y la (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona (95 mg, enantiómero (+) , EM (ES+) = 371.2 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplos 94 y 95 (rae) -7a- (2 , 4-difluor-fenil) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan- 2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona y (rae) -7a- (2 , 4 - difluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro- pirrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando ( 2 , 4 - di f luor-fenil ) -acetato de etilo (paso A) y (E/Z) -4-amino-adamantan- 1 - ol (paso H) , obteniéndose después del paso I la ( rae) - 7a- ( 2 , 4 -dif luor- fenil ) - 2 - ( ( Z ) -5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) - hexahidro -pirrolo[l, 2-c] imidazol-3-ona (42 mg, EM (ES+) = 389.3 ( MH+ ) , sólido blanco) y la (rae) -7a- (2,4-difluor-fenil) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan- 2 - i 1 ) -hexahidro -pirrólo [1,2-c] imidazol-3 -ona deseadas (55 mg , EM (ES+) = 389.3 (MH+) , sólido blanco) .
Ejemplos 96 y 97 (rae) -2- ( (Z) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i 1 ) -7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro -pirrólo [1,2-c] imidazol-3- ona y (rae) -2- ( (E) - 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i 1 ) -7a- (3-metoxi-feni 1 ) - hexahidro -pi rrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona Se obtienen estos materiales de modo similar al descrito en el ejemplo 86 (paso A-I) empleando (3-metoxi - fenil ) -acetato de etilo (paso A) y (E/Z)-4-amino - adamantan- 1 - ol (paso H) , obteniéndose después del paso I la ( rae )- 2 -(( Z )- 5 -hidroxi - adamantan- 2 - i 1 ) - 7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol- 3-ona (14 mg, EM ( ES+ ) = 383.3 (MH+), sólido blanco) y la (rac)-2-((E)-5-hidroxi -adamantan- 2 -il) -7a - ( 3 -metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona deseadas (8 mg , EM (ES+) = 383.3 (MH+), sólido blanco) .
Ejemplo 98 amida del ácido 4-. [ (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 88 (paso A-E) empleando 2- (3-cloro-fenil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (300 mg, ver ejemplo 85 y 86) y un compuesto conocido 4-amino-biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilato de metilo, sal clorhidrato (CAS: 135908-43-9) en el ejemplo 88 paso A, obteniéndose después del paso E la amida del ácido 4 - [ (rae) -7a- (3 -cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico deseada (142 mg, EM (ES+) = 388.3 (M+H) , sólido beige) .
Ejemplos 99 y 100 amida del ácido 4- [ (S) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo- tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano- l-carboxílico y amida del ácido 4- [ (R) -7a- (3-cloro-fenil) -3- oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico Se separa la amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (3-cloro- fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] - biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico (142 mg, ejemplo 98) en sus dos enantiómeros efectuando una HPLC quiral en una columna Chiralpak AD, empleando como eluyente isopropanol al 20% en heptano y detección UV (220 nm) , obteniéndose la amida del ácido 4- [ (S) -7a- (3-cloro-fenil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico (56 mg, enantiómero (+) , EM (ES+) = 388.3 (MH+) , sólido blanco) y la amida del ácido 4- [ (R) -7a- (3-cloro-fenil) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico (47 mg, enantiómero (-), EM (ES+) = 388.3 (MH+) , sólido blanco).
Ejemplo 101 amida del ácido 4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano-l-carboxílico Parte A] (rae) -2-ciclopropilmetil-2-formil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 2-ciclopropilmetil-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (4 g, ver ejemplo 64 y 65) en THF (100 mi) se le añade por goteo con una jeringuilla un complejo de borano-sulfuro de metilo (8.9 mi de una solución 2M en THF) . Se calienta la mezcla reaccionante durante 4 horas a 80°C y después se enfría a t.amb. Se elimina el THF con vacío y se diluye el residuo con agua y DCM. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más DCM (2x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración del agente deshidratante y concentración con vacío hasta sequedad se obtiene el 2 - c i c loprop i lmet i 1 - 2 -hidroximet i 1 -p i rrol idina - 1 - carboxi 1 ato de tert-butilo en bruto (3.7 g) al que se añade una solución del peryodinano de Dess-Martin (32.6 mi de una solución al 15% en DCM, CAS: 87413-09-0) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 5 horas. Se trata la mezcla reaccionante con 10 mi de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y se agita durante 20 minutos más. Se separan las fases y se lava la fase DCM con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae de nuevo la fase acuosa con más DCM, se reúnen las fases DCM, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentra a sequedad con vacío, obteniéndose el 2 - c i c loprop i lmet i 1 - 2 - f ormi 1 -pirrol idina - 1 - carboxi lato de tert-butilo deseado (2.59 g, EM (ES+) = 254.3 (M+H), en forma de aceite marrón) .
Parte B] amida del ácido 4- ( (rae) -7a-c i c 1 opropi lmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2 -c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano-1- carboxi 1 ico Se sintetiza este material de modo similar al descrito en el ejemplo 88 (paso A-E) empleando 2- ciclopropilmetil-2-formil-pirrolidina-l - carboxi lato de tert-butilo (1.6 g) y el compuesto conocido 4-amino-biciclo [2.2.2] octano-l-carboxilato de metilo (1.41 g) , obteniéndose después del paso E la amida del ácido 4 - ( ( rae ) - 7a - c i clopro i lmet i 1 - 3 - oxo -tetrahidro -pirrólo [1, 2-c] imidazol-2-il) -bic icio [ 2.2.2 ] octano- 1 - carboxí 1 ico deseada (448 mg , EM (ES+) = 332.3 ( +H) , sólido ligeramente amarillo) .
Ejemplos 102 y 103 amida del ácido 4 - ( ( S ) - 7 a - c i c loprop i lmet i 1 - 3 - oxo -tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -bic i cío [ 2.2.2 ] octano - 1 - carboxí 1 ico y amida del ácido 4- ( (R) - 7 a- c i c 1 oprop i lmet i 1 - 3 - oxo - 1etrahi dro -pirrólo [1, 2-c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano- 1 -carboxí lico Se separa la amida del ácido (rae) -4- (7a-c i c 1 opropi lmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2 -c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano -1 - carboxí 1 ico (430 mg , ejemplo 101) en sus dos enantiómeros efectuando una HPLC quiral en una columna Chiralpak AD , empleando como eluyente isopropanol al 15% en heptano y detección UV (220 nm) , obteniéndose la amida del ácido 4 - ( ( S ) - 7a - c i c lopropi lmet i 1 - 3 - oxo -tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imi dazol - 2 - i 1 ) -bi c i c lo [ 2.2.2 ] octano - 1 - carboxí 1 i co (150 mg , enantiómero ( + ), EM (ES+) = 332.3 ( MH+ ) , sólido blanco) y la amida del ácido 4-((R)-7a-c i c lopro ilmetil-3- oxo -tetrahidro-pirrolo [1, 2 -c] imidazol-2-il) -biciclo[2.2.2] octano- 1 - carboxí 1 ico (145 mg, enantiómero (-), EM ( ES + ) =' 332.3 ( MH+ ) , sólido blanco) .
Ejemplo A Se puede utilizar un compuesto de la fórmula I de un modo de por sí conocido como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente: por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Se puede utilizar un compuesto de la fórmula I de un modo de por sí conocido como ingrediente activo para la fabricación de cápsulas de la composición siguiente: por cápsula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactosa 95.0 mg talco 4.5 mg estearato magnésico 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

\ - 123 - REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es a) bornilo, norbornilo, biciclo [2.2.2 ] octanilo o adamantilo, en dondé bornilo, norbornilo, biciclo [2.2.2] octanilo o adamantilo están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo , alquilcarbonilamino, alquil-S (O) 2- , alquil-S (O) 2-amino, haloalquil-S (0) 2-amino, alcoxicarbonilamino-S (O) 2-amino, amino-S (O) 2-amino, hidroxialquilcarbonilamino, aminocarbonilamino, haloalcoxi; y en la que A es CR5R6 o carbonilo; o b) fenilo, f eni 1 alqui lo , fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, en dondé fenilo sustituido y el fenilalquilo sustituido están sustituidos por uno o dos sust ituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, hidroxi y haloalcoxi ; y en la que A es CR5R6 y ninguno de R9 , R10, R11 y R12 es hidroxi y R13 y R14 no son hidrógeno al mismo tiempo; R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman B, C, D, E, F o G R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, arilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o heteroariloxialquilo sustituido, en donde arilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido y el heteroariloxialquilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi y alcoxi ,- R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; uno de R7 y R8 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R9 y R10 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R11 y R12 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; uno de R13 y R14 es hidrógeno o halógeno y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o arilalcoxi; y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es biciclo [2.2.2] octanilo sustituido o adamantilo sustituido, en dondé biciclo [2.2.2] octanilo sustituido y adamantilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino y alquil-S (0) 2- .
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es hidroxi-adamantilo, metoxicarbonil-adamantilo, carboxi-adamantilo, aminocarbonil-adamantilo o aminocarbonil-biciclo [2.2.2] octanilo.
4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo, fenilalquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo sustituido, el fenilo sustituido y fenilalquilo sustituido están sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno y haloalquilo.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R1 es fenilo, cloro-bencilo, bencilo, clorofeniletilo, feniletilo, difluorbencilo, diclorofenilo, trifluormetilfenilo o difluorfeniletilo .
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 , caracterizados porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman B o C
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 , caracterizados porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 , caracterizados porque R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno N* y el átomo de carbono C* a los que están unidos forman
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de ' 1 a 8, caracterizados porque R4 es alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, hidroxialquilo, piridinilalquilo, piridiniloxialquilo, fenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido o piridiniloxialquilo sustituido, en donde fenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido y el piridiniloxialquilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre ciano, halógeno, haloalquilo y alcoxi.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizados porque R4 es metilo, benciloximetilo, bencilo, cianopiridiniloximetilo, hidroximetilo, trifluormetilpiridiniloximetilo, metoximetilo, difluorbenciloximetilo, fenilo, fenetilo, ciclopropilmetilo, clorofenilo, fluorfenilo, clorofenilo, diclorofenilo, difluorfenilo o metoxifenilo .
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizados porque R4 es metilo, cianopiridiniloximetilo, ciclopropilmetilo, fluorfenilo o clorofenilo.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 caracterizados porque son elegidos entre: (S) -2- ( (Z) - 5-hidroxi -adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro- imidazo [1 , 5-a] iridin-3 -ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3 -ona; (rae) - (E/Z) -4 - (3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol 2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo; (S) -2- ( (Z) - 5-hidroxi-adamantan-2-il) -1, 5, 10, 10a-tetrahidro-2H-imidazo [1, 5-b] isoquinolin-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1, 5, 10, 10a-tetrahidro-2H- imidazo [1 , 5 -b] isoquinolin-3 -ona ; ácido (rae) - (E/Z) -4- ( 3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico; (rae) -7a-benciloximetil-2- ( (E/Z) - 5 -hidroxi-adamantan-2 il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -7a-bencil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -7a-bencil-2 - ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2- l) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -7a-bencil-2- ( (E/Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-1, 3-diona; amida del ácido (E) -4- ( (S) -3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico; (rae) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -6- [2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -7a- ilmetoxi] - nicotinonitrilo; (S) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1,2, 9, 9a-tetrahidro-imidazo [1, 5-a] indol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -1 , 2 , 9 , 9a-tetrahidro- imidazo [1 , 5-a] indol-3-ona; (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (rac) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [5,1-c] [1,4] oxazin-3 -ona ; (rac) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (rac) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (rac) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -8a-metil-hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; 6- [ (rac) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; (rac) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan-2 - il ) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona; (rac) -2- ( (?) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (5-trifluormetil-piridin-2-iloximetil) -hexahidro-pirrolo [1 , 2- c] imidazol-3-ona; (6R, 7aS) -6-benciloxi-2- ( (Z) - 5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (6R, 7aS) -6-benciloxi-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (6R, 7aS) -6-hidroxi-2- ((E) - 5 -hidroxi- adamantan- 2 -il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona (rac) -2- ( (E/Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metoximetil hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rac) -7a- (2 , 4 -difluor-benciloximetil ) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -8a-metil-hexahidro imidazo [1 , 5 -a] piridin-3 -ona ; (R) -2- ( (E) - 5 -hidroxi- adamantan- 2 -il) -8a-metil-hexahidro imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (S) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -7a-hidroximetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol - 3 -ona ; (rac) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -1,2,5, 9b-tetrahidro- imidazo [5 , 1-a] isoindol-3-ona; (rac) -2- ( (E) -5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -1,2,5, 9b-tetrahidro- imidazo [5 , 1-a] isoindol-3 -ona; (rac) -2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan- 2 -il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona ; (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; 6- [ (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; N- { (E) -4- [ (R) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 - il] -adamantan-1-il} -acetamida; (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (rae) -8a-benciloximetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -2 -il) -adamantano-l-carboxilato de metilo; (R) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (R) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-fenetil-hexahidro-pir ólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona,· (rae) -2 - (2 -cloro-bencil ) - 7a-metil -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -2-bencil-7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona; (E/Z) -4- ( (rae) -7a-hidroximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -2-il) -adamantano-l-carboxilato de metilo; ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 -il) -adamantano-l-carboxílico; (S) -6 , 6-difluor-2- ( ("ZT-5 -hidróxi-adamantan-2 -il) -hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (S) -6 , 6-difluor-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona; (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 -il] -adamantano- 1-carboxilato de metilo; (6R, 7aS) -6- (2 , 4-difluor-benciloxi) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3 -ona; 6- [ (rae) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-8a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; (rae) -2- [1- (4 -cloro- fenil ) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrólo [1,2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- (3-cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a-metil-2- (1-fenil-etil) -hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona; amida del ácido (E/Z) -4- ( (rae) -7a-benciloximetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-2-il) -adamantano-l-carboxílico ; amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2- iloximetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-l-carboxílico; (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -6 , 6-difluor-2- ( (Z) -5 -hidroxi -adamantan-2-il) -7a-metil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (4 -cloro-fenil) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (3 -cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol -3 -ona ; (rae) -2- ( (E/Z) -5-metanosulfonil-adamantan-2-il) -7a-fenil -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- (2 , 4 -difluor-bencil ) -7a-metil -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (2 -cloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- (4 -cloro-bencil) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -7a-metil-hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -6 , 6-difluor-2- ((E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (S) -2- (3-cloro-fenil) -6, 6 -difluor-hexahidro-pirrolo [1,2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a-metil-2- (2 -trifluormetil- fenil ) -hexahidro- pirrólo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- (2 , 5-dicloro-fenil) -7a-met.il-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -6-benciloxi-2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] iraidazol-3-ona; (rae) -2- [1- (2-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -2- [1- (2, 4-difluor-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro- irrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -2- [1- (3-cloro-fenil) -etil] -7a-metil-hexahidro- irrolo [1 , 2 -c] imidazol -3 -ona; (rae) -6-benciloxi-2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a- (2-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (3 -cloro-fenil) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2- il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3-ona; (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2- il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3-ona; (rae) -7a- (2 , 4-dicloro-fenil) -2- ( (E) - 5 -hidroxi-adamantan- 2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; amida del ácido (E) -4- [ (R) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 - il] -adamantano-1- carboxílico; amida del ácido (Z) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1-carboxílico ; amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1-carboxílico ; amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; (S) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; (rae) -7a- (2 , 4-difluor-fenil) -2- ( (Z) -5-hidroxi-adamantan- 2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol -3 -ona; (rae) -7a- (2 , 4-difluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il ) -hexahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-3 -ona ; (rae) -2- ( (Z) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- ( (E) -5 -hidroxi-adamantan-2-il) -7a- (3-metoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3 -ona; amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2 - il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico; amida del ácido 4- [ (S) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxí1ico; amida del ácido 4- [ (R) -7a- (3-cloro-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxí1ico; amida del ácido 4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il) -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxí1ico ; amida del ácido 4- ( (S) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2- il) -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxí1ico; y amida del ácido 4- ( (R) -7a-ciclopropilmetil-3 -oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2 -c] imidazol-2 - il ) -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxílico .
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 caracterizados porque son elegidos entre : (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -7a-metil-hexahidro-pirrólo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -2- ( (E) - 5-hidroxi-adamantan-2 - il) -8a-metil-hexahidro- imidazo [1, 5-a] piridin-3-ona; 6- [ (S) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-7a-ilmetoxi] -nicotinonitrilo; amida del ácido (E/Z) -4- [ (rae) -7a- (5-ciano-piridin-2-iloxiraetil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-1-carboxí1ico; (rae) -7a-ciclopropilmetil-2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; (rae) -7a- (3-cloro-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona; amida del ácido (E) -4- [ (R) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-2-il] -adamantano-1-carboxí1ico; amida del ácido (E) -4- ( (rae) -7a-ciclopropilmetil-3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il) -adamantano-1-carboxí1ico; amida del ácido 4- [ (rae) -7a- (4-fluor-fenil) -3-oxo-tetrahidro-pirrolo [1 , 2-c] imidazol-2-il] -biciclo [2.2.2] octano-1-carboxí1ico; y (R) -7a- (4-fluor-fenil) -2- ( (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il) -hexahidro-pirrolo [1, 2-c] imidazol-3-ona .
14. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque comprende cualquiera de las reacciones siguientes : (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (la) (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ib) (Ib) en presencia de una base, en las que A, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, y en las que Z significa un bornano, norbornano, biciclo [2.2.2] octano o adamantano.
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque se utilizan como sustancias terapéuticamente activas.
16. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un vehículo terapéuticamente inerte .
17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornos de ingestión de comida o las dislipidemias .
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizados porque se usan como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornos dé ingestión de comida o las dislipidemias .
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque se obtiene por un proceso de acuerdo a la reivindicación 14.
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