JP2002514642A - ５−ｈｔ２ａリガンドとしての、及びセロトニン再取り込み抑制剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の薬理学的化合物： 【化１】 （式中、ｎは１〜６であり、ｍは１又は２であり、ｐは１又は２であり、Ｒ¹とＲ²は、それぞれ水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＨＯ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、ハロ、任意に置換したフェニル、任意に置換したフェニル−Ｃ_1-4アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²は、それらが結合する炭素原子と共に形成するＣ_3-6シクロアルキル基、＝Ｃ＝Ｏ、＝Ｃ＝ＮＯＲ′（Ｒ′は水素又はＣ_1-4アルキルである）であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−（ここで、ｍは、０、１又は２である）、Ｒ′Ｒ″Ｎ−ＳＯ₂−、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″、−N(OR′)COOR″、−COR′、−NHSO₂R′（ここで、R′及びR″は、それぞれ水素又はＣ _1-4アルキルである）であり、Ｒ⁶とＲ⁷は 、それぞれ水素又はＣ_1-4アルキルであり、Xは、酸素又は硫黄であり、点線は任意の二重結結合を表し、フッ素原子は６−又は７−位に結合する）及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、薬理学的化合物、その製造及び使用に関する。

【従来の技術】

インドール−２−オン型化合物は、例えば、J. Med. Chem. 1991, 34, 827-84
1、WO93/12085及びCA 119: 225964t等の文献において、鎮痛剤として、或いは、
認知障害又はコリンエステラーゼ抑制剤として強力な用途を持つことが記載され
ている。 EP-A０７８０３８８は、中枢神経系の性質を持つ或種のインドール−２−オン
化合物を開示している。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】 【課題を解決するための手段】

本発明の化合物は、次の式:

【化２】 (式中、ｎは１〜６であり、ｍは１又は２であり、ｐは１又は２であり、 Ｒ¹とＲ²は、それぞれ水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＨＯ−Ｃ_1-4
アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、ハロ、任意
に置換したフェニル、任意に置換したフェニル−Ｃ_1-4アルキルであるか、又は
Ｒ¹とＲ²は、それらが結合する炭素原子と共に形成するＣ_3-6シクロアルキル基
、＝Ｃ＝Ｏ、＝Ｃ＝ＮＯＲ′（Ｒ′は水素又はＣ_1-4アルキルである）であり、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−（ここで、ｍは、０、１又は２である）、Ｒ
′Ｒ″Ｎ−ＳＯ₂−、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″、−N(OR
′)COOR″、−COR′、−NHSO₂R′（ここで、R′及びR″は、それぞれ水素又はＣ _1-4 アルキルである）であり、 Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれ水素又はＣ_1-4アルキルであり、 Xは、酸素又は硫黄であり、 点線は任意の二重結結合を表し、フッ素原子は６−又は７−位に結合する）の
化合物及びその塩である。 本発明の化合物及びその薬理学的に受容可能な塩は、中枢神経系の障害の治療
での使用の為に必要とされる。それらは、セロトニン調節を必要とするテストに
おいて活性である。

【０００３】

【発明の実施の態様】

上記式（Ｉ）において、Ｃ_1-4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが挙げられ、好ましくはメチル又はエ
チルである。Ｃ_1-4アルコキシ基は、酸素原子を介して環に結合されるアルキル
基であり、ハロ原子は、塩素、臭素又はフッ素が好ましく、特に塩素又はフッ素
が好ましい。置換フェニル基は、一種以上の、例えば、１〜３の、例えば、Ｃ_{1- 4} のアルキル、特にメチル、Ｃ_1-4のアルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、特にクロロ又はフルオロ、トリハロメチル、
特にトリフルオロメチル、カルボニル及びＣ_1-4アルコキシ−カルボニルから選
ばれる置換体で置換されたフェニルでる。任意に置換されたフェニル−Ｃ_1-4ア
ルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基を介して結合される任意に置換されたフェニルで
あり、好ましくは、任意に置換されたフェニル−（ＣＨ₂）_x−（ここで、ｘは１
又は２である）であり、最も好ましくは任意に置換されたベンジルである。

【０００４】 ｎが１より大きい時は、反復単位は、必ずしも同じものでなくても良いことは
理解されるであろう。 好ましい化合物は、次の特徴の一つ以上を示す化合物である： （ｉ）フッ素置換体が６−位にあること、 （ｉｉ）ｘが酸素であること、 （ｉｉｉ）点線が二重結合であること、 （ｉｖ）ｍが２で、ｐが１であること、 （ｖ）Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素であり、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルチオで
あること、 （ｖｉ）Ｒ¹とＲ²が共にＣ_1-4アルキル又はベンジルであること、 （ｖｉｉ）ｎが２であること、 （ｖｉｉｉ）Ｒ⁶とＲ⁷が水素であること、 （ｉｘ）Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ水素であること。

【０００５】 上記に示した様に、勿論、本発明の化合物の塩を調製することは可能であり、
その様な塩は、本発明に含まれる。酸付加塩は、好ましくは、薬理学的に受容可
能な、適当な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸又は燐酸、
或いは有機酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、グリコール酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸
、ｏ−アセトキシ安息香酸、或いは、有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、又はナフタレン−２−スルホン酸との非
毒性付加塩である。 薬理学的に受容可能な塩に加えて、其の他の塩が本発明に含まれる。それらは
、化合物の精製、或いは、其の他の調製における中間体として、例えば、薬理学
的に受容可能な酸付加塩として役立つものであっても良く、或いは、同定、特徴
付け、或いは精製の為に有用である。 本発明の化合物の幾つかは、異性体をつくる一つ以上の不整炭素原子を含む。
これらの化合物は、ラセミ混合物として普通に調製され、そのまま便利に使用す
ることが出来るが、個々の異性体は、所望ならば通常の方法で単離することも出
来る。その様なラセミ混合物及び個々の光学異性体は、本発明の一部を形成する
ものである。鏡像異性的に純粋な形態を使用することが好ましい。

【０００６】 本発明の化合物の好ましいグループは、

【化３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ³、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵は、それぞれ水素である）及びその塩のグループである。 又、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の製造方法を含むもので、式：

【化４】 の化合物と、式：

【化５】 （式中、置換体は、上記で与えられた値を有し、Ｘは脱離基であり、例えば、ハ
ロ原子、又はメシレート又はトシレートである）との反応を含む。又、式（ＩＩ
）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物のアルデヒド同等物と反応させてカップリン
グを行うことも出来る。その様なアルデヒドは、式（ＩＩ）の化合物とナトリウ
ムシアノボロハイドライドを使用して、酸化とそれに続く還元アミノ化によって
適当な末端アルケンから調製することが出来る。

【０００７】 反応は、極性溶媒、例えば、アセトニトリル又は水中で、５０〜１５０℃の温
度で、ヨウ化ナトリウム及び塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で行われる
のが好ましい。 式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、当該技術分野において公知で
ある。式（ＩＩＩ）の化合物は、式：

【化６】 （式中、Xは脱離基であり、Yはハロ、好ましくは臭素である）の適当なアルカン
誘導体と、式：

【化７】 の化合物を反応させることによって調製することが出来る。

【０００８】 上述の通り、本発明の化合物及びそれらの薬理学的に受容可能な塩は、有用な
中枢神経系活性を有する。この化合物は、セロトニン、５−HT2A、受容体におい
て活性である。それらの結合活性は、リーゼン等(Leysen, J. E. et al., Molec
ular Pharmacology Vol. 21, 1981, pages 301-314)が記述するテストにおいて
証明されており、そこでは、２A受容体に対するこの化合物の親和力が、リガン
ド［³H］ケタンセリンを置換えるその能力によって測定される。又、この化合物
は、再取り込み部位での［³Ｈ］パロキセチンのその置換によって測定された様
に、活性セロトニン再取り込み抑制剤である(Neuropharmacology Vol. 32 N0. 8
, 1993, pages 737-743)。 ５−HT受容体に対するそれらの選択的親和力の故に、本発明の化合物は、様々
な条件、例えば、抑鬱、肥満、過食症、アルコール依存症、疼痛、高血圧症、老
化、物忘れ、性的機能不全、不安、精神分裂症、胃腸障害、頭痛、血管障害、禁
煙、薬物中毒、嘔吐、アルツハイマー及び睡眠障害の治療での使用の為に必要と
される。

【０００９】 本発明の化合物は、広い投与量範囲で有効であり、投与される実際の投与量は
、使用される特定の化合物、治療される条件及び、治療される哺乳類のタイプと
大きさと言った要因に依存する。然しながら、必要とされる投与量は、通常、０
．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、例えば、大人の人間の治療では、
０．５〜１００ｍｇ／日の投与量が使用されても良い。 本発明の化合物は、通常、経口又は注射によって投与され、この目的の為に、
化合物は、通常、薬理学的組成物の形態で利用される。その様な組成物は、薬剤
分野で周知の方法で調製され、少なくとも一種の活性化合物を含む。 従って、本発明は、薬理学的に受容可能な賦形剤と共に、活性成分として式（
Ｉ）の化合物又は薬理学的に受容可能な塩又はそのエステルを含む薬理学的組成
物を含む。本発明の組成物を造るに当っては、活性成分は、通常、担体と混合或
いは担体で希釈され、或いは、カプセル、包み(sacher)、紙又は其の他の容器内
に封入される。賦形剤は、活性成分のビヒクル、賦形剤又は媒体として機能する
固体、半固体又は液体材料であっても良い。適当な賦形剤の例としては、ラクト
ース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラ
ビヤゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチンシロップ、メ
チルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア
リン酸マグネシウム又は油が挙げられる。本発明の組成物は、所望ならば、患者
に投与した後に活性成分の迅速にして、持続又は遅延放出を用意する様に形成さ
れても良い。

【００１０】 投与の経路によって、前述の組成物は、経口使用の為に、錠剤、カプセル又は
懸濁液として、そして非経口的使用の為の注射溶液として或いは坐薬として形成
されても良い。好ましくは、組成物は投与量単位形態に形成され、夫々の投与量
は、０．５〜１００ｍｇ、更に通常は１〜１００ｍｇの活性成分を含む。 以下の調製及び実施例は、本発明の化合物の製造方法を例示するものである

【実施例】

調製 （１）Ｎ−アセチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： １，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３５．６ｇ、０．２６８モ
ル）を無水酢酸（３０ｍｌ）中に懸濁し、混合物を２０時間還流した。濾過し、
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で８０℃で乾燥して固体生成物
を得た。 ３−スピロ−１′−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール− ２−オン ： Ｎ−アセチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５．０ｇ
、８５．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油分散体中６０％、７．２
ｇ、４．４２ｇ、０．１８モル）の懸濁液に添加した。３０分後、１，２−ジブ
ロモエタン（１７．７１ｇ、９４．２７ミリモル）を添加し、この混合物を周囲
温度で２０時間攪拌した。更に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、０．８４ｇ、１
４ミリモル）を添加し、続いて１，２−ジブロモエタン（４ｇ、２１．９６ミリ
モル）を添加し、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残さを添加
された水（１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２ｘ１５０ｍｌ）、分
離し乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、真空中で濃縮して、酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製された油状物とし
て、３−スピロ−１′−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール
−２−オンを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄｌ．５４（２Ｈ ｍ）、１．７８（２Ｈ ｍ）、６
．８２（１Ｈ ｄ）、７．０２（２Ｈ ｍ）、７．２２（１Ｈ ｍ）、９．０（
１Ｈ broad）。

【００１１】 （２）シクロブチルフェニルヒドラジド：フェニルヒドラジン（９．２１ｇ、８
５．２ミリモル）を、氷浴で冷却した、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し
たシクロブタンカルボニルクロライド（１０．１ｇ、８５．２ミリモル）とトリ
エチルアミン（８．６２ｇ、８５．２ミリモル）の混合物に添加し、周囲温度ま
で温め、４８時間攪拌した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄
）、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で
洗浄し、吸引下に乾燥して固体生成物を得た。 ３−スピロ−１′―シクロブチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−オ ン ： シクロブチルフェニルヒドラジド（７．１４ｇ、３７．６ミリモル）を水素化
カルシウム（２．３７ｇ）と一緒にして２４０℃で３０分間加熱し、冷却して、
メタノール（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を添加し、次いで、塩酸（ｄ＝１．１
６ｇ／ｍｌ、３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１時間加熱し、次
いで、５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に塩基化し、この混合物をジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中
で濃縮しして、酢酸エチル／ヘキサン−シリカで溶出させるシリカ上でクロマト
グラフ化した油状物として、３−スピロ−１′−シクロブチル−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。

【００１２】 （３）３−スピロ−１′−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー ル−２−オン ： Ｎ−アセチルオキシインドール（５．０ｇ、２８．６ミルモル）をテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）に窒素下で溶解し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２．
０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１５．４５ｍｌ、３０．９ミリモル）を添
加し、３０分間攪拌放置した。１，４−ジブロモブタン（６．４８ｇ、３０ミリ
モル）を添加し、この混合物を１時間、−７８℃で放置した。更に、ＴＨＦ中の
リチウムジイソプロピルアミド（１５．４５ｍｌ、３０．９ミリモル）を添加し
、この混合物を周囲温度まで温める為に放置した。溶媒を真空で除去し、水を添
加し（１００ｍｌ）、この水溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。
水溶液層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。
残さを、酢酸エチル／ヘキサンで、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製
し、油状物として３−スピロ−１′−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オンを得た。

【００１３】 （４）シクロヘキセ−３，４−ニルフェニルヒドラジド シクロヘキ−３−エン−１−カルボン酸（１５．２３ｇ、０．１２０モル）、
及びフェニルヒドラジン（１３．１６ｇ、０．１２２モル）の混合物をトルエン
（１００ｍｌ）に溶解し、還流下で、１８時間、ディーン・スターク装置を使用
して水を分離しながら加熱した。トルエンを真空で蒸発させ、残さを、ジエチル
エーテルから再結晶化して固体生成物を得た。 ３−スピロ−１′−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール− ２−オン テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン（１０ｇ、７５．１ミリモル）の−７８℃の溶液に、−４０℃
以下の温度に保持しながら、リチウムビス（トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中
１．０Ｍ、３７５ｍｌ、０．３７５モル）を添加した。この混合物を１５０分間
、−４０℃で攪拌し、−７８℃まで冷却して、１，５−ジブロモペンタン（８６
．３５ｇ、０．３７５モル）を添加した。この反応混合物を、周囲温度まで温め
、次いで、還流下に７時間加熱し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をクロマトグラフィー（シ
リカ／酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、固体生成物として、３−スピロ−１′
−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。

【００１４】 （５）メチル２−ニトロフェニルアセテート メタノール（６リットル）中の２−ニトロフェニル酢酸（３００ｇ、１．６６
モル）及び硫酸（ｄ＝１．８４ｇ／ｍｌ、６ｍｌ）混合物を、還流下に２１時間
加熱した。溶媒を真空中で除去し、残さを、ジクロロメタン（２リットル）に溶
解した。ジクロロメタン溶液を、次いで、飽和炭酸ナトリム水溶液（６００ｍｌ
）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで
真空中で蒸発させた。メチル２−メチル−２−（２−ニトロフェニル）プロピオネート ヘキサン（１００ｍｌを水素化ナトリウム（６０％、１８０ｇ、４．５モル）
に添加し、窒素下で５分間攪拌し、次いで、静置した。デカンテーションによっ
てヘキサンを除去し、乾燥ジメチルホルムアミド（３リットル）で置換えた。次
いで、更に、水素化ナトリウム（未洗浄の１４ｇ、０．３５モル）を添加し、こ
の反応混合物を５℃に冷却し、内部温度を５℃以下に保持しながら、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１５００ｍｌ）中のメチル２−ニトロフェニルアセテート（３
２３ｇ、１．６６モル）で２７分間処理した。次いで、この混合物を２時間攪拌
して温度を周囲まで上昇させた。紫色の反応混合物を、次いで、０℃に冷却し、
乾燥ジメチルホルムアミド中のヨードメタン（３６７ｍｌ、５．８モル）の溶液
を、３８分間に０〜５℃で滴加し、４５分間この温度に維持してから周囲温度ま
で温め、２２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を水（８０００ｍｌ）で希
釈した氷（５ｋｇ）の上に注ぎ、１０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで
抽出し（３ｘ１５００ｍｌ）、有機抽出物を一緒にしてセライトを通して濾過し
、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発して、更なる精製なしに使用される
油状物を得た。３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン 窒素下で９２℃で良く攪拌された、酢酸（３０００ｍｌ）中の鉄粉（４７６ｇ
、８．５２モル）の混合物に、４０分間、酢酸（５００ｍｌ）中のメチル２−メ
チル−２−（２−ニトロフェニル）プロピオネート（３９５ｇ、１．７７モル）
溶液を滴加した。得られた発熱反応を、１００℃で１５分間維持し、３０℃に冷
却し、濾過し、濾過した鉄を酢酸で洗浄し、反応混合物と一緒にして真空中で蒸
発して残さを得、これを酢酸エチルに溶解し、次いで、塩酸（１０００ｍｌ）、
ブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発
して結晶性固体を得た。

【００１５】 （６）３−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２
−オン： １，３−ジヒドロインドール−２（３H）−オン（３．３ｇ、２５ミリモル）
及びテトラメチルエチレンジアミン（６．４ｇ、５５ミルモル）を、窒素下で、
蒸留されたテトラヒドロフランに溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で−７５
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５M、２２ｍｌ、５５ミリモル）を添
加し、この混合物を、−７５℃で３０分間攪拌した。ヨードメタン（３．５７ｇ
、２５ミリモル）を添加し、この混合物を−２０℃まで温め、この混合物を−７
５℃まで再冷却し、次いで、ジメチルジスルフィド（２．３５ｇ、２５ミルモル
）を添加し、この混合物を室温まで温めた。水（５ｍｌ）を添加し、この混合物
を、減圧下で、黄色油状物になるまで濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン）によって、放置すると固化する黄色
油状物として３−メチル−３−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−２H−インドー
ル−２−オンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）ｄ１．６１（３H ｓ）、１．９１（３H ｓ）、６．９６（１
H ｄ）、７．０４（１H ｔ）、７．１２（２H ｍ）、８．０５（１Ｈ broad
）。

【００１６】 （７）５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−
２−オン： ３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン（１．１
２ｇ、６．９５ミリモル）をクロロホルムに溶解し、室温で窒素下で攪拌した。
臭素（１．１２ｇ）を添加し、この混合物を還流下で、HBrの放出が止み臭素の
色が溶液から消えるまで加熱した。この溶液を、ナトリウムメタバイスルファイ
ト溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧
下で濃縮して、黄色固体として５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３９（６Ｈ ｓ）、６．８（１Ｈ ｄ）、７．
３（２Ｈ ｍ）、７．９（１Ｈ broad）。

【００１７】 （８）５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： ３，４−ジフルオロアセトニトリル（５ｇ、３２．７ミリモル）を、９０％発
煙硝酸（２５ｍｌ）に滴加し、攪拌し、氷／水浴で冷却した。１５時間の攪拌後
、混合物を水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタン中に抽出
した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油
状物を三弗化硼素−酢酸コンプレックス（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）を
添加し、この混合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、ｐＨ
をｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾
過し、減圧下で濃縮した。得られた油状固体を酢酸に溶解し、鉄粉を添加し、こ
の混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物をセライトを通して濾過し、暗
色油状となるまで減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
溶出剤：クロロホルム／メタノール）によって、橙色固体として５，６−ジフル
オロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ３．４８（２Ｈ ｓ）、６．７（１Ｈ ｄｄ）、
７．０５（１Ｈ ｄｄ）、８．６５（１Ｈ broad）。

【００１８】 （９）３，３，４−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ ン及び３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ ン： N−イソブチル−３−メチルフェニルヒドラジドから、Endler and Becker (Orga
nic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法で調製し、分離用ＨＰＬＣで分
離した。 融点：３，３，４−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン：１３３℃。 融点：３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン：１７８℃。 （１０）３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，３−ジ ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．３
ｇ、４０ミリモル）を、窒素下で室温で乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１．８ｇ、４５ミリモル）を添加し
、この混合物を、ガスの発生が止むまで攪拌した。２−（２−クロロエトキシ）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５ｇ、４２ミリモル）及び沃化ナトリウム（
０．６ｇ、４ミリモル）を添加し、この混合物を１５時間、７５℃に温めた。水
を添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。残さを、酢酸エチル中に取り込み、
水で洗浄し（ｘ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得ら
れた油状物をメタノール中に取り込み、パラトルエンスルホン酸（０．７５ｇ、
４ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を減
圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り込み、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（
ｘ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を
、溶出剤がヘキサン／酢酸エチルで、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し
、¹Ｈ ＮＭＲ及びＭＳで特徴付けられた、３，３−ジメチル−１−（２−ヒド
ロキシ−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た
。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．４（６Ｈ ｓ）、３．０５（１Ｈ broad）
、３．９５（４Ｈ ｓ）、６．９６（１Ｈ ｄ）、７．０４（１Ｈ ｔ）、 ７
．１２（２Ｈ ｍ）。 ＭＳは、２０６（ＭＨ⁺）ベースピークを示した。

【００１９】 （１１）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３−メチル−３−メチルチオ− １，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３−メチル−３−メチルチオインドール−２（３Ｈ）−オンと２−（２−クロ
ロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、３，３−ジメチル−１−（２−
ヒドロキシ−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに
対して記載された様にして調製した。 ＭＳは、２３８（ＭＨ⁺）ベースピークを示した。

【００２０】 （１２）３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３−メチル−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ３−エチル−３−メチルインドール−２（３Ｈ）−オン（Endler and Becker;
(Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法によって調製された）と
２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、上記に記載した
様にして調製した。 ＭＳは、２２０（ＭＨ⁺）ベースピークを示した。

【００２１】 （１３）５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル） −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン及び２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、上記に
記載した様にして調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３９（６Ｈ ｓ）、３．０５（１Ｈ broad）
、３．９５（４Ｈ ｓ）、６．８（１Ｈ ｄ）、７．３（２Ｈ ｍ）。

【００２２】 （１４）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３，３，５−トリメチル−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（
Endler and Becker; (Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法によ
って調製された）と２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランか
ら、上記に記載した様にして調製した。 ＭＳは、２２０（ＭＨ⁺）ベースピークと２３７（Ｍ＋ＮＨ₄）を示した。

【００２３】 （１５）５−クロロ−３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル） −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Endler
and Becker; (Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法によって調
製された）と２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、上
記に記載した様にして調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３９（６Ｈ ｓ）、３．０５（１Ｈ broad
）、３．９５（４Ｈ ｓ）、６．８（１Ｈ ｄ）、７．３（２Ｈ ｍ）。

【００２４】 （１６）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３，３，７−トリメチル−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（
Endler and Becker; (Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法によ
って調製された）と２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランか
ら、上記に記載した様にして調製した。 ＭＳは、２２０（ＭＨ⁺）ベースピークと２３７（Ｍ＋ＮＨ₄）を示す。

【００２５】 （１７）３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−５−メトキ シ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３−ジメチル−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２
−オン（Endler and Becker; (Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の
方法によって調製された）と２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランから、上記に記載した様にして調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３９（６Ｈ ｓ）、３．０５（１Ｈ broad
）、３．８２（３Ｈ ｓ）、３．９５（４Ｈ ｓ）、６．８（１Ｈ ｄ）、７．
３（２Ｈ ｍ）。

【００２６】 （１８）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３，３，４−トリメチル−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３，４−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（
Endler and Becker; (Organic Syntheses Coll. vol. 4, page 657)の方法によ
って調製された）と２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランか
ら、上記に記載した様にして調製した。 ＭＳは、２２０（ＭＨ⁺）ベースピークと２３７（Ｍ＋ＮＨ₄）を示した。

【００２７】 （１９）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３，３，６−トリメチル−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３，３，６−トリメチロキシインドール（Endler and Becker; (Organic Synt
heses Coll. vol. 4, page 657)の方法によって調製された）と２−（２−クロ
ロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、上記に記載した様にして調製し
た。 ＭＳは、２２０（ＭＨ⁺）ベースピークと２３７（Ｍ＋ＮＨ₄）を示した。

【００２８】 （２０）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３−スピロ−１′−シクロプロ ピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ３−スピロ−１′−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オンと２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから調製し
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．５４（２Ｈ ｍ）、１．７８（２H ｍ）、
３．８５（４H ｍ）、６．８２（１Ｈ ｄ）、７．０２（２Ｈ ｍ）、７．２
２（１H ｍ）。

【００２９】 （２１）１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３−スピロ−１′−シクロペン チル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： 油分散体中の６０％水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．２９ミリモル）を
N−メチルピロリジノン（５ｍｌ）に溶解した３−スピロ−１′−シクロペンチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．５１３ｇ、２．７４
ミリモル）に添加し、次いで、クロロエチルテトラヒドロピラン（０．５４１ｇ
、３．２９ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。
この混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出し
（２ｘ７５ｍｌ）、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空で濃縮し、油状物を得た。
この残さに、メタノール（２０ｍｌ）及びパラトルエンスルホン酸（０．０８ｇ
）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ
、得られた油状物を、酢酸エチル／ヘキサンで、シリカのクロマトグラフィーで
精製し、油状物を得た。

【００３０】 （２２）５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，３−ジヒド ロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．４ｇ、
１５．９ミリモル）（Clark et al., Synthesis (1991) 871の方法により調製さ
れた）を、テトラメチルエチレンジアミン（３．７ｇ、３１．９ミリモル）と共
に、蒸留したテトラヒドロフランに溶解し、窒素下で−７５℃に冷却した。ｎ−
ブチルリチウム（２．４当量）を添加し、この混合物を−７５℃で４０分間攪拌
した。ヨードメタン（９ｇ、６３ミリモル）を添加し、この混合物を、室温まで
温めた。この温度で２時間攪拌した後、水（５ｍｌ）を添加し、この混合物を減
圧下で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン中に取り込み、希塩酸で洗浄し
、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で乾燥する為に濃縮し、黄色油状物を得た
。この油状物を、N−メチルピロリドンに溶解し、室温で窒素下で攪拌した。水
素化ナトリウム（０．６２５ｇ、１５．６ミリモル）を添加し、この混合物を、
ガスの発生が止むまで攪拌した。２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン（２．５ｇ、１５ミリモル）と沃化ナトリウム（０．１ｇ、０．６６
ミリモル）を添加し、この混合物を１５時間、７５℃に温めた。水を添加し、こ
の混合物を減圧下で濃縮した。残さを酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄し（ｘ
３）、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をメタノ
ール中に取り込み、パラトルエンスルホン酸（０．１ｇ、０．５ミリモル）を添
加し、この混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、
酢酸エチル中に取り込み、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（ｘ３）、乾燥し
（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色油状物
として、５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。MSは、２２４（MH⁺）ベースピークと
２４１（M+NH₄）を示した。

【００３１】 （２３）５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１− エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ： ５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンから調
製し、３，３−ジメチル−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの合成の為の記載の様にして
５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに転化した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３８（６Ｈ ｓ）、３．２０（１H broad）
、３．８４（４H ｍ）、６．７（１Ｈ ｄｄ）、７．０３（１Ｈ ｄｄ）。

【００３２】 （２４）１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２ −オン： １−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン［C.A. Reg.
no. 77218-99-6］を酢酸に懸濁させ、４１３．６ｘ１０³Ｐａ（６０ｐｓｉ）で
室温で、７０％の過塩素酸及びチャコールに担持された５％パラジウムの存在下
で２４時間水素化した。透明な溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残さを、溶出
剤がクロロホルムで、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、白色固体の
１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを
得た。融点は、７４℃であった。

【００３３】 （２５）１−（２−クロロ−１−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール− ２，３−ジオン： ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンをジメチルホルムアミドに
溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体）（１．２当量）を攪拌並
びに冷却（氷−水浴）しながら滴加し、この混合物を、ガスの発生が止むまで攪
拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（１．２当量）を滴加した。この混合物
を室温で２４時間攪拌し、次いで、水中で急冷し、クロロホルム中に抽出した。
一緒にした有機相を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した
。得られた油状物を、溶出剤がクロロホルムで、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーで精製して、赤色固体の１−（２−クロロ−１−エチル）−５−フルオロ−１
Ｈ−インドール−２．３−ジオンを得た。融点は、１０３℃であった。

【００３４】 （２６）１−（２−クロロ−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ− ２−オキソ−２Ｈ−インドール−３−スピロ−２′−１，３ジチアン： クロロホルム中の１−（２−クロロ−１−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−２，３−ジオン、プロパンジオール（１．２当量）の溶液を、添加を
通して穏やかな還流の下に維持された酢酸及びクロロホルム中のボロントリフル
オライドエテレートの攪拌溶液に滴加した。６時間の反応後、この混合物を冷却
し、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶出剤として
クロロホルムを使用して、フラッシュシリカのパッドを通して濾過した。一緒に
した画分を減圧下で蒸発させて、１−（２−クロロ−１−エチル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−インドール−３−スピロ−２′−１
，３ジチアンを得た。融点は、１２２℃であった。

【００３５】 （２７）１−（２−クロロ−１−エチル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−インドール−２−オン： １−（２−クロロ−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オ
キソ−２Ｈ−インドール−３−スピロ−２′−１，３ジチアンをエタノール／テ
トラヒドロフラン（３：２）の混合物に溶解した。ラネーニッケルを添加し、こ
の混合物を、還流下で、激しく攪拌しながら３時間加熱した。冷却した溶液を濾
過し、減圧下で蒸発させ、エーテルと一緒に磨り潰し、白色固体の１−（２−ク
ロロ−１−エチル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２
−オンを得た。融点は、１２７℃であった。

【００３６】 （２８）１−（２−クロロ−１−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒ ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： １−（２−クロロ−１−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．
１ｇ、５．２ミリモル）［C.A. Reg. no. 77218-99-6］を、６５℃で窒素下で、
ジエチルアミノサルファートリフルオライド（３ｍｌ）中で加熱した。反応混合
物を水の上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、暗色油状物として、１−（２−ク
ロロ−１−エチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンを得た。 ＭＳは、２３１及び２３３（ＭＨ⁺）を示した。

【００３７】 （２９）１−（２−クロロ−１−エチル）−３，３、５−トリフルオロ−１，３ −ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： １−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン及びジエチルアミノサルファートリフルオライドから調製した。 ＭＳは、２４９及び２５１（ＭＨ⁺）を示した。

【００３８】 （３０）１−（２−クロロ−１−エチル）−３−スピロ−１′−シクロヘキシル −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： 油状分散体中の６０％水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．４６ミリモル）
を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解した３−スピロ−１′−シクロヘ
キシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．９２２ｇ、９．
５５ミリモル）に添加し、次いで、ブロモクロロエタン（１．６４３ｇ、１１．
４６ミリモル）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水（３
０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出し（２ｘ７５ｍｌ）、酢酸エチ
ル層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、
酢酸エチル／ヘキサンで、シリカのクロマトグラフィーで精製した。

【００３９】 （３１）３，３−ジメチル−１−（２−メタンスルホニルオキシ−１−エチル） −１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： 水素化ナトリウム（６０％油状分散体、２．９８ｇ、７４．４ミリモル）を、
ヘキサンで洗浄し、このヘキサンをデカントし、ジメチルホルムアミド（３０ｍ
ｌ）で置換えた。この混合物に、ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中の３，
３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０ｇ、０．
０６２モル）を、窒素下に周囲温度で攪拌しながら３０分で滴加した。この混合
物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、２−（２−クロロエトキシ）−２−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．２５ｇ）を一滴添加した。この混合物を８０℃
で１．２５時間加熱し、次いで、水中（７５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した（３ｘ２００ｍｌ）。一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄
）、濾過し、この濾過物を真空中で蒸発させて、２４．６ｇの油状物を得、これ
をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（１．６
ｇ、８．４ミルモル）で処理し、１６時間、周囲温度で、窒素下で攪拌した。溶
剤を真空中で除去し、残さを酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し（２ｘ）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で蒸発させて、１５．
１ｇの油状物を得、これをジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（９．４１ｇ、９３ミリモル）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロラ
イド（６．０ｍｌ、７７．５ミリモル）を４分間で滴加し、次いで、１．２５時
間攪拌した。次いで、溶剤を真空で蒸発させ、残さを、酢酸エチルと水の間で分
割し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾過物
を真空で蒸発させて、１８．８ｇの油状物を得た。この油状物を少量のジエチル
エーテルで磨り潰し、得られたクリーム状の着色沈殿物を、濾過及び真空乾燥に
よって単離して、１３．１６ｇの固体を得た。更に、温かいジエチルエーテルと
の磨り潰しで精製して固体を得た。

【００４０】 （３２）１−（２−メタンスルホニルオキシ−１−エチル）−３−スピロ−１′ −シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： トリエチルアミン（０．２４６ｇ、２．４３ミリモル）を、ジクロロメタン（
１０ｍｌ）に溶解した１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−３−スピロ−１′
―シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．４３
３ｇ、１．８７ミリモル）に添加し、次いで、メタンスルホニルクロライド（０
．１６ｍｌ、２．０６ミリモル）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間攪拌
した。水（２０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ）、濾過し、真空で濃縮して固体を得た。

【００４１】 （３３）１−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルエテ ン： ４−フルオロ−２−ニトロトルエン（５０ｇ、０．３２モル）、ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（７６．７７ｇ）及びジメチルホルムアミド（９１
０ｍｌ）の混合物を還流下で窒素下で攪拌しながら７時間加熱し、冷却し、次い
で、１６時間放置し、氷水（２０００ｍｌ）中に注ぎ、１５分間攪拌し、得られ
た沈殿物を濾過によって単離し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して赤色固体
を得た。

【００４２】 （３４）６−フルオロインドール： ４０リットルのクックハイドロジェネーター(Cook hydrogenator)に、トルエ
ン（４００ｍｌ）中に懸濁されたチャコール（９ｇ）に担持された１０％パラジ
ウムを、窒素雰囲気下で充填した。この懸濁液にトルエン（１４００ｍｌ）中の
１−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルエテン（１３
７．２ｇ、０．６５３モル）を添加し、この混合物を，５５１．５ｘ１０³Ｐａ
（８０ｐｓｉ）で３．５時間水素化した。次いで、懸濁液を、セライトパッドを
通して濾過し、トルエンで洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、濾過物及び洗液を減圧下
で蒸発して、９３．６５ｇの褐色油状物を得た。この物は、放置すると、黄褐色
固体に結晶化した。この固体を、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）に溶解し、フ
ラッシュシリカのパッドを通して濾過した。必要とされる画分を集めて、減圧下
で蒸発させて、薄い褐色固体を得た。 同様にして、６−シアノインドールを調製した。

【００４３】 （３５）７−フルオロインドール： ２−フルオロニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．１４２モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却した。ビニルマグネシウム
クロライド（２８８ｍｌ、１５％質量／容量）を−４５℃で添加し、この温度で
１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（６００ｍｌ）上に注いだ。分離し、水
溶液をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
、濾過し、真空で濃縮して、暗色油状物を得、移動相としてトルエンを使用して
、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を濃縮して結晶性固体を
得た。 同様にして、６−フルオロ−７−メチルインドールを調製した。

【００４４】 （３６）７−フルオロインドール： ジクロロメタン中の三塩化硼素（１．０Ｍ、３．６５０リットル、３．６５モ
ル）の攪拌溶液に、−１０℃で、窒素下で、２−フルオロアニリン（３８７ｇ、
３．４８モル）を添加し、温度を１８℃に上げた。この混合物を、クロロアセト
ニトリル（３００ｇ、３．９７モル）と、次いで、塩化アルミニウム（５００ｇ
、３．７５モル）が添加される前に４５分間攪拌した。１，２−ジクロロエタン
（５．７リットル）が添加され、この混合物を加熱し、ジクロロメタンを反応容
器から蒸留した。次いで、ジクロロエタン溶液を、７８−８０℃で１８時間加熱
した。次いで、反応混合物を２℃に冷却し、発熱を伴って、塩酸（２．５Ｍ、４
５０ｍｌ）をゆっくり添加した。更に塩酸（２．５Ｍ、５．５５０リットル）を
添加し、次いで、この混合物を、１０分間、還流の為に温め、次いで、冷却した
。ジクロロエタン層を分離し、水溶液層をジクロロメタン（１リットル）で抽出
し、ジクロロエタンと一緒にしてブライン（２リットル）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄）、濾過し、溶剤を真空で蒸発させて３２１．７ｇの固体を得た。この
固体をジオキサン（１０リットル）と水（１リットル）の混合物に溶解し、窒素
下で水素化硼素ナトリウム（７３．０ｇ、１．９３モル）で処理し、次いで、還
流下で１時間加熱した。更に、水素化硼素ナトリウム（１２ｇ）を添加し、この
混合物を更に３時間加熱し、４５℃に冷却し、溶媒を真空で除去した。残さをジ
クロロメタン（２０００ｍｌ）と水（２０００ｍｌ）の間で分割した。有機層を
分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で蒸発させて、油状物を得、これ
を、更に、シリカで濾過することによって精製した。 同様にして、６，７−ジフルオロインドールを調製した。

【００４５】 （３７）５，６−ジフルオロインドール： 発煙硝酸（２５ｍｌ）を冷却（氷／水浴）しながら攪拌し、３，４−ジフルロ
ロフェニルアセトニトリル（５ｇ、３２．７ミリモル）を滴加した。この混合物
を１５時間攪拌し、次いで、氷上に注いだ。この混合物を炭酸水素ナトリムで中
和し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、
濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として２（２′−ニトロ−４′，５′−
ジフルオロフェニル）−アセトニトリルを得た。この物は、直ちに、エタノール
／酢酸（１９：１）中で、チャコール上に担持された１０％パラジウム上で、４
４８．１ｘ１０³Ｐａ（６５ｐｓｉ）で水素化された。この反応混合物を、濾過
し、減圧下で濃縮した。油状残さを酢酸エチル中に取り込み、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧
下で濃縮して、黄色固体として５，６−ジフルオロインドールを得た。質量分析
は、１５４．１（ＭＨ⁺）を示した。

【００４６】 （３８）４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロピリジン： 粉末水酸化カリウム（１４４．４ｇ）を、メタノール（１５００ｍｌ）中の６
−フルオロインドール（４９．２３ｇ、０．３６４モル）とピペリジン一水和物
（１１１．９３ｇ、０．７２８モル）の機械的に攪拌されている混合物に注意深
く添加した。次いで、この混合物を還流下で、窒素下に１８時間加熱し、次いで
、更に水酸化カリウム（４０ｇ）を添加し、反応混合物を還流下で更に４時間加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷−水（３０００ｍｌ）上に注ぎ、
１時間攪拌し、沈殿した固体を濾過して単離し、５０℃で真空乾燥して固体を得
た。

【００４７】 （３９）４−（６−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン： エタノール（３７．５ｍｌ）中の酸化白金（１．０ｇ）と氷酢酸（１２．５ｍ
ｌ）の混合物を、窒素下で、エタノール（１８７．５ｍｌ）と氷酢酸（６２．５
ｍｌ）中の４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン（２０ｇ、９２．６ミリモル）で処理した。窒素を排除し、水
素を入れた。次いで、この反応混合物を４１３．６ｘ１０³Ｐａ（６０ｐｓｉ）
で、反応が薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）で完結するまで水素化した。触媒
を濾過して除去し、溶媒を真空蒸発させて黄色固体を得た。６０℃で乾燥後、真
空で秤量した。

【００４８】実施例１ ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（７−フルオロインドール−３−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン： ４−（７−フルオロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン（２．０ｇ、９．２６ミリモル）、３，３−ジメチル−１−（２−メタ
ンスルホニルオキシ−１−エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２
−オン（２．６２３ｇ、９．２６ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．９４７ｇ、
２７．８ミリモル）、水（２０ｍｌ）を一緒にして、９０℃で３時間加熱した。
酢酸エチル中に抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空
で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、次いで、塩酸塩に転化
させた（０．８５ｇ）。融点は、２３５−２３６℃であった。

【００４９】 実施例２ ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロ−７−メチルインドール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩： ３，３−ジメチル−１−（２−メタンスルホニルオキシ−１−エチル）−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．２１ｇ、０．０２１９モル）
と４−（６−フルオロ−７−メチルインドール−３−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン（５．０５ｇ、０．０２１９モル）を乾燥アセトニトリル
（２２０ｍｌ）に溶解した。これに、炭酸カリウム（３．５ｇ、０．０２６モル
）と沃化カリウム（４．２３ｇ、０．０２６モル）を添加した。この混合物を、
還流下で加熱しながら４時間攪拌した。温かい混合物を、この後に無機物質から
濾過し、濾過物を真空乾燥で蒸発させた。残さを、溶解性を助ける為の最小限の
メタノールが添加されているクロロホルムに溶解し、残っている無機物質から濾
過した。この濾過物を、初めにクロロホルムを使用して、静止相としてフラッシ
ュシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフを行った。大部分の物質は、クロロ
ホルム中の２％メタノールを使用して溶出し、残りの物質は、クロロホルム中の
５％メタノールで除去された。 生成物を含む画分を集めて、真空乾燥で蒸発させ、残さを酢酸エチルと一緒に
磨り潰し、濾過し、真空オーブン中で６０℃乾燥した。フリーベースの質量＝６
．８１ｇ、融点＝２１９℃。この物質（１ｇ）を沸騰酢酸エチル（１００ｍｌ）
に溶解し、ｐＨ紙でテストした時に酸になる様にこの溶液に十分なエタノール性
塩化水素を添加した。この溶液を冷却し、塩酸塩を結晶化させた。この塩を濾過
し、酢酸エチル、エーテルで洗浄し乾燥した。融点＝２２８．８−２３３．３℃
。

【００５０】 実施例３ ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（７−フルオロインドール−３−イル）−
１−ピペリジニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２
−オンモノ塩酸塩： ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（７−フルオロインドール−３−イル）
−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．６ｇ、１．３６ミリモル）をエタノ
ール（４０ｍｌ）と酢酸（４ｍｌ）に溶解し、１０％酸化白金／チャコールに添
加した。水素を、４１３．６ｘ１０³Ｐａ（６０ｐｓｉ）で１２時間導入し、次
いで、触媒を濾過で除去し、触媒をエタノールで洗浄し（３ｘ７５ｍｌ）、真空
で濃縮し、得られた油状物を、酢酸エチル／ヘキサンで、シリカのカラムクロマ
トグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、溶媒を真空で蒸発させて固
体を得、これを塩酸塩に転化し、続いて、真空乾燥して固体を得た。融点は、１
７２−１７４℃であった。

【００５１】実施例４ ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−
１−ピペリジニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２
−チオンモノ塩酸塩： 五硫化燐（０．１６４ｇ）を、ピリジン（１５ｍｌ）に溶解した３，３−ジメ
チル−１−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．
５ｇ、１．２３ミリモル）に添加し、この混合物を還流下で１２時間加熱した。
得られた混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮し
て固体を得、これを、シリカ／ジクロロメタン、次いで酢酸エチルを使用してカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を濃縮し、塩酸塩に転化
した。融点は２２７−２２９℃であった。

【００５２】 同様にして、 ３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロイン
ドール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エ
チル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−２−オキソ−インドール−５−カルボキシア
ミド塩酸塩：融点＝２１０．２−２１５℃、 １−｛２−［４−（６−クロロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テト
ラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−２−オキソ−インドール−５−カルボキシアミド
：融点＝２２５℃、 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（７−クロロインドール−３−イル）−１
，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２４８．９−２４９．９℃、 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロ−７−メチルインドール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２２８．８−２
３３．３℃、 １−｛２−［４−（６，７−ジフルオロインドール−３−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３，３−ジメチル−５−フ
ルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＞２５０
℃、 ３，３−ジメチル−５，６−ジフルオロ−１−｛２−［４−（６−フルオロイン
ドール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エ
チル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２２７
−２２９℃、

【００５３】 １−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３−メチル−３−メチルチオ−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝１６５−１６８℃
、 １−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１−ピペリジニル］
−１−エチル｝−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩：融点＝２２０−２２２℃、 ５，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロイン
ドール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２３１−２３３℃、 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロ−１−メチルインドール−
３−イル）−１−ピペリジニル］−１−エチル｝−５−メトキシ−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２５２−２５５℃、 ３−エチル−１−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１−ピ
ペリジニル］−１−エチル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩：融点＝２２１−２２３℃、 ３，３−ジメチル−５−フルオロ−１−｛２−［４−（６−フルオロ−１−メチ
ルインドール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＞２６０℃、 １−｛２−［４−（５，６−ジフルオロインドール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］−１−エチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩：融点＞２６０℃、 ３−エチル−１−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１，２
，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３−メチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝１９６−２０４℃、 １−｛２−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３，３，５−トリメチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２０６−２２２℃、 ３，３−ジメチル−５−フルオロ−１−｛２−［４−（７−フルオロインドール
−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩：融点＝１９８−２００℃、 ５−クロロ−３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（６−フルオロインドール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−
３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融
点＝２３３．９−２３６．２℃、 １−｛２−［４−（６，７−ジクロロインドール−３−イル）−１，２，５，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−３，３−ジメチル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２６２−２６６℃、 １−｛２−［４−（５，７−ジフルオロインドール−３−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジヒドロ−３−ス
ピロ−４′−（１′−メチルピペリジノ）−２Ｈ−インドール−２−オン：融点
＝２１０−２１２℃、

【００５４】 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２３０℃、 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（４−フルオロインドール−３−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝２３５．６−２３６．６℃、 ３，３−ジメチル−１−｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチルインドール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］−１−エチル｝−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩：融点＝１９４−１９７
℃、 を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 3/04 3/04 9/00 9/00 9/12 9/12 15/10 15/10 25/04 25/04 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ガラガー ピーター タデウス イギリス ハンプシャー ジーユー46 ６ エフビー ヤートリー リーヴス アベニ ュー 27 (72)発明者 マイルズ マーティン ヴィクター イギリス ミドルセックス ティーダブリ ュー12 ２エルユー ハンプトン ウェン ズリーデイル ガーデンス 21 (72)発明者 オウトン ウィリアム マーティン イギリス サリー ジーユー18 ５エック スエックス ライトウォーター リッジウ ェイ クローズ 29 (72)発明者 スミス コリン ウィリアム イギリス バークシャー アールジー12 ４エスキュー ブラックネル エイヴバリ ー 36 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC10 CC11 DD06 EE01 4C086 AA01 AA03 BC16 BC21 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZC14 ZC37 ZC39

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 （式中、ｎは１〜６であり、ｍは１又は２であり、ｐは１又は２であり、 Ｒ¹とＲ²は、それぞれ水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＨＯ−Ｃ_1-4
   アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、ハロ、任意
   に置換したフェニル、任意に置換したフェニル−Ｃ_1-4アルキルであるか、又は
   Ｒ¹とＲ²は、それらが結合する炭素原子と共に形成するＣ_3-6シクロアルキル基
   、＝Ｃ＝Ｏ、＝Ｃ＝ＮＯＲ′（Ｒ′は水素又はＣ_1-4アルキルである）であり、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
   ルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＣＯ−（ここで、ｍは、０、１又は２である）、Ｒ
   ′Ｒ″Ｎ−ＳＯ₂−、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｒ″、−N(OR
   ′)COOR″、−COR′、−NHSO₂R′（ここで、R′及びR″は、それぞれ水素又はＣ _1-4 アルキルである）であり、 Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれ水素又はＣ_1-4アルキルであり、 Xは、酸素又は硫黄であり、 点線は任意の二重結結合を表し、フッ素原子は６−又は７−位に結合する）の
   化合物及びその塩。
2. 【請求項２】フッ素置換体が６−位にあり、Xが酸素である、請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】点線が二重結合を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】ｍが２であり、ｐが１である、請求項１〜３の何れか一項に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルチオで
   ある、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹とＲ²が、共にＣ_1-4アルキル又はベンジルである、請求項１〜
   ４の何れか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】ｎが２であり、Ｒ⁶とＲ⁷が水素である化合物。
8. 【請求項８】請求項１〜７の何れかに記載の化合物と薬理学的に受容可能なその
   希釈剤又は担体とを含む薬理学的組成物。
9. 【請求項９】薬剤としての使用の為の請求項１〜７の何れかに記載の化合物又は
   薬理学的に受容可能なその塩。
10. 【請求項１０】中枢神経系の障害を治療する為の薬剤の製造の為の請求項１〜７
    の何れかに記載の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩の使用。