JP3417566B2

JP3417566B2 - Ｃｂ２受容体作用化合物

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Publication number: JP3417566B2
Application number: JP50362997A
Authority: JP
Inventors: ミュリエルリナルディ、; フランシスバルト、; ピエールカスラ、; クリスティヤンコンギー、; ディディエウストリック、; マルコルム・アールベル、; トーマス・イーダンブラ、; リチャード・イーフィリオン、
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 2003-06-16
Anticipated expiration: 2016-06-20
Also published as: WO1997000860A1; EP0833818B1; HUP9900019A3; HK1005093A1; RU2200736C2; BR9608640A; MX9710251A; FR2735774B1; FR2735774A1; PT833818E; NO975989L; PL324185A1; AU6363296A; CN1150166C; AU717858B2; SK283660B6; KR19990028272A; NO975989D0; SK173597A3; CZ292630B6

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、免疫調節薬の製造のために、選択的ヒトCB
₂受容体作用薬を使用することに関する。本発明は更
に、新規なヒトCB₂作用薬、及びこれらが存在する薬学
的組成物、並びにこれらの製造方法に関する。

Δ^９−THCは、Cannabis sativaから抽出される主要活
性成分である（Tuner,1985;Mariluana 1984,Ed.Harvey,
DY,IRL Press,Oxford内）。

種々の文献には、カンナビノイドの向精神効果のみな
らず免疫機能に関するこれらの影響を開示している［HO
LLISTER L.E.,J.Psychoact.Drugs 24:（1992）159−16
4］。多数のin vitroの研究で、カンナビノイドが免疫
抑制効果、即ちＴリンパ球及びＢリンパ球のマイトジェ
ンで誘導される増殖の阻害［Luo,Y.D.et al.,Int.J.Imm
unopharmacol.（1992）14,49−56;Schwartz,H.et al.,
J.Neuroimmunol.（1994）55,107−115］、細胞毒性Ｔ細
胞の活性化の阻害［Klein et al.,J.Toxcol.Environ.He
alth（1991）32,465−477］、マクロファージの殺菌活
性及びTNFα合成の阻害［Arata,S.et al.,Life Sci.（1
991）49,473−479;Fisher−Stenger et al.,J.Pharm.Ex
p.Ther.（1993）267,1558−1565］、及び大型顆粒リン
パ球の細胞毒性活性及びTNFα産生の阻害［Kusher et a
l.,Cell.Immun.（1994）154,99−108］を有することが
示されている。若干の研究で、増幅効果、即ちTNFαの
レベルの増加に起因するマウス固定化マクロファージ又
は分化したマクロファージ細胞系による生物活性の増加
が観測されている［Zhu et al.,J.Pharm.Exp.Ther.（19
94）270,1334−1339;Shivers,S.C.et al.,Life Sci.（1
994）54,1281−1289］。

カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Devane et a
l.,Molecular Pharmacology（1988）34,605−613）；及
び末梢神経系（Nye et al.,The Journal of Pharmacolo
gy and Experiment Therapeutics（1985）234,784−79
1;Kaminski et al.,Molecular Pharmacology（1992）4
2,736−742;Munro et al.,Nature（1993）365,61−65）
に存在する高親和性特異的受容体との相互作用に起因す
る。

中枢の効果は、脳に存在する第一のタイプのカンナビ
ノイド受容体（CB₁）に依存する。更に、Munroら［Natu
re（1993）365,61−65］は、抹消神経系にのみ、特に、
免疫器官の細胞に存在するタンパクＧにカップリングさ
れた第二のカンナビノイド受容体、いわゆるCB₂をクロ
ーニングした。リンパ球様細胞上でのCB2カンナビノイ
ドの存在は、カンナビノイド受容体作用薬によって発揮
される上記のような免疫調節を説明することができる。

これまでに知られているカンナビノイド受容体作用薬
では、作用薬を混合する。即ち、これらは中枢神経系
（CB₁）及び末梢神経系（CB₂）の両方に作用する。従っ
て、公知のカンナビノイド受容体作用薬で免疫系を治療
することを望む場合、通常、かなりの副作用、即ち向精
神性の影響を有する。

以下の特許は、非選択的作用薬を開示する。EP057092
0、WO94−12466（これらは、アナンダミドを開示す
る。）、及びUS4371720（これは、CP55940を開示す
る。）更に、CB₂受容体は、1993年から知られているのみで
あるので、カンナビノイドに関する多くの特許は、これ
らの選択性の指摘を与えていない。以下に、特に、これ
らの特許のなかのものを挙げる。US5081122、US529273
6、US5013837及びEP0444451。これらは、インドール又
はインデン構造を有する化合物を開示する。

カンナビノイド活性を有する他のインドール誘導体
は、J.W.Hufman et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.（1994）
４,563に開示されている。

特異的ヒトCB₂受容体作用薬であって、前記受容体に
対して高い親和性を有するものが、上記副作用のリスク
なく用いうる強力な免疫調節剤であることを今回見出し
た。

本出願において、「ヒトCB₂受容体に対する高親和
性」の語は、10nMより低いか、又はこれと等しい親和性
定数によって特徴づけられる親和性を意味し、「特異
的」の語は、CB₂受容体に対する親和性定数がCB₁受容体
に対する親和性定数よりも少なくとも30倍低く、CB₁受
容体に対する親和性定数が100nMより大きいか、又はこ
れと等しい化合物を意味する。更に、本発明の化合物
は、他の受容体に対しても特異性を示す。実際に、本発
明の化合物は、カンナビノイド受容体以外のヒト受容体
に対して１μＭ以上の阻害濃度を有する。

このように、本発明は、免疫調節剤の製造のための特
異的ヒトCB₂受容体作用薬の使用に関する。

以下の式（Ｉ）及び（I'）の化合物は、本発明の目的
に適した特異的CB₂受容体の例として挙げることができ
る。

本発明の目的に適した化合物は、純粋なエナンチオマ
ーの形態又はラセミ体の形態での、以下の式（Ｉ）又は
（I'）の化合物、及びこれらの薬学的に許容しうる塩で
ある。

但し、 − R₁は、−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁:−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁;−CH
R₉CH₂NR'₆R'₁₁;−（CH₂）_nZ及び−COR₈基から選択され
る基である。

− R'₁は、−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁基又は−（CH₂）₂NR'₆R'
₁₁基である。

− R₂及びR'₂は、水素、ハロゲン又は（C₁−C₄）アル
キルである。

− R₃は、水素、（C₁−C₄）アルキル、又は、−CH₂CHR
₁₀NR₆R₁₁:−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁及び−COR₈から選択され
る基である。

− R'₃は、＝CR₆R₈基である。

− R₄は、R₅に与えられる意味の１つであるか、又は−
COR₈基である。

− R₅は、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アル
コキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基、又は（C₁
−C₄）アルキルチオである。

− R'₃は、R₅に与えられる意味の１であり、インデン
環の５−又は６−位にある。

− R₆は、水素又は（C₁−C₄）アルキルである。

− R'₆は、（C₁−C₄）アルキルである。

− R₇は、R₅に与えられる意味の１つであるか、又はR₇
及びR₉は、一緒になってＹ基により７−位でインドール
環に結合された−Ｙ−CH₂−基を形成する。

− R₈は、ハロゲン、（C₁−C₄）アルキル及び（C₁−
C₄）アルコキシから選択される置換基で一置換から四置
換されたフェニル、又は、ナフト−１−イル、ナフト−
２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−５−イル、アントリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチ
エン−３−イル及び２−、３−、４−又は８−キノリル
から選択される多環基であり、前記多環基は無置換であ
るか、又は、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキ
シ、（C₁−C₄）アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル及びイミダゾール−１−
イルから選択される置換基で一置換又は二置換される。

−R₁₀及びR₁₁は、一緒になって、−CH₂−Ｏ−CH₂−CR₁₂
R₁₃−及び−（CH₂）_ｐ−CR₁₂R₁₃−基から選択される基
であって、R₁₂及びR₁₃で置換された炭素原子が窒素原子
に結合されているものである。

− R'₁₁は、（C₁−C₄）アルキルであるか、又は、R'₁₁
及びR'₆は、これらが結合している窒素原子と一緒にな
ってモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イ
ル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イル基
から選択される基を形成する。

− R₁₂及びR₁₃は、一方と独立に、各々水素又は（C₁−
C₄）アルキルである。

− ｎは、２、３、４又は５である。

− ｐは、２又は３である。

− Ｚは、メチル基又はハロゲン原子である。

− Ｙは、メチレン基又は酸素原子である。

但し、式（Ｉ）において、置換基R₁、R₃又はR₄の１つ
及び１つのみが−COR₈基であり、＊ R₁が−COR₈である場合、R₃は−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁基で
あるか、又は−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁基であり、R₄はR₅に与
えられた意味の１つであり、＊ R₃が−COR₈である場合、R₁は−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁;−C
HR₉CH₂NR'₆R'₁₁;−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁及び−（CH₂）_nZか
ら選択される基であり、R₄はR₅で与えられる意味の１つ
であり、R₄、R₅及びR₇の少なくとも１つが水素であり、＊ R₄が−COR₈である場合、R₁は−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁;−C
HR₉CH₂NR'₆R'₁₁;−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁及び−（CH₂）_nZか
ら選択される基であり、R₃は水素又は（C₁−C₄）アルキ
ルであるという条件が付く。

式（Ｉ）及び（I'）の好ましい化合物は、R₂又はR₂'
が水素又はメチル基の化合物である。

式（Ｉ）及び（I'）の好ましい化合物にはまた、R
₈が、ナフト−１−イル基であって、無置換であるか、
又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又
はイミダゾール−１−イル基で４位が置換されているも
の；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又
はベンゾフラン−７−イル基ある化合物が含まれる。R₅
又はR'₅が水素である式（Ｉ）及び（I'）の化合物も本
発明に従った好ましい化合物である。

同様に、−NR'₆R'₁₁がモルホリン−４−イル基である
式（Ｉ）及び（I'）の化合物も好ましい化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 − R₂が水素又はメチル基であり； − R₈がナフト−１−イルであって、無置換であるか、
又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキシ又
はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換されたも
の；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基又
はベンゾフラン−７−イル基であり； − R₅が水素であり； − −NR'₆R'₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − R₁、R₃、R₄及びR₇が先に定義したとおりである化合物である。

特に好ましい式（I'）の化合物は、 − R₂'が水素又はメチル基であり； − R₈がナフト−１−イル基であって、無置換である
か、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキ
シ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換された
もの；ナフト−２−イル基；ベンゾフラン−４−イル基
又はベンゾフラン−７−イル基であり； − R'₅が水素であり； − −NR'₆R'₁₁がモルホリン−４−イル基であり； − R'₁及びR'₃が先に定義したとおりである化合物である。

上記式（Ｉ）及び（I'）の化合物のうち、R₂及びR'₂
がメチル基である化合物が特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、アシル基（−COR₈）で１−、３
−又は４−位が置換されたインドール誘導体である。ア
シル基の位置によって、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ
以下の式（I a）、（I b）及び（I c）の化合物の３つ
のサブファミリーに分けられうる。

１−位がアシル化されたインドールは式（I a）の化
合物である。

但し、 − R_3aは、−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁基又は−（CH₂）₂NR'₆R'
₁₁基である。

− R_4aは、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルコキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基又は（C₁
−C₄）アルキルチオである。

− R_7aは、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルコキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基又は（C₁
−C₄）アルキルチオである。

− R₂、R₅、R₈、R₆、R'₆、R₁₀、R₁₁及びR'₁₁は、式
（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。

式（I a）の好ましいインドール誘導体は、 − R₂が水素又はメチル基であり、 − R_3aが以下の基の１つであり、 − R_4a、R₅及びR_7aが各々水素である化合物である。

３−位がアシル化されたインドールは、式（I b）の
化合物である。

但し、 − R_1bは、−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁基；−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁;
−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁又は−（CH₂）_nZである。

− R_4bは、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルコキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基又は（C₁
−C₄）アルキルチオである。

− R₂、R₅、R₆、R₉、R₁₀、R₁₁、R'₆、R'₁₁、ｎ、Ｚ、R
₇及びR₈は、式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したと
おりである。

式（I b）の好ましいインドール誘導体は、 − R_1bは、から選択される基であるか、又はR_1bは、の基である。

ここで、R₉は、R₇と一緒になって、−Ｙ−CH₂−基
（但し、ＹはＯ又は−CH₂−である。）を形成する。そ
の結果、R_1bは、＊下式の基（但し、酸素はインドールの７−位に結合
されている。）＊又は、下式の基（但し、炭素C₃はインドールの７−
位に結合されている。）である。

− R₂は、水素又はメチル基である。

− R₈は、ナフト−１−イル基であって、無置換である
か、又はフッ素、塩素、臭素、メチル、シアノ、メトキ
シ又はイミダゾール−１−イル基で４−位が置換された
もの；ナフト−２−イル基：ベンゾフラン−４−イル基
又はベンゾフラン−７−イル基である。

− R_4b、R₅及びR₇は、先に定義したとおりである。

４−位がアシル化されたインドールは、式（I c）の化
合物である。

但し、 − R_1cは、式−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁;−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁;
−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁又は−（CH₂）_nZの基である。

− R_3cは、水素、（C₁−C₄）アルキルである。

−R₂、R₅、R₆、R'₆、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R'₁₁、ｎ及びＺ
は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであ
る。

式（I c）の好ましいインドール誘導体は、 − R_3c及びR₅がおのおの水素であり、 − R_1c、R₂、R₇及びR₈が先に定義したとおりである化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−
メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−メトキシインドール；及び＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドー
ルである。

本発明に従った式（Ｉ）及び（I'）の化合物は、当業
者に周知のアルキルアミノ基の付加、アシル化及び環化
のステップを特に含む異なった合成法により得ることが
できる。

本発明の化合物を得る特に適切な方法は、例えば、NL
7308094、US5109135、US4939138、US5081122、US484095
0、EP0278265、US5292736及びUS4581354の特許に開示さ
れている。

これらの方法を以下に手短に説明する。

式（I a）の化合物は、以下のスキームＩに示される
方法Ａによって得ることができる。

NL7308094に開示されたこの方法Ａは、 1/式（１）のヒドラジンを式R₂COCH₂R_3a（但し、R₂及び
R_3aは、先に定義したとおりである。）のケトンと反応
し、式（２）の化合物を形成すること、 2/得られた式（２）の化合物をアシル化し、式（I a）
の化合物を形成すること、及び 3/得られた式（I a）の化合物をその薬学的に許容しう
る塩の１つに任意に変換すること、よりなる。

方法Ａのステップ1/は、フィッシャー反応であり、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸のよ
うな不活性溶媒中、硫酸、塩酸、氷酢酸又は塩化亜鉛の
ような酸触媒の存在下、20から150℃の間の温度で有利
に行われる。

方法Ａのステップ2/は、アシル化反応であり、アルカ
リ金属水酸化物、水素化物、アミド又はアルコレートの
ような塩基の存在下、不活性有機溶媒中において、式R₈
COXの酸ハライドを用いて有利に行われる。このタイプ
の反応の適切な有機溶媒の例は、トルエン、キシレン及
びDMFである。反応は、０℃から使用される溶媒の沸点
の間で行われる。

式（I a）の化合物は、スキームIIに示される方法A₁
によっても得ることができる。

この方法A₁は、 1/式（３）の化合物を順次、水素化ナトリウムのような
アルカリ金属水素化物、次いでNH₂Clと反応し、式
（４）の置換されたヒドラジンを形成すること、 2/次に、得られたヒドラジンをR₂COCH₂R_3aのケトンと反
応し、環化によって式（I a）の化合物を形成するこ
と、及び 3/得られた式（I a）の化合物をその薬学的に許容しう
る塩の１つに任意に変換することよりなる。

方法A₁のステップ1/は、エチルエーテル又はTHFのよ
うな不活性溶媒中、25℃の温度で有利に行われる。

方法A₁のステップ2/は、環化であり、方法Ａのステッ
プ1/で先に説明したものと同じ条件下で行われる。

R_1bが、−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁、−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁及び
−（CH₂）_nZから選択される基でる式（I b）の化合物
は、以下のスキームIIIに示される方法Ｂで得ることが
できる。

US4581354特許で特に開示されるこの方法は、 1/式（５）のインドール誘導体、適切には、先に定義し
たR₂基で２−位が置換されたものを、式XCH₂CHR₁₀NR₆R
₁₁、Ｘ（CH₂）₂NR'₆R'₁₁又はＸ（CH₂）_nZ（但し、R₆、R
₁₀、R₁₁、R'₆、R'₁₁、ｎ、及びＺは先に定義したとおり
であり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ
素である。）と反応し、R_1bが−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁、−（C
H₂）₂NR'₆R'₁₁又は−（CH₂）_nZである式（６）の化合物
を形成すること、 2/得られた式（６）の化合物を、式R₈−CO−Ｘの酸ハロ
ゲン化物（但し、Ｘはハロゲン、例えば塩素又は臭素で
あり、R₈は先に定義したとおりである。）でアシル化
し、式（I b）の化合物を形成すること、及び 3/得られた式（1b）の化合物をその薬学的に許容しうる
塩の１つに任意に変換することよりなる。

方法Ｂのステップ1/は、反応条件下で不活性である有
機溶媒中、塩基の存在下において有利に行われる。

使用されうる塩基の例は、炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム
のような水素化物、又は水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物であり、水酸化カリウムが特に好まし
い。

使用されうる溶媒の例は、トルエン、ジメチルホルム
アミド（DMF）又はジメチルスルホキシド（DMSO）であ
り、後者が好ましい。反応は０℃から溶媒の沸点の間で
行われる。

特に、R_1bが（CH₂）_nZ基である場合、反応は、トリス
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（TDA
−１）の存在下で行われる。

方法Ｂのステップ2/は、フリーデル−クラフツアシル
化反応であり、1,2−ジクロロエタン又は二硫化炭素の
ような不活性溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス
酸の存在下で行われる。アシル化反応はまた、J.Med.Ch
em.1995,38,3094に開示された方法により、ジクロロメ
タンのような不活性溶媒中、エチルマグネシウムジクロ
ライドのようなルイス酸の存在下で行われる。

方法Ｂのステップ1/の変形（方法B'）として、式
（６）の化合物を以下のスキームIII'に示す３ステップ
に従って調製することもできる。この変形は、J.Am.Che
m.Soc.1974,96,5495に開示された方法によって、式
（９）のアニリンを、式RSCH₂COR₂（但し、Ｒはメチル
又はフェニルである。）のケトンと次亜素酸tert−ブチ
ル（tBuOCl）の存在下で反応することよりなる。次に、
得られた化合物（10）を方法Ｂのステップ1/で先に説明
したのと類似の条件下でアルキル化し、式（11）の化合
物を得る。次に、硫黄を含有する基をラネーニッケルと
の反応によって、又はTetrahedron Lett.1993,34（1
3）,2059−2062に開示されているようにトリフルオロ酢
酸中の２−メルカプト安息香酸と反応することによって
除去し、式（６）の化合物を得る。

また、US4581354特許（スキームIVに示される方法
B₁）に開示されている変形として、化合物（５）を、第
一に、エーテル中においてハロゲン化メチルマグネシウ
ム及び式R₈COXの酸ハロゲン化物と反応することによっ
てアシル化し、式（７）の化合物を形成し、この後、化
合物（７）を方法Ｂのステップ1/で説明したのと同様の
条件下で、塩基の存在下においてハライドXR_1bと反応す
ることによって置換基R_1bを付加する。

EP0444451特許（スキームＶに示される方法B₂）に開
示された他の変形では、化合物（５）を、水素化ナトリ
ウム又はK₂CO₃のような塩基で処理し、次いで塩化メシ
ルと反応し、化合物（８）を得る。次に、式R_1bOHのヒ
ドロキシアルキルアミンと式（８）を反応することによ
って置換基R_1bを付加する。最後に、得られた式（６）
をアシル化し、化合物I bを得る。

R_1bが−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁であり、R₉がR₇と一緒になっ
て−CH₂−Ｏ基を形成する場合、従ってR_1bが以下の基で
ある式（I b）の化合物は、スキームVIに示される方法B₃によって得ることができ
る。

US5109135及びUS4939138特許に特に開示されていうこ
の方法は、 1/化合物（１）及び炭酸カリウムの混合物をエピクロロ
ヒドリンと加熱し、化合物（２）を得ること、 2/化合物（２）を式HNR'₆R'₁₁の適切なアミンと反応
し、化合物（３）を得ること、 3/化合物（３）を酸化して化合物（４）を得ること、 4/化合物（４）を白金のような触媒の存在下で還元し、
次いで環化して、化合物（５）を得ること、 5/化合物（５）を酸性水性媒体中、０℃から10℃の間の
温度でアルカリ金属亜硝酸塩と反応し、化合物（６）を
得ること、及び 6/得られた化合物（６）を、金属触媒の存在下水素を用
いて、又は、水素化アルミニウムリチウムのようなアル
カリ金属アルミニウム水素化物を用いて、テトラヒドロ
フラン（THF）のような不活性溶媒中、０℃から使用す
る溶媒の沸点の間の温度で還元することよりなる。

得られた化合物（７）から式（I b）の化合物を製造
するためのルートＩ及びルートIIと称される２つのルー
トがある。

ルートＩは、 7/化合物（７）からフィッシャーのインドール合成、即
ち式C₆H₅SCH₂COR₂のケトンと化合物（７）を反応するこ
とによって、化合物（８）を調製すること（この反応
は、20から150℃の間の温度で、メタノールのような不
活性溶媒中、硫酸又は氷酢酸のような酸触媒、一般には
後者が好ましい、の存在下で行われる。）、 8/化合物（８）を、有機溶媒中、ラネーニッケルの存在
下、有機溶媒の還流温度で加熱することによって化合物
（８）からチオフェニル基を除去し、化合物（９）を得
ること、 9/化合物（９）を塩化アルミニウムのようなルイス酸の
存在下、不活性溶媒中で、式R₈COClの酸ハロゲン化物と
反応することによって最終生成物（I b）を得ることよりなる。

ルートII: このルートは、式I bの化合物を調製する直接的経路
である。

これは、化合物（７）を、ルートＩのステップ7/に開
示されたフィッシャー反応によって式R₈COCH₂COR₂のジ
ケトンと反応することよりなる。光学的に純粋な形態で
化合物（I b）を得るためには、化合物（５）のエナン
チオマーをUS4939138特許に開示されている方法によっ
て分割する。

R_1bが−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁であり、R₉がR₇と一緒になっ
て−CH₂−CH₂−を形成する場合、従って、R_1bが下記の
基である式I bの化合物は、スキームVIIに示される方法B₄によって得ることができ
る。

この方法は、 1/キナルジン酸をトルエン中で塩化チオニルと反応し、
次いで式HNR'₆R'₁₁の化合物を混合物に加え、式（２）
の化合物を得ること、 2/化合物（２）を触媒Red−Alの存在下、トルエン中で
還元し、化合物（３）を得ること、及び、次いで 3/先の方法B₃（ステップ５以下を参照）と同様に化合物
（３）を処理し、式I bの化合物を得ることよりなる。

方法B₄の最初の２ステップは、Stanton et al.（J.Me
d.Chem.（1983）26,986−989）に開示されている。

R_1cがCH₂CHR₁₀R₆R₁₁、−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁又は−（CH
₂）_nZであり、R_2c及びR_3cが水素である式（I c）の化合
物は、方法Ｃ（スキームVIII）によって得ることができ
る。

US4840950及びEP0278265特許に特に開示されるこの方
法は、 1/式（１）のハロゲン化２−メチル−３−ニトロベンゾ
イルを、式R₈H（但し、R₈は先に定義したとおりであ
る。）の化合物と反応し、式（２）の化合物を形成する
こと、 2/得られた式（２）の化合物を、ジメチルホルムアミド
のジメチルアセタールと反応し、化合物（３）を得るこ
と、 3/得られた式（３）の化合物を環化し、式（４）の化合
物を形成すること、及び 4/得られた化合物（４）を式XR_1c（但し、R_1cは先に定
義したとおりである。）のハロゲン化合物と反応し、式
（５）の化合物を形成することよりなる。

方法Ｃのステップ１は、フリーデル−クラフツ反応で
あり、メチレンジクロライドのような不活性溶媒中、塩
化アルミニウムの存在下で行われる。反応剤を室温で混
合し、次いでこの混合物を溶媒の沸点まで加熱すること
が好ましい。

方法Ｃのステップ２は、式（２）の化合物と２から４
モル過剰のジメチルホルムアミドのジメチルアセタール
の、ジメチルホルムアミド又はジオキサンのような不活
性溶媒の溶液を還流することにより行うことが好まし
い。

方法Ｃのステップ３は、化合物（３）の環化反応であ
り、これは、室温で酢酸エチル又はエタノールのような
不活性溶媒中で有利に行われる。反応は、50から100psi
gの水素圧下で行われる。このタイプの反応で一般に使
用される触媒は、ラネーニッケル及びパラジウム−炭
（palladium on charcoal）である。

方法Ｃのステップ４には、水素化ナトリウムのような
強塩基の存在下における化合物（４）と適切なXR_1cとの
反応が含まれる。反応は、室温から使用される溶媒の沸
点の間の温度で、DMFのような不活性溶媒中で有利に行
われる。

R_1bがR_1cが、−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁であり、R₇及びR₉が
−Ｙ−CH₂−（但し、ＹはＯ又は−CH₂−である。）基を
形成する場合、従って、R_1b及びR_1cが下式である式I b
及びI cの化合物（３−位及び４−位がそれぞれアシル
化されたインドール）は、スキームIXの方法C₁によって得ることができる。

この方法は、式（１）の化合物を、過剰の塩化アルミ
ニウム又はエチルアルミニウムジクロライドのようなル
イス酸の存在下、酸ハロゲン化物R₈COClでアシル化する
ことよりなる。これにより、３−及び４−位がアシル化
されたインドールが得られ、これを次に分離する。

R_3cが（C₁−C₄）アルキルである式（I c）の化合物
は、スキームＸの方法C₂によって得ることができる。こ
れは、方法Ｂの操作条件の下で、穏和に式（1'）の化合
物をアシル化することよりなる。

ＹがＯである方法C₁は、US4939138特許に開示されて
いる。

式（I'）の化合物は、スキームXIに示される方法Ｄに
よって得ることができる。

US5292736特許に特に開示されているこの方法は、 1/式（１）のインデンを、不活性雰囲気下、不活性溶媒
中、室温から溶媒の沸点の間の温度でｎ−ブチルリチウ
ムのような強塩基で処理し、次いで得られた化合物と等
モルの割合の式XR'₁の適切なハロゲン化物とを、０℃か
ら混合物の沸点の間の温度で不活性雰囲気下において反
応し、化合物（２）を得ること、及び 2/化合物（２）をナトリウムメチレートのような強塩基
で処理し、次いで、得られた前記化合物を下式の適切な
ケトン又はアルデヒドと反応し、式（I'）の化合物を得ることよりなる。この反応は、不活性溶媒中、室温から使用さ
れる溶媒の沸点の間の温度で有利に行われる。

^＊R'₃＝＝CR₆R₈ ^＊ R'₁＝CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁又は（CH₂）₂NR'₆R'₁₁ 式（Ｉ）及び（I'）の化合物のエナンチオマーは、当
業者に周知の従来法で得ることができる。

上記式（Ｉ）及び（I'）の化合物のうち、式（I a）
及び（I c）の化合物は先に定義したとおりであり、以
下の式（I b₁）、（I b₂）、（I b₃）及び（I'a）は新
規であり、本発明の更なる目的を構成する。

これらの化合物は、以下の通りである。

A/式（I b₁）の化合物：但し、 − R'₁は、式−CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁又は−（CH₂）₂NR'₆R'
₁₁の基である。

− R_7bは、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）ア
ルコキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基又は（C₁
−C₄）アルキルチオである。

− R₂、R₅、R₆、R'₆、R₈、R₁₀、R₁₁及びR'₁₁は式
（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。

但し、以下の条件が付く。

1/CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁が下記の基であり、 R_4b、R₅及びR_7bが水素であり、R₂が水素又はメチル基
である場合、R₈はナフト−１−イル基以外である。

2/CH₂CHR₁₀NR₆R₁₁が下記の基であり、 R_4b、R₅及びR_7bが水素であり、R₂がメチルである場
合、R₈はナフト−１−イル基以外である。

3/−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁が下記の基であり、 R_7bがメトキシ基であり、R₂がメチルであり、R_4b及び
R₅が水素である場合、R₈はナフト−１−イル以外であ
る。

4/−（CH₂）₂NR'₆R'₁₁が下記の基であり、 R₂、R_4b、R₅及びR_7bが水素である場合、R₈は４−ブロ
モナフト−１−イル基以外である。

B/式（I b₂）の化合物：但し − R"_1bは、−（CH₂）_nZ基である。

−R_4bは、水素、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アル
コキシ、ハロゲン原子、−CF₃基、−OCF₃基又は（C₁−C
₄）アルキルチオである。

但し、Ｚが臭素であり、ｎが３又は４であり、R_4b、R
₅及びR_7bが水素であり、R₂がメチル基である場合、R₈は
ナフト−１−イル及び４−メトキシフェニル基以外であ
るという条件が付く。

C/式（I b₃）の化合物：但し、 − Ｒ_1bは式−CHR₉CH₂NR'₆R'₁₁の基である。

− R₂、R₅、R₆、R'₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁及びR'₁₁
は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであ
る。

但し、NR'₆R'₁₁が下記の基であり、Ｙが酸素であり、R₂がメチル基であり、R_4b及びR₅が
水素である場合、R₈はナフト−１−イル、４−ブトモナ
フト−１−イル及び5,7−ジブロモナフト−１−イル基
以外であるという条件が付く。

D/式（I'a）の化合物は、先に定義した式（I'）の化合
物であるが、以下の条件下つく。

1/R'₁が下記の基であり、 R'₂、R'₅及びR₆が水素である場合、R₈は４−メトキシ
ナフト−１−イル、４−ヒドロキシナフト−１−イル及
び９−アントリル基以外である。

2/R'₁が下記の基であり、 R'₂がメチルであり、R'₅及びR₆が水素である場合、R₈
はナフト−１−イル及び４−メトキシナフト−１−イル
基以外である。

これらの化合物のうち、特に好ましいものは以下の化
合物である。

＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボ
ニル）−７−メトキシインドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボイ
ニル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドー
ル；＊（−）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５
−メチル−７−（5,7−ジブロモナフチルカルボニル）
−2,3−ジヒドロピロロ［1,2,3−de］−1,4−ベンズオ
キサジンメタンスルホネート；＊（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イ
ルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］
−キノリン−１−イル）ナフタレン−１−イルメタン
メタンスルホネート；＊１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−
（モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタン
スルホネート；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドー
ル；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−
（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−フルオロインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドー
ル；及び＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−2,
7−ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカル
ボニル）インドール。

本発明に従った医薬の調製に有効な化合物は、一般に
投与量単位で投与される。前記投与量単位は、好ましく
は、活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物
として製剤化される。

他の特徴に従えば、本発明は、活性成分としてCB₂受
容体に対する高い親和性を有する式（Ｉ）又は式（I'）
の化合物を含有する薬学的組成物であって、前記親和性
が、リガンド結合試験において10nMよりも低いか又はこ
れと等しい阻害定数Kiによって特徴づけられるものに関
連し、本発明は、特に、式（I a）、（I b₁）、（I
b₂）、（I b₃）、（I c）又は（I' a）の化合物が活性
成分として存在する薬学的組成物に関する。

式（Ｉ）又は（I'）の化合物、及びこれらの薬学的に
許容しうる塩は、治療される哺乳動物のキログラム体重
あたり0.1から100mの日用量で、好ましくは0.2から50mg
/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、投与量は、治
療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防用又は
治療用かに依存して、好ましくは１日あたり0.5から100
0mg、より好ましくは１から500mgまで変化しうる。

これらの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩で
治療しうる患者は、例えば自己免疫疾患、感染性疾患及
びアレルギー疾患である。以下の自己免疫疾患を、特に
挙げることができる。全身性紅斑性狼瘡、結合織病、シ
ェーグレン症候群、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分
化脊椎炎（undifferinticated spondylarthiritis）、
ベーチェット病及び溶血性自己免疫貧血を挙げることが
できる。治療されうるアレルギー疾患には、例えば急性
過敏症又は喘息のタイプに属するものでありうる。同様
に、これらの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩
は、血管炎（vascularitis）、寄生虫感染、アミロイド
症、及び形質細胞系に影響を与える疾患を治療するのに
使用されうる。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、又
は直腸投与、又は吸入による投与のための本発明の薬学
的組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混
合して、動物及びヒトに投与の単位形態で投与されう
る。適切な投与の単位形態は、治療される疾患によって
選択される。これらには、錠剤、ゼラチンカプセル、粉
末、顆粒、及び経口で摂取できる溶液又は懸濁液のよう
な経口形態、吸入による投与形態、、舌下及びバッカル
（buccal）の投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内
又は眼内の投与形態、及び直腸投与形態が含まれる。経
口若しくは静脈内投与の形態、又は吸入による投与形態
が好ましい。

固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、主要活性成
分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的ビヒク
ル（vehicle）と混合する。錠剤は、蔗糖又は他の適切
な物質でコーティングされるか、さもなければこれらは
活性を長くするか、或いは遅らせるように、及び予め決
められた量の活性成分を連続的に放出するように処理さ
れうる。

ゼラチンカプセルの形態での調剤は、活性成分を希釈
剤と混合し、軟質又は硬質ゼラチンカプセルに得られた
混合物を注ぐことによって得られる。

シロップ又はエリキシールの形態での製剤は、活性成
分を甘味料、好ましくはカロリーフリーのもの、防腐剤
としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、着香剤
及び適切な着色剤と共に含有する。

水分散性の粉末又は顆粒に、ポリビニルピロリドンの
ような分散剤、湿潤剤又は懸濁剤と、並びに甘味料若し
くは味覚矯正剤と混合した活性成分を含有する。

直腸投与は、座薬を用いて行われる。これは、直腸温
度で溶解するバインダー、例えばカカオ脂又はポリエチ
レングリコールを用いて調製される。

非経口、鼻腔内又は眼内投与は、水溶液、等張食塩溶
液、又は薬学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤、例
えばポリエチレングリコール又はブチレングリコールを
含有する注射可能な溶液を用いて行われる。

吸入による投与は、トリオレイン酸ソルビタン又はオ
レイン酸と共に、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は
他の生物学的に適合した噴射ガスを含有するエアロゾル
を用いて行われる。

活性成分はまた、任意に、１以上の担体若しくは添加
剤と共にマイクロカプセルの形態で製剤化されうる。

各投与量単位では、式（Ｉ）又は（I'）の活性成分
は、予定した日用量に適した量で存在する。一般に、各
投与量単位は、投与量及び意図したタイプの投与、例え
ば錠剤、ゼラチンカプセル等、カシェー、アンプル、シ
ロップ等、及びドロップに従って適切に調節される。従
って、このような投与量単位は、0.5から1000mgの活性
成分、有利には１から500mg、好ましくは１から200mgを
含有し、１日に１回から４回投与されうる。

上記組成物はまた、所望の治療に有用な他の活性製
品、例えばコルチコステロイド及びβ_２−作用薬を含有
しうる。

ヒトCB₂受容体に対する非常に強い親和性、及びこれ
らの高い選択性により、本発明に従った化合物は、研究
室用試薬として放射性標識された形態で使用されうる。

例えば、これらは、オートラジオグラフィーにより、
組織片内のヒトCB₂受容体、又は動物全体のCB₂受容体を
特徴付け、同定し、位置を決定することができる。

本発明に従った化合物はまた、ヒトCB₂受容体に対す
るこれらの親和性に従って、分子を分類し、スクリーニ
ングすることを可能にする。これは、本発明の目的を形
成する放射性標識されたリガンドをそのヒトCB₂受容体
から置き換える反応によって行われる。

本発明の目的に適した化合物の例は、以下の例１から
13に開示される化合物及び表１から６に示される化合物
である。例１から13の化合物はまた、これらの表にリス
トされている。

以下の略称を以下の例で使用した。

RT:室温 M.p.:融点 Pd/C:パラジウム−炭 Pt:白金 DCM:ジクロロメタン THF:テトラヒドロフラン DMF:ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド AcOEt:酢酸エチル MeOH:メタノール Me:メチル iPr:イソプロピル Bu:ブチル HCl:塩酸 TFA:トリフルオロ酢酸 NaCl:塩化ナトリウム NaH:水素化ナトリウム SOCl:塩化チオニル AlCl₃:塩化アルミニウム KOH:水酸化カリウム TDA−1:トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル］アミン Red−Al:水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム MgSO₄:硫酸マグネシウム LiAlH₄:水素化アルミニウムリチウム NaOH:水酸化ナトリウム NH₄Cl:塩化アンモニウムイソエーテル：ジイソプロピルエーテルエーテル：ジエチルエーテル Na₂CO₃:炭酸ナトリウム K₂CO₃:炭酸カリウム s:一重線 t:三重線 m:多重線例1: １−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチ
ル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボニル）
−７−メトキシインドール A/ ２−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イル
カルボニル）−７−メトキシインドール： 1.02gの２−メチル−７−メトキシインドールの5mlエ
ーテル溶液を、2.60mlの臭化メチルマグネシウムの3.0M
エーテル溶液に滴下した。この混合物を6mlのエーテル
で希釈し、０℃に冷却した。

これを１時間室温で攪拌し、次いで０℃に冷却した。
6mlのエーテル及び4mlのTHFよりなる溶液中の塩化４−
フルオロ−１−ナフトイルの懸濁液を上記の混合物に滴
下した。

この混合物を引き続き16時間室温で、次いで２時間還
流下で攪拌した。

次にこれを、50mlの飽和NH₄Cl溶液を加えた50mlの氷
水で加水分解した。

溶媒を減圧下に蒸発させて除き、水層をDCMで抽出
し、次いで水で洗浄した。これをMgSO₄で乾燥した。

溶媒を蒸発させて除き、次に得られた生成物を、CH₂C
l₂を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで
精製した。

これにより0.48gの表題化合物を得た（m.p.＝170
℃）。

B/ １−（２−（モリホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−フルオロナフト−１−イルカルボ
ニル）−７−メトキシインドール： 0.28gの水素化ナトリウム（60％油中分散物）を、0.6
7gのA/で得た生成物の7mlDMF溶液に加えた。次にこの混
合物を室温で10分間攪拌した。

４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の3mlDMF
懸濁液をこの混合物に加えた。

混合物を100℃で16時間加熱し、次いで100mlの飽和NH
₄Cl溶液に０℃であけた。これをDCMで抽出し、水で洗浄
し、MgSO₄で乾燥した。

溶媒を蒸発させて除き、次いで残渣を、AcOEt/トルエ
ン混合物（グラジェント:1:1から6:4）を溶出液として
用い、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、0.43
gの表題化合物を得た（m.p.＝175℃）。

例2: １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メ
チル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニル）
−７−メトキシインドール A/ ２−メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカ
ルボニル）−７−メトキシインドール：４−クロロ−１−ナフトイルクロライドの懸濁液を酸
塩化物として使用し、上記インドール（m.p.＝184℃）
を形成した以外、手順は上記（例１、ステップA/）と同
様である。

B/ １−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２−
メチル−３−（４−クロロナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−メトキシインドール：上記ステップA/で得た生成物を出発物質として使用
し、表題化合物（m.p.＝149℃）を形成した以外、手順
は、上記（例１、ステップB/）と同様である。

例3: １−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロナフ
ト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール： 0.13gのNaH（60％油中分散物）を、例２のステップA/
で調製した0.77gのインドールの10mlDMF溶液に加えた。

混合物を10分間攪拌し、次いで0.43mlの１−ヨードペ
ンタンを加え、混合物を100℃で16時間加熱した。

次に、これを100mlの飽和NH₄Cl溶液に０℃であけ、酢
酸エチルで抽出した。

有機層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで、シリ
カゲルのクロマトグラフィー（溶出液＝トルエン）で精
製した。生成物をDCM/iPr₂O混合物から結晶化した。m.
p.＝112℃。

これにより0.34gの表題化合物を得た（m.p.＝112
℃）。

例4: （−）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−メ
チル−７−（5,7−ジブロモナフチルカルボニル）−2,3
−ジヒドロピロロ［1,2,3−de］−1,4−ベンズオキサジ
ンメタンスルホネート 20mlの塩化エチルアルミニウムを、10℃に冷却した、
4.09gの（＋）−３−（モルホリン−４−イルメチル）
−５−メチル−2,3−ジヒドロピロロ［1,2,3−de］−1,
4−ベンズオキサジン（US4939138特許の調製例5Bと同様
にして得た。）及び5.19gの5,7−ジブロモ−１−ナフト
イルクロライドの100mlDCM溶液に滴下した。引き続き、
混合物を10℃で30分攪拌し、次いで35％水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にした100mlの氷水にあけた。混合物をD
CMで抽出し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発
させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液＝エー
テル／ヘキサン70:30）で精製した後、1.00gの極性の低
い生成物を得た。これを最小容積のアセトニトリルに溶
解した。予め1mlのエーテルに溶解した2gのメタンスル
ホン酸を加えた。得られた結晶を濾過し、次いでCHCl₃/
MeOH混合物から再結晶し、最終的に0.37gの表題化合物
を得た（［α］_Ｄ＝82.6゜（１％、DMF:m.p.＝258
℃）。

例5: （＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメ
チル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］−キ
ノリン−１−イル）ナフタレン−１−イルメタノンメ
タンスルホネート A/ ２−（モルホリン−４−イルカルボニル）キノリ
ン：この化合物は、キナルジン酸を出発物質として使用し
て、J.Med.Chem.26,986（1983）に開示された手順によ
りうることができる（m.p.＝105℃）。

B/ （＋）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン： 101mlの3.4MRed−Alトルエン溶液を、16.56gの上記で
得られたアミドの350mlトルエン溶液に滴下した。

次に混合物を16時間還流した。氷浴中で冷却した後、
250mlの半飽和させたロシェル塩（酒石酸ナトリウムカ
リウム）の溶液を混合物に加え、次いで更に30分攪拌し
た。

これをエーテルで抽出し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
して溶媒を蒸発させた。

エタノールから結晶化させた後、11.76gの黄色の固体
を得た。これを、US5109135特許に開示されたのと同様
にジベンゾイル酒石酸で分割した。（m.p.＝88℃；
［α］_Ｄ＝＋99゜（１％、DMF）） C/ １−アミノ−２−（モルホリン−４−イルメチル）
−1,2,3,4テトラヒドロキノリン：この化合物を、US5109135特許（調製例２及び３）に
開示された手順により先のステップで得たアミンから得
た。この生成物を精製することなく次にステップに使用
した。

D/ （＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イ
ルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2−ij］−
キノリン−１−イル）ナフタレン−１−イルメタノン
メタンスルホネート：この化合物を、US5109135特許（例２）に開示された
手順によって、上記ヒドラジンと４−（ナフト−１−イ
ル）ブタン−2,4−ジオンとを反応し、次いでエーテル
中のメタンスルホン酸で塩化し、エタノールから結晶化
して調製した（［α］Ｄ＝＋11.7゜（１％、DMF）;m.p.
＝250℃）。

例6: １−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−（モ
ルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンスル
ホネートこの化合物を、NL7308094特許（例１）に開示された
手順によって、３−［２−（モルホリン−４−イル）エ
チル］インドール（D.L.Nelson et al.,Adv.Biochem.Ps
ychopharmacol.（1993）37,337）と、ナフト−１−イル
カルボン酸クロライドとをDMF中、NaHに存在下で反応す
ることによって調製した（m.p.＝187℃）。

例7: １−（２−（モリホリン−４−イル）エチル）−２−メ
チル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）
−７−メトキシインドール A/ ２−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカ
ルボニル）−７−メトキシインドール： 30mlのエーテルに溶解した14.7mlの3M臭化メチルマグ
ネシウムエーテル溶液を０℃に冷却し、5.6gの２−メチ
ル−７−メトキシインドールの25mlエーテル溶液を滴下
し、次いで１時間RTで攪拌した。次に、12.3gの４−ブ
ロモ−１−ナフトイルクロライドの28mlエーテル及び19
mlTHF溶液を加え、反応混合物を１時間還流し、RTで16
時間攪拌した。これを350mlの氷水にあけ、40gのNH₄Cl
を加え、溶媒を減圧下に濃縮した。水層をエーテルで抽
出し、有機層を50mlの飽和NH₄Cl溶液及び100mlの飽和Na
Cl溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せて除いた。残渣を、溶出液としてDCMを用いるシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンから再結晶
した後、2gの求める生成物を得た。

B/ １−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−２−
メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−メトキシインドール：この化合物を、先のステップで得た0.8gの化合物、0.
28gのNaH（60％油中分散物）、7mlのDMF及び0.64gの４
−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩の5mlDMF溶
液から例１のステップＢに開示された手順で調製した。
0.86gの求める生成物を、イソエーテルから結晶化した
後に得た（m.p.＝123〜125℃）。

例8: １−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフ
ト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール 0.46gの例７、ステップＡで得た化合物、0.49gの１−
ヨードペンタン、0.16gのTDA−１及び0.16gの粉にしたK
OHの7mlトルエン混合物を90℃で２時間加熱した。反応
混合物を20mlの水にあけ、デカンテーションした後、有
機層を10％HCl溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgS
O₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、AcOE
t/トルエン混合物（50/50;v/v）を溶出液に用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、0.5gの求める生成
物を得た（m.p.＝114.5℃）。

例9: １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メ
チル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−（ト
リフルオロメチル）インドール A/ ２−メチル−３−（メチルチオ）−７−（トリフル
オロメチル）インドール： 15gの２−（トリフルオロメチル）アニリンの300mlDC
M溶液を窒素雰囲気下で−65℃に冷却し、11.5mlの次亜
塩素酸tert−ブチルの30mlDCM溶液を滴下し、混合物を1
0分間攪拌した。次に、9.66gの（メチルチオ）アセトン
の30mlDCM溶液を−65℃で加え、混合物を−65で２時間
攪拌した。温度を−40℃に上げ、12.9mlのトリエチルア
ミンの30mlDCM溶液を加え、混合物を、温度をRTに上げ
ながら攪拌した。混合物を200mlの水を加えて加水分解
し、デカンテーションした後、有機層を水及び飽和NaCl
溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せて除いた。残渣を、溶出液としてトルエンを用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、9.9gの求める生
成物を得た。

B/ ２−メチル−７−（トリフルオロメチル）インドー
ル： 12.4gの２−メルカプト安息香酸を、室温で、9.9gの
先のステップで得た化合物の100mlTFA溶液に加え、反応
混合物をRTで１時間攪拌した。これを減圧下に濃縮し、
残渣をAcOEtで抽出し、有機層を1NNaOH溶液、水、及び
飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させて除き、7.36gの求める生成物を得た。

C/ １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−７−（トリフルオロメチル）インドール： 2.25gの細かく砕いたKOHを、RTで2.8gの４−（２−ク
ロロエチル）モルホリン塩酸塩の15mlDMSO溶液に加え、
混合物を５分間RTで攪拌した。次に、2gの先のステップ
で得た化合物の15mlDMSO溶液を滴下し、反応混合物をRT
で２時間攪拌し、次いで100℃で18時間加熱した。これ
を300mlの氷水にあけ、DCMで抽出し、有機層を水及び飽
和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させて除いた。残渣を、AcOEt/ヘキサン混合物（30
/70;v/vから40/60;v/vまで）を溶出液として用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、2.42gの求める生
成物を得た（m.p.＝72℃）。

D/ １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−
（トリフルオロメチル）インドール： 0.4gの先のステップで得た化合物及び0.2mlの１−ナ
フトイルクロライドの10mlDCM溶液を窒素雰囲気下で０
℃に冷却し、1.54mlの1.8Mエチルアルミニウムジクロラ
イドトルエン溶液を滴下し、反応混合物を24時間RTで攪
拌した。これを100mlの氷水にあけ、DCMで抽出し、有機
層を５％Na₂CO₃溶液、水、及び飽和NaCl溶液で洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残
渣を、AcOEt/ヘキサン混合物（30/70;v/v）を溶出液と
して用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、イ
ソエーテルから結晶化した後、0.3gの求める生成物を得
た（m.p.＝104℃）。

例10: １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メ
チル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）
−７−（トリフルオロメチル）インドールこの化合物を、0.8gの例９のステップＣで得た化合
物、0.92gの４−ブロモ−１−ナフトイルクロライドの2
0mlDCM溶液及び3.1mlの1.8Mエチルアルミニウムジクロ
ライドトルエン溶液から、例９のステップＤで開示され
た手順によって調製した。0.9gの求める生成物を得た
（m.p.＝160℃）。

例11: １−（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−２−メ
チル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）
−７−フルオロインドール A/ ２−メチル−３−（メチルチオ）−７−フルオロイ
ンドール：この化合物を、20gの２−フルオロアニリンを600mlDC
M溶液、23.4gの次亜塩素酸tert−ブチル、22.5gの（メ
チルチオ）アセトン、及び30mlのトリエチルアミンか
ら、例９のステップＡで説明した手順で調製した。20.5
gの求める生成物を得た。

B/ ２−メチル−７−フルオロインドール： 16gの２−メルカプト安息香酸を、RTで10gの先のステ
ップで得た化合物の100mlTFA溶液に加え、、混合物を２
時間RTで攪拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾液を
減圧下に濃縮した。残渣を100mlのAcOEt/水混合物（50/
50;v/v）にとり、有機層を10％NaOH溶液で３回、水、10
％HCl溶液、及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸留して除いた。残渣を、溶出液と
してトルエンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、3.8gの求める生成物を得た。

C/ １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−７−フルオロインドール： 1.3gの先のステップで得た化合物、2.76gの４−（２
−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、2.05gの細かく砕
いたKOH及び0.13gのヨウ化カリウムの13mlDMSO混合物を
100℃で16時間加熱した。RTに冷却した後、反応混合物
を、100mlの水にあけ、トルエンで抽出し、有機層を
水、及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒
を減圧下に蒸発して除いた。残渣を、AcOEt/トルエン混
合物（50/50;v/v）を溶出液として用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、1.3gの求める生成物を得
た。

D/ １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−フルオロインドール：この化合物を、1.3gの先のステップで得た化合物、1.
8gの４−ブロモ−１−ナフトイルクロライドの50mlDCM
溶液、及び6mlの1.8Mエチルアルミニウムジクロライド
トルエン溶液から、例９のステップＤに開示した手順で
調製した。残渣を、AcOEt/トルエン混合物（75/25;v/
v）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、1gの求める生成物を得た（m.p.＝66〜67
℃）。

例12: １−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモナフ
ト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール A/ １−ｎ−ペンチル−２−メチル−７−フルオロイン
ドール： 1gの例11のステップＢで得た化合物、1.6gの１−ヨー
ドペンタン、0.21gのTDA−１及び0.75の細かく砕いたKO
Hの15mlトルエン混合物を95℃で５時間加熱した。RTに
冷却した後、30mlの水を加え、混合物をデカンテーショ
ンし、有機層を10％HCl溶液、水、及び飽和NaCl溶液で
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除
いた。残渣を、シクロヘキサン／トルエン混合物（60/4
0;v/v）を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、0.58gの求める生成物を得た。

B/ １−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドー
ル：この化合物を、0.58gの先のステップで得た化合物、
0.95gの４−ブロモ−１−ナフトイルクロライドの25mlD
CM溶液及び3.17mlの1.8Mエチルアルミニウムジクロライ
ドトルエン溶液から例９のステップＤで説明した手順で
調製した。蒸発残渣を、AcOEt/トルエン混合物（50/50;
v/v）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、0.27gの求める生成物を得た。

NMR（200MHz）;DMSO（2.5ppm）;DOH（3.3ppm）;0.85p
pm:t:3H;1.3ppm:m:4H;1.75ppm:m:2H;2.35ppm:s:3H;4.3p
pm:t:2H;6.8−8.4:m:9H。

例13: １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−2,7−
ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）インドール A/ 2,7−ジメチル−３−（フェニルチオ）インドー
ル： 21.4gの２−メチルアニリンの600mlDCM溶液を窒素雰
囲気下で−70℃に冷却し、21.7gの次亜塩素酸tert−ブ
チルを滴下し、混合物を５分間攪拌した。次に、−70℃
で24.9gの（フェニルチオ）アセトンの50mlDCM溶液を加
え、混合物を−65℃で２時間攪拌した。次に、25.3gの
トリエチルアミンを−65℃で加え、混合物を、温度をRT
に上げながら攪拌した。混合物を250mlの水を加えて加
水分解し、デカンテーションした後、有機層を10％HCl
溶液、飽和NaCl溶液、及び水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、トルエ
ンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、19.69gの求める生成物を得た。

B/ １−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−2,7
−ジメチル−３−（フェニルチオ）インドール： 2.4gの先のステップで得た化合物、3gの４−（２−ク
ロロエチル）モルホリン、2.23gの細かく砕いたKOH及び
0.2gのヨウ化カリウムの24mlDMSO混合物を100℃で16時
間加熱した。反応混合物を50mlの水にあけ、トルエンで
抽出し、有機層を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。0.7gの残
渣を、トルエン/AcOEt混合物（50/50;v/v）を溶出液と
して用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0.
56gの求める生成物を得た（m.p.＝129.5℃）。

C/ １−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−2,
7−ジメチルインドール： 2.4gの先のステップで得た化合物及び2.2gの２−メル
カプト安息香酸の24mlTFA混合物を、RTで３時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をAcOEt/水混合
物にとり、有機層を10％NaOH溶液、水及び飽和NaCl溶液
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて
除いた。残渣を、AcOEt/トルエン混合物（50/50;v/v）
を溶出液として使用し、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、1.3gの求める生成物を得た。

D/ １−（２−モルホリン−４−イル）エチル）−2,7
−ジメチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボ
ニル）インドール： 1.2の先のステップで得た化合物及び1.68gの４−ブロ
モ−１−ナフトイルクロライドの50mlDCM溶液を窒素雰
囲気下で０℃に冷却し、5.7mlの1.8Mエチルアルミニウ
ムジクロライドトルエン溶液を加え、反応混合物をRTで
36時間攪拌した。これを、100mlの水にあけ、DCMで抽出
し、有機層を10％NaOH溶液、水、及び飽和NaCl溶液で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発して除い
た。残渣を、AcOEt/トルエン混合物（70/30;v/v）を溶
出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
0.36gの求める生成物を得た（m.p.＝143℃）。

生化学試験ナノモル濃度で、３−（モルホリン−４−イルメチ
ル）−５−メチル−６−（ナフト−１−イルカルボニ
ル）−2,3−ジヒドロピロロ［1,2,3−de］−1,4−ベン
ズオキサジンメタンスルホネート及び１−（２−（モ
ルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−（ナ
フト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドール
のような本発明に従った化合物が、抗−Ig抗体で共同刺
激された（co−stimulated）ヒトＢ細胞のDNA合成の速
度を実質的に増加することができることが示された（チ
ミジン吸収で約40％の増加）。

選択的CB₁受容体拮抗薬SR141716Aを、10^-9Mの化合物C
P55940（又はΔ^９−THC又はWIN55212−２）と同時に、
広範囲の濃度にわたって使用した場合、ブロック効果は
全く観測されなかった。

同じ現象、即ちＢ細胞の成長の増加が、CD40抗原をＬ
CD W32細胞によって提供されるモノクローナル抗体
と接触させることによりヒトＢ細胞を刺激することより
なる他の活性化ルートを使用して観測されうる。

本発明に従った式（Ｉ）及び（I'）の化合物及びこれ
らの塩は、適切な場合には、in vitroでチャイニーズハ
ムスター卵巣（CHO）細胞で発現される中枢ヒト受容体
（CB₁）に対するよりも、末梢ヒトカンナビノイド受容
体（CB₂）に対して30から1000倍大きい親和性を示し
た。親和性結合試験を、Devane et al.（Molecular Pha
rmacology（1988）34,605−613）によって開示された実
験条件で、CB₁及びCB₂受容体が発現される細胞系（Munr
o et al.,Nature（1993）365,561−565）から誘導され
る膜を用いて行った。

好ましい化合物は以下のものである。

＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（ナフト−１−イルカルボニル）−７−
メトキシインドール；＊１−（ナフト−１−イルカルボニル）−３−（２−
モルホリン−４−イル）エチル）インドールメタンス
ルホネート；＊２−メチル−１−［２−（１−メチルピペリジン−
２−イル）メチル］−３−（ナフト−１−イルカルボニ
ル）インドール；＊（＋）−（２−メチル−４−（モルホリン−４−イ
ルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］
−キノリン−１−イル）ナフタレン−１−イルメタノン
メタンスルホネート＊４−［２−［１−［（ナフト−１−イル）メチレ
ン］−１−メチルインデン−３−イル］エチル］モルホ
リン；＊４−［２−［１−［１−（４−メトキシナフチル）
メチレン］−１−メチルインデン−３−イルコエチル］
モルホリン；＊４−［２−［１−［９−（アントリル）メチレン］
−1H−インデン−３−イル］エチル］モルホリン；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２
−メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−メトキシインドール；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドー
ル；＊１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル−２−
メチル−３−（４−ブロモナフト−１−イルカルボニ
ル）−７−（トリフルオロメチル）インドール；及び＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドー
ル。

特に好ましい化合物は、１−（２−（モルホリン−４
−イル）エチル）−２−メチル−３−（４−ブロモナフ
ト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドールで
あり、CB₁受容体に対するその親和性は1000nM以上であ
り、CB₂受容体に対しては1.8nMである。

更に、本発明に従った化合物は、in vitroで、CHO細
胞で発現されるCB₁受容体に比較してヒトCB₂カンナビノ
イド受容体に対して特異的な作用薬として挙動する。実
際に、CB₂受容体に特異的に結合することによって、こ
れらは、アデレートシクラーゼを阻害することによりフ
ォルスコリンで刺激されたcAMP産成を低下させる。試験
を、Matsuda et al.（Nature,1990,346,561−564）に開
示された実験条件で行った。例を通して、以下のアデニ
レートシクラーゼ50％阻害濃度（IC₅₀）を、１−（２−
（モルホリン−４−イル）エチル）−２−メチル−３−
（４−ブロモナフト−１−イルカルボニル）−７−メト
キシインドールに対して計算した。

CB₂の場合、IC₅₀＝1nM CB₁の場合、IC₅₀＝１μＭ本発明の化合物はまた、これらが静脈内、腹腔内又は
経口により投与された場合、マウス脾臓に存在するカン
ナビノイド受容体に対して、in vivoで親和性を有す
る。試験を、Rinaldi−Carmona et al.（Life Science
s,1995,56,1941−1947）に開示された実験条件で行っ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カスラ、ピエールフランス国、34000 モンペリエ、リュ・カールーフォン − リンネ 10 (72)発明者コンギー、クリスティヤンフランス国、34980 サン − ジェリ − デュ − フェスク、アレ・ドゥ・ラ・マルキーズ 58 (72)発明者ウストリック、ディディエフランス国、34000 モンペリエ、アブニュ・ポンピニャン８、バティマン・ジー、シテ・サン − ミシェル (72)発明者ベル、マルコルム・アールアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12061、イースト・グリーンブッシュ、ボックス 156エー、アール・ディー１ (72)発明者ダンブラ、トーマス・イーアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12198、ワイナンツキル、ウッドサイド・コート 14 (72)発明者フィリオン、リチャード・イーアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19464、ポッツタウン、リッジ・ビュー・ドライブ 151 (56)参考文献特開平４−235164（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（1994），４（４），ｐ. 563−６ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I b₂）の化合物及びこれらの薬学的に
許容しうる塩：【化１】但し、 − R"_1bは、−（CH₂）_nZ基であり； − R_4bは、水素であり； − R_7bは、（C₁−C₄）アルコキシまたはハロゲン原子
であり； − R₂は、（C₁−C₄）アルキルであり； − R₅は、水素であり； − R₈は、ハロゲンにより一置換若しくは二置換された
フェニル；又は、ハロゲンにより無置換若しくは一置換
されているナフト−１−イルおよびナフト−２−イルか
ら選択される多環基であり； − ｎは、２、３、４又は５であり； − Ｚは、メチル基であり；但し、 − Ｚがメチル基であり、R_4b、R₅及びR_7bが水素であ
り、R₂がメチル基である場合、R₈はナフト−１−イル基
以外である。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、それが
以下の化合物であることを特徴とする化合物：＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−クロロ
ナフト−１−カルボニル）−７−メトキシインドール。
【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、それら
が以下の化合物であることを特徴とする化合物：＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−メトキシインドー
ル；＊１−ｎ−ペンチル−２−メチル−３−（４−ブロモ
ナフト−１−イルカルボニル）−７−フルオロインドー
ル。
【請求項４】請求項１から３の何れか１項に記載の化合
物、又はその薬学的に許容しうる塩の１つが活性成分と
して存在する薬学的組成物。
【請求項５】請求項１から３の何れか１項に記載の化合
物を、活性成分として含有する免疫調節薬。