JPH08509221A

JPH08509221A - テトラヒドロ−ピリド−インドール

Info

Publication number: JPH08509221A
Application number: JP6523466A
Authority: JP
Inventors: オーディア、ジェームズ・エドムンド; ドロステ、ジェームズ・ジョーゼフ; エブラード、デボラ・アン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-04-14
Filing date: 1994-04-14
Publication date: 1996-10-01
Also published as: EP0620223A3; US5488053A; US5538981A; US5300645A; AU6705294A; ZA942544B; US5538980A; CA2160480A1; EP0620223A2; WO1994024132A1

Abstract

(57)【要約】本発明は中枢神経系に対する有用な活性を有する新規テトラヒドロ−β−カルボリン化合物および中間生成物を提供する。本発明は新規テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を使用する製剤および方法を提供する。さらに、テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を製造するのに有用に新しいピクテ−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】テトラヒドロ−ピリド−インドール発明の分野本発明は有機化学の分野に関する。本発明は５−ＨＴ_1c受容体に対して高親和性を有する新規テトラヒドロ−βカルボリン化合物を提供する。発明の背景多くの一連の証拠が、５−ＨＴ_1c受容体の変調と様々な疾患ならびに非健康状態との関係を裏づけている。５−ＨＴ_1c受容体サブタイプは、最初、脈絡膜叢の上皮細胞において認められ、また、これらの細胞が発現する唯一の５ＨＴ受容体サブタイプである。放射性リガンドを用いる５−ＨＴ_1c受容体の研究は、５−ＨＴ_1c受容体と５−ＨＴ₂受容体との交差反応性によって複雑なものとなっている。５−ＨＴ_1cと５−ＨＴ₂ とを区別する選択的で高親和性の化合物を発見することが、つかみどころのない重要な目標となっている。Ｈａｒｔｉｇらの、Ｔｈｅ５−ＨＴ_1c ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｎａｌｓＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ１４９，１５９。５−ＨＴ_1c受容体に対する選択的親和性を有する化合物は、５−ＨＴ₂受容体に対する活性に関連する副作用を伴わずに、５−ＨＴ_1c受容体介在性の状態の治療法を提供することができる。そのような化合物は５−ＨＴ_1c受容体の特徴づけを簡単にし、有用な新規治療薬を提供することができる。インビトロにおいて、クロロフェニルピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）は５−ＨＴ_1c部位に対して他の５−ＨＴ受容体に対するよりもわずかに高い親和性を有するが、本発明以前において５−ＨＴ_1c選択的なリガンドは知られていなかった。５−ＨＴ_1c受容体の活性化は多くの行動的および生理的効果と関連している。ＴｉＰＳ１１，１８１（１９９０年５月）。大脳辺縁系の５ＨＴ_1c受容体は気持ち、行動、および幻覚症に対して影響を及ぼしうる。Ｈａｒｔｉｇらの、Ｔｈｅ５−ＨＴ_1c ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｎａｌｓＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ１４９，１５９。５ＨＴ_1c受容体の調節は、精神分裂症および精神分裂症型の障害に関連している。Ｕｇｅｄｏ，Ｌ．らの、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａrｍａｃｏｌｏｇｙ，９８，４５（１９８９）；ＣａｎｔｏｎＨらの、．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９１，９３（１９９０）。視床下部の５−ＨＴ_1c受容体は、睡眠、食欲、体温調節、性行動、運動活性、および神経内分泌機能に影響を及ぼしうる。Ｈａｒｔｉｇらの、Ｔｈｅ５−ＨＴ_1c ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｎａｌｓＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ１４９，１５９。さらに、５−ＨＴ_1c受容体は低活動性に介在し、ラットの採餌低下をもたらし、不安誘発効果を有することが研究により示唆されている。同上。薬剤誘発性のペニスの勃起は５−ＨＴ_1c介在性であることが研究から示されている。Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１０１，５７（１９９０）。同様に、５−ＨＴ_1cを調節することによって持続性勃起症を治療または予防することができる。他の研究ではｍ−ＣＰＰを用いて、５−ＨＴ_1c受容体に関連する反応を特徴づけている。５−ＨＴ_1cに対する反応をこの方法によって特徴づけることはむずかしいが、これらの研究は、５−ＨＴ_1c受容体が不安、強迫神経障害、恐慌障害、ＧｉｌｌｅｓｄｅｌａＴｏｕｒｅｔｔｅ症候群、および片頭痛の発現に影響を及ぼすことを示している。ＴｉＰＳ１１，１８１（１９９０年、５月）。これらの研究は、５−ＨＴ_1c受容体がアルツハイマー病にも同様に関与しうることを示唆している。同上。５−ＨＴ_1c受容体は脳脊髄液のバランスの調節に関与している。さらに、５−ＨＴ_1c受容体は痛覚に関連している。Ｚｅｍｌａｎ，Ｆ．Ｐ．らの、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１６，５０７（１９９０）５−ＨＴ_1c受容体の調節を可能にする化合物を得ることは好都合であると思われる。５−ＨＴ_1c受容体に対する親和性が高く、５−ＨＴ₂受容体に対する親和性の低い化合物を得ることは、特に望ましいであろう。５−ＨＴ_1c受容体の調節に関連する摂食障害、性障害、および他の障害または状態の影響を最小限度にする化合物を得ることはさらに好都合であろう。本発明の要約本発明は５−ＨＴ_1c受容体活性を有する新規化合物群を提供する。また、本発明は、切望されていた選択的な５−ＨＴ_1c受容体アンタゴニスト活性を有する化合物をも提供する。さらに本発明の化合物は、５−ＨＴ_1c受容体の効果を特徴づけ、５−ＨＴ_1c受容体調節に基づく治療薬を開発するための有用な手段である。さらに本発明は、５−ＨＴ_1c受容体活性を有する化合物を製造するための新しい方法を提供する。本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₂は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ4は２環式基または置換２環式基であり、Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁−Ｃ₆）_mアルキルアミノ、ＮＯ₂、 −ＳＲ₅、またはＯＲ₅である（ｍは１または２であり、Ｒ₅は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅'はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）、Ｒ₈は独立して、Ｒ₆基、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選ばれる。またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と一緒になって、５−から８−員の炭素環を形成していてもよい）からなる群から選ばれる］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は式（ＶＩ）：式中、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＡは既述の定義と同意義である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための新しい方法を提供するものであって、プロトン酸の存在下で、式（ＶＩＩ）：で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：で示されるラクトンと接触させることを特徴とする方法である。発明の詳細な説明本明細書中に用いている用語「治療」には、固有の名前を持つ身体的および／または精神的状態の予防、またはいったん確立された発現した身体的および／または精神的状態の改善または除去が含まれる。用語「中枢神経系に対する傷害」には、脊髄、神経管、または脳の硬膜に対する傷害が含まれるが、これには制限されない。また、中枢神経系に対する傷害には持続性勃起症、脳脊髄液の平衡失調ならびに他の５−ＨＴ_1cの平衡失調、および中枢神経系の傷害から生じる関連する状態が含まれる。本明細書中に用いているｎが２〜１０である用語「Ｃ₁−Ｃ_nアルキル」は、炭素数が１から特定数の分岐鎖状または直鎖状のアルキル基を表す。通常のＣ₁− Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどが含まれる。本明細書中に用いているｎが３〜１０である用語「Ｃ₂−Ｃ_nアルケニル」は、炭素数２〜１０の、少なくとも１つの二重結合を有する、オレフィン性不飽和分岐鎖状または直鎖状の基を表す。これらの基は分岐鎖または直鎖でありうる。そのような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−ＣＨ₃）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、ヘキセニル、およびペンテニルなどが含まれる。用語「ハロゲン化物」、「ハロゲン」、および「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」および「ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル」は、１またはそれ以上の利用可能な炭素原子に結合した、１またはそれ以上の独立して選ばれるハロ原子を有するアルキルまたはアルケニル置換基を表す。これらの用語には、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモプロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモプロペニル、３−クロロブチル、３−クロロブテニル、３，２−ジクロロブチル、クロロエチレニル、フルオロペンテニル、３ −クロロ−２−ブロモヘキセニル、３−クロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、１，４−ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１，３−ジクロロブチル、および１，１−ジクロロプロピルなどが含まれる。より好ましいハロー（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、トリクロロメチル、トリクロロエチル、およびトリフルオロメチルである。最も好ましいハロー（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルはトリフルオロメチルである。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル」は、式Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₉）アルキルの基を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₁₀アルカノイル基には、アセチル、プロパノイル、およびブタノイルなどが含まれる。ｍが１〜２である用語「（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ」は、基のアルキル部分が直鎖状または分岐鎖状であることがありうる、モノ−またはジアルキルアミノ基のいずれかを表す。そのような基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、２−プロピルアミノ、１−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ、メチル−ｎ− プロピルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどがある。ｎが４〜８である用語「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを表す。用語「置換（Ｃ₅−Ｃ_n）シクロアルキル」は、シクロアルキル基が、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｎ０₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆₎アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁ ₆ アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅、およびＯＲ₅からなる群から独立して選ばれる１〜４つの置換基で置換されていることがありうる、既述のシクロアルキル基を表す。用語「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は、末端の炭素にＣ₃ −Ｃ₈シクロアルキル基による置換がある直鎖状のアルキル基を表す。典型的なシクロアルキルアルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、および３−シクロペンチルプロピルなどが含まれる。用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」は、炭素数５〜８のオレフィン性不飽和環、例えば、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、およびシクロオクタトリエニルなど、を表す。このシクロアルケニル基は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂ −Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＯＲ₅、ＣＯ₂Ｒ₅'、−ＳＲ₅、およびＣ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選ばれる１〜４つの置換基で置換されていてもよい。用語「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は、末端の炭素にＣ₃−Ｃ₈アルケニル基による置換がある直鎖状のＣ₁−Ｃ₃アルキル基を表す。用語「アリール」はフェニルまたはナフチルを表す。このアリール基は置換されていないか、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_m アミノ、フェニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル− （Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＯＲ₅、およびＣ₇− Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２つ置換基を有することができる。これらの置換基はアリール環上の利用できるいかなる位置に位置していてもよい。用語「Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル」は、アリール基がベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、もしくはフェニル−ｔ−ブチルの様な直鎖状であるか、または分岐鎖状である、アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル置換基を表す。用語「２環式基」は、不飽和または飽和の安定な融合もしくは架橋した７−〜１２− 員の２環式炭素環を表す。２環式環は安定な構造をもたらす如何なる炭素原子に結合していてもよい。２環式構造は、式：［式中、ｙは独立して１または２であり、ｗ、ｘ、およびｚは独立して１から５であり、（ｗ＋ｚ）は２より大きく、また必要に応じて、所望する程度に飽和した安定な構造を生じるように結合が存在していてもよい］によって例示される。本用語にはナフチル、テトラリニル、デカリニル、および式：で示される化合物などが含まれるが、これには制限されない。本発明の範囲は、例示したこれらの構造によってなんら制限されないと理解される。用語「置換２環式基」は、２環式環系基上の所望の位置に１〜４つの置換基が結合している２環式環系基を表す。２環式置換基は、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｎ０₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅、およびＯＲ5（ここで、ｍおよびＲ₅は既述の定義と同意義である）からなる群から選ばれていてもよい。置換２環式置換基は、２環式環系基の利用できるどの炭素原子を介してＣＨＲ₂基と結合していてもよい。本用語には、２−メチルテトラリニル、３−ヒドロキシテトラリニル、４−ニトロテトラリニル、３−ジメチルアミノナフチル、２−メトキシナフチル、６−クロロデカリニル、および８−エテニルナフチルなどの様な化合物が含まれるが、これには制限されない。用語「ナフチル」は、有機化学において通常用いられるナフタレン環系置換基を表す。ナフチル置換基はナフチル環系の利用できるどの炭素原子を介してＣＨＲ₂基と結合していてもよい。用語「置換ナフチル」は、ナフチル環系上の所望の位置に１〜４つの置換基が結合しているナフチル環系を表す。本ナフチル置換基は独立して、既述の「置換２環式」基から選ばれてもよい。本明細書中に用いられている用語「フェニル」は非置換ベンゼン環系を表す。用語「置換フェニル」は、独立して既述の通り定義された２環式置換基から選ばれる１〜３つの置換基を有するベンゼン環系を表す。用語「有機溶媒」には、ハロゲン化した炭化水素、エーテル、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびテトラヒドロフランの様な炭素を含有する溶媒が含まれる。用語「振とう（ａｇｉｔａｔｅ）」には、かくはん、遠心、混合、および他の同様の方法の様な技術が含まれる。用語「非プロトン性溶媒」は、酸性水素を含まない、適度に高い誘電率を有する極性溶媒を表す。通常の非プロトン性溶媒の例としては、シメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、または１，２−ジメトキシエタンがある。用語「プロトン性溶媒」は、酸素と結合している水素を含有する溶媒を表し、したがって、本溶媒はかなり酸性である。通常のプロトン性溶媒には、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、および１−ブタノールの様な溶媒が含まれる。用語「非活性環境」は、混合物が窒素またはアルゴンの様な非活性ガス層で被われている反応条件を表す。用語「プロトン酸」は、酸性水素を有する酸を表す。好ましいプロトン酸には、水性媒質中の塩酸、ギ酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。最も好ましいプロトン酸は、塩酸、硫酸、およびギ酸である。用語「５−ＨＴ_1c受容体の選択的結合」は、５−ＨＴ₂受容体に結合するよりも強い程度に５−ＨＴ_1c受容体と結合する方法を表す。用語「実質的に純粋」は、所望のエンチオマーまたは立体異性体が他の考えられる立体配置と比べて、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％存在することを意味することを意図している。用語「リガンド」は、５−ＨＴ_1c受容体に結合している化合物を表す。５−ＨＴ_1c選択的リガンドとして有用な化合物を用いて選択的に５−ＨＴ_1c受容体部位を占有するか、または本リガンドは５−ＨＴ_1c受容体部位において選択的アゴニストとして作用することができる。本明細書中で用いている略号は、特に示さない限りそれらの認められた意味を有する。例えば、「Ｍｅ」および「Ｅｔ」は、それそれメチルおよびエチルを表し、また「ｔ−Ｂｕ」は第三ブチルを表す。略語「ＲＴ」は、特に示さない限り室温または周囲温度を表す。略語「ＴＭＥＤＡ」は、テトラメチルエチレンジアミンを表す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表す。「ＭＯＭＣｌ」は、クロロメチルメチルエーテルを表す。「Ｐｈ」はフェニル基を表す。用語「ＭｅＯ」および「ＥｔＯ」は、酸素を介して親分子と結合しているメトキシおよびエトキシ置換基を表す。式（Ｉ）の化合物は広範囲の無機酸および有機酸と酸付加塩を形成することができる。使用できる典型的な酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および馬尿酸などが含まれる。式（Ｉ）の医薬的に許容される酸付加塩が特に好ましい。本発明の化合物は、５−ＨＴ_1c受容体の調節または阻害において有用である。そのための使用において、ある本発明の化合物が好ましい。好ましい化合物は以下の特性を有する当該化合物である：Ａ）Ｒ₁が水素であり、Ｂ）Ｒ₂が水素またはメチルであり、Ｃ）Ｒ₃が水素またはメチルであり、Ｄ）Ｒ₄がナフチルであるか、またはナフチル置換基が（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）_m アミノおよびＯＲ₅からなる基から選ばれる置換ナフチルであり、Ｅ）Ａが式ＩＩＩの基であり、Ｆ）Ａが、Ｒ₆およびＲ₇が独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、およびハロからなる基から選ばれる式ＩＶの基である。Ｒ₈は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ハロ、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる基から選ばれ、Ｇ）Ｒ₂が水素であり、Ｈ）Ｒ₃が水素であり、Ｉ）Ｒ₄がナフチルであるか、または置換基がジアルキルアミノおよびＯＲ5から選ばれる置換ナフチルであり、Ｊ）Ａは、Ｒ₆が水素であり、Ｒ₇が水素またはメチルであり、Ｒ₈がＣ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｂｒ、またはＦである式ＩＶの基である。化合物のより好ましいクラスは以下の特徴を有する：Ａ−Ｃ、ＥまたはＦ、およびＩ。最も好ましいクラスは以下の特徴を有する：ＡおよびＧ−Ｊ。選択的５−ＨＴ_1cリガンドとして使用する化合物の好ましいクラスは以下の特徴を有する：Ａ−Ｄ、およびＥまたはＪ。選択的５−ＨＴ_1cリガンドとして使用する化合物の最も好ましいクラスは以下の特徴を有する：Ａ、およびＧ−Ｊ。式（Ｉ）の化合物は中枢神経系に対する有用な活性を有する。表Ｉに式（Ｉ）の化合物を例示する。表中で用いている項目「Ｓ₁」、「Ｓ₂」、および「Ｓ₃」はＲ₄基上の置換基を表す。Ｒ₄基の略号は以下に示す：本発明では、式Ｉの化合物の実質的に純粋な光学異性体およびラセミ混合物が予期される。用語「エナンチオマー」は、有機化学において通常用いられるように本明細書中で用いており、偏光面が回転している化合物を表す。したがって、「−エナンチオマー」は偏光面が左に回転しており、式Ｉの左旋性化合物が予期される。＋および−エナンチオマーは古典的な分割法を用いて分離することができる。そのような方法を記載している特に有用な引用例は、Ｊａｃｏｕｅｓらの、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ１９８１）である。適切な分割法には、直接結晶化、飛沫同伴、および光学活性溶媒による結晶化が含まれる。Ｃｈｒｉｓｅｙ，Ｌ．Ａ．の、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２６７，３０（１９９０）。好ましい分割法は、光学的に活性な酸を用いる結晶化か、またはＡ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓの方法を用いる実施例４６に記載のキラル合成法による。Ｌｏｅｗｅ，Ｍ．Ｆ．らの、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３２９１，２６（１９８５）、Ｍｅｙｅｒｓ、Ａ．Ｉ．らの、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４７７８，１１０（１９８８）。好ましい光学的に活性な酸にはカンホスルホン酸、および酒石酸の誘導体が含まれる。例えば、本発明には、（−）−（Ｓ）−６−メチル−１−［（４−ジメチルアミノ−ナフタレニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（−）−（Ｓ）−６−メチル−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４ −ｂ］インドール、（−）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、および（−）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）− ９Ｈ−ピリド［３，４ｂ］インドールの様な化合物が含まれるが、これらには制限されない。また、本発明には、（＋）−（Ｓ）−６−メチル−１−［（４−ジメチルアミノ−ナフタレニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（＋）−（Ｓ）−６−メチル−１−（１ − ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（＋）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）− １−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド［３，４−ｂ］インドール、および（＋）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４ｂ］インドールも含まれるが、これらには制限されない。本発明の化合物は適切な溶媒とともに水和物および溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物形を製造するための好ましい溶媒には、水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯが含まれる。好ましいアルコールはメタノールおよびエタノールである。他の適切な溶媒は溶媒分子の大きさに基づいて選ぶことができる。対応する溶媒和物の形成を容易にするには低分子の溶媒が好ましい。本溶媒和物または水和物は通常、再結晶化中、または塩形成中において形成される。溶媒和物に関する有用な引用例には、Ｓｙｋｅｓ，Ｐｅｔｅｒの、ＡＧｕｉｄｅｂｏｏｋｔｏＭｅｃｈａｎｉｓｍｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６＋，第６版（１９８６，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）がある。本明細書中に用いている用語「溶媒和物」には、１水和物および２水和物の様な水和物形が含まれる。本発明の化合物は、当該技術分野で知られている化学的方法を用いて製造することができるが、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための最も好ましい方法では、工程Ｖに例示している新しい方法を利用する。工程Ｖの方法はピクテ−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）型の反応である。伝統的にピクテ−スペングラー反応はβ−アリールエチルアミンとカルボニル化合物の縮合からなり、テトラヒドロイソキノリンを生成する。Ｐｉｃｔｅｔらの、４４Ｂｅｒ．２０３０（１９１１）。ピクテ−スペングラー反応は置換アミンおよびトリプタミンとさまざまなアルデヒドとの縮合まで拡大されている。Ｄｅｃｋｅｒらの、３９６Ａｎｎ．３４２（１９１３）。残念なことに、既知のピクテ−スペングラー反応はしばしば強烈な反応条件を必要とし、望ましくない副産物を生じ、またこの反応の有効性は反応に用いるカルボニル化合物と密接に関連している。Ｓｈｏｎｏらの、４８Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６２１−１６２８（１９８３）。伝統的なピクテ−スペングラーカルボニル化合物は、製造および分離が面倒なアセトアルデヒド誘導体である。しばしば、伝統的なピクテ −スペングラー反応を用いる全収量は望ましくないほどに低い。本発明の新しい方法は、簡単に製造されるナフサアルデヒドを利用する。このピクテ−スペングラー型反応は広く応用可能であり、望ましい収量を与え、安定な中間生成物を生成する。さらに、本反応の生成物は通常、所望の塩として直接分離することができる。驚くべきことに、出願人は、プロトン酸の存在下で式（ｉ）のラクトン化合物と式（ｈ）のアミンとを接触させることにより、Ｒ₂が水素である式Ｉの化合物を製造することができることを見いだした。このピクテ−スペングラー型反応は広く応用可能であり、望ましい収量を与え、安定な中間生成物を生成する。さらに、本反応の生成物は通常、所望の塩として直接分離することができる。本発明の化合物の出発物質として用いることかできる式（ａ）の化合物は、製造販売業者から購入するか、またはよく知られた化学技術を用いて製造することができる。Ｆｕｒｎｉｓｓ，ＢｒｉａｎＳ．らの、Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，９８９−９９３，第５版（１９８９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。本発明の化合物の出発物質として有用な式（ｂ）の化合物は工程Ｉに示す通りに製造することができる。Ｒ₄基は本明細書に既述の定義と同意義である。工程Ｉの化合物（ａ）は所望の生成物に応じて置換されているか、または置換されてなくてもよい。出発物質アザラクトン（ｂ）の製造に必要なほどんどの式（ａ）の化合物は、市販のものを利用できる。さらに置換された式（ａ）の化合物は、通常の化学的方法を用いて製造することができる。Ｆｕｒｎｉｓｓ，ＢｒｉａｎＳ．らの、Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，９８９−９９３，第５版（１９８９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。通常、工程Ｉの反応は、無水酢酸中の化合物（ａ）、アセチルグリシン、および酢酸ナトリウムの溶液を調製することによって開始する。本反応は通常、約２〜１５時間の間、約９０℃〜約１１０℃に加熱する。この反応混合物をほぼ周囲温度に冷却し、非活性条件下で約０〜１０時間の間攪拌する。反応時間は２環式環系基上の置換の程度および所望する反応の完結に応じて異なるであろう。反応が完結したら、混合物を攪拌しながら氷の上から注ぐ。アザラクトン（ｂ）を濾過の様な標準的な分離技術によって分離し、減圧下で乾燥することができる。工程ＩＩの化合物（ｄ）は、式（Ｉ）の化合物の出発物質として使用される。これらの化合物は市販のものを利用するか、またはトリプタミンを用いるよく知られたフィッシャーインドール合成法の変法を用いて製造することができる。変法フィッシャー合成法を工程ＩＩに示す。「Ａ」は既述の定義と同意義である。工程ＩＩで使用するクロロブタナル化合物は、クロロブチリルクロリドの水素添加を介して製造することができる。他のハロブタナル化合物が工程ＩＩの水素添加に適していることもありうる。本水素添加は、Ｐｄ／Ｃの様な触媒を使用することによって促進することができる。工程ＩＩの出発化合物（ｃ）は購入するか、または既知の方法を用いて製造することができる。Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙの、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｓｔｒｙ，１１６３，第３版（１９８５，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。変法フィッシャー合成法は通常、クロロホルムの様な有機溶媒中のヒドラジン塩の攪拌されている懸濁液に炭酸ナトリウムの様な適切な飽和塩基を加えることによって開始する。ヒドラジン塩酸塩が特に好ましいヒドラジン塩の１つである。所望するヒドラジン遊離塩基は有機相を用いて抽出される。油状物をアルコールおよび水溶液中に置き、酢酸ナトリウムの様な適切な塩基で処理する。ハロブタナルを加え、試験管に窒素の様な非活性ガスを吹き込む。得られた混合物を約９０℃〜１１０℃に加熱した油浴中に置く。混合物は約１７〜１９時間加熱すべきである。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を、クロロホルム／メタノールと炭酸ナトリウム水溶液のような適切な有機相と塩基性水性相とに分配する。有機相を濃縮し、得られた化合物（ｄ）をフラッシュクロマトグラフィーの様な標準的方法によって精製することができる。クロマトグラフィーを用いる場合は、生成物を含有する分画を混合し濃縮することができる。油状物を、約１％のアルコールを含むジエチルエーテルの様な適切な溶媒中に溶解する。好ましいアルコールはメタノールである。混合物を乾燥ＨＣｌガスの様な乾燥酸ガスで処理し、所望の化合物（ｄ）の対応する酸付加塩を製造する。式（Ｉ）の化合物の１製造法では、工程ＩＩＩに示すピクテ−スペングラー反応を使用する。一般に、工程ＩＩＩの反応は化合物（ｅ）を約３５〜５０時間、エタノールまたはメタノールの様な適切な溶媒中、選択したアルデヒドと共に還流することによって行われる。析出した反応生成物（ｆ）を濾過の様な通常の分離法によって回収し、再結晶化によって精製することがてきる。Ｒ₁置換基を有する化合物を所望する場合は、この反応に続いて還元的アルキル化を行うことができる。この還元的アルキル化を工程ＩＶに示す。通常、プロトン酸とアルデヒドの溶液を、化合物（ｆ）の水溶液に加える。最も好ましいプロトン酸はギ酸である。最も好ましいアルデヒドはホルムアルデヒドである。当業者はこの還元的アルキル化を行うための他の適切な試薬を容易に選ぶことができる。得られた溶液を約６０〜８０時間還流する。還流後、炭酸カリウムの様な適切な塩基を用いてこの溶液を塩基性とすべきである。次いで、所望の生成物をクロロホルムの様な適切な有機相を用いて抽出することができる。生成物を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーの様な既知の方法により精製することができる。Ｒ₂が水素である式（Ｉ）の化合物の好ましい製造法は、工程Ｖに示す既述の新しい変法ピクテ−スペングラー反応を利用する。置換基は既述の定義と同意義である。化合物（ｈ）と化合物（ｉ）を非活性条件下で適切なプロトン水性酸溶液中で接触させる。最も好ましくは、化合物（ｈ）と化合物（ｉ）を約２０〜約３０時間非活性条件下で還流する。好ましいプロトン酸には、ギ酸および塩酸が含まれる。最も好ましい酸溶液は１ＮＨＣｌである。直接分離が有効でない場合は、さらに反応混合物を炭酸カリウムの様な適切な塩基で中性化し、次いでクロロホルムの様な有機相を用いて抽出することができる。溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーの様なクロマトグラフィーによる分離法か、または他の通常の分離法によって、生成物を分離することができる。通常生成物は酸付加塩として分離される。適切な塩の形については先に述べている。以下に示す様に、本発明の化合物は分割したエナンチオマーとして存在することができる。単一の（−）エナンチオマーは以下の工程ＶＩに示すＡ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓの方法によって製造することができる。（＋）エナンチオマーは既述した既知の分割法を用いて製造することができる。すべての置換基は既述の定義と同意義である。工程ＶＩにおいて、ＣＳＡはカンファースルホン酸を表す。ブチルホルマジン（１）は既知の方法を用いてアミノ酸のバリンから製造される。他のホルマジン化合物も役に立つであろう。段階１において、化合物（ｋ）とブチルホルマジン（１）の溶液を約７０〜８０時間還流する。還流反応の生成物はフラッシュクロマトグラフィーの様な標準的分離法によって精製することができる。分離された油状物はさらに精製することなく使用することができる。段階１において製造された化合物（ｍ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムハロゲン化物（ＫＨ）の懸濁液に加えることができる。段階２に示すように、この溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、次いでクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）を加える。この混合物を約１時間攪拌する。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルの様な適切な有機物と水に分配する。生成物を有機相を用いて抽出し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すべきである。得られた油状物は、さらに精製することなく続く段階に用いることができる。段階３において、攪拌し、冷却した（約−７６℃〜−８０℃）、乾燥ＴＨＦ中のホルマジンの溶液にｎ−ＢｕＬｉを徐々に滴加する。この溶液を約１時間攪拌し、さらに乾燥ＴＨＦ中のクロロ化合物を加える。この溶液を還元温度でさらに約４〜５時間攪拌する。混合物を約４〜１４時間で、室温に冷却する。湿ＴＨＦを加え、溶液を濃縮する。残留物をクロロホルムの様な適切な有機相に溶解し、水洗する。有機相を炭酸ナトリウムの様な適切な乾燥剤で乾燥し、濃縮して所望の生成物の精製を促す。生成物はフラッシュクロマトグラフィーで分離し、濃縮することができる。得られる油状物はさらに精製することなく続く段階に使用することができる。段階４に示す脱保護反応は、還元温度（約０℃）で開始する。水、酢酸、およびヒドラジン水和物を化合物（ｏ）に加える。反応温度を約６０〜１２０時間の間、約−１０℃〜−２０℃に低下させる。混合物を周囲温度に温め、濃縮する。生成物をクロロホルムの様な適切な有機相に溶解し、水洗する。この有機相を炭酸ナトリウムの様な適切な乾燥剤で乾燥し、濃縮して粘性のある油状物とする。この油状物をジエチルエーテルの様な適切な溶媒に溶解し、適切な有機酸または無機酸で処理して、所望の酸付加塩を得る。この塩は通常の化学的方法によって分離し精製することができる。所望の生成物がＲ₃位にアルキル基を有する場合は、工程ＶＩＩに示した反応を用いることができる。工程ＶＩＩにおいて、炭酸ナトリウムの様な適切な飽和塩基溶液を化合物（ｑ）に加える。所望の化合物（ｑ）塩は既述の工程ＩＩの方法によって製造することができる。この混合物をほぼ周囲温度で約１時間攪拌する。相を分離し、水性相をクロロホルムの様な適切な有機溶媒で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムの様な適切な乾燥剤で乾燥し、濃縮する。残留物をトルエンの様な適切な溶媒に溶解し、無水フタル酸で処理する。この溶液を、共沸乾燥しながら、約１２〜２０時間還流する。この溶液を冷却し、濃縮し、さらに再結晶化して化合物（ｒ）を得る。化合物（ｒ）をＴＨＦと混合する。乾燥ＴＨＦ中の水素化カリウムの様な適切な塩基の冷却した（約０℃）懸濁液を、化合物（ｒ）の溶液に徐々に滴加する。塩基を加えた後、さらに混合物を約１時間攪拌する。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、次いでヨウ化メチル（ＭｅＩ）の様なハロアルキルを加える。約１時間後に、水を加えて反応をとめ、ジエチルエーテルの様な適切な有機相を用いて抽出する。この有機相を硫酸マグネシウムの様な適切な乾燥剤で乾燥し、濃縮する。濃縮した化合物（ｓ）（既述）の溶液をメタノールの様な適切な溶媒と接触させ、ヒトラジンで処理する。混合物を約２時間還流する。混合物を周囲温度に冷却し、ＨＣｌの様な濃酸で処理する。次いで混合物をアルコールで処理し、約１２〜２０時間還流する。好ましいアルコールには、メタノール、エタノール、およびブタノールが含まれる。周囲温度に冷却し、混合物を適切な有機相と水相に分配する。適切な組み合せはクロロホルムと濃炭酸ナトリウム溶液である。水相をさらに抽出し、有機相を混合し、乾燥し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、濃縮し、所望の塩に変換する。得られた化合物（ｔ）を工程ＩＩＩまたは工程Ｖ中で使用し、所望の式（Ｉ）の化合物を生成する。以下の実施例において、さらに本発明の化合物ならびにその製造法を例示する。実施例は単に例示であって、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。カラムクロマトグラフィー法は標準的なフラッシュクロマトグラフィー法を用いた。適切なフラッシュクロマトグラフィー法について記載したよく知られている引用例はＳｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．Ｋａｈｎ，およびＭｉｔｒａの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９３２である。生成物を含む分画を通常、減圧下で留去して生成物を得る。メタノール、ピリジン、または他の適切な溶媒を用いて旋光体を得た。特定の化合物の塩酸塩は遊離塩基をジエチルエーテル中へ入れることにより製造した。このエーテル溶液を攪拌しながら、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を溶液が酸性になるまで滴加した。若しくは、エーテル溶液を乾燥ＨＣｌガスで処理した。特定の化合物のマレイン酸塩は遊離の塩基を酢酸エチル中に入れ、マレイン酸で処理することにより製造した。生成した沈殿を濾過し、乾燥して遊離の塩基に対応するマレイン酸塩を得た。実施例１（＋／−）６−メチル−１−（１−（４−メトキシ−ナフタレニル）メチル） −１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドール塩酸塩の製造無水酢酸（１００ｍｌ）中の４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（２０.０ｇ，０.１０７ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（１２.５８ｇ，０.１０７ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８.８１ｇ，０.１０７ｍｏｌ）の溶液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素雰囲気下で１０時間攪拌した。混合物を攪拌しながら氷（２５０ｍｌ）上に注いだ。生成物を濾過により単離し、水（３×５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥した（３.１６ｇ）。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中の上記で製造したアザラクトン（２.００ｇ，７.５ｍｍｏｌ）及び５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.１８ｇ，５.６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度で４８時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製物を濾過により単離した。褐色の固体はイソプロピルアルコール（３ ×５０ｍｌ）で細かく粉砕しジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールから再結晶し、所望の生成物１.４２ｇを淡色の固体として得た（融点２７１.７℃）。実施例２（＋／−）６−メチル−１−（１−（２−メトキシ−ナフタレニル）メチル） −１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドール塩酸塩の製造冷却し（−７８℃）、攪拌した、無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中のメトキシメチル −トリフェニルホスホニウムクロリド（１１.０５ｇ，３２.２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍ溶液２０.１４ｍ１、３２.２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴加した。添加が完了した後、溶液をこの温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（５.０ｇ，２６.９ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗によりこの溶液に滴加した。完全に添加した後、溶液を室温に温め、１４時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテルと水の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製の残留物はプラグ濾過（plug filtration）（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、生成物５.０ｇをエノールエーテルの混合物として得、これはこれ以上精製することなく使用した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の上記で製造したエノールエーテルの溶液（５.０ｇ，２３.３ｍｍｏｌ）を水（１.０ｍｌ）及び過塩素酸（６０％溶液１. ５ｍｌ）で処理した。溶液を室温で７２時間攪拌した。溶液はクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。混合物をクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出）により精製し、（２−メトキシ−１−ナフチル） −アセトアルデヒド（１.７９ｇ）を無色の油として得た。エチルアルコール２０ｍｌ中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（９４７ｍｇ，４.４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（２−メトキシ−１−ナフチル）−アセトアルデヒド（１.０ｇ，４.９９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下で４０時間還流温度に加熱した。反応混合物を室温に冷却し粗製物を濾過により単離した。エチルアルコール／２−ブタノンから再結晶し、淡色の固体として生成物を得た（７０５ｍｇ）。（融点２４５.３℃）。実施例３（＋／−）６−メチル−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドールの製造メタンスルホン酸（２１５ｍｌ）を五酸化リン（３１.８ｇ）に攪拌しながらゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を窒素雰囲気下でさらに２時間均一になるまで攪拌した。この溶液に１−ナフチルアセトニトリル（５０ｇ，０. ３ｍｏｌ）を１度に加え、ついで２−メチル−２,４−ペンタンジオール（７６. ４ｍｌ、０.６ｍｏｌ）を温度を２５〜３０℃の間に維持するような速度で滴加した（１時間）。添加が完了したら、反応混合物を室温で１０時間攪拌し、氷（５００ｇ）上に注いだ。混合物を温度を３５℃以下に保つような速度で水酸化ナトリウム溶液（５０％）を加えて塩基性にした。混合物は、ジエチルエーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して緑色の固体を得た。酢酸エチルから再結晶し、中間体（２８. ３ｇ）を得、これはこれ以上精製することなく使用した。ＴＨＦ（４７５ｍｌ）中の、先に製造した中間体生成物（２８.３ｇ，０.１０６ｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）にアルゴン雰囲気下でｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中の１.７Ｍ溶液６８.４ｍｌ、０.１１６ｍｏｌ）を攪拌しながら１５分にわたって注射器を用いて滴加した。添加が完了したら、橙色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（６.６ｍｌ，０.１０６ｍｏｌ）を注射器を用いて滴加し、得られた溶液をさらに−７８℃で４５分間攪拌した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液６８．４ｍｌ、０.１１６ｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加し、橙色の溶液を２時間攪拌した。この混合物はを氷／水（５００ｍｌ）中に注ぎ、５ＮＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、これらの抽出物は除いた。必要であれば氷で混合物を冷却しながら水相を水酸化ナトリウム溶液（５０％）で塩基性にした。塩基性の水相はジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機の抽出物を集め硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過及び濃縮し、生成物を油状の固体（１３.１５ｇ）として得た。これはこれ以上精製することなく使用した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の前工程の生成物（１３.１５ｇ，４６.７ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（１００ｍｌ）の冷却した（−４０℃）攪拌溶液に５ＮＨＣｌ溶液をｐＨ７まで加えた。分離フラスコ中でホウ水素ナトリウム（２.５２ｇ，６５.８ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウムを１滴加えた水（２０ｍｌ）中に溶解した。少量のホウ水素ナトリウム溶液及び５ＮＨＣｌ溶液をｐＨ６〜８に保ち、温度を−３５〜−４５℃に保つような速度で交互に反応混合物に加えた。添加が完了したら、反応混合物を２時間室温に温めた。反応混合物は、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍｌ）。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去により、粗製物（１３.２ｇ）を粘稠な油として得、これはこれ以上精製することなく使用した。水（３８０ｍｌ）中の前工程の反応から得た粗製の生成物（１３.２ｇ，４６. ６ｍｍｏｌ）とシュウ酸二水和物（１９.１ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮してアルデヒドを橙色の油として得た。減圧下で蒸留（クーゲラー（Kuge1rohr））し、純粋なアルデヒド（１.９７ｇ）を淡色の油として得た。９５％エチルアルコール中の５−メチルトリブタミン塩酸塩（１.１１ｇ，５. ２７ｍｍｏｌ）及び２−（１−ナフチル）プロピオンアルデヒド（０.９７ｇ，５.２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で還流温度に４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間に分配した。クロロホルム相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてクロロホルム中の２５％メチルアルコール）に付し、高いｒｆの異性体５２９ｍｇと低いｒｆの異性体２００ｍｇを得た。各々のジアステレオマーを別個に酢酸エチル中に溶解し、過剰のマレイン酸で処理した。マレイン酸塩を濾過によって単離し、異性体Ａ（＋）５７０ｍｇ、異性体Ｂ（−）３０ｍｇを得た。異性体Ａのデータ：ｍ／ｅ＝３４０異性体Ｂのデータ：ｍ／ｅ＝３４０実施例４（＋／−）６−（１,１−ジメチルエチル）−１−（１−ナフタレニル−１− エチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インド− ル塩酸塩の製造４−クロロブチリルクロリド（３００ｇ，２.１３ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３Ｌ）中に溶解した。この溶液に２,６−ルチジン（２５２ｍｌ）、次いで５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ）を加えた。この混合物をパーの水素添加装置（ＰａｒｒＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中に入れ、６０ｐｓｉの水素下で６時間振盪した。混合物を窒素でパージし、濾過し、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で触媒を洗浄した後、減圧下、室温にて濃縮した。蒸留により、４−クロロブタナール（１４８.３ｇ）を無色の液体として得た。クロロホルム（２５０ｍｌ）中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩 −水和物（１５.３ｇ，９１.９５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を有機相が均一になるまで３０分間攪拌し、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジンの遊離塩基を黄色の油として得た。この油をメタノール（２００ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に溶解し酢酸ナトリウム（６.７２ｇ，８２ｍｍｏｌ）及び４−クロロブタナールで処理した（８.７ｇ，８２ｍｍｏｌ）。混合物を密閉できる試験管に入れ窒素で１０分間パージした。試験管を密閉し、１００℃に前もって加熱した油浴中に置いた。加熱は１８時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（７５／２５の体積比）と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜２５％メタノールのグラジェントで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集め濃縮した。油を１％メタノールを含むジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、乾燥したＨＣｌガスで処理した。塩酸塩は濾過により単離し、２−プロパノール（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（９.８ｇ）を淡色の固体として得、これはこれ以上精製することなく使用した。９５％エチルアルコール中の５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（１.２４ｇ，５.１９ｍｍｏｌ）及び２−（１−ナフチル）プロピオンアルデヒド（０．９５ｇ，５.１６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で４８時間還流温度に加熱した。混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間に分配した。クロロホルム相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の２５％メチルアルコールで溶出）に付し、高いｒｆの異性体５００ｍｇを純粋でない低いｒｆの異性体４００ｍｇと共に得た。大部分のジアステレオマーを酢酸エチル中に溶解し過剰のマレイン酸で処理した。塩酸塩を濾過により単離し、標記の生成物４００ｍｇを淡色の固体として得た。ｍ／ｅ＝３６９実施例５（＋／−）６−メチル−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドール塩酸塩の製造無水酢酸（１４７ｍｌ）中の１−ナフトアルデヒド（２５.０ｇ，０.１６ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（１９.０ｇ，０.１６２ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１３.１ｇ，０.１６０ｍｏｌ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら氷（３００ｍｌ）上に注いだ。生成物を濾過により単離し、水（３×５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥した（１１.８２ｇ）。１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中の前の工程で製造したアザラクトン（３.１５ｇ，１３.３ｍｍｏｌ）及び５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.０ｇ，９.５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製の生成物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール（３×５０ｍｌ）で細かく粉砕し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールからの再結晶により、所望の生成物１.９４ｇを塩酸塩として得た。実施例６（＋／−）８−ブロモ−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドール塩酸塩の製造クロロホルム（５００ｍｌ）中の２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２５ .８ｇ，１１５ｍｍｏｌ）に炭酸ナトリウム飽和溶液（５００ｍｌ）を加えた。混合物を有機相が均一になるまで３０分間攪拌し、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を濃縮してヒドラジン遊離塩基を黄色の油として得た。この油をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、（実施例４に記載のように製造した）４−クロロブタナール（１２.３ｇ，１１５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。混合物を密閉できる試験管に入れ、窒素で１０分間パージした。試験管を密閉し、９５℃まで前もって加熱した油浴中に置いた。加熱は１８時間続けた。得られた暗色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（７５／２５の体積比）と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を濃縮し、粗製のインドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜２５％メタノールグラジェントで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集め濃縮した。油を１％メタノールを含むジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、乾燥したＨＣｌガスで処理した。塩酸塩は濾過により単離し、２−プロパノール（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩酸塩（３. ６ｇ）を淡色の固体として得、これはこれ以上精製することなく使用した。１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（５５ｇ，６.５３ｍｍｏｌ）及び７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.５０ｇ，５.４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製の生成物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール（３×５０ｍｌ）で細かく粉砕し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールから再結晶し、所望の化合物２６０ｍｇを塩酸塩として得た。（融点＝２３１〜２３３℃、分解）実施例７（＋／−）６−メチル−８−ブロモ−１−（１−ナフタレニルメチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドールの製造冷却（−５℃）し攪拌した、濃ＨＣｌ（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−アニリン（５０.５４ｇ，０.２７２ｍｏｌ）の溶液に水（２００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１８.９ｇ，０.２７４ｍｏｌ）を温度を５℃以下に維持するような速度で滴加した。添加が完了したら、混合物をさらに５℃で３０分間攪拌した。濃ＨＣｌ中の塩化スズ一水和物（１８５.４ｇ，０.８２２ｍｏｌ）の溶液（全体積４００ｍｌ）を温度を５℃以下に維持するような速度で再び滴加した。添加が完了し、攪拌をさらに３０分間続けた後、混合物をフリーザーに一晩入れた。沈殿した淡褐色の固体を濾過により単離し、冷却したブライン、次いで石油エーテル／ジエチルエーテル（２／１の体積比）の溶液で洗浄した。この固体を５０％水酸化ナトリウム溶液／酢酸エチルの氷冷混合物中にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した後、溶液を全体積４００ｍｌに濃縮し、ジエチルエーテル（１.５Ｌ）で希釈して乾燥ＨＣｌで処理した。生成物、２−ブロモ−４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（５２.４ｇ）を淡褐色の固体として得、これ以上は精製することなく使用した。５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩（４.９５ｇ）を、２−ブロモ− ４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２１ｇ）を出発物質として使用することを除いては実施例６に記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.４４ｇ，６.０７ｍｍｏｌ）及び５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.１２ｇ，３.８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解しマレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（８４０ｍｇ）として単離した。（融点＝２０３〜２０５℃、分解）実施例８（＋／−）８−メトキシ−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドールの製造冷却（０℃）し攪拌した、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１４.４４ｇ，８３ｍｍｏｌ）の溶液に実施例５に記載のように製造した４−クロロブタナール（９.０ｇ，８４ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（８.６ｇ，８５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加を完了したら、冷却浴を取り除き、溶液を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。集めた濾液を橙色の油に濃縮し、これをメタノール（１５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液を密閉できる試験管に移し、窒素で１０分間パージした。試験管を密閉し、あらかじめ９５℃に加熱した湯浴中に置いた。１４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和水溶液と３：１のクロロホルム：２−プロパノールの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の、１５％メタノール、０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、乾燥ＨＣｌで処理した後、濃縮して７−メトキシトリプタミン塩酸塩（４.０４ｇ）を安定した泡として得、これはこれ以上精製することなく使用した。１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.３０ｇ，５.５ｍｍｏｌ）及び７−メトキシトリプタミン塩酸塩（１ .０８ｇ，４.８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解しマレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（８８０ｍｇ）として単離した。（融点＝２２６〜２２７℃、分解）実施例９（＋／−）６−ブロモ−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドールの製造１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.４ｇ，５.９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.７７ｇ，６.４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（５４０ｍｇ）として単離した。（融点＝２３４〜２３５℃、分解）ｍ／ｅ＝３９０実施例１０（＋／−）７−メチル−８−ブロモ−１−（１−ナフタレニルメチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］−インドール塩酸塩の製造６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩（２.４２ｇ）は、出発物質として２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を使用することを除いては実施例７の５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（７０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.０７ｇ，４.５１ｍｍｏｌ）及び６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.２２ｇ，４.２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に６５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、乾燥ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により塩酸塩（８４０ｍｇ）として単離した。（融点＝２７６〜２７９℃）分解）実施例１１（＋／−）６−シクロヘキシル−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３ ,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール塩酸塩の製造４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩（３５.６ｇ）は、出発物質として４−シクロヘキシルアニリンを使用することを除いては実施例７の２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記載のように製造した。５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩（１.２９ｇ）は、出発物質として４ −シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩を使用することを除いては実施例７の５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩についての記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（７０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.０９ｇ，４.５９ｍｍｏｌ）及び５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩（１.２８ｇ，４.５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製の生成物を濾過により単離した。この固体をエタノール（２回）から再結晶し、所望の生成物６９０ｍｇを淡色の固体の塩酸塩として得た。ｍ／ｅ＝３９５実施例１２（＋／−）２,６−ジメチル−１−（１−ナフタレニルメチル）−１,２,３,４ −テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール塩酸塩の製造実施例５において先に製造した５−メチル−１−（１−ナフタレニルメチル） −１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール塩酸塩（２.００ｇ，５.５１ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍｌ）にギ酸（４.１ｍｌ）及びホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液０.８ｍｌ）を加えた。混合物を還流温度に７２時間加熱した。溶液を炭酸カリウム飽和溶液で塩基性にし、クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集め、粘稠な油に濃縮した。この油をジエチルエーテル中に溶解し、無水のＨＣｌで処理して得られる塩酸塩を濾過により単離した。乾燥した後、標記の生成物（１.３４ｇ）を得た。ｍ／ｅ＝３４０実施例１３（＋／−）５−フルオロ−６−メチル−１−（１−ナフタレニルメチル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールの製造３−フルオロ−４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（２１.４ｇ）は、出発物質として３−フルオロ−４−メチルアニリンを使用することを除いては実施例７の２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩についての記載のように製造した。４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.２０ｇ）は、出発物質として３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（６.００ｇ）を使用することを除いては実施例７の５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩についての記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（２.３ｇ，９.６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.２ｇ，９.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（５２０ｍｇ）として単離した。実施例１４（＋／−）７,８,９,１０−テトラヒドロ−１０−（１−ナフタレニルメチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［３,４−ｂ］インドールの製造６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩（２.８５ｇ）は、出発物質として１−ナフチルヒドラジン塩酸塩（６.００ｇ）を使用することを除いては実施例７の５− メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩についての記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（２.７５ｇ，１１.６ｍｍｏｌ）及び６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩（２.８５ｇ，１１.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（３００ｍｇ）として単離した。ｍ／ｅ＝３６３実施例１５（＋／−）６−（１,１−ジメチルエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ −（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３,４ｂ］インドールの製造５−（１,１−ジメチルエチル）−トリプタミン塩酸塩（２.９５ｇ）は、出発物質として４−（１,１−ジメチルエチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（６.００ｇ）を使用することを除いては実施例７の５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩についての記載のように製造した。１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.２５ｇ，５.２６ｍｍｏｌ）及び５−（１,１−ジメチルエチル）−トリプタミン塩酸塩（１.３３ｇ，５.２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（７００ｍｇ）として単離した。ｍ／ｅ＝３６９実施例１６（＋／−）６−（１−メチルエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３,４ｂ］インドールの製造１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）中の（実施例５に記載のように製造した）アザラクトン（１.７５ｇ，７.３８ｍｍｏｌ）及び（実施例４に記載のように製造した）５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（１.７６ｇ，７.３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物は１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（６７１ｍｇ）として単離した。ｍ／ｅ＝３５５実施例１７（＋／−）６,９−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール塩酸塩の製造クロロホルム（３００ｍｌ）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（１０.０ｇ，４３.２ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に炭酸ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。層を分離し水層をクロロホルムで逆抽出した（２×１００ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をトルエン（３００ｍｌ）中に溶解し無水フタル酸（７.０５ｇ，４７.６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を還流温度に１４時間加熱し、水を（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより）共沸させて除去した。溶液を室温に冷却し、濃縮して粗製の生成物を淡色の泡として得た。エタノールからの再結晶により生成物のフタルイミド（１３.５２ｇ）を白色の固体として得、これはそれ以上精製することなく使用した。攪拌して冷却（０℃）した、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、水素化カリウム（８.２４ｇ、５１.３ｍｍｏｌを２５％に油に分散した）の攪拌して冷却した（０ ℃）懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の前工程で製造したフタルイミド（１３ . ０２ｇ，４２.８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて加えた。添加が完了したら、混合物をさらに１時間攪拌した。テトラメチルエチレンジアミン（７.７ｍｌ，５１.３ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（４.０ｍｌ，６３.８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（２００ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチし、次いでジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下で濃縮し、精製物を黄色の固体（１４ｇ）として得、これはそれ以上精製することなく使用した。メタノール（８５ｍｌ）中の前工程で製造したフタルイミド（１４ｇ，４２. ８ｍｍｏｌ）の溶液をヒドラジン（３.４ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ（７ｍｌ）及びメタノール（２５ｍｌ）で処理し、さらに還流温度に１４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をクロロホルム（２００ｍｌ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）の間に分配した。水層をさらにクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜２５％メタノール／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、無水の塩酸で処理した。生成物１,５−ジメチルトリプタミン塩酸塩（６.０８ｇ）を濾過により黄褐色の固体として単離し、それ以上精製することなく使用した。１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中の、実施例５に記載のように製造したアザラクトン（１.０６ｇ，４.４５ｍｍｏｌ）及び１,５−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１.００ｇ，４.４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で還流温度に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗製の生成物を濾過により単離した。褐色の固体をイソプロピルアルコール（３×５０ｍｌ）で細かく粉砕し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールからの再結晶により所望の生成物７１０ｍｇを塩酸塩として得た。ｍ／ｅ＝３４０実施例１８（−）−（Ｓ）−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール塩酸塩の製造乾燥キシレン（６５ｍｌ）中の６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール（３.１４ｇ，１６.９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に（Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル）−２−ブチルホルムアミジン（３.７９ｇ，１７.７ｍｍｏｌ）、次いでショウノウスルホン酸（２００ｍｇ）を加えた。得られる溶液を還流温度に７２時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製した。精製物を含む画分を集め、濃縮して生成物のホルムアミジン（５.９９ｇ）を粘稠な油として得、これはそれ以上精製することなく使用した。攪拌し、冷却（０℃）した、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化カリウム（８２９ｍｇ、２０.２ｍｍｏｌを２５％になるよう油に分散した）の懸濁液に、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の前工程で製造したホルムアミジン（５.９９ｇ，１６.８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にテトラメチルエチレンジアミンを（３.０ｍｌ，２０.２ｍｍｏｌ）、次いでクロロメチルメチルエーテル（１.９ｍｌ，２５.２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１時間攪拌し水（５０ｍｌ）で処理した。この混合物をジエチルエーテルと水の間に分配し、層を分離した。水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を集め、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮して橙色の油として生成物（６.７３ｇ）を得、これはそれ以上精製することなく使用した。攪拌し、冷却（−７８℃）した、乾燥ＴＨＦ（５５ｍｌ）中の先に製造したホルムアミジン（３.３６ｇ、８.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１.７Ｍ溶液５.４ｍｌ、９.１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。溶液をさらに−７８℃で１時間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−クロロメチルナフタレン（１.６２ｇ，９.１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をさらに−７８ ℃で４時間攪拌し、一晩室温にした。湿潤ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え溶液を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、水で洗浄した。有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：３：６のトリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製した。生成物を含む画分を集めて濃縮し、生成物（３.４８ｇ）を粘稠な油として得、これはそれ以上精製することなく使用した（ｍ／ｅ＝５３９）。攪拌したＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、上記で製造したメトキシメチルインドール（３.４８ｇ，６.４５ｍｍｏｌ）の溶液に２ＮＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄した後、炭酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）で処理した。２時間後、反応混合部をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物（２.６８ｇ）を粘稠な油として得た。（ｍ／ｅ＝４９５）攪拌し冷却（０℃）したエタノール（１００ｍｌ）中の、先に製造したホルムアミジン（２.６８ｇ，５.４１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１２ｍｌ）、次いで酢酸（１２ｍｌ）及びヒドラジン水和物（２２ｍｌ）を加えた。反応容器をフリーザー（−１０℃）に７２時間入れた。混合物を室温に温め、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をクロロホルム（３００ｍｌ）中に溶解し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、粘稠な油に濃縮した。この油をジエチルエーテルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。塩酸塩（１．５０ｇ）を濾過により単離した。エタノールからの再結晶（２回）により、旋光度一定の物質を得た。キラルＨＰＬＣにより、鏡像異性体純度９５％ｅｅ.以上（ｍ／ｅ＝３２６）と確認した。比旋光度＠５８９ｎＭ＝−４０.２１（ピリジン、Ｃ＝１）比旋光度＠３６５ｎＭ＝＋８０.４３（ピリジン、Ｃ＝１）実施例１９６−メチル−１−［（４−ジメチルアミノナフタレニル）メチル］−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール二塩酸塩一水和物攪拌し、冷却（−７８℃）した乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１０.３２ｇ，３０.１ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ１８.８ｍｌ、３０.１ｍｍｏｌ）溶液を注射器を用いて滴加した。橙色の懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（５.００ｇ，２５.１ｍｍｏｌ）を１０分間かけてイリドに滴加した。反応混合物を室温まで徐々に温め１４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１１０ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物（５.４３ｇ）をオレフィンの異性体混合物として得、これはそれ以上精製することなく使用した。アセトニトリル（２０ｍｌ）及び１ＮＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（６９５ｍｇ，３.３ｍｍｏｌ）及び１−メトキシ−４ ’−ジメチルアミノ−ベンゾスチレン（１.００ｇ，４.４ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に９６時間加熱した後、濃ＨＣｌ１ｍｌを加えて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。有機相を集め減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２.５％メタノール／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨで溶出）に付した。生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により、二塩酸塩一水和物（１.２２ｇ）として単離した。融点＝２３１.３℃ 上記のように本発明の化合物は５−ＨＴ_1c受容体でのアゴニストの作用の阻止に有用である。したがって、本発明は哺乳類において５−ＨＴ_1c受容体をブロックする方法も提供し、該方法は５−ＨＴ_1c受容体のブロックを必要とする哺乳類に、受容体ブロック用量の本発明化合物を投与することを含んでなる。本明細書で定義している用語「受容体阻害用量」は、５−ＨＴ_1c受容体の阻害を必要とする哺乳動物に投与した後に５−ＨＴ_1c受容体を阻害するのに必要な化合物の量を意味する。活性化合物は広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日当りの用量は、通常、体重１ｋｇ当り約０．０５〜約２５０ｍｇの範囲内となるであろう。成人を治療する場合は、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で単回投与するかまたは分与することが望ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、治療される状態、投与される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、ならびに反応、患者の症状の重症度、および選択した投与経路を含む関連環境に照らして医師が決定するであろうことは理解されるであろうから、上記の用量範囲は本発明の範囲をなんら制限することを意図するものではない。本化合物は経口、経皮、皮下、鼻内、筋肉内、および静脈内経路の様な様々な経路で投与することができる。様々な生理機能が５−ＨＴ_1c受容体の影響を受ける対象となることが示されている。したがって、本発明の化合物を用いて、これらの受容体に関連する哺乳動物の様々な障害を治療することができる。そのような障害には、睡眠障害、摂食障害（病的飢餓および肥満を含む）、体温調節障害、性的障害、多動性障害、過剰な攻撃性、アルコール中毒、不安、強迫神経障害、欝病、恐慌障害、ＧｉｌｌｅｓｄｅｌａＴｏｕｒｅｔｔｅ症候群、片頭痛、およびアルツハイマー病が含まれる。さらに、５−ＨＴ_1c受容体の効果は、本発明の化合物が痛覚を軽減するのに有用となりうることを示唆している。したがって、本発明は既述の障害を治療し、痛覚を軽減するための方法をも提供する。本発明の化合物を用いて治療することができるより特定の障害の例には以下の物が含まれるがこれらには制限されない：（括弧内の数字はＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ分類コードを示す）注意欠損多動性障害（３１４．０１）、行為障害（３１２．２０、３１２．００、３１２．９０）、アルツハイマー型の原発性変性性痴呆症（高齢で発症）（２９０．３０、２９０．２０、２９０．２１、２９０．００）、アルツハイマー型の原発性変性性痴呆症（高齢となる前に発症）（２９０．１１、２９０．１２、２９０．１３、２９０．１０）、アルコール離脱性せん妄（２９１．００）、アルコール性幻覚症（２９１．３０）、アルコール、アルコール中毒関連痴呆症（２９１．２０）、大麻、妄想障害（２９２．１１）、コカイン、中毒（３０５．６０）、幻覚剤、気分障害（２９２．８４）、ニコチン、離脱（２９２．００）、フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、中毒（３０５．９０）、他の精神活性物質、中毒（３０５．９０）、せん妄（２９３．００）、痴呆（２９４．１０）、器質妄想障害（２９３．８１）、器質幻覚症（２９３．８２）、器質気分障害（２９３．８３）、器質不安障害（２９４．８０）、器質人格障害（３１０．１０）、器質精神障害（２９４．８０）、精神分裂症、緊張性（２９５．２１、２９５．２２、２９５．２３、２９５．２４、２９５．２５、２９５．２０）、精神分裂症、分裂性（２９５．１１、２９５．１２、２９５．１３、２９５．１４、２９５．１５、２９５．００）、精神分裂症、誇大妄想性（２９５．３１、２９５．３２、２９５．３３、２９５．３４、２９５．３５、２９５．００）、精神分裂症、画一性（２９５．９１、２９５．９２、２９５．９３、２９５．９４、２９５．９５、２９５．００）、精神分裂症、後遺症性（２９５．６１、２９５．６２、２９５．６３、２９５．６４、２９５．６５、２９５．６０）、妄想（誇大妄想障害）（２９７．１０）、精神分裂型障害（２９５．４０）、分裂情動障害（２９５．７０）、誘発精神障害（２９７．３０）、両極性障害、混合型（２９６．６１、２９６．６２、２９６．６３、２９６．６４、２９６．６５、２９６．６６、２９６．６０）、両極性障害、そう病性（２９６．４１、２９６．４２、２９６．４３、２９６．４４、２９６．４５、２９６．４６、２９６．４０）、両極性障害、欝病性（２９６．５１、２９６．５２、２９６．５３、２９６．５４、２９６．５５、２９６．５６、２９６．５０）、重症欝病、単発性（２９６．２１、２９６．２２、２９６．２３、２９６．２４、２９６．２５、２９６．２６、２９６．２０）、重症欝病、再発性（２９６．３１、２９６．３２、２６９．３３、２９６．３４、２９６．３５、２９６．３６、２９６．３０）、強発神経障害（３００．３０）、外傷後ストレス障害（３０９．８９）、全身性不安障害（３００．０２）、心気症（３００．０７）、身体化障害（３００．８１）、男性勃起障害（３０２．７２）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、刺激調節障害（３１２．３９）、誇大妄想（３０１．００）、分裂病質（３０１．２０）、精神分裂病型（３０１．２２）、反社会的（３０１．７０）、および境界性（３０１．８３）。本発明の特に予期しない態様として、５−ＨＴ_1c受容体に対する選択的リガンドを提供する。一般的に５−ＨＴ_1c受容体に対する高親和性を有する化合物は、５−ＨＴ₂受容体とも交差反応する。本発明において、５−ＨＴ_1c受容体におけるアゴニストの効果を阻害するために既述した割合で本発明の化合物を用いることによって、５−ＨＴ_1c受容体を選択的に調節することができる。この選択的親和性によって、副作用のより少ない治療法を提供することができ、また、治療薬の開発がいっそう促されるであろう。本発明の化合物は、本化合物の５−ＨＴ_1c受容体に対する結合親和性を測定する５−ＨＴ_1c受容体結合アッセイにおいて、優れた活性を示すことがわかっている。逆に、選択的５−ＨＴ_1c活性を有する化合物は５−ＨＴ₂受容体に対して低い親和性を示した。したがって、本化合物の５−ＨＴ₂親和性について試験し、選択的５−ＨＴ_1c効果が証明された。本アッセイは以下の方法によって実施した。５−ＨＴ_1c選択的化合物は、以下の生物学的アッセイ法を用いて確認することができる。５−ＨＴ_1c受容体に対する選択的な親和性を有する化合物は、５−ＨＴ_1c受容体アッセイにおいて低いＩＣ₅₀を示し、５−ＨＴ₂受容体アッセイにおいてより高いＩＣ₅₀を示す。表ＩＩ（下記）に示すように、実施例３、４、５、７、１０、１３、１５、および１６において製造される化合物は特に５−ＨＴ_1c 選択的である。Ｉ．生物学的試薬の製造ウシ脳を屠殺直後に取り出し、脈絡膜叢を氷上で解剖する。体重１２５〜１５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（ＨａｒｌａｎＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ）を断頭により屠殺する。各々の脳を速やかに取り出し、大脳皮質を氷上で解剖する。組織を０．３２モル／Ｌショ糖９倍容中でホモゲナイズし、１０００×ｇで１０分間遠心する。上清を１７０００×ｇで２０分間遠心する。沈さを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１００倍容に浮遊し、３７℃で１０分間インキュベートし、５００００×ｇ、１０分間遠心した。また、この工程は３回繰り返した。最後の沈さを−７０℃で凍結し、２週間以内に使用した。沈さを生理緩衝液を加えて元に戻して使用した。１１．アッセイ法５−ＨＴ_1cおよび５−ＨＴ₂受容体の放射性リガンド結合アッセイは、既述の方法に従って実施した。本アッセイは、ＨｏｙｅｒＤの、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５−ＨＴ₁ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｓｉｔｅｓ，Ｊ．ＲｅｃｅｐｔｏｒＲｅｓ８，５９−８１（１９８８）、およびＨｏｙｅｒＤ，ＥｎｇｅｌＧ，ＫａｌｋｍａｎＨＯの、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆ５−ＨＴ₁ ａｎｄ５−ＨＴ₂ ｒｅｃｏｇｉｎｔｉｏｎｓｉｔｅｓｉｎｒａｔａｎｄｐｉｇｂｒａｉｎｍｅｍｂｒａｎｓ：Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓｗｉｔｈ［³Ｈ］５−ＨＴ，［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ，（−）［¹²⁵Ｉ］ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ，［³Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅａｎｄ［³Ｈ］ｋｅｔａｓｅｔｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８，１３−２３（１９８５）、の記載に従って行うことができる。試験化合物濃度を増加させる５−ＨＴ_1c受容体アッセイにおいては、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）およびトリチウム化メスラジン（２．０ｎＭ）（³Ｈリガンド）を室温でポリスチレンチューブ中にて混合した。３７℃で２０分間プレインキュベートした再浮遊した脈絡膜叢組織を加えることにより反応を開始した。反応混合物を３７℃水浴中で１５分間インキュベートした。試験化合物濃度を増加させる５−ＨＴ₂受容体アッセイにおいては、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）およびトリチウム化ケタンセリン（１ｎＭ）（³Ｈリガンド）を室温でポリスチレンチューブ中にて混合した。３７℃で２０分間プレインキュベートした再浮遊した大脳皮質組織を加えることにより反応を開始した。反応混合物を３７℃水浴中で３０分間インキュベートした。多くの化合物をスクリーニングし、５−ＨＴ_1cアッセイにおいて本発明の化合物が予期しない高い効力を示したため、既述のアッセイを一部変更した。本アッセイにおける試験化合物の濃度範囲を［０．１〜１０００（ｎＭ）］から［０．１〜１００（ｎＭ）］に変更し、試薬の使用および分析時間を最適化した。表ＩＩにおいて１００ｎＭより大きいＩＣ₅₀値が増大したため、本アッセイの試験化合物の濃度範囲を変更した。予めトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に浸したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラスフィルターを通す急速濾過、（ＢｒａｎｄｅｌＣｅｌｌＨａｒｖｅｓｔｏｒ）により反応を終了した。次いでこのフィルターを冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍｌで２回洗浄した。洗浄したフィルターをシンチレーションバイアル中に入れ、ＲｅｄｙＳｏｌｖ、（Ｂｒａｎｄｅｌ）を加え、試料をＳｅａｒｌｅＤ− ３００ βカウンターでカウントした。いくつかの例におけるトリプリケートの実験測定値について平均および標準誤差統計値を計算した。３つまたそれ以上の別々の測定値から平均値を求めた。反応混合物のインキュベーション時間は３７ ℃で１５分間であった。放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）およびＨｉｌｌ係数をコンピューター支援回帰分析によって求めた。５−ＨＴ_1cおよび５−ＨＴ₂結合アッセイにおける本発明の化合物の評価の結果を以下の表ＩＩに示す。表中、１列目は評価した化合物の実施例番号、２列目および３列目はそれぞれ５−ＨＴ_1c および５−ＨＴ₂受容体のＩＣ₅₀（ｎＭ）値である。本発明のある化合物およびトリプタミン様中間生成物が５−ＨＴ_2B受容体を調節するために有用である。５−ＨＴ_2B受容体の結合に最も有用な化合物は以下の方法を用いて確認することができる。ＩＩ．５−ＨＴ_2Bの放射性リガンド結合試験：形質転換細胞からの膜の調製。クローン化ラット５−ＨＴ_2B受容体を発現している浮遊細胞を、４℃、２２００ ×ｇで１５分間遠心して回収した。Ｋｕｓａｒ，Ｊ．Ｄ．、Ｄ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ、Ｍ．Ｌ．Ｃｏｈｅｎ、およびＭ．ｂａｅｚの、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：５４９−５５７（１９９２）。結合アッセイのための膜は、沈さを５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でボルテキシングして調製した（細胞数０．５×１０⁹個／３０ｍｌ）。次に、組織浮遊液を４ ℃、３９８００×ｇで１０分間遠心した。この手順を繰り返して合計３回洗浄し、１回目と２回目の洗浄の間に３７℃で１０分間のインキュベーションを行った。最終沈さを、６７ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で（低レベルおよび比較的高レベルの５−ＨＴ_2B受容体を発現する細胞ごとに最初の細胞数がそれぞれ２０〜４０および１２．５×１０⁶個／ｍｌで）、Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（Ｔｅｋｍａｒ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）（１５秒、６５にセット）を用いてホモゲナイズした。［³Ｈ］５−ＨＴ結合試験。結合アッセイは、Ｂｉｏｍｅｋ１０００（ＢｅｃｋｍａｎＩｎｓｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて自動化し、全量０．８ｍｌ中でトリプリケートで実施した。膜浮遊液２００μｌ（０．０４−０．２７ｍｇ蛋白）および薬剤希釈水溶液２００μｌを、［³Ｈ］５− ＨＴ、パージリン、ＣａＣｌ₂、およびＬ−アスコルビン酸を含む６７ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）４００μｌに加えた。パージリン、ＣａＣｌ₂、およびＬ−アスコルビン酸の最終濃度はそれぞれ１０μＭ、３ｍＭ、および０．１％であった。チューブを３７℃で１５分間または０℃で２時間インキュベートし（これらの２つの条件において結合平衡を確認した）、次いで０．５％ポリエチレンイミンに予め浸し、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）で予め冷却したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフイルターを通すＢｒａｎｄｅｌｃｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＭｏｄｅｌＭＢ−４８Ｒ；Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて速やかに濾過した。次に、フィルターを、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）１ｍｌを用いて速やかに４回洗浄した。フィルター上に捕捉された［³Ｈ］５−ＨＴの量を液体シンチレーション分光測定法（Ｒｅａｄy ＰｒｏｔｅｉｎａｎｄＢｅｃｋｍａｎＬＳ６０００ＩＣ，ＢｅｃｋｍａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）により測定した。飽和試験では、結合した放射能を遠心によって分離した平行飽和試験の上清を試料として、活性実際の遊離放射性リガンド濃度を測定した。飽和試験では、０．０２〜５ｎＭおよび０．６ｎＭ〜６３ｎＭの範囲の濃度の［³Ｈ］５−ＨＴをそれそれ０℃および３７℃でインキュベートした。５−ＨＴ１０μＭまたは１−ナフチルピペラジン（１−ＮＰ）１０μＭを非特異的結合として定義した。競合試験では、６〜１２濃度の置換薬剤を用い、６ｌｏｇ単位の範囲とし、［³Ｈ］５ −ＨＴの最終濃度は２ｎＭであった。蛋白質はウシ血清アルブミンを標準に用いてＢｒａｄｆｏｒｄの方法により測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．の、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−２５４（１９７６）。統計分析：飽和アッセイからのＫ_d値およびＢ_max値を、部分Ｆ検定を用いて１部位または２部位結合モデルに最も適合するように決定した。ＤｅＬｅａｎ、Ａ．Ａ．Ｈａｎｃｏｃｋ、およびＲ．Ｊ．Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚの、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５−１６（１９８１）。以下の方程式を１部位結合モデル、［式中、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合量、Ｂ_max＝最大結合部位数、Ｋ_d＝平衡解離定数、および［Ｌ］＝遊離の［³Ｈ］５−ＨＴ濃度］、または２部位結合モデル、［式中、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合量、Ｂ_max1＝高親和性結合部位の最大数、Ｂ_max2＝低親和性結合部位の最大数、Ｋ_d1＝高親和性部位の平衡解離定数、Ｋ_d2＝低親和性部位の平衡解離定数、および［Ｌ］＝遊離の［³Ｈ］５−ＨＴ濃度］を用いた。４パラメーターロジスティック方程式の非線形回帰分析（Ｓｙｓｔａｔ，ＳｙｓｔａｔＩｎｃ，Ｅｖａｎｓｔｏｎ，ＩＬ）によって、競合アッセイからのＩＣ₅₀値、ＩＰ₃標準曲線の結合パラメーター、およびＩＰ₃アッセイからのＥＣ₅₀値およびＥ_max値を検討した。ＤｅＬｅａｎ，Ａ．、Ａ．Ａ．Ｈａｎｃｏｃｋ、およびＲ．Ｊ．Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚの、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５−１６（１９８１）。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＩＣ₅₀値をＫ_i値に変換した。Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．およびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆの、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３）。ＩＩＩ．インビトロ５−ＨＴ_2Bアッセイ法：雄のＷｉｓｔｅｒラット（１５０〜３７５ｇ；ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｕｐｐｌｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を頚椎脱臼により屠殺し、インビトロ実験用に胃底部の縦方向の切片を作製した。１匹のラット胃底部から４つの切片を得た。抜き取った頚静脈の輪状切片は、Ｈｏｏｋｅｒの、ＢｌｏｏｄＶｅｓｓｅｌｓ１４：１（１９７７）およびＣｏｈｅｎ，Ｍ．Ｌ．の、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２７：３２７（１９８３）の記載に従って調製した。組織を以下の組成（ｍモル濃度）の変法Ｋｒｅｂｓ溶液１０ｍＬを含む器官浴中にマウントした：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ₂ ・Ｈ₂Ｏ、１．６；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２；ＭｇＳＯ₄、１．２；デキストロース、１０．０；およびＮａＨＣＯ₃、２４．８。組織浴溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂で平衡化した。組織を最適静止力（４ｇ）下に置いて約１時間平衡化し、次いで試験化合物にばく露した。ＳｔａｔｈａｍＵＣ−３トランスデューサーを備えたＢｅｃｋｍａｎＤｙｎｏｇｒａｐｈで、等尺収縮を力（ｇ）の変化として記録した。見かけのアンタゴニスト解離定数の決定：前の濃度を１５〜２０分毎に洗い流して段階的に濃度を上昇させることにより、胃底部におけるセロトニンの非蓄積性の収縮濃度反応曲線と頸静脈における蓄積性の濃度反応曲線を求めた。各アゴニスト濃度に約２分間組織を接触させ、各化合物濃度に対する最大反応を測定した。最大収縮の半分の収縮を生じるアゴニストの濃度としてＥＤ₅₀値を求めた。対照の反応を求め、組織を適切な濃度の緩衝液またはアンタゴニストと１時間インキュベートした。次いで、アンタゴニストの存在下でセロトニンに対する反応を反復した。濃度反応では、組織当り１アゴニストおよび１アンタゴニスト濃度のみを用いた。一般に、緩衝液処理の存在下において、続くアゴニスト反応は変化しなかった（平均用量比は１．２８±０．２１）。見かけのアンタゴニスト解離定数（Ｋ_B）は、以下の方程式に従ってアンタゴニストの各濃度ごとに求めた：Ｋ_B＝［Ｂ］／（用量比−１）［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比はアンタゴニストの存在下におけるアゴニストのＥＤ₅₀を対照のＥＤ₅₀で割ったものである］。一般に、アンタゴニストの存在下において、濃度反応曲線の平行なシフトが生じた。結果をＫ_Bの負の対数（すなわち、−ｌｏｇＫ_B）で示した。計算は既知の方法を用いて完了した。Ｚａｂｏｒｏｗｓｋｙ，Ｂ．Ｒ．の、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ４：４１６５（１９８０）。５ＨＴ_2B受容体に対する活性を有する化合物は、５ＨＴ_2B受容体の変調に関連する障害を治療するために有用である。５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を有する化合物は結腸における痙性を低下させる。これらの化合物は過敏性腸症候群および過敏性腸症候群関連症状を含む機能的腸障害の治療において有用である。そのような化合物の鎮痙効果は、機能的腸障害に関連する腹痛を低下させることができる。本明細書中で用いている用語「機能的腸障害」は、（１）腹痛および／または（２）排便障害（緊急、力み、不完全な排便感、便の形状変化［堅さ］、ならびに排便頻度／タイミングの変化）および／または（３）腹部の膨満（膨張）によって発現する機能的胃腸障害を表す。用語「機能的腸障害」には、過敏性用症候群、運動機能亢進、イクラシア（ｉｃｈｌａｓｉａ）、高緊張性下部食道括約筋、タキガストリア（ｔａｃｈｙｇａｓｔｒｉａ）、便秘、過敏性腸症候群関連性の運動機能亢進が含まれるが、これには制限されない。５ＨＴ_2A受容体に対する活性が証明された化合物は、５ＨＴ_2A受容体の変調が関与する非健康状態の治療または予防に利用することができる。そのような状態の例には、高血圧、睡眠障害、幻覚誘発活性、精神病、不安、欝病、体温調節、気分障害、および低血圧が含まれる。Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｂ．Ｅ．の、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７，１３−２１（１９９２）。本発明の化合物は如何なる製剤化も行うことなく直接投与しうるが、本化合物は医薬的に許容される賦形剤および本発明の少なくとも１種類の化合物を含む医薬製剤の形で使用することが好ましい。そのような組成物は、本発明の化合物を約０．１重量％〜約９０．０重量％を含む。本発明は、本発明の化合物とその医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤をも提供する。本発明の当該組成物を製造するにあたっては、通常、活性成分を担体となりうる賦形剤もしくは希釈剤と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙、もしくは他の容器の形状をとりうるような担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、担体は活性成分のビークル、賦形剤、もしくは媒質として作用する固形物、半固形物、または液体物質でありうる。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアゾル剤（固形としてか、または液体媒質中で）、および軟ならびに硬ゼラチンカプセル剤の形をとりうる。本発明の化合物は、所望により経皮的な送達が可能である。経皮浸透増強剤およびパッチなどを含む送達システムは当業者によく知られている。適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル− ならびにプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、および鉱油が含まれる。本製剤には湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁化剤、防腐剤、甘味料、または香料も含まれる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた方法を用いて患者に投与した後に、活性成分が速やかにか、持続的に、または遅れて放出される様に製剤化することができる。本発明の化合物は、知られた経皮送達システムおよび賦形剤を用いて経皮的に送達することができる。最も好ましくは、本発明の化合物はプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ならびにアザシクロアルカン−２ −オン（これらには制限されない）を含む浸透増強剤と混合し、パッチまたは同様の送達システムの中に組み込まれる。さらに所望により、経皮製剤にゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含む賦形剤を加えることができる。経口投与では、典型的には本発明の化合物を担体ならびに希釈剤と混合し、錠剤の中に成形するか、またはゼラチンカプセルに封入することができる。好ましくは本組成物は、各用量に約０．１〜約５００ｍｇまたはそれ以上の、通常は約５〜約３００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。用語「単位剤形」は、各単位に所望の治療効果が得られるように計算により予め決定した量の活性成分と適切な医薬的担体とを含有するヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に分離した単位を表す。本発明の操作をより完全に例示するために、以下の製剤例を示す。本製剤例は単に例示であって本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本製剤には、本発明のいかなる化合物も活性化合物として用いることができる。製剤例１以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する：上記成分を混合し、４６０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２以下のようにそれぞれ活性成分２０ｍｇを含有するカプセル剤を製造する：活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通し、硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例３以下のようにそれそれ活性成分１００ｍｇを含有するカプセル剤を製造する：上記成分を完全に混合し、空のゼラチンカプセルに充填する。製剤例４以下のようにそれぞれ活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を製造する：活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液と得られた粉末を混合し、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通す。そのようにして生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通す。この顆粒に、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通したカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを加えて混合し、打錠器で圧縮して重量１００ｍｇの錠剤を製造する。製剤例５以下の活性成分を用いて錠剤を製造することができる：成分を混合し、圧縮して重量各６６５ｍｇの錠剤を形成する。製剤例６以下のごとく各用量５ｍｌ当り活性成分５ｍｇを含有する懸濁液を製造する：活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、カルボキシメチルナトリウムセルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分量の水を加え、所要量とする。製剤例７以下の成分を含有するエアゾル溶液を製造する：活性化合物をメタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。次いで所要量をステンレススチール製容器に供給し、プロペラントの残量でさらに希釈する。次いで、この容器にバルブ装置を装着する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エブラード、デボラ・アンアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス市、エアリ・レーン4639番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₂は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₄は２環式基または置換２環式基であり、Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁−Ｃ₆）_mアルキルアミノ、ＮＯ₂、 −ＳＲ₅、またはＯＲ₅である（ｍは１または２であり、Ｒ₅は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅'はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）、Ｒ₈は独立して、Ｒ₆基、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選ばれる。またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と一緒になって、５−から８−員の炭素環を形成していてもよい）からなる群から選ばれる］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。２．Ｒ₁が水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₃が水素またはメチルである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ₂が水素またはメチルである請求項３に記載の化合物。５．Ａが、Ｒ₆およびＲ₇が独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、およびハロゲン化物からなる群から選ばれ、Ｒ₈が独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ハロゲン化物、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル、またはフェニルからなる群から選ばれる、式ＩＶで示される基である請求項４に記載の化合物。６．Ｒ₆がＣ₁−Ｃ₅アルキルまたはハロゲン化物であり、Ｒ₇およびＲ₈が独立して水素、ハロゲン化物、またはＣ₁−Ｃ₅アルキルである請求項５に記載の化合物。７．Ｒ₄がナフチルまたは置換ナフチルである請求項５に記載の化合物。８．Ｒ₄が、ナフチル置換基がジアルキルアミノまたはモノアルキルアミノからなる群から選ばれる置換ナフチルである、請求項５に記載の化合物。９．Ｒ₄が、ナフチル置換基がジアルキルアミノである置換ナフチルである、請求項８に記載の化合物。１０．Ｒ₄が、ナフチル置換基がジメチルアミノである置換ナフチルである、請求項９に記載の化合物。１１．Ａが式（ＩＩＩ）で示される基である請求項３に記載の化合物。１２．Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が水素またはメチルであり、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄がジアルキルアミノ置換ナフチルであり、Ａが、Ｒ₆が水素であり、Ｒ₇が水素またはメチルであり、Ｒ₈がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｂｒ、もしくはＦである、式（ＩＶ）で示される基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。１３．請求項１に記載の化合物の実質的に純粋な立体異性体。１４．実質的に純粋な（−）エナンチオマーである請求項１に記載の化合物。１５．６−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４ｂ］インドール、６−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４ｂ］インドール、６−メチル−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、６−（１，１−ジメチルエチル）−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、７，８，９，１０−テトラヒドロ−１０−（１−（２−ジメチルアミノナフチレニル）−メチル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｇ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール、６−メチルオキシ−１−（２−メチルアミノナフタレニル）−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、６−（１，１−ジメチルエチル）−１−（１−（３−ジエチルアミノナフタレニル）−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドール、および６−メチル−１−［（４−ジメチルアミノナフタレニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。１６．（−）−（Ｓ）−６−メチル−１−［（４−ジメチルアミノナフタレニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（−）−（Ｓ）−６−メチル−１−（１−ナフタレニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（−）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−１−（１−ナフタレニル −１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、および（−）−（Ｓ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−ナフタレニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールからなる群から選ばれる請求項１５に記載の化合物。１７．請求項１に記載の化合物と１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬製剤。１８．５ＨＴ_1c変調が関与する非健康状態にあるか、またはその様な非健康状態になりやすい哺乳動物を治療するための方法であって、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₂は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルてあり、Ｒ₄は２環式基または置換２環式基であり、Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁−Ｃ₆）_mアルキルアミノ、ＮＯ₂、 −ＳＲ₅、またはＯＲ₅である（ｍは１または２であり、Ｒ₅は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅'はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）、Ｒ₈は独立して、Ｒ₆基、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選ばれる。またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と一緒になって、５−から８−員の炭素環を形成していてもよい）からなる群から選ばれる］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を当該動物に投与することを特徴とする方法。１９．精神分裂病、精神分裂病型疾患、分裂情動障害、もしくは急性そう病にり患するか、またはり患しやすい哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．摂食障害にり患するか、またはり患しやすい哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２１．ヒトにおける喫煙の欲求を抑制するために、式（Ｉ）の化合物の、喫煙の欲求を軽減させるために有効な量を、当該抑制を必要とするかまたは望むヒトに投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２２．睡眠障害にり患するか、またはり患しやすい哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２３．哺乳動物における痛覚を軽減するために、式（Ｉ）の化合物の、痛覚を軽減するのに有効な量を、そのような軽減を必要とするかまたは望む哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２４．アルツハイマー病にり患するか、またはり患しやすい哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２５．精神的抑欝にり患するか、またはり患しやすい哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２６．中枢神経系の傷害を受けた哺乳動物を治療するために、式（Ｉ）の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２７．式（Ｉ）の５−ＨＴ_1c選択的化合物の受容体結合用量を、５−ＨＴ_1c受容体の選択的結合を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における５−ＨＴ_1c受容体と選択的に結合するための請求項１８に記載の方法。２８．式（ＶＩ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ₄は２環式基または置換２環式基であり、Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁−Ｃ₆）_mアルキルアミノ、ＮＯ₂、 −ＳＲ₅、またはＯＲ₅である（ｍは１または２であり、Ｒ₅は独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅'はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）、Ｒ₈は独立して、Ｒ₆基、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選ばれる。またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と一緒になって、５−から８−員の炭素環を形成していてもよい）からなる群から選ばれる］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法であって、プロトン酸の存在下で式（ＶＩＩ）：て示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：で示されるラクトンと接触させることを特徴とする方法。