UA67717C2

UA67717C2 - 3-acylindoles and pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: UA67717C2
Application number: UA97126177A
Authority: UA
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 2004-07-15
Also published as: FR2735774A1; EE9700345A; US6013648A; EP0833818B1; SK283660B6; KR19990028272A; TR199701660T1; BR9608640A; HUP9900019A3; IS4637A; MX9710251A; CN1192732A; ES2165986T3; NZ312161A; PT833818E; PL324185A1; EP0833818A1; ATE207054T1; DE69616056D1; CN1150166C

Description

Опис винаходу

Винахід торкається застосування селективно діючих сполук-агоністів рецептора СВ » людини для одержання 2 лікарських імуномодуляторів. Об'єктом винаходу є також нові сполуки-агоністи рецептора СВ 5 людини і фармацевтичні композиції на їх основі, а також способи їх одержання.

Відомо, що АЗ-ТНС є основним активним компонентом, одержаним із Саппабріз займа |Гипег, 1985; іп

Магіїчапа 1984; Ед. Нагмеу, ОХ, ІК. Ргезз Охіога).

Численні публікації описують не тільки психотропні ефекти каннабіноїдів, але й вплив останніх на імунну 70 функцію ІНоїІїв(ег Її. Е., 9. Ревуспоасі. Огидз, 24 (1992), 159-164), В більшості досліджень іп мйго були викриті імуносупресорні ефекти каннабіноїдів: гальмування проліферативних реакцій лімфоцитів Т і в, індукованих мітогенами | цо М. ОО. еї аї., Іпб 9. Іттипоїагтасої. (1992), 14, 49-56; Зспмагл Н. еї аї., 9.

Меигоіїттипої. (1994), 55, 107-115), гальмування активності цитотоксичних клітин Т (|КіІеїп еї аї., 9. Тохісої.

Епмігоп, Нейй (1991), 32, 465-477), гальмування мікробіоцидної активності макрофагів і синтезу ТМЕ о, (Агайа, 5. то еї а, Пе Зсі. (1991) 49, 473-479; Рівпег-З(іепдег еї аїЇ., 9. РІапт. Ехр. Тег. (1993) 267, 1558-1565), гальмування цитолітичної активності гранулолімфоцитів (Кизпег еї аїЇ., Сей Іттип. (1994) 154, 99-108)|. В деяких дослідженнях спостерігали ефект ампліфікації: зростання біологічної активності інтерлейкіну-1 під впливом виділених із мишей макрофагів або диференційованих клітинних макрофагоцитарних ліній, зумовлене 20 зростаючим рівнем ТМЕо |2пи еї а! 9. РІапт. Ехр. Тег. (1994) 270, 1334-1339; ЗПімеге, 5. 0. еї аї., бе Збсі. (1994) 54, 1281-1289).

Описані ефекти каннабіноїдів є наслідком їхньої взаємодії з високоафінними специфічними рецепторами, наявними як на центральному |Оемапе еї аїЇ., Моіесціаг РНаптасоіоду (1998) 34, 605-613), так і на периферійному рівнях |Муе еї аЇ., Те доигпаІ ої РНпаптасоіоду апа Ехрегітепіа! Тпегареціїсв (1985) 234, сч 25 784-791; Катіпекі еї аі., МоІїесцаг Рпагтасоїіоду (1992) 42, 736-742; Мипго еї аї., Майте (1993) 365, 61-65).

Центральні ефекти обумовлюються каннабіноїдними рецепторами першого типу (СВ), наявними в мозку. З (о) іншого боку, Мунро зі співробітниками |Мипго еї аї., Маїшге (1993) 365, 61-65| клонували другий тип каннабіноїдних рецепторів, спарених з протеїном С, які одержали найменування СВ 5 і є наявними тільки на периферії, переважно на клітинах імунного походження. Наявність каннабіноїдних рецепторів СВ 5 на їч- 30 лімфоцитних клітинах може з'ясувати ефект імуномодуляції, яка викликається агоністами вищезгаданих каннабіноїдних рецепторів. --

Відомі на сьогодняшній день агоністи каннабіноїдних рецепторів являють собою змішані агоністи, тобто їч- діючі як на центральні(СВ 5), так і на периферійні(СВо) рецептори. З цього слідує, що при лікуванні імунної системи відомими агоністами каннабіноїдних рецепторів завжди має місце помітний побічний, а саме ї- 35 психотропний ефект. с

Сполуки-агоністи неселективної дії описані в наступних патентах: ЕР 0570920, МО 94-12466 описують анандомід; О5 4371720 описує агоніст СР 55940.

Рецептор СВо відомий з 1993р., проте численні патенти, які стосуються каннабіноїдних сполук, не приводять будь-яких відомостей щодо їхньої селективності. Серед останніх можна вказати патенти 05 5081122, « 20 55292736, 05 5013837, ЕР 0444451, де описуються сполуки індольної або інденової структури. ш-в

Інші похідні індолу, які проявляють активність каннабіноїдного типу, описані в роботі |Ниїтап, У. МУ. еї с а!.,, Віога. Спет. І ей. (1994) 4, 563). :з» Нині встановлено, що специфічні агоністи рецептора СВо людини, які мають підвищену спорідненість до зазначеного рецептора, є сильними імуномодуляторами, які можуть бути використані без ризику виявлення 45 Вищезгаданого побічного ефекту. б У даному опису терміном "підвищена споріденість до рецептора СВ» людини" визначають спорідненість, яка характеризується константою спорідненості меншою або дорівнюючою ЛОнНМ, а терміном "специфічні" - визначають сполуки, константа спорідненості яких до рецептора СВ» має величину, принаймні в 30 разів нижчу - за відповідні константи для рецептора СВ, і для яких константа спорідненості до рецептора СВ 5» дорівнює або 5р 8 вищою за 10ОнНМ. Крім того, специфічність сполук за винаходом проявляється також стосовно інших - рецепторів. Так, сполуки за винаходом мають константу гальмування до рецепторів людини, відмінну від «м константи гальмування до каннабіноїдних рецепторів і перевищуючу 1мМкМ.

Таким чином, даний винахід торкається застосування специфічних агоністів рецептора СВ 5 людини для виготовлення ліків імуномодулюючої дії. 55 У якості прикладу специфічних агоністів по відношенню до рецептора СВ», які є прийнятними для цілей даного винаходу, можна назвати сполуки за формулами (І) і (І), описані нижче. Сполуки за винаходом є (Ф) сполуками, які визначаються формулою (І) або (І) у вигляді чистих енантиомерів або рацемічних форм. 4 іме) В

З

6005 /е 6 7 М, В, ок () б5

4 В.

Б-х 3 с | | Й

І іх їв

Кк, (2) де: 7170 Кк. - група, вибрана серед: -СНоСНАК оМК 4, -«СНО»МА КК 4, СНКоСНоМАК вк 44, -«СНо)ме і -СОгв;

КУ - група -СНОСНК оМК ек 4 або -«СНО»МА КУ;

Е» і Кк» - водень, галоген або (С.-С.алкіл;

Ез - водень, (С4-Су)алкіл або група, вибрана серед -«СНОСНЕ ОМА, ««СНо)» МАК 44 і -СОК в;

Кз - група «СКеКв;

Ку має одне зі значень, вказаних для Кб; або означає групу -СОКв;

Кб - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ»з або (С4-С.)алкілтіо;

К'5 має одне зі значень, вказаних для Кб, і знаходиться в положенні 5 або 6 інденового циклу;

Ке - водень або (С.-С.)алкіл;

ЕК в - (С1-Сд)алкіл;

К7 має одне зі значень, вказаних для Кб» або К;7 і Ко разом утворюють групу -Х-СН»-, з'єднану крізь ланку У з індольним циклом у положенні 7;

Ка - феніл, 1-4-кратно заміщений замісником, вибраним серед галогену, (С4-С/)алкілу або (С4-С/)алкоксилу; поліцикл, вибраний серед нафт-1-илу, нафт-2-илу, 1,2,3,4-тетрагідронафт-1-илу, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-илу, антрилу, бензофурилу, бензотіен-2-ілу, бензотіен-З-ілу, 2,3,4- або 8-хінолілу, причому вказані поліцикли не єм заміщені або 1,2-кратно заміщені замісником, вибраним серед (Сі-С/)алкілу, (С1-С/)алкокси, (С.4-С)алкілтіо, о галогену, циано, гідроксилу, трифторметилу і імідазол-1-ілу;

Ечо і К/ї разом означають групу, вибрану серед -СНь-О-СНо-СК42оКч3- і «СН)р-СК12оКуз3-, де атом вуглецю, заміщений К.» і Кз, є зв'язаний з атомом азоту;

Кчяї - (Сі-Сд)алкіл, або 4 і К'5 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють групу, яка - вибирається серед морфолін-4-илу, тіоморфолін-4-илу, піперидин-1-ілу, піролідин-1-ілу;

Ку» і Кіз означають кожний, незалежно один від одного, атом водню або (С4-С)у) алкіл; - п.-2,354, 5; ї- р.-2,3; 7 - метильна група або атом галогену; ге

У - група метилену або атом кисню; (се) за умов, що в формулі (І) будь-який із замісників К., Кз, Ку є групою -СОК» і що: якщо Ку - -СОК»а, тоді Кз означає групу -СНоСНЕК ОМА. 1 або -СНо)»МА ВК 1, а Ку має одне зі значень Кр; якщо К з - -СОКа', тоді Кз означає групу, вибрану серед -СНОСНЕКоОМКеКчя, -СНКоСНоМА Кк 4, « -«СНО»МА в і «(СНо)д2, Ку має одне зі значень Кб і принаймні одна з груп Ку, Кб і К7 є воднем; якщо Ку є -СОК»а то Ку означає групу, вибрану серед -СНОСНЕК ОМА А1, -«СНКоСНоМА в 4. ««СНоз»МА в 4 - с і -«СНо)д2, а Кз означає водень або (С.-С Далкіл; а а також їхні фармацевтично прийнятні солі. "» Серед сполук за загальними формулами (І) і (Г) більш прийнятними є такі, в яких К» і Ко означають водень або метил.

До більш прийнятних сполук за формулами (І) і (І) належать також такі, в яких Ка означає: групу нафт-1-илу, (о) незаміщену або заміщену у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, групою - імідазол-1-ілу; групу нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу. Більш прийнятними згідно винахода є також сполуки за формулами (І) і (Г), де Кв або К'5 означають водень. -і Більш прийнятними також є сполуки за формулами (І) і (І), де -МАК'єК'44 означає морфолін-4-ил. ши 20 Особливо прийнятними сполуками за формулою (І) є такі, в яких:

Е» - водень або метил; що Ка - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу;

КБ - водень; -МА 6К 44 - морфолін-4-ил;

Ку, КУ, К, і К7 мають значення, вказані вище. о Особливо прийнятними сполуками за формулою (І є такі, в яких: іме) К» - водень або метил;

Ка - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, 60 метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу;

ЕК 5 - водень; - МАК 44 - морфолін-4-ил;

К' і Кз мають значення, вказані вище.

Серед сполук за формулами (І) і (І) найбільш прийнятними є такі, в яких К» і К» означають метил. 65 Сполуки за формулою (І) являють собою похідні індолу, заміщені в положені 1, З або 4 ацильною групою (-СОК»). Залежно від положення ацильної групи, сполуки (І) можна розподілити по трьох відповідних підгрупах за формулами (Іа), (ІБ) і (Іс), наведеними нижче.

Сполуки за формулою (Іа) є індолами, ацильованими в положенні 1: ва св 24

В ко | | (г) г КЕ,

Кк, Сов, де: 70 ЕЗза - група -СНОСНЕК ОМА К.1 або група -«СНо)» МА Кк;

Кда - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо;

Ка - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо;

ЕК», Кв, Кв, Кв. К'в, Ко, К44, і К4 мають, значення, вказані вище для сполук за формулою (1).

Серед похідних індолу за формулою (Іа) більш прийнятними є сполуки, в яких:

Е» - водень або метил;

Еза. одна з нижченаведених груп: /х - (сн в;

С/ -сни-сН---М--Ме «7 -сн-сН-М--Ме с ла, Кв, Куа - водень.

Індоли, ацильовані в положенні З, утворюють групу сполук за формулою (ІБ): і)

Ве

СОВ»

В Й ка» ї-

М Й

«-

Е, В, , - де:

Кв - «СНоСНе око. «(СНа)о Ме Кк чя, "СНКоСНоМе ек 4, «(«СНо)пае; М.

Каь - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо; с

ЕК», Кв, Кв, Ко, Ко, К44, Кв, К 44, п, 72, К7 і Кя5 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (1).

Серед похідних індолу за формулою (ІБ) більш прийнятними є сполуки, в яких: К.ь - одна з нижчезазначених груп: т « - я (сн) в м т с -сня-сН--М--Ме :» щи -сНА-СН-М--Ме ( ); (22) або К.ь означає групу: -І ра -СНВУСНоМ о -І допо яю Кк де Ко разом з К7 утворює групу -У-СН», в якій У означає О або -СН»-, а К.ь у цьому разі означає:

І групу за формулою

Ух -сн-сниМ о

М / дво 7тО-СНе о де кисень зв'язаний в положенні 7 індольного циклу, або групу за формулою: ю мл -СН-СНо-М |в) бо -снг ів, - з а де вуглець Сз зв'язаний в положенні 7 індольного циклу;

Е» - водень або метильна група;

Ка - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений в положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, 65 метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу;

Едь, Кв. К7 мають значення, вказані вище.

Індоли, ацильовані в положенні 4, утворюють групу сполук за формулою (Іс):

СО,

Ку "в | св)

Кк,

М

В, ке де:

Кі - «"«СНаСНе оМКеК 4 «СН мА КУ, "СНКоСНоМе Кк 4, «(«СНо)вае;

Кзс - водень або (С.-С.)алкіл;

Ко, Кв, Кв, Кв, Ку, Кв, Ко, К44, К 41, п і 7 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (1).

Серед похідних індолу за формулою (Іс) більш прийнятними є сполуки, в яких: 19 Езе і Б5 кожний означає водень;

ЕКіе; Ко, К7, Кв мають значення, наведені вище.

Серед сполук за формулою (І) особливо прийнятними є: -1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтикарбоніл)-7-метоксиіндол; -1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтикарбоніл)-7-метоксиіндол; -1-н-пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол.

Сполуки за формулами (І) і (І) згідно винахода можуть бути одержані різними способами синтезу, добре відомими фахівцям і включаючими у себе, зокрема, стадії приєднання групи алкіламіну, ацилювання і циклування.

Найбільш прийнятні способи одержання сполук за винаходом описані, зокрема, в патентах МІ 73 09 094, 005 с 5109135, 05 4939138, 05 5081122, 05 4840950, ЕР 0278265, 05 5292736 і 05 4581354. о

Суть цих способів стисло викладена нижче.

Таким чином, сполуки за формулою (Іа) можуть бути одержані способом А, ілюстрованим нижче на схемі І.

Схема ! (спосіб А)

В, -

Те к, о «- ка. з вісн -- сов 1 17 І М В, у

МНМв, й й о ка й -

Що) 1) ацилювання І І«о) твСОХ/основа

Ва

В, « і ц | в, - с й Ка ко

Б ав)

Спосіб А описаний в патенті МІ. 73 08 094 і полягає у тім, що: 1) проводять реакцію гідразину за формулою (І) з кетоном за формулою КоСОСН»Кза, де К»о і Кза мають

Ме. значення, наведені вище, і в результаті одержують сполуку за формулою (2); -І 2) адилюють одержану сполуку (2) з утворенням сполуки за формулою (Іа);

З) у разі необхідності перетворюють одержану сполуку за формулою (Іа) в одну з фармацевтично прийнятних ш- солей. -о 70 Стадія 1) способу А являє собою реакцію Фішера, яку проводять здебільшого в інертному розчиннику, такому, як метанол, етанол, ізопропанол або оцтова кислота, при наявності кислотного каталізатора, такого, як "М сірчана кислота, соляна кислота, льодяна оцтова кислота, хлорид цинку, при температурі від 207С до 15076.

Стадія 2) способу А являє собою реакцію ацилювання, яка здійснюється переважно при використанні галогенаргідриду кислоти за формулою КаСОХ при наявності основи, такої, як гідроксид, гідрид, амід або 22 алкоголят лужного металу в інертному органічному розчиннику. Придатними для цієї реакції розчинниками є,

ГФ) наприклад, толуол, ксилол, ДМФ. Реакція може здійснюватися при температурі від 0"С до температури кипіння розчинника, що використовується. де Сполуки за формулою (Іа) також можуть бути одержані способом А; ілюстрованим на схемі ІІ.

Спосіб А; полягає в тім, що: 6о 1) здійснюють реакцію сполуки за формулою (3) послідовно з гідридом лужного металу таким, як гідрид натрію, потім з хлоридом амонію з утворенням заміщеного гідразину за формулою (4); 2) здійснюють реакцію одержаного гідразину з кетоном за формулою КоСОСН»оКза з утворенням шляхом циклування сполуки за формулою (Іа); 3) за необхідністю, перетворюють одержану сполуку (Іа) в одну з фармацевтично прийнятних солей. бо Стадію 1) способу А; здійснюють переважно в інертному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або ТФГ при температурі 2576.

Стадія 2) способу А; являє собою циклування, яке протікає в тих самих умовах, що були описані вище при розгляді стадії 1) способу А.

Схема Ії (спосіб А,) . в, ка «о. о иман І /к

Ве 2/МНосІ М- с

Мн-с | Х х ка МН, 0

В, в) І й (9

З)

І) циклування

Во СО СН в.

Ки с

Й » ке св. (в)

Сполуки за формулою (ІБ), де К.ь - група, вибрана серед: -«СНОСНЕ оМКеК 44 -««СНо)»МА Ка, або -«(СНо)д2, сч ов Можуть буть одержані способом В, ілюстрованим нижче на схемі ПІ.

Даний спосіб описаний в патенті 05 45812354 і полягає в тім, що: (8) 1) проводять реакцію похідної індолу за формулою (5), заміщеної в положенні 2 визначеною вище групою

Ко, з галогенідом за формулою ХСНОСНЕ з оМКеК.я, Х(СНО»МА Кк ля, ХОНКкКосСнНоМА Кі: або Х(СНо)МІ, де

Кв, Кчіо, Кчл4, Кв, Кл, п Її 7 мають значення, вказані вище, а Х - галоген, наприклад, хлор, бром або йод, з М зо утворенням сполуки за формулою (6), в котрій К чь - група -СНоСНЕчоМКеКчї, «СНо)»МА вк, -СНКесСнНьМА в 11 або -СНо)ме; -- 2) одержану сполуку за формулою (6) піддають ацилюванню галоїдангідридом за формулою Ка-СО-Х,деХ М - галоген, наприклад, хлор або бром, а Ка -група, визначена вище, з утворенням сполуки за формулою (ІБ); 3) за необхідністю, сполуку (Ів) перетворюють в одну з фармацевтично прийнятних солей. ї-

Стадія 1) способу В протікає переважно при наявності основи в інертному органічному розчиннику в описаних «о умовах реакції. В якості основи можна використовувати: карбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію або калію; гідрид, наприклад, гідрид натрію; або гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид калію.

Вживання гідроксиду калію є найбільш прийнятним.

У якості розчинника можна використовувати толуол, диметилформамід(іДМФА) або « диметилсульфоксид(ДМФО), причому останній є найбільш прийнятний. Реакцію проводять при температурі в з с інтервалі від 0О"С до температури кипіння розчинника.

Зокрема, якщо ЖК ль означає групу -(СНо)ЩЯ, то реакцію здійснюють при / наявності ; » трис-І(2-(2-метоксиетокси)етил|Іаміну ТОА-1).

Стадія 2) способу В являє собою ацилювання за реакцією Фріделя-Крафтса, яка здійснюється при наявності

КИСЛОТИ Льюіса, такої, як хлорид алюмінію, в інертному розчиннику, такому, як 1,2-дихлоретан або дисульфід

Ге» вуглецю. Реакцію ацилювання можна здійснювати також при наявності такої кислоти Льюіса, як хлоретилмагнійхлорид, в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, способом, описаним в роботі |У. Мед. ш- Спет. (1995) 38, 3094). -І Згідно одного з варіантів стадії 1) способу В(спосіб В"), сполуку за формулою (6) можна також одержати за 5ор три стадії, ілюстрровані нижче на схемі ПГ. Цей варіант полягає в тім, що анілін за формулою (9) піддають - реакції з кетоном за формулою К5БСНЬСОК», де ЖК - метил або феніл, при наявності гіпохлориту "М трет-бутилу(-ВиИОСІ), за методикою, описаною в |). Ат. Спет. 5ос. (1974) 96, 54951.

Після цього одержану сполуку за формулою (10) піддають апкілюванню в умовах, аналогічних описаним вище для стадії 1) способу В, і в результаті одержують сполуку за формулою (11). Потім видаляють сульфідну ов Групу реакцією з нікелем Ренея або взаємодією з 2-меркаптобензойною кислотою в трифтороцтовій кислоті за методикою, описаною в |Тегганпеагоп ГІ екК., 1993, 34 (13) 2059-2062), і одержують сполуку за формулою (б).

Ф) Згідно варіанта, також описаного в патенті 5 4581354(спосіб Ві схема ІМ): ка спочатку здійснюють ацилювання сполуки реакцією з метилмагнійгалогенідом і галогенангідридом за формулою КеСОХ в простому ефірі з утворенням сполуки за формулою (7), а потім во здійснюють приєднання замісника К.ь реакцією приєднання сполуки (7) з галогенідом ХК ль при наявності основи в умовах, аналогічних описаним вище для стадії 1) способу В.

Відповідно до іншого варіанта, описаного в патенті ЕР 0444451(спосіб Во, схема М), піддають обробці сполуку за формулою (5) основою, такою, як гідрид натрію або К 2СОз3, потім її піддають реакції з мезилхлоридом з утворенням сполуки за формулою (8). Далі здійснюють приєднання замісника К 136 шляхом 65 реакції сполуки (8) з гідроксиалкіламіном за формулою К/ІЬОН. Одержану сполуку (6) піддають ацилюванню з утворенням сполуки за формулою 16.

Схема ІІ! (спосіб В) рен

К о в | Основа, розчинник, В; 5

М в, ХЕ ї Е, 11 Я. В б 7

Вів- ЄСНІСНВ МКК) в) . (ССНоюМА В)

Ачилюванна (сно)

В. СО0-Х кислота!

Ц Є

Ки Зькіса

Ве о

В,

В; фо

В, Кк ав

Схема і" (спосіб В") ва Кв

В5СН.СОВ. - 5-7 к нн тю В; ч н,. 1. Виос ня М В

І о ною сч 7 о

ХВь Основа, розчинних ! о «-- ке - 85--К М (6) нікель Рене КЕ х 1 со, З М В. І«о) ен (1)

Схема ІМ (спосіб В.) -

Е.

Кк 49 і- е СО, . и? в | Ацилювання - В; 5 -Й-- крсОХ М Е,

КО о вн снуМмеХ В, НН є) 5 і 5 | ХК у Основа - -оУу 70 Ко сов, й що

В Ї І с ї В,

В, Кк є. ша

ГІ Схема У (спосіб Во) 60 65

Кк,

Кк. дх

Основа В: І І й | сНабОьсіІ Є М В

М Кк, 32 | 2 ц и В. 50,СН, Фу

НО-я б) | (Вуь 2 СНоСНЕ ОМВК, (сим 70 в. в сов, Ацилювання д

В | ---х у васОоХ ко її Ва кислота Льюїса ї й!

В, Кк Кк, Кк, (6)

Сполуки за формулою (ІБ), в яких К/ь являє собою групу СНКОоСНоОМЕА Кк 4, а Ко утворює з К7 групу -СНЬ-О- таким чином, що група Ку/ь представляє групу: т сН-сСН,- МА'ЄВ', -о-ін, можуть бути одержані способом Вз(див. схему МІ).

Цей спосіб описаний в патентах 5 5109135 і 05 4939138 і полягає в тім, що: 1) суміш сполуки за формулою (1) і карбонату калію нагрівають з епіхлоргідрином, в результаті чого сч одержують сполуку за формулою (2); о 2) сполуку (2) піддають реакції з відповідним аміном за формулою НМК'еК4 з утворенням сполуки за формулою (3);

З) сполуку (3) окислюють з одержанням сполуки (4); 4) сполуку за формулою (4) відновлюють, потім піддають циклуванню при наявності платини у якості - 3о каталізатора, в результаті чого одержують сполуку за формулою (5); -- 5) сполуку (5) піддають реакції з нітритом лужного металу в кислому водному середовищі при температурі 0 - 107С, в результаті чого утворюється сполука за формулою (6); - 6) сполуку (6) відновлюють воднем при наявності металічного каталізатора або гідридом алюмінію і лужного /-Їч« металу, наприклад ГіАІН,) в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані(ТГФ) при температурі від 0"С до температури кипіння розчинника, що використовується, з утоворенням сполуки за формулою (7). і

Із сполуки (7) сполуку за формулою (ІБ) можна одержати двома шляхами: І і ІІ, див. схема МіІ(спосіб В з) (Продовження). Шлях І полягає в тім, що: 7) одержують сполуку за формулою (8) із полуки за формулою (7), застосовуючи для цього індольний синтез « дю за Фішером, тобто реакцію останньої сполуки з кетоном за формулою СеН»ЗСНьЬСОК». Ця реакція здійснюється з при температурах в інтервалі 20 - 15072 в інертному органічному розчиннику, наприклад, метанолі при наявності с кислотного каталізатора, наприклад, сірчаної або льодяної оцтової кислоти(остання є більш прийнятною); :з» 8) здійснюють відщеплення тіофільної групи від сполуки (8), нагріваючи останню в органічному розчиннику при наявності нікелю Ренея при температурі зрошування органічного розчинника, і в результаті одержують сполуку за формулою (9); й У - . й б 9) одержують цільовий продукт (ІБ) проведенням реакції сполуки (9) з галоїдангідридом К 8СОСіІ при наявності кислоти Льюіса, наприклад, АІСІз в інертному органічному розчиннику. -і Шлях ЇЇ дозволяє безпосередньо одержувати сполуку за формулою (ІБ) і полягає в тім, що сполуку (7) - піддають реакції з дикетоном за формулою КАЕСОСНоСОК» згідно реакції Фішера, описаній на стадії 7) шляху І.

Для одержання сполуки (ІБ) в оптично активній формі здійснюють розділення енантиомерів сполуки (5) - 70 способом, описаним в патенті О5 4939138. що

Ф) іме) 60 б5

Схема МІ (спосіб Вз)

Ка Кь косо.

В; у В; сна-СН-СНосі мо, МИ? св Мо, он о о Ссн-сн,

Ге У (0) | о 0 | НМА,

Ве Кк.

Окислення

Е; ---3--- В; 75 Мо, й Мо, сть СН, сн, сн, зв ль А о ї МКК о їяй МКК о с) в) он

Циклування

Нові .

Кк. Ва

В; но» В; се

Мн ММо о с Ж с Х : сНУМВ Ки СКК 0) (5

Схема МІ (спосіб Вз) (продовження) у - у є йо у -й Но би АІН збою Сук Те) з ММо сно сх ям,

Ж ФО 9 лов

СН СН,МВ! «В 11 8 шлях ЇЇ «

Шлях І

СенеЗСнасоко о, с х ВАСОСНоСОВ. и з» 8 2 2

В. /5- В, д , м (о) сх м", о і жк,

ГО

-і ІН) в нікель Ренея йо шу 20 17 сов,

Кк. Н ацилювання. "М о...

В І пасосі Ї ї В,

АІС. о. щі й і и сндкдку (о; 52 СНМКК

ТЬ о 9 "7 ка Сполуки за формулою (ІБ), де К/ь означає групу -СНКОСНоМК Кл, а Ко утворює з К7 групу -СНо-СН»о- таким чином, що К.іь означає групу во -СН-СНо-МА'ЄВ і -СНо-СН», можуть буть одержані способом В,/, ілюстрованим на Схемі МІЇІ. Цей спосіб полягає в тім, що: 1) здійснюють реакцію хінальдинової кислоти (1) з хлористим тіонілом у толуолі з наступним добавленням до в реакційної суміші сполуки за формулою НМК'вК 11, ЩО приводить до утворення сполуки (2); 2) відновлюють сполуку (2) в толуолі при наявності каталізатора Кеа. АЇї з утворенням сполуки (3); а потім

3) піддають обробці сполуку (3) за схемою способу Вуз (п'ята і наступні стадії) з одержаннями цільової сполуки за формулою (ІБ).

Дві перші стадії способу Ву описані Стентоном |Зіапогп еї а/!., У. Мед. Спет. (1983) 26, 986-989).

Схема Мі! (спосіб Ву) ке Ве

В У 5ось/тої В

М --- -- 2/ НМ, Кто Її

ХУ сон що стеки а) І с / | Кед-АМТОоЇ

В. нко, В

В; в

МО й

Ж її з СНЧВУК сн, Ж (4) СМ в)

ТНЕ ! Н, ов АЙ

Ве Ва с 7 сов, о сОсН.сОк, в Те в

ММн, М В

А -, А - бе сном К Й СсНМКьК ї-

Й

6) (в) «--

Сполуки за формулою (Іс), де Кс означає групу -«СНоОСНА ОМА, «(«СНо) МАК або (СН), а Кос засос ра - водень, можуть бути одержані способом С (Схема МІ).

Спосіб С описаний в патентах 05 4840950 і ЕР 0278256 і полягає в тім, що: в. 1) здійснюють реакцію галогеніду 2-метил-З-нітробензоїлу за формулою (1) зі сполукою за формулою Кан, «о де Ка визначений вище, з утворенням сполуки за формулою (2); 2) одержану сполуку (2) піддають реакції з диметилацеталем диметилформаміду з утворенням сполуки (3);

З) сполуку (3) піддають циклуванню з утворенням сполуки (4); 4) проводять реакцію сполуки (4) з галоїдною сполукою за формулою ХК 45, де Кі; визначений вище, з « утворенням сполуки (5). з с Стадія 1) способу С являє собою реакцію Фріделя-Крафтса, яка проводиться в інертному органічному розчиннику, такому, як хлористий метилен, при наявності АЇСІ з. При здійсненні цієї стадії бажано довести всі . и?» реагенти до кімнатної температури, а потім суміш нагріти до температури кипіння розчинника.

Стадію 2) способу С бажано проводити при нагріванні в режимі зрошування сполуки (2) з 2-4-мольним надлишком диметилацеталя диметилформаміду в інертному органічному розчиннику, такому, як

Ге» диметилформамід або діоксан.

Стадія 3) способу С являє собою реакцію циклування сполуки (3), яка протікає переважно в інертному

Ш- органічному розчиннику, такому, як етилацетат або етанол, при кімнатній температурі. Реакцію здійснюють під -І тиском водню від 50 фунтів/кв.дюйм і вище. Каталізаторами, які використовуються для цього типу реакції, зазвичай є нікель Ренея або паладій на вуглю. - Стадія 4) способу С являє собою реакцію сполуки (4) з відповідною сполукою ХК і; при наявності сильної "М основи, такої, як гідрид натрію. Цю реакцію здійснюють переважно в інертному органічному розчиннику, наприклад, ДМФА при температурі між кімнатною і температурою кипіння розчинника, що використовується.

Ф) іме) 60 б5

Схема МІ! (спосіб С) сн

С вн й

В; шу В: Ге)

АС,

Мо, мо,

В, К, а сно, осн, с км но мн), сов, сок, м(сн. (ні Хо, - - - 5 і: Рис

Е (4) 7 в, В, о)

І»

СО, с щі 6)

В; у б)

В. Ве -

Сполуки за формулами ІБ і Іс, тобто індоли, ацильовані відповідно в положеннях З і 4, де Кві Кісє групою ж -СнкосСНоМА Кк я, а К; і Ко утворюють разом групу -У-СНо-, де М означає О або -СНо-, таким чином, що м групи Куь і К/с означають учета або -СН-СН.-МЕ В, че 35 .о-сн, -сн»-СН» шо можуть бути синтезовані за схемою ІХ (спосіб С.).

Зазначений спосіб полягає в ацилюванню сполуки (1) галогенангідридом К 8СОСсІ при наявності кислоти

Льюіса, наприклад, дихлоралюмінію або надлишку АІСІз. Таким чином приготовляють індоли, ацильовані в « дю положеннях З і 4, які потім розділяють. з

Сполуки за формулою (Іс) де Кзс означає. (С.--С/)алкіл, можуть бути одержані способом Со(Схема Х), с відповідно до якого сполуку за формулою (І) піддають адилюванню в робочих умовах способу В при помірних :з» величинах технологічних параметрів.

Спосіб С. одержання сполук, в яких У є киснем, описаний в патенті 05 4939138. (о) -І -І - 50 що іме) 60 б5

Схема ІХ (спосіб Сі)

В

М В. І «Ж 0) СНІВ у

АІС

ВвСОсі що -або дихлоретилалюміній 70 СО, сов, це | в

М В, (В) Г Кк. (вд

Ж х

СН Мета й

Схема Х (спосіб Со) сов,

Ву Вк

ВаСОсі

В І -- Я т У Я ч В АС х В, Ге ацилювання

В В В, Ве о а ас)

Сполуки за формулою (І) можуть бути синтезовані способом 0, представленим на Схемі ХІ.

Цей спосіб описаний в патенті 05 5292736 і полягає в тім, що: - 1) інден за формулою (1) піддають обробці сильною основою, такою, як н-бутиллітій, в інертній атмосфері і - інертному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника; потім одержану сполуку піддають реакції з відповідним галогенідом за формулою ХК при еквімолярному співвідношенні і температурах ї- від ОС до температури кипіння суміші в інертній атмосфері з утворенням сполуки (2); М 2) сполуку (2) обробляють сильною основою, такою, як метилат натрію, а потім піддають реакції з

Зо відповідним кетоном або альдегідом за загальною формулою Ке-(СО)-Ра з утворенням сполуки (1). ісе)

Зазначену реакцію проводять переважно в інертному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника.

Схема ХІ (спосіб 0) «

ХЕ й с Кк, к 0 В и 1 и? , тр о (о)

Би -І т-2 ко -і Кк, - 50 В, () " ЧУ "Кз: «СЕБЕ "Кз - СКеРв; "Кз - СКеРв; 59 Шо - -СНЬСНА ОМА 1 або -«СН2І»МА ВК 44

ГФ) Енантіомери сполук за формулами (І) і (І) можуть бути одержані класичними способами, добре відомими фахівцям. де Серед описаних вище сполук за формулами (І) і (Ї) сполуки за формулами (Іа) і (Іс), а також сполуки за формулами (ІБ), (162), (Ібз) і (Га), описані нижче, є новими і становлять інший об'єкт винаходу. 6о Цими сполуками є:

А) сполуки за формулою (ІБ4):

В, й сок, гя | ц (во б5 ї . рем Кк,

де:

Кчь - група -СНЬСНК оМК 4 або -«СН2І»МА ВК 44

Каь - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо;

К7ь - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо;

ЕК» Кв. Кв. Кв. К'в. Ко. К44 і К/4 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І), за умов, що: 1) -СНЬСНА ОМА ек. 4 є групою -Сно-СН-МАСНЬ»;

Ель Кв і К7ь - водень, а К» - Н або метил, тоді Ка не є 1-нафтилом; 2) коли -«СНОСНК ОМА. 4 є групою -сно-сН-М-СН», с

Еаь, Кв і К7ь - водень, а К» - метил, тоді Ка не є 1-нафтилом;

З) коли -«СНо)»МК КК 4 є групою /к -(сне-М о, хи

Ель - метокси, К» - метил, а Каь і Кв - водень, тоді Ка не є 1-нафтилом; 4) коли -«СН2)»МА КК 4 є групою ик сном о, ж а К», Кар, Кор і К7ь - водень, тоді Ка не є 1-(4-бромнафтилом). с

В) Сполуки за формулою (ІБ): о

В,

СО, щ | (г)

Кк. 2. т Ї ща

М

- т» ет, ї- де:

Кв - група «СНо)да; -

Каь - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз група -ОСЕ» або (С.-С.)алкілтіо; с

ЕК». КБ, Кв. Кв. К'в. Ко. К44 і К4 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І), за умов, що коли 2 є бромом, п - З або 4, Кль Кб і К7ь є воднем, а К» - метилом, тоді Ка не є 1-нафтилом або 4-метоксифенілом, «

С) Сполуки за формулою (Ібз): дю ) в. У формулою (Ірз) з с сов, ;» В

М В, (із)

Ге») 15 В, кв де:

Ш- АК" - група -СнкКесСнНоМА Кк 41; -І Каь - водень, (С4-Су)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група -СЕз, -ОСЕ» або (С4-С.)алкілтіо;

ЕК» Кб Кв, Кв, Ку. Кв, Ко. Ко. К44 і К'/4 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І); - за умов, що коли -МК'єК 44 є групою "і м -М о, ва

У - киснем, а К» - метилом,

Каь і Ко - водень, тоді Ка не є 1-нафтил, 1-(4-бромнафтил) і 1-(5,7-дібромнафтил).

ГФ) Ор) Сполуки за формулою (Га) являють собою сполуки за формулою (І), описаною вище, за умов що: 1) коли К'. є групою о тк -сн»- М о, 60 Ки ак» Кв і Кв - водень, тоді Ка не є 1-(4-метокси)нафтилом, 1-(4-гідрокси)нафтилом і 9-антрилом; 2) коли К' є групою тк, 65 -(СНг)р-М о, кл а Кк» - метил, К'5 і Кв - водень, тоді Ка не є 1-нафтилом і 1--4-метокси)нафтилом.

Серед цих сполук особливо прийнятними є наступні: 1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-6-2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; метансульфонат (-)-3--4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3-дигідропіролі1,2,3-де|-1,4-бензоксазину; метансульфонат 70... 45-(2-метил-4-(4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,2,1-|хінолін-1-іл)унафталін-1-метанону; метансульфонат1-(1-нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил)етил)індолу; 1-6-2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол; 1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-(трифторметил)індол; 1-6-2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол; 1--2-(4-морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол.

Сполуки, придатні для виготовлення лікарських засобів за винаходом, зазвичай вводять в одиничних дозах.

Краще, якщо одиничні дози входять до складу фармацевтичних композицій, в яких активний компонент змішаний з фармацевтичним ексципієнтом.

Іншим об'єктом винаходу, таким чином, є фармацевтична композиція, яка містить у якості активного компонента сполуку за формулою (І) або (І), яка має високу спорідненість до рецептора СВ 5 людини. Ця спорідненість характеризується константою гальмування Кі-1ОнНМ, визначеною в дослідженнях щодо зв'язування сч Лліганду. Більш конкретно, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка у якості активного компонента містить сполуку за формулою (Іа), (164), (Іб»), (Ібз), (Іс) і (Га). о

Сполуки за формулою (І) або (І) та їхні фармацевтично прийнятні солі вводяться в ефективних кількостях.

Добові дози цих сполук складають від 0,1 до 10Омг/кг маси тіла ссавця, краще, якщо в дозах 2-50мг/кг маси тіла. Для людини доза може варіювати від 0,5 до 100Омг/добу, краще, якщо від 1 до 50Омг/добу, залежно від ча 3о Віку пацієнта або від мети прийому - профілактика або терапія.

Сполуки за винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі придатні для лікування таких захворювань, які - мають аутоімунний, інфекційний і алергічний характер. Зокрема, у зв'язку з цим можна назвати наступні ї- аутоімунні хвороби: розсіяний вовчий лишай, захворювання з'єднувальних тканин або конективіти, синдром Сьогрена, в

Зз5 анкілозуючий спондилоартрит, реактивний артрит, невиражений спонделоартрит, хвороба Бесетса, гемолітичні «о аутоіїмунні анемії. Серед алергічних захворювань можна назвати реактивну гіперчутливість, а також астму.

Сполуки за винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі можна вживати також для лікування васкулитів, паразитарних інфекцій, амілоїдозу, а також хвороб, зачіпуючих плазмоцитарну лінію.

У фармацевтичніх композиціях за винаходом активний компонент у суміші з традиційними фармацевтичними « носіями може вводитись у якості одиничних доз у формах, прийнятних для введення людям або тваринам 8 с перорально, під язик, підшкіряно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, трансдермально, локально, ректально, й шляхом інгаляції. Відповідні фармацевтичні форми вибирають залежно від захворювань, які підлягають "» лікуванню: для перорального введення такими формами можуть бути таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули, розчини або суспензії; відповідні форми для інгаляції, прийому під язик, пиття, підшкіряного,

Внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення, введення крізь ніс, очі, а також форми для ректального б введення. Більш прийнятними в рамках даного винаходу є форми для перорального, внутрішньовенного і інгаляційного введення.

Ше При виготовленні твердої композиції у вигляді таблеток активний компонент змішують з наповнювачем, -І таким, як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік і под. Таблетки можна покривати 5р сахорозою або іншими придатними речовинами або обробляти їх з метою надання їм ефекту пролонгованої або - відсроченої дії, або ж для безперервного виділення активного компонента в заданій кількості. "З Препарат у вигляді желатинових капсул одержують шляхом змішування активного компонента з рочинником і наступного введення одержаної суміші до розм'якшеної або твердої желатинової капсули.

Препарат у вигляді сиропу або елексиру може містити активний компонент разом з підсолоджувачем, краще безкалорийним, з метилпарабеном або пропилпарабеном у якості антисептика, а також зі смаковою добавкою і барвником. іФ) Порошкові або гранульовані форми препарату, що піддаються диспергуванню у воді, можуть містити ко активний компонент у суміші з диспергуючими, змочуючими або суспендуючими агентами такими, як полівінілпіролідон, а також з підсолоджувачами або самаковими коректорами. во Для ректального введення застосовують свічі, виготовлені зі зв'язуючого, яке розплавляється при ректальній температурі. Таким зв'язуючим може бути, наприклад, масло какао або поліетиленгліколь.

Для парентерального введення, введення крізь ніс або очі застосовують водні суспензії, ізотонічні солеві розчини, розчини для ін'єкцій, які містять фармакологічно сумісні диспергатори і/або змочуючі агенти, таки, наприклад, як пропіленгліколь і бутиленгліколь. 65 Для інгаляційного введення вживають аерозолі, які містять, наприклад, тріолеат сорбітолу або олеїнову кислоту, а також трихлофторметан, дихлорфтрометан, дихлортетрафторетан або будь-який інший біологічно сумісний газ-носій.

Активний компонент може знаходитись в складі мікрокапсул, можливо з одним або кількома носіями або добавками.

У кожній одиничній формі активний компонент за формулою (І) або (Г) знаходиться в кількостях, відповідних до передбачених добових доз. Як правило, кожна одинична форма підбирається залежно від дози і шляху введення; це, наприклад, таблетки, капсули і їм подібні форми, пакетики, ампули, сиропи і под., а також каплі. При цьому така одинична форма повинна містити від 0,5 до 100Омг, краще від 1 до 5ООмг, і найкраще від 1 до 200мг активного компонента при кількості прийомів 1-4 рази на день. 70 Вищезазначені композиції можуть також містити інші терпевтично корисні активні речовини, такі, наприклад, як кортикостероїди і р2-агоністи.

Завдяки їхній дуже високій спорідненості до рецептора СВ» людини і високій селективності, сполуки за винаходом можуть вживатися у вигляді радіомічених речовин як реактиви для лабораторних досліджень.

Наприклад, вони дозволяють здійснювати характеризацію, ідентифікацію і локалізацію рецептора СВ» людини в 7/5 Зрізах тканин або рецептора СВ» тварини методом ауторадіографії.

Сполуки за винаходом дозволяють також здійснювати сортування або скринінг молекул залежно від спорідненості до рецептора СВ» людини. Для цього використовують реакцію зміщення міченого ліганду - об'єкта даного винаходу - відносно його рецептора СВо людини.

Сполуки за винаходом докладно описані в наведених ніжче Прикладах 1-13, а також в Таблицях 1-6, до яких введені також дані сполук за Прикладами 1-13.

В прикладах 1-13 використовуються наступні скорочення:

Т. пл. Температура плавлення рас паладій на вуглю с

РІ платина дхм дихлорметан о) тФг тетрагідрофуран

ДМФА диметилформамід дмосо диметилсульфоксид -

ЕА етилацетат

Ме метил - меон метиловий спирт че

Ефір діетиловий ефір

ІРг ізопропил -

Ви н-бутил І«о)

ТЕА трифтороцтова кислота

ОСІ хлористий тіоніл

ТОА-1 трис|(2-(2-метоксиетокси)етил|амін «

Кеа-Аї гідрид біс(2-метоксиетокси)натрійалюмінію

Ізоефір діїзопропиловий ефір т с СНо-СНО-СНоСІ / епіхлоргідрин з М 5 сінглет

І триплет

Ге») т мультіплет -і Приклад 1 -1 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол

А. 2-Метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол -й Розчин 1,02г 2-метил-7-метоксиїндолу в бмл ефіру добавляють по краплям до 2,6б0мл ЗМ розчину «м метилмагнійброміду в ефірі. Реакційну суміш розріджують в бмл ефіру і охолоджують до 0"С. Суміш перемішують на протязі Тгод. при кімнатній температурі і потім охолоджують до 0"С. До неї по краплям добавляють суспензію хлорангідриду 4-фтор-1-найтойної кислоти в розчині із бмл ефіру і 4мл ТФГ.

Далі одержану суміш перемішують на протязі 1бгод. при кімнатній температурі, а потім 2год. в умовах зрошування.

ГФ) Після цього реакційну суміш піддають гідролізу в бХО0мл льодяної води, до якої добавлено 50мл насиченого г розчину хлориду амонію.

Розчинники випаровують у вакуумі, а водну фазу екстрагують дихлорметаном, потім промивають водою і бр просушують над Мазо,.

Розчинники випаровують, одержаний продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням дихлорметаном. В результаті одержують 0,48г проміжного продукту (т. пл. - 1707).

В. 1 --2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 0,27г гідриду натрію(6б095 суспензію в маслі) добавляють до розчину 0,б0г одержаного вище продукту в 7мл ве ДМФА. Суміш перемішують 7ТОхв. при кімнатній температурі, потім до неї додають суспензію хлоргідрату 4-(2-хлоретил)морфоліну в Змл ДМФА. Одержану суміш гріють на протязі 1бгод. при 100"С, потім виливають до

100мл насиченого розчину НАСІ при 0"С. Далі суміш екстрагують дихлорметаном, промивають водою і просушують над Мао.

Розчинники випаровують, продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю

ЕА-толуолі(градієнт від 1:1 до 6:4) і одержують 0,43г цільового продукту(т. пл. - 17570).

Приклад 2 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метокси індол

А. 2-Метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол

Процес здійснюють так, як описано вище(Приклад 1, стадія А), але в якості хлорангідриду кислоти вживають 7/0 хлорангідрид 4-хлор-1-нафтойної кислоти, і в результаті одержують індолі(т. пл. - 18475).

В. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол

Процес проводять так, як описано вище(Приклад 1, стадія В), використовуючи в якості первинної сполуки продукт, одержаний на попередній стадії А, і в результаті одержують цільовий продукт(т. пл. - 1492).

Приклад З 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 0,13г Ман(бобо суспензію в маслі) додають до розчину 0,77г індолу(одержаного на стадії А Прикладу 2) в 10мл ДМФА. Суміш перемішують 10хв., потім додають 0,4Змл 1-йодпентану, і суміш витримують при 1007 на протязі 16бгод., після чого її виливають до 100мл насиченого розчину МНАСІ при 0"С. Органічну фазу промивають водою і просушують над МазО». Продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням толуолом. Далі його піддають кристалізації із суміші ДХМ-ЇР 20 і в результаті одержують 0,34г цільового продукту(т. пл. - 11275).

Приклад 4

Метансульфонат (-)-3--4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3-дигідропіролі1,2,3-де|-1,4-бензоксазину

По краплям додають 20мл етилалюмінійхлориду до розчину, який містить 4,09г метансульфонат сч (14)-3-(4-морфолінилметил)-5-метил-7-2,3-дигідропіроліІ1,2,3-де|-1,4-бензоксазину(одержаного в умовах виготовлення 5В згідно патента 05 4939138) і 5,19г хлорангідриду 5,7-дібром-1-нафтойної кислоти в 100мл ДХМ, (8) охолоджений до 107С. Суміш перемішують на протязі ЗОхв. при 107С, потім виливають до 100мл льодяної води, підлужненої 3590-м розчином МасОнН. Одержану суміш екстрагують дихлорметаном, промивають водою і просушують над Ма5О), а розчинники випаровують. Після очищення хроматографією на силікагелі(у якості М зо елюенту використовується ефір-гексанова суміш у співвідношенні 70:30) одержують 1,0г менш полярного продукту, який розчиняють в мінімальному об'ємі ацетонітрилу. Далі до нього додають 2г метансульфонової -- кислоти, попередньо розчиненої в їмл ефіру. Одержані кристали відфільтровують, потім рекристалізують в. КУ суміші СНСІзЗ/Меон і в результаті одержують 0,37г цільового продукту (ор - 82,6", (195, ДМФА); т. пл. - 25875).

Приклад 5 -

Метансульфонат Ге) (-3-(2-метил-4--4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло!|З,2,1-іїЇ)хінолін-1-іл)унафталін-1-метанону

А. 2-(4-морфолінилкарбоніл)хінолін

Цю сполуку одержують за методикою, описаною в |). Мей. Спет., 26, 986 (1983)| з використанням хінальдінової кислоти у якості первинної сполуки (т. пл. - 1057). «

В. (У 2--4-Морфолінилметил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін шщ с По краплям додають 10О0мл 3.4М розчину Кеа-А!Ї в толуолі до розчину 16,56бг аміду, одержаного вище і й розчиненого в З5О0мл толуолу. Суміш піддають кип'ятінню зі зрошуванням на протязі 1бгод. Після охолодження в «» льодяній бані до неї додають 250мл напівнасиченого розчину солі Рошеля(тартрату натрію і калію), а потім перемішують на протязі ЗОхв.

Суміш екстрагують ефіром, промивають водою і просушують над МаЗО». Розчинники випаровують.

Ге»! Після кристалізації в етанолі одержують 11,7бг твердої речовини жовтого кольору, яку розчиняють в дібензоїлвинній кислоті так, як описано в патенті 05 5109135 (т. пл. - 887; |(оДро - 997 (195, ДМФА)).

С. 1-Аміно-2-(4-морфолінилметил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін -І Цю сполуку одержують за методикою, описаною в патенті ОБ 5109135(препарати 2 і 3), із аміну, шу 20 приготовленого на попередній стадії. Цей продукт без очищення використовують на наступній стадії.

Юр. Метансульфонат "І (-3-(2-метил-4--4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло!|З,2,1-іїЇ)хінолін-1-іл)унафталін-1-метанону

Цільову сполуку виготовляють шляхом реакції одержаного вище гідразину з 4-(1-нафтил)-2,4-бутандіоном за методикою, описаною в патенті ОБ 5109135(Приклад 2), з наступнім солеутворенням шляхом реакції з метансульфоновою кислотою в ефірі і кристалізацією в етанолі (Цодо - -11,17 (195, ДМФА), т. пл. - 25075). о Приклад 6

Метансульфонат 1-(1 -нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил )етил )індолу іме) Цю сполуку виготовляють шляхом реакції 3-(2-(4-морфолінил)етилііндолу (БІ. Меїзоп еї аї., Аду. Віоспет.

Резуспорпагтасої. (1993) 37, 337) з хлорангідридом 1-нафтилкарбонової кислоти при наявності МаОН в ДМФА за 6о методикою, описаною в патенті МІ 73 08094(Приклад 1). В результаті одержують цільовий продукт з т. пл. - 18776.

Приклад 7 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол

А. 2-Метил-3-(4-бром-1 -нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 65 14,7мл ЗМ розчину метилмагнійброміду в ефірі, розрідженого ЗОмл ефіру, охолоджують до 0"С, додають до останнього по краплям розчин 5,6бг 2-метил-7-метоксиіндолу в 25мл ефіру і перемішують на протязі год. при кімнатній температурі. До суміші додають розчин 12,3г хлорангідриду 4-бром-1-найтойної кислоти в 28мл ефіру і 19мл ТФГ, гріють в режимі зрошування на протязі 1год. і залишують перемішуватися на 16бгод. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш виливають до З5О0мл льодяної води, додають 40г МН СІ, і розчинники піддають концентрації у вакуумі. Водяну фазу екстрагують ефіром, органічну фазу промивають 5Омл насиченого розчину МНАСІ і потім Т0О0мл насиченого розчину Масі, просушують над Ма5О,)| і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі(елюент: ДХМ). Після рекристалізації в толуолі одержують 2г продукту.

В. 1-(-2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 70 Цю сполуку виготовляють за методикою, описаною у Прикладі 1, стадія В, де використовують 0,8г сполуки, одержаної на попередній стадії, 0,28г Ман (6095-й розчин в маслі), "мл ДМФА і суспензію із 0,64г хлоргідрату 4-(2-хлоретилморфоліну) в бмл ДМФА. Після рекристалізації в дізопропиловому ефірі одержують 0,86бг цільового продукту (т. пл. - 123-125").

Приклад 8 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол

Суміш 0,46г сполуки, одержаної на стадії А Прикладу 7, з 0,49г 1-йодпентану, 0,1бг ТОА-1 і 0,16г КОН в мл толуолу гріють на протязі 2год. при 90"С. Реакційну суміш виливають до 20мл води, після декантації органічну фазу промивають 1090-м розчином НОСІЇ, водою, а потім насиченим розчином Масі, просушують над

МаЗО), і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі(елюент: суміш

ЕА-толуол у співвідношенні 50:50 (об6.). В результаті одержують 0,5г цільового продукту (т. пл. - 114,57).

Приклад 9 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол

А. 2-Метил-3-(метилтіо)-7--трифторметил)індол

Розчин 15г 2-(трифторметил)аніліну в ЗООмл ДХМ охолоджують до -65"С в атмеофері азоту. Потім до нього сч дов по краплям додають розчин 11,5мМл третбутилгіпохлориту в ЗОмл ДХМ, і суміш перемішують 10Охв. Далі до неї при -65"С додають розчин 9,6бг метилтіосацетону в ЗОмл ДХМ і перемішують 2год. при -657"С. Температуру суміші і) доводять до -40"С, додають розчин 12,9мл триетиламіну в ЗОмл ДХМ і залишують перемішуватися до досягнення нею кімнатної температури. Далі суміш гідролізують доданням 200мл води. Після декантації органічну фазу промивають водою, потім насиченим розчином МасСі, просушують над Мо5зО;, і розчинник р зо Випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують 9,9г проміжного продукту. --

В. 2-метил-7-(трифторметил)індол М

До розчину 9,9г сполуки, одержаної на стадії А, при кімнатній температурі додають 12,4г 2-меркаптобензойної кислоти і залишають перемішуватися при кімнатній температурі на протязі год. Реакційну ї- з5 бсуміш концентрують у вакуумі, залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають Ін розчином (ау

Маон, водою, насиченим розчином МасСі, просушують над М950, і розчинник випаровують у вакуумі. В результаті одержують 7,З3бг проміжного продукту.

ІФ; 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-7-«(трифторметил)індол До розчину 2,8г хлоргідрату 4-(2-хлоретил)уморфоліну в ї5мл ДМСО при кімнатній температурі додають 2,25г тонкороздрібненого КОН і « перемішують на протязі 5хв. Далі по краплям додають розчин 2г одержаної на попередній стадії сполуки в 15МЛ ств) с ДМСО, перемішують на протязі 2год. при кімнатній температурі і потім гріють при 1007С на протязі 18год, . Реакційну суміш виливають до З0Омл льодяної води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають и?» водою, насиченим розчином Масі, просушують над М950у5, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетату з гексаном у співвідношенні від 30:70 до 40:60 (об6.). В результаті одержують 2,42г проміжного продукту (т. пл. - 7275).

Ге» О. 1 -2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол

Розчин із 0,4г сполуки, одержаної на попередній стадії, і О0,2мл хлорангідриду 1-нафтоиної кислоти в 1Омл - ДХМ охолоджують до 0"С в атмосфері азоту, додають по краплям 1,54мл 1,8М розчину дихлоретилалюмінію -І (ЕМІСІ») в толуолі і становлять на перемішування при кімнатній температурі на протязі 24год. Реакційну суміш 5р Виливають до 100мл льодяної води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають 596-м розчином - Ма»СО»з, водою, потім насиченим розчином Масі, просушують над Мо95О, і розчинник випаровують у вакуумі. "М Залишок піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи у якості елюенту суміш етилацетату з гексаном у співвідношенні 30:70(06.)О Після кристалізації в дізопропиловому ефірі одержують 0,Зг цільового продукту (т. пл. - 10425).

Приклад 10 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл )-7-(трифторметил)індол (Ф) Цю сполуку виготовляють за методикою, описаною у Прикладі 9, стадія ОЮ, використовуючи 0,8г сполуки, ка одержаної на стадії С Прикладу 9, 0,92г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 20мл дихлорметану і З,1мл 1,8М розчину ЕДІСІ» в толуолі. В результаті одержують 0,9г цільового продукту(т. пл. - 1607). во Приклад 11 1--2--4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол

А. 2-Метил-3-(метилтіо)-7-фторіндол

Цю сполуку одержують за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія А, із 20г 2-фтораніліну в ббОмл ДХМ, 23,4г трет-бутилгіпохлориту, 22,5г метилтіосацетону і ЗОмл триетиламіну. В результаті одержують 20,5г 65 проміжного продукту.

В. 2-Метил-7-фторіндол

До розчину 10г сполуки, приготовленої на попередній стадії, в 10О0мл ТФА при кімнатній температурі додають 16г 2-меркаптобензойної кислоти і перемішують на протязі 2год. при кімнатній температурі. Нерозчинні речовини відфільтровують, і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок піддають обробці в 100мл суміші етилацетату з

Водою у співвідношенні 50:50(об.), органічну фазу тричі промивають 3095-м розчином Маон, водою і потім 1095-м розчином НСЇ і насиченим розчином масі, просушують над Моз0,, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують З,8г проміжного продукту. б. 1--2-4-Морфолінил)етил)-2-метил-7-фторіндол 70 Суміш із 1,3г сполуки, приготовленої на стадії В, 2,7бг хлоргідрату 4-(2-хлоретил)морфоліну, 2,05г тонкороздрібненого КОН і 0,13 Ку) в 1З3мл ДМСО гріють на протязі 1бгод. при 1007С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають до 17О0О0мл води, екстрагують толуолом, органічну фазу промивають водою, потім насиченим розчином Масі, просушують над Мо5зО), і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у 7/5 бпіввідношенні 50:50 (об6.). В результаті одержують 1,3г проміжного продукту.

О. 1--2-(4-Морфолінил )етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол

Цю сполуку одержують за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія 0, із 1,3г сполуки, приготовленої на стадії С даного Прикладу, 1,8г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 5бмл ДХМ і бмл 1,8М розчину

КАСІ» в толуолі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у 2о співвідношенні 75:25 (об6.). В результаті одержують 1,0г цільового продукту (т. пл. - 66-67").

Приклад 12 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол

А. 1-нН-Пентил-2-метил-7-фторіндол

Суміш із 7г сполуки, одержаної на стадії В Прикладу 11, 1,б6г 1-йодпентану, 0,21г ТОА-1 і 0,75г сч тонкороздрібненого КОН в толуолі гріють при 957С на протязі 5год. Після охолодження до кімнатної температури добавляють ЗОмл води, декантують, органічну фазу промивають 1095-м розчином НСІ, водою, насиченим о розчином Масі, просушують над Ма5зоО) і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші циклогексану з толуолом у співвідношенні 60:40 (об.). В результаті одержують

О,58г проміжного продукту. М зо В. 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол Цю сполуку виготовляють за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія О, із 0,58г сполуки, одержаної на попередній стадії, 0,95г хлорангідриду - 4-бром-1-нафтойної кислоти в 25мл ДХМ і 3,17мл 1,8М розчину ЕфАІСІ» в толуолі. Залишок піддають М хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.).. В результаті одержують 0,27г цільового продукту. ї-

ЯМР (200МГЦ; м.д.): ДМСО (2,5м.д.); СОН (3,3м.д.); 0,85 (Б ЗН); 1,3 (т, 4Н); 0,75 (т, 2Н); 2,35 (8, ЗН); «о 4,3 (І, 2Н); 6,8-8,4 (т, 9Н).

Приклад 13 1--2--4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол

А. 2,7-Диметил-3-(фенілтіо)індол «

Розчин 21,4г 2-метиланіліну в ббОмл ДХМ охолоджують до -707"С в атмосфері азоту, до нього по краплям з с добавляють 21,7г трет-бутилгіпохлориту і перемішують на протязі б5хв. Потім при 707С додають розчин 24,9г . фенілтіосацетону в 5Омл ДХМ і залишають перемішуватися на 2год. при -65"С. При тий самій температурі и?» добавляють 25,3г триетиламіну і залишають перемішуватися до тих пір, поки температура не зросте до рівня кімнатної. Далі здійснюють гідроліз добавленням 250мл води, суміш декантують, органічну фазу промивають бпочатку 1090-м розчином НСЇ, потім насиченим розчином масі, водою, просушують над М9зО», і розчинник

Ге» випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують 19,69г проміжного продукту.

Ш- В. 1-(2--4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(фенілтіо)індол -І Суміш із 2,4г сполуки, приготовленої на попередній стадії, Зг 4-(2-хлоретил)морфоліну, 2,23г тонкороздрібненого КОН і 0,2г КУ в 24 мл ДМСО гріють при 100"С на протязі 1бгод. Реакційну суміш виливають - до 5Омл води, екстрагують толуолом, органічну фазу промивають водою, а потім насиченим розчином Масі, "М просушують над МазО»), і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок у кількості О0,7г піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етанолацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 0,56бг проміжного продукту (т. пл. - 129,57). б. 1--2-(4-Морфолінил)етил)-2,7-диметиліндол

Суміш із 2,4г сполуки, приготовленої на попередній стадії О, і 2,2г 2-меркаптобензойної кислоти в 24мл

Ф) ТФУ перемішують на протязі Згод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок ка поглинають сумішшю етилаїцетату з водою, органічну фазу промивають 10956-м розчином Маон, водою, а потім насиченим розчином МасСі, просушують над Ма5О), і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають бо хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (о6.). В результаті одержують 1,3г проміжного продукту.

О. 1--2-4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол

Розчин 1,2г сполуки, приготовленої на попередній стадії, і 1,68г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 5бмл ДХМ охолоджують до 0"С в атмосфері азоту, добавляють до нього 5,7мл 1,8М розчину ЕАІСІ» в 65 толуолі і суміш залишають перемішуватися на протязі Збгод. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш виливають до 100мл води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають 10906-м розчином Ммаон,

водою, насиченим розчином Масі, просушують над М950у5, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 70:30 (06.)0 В результаті одержують 0,36г цільового продукту (т. пл. - 14375).

Таблиця 1 ці

Сполука за формулою а (Ада, Ав, Яга - Н)

Т.пл.,| Сполука Сіль ще описана в

І Метан- 1 | Н | 1-наф (СН) 8) 187 п 6 -нафтил - т иклад сульфонат 2)г рі ульф

Таблиця 2

Сполуки за формулою І (Ві - «сСНоСНоМА ВА"; Ве і В, утворюють групу -У-СНо-, де У в положенні 7 з'єднаний з індолом; Наві Нв х Н)

Мо Х Оптичний МАВ і Т.пл,, | Сполука описана в Сіль ізомер "с патенті Мо (Приклад)

СН 1-Нафтил (1) 2565-93 55109135 Метансульфонат се то й М п. чи (Приклад 28) о

З СН 1-(4- (5) 281-6 55109135 Метансульфонат бромнафтил) -М (г! (Приклад 2Е) й а

Геття 157- т. 256-7 о Б1І09135 Метансульфонат іб М о п 10 дібромнафтил) (Приклад 10) че

СНа 1-нафтил СН» (5 250 Приклад 5 Метансульфонат у- в «--

Таблиця З їм

Сполуки за формулою ІБ (Азь 7 (СНозомА єв; СНаСНА оМАвА: або (СНа)кг) у (Агьі Нв - Н) с в, Т. пл., о Сполука описана в патенті Ме (Приклад) « сн; і-нафтил осн, 5257 О5 5013837 70 І ! -(Снор- М о (п 2АО. 8 с 2) м А риклад ) 7 н 1-(4-бромнафтил) 164-6 05 5013837 . и з» -(СНе)г М |в) (Приклад 2АМ/)

Н І-нафтил Н (СНО СНАМ-Ме 134-6 ЕР 444451 «7 (Приклад 28) сн. 1 з "нафтил н 140-1 ЕР 444451

Ме, -(сн)г-сн-М-Ме (Приклад 28) щ га, -

Таблиня З (продовження) - 50

Ав я Аь Т.пл. С Сполука описана в що патенті Ме

Щ З (Приклад)

СН Т-нафтил н -сн;-сн-М- СН 0-2 ЕР'Я4Я451 о чі (Приклад 20)

СН 1-(4-фторнафтил) Готоїи М 175 Приклад 1

Ф) т -(снго- М о ке Ш -

Ми ПИ ПО ПОД ЗД ПОНІ ПОД т -сСнію- М ів) в бо 13 | сн; т-нафтил н (СНг)зВи 115:-5 ЕР 171037 (Приклад 7Р)

СН 1-(4-хлорнафтил) ся 112 Приклад З (СНг)«СНа

СН 4-метоксифеніл 83-6 ЕР 171037 65 (СНозВг (Приклад 7Е)

Таблиця 4

Сполуки за формулою Іс (Віс - група -СНВЬСНоМА А и, де Ва з у утворюють групу -У-СН», в якій У з'єднаний з індолом в положенні 7)

Ку МА еН 1 Т.пл., Сполука Сіль що описана в сна 1 1-С5,7-дібромнафтил) ко 258 Приклад 4 | Метансульф Га - (9) онат х-

Таблиця 5

Сполуки за Формулою г (В'з - група «СВеВв і В", - група -(СНо)» МА А і) (Ві Рв - Н)

Т.пл., "С Сполука описана в Сіль патенті (Приклад) 17 1-(4-ОСНз-нафтил) лу 249-51 ув 5292736 -М Ге) (Приклад 8) се щі - 6)

Приклад 10 т пт рн Приклад 16 7

Приклад 16 че

Н 1-(4-ОН-нафтил) 219-21 ув 5292736 не 30 (Приклад 19) чи: 21 н 9-антрил 170-2 5 5292736 -

І ча (Приклад 20) Й

Таблиця 6 -

Сполуки за формулою ІБ

Зо (Вів - (СНодмА'єВ; або (СНа)уг) ісе) (Наьі Вв - Н) .

Ір ре 22 сне 1-44-бромнафтил) ОСсНе 123-5 Приклад 7 « (сном В с СН» 1-нафтил СЕЗ ри 104 Приклад 9 а -(сноо- М (в) и?

СНУ 1-(4-бромнафтил) СЕЗ Ат 160 Приклад 10 -сно»-мМ о

Ге») 26 СН 1-(4-бромнафтил) Е 66-7 Приклад 11 -сСно»-М 9 -і - СН | 1-(4-бромнафтил) Гогер 123 Приклад 13 - 50 сне» М о що Біохімічні тести

Було встановлено, що при наномолярних концентраціях сполук за винаходом, таких, наприклад, як метансульфонат 3-(4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3-дигідропіролі(|1,2,3-де|-1,4-бензоксазину і о 1-6-2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиїндол, вони спроможні помітно підвищити рівень синтезу ДНК клітин В людини, які співстимулюються антитілами антиіїмуноглобуліну(підвищення абсорбції іме) тинідину приблизно на 4096).

При застосуванні селективного антагоніста рецептора СВ.(ЗК 141716А) в широкому діапазоні концентрацій 60 одночасно зі сполукою СР 55940(або д?-ТНС чи УМІМ 55212-2) при концентрації 109М жодного ефекту блокування не було виявлено.

Те ж саме явище збільшення росту клітин В можна було спостерігати, використовуючи інший шлях активізації, який полягає в стимулюванню клітин В приведеням у контакт антигену СО 40 з моноклональними антитілами, продукованими клітинами Г СО МУ 32. 65 Запропоновані винаходом сполуки за формулами (І) і (І) та їхні можливі солі показали(в тестах іп міїго) спорідненість до людських периферійних каннабіноїдних рецепторів(СВ.), в 30-1000 разів більш високу, ніж до людских рецепторів центральної нервової системи(СВ.і), експресованих в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО). Дослідження афінного зв'язку були виконані в експериментальних умовах, описаних в роботі

ІОемапе еї аї., МоіІесшаг Рпаптасоіоду (1988) 34, 605-613), на мембранах, виділених із клітинних ліній, в які були експресовані рецепторі СВ. і СВ» |Мипго еї аї., Маїге (1993) 365, 561-565).

Більш прийнятними є наступні сполуки: 1-6-2-(4-морфолінил )етил )-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; метансульфонат 1-(1-нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил)етил)індолу; 2-метил-1-(2-(1-метил-2-піперидиніл)метил/|-3-(1-нафтилкарбоніл)індол; 70 метансульфонат (-3-(2-метил-4--4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло!їЗ,2,1-іЇхінолін-1-іл)унафталін-1-метанону; 4-2-1-((1-нафтил)метилен|-1-метил-інден-3-іліетил|морфолін; 4-2-1-(1-«4метоксинафтил)метилен|-1-метил-інден-3-іліетил|морфолін; 4-2-1-(9У-антрил)метилені|-1Н-інден-3-іл|іІетил|Іморфолін; 1-6-2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол.

Особливо прийнятною є сполука 1--2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол, спорідненість якої до рецептора

СВ. перевищує 1000ОНМ, а до рецептора СВ» складає 1,8 НМ,

З іншого боку, сполуки за винаходом в тесті іп міго поводять себе як специфічні агоністи каннабіноїдних рецепторів СВ» людини у протилежність до СВ. експресованих в клітини СНО. Дійсно, специфічно зв'язуючись з рецепторами СВо вони зменшують продукування АМРс, стимульоване форсколіном, гальмуючи при цьому сч ов аденілатциклазу. Відповідні випробування були здійснені в експериментальних умовах, описаних Мацудою в роботі І(Маївзцаа еї аї., Макге (1990) 346, 561-564). і)

У якості прикладу для 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндолу були розраховані наступні значення вмістів гальмуючих аденілатциклазу ІСво на 5090: для рецептора СВ»: ІСво - 1нНМ; М зо для рецептора СВ: ІСво - 1мМкМ.

Сполуки за винаходом виявляють також спорідненість в тесті іп міго до каннабіноїдних рецепторів, які - знаходяться на рівні мишачої селезінки, при введенні сполук внутрішньовенно, внутрішньоперитонально або М перорально. Випробування були проведені за методикою, описаною РинальдіКармоною в роботі

ІКіпаіді-Сагтопа еї аї., І Те 5сіепсез (1995) 56, 1941-47). ї- (Се)

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули (ІБ») « Гр - - СО :» В Не | Е. іа ІЧ - -І в е їв -7 Ів) тм де К"чь є група «СНо)па; Кль є водень, (С4-Су)алкіл, (С1-С/)алкокси, галоген, група СЕз, група ОСЕ»з або (С.4-С)алкілтіо; К7ь є водень, (С4-Сд)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група СЕз, група ОСЕ» або (С1-С.)алкілтіо; 52 КЕ» є водень, галоген або (С.-С.алкіл; о Кб є водень, (С4-С/)алкіл, (С4-С/)алкокси, галоген, група СЕз, група ОСЕ» або (С.-С.)алкілтіо; Ка є феніл, 1-4-кратно заміщений замісником, вибраним з галогену, (С4-С/)алкілу та (С4і-С/)алкокси; або ю поліциклічний радикал, вибраний з нафт-1-илу, нафт-2-илу, 1,2,3,4-тетрагідронафт-1-илу, 1,2,3,4-тетрагідронафт-5-илу, антрилу, бензофурилу, бензотієн-2-ілу, бензотієн-З-ілу та 2-, 3-, 4- або 60 8-хінолілу, причому вказані поліциклічні радикали є незаміщеними або 1-2-кратно заміщеними замісником, вибраним з (С.-С/)алкілу, (С--Су/)алкокси, (С.4-Су/)алкілтіо, галогену, ціано, гідроксилу, трифторметилу та імідазол-1-ілу; пеєг2,3,4 або 5; 7 є метильна група або галоген; та б5 її фармацевтично прийнятні солі, за умови, що принаймні одна з груп Каь, К5 та К/7ь є водень; коли 7 є бром, п є З або 4, Кль, К5 та К/7ь є водень і Ко є метильна група, тоді Кв не є нафт-1-ил або 4-метоксифеніл; коли Ка є 4-метоксифеніл, Ко є метильна група, Кль та К/7ь є водень, Ко є атом фтору у положенні 5 і п є 3, тоді 7 не є атомом хлору або фтору; коли 72 є метильна група, Каь, К5 та К/7ь є водень і К» є метильна група, тоді Ка не є нафт-1-ил.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є 1-н-пентил-2-метил-3-(4-хлорнафт-1-илкарбоніл)-7-метоксіїндол. 70 З.

Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є однією з наступних сполук: 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бромнафт-1-илкарбоніл)-7-метоксіїндол, 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бромнафт-1-илкарбоніл)-7-фторіндол.

4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний компонент сполуку за будь-яким з пп. 1-3 або одну з її фармацевтично прийнятних солей.

0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча «- ча ча |се) -

с . и? (22) -І -І - 50 що іме) 60 б5