CZ292630B6 - 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv - Google Patents

3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ292630B6
CZ292630B6 CZ19974143A CZ414397A CZ292630B6 CZ 292630 B6 CZ292630 B6 CZ 292630B6 CZ 19974143 A CZ19974143 A CZ 19974143A CZ 414397 A CZ414397 A CZ 414397A CZ 292630 B6 CZ292630 B6 CZ 292630B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
compounds
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
CZ19974143A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ414397A3 (cs
Inventor
Murielle Rinaldi
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Didier Oustric
Malcolm R. Bell
Thomas E. D´Ambra
Richard E. Philion
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ414397A3 publication Critical patent/CZ414397A3/cs
Publication of CZ292630B6 publication Critical patent/CZ292630B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

3-Acylindolové sloučeniny obecného vzorce Ib.sub.2.n., ve kterém: R''.sub.1b.n. znamená skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.Z, R.sub.2.n. znamená vodík, halogen nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, n je 2, 3, 4 nebo 5 a Z znamená methylovou skupinu nebo halogen, a R.sub.4b.n., R.sub.7b.n., R.sub.5.n., R.sub.8.n. mají specifický význam, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 3-acylindolových sloučenin, kterých se používá jako selektivních agonistických sloučenin lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulačních léků. Dále se předmětný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro přípravu imunomodulačních léčiv.
Dosavadní stav techniky
Á9-THC je hlavní aktivní složkou, která je získána z Cannabis sativa (viz Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, Dy, IRL Press, Oxford).
V řadě článků byly popsány nejen psychotropní účinky kanabinoidů, ale rovněž jejich vliv na imunitní funkci (Hollister L. E. J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159-164). Většina studií in vitro prokázala imunosupresivní vlivy kanabinoidů: inhibování proliferačních odpovědí lymfocytů T a lymfocytů, které jsou vyvolány mitogeny (Luo, Y. D. A kol., Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14, 49-56, Schwartz, H. A kol., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115), inhibici aktivity cytotoxických buněk T (Klem a kol., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465-477), inhibování mikrobiální aktivity makrofágů a syntézy TNFa (Arata, S. a kol., Life Sci. (1991) 49, 473-479; Fisher-Stenger a kol., J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565), inhibování cytolytické aktivity a produkce TNFa velkých granulámích lymfocytů (Kusher a kol. Cell. Immun. (1994) 154, 99-108). V několika studiích byly zjištěny efekty amplifikace: zvýšení bioaktivity interleukinu-1 působením makrofágů pocházejících z myší nebo diferencovanými makrofágovými buněčnými liniemi, díky zvýšeným hladinám TNFa (Zhu a kol., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334-1 339; Shivers, S. C. A kol. Life Sci. (1994) 54, 1281-1289).
Působením kanabinoidů je zapříčiněno interakcí se specifickými receptory s vysokou afinitou na centrální úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605-613) a obvodové úrovni (Nye a kol., The Joumal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics (1985), 234, 784-791; Kaminski a kol., Molecular Pharmacology (1992), 42, 736-742; Munro a kol., Nátuře (1993), 365, 61-65).
Centrální účinky jsou závislé na prvním typu receptoru kanabinoidů (CBj), který je přítomen v mozku. Kromě toho Munro a kol. (Nátuře (1993) 365, 61-65) nakloňovali druhý receptor kanabinoidů spojený s proteinem G, zvaný CB2, který je přítomen pouze v periferním nervovém systému, zvláště pak na buňkách imunitního původu. Přítomnost receptorů kanabinoidů CB2 na lymfoidních buňkách může vysvětlovat výše zmíněnou imunomodulaci realizovanou agonisty receptorů kanabinoidů.
Dosud známí agonisté receptorů kanabinoidů představují směsné agonisty, to znamená že působí jak na receptory centrální (CBi) tak na receptory obvodové (CB2). Z toho vyplývá, že jestliže se má léčit imunitní systém pomocí známých agonistů receptorů kanabinoidů, vždy se vyskytuje nezanedbatelný vedlejší účinek, zejména potom psychotropní účinek.
Následující patenty popisují neselektivní agonisty: evropský patent EP 0 570 920, publikovaná mezinárodní patentová přihláška WO 94/12 466, ve které se popisuje anandamid, a patent Spojených států amerických US 4 371 720, ve kterém se popisuje CP 55940.
Z jiného hlediska, přestože je receptor CB2 znám až od roku 1993, řada patentů, které se týkají kanabinoidních sloučenin neuvádí žádné údaje o jejich selektivitě. Z těchto patentů lze citovat
-1 CZ 292630 B6 zvláště patenty Spojených států amerických US 5 081 122; 5 292 736; 5 013 387 a evropský patent EP 0 444 451, které popisují sloučeniny s indolovou nebo indenovou strukturou.
Další deriváty idolu, které mají kanabinoidní účinky jsou uvedeny v publikaci J. W. Hufman a kol., Biorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4, 563.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je nalezení specifických agonistů lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulačních léčiv.
Podstatu předmětného vynálezu tvoří 3-acylindolové sloučeniny obecného vzorce Ib2:
ORs
Ib
ve kterém:
Rib znamená skupinu -(CH2)nZ,
R4b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R7b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg znamená fenylovou skupinu, monosubstituovanou až tetrasubstituovanou substituentem nebo substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo polycyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-ylovou skupinu, antrylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, benzothien-2-ylovou skupinu, benzothien-3-ylovou skupinu a 2-, 3-,
4- nebo 8-chinolylovou skupinu, přičemž tyto polycyklické zbytky jsou nesubstituované nebo monosubstituované nebo disubstituované substituentem nebo substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a 1-imidazolylovou skupinu,
n je 2, 3, 4 nebo 5,
Z znamená methylovou skupinu nebo atom halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že:
- přinejmenším jedna skupina Rjb, R5, a R7b je vodík,
- v případě, že Z je brom, n je 3 nebo 4, R^, R5 a R7b je vodík a R2 je methylová skupina, potom Rg neznamená 1-naftylovou skupinu a 4-methoxyfenylovou skupinu,
- v případě, že Rg je 4-methoxyfenylová skupina R2 je methylová skupina, R41, aR7bjsou atom vodíku, R5 je atom fluoru v poloze 5 a n je 3, potom Z není atom chloru ani fluoru,
- v případě, že Z je methylová skupina, R^, R5 a R7b je vodík a R2 je methylová skupina, potom Rg není 1-naíitylová skupina.
Výhodnými 3-acylindolovými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou
-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlomaft-1 -y lkarbonyl)-7-methoxyindol, l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindol, a l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-fluorindol.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku některou ze 3-acylindolových sloučenin specifikovaných výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž použití 3-acylindolových sloučenin specifikovaných výše pro přípravu imunomodulačního léčiva.
Podle vynálezu bylo objeveno, že specifické agonistické sloučeniny lidského receptoru CB2, které mají zvýšenou afinitu pro tento receptor, jsou silné imunomodulátoiy, které mohou být použity bez nebezpečí výše popsaného vedlejšího efektu.
V předmětném popisu se „zvýšenou afinitou pro lidský receptor CB2“ označuje afinita, charakterizovaná konstantou afinity nižší nebo rovnou 10 nM a pojem „specifický“ se označují sloučeniny, jejichž konstanta afinity pro receptor CB2 je nejméně 30 krát nižší než konstanta afinity pro receptor CBj, a jejichž konstanta afinity pro receptor CBi je vyšší nebo rovna 100 nM. Navíc se specifícita sloučenin podle vynálezu projevuje rovněž vůči jiným receptorům. Sloučeniny podle vynálezu mají konstantu inhibice pro lidské receptory vyjma receptorů kanabinoidů vyšší než 1 μΜ.
Výše definované sloučeniny obecného vzorce (Ib2) je možno připravit metodou B znázorněnou v dále uvedeném schématu č. ΙΠ.
Tento postup, který je popsán v patentu Spojených států amerických US 4 581 354 spočívá v:
(1) reakci derivátu indolu obecného vzorce 5, který je vhodně substituován v poloze 2 dříve definovanou skupinou R2, s halogenidem obecného vzorce
X(CH2)nZ, ve kterém n a Z mají stejný význam jako bylo definováno výše a X představuje atom halogenu, například chlor, brom nebo jod, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6), ve kterém Rib je skupina (CH2)nZ;
-3CZ 292630 B6 (2) acylaci takto získané sloučeniny obecného vzorce (6) halogenidem kyseliny obecného vzorce:
Rg-CO-X, ve kterém X představuje halogen, například chlor nebo brom a Rg má stejný význam jako bylo definováno dříve, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ib2), a (3) případně transformaci takto získané sloučeniny obecného vzorce (Ib2) na jednu zjejích farmaceuticky přijatelných solí.
Fáze (1) této metody B je s výhodou prováděna v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle za reakčních podmínek.
Jako příklad báze lze použít uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrid, například hydrid sodný nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draselný. S výhodou se používá zvláště hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo lze použít například toluen, dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), přičemž se s výhodou používá toto posledně jmenované rozpouštědlo. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C a teplotou varu rozpouštědla.
Reakci lze rovněž provádět v přítomnosti tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu (TDA-1).
Fáze (2) této metody B je Friedel-Craftsova acylační reakce, prováděná v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého v inertním rozpouštědle, například 1,2-dichlorethanu nebo v sirouhlíku. Tuto acylační reakci je možno provádět v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například ethylmagneziumdichloridu, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu podle postupu, který je popsán v J. Med. Chem., 1995, 38, 3 094.
Podle jedné z variant fáze (1) metody B (metoda B') lze sloučeninu obecného vzorce (6) rovněž připravit postupem zahrnujícím tři fáze, který je uveden na následujícím schématu ΠΓ. Tato varianta spočívá v reakci anilinu obecného vzorce 9 s ketonem obecného vzorce:
RSCH2COR, ve kterém R představuje methylovou nebo fenylovou skupinu, v přítomnosti fórc-butylchlomanu (ťBuOCl) podle postupu, který je popsán v J. Chem. Soc., 1974, 96, 5 495. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 10 je následně alkylována za použití analogických podmínek jako jsou podmínky použité pro výše uvedenou fázi (1) metody B, přičemž cílem je získání sloučeniny obecného vzorce 11. Poté se eliminuje skupina obsahující síru reakcí s Raneyovým niklem nebo reakcí s 2-merkaptobenzoovou kyselinou v kyselině trifluoroctové, přičemž se použije postupu, který je popsán v Tetrahedron Lett., 1993, 34 (13), 2 059- 2 062, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6.
Podle jedné z variant, která je rovněž popsána v patentu Spojených států amerických US 4 581 354 (metoda B! znázorněná ve schématu IV) se provádí nejdříve acylace sloučeniny obecného vzorce 5 reakcí s methylmagneziumhalogenidem a halogenidem kyseliny obecného vzorce:
RgCOX, ve kterém Rg má stejný význam jako bylo uvedeno výše, v etheru za vzniku sloučeniny obecného vzorce 7, načež se provede adice substituentu R]b reakcí sloučeniny obecného vzorce 7 s halogenidem obecného vzorce:
-4CZ 292630 B6
XRib, ve kterém mají X a Rib stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti bazické látky, přičemž se použije analogických podmínek jako bylo uvedeno výše v případě fáze (1) metody B.
SCHÉMA III (Metoda B)
(5)
acylace
RS-CO-X / Lewisova kyselina
SCHÉMA III’ (Metoda B’)
-6CZ 292630 B6
SCHÉMA IV (Metoda B-^)
(5) acylace r8cox
CH3MgX
Sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv podle vynálezu jsou obvykle podávány v dávkovačích jednotkách. Tyto dávkovači jednotky jsou s výhodou předepisovány ve formě farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní látka smíchána s farmaceutickým excipientem.
Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce (Ib2), která má zvýšenou afinitu pro lidský receptor CB2 a konstantu inhibice Ki nižší nebo rovnou 10 nM, uvedenou ve studiích o fixaci ligandu.
Sloučeniny obecného vzorce (Ib2) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity v denních dávkách 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné váhy savce, s výhodou pak v denních dávkách 0,2 až 50 mg/kg. U člověka se může dávka pohybovat s výhodou v rozmezí 0,5 až 1000 mg na den, zvláště pak 1 až 500 mg podle věku pacienta nebo typu léčení: profylaktického nebo hojivého.
Nemoci, pro jejichž léčení mohou být tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity, jsou například autoimunní nemoci, infekční nemoci a alergické nemoci. Jedná se zvláště o následující autoimunní nemoci: lupus erythematosus disseminans, nemoci pojivových tkání, Sjógrenův syndrom, alkylozující spondylartritida, artritida reactive, nediferencovaná spodylarartritida, Behcetova choroba, autoimunní hemolytické anémie. Alergická onemocnění, která mají být léčena mohou být například typu okamžité hypersenzibility nebo astmatu. Stejně tak mohou být tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity pro léčení cév, parazitárních infekcí, amyloidózy a nemocí postihujících plasmocytámí vývoj.
Ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu pro ústí, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální podávání nebo inhalaci, mohou být aktivní látky podávány zvířatům a lidem ve formě jednotkových dávek s klasickými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové formy podávání mohou být vybrány v závislosti na léčených nemocech; zahrnují orální formy podávání, například tablety, želatinové kapsle, prášky, granule, orální roztoky nebo suspenze, inhalační formy podávání, sublinguální a perorální formy podávání, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální a intraokulámí formy podávání a rektální formy podávání. S výhodou používané jsou perorální, intravenózní nebo inhalační formy podávání.
Při přípravě pevných prostředků ve formě tablet se hlavní aktivní složka míchá s farmaceutickým nosičem, například želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou nebo jejich analogy. Tablety mohou být potaženy sacharózou nebo jinou vhodnou látkou, nebo případně zpracovány tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu, a aby plynule uvolňovaly předem stanovené množství aktivní složky.
Příprava želatinových kapslí spočívá ve smíšení aktivní složky s ředidlem a vpravení získané směsi do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.
Forma sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými činidly, a vhodné chuťové činidlo a barvivo.
Prášky nebo granule rozpustné ve vodě mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími činidly, nebo činidly tvořícími suspenzi, například polyvinylpyrolidonem, a rovněž sladidly a chuťovými látkami.
Pro rektální podávání se používají čípky vyráběné z pojiv, která se rozpouští při rektální teplotě, například z kakaového másla nebo polyethylenglykolů.
Pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí podávání se používají vodné suspenze, izotonické solné roztoky nebo injekční roztoky, které obsahují disperzní a/nebo smáčecí činidla farmakologicky kompatibilní, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro inhalační podávání se používá aerosol, který obsahuje například trioleját sorbitanu nebo kyselinu olejovou, stejně trichlorfluormetan, dichlorfluormetan, dichlortetrafluormetan nebo nějaký jiný biologicky kompatibilní hnací plyn.
Aktivní složka může být rovněž ve formě mikrokapslí, s případně jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
V každé dávkovači jednotce je aktivní složka obecného vzorce (Ib2) přítomna v množství, které je přizpůsobeno vyžadované denní dávce. Nejčastěji je každá dávkovači jednotka vhodně upravena podle dávkování a typu podávání, například tablety, granule a podobně, sáčky, ampule, kapky, sirupy a podobně jsou upraveny tak, aby dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 1000 mg aktivní složky, s výhodou 1 až 500 mg, nejčastěji pak 1 až 200 mg při podávání čtyři krát denně jedna.
Výše uvedené prostředky mohou rovněž zahrnovat jiné vhodné aktivní látky pro danou terapii, například kortikosteroidy a β2 agonisty.
Díky jejich silné afinitě pro lidský receptor CB2 a jejich velké selektivitě, mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v radioznačené formě jako laboratorní činidla.
-8CZ 292630 B6
Umožňují například provést charakterizaci, identifikaci a lokalizaci lidského receptoru CB2 na tkáňových vzorcích nebo receptoru CB2 u zvířete autoradiografií.
Sloučeniny podle vynálezu dovolují rovněž provést roztřídění nebo screening molekul v závislosti na jejich afinitě k lidskému receptoru CB2. Využívá se reakce nahražení radioznačeného ligandu, který je předmětem vynálezu, z lidského receptoru CB2.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález bude v dalším blíže ilustrován s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
V následujících příkladech jsou použity zkratky, jejichž význam je následující:
TO: teplota okolí
M.p.: teplota tání
DCM: dichlormetan
THF: tetrahydrofuran
DMF: dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
AcOEt: ethylacetát iPr: izopropyl
HC1: kyselina chlorovodíková
TFA: kyselina trifluoroctová
NaCl: chlorid sodný
NaH: hydrid sodný
KOH: hydroxid draselný
TDA-1: tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amm
MgSO4: síran hořečnatý
NaOH: hydroxid sodný
NHfCl: chlorid amonný
Na2CO3: uhličitan sodný s: singulet t: triplet m: multipelt
Příklad 1
Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlomafit-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
(A) Postup přípravy 2-methyl-3-(4-chlomaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu
K 3,0 M roztoku methylmagneziumbromidu v etheru o objemu 2,60 mililitru byl po kapkách přidáván roztok obsahující 1,02 gramu 2-methyl-7-methoxyindolu v 5 mililitrech etheru. Poté byla tato směs zředěna v 6 mililitrech etheru a ochlazena na 0 °C.
Směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a následně vychlazena na 0 °C. Po kapkách byla ke směsi přidána postupně po kapkách suspenze 4-fluor-naftoylchloridu v roztoku tvořeném 6 mililitry etheru a 4 mililitry THF.
Směs byla poté promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí a následně 2 hodiny při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
-9CZ 292630 B6
Poté byla prováděna hydrolýza za pomoci 50 mililitrů ledové vody, do které bylo přidáno 50 mililitrů nasyceného roztoku NH4CI,
Použitá rozpouštědla byla odpařena za vakua a vodná fáze se extrahovala DMC a následně promyla vodou. Sušení se realizovalo za pomoci MgSO4.
Použitá rozpouštědla byla odpařena a získaný produkt se čistil chromatografií na silikagelu za použití CH2CI2 jako eluentu.
Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (teplota tání =184 °C).
(B) Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
K roztoku obsahujícím 0,77 gramu indolu, připravenému podle postupu (A) v 10 mililitrech DMF, bylo přidáno 0,13 gramu NaH (60 % disperze v oleji).
Tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut a poté bylo přidáno 0,43 mililitru 1-jodpentanu a směs se 16 hodin zahřívala při teplotě 100 °C.
Následně byla tato směs nalita do 100 mililitrů nasyceného roztoku NHjCl při teplotě 0 °C, načež byla extrahována ethylacetátem.
Organická fáze byla promyta vodou, sušena za pomoci MgSO4 a čištěna chromatografií na silikagelu (eluent = toluen). Produkt byl získán vykrystalizováním ze směsi DCM/iPr20, teplota tání=112°C.
Příklad 2
Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
(A) Postup přípravy 2-methyl-3-(4—bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
Podle tohoto postupu bylo 14,7 mililitru 3 M roztoku methylmagneziumbromidu zředěného ve 30 mililitrech etheru ochlazeno na 0 °C, načež byl po kapkách přidán roztok obsahující 5,6 gramu 2-methyl-7-methoxyindoiu ve 25 mililitrech etheru, poté byla směs promíchávána 1 hodinu při teplotě okolí. Následně byl přidán roztok obsahující 12,3 gramu 4-brom-l-naftoylchloridu ve 28 mililitrech etheru a 19 mililitrech THF a takto získaná směs byla ohřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Tato reakční směs byla potom přelita do 350 mililitrů ledové vody, bylo přidáno 40 gramů NH|C1 a rozpouštědla byla zakoncentrována za vakua. Vodná fáze byla extrahována etherem, organická fáze byla promyta 50 mililitry nasyceného roztoku NH|C1 a 100 mililitry nasyceného roztoku NaCl, a sušena za použití MgSO4, načež použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografickým způsobem na silikagelu seluentem DCM. Po rekrystalizaci v toluenu byly získány 2 gramy produktu.
(B) Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
Směs obsahující 0,43 gramu sloučeniny získané podle výše uvedeného stupně (A), 0,49 gramu 1-jodpentanu, 0,16 gramu TDA-1 a 0,16 gramu rozetřeného KOH, v mililitrech toluenu byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla nalita do 20 mililitrů vody, po dekantaci byla promyta organická fáze roztokem HC1 o koncentraci 10 % a nasyceným roztokem NaCl, a sušena za pomoci MgSO4, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen
-10CZ 292630 B6 (50/50; obj/obj) jako eluentem. Bylo získáno 0,5 gramu konečného produktu (teplota tání = 114,5 °C).
Příklad 3
Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindolu.
(A) Postup přípravy 2-methyl-3-(methyIthio)-7-fluorindolu.
Roztok obsahující 20 gramů 2-fluoranilinu v 600 mililitrech DMC byl vychlazen na teplotu -65 °C v dusíkové atmosféře, načež byl po kapkách přidáván roztok obsahující 11,5 mililitru terc-butylchlomanu v 30 mililitrech DCMa směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut. Poté byl při teplotě -65 °C přidáván roztok obsahující 9,66 gramu (methylthio)acetonu ve 30 mililitrech DCM a tato směs se 2 hodiny promíchávala při teplotě -65 °C. Teplota byla potom ponechána stoupnout na -40 °C, načež byl při této teplotě přidáván roztok obsahující 30 mililitrů triethylaminu ve 30 mililitrech DCM a tato směs byla promíchávána až teplota vystoupla na teplotu okolí. Přidáním 200 mililitrů vody byla tato směs hydrolyzována, po dekantaci se organická fáze promyla vodou a nasyceným roztokem NaCl a sušila za pomoci MgSC>4, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za použití vakua. Zbytek byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu jako eluentu. Tímto způsobem bylo získáno 9,9 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 2-methyl-7-fluorindolu.
K roztoku obsahujícímu 10 gramů sloučeniny získané v předchozí fázi ve 100 ml TFA bylo přidáno při teplotě okolí 16 gramů kyseliny 2-merkaptobenzoové a tato směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Nerozpuštěný podíl byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za použití vakua. Zbytek byl extrahován 100 mililitry směsi AcOEt/voda (50/50; obj/obj), organická fáze byla promyta třikrát roztokem NaOH o koncentraci 10 %, roztokem HC1 o koncentraci 10 % a nasyceným roztokem NaCl, sušena za použití MgSO4, přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu jako eluentu. Tímto způsobem bylo získáno 3,8 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-7-fluorindolu.
Směs obsahující 1 gram sloučeniny získané v předchozím stupni (B), 1,6 gramu 1-jodpentanu, 0,21 gramu TDA-1 a 0,75 gramu jemně rozetřeného KOH v 15 mililitrech toluenu byla zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno 30 mililitrů vody, směs byla dekantována, organická fáze byla promyta roztokem HC1 o koncentraci 10 %, vodou a nasyceným roztokem NaCl a sušena za použití MgSO4, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi cyklohexan/toluen (60/40; obj/obj). Tímto způsobem bylo získáno 0,58 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-fluorindolu.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahující 0,58 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,95 gramu 4-brom-l-naftoylchloridu v 25 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku, načež bylo potom přidáno po kapkách 3,17 mililitru 1,8 M roztoku ethylaluminiumdichloridu v toluenu a tato směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Potom byl tento roztok nalit do 100 mililitrů ledové vody, načež byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 5 % roztokem uhličitanu sodného, vodou a potom nasyceným roztokem NaCl, a potom byl produkt usušen za pomoci MgSO4 a použité
-11 CZ 292630 B6 rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Zbytek byl vyčištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (50/50; obj/obj) jako eluentu. Tímto způsobem bylo získáno 0,27 gramu produktu.
NMR (200 Mhz); DMSO (2,5 ppm); DOH (3,3 ppm); 0,85 ppm:t:3H; 1,3 ppm:m:4H; 1,75 ppm:m:2H; 2,35 ppm:s:3H; 4,3 ppm:t:2H; 6,8-8,4:m:9H.
Biochemické testy
Bylo prokázáno, že při nanomolámích koncentracích jsou sloučeniny podle vynálezu, například metansulfonát 3-(morfolin-4-ylmethyl)-5-methyl-6Ýnaft-l-ylkarbonyl)-2,3-dihydropyrrolo[ 1,2,3-de]-l ,4-benzoxazinu a l-(2-morfolin-4-yl)ethyl)-2-methyl-3-(naft-l-ylkarbonyl)-7methoxyindolu schopné značně zvýšit stupeň syntézy ADN v lidských buňkách B současně stimulovaných anti-Ig protilátkami (zvýšení absorpce thymidinu přibližně o 40 %).
V případech, kdy byl používán selektivní antagonista receptorů CB] (SR 141716A) v širokém rozmezí koncentrací současně se sloučeninou CP 55940 (nebo Δ9 - THC nebo WIN 55212-2) o koncentraci 10~9 M, nebyl zjištěn žádný efekt blokace.
Stejný jev, tzn. zvýšení růstu buněk B, bylo možno pozorovat za použití jiného způsobu aktivace, který spočíval ve stimulaci lidských buněk B uvedením do kontaktu antigenu CD 40 s monoklonními antilátkami, které představovaly buňky L CD W32.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (Ib2) a případně jejich soli vykázaly afinitu in vitro 30 až 1000 krát vyšší pro lidské periferální receptory kanabinoidů (CB2) než pro lidské centrální receptory (CBj), přítomné ve vaječníkových buňkách čínského křečka (CHO). Testy na afinitu (binding) byly provedeny za použití experimentálních podmínek popsaných v publikaci Devan a kol. (Molecular pharmacology, (1988), 34, 605-613, s membránami odvozenými z buněčných linií, ve kterých byly exprimovány receptory Cbi a CB2 (Munro a kol., Nátuře, (1993), 365; 561-565).
Zvláště výhodné jsou podle vynálezu:
l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-methoxyindol, a l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-bromnaft-l-ylkarbonyl)-7-fluorindol.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu chovají in vitro jako specifičtí agonisté lidských receptorů kanabinoidů CB2 versus CBi, exprimovaných v buňkách CHO. Protože se specificky váží na receptory CB2, snižují produkci cAMP, stimulovanou forskolinem, a to inhibici adenylátcyklázy. Testy byly realizovány za použití experimentálních podmínek, popsaných v publikaci Matsuda a kol. (Nátuře. 1990,346, 561-564).
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž afinitu in vivo vůči receptorům kanabinoidů přítomným u myší samice, když jsou podávány intravenózně, intraperitoneálně nebo perorálně. Pokusy byly realizovány za použití experimentámích podmínek, popsaných v publikaci Rinaldi-Carmona a kol. (Life Sciences, 1995, 56, 1 941-1 947).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Acylindolové sloučeniny obecného vzorce Ib2:
    ve kterém:
    Rib znamená skupinu -(CH2)nZ,
    R4b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R?b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylťhioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rg znamená fenylovou skupinu, monosubstituovanou až tetrasubstituovanou substituentem nebo substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo polycyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-ylovou skupinu, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-ylovou skupinu, antrylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, benzothien-2-ylovou skupinu, benzothien-3-ylovou skupinu a 2-, 3-, 4- nebo 8-chinolylovou skupinu, přičemž tyto polycyklické zbytky jsou nesubstituované nebo monosubstituované nebo disubstituované substituentem nebo substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a 1-imidazolylovou skupinu, n je 2, 3,4 nebo 5,
    Z znamená methylovou skupinu nebo atom halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že:
    -13CZ 292630 B6
    - přinej menším j edna skupina Rn» R5, a R7b j e vodík,
    - v případě, že Z je brom, n je 3 nebo 4, R^,, R5 a R7b je vodík a R2 je methylová skupina, po;tom Rg neznamená 1-naftylovou skupinu a 4-methoxyfenylovou skupinu,
    - v případě, že Rg je 4-methoxyfenylová skupina R2 je methylová skupina, Rtb a R7b jsou atom
    5 vodíku, R5 je atom fluoru v poloze 5 a n je 3, potom Z není atom chloru ani fluoru,
    - v případě, že Z je methylová skupina, R4b, R5 a R7b je vodík a R2 je methylová skupina, potom Rg není 1-naftylová skupina.
  2. 2. 3-Acylindolová sloučenina podle nároku 1, kterou je l-n-pentyl-2-methyl-3-(4—chlor-1-
    10 nafty lkarbonyl)-7-methoxyindol.
  3. 3. 3-Acylindolová sloučenina podle nároku 1, kterou je některá z následujících sloučenin:
    l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol, a
    15 l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku některou ze 3-acylindolových sloučenin podle nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  5. 5. Použití 3-acylindolové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu imunomodulačního léčiva.
CZ19974143A 1995-06-21 1996-06-20 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv CZ292630B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9507438A FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1995-06-21 Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ414397A3 CZ414397A3 (cs) 1998-07-15
CZ292630B6 true CZ292630B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=9480236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974143A CZ292630B6 (cs) 1995-06-21 1996-06-20 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6013648A (cs)
EP (1) EP0833818B1 (cs)
JP (1) JP3417566B2 (cs)
KR (1) KR19990028272A (cs)
CN (1) CN1150166C (cs)
AT (1) ATE207054T1 (cs)
AU (1) AU717858B2 (cs)
BR (1) BR9608640A (cs)
CA (1) CA2225379A1 (cs)
CZ (1) CZ292630B6 (cs)
DE (1) DE69616056T2 (cs)
DK (1) DK0833818T3 (cs)
EE (1) EE9700345A (cs)
ES (1) ES2165986T3 (cs)
FR (1) FR2735774B1 (cs)
HK (1) HK1005093A1 (cs)
HU (1) HUP9900019A3 (cs)
IL (1) IL122637A0 (cs)
IS (1) IS4637A (cs)
MX (1) MX9710251A (cs)
NO (1) NO975989L (cs)
NZ (1) NZ312161A (cs)
PL (1) PL185598B1 (cs)
PT (1) PT833818E (cs)
RU (1) RU2200736C2 (cs)
SI (1) SI0833818T1 (cs)
SK (1) SK283660B6 (cs)
TR (1) TR199701660T1 (cs)
UA (1) UA67717C2 (cs)
WO (1) WO1997000860A1 (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
ATE277921T1 (de) * 1998-05-04 2004-10-15 Univ Connecticut Selektiv auf den cb2-rezeptor wirkende cannabinoide
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
DE19837627A1 (de) * 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
GB9923314D0 (en) * 1999-10-01 1999-12-08 Pfizer Ltd Acylation process
MXPA02005101A (es) * 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Derivados de indol canabimimeticos.
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
WO2001028329A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
EP1702617A1 (en) * 1999-10-18 2006-09-20 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
IL132661A (en) * 1999-10-31 2008-11-26 Raphael Mechoulam Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6974568B2 (en) * 2000-05-23 2005-12-13 The Regents Of The University Of California Treatment for cough
ATE362468T1 (de) 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
AUPR118000A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002058636A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
WO2002060447A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EP1414775B1 (en) 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
ATE406867T1 (de) * 2001-07-18 2008-09-15 Unilever Nv Zusammensetzungen für die behandlung von haaren und/oder kopfhaut
CA2464333C (en) 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
MXPA04004674A (es) * 2001-11-14 2004-08-12 Schering Corp Ligados de los receptors de los canabinodies.
TW200407110A (en) * 2001-11-23 2004-05-16 Astrazeneca Ab New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease
JP2005516004A (ja) * 2001-12-07 2005-06-02 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ 新形成の治療
US7528165B2 (en) * 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
US6933316B2 (en) * 2001-12-13 2005-08-23 National Health Research Institutes Indole compounds
US7632955B2 (en) * 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
JP4209332B2 (ja) 2002-02-01 2009-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アゴニストとしての置換インドール
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US20030232101A1 (en) * 2002-03-18 2003-12-18 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
FR2839718B1 (fr) 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2003243637A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
US7183313B2 (en) 2002-08-23 2007-02-27 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US7253189B2 (en) 2002-11-25 2007-08-07 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2005007111A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
CA2571058A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
JP4922946B2 (ja) * 2004-12-21 2012-04-25 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての３−シクロアルキルカルボニルインドール類
US7456289B2 (en) * 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
FR2893615B1 (fr) 2005-11-18 2008-03-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2647598A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7875640B2 (en) 2007-03-28 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2160393A1 (en) 2007-05-18 2010-03-10 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2933697B1 (fr) 2008-07-11 2010-08-13 Sanofi Aventis Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
BRPI0919135A2 (pt) 2008-09-16 2015-12-08 Abbott Lab compostos inéditos como ligantes do receptor canabinóide.
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
EP2456428A1 (en) 2009-07-23 2012-05-30 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease
FR2950055A1 (fr) 2009-09-17 2011-03-18 Sanofi Aventis Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
PL2606032T3 (pl) 2010-08-20 2015-07-31 Univ Washington Through Its Center For Commercialization Kompozycja i sposoby terapii glejakaep
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
US9416103B2 (en) * 2012-01-09 2016-08-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Use of the aminoalkylindole JWH-073-M4 and related compounds as neutral CB1 receptor antagonists for the treatment of alcoholism, drug abuse, obesity, and obesity-related diseases
US9656981B2 (en) 2012-07-20 2017-05-23 The Regents Of The University Of California Peripherally-acting cannabinoid receptor agonists for chronic pain
KR20150102511A (ko) * 2014-02-28 2015-09-07 주식회사 아세아텍 베일러용 드로우
CZ2014985A3 (cs) * 2014-12-31 2016-03-09 Vysoká škola chemicko- technologická v Praze Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití
CZ306547B6 (cs) * 2014-12-31 2017-03-01 Vysoká škola chemicko - technologická v Praze Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití
US20190133995A1 (en) * 2016-04-29 2019-05-09 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of infection
CN108794379A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 华东师范大学 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
KR20220137085A (ko) 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO77049A2 (ro) * 1980-08-08 1981-06-22 Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice,Ro Derivati de 2-metil-3-etilindol si procedeu de preparare a acestora
RO90049A2 (ro) * 1984-12-25 1986-08-30 Centrala Industriala De Medicamente Cosmetice,Coloranti Si Lacuri,Ro Procedeu de preparare a clorhidratului hidrat de 1-(p-clorbenzoil)3-/2-(di-n-propilamino) etil/5-metoxi-2-metilindol
US5068234A (en) * 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5081122A (en) * 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP0833818A1 (fr) 1998-04-08
TR199701660T1 (xx) 1998-04-21
AU6363296A (en) 1997-01-22
CN1192732A (zh) 1998-09-09
ATE207054T1 (de) 2001-11-15
EE9700345A (et) 1998-06-15
MX9710251A (es) 1998-03-31
ES2165986T3 (es) 2002-04-01
FR2735774B1 (fr) 1997-09-12
BR9608640A (pt) 1999-05-18
KR19990028272A (ko) 1999-04-15
CZ414397A3 (cs) 1998-07-15
JP3417566B2 (ja) 2003-06-16
SK283660B6 (sk) 2003-11-04
CN1150166C (zh) 2004-05-19
AU717858B2 (en) 2000-04-06
PL324185A1 (en) 1998-05-11
PT833818E (pt) 2002-04-29
SK173597A3 (en) 1998-11-04
CA2225379A1 (en) 1997-01-09
HUP9900019A3 (en) 2001-03-28
NZ312161A (en) 2000-08-25
HK1005093A1 (en) 1998-12-24
IL122637A0 (en) 1998-08-16
DE69616056T2 (de) 2002-06-20
JPH11507937A (ja) 1999-07-13
EP0833818B1 (fr) 2001-10-17
RU2200736C2 (ru) 2003-03-20
HUP9900019A2 (hu) 1999-10-28
DE69616056D1 (de) 2001-11-22
WO1997000860A1 (fr) 1997-01-09
PL185598B1 (pl) 2003-06-30
IS4637A (is) 1997-12-19
NO975989L (no) 1998-02-19
NO975989D0 (no) 1997-12-19
SI0833818T1 (en) 2002-04-30
FR2735774A1 (fr) 1996-12-27
UA67717C2 (en) 2004-07-15
DK0833818T3 (da) 2002-02-11
US6013648A (en) 2000-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292630B6 (cs) 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv
US5063245A (en) Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
Depreux et al. Synthesis and structure-activity relationships of novel naphthalenic and bioisosteric related amidic derivatives as melatonin receptor ligands
EP1339679B1 (fr) Derives de 3-aroylindole et leur utilisation en tant qu'agonistes des recepteurs cb2
Monge et al. Novel antagonists of 5-HT3 receptors. Synthesis and biological evaluation of piperazinylquinoxaline derivatives
CZ20033529A3 (cs) Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6
AU6538294A (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
MXPA01005905A (es) Ligandos selectivos de receptores de 5-ht6.
HU204034B (en) Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0839146B1 (en) Piperazine derivatives and their use as 5-ht1a antagonists
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
KR960010454B1 (ko) (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
AU665825B2 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
AU2003258762A1 (en) Indole derivatives and the use thereof as CBless thanSBgreater than2less than/SBgreater than
US4734501A (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
PL182810B1 (pl) N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania
NZ228035A (en) 1-alkyl-4-oxo-1,4-dihydroquinol-3-yl-alkane sulphonate derivatives, intermediates, preparation thereof and pharmaceutical compositions
FR2893615A1 (fr) Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
IE914298A1 (en) Alkylaminoalkylamine and ether compounds and process and¹intermediates for their preparation and medicaments¹containing these compounds
CZ8197A3 (en) (1h-indol-4-yl)-piperidine- or tetrahydropyridine ethyl amines and -ethyl carboxamides and pharmaceutical composition containing thereof
JPH02193978A (ja) ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤
EP0371732A1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
NZ314062A (en) 4-[1-[2-(pyridin-2-ylaminopropyl)]-piperidin-4-yl]indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050620