CZ414397A3 - Použití agonistických sloučenin lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulárních léčiv, nové agonistické sloučeniny receptoru CB2 a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Použití agonistických sloučenin lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulárních léčiv, nové agonistické sloučeniny receptoru CB2 a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ414397A3 CZ414397A3 CZ974143A CZ414397A CZ414397A3 CZ 414397 A3 CZ414397 A3 CZ 414397A3 CZ 974143 A CZ974143 A CZ 974143A CZ 414397 A CZ414397 A CZ 414397A CZ 414397 A3 CZ414397 A3 CZ 414397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carbon atoms
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 201
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title 2
- -1 1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 75
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004197 benzothien-3-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2S1 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 7
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims abstract 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 31
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- OKLQXZSFLXZPLW-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-[7-methoxy-2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(Br)=CC=2)=C(C)N1CCN1CCOCC1 OKLQXZSFLXZPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PZDKOIGGKPUBPS-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-(7-fluoro-2-methyl-1-pentylindol-3-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC(F)=C2N(CCCCC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C2=CC=CC=C12 PZDKOIGGKPUBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQLGZJHGMVZVJE-UHFFFAOYSA-N (4-chloronaphthalen-1-yl)-(7-methoxy-2-methyl-1-pentylindol-3-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC(OC)=C2N(CCCCC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C2=CC=CC=C12 XQLGZJHGMVZVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HHRJMNLXWZXMMK-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-(7-methoxy-2-methyl-1-pentylindol-3-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC(OC)=C2N(CCCCC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C2=CC=CC=C12 HHRJMNLXWZXMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWKVTIGDADQGEO-UHFFFAOYSA-N (4-fluoronaphthalen-1-yl)-[7-methoxy-2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(F)=CC=2)=C(C)N1CCN1CCOCC1 ZWKVTIGDADQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 101100495911 Arabidopsis thaliana CHR10 gene Proteins 0.000 claims description 3
- MTRFKNOYFXNZLW-UHFFFAOYSA-N [7-methoxy-2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C)N1CCN1CCOCC1 MTRFKNOYFXNZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- FSRGZKUMFXNDAR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;[3-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-1-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(C1=CC=CC=C11)C=C1CCN1CCOCC1 FSRGZKUMFXNDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- PPGJSWFUIAYZIL-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-[2,7-dimethyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(Br)=CC=2)C2=CC=CC(C)=C2N1CCN1CCOCC1 PPGJSWFUIAYZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVTHJWRBYFJRID-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-7-(trifluoromethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(Br)=CC=2)C2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2N1CCN1CCOCC1 MVTHJWRBYFJRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMDKBSROYHUFRM-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)CCN1C(=C(C2=CC=CC(=C12)OC)C(=O)C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)Cl)C Chemical compound N1(CCOCC1)CCN1C(=C(C2=CC=CC(=C12)OC)C(=O)C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)Cl)C QMDKBSROYHUFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 5
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 5
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JCUIMURERROQTR-UHFFFAOYSA-N 4-bromonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=C(Br)C2=C1 JCUIMURERROQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDTQGHSRDGEJNI-UHFFFAOYSA-N (4-chloronaphthalen-1-yl)-[7-methoxy-2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=CC=2)=C(C)N1CCN1CCOCC1 WDTQGHSRDGEJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- ALWNSQOBNKXYJF-UHFFFAOYSA-N (4-bromonaphthalen-1-yl)-[7-fluoro-2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(Br)=CC=2)C2=CC=CC(F)=C2N1CCN1CCOCC1 ALWNSQOBNKXYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFADLGENFFWHR-UHFFFAOYSA-N (Methylthio)acetone Chemical compound CSCC(C)=O UKFADLGENFFWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKSVZXMZMGPDDG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC(C)=C2 PKSVZXMZMGPDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- YZFMMFXQRJNRPJ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1CCC3CN1CCOCC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1CCC3CN1CCOCC1 YZFMMFXQRJNRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylbutane-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC(=O)C)=CC=CC2=C1 LITQIHAOWYLZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREBEJBUPRGGTB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylsulfanylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CSC1=CC=CC=C1 XREBEJBUPRGGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSQUEBGFNRLKO-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 JJSQUEBGFNRLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQZAUQREUIIJH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(naphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3NC4=CC=CC=C4C=3)=O)=CC=CC2=C1 SZQZAUQREUIIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDJVRAOTSWKNJ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-3-phenylsulfanyl-1h-indole Chemical compound CC=1NC2=C(C)C=CC=C2C=1SC1=CC=CC=C1 LQDJVRAOTSWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFWQXQGAWFFHF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2NC(C)=CC2=C1 PXFWQXQGAWFFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQOMBSRJJMHDE-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-ylmethyl)morpholine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC1CN1CCOCC1 HCQOMBSRJJMHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIRIOYTRPSCLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine hypochlorous acid Chemical compound ClO.ClCCN1CCOCC1 ITIRIOYTRPSCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSWFRWNXLKHWLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,7-dimethyl-3-phenylsulfanylindol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N(CCN2CCOCC2)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 ZSWFRWNXLKHWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVSPKKQPMGPE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,7-dimethylindol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(C)=C2N1CCN1CCOCC1 MECVSPKKQPMGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPBMLKEBBYRGE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7-fluoro-2-methylindol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(F)=C2N1CCN1CCOCC1 UYPBMLKEBBYRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQUGEDDBVRKQS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-methyl-7-(trifluoromethyl)indol-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound CC1=CC2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2N1CCN1CCOCC1 CBQUGEDDBVRKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJBOJSNMCCAIY-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=C(Cl)C2=C1 YIJBOJSNMCCAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLBEAMZOMLJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(C(Cl)=O)C2=C1 CQLBEAMZOMLJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPICHSJEBYYJKP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1Br SPICHSJEBYYJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOYOKXLUFHOBV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 REOYOKXLUFHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIYTULTJAPITB-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-1h-indole Chemical compound C1=CC(F)=C2NC(C)=CC2=C1 KGIYTULTJAPITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100045694 Caenorhabditis elegans art-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LRKFZHVXYXIQIV-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-7-(trifluoromethyl)indol-3-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2N1CCN1CCOCC1 LRKFZHVXYXIQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- RHFRJECSRHFHMO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde methanesulfonic acid Chemical compound O=C.CS(O)(=O)=O RHFRJECSRHFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- QKDNQDMHJNGROA-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-[7-(trifluoromethyl)-1H-indol-2-yl]methanone Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)C=1NC2=C(C=CC=C2C=1)C(F)(F)F QKDNQDMHJNGROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Použití agonistických sloučenin lidského receptorů CB2 pro výrobu imunomodulárních léčiv, nové agonistické sloučeniny receptorů CB2 a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast vynálezu J,
Cílem tohoto vynálezu je použití selektivních agonistických sloučenin lidského receptorů CB2 pro výrobu imunomodulárních léků. Cílem tohoto vynálezu, jsou rovněž nové agonistické sloučeniny lidského receptorů CB2, farmaceutické prostředky, které, je obsahují, a způsoby jejich získání. . .
Dosavadní stav techniky
A9-THC je hlavní aktivní složkou, která je získána z Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984,
Ed.Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
V řadě článků byly popsány nejen psychotropní účinky cannábihoidů, ale rovněž jejich vliv na imunitní funkci [HOLLISTER L.E. J.Psychoact.Drugs 24 (1992), 159-164] .
Většina studií in vitro';’prokázala imunosupresivňí vlivy cannabinoidů: inhibici proliferačních odpovědí lymfocytů T a lymfocytů B, které jsou-vedeny mitogeny [Luo,Y.D. a kol., Int.J. Immunopharmacol. (1992) 14,49-56,
Schwartz,H. a kol., J.Neuroimmunol. (1994) 55,107-115], inhibici aktivity cytotoxických buněk T [Klein a kol.,
J.Toxicol.Environ.Health (1991) 32,465-477], inhibici míkrobicidní aktivity makrofágů a syntézy TNFo< [Arata,S. a kol., Life Sci. (1991) 49,473-479; Fisher-Stenger a kol.,
J.Pharm.Exp.Ther. (1993) 267,1558-1565], inhibici
'· 4/ « ·
4 · 4
4» ··
V ‘ *x V
Ύ* '
cytolyticke aktivity a- produkce TNFot velkých granulárních
/.ft lymfocytů (Kusher a kol. Cell.Immun. (1994) 154,99-108).
V několika studiích byly zjištěny efekty amplifikace;
zvýšení bioaktivity interleukinu-1 působením makrofágů pocházejících z myší nebo diferencovaným makrofagickým buněčným potomstvem, díky zvýšeným hladinám TNF<>č[Zhu i a kol., J.Pharm.Exp.Ther. (1994) 270,1334-1339;
Shivers,S.C. a kol. Life Sci. (1994) 54,1281-1289].
Působení cannabinoidů je zapříčiněno interakcí se specifickými’ receptory s vysokou afinitou na centrální úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology (1988). 34,
605-613) a obvodové úrovni (Nye a kol., The Journal of <_
Pharmacology and Experimental Therapeutics (1985), 234,
Λ x ·· :
784-791,- Kaminski a kol., Molecular Pharmacology (1992),
42, 736-742; Munro a kol., Nátuře (1993), 365, 61-65).
Centrální efekty jsou závislé na prvním typu receptorů cannabinoidů (OB-/, který je přítomen v mozku. Kromě toho Munro a kol. (Nátuře (1993) 365, 61-65) nakloňovali druhýreceptor cannabinoidů spojený s proteinem G, zvaný CB2, který je přítomen pouze na obvodové úrovni, zvláště pak na buňkách imunního původu. Přítomnost receptorů cannabinoidů CB2 na lymfoidních buňkách může vysvětlovat výše zmíněnou imunomodulaci realizovanou agonisty receptorů cannabinoidů.
Agonisté receptorů cannabinoidů dosud známí jsou směsní agonisté, to znamená že působí jak na receptory centrální (CB^) tak na receptory obvodové (CB2). Z toho vyplývá, že jestliže se má léčit imunitní systém pomocí známých agonistů receptorů cannabinoidů, vždy se vyskytuje nezanedbatelný vedlejší efekt, kterým je efekt psychotropní.
·
V,
4 4 - 4 4
4
4 * 4 « 4 í>
Ují |lď r- . . ',»ί~ )·
Následující patenty popisují neselektivní agonisty: evropský patent EP Ό 570 920, mezinárodní patentová přihláška WO 94-12466, který popisuje anandamiď, patent j
Spojených států amerických US 4 371 720, který popisuje CP 55940. * .
í
I
Z jiného hlediska, přestože je receptor CB2 znám až od roku 1993, řada patentů, které se týkají sloučenin cannabinoidú neuvádí žádné údaje o jejich selektivitě.
Z těchto patentů lze citovat zvláště patenty Spojených států amerických ÚŠ 5Aši 122,’ US 5 2 92'73 6’, US 5 Ó13 3 87 '...........
a evropský patent EP 0 444 451, které popisují sloučeniny s indolovou nebo indenovou strukturou. . ,
Další deriváty indolu, které mají cannabinoidní aktivitu jsou uvedeny v J.W.Hufman a kol.,
Biorg.Med. Chem·.Lett. (1994), 4, 563.
Podstata vynálezu ;
Podle vynálezu bylo objeveno, še specifické agonistické sloučeniny lidského receptorů'CB2 , které mají zvýšenou afinitu pro.tento receptor, jsou silné imunomodulátory, které mohou být použity bez nebezpečí výše popsaného vedlejšího efektu.·
V předmětném popisu se zvýšenou afinitou pro lidský receptor CB2 označuje afinita, charakterizovaná konstantou afinity nižší nebo rovnou 10 nM a pojmem specifický se označují sloučeniny, jejichž konstanta afinity pro receptor CB2 je nejméně 30 krát nižší než konstanta afinity pro receptor CBlz a jejichž konstanta afinity pro receptor CB^ je vyšší nebo rovna 100 nM.,Navíc se specificita sloučenin • 44 4444 ♦ ♦•••ι ,:
>
ΐ>'
4 · 4 podle vynálezu projevuje rovněž vůči-jiným receptorúm. Sloučeniny podle vynálezu mají. konstantu inhibice ;pro lidské receptory vyjma receptoru cannabinoidů vyšší než 1
Cílem tohoto vynálezu je rovněž použití specifických, agonistů lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulárních v · eciv.
Jako příklad specifických agonistů receptorů CB2, které vyhovují účelům vynálezu, lze uvést sloučeniny s níže uvedeným obecným, vzorcem (I) a {!),
.. · Sloučeniny,-které-·.vyhovují-účelům tohoto-vynálezu'jsóusloučeniny níže uvedenýchobecných,’vzorců (I) nebo’ (I) ve· ,s » formě čistých eriantiomerů nebo ve formě racemátu:
- R^ představuje -CH2CHR10NR6Ri;l; -(CH2) -(CH2)nZ a -COR8;
skupinu vybranou ze souboru skupin 2NRYR'll'· -CHR9CH2NR'6R'1i; skupinu -CH2CHR1QNRgR21 nebo skupinu
- R'1 představuje (GH2)2 nr 6R 11' •fa «··« fa *** fa -W fa .fa fa 'fa • fa · fa fa • fafafafa ·· ·
- í^2 a ^2 Představují vodík, halogen nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R3 představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2CHR1QNRgR11; -((¾^2NR6R>11 a CORg;
- R3 představuje skupinu =CRgRg;
- má jeden z významů uvedených pro Rg. nebo představuje skupinu -CORg;
- Rg představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxylovou skupinu., která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -ČF3, skupinu’ -OCF-j, alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- Ř5 má jeden z významů uvedených; pro R5 a je vázán v poloze 5 nebo 6 indenového cyklu;
- Rg představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4' atomy uhlíku;
- R'g představuje alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- Ry má -některý z významů uvedených pro R5 nebo s výhodou Ry a R^·tvoří dohromady skupinu -Y-CH2-, která se váže na cyklus indolu v poloze 7 přes skupinu Y;
- Ro představuje fenyl substituovaný v jednom ze čtyř případů substituentem vybraným ze souboru: halogen, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; polycyklus vybraný ze souboru naft-l-yl, naft-2-yl,
1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, antryl, benzofuryl, benzothien-2-yl, benzothien-3-yl, 2-,
3-, 4- nebo 8- chinolyl, přičemž tyto polycykly nejsou substituovány nebo jsou substituovány jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru: alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupíná, která
Μ *»♦· obsahuje 1 aŽ 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina a skupina imidazol-l-yl;
- R10 a spolu představují skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2-O-CH2-CR12 R13 a ^CH2p_CR12R13' ve kterých je atom uhlíku substituovaný skupinami R^2 a R^g vázán na atom dusíku; ’
- R'i;l představuje alkylovou skupinu, která obsahuje až 4 atomy uhlíku nebo s výhodou Rii a RJg tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu, vybranou ze souboru morfolin-'4-ýl, thiomórfolin-4-yl, piperiďin-l-yl a pyrolidin-l-yl;
- R^ a R]_3 představují nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- n j e rovno 2,3,4 nebo 5;
- p j e rovno 2 nebo 3;
- 2 představuje methylovou skupinu nebo atom halogenu;
- Y představuje methylenovou skupinu nebo atom kyslíku;
pod podmínkou, že ve vzorci (I) jeden ze substituentů R^,
Rg nebo R4 představuje skupinu -CORg a že;
* když R^ představuje -CORg, pak Rg představuje skupinu -CH2CHR1qNR5R1-l nebo skupinu - (CH2) 2NR>6Rll a R4 jeden z významů uvedených pro Rg,·.
* když Rg představuje -CORg, pak R4 představuje skupinu vybranou ze souboru -CHgCHR^QNRgR^-^ ; -CHR9CH2NR'6R'li; -(CH2)2NR'6R'11 a -(CH2)nZ; R4 má jeden z významů uvedených pro Rg a nejméně jedna ze skupin R4, Rg a R7 představuje vodík;
* když R4 představuje -CORg, pak R4 představuje skupinu vybranou ze souboru -CH2CHR10NRgR11; -CHRgCHgNR^gR'.^· -(CH2)2NR'gR'11 a ~(CH2)nZ a Rg představuje vodík, nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 • · · * « Β .
• · · Β ♦ ' Β « · •Β ·· Β·»· | · HriDr V ΒΒΗ *'Mb. Β až 4 atomy uhlíku,' a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze sloučenin obecného vzorce (I) a ď) se s výhodou používají sloučeniny, v nichž R2 nebo R'2 představuje vodík nebo methylovou skupinu.
S výhodou jsou'rovněž používány sloučeniny obecného vzorce » (I) a ď) , v nichž R představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou nebo substituovanou v poloze 4 fluorem,· chlorem, bromem, methylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, skupinou imidazol-l-yl skupinou naft-2-yl;
.* · skupinou'· benzofuf-4-yl nebo skupinou' běhžofúr-7-ýi'. '** Podle tohoto vynálezu jsou rovněž s- výhodou používány sloučeniny obecného vzorce (I) a (I') , v nichž Rg nebo R'g představuje vodík.
* ·,*· t *
S výhodou jsou rovněž používány sloučeniny obecného vzorce (I) a (I') , v nichž -NP/gR'-^ představuje skupinu morfolin-4-yl. ”
Sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou zvláště výhodné jsou'sloučeniny, ve kterých:.
- R2 představuje, vodík nebo methylovou skupinu;
- Rg představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou ” T nebo substituovanou v poloze 4 fluorem, chlorem,.bromem, methylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, skupinou imidazol-l-yl; skupinu naft-2-yl; skupinu benzofur-4-yl nebo skupinu benzofur-7-yl.
- Rg představuje vodík;
- -NR'gR'11 představuje skupinu morfolin-4-yl;
- R1,R3,R4 a R? jsou stejné jako byly definovány dříve.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I') jsou sloučeniny, ve kterých:
t
• ♦i·-·’ * • · # · «· ·· »· 9999
- R'2 představuje vodík-nebo methylovou skupinu;
- Rg představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou ' nebo substituovanou v poloze 4 fluorem, chlorem, bromem, methylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, skupinou imidazol-l-yl; skupinu naft-2-yl; skupinu benzofur-4-yl nebo skupinu benzofur-7-yl;
- R'g představuje vodík;
- -NR^gR'-^ představuje skupinu morfolin-4-yl;
- R'1 a R3 jsou stejné jako byly definovány dříve.
•f
Mezi -výše-uvedenými-sloučeninami obecných vzorců (I) a (I'} jsou zvláště preferovány sloučeniny, v nichž K2 a R2 jsou methylové skupiny.
. . ., 1 -· ...
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou deriváty indolu substituované v poloze 1,3 a 4 acylovou skupinou (-CORg). Podle polohy acylové skupiny mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) rozděleny na tři podskupiny, které odpovídají následujícím vzorcům (Ia), (Ib) a (lc).
Indolové sloučeniny acylované v poloze 1 jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):
- Rga představuje skupinu -CH2CHR10NRgR11 nebo skupinu -<ch2)2nr-6r'1i;
- R4a představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu, která obsahuje
0000 ·♦
O 0
W.j»i fe· ««0. 0 0 00
0 0 0 0 0
0 00 · až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF-j, skupinu -OCF^ nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R?a představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje *' 1 až4 atomýúhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF^ nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 áž 4 atomy uhlíku;
r2' R5' R8' R6' R 6' Rlď R11 a R jsou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného vzorce (I). ‘
Zvláště výhodné deriváty indolu obecného vzorce (laj jsou sloučeniny, ve kterých:
-R2 představuje vodík nebo methylovou skupinu;
’ - Ro_ představuje jednu z následujících skupin:
*
I » . (CH,)—N
CH,— CH-
N — Me — CH —CH-N—Mc
- R.4a, R5, R7a představují vodík.
Indolové sloučeniny acylované v poloze 3 jsou sloučeniny obecného vzorce (Ib):
ve-kterých:
- R·^ představuje skupiny -CH2CHR10NRgR;1<1, Z;
-CHR9CH2NR'gR'11 nebo :ch
2'n
- R^ představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1' až 4 atomy, uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1' až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCFg nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
R.
n, Z, R7 a Rg
-2' Λ5' R6' R9' R10' Rll' R jsou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného, vzorce (I) .·.
Zvláště výhodné deriváty indolu obecného vzorce (lb)
A jsou sloučeniny, ve kterých:
” Rlb představuje skupinu vybranou z:
.. - „ .
, -(CHjl-N 0
CH,— CH—-N — Me
CE,— CH-N—Me nebo spíše R·^ představuje skupinu:
— chr9ch,n \__y ve které Rg tvoří s R7 skupinu -Y-CH2-, ve které Y představuje-0 nebo -CH- tak, že R-^ představuje
10.
··♦· ··
t '· 94 949« *♦ · *Mm*^*ri * • ί** · · 4 • · 4 444 · · · · •4444·« ·· · * skupinu vzorce
Ύ~\
-CH-CH-N O
-Ο-k ve kterém se kyslík-váže k indolu'v poloze 7; nebo * skupinu vzorce
-CH-CHyN li .· y
CH-CH, ve; kterém se uhlík C váže k' indolu- v poloze-7;- - -- R2 představuje vodík nebo'methylovou skupinu;
- Rg-představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou nebo substituovanou' v poloze'4 fluórem/ chlorem,' bromem, methylovouskupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou,’'' skupinou imidazol-l-yl; skupinu naft-2-yl; skupinu ben.zofur-4-ýl-nebo skupinu benzofur-7-yl;
- R^, R5 a R? jsou stejné jako byly definovány dříve.
Indolové- sloučeniny acylované'v poloze 4' jsou sloučeniny obecného vzorce (Ic):
(Ic) kde:
- R-j_c představuje skupinu -CH^CHR^QNRgR^,
- (GH2) 2NR'gR\1, -CHR9CH2NR'6R11 nebo -(¾) nZ;
- Rgc představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
0» »·*<
- R2, R5, Rg, R'g, R7, Rg, Rg, R11( R'13j n a Z jsou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného • Jvzorce (I) . ' 1 .S.výhodou používané deriváty indolu'obecného vzorce (íc) jsou sloučeniny, ve kterých:
- R3c a R5 představují vodík;
Rlcr' r2' r7' r8 3sou- stejné jako byly definovány dříve. . ’ · ·
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce i jsou:
* 1-(2-(4-morfolinyl) ethyl) -:2-methyl-3-(1-naftylkarbonyl) -7-methoxyindol ;
* 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methýl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl) -7-methoxyindol ;
* l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol. ' . . ,
Sloučeniny'obecných vzorců (I)· a (!') podle vynálezu ' f mohou být získány různými syntézními postupy, přičemž se v · jedná zvláště o postupy adice alkylaminoskupiny, acylace a cyklizace průměrným odborníkům pracujícím v daném oboru -1 ,T * dobře známé.
Zvláště vhodné postupy pro .získání sloučenin podle vynálezu jsou popsané například v patentech’NL 73 09.094, patentech Spojených států amerických US 5 109 135, US 4 939 138, US 5 081 122, US 4 840 950, evropském patentu EP 0 278 265, a patentech Spojených států amerických US 5 292 736. a US 4 581.354.
Tyto postupy budou stručně uvedeny dále.
i .Sloučeniny obecného vzorce (Ia) mohou být získány
444 4 k. ·· 4
-44-.4 44 • 44 4 » 4 4 4 4
4 4 4 4
44 lt« _ 44 44«C ♦ · -4
4 4 4 β 444 4
4' 4 4
4444 4* 4 postupem' A, uvedeném na následujícím schématu I.
Postup Á,‘který je popsán v patentu NL 73 09 094 spočívá v:
1/ reakci hydrazinu obecného vzorce (l) s ketonem obecného vzorce R2COCH2Rga, ve kterém· R2 a R3a jsou dříve definované skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (2);
2/ acylaci takto ‘získané sloučeniny obecného vzorce (2) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (la),3/ případné transformaci takto získané sloučeniny obecného vzorce· (la) v jednu- z jejích farmaceuticky přijatelných
Fáze 1/' postupu A je-Fischerova reakce, která se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v metanolu, etanolu, isopropanolu nebo kyselině octové za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové, ledové kyseliny octové nebo chloridu zinečnátého, při teplotě v rozmezí’ 20 až 150 C.
Fáze 2/ postupu A je acylace, která se s výhodou ή· provádí pomocí halogenidu kyseliny obecného vzorce' RgCOX v přítomnosti báze, například hydroxidu, hydridu, amidu nebo alkoholátu alkalického kovu v inertním organickém rozpouštědle. Vhodná organická rozpouštědla pro tento typ reakce jsou například toluen, xylen a -DMF. Reakce může být prováděna při-teplotě v rozmezí 0 C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny s obecným vzorcem (la) mohou být rovněž získány postupem A^, uvedeným na schématu II.
Postup A-^ spočívá v:
1/ reakci sloučeniny obecného vzorce (3) s hydridem alkalického kovu, například hydridem sodným.a následně s NH-2C1 za vzniku substituovaného hydrazinu obecného vzorce •»»I
• 0 0 β ; ·
0 0 0 0 0Φ (4);
2/ poté v reakci takto získaného hydrazinu s ketonem obecného vzorce I^COCHjR^a za vzniku sloučeniny.s obecným vzorcem (Ia) cyklizací;
3/ případnou transformací takto získané sloučeniny s obecným vzorcem (Ia)< na jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Fáze 1/ postupu A·^ se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například.v olefinickém etheru nebo THF při
-’-*-teplOtě^25-C·. ·.'*.··*···>«- ......... . ----------......
Fáze 2/ postupu A^ ‘je cyklizače, která se provádí ve stejných podmínkáchjako fáze 1/ tohoto postupu.
'··· w.
* 0 0 0 0 0 · 0 ·Κ» 0 5 • · Λ · ♦ 0 t’, ·
0·
000 000*
SCHÉMA ί (POSTUP A)
(Ia)
SCHÉMA Π (POSTUP AO
/
NH-C w
o
(Ia)
I «
AAAA A A • · J A • A A AAA • A A · • A · A
A
A ·· A • A AAAA f »·- « » _ a — AAA
A A A A A r Á
AA ·
Sloučeniny obecného vzorce (lb) , ve kterém R^ je skupina vybraná ze .souboru -CH2CHR10NRgR11, -(CH2)2NRěR'll nebo -(CH2)nZ mohou být získány postupem B/ uvedeným na . následujícím'schématu III.
i,í
Tento postup·, který.je popsán v patentu Spojených . států amerických US 4 581 354 spočívá v:
1/ reakci derivátu indolu s obecným vzorcem (5), který je vhodně substituován v poloze 2 dříve definovanou skupinou R2, s halogenidem obecného vzorce XCH^CHR^QNRgRip XÍČHp^ŇR'^?^' nebo X(ČH2)nZ',' kde H^R^VR^', Ř'6', R'11’ • n a Z jsou stejné *jako byly definovány dříve a X představuje ř
atom halogenu, například chlor, brom nebo jod, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6) , kde R^ je skupina
-CH2CHR10NR6R1-l, -(CH2)2NR'6R'11 nebo (CH2)nZ;'
2/ acylaci takto získané sloučeniny obecného vzorce (6) halogenidem- kyseliny obecného vzorce Rg-CO-X, kde X představuje halogen, například.chlor nebo brom á Rg je stejné jako bylo definováno dříve, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lb).
3/ případné transformaci takto získané sloučeniny obecného.
' vzorce (lb) na jednu z jejích farmaceuticky přijatelných
- . * ' ' , ' \ solí.' . ’
Fáze 1/ postupu B 'je s výhodou prováděna v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle za reakčních podmínek. · .Jako příklad báze lze použít uhličitan alkalického ‘ kovu,.například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, l· hydrid, například hydrid sodný nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draselný. S výhodou se používá zvláště hydroxid draselný.
J
Jako rozpouštědlo lze použít například toluen, • 0 0·0«
I · d* 0 0
0 0
0 0 0 0 •h- 0 ...» «0 0
dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), přičemž se s výhodou používá tento poslední. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 C a teplotou varu rozpouštědla.
Reakci lze rovněž provádět v přítomnosti tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu (TDA-1); zvláště když představuje skupinu (CH2)nZ.
Fáze 2/ postupu B je acylace Friedel-Crafts ovou reakcí, prováděná v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého v inertním'rozpouštědle, například ' i,'2-'dičhlořethánu ‘ nebo v' sirouhlíku. AčýlacÍTze rovněž realizovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například ethylmagnesiumdichloridu v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu podle postupu, který, je popsán ' <
v J.Med.Chem.·/ 1995,18, 3094.
Podle jedné varianty fáze 1/ postupu B (postupu B) lze sloučeninu obecného vzorce (6) rovněž připravit postupem zahrnujícím tři fáze,· který je uveden na následujícím
..schématu III'..· Tato varianta spočívá v reakci anilinu 'obecného vzorce (9) .s ketonem obecného vzorce RSCH2COR, kde.
R představuje methylovou nebo fenylovou skupinu,, v přítomnosti terc-butylchlornanu (tBuOCl) podle postupu, který je popsán v J.Am.Chem.Soc., 1974/96, 5495. Takto získaná sloučenina (10). je následně alkylována v podmínkách analogických výše popsaným podmínkám pro fázi 1/ postupu B s cílem získat sloučeninu obecného vzorce (11). Poté se eliminuje sirná skupina reakcí s Raneyovým niklem nebo reakcí s 2-merkaptobenzoovou kyselinou v kyselině trifluoroctové podle postupu, který je popsán v Tetrahedron Lett..~ 1993.34(13). 2059-2062, za vzniku sloučeniny s obecným vzorcem (6).
♦ · · • fl · · • · • · • · t·» fl*··
SCHÉMA ΠΙ (POSTUP B) «··· ·· . · · ' ? · • · · flfl ·
VI W·· ► · · « ·· ·♦
Rlb= «H2CHRIONR6RU) .«H^NPCgR^) KCH2)nZ) acylace.......
R8-CO-X/Lewisova kyselina í
Λ ΗΉΚ «ί ·· ·« · · · ··· * ·«·..· * * · ·,.
Τ1· “ 1 ··'««' «···*·· 4 4 ·'
Podle jedné varianty, která je rovněž popsána v patentu Spojených států amerických US 4 581 354 (Postup Βχ uvedený na schématu IV) se provádí nejdříve acylace sloučeniny (5) reakcí s methylmagnesiumhalogenidem a halogenidem kyseliny s obecným vzorcem RgCOX v etheru za vzniku sloučeniny (7), následně se provádí adice substituentu R-^ reakcí sloučeniny (7) s halogenidem XRv přítomnosti báze v analogických podmínkách jako byly výše popsané podmínky pro fázi 1/ postupu B.
'* >· Podle· j iné - varianty popsané v evropském’ patentů ER 0’ 444 451 (Postup B uvedený na schématu V) se sloučenina (5) zpracovává za použití báze, například hydridu sodného nebo KgCOg./ následně se nechá -reagovat s metansulfonylchloridem za vzniku sloučeniny (8). Poté se provádí adice substituentu reakcí sloučeniny (8) s hydroxýalkylaminem obecného vzorce R^^OH. Takto/získaná sloučenina (6> je podrobena acylaci za vzniku sloučeniny Ib.
i «ί
Sloučeniny Obecného vzorce (Ib) , ve kterém představuje skupinu -CHRgCH2NR'6R11 a Rg- tvoří s Rý skupinu -CH2-0 tak, žeRjij představuje: . ....
skupinu -CH-CH2-NRgR'11 ·, mohou být získány postupem Bg > Γ .
-O-CH2 uvedeným'na schématu VI. '
Tento postup, který je popsán zvláště v patentech’ Spojených států amerických US 5 109 135 a US 4 939 138, spočívá v:
1/' zahřívání směsi sloučeniny Jl) a uhličitanu draselného s epichlorhydri-nem za vzniku sloučeniny (2) .
2/ reakci sloučeniny (2) s vhodným aminem obecného vzorce •A AAAA
AAAA AA 9 99 • Alt·-· ♦’·· ♦♦ ♦ · ·· *«?-' A- A *
AAAA · A
A AAA A A
A A AA A AA AAAA
HNRgR''11 za vzniku sloučeniny (3, .
3/ oxidaci sloučeniny (3) za účelem získání sloučeniny (4).
'4/. v, redukci a následné cyklizaci sloučeniny (4) v přítomnosti katalyzátoru, například platiny/ za vzniku sloučeniny (5). '
5/’reakci sloučeniny (5) s dusitanem-alkalického kovu v kyselém vodném prostředí při teplotě v rozmezí O až 10.C za vzniku sloučeniny (8) .
6/ redukci získané sloučeniny (6) vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru nebo hydridem hlinitým álkalického K• kovu,·například hydridem hlinitým a lithiem v inertním ' •P •rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě v rozmezí mezi O C a bodem varu použitého rozpouštědla. '
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce (lb) ž takto, získané sloučeniny (7) existují dva způsoby označené způsob I a II.
.Jd
Způsob I spočívá v; φ . .
7/ přípravě sloučeniny (8) ze sloučeniny (7) za použití Fi.sherovy syntézy indolu, to znamená reakcí sloučeniny (7) s ketonem obecného vzorce- CgHgSCHjCOR^· Tato reakce se provádí při-teplotě v rozmezí 20.až 150 C v inertním ! organickém rozpouštědle, například v metanolu, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny sírové nebo ledové kyseliny octové, která je s výhodou používána.
8/ eliminaci thiofenylové skupiny ze sloučeniny (8) zahříváním této sloučeniny v organickém rozpouštědle »
v přítomnosti Raneyova niklu při teplotě zpětného toku organického rozpouštědla za vzniku sloučeniny (9).
9/ získání konečného produktu (lb) reakcí sloučeniny (9) s halogenidem kyseliny obecného vzorce RgCOCl v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, v inertním
SCHÉMA IV (POSTUP Bi) %!
*2
000 0 00» .i * 0 A-.'s. 0' ‘- · 0'
00 0* 0000 • 0 0« ^,0^00^ 0
0 0 0 0 0 0 0 0000
. XRii? báze
db)
SCHÉMA V (POSTUP B2)
(5)
R,
R,
HO-R lb (8) (Rlb = CH2CHRl0NR6R11 T nebo
(ó)
- -J
»·ιι
4
SCHÉMA VI
(5) ' ‘ (6)
4« 4 444 • · · ·ν· · 4
• 00
0* 0 I . 0 0K-.J.0 ·.
·- 0*.. n 0
0 1 0 0 » 0 ' ·
00
000 0000
0000
- 0'WWl 0 1, ·
0.0 · » 0 0 0 0
0 '0
SCHÉMA VI - POKRAČOVÁNÍ (POSTUP B3)
H2 nebo AIH4LÍ
R,„
(THF)
O (6)
NNO
CH„NR'.R' í o - U (7)
NNH.
'· Způsób I c6h5sch2cor2
Způsob II
(8)CH,NR',R’ .λ »j II, rscoch-,cor2
41?
[H1
Raneyův nikl
acylace
RgCOCI
AICI□
O,
COR,
Ν' X 'CKNR'.R',,
V υ 11 (9).
CH;NR'6Rn (Ib) •0 0·00 • · ·' 4
0 4
400 0 . 0 » *
00 «0 0 0 « 0
0
0
000 0000
0000 00 0 4 0 ft 0 0 » · • 0 »0 organickém rozpouštědle.
Způsob II:
Tento způsob je přímý způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lb:
tento postup spočívá v reakci sloučeniny (7) s diketonem obecného vzorce RgCOCH2COR2, kterou je Fisherova reakce popsaná ve fázi 7/ způsobu I.
Za účelem získání sloučeniny (lb) v opticky čisté .formě se-provádí-rozpouštění enantiomerů sloučeniny (5)' podle postupu popsaného v patentu Spojených států amerických US' 4 93 9 138.
' - V λ .
Sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém R^ představuje skupinu -CHRgCH2NR''gR'11 a Rg tvoří s R? skupinu -CH2-CH2- tak, že R-^ představuje skupinu -CH-CH2-NR''6R'11, \
-ch2-ch2 mohou být získány postupem B4, uvedeným na schématu VII. .
Tento postup spočívá v:
1/ reakci kyseliny chinaldinové s thionylchloridem v toluenu, a následném přidání sloučeniny obecného vzorce HNR5R''11 k této směsi za vzniku sloučeniny (2) .
2/ redukci sloučeniny (2) v toluenu v přítomnosti katalyzátoru Red.Al za vzniku sloučeniny (3).
3/ dalším zpracování sloučeniny (3), jak bylo popsáno v předcházejícím postupu B^ (fáze 5 a další), za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb.
Tyto první dvě fáze postupu B4 popisuje Stanton a kol. (J.Med.Chem. (1983), 26, 986-989).
-λ · . '4, ··*,
44«« <44 .
.4p- ·
9' · <
SCHÉMA VII (POSTUP B4)
0)
(5)
(Ib) • fa
- fa fa fa * · * - ·« fa *
Sloučeniny obecného vzorce (Ic), ve kterém Rlc představuje skupinu -CH2CHR^0NRgR11, - (CH2) 2NR'gR''11 nebo -(CH2)n2 a R2c a Ř3c·představují vodík, mohou být získány postupem C (schéma VIII).
Tento postupy který je popsán zvláště v patentu Spojených států amerických US 4 840' 950 a evropském patentu EP 0 278 265 spočívá v:
1/.reakci 2-methyl-3-nitrobenzoylhalogenidu obecného vzorce (I) se sloučeninou obecného vzorce RgH, ve kterém Rg je definováno stejně jako dříve, za vzniku sloučeniny..obecného .. vzorce . (2) . .
2/ reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce (2) s dimethylacetalem dimethylformamidu za vzniku sloučeniny ’(3) . 3/ cyklizaci takto získané sloučeniny obecného vzorce (3) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (4).
4/ reakci takto získané sloučeniny (4) s halogenovanou sloučeninou vzorce' XRlc, ve kterém Rlc je stejné jako bylo definováno dříve, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (5) .
Fáze' 1 postupu C je Friedel-Craftsova reakce, která je realizována v inertním organickém rozpouštědle, například methylendichloridu v přítomnosti chloridu hlinitého,
Reaktanty se s výhodou přivádějí společně při teplotě okolí a poté je směs zahřívána až na teplotu varu rozpouštědla.
Fáze 2 postupu C je s výhodou prováděna zahříváním pod zpětným tokem roztoku, sloučeniny obecného vzorce (2) s přebytkem 2 až 4 molů dimethylacetal/dimethylformamidu v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo dioxanu.
Fáze 3 postupu C je cyklizace sloučeniny (3), která je v v ···· ·· .•••μα»· -* '' · · · f. ’i · ’/* • · · · · · · • . · · Á · .
• * · ♦ ·'
SCHÉMA Vlil (POSTUP C)
COX
RSH aici3
COR.
(2)
CH.OX OCH, 3 \ / 3
C
HZ \(CH02
COR„
'Ν'
H [K]
Pd/Cř<7 (4)
COR v R-
N(CHA
XR ic
(5) v *
999« ·· · ·.
9 9 • « · ♦
9 · ·« ·· s výhodou prováděna v inertním organickém rozpouštědle, například ethylacetátu nebo etanolu při teplotě okolí.
Reakce je prováděna za tlaku vodíku 344,75 až 689,50 kPa. Katalyzátory používané pro tento typ reakce jsou Raneyův nikl a palladium na uhlíku.
Fáze 4 postupu C spočívá v reakci sloučeniny (4) se vhodnou sloučeninou XRlc v přítomnosti silné zásady, například' hydridu sodného. Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle,' například DMF, pří teplotě v rozmezí teploty okolí a bodu varu použitého . ........ - -rozpouštědla'? ‘ - : ‘ „> , - , ' H . -U Ύ * '
- . ‘ Sloučeniny obecného vzorce lb a lc, indoly acylované v poloze 3 a poloze 4, kde R^ a Rlc představují skupinu -CHRgCH2NR'gR''11,kde R7 a Rg tvoří skupinu -Y-CH2-, ve které Y představuje O nebo -(¾ - tak, še R^ a R^c představují skupinu:
-CH-CH2-NR'6R'11 nebo -CH-CH^-NR^R'^
-o7ch2 -ch2-ch2 : .,
- ·, * í
• -J -i 4- “ ‘ mohou být získány postupem C-^ uvedeným na schématu IX.
Tento postup spočívá v acylaci sloučeniny (1) halogenidem kyseliny RgCOCl v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například.,.chloridu hlinitého v přebytku nebo ethylaluminiumdichloridu. Takto jsou získány indoly acylované v poloze 3 a 4, které jsou následně separovány.
Sloučeniny obecného vzorce (lc), ve kterém Rgc představuje alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být získány postupem C2 uvedeným na schématu X, který .spočívá v acylaci sloučeniny obecného vzorce ď) za použití mírnějších reakčních podmínek postupu B.
·'V • 444 ··
4«
4 · • · » · • 4 ·*φ 4444
4 ,Μ»| wp*
444 4
4 • 4 - 4
SCHÉMA IX (POSTUP C,)
RgCOCI aici3 . . ... , nebo eíhylalurainiumdichlorid
SCHÉMA X (POSTUP C2)
(Ic) _ - J+ ··· **
A . ; i · · 9 - · Y .
* • · · · • ♦ · ·
9« ··
Ϊ ·» «9 · · • · 9 « • · • tf 9«·*
M· • 9 9
--T
Postup C^, kde Y představuje 0, je popsán v patentu . Spojených států amerických US 4 939 138.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být získány postupem D uvedeným na schématu XI.
Tento postup, který je popsán zvláště v patentu
Spojených států amerických US 5 292 736, spočívá ve:
1/ zpracování indenu obecného vzorce (1) silnou zásadou, #
například n-butyllithiem, v inertní atmosféře a v inertním ·- rozpouštědle při teplotě v rozmezí teploty okolí a teploty “vara’ rozpouštědla,'' á následné'reakcí získané sloučeniny s vhodným halogénidem obecného vzorce’ XR'·]^, v ěkvimolárním’ » -poměru, při teplotě- v rozmezí- 0 C a teplotou varu směsi, v inertní'atmoféře za vzniku sloučeniny (2)'.
fc · . * · * · ' I
2/ zpracování sloučeniny (2) silnou,zásadou, například methylátem Sodným a následné reakci této sloučeniny s vhodným ketonem nebo aldehydem obecného vzorce R^CRg za vzniku - Ií sloučeniny ď). Tato reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí teploty okolí a, teploty +*
- varů použitého rozpouštědla. '
7:· Λ ··· φ ·»χ.
',·,··. ϋ. φ φ.-η φ'·· u * · ·φ φ φ φ φ · φ φ φ ·' φ φ ·· φφφφ • φφφ
SCHÉMA XI (POSTUP D)
> · (Π * R'3=fR6R8 * ρ/τ= CH2CHR.10NRgR11 nebo (CH2) ^R^R'^ 31 i?
• fl · flfl fl • · · ·
Enantiomery sloučenin-obecných vzorců (I) a (I) mohou být získány podle,klasických postupů, které jsou průměrným odborníkům dobře známy.
Mezi výše uvedenými sloučeninami .'obecných vzorců (1) a ď), sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (lc) tak, jak byly definovány dříve a-dále uvedené sloučeniny obecných vzorců (Ib^) a (Ib2) , (Ibg) a (I'a) , představují nové sloučeniny a tvoří další předmět vynálezu:
' Jedná 'se. o:
Á/ sloučeniny obecného vzorce (Ibp ve kterém':
(Ib,) i
- Rř-Lb Představuje skupinu obecného vzorce
-CH2CHR10NRgR11 nebo -.(.CH2) 2NRgR11; ' .·
- R4b představuje vodík, alkylovou skupinu, která < obsahuje 1 až 4.atomy'uhlíku, alkoxyskupinu, kteráobsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CFg, skupinu -OCF-jnebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R7k představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy.uhlíku, halogen,. skupinu -CF3, skupinu -OCFg nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,- R2,.R5, R6, Rg, R8, R10, a ρΏΐ 3SOU ste3n® jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného vzorce (I)' ' pod podmínkou, .-že: ' 'V • 00
0· 00 0·· 0000 ;kL
MM 0 0, ,-*· . 0 .
0
1/ když-CH2 chrioNRSR11 Představuje skupinu -ch2-ch-n—ch3 R4b' R5 a R7b představují, vodík-a R2 představuje vodík nebo methylovou skupinu, potom je Rg odlišné od skupiny 1-nafťyl.
2/ když CHjCHR^gNRgR^-^ představuje skupinu
R4b'’R5 a R7b představují vodík a R2 představuje methylovou i Ί· skupinu, potom Rg je odlišné od skupiny 1-naftyl.
3/ když -(CH2)2NR'gR'11představuje skupinu (CH2)2—N 0
R?k představuje methoxyskupinu, R2 je methylová skupina a R4k a R5 představují'vodík, potom Rg je odlišné od.skupiny 1-naftyl. ' , · 4/ když - (CH2) 2NR7R7l představuje skupinu R2' R4b' R5 a R7b Představují vodík, potom Rg je odlišné odskupiny 1-{4-bromnaftyl).
Β Β Β* β ·>
Β/ sloučeniny'obecného vzorce (Ib2):
ve kterém
(Itb)
- představuje skupinu -(CH2)nZ;
” ^4b Představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4· atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CFg, skupinu -OCF3 nebo alkylthioškupinu, která .obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
* . *
- Ryb představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioškupinu, která obsahuje. 1 až 4 atomy uhlíku;
- R2, R5, R6, R5, Rg, R10, R41. a jsou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného vzorce (I) , .
pod podmínkou, že když Z-je brom, n je rovno 3 nebo 4, R4b, aR7b představují vodík.a R2 je methylová, skupina', potom Rg je odlišné od skupin 1-naftyl a 4-methoxyfenyl.
C/ sloučeniny obecného vzorce (Ib7.) :
J i
·/ :r fy *·Η ·· • 4 · 4 4 ·
- · *· ·. ·
4 ; 4
4 4
4 a ’ 4
4 4 4 ·
4444 ve kterém:
- R z// lb představuje skupinu obecného vzorce -CHRgCH2NR/6R/11;
- R^ představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje ,1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu, která obsahuje l až 4 atomy uhlíku;
- R2 , R5, Rg , R g, Ry , Rg , Rg , R^q, a R u j sou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného vzorce (I) ,, pod podmínkou, že když NR Yř 7 7 představuj ě skupinu
/
-ί
Y představuje kyslík a R2 je.: methylová skupina, R4b a R5 představují vodík, potom: Rg je odlišné od skupin 1-naftyl, l-(4-bromnaftyl)/ l-(5,7-dibrom)naftyl.
D/ Sloučeniny obecného vzorce (lza) jsou sloučeniny obecného vzorce (iY tak, jak byly definovány dříve;
. pod podmínkou, že:
1/ když íY4 představuje skupinu:
( . 7Λ ..
— (CH7-N 0 \_7a R Z2, RZ5 a Rg představují vodík, potom Rg je odlišné od skupin 1-(4-methoxy)naftyl, l-(4-hydroxy)naftyl a 9-antryl.
2/ když RZj představuje skupinu:
— (CH^— 1ξ O
0000 0« .
0· 0*
00 ·♦»· • · 0 Ti4 · b · 4
0 · 0 0 0 0 0 0 « • --0 0
0«00 ·· · a Rz 2 je methylová skupina, a Rg představují vodík, potom Rg je odlišné od skupin 1-naftyl a l-(4-methoxy)naftyl.
Mezi těmito sloučeninami jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
* 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-fluor-1. naftylkarbonyl)-7-methoxyindol;
*.l-(2-{4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-chlor-lnaftylkarbonyl ) -7-methoxyindol ;
. * l-n-pentyl-2-methy1-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol;
* metansulfonát (-)-3-(4-morfolinylmethyl)-5-methyl-7(5,7-dibromnaftylkarbonyl)-2,3-dihydropyrol[1,2,3,-)-1,4benzoxazinu; * metansulfonát (+)(2-methyl-4-(4-morfolinylmethyl)-5,6-dihydro-4H-pyrol [ 3‘, 2,1, i j ]chinolin-l-yl )naftalen-l-yl'-metanonu;
* metansulfonát l-(l-naftylkarbonyl)-3-(2r(4-morfoli-nyl)ethyl)indolu; ♦ ·.·’'
- * l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-1-naf» 4 tylkarbonyl)-7-methoxyindolu;
* l-n-pehtýl-2-methyl-3-(4-brom-l-haftylkarbonyl)-7methoxyindol;
- * l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(l-naftylkarbonyl-7-(trifluormethyl)indol; * , * l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl )-7-( trif luormethyl) iridol;
* 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol;
* l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-1-naftylkarbonyl)-7fluorindol;
* 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2,7-dimethyl-3-(4-brom-136 «··· «· · ··
«V ··*♦ msw Φ r* · naftylkarbonyl)indol.
Sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv podle vynálezu jsou obvykle podávány v dávkovačích jednotkách. Tytodávkovači jednotky jsou s výhodou předepisovány ve formě farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní látka 1 smíchána s farmaceutickým excipientem.
Podle jiného aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku siOučeninu'*obecnéh'ď vzorce (I) nebo (17) ' která má zvýšenou’afinitu pro lidský receptor CB2 a konstantu inhibice IC nižší nebo rovnou 10 nM, uvedenou ve studiích .
, —· Ϊo fixaci ligandu: tento vynález se zvláště týká i
'farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (la), (1^), (Ib2), (Ib3), (Ic) nebo‘(I^a).
Sloučeniny obecného vzorce (IΛ nebo (I^) a jejich farmaceutický přijatelné soli mohou být použity v denních ' * '·*· / -i ' dávkách 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné váhy savce; s výhodou pak v denních dávkách 0,2 až 50 mg/kg. U člověka se může dávka pohybovat s výhodou v rozmezí' 0,5 až 1000 mg na den, zvláště pak 1 až 500 mg podle věku pacienta nebo typu fléčení: profylaktického nebo hojivého..
Nemoci, pro jejichž léčení mohou být tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity, jsou například autoimunní nemoci, infekční nemoci a alergické nemoci.
Jedná se zvláště o následující autoimunní nemoci: lupus érythématosus disséminans, nemoci pojivových tkání, Sjogrenův syndrom, alkylozující spondylartritida, artritida • · v «··» ·· *« ··«· • Φ’Γ♦ Ϊ ♦ ·-·' · »« · • _ « réactive, nediferencovaná spondylartritida, Behcetova choroba, autoimunní hemolytické anémie. Alergická onemocnění, která mají být léčena mohou být například typu okamžité hypersenzibility nebo astmatu. Stejně tak mohou být tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli použity pro léčení cév, parazitárních infekcí, amyloidózy a nemocí postihujících plasmocytární vývoj.
.*
Ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu pro ústní, podjazyčné, podkožní, nitrosvalové, nitróžilní, „ transdermické, lokální nebo rektální podávání nebo 'inhalaci^
- mohou být aktivní látky podávány zvířatům a lidem've formě jednotkových dávek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové formy podávání mohou být vybrány v,. závislosti na léčených nemocech; zahrnují orální formy podávání, například tablety, želatinové kapsle, prášky, granule, orální roztoky;nebo suspenze, inhalační formy podávání, podjazyčné a ústní formy podávání, podkožní, nitrosvalové, nitróžilní, nitronosní a nitrooční formy podávání a rektální formy podávání. S výhodou používané jsou orální, nitróžilní nebo inhalační formy podávání. .
Při přípravě pevných prostředků ve formě tablet, se hlavní aktivní složka míchá s farmaceutickým nosičem, například želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou nebo jejich analogy. Tablety mohou být potaženy sacharózou nebo jinou vhodnou látkou, nebo případně zpracovány tak, aby měly prodlouženou nebo retardovanou aktivitu, a aby plynule uvolňovaly předem stanovené množství aktivní složky.
Příprava želatinových kapslí spočívá ve smíšení aktivní složky s ředidlem a v nalití získané směsí do ·· ···· mwr fr l & 1 • 4 tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.
Forma sirupu nebo elixíru muže obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými činidly, a vhodné chutové činidlo a barvivo.
Prášky nebo granule rozpustné ve vodě mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s disperzními nebo smáčecími · činidly, nebo činidly tvořícími suspenzi, například polyvinyl-pyrolidonem/ a rovněž sladidly ·a chutovými TátkámiT * .
Pro rektální podávání se používají, čípky vyráběné z pojiv, která se rozpouští při rektální teplotě, například z kakaového másla nebo polyethylenglykolů.
Pro parenterální, nitronosní nebo nitrooční podávání se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoký nebo injekční roztoky, které obsahují disperzní a/nebo smáčecí činidla farmakologicky kompatibilní, například propylenglykol nebo butylenglykol. - l
Pro inhalační podávání se používá aerosol, který obsahuje například trioleját sorbitanu nebo kyselinu olejovou, stejně jako trichlorfluormetan, dichlorfluormetan, dichlortetrafluoretan nebo nějaký jiný hnací plyn, který je biologicky kompatibilní.
Aktivní složka může být rovněž ve formě raik.rokapslí, s případně jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
V každé dávkovači jednotce je aktivní složka obecného vzorce (I) nebo (IZ) přítomna v množství, které je »··· ·· íj*sí · :ú:
• ·· ! « * . 0 · ' » · « · ·
t«a ···» ·· ···t * -i· · M> ·- » • · ' · ··· · • . · • · · přizpůsobeno vyžadované denní dávce. Nejčastěji je každá dávkovači jednotka vhodně upravena podle dávkování a typu podávání, například tablety, gelule a podobně, sáčky, ampule, kapky, sirupy a podobně jsou upraveny tak, aby dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 1000 mg aktivní složky, s výhodou 1 až .500 mg, nejčastěji pak 1 až 200 mg při podávání čtyři krát denně jedna.
Výše uvedené prostředky mohou rovněž zahrnovat jiné . vhodné aktivní látky pro danou terapii, například ..kortikosteroidy,..a·. β2 agonisty. .....
*. , .T ·.. . · · r -0 ·- · . ·
Díky jejich silné afinitě pro lidský receptor CB0 a1' ? .
jejich velké selektivitě, mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v radioznačené formě jako laboratorní činidla. '
Umožňují například provést charakterizaci, identifikaci a lokalizaci lidského receptorů CB2 na ústřižcích látky, nebo receptorů CB2’u celého zvířete autoradiografií.
Sloučeniny podle vynálezu dovolují rovněž provést tri nebo screening molekul v závislosti na jejich afinitě k lidskému receptorů CB2. Využívá se reakce přesunu, radioznačeného ligandu, který je předmětem vynálezu, k jeho lidskému receptorů CB2·
Příklady provedení vynálezu
Příklady sloučenin, které vyhovují cílům vynálezu uvádějí následující příklady 1 až 13 a tabulky 1 až 6, tl
044
4· ' přičemž sloučeniny z příkladů 1 až 13 jsou rovněž uvedeny v těchto tabulkách.
V následujících příkladech jsou použity tyto zkratky:
*
TA: teplota okolí F: bod tání
Pd/C: paladíum na uhlíku
Pt: platina
DCM: dichlormetan ,,THF.:.„tetrahydrof, uran-ť - .♦·· ------ - » .··.
DMF: dimethylformamid. .. .... > ,
DMSO: dimethylsulfoxid
AcOEt: ethylacetat '
MéOH: metanol - ’ . .
Me: methyl iPr.: isopropyl.^
Bu: n-butyl HC1: kyselina chlorovodíková
TFA: kyselina trifluořoctová
NaCl: chlorid sodný - · . NaH: hydrid sodný
SOC12: thionylchlorid
A1C13: chlorid hlinitý
KOH: hydroxid draselný
TDA-1: tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin
Red-Al: hydrid sodný bis(2-methoxyethoxy)aluminia
MgSO4: síran horečnatý
LiAlH4: hydrid hlinitolithný
NaOH: hydroxid sodný
NH4C1: chlorid amonný isoether: diisopropylether ether: die.thylether • 4» • 4 4 4
4
4·«4 4>
... 4 4.. 4
C · 4·-< 4
4··
44
-*;ί Γ J . ,Μ. .m. τφ'1*' :Λ
4*4 «44*
444Φ « ». ·« ..γ, 4. 4 4 4 ·>4 4 • 4. .
4'
Na2CO3: uhličitan sodný
K2CO3: uhličitan draselný
CH9-CH-CH9C1: epichlorhydrin \ / s: singulet , t: triplet m: multiplet
P ř í k lad 1: · . - · Ί γ· : i . ’ ιι . * * ’ ’
1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-fluor-l-naf' ' ’ » ' . .4 * tylkarbonyí)-7-methoxyindol:
, · , ;
- A/ 2-methyl-3-(4-fluor-l-naftylkarbonyíj-7-methoxyindol:
K 3,0 M roztoku: methýlmagnesiumbromidu v etheru o 'objemu 2,60 ml byl po kapkách přidáván roztok 1,02 g‘.·..
2-methyl-7-methoxyindolu v 5 ml etheru. Poté.byl zředěn 6a ml etheru a vychlazen na 0°C.
Směs byla třepána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a následně vychlazena na-0°C. Po kapkách byla ke směsi přidána suspenze 4-fluor-l-naftoylchloridu v roztoku složeném ze 6 ml etheru a 4 ml THF.
Směs byla poté třepána 16 hodin při teplotě okolí a následně 2 hodiny pod. zpětným tokem.
Poté byla prováděna hydrolýza 50 ml ledové vody, do které bylo přidáno 50 ml nasyceného roztoku NH4C1.
Rozpouštědla byla odpařena za vakua a vodná fáze se extrahovala DCM a následně vymývala vodou. Sušení se realizovalo na MgSO4.
Rozpouštědla byla odpařena a získaný produkt se čistil
............ »' Ί<·Ί· I Ι· ' H'l ' . X jtH, ’ ν <·' >
_*i «Η .ί|* -« Λ ί-*·.·. * ' » · *·«· »0 i <
♦ · > š chromatografiί na silikagelu za použití CH2C12 jako eluentu.
Bylo získáno 0,48 g produktu s názvem (F=170’C). f
B/ 1- (2—.( 4-morf olinyl) ethyl)-2-methyl-3-(4-fluor-lnaftylkarbonyl)-7-methoxyindol:
K roztoku 0,67 g produktu získaného ve fázi A/ v 7 ml DMF bylo přidáno 0,28 g hydridu sodného (ve formě olejového roztoku o koncentraci 60 %).
Směs.se poté třepala 10 minut při teplotě okolí.
...... K„té.to. směsi., b.yla přidána -suspenze’- > ...... - -- - 4-(2-chlorethyl)morfolinchlorhydrátu v 3 ml DMF.
Tato směs byla zahřívána 16 hodin při 100°C, poté nalita do 100 ml nasyceného roztoku ŇH^Cl při Ó’C. Byla extrahována pomoci DCM, vymyta vodou a sušena na MgSO4'I
Rozpouštědla byla odpařena a čištění bylo prováděno: chromátogřafií na silikagelu za použití směsi AcOEt a toluenu (s gradientem1:1. až 6:4) a bylo získáno 0,43 g sloučeniny š názvem (F=175°C).
Příklad 2:
i
1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2~methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl )-7-methoxyindol:
A/ 2-methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol:
Postupovalo se stejně jako v příkladu 1, fázi A/, ale za použití suspenze chloridu kyseliny 4-chlor-l-naftoové jako chloridu kyseliny, za vzniku výše uvedeného indolu (F=184’C).
B/ 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-chlor-l-naftyl- 43 -
• · · · ♦ * .····-♦ • · · · i;
+ + • ** ·· ♦ ♦·· flfl > fl íl»lw^nl fl flflflfl
A , « flflfl « « . fl - ♦ * ♦ «<*···· ·· * karbony1)-7-methoxyindol:
>Postupovalo se jako v příkladu 1, fázi B/, přičemž byl produkt získaný ve výše popsané fázi A/ použit jako výchozí produkt a byla vyrobena sloučenina s názvem (F=149’C).
Příklad3:
l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol: ·.
_K roztoku .0., 77..g. indolu, -připravenému -ve fázi A-/ · příkladu 2 v 10,ml DMF,' bylo přidáno 0,13 g NaH (olejový ’ roztok o koncentraci 60 %). Po dobu 10 minut byla. směs třepána a poté bylo“přidáno 0,43 ml i-jodpentanu a směs se 16 hodin zahřívala na teplotu 100’C.
t *
Následně se směs nalila do 100 ml nasyceného roztoku NH4C1. při O/C .a extrahovala se ethylacetátem.
Organická'fáze byla vymyta vodou, sušena na MgSO4 a čištěna>chromatografií na silikaógelu (eluent=toluen).Produkt kystalizoval ve směsi· DCM/iPr2O,
-· F=112°C.
'Bylo získáno 0,34 g' produktu s názvem (Γ=112°Ο).
Příklad 4:
Methansulfonát (-)-3-(4-morfolinylmethyl)-5-methyl-7-(5,7dibromnaftylkarbonyl)-2,3-dihydropyrol[1,2,3-)-1,4-benzoxazinu:
K roztoku 4,09 g (+)-3-(4-morfolinylmethyl)-5-methyl-2,3-dihydropyrolol-[l,2,3-]-l,.4-benzoxazinu (získanému jako v postupu 5B patentu Spojených států amerických US 4 939 138) a 5,19 g chloridu kyseliny 5,7-dibrom-l-naftoové ve • A
Afafa fa»*·
IM<h>
A A
A ‘<ť.1 • *l-<
**» i · »ř”i ·· • fa fa λ A fa fa
100 ml DCM, vychlazenému na 10°C, bylo po kapkách přidáno 20 ml ethylaluminiumchloridu. Směs se poté třepala 30 minut při 10’C, následně se nalila do 100 ml ledové vody. basifikované 35 %. roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci pomocí DCM, promytí vodou a sušení na MgSO4, byla vypařena rozpouštědla. Po čištění chromatografií na silikagelu (eluent ether/hexan 70:30) byl .získán 1,00 g méně polárního produktu, který byl rozpuštěn v malém množství acetonitrilu. Byly přidány 2 g kyseliny metansulfonové rozpuštěné v 1 ml etheru. Získané krystaly, byly filtrovány, poté >
k rekrystalizovány ve směsi CHCI3/MeOH za vzniku 0,37 ·’·* ’ ' g produktu s názvem ([a.]D=82,6° (1%,· DMF); F=258°C·)
P ř í k 1 a d ; . 5:
Metansulfonát.. (+)(2-methyl-4-(4-morfolinylmethyl )-5,6dihydro-4H-p.yrol [3,2, lr ij. ] chino lin- 1-yl) -naf talen-l-yl-meta* nonu: . . :
A/ 2-(4-morfolinylkarbonyl)chinolin: , ' . Tato sloučenina je získána'posťupempopsanýmvr J.Med.Chem.'26, 986 (1983) za použití kyseliny chinaldinové 'k -t jako výchozího produktu'. .
(F=105/C).
•η
B/ (+)2-(4-morfolinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
K dříve získanému roztoku 16,56 g amidu rozpuštěného v
350 ml toluenu bylo po kapkách přidáno 101 ml roztoku 3,4 M Red-Al v toluenu. Směs byla poté zahřívána pod zpětným tokem 16 hodin. Po ochlazení v ledové lázni bylo ke směsi přidáno 250 ml polonasyceného roztoku Rochellovy soli (vinan , i sodnodraselný), poté byla směs třepána ještě 30 minut. Po extrakcietherem, promytí vodou a sušení na MgSO4 byla .1 »0 0 00 0 «Μ 0 Ir../ - 0
Λ' odpařena rozpouštědla.
Po krystalizaci v etanolu bylo získáno 11,76 g pevné žlutí, která byla rozpuštěna v kyselině dibenzoylvinné, jak to uvádí patent Spojených států amerických US 5 109 135. (F=88’C, [a]D-+99°(1%, DMF)).
C/l-amino-2-(4-morfolinylmethy1)-1,2/3,4-tetrahydrochinolin:
Tato sloučenina byla získána podle postupu popsaného v patentu Spojených států amerických US 5 109 135 (příprava 2 a 3), přičemž se vycházelo z aminu, získaného v předchozí, .fázi. Tento produkt.byl použit bez. čištění v následující fázi. ,......... — < ·
D/ metansulfonát ( + )(2-methyl-4-(4-móřfolinylmethyl)-5,6-dihydro-4H-pyrol[3,2,1-ij ]chinolin-l-yl)-naftalen-yl-metanonu:;
Tato sloučenina byla připravena reakcí předchozího hydrazinu s 4-(l-naftyl)-2,4-butandionem podle postupu popsaného v patentu Spojených států amerických US 5 109 135
-(Příklad 2), následnou: tvorbou soli pomocí kyseliny metansulfonové v etheru a krystalizaci v etanolu.
. ([aD]=+ll,7’ (1%, DMF); F=250’Cj.- ’
Příklad 6:
Metansulfonát 1-(1-naftylkarbohyl)-3-(2-(4-morfolinyl)ethyl) indol:
Tato sloučenina byla připravena reakcí
3-[2-(4-morfolinyl)ethyl)]indolu (DL.Nelson a kol.,
Adv.Biochem.Psychopharmacol (1993),'37, 337) s chloridem * l-naftylkarboxylové kyseliny v přítomnosti ŇaH v DMF podle postupu, popsaného v patentu NL 73 08094 (příklad 1), (F=187°C).
γ’ • . ' ·’♦·' A
·.->· 1 A A A A
AA A·
» A · ·
AAA AAAA A A A •A.
Příklad 7
I-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-1-naftylkarbonyl )-7-methoxyindol.
A/ 2-methyl-3-(4-brom-1-naftylkarbonyl)-7-methoxyindo1.
3M roztok 14,7 ml methylmagnesiumbromidu v etheru ředěný 30 ml etheru byl vychlazen na 0’C a po kapkách byl přidán roztok 5,6 g 2-methyl-7-methoxyindolU ve 25 ml etheru,'poté byla-směs třepána 1 hodinu při TA, Následně byl přidán roztok 12,3 g 4-bram-l-naftoylchloridu ve 28 ml „ etheru, a 19 ml. THF, směs.-byla ohřívána- pod zpětným tokem 1 ' hodinu a .třepána 16. hodin -pří TA. Reakční směs’ byla přelita' do 350 ml ledové vody, bylo přidáno 40 g NH4C1 . a rozpouštědla byla zákoncentrována za vakua. Vodná fáze byla extrahována1 etherem, organická fáze byla promyta 50 ml nasyceného roztoku NH4C1 a 100 ml. nasyceného roztoku NaCl, a sušenaLna MgSO4, rozpouštědla byla vakuově odpařena.
Zbytek byl čistěn:gelovou chromatografií na silikagelu s eluentem DCM. Po řekrystalizaci v toluenu byly získány 2 g produktu. B/ l-(2-(4-morf olinyl) ethyl )-^2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl )-7-methoxyindol. ’
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaného ve fáziB PŘÍKLADU i z 0,8 g sloučeniny získané v předchozí fázi,. 0,28 g NaH (olejový roztok o koncentraci 60%), 7 ml DMF a suspenze 0,64 g chlohydrátu
4-(2-chlorethyl)morfolinu v 5 ml DMF. Bylo získáno 0,86 g konečného produktu po krystalizaci v isoetheru, (F=123-125°C).
' · * r,.ý ψφ ?
·*·· ·· • !VÍ * * * · * * .
• •mu··* * 4 bJ n • 44 ··« ♦ « · .
·· ·
Příklad 8 ►
l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol.
Směs- 0,46 g sloučeniny získané v etapě A PŘÍKLADU 7, 0,49 g 1-jodpentanu, 0,16 g TDA-1 a 0,16 g rozetřeného KOH, v 7 ml toluenu^byla zahřívána na 90’C během 2 hodin; Reakční tj . směs byla přelita do 20 ml vody, pó dekantaci byla promyta organická fáze roztokem HC1 o koncentraci 10 % a nasyceným j- roztokem NaCl, sušena na MgSO4 a rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno. Zbytek byl čištěn gelovou chromatograf ií na, .. .
. . silikagelu se směsí AcOEt/toluen (50/50; v/v) ςjako elueritem. -Bylo-získáno 0,5 g konečného produktu (F=ll4,5aC).
* . * <
. ’ ’ , , · < .· * η T rt ·
P-ř i k 1 a d 9 .
♦ l-( 2-(4rmorfolinyl)ethyl)-:2-methyl-3-{l-naftylkarbonyl)-7(trifluormethýl)indol.
A/ 2-methyl-3-(methylthio)-7-(trifluormethýl)indol.
Roztok 15 g 2-(trifluormethýl)anilinu v 300 ml DCM byl vychlazen na -65’C v dusíkové atmosféře, po kapkách byl přidán roztok 11,5 ml terc-butylchlornanu v 30 ml DCM a směs t
se třepala 10 minut. Poté byl při teplotě -65 °C přidán roztok 9,66 g (methylthio)acetonu vé 30 ml DCM a směs se 2 hodiny třepala při -65C. Při teplotě -40 °C byl přidán •5 roztok 12,9 ml triethylaminu ve 30 ml DCM a směs se třepala až teplota vystoupla na TA. Přidáním 200 ml vody byla směs « hydrolyzována, po dekantaci se organická fáze promyla vodou a nasyceným roztokem NaCl a sušila na MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu-s toluenem jako eluentem. Bylo získáno 9,9 g « ( konečného produktu.
»4 ♦♦♦· • 4 i.*, f 4
4 ·
444 4
4
4 ·
B/ 2-methyl-7-(trifluormethyl)indol.
K roztoku 9,9 g sloučeniny získané v předchozí fázi ve 100 ml TFA bylo přidáno 12,4 g kyseliny při TA 2-merkaptobenzoové a směs se třepala 1 hodinu při stejné teplotě. Směs byla zakoncentrována za vakua, extrahována pomocí AcOEt, organická fáze byla promyta IN roztokem NaOH a nasyceným roztokem NaCl, sušena na MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Bylo získáno 7,36 g konečného produktu.
c/ 1-(2-(4-morfoliny1)ethyl)-2-methyl-7-(trifluormethyl)indol.
, *
K roztoku 2,8 g 4-(2-chlorethyl)morfolinchlorhydrátu v 15 ml DMSO bylo přidáno 2,25 g jemně rozetřeného KOH při TA a směs se při stejné teplotě třepala 5 minut. Následně byl přidán po kapkách roztok 2 g sloučeniny získané v předchozí etapě v 15 ml DMSO, směs se 2 hodiny třepala pří TA a poté zahřívala na 100°C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla přelita do 300 ml ledové vody, extrahována pomocí DCM, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem NaCl, sušena na MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua.
Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu se směsí AcOEt/hexan (30/70;v/v) až (40/60;v/v) jako eluentem.Bylo získáno 2,42 g produktu (F=72°C).
D/ 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(1-naftylkarbony1)-7-(trifluormethyl)indol.
Roztok 0,4 g sloučeniny získané v předchozí fázi a 0,2 ml 1-naftoylchloridu v 10 ml DCM byl vychlazen na teplotu 0°C v dusíkové atomosféře, po kapkách bylo přidáno 1,54 ml 1,8M. roztoku ethylaluminiumdichloridu v toluenu a směs se třepala 24 hodin při TA. Reakční směs se přelila do 100 ml ledové vody, extrahovala pomocí DCM, organická fáze se *· • · ff· ···· . · · > · • · · · • ff ffff • · • ···· • ff ff · · · .« · ·· · promyla roztokem Na2CO3 o koncentraci 5 % a nasyceným roztokem NaCl, sušila na MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu se směsí AcOEt/hexan (30/70;v/v) jako eluentem. Po krystalizaci v isoetheru bylo získáno 0,3 g produktu. (F=104sC) . * Příklad’ 10
X í· ·
1- (2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(.4-brom-:l.-naf.tylkarbo- . -nyl)-7-(trifluormethyl)indol. ‘ ...
Tato sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného ve fázi D PŘÍKLADU 9 z 0,8 g sloučeniny'získané ve fázi C PŘÍKLADU 9, 0,9-2 g, 4-brom-l-naftoylchloridu ve 20 ml DCM a 3,1 ml 1,8M.roztoku, ethylaluminiumdichloridu vtoluenu. Bylo získáno 0,9 g produktu, (F=160°C).
P ř í k 1 a d , 11 , .1-(2-(4rmorfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol. γ
A/ 2-methyl-3-(methylthio)-7-fluorindol. t ‘ *
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaného ve fázi A PŘÍKLADU 9 z 20 g 2-fluoranilinu v 600 ml DCM, 23,4 g terc-butylchlornanu, 22,5 g (methylthio)acetonu a 30 ml triethylaminu. Bylo získáno 20,5 g produktu.
B/ 2-měthyl-7-fluorindol.
K roztoku 10 g sloučeniny získané v předchozí fázi ve 100 ml TFA bylo přidáno při TA 16 g kyseliny
2- merkaptobenzoové a směs se třepala 2 hodiny při TA.
··«* *· * f’ i ,γΐ· · ·];.« » ·. · * 'J ' · · S 1 · ·-♦·'·· · • . :. « · V.· · · ·· fc· ··· fc* ι3
Ί ·« ·· »»·· '·♦..< **,-* · fc»’· » · · · « fc ·· ·
9·· »· »
Nerozpuštěný podíl byl odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován za vakua. Zbytek byl extrahován 100 ml směsi AcOEt/voda (50/50;v/v), organická fáze byla promyta třikrát roztokem NaOH o koncentraci 10 %, roztokem HCl o koncentraci 10 % a nasyceným roztokem NaCl, sušena na MgSO4 a rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno. Zbytek byl čištěn chromatograf i i na. silikagelu. s toluenem jako eluentem. Bylo, získáno 3,8 g produktu.
C/ 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-7-fluorindol.
-. -,-, —.Směs -1-,-3/g· sloučeniny-'získané v. předchozí fázi, 2,76'*g 4-(2-chlorethyl)morfolinchlorhydrátu, 2,05 g jemně rozetřeného KOH a 0,13 g jodidu draselného ve 13 ml DMSO byla zahřívána na 100’C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na·.
-teplotu okolí byla reakční’směs přelita do 100 ml vody, extrahována toluenem, vodná fáze byla promyta vodou a •nasyceným roztokem NaCl, sušena na MgSO4 a rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno.. Zbytek byl čištěn chromatograf i í na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (50/50;v/v) jako. eluentu. Bylo získáno 1,3 g produktu/ , 1' * - · · ’· >··’·*· ' ' ·
- +· ’
D/ 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)—7—f luorindol. ·.
Tato sloučenina byla připravena podle’ postupu popsaného ve fázi D PŘÍKLADU 9 z 1,3.g sloučeniny vyrobené v předchozí fázi, 1,8 g 4-brom-l-naftoylchloridu v 50 ml DCM a 6 ml 1,8M roztoku ethylaluminiumdichloridu v toluenu.
Čištění bylo prováděno chromatograficky na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (75/25; v/v) jako eluentu. Byl získán 1 g produktu, (F=66-67°c).
* * %
-s ···· ·* J? ' · 0u *
00 0000 » J 0 — r « ' '· ' 0
0·0· • 0 00· · » 0-0
Příklad 12 l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol ‘ A/ l-n-pentyl-2-methyl-7-fluorindol. Směs 1 g sloučeniny získané ve fázi B PŘÍKLADU 11,
1,6 g 1-jodpentanu, 0,21 g TDA-1 a 0,75 g jemně rozetřeného KOH v 15 ml toluenu byla zahřívána na 95°C po dobu 5 hodin.
Po ochlazení na TA bylo přidáno 30 ml vody, dekantováno, organická fáze byla prómyta roztokem HC1 o koncentraci 10 %^a nasyceným, roztokem,NaCl, sušeno na MgSO4 a rozpouštědlobylo vakuově odpařeno. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan/toluen (60/40; v/v). Bylo získáno 0,58 g produktu.’ B/ l-n-péhtyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol..
Táto sloučenina byla připravena podle postupu popsaného ve fázi D PŘÍKLADU 9 z 0,58 g sloučeniny získané v předchozí fázi, 0,95 g 4-brom-l-naftoylchloridu v 25 mL DCM a 3,17 ml Í,8M roztoku ethylaluminiumdičhloridu )V toluenu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (50/50;y/v) jako eluentu. Bylo získáno 0,27 g produktu.
RMN (200 MHz); DMSO (2,5 ppm); DOH (3,3 ppm);
0,85 ppm:t:3H; 1,3 ppm:m:4H; 1,75 ppm:m:2H; 2,35 ppm:s:3H;
4,3 ppm:t:2H; 6,8-8,4:m:9H.
Příklad 13
1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2,7-dimethyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)indol.
ír . h · 9 vix 9 · * 9 2 9 9 η í 9 9 9 9 9 9
999 9
A/ 2,7-dimethyl-3-(fenylthio)indol.
Roztok 21,4 g 2-methylanilinu v 600 ml DCM byl vychlazen na -70°C v-dusíkové atmosféře, po kapkách bylo přidáno 21,7 g terc-butylchlornanu a směs se třepala 5 minut. Poté byl při teplotě -70°C přidán roztok 24,9 g (fenylthio)acetonu v 50 ml DCM a směs se třepala 2 hodiny při teplotě -65’C. Poté bylo přidáno 25,3 g triethylaminu při -65 °C a směs se třepala, přičemž teplota stoupala až na TA. Hydrolýza byla provedena přidáním 250 ml vody, po dekantaci byla organická fáze promyta roztokem HCl o koncentraci 10 %.’a, nasyceným, roztokem NaCl, sušena-na MgSO^ a rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno.. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s toluenem jako eluentem. Bylo _získáno 19,69 g produktu.
B/ 1- (2- (4-morfolinyl.) ethyl) -2,7-dimethyl-3-(fenylthio) indol Směs 2,4. g sloučeniny vyrobené v předchozí fázi, 3 g
4-(2-chlorethyl Jmorfolinu., 2,23 g.jemně rozetřeného KOH a ΐ
0,2 g ..jodidu draselného ve 24 ml DMSO byla. zahřívána na 100°C po dobu 16 hodin.. Reakční směs byla přelita do 50 ml vody, extrahována toluenem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem NaCl, sušená na MgSO4 a rozpouštědlo se vypařilo za vakua. 0,7 g zbytku bylo čištěno chromatografií na silikagelu zá použití směsi toluen/AcOEt (50/50;v/v) jako eluentu. Bylo získáno 0,56 g produktu, (F=129,5°C).
C/ 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2,7-dimethylindol.
Směs 2,4 g sloučeniny vyrobené v předchozí etapě a
2,2 g kyseliny 2-merkaptobenzoové ve 24 ml TFA byla třepána 3 hodiny při TA. Reakční směs byla zakoncentrována za vakua, zbytek byl extrahován směsí AcOEt/voda, organická fáze byla promyta vodným roztokem NaOH o koncentraci. 10
Λ-,
Ί· ί'-';·;··
· · • · ’ · · ····
I r .1 « Η- -» · k • ·« • , • · % a nasyceným roztokem NaCl, sušena na MgSO^ a rozpouštědlo se odpařilo za.vakua. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (50/50;v/v). Bylo získáno-1,3 g produktu.
D/ l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2,7-dimethyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)indol.
Roztok 1,2 g sloučeniny vyrobené v předchozí fázi a
1,68 g 4-brom-l-naftoylchloridu v 50 ml DCM byl vychlazen na i,;} ' 0°C v dusíkové atmosféře. Bylo přidáno 5,7 ml 1,8M roztoku . ...... ethylaluminiumdichloridu v toluenu..a směs se. třepala...36,
- ' ' ·, *
.. hodin,při TA. Reakční směs se přelila do 100 ml-vody,.......
extrahovala se pomocí DCM, organická fáze se promyla vodným
F roztokem NaOH o koncentraci 10 % a nasyceným roztokem NaCl, byla sušena na MgSO4-á rozpouštědlo se Odpařilo za vakua. Zbytek byl čištěn gelovou chromatografii na silikagelu za použití směsi AcOEt/toluen (70/30;v/v) jako eluentu. Bylo získáno 0,36 g produktu,- (F=l43°C).
V ·’ • 4 4 4 ►. 4 4 > ?*· β· • 44 ·.
• 44
4 1 · ·
4 4
4 * ' • 4 44 ·
4494 ? TABULKA 1 ; Sloučenina obecného vzorce la (Ru, Rj, R7a=H)
| N’ ** | ^2 | Rs | Rja Ϊ | • it (°C) | SLOUČENINA POPSANÁ ,v i | Sůl ' . 4» |
| ./.1.... | _Hj | ... i S.Γ .1,------ | ~ΛΛ - (Ci U) — N o | « 187' • *. | PŘÍKLAD 6 | .r·, · & , Metan-,. „. |
| Jř | naftyl | ', . | ř | sulfonat | ||
| k. | • 4 | '-··.·· * ;· | * Γ | • - ' ' ' 1 | r | |
| i | ' . - | , - ,.,··'·' | ' 5 / |
- 55' -
Ό
O
K
SJ ,
Γ tr -· &
t» Ο. f“ ?σ o. >d
II « . Ό
Ch CZi * o - c T CJ<
<* £f □
O* =· n> 42 H o σ* o £ 3* ° °
C ň «-t· o < 73 O 2 ς< <D ><
I
Π ffi xj
73‘.
o<
re
N<
re- <
tuN
P>'
O <
XJ o
o
N re <i
4 ♦·· · » 4, 4 >44 44 4 >
N)
Jí ií *« *··?
. ' :' Ol
444 4 Λ ··
Λ· τ«1 4 ’ · S?“} · . 4 . ·; 4 ·;·' 4 . ·. i 4 4 ,.4 · * ' 4 · ·
44
4 ·4·4 ···’>·· 4 - *
4
4 4 1 4 4 1
4· · z” (Λ . . ., +· ,U, ... ...
W’
TABULKA 3 (pokračování):
000
LA
| o*. | Z • |
| n X LU | π tu |
| 1-(-5,7- diBrnaftyl) | OC |
| O | |
| A ť | z 50 θ'* 50 |
| t J Ui oc | Z—\ 1«J 0 r+ O |
| PŘÍKLAD 4 t | Sloučenina popsaná v |
| metan- sulfonát | Sůl |
| (-) | CZ) o i |
TABULKA 4
Sloučenina obecného vzorce Ic >··
0»
t
-χ ιυ θ' [J
Vl rJ
+.
,* )
*>
η όΓ
Π α,
UJ
Π
X
VJ '··*·. · · ,>··. ?-· ΐ .... K.J.-*·’ · · . ;.« 1 V|. · . ·
Λ , · · · • ' * * ' · ’ I · ·· (Β (□
Ν ο
□
3> <<
Π
X
-oj·· η
χ.
W
Ρ>
3» <
, σ* 1 Ο 3
Ρ »
σ' —ι Ο '3
Ρ
3>
ρ
3>
<<
Β
Ρ
3>
χ ο
Ρ
3>
‘C ί»
Π .31
W .
Ο
Π,
Ν' η
Π
TABULKA 6
I
L4
I
V» \Ο ι
Β
Γ >
Ο £Λ
Ο
C ο<
ο
5' '<
Ο
Ό
ΙΛ
V □
ο61 b-í · · * >· «4 • · 4 • o o * 4 « ·
4 « ·*»» * Biochemické testy
Bylo prokázáno, že při nanomolárních koncentracích jsou sloučeniny podle vynálezu, například metansulfonát 3-(4-morfoliňylmethyl)-5-methyl-6-(1-naftylkarbonyl)-2,3-dihydropyrol[l,2,3-]-l,4-benzoxazinu a 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(1-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol schopné značně zvýšit stupeň syntézy ADN v lidských buňkách B kostimulovaných s protilátkami anti-Ig (zvýšení absorpce thynidinu přibližně o 40 %).
Když byl( používán selektivní antagonista receptorů CB^ (SR 141716A) v širokém rozmezí koncentrací současně se sloučeninou CP 55940 (nebo ^-THC nebo WIN 55212-2) o koncentraci 10”^ M, nebyl zjištěn žádný efekt blokace.
Stejný jev, tzn. zvýšení růstu buněk B, bylo možno pozorovat;za použití.jiného způsobu aktivace, který spočíval ve stimulaci lidských buněk B uvedením do kontaktu antigenu/ CD 40 s monoklonními antilátkami, které představovaly buňky L.CD W32. ... ·.· - - .·. · - ,
Sloučeniny podle vynálezu (I) a (I') a případně jejich soli vykázaly afinitu in'vitro 30 až 1000 krát vyšší pro lidské obvodové· receptory cannabino-idů , (CB2) než-pro lidské =· centrální receptory (CB-jJ, přítomné ve vaječníkových buňkách čínského křečka (CHO)..Pokusy spojení prostřednictvím afinity (binding) byly provedeny v experimentálních podmínkách popsaných Devanem a kol. (Molecular Pharmacology, (1988), 34, 605-613), s membránami pocházejícími z buněčného potomstva, ve kterých byly exprimovány na receptory CB·^ a CB2 (Munro a kol., Nátuře, (1993), 365-561-565).
4 ·
ρf 5$;»:
· · • · 4 ó ; 4 >
·♦ 44 s,
S výhodou používané jsou následující sloučeniny:
* l-(2-{4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol;
* metansulfonát l-(1-naftylkarbonyí)-3-(2-(4-morfolinyl ) ethyl) indolu;
* 2-methyl-l-Í2-(l-methyl-2-piperidinyl)methyl]-3-(l-naftylkarbonyí)indol;
* metansulfonát (+)(2-methyl-4-(morfolinylmethyl)-5,6-dihydro-4H-pyrol[3,2,1-ij]chinolin-l-yl)-naftalen-1-yl-metanonu;
* 4-[2-[i-[(l-naftylJmethylen]-l-methylinden-3-y1 ] ethylJmorfolin;. .
* 4-[2-[Í-[l-(4-methoxynaftyl)methylen]-l-methyl-inden-3-yl]ethylJmorfolin;.
* l-(2-(4-morfolin)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol;
* l-n-pentyl-2-methyí-3-(4-brom-l-naftylkarbonyí)-7měthoxýindol';
* 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-(trifluormethyl)indol;
* l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyí)-7fluorindol.
. Zvláště výhodná sloučenina je l-(2-(4-morfolinyl) ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyí)-7-methóxyindol, jejíž afinita k receptorů CB^ jé vyšší než 1000 nM a k receptorů CB2 je 1,8 nM.
Na druhé straně se sloučeniny podle vynálezu chovají in vitro jako specifičtí agonisté lidských receptorů cannabinoidú CB2 versus CBj, exprimovaných v buňkách CHO. Protože se specificky váží na receptory CB2, snižují produkci AMPc, stimulovanou forskolinem a to inhibici
. · 0 0 0 : ' 0 · e V·,/ 0 ·'*«' 0 · . · o 1 · 4 0 • ···'*'··« 0 0 0
-I 0000
0 0 0 0 . • ·
00000 00
Λ
k.' ” .ÍW,.' !··;. Λ '.-k *4k cyklasy. Pokusy byly realizovány v experimentálních podmínkách, které popsal Matsuda a kol. (Nátuře. 1990, 346, 561-564).
O·' '
Jako příklad , pro
1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2rmethyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindůl byly spočítány následující .inhibiční koncentrace při 50 % adenylátcyklasy I'C50:
IC5Q = 1 nM pro CB2
IC5Q = 1 jýtM pro CBr
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž afinitu in vivo.^ vůči receptorům cannabinoidů přítomným u myší samice, když ..· jsou podávány nitrožilně, intraperitoneálně nebo orálně. Pokusy, byly realizovány v experimentálních podmínkách, které popsal Rinaldi-Carmona a kol. (Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947),
Claims (4)
1/ když R'! představuje skupinu:
/ \ *··· β 1 · s ·· ·
I - 4 bteÍ · cjfe&SrÁ’.
• · · p· • 4, ♦λ —(oy/—n a r<2' r’s a Re představují vodík, potom Rg je odlišné od skupin l-(4-methoxy)naftyl, l-(4-hydroxy)naftyl a 9-antryl,
Š
1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, antryl, benzofuryl, benzothien-2-yl-, benzothien-G-ylp 2-,
1 · fa-. « * fa · *
- ,7 .. ·· ···· • Ϊλ : · · ··· ·; · ·' · · · ·«· · ·· ·
-CH2CHR10NR6R1;l, -(CH2)2NR'gR,11, -CHRgCH2NR' gR’ nebo
-(CH2)nZ;
R3c představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která .obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R2t Ř5, Rg/ Rg' R7/ R8' R9' R11' R*ll' n a Z jsou stejné jako byly definovány pro sloučeniny obecného vzorce (I) v nároku 2.
16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce (Ic), ve kterém:
- R3c- a R5 představují'vodík;- - - -- .....
- Rlc, R2/ R7 a Rg jsou stejné jako byly definovány dříve pro sloučeniny obecného vzorce (Ic) v nároku 15.
17. Sloučeniny obecného vzorce (I'a) ve kterém:
- R'j představuje skupinu -CH2CHR^qNR6R-í1 nebo skupinu
-(CH2)2NR'gR'ιχ; ~ '
- R'2 představuje vodík, halogen nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R'3 představuje skupinu =CRgR8;
- R'5 je vázáno v poloze 5 nebo 6 indenového cyklu a představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF3, alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
<íb
- Rg představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R'e představuje alkylovou skupinu, která obsahuje ' ' . J ' 'f. ' .· . l ;až 4 atomy uhlíku; .
λ , - Rg představuje fenyl substituovaný v jednom ze čtyř případů substituentem vybraným ze souboru: halogen, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina, která obsahuje 1 až. 4 atomy uhlíku; polycyklus vybraný ze souboru: 1-naftyl,· 2-naftyl,
1, “ R2' R5' R6' R 6' R7' R8 ’ R9' R10' R11 a R11 stejné jako byly definovány pro sloučeniny obecného .vzorce (I) v nároku 2, pod podmínkou-že. když. NR* gR'^^ představuje-skupinu- — ...
Y představuje-:ky.slík a' R2i-představuje methylovou skupinu, R4b a Rs představují vodík, potom Rg je odlišné od skupin 1-naftyl, l-(4-bromnaftyl), l-(5,7-dibrom)naftyl.
15. Sloučeniny, obecného vzorce (Ic):
ve kterém:
- Rlc představuje skupinu obecného vzorce
9999 , 11'.
·*λ;· • 9 ·
J · · fa ; ·
1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF-j nebo alkylthioskupinu, která obsahuje l až 4 atomy uhlíku.
1, '·,’· ' ·
- R^ představuje vodík, alkylovou skupinu, která ' v'· ' z ‘ obsahuje 1 az 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje
1/ když CH2CHR10NRgR11 představuje skupinu • flflflfl ,W • flflfl- flflí ý«/β-· « gg flť·^ ' *' fl · · fl [Á*? · . * •4 . fl flr<. ·ί· fltr« R4b'- r5 a R7b Představují vodík, R2 představuje vodík nebo methylovou skupinu, potom Rg je odlišné od skupiny 1-naftyl;
* 1-( 2-(4-morfol'inyl) ethyl )-2-methyl-3-( 1-naftylkarbonyl) -7-methoxyindol;
* l-( 2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-( 4-brom-l-naftylkarbonyl )-7-me.thoxyindoL;:* * l.-n-pentyI-2-methyi-3-( 4-brom-l-naftylkarbonyl) -7methoxyindol', a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
.. .....
10. Sloučeniny obecného vzorce Ia:' ve kterém:
- R3 představuje skupinu -CH2CHR1ONR6R1;L nebo skupinu -(CH2)2NR’6R’il'’
- R4a představuje vodík, alkylovou skupinu, která »·» αΥ··2.' · . . ·. ·· ,
- ;*i » * JQ · riy* ’ * · r * í1 J ·’ aÍ.Y β!'e.„t · · ·
9 ·? t · »w · C · ·· · 1 ·· A A AAA AAAA
F* z-frl-íi obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje f ··· /l áž<4“atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF-j
-'.nebo alkylthioskupinu, která obsahuje l až 4 atomy uhlíku;
\',y,ty .,/h·' - R?a představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCFg nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
i - R2, R5, Rg jsou stejné jako byly definovány pro sloučeniny obecného vzorce (I) v nároku 2;
p
- a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučeniny podle nároku 10 obecného Vzorce Ia, ve kterém:
- R2 představuje vodík nebo methylovou skupinu;
- R3a představuje jednu z následujících skupin:’
CH,— CH--N—Me
-CH;
CH-N-—Me
- R4a, R5, R?a představují vodík a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
’ -4
0 0 0 0*0 • ♦ i 0 0 ÍI
,·1, φφ || V* φ ·· ·*·« » · obecných vzorců (I) nebo (I') podle nároku 2, ve kterých Rg ;představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou nebo ' ' ‘a ·ί*κ substituovanou v poloze 4 fluorem, chlorem, bromem, Ύ· tmethylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, 1 skupinou imidazol-l-yl; skupinu naft-2-yl; skupinu benzofur-4-yl nebo/skúpinu benzofur-7-yl.
, Ϊ. .
5. Použití podle jednoho z nároků, při kterém specifičtí agonisté lidského/receptoru CB2 jsou sloučeniny obecných vzorců (I) nebo (I') podle nároku 2, ve kterých Rg nebo R’g představují vodík. „ ..,...., .
, · I z ♦ · J < i* *.· . - ·)[>; i J·· r·
6. Použití podlé jednoho z nároků 1 nebo 2, při kterém
I - J specifičtí agonisté lidského receptoru CB2 jsou sloučeniny - * obecných vzorců . (-1) nebo (I') podle nároku 2, ve kterých 1
-NR'6R'11 představuje skupinu morfolin-4-yl.
7. Použití podlěííněkterého;.*z; nároků l až 6, při kterém specifičtí agonisté*‘lidského·.receptoru CB2 jsou sloučeniny ji.
obecného vzorce (i), ve kterém: . . 1 ·
- ---.. r2 představuje vodík nebo -methylovou skupinu;/'···- ..._.
- Rg představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou nebo substituovanou v poloze 4 fluorem, chlorem, bromem, !': methylovou skupinou,.kyanoskupinou, methoxyskupinou, skupinou imidazol-l-yl;- skupinu naft--2-yl·; skupinu-· · - - - benzofur-4-yl nebo skupinu benzofur-7-yl.
- Rg představuje vodík;
—NR'.gRTx představuje skupinu morfolin-4-yl;
R!, R3, R4 a R7 jsou stejné jako byly definovány dříve.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, při kterém specifičtí agonisté lidského receptoru CB2 jsou sloučeniny 'Ν'.
4 4 4444 obecného vzorce (1'), ve kterém:
'Λ- R*2 představuje vodík nebo methylovou skupinu;
, - Rg představuje skupinu naft-l-yl nesubstituovanou •nebo substituovanou v poloze 4 fluorem, chlorem; bromem, . methylovou skupinou, kyanoskupinou, methoxyskupinou, skupinou imida2ol-l-yl; skupinu naft-2-yl; skupinu benzofur-4-yl nebo skupinu benzofur-7-yl;
> - R'5 představuje vodík;
—NR'6 r'ii představuje skupinu morfolin-4-yl;
* - R'j_ a R'3 jsou stejné jako byly definovány dříve.
9. Použití podle nároku l, při kterém specifičtí agonisté · lidského receptorů CB2 jsou následující sloučeniny:
1 až 4 atomy uhlíku nebo s výhodou R1-^ a R'6 tvoří s atomem ♦ tt
44 » «
4 4
6?»:. :·· »,
4444 < ·· ·,. · 4L5t · 7 ' Vx«· «ΓΓ-4 ·'*-♦·Υ* ··- ·'·
V V*V · 4 ' .. · ·* ,.
• 4 44 ·· «»··
44 «444 • * 4 »44
44 4 4
4 4
44 4 dusíku, ke kterému jsou vázány, skupinu vybranou ze souboru < morfoÍin-4-yl, thiomorfolin-4-yl; piperídin-l-yl , a pýrolidin-l-yl;
7, - R12 a Ri3 představují nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- n je rovno 2, 3, 4 nebo 5
- p j e rovno 2 nebo 3;
- Z představuje methylovou skupinu nebo halogen;
- Y představuje methylenovou skupinu nebo atom ** kyslíku;
. pod podmínkou, že ve vzorci: (I) jeden ze substituentůJR-l, .
,R3 nebo R4 představuje,skupinu -CORg[a že: , * když R4 představuje -CORg, potom Rg představuje skupinu -CH2CHR10NR6R11 nebo skupinu -(CH2)2NR'6R’1;L a R4 má jeden z významů uvedených pro R5;
* když Rg představuje -CORg, potom představuje skupinu vybranou ze. souboru, skupin -CH2CHR10NR6R11; -CHR9CH2NK’.ř6R*11,;: -(CH2)2NR;’6R'11 a -(CH2)nZ; R4 má jeden z významů uvedených pro Rg a nejméně jedna ze skupin R4, R5 a R7 představuje vodík;
t - ------ * ;když R4 představuje -CORg, potom ΐγ-představuje skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2CHR10NR6R-L1; -CHRgCH^RYR*^; -(CH2) 2NR’ éR1 ιχ a -(CH2)nZ a R3 představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 —— až -4 atomy-uhlíku,-a jejich farmaceuticky-přijatelné soli“. e1
1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, antryl, benzofuryl, *
benzothien-2-yl, benzothien-3-yl, 2-,3-,4-, nebo 8-chinoliri, - přičemž polycyk-ly jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát substituentem vybraným ze souboru: alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
-alkylthioskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina a imidazol-l-yl;
- R10 a R13 spolu představují skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2-O-CH2-CR12R13- a -(CH2)p-CRi2R13“' ve kterých atom uhlíku substituovaný R12 a R13 je vázán k atomu dusíku;
- představuje alkylovou skupinu, která obsahuje
1. Použití specifických agonistú lidského receptoru CB2 pro přípravu imunomodulárních léčiv.
2/ když R'i představuje skupinu:
. - ......... /—\ - · ............ . . — ÍČKA- /° a R'2 představuje methylovou skupinu, R'5 a R6 představují vodík, potoiiuRg je .odlišné.od. skupin 1-naftyl a l-( 4-methoxy j.naf tyl1:.,·'
18. Sloučeniny obecného vzorce (la), (Ib1), (Ib2), (Ib3) , .„a (Ic), vyznačující se tím,, že jsou vybrány- ze-souborunásledujících sloučenin:
* l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-fluor-l-naftylkarbonyl)-7-methoxyindol;
... .......... * l-(2-.(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(chlor-l-naftyl ’ - karbony1)-7-methoxyindol;
* l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-chlor-l-naftylkarbonyl)-7methoxyindol;
* * methansulfonát (-)-3-(4-morfolinylmethyl)-5-methyl-7- (5,7-dibromnaftylkarbonyl)-2,3-dihydropyrol[1,2,3,-]-1,4-benzoxazinu;
* methansulfonát (+)(2-methyl-4-(4-morfolinylmethyl)-5,6-dihydro-4H-pyrol[3,2,1,ij]chinolin-l-yl)naftalen-l-yl77 ······· —r -ί'?,:»
ΤΛ···
-metanoriu; '' ^, '· * methansulfonát l-(l-naftylkarbonyl)-3-(2-(4-morfoli- M nyl)ethyl)indolu; ,
J- * l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naf- .
tylkarbonyl)-7-methoxyindol; * .
* l-n-pentyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7- ,i
-methoxyindol; ::
il * l-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(l-naftylkarbonyl)-7-(trifluormethýl)indol;
I * l-(2-(4-morfolinyl)éthyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naf- tylkarbonyl.)-7-(trif luormethýl )indol;; . . *ί ‘...........
2/;když CH2CHR10NR6R1j představuje skupinu —ch2-ch-n—CH3 R4b' r5 a R7b představují vodík a R2 je -methylová>·skupina, potom Re je odlišné od skupiny 1-naftyl;
2. Použití podle nároku 1, při kterém specifičtí agonisté lidského receptoru CB2 jsou sloučeniny dále uvedených obecných vzorců (I) nebo (I'):
ve kterých:
------ R-]_ představuje’skupinu vybranou ze souboru skupin '
-CH2CHR10NR6Ri:l; -(CH2)2NR'6R*T1; -CHRgCH2NR’ gR’u;
-(CH2)nZ a -CORg;
- R*! představuje skupinu -CH2CHR10NR6R11 nebo skupinu
-(CH2)2NR'“qR'^í; ’’ .....- ..... — ' - ..
- R2 a R'2 představují vodík, halogen nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až.4 atomy uhlíku;
- R3 představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2CHR1ONR6R1;L; -(CH2)2NR' 6R’ a -cor8;
- Ř'3 představuje skupinu =CR6R8;
- R4 má jeden z významů uvedených pro Rs nebo představuje skupinu -CORg;
. v · ' · · ’> · .
“fe'' ···· ·· '-F * · · ·' · · 4 • ·.; - 75γ'.ϊ ,TT- R5 představuje vodík, alkylovou skupinu, která /obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje * 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF3,
-alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R'5 má jeden 2 významů uvedených pro Rg a je vázán v poloze 5 nebo 6 indenového cyklu;
b
- Rg představuje vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R'g představuje alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
. .. - R7 má, jeden , z významů uvedených pro Rg nebo .
s výhodou R7 a.Rg tvoří spolu skupinu -Y-CH2~ vázanou na . indolový cyklus v poloze 7 skupinou Y;
- R8 představuje fenyl substituovaný v jednom ze čtyř případů substituentem vybraným ze souboru: halogen, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina, která obsahuje,1 až 4 atomy uhlíku; polycyklus vybraný ze souboru naft-l-yl, naftř2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl,
3-, 4- nebo 8-chinolyl, přičemž..tyto. polycykly, jsou nesubstituované nebo substituované.jednou, nebo dvakrát substituentem, vybraným ze souboru: alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíkui,., halogeny, kyanoskupina, hydroxyskupina, trif luormethylová ; skupinai; nebo; skupina imidazol-l-yl;
- R10- a R41 spolu představují skupinu vybranou ze souboru skupin -CH2-O-CH2-CR12R13- a -(CH2)p“CR12R13-, ve
-—- kterých atom uhlíku, který je substituován skupinou R12 nebo· r13» Íe vá2án na atom dusíku;
- představuje alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku ' ' ‘nebo s výhodou β'μ a' R’q tvoří š-atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, skupinu vybranou ze souboru skupin:
*' morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperidin-l-yl nebo pyrolidin-l-yl
- R12 a Ri3 představuji nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku pod podmínkou, že:
3/ když -(CI^^NR^R*^! představuje skupinu —(CHA--N 0 .
v_/
R7b představuje methoxyskupinu a R2 je methylová skupina, potom Rg je odlišné-od skupiny 1-naftyl; , - 4/ když představuje skupinu
-(CH^N
R2 a R7b představují vodík, potom Rg je odlišné od skupiny l-(4-bromnaftyl).
13. Sloučeniny obecného vzorce (Ib2):
ve kterém:
- R''xk představuje skupinu -(CH2)nZ;
_ „R4b představuje, vodík-,- a-l-kyl-ovou*skupinu;’která' obsahuje.i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R7b představuje vodík, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,' (halogen;/, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 nebo alkylthioskupinu/ kteráSobsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
- R2, R5, Rg, R 6, Rg, R10, RX1 a R’1:L jsou stejné, jako byly definovány pro sloučeniny obecného vzorce (I) . v nároku 2, - ........ ' ' ··«” : \ pod podmínkou, když Z představuje brom, n je rovno 3 nebo 4, R4b' r5 a R7b představují vodík a R2 představuje methylovou skupinu, potom Rg je odlišné od skupin 1-naftyl a
- -4-methoxyfenyl. ’ ......- - --
14. Sloučeniny obecného vzorce'(Ib3)ť
I* ve kterém: ’ . 'X v , ..
* ' - R*’’ib představuje skupinu obecného vzorce
-CHR9CH2NR'6R,11;
3. Použití podle jednoho z nároků 1 nebo 2, při kterém specifičtí agonisté lidského receptoru CB9 jsou sloučeniny > * obecných vzorců (I) nebo (I’) podle nároku 2, ve kterých R2 nebo R'2 představují vodík nebo methylovou skupinu.
4. Použití podle jednoho z nároků 1 nebo 2, při kterém specifičtí agonisté lidského receptoru CB2 jsou sloučeniny ·· • · • · » • * ·· · • ♦ ···· • #fcl.4=.:
' Γϊ· ·^ν··“Τ ϊ
. 4 p. ' .· I t, . · Τ ' , ' f ' ' ' _ + * 1-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol; Ί , * l-n-péntyl-2-methyl-3-(4-brom-l-naftylkarbonyl)-7-fluorindol;
. * l-(2-(4-mórfolinyl)ethyl)-2,7-dimethyl-3-(4-brom-l. -naf tylkarbonyl.) indolů., 19. Farmaceutické,prostředky, které obsahují jako aktivní složku sloučeninu podle některého z nároků 10 až 17, nebo.
některou ,z jejich ..farmaceuticky přijatelnýchsolíc '.l 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507438A FR2735774B1 (fr) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ414397A3 true CZ414397A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ292630B6 CZ292630B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=9480236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19974143A CZ292630B6 (cs) | 1995-06-21 | 1996-06-20 | 3-Acylindolové sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako imunomodulačních léčiv |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013648A (cs) |
| EP (1) | EP0833818B1 (cs) |
| JP (1) | JP3417566B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990028272A (cs) |
| CN (1) | CN1150166C (cs) |
| AT (1) | ATE207054T1 (cs) |
| AU (1) | AU717858B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608640A (cs) |
| CA (1) | CA2225379A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292630B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616056T2 (cs) |
| DK (1) | DK0833818T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700345A (cs) |
| ES (1) | ES2165986T3 (cs) |
| FR (1) | FR2735774B1 (cs) |
| HK (1) | HK1005093A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900019A3 (cs) |
| IL (1) | IL122637A0 (cs) |
| IS (1) | IS4637A (cs) |
| MX (1) | MX9710251A (cs) |
| NO (1) | NO975989L (cs) |
| NZ (1) | NZ312161A (cs) |
| PL (1) | PL185598B1 (cs) |
| PT (1) | PT833818E (cs) |
| RU (1) | RU2200736C2 (cs) |
| SI (1) | SI0833818T1 (cs) |
| SK (1) | SK283660B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701660T1 (cs) |
| UA (1) | UA67717C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997000860A1 (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ATE247097T1 (de) * | 1998-05-04 | 2003-08-15 | Univ Connecticut | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| WO1999057107A2 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | The University Of Connecticut | Cannabinoids selective for the cb2 receptor |
| US7589220B2 (en) | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7897598B2 (en) | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| DE19837627A1 (de) * | 1998-08-19 | 2000-02-24 | Bayer Ag | Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| GB9923314D0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| US8084467B2 (en) | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7741365B2 (en) | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| EP1702617A1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-09-20 | The University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US7393842B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| MXPA02005103A (es) | 1999-10-18 | 2003-09-25 | Alexipharma Inc | Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos. |
| US6900236B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| WO2001028557A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| IL132661A (en) * | 1999-10-31 | 2008-11-26 | Raphael Mechoulam | Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors |
| US6653304B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
| EP1294411A4 (en) * | 2000-05-23 | 2006-02-01 | Univ California | NEW TREATMENT AGAINST COUGH |
| DE60128475T2 (de) | 2000-07-25 | 2008-02-07 | Merck & Co., Inc. | N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes |
| US6541510B2 (en) * | 2000-09-28 | 2003-04-01 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| WO2002026224A2 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
| AUPR118000A0 (en) * | 2000-11-02 | 2000-11-23 | Amrad Operations Pty. Limited | Therapeutic molecules and methods |
| FR2816938B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2003-01-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| EP1361876A4 (en) | 2001-01-26 | 2004-03-31 | Univ Connecticut | NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS |
| US7173027B2 (en) | 2001-01-29 | 2007-02-06 | University Of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
| US7507767B2 (en) * | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US7067539B2 (en) * | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| CA2452881C (en) | 2001-07-13 | 2012-03-06 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| EP1406576B2 (en) * | 2001-07-18 | 2011-06-29 | Unilever PLC | Hair and/or scalp treatment compositions |
| JP2005510492A (ja) | 2001-10-26 | 2005-04-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド |
| US7071213B2 (en) | 2001-11-14 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| TW200407110A (en) * | 2001-11-23 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| AU2002357114B2 (en) * | 2001-12-07 | 2008-07-24 | Virginia Commonwealth University | Treatment of neoplasia |
| US7528165B2 (en) * | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| TWI317634B (en) * | 2001-12-13 | 2009-12-01 | Nat Health Research Institutes | Aroyl indoles compounds |
| US7632955B2 (en) * | 2001-12-13 | 2009-12-15 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| WO2003061699A1 (fr) * | 2001-12-27 | 2003-07-31 | Japan Tobacco, Inc. | Remedes pour affections allergiques |
| US20040171613A1 (en) * | 2001-12-27 | 2004-09-02 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases |
| JP4209332B2 (ja) | 2002-02-01 | 2009-01-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | α−１アゴニストとしての置換インドール |
| ES2333214T3 (es) | 2002-02-19 | 2010-02-18 | SHIONOGI & CO., LTD. | Antipruriticos. |
| WO2003075917A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
| CN1652766A (zh) * | 2002-03-18 | 2005-08-10 | 免疫力药品有限公司 | 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法 |
| FR2839718B1 (fr) * | 2002-05-17 | 2004-06-25 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US7217732B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-05-15 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
| CA2496097A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| ATE433956T1 (de) | 2002-11-25 | 2009-07-15 | Schering Corp | Cannabinoid-rezeptorliganden |
| TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
| WO2005007111A2 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| US7326706B2 (en) | 2003-08-15 | 2008-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazine modulators of cannabinoid receptors |
| IL160420A0 (en) | 2004-02-16 | 2004-07-25 | Yissum Res Dev Co | Treating or preventing diabetes with cannabidiol |
| JP2008503585A (ja) * | 2004-06-22 | 2008-02-07 | シェーリング コーポレイション | カンナビノイドレセプターリガンド |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| EP1833824B1 (en) * | 2004-12-21 | 2016-08-03 | AbbVie Inc. | 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands |
| US7456289B2 (en) * | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
| FR2893615B1 (fr) | 2005-11-18 | 2008-03-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2647598A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CN101765594A (zh) | 2007-03-28 | 2010-06-30 | 雅培制药有限公司 | 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物 |
| US7872033B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2008144360A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7943658B2 (en) * | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
| US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| FR2933697B1 (fr) | 2008-07-11 | 2010-08-13 | Sanofi Aventis | Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| CN102216277A (zh) | 2008-09-16 | 2011-10-12 | 雅培制药有限公司 | 作为大麻素受体配体的被取代的苯甲酰胺 |
| PA8854001A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
| WO2011009883A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease |
| FR2950055A1 (fr) | 2009-09-17 | 2011-03-18 | Sanofi Aventis | Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US9034895B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-05-19 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Composition and methods for treating glioblastoma |
| WO2012087833A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Abbott Laboratories | Hepatitis c inhibitors and uses thereof |
| FR2983859B1 (fr) | 2011-12-12 | 2014-01-17 | Sanofi Sa | Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique |
| US9416103B2 (en) * | 2012-01-09 | 2016-08-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Use of the aminoalkylindole JWH-073-M4 and related compounds as neutral CB1 receptor antagonists for the treatment of alcoholism, drug abuse, obesity, and obesity-related diseases |
| WO2014015298A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | The Regents Of The University Of California | Peripherally-acting cannabinoid receptor agonists for chronic pain |
| KR20150102511A (ko) * | 2014-02-28 | 2015-09-07 | 주식회사 아세아텍 | 베일러용 드로우 |
| CZ2014985A3 (cs) * | 2014-12-31 | 2016-03-09 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití |
| CZ306547B6 (cs) * | 2014-12-31 | 2017-03-01 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití |
| WO2017190070A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Corbus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of infection |
| CN108794379A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-13 | 华东师范大学 | 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
| US20210038559A1 (en) | 2018-01-22 | 2021-02-11 | Thomas Richard Gadek | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
| KR20220137085A (ko) | 2020-02-04 | 2022-10-11 | 마인드셋 파마 인크. | Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO77049A2 (ro) * | 1980-08-08 | 1981-06-22 | Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice,Ro | Derivati de 2-metil-3-etilindol si procedeu de preparare a acestora |
| RO90049A2 (ro) * | 1984-12-25 | 1986-08-30 | Centrala Industriala De Medicamente Cosmetice,Coloranti Si Lacuri,Ro | Procedeu de preparare a clorhidratului hidrat de 1-(p-clorbenzoil)3-/2-(di-n-propilamino) etil/5-metoxi-2-metilindol |
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| US5081122A (en) * | 1990-03-05 | 1992-01-14 | Sterling Drug Inc. | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof |
| US4973587A (en) * | 1990-03-08 | 1990-11-27 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method |
| US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
| FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1995
- 1995-06-21 FR FR9507438A patent/FR2735774B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-20 AT AT96922962T patent/ATE207054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 RU RU98101097/14A patent/RU2200736C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 UA UA97126177A patent/UA67717C2/uk unknown
- 1996-06-20 HU HU9900019A patent/HUP9900019A3/hu unknown
- 1996-06-20 SK SK1735-97A patent/SK283660B6/sk unknown
- 1996-06-20 KR KR1019970709586A patent/KR19990028272A/ko active IP Right Grant
- 1996-06-20 CA CA002225379A patent/CA2225379A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-20 CZ CZ19974143A patent/CZ292630B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 IL IL12263796A patent/IL122637A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 SI SI9630401T patent/SI0833818T1/xx unknown
- 1996-06-20 NZ NZ312161A patent/NZ312161A/xx unknown
- 1996-06-20 ES ES96922962T patent/ES2165986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 PL PL96324185A patent/PL185598B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 AU AU63632/96A patent/AU717858B2/en not_active Ceased
- 1996-06-20 EE EE9700345A patent/EE9700345A/xx unknown
- 1996-06-20 CN CNB961961260A patent/CN1150166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 DE DE69616056T patent/DE69616056T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 JP JP50362997A patent/JP3417566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-20 EP EP96922962A patent/EP0833818B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 MX MX9710251A patent/MX9710251A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 DK DK96922962T patent/DK0833818T3/da active
- 1996-06-20 WO PCT/FR1996/000959 patent/WO1997000860A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-20 BR BR9608640A patent/BR9608640A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-20 PT PT96922962T patent/PT833818E/pt unknown
- 1996-06-20 TR TR97/01660T patent/TR199701660T1/xx unknown
-
1997
- 1997-12-19 IS IS4637A patent/IS4637A/is unknown
- 1997-12-19 NO NO975989A patent/NO975989L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-22 US US08/995,902 patent/US6013648A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-19 HK HK98104304A patent/HK1005093A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ414397A3 (cs) | Použití agonistických sloučenin lidského receptoru CB2 pro výrobu imunomodulárních léčiv, nové agonistické sloučeniny receptoru CB2 a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
| US20040132800A1 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
| NO329319B1 (no) | Kinolinforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmsøytiske preparater samt anvendelser av forbindelsene | |
| EP1149078B1 (en) | Selective 5-ht 6 receptor ligands | |
| KR20080063760A (ko) | 코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로[1,5-알파]피리미디닐 유도체 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| TW201211030A (en) | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy | |
| TW200301251A (en) | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| EP1109809A1 (en) | Pyrroloquinolines for treatment of obesity | |
| JPH09510215A (ja) | ８−置換テトラヒドロ−β−カルボリン | |
| US6403808B1 (en) | Selective 5-HT6 receptor ligands | |
| KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| NO177709B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ergolin-8-karboksamider | |
| CZ20012386A3 (cs) | Antagonisté 5HT pro antidepresivní terapii | |
| NZ227565A (en) | Pyrazol- and indazol- pyridine amines and pharmaceutical compositions | |
| BG64859B1 (bg) | Производни на 8-азабицикло [3.2.1] октан-3-метанамин като лиганди на d долу 2 и d долу 3 допамин и 5-нт долу 1а и 5-нт долу 2 рецептори на серотонин | |
| SK10222001A3 (sk) | Morfolinobenzamidové soli | |
| TW460472B (en) | Process for preparing cyclic thioamides | |
| SK2842000A3 (en) | A COMBINATION OF A SELECTIVE 5-HT1A ANTAGONIST AND A SELECTIVEì (54) H5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| US20010009916A1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| KR20220132154A (ko) | 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법 | |
| Rinaldi et al. | CB 2 Receptor agonist compounds | |
| JPS6178767A (ja) | 二環式ラクタム、その製造方法及びそれを含有する調製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050620 |