SK283660B6 - 3-Acylindolové deriváty, farmaceutická kompozícia, ktorá tieto deriváty obsahuje a použitie týchto derivátov - Google Patents

3-Acylindolové deriváty, farmaceutická kompozícia, ktorá tieto deriváty obsahuje a použitie týchto derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK283660B6
SK283660B6 SK1735-97A SK173597A SK283660B6 SK 283660 B6 SK283660 B6 SK 283660B6 SK 173597 A SK173597 A SK 173597A SK 283660 B6 SK283660 B6 SK 283660B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
halogen
acylindole
Prior art date
Application number
SK1735-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK173597A3 (en
Inventor
Murielle Rinaldi
Francis Barth
Pierre Casellas
Christian Congy
Didier Oustric
Malcolm R. Bell
Thomas E. D'ambra
Richard E. Philion
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK173597A3 publication Critical patent/SK173597A3/sk
Publication of SK283660B6 publication Critical patent/SK283660B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

3-Acylindolové deriváty všeobecného vzorca (Ib2); farmaceutické kompozície, ktoré tieto deriváty obsahujú ako účinnú látku, a použitie týchto derivátov na prípravu imunomodulačných liečiv. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 3-acylindolových derivátov, farmaceutickej kompozície , ktorá tieto deriváty obsahuje ako účinnú látku a použitia týchto derivátov na prípravu liečiv.
Doterajší stav techniky δ’-THC je hlavnou aktívnou zložkou, ktorá je získaná z Cannabís sativa (Tuner, 1985, In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
V rade článkov boli opísané nielen psychotrópne účinky kanabinoidov, ale rovnako ich vplyv na imunitnú funkciu (Hollister, L. E., J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159 -
- 164). Väčšina štúdií in vitro preukázala imunosupresívne vplyvy kanabinoidov: inhibíciu proliferačných odpovedí lymfocytov T a lymfocytov B, ktoré sú vedené mitogénmi (Luo, Y. D. a kol., Int. J. Immunopharmacol. (1992), 14, 49 - 56, Schwartz, H. a kol., J. Neuroimmunol. (1994), 55, 107 - 115), inhibíciu aktivity cytotoxických buniek T (Klein a kol., J. Toxicol. Environm. Health (1991), 32, 465 - 477), inhibíciu mikrobicídnej aktivity makrofágov a syntézy TNFa (Arata, S. a kol., Life Sci. (1991), 49, 473 -
- 479, Fisher - Stenger a kol., J. Pharm. Exp. Ther. (1993), 267, 1558 - 1565), inhibíciu cytolytickej aktivity a produkcie TNFa veľkých granulárnych lymfocytov (Kusher a kol., Celí. Immun. (1994), 154, 99 - 108). V niekoľkých štádiách boli zistené efekty amplifikácie: zvýšenie bioaktivity interleukínu-1 pôsobením makrofágov pochádzajúcich z myší alebo diferencovaným makrofagickým bunkovým potomstvom, vďaka zvýšeným hladinám TNFa (Zhu a kol., J. Pharm. Exp. Ther. (1994), 270, 1334 - 1339, Shivers, S. C. a kol., Life Sci. (1994), 54, 1281 - 1289).
Pôsobenie kanabinoidov je spôsobené interakciou so špecifickými receptormi s vysokou afinitou na centrálnej úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605 - 613) a obvodovej úrovni (Nye a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1985), 234, 784 - 791, Kaminski a kol., Molecular Pharmacology (1992), 42, 736 - 742, Munro a kol., Náture (1993), 365, 61 -65).
Centrálne efekty sú závislé od prvého typu receptora kanabinoidov (CB J, ktorý je prítomný v mozgu. Okrem toho Munro a kol. (Náture (1993), 365, 61 - 65) naklonovali druhý receptor kanabinoidov spojený s proteínom G, nazvaný CB2, ktorý je prítomný iba na obvodovej úrovni, najmä potom na bunkách imúnneho pôvodu. Prítomnosť receptorov kanabinoidov CB2 na lymfoidných bunkách môže vysvetľovať uvedenú imunomoduláciu realizovanú agonistami receptorov kanabinoidov.
Agonisty receptorov kanabinoidov doteraz známe sú zmesové agonisty, to znamená, že pôsobia tak na receptory centrálne (CB (), ako na receptory obvodové (CB2). Z toho vyplýva, že ak sa má liečiť imunitný systém pomocou známych agonistov receptorov kanabinoidov, vždy sa vyskytuje nezanedbateľný vedľajší efekt, ktorým je efekt psychotrópny.
Nasledujúce patenty opisujú neselektívne agonisty: európsky patent EP 0 570 920, medzinárodná patentová prihláška WO 94-12466, ktorá opisuje anandamid, patent Spojených štátov amerických US 4 371 720, ktorý opisuje CP 55940.
Z iného hľadiska, napriek tomu, že je receptor CB2 známy až od r. 1993, rad patentov, ktoré sa týkajú zlúčenín kanabinoidov, neuvádza žiadne údaje o ich selektivite. Z týchto patentov možno citovať najmä patenty Spojených štátov amerických US 5 081 122, US 5 292 736, US 5 013 387 a európsky patent EP 0 444 451, ktoré opisujú zlúčeniny s indolovou alebo indénovou štruktúrou.
Ďalšie deriváty indolu, ktoré majú kanabinoidnú aktivitu, sú uvedené v J. W. Hufman a kol., Biorg. Med. Chem. Lett. (1994),4, 563.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa zistilo, že špecifické agonistické zlúčeniny ľudského receptora CB2, ktoré majú zvýšenú afinitu na tento receptor, sú silné imunomodulátory, ktoré môžu byť použité bez nebezpečenstva opísaného vedľajšieho efektu.
V predmetnom opise sa „zvýšenou afinitou pre ľudský receptor CB2“ označuje afinita, charakterizovaná konštantnou afinitou nižšou alebo rovnajúcou sa 10 nM a pojmom „špecifický“ sa označujú zlúčeniny, ktorých konštanta afinity pre receptor CB2 je najmenej 30-krát nižšia ako konštanta afinity pre receptor CB, a ktorých konštanta afinity pre receptor CB] je vyššia alebo sa rovná 100 nM. Navyše sa špecifickosť zlúčenín podľa vynálezu prejavuje rovnako proti iným receptorom. Zlúčeniny podľa vynálezu majú konštantu inhibície pre ľudské receptory s výnimkou receptorov kanabinoidov vyššiu ako 1 μΜ.
Predmetom vynálezu sú takto 3-acylindolové deriváty so všeobecným vzorcom (Ib2):
v ktorom:
Rlb znamená skupinu -(CH2)„Z,
R4b znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R-b znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF}, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R8 znamená fenylovú skupinu raz až štyrikrát substituovanú substituentom vybraným zo súboru: halogén, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo polycyklickú skupinu vybranú zo súboru naft-l-yl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yI, l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, antryl, benzofuryl, benzotién-2-yl, benzotién-3-yl, 2-, 3-, 4alebo 8-chinolín, pričom tieto polycykly sú nesubstituované alebo sú substituované raz alebo dvakrát substituentom vybraným zo súboru: alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogén, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluórmetylová skupina a imidazol-1 -yl, n sa rovná 2, 3, 4 alebo 5,
Z znamená metylovú skupinu alebo halogén, a ich farmaceutický prijateľné soli, za predpokadu , že
- aspoň jeden zo symbolov R4b, R5 a R7b znamená atóm vodíka, keď Z znamená atóm brómu, n znamená 3 alebo 4, Kn,, R5 a R7b znamenajú atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, potom R8 je iný ako naft-l-ylová skupina a 4-metoxyfenylová skupina, keď R8 znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 znamená metylovú skupinu, R4b a R7b znamenajú atóm vodíka, R5 znamená atóm fluóru v polohe 5 a n znamená 3, potom Z je iné ako atóm brómu a atóm chlóru,
- keď Z znamená metylovú skupinu, R4b, R5 a R7b znamenajú atómy vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, potom R8 je iný ako naft-l-ylová skupina.
3-Acylindolovým derivátom všeobecného vzorca (Ib2), je výhodne l-n-pentyl-2-metyl-3-(4-chlór-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol alebo l-n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol, alebo l-n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l -nafty lkarbonyl)-7-fluórindol.
Predmetom vynálezu je rovnako farmaceutická kompozícia, ktorá ako účinnú látku obsahuje 3-acylindolový derivát všeobecného vzorca (Ib2) alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí.
Predmetom vynálezu je tiež použitie 3-acylindolových derivátov všeobecného vzorca (Ib2) na prípravu imunomodulačných liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2) podľa vynálezu sa môžu získať rôznymi syntéznymi postupmi využívajúcimi najmä známe acylačné a cyklizačné stupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2) podľa vynálezu sa môžu získať spôsobom B znázorneným na reakčnej schéme
III.
Tento postup, ktorý je opísaný v patente Spojených štátov amerických US 4 581 354, spočíva v:
1. reakcii derivátu indolu so všeobecným vzorcom (5), ktorý je vhodne substituovaný v polohe 2 definovanou skupinou R2, s halogenidom všeobecného vzorca X(CH2)nZ, kde n a Z sú rovnaké ako boli definované a X predstavuje atóm halogénu, napríklad chlór, bróm alebo jód, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (6), kde Rlb je skupina -(CH2)nZ,
2. acylácii takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca R8-CO-X, kde X predstavuje halogén, napríklad chlór alebo bróm a Rg je rovnaké ako bolo definované, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2),
3. prípadne transformáciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2) na jednu z jej farmaceutický prijateľných solí.
Fáza 1. postupu B je výhodne vykonávaná v prítomnosti bázy v inertnom organickom rozpúšťadle za reakčných podmienok.
Ako príklad bázy možno použiť uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrid, napríklad hydrid sodný alebo hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid draselný. Výhodne sa používa najmä hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo možno použiť napríklad toluén, dimetylformamid (DMF) alebo dimetylsulfoxid (DMSO), pričom sa výhodne používa posledný. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
Reakciu možno rovnako vykonávať v prítomnosti tris-[2-(2-metoxyetoxy)etyl] amínu (TDA-1).
Fáza 2. postupu B je acylácia Priedel - Craflsovou reakciou, vykonávaná v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu hlinitého v inertnom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dichlóretánu alebo v sírouhlíku. Acyláciu možno rovnako realizovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad etylmagnéziumdichloridu v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne podľa postupu, ktorý je opísaný v J. Med. Chem., 1995,38, 3094.
Podľa jedného variantu fázy L postupu B (postupu B') možno zlúčeninu všeobecného vzorca (6) rovnako pripraviť postupom zahrnujúcim tri fázy, ktorý je uvedený na nasledujúcej schéme III'. Tento variant spočíva v reakcii anilínu všeobecného vzorca (9) s ketónom všeobecného vzorca RSCH2COR, kde R predstavuje metylovú alebo fenylovú skupinu v prítomnosti terc.-butylchlornanu (tBuOCl) podľa postupu, ktorý· je opísaný v J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495. Takto získaná zlúčenina 10 je následne alkylovaná v podmienkach analogických opísaným podmienkam pre fázu 1. postupu B s cieľom získať zlúčeninu všeobecného vzorca (11). Potom sa eliminuje sírna skupina reakciou s Rarieyovým niklom alebo reakciou s 2-merkaptobenzoovou kyselinou v kyseline trifluóroctovej podľa postupu, ktorý je opísaný v Tetrahedron Lett., 1993, 34, 13, 2059 - 2062, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (6).
Podľa jedného variantu, ktorý je rovnako opísaný v patente Spojených štátov amerických US 4 581 354 (Postup B j uvedený na schéme IV) sa vykonáva najprv acylácia zlúčeniny (5) reakciou s metylmagnéziumhalogenidom a halogenidom kyseliny so všeobecným vzorcom RgCOX v éteri za vzniku zlúčeniny (7), následne sa vykonáva adícia substituentu Rlb reakciou zlúčeniny (7) s halogenidom XR’’ib v prítomnosti bázy v analogických podmienkach ako boli opísané podmienky pre fázu L postupu B.
Schéma III (Postup B)
Iacy lícia RrCO-X /Lewisova kyselina
(Iti
Schéma III (Postup B')
(«)
(ti)
Schéma IV (Postup B|)
Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov podľa vynálezu sú zvyčajne podávané v dávkovacích jednotkách. Tieto dávkovacie jednotky sú výhodne predpisované vo forme farmaceutických prostriedkov, v ktorých je aktívna látka zmiešaná s farmaceutickým excipientom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2) a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť použité v denných dávkach 0,1 až 100 mg na kilogram telesnej váhy cicavca, výhodne potom v denných dávkach 0,2 až 50 mg/kg. U človeka sa môže dávka pohybovať výhodne v rozmedzí 0,5 až 1000 mg na deň, najmä potom 1 až 500 mg podľa veku pacienta alebo typu liečenia: profylaktického alebo hojaceho.
Choroby, na ktorých liečenie môžu byť tieto zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli použité, sú napríklad autoimúnne choroby, infekčné choroby a alergické choroby.
Ide najmä o nasledujúce autoimúnne choroby: lupus erythematosus roztrúsený, choroby spojivových tkanív, Sjôgrenov syndróm, ankylozujúca spondylartritída, artritída reaktívna, nediferencovaná spondylartritída, Behgetova choroba, autoimúnne hemolytické anémie. Alergické ochorenia, ktoré majú byť liečené, môžu byť napríklad typu okamžitej hypersenzibility alebo astmy. Rovnako tak môžu byť tieto zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli použité na liečenie ciev, parazitámych infekcií, amyloidózy a chorôb postihujúcich plazmocytárny vývoj.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu na ústne, podjazykové, podkožné, vnútrosvalové, vnútrožilové, transdermické. lokálne alebo rektálnc podávanie alebo inhaláciu, môžu byť aktívne látky podávané zvieratám a ľuďom vo forme jednotkových dávok v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotkové formy podávania môžu byť vybrané v závislosti od liečených chorôb, zahrnujú orálne formy podávania, napríklad tabletky, želatínové kapsuly, prášky, granuly, orálne roztoky alebo suspenzie, inhalačné formy podávania, podjazykové a ústne formy podávania, podkožné, vnútrosvalové, vnútrožilové, vnútronosové a vnútroočnc formy podávania a rektálne formy podávania. Výhodne používané sú orálne, vnútrožilové alebo inhalačné formy podávania.
Pri príprave pevných prostriedkov vo forme tabletiek sa hlavná aktívna zložka mieša s farmaceutickým nosičom, napríklad želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou alebo ich analógmi. Tabletky môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inou vhodnou látkou, alebo prípadne spracované tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby plynulé uvoľňovali vopred stanovené množstvo aktívnej zložky.
Príprava želatínových kapsúl spočíva v zmiešaní aktívnej zložky s riedidlom a v naliatí získanej zmesi do tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl.
Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickými činidlami a vhodné chuťové činidlo a farbivo.
Prášky alebo granuly rozpustné vo vode môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami, alebo činidlami tvoriacimi suspenziu, napríklad polyvinylpyrolidónom a rovnako sladidlami a chuťovými látkami.
Na rektálne podávanie sa používajú čapiky vyrábané zo spojív, ktoré sa rozpúšťajú pri rektálnej teplote, napríklad z kakaového masla alebo polyetylénglykolu.
Na parenterálne, vnútronosové alebo vnútroočné podávanie sa používajú vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo injekčné roztoky, ktoré obsahujú disperzné a/alebo zmáčacie činidlá farmakologicky kompatibilné, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Na inhalačné podávanie sa používa aerosól, ktorý obsahuje napríklad trioleját sorbitanu alebo kyselinu olejovú, rovnako ako trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo nejaký iný hnací plyn, ktorý je biologicky kompatibilný.
Aktívna zložka môže byť rovnako vo forme mikrokapsúl, s prípadne jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo aditívami.
V každej dávkovacej jednotke je aktívna zložka všeobecného vzorca (Ib2) prítomná v množstve, ktoré je prispôsobené vyžadovanej dennej dávke. Najčastejšie je každá dávkovacia jednotka vhodne upravená podľa dávkovania a typu podávania, napríklad tabletky, gelule a podobne, vrecká, ampulky, kvapky, sirupy a podobne sú upravené tak, aby dávkovacia jednotka obsahovala 0,5 až 1000 mg aktívnej zložky, výhodne 1 až 500 mg, najčastejšie potom 1 až 200 pri podávaní štyrikrát denne jedna.
Uvedené prostriedky môžu rovnako zahŕňať iné vhodné aktívne látky na danú terapiu, napríklad kortikosteroidy a beta 2 agonistov.
Vďaka ich silnej afinite pre ľudský receptor CB2 a ich veľkej selektivite môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité v rádioznačenej forme ako laboratórne činidlá.
Umožňujú napríklad vykonať charakterizáciu, identifikáciu a lokalizáciu ľudského receptora CB2 na ústrižkoch látky alebo receptore CB2 pri celom zvierati autorádiografiou.
Zlúčeniny podľa vynálezu dovoľujú rovnako vykonať tri alebo skrining molekúl v závislosti od ich afinity k ľudskému receptoru CB2. Využíva sa reakcia presunu rádioznačeného ligandu, ktorý je predmetom vynálezu, k jeho ľudskému receptoru CB2.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady zlúčenín, ktoré vyhovujú cieľom vynálezu, sú zlúčeniny opísané v nasledujúcich príkladoch 1 až 3.
V nasledujúcich príkladoch sú použité tieto skratky:
TA teplota okolia
F bod topenia
Pd/C paládium na uhlíku
Pt platina
DCM dichlórmetán
THF tetrahydrofúrán
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
AcOEt etylacetát
MeOH metanol
Mc metyl
iPr izopropyl
Bu n-butyl
HC1 kyselina chlorovodíková
TFA kyselina trifluóroctová
NaCl chlorid sodný
NaH hydrid sodný
SOC12 tionylchlorid
AlClj chlorid hlinitý
KOH hydroxid draselný
TDA-1 tris[2-(2-metoxyetoxy)etyl]amín
Red-Al hydrid sodný bis(2-metoxyetoxy)alumínia
MgSO4 síran horečnatý
LiAlH4 hydrid hlinitolítny
NaOH hydroxid sodný
NH4C1 chlorid amónny
izoéter diizopropyléter
éter dietyléter
Na2CO3 uhličitan sodný
K2CO3 uhličitan draselný
CH2-CH-CH2CI
\/
0 epichlórhydrín
s singlet
t triplet
m multiplet
Príklad 1
-n-Pentyl-2-metyl-3-(4-chlór-1 -nafty lkarbonyl)-7-metoxyindol
A) 2-Metyl-3-(4-chlór-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol
K 3,0 M roztoku metylmagnéziumbromidu v éteri s objemom 2,60 ml bol po kvapkách pridávaný roztok 1,02 g 2-metyl-7-metoxyindolu v 5 ml éteru. Potom bol zriedený 6 ml éteru a vychladený na 0 °C.
Zmes sa trepala počas 1 hodiny pri teplote okolia a následne vychladila na 0 °C. Po kvapkách sa k zmesi pridala suspenzia 4-chlór-l-naftoylchloridu v roztoku zloženom zo 6 ml éteru a 4 ml THF.
Zmes sa trepala 16 hodín pri teplote okolia a následne 2 hodiny pod spätným tokom.
Potom sa vykonávala hydrolýza 50 ml ľadovej vody, do ktorej sa pridalo 50 ml nasýteného roztoku NH4C1.
Rozpúšťadlá sa odparili za vákua a vodná fáza sa extrahovala DCM a následne vymývala vodou. Sušenie sa realizovalo na MgSO4.
Rozpúšťadlá sa odparili a získaný produkt sa čistil chromatografíou na silikagéli s použitím CH2C1 ako eluentu.
Získalo sa 0,48 g produktu s názvom (F = 170 °C).
B) 1 -n-Pentyl-2-metyl-3-(4-chlór- l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol
K roztoku 0,77 g indolu, pripraveného vo fáze A) príkladu 2 v 10 ml DMF sa pridalo 0,13 g NaH (olejový roztok s koncentráciou 60 %). Počas 10 minút sa zmes trepala a potom sa pridalo 0,43 ml 1-jódpentánu a zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu 100 “C.
Následne sa zmes naliala do 100 ml nasýteného roztoku NH4C1 pri 0 °C a extrahovala sa etylacetátom.
Organická fáza sa vymyla vodou, sušila na MgSO4 a čistila chromatografíou na silikagéli (eluent = toluén). Produkt kryštalizoval v zmesi DCM/iPr2O, F = 112 °C. Získalo sa 0,34 g produktu s názvom (F = 112 °C).
Príklad 2
-n-Pentyl-2-mctyl-3-(4-bróm-1 -naftylkarbonyl)-7-metoxyindol
A. 2-Metyl-3-(4-bróm-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol
3M roztok 14,7 ml metylmagnéziumbromidu v éteri, zriedený 30 ml éteru, sa vychladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 5,6 g 2-metyl-7-metoxyindolu v 25 ml éteru, polom sa zmes trepala 1 hodinu pri TA. Následne sa pridal roztok 12,3 g 4-bróm-l-naftoylchloridu v 28 ml éteru a 19 ml THF, zmes sa ohrievala pod spätným tokom 1 hodinu a trepala 16 hodín pri TA. Reakčná zmes sa preliala do 350 ml ľadovej vody, pridalo sa 40 g NH4C1 a rozpúšťadlá boli skoncentrované za vákua. Vodná fáza sa extrahovala éterom, organická fázasa premyla 50 ml nasýteného roztoku NH4CI a 100 ml nasýteného roztoku NaCl a sušila na MgSO4, rozpúšťadlá sa vákuovo odparili. Zvyšok sa čistil gélovou chromatografíou na silikagéli s eluentom DCM. Po rekryštalizácii v toluéne sa získali 2 g produktu.
B. l-n-Pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol
Zmes 0,46 g zlúčeniny získanej v etape A, 0,49 g 1-jódpentánu, 0,16 g TDA-1 a 0,16 g rozotretého KOH v 7 ml toluénu bola zahrievaná na 90 °C v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes bola preliata do 20 ml vody, po dekantácii bola premytá organická fáza roztokom HC1 s koncentráciou 10 % a nasýteným roztokom NaCl, sušená na MgSO4 a rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené. Zvyšok bol čistený gélovou chromatografíou na silikagéli so zmesou AcOEt/loluén (50/50, v/v) ako eluentom. Získalo sa 0,5 g konečného produktu (F = 114,5 °C).
Príklad 3 l-n-Pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l-naftylkarbonyl)-7-fluórindol
A) 2-Metyl-3-(metyltio)-7-fluórindol
Roztok 20 g 2-fluóranilínu v 600 ml DCM sa ochladí na teplotu na -65 °C v dusíkovej atmosfére, po kvapkách sa pridá roztok 23,4 g tercbutylchlómanu v 30 ml DCM a získaná zmes sa mieša pri teplote -65 °C počas 2 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa potom nechá vystúpiť na -40 °C, načo sa k nej pridá roztok 30 ml trietylamínu v 30 ml DCM a teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na okolitú teplotu. Pridaním 200 ml vody sa zmes hydrolyzuje a po dekantácii sa organická fáza premyje vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší nad MgSO4 a zbaví sa rozpúšťadla odparením za vákua. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s toluénom ako eluentom. Získa sa 20,5 g konečného produktu.
B) 2-Metyl-7-fluórindol
K roztoku 10 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej fáze v 100 ml TFA sa pridalo pri TA 16 g kyseliny 2-merkaptobenzoovej a zmes sa trepala 2 hodiny pri rovnakej teplote. Nerozpustený podiel sa odfiltroval a filtrát sa zakoncentroval za vákua. Zvyšok sa extrahoval 100 ml zmesi AcOEt/voda (50/50, v/v) organická fáza bola premytá trikrát roztokom NaOH s koncentráciou 10 %, roztokom HC1 s koncentráciou 10 % a nasýteným roztokom NaCl, sušená na MgSO4 a rozpúšťadlo bolo odparené za vákua. Zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli s toluénom ako eluentom. Získalo sa 3,8 g produktu.
C) 1 -n-Pentyl-2-metyl-7-fluórindol
Zmes 1 g zlúčeniny získanej vo fáze B, 1,6 g 1-jódpentánu, 0,21 g TDA-1 a 0,75 g jemne rozotretého KOH v 15 ml toluénu sa zahrievala na 95 °C počas 5 hodín. Po ochladení na TA sa pridalo 30 ml vody, dekantovaná, organická fáza bola premytá roztokom HC1 s koncentráciou 10 % a nasýteným roztokom NaCl, sušená na MgSO4 a rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené. Zvyšok bol čistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi cyklohexán/toluén (60/40, v/v). Získalo sa 0,58 g produktu.
D) 1 -n-Pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-1 -naftylkarbonyl)-7-íluórindol
Roztok 0,58 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej fáze a 0,95 g chloridu kyseliny 4-bróm-l-naftoovej v 25 ml DCM sa ochladí na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou a k takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá 3,17 ml 1,8 M roztoku etylalumíniumdichloridu v toluéne a získaná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom naleje do 100 ml ľadovej vody, extrahuje DCM, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla za vákua. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi AcOEt/toluén (50/50, v/v) ako eluentu. Získalo sa 0,27 g produktu.
RMN (200 MHz), DMSO (2,5 ppm), DOH (3,3 ppm), 0,85 ppm : t : 3H; 1,3 ppm : m : 4H; 1,75 ppm : m : 2H; 2,35 ppm : s : 3H; 4,3 ppm : t: 2H; 6,8 - 8,4 : m : 9H.
Biochemické testy
Preukázalo sa, že pri nanomolárnych koncentráciách sú zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad metánsulfonát 3-(4-morfolinylmetyl)-5-metyl-6-(l-naftyIkarbonyl)-2,3-dihydropyrol[l,2,3-]-l,4-benzoxazínu a l-(2-(4-morfoliny)etyl)
-2-metyl-3-(l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindolu schopné značne zvýšiť stupeň syntézy ADN v ľudských bunkách B kostimulovaných s protilátkami anti-Ig (zvýšenie absorpcie tynidínu približne o 40 %).
Keď sa používal selektívny antagonista receptora CB, (SR 141716A) v širokom rozmedzí koncentrácií súčasne so zlúčeninou CP 55940 (alebo 9-THC, alebo WIN 55212-2) s koncentráciou 10'9, nebol zistený žiaden efekt blokácie.
Rovnaký jav, t. j. zvýšenie rastu buniek B, bolo možné pozorovať s použitím iného spôsobu aktivácie, ktorý spočíval v stimulácii ľudských buniek B uvedením do kontaktu antigénu CD 40 s monoklonnými antilátkami, ktoré predstavovali bunky L CD W32.
Zlúčeniny podľa vynálezu (Ib2) a prípadne ich soli mali afinitu in vitro 30 až 1000 krát vyššiu pre ľudské obvodové receptory kanabinoidov (CB2) ako pre ľudské centrálne receptory (CBj), prítomné vo vaječníkových bunkách čínskeho škrečka (CHO). Pokusy spojenia prostredníctvom afinity (binding) boli vykonané v experimentálnych podmienkach opísaných Devanom a kol. (Molecular Pharmacology (1988), 34, 605 - 613), s membránami pochádzajúcimi z bunkového potomstva, v ktorých boli exprimované na receptory CB| a CB2 (Munro a kol., Náture (1993), 365, 561 - 565).
Výhodne sa používajú nasledujúce zlúčeniny:
* 1 -n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-1 -naftylkarbonyl)-7-metoxyindol, * 1 -n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-1 -naftylkarbonyl)-7-fluórindol.
Na druhej strane sa zlúčeniny podľa vynálezu správajú in vitro ako špecifické agonisty ľudských receptorov kanabinoidov CB2 versus CBb exprimovaných v bunkách CHO. Pretože sa špecificky viažu na receptory CB2, znižujú produkciu AMPc, stimulovanú forskolínom, a to inhibíciou cyklázy. Pokusy boli realizované v experimentálnych podmienkach, ktoré opísal Matsuda a kol. (Náture 1990, 346, 561 -564).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú rovnako afinitu in vivo proti receptorom kanabinoidov prítomným pri myšej samici, keď sú podávané vnútrožilove, intraperitoneálne alebo orálne. Pokusy boli realizované v experimentálnych podmienkach, ktoré opísal Rinaldi - Carmona a kol. (Life Sciences, 1995,56,1941 - 1947).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Acylindolové deriváty všeobecného vzorca (Ib2):
    v ktorom:
    R'rib znamená skupinu -(CH2)nZ,
    R4b znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    R7b znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka , atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu -CF3, skupinu -OCF3 alebo alkyltioskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    R8 znamená fenylovú skupinu raz až štyrikrát substituovanú substituentom vybraným zo súboru: halogén, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo polycyklickú skupinu vybranú zo súboru naft-l-yl, naft-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, antryl, benzofuryl, benzotién-2-yl, benzotién-3-yl, 2-, 3-, 4alebo 8-chinolín, pričom tieto polycykly sú nesubstituované alebo sú substituované raz alebo dvakrát substituentom vybraným zo súboru: alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, halogén, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluórmetylová skupina a imidazol-l-yl, n je číslo 2, 3,4 alebo 5,
    Z znamená metylovú skupinu alebo halogén, a ich farmaceutický prijateľné soli, za predpokadu, že
    - aspoň jeden zo symbolov R4b, R5 a R7b znamená atóm vodíka, keď Z znamená atóm brómu, n je číslo 3 alebo 4, R4b, R5 a R7b znamenajú atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, potom R8 je iný ako naft-l-ylová skupina a 4-metoxyfenylová skupina, keď Rs znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, R2 znamená metylovú skupinu, R4b a R7b znamenajú atóm vodíka, R5 znamená atóm fluóru v polohe 5 a n je číslo 3, potom Z je iné ako atóm brómu a atóm chlóru,
    - keď Z znamená metylovú skupinu, Rib, R5 a R7b znamenajú atómy vodíka a R2 znamená metylovú skupinu, potom Rs je iný ako naft-l-ylová skupina.
  2. 2. 3-Acylindolový derivát podľa nároku 1, ktorým je 1-n-pentyl-2-metyl-3-(4-chlór-l-naftylkarbonyl)-7-metoxyindol.
  3. 3. 3-Acylindolový derivát podľa nároku 1, ktorým je 1-n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l-naftyikarbonyl)-7-metoxyindol alebo l-n-pentyl-2-metyl-3-(4-bróm-l-naftylkarbonyl)-7-fluórindol.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku 3-acylindolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3 alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných soli.
  5. 5. Použitie 3-acylindolových derivátov podľa niektorého ĺ nárokov 1 až 3 na výrobu imunomodulačných liečiv.
SK1735-97A 1995-06-21 1996-06-20 3-Acylindolové deriváty, farmaceutická kompozícia, ktorá tieto deriváty obsahuje a použitie týchto derivátov SK283660B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9507438A FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1995-06-21 Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1996/000959 WO1997000860A1 (fr) 1995-06-21 1996-06-20 Composes agonistes du recepteur cb¿2?

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK173597A3 SK173597A3 (en) 1998-11-04
SK283660B6 true SK283660B6 (sk) 2003-11-04

Family

ID=9480236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1735-97A SK283660B6 (sk) 1995-06-21 1996-06-20 3-Acylindolové deriváty, farmaceutická kompozícia, ktorá tieto deriváty obsahuje a použitie týchto derivátov

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6013648A (sk)
EP (1) EP0833818B1 (sk)
JP (1) JP3417566B2 (sk)
KR (1) KR19990028272A (sk)
CN (1) CN1150166C (sk)
AT (1) ATE207054T1 (sk)
AU (1) AU717858B2 (sk)
BR (1) BR9608640A (sk)
CA (1) CA2225379A1 (sk)
CZ (1) CZ292630B6 (sk)
DE (1) DE69616056T2 (sk)
DK (1) DK0833818T3 (sk)
EE (1) EE9700345A (sk)
ES (1) ES2165986T3 (sk)
FR (1) FR2735774B1 (sk)
HK (1) HK1005093A1 (sk)
HU (1) HUP9900019A3 (sk)
IL (1) IL122637A0 (sk)
IS (1) IS4637A (sk)
MX (1) MX9710251A (sk)
NO (1) NO975989L (sk)
NZ (1) NZ312161A (sk)
PL (1) PL185598B1 (sk)
PT (1) PT833818E (sk)
RU (1) RU2200736C2 (sk)
SI (1) SI0833818T1 (sk)
SK (1) SK283660B6 (sk)
TR (1) TR199701660T1 (sk)
UA (1) UA67717C2 (sk)
WO (1) WO1997000860A1 (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
ES2224658T3 (es) * 1998-05-04 2005-03-01 The University Of Connecticut Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2.
CA2340445A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
DE19837627A1 (de) * 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
GB9923314D0 (en) * 1999-10-01 1999-12-08 Pfizer Ltd Acylation process
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
EP1702617A1 (en) * 1999-10-18 2006-09-20 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
JP2003512326A (ja) * 1999-10-18 2003-04-02 ユニヴァーシティ オブ コネチカット カンナビノイド相似インドール誘導体
US7741365B2 (en) 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
DE60033834T2 (de) 1999-10-18 2007-11-15 The University Of Connecticut, Farmington Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden
IL132661A (en) 1999-10-31 2008-11-26 Raphael Mechoulam Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
US6974568B2 (en) * 2000-05-23 2005-12-13 The Regents Of The University Of California Treatment for cough
CA2415742A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
AUPR118000A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2435409A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
EP1363632B1 (en) 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
JP4312594B2 (ja) 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
EP1406576B2 (en) * 2001-07-18 2011-06-29 Unilever PLC Hair and/or scalp treatment compositions
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
MXPA04004674A (es) * 2001-11-14 2004-08-12 Schering Corp Ligados de los receptors de los canabinodies.
TW200407110A (en) * 2001-11-23 2004-05-16 Astrazeneca Ab New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease
EP1461027A4 (en) * 2001-12-07 2005-09-07 Univ Virginia Commonwealth TREATMENT OF NEOPLASIA
US7528165B2 (en) * 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
TWI317634B (en) * 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
US7632955B2 (en) * 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
RU2337909C2 (ru) 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
ATE447971T1 (de) 2002-02-19 2009-11-15 Shionogi & Co Antipruriginosa
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
CN1652766A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 免疫力药品有限公司 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法
FR2839718B1 (fr) 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005533809A (ja) * 2002-06-19 2005-11-10 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプタアゴニスト
EP1545502A4 (en) 2002-08-23 2008-12-24 Univ Connecticut KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS
DE60328033D1 (de) 2002-11-25 2009-07-30 Schering Corp Cannabinoid-rezeptorliganden
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
WO2005007111A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
EP1768667B1 (en) * 2004-06-22 2009-09-30 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006069196A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Abbott Laboratories 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands
US7456289B2 (en) * 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
FR2893615B1 (fr) 2005-11-18 2008-03-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009538933A (ja) 2006-05-31 2009-11-12 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての化合物およびその使用
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2683086A1 (en) 2007-05-18 2008-11-18 Abbott Laboratories Color tunable light source
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2933697B1 (fr) 2008-07-11 2010-08-13 Sanofi Aventis Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2737199A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
WO2011009883A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease
FR2950055A1 (fr) 2009-09-17 2011-03-18 Sanofi Aventis Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2530629T3 (es) 2010-08-20 2015-03-04 Univ Washington Ct Commerciali Composición y métodos para tratar glioblastomas
US9173887B2 (en) 2010-12-22 2015-11-03 Abbvie Inc. Hepatitis C inhibitors and uses thereof
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
US9416103B2 (en) * 2012-01-09 2016-08-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Use of the aminoalkylindole JWH-073-M4 and related compounds as neutral CB1 receptor antagonists for the treatment of alcoholism, drug abuse, obesity, and obesity-related diseases
WO2014015298A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 The Regents Of The University Of California Peripherally-acting cannabinoid receptor agonists for chronic pain
KR20150102511A (ko) * 2014-02-28 2015-09-07 주식회사 아세아텍 베일러용 드로우
CZ2014985A3 (cs) * 2014-12-31 2016-03-09 Vysoká škola chemicko- technologická v Praze Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití
CZ306547B6 (cs) * 2014-12-31 2017-03-01 Vysoká škola chemicko - technologická v Praze Derivát syntetického kanabinoidu, způsob jeho přípravy a použití
CN109715152A (zh) * 2016-04-29 2019-05-03 柯巴斯医药有限公司 医治感染的方法
CN108794379A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 华东师范大学 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2019144126A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
IL295374A (en) 2020-02-04 2022-10-01 Mindset Pharma Inc 3-pyrrolidine indole derivatives as serotonergic psychedelics for the treatment of central nervous system disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO77049A2 (ro) * 1980-08-08 1981-06-22 Institutul De Cercetari Chimico-Farmaceutice,Ro Derivati de 2-metil-3-etilindol si procedeu de preparare a acestora
RO90049A2 (ro) * 1984-12-25 1986-08-30 Centrala Industriala De Medicamente Cosmetice,Coloranti Si Lacuri,Ro Procedeu de preparare a clorhidratului hidrat de 1-(p-clorbenzoil)3-/2-(di-n-propilamino) etil/5-metoxi-2-metilindol
US5068234A (en) * 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5081122A (en) * 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
CZ414397A3 (cs) 1998-07-15
PT833818E (pt) 2002-04-29
WO1997000860A1 (fr) 1997-01-09
TR199701660T1 (xx) 1998-04-21
DK0833818T3 (da) 2002-02-11
NO975989L (no) 1998-02-19
ES2165986T3 (es) 2002-04-01
KR19990028272A (ko) 1999-04-15
SI0833818T1 (en) 2002-04-30
US6013648A (en) 2000-01-11
EP0833818A1 (fr) 1998-04-08
PL185598B1 (pl) 2003-06-30
CN1150166C (zh) 2004-05-19
ATE207054T1 (de) 2001-11-15
SK173597A3 (en) 1998-11-04
NO975989D0 (no) 1997-12-19
AU6363296A (en) 1997-01-22
JP3417566B2 (ja) 2003-06-16
NZ312161A (en) 2000-08-25
RU2200736C2 (ru) 2003-03-20
DE69616056T2 (de) 2002-06-20
DE69616056D1 (de) 2001-11-22
UA67717C2 (en) 2004-07-15
FR2735774A1 (fr) 1996-12-27
EP0833818B1 (fr) 2001-10-17
HUP9900019A2 (hu) 1999-10-28
PL324185A1 (en) 1998-05-11
CN1192732A (zh) 1998-09-09
IL122637A0 (en) 1998-08-16
BR9608640A (pt) 1999-05-18
AU717858B2 (en) 2000-04-06
EE9700345A (et) 1998-06-15
JPH11507937A (ja) 1999-07-13
HUP9900019A3 (en) 2001-03-28
HK1005093A1 (en) 1998-12-24
IS4637A (is) 1997-12-19
MX9710251A (es) 1998-03-31
CZ292630B6 (cs) 2003-11-12
CA2225379A1 (en) 1997-01-09
FR2735774B1 (fr) 1997-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283660B6 (sk) 3-Acylindolové deriváty, farmaceutická kompozícia, ktorá tieto deriváty obsahuje a použitie týchto derivátov
EP1339679B1 (fr) Derives de 3-aroylindole et leur utilisation en tant qu'agonistes des recepteurs cb2
KR19990006912A (ko) 트리사이클릭 피라졸 유도체
EP1109784A1 (en) Indoline derivatives as 5-ht2b and/or 5-ht2c receptor ligands
FR2551439A1 (fr) Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one
CA2227386C (en) Piperazine derivatives and their use as 5-ht1a antagonists
HU204034B (en) Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU613125B2 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
KR960010454B1 (ko) (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드
DE60302156T2 (de) Indolderivate und deren verwendung als liganden der receptoren cb2
CA2354213C (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
US6586422B2 (en) Pyrazine and triazine derivatives of 1,2,4,5-tetrahydro-Benzo or Thieno [d] azepine
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
AU665825B2 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
PL183526B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania
FI98811C (fi) Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi
US6548509B2 (en) 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
FR2893615A1 (fr) Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08109177A (ja) シクロアルキルアルキルアミン誘導体およびその用途
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
JPH0778062B2 (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
PL174931B1 (pl) Środek farmaceutyczny