CN103524413A - 氢化吖啶衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，特别涉及通式为Y-L-X的化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。通式为Y-L-X的化合物可以调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆。

Description

氢化吖啶衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。 
背景技术
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。 
胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。 
血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为：脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。 
因此，研发一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞 的化合物，具有重要意义。 
发明内容
本发明针对阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病机理为钙内流增加和乙酰胆碱释放减少，提供了化合物及其作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。本发明所述化合物对钙通道和乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制作用。 
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 
一种通式为Y-L-X的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 
Y选自结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示的基团， 
Figure BDA00001850106900021
式Ⅰ    式Ⅱ 
其中，R1选自氢、酰基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基； 
R2、R3和R4独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基； 
X选自结构如式Ⅲ所示的基团， 
Figure BDA00001850106900022
式Ⅲ 
其中，M、Q和T独立选自化学键、C2-C3亚链烯基、C2-C3亚链炔基或C1-C3亚烷基； 
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基； 
L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基中-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、-SO2-、亚环烷基、亚芳基、亚杂脂环基、亚杂芳基、-NR9-置换，R9选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基 或C2-C8炔基； 
优选地，Y中的R1选自氢、酰基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；进一步优选地R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；更加进一步优选地R1为氢原子、甲基、乙基或环丙基；最优选地R1为氢原子。 
优选地，Y中的R2、R3和R4独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；进一步优选地R2、R3和R4独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；再进一步优选地R2、R3和R4独立选自氢、卤素、三卤甲基；更加进一步优选地R2、R3和R4独立选自氢、氟、氯、溴或碘；最优选地R2、R3和R4独立选自氢、氯。 
优选地，X中的M、Q和T独立选自化学键、C2-C3亚链烯基、C2-C3亚链炔基或C1-C3亚烷基；进一步优选地M、Q和T独立选自化学键、C1-C3亚烷基；更加进一步优选地M、Q和T独立选自化学键、亚甲基、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-；最优选地M、Q和T独立选自化学键、亚甲基。 
优选地，X中的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；进一步优选地R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素原子、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；再进一步优选地R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、三卤甲基；更加进一步优选地R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；最优选地R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氟。 
优选地，L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基中-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、-SO2-、亚环烷基、亚芳基、亚杂脂环基、亚杂芳基、-NR9-置换，R9选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。进一步优选地L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、-SO2-、C3-C8亚环烷基、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂脂环基、C3-C10亚杂芳基、-NR9-置换，R9选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基。再进一步优选地L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂 脂环基置换。更加进一步优选地L选自化学键、C1-C12亚烷基，所述C1-C12亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂脂环基置换。最优选地L选自化学键、C1-C12亚烷基，所述C1-C12亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、亚苯基、亚哌啶基置换。 
本发明中，烷基指的是饱和的直链或支链烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；亚烷基指的是二价烷基。 
链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、正己烯；亚链烯基指的是二价链烯基。 
炔基指的是由至少一个碳-碳三键组成的不饱和的直链或支链烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔；亚炔基指的是二价炔基。 
环烷基指的是环状烷基，包括但不限于环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。亚环烷基指的是二价环烷基。 
芳基指的是有一个或多个闭环的环状芳烃部分，包括但不限于苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基、联苯基；亚芳基指的是二价芳基。 
杂芳基指的是有一个或多个闭环的环状芳族部分，其至少在一个环上有一个或多个杂原子，如硫、氮或氧，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；亚杂芳基指的是二价杂芳基。 
杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或多个环原子是选自N、O或SOm的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；杂脂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。亚杂脂环基指的是二价杂脂环基。 
卤素指氟、氯、溴或碘元素；卤代指的是被氟、氯、溴或碘基团取代。 
本发明提供的化合物还包含该化合物的异构体。本发明提供的化合物的异构体指具有相同数量和种类的原子，并具有相同的分子量，但原子排列和构型不同的化合物。包括立体异构体、非对映异构体、对映异构体、非外消旋体、外消旋体中的一种或两者以上的混合物。立体异构体指的是只在原子的空间排列有所不同的异构体；非对映异构体指的是彼此非镜像的立体异构体；非对映异构体发生在有两个或多个不对称碳原子的化合物中，这样的化合物有2n个光学异构体，其中n是不对称碳原子的数量；对映异构体指的是彼此不 可叠加的互为镜像的立体异构体；外消旋体指的是含有相同等分的各单一对映异构体的混合物；非外消旋体指的是含有不同等分的单一对映异构体的混合物。 
本发明中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐可以包含醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢涣酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。优选地，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化，包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯基溴化物。 
在本发明中，有效量指的是产生预想的效果的必须的量，所述效果例如：调节钙体内稳态，治疗涉及钙体内稳态失调的疾病，治疗心血管疾病、中风或痴呆或者抑制乙酰胆碱酯酶或L-型钙通道。 
作为优选，本发明提供的化合物具体为： 
Figure BDA00001850106900051
Figure BDA00001850106900071
本发明还提供了该化合物作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。 
本发明还提供了该化合物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用。钙体内稳态指的是在细胞内钙的内在平衡；心血管疾病指的是心脏、血管或者循环的疾病；中风是由于脑部供血液受阻而迅速发展的脑功能损失；痴呆指的是一种比较严重的智能障碍，病人的大脑发育已基本成熟，智能也发育正常，但以后由于各种有害因素引起大脑器质性损害，造成智能严重障碍；治疗指的是：在易患疾病、失调或病症但尚未确诊断已经患病的动物中、预防疾病、失调或病症的发生或者抑制疾病、失调或病症， 即阻止它的发展、解除疾病、失调或病症，即使得疾病、失调或病症的消退。 
作为优选，本发明提供的该化合物在制备痴呆药物的应用中，痴呆为阿尔茨海默病或血管性痴呆。 
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含本发明提供的化合物，还包含药学上可接受的载体。 
作为优选，药学上可接受的载体包含药学上可接受的材料、组合物或媒介物，可以为液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂或可溶性胶囊成形材料，携带或转运目标化合物从一个器官或身体的某个部分到另外一个器官或身体的另一部分。 
作为优选，药学上可接受的载体包含糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂、油、二醇类、多元醇、酯类、琼脂、缓冲剂、藻酸、无热源水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、pH缓冲溶液、聚酯、聚碳酸酶、聚酐以及其他在要用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类可以包含乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉可以包含玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物包含羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；赋形剂可以包含可可油、栓剂用蜡；油可以包含花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；二醇类可以包含丙二醇；多元醇可以包含甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；酯类包含油酸乙酯、月桂酸乙酯；缓冲剂包含氢氧化镁、氢氧化铝。 
本发明提供的化合物能够有效阻滞L-型钙通道，对乙酰胆碱酯酶也具有明显的抑制作用；因此根据发病机理，该化合物及含有该化合物的药物组合物对心血管疾病、中风、老年性痴呆有改善效果，对阿尔兹海默氏病或血管性痴呆具有治疗作用。 
具体实施方式
本发明公开了化合物及该化合物作为L-型钙通道阻滞剂或乙酰胆碱酯酶活性抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
下面结合实施例，进一步阐述本发明： 
实施例1制备本发明提供的化合物1 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900091
准确称取17.1g即0.1mol的4-氯-2氨基苯甲酸和9.8g即0.1mol的环己酮，置于冰浴中，缓慢加入90mL三氯氧磷溶液，然后将反应体系缓慢移入油浴中，缓慢加热回流，2h后停止反应，蒸除三氯氧磷溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余反应物，再缓慢滴加碳酸钾溶液，调节反应液pH值大于8，分离有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到深色粘稠状物质，向其中加入适量丙酮，加热溶解后，置于冰箱结晶，过滤后得到化合物S111.0g，收率43.8％，ESI-MS[M+H]+=252.0。 
将12.6g约为50.0mmol上述制得的S1，即6，9-二氯-1,2,3,4-四氢吖啶和15.6ml约为150.0mmol的5-氨基正戊醇及60ml正戊醇的混合溶液加热到160-165℃使其在回流状态下反应过夜，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取，合并有机相，有机层依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化产物S214.2g，收率88％，ESI-MS[M+H]+=319.1。 
将3.2g约为10.0mmol上述制得的S2溶于30mL无水二氯甲烷中，加入5.2g约为20.0mmol的PPh3，6.5g约为20.0mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S33.4g，收率89.5％，ESI-MS[M+H]+=381.1。 
准确称取上述制得的S3 200mg约为0.53mmol、166mg约为0.58mmol的双(4-氟苯基)甲基哌嗪、146mg约为1.06mmol的K2CO3和78mg约为0.52mmol的Nal溶于5mL 丙酮中，搅拌溶解，置于60℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为7：1-3：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P1，为黄色固体，300mg，收率96.0％。 
对本发明提供的化合物P1进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=588.9；[M-H]-=587.0。 
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.91(1H,d,J=1.95Hz)，7.87(1H,d,J=9.0Hz)，7.31-7.34(4H，m)，7.26(1H,dd,J=2.2,9.0Hz)，6.94-6.98(4H，m)，4.20(1H，s)，3.48(2H,t,J=7.2Hz)，3.03(2H，t)，2.65(2H，t)，2.38-2.49(8H，m)，2.32(2H,t,J=7.5Hz)，1.88-1.91(4H，m)，1.63-1.70(2H.m)，1.45-1.55(2H.m)，1.37-1.43(2H.m)。 
实施例2制备本发明提供的化合物2 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900101
准确称取8.2g即60mmol的邻氨基苯甲酸和7.2g即73mmol的环己酮，置于冰浴中，缓慢加入50mL三氯氧磷溶液，然后将反应体系缓慢移入油浴中，缓慢加热回流，3h后停止反应，蒸除三氯氧磷溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余反应物，再缓慢滴加2M NaOH溶液，调节反应液pH值大于8，分出有机层，水层乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层经饱和NaHCO3洗、无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化产物S511.7g，收率90％，ESI-MS[M+H]+=218.1。 
将434mg约为2.0mmol上述制得的S5，即9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和281mg约为2.7mmol的5-氨基正戊醇及2ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应 20h，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取，合并有机相，有机层依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化产物S6 600mg，ESI-MS[M+H]+=285.1。 
将600mg约为2.0mmol上述制得的S6溶于6mL无水二氯甲烷中，加入1.0g约为4.0mmol的PPh3，1.3g约为4.0mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S7 576mg，收率83.2％，ESI-MS[M+H]+=347.1。 
准确称取10g约为41mmol的二苯基溴甲烷、9g约为105mmol的哌嗪、14g约为101mmol的K2CO3和6g约为40mmol的Nal溶于85mL甲苯中，搅拌溶解，置于110℃油浴中回流反应4h，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：2-1：3的梯度进行洗脱，得到化合物S87.6g，收率74.2％。 
准确称取上述制得的S7 576mg约为1.66mmol、420mg约为1.66mmol的二苯甲基哌嗪和459mg约为3.32mmol的K2CO3溶于8mL丙酮中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应24h，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1-7：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P2，为黄色固体，810mg，收率94.0％。 
对本发明提供的化合物P2进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=519.4。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.97(2H,d,J=8.4Hz)，7.55-7.59(1H，m)，7.43(4H,d,J=7.6Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.27-7.30(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，4.23(1H，s)，3.52(2H,t,J=6.8Hz)，3.10(2H，t)，2.72(2H，t)，2.40-2.60(8H，m)，2.35(2H,t,J=7.6Hz)，1.93-1.95(4H，m)，1.63-1.72(2H.m)，1.46-1.58(2H.m)，1.38-1.43(2H.m)。 
实施例3制备本发明提供的化合物3 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900121
将434mg约为2.0mmol 9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶S8和266mg约为2.2mmol的2-(2-氨基乙巯基)乙醇及2ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应20h，冷却至室温，加入乙酸乙酯分散，过滤得深棕色固体，干燥得粗产品S9582mg，收率96.4％ESI-MS[M+H]+=303.1。 
将582mg约为1.9mmol上述制得的S9溶于8mL无水二氯甲烷中，加入1.0g约为3.8mmol的PPh3，1.26g约为3.8mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌10h，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S10 576mg，收率82.2％。 
准确称取上述制得的S10 576mg约为1.58mmol、403mg约为1.6mmol的二苯甲基哌嗪和437mg约为3.16mmol的K2CO3溶于8mL丙酮中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1-5：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P3，为油状物，123mg，收率14.5％。 
对本发明提供的化合物P3进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=537.3。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.99(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.36-7.43(5H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，4.21(1H，s)，3.11(2H，t)，2.91-3.03(2H，m)，2.72-2.87(4H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.31-2.58(8H，m)，1.88-2.01(6H.m)。 
实施例4制备本发明提供的化合物4 
制备流程如下： 
将434mg约为2.0mmol 9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶S5和231mg约为2.2mmol的二甘醇胺及2ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应12h，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取，合并有机相，有机层依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化产物S11 583mg。 
将583mg约为2.0mmol上述制得的S11溶于8mL无水二氯甲烷中，加入1.0g约为3.8mmol的PPh3，1.3g约为4.0mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S12445mg，收率63.9％。 
准确称取上述制得的S12 445mg约为1.3mmol、328mg约为1.3mmol的二苯甲基哌嗪和360mg约为2.6mmol的K2CO3溶于8mL丙酮中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应12h，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1-4：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P4，为油状物，650mg，收率97.7％。 
对本发明提供的化合物P4进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=521.3。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.98(2H,d,J=8.4Hz)，7.54-7.61(1H，m)，7.42-7.47(4H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.27-7.31(4H，m)，7.17-7.22(2H，m)，4.68(1H，s)，4.24(1H，s)，3.57-3.65(6H，m)，3.11(1H,t,J=6.0Hz)，2.91(1H,t,J=4.8Hz)，2.75(2H,t,J=6.0Hz)，2.66(2H,t,J=5.6Hz)，2.30-2.68(8H，m)，1.83-1.98(4H.m)。 
实施例5制备本发明提供的化合物5 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900141
将434mg约为2.0mmol 9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶S5和346mg约为2.0mmol的10-氨基-1-癸醇及2ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应12h，冷却至室温，旋转蒸发除去大部分溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取，合并有机相，有机层依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化产物S13440mg，收率62.1％。 
将440mg约为1.24mmol上述制得的S13溶于5mL无水二氯甲烷中，加入650mg约为2.48mmol的PPh3，810mg约为2.48mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S14425mg，收率82.2％。 
准确称取上述制得的S14 425mg约为1.02mmol、258mg约为1.02mmol的二苯甲基哌嗪和282mg约为2.04mmol的K2CO3溶于8mL丙酮中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应16h，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1-4：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P5，为油状物，533mg，收率88.7％。 
对本发明提供的化合物P5进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=589.5。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.54-7.61(1H，m)，7.40-7.46(4H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.25-7.31(4H，m)，7.17-7.22(2H，m)，4.24(1H，s)，3.99(1H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.01-3.12(2H，m)，2.68-2.81(2H，m)，2.38-2.68(8H，m)，2.31(2H,t,J=8.0Hz)，1.91-2.02(4H，m)，1.64-1.71(2H.m)，1.37-1.48(4H.m)，1.23-1.31(10H.m)。 
实施例6制备本发明提供的化合物6 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900151
将2.17g约为10.0mmol 9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶S5和732mg约为12mmol的乙醇胺及5ml正戊醇的混合溶液加热到145℃使其在回流状态下反应12h，冷却至室温，加入乙酸乙酯分散，过滤得白色固体，干燥得粗产品S152.36g，收率84.9％。 
将2.36g约为9.8mmol上述制得的S15溶于10mL无水二氯甲烷中，加入5.11g约为19.5mmol的PPh3，6.38g约为19.5mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌过夜，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S161.57g，收率53.0％。 
准确称取608mg约为2.0mmol的上述制得的S16、258mg约为2.0mmol的4-哌啶乙醇、276mg约为2.0mmol的K2CO3和150mg约为1.0mmol的Nal溶于10mL乙腈中，搅拌溶解，置于45℃油浴中反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：1进行洗脱，得到化合物S17491mg，收率69.5％。 
将491mg约为1.39mmol上述制得的S17溶于10mL无水二氯甲烷中，加入729mg约为2.78mmol的PPh3，910mg约为2.78mmol的CBr4于反应体系中，室温搅拌8h，TLC检测，待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相 经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S18 242mg，收率41.9％。 
准确称取上述制得的S18 242mg约为0.58mmol、151mg约为0.60mmol的二苯甲基哌嗪和161mg约为1.17mmol的K2CO3溶于8mL丙酮中，搅拌溶解，置于45℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3：1-1：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P6，为油状物，10mg，收率3％。 
对本发明提供的化合物P6进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=588.4。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.07(2H,d,J=8.8Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.41-7.45(4H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.17-7.22(2H，m)，4.24(1H，s)，3.61-3.66(4H，m)，3.12-3.16(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，2.72-2.74(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.34-2.51(8H，m)，2.01-2.08(2H，m)，1.88-1.99(4H，m)，1.68-1.81(3H，m)，1.58-1.69(2H.m)，1.48-1.57(2H.m)。 
实施例7制备本发明提供的化合物7 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900161
准确称取796mg约为4.0mmol的化合物S19并溶于30ml乙醇中，加入0.1ml浓盐酸和91mg约为0.4mmol的PtO2，室温搅拌吸氢3h，滤去催化剂，甲醇洗涤，旋转蒸发除去溶剂得粗产品860mg，无须进行纯化直接投下一步。 
将860mg约为4.0mmol上述制得的S20溶于15mL三氯氧磷溶液，然后将反应体系 缓慢移入油浴中，缓慢加热回流，3h后停止反应，蒸除三氯氧磷溶剂，用乙酸乙酯稀释剩余反应物，再缓慢滴加碳酸钾溶液，调节反应液pH值大于8，分离有机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到粗产品S21 830mg，无须进行纯化直接投下一步，ESI-MS[M+H]+=222.1。 
将740mg约为3.4mmol上述制得的S21和1.38g约为13.4mmol的5-氨基正戊醇及132mg约为0.88mmol催化量的Nal，再准确称取苯酚3.5g加入体系中，抽真空，在氮气保护下，缓慢升温至180℃，2h后停止反应，冷却，反应液经二氯甲烷稀释后，进行硅胶柱层析色谱纯化，采用二氯甲烷与甲醇的体积比为60：1-20：1的梯度进行洗脱，得到化合物S22 980mg，收率98.0％，ESI-MS[M+H]+=289.1。 
在0°C下将1.27g约为4.9mmol PPh3分批缓慢加入到700mg约为2.4mmol的化合物S22和1.5g约为4.9mmol CBr4的25mL DCM溶液中，自然升至室温，并在室温下反应过夜。加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S23820mg，收率96.0％。ESIMS(m/z)：381(M+H+). 
准确称取上述制得的S23 420mg约为1.2mmol、363mg约为1.4mmol的二苯甲基哌嗪和497mg约为3.6mmol的K2CO3溶于10mL丙酮中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1-3：1的梯度进行洗脱，得到化合物P7 263mg，收率42.0％。 
0℃下，将2M的HCl/Et2O溶液2.5mL缓慢滴入上述制得的P7 263mg约为0.5mmol的5mL DCM溶液中，自然升至室温，在室温下反应30min。旋转蒸发除去溶剂，残留反应物依次加入DCM、Et2O并旋转蒸发除去溶剂以便除去HCl，最终得到本发明提供的化合物P7的盐酸盐，268mg。 
对本发明提供的化合物P7HCl进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=522.3。 
1HNMR(CDCl3，400MHz)：13.11(1H，s)，7.40-7.65(10H，m)，7.99(1H，s)，6.62(1H，s)，3.51-3.62(4H，m)，2.95-3.10(2H，m)，2.75-2.80(4H，m)，2.52-2.59(4H，m)，2.48-2.58(6H，m)，1.65-1.78(8H，m)，1.52-1.58(2H，m)，1.22-1.30(4H，m)。 
实施例8制备本发明提供的化合物8 
制备流程如下： 
准确称取10.1g即74.0mmol的对氨基苯乙醇和6.6g即37.0mmol的二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于66mL正丁醇中，搅拌溶解，置于油浴中回流反应24h，TLC检测，待反应完全后，冷却至室温，反应液倒入100mL水中，置于冰浴中用15％NaOH溶液碱化至PH为10-11，CHCl3萃取三次，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S245.8g，收率76.0％。 
上述制得的S24 2.35g约为11.4mmol溶于20mL DMF中，依次加入2.95g约为12.1mmol的二苯基溴甲烷和3.14g约为22.7mmol的K2CO3，室温搅拌反应3h。TLC检测，待反应完全后，反应液倒入30mL水中，Et2O萃取三次，合并有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S252.6g，收率61.6％。 
0℃下，将2.6g约为13.7mmol的TsCl分批加入到2.6g约为7mmol的化合物S25和3mL的三乙胺的DCM溶液中，逐渐升至室温，在rt下搅拌反应过夜，加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S26 2.80g，收率76.1％。 
Rt下，将1.7g约为26.1mmol的叠氮化钠分批加入到2.7g约为5.1mmol上述制得的 S26的30mL DMF溶液中，置于80℃油浴中反应2h，TLC检测，待反应完全，冷却至室温后反应液倒入50mL水中，DCM萃取2次，合并有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S27 2.0g，收率99.0％。 
准确称取1.9g约为4.8mmol的化合物S27并溶于20ml甲醇中，加入200mg催化量的Pd/C，室温搅拌吸氢过夜，滤去催化剂，甲醇洗涤，旋转蒸发除去溶剂得粗产品1.4g，无须进行纯化直接投下一步。 
将128mg约为0.35mmol上述制得的S28和90mg约为0.36mmol的6，9-二氯-1，2,3,4-四氢吖啶S1及13mg约为0.087mmol催化量的Nal，再准确称取苯酚384mg加入体系中，抽真空，在氮气保护下，缓慢升温至180℃，30min后停止反应，冷却，反应液经二氯甲烷稀释后，进行硅胶柱层析色谱纯化，采用二氯甲烷与甲醇的体积比为100：1-60：1的梯度进行洗脱，最终得到本发明提供的化合物P8 123mg，收率60.0％。 
对本发明提供的化合物P8进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=587.0。 
1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.54(1H，s)，8.12(1H,d,J=9.0Hz)，7.41-7.47(4H,d,J=7.5Hz)，7.33(1H,dd,J1=9.0Hz，J2=2.0Hz)，7.28-7.30(4H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.14(2H,d,J=8.5Hz)，6.88(2H,d,J=8.0Hz)，5.30(1H，s)，4.28(1H，s)，4.16-4.19(2H，m)，3.30-3.31(2H，m)，3.18-3.21(4H，m)，3.06(2H,t,J=6.5Hz)，2.54-2.60(4H，m)，2.30-2.35(2H，m)，1.82-1.87(4H，m)。 
实施例9制备本发明提供的化合物9 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900191
准确称取3.0g约为15.3mmol的1，2-二苯基乙酮溶于20mL乙醇中，置于冰浴中搅拌溶解后，分批加入618mg约为16.3mmol的硼氢化钠，缓慢升至室温搅拌反应2h。TLC检测，待反应完全，缓慢加入2mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂得到粗产品S293.1g，无须进行纯化直接投下一步，ESI-MS[M+Na]+=221.1。 
0℃下，将1.8mL约为30.6mmol的二氯亚砜氯仿溶液（10mL）缓慢滴加入到3.1g约为15.6mmol的化合物S29的氯仿溶液（20mL）中，逐渐升至室温，在rt下搅拌反应过夜，加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取水相，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂得到粗产品S303.2g，无须进行纯化直接投下一步，ESI-MS[M+H]+=217.1。 
准确称取500mg约为2.31mmol的上述制得的S30、450mg约为2.41mmol的1-(叔丁氧羰基)哌嗪、640mg约为4.64mmol的K2CO3和30mg约为0.2mmol的Nal溶于5mL乙腈中，搅拌溶解，置于65℃油浴中反应过夜，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10：1进行洗脱，得到化合物S31 150mg，收率16.7％，ESI-MS[M+H]+=367.1。 
0℃下，将1.0mL的三氟乙酸缓慢滴加入到150mg约为0.41mmol的化合物S31的DCM溶液（5mL）中，逐渐升至室温，在rt下搅拌反应3h，加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取水相，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂得到粗产品S32 100mg，无须进行纯化直接投下一步。 
准确称取上述制得的S32 100mg约为0.38mmol、289mg约为0.76mmol的化合物S3和110mg约为0.79mmol的K2CO3溶于5mL乙腈中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1-3：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P9，60mg，收率27.9％。 
对本发明提供的化合物P9进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=567.3。 
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：8.45(1H,d,J=9.2Hz)，8.04(1H,d,J=2.0Hz)，7.52-7.68(5H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.07-7.19(4H，m)，4.04(1H,t,J=7.2Hz)， 3.80-3.87(2H，m)，3.20-3.87(10H，m)，2.98-3.10(4H，m)，2.62-2.69(2H，m)，1.60-1.90(8H，m)，1.41-1.60(2H，m)。 
实施例10制备本发明提供的化合物10 
制备流程如下： 
在0°C下将3.2g约为12.2mmol PPh3分批缓慢加入到1.27g约为6.0mmol的3,3-二苯基丙醇和4.0g约为12.1mmol CBr4的10mL DCM溶液中，自然升至室温，并在室温下反应6h。加水淬灭反应，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S331.7g，收率100.0％。 
准确称取上述制得的S33 1.7g约为6.42mmol、1.3g约为7.0mmol的1-(叔丁氧羰基)哌嗪和2.0g约为14.5mmol的K2CO3溶于10mL乙腈中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为15：1-6：1的梯度进行洗脱，得到化合物S34，1.8g，收率73.8％，ESI-MS[M+H]+=381.3。 
0℃下，将3.0mL的三氟乙酸缓慢滴加入到1.8g约为4.7mmol的化合物S34的DCM溶液（10mL）中，逐渐升至室温，在rt下搅拌反应3h，加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性然后用CH2Cl2萃取水相，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂得到粗产品S351.3g，无须进行纯化直接投下一步。 
准确称取上述制得的S35 200mg约为0.71mmol、450mg约为1.18mmol的化合物S3和123mg约为0.89mmol的K2CO3溶于5mL乙腈中，搅拌溶解，置于65℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入DCM分散、过滤反应体系，弃滤 渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1-2：1的梯度进行洗脱，得到本发明提供的化合物P10，160mg，收率38.8％。 
对本发明提供的化合物P10进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=581.3。 
1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：8.45(1H,d,J=9.2Hz)，8.05(1H，s)，7.66-7.74(2H，m)，7.62(1H,d,J=8.0Hz)，7.28-7.38(6H，m)，7.18-7.25(2H，m)，4.00-4.12(2H，m)，3.20-3.88(9H，m)，2.92-3.21(6H，m)，2.60-2.72(4H，m)，1.65-1.98(8H，m)，1.41-1.60(2H，m)。 
实施例11制备本发明提供的化合物11 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900221
准确称取1.5g约为5.7mmol的二苯甲基哌嗪、1.5g约为10.9mmol的3-溴丙醇和2.0g约为14.5mmol的K2CO3溶于80mL甲苯中，搅拌溶解，置于115℃油浴中回流反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加入乙酸乙酯分散、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为3：1-1：1的梯度进行洗脱，得到化合物S36，1.3g，收率73.4％，ESI-MS[M+H]+=311.3。 
将900mg约为2.9mmol上述制得的S36溶于30mL甲苯中，搅拌溶解，加入0.56ml约为8.4mmol的SOCl2，置于115℃油浴中回流反应3h，TLC检测，待反应完全后，冷 却、旋转蒸发除去溶剂，加水，再缓慢加入2N NaOH溶液，调节溶液pH值约为10。水层乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层经水、饱和NaCl洗后无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产品S37，840mg，收率约为88.3％，ESI-MS[M+H]+=329.1，无需进一步提纯直接用于下一步。 
称取上述制得的粗产品S37 840mg约为2.56mmol和1.0g约为5.43mmol的邻苯二甲酰钾溶于20mL DMF中，搅拌溶解，置于100℃油浴中反应3h，TLC检测，待反应完全后，冷却、加水淬灭反应，水相用EtOAc萃取，合并有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4：1-3：1的梯度进行洗脱，得到化合物S38 860mg，收率76.8％。ESI-MS(m/z)：440.1(M+H+). 
准确称取上述制得的S38 740mg约为1.69mmol溶于40mL EtOH中，搅拌溶解后向其滴加0.5ml水合肼，置于80℃油浴中反应5h，TLC检测，待反应完全后，冷却、过滤反应体系，弃滤渣，收集滤液，对浓缩后的滤液进行硅胶柱层析色谱提纯，采用含有1％三乙胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：1的梯度进行洗脱，得到化合物S39 350mg，收率67.0％。ESI-MS(m/z)：310.1(M+H+). 
将100mg约为0.32mmol上述制得的S39、163mg约为0.64mmol的6，9-二氯-1,2,3,4-四氢吖啶、16mg约为0.1mmol的Nal及0.5g的苯酚混合后加热到180℃下反应3h，冷却至室温，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物P11，50mg，收率29.8％。 
对本发明提供的化合物PII进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=525.3。 
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.86(1H，s)，7.85(1H,d,J=11.3Hz)，7.38(4H,dd,J=1.4，8.4Hz)，7.22-7.26(5H，m)，7.13-7.19(2H，m)，4.23(1H，s)，3.98(1H，s)，3.45(2H，t，J=7.2Hz)，3.03(2H，t)，2.66(2H，t)，2.33-2.56(8H，m)，2.31(2H，t，J=7.4Hz)，1.87-1.90(4H，m)，1.61-1.66(2H.m)。 
实施例12制备本发明提供的化合物12 
制备流程如下： 
Figure BDA00001850106900241
冰浴下，准确称取实施例1中制得的S2 200mg约为0.63mmol溶于15mL DCM中，搅拌溶解后向其滴加110mg约为1.06mmol的TEA，接着向体系中分批加入120mg约为0.93mmol的TsCl，撤去冰浴缓慢升至室温下反应过夜，TLC检测，待反应完全后，加DCM稀释，再缓慢加入2N NaOH溶液碱化至PH>10、水相用CH2Cl2萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物S40173mg，收率59.0％，ESI-MS[M+H]+=473.1。 
准确称取上述制得的S40 170mg约为0.30mmol及100mg约为0.4mmol的二苯甲基哌嗪溶于5mL DMSO中，搅拌溶解后向体系中加入100mg约为1.0mmol的TEA，置于85℃油浴中反应过夜，TLC检测，待反应完全后，冷却、加水、乙酸乙酯分散、水相用EtOAc萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化合物P12，80mg，收率48.2％。 
对本发明提供的化合物P12进行检测，结果如下： 
ESI-MS[M+H]+=553.3。 
1HNMR(CDCl3，500MHz)：7.88(1H，s)，7.87(1H,d,J=12.1Hz)，7.40(4H，dd,J=1.4，8.5Hz)，7.23-7.29(5H，m)，7.14-7.18(2H，m)，4.21(1H，s)，3.96(1H，s)，3.47(2H，t，J=7.2Hz)，3.02(2H，t)，2.65(2H，t)，2.35-2.58(8H，m)，2.32(2H,t,J=7.4Hz)，1.88-1.91(4H，m)，1.62-1.69(2H.m)，1.46-1.54(2H.m)，1.36-1.43(2H.m)。 
实施例13化合物对L-型Ca2+通道阻滞活性的检测 
利用高内涵筛选分析仪(HCS)平台，实时荧光法测定化合物(10μM，50μM)对KCl诱导SH-SY5Y细胞电压门控钙离子内流抑制活性，从而评价化合物钙离子通道抑制活性。 
采用Fluo-4-AM钙离子探针在生理条件下，对SH-SY5Y细胞进行负载，然后利用KCl 诱导电压门控钙通道开发，钙离子经细胞膜钙通道内流，与荧光探针结合产生荧光信号；于此同时，高内涵记录细胞内实时荧光信号，反应钙流自内流强度。Fluo-4-AM本身不能被激发产生荧光，当进入细胞后被胞浆内酯酶切割成Fluo-4，再与钙离子结合后，经488nm光激发产生强烈绿色荧光。KCl作为电压门控钙离子通道的激动剂：当K+达到一定浓度时，电压门控钙离子通道开放，钙离子内流进入细胞，与染料结合产生荧光。如果钙通道被化合物抑制，则进入细胞内的钙离子减少，荧光强度降低，降低程度与化合物对钙离子通道的抑制程度相关。L型钙离子通道属于电压门控钙离子通道。本实验中采用的SH-SY5Y细胞，其细胞膜表面电压门控钙离子通道以L-型为主，故KCl诱导产生的钙流信号大多为L-型钙通道信号。 
材料与仪器： 
1640+10％FBS+1％P/S培养液、胰酶均购自Gibico。 
SH-SY5Y细胞来自南京医科大学细胞生物学研究室。 
Fluo-4DirectTMCalcium Assay Kits：购自Invitrogen，货号F10471。 
高内涵筛选分析仪（HCS）：Molecular Devices公司，型号：Imagexpress。 
96孔黑板：corning3603。 
KCl无机试剂（分析纯）：购自sigma，使用时配制成1M储液，使用时候稀释成250mM应用液。 
染料配制过程： 
完全按照Fluo-4DirectTMCalcium Assay Kits（Invitrogen，货号F10471）说明书配制好染料应用液，简介如下：一瓶组分A（染料固体）加入10mL组分C（缓冲液）溶解，一管组分B（Probenecid）加入1mL组分C（缓冲液）；然后向溶解好的组分A染料中加入200μL组分B即得到2×Fluo-4-AM应用液；按照与细胞孔对应的孔每孔加入100μL染料应用液到一块新的96孔板（corning3599）并放入HCS仪器待用。 
2×化合物溶液配制过程： 
本实验测定所有化合物在高浓度50μM以及低浓度10μM时对钙通道的抑制率，具体的配药过程如下：先将所有化合物用DMSO配制成0.01M的储液，然后每个化合物用DMSO稀释成5000μM以及1000μM两个浓度，每个浓度再用1640完全培养液稀释50倍（以DMSO作为纯溶剂对照）即得到2×化合物溶液备用。 
细胞操作过程： 
将汇合度为90％左右的SH-SY5Y细胞胰酶消化，以20000个/孔接入96孔黑板中；培 养24h后去掉培养液，每孔加入45μL上述不同浓度的2×化合物溶液（以DMSO作为纯溶剂对照），每个浓度设置4个复孔，具体96孔设置如下： 
Figure BDA00001850106900261
设置HCS自动加样的程序，仪器自动每孔依次加入45μL完全按照说明书配置好的2×Fluo-4-AM应用液，设置参数使每孔加入染料的时间与每孔的检测所需要的时间相同，同时使所有孔加完染料所需要的时间与染料孵育的时间相同（本实验染料孵育时间为30min）。设置HCS程序，按照加染料的孔的顺序，每孔依次加入（保证每孔染料孵育的时间相同）30μL浓度为250mM的KCL溶液，并实时扫描每孔的荧光强度变化，加入KCl之前扫描10个时间点的荧光强度，F1、F2、F3、…F10；加入KCL之后再扫描40个时间点的荧光强度：F11、F12、F13、…、F50。 
结果处理： 
取F1、F2、…F10的平均值F0，取F11、F12、F13、…F50中的最大值Fmax，记录Δ=Fmax－F0 
抑制率=100％*（Δ对照组-Δ给药组）/Δ对照组 
表3化合物对L-型钙通道抑制活性的检测结果 
  本发明提供的化合物   10μM抑制率(％)   50μM抑制率(％)
  P1   31.03   95.63
  P2   85.16   97.58
  P3   50.77   83.61
  P4   58.63   98.00
  P5   88.10   99.91
  P6   29.93   47.49
  P7   17.04   72.23
  P8   32.94   53.01
  P9   46.04   97.14
  P10   17.86   53.03
  P11   13.28   80.93
  P12   12.13   90.95
  nimodipine   10.32   37.66
[0195] 实施例14化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测 
采用大鼠脑匀浆作为乙酰胆碱酯酶的酶源。 
化合物：实施例1-12中制备的化合物1-12。 
实验试剂及耗材：缓冲液：10×PBS，0.1mol/L，PH7.4，购自invitrogen； 
Triton X-100，购自碧云天；底物，Ach-S-CL，sigma：现用现配，每次用PBS配制成0.1mol/L的储液；显色剂，DTNB，sigma：用PBS配制成0.005mol/L的储液；终止液，3％SDS：用PBS配制3％的SDS溶液。96孔透明板，corning；移液枪，枪头。Vistar大鼠，购自江苏南京青龙山养殖场。实验仪器：匀浆机以及Tecan M200酶标仪。 
实验步骤： 
脑匀浆的制备：大鼠两只，完整取下全脑，用冰冷PBS洗涤全脑直到将黏附的血液清洗干净，在冰袋上将全脑切成碎片，分装到8个5mL EP管中，每管加入含0.5％Triton的10×PBS2mL，用匀浆机搅匀得到悬液，以12000rpm，4℃离心10min，小心吸取各管上清液，混合至另一新的预冷的EP管中，以每管50μL分装上清夜，保存于-20℃备用。 
化合物工作液的配置：将0.01mol/L储备液的化合物用DMSO稀释成100×浓度的工作液，由高到低分别为1000、250、62.5、15.625、3.9063、0.9766、0.2441，依次以四倍倍比进行稀释，一共七个浓度梯度，单位：μmol/L。 
脑匀浆工作液的稀释：按照体积比为1：100的比例用PBS稀释脑匀浆上清液即得到酶工作液。 
底物工作液的配制：将0.1mol/L储备液的底物用PBS稀释到4mmol/L,工作液备用。 
操作过程：取96孔板，每孔加入48μL的PBS；每孔加入2μL一系列浓度梯度的待筛化合物工作液，其中阳性对照组和阴性对照组直接加入2μLDMSO；每孔加入50μL脑匀浆工作液，用孔板震荡仪混匀，用膜封好各孔，放于37℃孵育48h；每孔加入50μL0.005mol/L的显色液；每孔加入50μL底物工作液，其中阴性对照组直接加入50μL10×PBS，孔板震荡仪混匀，37℃静置1h；于Tecan M200酶标仪上测定各孔412nm吸光值。 
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，计算抑制率的公式如下所示： 
Figure BDA00001850106900271
求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为 此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。 
本发明提供的化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见表4。 
表4化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果 
Figure BDA00001850106900281
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (10)

1.一种通式为Y-L-X的化合物或其药学上可接受的盐，
其特征在于，Y选自结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示的基团，
其中，R1选自氢、酰基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；
R2、R3和R4独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；
X选自结构如式Ⅲ所示的基团，
Figure FDA00001850106800012
其中，M、Q和T独立选自化学键、C2-C3亚链烯基、C2-C3亚链炔基或C1-C3亚烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基；
L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或C2-C12亚炔基中-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、-SO2-、亚环烷基、亚芳基、亚杂脂环基、亚杂芳基、-NR9-置换，R9选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；
R2、R3和R4独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；
M、Q和T独立选自化学键、C2-C3亚链烯基、C2-C3亚链炔基或C1-C3亚烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素原子、硝基、羟基、氰基、三卤甲基、氨基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；
L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、-SO2-、C3-C8亚环烷基、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂脂环基、C3-C10亚杂芳基、-NR9-置换，R9选自氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子、甲基、乙基或环丙基；
R2、R3和R4独立选自氢、卤素、三卤甲基；
M、Q和T独立选自化学键、C1-C3亚烷基；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、三卤甲基；
L选自化学键、C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基，所述C1-C12亚烷基、C2-C8亚链烯基或C2-C8亚炔基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂脂环基置换。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子；
R2、R3和R4独立选自氢、氟、氯、溴或碘；
M、Q和T独立选自化学键、亚甲基、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；
L选自化学键、C1-C12亚烷基，所述C1-C12亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、C6-C10亚芳基、C2-C10亚杂脂环基置换。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子
R2、R3和R4独立选自氢、氯；
M、Q和T独立选自化学键、亚甲基；
R5、R6、R7和R8独立地选自氢、氟；
L选自化学键、C1-C12亚烷基，所述C1-C12亚烷基中的-CH2-基团可选独立地被-O-、-S-、亚苯基、亚哌啶基置换。
6.化合物或其药学上可接受的盐：
N-(5-(4-(二（4-氟苯基）甲基哌嗪-1-基)戊基)-6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(5-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)戊基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(2-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙硫基)乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(2-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(10-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)葵基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(2-(4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(5-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)戊基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶-9-胺；
N-(4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)苯乙基)-6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
6-氯-N-(5-(4-(1,2-二苯基乙基)哌嗪-1-基)戊基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
6-氯-N-(5-(4-(3,3-二苯基丙基)哌嗪-1-基)戊基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺；
N-(5-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)戊基)-6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺。
7.一种包含权利要求1至6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂在药物生产的应用。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、中风或痴呆药物中的应用。
10.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病或血管性痴呆中的应用。
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