CN110251518A - 1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1,2,4‑三氮唑类杂环化合物技术领域，公开了1,2,4‑三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用。该类1,2,4‑三氮唑类杂环化合物为下述通式(I)所示的[1,2,4]‑三氮唑并[1,5‑a]嘧啶酮类杂环化合物或下述通式(II)所示的7‑烷氧基‑1,2,4‑三氮唑并[1,5‑a]嘧啶类杂环化合物。本发明公开的1,2,4‑三氮唑类杂环化合物不仅在细胞模型上具有良好的抑制细胞内钙离子震荡及4‑AP诱导癫痫的效果，同时在动物模型(小鼠)上亦表现出良好的抗癫痫活性和明显的镇静效果。
Description
技术领域
本发明涉及1,2,4-三氮唑类杂环化合物，特别涉及1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用。
背景技术
中枢神经系统兴奋依据兴奋程度和类型的不同常引起诸如失眠、焦虑、癫痫和精神失常等不适或疾病，现有治疗中枢神经系统相关疾病的主要手段是心里治疗、药物治疗或两种手段的结合。由于现有治疗药物存在诸如药效低、副作用大等不足，因此，寻找和开发高效、低毒的抑制中枢神经系统(过渡或非正常)兴奋的新型分子结构对该类药物的开发具有重要的理论和应用价值。
中国专利CN106749271B公开了一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途，详细公开了一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮化合物(共17种)在抗癫痫方面的应用，发明人发现，上述17种化合物在细胞模型上虽然具有良好的抑制细胞内钙离子震荡及4-AP诱导的癫痫的效果，奇怪的是在动物模型中却没有显示出明显的抑制癫痫或其它中枢神经兴奋的效果，发明人一度放弃了[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物在制备与中枢系统相关疾病药物中应用，但是随着研究的进行，发明人惊喜的发现了某些[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物和7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物，不仅在细胞模型上具有良好的抑制细胞内钙离子震荡及4-AP诱导癫痫的效果，同时在动物模型(小鼠)上亦表现出良好的抗癫痫活性和明显的镇静效果，更重要是，该类化合物具有更低的毒性，拥有良好的开发价值和应用前景。
发明内容
为了解决现有技术中的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物在动物模型上没有显示出明显的抑制癫痫或其它中枢神经兴奋效果的技术问题，本发明提供了1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用，所述1,2,4-三氮唑类杂环化合物为下述通式(I)所示的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物或下述通式(II)所示的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物：
通式(I)中：R1为甲基、芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基(如三氟甲基苯基等)、卤代烷氧基芳基(如三氟甲氧基苯基等)、烷基芳基、芳香杂环基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠环基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基，酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
R2为芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠环基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基取代的芳基或巯基取代的芳基；
通式(II)中：R1为甲基、芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠环基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基，酰胺基芳基、羟基取代的芳基或巯基取代的芳基；
R2为芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基(如噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基)、芳香稠环基(如吲哚基)、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
R3为子结构式R4为C1-7直链或支链烷基、芳基或环烷基，k＝1-6。
作为优选，在通式(I)中：R1为-Ph、-Ph(4-Cl)、Ph(4-F)、-Ph(4-CH3)、-C4H4O、-C5H5N或-CH3；R2为-Ph、-Ph(2-Cl)、-Ph(3-Cl)、-Ph(4-Cl)、-Ph(4-F)、-Ph(4-CH3)、-Ph(-CH3)、-Ph(-F)、-Ph(3-F)、-Ph(2-CH3)或-2,4-diMePh；在通式(II)中：R1为-Ph、-Ph(4-CH3)、-Ph(-OCH3)、-C5H5N、-C4H4O或-Ph(-OCH3)，R2为-Ph(4-Cl)、-Ph或-Ph(4-F)；R3为-C4H15或-C7H27。
作为优选，当R1为甲基时，n＝3-6，m＝0。
在通式(I)中，当n＝0时，m＝1-2；当m＝0时，n＝1-2；在通式(II)中，n＝0-3，m＝0-3。
本发明所述的与中枢神经相关疾病包括但不限于癫痫，精神失常，失眠，疼痛。
中国专利CN106749271B公开了一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物，公开了[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物在抗癫痫方面的应用，但是该类化合物在动物模型中却没有显示出明显的抑制癫痫或其它中枢神经兴奋的效果，究其原因可能是嘧啶酮的3位上有取代基，尤其取代基是芳基时，可能会导致该类化合物的分子结构平面性较强，在有机溶剂和水中的溶解度变差，引起化合物在动物体内吸收变差从而在动物体内无生物活性。本发明提供的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物或7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物，在嘧啶酮的3位上没有烷基或芳基取代的化合物，不仅在细胞模型上具有良好的活性，且在小鼠动物模型中显示出明显的抑制癫痫或其它中枢神经兴奋的效果；更重要的是，在皮下戊四唑(PTZ)动物模型上，上述化合物比现有的药物卡马西平和苯妥英钠具有更高的抗癫痫药效和更低的毒性，具有良好的开发价值和应用前景。
本发明提供的通式(I)所示化合物[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物的合成工艺如下：
(1)如果以酰氯为起始原料，其合成工艺如下：
具体的合成工艺为：在反应瓶中加入2.0mmol氨基胍的碳酸盐，30mL二氯甲烷，4.0mmol的吡啶，所得混合物冷却至0℃，滴加溶解有1.0-2.0mmol酰氯的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后，所得反应混合物缓慢升至室温并在室温下反应1-12小时，反应结束后，将反应液浓缩至干后直接进行下步反应，或加入水稀释残留物，用稀的氢氧化钠溶液缓慢调节溶液的pH值至约12，加入碱的过程中析出大量固体，过滤；滤饼经少量冰水洗涤干燥后悬浮或溶于水中，加入催化量的对甲苯磺酸，所得混合物加热至回流温度并在该温度下反应12小时(反应完毕后，将反应液冷却至0℃，析出固体，过滤；滤饼用少量冰水洗涤后和乙酰乙酸乙酯或芳基乙酰乙酸乙酯的衍生物溶解于醋酸中，将所得混合物加热至回流并在该温度下反应12-48小时(TLC跟踪反应)，反应完毕后，减压浓缩去除溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物。
(2)如果以酸或酯为起始原料，其合成工艺如下：
具体的合成工艺为：在反应瓶中加入2.0mmol氨基胍的碳酸盐和1.0mmol或2.0mmol羧酸(羧酸酯)，加入30mLN，N-二甲基甲酰胺和1.0当量的吡啶，所得反应混合物加热至100-120℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂至干，向所得残留物中加入水，部分化合物析出固体，过滤，所得滤饼用少量冰水洗涤，干燥后得的化合物和乙酰乙酸乙酯的衍生物溶解于丁醇中，加入催化量的对甲苯磺酸，将所得混合物加热至回流并在该温度下反应12-48小时，反应完毕后，减压浓缩去除溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物。
本发明提供的通式(II)所示化合物7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物的制备方法如下：
S1、所述通式(I)所示的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮与三氯氧磷或三溴氧磷反应，得到通式(III)所示化合物；
S2、所述通式(II)所示化合物与醇钠或碱以及醇反应生成7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物；
其反应路线如下所示：
步骤S2中，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
步骤S2中所用溶剂选为产物对应的醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、DMF、NMP或DMSO中的一种。
本发明还提供了一种预防或治疗与中枢系统相关疾病药物，包括治疗有效量的上述[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物或7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物和药学上可接受的辅料；上述药物可以制成片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粉末、晶体、溶液、浸出物、悬剂、汤剂、糖浆。
本发明提供了一类1,2,4-三氮唑类化合物以及该类化合物在制备治疗和/或预防中枢神经系统相关疾病药物中的用途。本发明提供的1,2,4-三氮唑类杂环化合物在细胞模型上，对脑皮层神经元细胞的钙振荡有抑制作用，对4-AP诱导的癫痫有抑制作用，在动物模型上对PTZ癫痫模型有优异的抑制作用，且同时具有良好的镇静、镇痛作用以及较低的毒性。由以上技术方案可知，本发明提供的1,2,4-三氮唑类杂环化合物在在制备治疗和/或预防中枢神经系统相关疾病药物产品中的用途中具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
本发明公开了1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，在母核结构上进行适当的官能团变换或适当改进参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
在反应瓶中加入2.0mmol氨基胍的碳酸盐，30mL二氯甲烷，4.0mmol的吡啶，所得混合物冷却至0℃，滴加溶解有1.0-2.0mmol酰氯的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后，所得反应混合物缓慢升至室温并在室温下反应1-12小时，反应结束后，将反应液浓缩至干后直接进行下步反应，或加入水稀释残留物，用稀的氢氧化钠溶液缓慢调节溶液的pH值至约12，加入碱的过程中析出大量固体，过滤；滤饼经少量冰水洗涤干燥后悬浮或溶于水中，加入催化量的对甲苯磺酸，所得混合物加热至回流温度并在该温度下反应12小时(反应完毕后，将反应液冷却至0℃，析出固体，过滤；滤饼用少量冰水洗涤后和乙酰乙酸乙酯或芳基乙酰乙酸乙酯的衍生物溶解于醋酸中，将所得混合物加热至回流并在该温度下反应12-48小时(TLC跟踪反应)，反应完毕后，减压浓缩去除溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物。
实施例2
在反应瓶中加入2.0mmol氨基胍的碳酸盐和1.0mmol或2.0mmol羧酸(羧酸酯)，加入30mLN，N-二甲基甲酰胺和1.0当量的吡啶，所得反应混合物加热至100-120℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂至干，向所得残留物中加入水，部分化合物析出固体，过滤，所得滤饼用少量冰水洗涤，干燥后得的化合物和乙酰乙酸乙酯的衍生物溶解于丁醇中，加入催化量的对甲苯磺酸，将所得混合物加热至回流并在该温度下反应12-48小时，反应完毕后，减压浓缩去除溶剂，所得残留物经柱层析纯化得到[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物。表1列出了本发明制备的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物的结构和谱学数据。
表1 [1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物结构及质谱数据
实施例3
在10ml三氯氧磷溶液中加入实施例1中的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物1-31.6mmol，然后加入4滴N,N-二甲基甲酰胺，在100℃下反应回流5小时后冷却至常温，在反应液中加入冰水和乙酸乙酯搅拌10分钟后，分出乙酯相，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，收集乙酸乙酯层蒸干得到7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物；0℃下将1.24mmol氢化钠加入10ml醇中，待完全溶解后加入0.31mmol7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，反应0.5小时后转至常温反应0.5-2小时后，在反应液中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取2-3次后收集二氯甲烷层，蒸干后得到7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物，最终得到的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物。
实施例4
在10ml三氯氧磷溶液中加入实施例2中的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物1-31.6mmol，然后加入4滴N,N-二甲基甲酰胺，在100℃下反应回流5小时后冷却至常温，在反应液中加入冰水和乙酸乙酯搅拌10分钟后，分出乙酯相，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，收集乙酸乙酯层蒸干得到7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物；0℃下将1.24mmol叔丁醇钠加入10ml醇中，待完全溶解后加入0.31mmol7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，反应0.5小时后转至常温反应0.5-2小时后，在反应液中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取2-3次后收集二氯甲烷层，蒸干后得到7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物，最终得到的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物。
实施例5
在10g三溴氧磷加入到实施例2制备的1.6mmol[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物和20毫升DMF，反应5小时后冷却至常温，在反应液中加入冰水和乙酸乙酯搅拌10分钟后，分出乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，收集乙酸乙酯层蒸干得到7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。0℃下将1.24mmol碱加入10ml醇中，待完全溶解后加入0.31mmol7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，反应0.5小时后转至常温反应0.5-2小时后，在反应液中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取2-3次后收集二氯甲烷层，蒸干后得到7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物。
实施例6
10g三溴氧磷加入到实施例1制备的1.6mmol[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物和20毫升乙腈中，反应5小时后冷却至常温，在反应液中加入冰水和乙酸乙酯搅拌10分钟后，分出乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯萃取2-3次，收集乙酸乙酯层蒸干得到7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。0℃下将1.24mmol碱加入10ml醇中，待完全溶解后加入0.31mmol7-氯-[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，反应0.5小时后转至常温反应0.5-2小时后，在反应液中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取2-3次后收集二氯甲烷层，蒸干后得到7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物。
表2列出了本发明制备的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物的结构和谱学数据。
表2 7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物结构及质谱数据
实施例7
1、活性测试
对表1和表2中的各个化合物随进行机抽样，并对抽样化合物进行活性筛选，每个抽样化合物万分之一天平称取适量化合物，配成10mM浓度进行筛选。
1.1原代大脑皮层神经元细胞
C57小鼠大脑皮层极化分离培养，C57小鼠购买于扬州大学医学比较中心，经中国药科大学动物使用与管理规范的认可。
1.2大脑皮层原代神经元的分离与培养
所有动物实验规程均按照中国动物护理机构和使用委员会批准的《国家卫生研究院实验动物护理和使用指南》(NIH出版物第8023号，1978年修订)执行。动物被人道对待，并减轻痛苦，从怀孕16天的小鼠体内获得原代大脑皮层神经元培养物。简而言之，取小鼠大脑并收集大脑皮质层，随后将脑膜剥离，用巴斯德吸管研磨切碎，在37℃下用胰蛋白酶处理25分钟。然后用含有大豆胰蛋白酶抑制剂和DNase I的分离物对大脑皮质层进行两次连续的研磨、沉淀和离心分理出所需细胞。将所得细胞在体外培养基中再悬浮(培养基中含有2％NS21，1mM L-谷氨酰胺，1％HEPES和5％胎牛血清)，将细胞种植在涂有poly-L-lysine-coated的清底黑壁96孔板上，每孔150μL，细胞板在37℃、5％CO2和95％湿度的环境下培养。在第5天和第7天，将培养基半置换为含神经体液培养基的无血清培养基，培养基中添加2％NS21、1％HEPES和0.2mM L-谷氨酰胺。
1.3细胞内Ca2+浓度测定
用体外培养8-9天的新皮质神经元细胞(DIV)研究化合物对细胞内Ca2+动力学的影响。简单地说，首先在Locke的缓冲液中(mM：HEPES 8.6、KCl 5.6、NaCl 154、D-葡萄糖5.6、MgCl2 2.0、CaCl2 2.3和甘氨酸0.1，将pH调节到7.4)去除生长培养基，用含有4μMFluo-8/AM和0.5％BSA的染料负载缓冲液(100μL/well)代替。在染料负载缓冲液中孵育45分钟后，用新鲜的Locke缓冲液(200μL/well)洗涤神经元4次，并置于荧光成像板阅读器(FLIPRTetra；分子器件，Sunnyvale，CA)孵育室中。在Locke缓冲液中以1Hz的采样率获取5分钟的基本荧光水平，然后在缓冲液中添加化合物，并记录荧光信号8分钟。对4-AP诱导的Ca2+反应的影响，第二次添加4-AP再记录荧光信号8分钟。在没有Fluo-8/AM负载的情况下，测定板的背景荧光，并通过减去背景荧光来校正所有的荧光信号。数据显示为F/F0，其中F是在不同时间点的荧光信号减去背景荧光，而F0是基础荧光减去背景荧光。
为了确定化合物对SCO的响应，在读板300s后加入25μL 80μM的化合物工作液，继续读板480s后加入25μL 4-AP(80μM)使终体积达到200μL，继续读板1220s，观察Ca2+水平变化。
将上述实验中对原代大脑皮层神经元细胞钙离子震荡以及4-氨基吡啶(4-AP)模型有较好抑制作用的化合物进行半数有效剂量(IC50)的测定，在实验过程中发现随着这些化合物浓度的增大对原代大脑皮层神经元细胞钙离子震荡以及4-AP模型引起的钙离子震荡的抑制作用也在逐渐增强。根据不同浓度化合物中钙离子振荡频率的统计得出不同化合物对细胞钙离子震荡以及4-氨基吡啶(4-AP)模型的半数有效剂量(IC50)，如表3所示。
表3 抽样化合物细胞模型上的IC50值
2、动物活性测试
皮下戊四唑实验(PTZ)通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)的神经传递而产生癫痫发作的症状。GABA是脑内主要的抑制性神经递质物质，广泛存在于癫痫中，抑制GABA能神经传递或活动已被证明能促进癫痫发作，而GABA能神经传递的增强能抑制或减轻癫痫发作。为了探索1,2,4-三氮唑并嘧啶酮类化合物在动物模型中的实验效果，我们将细胞模型中测定结果较好的化合物进行了皮下戊四唑实验测定。
2.1小鼠饲养及化合物的配制
皮下戊四唑(PTZ)动物模型上测定了目标化合物的保护作用。本实验采用昆明种小白鼠(18-22g)，实验开始前，每笼三只小鼠分组喂养一周，以适应实验室环境，保持实验室通风良好，温度控制在24℃左右，相对湿度控制在50％左右，除实验条件下，小鼠在喂养过程中自由进食并饮水。所有测试化合物和阳性对照药卡马西平苯妥英钠均分别溶于二甲基亚砜(DMSO)中，注射量为0.1ml/10g，致癫痫药物戊四唑溶解于0.09％的生理盐水中给药剂量为0.1ml/10g。用于PTZ实验的戊四唑剂量为85mg/kg。戊四唑可以在97％的受试动物中产生持续至少5秒钟阵挛发作，除此之外化合物溶剂DMSO对实验无影响。
2.2戊四唑惊厥实验
皮下戊四唑试验将小鼠分为空白组、阳性对照组和化合物组。化合物和阳性对照药物卡马西平苯妥英钠分为3个剂量组：30mg/kg、100mg/kg和300mg/kg。每组随机选择3只小鼠(18-20g)，雌雄兼备。在腹腔注射试验化合物30分钟后，向实验小鼠皮下注射85mg/kg戊四唑，在半小时内观察各组抽搐次数，并记录数据。比较化合物组、阳性对照组和空白对照组的差异，判断是否有抗惊厥活性。惊厥指标：注射戊四唑后，各组小鼠半小时内出现行为阵挛性抽搐、前肢弯曲、后肢强直等生理现象，后肢强直的症状为具有抗戊四唑惊厥活性的标志。
2.3化合物活性评价以及与化合物活性对比结果
相应化合物的活性评价及与化合物活性对比结果如表4所示：
表4 化合物体内活性评价以及与体内活性对比结果
表4和表5中编号为6-1到6-17的化合物为发明人中国专利CN106749271B公开的化合物，其在动物模型中的均无明显的抗癫痫活性。而本发明提供的化合物随机抽样，在100mg/kg剂量下对戊四唑引起的癫痫发作表现出不同的抑制作用，其中个别化合物甚至在30mg/kg剂量下也能发挥很好的保护作用，而阳性对照药物卡马西平苯妥英钠只有在100mg/kg剂量下有一定的活性，药物剂量过低时活性消失剂量过高时动物中毒死亡，因此与阳性对照药物相比，本发明所提供的1,2,4-三氮唑类化合物具有较好抗癫痫活性以及较低的毒性。
在动物模型上对该类化合物进行镇静和镇痛活性筛选时发现，实验组小鼠注射化合物后表现出明显的镇静效果以及对疼痛不敏感，而空白组小鼠正常活动，无异常现象，因此该类化合物也可能具有一定的镇静和镇痛作用。
表5 6-1到6-17的化合物结构
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.1,2,4-三氮唑类杂环化合物在制备预防或治疗与中枢系统相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑类杂环化合物为下述通式(I)所示的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物或下述通式(II)所示的7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物：
通式(I)中：R1为甲基、芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基、芳香稠环基、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
R2为芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基、芳香稠环基、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
通式(II)中：R1为甲基、芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基、芳香稠环基、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
R2为芳基、卤代芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、烷基芳基、芳香杂环基、芳香稠环基、氰基芳基、氨基芳基、酰胺基芳基、羟基芳基或巯基芳基；
R3为子结构式其中，R4为C1-7直链或支链烷基、芳基或环烷基，k＝1-6。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，在通式(I)中：R1为-Ph、-Ph(4-Cl)、Ph(4-F)、-Ph(4-CH3)、-C4H4O、-C5H5N或-CH3；R2为-Ph、-Ph(2-Cl)、-Ph(3-Cl)、-Ph(4-Cl)、-Ph(4-F)、-Ph(4-CH3)、-Ph(-CH3)、-Ph(-F)、-Ph(3-F)、-Ph(2-CH3)或-2,4-diMePh；在通式(II)中：R1为-Ph、-Ph(4-CH3)、-Ph(-OCH3)、-C5H5N、-C4H4O或-Ph(-OCH3)，R2为-Ph(4-Cl)、-Ph或-Ph(4-F)；R3为-C4H15或-C7H27。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，当R1为甲基时，n＝3-6，m＝0。
4.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于，在通式(I)中，当n＝0时，m＝1-2；当m＝0时，n＝1-2；在通式(II)中，n＝0-3，m＝0-3。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述与中枢神经相关疾病包括癫痫，精神失常，失眠，疼痛。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物的制备方法如下：
S1、所述通式(I)所示[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮与三氯氧磷或三溴氧磷反应，得到通式(III)所示化合物；
S2、所述通式(III)所示化合物与醇钠或碱以及醇反应生成7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物；
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，在所述步骤S2中，所用溶剂为产物对应的醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、DMF、NMP或DMSO中的一种。
9.一种预防或治疗与中枢系统相关疾病药物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1所述的[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物或7-烷氧基-1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物和药学上可接受的辅料。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物可以制成片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粉末、晶体、溶液、浸出物、悬剂、汤剂、糖浆。
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