HU221203B1 - New pyrimidinyl sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them, process for producing them and their intermediates - Google Patents

New pyrimidinyl sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them, process for producing them and their intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU221203B1
HU221203B1 HU9201930A HU9201930A HU221203B1 HU 221203 B1 HU221203 B1 HU 221203B1 HU 9201930 A HU9201930 A HU 9201930A HU 9201930 A HU9201930 A HU 9201930A HU 221203 B1 HU221203 B1 HU 221203B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzenesulfonamide
butyl
hydroxyethoxy
pyrimidinyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
HU9201930A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201930D0 (en
HUT63152A (en
Inventor
Kaspar Burri
Martine Clozel
Walter Fischli
Georges Hirth
Bernd Michael Loeffler
Neidhart Werner Dr
Ramuz Henri Dr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25687870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9201930D0 publication Critical patent/HU9201930D0/hu
Publication of HUT63152A publication Critical patent/HUT63152A/hu
Publication of HU221203B1 publication Critical patent/HU221203B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű új szulfonamidokra, sóikra, ezekelőállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítményekre és (II) általános képletű intermedierjeikrevonatkozik. Az (I) ál- talános képletű vegyületek keringésibetegségek, különösen hipertónia, ischaemia, érgörcsök és anginapectoris kezelésére alkalmazhatók. A képletekben R1 jelentésehidrogénatom, halogénatom, 1–7 szénatomos alkil-, 1–7 szénatomosalkoxi-, 1–7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport; R2jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1–7 szénatomos alkoxi- vagytrifluor-metil-csoport vagy –O–CH2COORa cso- port; R3 jelentésehidrogénatom, halogénatom, 1–7 szénatomos alkil-, 1–7 szénatomosalkoxi-, 1–7 szénatomos alkil-tio-, tri- fluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy R2 és R3 együtt butadienil-, metilén-dioxi-,etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez; R4 jelentésehidrogénatom, 1–7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-,1–4 szénatomos alkoxi-(1–7 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1–4 szénatomosalkoxi)-(1–7 szénatomos alkil)-, 1–4 szénatomos alkoxi-(1–7 szénatomosalkoxi)-, hidroxi-(1–4 szénatomos alkoxi)-(1–7 szénatomos alkoxi)-,amino-, fenil-, 1–7 szénatomos alkoxi-fenil-csoport vagy egy oxigén-,kén- vagy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6tagú heteroaromás csoport vagy utóbbiak N-oxid-származéka; R5jelentése hidrogénatom, 1–7 szénatomos alkil- vagy 1–7 szénatomosalkanoil-, furoil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport; R6–R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-,1–7 szénatomos alkil-, 1–7 szénatomos alkoxi-, 1–7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport; vagy R7 és R6vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagyizopropilidén-dioxi-csoportot képez; Z jelentése –O–, etilén- vagyviniléncsoport; X és Y jelentése egymástól függetlenül –O– vagy –S–;vagy YR5 együttes jelentése 1–7 szénatomos alkil-szulfinil vagy 1–7szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy a pirimidingyűrű 6-helyzetéhezkapcsolódó molekularész –O–CH2–CH(ORc)–CH2–O–Rd csoport lehet; Ra, Rb,Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–3szénatomos alkilcsoport; vagy Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagyizopropilidéncsoportot képez; n értéke 1, 2 vagy 3. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya új pirimidinil-szulfonamidok, eljárás ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerek.
Az 1 545 944 számú német közrebocsátási iratban
4-benzolszulfonamido-6-hidroxi- (vagy alkoxi)-alkoxi-pirimidinek kerültek ismertetésre. Az említett irodalmi helyen közölt (I) általános képlet 5-aralkil- (különösen 5-benzil)-helyettesített származékokat is magában foglal. Az ismert vegyületek vércukorcsökkentő hatásúak.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű új vegyületek [mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy -O-CH2COORa csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy
R2 és R3 együtt butadienil-, metilén-dioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, hidroxi(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, amino-, fenil-, 1-7 szénatomos alkoxi-fenilcsoport vagy egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport vagy utóbbiak N-oxidszármazéka;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkanoil-, furoil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport;
R6_R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoport; vagy
R7 és R6 vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-cso20 portot képez;
Z jelentése -0-, etilén- vagy viniléncsoport;
X és Y jelentése egymástól függetlenül -O- vagy
-S-; vagy
YR5 együttes jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfmil25 vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy a pirimidingyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódó molekularész -O-CH2-CH(ORc)-CH2-O-Rd csoport lehet;
Ra, Rb, Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidro30 génatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagy izopropilidéncsoportot képez; n értéke 1, 2 vagy 3].
A leírásban alkalmazott „kis szénatomszámú” kife35 jezés 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos csoportot jelent. Az alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoport, valamint az alkanoilcsoport részét képező alkilcsoport egyenes láncú vagy elágazó láncú lehet. Ilyen alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek40 butil- és tercier-butil-csoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom lehet. A heterociklikus csoport R4 jelentésében szubsztituálatlan 5, illetve 6 tagú, egy oxigén-, nitrogén- vagy kén-, vagy két nitrogén-heteroatomot tartalmazó aromás hete45 rociklus, mint 2- és 3-furil-, pirimidinil-, 2-, 3- és 4-piridil- és piridil-N-oxid, 1,2- és 1,4-diazinil-, 2- és 3-tienil-, imidazolil-, pirrolilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek endothelinreceptor-blokkolók. Ennélfogva ezen vegyületek alkal50 masak olyan betegségek kezelésére, melyek endothelinaktivitással kapcsolatosak, különösen keringési betegségek, hypertonia, ischaemia, érgörcs és angina pectoris kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös cso55 portja, melynél Z jelentése -0-, továbbá azok, ahol R6 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, különösen metoxicsoport és R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R6 és R8 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, különösen metoxicsoport és R9 jelentése halogénatom, különösen klóratom.
HU 221203Β1
R1 és R2 előnyös jelentése hidrogénatom, R3 előnyös jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2-vel együtt metilén-dioxi-csoport. R4 előnyös jelentése hidrogénatom, 2-pirimidinil-, 2- és 3-furil-, 2- és 3tienil-, és p-metoxi-fenil-csoport. X előnyös jelentése oxigénatom. R5 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet (ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 és Z jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom) egy (III) általános képletű vegyülettel (ahol X, Y, n, Ra, Rb és R5 jelentése a fentiekben megadott és M jelentése alkálifématom) reagáltatunk; vagy
b) Z helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IV) általános képletű vegyületet (ahol R'-R5, Ra, Rb, X, Y és n jelentése a fentiekben megadott) - egy (V) általános képletű vegyülettel - az R6-R9 jelentése a fentiekben megadott, Q jelentése arilcsoport és A~ jelentése egy anion - reagáltatunk; vagy
c) Z helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (VI) általános képletű vegyületet (ahol R'-R9, Ra, Rb, X, Y és n jelentése a fent megadott) hidrogénezünk; vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az R6-R9 helyén levő metil-tio-csoportot metilszulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttá oxidálunk és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyület reagáltatását egy (III) általános képletű vegyülettel célszerűen a (III) képletű vegyület alapját képező glikol alkalmazása mellett, például n=2 esetben etilénglikolban végezzük. Az M alkálifém előnyösen nátrium. A reakciót célszerűen emelt hőmérsékleten, például 40-120 °C-on hajtjuk végre. Egy előnyös megvalósítás esetében (III) általános képletű vegyületként etilén-, propilén- vagy butilénglikol mononátriumsóját alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyület reakcióját (V) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon, a Wittig-reakciónál szokásosan alkalmazott körülmények között végezzük. A Q arilcsoport előnyösen fenilcsoport, az A- anion előnyösen CE, Br , HSO4 és tozil-oxi. A reakciópartnereket célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, például erős bázis, mint például butillítium, nátrium-hidrid vagy dimetil-szulfoxid-nátriumsó vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, de kiváltképp adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált etilén-oxid, mint 1,2-butilén-oxid jelenlétében, adott esetben oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint benzol, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással. A Wittig-reakció során egymással kapcsolatba lépő, a reakciópartnerekben lévő csoportok, mint a karboxil- és aminocsoport, célszerűen átmenetileg védettek, például mint karbonsav-észter, illetve tercier butoxi-karbonil-amino-származék.
A (VI) általános képletű vegyület hidrogénezése önmagában ismert módon, az olefin szénhidrogének hidrogénezési körülményeinek megfelelően, például hidrogénnel normál vagy magasabb nyomáson, nemesfém katalizátor, mint Pd, különösen hordozós Pd, mint Pd/C jelenlétében történik.
A (XIV) általános képletű vegyületnek a (XV) általános képletű vegyülettel történő átalakítása során mely eljárás nem tárgya a találmánynak -, ez utóbbi vegyületekben az R4 szubsztituensként adott esetben jelenlevő hidroxi- és aminocsoport célszerűen védett. A hidroxicsoport például szililcsoporttal, mint dimetil-tercier butil-szilil- vagy acilcsoporttal, mint acetilcsoport; az aminocsoport tercier butoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal lehet védve. Ezen védőcsoportokat önmagában ismert módon vihetjük be a vegyületekbe, illetve a (XIV) és (X) képletű vegyületek átalakítása után ugyancsak ismert módon távolíthatók el.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületben levő szubsztituensek egymásba átalakíthatok. Például egy YR5 helyén levő hidroxilszubsztituens észterezhető vagy éterezhető. Egy YR5 helyén levő hidroxilcsoport étercsoporttá vagy észtercsoporttá, például acetáttá átalakítható. Másrészről az elsődlegesen keletkező reakciótermékekben jelen lévő ilyen csoport önmagában ismert módon lehasítható. A metil-tio-csoport metilszulfinil-csoporttá, illetve metil-szulfonil-csoporttá oxidálható. Az N-heterociklikus csoportok, mint piridilcsoport, N-oxiddá oxidálhatok. Ezen reakciók mindegyike önmagában ismert módon hajtható végre. Az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak önmagában ismert módon sóvá, például alkálisóvá, mint például nátriumés káliumsóvá alakíthatók.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket vagy az alábbiakban leírt módon lehet előállítani, vagy az ismert vegyületekkel, illetve az alábbiakban leírt előállítási módszerrel analóg módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlatban leírtak szerint nyerhetők.
A (VII) képletű fenolt klór-malonsav-dietil-észterrel alkilezve (VIII) képletű vegyületet kapunk, amelyet formamidin-acetáttal vagy ennek homológjával, mint acetamidin-acetáttal (IX) képletű pirimidindionszármazékká kondenzálunk. Ebből foszfor-oxi-kloriddal diklórvegyületet kapunk, amelyet sztöchiometrikus mennyiségű (XI) képletű vegyülettel reagáltatva (II) általános képletű vegyületet nyerünk. Ezen átalakítások mindegyike alapművelet és az ilyen reakcióknál szokásos módon, szakember számára kézenfekvőén megvalósíthatók.
A (IV) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlatban leírtak szerint nyerhetők.
Ennek megfelelően allil-malonsav-észtert formamidin-acetáttal vagy egy R4 szubsztituált származékkal kondenzáltatjuk, ezt követően a keletkezett pirimidindionban a hidroxilcsoportot klóratomra cserélve a (XII) általános képletű diklór-pirimidint nyerjük. Ezt a vegyületet egy R1, R2, R3 benzolszulfonamid-alkálisóval kondenzáltatjuk, miközben az allil-kettőskötés is átrendeződik és így a (XIII) általános képletű vegyületet nyerjük. A (XIII) képletű vegyületet egy (III) képle3
HU 221 203 Β1 tű vegyülettel a már ismertetett módon átalakítva a (XVI) általános képletű vegyületet nyerjük. A propeniloldallánc kettős kötésének oxidatív lehasításával kapjuk a (IV) általános képletű aldehidet.
Az (I) általános képletű vegyületek endothelinreceptor-blokkoló hatását az alábbiakban leírt kísérletekkel mutatjuk be:
I. Az endothelinkötés blokkolása humán placentamembránon [lásd Life Sci 44, 1429 (1989)]
A humán placentát 1 mM MgCl2-t és 250 mM szacharózt tartalmazó 5 mM triszpufferbe (pH 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot 3000 g-vel 15 percig 4 °C-on centrifugáltuk, a plazmamembrán-frakciót tartalmazó felülúszót 30 percig 72 000 g-vel centrifugáltuk és a kiülepedett anyagot 7,4 pH-jú, 25 mM MgCl2-t tartalmazó 75 mM triszpufferrel mostuk. Ezután 10 g eredeti szövetet tartalmazó üledéket 7,4-es pH-jú, 25 mM MgCl2-t és 250 mM sucrozt tartalmazó 1 ml 75 mM triszpufferben szuszpendáltunk és 1 ml aliquotmennyiségeket -20 °C-on lefagyasztottunk.
A kötődési vizsgálathoz a lefagyasztott membránpreparátumot felolvasztottuk, majd 10 percig 25 000 gon végzett centrifugálás után a vizsgálathoz használt pufferben (50 mM triszpuffer, melynek pH-ja 7,4 és 25 mM MnCl2-t, 1 mM EDTA-t és 0,5% marhaalbumint tartalmaz) reszuszpendáltuk. 100 μΐ ilyen membránszuszpenziót, mely 70 pg proteint tartalmaz 50 μΐ l25I-endothelinnel (spec. aktivitás 2200Ci/mMol) a vizsgálathoz használt pufferben (25 000 cpm, végkoncentráció 20pM), valamint 100 μΐ vizsgálathoz használt puffért, mely különböző koncentrációban tesztvegyületet tartalmaz, inkubáltunk. Az inkubációt 20 °C-on 2 óráig vagy 4 °C-on 2 óráig végeztük. A szabad, illetve a membránhoz kötött radioligandumok elválasztását üvegszűrőn történő szűréssel végeztük.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti kísérletek során meghatározott blokkoló hatását az 1. táblázatban IC50 formában adtuk meg, mely olyan koncentráció [μΜ], amely a 125I-endothelin specifikus kötődését 50%-ban blokkolja.
1. táblázat
A vegyület példaszáma ICjo (μΜ)
1. 0,115
2. 0,100
6. 0,200
12. 0,125
24. 0,073
25. 0,050
27. 0,099
II. Endothelinindukált kontrakció blokkolása izolált patkányaorta-gyűrűn
Felnőtt Wistar-Kyoto-patkány mellkasaortájából 5 mm hosszú gyűrűt kimetszettünk. A felhámot a belső felület enyhe dörzsölésével eltávolítottuk. Mindegyik gyűrűt 37 °C-on Krebs-Henseleit-oldatba merítettük 95% O2- és 5% CO2-tartalmú gáz átáramoltatása közben. A gyűrűk izometrikus feszültségét mértük. A gyűrűket 3 g előfeszitéssel nyújtottuk. 10 perces tesztvegyülettel vagy vehikulummal végzett inkubáció után kumulatív dózisban endothelin-l-et adtunk hozzá. A tesztvegyületek aktivitását a dózisviszonyok számításán keresztül határoztuk meg, azaz 100 μΜ tesztvegyület indukálta jobbra tolódásból (a magasabb értékek felé tolódik el) meghatároztuk az endothelin EC50 értékét, ahol EC50 egy olyan endothelinkoncentráció, mely a maximális kontrakció felét idézi elő. Minél nagyobb ez a dózisarány, annál inkább blokkolja a tesztvegyület az endothelin-1 biológiai hatását. Az endothelin EC50értéke a tesztvegyület távollétében 0,3 nM.
Az (I) általános képletű vegyületek okozta endothelin ECS0 jobbra tolódásának értékét a 2. táblázatban adtuk meg.
2. táblázat
A vegyület példaszáma Dózisviszony (jobbra tolódás)
1. 165
6. 395
24. 257
25. 238
III. Az I. általános képletű vegyület vazokonstrikciót blokkoló hatásának in vivő vizsgálatát patkányon az alábbiakban leírt módon végeztük.
A patkányokat Na-tiobutabarbitallal (100 mg/kg ip.) altattuk. A femoralis artérián keresztül katétert vezettünk az artéria szisztemikus vérnyomásának mérésére, illetve a femorális vénán keresztül a véna cava inferiorba bevezetett katéteren át a tesztvegyületet injektáltuk. Egy dopplerszondát vezettünk a bal mellékvesébe és egy dopplerkészülékkel kötöttük össze. 45 percig leszorítva a bal mellékvese-artériát, a kilépésnél renális ischaemiát idéztünk elő. Az ischaemia beállta előtt 10 perccel a tesztvegyületet intraartériásan (ia.) 5 mg/kg dózisba vagy intravénásán 10 mg/kg dózisba beadtuk. A kontrollkísérletben a renális átvérzés a preischaemiás értékhez viszonyítva 43+4%-kal csökkent.
Két I. általános képletű vegyülettel kapott mérési értéket a 3. táblázatban adtunk meg.
3. táblázat
A vegyület példaszáma A renális átvérzés csökkenése, %
1. 13,4+5,2
6. 11,7+4,7
Az (I) általános képletű vegyületek, mivel endothelinkötést blokkoló aktivitással rendelkeznek - ami a vazokonstrikciót növelő folyamatokkal kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerként alkalmazhatók. Ilyen betegségek például a magas vémyo4
HU 221 203 Β1 más, koronáriamegbetegedések, szívelégtelenségek, renális és myokardiális ischaemia, veseelégtelenség, dialízis, cerebrális ischaemia, agytrombózis, migrén, subarachnoidális vérzés, Raynaud-szindróma és pulmonális túlnyomás. De ugyanígy alkalmazhatók atherosclerosis, ballonindukált véredénytágulat következményeinek felszámolása, gyulladás, gyomor- és duodenális fekély, ulcus crusis, Gram-negatív szepszis, shock, glomerulonephritis, vesekólika, glaukóma, asthma, diabetikus komplikációk megelőzésére és kezelésére, ciklosporin beadását követő komplikációk megelőzésére vagy gyógyítására, valamint más, endothelinaktivitással kapcsolatos megbetegedések esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek orálisan, rektálisan, parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, intrathecálisan vagy transzdermálisan, vagy szublingválisan vagy mint szemészeti készítmény, vagy mint aerosol adhatók be. Az alkalmazási formák például a kapszula, tabletta, orálisan beadható szuszpenzió vagy oldat, kúp, injekciós oldat, szemcsepp, kenőcs vagy sprayoldat.
Egy előnyös alkalmazási forma az intravénás, intramuszkuláris vagy orális alkalmazás. A dózírozás, amelyben az (I) általános képletű vegyületet hatásos mennyiségben adjuk be, függ a specifikus hatóanyag tulajdonságától, a kórtól, a beteg szükségleteitől és az alkalmazási módtól. Az általánosan alkalmazott dózis 0,1-100 mg/testtömeg kg/nap. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény inért vagy farmakodinamikailag aktív adalékokat is tartalmazhat. A tabletta vagy granulátum például tartalmazhat egy sor kötőanyagot, töltőanyagot, vivőanyagot vagy hígítóanyagot. A folyékony készítmény például egy steril, vízzel hígítható oldat lehet. A kapszula tartalmazhat a hatóanyag mellett egy töltőanyagot vagy sűrítőanyagot. Továbbá tartalmazhatnak még ízesítőanyagot, szokásos konzerválószert, stabilizátort, nedvesítőt és emulgeálószert, továbbá sót az ozmotikus nyomás megváltoztatására, puffért és egyéb adalékokat.
Az előforduló vivőanyag és sűrítőanyag lehet szerves vagy szervetlen, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, poli(alkilén-glikol) és hasonlóak. Minden, az előállítás során alkalmazott segédanyag untoxikus kell legyen.
A találmányt az alábbi példákban mutatjuk be részletesebben. Az alábbiakban alkalmazandó rövidítések: THF = tetrahidrofürán, DMSO = dimetil-szulfoxid, MeOH=metanol.
1. példa
a) 3,0 g etilénglikolból és 138 mg nátriumból készített nátrium-glikolát-oldathoz 866 mg p-t-butil-N-[6klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot adtunk. A reakcióelegyet 4 órán át kevertük 95 °C-on argon alatt. Ezt követően az etilénglikolt ledesztilláltuk és a maradékot etil-acetát és IN sósav között megosztottuk. A szerves fázist megszárítottuk és az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítottuk. így 870 mg p-t-butil-N-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk. Olvadáspont: 143-148 °C.
b) 775 mg keletkezett szulfonamidot 20 ml meleg etanolban oldottuk. Az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-etilátot adtunk, majd ezután az etanolt lehajtottuk, miközben egy üledék képződött. A kiválás teljessé tételére 3 ml izopropil-étert adtunk hozzá, így p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid-nátriumot kaptunk. Olvadáspont nagyobb mint 250 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
c) 150 ml metanolból és 4,6 g nátriumból készített nátrium-metilát oldatához egymás után 25 g guajacolt és 37 g klór-malonsav-dimetil-észtert adtunk. A szuszpenziót 1 órán át 45 °C-on a nedvesség kizárása mellett kevertük. Ezután a metanolt ledesztilláltuk. A maradékot 200 ml toluolban felvettük és vízzel, 1%-os nátronlúggal és vízzel mostuk, míg a szerves fázis színtelen nem lett. Szárítás után lepároltuk az oldószert és a maradékot desztilláltuk. így 39,5 g dimetil-(o-metoxi-fenoxi)-malonátot kaptunk. Forráspont: 128 °C/7 Pa.
d) 150 ml metanolból és 3,5 g nátriumból készített nátrium-metilát-oldathoz jéghűtés mellett 5,5 g formamidin-acetátot és 12,7 g dimetil-(o-metoxi-fenoxi)-malonátot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on, majd 2 órán át szobahőfokon kevertük. Ezután az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot vízben felvettük, a vizes fázist toluollal extraháltuk és a szerves fázist eldobtuk. A vizes fázist megsavanyítottuk, amikor 5-(o-metoxi-fenoxi)-6-hidroxi4(3H)-pirimidinon vált ki.
e) 9,4 g fentiek szerint előállított pirimidinont 20 ml acetonitrilben szuszpendáltuk és 12 g γ-kollidint adtunk hozzá. Ezután 5 ml POC13 15 ml acetonitriles oldatát csepegtettük hozzá a nedvesség kizárása mellett. A reakcióelegyet 8 órán át refluxhőmérsékleten kevertük, majd az oldószert és a feleslegben lévő reagenseket ledesztilláltuk. A maradékot metilén-kloridban felvettük és vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végül telített konyhasóoldattal mostuk. Az oldatot besűrítettük és egy rövid Kieselgél-oszlopon metilén-kloriddal eluáltuk. Az eluátumot besűrítettük és a maradékot etanol/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk. így 8,5 g 4,6-diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-pirimidint nyertünk. Olvadáspont: 79-80 °C.
f) 0,8 g 4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-pirimidint és 1,5 g p-t-butil-szulfonil-amid-káliumot 3 ml száraz dimetil-szulfoxidban argon alatt 1,5 órán át 120 °C-on melegítettük. Ezt követően a dimetil-szulfoxidot ledesztilláltuk, a maradékot etil-acetát és IN sósav között megosztottuk és a szerves fázist semlegesre mostuk. A szerves fázist szárítottuk, az oldószert lehajtottuk és a maradékot 3 ml metanollal hoztuk össze. így 950 mg p-t-butil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]benzolszulfonamidot nyertünk. Olvadáspont: 152 °C.
2. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon pizopropil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidi5
HU 221 203 Β1 nil]-benzolszulfonamidból N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(ometoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot kaptunk. Olvadáspont: 142-143 °C. Az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon a vegyületet kvantitatíve vízoldható nátriumsóvá alakítottuk. A kiindulási anyagot az 1. példa f) pontjában leírtakkal analóg módon 540 mg 4,6-diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)pirimidin és 360 mg p-izopropil-benzolszulfonamidkálium reagáltatásával állítottuk elő.
3. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N-[6-klór-5-(o-tolil-oxi)-4-pirimidinil]-p-butil-szulfonamidból p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-toliloxi)-4’pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk. Olvadáspont : 190-192 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon dietil-bróm-malonátot nátrium-o-krezoláttal átalakítva dietil-(o-tolil-oxi)-malonátot kaptunk, forráspont: 120 °C/7 Pa.
Az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon a fenti malonátból 5-(o-tolil-oxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinont kaptunk, amelyből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-(o-tolil-oxi)-pirimidint kaptunk. Olvadáspont: 78-79 °C (etanol/hexán). Ezen utóbbi vegyületet p-t-butil-szulfonamid-káliummal átalakítva N-[6-klór-5-(o-tolil-oxi)-4-pirimidinil]-p-butil-szulfonamidot nyertünk.
4. példa
Az 1. példa a) pontjával analóg módon p-t-butil-N[6-klór-5-(o-klór-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-klór-feniloxi)-4-pirimidin-il]-benzolszulfonamidot kaptunk. Olvadáspont: 178-179 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon dietil-bróm-malonátból és nátrium-o-klór-fenolátból dietil-(o-klór-fenoxi)-malonátot kaptunk színtelen folyadékként, amit az 1. példa d) pontjával analóg módon 5(o-klór-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidionná alakítottunk. Ez utóbbi vegyületből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-(o-klór-fenoxi)-pirimidint kaptunk, olvadáspont: 76-77 °C (etanol/hexán-ból) és ebből p-t-butil-szulfonamid-káliummal p-t-butil-N-[2-klór5-(o-klór-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 186-187 °C (metanolból).
5. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N-[6-klór-5-(o-klór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropilbenzolszulfonamidból N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(oklór-fenoxi)-4-primidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 174-175 °C (etil-acetátból).
A kiindulási anyagot az 1. példa f) pontjával analóg módon 4,6-diklór-5-(o-klór-fenoxi)-pirimidinből és pizipropil-benzolszulfonamid-káliumból nyertük, olvadáspont: 174-176 °C (metanolból).
6. példa
Az 1. példa a) pontjával analóg módon p-t-butil-N[6-klór-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk. Olvadáspont: 165-167 °C (diizopropil-éterből).
A szulfonamidot 0,5N KOH-val etanolban átalakítva káliumsót kaptunk, olvadáspont: 213-215 °C.
A nátriumsót az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon nyertük, olvadáspont: 265-270 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
A dietil-bróm-malonátot az 1. példa c) pontjával analóg módon nátrium-m-metoxi-fenoláttal átalakítva dietil-(m-metoxi-fenoxi)-malonátot kaptunk színtelen folyadékként, forráspont: 143 °C/0,05 torr. Az így kapott malonésztert az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon 5-(m-metoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinonná alakítottuk, melyből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-5-(m-metoxi-fenoxi)-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 109-110 °C. Az utolsónak említett vegyületet p-t-butil-benzolszulfonamid-káliummal átalakítva p-t-butil-N-[6-klór-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 152 °C (metanolból).
7. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon pt-butil-N-[6-klór-5-fenoxi-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenoxi4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 165-167 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Dietil-bróm-malonátot az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon nátrium-fenoláttal dietil-fenoximalonáttá alakítottuk, forráspont: 140 °C/0,05 torr. A malonészterből az 1. példa e) pontjával analóg módon 5-fenoxi-6-hidroxi-4(3H)pirimidinont kaptunk, melyből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-5-fenoxi-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 89-90 °C (etanol/hexán-ból). Ez utóbbi vegyületet p-tbutil-benzolszulfonamid-káliummal átalakítva p-t-butil-N-[6-klór-5-fenoxi-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 143-144 °C.
8. példa
Az 1. példa a) és f) pontjában leírtakkal analóg módon 4,6-diklór-5-(p-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinből p-tbutil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(p-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinilj-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 141-142°C.
A kiindulási anyagot az 1. példa c), d), és e) pontjaival analóg módon állítottuk elő, mely során a dietilbróm-malonát nátrium-p-metoxi-fenoláttal átalakítva dietil-p-metoxi-fenoxi-malonátot kaptunk, forráspont:
HU 221 203 Β1
140 °C/7 Pa és továbbalakítva 5-(p-metoxi-fenoxi)-6hidroxi-4(3H)pirimidinont, illetve 4,6-diklór-5-(p-metoxi-fenoxi)-4-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 107-108 °C (etanol/hexán-ból).
9. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon pt-butil-N-[6-klór-5-(o-etoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidból p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(o-etoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 120-121 °C (diizopropiléterből).
A kiindulási anyagot az 1. példa c), d), e) és f) pontjaiban leírtakkal analóg módon dimetil-klór-malonátból az alábbi közbenső termékeken keresztül állítottuk elő:
dimetil-(o-etoxi-fenoxi)malonát, forráspont:
150 °C/7 Pa
5-(o-etoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinon,
4,6-diklór-5-(o-etoxi-fenoxi)-4-pirimidin, 5-p-t-butil-N-[6-klór-5-(o-etoxi-fenoxi)-4pirimidinilj-benzolszulfonamid, olvadáspont:
162-163 °C (metanolból)
10. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon p(2,2-dimetil-propil)-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4pirimidinilj-benzolszulfonamidból p-(2,2-dimetil-propil)-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinilj-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 136-137 °C (diizopropil-éterből). A kiindulási anyagot az 1. példa c), d) és f) pontjaiban leírtakkal analóg módon állítottuk elő az alábbi közbenső termékeken keresztül :
p-(2,2-dimetil-propil)benzolszulfoklorid, forráspont: 105 °C/0,05 torr, 2,2-dimetil-p-(2,2-dimetil-propil)-benzolszulfonamid-kálium, p-(2,2-dimetil-propil)N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, 164-165 °C (metanolból).
11. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N-[6-klór-2-metil-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]p-izopropil-benzolszulfonamidból (olvadáspont: 152-153 °C) p-izopropil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 129-130 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon acetamidin-hidroklorid alkalmazása mellett formamidin-acetátot használva dimetil-(m-metoxi-fenoxi)-malonátot kaptunk 5-(m-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-hidroxi4(3H)pirimidinonhoz. Abból az 1. példa e) pontjában leírtakkal analóg módon 4,6-diklór-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-pirimidint és ebből p-izopropil-benzolszulfonamid-káliummal N-[6-klór-2-metil-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 152-153 °C (metanolból).
12. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-pizopropil-benzolszulfonamidból N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-pizopropil-benzolszulfonamidot kaptunk.
A kiindulási anyagot az 1. példa d), e) és f) pontjaiban leírtakkal analóg módon dimetil-(o-metoxi-fenoxi)-malonátból 5-(o-metoxi)-2-fenil-6-hidroxi4(3H)-pirimidinon-on 4,6-diklór-2-fenil-5-(o-metoxifenoxij-pirimidinen (olvadáspont: 135-136 °C) és N[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-pizipropil-benzolszulfonamidon keresztül nyertünk, olvadáspont: 190-191 °C (metanolból).
13. példa
780 mg benzil-trifenil-foszfónium-klorid 10 ml abszolút tetrahidrofúrános elegyéhez -20 °C-on 1,3 ml 1,6M butil-lítium hexános oldatát adtuk. A reakcióelegyet -20 °C-on 15 percig kevertük és ezután 280 mg [2-(5-formil-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil)-oxietil]-acetátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra melegedni és 2 órán át szobahőfokon kevertük. A tetrahidrofúránt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk és a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/etil-acetát (9:1 és 8:2) oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk. így 160 mg [2-[5-[(E/Z)sztiril]-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil]-oxi-etil]acetátot nyertünk, olvadáspont: 146-156 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
5-all i 1-4,6-diklór-pirimidin-p-toluol szu 1fonamid-káliumból és p-toluolszulfonamid-káliumból N-[6-klór-5[(E/Z)-propenil]-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot kaptunk, melyből etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(E/Z)-propenil]4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 130-132 °C. Ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében tetrahidrofüránban reagáltatva [2-[[5-[(E/Z)-propenil]-6-p-toluolszulfonamido-4-pirimidinil]-oxi-etil]acetátot kaptunk, olvadáspont: 160-163 °C.
390 mg fenti vegyületet és 0,8 mg ozmiumtetroxidot adtunk 2,5 ml víz és 7 ml dioxán elegyéhez, majd 30 perc alatt szobahőfokon 450 mg nátrium-mperjodátot, majd 2 órán át szobahőfokon keverve további 8 mg ozmium-tetroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán át kevertük és feldolgozva [2-(5-formil-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil)-oxi-etil]-acetátot nyertünk, olvadáspont: 130-144 °C (etil-acetátból és dietil-éterből kristályosítva).
14. példa
120 mg 2-[[5-[(E/Z)-sztiril]-6-p-toluolszulfonamid4-pirimidinil)-oxi]-etil-acetátot 3 ml abszolút etanol és 3 ml abszolút tetrahidrofurán elegy ében 4 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogéneztük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrtük és a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároltuk.
HU 221 203 Β1
A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografáltuk és így 110 mg 2-[[5-fenetil-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil)-oxi]-etil-acetátot nyertünk, olvadáspont: 120-123°C.
75. példa mg 2-[(5-fenetil-6-p-toluolszulfonamid-4pirimidinil)-oxi]-etil-acetátot 15 órán át 20 °C-on 5 ml metanolban 53 mg finoman porított kálium-karbonáttal kevertük. Ezután csökkentett nyomáson a metanolt eltávolítottuk és a maradékot etil-acetátban felvettük, a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát oldószereleggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatografáltuk és így 40 mg N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenetil-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot nyertünk fehér gyantaként.
16. példa
A 15. példával analóg módon 2-[[5-[(E/Z)-sztiril]6-p-toluolszulfonamido]-4-pirimidinil)-oxi]-etil-acetátból N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(E/Z)-sztiril]-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot nyertünk fehér gyanta formájában.
7. példa
Az 1. példa a) pontjával analóg módon N-[6-klór-5(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 182-183 °C (metilén-kloridból és diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot 4,6-diklór-5-(2,4,6-triklór-fenoxij-pirimidinből és p-izopropil-benzolszulfonamidból állítottuk elő, olvadáspont: 217-218 °C (metilénkloridból és diizopropil-éterből).
18. példa
Az 1. példa a) pontjával analóg módon N-[6-klór-5(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 144-145 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot 4,6-diklór-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-pirimidinből és o-toluolszulfonamidból állítottuk elő, olvadáspont: 107-109 °C (diizopropil-éterből).
19. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N-[6-klór-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-2,4xilolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 157-158 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
18,0 g 2,4,6-triklór-fenol és 32,0 g dietil-bróm-malonát 180 ml acetonnal és 20 ml toluollal képezett oldatához 16,9 g vízmentes kálium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet 24 órán át reflux mellett kevertük, az oldatból a kivált csapadékot kiszűrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot toluolban felvettük, a szerves oldatot 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és a sót leszűrve csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 1 Hgmm alatti nyomáson bepároltuk, így színtelen olajat kaptunk (forráspont: 171-174 °C), amiből formamidin-acetáttal és nátrium-metiláttal 5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidindiont kaptunk, olvadáspont : 270 °C-nál magasabb. A terméket további felhasználás előtt 80 °C-on egy éjszakán át csökkentett nyomáson szárítottuk.
7,6 g 5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidindiont, 6,6 g tetraetil-ammónium-kloridot, 3,3 ml kollidint és 13,7 ml foszfor-oxi-kloridot 70 ml acetonitrilben oldottunk és 4,5 órán át refluxáltunk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot háromszor éterrel kezeltük, az egyesített szerves oldatot egy éjszakán át szűrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot éterből és n-hexánból kristályosítottuk. így 4,6-diklór-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-pirimidint kaptunk, olvadáspont: 104-105 °C.
4.6- Diklór-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-pirimidinből és 2,4-xilolszulfonamidból N-[6-klór-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 267 °C (acetonitrilből és diizopropiléterből).
20. példa
4.6- Diklór-5-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-pirimidint p-t-butil-benzolszulfonamiddal és ezután etilénglikol-nátriummal reagáltatva szilárd anyagként p-t-butilN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)-oxi]-4-pirimidinilj-benzolszulfonamidot nyertünk.
A kiindulási anyagot metil-guajakol és dietil-brómmalonát, majd formamidin-acetát reakciójával 5-[(2metoxi-4-metil)-fenoxi]-4,6(3H,4H)-pirimidindion-on keresztül (olvadáspont: 234-236 °C) foszfor-oxi-kloriddal reagáltatva nyertük.
27. példa
4,6-Diklór-5-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-pirimidint p-izopropil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[5-(2-metoxi-4-metil)-fenoxi-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 135-136 °C (etil-acetátból).
22. példa
4.6- Diklór-5-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-pirimidint o-etil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva szilárd anyagként N-[5-(2-metoxi4-metil)-fenoxi]-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-oetil-benzolszulfonamidot nyertünk.
23. példa
4.6- Diklór-5-(2-metoxi)-fenoxi-2-metil-pirimidint p-t-butil-fenilszulfonamiddal, majd etilénglikol-nát1
HU 221 203 Β1 riummal reagáltatva p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(o-metoxi-enoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 123-124 °C (etilacetátból).
24. példa
4.6- Diklór-5-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-2-metilpirimidint p-izopropil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-pizopropil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 124-126 °C (acetonitril, izopropanol és vízből).
25. példa
4.6- Diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(trifluor-metil)-pirimidint p-izopropil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva szilárd anyagként N-[6-(2hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-(2-trifluor-metil)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk.
26. példa
4.6- Diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(trifluor-metil)-pirimidint p-t-butil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva szilárd anyagként p-t-butilN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 190-192 °C (toluolból). Nátriumsó: olvadáspont: 288-289 °C.
27. példa
5-(l,3-Benzodioxol-5-il-oxi)-4,6-diklór-pirimidint p-t-butil-fenilszulfonamiddal, majd ezután etilénglikolnátriummal reagáltatva N-[5-(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként.
28. példa
5-( 1,3-Benzodioxol-5-il-oxi)-4,6-diklór-pirimidint p-izopropil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikolnátriummal reagáltatva N-[5-(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként.
29. példa
5-(2-Metoxi-fenoxi)-4,6-diklór-pirimidint o-metoxifenil-szulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4pirimidinil]-o-metoxi-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 164-165 °C (etil-acetátból).
30. példa p-t-Butil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4pirimidinilj-benzolszulfonamidot 1,4-butándiol-mononátriumsóval reagáltatva p-t-butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk fehér hab formájában.
31. példa
4.6- Diklór-5-(2-naftil-oxi)-pirimidint p-t-izopropilfenilszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 160—161 °C (diizopropil-éterből).
32. példa
4.6- Diklór-5-(2-naftil-oxi)-pirimidint p-t-butil-fenilszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 197-198 °C (diizopropil-éterből).
33. példa
4.6- Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-propil-pirimidint p-t-izopropil-fenilszulfonamiddal, majd etilénglikolnátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként.
34. példa
4.6- Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-propil-pirimidint p-t-butil-fenilszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(2-o-fenoxi-metoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk.
35. példa
4.6- Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint alfa,alfa,alfa-trifluor-p-toluolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva alfa,alfa,alfa-trifluorN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 144-145 °C (etil-acetátból).
36. példa
4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint p-klór-fenilszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva p-klór-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 134-135 °C (etilacetátból).
7. példa
4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint p(trifluor-metoxi)-szulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 138-140 °C (etilacetátból).
38. példa
4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint o-etil-benzolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva o-etil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(ometoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk fehér habként.
39. példa
4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint p-toluolszulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe9
HU 221203Β1 noxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamidot nyertünk fehér habként.
40. példa
4,6-Diklór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint
2-naftil-szulfonamiddal, majd etilénglikol-nátriummal reagáltatva N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-2-naftalinszulfonamidot nyertünk fehér habként.
41. példa p-t-Butil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4pirimidinilj-benzolszulfonamidot 1,3-propándiol-mononátriumsóval reagáltatva p-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]benzolszulfonamidot nyertünk fehér habként.
42. példa fvz. 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 300 mg p-t-butil-N-[6-klór-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinilj-benzolszulfonamidot p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamiddá alakítottuk. 250 mg p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 149-150 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) KJór-malonsav-dimetil-észterből és (o-metil-tio)fenolból az 1. példa c) pontjával analóg módon nyertük az (o-metil-tio)-fenoxi-malonsav-dimetil-észtert. 17 g (o-metil-tio)-fenolból 23 g malonátot kaptunk toluol-hexán elegyből.
b) Az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon 13,5 g a) pont szerinti malonátból és formamidin-acetátból 9,15 g 5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-6-hidroxi-4(3H)pirimidinont nyertünk, MS: 250 (M).
c) Az előző vegyület 2,5 g-ját és 2,9 g diizopropiletil-amint 15 ml acetonitrilben szuszpendáltuk. Ezen szuszpenzióhoz 2 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtettünk és ezután a keveréket 5 órán keresztül refluxáltuk. Az 1. példa e) pontjában leírtak szerinti feldolgozás után 4,6-diklór-5-[(o-metil-tio)-fenoxi)-pirimidint nyertünk; n-hexánból kristályosítva 1 g pirimidinszármazékot kaptunk, olvadáspont: 89-90 °C.
d) Az 1. példa f) pontjával analóg módon 580 mg
4,6-diklór-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-pirimidint 850 mg p-t-butil-benzolszulfonamid-káliummal reagáltatva p-tbutil-N-(6-klór-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]benzolszulfonamiddá alakítottuk. Metanolból átkristályosítva 480 mg fehér kristályt kaptunk, olvadáspont: 154-155 °C.
43. példa
a) Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 350 mg p-t-butil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot p-t-butil-N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamiddá alakítottuk. így 330 mg fehér kristályt kaptunk (diizopropil-éterből kristályosítva), olvadáspont: 160-161 °C.
b) 225 mg a) pontban kapott vegyületet etanolban oldottunk. Az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű, metanolban oldott kálium-hidroxidot adagoltunk. Ezután az oldószert ledesztilláltuk és a maradékhoz diizopropil-étert adtunk. így p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid-káliumot kaptunk, MS: 588 [(M+K)+j.
44. példa
Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon N[2-amino-6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-tbutil-benzolszulfonamidból N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamidot állítottunk elő fehér kristályok formájában, olvadáspont: 168 °C (diizopropil-éterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,3 g nátrium 100 ml metanolos oldatához 7,65 g 5-(o-metoxi-fenoxi)-malonsav-dimetil-észtert és 3 g guanidin-hidrokloridot adtunk. A szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten argon alatt kevertük. Ezután a metanolt ledesztilláltuk és a maradékot vízben felvettük. A szokásos kezelés után, amit részletesen leírtunk, a vegyületet leválasztottuk, mely során ecetsavat csöpögtettünk hozzá, míg az oldat pH-ja 4,5-öt el nem ért. így 6,4 g nyersterméket kaptunk, amiből 1,35 g-ot 10 ml dioxánban szuszpendáltunk. Ezután egymást követően 1,4 g N-etil-diizopropil-amint, 2 ml foszforoxi-kloridot és 1 g trietil-benzil-ammónium-kloridot csepegtettünk hozzá. Az elegyet argonatmoszféra alatt erős keverés közben refluxáltuk. 30 perc múlva az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot etil-acetáttal felvettük és vízzel, valamint telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mostuk. Tisztításként kovasavgélen kromatografáltuk (diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye, mint eluálószer). így 2-amino-4,6-diklór-5-(ometoxi-fenoxi)-pirimidint kaptunk, színtelen szilárd anyagként, olvadáspont: 190 °C.
b) 0,5 g fenti diklórvegyületet 0,75 g p-t-butil-benzolszulfonamid-nátriummal 2 ml DMSO-ban 90 °C-on reagáltatva N-[2-amino-6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-4pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 194-195 °C.
45. példa
a) Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 478 mg p-t-butil-N-[6-klór-2-metil-5-[o-(metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nátrium-glikolát etilénglikolos oldatával reagáltatva p-t-butil-N[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[o-(metil-tio)-fenoxi]-4pirimidinilj-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 166-167°C.
b) 225 mg fenti vegyülethez sztöchiometrikus mennyiségű vizes nátrium-hidroxidot hozzáadva szulfonamidsóvá alakítottuk. Ezután metanollal hígítottuk, így homogén oldatot kaptunk. Ehhez az oldathoz 2 ml vízben oldott nátrium-perjodátot adtunk és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezt követően az elegyet szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és vizes 0,1 n kénsav között megosztottuk. A szerves fá10
HU 221 203 Β1 zist bepárolva és diizopropil-éterből kristályosítva 150 mg p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[o(R,S-metil-szulfinil)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk fehér, kristályos anyag formájában, MS: m/e=520 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
5,4 g o-(metil-tio)-fenoxi-malonsav-dimetil-észtert és 2,1 g acetamidin-hidrokloridot reagáltatva 6-hidroxi2-metil-5-[o-(metil-tio)-fenoxi]-4(3H)-pirimidint kaptunk, amiből 4,6-diklór-2-metil-5-[o-(metil-tio)-fenoxij-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 132-133 °C.
0,9 g fenti diklórvegyületet és 1,3 g p-t-butil-benzolszulfonamid-káliumot reagáltatva p-t-butil-N-[6-klór-2metil-5-[o-(metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 162-163 °C.
46. példa
170 mg nátrium-hidrid 2 ml száraz THF-es szuszpenziójához argonatmoszféra alatt 1,22 g (S)-di-Oizopropilidén-glicerint adtunk. Ezután p-t-butil-N-[6klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot és 2 ml DMSO-t adtunk hozzá, majd 4 órán át 95 °C-on reagáltattuk, miközben a THF-t ledesztilláltuk. Ezután 0,5 ml vizet adagoltunk hozzá és az oldószerelegyet és a feleslegben levő reagenseket csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékot 20 ml dioxánban felvettük, 1 ml vizes ln sósavat csepegtettünk hozzá és 45 percig 65 °C-on hagytuk reagálni. Ezt követően szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és ln sósav között megosztottuk. A szokásos feldolgozás után a vegyületet kovasavgélen etil-acetát eluálószert alkalmazva tisztítottuk. így 0,98 g (S)-4-tbutil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 141-142 °C (dietiléterből).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa d) pontjával analóg módon 7,63 g dimetil-(o-metoxi-fenoxi)-malonátot és 5,6 g p-metoxi-benzamidin-hidrokloridot kondenzáltatva 2-(p-metoxi-fenil)-5-o-(metoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinont kaptunk. Ezt a vegyületet az 1. példa e) pontjával analóg módon átalakítva 4,6-diklór-2-(p-metoxi-fenil)-5(o-metoxi-fenoxi)-pirimidint kaptunk, olvadáspont: 113-114 °C, amelyből az 1. példa f) pontjában leírtakkal analóg módon p-t-butil-N-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(p-metoxi-fenil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 221-222 °C.
47. példa
210 mg 4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2etil-6-(2-metil-tio-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot 5 ml metanol és 0,2 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében oldottuk. Hozzáadtunk 95 mg nátrium-perjodát 0,5 ml vizes oldatát, majd 5 órán át szobahőfokon kevertük, amikor is egy szuszpenzió keletkezett. Ezután 0,2 ml ln sósavat hozzáadva szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát és 0,1 n sósav között megosztottuk és szokásos módon feldolgoztuk. A vegyületet kovasavgélen 6:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítottuk. így 160 mg (RS)-4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)2-etil-6-(2-metil-szulfmil-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk fehér porként, MS: 581 (M).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa c) pontjával analóg módon 2-klór-5-metoxi-fenolból és klór-malonsav-dimetil-észterből dimetil-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-malonátot kaptunk, olvadáspont: 68-69 °C. A terméket propamidin-hidroklőriddal kondenzáltatva 2-etil-5-(2-klór-metoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinont kaptunk, amiből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-2-etil-5-(2-klór-5metoxi-fenoxij-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 113-113,5 °C. Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontja szerint kezelve 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 142-143 °C (etanolból).
mg NaH száraz THF-es szuszpenziójához 300 mg 2-(metil-tio)-etanolt csepegtetünk argonatmoszféra alatt. Ezt követően 300 mg fenti szuszpenziót és 1 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinont adagoltunk be. Az elegyet 80 °C-on 3 órán át hagytuk reagálni. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva és 95:5 térfogatarányú diklór-metán/dietil-éter oldószereleggyel eluálva kovasavgélen kromatografálva tisztítottuk. így 160 mg 4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metil-szulfonil-etoxi)-pirimidin-4-il]benzolszulfonamidot nyertünk fehér porként.
48. példa
a) Az 1. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból 4-t-butil-N-[5-(2-klór5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk. 500 mg kiindulási anyagból 430 mg fehér kristályt kaptunk, olvadáspont: 141-141,5 °C (diizopropil-éterből).
b) 140 mg kapott vegyületet 3-fúrán-karbonsavval észtereztük az alábbiak szerint: 2 ml diklór-metánban oldottunk 140 mg fentiekben kapott szulfonamidot, 170 mg N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, 170 mg trietil-amint és 5 mg dimetil-amino-piridint, majd 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezután 5 ml THF-et és 1 ml vizet adtunk hozzá és az oldatot 30 percig kevertük. Ezután az elegyet szárazra pároltuk. A maradékot diklór-metán és ln sósav között megosztottuk, azután vízzel mostuk és szokásos módon izoláltuk. A vegyületet 95:5 térfogatarányú diklór-metán/dietil-éter oldószereleggyel eluálva kovasavgélen kromatografálva tisztítottuk. így 120 mg 4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(3-furoiloxi)-etoxi]-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk. MS: m/e = 615 (M).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-malonsav-dimetil-észtert acet11
HU 221 203 Β1 amid-hidrokloriddal kondenzáltatva (2-klór-5-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinont nyertünk. Ebből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6diklór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidint kaptunk (olvadáspont: 125-130 °C) és ezt a vegyületet 1. példa f) pontjával analóg módon továbbalakítva
4- t-butil-N-[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 182 °C (metanolból).
49. példa
A 47. példával analóg módon 90 mg N-[5-(2-klór5- metoxi-fenoxi)-6-(2-metil-tio-etoxi)-pirimidin-4-il]l,3-benzodioxol-5-szulfamidot nátrium-perjodáttal kezelve (RS)-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metilszulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamiddá oxidáltuk. A kapott tennék 65 mg fehér por. MS: 542,1 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
Az 1. példa d) pontjában leírtakkal analóg módon dimetil-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-malonátot formamidin-acetáttal reagáltatva (2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6hidroxi-4(3H)-pirimidinonná kondenzáltattuk. Ebből az 1. példa e) pontjával analóg módon 4,6-diklór-5-(2klór-2-metoxi-fenoxi)-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 88-89 °C (etanolból).
611 mg 4,6-diklór-5-(2-klór-2-metoxi-fenoxi)-pirimidint 813 mg (l,3-benzodioxol-5-szulfonamid)-káliummal reagáltatva 535 mg N-[6-klór-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot nyertünk. Ez utóbbi vegyületet, a 47. példa kiindulási anyagának előállításához hasonlóan reagáltatva N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metil-szulfonil-etoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5-szulfonamidot kaptunk.
50. példa
0,11 g nátrium 3,0 ml etilénglikolos oldatát 0,265 g 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamiddal 110 °C-ra melegítettük és 4 óra múlva jégre öntve lehűtöttük, majd 1M bórsavval a pH-t 3-ra állítottuk. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot kovasavgélen 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és így 4-t-butil-N[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk fehér hab formájában, MS: 555 (M)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 5,17 g nátrium 200 ml vízmentes metanolos szuszpenziójához 21,15 g dietil-(o-metoxi-fenoxi)-malonátot és 16,2 g tiofén-2-karboxamidin-hidrokloridot adtunk és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot In nátrium-hidroxidban felvettük, a lúgos oldatot In sósavval megsavanyítottuk, az üledéket kiszűrtük, vízzel alaposan mostuk és magasvákuumban 80 °C-on szárítottuk. így 5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidint nyertünk, olvadáspont: 250 °C feletti (bomlik), amit további tisztítás nélkül alkalmaztunk a következő lépésben.
b) 4,6 g 5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidinből, 4,7 ml N,N-diizopropil-NM-etil-aminból és 6,4 g foszfor-pentakloridból készített szuszpenziót 20 órán át refluxáltuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot jégre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot kovasavgélen toluollal eluálva kromatografáltuk és így 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2il-pirimidint kaptunk, olvadáspont: 118-120 °C.
c) 0,353 g 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén2- il-pirimidin 5 ml DMSO-os oldatát 0,376 g p-t-butilbenzolszulfonamiddal 30 percig 150 °C-on melegítettük. Az oldatot magasvákuumban némileg besűrítettük és a maradék olajat jégre öntöttük, megsavanyítottuk (pH = 3) és a szuszpenziót etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson besűrítettük. A maradékot kovasavgélen 9:1 arányú toluol/etil-acetát oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és így 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk fehér habként.
51. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 152-153 °C (tokióiból).
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén3- il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (hab) tiofén3-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva rac.-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-3-il-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin4,6-dionon (szilárd anyag, olvadáspont: 250 °C-nál magasabb) és 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-3il-pirimidinen (olvadáspont: 98-99 °C) keresztül állítottunk elő.
52. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-2-(furán-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[2-(furán-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, amorf, szilárd anyag formájában.
A4-t-butil-N-[6-klór-2-(furán-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (hab) furán-2-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva rac.-2(furán-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-dionon (szilárd anyag, olvadáspont: 255-258 °C-nál, bomlik) és 4,6-diklór-2-(furán-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen (olvadáspont: 98-99 °C) keresztül állítottuk elő.
HU 221 203 Β1
53. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-2-furán-3-il-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-tbutil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 120-122 °C (toluol/n-hexánból).
A 4-t-butil-N-[6-klór-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (hab) furán3-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva rac.-2-(íurán3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-dion-on (szilárd anyag, olvadáspont: 255-258 °C-nál, bomlik) és 4,6-diklór-2-(furán-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen (olvadáspont: 98-99 °C) keresztül állítottuk elő.
54. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, szilárd anyag formájában, olvadáspont : 250 °C felett (ecet-észterből).
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 197-198 °C izopropil-éterből) piridin-2-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva 5-(2-metoxi-fenoxi)-2(piridin-2-il)-pirimidin-4,6-diol-on és 4,6-diklór-5-(2metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)pirimidinen (olvadáspont: 122-123 °C) keresztül állítottuk elő.
55. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 166-167 °C aceton-éter oldószerelegyből.
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (1:1) (olvadáspont: 193-196 °C vízből) piridin-4-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva 5-(2-metoxi-fenoxi)-2(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diol-on és 4,6-diklór-5-(2metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)pirimidinen (olvadáspont: 173-176 °C) keresztül állítottuk elő.
56. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidK-ot kaptunk, hab formájában, MS: 551,2 (M+H)+.
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot piridin3-karboxamidin-hidrokloridból kiindulva rac-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-3-il)-tetrahidro-lH-pirimidin-4,6-dion-on és 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2(piridin-3-il)pirimidinen (olvadáspont: 164-165 °C) keresztül állítottuk elő.
57. példa
525 mg 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il-benzolszulfonamidból és 1 ml jégecetből szuszpenziót készítettünk és ezt 2,5 ml 40%os perecetsavval kezeltük és lassan refluxhőmérsékletre melegítettük. 2 perc múlva lehűtöttük és csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk. így 2-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-loxidot nyertünk, olvadáspont: 201-202 °C (bomlik).
58. példa mg nátrium tiszta etilénglikolos oldatához 216 mg 2-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-klór-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1 -oxidot adtunk és a lassan létrejövő oldatot 80 °C-on egy éjszakán át melegítettük. Az oldatot ezután vizes ecetsavra öntöttük, a csapadékot etil-acetáttal extraháltuk, éterrel eldörzsöltük és leszívattuk. így 2-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-l-oxidot kaptunk amorf anyagként, amit nagy vákuumban 40 °C-on szárítottunk. MS:
567,4 (M+H)+.
59. példa
Az 57. példában leírtakkal analóg módon 4-t-butilN-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il-benzolszulfonamidból és perecetsavból 4-[4(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-l-oxidot kaptunk, olvadáspont: 247-249 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből).
60. példa
Az 58. példával analóg módon 4-[4-(4-t-butil-fenilszulfonil-amino)-6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-l-oxidból és nátrium-etilénglikolátból etilénglikolban 4-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2il]-piridin-1-oxidot kaptunk amorf anyagként, MS:
567,4 (M+H)+, 589,4 (M+Na)+.
61. példa
Az 50. példával analóg módon 4-t-butil-N-[6-klór2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]benzolszulfonamidból és etilénglikol-Na-ból 4-t-butilN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-2-hidroxi-etoxi)-etil]-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, MS: 562 (M)+.
A megfelelő nátriumsó (melyet szokásos módon állítottunk elő) egy fehér szilárd anyag, amit magasvákuumban szárítottunk. A 4-t-butil-N-[6-klór-2-(2-metoxi-etil)5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidot metoxi-propionamidin-hidrokloridból kiindulva 2(2-metoxi-etil)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4,6-(lH,5H)-pirimidindionon és 4,6-diklór-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen keresztül állítottuk elő.
HU 221 203 Β1
62. példa
Az 50. példával analóg módon 4-t-butil-N-[6-klór2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butilN-[2-ciklopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk fehér habként, MS: 513 (M)+.
A 4-t-butil-N-[6-klór-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidot ciklopropilformamidin-hidrokloridból kiindulva rac-2-ciklopropil5-(2-metoxi-fenoxi)-lH-pirimidin-4,6-dion-on és 4,6-diklór-2-ciklopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-en (olvadáspont: 80-82 °C) keresztül állítottuk elő.
63. példa
Az 50. példával analóg módon 4-t-butil-N-[6-klór2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butil-N-[2etil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk habként.
A 4-t-butil-N-[6-klór-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidot propionamidin-hidrokloridból kiindulva rac-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)lH-pirimidin-4,6-dion-on (olvadáspont: 265 °C) és
4,6-diklór-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-en (olvadáspont: 70-71 °C) keresztül állítottuk elő.
64. példa
Az 50. példával analóg módon 4-t-butil-N-[6-klór2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-t-butilN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként.
A 4-t-butil-N-[6-klór-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidot izopropionamidin-hidrokloridból kiindulva rac-2-izopropil-5(2-metoxi-fenoxi)-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6dion-on és 4,6-diklór-2-izopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-en (olvadáspont: 70-72 °C) keresztül állítottuk elő.
65. példa
Az 50. példával analóg módon 4-klór-N-[6-klór-5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból 4-klór-N-[5-(5-fluor2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 152-154 °C (acetonitril és diizopropil-éter keverékből).
A 4-klór-N-[6-klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 169-171 °C) 4,6-diklór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinből és 4-klór-benzolszulfonamid-káliumból állítottuk elő.
66. példa
Az 50. példával analóg módon N-[6-klór-5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-4-(trifluor-metil)-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-(trifluor-metil)-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 154-155 °C (izopropiléterből).
Az N-[6-klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-4-trifluor-metil-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 185-186 °C) 4,6-diklór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinből és 4-trifluor-metil-benzolszulfonamid-káliumból állítottuk elő.
67. példa
Az 50. példával analóg módon, azonban 100 °C-os reakció-hőmérsékleten 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidinil-4-il]-4-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-4-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként, a nátriumsó olvadáspontja: 195-198°C.
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-fluor-2-metoxi-fenoxi)2-(pirimidin-2-il)-pirimidinil-4-il]-4-benzolszulfonamidot pirimidin-2-karboxamid-hidrokJoridból rac-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimidin-2-il-tetrahidropirimidin-4,6dion-on és 4,6-diklór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidinen keresztül nyertük.
68. példa
Az 50. példával analóg módon, azonban 100 °C-os reakció-hőmérsékleten 4-t-butil-N-[6-klór-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban 4-t-butilN-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk szilárd anyagként.
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot rac-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin4,6-dion-on és 4,6-diklór-5-(3-(metoxi-fenoxi)-2,2-bipirimidinilen keresztül állítottuk elő.
69. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban 4-t-butil-N- [5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2hidroxi-etoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 161 — 163 °C.
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 225-227 °C) 4-fluor-2-metoxi-fenoxi-malonsav-dietil-észterből 5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4,6-diol-on (bomláspont 131 °C feletti) és 4,6-diklór-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidinen (olvadáspont: 179-180 °C) keresztül állítottuk elő.
70. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór5- (4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban 4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)6- (2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszul14
HU 221 203 Β1 fonamidot nyertünk, olvadáspont: 141 -142 °C (izopropil-éterből).
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 164-165 °C) 4-fluor-2-metoxi-fenoxi-malonsav-dietil-észterből kiindulva rac-5-(4-fluor-2-metoxifenoxi)-2-metil-l,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6dion-on és 4,6-diklór-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-2metil-pirimidinen (olvadáspont: 129-130 °C) keresztül állítottuk elő.
71. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban
4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 143-144 °C (diklór-metán-izopropiléterből).
A4-t-butil-N-[6-klór-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 146-147 °C) 4-fluor-2-metoxi-fenoxi-malonsav-dietilészterből kiindulva rac-5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)l,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-dion és 4,6-diklór-5-(4fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen (olvadáspont: 100-101 °C) keresztül állítottuk elő.
72. példa
Az 50. példával analóg módon, N-[6-klór-5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-izopropil-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-izopropil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 131-132 °C (diizopropiléterből).
73. példa
Az 50. példával analóg módon, N-[6-klór-5-(5fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 126-127 °C (diizopropiléterből).
A N-[6-klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4- il]-4-izopropil-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 138-139 °C) 5-fluor-2-metoxi-fenoxi-malonsav-dietilészterből kiindulva rac-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-tetrahidropirimidin-4,6-dion-on, 4,6-diklór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen (olvadáspont: 98-100 °C) és N-[6-klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil]-4-tbutil-benzolszulfonamidon (olvadáspont: 163-164 °C) keresztül állítottuk elő.
74. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór5- (2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban
4-t-butil-N-[5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 158-159 °C (diklór-metán-izopropiléterből).
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 181-182 °C) 2-(2-fluor-2-metoxi)-malonsav-dietil-észterből kiindulva rac-5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)1.4.5.6- tetrahidropirimidin-4,6-dionon és 4,6-diklór-5(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidinen (olvadáspont: 78-79 °C) keresztül állítottuk elő.
75. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban 4-t-butil-N-[6-(4-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2-(2-tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk, olvadáspont: 159-161 °C (toluol/n-hexánból).
A 4-t-butil-N-[6-klór-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: 206-207 °C) rac-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)3.4.5.6- tetrahidropirimidin-4,6-dionból kiindulva 4,6-diklór-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il)-pirimidinen (olvadáspont: 120-121 °C) keresztül állítottuk elő.
76. példa
Az 50. példával analóg módon, 4-t-butil-N-[6-klór2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]benzolszulfonamidból és etilénglikol-nátriumból etilénglikolban kovasavgélen végzett kromatografálással elválasztva 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2(2-hidroxi-etoxi)-etil]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk.
A 4-t-butil-N-[6-klór-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot metoxi-propionamidin-hidrokloridból kiindulva 2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-dionon és 4,6-diklór-2-(2-klór-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidinen keresztül állítottuk elő.
77. példa
Az 50. példában leírtakkal analóg módon p-t-butilN-[6-klór-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil] benzolszulfonamidból és (S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán4-metanol-nátriumból (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetill,3-dioxolán-4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk, olvadáspont: 124-125 °C (n-hexánból).
78. példa
1,85 g (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4il]-benzolszulfonamid 15 ml etanolos oldatához 3 ml koncentrált HCl-t adtunk és 2 percig 50 °C-ra melegítettük. Az elegy bepárlását követően a maradékot éterrel extraháltuk és így hab formájában (R)-4-t-butil-N-[6(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6(2-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot nyertünk.
HU 221 203 Β1
79. példa
N-[6-Klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamidból és (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (R)-4-t-butil-N[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: több mint 86 °C) kaptunk. Hígított sósavval kezelve hab formájában (S)-4-t-butil-N-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin4-il)-benzolszulfonamidot kaptunk.
80. példa
N-[6-Klór-5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamidból és (S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (S)-4-t-butil-N[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot (olvadáspont: több mint 86 °C) kaptunk. Hígított sósavval kezelve hab formájában (R)-4-t-butil-N-(5-fluor-2metoxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin4-il)-benzolszulfonamidot kaptunk.
81. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (S)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból 4-t-butilN-[6-[(S)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot hab formában kaptunk. Hígított sósavval kezelve hab formájában (R)-4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
82. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén2- il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (R)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-Na-ból 4-t-butil-N[6-[(R)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és ebből hígított sósavval kezelve dioxánban (S)4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
83. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén3- il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (R)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (R)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2metoxi-fenoxi)-2-tiofén-3-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és ebből hígított sósavval kezelve dioxánban
4- t-butil-N-[6-[(S)-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
84. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofén-3il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (S)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (S)-4-t-butil-N-[6-[(2,2-dimetil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2metoxi-fenoxi)-2-tiofén-3-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és ebből hígított sósavval kezelve dioxánban 4-t-butil-N-[6-[(R)-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
85. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (S)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (S)-4-t-butil-N-[6-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és ebből hígított sósavval kezelve dioxánban (R)-4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
86. példa
4-t-Butil-N-[6-klór-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidból és (R)-2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol-nátriumból (R)-4-t-butil-N-[6-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot és ebből hígított sósavval kezelve dioxánban (S)-4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamidot kaptunk.
87. példa p-t-Butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamidot 3-metil-5-izoxazol-karbonsavval dimetil-amino-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében metilén-kloridban végzett reagáltatással 3-metil-izoxazol-5-karbonsav-2-[6-(4-tbutil-benzolszulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]-etil-észtert kaptunk fehér, szilárd anyag formájában. MS: m/e=582 (M).
88. példa
A 87. példával analóg módon indol-2-karbonsavat alkalmazva indol-2-karbonsav-2-[6-(4-t-butil-benzolszulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4il-oxi]-etil-észtert kaptunk. MS: m/e=616 (M).
89. példa
391,5 mg 6-[2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-etoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amin 20 ml acetonitriles oldatához 200 mg nátrium-hidridet (60%-os) adtunk és egy órán át szobahőfokon kevertük. Ezután 400 mg (2-metoxi-5-klórszulfonil)-fenoxi-ecetsav-etilésztert adtunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőfokon kevertük, majd jégre öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk és a szerves fázist szárítottuk. Az oldószert eltávolítva szilikagélen 120:1 arányú metilén-klorid/metanol oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és így fehér hab formájában 175 mg 4-[6-[2-(t-butildimetoxi-szilil-oxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il-amino-szulfonil]-2-metoxi-fenoxi-ecetsav-etilésztert kaptunk. A vegyülethez 6 ml acetonitrilben 0 °C-on lassan 1 ml 40%-os hidrogén-fluoridot adagol16
HU 221 203 Β1 tünk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on és 90 percig szobahőfokon kevertük, ezután jég/2N kálium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, metilén-kloriddal extraháltuk és a szerves fázist szárítottuk. Az oldószer eltávolítását követően 50:1 arányú metilén-klorid/metanol oldószereleggyel eluálva szilikagélen kromatografáltuk. így fehér, szilárd anyag formájában 5-[N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amino-szulfonil]-2-metoxi-fenoxi-ecetsav-etil-észtert nyertünk. MS: m/e=549(M).
A. példa
Az alábbi összetételű tablettát a szokásos módon lehet előállítani:
Komponensek pro tabletta (I) általános képletű vegyület 10,0-100,0 mg
Laktóz 125,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
B. példa
Az alábbi összetételű kapszulát a szokásos módon lehet előállítani:
Komponensek pro kapszula (I) általános képletű vegyület 25,0 mg
Laktóz 150,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Talkum 5,0 mg
C. példa
Injekciós oldat az alábbi összetétellel állítható elő: (I) általános képletű vegyület 3,0 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Injekciós oldathoz használatos víz ad 1,0 ml
D. példa
3,5 ml myglyolban és 0,08 g benzil-alkoholban
500 mg (I) általános képletű vegyületet szuszpendáltunk. Ezt a szuszpenziót adagolószeleppel ellátott tartályba töltöttük. Ebbe a szelepen keresztül nyomás alatt 5,0 g Freon 12-vel töltöttük. A freont rázással oldottuk a myglyol-benzil-alkohol elegyben. Ez a spray körülbelül 100 egyszeri dózisnak megfelelő mennyiséget tartalmaz.

Claims (34)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy
    -O-CH2COORa csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy
    R2 és R3 együtt butadienil-, metilén-dioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, amino-, fenil-, 1-7 szénatomos alkoxi-fenil-csoport vagy egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport vagy utóbbiak N-oxid-származéka;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkanoil-, furoil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport;
    R6-R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoport; vagy
    R7 és R6 vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    Z jelentése -O-, etilén- vagy viniléncsoport;
    X és Y jelentése egymástól függetlenül -O- vagy
    -S-; vagy
    YR5 együttes jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy a pirimidingyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódó molekularész -O-CH2-CH(ORc)-CH2-O-Rd csoport lehet;
    Ra, Rb, Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagy izopropilidéncsoportot képez;
    n értéke 1, 2 vagy 3;
    és e vegyületek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
    R* 1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy
    R2 és R3 együtt butadienil- vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, amino-, fenil- vagy
    1-7 szénatomos alkoxi-fenil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoil-, furoil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport;
    R6-R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos al17
    HU 221 203 Β1 koxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoport; vagy
    R7 és R6 vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    Z jelentése -O-, etilén- vagy viniléncsoport;
    X és Y jelentése egymástól függetlenül -O- vagy S-; Ra, Rb, Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagy izopropilidéncsoportot képez; és n értéke 1, 2 vagy 3.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése -O-.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 jelentése 1-7 szénatomos alkoxiesoport és R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 és R8 jelentése hidrogénatom; R7 jelentése 1-7 szénatomos alkoxiesoport és R9 jelentése halogénatom.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, 2-pirimidinil-, 2- vagy 3-füril-, 2- vagy 3-tienil- vagy p-metoxi-fenil-csoport.
  7. 7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-tolil-oxi)-4-pirimidinilj-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-klór-feniloxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-klór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(p-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-etoxi-fenoxi)4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-(2,2-dimetil-propil)-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(ometoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-izopropil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-(mmetoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-6-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluol-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilol-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metoxi-p tolil)-oxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-o-etil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-tri fluor-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(l,3-benzodioxol-5-il-oxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(l,3-benzodioxol-5-il-oxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-piri midinil]-o-metoxi-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(4-hidroxi-butoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-(2-metil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidi nil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidi nil]-p-t-butil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-pro pil-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-propil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, alfa,alfa,alfa-trifluor-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluolszul fonamid, p-klór-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-(trifluor-metoxi)-benzolszul fonamid, o-etil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-2-naftilszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(3-hidroxi-propoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(o-metil-tio)-fe noxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[2-amino-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[o-metil tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid és p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[o-(R,S metil-szulfinil)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszul fonamid.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti
    4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hid roxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il)-benzolszulfonamid,
    HU 221 203 Bl
    4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(3furoil-oxi)-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-(furán-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    2-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1 oxid,
    4-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1 oxid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-hidroxietoxi)-etil]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-ciklopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il)-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-izopropil-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-klór-N-[3-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluor-metil-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-etil)5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-(2-hidroxi etoxi)-etil]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzol· szulfonamid, (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il] benzolszulfonamid, (R)-4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-me toxi-fenoxi)-2-metil-6-(2-pirimidin-4-il]-benzolszul· fonamid, (R) -4-t-butil-N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6 (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il] benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6 (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il] benzolszulfonamid, (R)-4-t-butil-N-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6 (2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(S)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2 metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-me toxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid,
    4-t-butil-N-[6-(R)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2 metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid, (S) -4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-me toxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin 4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(S)-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-me toxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszul fonamid, (S) -4-t-butil-N-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-me· toxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4 il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(R)-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2 metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzol· szulfonamid, (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il metoxi)-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin 4-il]-benzolszulfonamid, (R)-4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-pro poxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszul· fonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il metoxi)-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin 4-il]-benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszul· fonamid,
    3-metil-izoxazol-5-karbonsav-2-[6-(4-t-butil-benzoszulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il· oxi]-etil-észter, indol-2-karbonsav-2-[6-(4-t-butil-benzolszulfonil-amino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi] etil-észter,
    HU 221 203 Β1
    5-[N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amino-szulfonil]-2-metoxi-fenoxi-ecetsavetil-észter.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti (S)-4-t-butil-N-[6-(2,3dihidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid.
  11. 11. A 3. igénypont szerinti (R,S)-4-t-butil-N-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metil-szulfiniletoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid.
  12. 12. A 3. igénypont szerinti (R,S)-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metil-szulfmil-etoxi)-pirimidin-4-il]1,3-benzodioxol-5-szulfonamid.
  13. 13. A 3. igénypont szerinti 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid.
  14. 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése etilénvagy viniléncsoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti
    2-[[5-[(E/Z)-sztiril]-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil]-oxi]-etil-acetát,
    2-[[5-fenetil-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil]oxi]-etil-acetát,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenetil-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(E/Z)-sztiril]-4-pirimidinil]p-toluolszulfonamid.
  16. 16. (II) általános képletű vegyületek (mely képletben R*-R4, R6-R9 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott és Hal jelentése halogénatom.
  17. 17. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyszerként történő felhasználásra.
  18. 18. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és szokásos hordozó- és segédanyagokat tartalmaznak.
  19. 19. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy - O - CH2COORa-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy
    R2 és R3 együtt butadienil-, metilén-dioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-, 1 -4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkoxi)-, amino-, fenil-, 1-7 szénatomos alkoxi-fenil-csoport vagy egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heteroaromás csoport vagy utóbbiak N-oxid-származéka;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkanoil-, füroil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport;
    R6-R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfínilvagy metil-szulfonil-csoport; vagy
    R7 és R6 vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    Z jelentése -0—, etilén- vagy viniléncsoport;
    X és Y jelentése egymástól függetlenül -O- vagy
    -S-; vagy
    YR5 együttes jelentése 1-7 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy a pirimidingyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódó molekularész -O-CH2-CH(ORc)-CH2-ORd csoport lehet;
    Ra, Rb, Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagy izopropilidéncsoportot képez;
    n értéke 1, 2 vagy 3.
    vagy ezen vegyületek sóinak előállítása, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet (ahol R1, R2,
    R3, R4, R6, R7, R8, R9 és Z jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom) egy (III) általános képletű vegyülettel (ahol X, Y, n, Ra, Rb és R5 jelentése a fentiekben megadott és M jelentése alkálifématom) reagáltatunk; vagy
    b) Z helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (IV) általános képletű vegyületet (ahol R1 -R5, Ra, Rb, X, Y és n jelentése a fentiekben megadott) - egy (V) általános képletű vegyülettel - az R6-R9 jelentése a fentiekben megadott, Q jelentése arilcsoport és A jelentése egy anion - reagáltatunk; vagy
    c) Z helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (VI) általános képletű vegyületet (ahol R'-R9, Ra, Rb, X, Y és n jelentése a fent megadott) hidrogénezünk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az R6-R9 helyén levő metil-tio-csoportot metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttá oxidálunk és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy sóinak előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy
    R2 és R3 együtt butadienil- vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, ciklopropil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos al20
    HU 221 203 Β1 koxi-(l-7 szénatomos alkoxi)-, amino-, fenil- vagy
    1-7 szénatomos alkoxi-fenil-csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoil-, furoil-, metil-izoxazolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport;
    R6-R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoport; vagy
    R7 és R6 vagy R7 és R8 együtt butadienil-, metiléndioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
    Z jelentése -0-, etilén- vagy viniléncsoport;
    X és Y jelentése egymástól függetlenül -O- vagy
    S-;
    Ra, Rb, Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy Rc és Rd együtt metilén-, etilén- vagy izopropilidéncsoportot képez; és n értéke 1, 2 vagy 3.
  21. 21. A 19. vagy 20. igénypontok szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése -O-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  22. 22. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport és R7, Rs és R9 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  23. 23. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 és R8 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport és R9 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  24. 24. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 2-pirimidinil-, 2- vagy
    3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy p-metoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  25. 25. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  26. 26. A 21. igénypont szerinti eljárás p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-tolil-oxi)-4-pirimidinilj-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-klór-feniloxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-klór-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(p-metoxi-fe noxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-etoxi-fenoxi)
    4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-(2,2-dimetil-propil)-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-izopropil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-(m metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fe nil-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pi rimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-6-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pi rimidinil]-o-toluol-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2,4,6-triklór-fenoxi)-4-pi rimidinil]-2,4-xilol-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(2-metoxi-p tolil)-oxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(2-metoxi-4-metil-fenoxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-o-etil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-(2-tri fluor-metil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-(trifluor-metil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(l,3-benzodioxol-5-il-oxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(l,3-benzodioxol-5-il-oxi)-6-(2-hidroxi etoxi)-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-piri midinil]-o-metoxi-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(4-hidroxi-butoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-(2-metil)-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidi nil]-p-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-naftil-oxi)-4-pirimidi nil]-p-t-butil-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-pro pil-4-pirimidinil]-p-izopropil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fe noxi)-2-propil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, alfa, alfa, alfa-trifluor-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluolszul fonamid, p-klór-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-(trifluor-metoxi)-benzolszul· fonamid, o-etil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)
    2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-me til-4-pirimidinil]-2-naftilszulfonamid,
    HU 221 203 Β1 p-t-butil-N-[6-(3-hidroxi-propoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(o-metil-tio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid,
    N-[2-amino-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butil-benzolszulfonamid, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-[o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid p-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-5-(o-(R,Smetil-szulfinil)-fenoxi]-4-pirimidinil]-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  27. 27. A 21. igénypont szerinti eljárás
    4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(3furoil-oxi)-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-(furán-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    2-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-loxid,
    4-[4-(4-t-butil-fenil-szulfonil-amino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1 oxid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-hidroxi-etoxietil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-ciklopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il)-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-izopropil-5-(2metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-klór-N-[3-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluor-metil-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(4-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il]-4-izopropil-benzolszulfonamid,
    N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)pirimidin-4-il]-4-t-butil-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[5-(2-fluor-6-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]benzolszulfonamid, (R)-4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-2-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (R) -4-t-butil-N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[5-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]benzolszulfonamid, (R)-4-t-butil-N-(5-fluor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(S)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-(R)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-5-(2metoxi-fenoxi)-2-tiofén-2-il-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-2-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(S)-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4il]-benzolszulfonamid,
    4-t-butil-N-[6-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofén-3-il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ilmetoxi)-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamid,
    HU 221 203 Bl (R)-4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid, (R) -4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ilmetoxi)-2-(furán-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin4-il]-benzolszulfonamid, (S) -4-t-butil-N-[2-(furán-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid,
    3-metil-izoxazol-5-karbonsav-2-[6-(4-t-butil-benzoszulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etil-észter, indol-2-karbonsav-2-[6-(4-t-butil-benzolszulfonil-amino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-oxi]etil-észter,
    5-[N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amino-szulfonil]-2-metoxi-fenoxi-ecetsavetil-észter, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  28. 28. A 21. igénypont szerinti eljárás (S)-4-t-butil-N[6-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  29. 29. A 21. igénypont szerinti eljárás (R,S)-4-t-butilN-[5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi-2-etil-6-(2-metil-szulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  30. 30. A 21. igénypont szerinti eljárás (R,S)-N-[5-(2klór-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metil-szulfmil-etoxi)-pirimidin-4-il]-l ,3-benzodioxol-5-szulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  31. 31. A 21. igénypont szerinti eljárás 4-t-butil-N-[6(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2il)-pirimidin-4-il]-benzolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  32. 32. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  33. 33. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás 2-[[5-[(E/Z)-sztiril]-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil]-oxi]-etil-acetát,
    2-[[5-fenetil-6-p-toluolszulfonamid-4-pirimidinil]oxi]-etil-acetát,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-fenetil-4-pirimidinil]-p-toluolszulfonamid,
    N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-[(E/Z)-sztiril]-4-pirimidinil]p-toluolszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  34. 34. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 19. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját szokásos gyógyszerészeti segéd- és vivőanyagokkal összekeverjük és terápiásán alkalmazható formára hozzuk.
HU9201930A 1991-06-13 1992-06-10 New pyrimidinyl sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them, process for producing them and their intermediates HU221203B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH176091 1991-06-13
CH151692 1992-05-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201930D0 HU9201930D0 (en) 1992-08-28
HUT63152A HUT63152A (en) 1993-07-28
HU221203B1 true HU221203B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=25687870

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201930A HU221203B1 (en) 1991-06-13 1992-06-10 New pyrimidinyl sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them, process for producing them and their intermediates
HU95P/P00261P HU211683A9 (en) 1991-06-13 1995-06-20 Novel sulfonamides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00261P HU211683A9 (en) 1991-06-13 1995-06-20 Novel sulfonamides

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5292740A (hu)
EP (1) EP0526708B1 (hu)
JP (1) JPH0730042B2 (hu)
KR (1) KR100235507B1 (hu)
AT (1) ATE197044T1 (hu)
AU (1) AU653604B2 (hu)
BG (1) BG60831B2 (hu)
BR (1) BR9202219A (hu)
CA (1) CA2071193C (hu)
CY (2) CY2306B1 (hu)
CZ (1) CZ281434B6 (hu)
DE (2) DE10299047I2 (hu)
DK (1) DK0526708T3 (hu)
DZ (1) DZ1587A1 (hu)
EE (1) EE03028B1 (hu)
ES (1) ES2152222T4 (hu)
FI (1) FI112216B (hu)
GR (1) GR3035162T3 (hu)
HU (2) HU221203B1 (hu)
IE (1) IE921920A1 (hu)
IL (1) IL102138A (hu)
IS (1) IS2054B (hu)
LU (2) LU90975I2 (hu)
MX (1) MX9202747A (hu)
NL (1) NL300097I1 (hu)
NO (2) NO303826B1 (hu)
NZ (1) NZ243074A (hu)
PT (1) PT526708E (hu)
RO (1) RO111268B (hu)
RU (1) RU2086544C1 (hu)
SG (1) SG54209A1 (hu)
SK (1) SK279006B6 (hu)
TW (1) TW222625B (hu)
ZA (1) ZA924126B (hu)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU641931B2 (en) * 1989-08-30 1993-10-07 M-I L.L.C. Disposable oxide carrier for scavenging hydrogen sulfide
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (hu) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) * 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
RU2126418C1 (ru) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Антагонисты рецепторов эндотелина
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
PL320263A1 (en) 1994-11-16 1997-09-15 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines and their application
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
US5837708A (en) * 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
DK0799206T3 (da) * 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
TW313568B (hu) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
CN1171785A (zh) * 1994-12-28 1998-01-28 兴和株式会社 嘧啶衍生物
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP0882719B1 (en) * 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1997029747A1 (en) 1996-02-20 1997-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
WO1998011913A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-26 Dalhousie University Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6680323B2 (en) * 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
DE19916719A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-19 Basf Ag Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
MXPA02006250A (es) * 1999-12-22 2004-09-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de butino diol.
US6720322B2 (en) * 1999-12-22 2004-04-13 Actelion Pharamceuticals Ltd. Butyne diol derivatives
PL197782B1 (pl) 1999-12-31 2008-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonoamidy, środek farmaceutyczny i zastosowanie sulfonoamidów
EP1254121B1 (en) * 2000-01-25 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of sulfonamides
NZ520500A (en) * 2000-02-11 2005-01-28 Juvantia Pharma Ltd Oy Sulfonamides useful for the treatment or prevention of a disease i.e. vascular and coronary heart disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
US6521632B2 (en) 2000-02-11 2003-02-18 Oy Juvantia Pharma Ltd Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
US6720324B2 (en) * 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BRPI0116237B8 (pt) 2000-12-18 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd "composto de sulfamida, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso como medicamento antagonista de receptor de endotelina".
NZ530366A (en) * 2001-07-20 2005-02-25 Juvantia Pharma Ltd Oy Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2B-adrenoceptor
FI116940B (fi) 2001-07-20 2006-04-13 Juvantia Pharma Ltd Oy Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
NZ536504A (en) * 2002-05-24 2008-04-30 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US20040102361A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CN100379730C (zh) 2002-12-02 2008-04-09 埃科特莱茵药品有限公司 嘧啶-磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
AU2005269465A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
CA2607098C (en) * 2005-05-17 2012-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispersible bosentan tablet
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP2292209A3 (en) * 2005-09-12 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising a pyramidine-sulfamide
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
BRPI0709950A2 (pt) * 2006-04-13 2011-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR101149274B1 (ko) 2006-07-20 2012-05-29 노파르티스 아게 Ｃετρ 억제제로서의 아미노-피페리딘 유도체
AR062501A1 (es) * 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8071596B2 (en) 2007-01-12 2011-12-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US20080242687A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidines
CA2686457A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Generics [Uk] Limited Novel polymorphic forms
WO2009004374A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Generics [Uk] Limited Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US20090069351A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched bosentan
US20110014291A1 (en) * 2007-10-11 2011-01-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Bosentan
NZ585438A (en) * 2007-10-24 2012-09-28 Generics Uk Ltd Novel crystalline forms of 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin-4-yI]-benzenesulfonamide
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
ES2376375T3 (es) * 2007-12-18 2012-03-13 Dipharma Francis S.R.L. Procedimiento para la preparación de bosent�?n.
WO2009083739A1 (en) * 2008-01-01 2009-07-09 Cipla Limited Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts
WO2009095933A2 (en) * 2008-01-10 2009-08-06 Msn Laboratories Limited Improved and novel process for the preparation of bosentan
US20110021547A1 (en) * 2008-01-24 2011-01-27 Actavis Group Ptc Ehf Substantially Pure and a Stable Crystalline Form of Bosentan
NZ587793A (en) * 2008-02-08 2012-06-29 Generics Uk Ltd Process for preparing bosentan
CN101279948B (zh) * 2008-03-14 2010-08-11 苏州博鸿化工技术有限公司 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法
WO2009141167A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Synthon B.V. Bosentan salts
WO2009146875A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators
WO2010012637A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Inke, S.A. Process for the preparation of bosentan
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010032261A1 (en) * 2008-08-12 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of bosentan
NZ593117A (en) * 2008-11-03 2013-03-28 Generics Uk Ltd HPLC METHOD FOR THE ANALYSIS OF BOSENTAN AND RELATED SUBSTANCES AND USE OF THESE SUBSTANCES AS REFERENCE STANDARDS AND MARKERS Chromatography mass spectrometry fragmentation
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
WO2010118992A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Sandoz Ag Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan)
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011024056A2 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bosentan
EP2499131A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of bosentan salts and processes for their preparation
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US20120283190A1 (en) 2009-12-09 2012-11-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM) Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP2368884A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the preparation of bosentan
JP5850576B2 (ja) * 2010-07-06 2016-02-03 富士化学工業株式会社 ボセンタン固体分散体
US9139537B2 (en) 2010-08-11 2015-09-22 Megafine Pharma(P) Ltd. Process for preparation of bosentan
AU2011310754B2 (en) * 2010-10-01 2016-12-15 Zach System S.P.A. Process for preparing Bosentan Monohydrate and its intermediates
WO2012056468A1 (en) 2010-10-13 2012-05-03 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of bosentan
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012073135A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing bosentan
ES2386173B1 (es) * 2011-01-13 2013-06-25 Urquima, S.A. Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina
EP2696857A1 (en) 2011-04-11 2014-02-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising bosentan
KR20140028078A (ko) * 2011-05-23 2014-03-07 온코 바이오메디컬 테크놀로지 (수조우) 코., 엘디디. 씨디씨42 억제제 및 이의 용도
WO2013098577A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of bosentan
US20130245259A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of bosentan monohydrate
ITMI20120701A1 (it) 2012-04-27 2013-10-28 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico
US20140377346A1 (en) 2012-05-11 2014-12-25 Hanall Biopharma Co., Ltd. Bosentan controlled release oral preparation
JP2015521594A (ja) 2012-06-12 2015-07-30 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド ボセンタンの製造方法
EP2890694A4 (en) 2012-08-31 2015-12-30 Rao Davuluri Ramamohan 4-TERT-BUTYL-N- [6- (2-HYDROXYETHOXY) -5- (2-METHOXYPHENOXY) -2 (2-PYRIMIDINYL) -PYRIMIDIN-4-YL) -BENZENESULFONAMIDE SODIUM
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
KR102004422B1 (ko) 2012-12-20 2019-07-26 제일약품주식회사 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
CN103554037B (zh) * 2013-11-08 2015-03-18 南京靖龙药物研发有限公司 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
ES2584534B1 (es) 2015-03-27 2017-03-13 Retinset, S.L. Formulación tópica oftálmica de bosentan
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2023078463A1 (zh) * 2021-11-08 2023-05-11 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂联苯类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
AU6623690A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Ibrahim Raouf Shimi Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug

Also Published As

Publication number Publication date
BG60831B2 (bg) 1996-04-30
NO922323L (no) 1992-12-14
ATE197044T1 (de) 2000-11-15
NO922323D0 (no) 1992-06-12
JPH0730042B2 (ja) 1995-04-05
US5292740A (en) 1994-03-08
IS2054B (is) 2005-10-14
EP0526708A1 (de) 1993-02-10
HU211683A9 (en) 1995-12-28
HU9201930D0 (en) 1992-08-28
NO303826B1 (no) 1998-09-07
CY2306B1 (en) 2003-11-14
TW222625B (hu) 1994-04-21
NO2002012I2 (no) 2005-09-26
DK0526708T3 (da) 2001-02-12
CZ281434B6 (cs) 1996-09-11
DZ1587A1 (fr) 2002-02-17
LU90976I2 (fr) 2002-12-16
DE59209872D1 (de) 2000-11-23
DE10299047I1 (de) 2003-03-27
SK279006B6 (sk) 1998-05-06
ZA924126B (en) 1993-02-24
PT526708E (pt) 2001-04-30
AU1812192A (en) 1992-12-17
EP0526708B1 (de) 2000-10-18
CA2071193C (en) 1998-08-25
CS180492A3 (en) 1992-12-16
NL300097I1 (nl) 2002-11-01
CY2004005I2 (el) 2016-08-31
IE921920A1 (en) 1992-12-16
KR100235507B1 (ko) 1999-12-15
MX9202747A (es) 1994-05-31
CA2071193A1 (en) 1992-12-14
FI112216B (fi) 2003-11-14
CY2004005I1 (el) 2009-11-04
BR9202219A (pt) 1993-02-02
FI922746A (fi) 1992-12-14
IL102138A0 (en) 1993-01-14
IS3877A (is) 1992-12-14
IL102138A (en) 1996-09-12
FI922746A0 (fi) 1992-06-12
GR3035162T3 (en) 2001-04-30
DE10299047I2 (de) 2009-11-05
LU90975I2 (fr) 2002-12-16
KR930000489A (ko) 1993-01-15
HUT63152A (en) 1993-07-28
AU653604B2 (en) 1994-10-06
JPH05222003A (ja) 1993-08-31
ES2152222T4 (es) 2011-10-28
NZ243074A (en) 1994-11-25
RU2086544C1 (ru) 1997-08-10
EE03028B1 (et) 1997-08-15
RO111268B (ro) 1996-08-30
SG54209A1 (en) 1998-11-16
ES2152222T3 (es) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221203B1 (en) New pyrimidinyl sulfonamides, pharmaceutical compositions comprising them, process for producing them and their intermediates
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR100300503B1 (ko) 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제
EP0959072B1 (en) Sulfonamide derivative and process for preparing the same
EP0658548B1 (en) Benzenesulfonamide derivative and process for preparing thereof
KR100835770B1 (ko) 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
KR100415030B1 (ko) 신규한설폰아미드
CZ260596A3 (en) Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2790065B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
RU2083567C1 (ru) Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие
JPH08311043A (ja) スルホンアミド誘導体
JPH10226649A (ja) 医薬組成物
KR100521950B1 (ko) 설포닐아미노피리미딘

Legal Events

Date Code Title Description
FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BOSENTAN -4-(1,1-DIMETHYLETHY)-N-[6-(2-HYDROXYETHOXY)-5-(2-METHOXYPHENOXY)-2-(PYRIMIDIN-2-YL)-PYRI ; REG. NO/DATE: EU/1/02/220/001,002,004 20020515; FIRST REG.: CH 55841 01, 55841 02 20020228

Spc suppl protection certif: S0400020

Filing date: 20040923

Expiry date: 20120610

Extension date: 20170228

Free format text: CERTIFICATE TITLE: BOSENTAN -4-(1,1-DIMETHYLETHY)-N-[6-(2-HYDROXYETHOXY)-5-(2-METHOXYPHENOXY)-2-(PYRIMIDIN-2-YL)-PYRIMIDIN-4-YL]BENZENESULFONAMIDE- AND IST SALTS; PRODUCT NAME: BOSENTAN; EUROP. REGISTRATION/DATE: EU/1/02/220/001,002,004 20020515; FIRST REGISTRATION/DATE: CH 55841 01-02 20020228

Spc suppl protection certif: S0400020

Filing date: 20040923

Expiry date: 20120610