CZ281434B6 - Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby - Google Patents
Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281434B6 CZ281434B6 CS921804A CS180492A CZ281434B6 CZ 281434 B6 CZ281434 B6 CZ 281434B6 CS 921804 A CS921804 A CS 921804A CS 180492 A CS180492 A CS 180492A CZ 281434 B6 CZ281434 B6 CZ 281434B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- tert
- benzenesulfonamide
- hydroxyethoxy
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 260
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 12
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 11
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HXIYCKAAQPHZBM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C(O)=O)ON=1 HXIYCKAAQPHZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HGCNVBFWQCYTTB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(furan-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2OC=CC=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HGCNVBFWQCYTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PRTPSXRUUNCJGZ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(C)=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PRTPSXRUUNCJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIOSTCVPPXIUET-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-naphthalen-2-yloxypyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(OCCO)=C1OC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PIOSTCVPPXIUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- JRYSTBVLGFETLC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(furan-3-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C2=COC=C2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JRYSTBVLGFETLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWEWXELBVQVFOR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-cyclopropyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C2CC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XWEWXELBVQVFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSZPTRRZTQCBNH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1OC=1C(OCCO)=NC(CC)=NC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QSZPTRRZTQCBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUYIWALKTPDJRC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C)=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OCCO)=C1 FUYIWALKTPDJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXJQLDNVVFRPGL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC(C(=NC(C)=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 TXJQLDNVVFRPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOALFRYRTFOMAS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OOALFRYRTFOMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDIPQVFJFSGFMS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZDIPQVFJFSGFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMVRUMUVRWYSHR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-naphthalen-2-yloxypyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(OCCO)=C1OC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KMVRUMUVRWYSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCAJUXSCGLHBQN-HXUWFJFHSA-N 4-tert-butyl-n-[6-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C2=COC=C2)OC[C@H](O)CO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HCAJUXSCGLHBQN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDBBYSBOCGKXDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(N)=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VDBBYSBOCGKXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPFBYDMHEVLWRI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(OCCO)=C1OC1=CC=C(OCO2)C2=C1 MPFBYDMHEVLWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMIHITTUDAUWJG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(OCCO)=C1OC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RMIHITTUDAUWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIQSELJNJWOORS-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chlorophenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1Cl CIQSELJNJWOORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWZMFXBHYHDCKV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DWZMFXBHYHDCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNTMFYNZVGOMBK-UHFFFAOYSA-N n-[5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 HNTMFYNZVGOMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJQRNFPSYLHLAX-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-propylpyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1OC=1C(OCCO)=NC(CCC)=NC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 HJQRNFPSYLHLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRRHUCPGHAFRQS-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC=N1)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC PRRHUCPGHAFRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RXQFSKAWABBDNG-UHFFFAOYSA-N disodium;ethane-1,2-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]CC[O-] RXQFSKAWABBDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- SKUMVOCQAXQIIT-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2,4,6-trichlorophenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl SKUMVOCQAXQIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDJSKOBLGUNZNB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl UDJSKOBLGUNZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1OC SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUKBCVHAUXSWLT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2[N+](=CC=CC=2)[O-])N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YUKBCVHAUXSWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZQQQCPYBASFEN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QZQQQCPYBASFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDAQENIICKBGGO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2SC=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HDAQENIICKBGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYVFJACLADTRFC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LYVFJACLADTRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- BILVOROKFPUARW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC(OC)=CC=C1Cl BILVOROKFPUARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKXIZVLPGDIHB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(C)C(N)=N FEKXIZVLPGDIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBPILKHFXOYCNH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=N1 QBPILKHFXOYCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COOC1 MOQVHOPVBREXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2Cl)Cl)=C1 RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHIKSEXSQZQYPM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chlorophenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl MHIKSEXSQZQYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVRAUZVKWGOABD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-propylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(CCC)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1OC QVRAUZVKWGOABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPIOZALFLMMQIG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2SC=CC=2)N=C1Cl SPIOZALFLMMQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCJVIGGXQNPXHK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl KCJVIGGXQNPXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZQSVEUNAYHXHG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-naphthalen-2-yloxypyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 CZQSVEUNAYHXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVHXQQJDMHKGGK-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 TVHXQQJDMHKGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPVYXMXFTUASKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-chloro-5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IPVYXMXFTUASKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOLSRCOHLIRPLE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-2-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=C(C=2SC=CC=2)N=C1O OOLSRCOHLIRPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUPHLPQDQBORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-N-[6-chloro-2-ethyl-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1S(=O)(=O)NC1=NC(CC)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1OC RUPHLPQDQBORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFKCUCRRGTATR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-cyclopropyl-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C2CC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SLFKCUCRRGTATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMTGBECPUOIQRG-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C)=NC=2Cl)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 OMTGBECPUOIQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJGVFEHMHMEWTH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-fluoro-6-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AJGVFEHMHMEWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGLBIGUYLXZNDM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FGLBIGUYLXZNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKPDNZUYUTXHBJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NKPDNZUYUTXHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPQZVGWMAUNDS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XJPQZVGWMAUNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDJXFXLLABUMGV-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=CC=C(OCO2)C2=C1 GDJXFXLLABUMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTYKVVPROQPBV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=CN=C1OCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C XSTYKVVPROQPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SALRKZVDRDVNJH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1OC2=NC(=NC=C2)C(F)(F)F Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC2=NC(=NC=C2)C(F)(F)F SALRKZVDRDVNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJXCUFHJNXLCQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RUJXCUFHJNXLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- DFRYLQZNALMYCX-UHFFFAOYSA-N potassium (4-propan-2-ylphenyl)sulfonylazanide Chemical compound [K+].CC(C)c1ccc(cc1)S([NH-])(=O)=O DFRYLQZNALMYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTLPSNDZNHQDZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 JHTLPSNDZNHQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethylideneazanium;acetate Chemical compound CC(N)=N.CC(O)=O ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBKWMBOBQOCSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 UGBKWMBOBQOCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZQAFFLGUHJRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2NC(=O)C=C(O)N=2)=C1 RCZQAFFLGUHJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCCOC(=O)CO KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOUUGJSKSNSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1NC(CCOC)=NC(=O)C1OC1=CC=CC=C1OC RYOUUGJSKSNSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXYWZJTQMGWJL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1NC(CCOC)=NC(=O)C1OC1=CC=CC(OC)=C1 OUXYWZJTQMGWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)=O IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMMAXWEYWXNDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)propanedioic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC(C(O)=O)C(O)=O XWMMAXWEYWXNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGMRPDLDVHEFN-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)N=C(C2=COC=C2)NC1=O RBGMRPDLDVHEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJXRQOEWBJNLR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=CN=C1CCO LOJXRQOEWBJNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUJSXJAIHHEIH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-(2-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1NC(CC)=NC(=O)C1OC1=CC=CC=C1OC VAUJSXJAIHHEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UFTVWHUKTKYBCX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(ON2C(C=C(O)N=C2C)=O)=C1 UFTVWHUKTKYBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VZQDFEHARQZAIG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(2-chloroethyl)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(CCCl)=NC=2Cl)Cl)=C1 VZQDFEHARQZAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKDBEQCAHIXTD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(CCOC)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1OC DRKDBEQCAHIXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDWDBLZPMBIHC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 RMDWDBLZPMBIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTYBHKNBZUDMAL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(2-methylphenoxy)pyrimidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 TTYBHKNBZUDMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYKFTSRHBWVPQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-cyclopropyl-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C2CC2)N=C1Cl JVYKFTSRHBWVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYYPFJNLFVMEC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-ethyl-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(CC)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1OC CFYYPFJNLFVMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFRSRHDZWJCOA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-ethylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(CC)=NC(Cl)=C1OC1=CC(OC)=CC=C1Cl POFRSRHDZWJCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRLLJAKHMTLRR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C)=NC=2Cl)Cl)=C1 RXRLLJAKHMTLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZOOMGXAOYNMP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-fluoro-6-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl LVZOOMGXAOYNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJJAWBPADSLENL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N=C1Cl)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1OC RJJAWBPADSLENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXMOQLQXOLWKQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-phenylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1Cl BPXMOQLQXOLWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAQUOFSNGWGSY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C(C)C)N=C1Cl FTAQUOFSNGWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSYHLFNZWCYDW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-3-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=NC=CC=2)N=C1Cl YMSYHLFNZWCYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFJTCPEZKXRAB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-3-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C2=CSC=C2)N=C1Cl GNFJTCPEZKXRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWWZSFNFFSERO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N)N=C1Cl FOWWZSFNFFSERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGSNTQVEPRVFX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical group COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2Cl)C=2N=CC=CN=2)Cl)=C1 YMGSNTQVEPRVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYRHWWVMQAIAE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC=NC=2Cl)Cl)=C1 TWYRHWWVMQAIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLURUYNXOJZFY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1Cl MHLURUYNXOJZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMGHJFYGUVTBZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1Cl IOMGHJFYGUVTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPHSULPXWWPAH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-phenoxypyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 ZJPHSULPXWWPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQCQVIXATYOQT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=CNC1=O YEQCQVIXATYOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDVMXQWHMSOIP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(NC1=O)=NC(O)=C1OC1=CC=CC=C1OC CQDVMXQWHMSOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYPOIFGKLVAPD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methylphenoxy)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=CNC1=O SZYPOIFGKLVAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIHRRCRPHMPEQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(3-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(NC=NC=2O)=O)=C1 CHIHRRCRPHMPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTMZBNRWVRZFOX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(NC(C)=NC=2O)=O)=C1 WTMZBNRWVRZFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAFAXMSDLWOAX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(4-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(O)N=CNC1=O GZAFAXMSDLWOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUZITDUDUZPML-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-phenoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1=CNC(=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1O SMUZITDUDUZPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKHMERPFPZODRR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1OC=1C(OCCO)=NC(CCOC)=NC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OKHMERPFPZODRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJSNCHEINAMKP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1S(=O)(=O)NC1=NC(CCOC)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 OFJSNCHEINAMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTAHNCRGJDPRU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2OC=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UNTAHNCRGJDPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOCZOMBTNQKQU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-ethylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1S(=O)(=O)NC1=NC(CC)=NC(Cl)=C1OC1=CC(OC)=CC=C1Cl TVOCZOMBTNQKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTPRHUAGINFTI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-3-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C2=CSC=C2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XLTPRHUAGINFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANRJCJPLPJJFP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2Cl)C=2N=CC=CN=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 QANRJCJPLPJJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQRNDNXANRQOL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-thiophen-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2Cl)C=2SC=CC=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 FFQRNDNXANRQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQXBEWGPOQPQC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4,6-trichlorophenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC1C(=O)N=CNC1=O VRQXBEWGPOQPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEFCSXLXWMYOU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(CC)=NC(O)=C1OC1=CC(OC)=CC=C1Cl IDEFCSXLXWMYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQWZAWKUFABPE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenoxy)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1=CNC(=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1O JOQWZAWKUFABPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECGHDGLUTYDBW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenoxy)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=CNC1=O CECGHDGLUTYDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGKAACNPFHOJP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1OC1C(=O)N=CNC1=O IAGKAACNPFHOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTMBAJWAQIQTI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-2-propan-2-yl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)N=C(C(C)C)NC1=O BTTMBAJWAQIQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIVLTIOEZYUNN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-2-thiophen-3-yl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)N=C(C2=CSC=C2)NC1=O HJIVLTIOEZYUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXPJLRSMHMZMH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC(OC2C(N=C(NC2=O)C=2N=CC=CN=2)=O)=C1 ONXPJLRSMHMZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDLYSPAJLLDEO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1C(=O)N=CNC1=O BNDLYSPAJLLDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYRJPUSXUVOTC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-2-methyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1C(=O)N=C(C)NC1=O DJYRJPUSXUVOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBSZYSFUUDYGAA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-4-hydroxy-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=C(O)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1O LBSZYSFUUDYGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JERVECXEDNHINB-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1C(=O)NCNC1=O JERVECXEDNHINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLPRIIINMCHCW-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC=NC(=O)N1 SGLPRIIINMCHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMLJUYFMWWQJI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=CN=C1Cl AAMLJUYFMWWQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTUCAFYKMHCQB-UHFFFAOYSA-N C(CCO)O.[Na] Chemical compound C(CCO)O.[Na] SRTUCAFYKMHCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTNVSKFBUFPSHO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC(C(=O)OC)C(=O)OC)C=CC=C1 Chemical compound CC1=C(SC(C(=O)OC)C(=O)OC)C=CC=C1 OTNVSKFBUFPSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUKXWOQSVTNQP-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=N1)OC2=C(C(=CC=C2)F)OC Chemical compound CC1=NC=CC(=N1)OC2=C(C(=CC=C2)F)OC CRUKXWOQSVTNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGIRVPXPLYIRV-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C1=C(C(=NC(=N1)C2=NC=CC=N2)OCCO)OC3=CC=CC(=C3)OC)S(=O)(=O)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCN(C1=C(C(=NC(=N1)C2=NC=CC=N2)OCCO)OC3=CC=CC(=C3)OC)S(=O)(=O)C4=CC=CC=C4 QPGIRVPXPLYIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YDTUZHFGESXRKI-UHFFFAOYSA-N N-[2-cyclopropyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1=NC(=NC(=C1OC1=C(C=CC=C1)OC)OCCO)C1CC1 YDTUZHFGESXRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- FCJFJBSSVIBSDR-UHFFFAOYSA-N [NH-]S(C(C=C1)=CC2=C1OCO2)(=O)=O.[K+] Chemical compound [NH-]S(C(C=C1)=CC2=C1OCO2)(=O)=O.[K+] FCJFJBSSVIBSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPWYMVCMOKLRG-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].C=C.OCC([O-])=O.OCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].C=C.OCC([O-])=O.OCC([O-])=O YEPWYMVCMOKLRG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-3-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CN=C1 MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007075 allylic rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXCZZVCSWSJJV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC(OC)=C1 BHXCZZVCSWSJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYZJLHSCUWCLM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=C(OC)C=C1 MJYZJLHSCUWCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNYBTKCSIVYBX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenoxypropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 ZQNYBTKCSIVYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- MZLKWNAIZYGRPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-methylsulfanylphenoxy)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1SC MZLKWNAIZYGRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXNCSIXTIWGTK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-phenoxypropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 ZIXNCSIXTIWGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- PUVPFBUAXGEEAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chlorosulfonyl-2-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OC PUVPFBUAXGEEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQRQHPNHHXBTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[6-[2-[tert-butyl(dimethoxy)silyl]oxyethoxy]-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]sulfamoyl]-2-methoxyphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=C(C(=NC=N2)OCCO[Si](C(C)(C)C)(OC)OC)OC3=CC=CC=C3OC)OC MEQRQHPNHHXBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- BTQGDMLCRXCBGR-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CO1 BTQGDMLCRXCBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLCJJIXGGSRPZ-UHFFFAOYSA-N furan-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C=1C=COC=1 RJLCJJIXGGSRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GHGLMUURJGHLNZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-methylsulfinylethoxy)pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)OCCS(C)=O)=C1 GHGLMUURJGHLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUGVPPEUVRWOI-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2,4,6-trichlorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WDUGVPPEUVRWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIZGPPJYYUVTN-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2,4,6-trichlorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl VAIZGPPJYYUVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKVRWPIWJDPJH-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-chlorophenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1Cl XVKVRWPIWJDPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJKBMLOLXKBCF-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-(2,2-dimethylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(C)(C)C)C=C1 HVJKBMLOLXKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNHFPAKUCGEDQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(C)=NC=2Cl)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 WZNHFPAKUCGEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOQHKRHIFYIHNL-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BOQHKRHIFYIHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBUQAHNWGTYTM-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(5-fluoro-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1OC1=C(Cl)N=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 HKBUQAHNWGTYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=NC=N1 KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000005152 placental membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RFPQCTLNPCRQKL-UHFFFAOYSA-N potassium (4-tert-butylphenyl)sulfonylazanide Chemical compound [K+].CC(C)(C)c1ccc(cc1)S([NH-])(=O)=O RFPQCTLNPCRQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003761 propamidine Drugs 0.000 description 1
- WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N propamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=N DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=N1 LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONFAAMBUOAGWSG-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylphenolate Chemical compound [Na+].CC1=CC=CC=C1[O-] ONFAAMBUOAGWSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC([O-])=C1 IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C([O-])C=C1 MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940075528 thiobutabarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- URAGJMBGNVOIJC-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CS1 URAGJMBGNVOIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Nové sulfonamidy obecného vzorce I, kde symboly R.sup.1 .n.až R.sup.9.n., R.sup.a.n., R.sup.b.n., X, Y a n mají význam uvedený v popisu, a jejich soli. Tyto sloučeniny mohou nalézt použití jako léčiva vhodná k léčení chorob oběhového systému, zejména hypertonie, ischemie, vasospasmy a anginy pectoris.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných fenylsulfonylamidopyrimidinů jako takových a pro použití jako léčivo, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Fenylsulfonylamidopyrimidiny, které jsou substituovány v pyrimidinovém kruhu fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou, jsou známy z DE 1 545 944. Tyto známé fenylsulfonylamidopyrimidiny snižují hladinu cukru v krvi. Sloučeniny podle vynálezu se od nich odlišují jak svou strukturou, tak svým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrimidiny obecného vzorce I substituované fenylsulfonylamido-
kde
R1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COORa;
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
R2 a R3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylendioxyskupinu;
R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší
-1CZ 281434 B6 alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylsulfinylskupinu, nižší alkylsulfonylskupinu, 2-methoxy-3-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heterocyklylskupinu;
c
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoylskupinu, benzoylskupinu, heterocyklylkarbonylskupinu, heterocyklylmethylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupínu;
R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hyroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu;
R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, .-CO-, -OCHR10 nebo
-SCHR10;
R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
R11 představuje skupinu obecného vzorce -XCH2(CRaR1>)nYR5, nebo když R1 a R2 představuje vždy atom vodíku, R3 představuje nižší alkylskupinu, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, p-methoxyfenylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu nebo 3-furylskupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R7 a R8 představuje vždy atom vodíku, R9 představuje atom vodíku nebo halogenu a Z představuje skupinu -0-, představuje R11 také 2,3-dihydroxypropoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxyskupinu;
X a Y nezávisle na sobé představuje vždy O, S nebo NH; nebo YR5 představuje také nižší alkylsulfinylskupinu;
Ra a R*5 nezávisle na sobé představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž přívlastkem nižší se vyjadřuje, že příslušná skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové zbytky obsahují 3 až 8 atomů uhlíku, pod označením aryl se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru,
-2CZ 281434 B6 zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxyskupinu a trifluormethylskupinu, a pod označením heterocyklylskupina se rozumějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky, obsahující jako heteroatomy kyslík, dusík nebo síru, které jsou popřípadě substituovány alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, halogeny, arylskupinami, definovanými výše nebo arylalkylskupinami, kde aryl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, a jejich soli a optické izomery.
Pod označením nižší*’ se rozumějí skupiny, které obsahují přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylskupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny, jakož i alkylskupiny, které jsou součástí alkanoylskupin, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terc.butyl. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, přičemž chloru se dává přednost. Jako příklady cykloalkylových zbytků je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Jako příklady arylových zbytků je možno uvést fenyl a substituovaný fenyl, v němž jako substituenty přicházejí v úvahu halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy a trifluormethyl. Jako příklady heterocyklylových zbytků je možno uvést 2- a 3-furyl, pyrimidinyl, 2-, 3- a 4-pyridyl, pyridyl-N-oxidovou skupinu, 1,2- a 1,4-diazinyl, morfolino, 2 a 3-thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, purinyl, chinolyl, isochinolyl a chinazolyl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory receptorů endothelinu. Proto se jich může používat pro léčení onemocnění, která jsou spojena s aktivitami endothelinu, zejména onemocnění krevního oběhu, jako je hypertonie, ischemie, vasospasma a angína pectoris.
Přednostní skupinu sloučenin, spadajících do rozsahu obecného vzorce I, tvoří sloučeniny, v nichž Z představuje skupinu -0a dále sloučeniny, v nichž R6 představuje nižší alkoxyskupinu, zejměna methoxyskupinu; R , R a R představuje atom vodíku; nebo R6 a R8 představuje atom vodíku, R7 představuje nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu a R9 představuje atom halogenu, zejména chloru, kde výraz nižší má shora uvedený význam.
Jako přednostní substituenty R1 a R2 je možno uvést atomy vodíku, jako přednostní substituenty R3 je možno uvést nižší alkylskupiny nebo ve významu R3 společně s R2 methylendioxyskupinu. Přednostními substituenty R4 jsou vodík, 2-pyrimidinyl, 2a 3-furyl, 2- a 3-thienyl, morfolino a p-methoxyfenyl, X představuje přednostně kyslík, kde výraz nižší má výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
-3CZ 281434 B6
R7 •R8 (II) , kde R1 až R4 a R6 až R9 a Z mají shora uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ,11
MR (III) , kde R11 má shora uvedený význam a M představuje atom alkalického kovu, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) , kde R1 až R5 a R11 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
*(Q>3A(V), kde R6 až R8 mají shora uvedený význam, Q představuje arylskupinu a A~ představuje anion, nebo se
-4CZ 281434 B6 (XIV),
c) sloučenina obecného vzorce XIV
SOjHal kde R1 až R3 a Hal mají výše uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce XV nechá reagovat se nh2
R (XV), kde R4, R6 až R9, R·3·1 a Z mají shora uvedený význam, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I obmění přítomné substituenty a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí za použití glykolu, odpovídajícího sloučenině obecného vzorce III, tedy například ethylenglykolu, pokud n představuje číslo 2. Alkalickým kovem ve významu symbolu M je přednostně sodík. Reakce se účelně provádí za zahřívání, například na teplotu 40 až 120 °C. Při zvláště výhodném provedení se jako sloučeniny obecného vzorce III používá monosodné soli ethylenglykolu, propylenglykolu nebo butylenglykolu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se může provádět o sobě známým způsobem za obvyklých podmínek Wittigovy reakce. Arylovým zbytkem Q je přednostně fenylskupina, a jako příklady aniontu A“ je možno uvést Cl“, Br“, HSO4~ a tosyloxyskupinu. Reakční složky se spolu účelně nechávají reagovat za přítomnosti činidla, vázajícího kyseliny, například za přítomnosti silné báze, jako je například butyllithium, natriumhydrid nebo sodné soli dimethylsulfoxidu nebo terc.butoxidu draselného, přednostně však za přítomnosti ethylenoxidu, popřípadě substituovaného nižší alkylskupinou, jako je 1,2-butylenoxid, popřípadě v rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo aromatickém uhlovodíku, jako je benzen, v teplotním rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Reaktivní skupiny, které interferují s Wittigovou reakcí, obsažené v reakčních složkách, jako je například karboxyskupina nebo aminoskupina, se účelně intermediárně chrání, například vytvořením esteru karboxylové kyseliny, nebo jako terč.butoxykarbonylaminoderivát.
-5CZ 281434 B6
Při reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV se hydroxyskupiny a aminoskupiny, popřípadě přítomné jako substituenty R4 až R9 ve sloučenině obecného vzorce XV, účelně chrání. Hydroxyskupiny je možno chránit například pomocí silylových skupin, jako dimethyl-terc.butylsilylskupiny rtebo acylových skupin, jako acetylskupiny. Aminoskupiny je možno chránit terč.butoxykarbonylskupinou nebo benzyloxykarbonylskupinou. Tyto chránící skupiny je možno o sobě známým způsobem zavádět a po provedení reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XIV a XV opět odštěpovat.
V takto získané sloučenině obecného vzorce I se mohou přítomné substituenty obměňovat. Tak například hydroxyskupinu R5 je možno esterifikovat nebo etherifikovat. Hydroxyskupinu R5 je možno převádět na etherovou skupinu, například tetrahydropyranyletherovou skupinu, nebo na esterovou skupinu, například acetátovou skupinu. Jinak je možno skupiny, obsažené v původně získaném reakčním produktu, nebo ketalové skupiny, které jsou například přítomny ve významu substituentu YXR, o sobe známým způsobem odštěpovat. Methylthioskupiny je možno oxidovat na methylsulfinyl skupiny nebo methylsulfonylskupiny. Dále je možno N-heterocyklické zbytky, jako je pyridyl, oxidovat na N-oxidy. Všechny tyto reakce je možno provádět o sobě známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I je dále možno o sobě známým způsobem převádět na soli, například soli s alkalickými kovy, jako například sodné a draselné soli.
Sloučeniny, používané jako výchozí látky, je možno, pokud se nejedná o látky známé nebo o látky, jejichž výroba je uvedena v dalším popisu, vyrábět analogicky podle známých nebo dále popsaných metod.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno vyrobit podle následujícího reakčního schématu:
-6CZ 281434 B6
H2NSO2
R7
R8
II
XI
Alkylací fenolu obecného vzorce VII diethylesterem chlormalonové kyseliny se získá sloučenina obecného vzorce VIII, která se kondenzací s formamidinacetátem nebo homologickou sloučeninou, jako acetamidinacetátem, převede na pyrimidinový derivát obecného vzorce IX. Působením fosforoxychloridu se z této látky získá dichlorsloučenina obecného vzorce X, z níž se reakcí se stechiometrickým množstvím sloučeniny obecného vzorce XI získá sloučenina obecného vzorce II. Všechny tyto reakce jsou standardní operace, které se mohou provádět za podmínek, jež jsou obvyklé a odborníkům v tomto oboru dobře známé.
-7CZ 281434 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat způsobem, znázorněným v následujícím reakčním schématu:
Kondenzací esteru allylmalonové kyseliny s formamidinacetátem nebo R4 - substituovaným derivátem, po níž se provede v získaném pyrimidindionu výměna hydroxyskupin za chlor, se získá dichlorpyrimidin obecného vzorce XII, který se kondenzuje s alkalickou soli RA, R , RJ - benzensulfonamidu za přesmyku allylové dvojné vazby, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce III, která se provádí za shora uvedených podmínek, se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Oxidačním štěpením dvojné vazby v propenylovém postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce XIV se konečně získá aldehyd obecného vzorce IV.
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I na receptory endothelinu je možno dokumentovat dále popsanými zkouškami:
I. Inhibice vazby endothelinu na humánní placentové membrány (srov. Life Sci 44:1429 (1989))
Humánní placenta se homogenizuje v 5mM Tris-pufru o pH 7,4, který obsahuje 1 mM chloridu hořečnatého a 259 mM sacharózy. Homogenizát se 15 minut odstřeluje při 4 °C (3 000 g). Superna-8CZ 281434 B6 tant, obsahující plazmovou membránovou frakci, se 30 minut odstřeluje při 72 000 g a částice usazené na dně se promyjí 75mM Tris-pufrem o pH 7,4, který obsahuje 25 mM chloridu hořečnatého. Potom se částice usazené na dně, získané vždy z 10 g původní tkáně, suspendují v 1 ml 75mM Tris-pufru o pH 7,4, který obsahuje 25 mM chloridu hořečnatého a 250 mM sacharózy. Suspenze se rozdělí na jednomililitrové alikvotní díly, které se zmrazí při -20 °C.
Pro zkoušku vazby se zmrazené membránové preparáty nechají roztát a po desetiminutovém odstřelování při 25 000 g se resuspendují při 20 °C ve zkouškovém pufru (50mM Tris-pufr o pH 7,4 obsahující 25 mM chloridu manganatého, 1 mM EDTA a 0,5 % hovězího sérového albuminu). 100 μΐ této membránové suspenze, obsahující lig proteinu, se inkubuje s 50 μΐ 125I-endothelinu (specifická aktivita 2 200 Ci/mMol) ve zkouškovém pufru (25 000 cpm, koncová koncentrace 20pM) a 100 μΐ zkouškového pufru, obsahujícího různou koncentraci zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při 20 ”C nebo 24 hodin při 4 “C. Oddělení volných radioligandů od radioligandů, vázaných k membráně, se provede filtrací přes filtr ze skleněných vláken.
V tabulce 1 je uveden inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I při tomto uspořádání pokusu ve formě hodnot IC50, t.j. koncentrace μΜ), která je potřebná pro inhibici specifické vazby 125I - endothelinu z 50 %.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu | Ιϋ50[μΜ] |
1 | 0,115 |
2 | 0,100 |
6 | 0,200 |
12 | 0,125 |
24 | 0,073 |
25 | 0,050 |
27 | 0,099 |
II. Inhibice kontrakcí, indukovaných endothelinem na izolovaných prstencích krysí aorty
Z thoraxaorty dospělých krys Wistar-Kyoto se vyříznou prstence o délce 5 mm. Z vnějšího povrchu se lehkým otřením odstraní endothel. Každý prstenec se v samostatné lázni namočí do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku o teplotě 37 °C, který je aerován směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Změří se izometrické napětí kroužků. Kroužky se natáhnou na předpětí 3 g. Po deseti minutách inkubace se zkoušenou sloučeninou nebo vehikulem se přidávají kumulativní dávky endothelinu - 1. Aktivita zkoušené sloučeniny se určí prostřednictvím výpočtu poměru dávky, t.j. na základě posunu hodnot EC50 endothelinu doprava (posun k vyšším
-9CZ 281434 B6 hodnotám), který je indukován 100 μΜ zkoušené sloučeniny. ECgg představuje koncentraci endothelinu, potřebnou pro dosažení poloviny maximální kontrakce. Čím vyšší je tento poměr dávky, tím účinněji inhibuje zkoušená sloučenina biologický účinek endothelinu-1. Hodnota EC50 endothelinu za nepřítomnosti zkoušených sloučenin činí 0,3 nM.
Takto získané hodnoty posunu EC50 endothelinu směrem doprava za použití sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina z příkladu | Poměr dávky (posun doprava) |
1 | 165 |
6 | 395 |
24 | 257 |
25 | 238 |
III. Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I na vasonstrikci je možno pozorovat in vivo na krysách za použití dále popsaného uspořádání zkoušky:
Krysy se anestetizují sodnou solí thiobutabarbitalu (100 mg/ kg i.p.). Prostřednictvím femorální arterie se zavede katetr pro měření systemického arteriálního krevního tlaku a prostřednictvím femorální vény se zavede katetr do véna cava inferior za účelem injekčního podávání zkoušených sloučenin. Okolo levé ledvinové arterie se vloží Dopplerova sonda, která se spojí s Dopplerovým měřicím přístrojem. 45 minutovým zasvorkováním levé ledvinové arterie na výstupu se způsobí renální ischemie. Zkoušené sloučeniny se podávají 10 minut před zavedením ischemie intraarteriálně (i.a.) v dávce 5 mg/kg, nebo intravenózně (i.v.) v dávce 10 mg/kg Při kontrolních pokusech je renální prokrvení ve srovnání s preischemickou hodnotou sníženo o 43 ± 4 %.
Hodnoty naměřené se dvěma sloučeninami obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina z příkladu | Snížení prokrvení ledvin (%) |
1 | 13,4±5,2 |
6 | 11,7±4,7 |
Sloučenin obecného vzorce I se může díky jejich schopnosti inhibovat vazbu endothelinu používat jako prostředků pro léčbu
-10CZ 281434 B6 chorob, které jsou spojeny se zvýšenou vasokonstrikcí. Jako příklady takových chorob je možno uvést vysoký krevní tlak, koronární choroby, srdeční insuficienci, renální ischemii, myokardiální ischemii, renální insuficienci, stavy vyžadující dialýzu, cerebrální ischemii, mozkovou mrtvici, migrénu, subarachnoidální hemorhagii, Raynaudův syndrom a pulmonární vysoký tlak. Také mohou najít použití při ateroskleróze, potlačování restenózy po dilataci cév provedené balónkem, při popáleninách, žaludečních a dvanáctníkových vředech, ulcus cruris, Gram-negativní sepsi, šoku, glomerulonefritis, ledvinové kolice, glaukomu, astma, při terapii a profylaxi diabetických komplikací a komplikací při podávání cyklosporinu, jakož i jiných onemocněních, spojených s aktivitami endothelinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, např. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intratekálně nebo transdermálně. Také se mohou podávat sublinguálně nebo ve formě oftalmologických přípravků, nebo jako aerosoly. Jako příklady aplikačních forem je možno uvést kapsle, tablety, orálně podávátelné suspenze nebo roztoky, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo sprejové roztoky.
Přednostní způsob podávání je intravenózní, intramuskulární nebo orální podávání. Dávkování, kterého se používá za účelem podání účinného množství sloučenin obecného vzorce I, závisí na druhu specifické účinné látky, stáří a požadavcích pacienta a způsobu aplikace. Obvykle přicházejí v úvahu denní dávky od asi 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynaTablety nebo granuláty mohou například plniv, nosičových látek nebo ředidel.
Kapalné přípravky mohou mít například podobu sterilních roztoků, které jsou mísitelné s vodou. Kapsle mohou obsahovat kromě účinné látky plnivo nebo zahušťovadlo. Z dalších přísad mohou být přítomny látky, zlepšující chuť a obvyklé konzervační a stabilizační prostředky, látky, udržující vlhkost a emulgátory, dále též soli pro změnu osraotického tlaku, pufry apod.
micky účinné přísady, obsahovat řadu pojiv,
Jako shora uvedené nosičové látky a ředidla je možno uvést organické nebo anorganické látky, například vodu, želatinu, mléčný cukr, škrob, stearan hořečnatý, mastek, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod. Podmínkou ovšem je, že všechny pomocné látky, používané při výrobě, musí být netoxické.
Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení . Tyto příklady maj í pouze ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) K roztoku glykolátu sodného, vyrobeného z 3,0 g ethylenglykolu a 138 mg sodíku, se přidá 886 mg p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu. Reakční směs se čtyři hodiny míchá při 95 ’C pod atmosférou argonu. Potom se ethylenglykol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát
-11CZ 281434 B6 a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získá se 870 mg p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání 143 až 148 °C.
b) 775 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu se rozpustí ve 20 ml teplého ethanolu. Roztok se smíchá se stechiometrickým množstvím ethoxidu sodného a potom se ethanol oddestiluje, až vznikne usazenina. Vysrážení se dokončí přídavkem 3 ml isopropyletheru. Získá se 775 mg sodné soli p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání nad 250 ’C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
c) K roztoku methoxidu sodného, vyrobenému ze 150 ml methanolu a 4,6 g sodíku, se po sobě přikape 25 g guajakolu a 37 g dimethylesteru chlormalonové kyseliny. Vzniklá suspenze se jednu hodinu míchá při 45 °C za vyloučení vlhkosti a potom se methanol oddestiluje. Zbytek se vyjme do 200 ml toluenu a promývá vodou, 1% roztokem hydroxidu sodného a vodou tak dlouho, až je organická fáze bezbarvá. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek předestiluje. Získá se 39,5 g dimethyl-(o-methoxyfenoxy)-malonátu o teplotě varu 128 C za tlaku 7 Pa.
d) K roztoku methoxidu sodného, vyrobenému ze 150 ml methanolu a 3,5 g sodíku, se za chlazení ledem přidá 5,5 g formamidinacetátu a 12,7 g dimethyl-(o-methoxyfenoxy)-malonátu. Reakční směs se jednu hodinu míchá za vyloučení vlhkosti při 0 až 5 °C a potom dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme do 100 ml vody, vodná fáze se extrahuje toluenem a organické fáze se zahodí. Vodná fáze se okyselí a přitom se vysráží 5-(o-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon.
e) 9,4 g shora uvedeným způsobem získaného pyrimidinonu se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a k suspenzi se přidá 12 g kolidinu. Ke vzniklé suspenzi se za vyloučení vlhkosti přikape 5 ml fosforoxytrichloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se osm hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo a přebytečná reakční složka oddestiluje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se roztok zkoncentruje a koncentrát se chromátografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Eluát se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a hexanu. Získá se 8,5 g 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu o teplotě tání 79 až 80 ’C.
f) 0,8 g 4,6-dichlor(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu a 1,5 g draselné soli p-terc.butylsulfonamidu ve 3 ml suchého dimethylsulfoxidu se 1,5 hodiny zahřívá na 120 ’C pod atmosférou argonu. Potom se dimethylsulfoxid oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou a organická fáze se promyje do neutrální reakce. Potom se organická fáze vysuší, rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidají 3 ml methanolu. Získá se 950 mg
-12CZ 281434 B6 p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamidu o teplotě tání 152 “C.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-isopropyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidiny1/benzensulfonamidu získá N-/6-(hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-iso-propylbenzensulfonamid o teplotě tání 142 až 143 °c. Tato sloučenina se podobně jako v příkladu 1 b) téměř v kvantitativním výtěžku převede na vodorozpustnou sodnou sůl. Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavci f) reakcí 540 mg 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu a 360 mg draselné soli p-isopropylbenzensulfonamidu.
Příklad 3
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylsulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 190 až 192 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci c), se diethy.lbrommalonát nechá reagovat s o-kresolátem sodným za vzniku diethyl(o-tolyloxyJmalonátu o teplotě varu 120 °C za tlaku 7 Pa.
Podobně jako v příkladu 1, odstavci d), se ze shora uvedeného esteru malonové kyseliny získá 5-(o-tolyloxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, z něhož se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor(o-tolyloxy)pyrimidin o teplotě tání 78 až 79 ’C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terc.butylsulfonamidu se konečně získá N-/6-chlor-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylsulfonamid.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/2-chlor-5-(o,o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-t-butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 178 až 179 °C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci e), se z diethylbrommalonátu a sodné soli o-chlorfenolátu získá diethyl-(orto-chlorfenoxy)malonát ve formě bezbarvé kapaliny. Tato látka se podobně jako v příkladu 1, odstavci d), převede na 5-(o-chlorfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z posledně uvedené sloučeniny se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(o-chlorfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 76 až 77 ’C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Z této látky se reakcí s draselnou
-13CZ 281434 B6 solí p-terc.butylsulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/2-chlor-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 186 až 187 °c (po překrystalování z methanolu).
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 174 až 175 “C (po překrystalování z etylacetátu).
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavci f), z 4,6-dichlor-5-(o-chlorfenoxy)pyrimidinu a p-isopropylbenzen sulfonamidu (ve formě draselné soli). Produkt má teplotu tání 174 až 176 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu zís ká p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyri midinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 165 až 167 ’C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Reakcí tohoto sulfonamidu s 0,5N hydroxidem draselným v ethanolu se získá draselná sůl o teplotě tání 213 až 215 °C.
Sodná sůl se vyrobí podobně jako v příkladu 1, odstavci b). Její teplota tání je 265 až 270 °C (po překrystalování z diisopropyletheru) .
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Diethylbrommalonát se nechá podobně jako v příkladu 1, odstavci c), reagovat se sodnou solí m-methoxyfenolátu za vzniku diethyl-(m-methoxyfenoxy)malonátu (bezbarvá kapalina o teplotě varu 143 ’C za tlaku 6,7 Pa. Takto získaný ester kyseliny malonové se převede podobně jako v příkladu 1, odstavci d), na 5-(m-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci e), vyrobí 4,6-dichlor-5-(m-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 109 až 110 °C. Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.bUtyl-N-/6-chlor-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfon amid o teplotě tání 165 až 167 °C (po překrystalování z diiso propyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
-14CZ 281434 B6
Diethylbrommalonát se nechá reagovat podobně jako v příkladu 1, odstavci c), s fenolátem sodným za vzniku diethylfenoxymalonátu o teplotě varu 140 'C za tlaku 6,7 Pa. Z tohoto esteru malonové kyseliny se podobné jako v příkladu 1, odstavci e), získá 5-fenoxy-6-hydroxy-4(3H)pyrimidinon. Z této látky se podobné jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-fenoxypyrimidin o teplotě tání 89 až 90 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terč.butylbenzensulfonamidu se získá p-terc.butyl-N~/6-chlor-5-fenoxy-4-pyrxmidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 143 až 144 °C.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z 4,6-dichlor-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o tep lotě tání 141 až 142 °C.
Výchozí látka se vyrobí podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavcích c), d) a e), reakcí diethylbrommalonátu se sodnou solí p-methoxyfenolátu. Získaný diethyl-p-methoxyfenoxymalonát o teplotě varu 140 °C za tlaku 7 Pa se převede další reakcí na 5-(p-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, případně 4,6-dichlor-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidin o teplotě tání 107 až 108 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu).
Příklad 9
Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamid o teplotě tání 120 až 121 °C po překrystalování z diisopropyletheru.
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavcích c), d), e), a f), z dimethylchlormalonátu přes následující mezistupně :
dimethyl-(o-ethoxyfenoxy)malonát, o teplotě varu 150 °C za tlaku 7 Pa,
5-(o-ethoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)pyrimidinon,
4,6-dichlor-5-(o—ethoxyfenoxy)-4-pyrimidin, •
5-p-t-butyl-N-/6-chlor-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamid, o teplotě tání 162 až 163 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 10
Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-(2,2-dimethyl propyl)-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-benzensulfonamidu získá p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-15CZ 281434 B6
-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, o teplotě tání 136 až 137 C (po překrystalování z diisopropyletheru). Výchozí látka se vyrobí podobně jako v příkladu 1, odstavcích c), d) a f), přes následující mezistupně:
p-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonchlorid o teplotě varu 105 °C za tlaku 6,7 Pa, draselná sůl 2,2-diméthyl-p-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonamidu, p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-chlor-5(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 11
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamidu o teplotě tání 152 až 153 ’C získá p-isopropyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-(m-methoxyf enoxy)-4-pyrimidiny1/benzensulfonamid o teplotě tání 129 až 130 ’C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci e), se za použití hydrochloridu acetamidinu místo acetátu formamidinu převede dimethyl (m-methoxyfenoxy)malonát na 5-(m-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e) získá 4,6-dichlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)pyrimidin a z této látky se reakcí s draselnou solí p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-/6-chlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 152 až 153 C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 12
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-methoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-6-(2-hydroxyethoxy-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidiny l/-p-isopropylbenzensulf onamid.
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavcích d), e) a f), z dimethyl-(o-methoxyfenoxy)malonátu přes 5-(o-metho xy)-2-fenyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, 4,6-dichlor-2-fenyl-5-(o -methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 135 až 136 C a N-/6-chlor-5-(o-methoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, o teplotě tání 190 až 191 °C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 13, 14, 15
K 780 mg benzyltrifenylfosfoniumchloridu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při -20 C přidá 1,3 ml 1,6M roztoku buthyl-16CZ 281434 B6 lithia v hexanu. Vzniklá reakční směs se 15 minut míchá při -20 °C a potom se k ní přidá 280 mg 2-/(5-formyl-6-p-toluensulfon· amid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se dvě hodiny míchá při této teplotě. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : ethylacetát,' 9 : 1 a 8 : 2. Získá se 160 mg 2-/(5-((E/Z)-styryl)-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu o teplotě tání 146 až 156 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Draselná sůl 5-allyl-4,6-dichlorpyrimidin-p-toluensulfonamidu se převede na N-/6-chlor-5-((E/Z)propenyl)-4-pyrimidinyl/p-toluensulfonamid a z této látky se reakcí s ethylenglykolátem sodným získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)propenyl)-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid o teplotě tání 130 až 132 °C. Reakcí této látky s acetanhydridem za přítomnosti pyridinu v tetrahydrofuranu se získá 2-/(5-((E/Z)-propenyl)-6-p-toluensulfonamido-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetát o teplotě tání 160 až 163 “C.
Ke směsi 2,5 ml vody a 7 ml dioxanu se přidá 390 mg předcházející sloučeniny a 8 mg tetroxidu osmičelého a ke vzniklé směsi se v průběhu 30 min při teplotě místnosti přidá 450 mg m-jodistanu sodného. Směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti a znovu se přidá 8 mg tetroxidu osmičelého. Reakční směs se míchá dalších pět hodin a po jejím zpracování se získá 2-/(5-formyl-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetát (t.t. 130 až 144 ’C, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru).
Příklad 16
Podobně jako v příkladu 15 se z 2-/(5-((E/Z)-styryl)-6-p-toluensulfonamido)-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)styryl)4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid ve formě bílé pryskyřice.
Příklad 17
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonami du a ethylenglykolátu sodného získá: N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 182 až 183 C (po překrystalování z díchlormethanu a isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidinu a p-isopropylbenzensulfonamidu. Její teplota tání je 217 až 218 °C (po překrystalování z dichlormethanu a isopropyletheru).
-17CZ 281434 B6
Příklad 18
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-toluensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá: N-/-6-(2-hydroxyethoxy)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-toluensulfonamid o teplotě tání 144 až 145 ’C (po překrystalování z isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy )pyrimidinu a o-toluensulfonamidu. Její teplota tání je 107 až 109 C (po překrystalování z isopropyletheru).
Příklad 19
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-2,4,-xylensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-2,4,-xylensulfonamid o teplotě tání 157 až 158 °C (po překrystalování z isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
K roztoku 18,0 g 2,4,6-trichlorfenolu a 32,0 g diethylbrommalonátu ve 180 ml acetonu a 20 ml toluenu se přidá 16,9 g bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se 24 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem, roztok se odfiltruje od usazeniny a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do toluenu, organický roztok se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a po odfiltrování soli se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se předestiluje za tlaku nižšího než 133,3 Pa a tak se získá bezbarvý olej o teplotě varu 171 až 174 °C. Z této látky se reakcí s formamidinacetátem a methoxidem sodným získá 5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4,6(3H,5H)-pyrimidindion o teplotě tání nad 270 °C. Před použitím na další reakci se tato látka suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 80 °C.
Roztok 7,6 g 5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4,6,(3H,5H)-pyrimidindionu, 6,6 g tetraethylamoniumchloridu, 3,3 ml kolidinu, 13,7 ml fosforoxytrichloridu v 70 ml acetonitrilu se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát zpracuje s etherem, spojené organické roztoky se přes noc přefiltrují, odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se překrystaluje z etheru a n-hexanu. Získá se 4,6-dichlor-5-( 2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 104 až 105 °C.
Z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidinu a 2,4-xylen sulfonamidu se získá N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimi dinyl/-2,4-xylensulfonamid o teplotě tání 267 °C (po překrystalování z acetonirilu a isopropyletheru).
Příklad 20
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s p-terc.butylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroethoxy)-5-((2-methoxy-p-tolyl) oxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
-18CZ 281434 B6
Výchozí látka se získá reakcí methylguajakolu s diethylbrommalonátem a potom s formamidinacetátem. Získaný 5-/(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/-4,6(3H,4H)-pyrimidindion o teplotě tání 234 až 236 °C se nechá dále reagovat s fosforoxytrichloridem.
Příklad 21
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy)pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 135 až 136 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 22
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s o-ethylbenzensulfonamidem a potom ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/-o-ethylbenzensulfonamid ve formě pevné látky.
Příklad 23
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-n-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 123 až 124 ’C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 24
Reakcí 4, 6-dichlor-5-(2-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl)-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 124 až 126 C (po krystalizaci z acetonitrilu, isopropylalkoholu a vody).
Příklad 25
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy-2-trifluormethylpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)(2-trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 26
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy-2-trifluormethylpyrimidinu s p-terc.butylbenzensulfonamidem a s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 190 až 192 °C (po krystalizaci z toluenu). Sodná sůl má teplotu tání 288 až 289 ’C.
-19CZ 281434 B6
Příklad 27
Reakcí 5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-terc.butylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 28
Reakcí 5—(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 29
Reakcí 5-(2-methoxyfenoxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s o-methoxyfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-methoxybenzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 “C (po krystalizaci z ethylacetátu).
Příklad 30
Reakcí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s monosodnou solí 1,4-butandiolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(4-hydroxybutoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 31
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-naftyloxy)pyrimidinu s p-isopropylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 160 až 161 °C (po krystalizaci z isopropyletheru).
Příklad 32
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-naftyloxy)pyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid o teplotě tání 197 až 198 °C (po krystalizaci z isopropyletheru).
Příklad 33
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propylpyrimidinu s p-isopropylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid ve formě pevné látky.
-20CZ 281434 B6
Příklad 34
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propylpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxy fenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid.
Příklad 35
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyridinu s α,α,α-trifluor-p-toluensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá a,a,a-trifluor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid, o teplotě tání 144 až 145 °C (po krystalizaci z acetátu).
Příklad 36
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-chlorfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá p-chlor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl -4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 134 až 135 ’C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 37
Reakcí 4,6-dichlor-5-(ό-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-(trifluormethoxy)benzensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methy1-4-pyrimidinyl/p-(trifluormethoxy)benzensulfonamid o teplotě tání 138 až 140 °C (po krystalizaci z ethylacetátu) .
Příklad 38
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s o-ethylbenzensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá o-ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 39
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methyl-pyrimidinu s p-toluensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid ve formé bílé pěny.
Příklad 40
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s
2-naftylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-2-naftylsulfonamid ve formě pěny.
-21CZ 281434 B6
Příklad 41
Reakcí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s monosodnou solí 1,3-propandiolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxypropoxy)-5-(o-methoxy-fenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 42
Podobně jako v příkladu 1, odstavec a), se 300 mg p-t-butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinylJbenzensulfonamidu převede na p-t-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-[(o-methylthio )fenoxy]-4-pyrimidinylJbenzensulfonamid. Získá se 250 mg p-t-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl ]benzensulfonamidu o teplotě tání 149 až 150 “C.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
a) Dimethylester (o-methylthio)fenoxymalonové kyseliny se získá z dimethylesteru chlormalonové kyseliny a (o-methylthio)fenolu podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, odstavci c). Ze 17 g (o-methylthio)fenolu se získá 23 g malonátu po krystalizaci ze směsi toluen-hexan.
b) Z 13,5 g malonátu z odstavce a) a formamidinacetátu se podobně jako v příkladu 1, odstavci d), získá 9,15 g 5-/(o-methyl· thio)fenoxy/-6-hydroxy-4-(3H)pyrimidinonu, MS: 250 (M).
c) 2,5 g sloučeniny, získané podle odstavce b), a 2,9 g diisopropylethylaminu se suspenduje v 15 ml acetonitrilu. Ke vzniklé suspenzi se přikapou 2 ml fosforoxytrichloridu a potom se směs 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 1, odstavci e). Po krystalizaci výsledného pyrimidinu z n-hexanu se získá 1 g 4,6-dichlor-5-/(o-methylthio)fenoxy/pyrimidinu o teplotě tání 89 až 90 °C.
d) Podobně jako v příkladu 1, odstavci f), se nechá 580 mg
4,6-dichlor-5-/(o-methylthio)fenoxy/pyrimidinu reagovat s 850 mg p-terc.butylbenzensulfonamidu ve formě draselné soli za vzniku p-terc.butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu. Po překrystalování z methanolu se získá 480 mg bílých krystalů o teplotě tání 154 až 155 ’C.
Příklad 43
a) Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se 350 mg p-terc. butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu převede na p-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy) -5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid. Získá se 330 mg bílých krystalů o teplotě tání 160 až 161 ’C (po krystalizaci z diisopropyletheru).
b) 225 mg této sloučeniny se rozpustí v ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá stechiometrické množství hydroxidu draselného v methanolu. Potom se rozpouštědlová směs oddestiluje a ke
-22CZ 281434 B6 zbytku se přidá diisopropylether. Získá se draselná sůl p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimi dinyl/benzensulfonamidu, MS: 588 [(Μ + K) + ] .
Příklad 44
a) Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se N-/2-amino-6-chlór-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid převede na N-/2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 168 °C (po krystalizaci z diisopropyletheru).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) K roztoku 2,3 g sodíku ve 100 ml methanolu se přidá
7,65 g'dimethylesteru (5-o-methoxy)fenoxymalonové kyseliny a 3 g hydrochloridu guanidinu. Vzniklá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se methanol oddestiluje a zbytek se vyjme do vody. Po obvyklém zpracování reakční směsi, které bylo popsáno výše, se požadovaná sloučenina vysráží přikapáním kyseliny octové až do dosažení hodnoty pH roztoku 4,5. Získá se 6,4 g surového produktu, z něhož se 1,35 g suspenduje v 10 ml dioxanu. Potom se postupně přidá 1,4 g N-ethyldiisopropylaminu, 2 ml fosforoxytrichloridu a 1 g triethylbenzylamoniumchloridu. Vzniklá směs se za intenzivního míchání vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po 30 minutách se rozpouštědlová směs oddestiluje a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vytřepe vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (za použití směsi dichlormethan : ethylacetát, objemově 9 : 1, jako elučního činidla). Získá se 2-amino-4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidin ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 190 °C.
b) 0,5 g dichlorsloučeniny, získané podle odstavce a), se nechá reagovat s 0,75 g sodné soli p-terc.butylbenzensulfonamidu při 90 °C. Získá se N-/2-amino-6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyri midinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid o teplotě tání 194 až 195 ’C.
Příklad 45
a) Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se nechá 478 mg p-terc.butyl-N-/6-chlor-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy)pyrimidinyl/benzensulfonamidu reagovat se sodnou solí glykolu v ethylen glykolu za vzniku p-terč.butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-[o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu o teplotě tání 166 až 167 ’C.
b) 225 mg sloučeniny podle odstavce a) se přídavkem stechiometrického množství vodného hydroxidu sodného převede na sůl sulfonamidu. Potom se směs zředí methanolem za vzniku homogenního roztoku. K tomuto roztoku se přidá 100 mg jodistanu sodného, rozpuštěného ve 2 ml vody, a vzniklá směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří dosucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodnou 0,lN kyselinu sírovou. Organická fáze
-23CZ 281434 B6 se odpaří a získaný p-terc.butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-[o-(R,S-methylsulfinyl)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 150 mg bílých krystalů. MS: m/e = 520 (M + H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
5,4 g dimethylesteru o-(methylthio)fenoxymalonové kyseliny se nechá reagovat s 2,1 g hydrochloridu acetamidinu za vzniku 6-hydroxy-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4(3H)-pyrimidinu a tato sloučenina se převede na 4,6-dichlor-2-methyl-5-/o-(methylthiofenoxy)/pyrimidin o teplotě tání 132 až 133 °C.
0,9 g shora uvedené dichlorsloučeniny se nechá reagovat s 1,3 g draselné soli p-terc.butylbenzensulfonamidu za vzniku p-terc-butyl-N-/6-chlor-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání 162 až 163 ’C.
Příklad 46
K suspenzi 170 mg natriumhydridu ve dvou ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape 1,22 g (S)-1,2-di-O-isopropylidenglycerolu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,03 g p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(p-methoxyfenyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu a 2 ml dimethylsufoxidu. Směs se nechá 4 hodiny reagovat při 95 C, přičemž se tetrahydrofuran oddestiluje. Potom se přidá 0,5 ml vody a rozpouštědlová směs a přebytek reakčního činidla se oddestilují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 20 ml dioxanu, přidá se 1 ml vodné 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá 45 minut reagovat při 65 ”C. Potom se směs odpaří dosucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaná sloučenina přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,98 g (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu o teplotě tání 141 až 142 °C (po překrystalování z diethyletheru).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci d), se 7,63 g dimethyl(o-methoxyfenoxy)malonátu kondenzuje s 5,6 g p-methoxybenzamidinhydrochloridu za vzniku 2-p-methoxyfenyl-5-o-methoxyfenoxy-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinonu. Reakcí této sloučeniny podobným způsobem, jako v příkladu 1, odstavci e), se získá 4,6-dichlor-2-p-methoxyfenyl-5-o-methoxyfenoxypyrimidin o teplotě tání 113 až 114 °C, z něhož se podobným způsobem, jako v příkladu 1, odstavci f), získá p-terč.butyl-N-/6-chlor-5(o-methoxyfenoxy)-2-p-methoxyfenyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 221 až 222 °C.
Příklad 47
210 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6- ( 2-methoxysulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu se
-24CZ 281434 B6 rozpustí v 5 ml methanolu a 0,2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidá 95 mg jodistanu sodného, rozpuštěnho v 0,5 ml vody, a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž vznikne suspenze. Přidá se 0,2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,1N kyselinu chlorovodíkovou. Zpracování se provede obvyklým způsobem. Získaná sloučenina se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát: methanol (objemové 6:1) jako elučního činidla. Získá se 160 mg (RS)-4-terc.butyl-N-/5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6-(2-methylsulfinylethoxy)pyrimidin-4-yl-/benzensulfonamidu ve formě bílého prášku, MS: 581 (M).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci c), se z 2-chlor-5-methoxyfenolu a dimethylesteru kyseliny chlormalonové získá dimethyl(2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonát o teplotě tání 68 až 69 ’C. Kondenzací této sloučeniny s hydrochloridem propamidinu se získá 2-ethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, z něhož se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá
4,6-dichlor-2-ethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 113 až 113,5 ’C. Tato sloučenina se podobně jako v příkladu 1, odstavci f), převede na 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 142 až 143 °C (po krystalizaci z ethanolu).
K suspenzi 63 mg natriumhydridu v suchém tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape 300 mg 2-(methylthio)ethanolu. Potom se přidá 300 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu a 1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu. Reakční směs se nechá 3 hodiny reagovat při 80 C. Po obvyklém zpracování reakčního produktu a přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethan : diethylether (95 : 5 - objemově) jako elučního činidla se získá 160 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6-(2-methylsulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu ve formě bílého prášku.
Příklad 48
a) Podobně, jako v příkladu 1, se z 4-terc,butyl-N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu získá 4-terc.butyl-N-/-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z 500 mg výchozí sloučeniny se získá 430 mg bílých krystalů o teplotě tání 141 až 141,5 C (po překrystalování z isopropyletheru).
b) 140 mg takto získané sloučeniny se esterifikuje 3-furankarboxylovou kyselinou následujícím postupem: 140 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu, 170 mg hydrochloridu N-ethy1-N'-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimidhydrochloridu,170 mg triethylaminu a 5 mg dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se k tomuto roztoku přidá 5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody a směs se 30 minut míchá. Nakonec se směs odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1N kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se 3 x promyje vodou a produkt se obvyklým způsobem izoluje. Získaná sloučenina se přečistí
-25CZ 281434 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : diethylether ( objemově 95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 120 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-(3-furyloxy)ethoxy)-2-methylpyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1), odstavci d), se dimethylester (2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonové kyseliny kondenzuje s hydrochloridem acetamidinu za vzniku (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinonu. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin o teplotě tání 125 až 130 °C a z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci f), získá 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 182 ’C (po krystalizaci z methanolu).
Příklad 49
Podobně, jako v příkladu 47 se 90 mg N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methoxysulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu oxiduje jodistanem sodným na (RS)-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulf inylethoxy)pyrimidin-4-yl/1,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Získá se 65 mg bílého prášku MS: 542,1 (M + H)+.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1), odstavci d), se dimethyl-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonát kondenzuje acetátem formamidinu na ( 2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 88 až 89 °C (po překrystalování z ethanolu).
Reakcí 611 mg 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidinu s 813 mg draselné soli 1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu še získá 535 mg N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu. Posledně jmenovaná sloučenina se převede způsobem, popsaným při výrobě výchozí látky v příkladu 47 , na N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/l,3-benzodioxol-5-sulfonamid.
Příklad 50
Roztok 0,11 g sodíku ve 3,0 ml ethylenglykolu se zahřívá s 0,265 g 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu na 110 C. Po čtyřech hodinách se směs ochladí, vylije na led a její pH se nastaví 1M kyselinou vinnou na 3. Získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se zahustí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethylacetát (9 : 1), čímž se získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-metho-26CZ 281434 B6 xyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl-/benzensulfonamid ve formě bílé pěny. MS: M+ = 555.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
a) Roztok 5,17 g sodíku v 200 ml absolutního methanolu se smíchá s 21,15 g diethyl-(o-methoxyfenoxymalonátu) a 16,2 g hydrochloridu thiofen-2-karboxamidinu a vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 1N roztoku hydroxidu sodného, alkalický roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou, usazenina se odfiltruje na nuči, pečlivě promyje vodou a vysuší za vysokého vakua při 80 °C. Získaného 5-(o-methoxyfenoxy)-2-(2-thienyl)-4,6-dihydroxypyrimidinu o teplotě tání nad 250 ’C (za rozkladu) se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
b) Suspenze 4,6 g 5-(o-methoxyfenoxy)-2-(2-thienyl)-4,6-dihydroxypyrimidinu, 4,7 ml N,N-diisopropyl-N-ethylaminu a 6,4 g pentachloridu fosforečného se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a za vakua odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu a tak se získá 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)· -2-thiofen-2-ylpyrimidin o teplotě tání 118 až 120 °C.
c) Roztok 0,353 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidinu v 5 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá s 0,376 g p-terc.butylbenzensulfonamidu po dobu 30 minut na 150 °C. Roztok se poněkud zkoncentruje za vysokého vakua a olejovitý zbytek se nalije na led, okyselí na pH =3 a suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se zahustí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen : ethylacetát (9 : 1). Získá se 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 51
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 až 153 ’C (po překrystalování z toluenu).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid (pěna) se vyrobí z thiofen-3-karboximidinhydrochloridu přes rac.-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion(pevná látka o teplotě tání na 250 ’C) a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin o teplotě tání 98 až 99 BC.
Příklad 52
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinyl-4-yl/-benzensulfon-27CZ 281434 B6 amidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/2-(furan-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě amorfní pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid (pěna) se získá z výchozího furan-2-karboxamidinhydrochloridu přes rac. -2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-dion (pevná látka s teplotou rozkladu 255 až 258 ’C) a 4,6-dichlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy )pyrimidin.
Příklad 53
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamidu a sodné soli glykolu získá 4-terc.butyl-N-/2-furan-3-yl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 ’C, (po překrystalování ze směsi toluen-n-hexan).
4-terc.buty1-N-/6-chlor-2-furan-3-y1-5-(2-methoxyfenoxy)píri midin-4-yl/benzensulfonamid (pěna) se vyrobí z výchozího furan-3-karboxamidinhydrochloridu přes rac.-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy ) -4 , 6-dioxo-l , 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimidin (pevná látka o teplotě tání nad 300 ’C za rozkladu) a 4,6-dichlor-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin.
Příklad 54
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání nad 250 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy(-2-pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 197 až 198 °C po krystalizaci z isopropyletheru se získá z výchozího pyridin-2-karboximidinhydrochloridu přes 5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-2-yl)pyrimidin-4,6-diol a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-2-yl)pyrimidin o teplotě tání 122 až 123 ’C.
Příklad 55
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání 166 až 167 ’C (po překrystalování ze směsi aceton/ether).
Draselná sůl 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu (1 : 1) o teplotě tání 193 až 196 ’C, po překrystalování z vody, se vyrobí z pyri-28CZ 281434 B6 din-4-karboxamidinhydrochloridu přes 5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4,6-diol a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin o teplotě tání 173 až 176 ’C.
Příklad 56
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá draselná sůl 4-terc.butyl -N-/6—(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl)pyrimi din-4-yl/benzensulfonamidu ve formě pěny. MS: (M + H)+ = 551,2.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl/pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího pyridin-3-karboxamidinhydrochloridu přes rac. -5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyrimidin-3-yl-tetrahydro-lH-pyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-3-yl)pyrimidin o teplotě tání 164 až 165 ’C.
Příklad 57
Suspenze 525 mg 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl)benzensulfonamidu v l ml ledové kyseliny octové se smíchá s 2,5 ml 40% kyseliny peroxooctové a směs se pomalu zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po dvou minutách se směs ochladí, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid o teplotě tání 201 až 202 °C (za rozkladu).
Příklad 58
K roztoku 46 mg sodíku v čistém ethylenglykolu se přidá 216 mg 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxy fenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxidu a pomalu vznikající roztok se zahřívá na 80 aC přes noc. Potom se vzniklý roztok nalije do vodné kyseliny octové, usazenina se extrahuje ethylacetátem, trituruje s etherem a odsaje na nuči. Získá se 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid ve formě amorfní pevné látky, která se vysuší za vysokého vakua při teplotě 40 ’C. MS: (M + H)+ = 567,4
Příklad 59
Podobně jako v příkladu 57 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5—(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu a kyseliny peroxooctové získá 4-/4-(4-terc.butylfenyl sulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-1-oxid o teplotě tání 247 až 249 °C (po překrystalování z di chlormethanu a isopropyletheru).
-29CZ 281434 B6
Příklad 60
Podobně jako v příkladu 58 se z 4-/4-(4-terc.butylfenyl -sulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-1-oxidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu vyrobí 4-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyf enoxypyrimidin-2-yl/-pyridin-l-oxid ve formě amorfní hmoty. MS: (M + H)+ = 567,4, (M + Na)+ = 589,4.
Příklad 61
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2- ( 2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-[6-( 2-hydroxyethoxy)-2-[2-hydroxyethoxy)ethyl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid. MS: M+ = 562.
Odpovídající sodná sůl (vyrobená obvyklou metodou) je bílá pevná látka, která se vysuší za vysokého vakua. 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-benzensulfonamid se vyrobí z výchozího methoxypropionamidinhydrochloridu přes 2-(2-methoxyethyl)-5-(o-methoxyfenoxy)-4,6-(1H,5H)pyrimidindion a 4,6-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyf enoxy)pyrimidin.
Příklad 62
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/2-cyklopropyl-6- ( 2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny. MS: M+ = 513.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího cyklopropylformamidinhydrochloridu přes rac.-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)-lH-pyrimidin-4,6-dion o teplotě tání 243 až 244 °C a 4,6-dichlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 80 až 82 C.
Příklad 63
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/2-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se získá z výchozího propionamidinhydrochloridu přes rac.-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)-lH-pyrimidin-4,6-dion o teplotě tání 265 ’C za rozkladu a 4,6-dichlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 70 až 71 ’C.
-30CZ 281434 B6
Příklad 64
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-isopropyl-5“(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího isopropionamidinhydrochloridu přes rac.-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-4,6-dion a 4,6-dichlor-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 70 až 72 ’C.
Příklad 65
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-chlor-N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-chlor-N-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 až 154 °C (po překrystalování z acetonitrilu a isopropyletheru.
4-chlor-N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě táni 169 až 171 °C se získá z 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a draselné soli 4-chlorbenzensulfonamidu.
Příklad 66
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a natriumethylenglykolátu sodného získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzen· sulfonamid o teplotě tání 154 až 155 °C (po překrystalování z isopropyletheru).
N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzensulfonamid o teplotě tání 185 až 186 ’C se získá z 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a draselné soli 4-trifluormethylbenzensulfonamidu.
Přiklad 67
Podobně jako v příkladu 50, ale při reakční teplotě 100 ’C, se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5- ( 2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky. Sodná sůl má teplotu tání 195 až 198 ’C.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z pyrimidin-2-karboxamidinhydrochloridu přes rac-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyrimi-31CZ 281434 B6 din-2-yl-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin.
Příklad 68
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin -4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího rac-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionu přes 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidinyl.
Příklad 69
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5- ( 4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 161 až 163 °C.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 225 až 227 ’C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxy-malonové kyseliny přes 5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4,6-diol (teplota rozkladu nad 131 °C) a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin o teplotě tání 179 až 180 ’C.
Příklad 70
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4 -fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu vyrobí 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-pyri midin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 141 až 142 ”C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 “C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxymalonové přes rac-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin o teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 71
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-32CZ 281434 B6 benzensulfonamid o teplotě tání 143 až 144 °C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 146 až 146 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxymalonové kyseliny přes rac-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 100 až 101 °Cl
Příklad 72
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 131 až 132 ’C (po překrystalování z isopropyletheru).
Příklad 73
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butyl benzensulfonamid o teplotě tání 126 až 127 C (po překrystalování z isopropyletheru).
N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamid o teplotě tání 138 až 139 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 5-fluor-2-methoxyfenoxy)-malonové kyseliny přes rac-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)tetrahydropyrimidin-4,6-dion, 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 98 až 100 °C a N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxyJpyrimidin-4-yl/-4-terc.butyl-benzensulfonamid o teplotě tání 163 až 164 ’C.
Příklad 74
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(2-fluor-6-methoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 158 až 159 ’C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 181 až 182 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 2-(2-fluor-6-methoxy)-malonové kyseliny přes rac-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 78 až 79 ”C.
-33CZ 281434 B6
Příklad 75
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 159 až 161 °C (toluen/n-hexan).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 206 až 207 °C se vyrobí z výchozího r ac-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionu přes 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl)pyrimidin o teplotě tání 120 až 121 “C.
Příklad 76
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá po chromatograf ickém oddělení na silikagelu 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxy ethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/běnzensulfonamid se získá z výchozího methoxypropionamidinhydrochloridu přes 2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-2-(2-chlorethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin.
Příklad 77
Podobně jako v příkladu 50 se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 124 až 125 °C (po překrystalování z n-hexanu).
Příklad 78
Roztok 1,85 g (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu v ethanolu (15 ml) se smíchá s 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 minuty zahřívá na 50 °C. Po odpaření se zbytek extrahuje etherem. Získá se (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-(2-pyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 79
Z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-l,3-34CZ 281434 B6
-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor~2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání nad 86 °C. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, získá se (S)-4-terc.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 80
Z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimi din-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání nad 86 ’C. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, získá se (R)-4-terc.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 81
Z 4-terč.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá 4-terc.butyl-N-/6-/(S)-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, získá se (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 82
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá 4-terc.butyl-N-/6-(R)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyf enoxy)-2-(thiofen-2-y1)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 83
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá 4-terc.butyl-N-/6 -/(S)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
-35CZ 281434 B6
Příklad 84
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá 4-terc.butyl-N-/6-/(R)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3 -yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 85
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (R)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 86
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy )pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (S)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 87
Reakcí p-t-butyl-N-/6-(2-hydroxyfenoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s 3 methyl-5-isoxazolkarboxylovou kyselinou za přítomnosti dimethylaminopyridinu a dicyklohexyl karbodiimidu v methylenchloridu se získá 2-/6-(4-t-butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester 3-methylisoxazol-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Příklad 88
Podobně jako v příkladu 87 se za použití indol-2-karboxylové kyseliny získá 2-/6-(4-t-butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester indol-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 89
K roztoku 391,5 mg 6-/2-( terč.butyldimethylsilyloxy)ethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-aminu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 200 mg natriumhydridu (60%) a směs se 1 hodinu míchá při
-36CZ 281434 B6 teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 400 mg ethylesteru (2-methoxy-5-chlorsulfonyl)fenoxyoctové kyseliny a směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Dále se směs nalije na led, extrahuje se ethylacetátem a organická fáze se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (120 : 1). Získá se 175 mg ethylesteru 4-/6-(2-(terč.butyldimethoxysilyloxy)ethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-aminosulfonyl/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny ve formě bílé pěny. Tato sloučenina se v 6 ml acetonitrilu smíchá při 0 “C pomalu s 1 ml 40% kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 C a 90 minut při teplotě místnosti. Potom se vylije do směsi ledu a 2N roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se vysuší. Po odstranění rozpouštědla a chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (50 : 1) se získá ethylester 5-/N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)aminosulfonyl/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Do roztoku 7 g 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu ve 140 ml ethanolu se při -78 ’C uvede přibližně 105 ml plynného amoniaku. Potom se vzniklá reakční směs míchá 15 hodin při -78 ’C a 50 hodin při teplotě místnosti a nakonec se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se zpracuje. Získá se 6,45 g 4-amino-6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-pyrimidinu ve formě bílých krystalů.
2,3 g shora uvedeným způsobem získané sloučeniny se přidá k roztoku 250 mg sodíku ve 40 ml ethylenglykolu o teplotě 50 °C. Roztok se 12 hodin zahřívá na 100 ’C a potom se rozdělí mezi zpola nasycený roztok chloridu amonného a methylenchlorid. Po zpracování se získá 2,47 g 2-/6-amino-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-l-ethanolu ve formě bílých krystalů.
K roztoku 2,5 g předcházející sloučeniny ve 100 ml methylenchloridu se přidá 2,74 g dimethylaminopyridinu a 3,39 g terc.butyldimethylchlorsilanu a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 1,35 g dimethylaminopyridinu a 1,65 g terč.butyldimethylchlorsilanu a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje, získaný roztok se zahustí a zbytek se po odpařování rozdělí mezi zpola nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Zpracováním organické fáze se získá 2,78 g 6-/2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylaminu ve formě bílé pevné látky
Příklad A
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety, obsahující následující složky:
-37CZ 281434 B6
Složka | pro tabletu |
sloučenina obecného vzorce I | 10,0 - 100 |
laktóza | 125,0 mg |
kukuřičný škrob | 75,0 mg |
mastek | 4,0 mg |
stearan hořečnatý | 1,0 mg |
Příklad B
Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle, obsahující následující složky:
Složka pro kapsli
sloučenina obecného vzorce I | 25,0 | mg |
laktóza | 150,0 | mg |
kukuřičný škrob | 20,0 | mg |
mastek | 5,0 | mg |
Příklad C
Injekční roztoky mohou mít následující složení:
sloučenina obecného vzorce I | 3,0 | mg |
želatina | 150,0 | mg |
fenol | 4,7 | mg |
voda pro injekční roztoky | ad 1,0 | ml |
Příklad D
500 mg sloučeniny obecného vzorce I se suspenduje ve směsi 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Vzniklou suspenzí se naplní zásobník s dávkovacím ventilem. Do zásobníku se pod tlakem dávkovacím ventilem uvede 5,0 g freonu 12. -Protřepáním se freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Získané sprejové balení obsahuje asi 100 dávek, které je možno jednotlivě podávat.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny obecného vzorce I kdeR1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;• R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COORa;R představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;R2 a R3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy nižší alkylskupinu hydroxy-nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylsulfinylskupinu, nižší alkylsulfonylskupinu, 2-methoxy-3-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heterocyklylskupinu;cR představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nizsi alkanoylskupinu, benzoylskupinu, heterocyklylkarbonylskupinu, heterocyklylmethylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu;-39CZ 281434 B6R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu;R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, -C0-, -OCHR10 nebo -SCHR10;R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;R11 představuje skupinu obecného vzorce -XCH2(CRaRb)nYR5, nebo když R1 a R2 představuje vždy atom vodíku, R3 představuje nižší alkylskupinu, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, p-methoxyfenylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu nebo 3-furylskupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R a R představuje vždy atom vodíku, R9 představuje atom vodíku nebo halogenu a Z představuje skupinu -0-, představuje R11 také 2,3-dihydroxypropoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxyskupinu;X a Y nezávisle na sobě představuje vždy O, S nebo NH; neboYR5 představuje také nižší alkylsulfinylskupinu;Ra a r'0 nezávisle na sobě představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž přívlastkem nižší se vyjadřuje, že příslušná skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové zbytky obsahují 3 až 8 atomů uhlíku, pod označením aryl se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxyskupinu a trifluormethylskupinu, a pod označením heterocyklylskupina se rozumějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky, obsahující jako heteroatomy kyslík, dusík nebo síru, které jsou popřípadě substituovány alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, halogeny, arylskupinami, definovanými výše, nebo arylalkylskupinami, kde aryl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, a jejich soli a optické izomery.-40CZ 281434 B6
- 2. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku l obecného vzorce I, kdeR1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, nebo trifluormethylskupinu;R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;R4 a R dohromady představuji butadienylskupinu nebo methylendioxyskupinu;R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heteroarylskupinu;R5 představuje atom vodíku, nižší alkanoylskupinu, benzoylskupinu, nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu;R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu?R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, nebo skupinu vzorce -OCH2O-;Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, skupinu -C0-,-OCHR10 nebo -SCHR10;R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;R11 má význam uvedený v nároku 1;X a Y nezávisle na sobě představují vždy O, S nebo NH;Ra a Rb nezávisle na sobě představuje vždy atom vodíku; n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž termíny nižší, cykloalkyl a aryl mají význam uvedený v nároku 1 a pod pojmem heteroaryl se rozumějí heterocyklylové skupiny, definované v nároku 1, pokud mají aromatický charakter,-41CZ 281434 B6 a jejich soli a optické isomery.
- 3. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu -O-.
- 4. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R7, R8 a R9 představují atomy vodíku.
- 5. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R6 a R8 představují atomy vodíku, R představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R9 představuje atom halogenu.
- 6. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, 2-pyrimidinylskupinu, 2- nebo 3-furylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, morfolinoskupinu nebo p-methoxyfenylskupinu.
- 7. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 3, zvolené ze souboru, zahrnujícího p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-tQrc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-isopropyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methy1-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,-42CZ 281434 B6N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ p-isopropylbenzensulfonamid,N—/6-(2-hydroxyethoxy)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ -o-toluensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ -2,4-xylensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-/(2-methoxy-p-tolyl)oxy/ -4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy(pyrimidinyl)/-p-isopropylbenzensulfonamid,N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy-6-(2-hydroxyethoxy) - 4 -pyrimidinyl/-o-ethylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl)-p-isopropylbenzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-(2-trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid,N-/5—(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-methoxybenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(4-hydroxybutoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyr imid iny1 /p-isopropylbenzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,-43CZ 281434 B6 α,α,α-trifluor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid, p-chlor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-(trifluormethoxy)benzensulfonamid, o-ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid,N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-2-naftylsulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxypropoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-/(o-methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy) -2-fenyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,N-/2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid a p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-/o-(R,S-methylsulf inyl)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid.
- 8. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 3, zvolené ze souboru, zahrnujícího4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy ) -2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulf onamid ,4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-(3-furoyloxy) ethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(thiofen-3-y1)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/2-(furan-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,-44CZ 281434 B64-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,2-/4-(4-terc.butyl-fenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid,4-/4-(4-terc.butyl-fenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5—(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-/2-hydroxyethoxy)ethyl/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/2-cyklopropyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/2-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-y1/benzensulfonamid,4-chlor-N-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-trifluormethyl-benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamid,N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-terc.butyl-benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/5-(2-fluor-6-methoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-y1/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,-45CZ 281434 B64-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxyethoxy)-2-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, ( S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-(2-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R)-4-terč.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-/(S)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid (R) -4-rterc .butyl-N-/6-( 2,3-dihydroxypropoxy) -5- ( 2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(R)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid , (S) -4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-(S)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,4-terc.butyl-N-/6-/(R)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-( 2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,-46CZ 281434 B6 (R) -4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,2-/6-(4-terc.butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester 3-methylisoxazol-5-karboxylové kyseliny,2-/6-(4-terc.butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester indol-2-karboxylové kyseliny, ethylester -5-/N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/aminosulfony1/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny.
- 9. Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (S)-4-terc.butyl-N-(6-(2,3-dihydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
- 10.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6- ( 2-methylsulfinylethoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
- 11.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (RS)-N-(5- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulf inylethoxy) pyrimidin-4-yl]-1,3-benzendioxol-5-sulfonamid.
- 12.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1,4-terc.butyl-N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2- (pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
- 13.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Z představuje vinylenskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
- 14.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 13, zvolené ze souboru, zahrnujícího2-[[5-[(E/Z)-styryl]-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl]oxy]ethylacetát aN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)-styryl]-4-pyrimidiny1]-p-toluensulfonamid.
- 15.Meziprodukty pro výrobu substituovaných fenylsulfonylamidopyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1, zahrnující substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny obecného vzorce II-47CZ 281434 B6 kde R1 až R4, R6 až R9 a Z mají význam uvedený v nároku 1 a Hal představuje atom halogenu.
- 16.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití jako léčivo.
- 17.Farmaceutické přípravky pro léčení chorob, spojených s aktivitami endothelinu, vyznačující se tím, že obsahují substituovaný fenylsulfonylamidopyridin podle kterého koliv z nároků 1 až 14 a obvyklou nosičovou nebo pomocnou látku.
- 18.Způsob výroby substituovaných fenylsulfonylamidopyridinů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce II kde R3- až R4 a R8 až R9 a představuje atom halogenu,Z mají shora uvedený význam a Hal nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIMR11 (III), kde R11 má shora uvedený význam a M představuje atom alkalického kovu, nebo se-48CZ 281434 B6b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) , kde R1 až R5 a R11 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V6 8 kde R až R° mají shora uvedený význam, Q představuje arylskupinu a A” představuje anion, nebo sec) sloučenina obecného vzorce XIV kde R1 až R3 a Hal mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XV (XV) ,-49CZ 281434 B6 kde R4, R6 až R9, R11 a Z mají shora uvedený význam, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I obmění přítomné substituenty a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH176091 | 1991-06-13 | ||
CH151692 | 1992-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS180492A3 CS180492A3 (en) | 1992-12-16 |
CZ281434B6 true CZ281434B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=25687870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS921804A CZ281434B6 (cs) | 1991-06-13 | 1992-06-12 | Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5292740A (cs) |
EP (1) | EP0526708B1 (cs) |
JP (1) | JPH0730042B2 (cs) |
KR (1) | KR100235507B1 (cs) |
AT (1) | ATE197044T1 (cs) |
AU (1) | AU653604B2 (cs) |
BG (1) | BG60831B2 (cs) |
BR (1) | BR9202219A (cs) |
CA (1) | CA2071193C (cs) |
CY (2) | CY2306B1 (cs) |
CZ (1) | CZ281434B6 (cs) |
DE (2) | DE59209872D1 (cs) |
DK (1) | DK0526708T3 (cs) |
DZ (1) | DZ1587A1 (cs) |
EE (1) | EE03028B1 (cs) |
ES (1) | ES2152222T4 (cs) |
FI (1) | FI112216B (cs) |
GR (1) | GR3035162T3 (cs) |
HU (2) | HU221203B1 (cs) |
IE (1) | IE921920A1 (cs) |
IL (1) | IL102138A (cs) |
IS (1) | IS2054B (cs) |
LU (2) | LU90975I2 (cs) |
MX (1) | MX9202747A (cs) |
NL (1) | NL300097I1 (cs) |
NO (2) | NO303826B1 (cs) |
NZ (1) | NZ243074A (cs) |
PT (1) | PT526708E (cs) |
RO (1) | RO111268B (cs) |
RU (1) | RU2086544C1 (cs) |
SG (1) | SG54209A1 (cs) |
SK (1) | SK279006B6 (cs) |
TW (1) | TW222625B (cs) |
ZA (1) | ZA924126B (cs) |
Families Citing this family (187)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
WO1991003422A1 (en) * | 1989-08-30 | 1991-03-21 | Irwin Fox | Disposable oxide carrier for scavenging hydrogen sulfide |
US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
TW224462B (cs) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
NZ247440A (en) * | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
US5352800A (en) * | 1993-03-11 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of a novel endothelin antagonist |
US5420133A (en) * | 1993-03-19 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5334598A (en) * | 1993-03-19 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5401745A (en) * | 1993-03-19 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5374638A (en) * | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
CA2121724A1 (en) | 1993-04-21 | 1994-10-22 | Toshifumi Watanabe | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
US6140325A (en) * | 1993-08-19 | 2000-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyrimidine derivatives, their production and use |
US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
AU691201B2 (en) * | 1993-11-01 | 1998-05-14 | Japat Ltd. | Endothelin receptor antagonists |
IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
US6268369B1 (en) | 1994-11-16 | 2001-07-31 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
MX9703518A (es) | 1994-11-16 | 1997-08-30 | Synaptic Pharma Corp | Dihidropirimidinas y usos de las mismas. |
US5837708A (en) * | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
WO1996016963A1 (de) * | 1994-11-25 | 1996-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel |
CN1064965C (zh) * | 1994-11-25 | 2001-04-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途 |
CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
ATE223899T1 (de) * | 1994-12-20 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Aryl-und hetaryl-sulfonamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin- antagonisten |
TW313568B (cs) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
ES2196090T3 (es) | 1994-12-28 | 2003-12-16 | Kowa Co | Derivados pirimidinicos. |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5573762A (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-12 | Genentech, Inc. | Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy |
US5739333A (en) * | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
DE19527568A1 (de) | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
DE19528418A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
DE19530032A1 (de) * | 1995-08-16 | 1997-02-20 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
CZ260596A3 (en) * | 1995-10-12 | 1997-12-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
WO1997022595A1 (fr) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives |
US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
SG87051A1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing biphenyl isoxazole sulfonamide intermediates |
US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5958905A (en) | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
US6245773B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-06-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
JPH11514676A (ja) * | 1996-08-09 | 1999-12-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 立体選択的脱酸素化反応 |
US5985830A (en) * | 1996-09-16 | 1999-11-16 | Dalhousie University | Use of IGF-I for the treatment of kidney disorders |
US5883254A (en) * | 1996-11-08 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making pyrimidine derivatives |
DE19653024A1 (de) * | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
US5998625A (en) * | 1997-01-14 | 1999-12-07 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive |
TW432028B (en) * | 1997-01-14 | 2001-05-01 | Merck & Co Inc | Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
TR200101905T2 (tr) | 1997-04-28 | 2002-06-21 | Texas Biotechnology Corporation | Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler. |
US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
US6022972A (en) | 1997-08-08 | 2000-02-08 | Merck & Co., Inc. | Pyridine propanoic acid derivatives |
US6410554B1 (en) | 1998-03-23 | 2002-06-25 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
US6274585B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-08-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
JP2002540088A (ja) | 1999-03-19 | 2002-11-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法 |
DE19916719A1 (de) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Basf Ag | Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
US6720322B2 (en) * | 1999-12-22 | 2004-04-13 | Actelion Pharamceuticals Ltd. | Butyne diol derivatives |
BR0016241A (pt) * | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos, e, processo para a fabricação de composições farmacêuticas |
DK1533311T3 (da) | 1999-12-31 | 2007-09-17 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin |
KR100495550B1 (ko) * | 2000-01-25 | 2005-06-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 설폰아미드의 제조 방법 |
KR20020080413A (ko) * | 2000-02-11 | 2002-10-23 | 오와이 주반티아 팔마 리미티드 | 알파-2비-아르레노셉터에 의해서 매개된 질병의 치료 또는예방에 유용한 화합물 |
US6521632B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-02-18 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor |
US6720324B2 (en) * | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
MY140724A (en) * | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
HU229403B1 (en) | 2000-12-18 | 2013-12-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
HUP0401076A2 (hu) * | 2001-07-20 | 2004-09-28 | Oy Juvantia Pharma Ltd. | Alfa-2B-andrenoceptor antagonista vegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
FI116940B (fi) | 2001-07-20 | 2006-04-13 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
FR2831446B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
EP1507756B1 (en) * | 2002-05-24 | 2015-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
CA2412856A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Frederic Bodin | Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2004050640A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist |
US20050101608A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-05-12 | Santel Donald J. | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
BRPI0508880A (pt) | 2004-03-17 | 2007-09-04 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
TW200628467A (en) | 2004-11-11 | 2006-08-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides |
MX2007014454A (es) * | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tableta de bosentan dispersable. |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
WO2007031933A2 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
JP2009530284A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 拡張期心不全を治療するための方法と組成物 |
JP2009530280A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シタクスセンタンナトリウムの配合物 |
KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
EP2049517B1 (en) | 2006-07-20 | 2013-11-27 | Novartis AG | Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors |
AR062501A1 (es) * | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
US8071596B2 (en) | 2007-01-12 | 2011-12-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
US20080242687A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidines |
AU2008247169B2 (en) * | 2007-05-08 | 2013-09-12 | Generics [Uk] Limited | Polymorphic forms of bosentan |
US8664390B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
US20090069351A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bosentan |
WO2009047637A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorphs of bosentan |
JP2011500780A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | 新規結晶形 |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
ES2425776T3 (es) | 2007-12-03 | 2013-10-17 | Novartis Ag | Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis |
EP2072503B1 (en) * | 2007-12-18 | 2011-10-26 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of bosentan |
NZ586900A (en) * | 2008-01-01 | 2012-10-26 | Cipla Ltd | Anhydrous polymorphic form b of bosentan and uses thereof |
EP2240470A4 (en) * | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Msn Lab Ltd | IMPROVED AND NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN |
US20110021547A1 (en) * | 2008-01-24 | 2011-01-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially Pure and a Stable Crystalline Form of Bosentan |
PT2245018T (pt) | 2008-02-08 | 2017-12-05 | Generics Uk Ltd | Processo para preparar bosentano |
CN101279948B (zh) * | 2008-03-14 | 2010-08-11 | 苏州博鸿化工技术有限公司 | 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法 |
WO2009141167A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Synthon B.V. | Bosentan salts |
EP2307019A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-04-13 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators |
WO2010012637A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Inke, S.A. | Process for the preparation of bosentan |
WO2010015623A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Farmaprojects, S. A. | Process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
WO2010032261A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-03-25 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of bosentan |
EP2350028A1 (en) | 2008-11-03 | 2011-08-03 | Generics [UK] Limited | Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
IT1393136B1 (it) * | 2009-03-11 | 2012-04-11 | Sifa Vitor S R L | Procedimento per la preparazione del bosentan |
US20100256371A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Glenmark | Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof |
US20120136015A1 (en) | 2009-04-13 | 2012-05-31 | Sandoz Ag | Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan) |
JP5654572B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 |
MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
WO2011024056A2 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bosentan |
CA2781541A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of bosentan salt and processes for their preparation |
US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
US20120283190A1 (en) | 2009-12-09 | 2012-11-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM) | Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
EP2368884A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for the preparation of bosentan |
JP5850576B2 (ja) * | 2010-07-06 | 2016-02-03 | 富士化学工業株式会社 | ボセンタン固体分散体 |
EP2603497B1 (en) | 2010-08-11 | 2018-08-08 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A novel process for preparation of bosentan |
BR112013007562A2 (pt) * | 2010-10-01 | 2016-07-26 | Zach System Spa | processo para a preparação de monohidrato de bosentana e seus intermediários. |
WO2012056468A1 (en) | 2010-10-13 | 2012-05-03 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of bosentan |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US20130303762A1 (en) | 2010-12-03 | 2013-11-14 | Jayaraman Venkat Raman | Process for preparing bosentan |
ES2386173B1 (es) * | 2011-01-13 | 2013-06-25 | Urquima, S.A. | Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina |
EP2696857A1 (en) | 2011-04-11 | 2014-02-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising bosentan |
JP6001650B2 (ja) * | 2011-05-23 | 2016-10-05 | 昂科生物医学技術(蘇州)有限公司 | Cdc42抑制剤およびその応用 |
WO2013098577A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions of bosentan |
US20130245259A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of bosentan monohydrate |
ITMI20120701A1 (it) | 2012-04-27 | 2013-10-28 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico |
WO2013169082A1 (ko) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 한올바이오파마 주식회사 | 보센탄 제어방출성 경구제제 |
JP2015521594A (ja) | 2012-06-12 | 2015-07-30 | カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド | ボセンタンの製造方法 |
EP2890694A4 (en) | 2012-08-31 | 2015-12-30 | Rao Davuluri Ramamohan | 4-TERT-BUTYL-N- [6- (2-HYDROXYETHOXY) -5- (2-METHOXYPHENOXY) -2 (2-PYRIMIDINYL) -PYRIMIDIN-4-YL) -BENZENESULFONAMIDE SODIUM |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
KR102004422B1 (ko) | 2012-12-20 | 2019-07-26 | 제일약품주식회사 | 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법 |
AP2015008621A0 (en) | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
CN103554037B (zh) * | 2013-11-08 | 2015-03-18 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法 |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
ES2584534B1 (es) | 2015-03-27 | 2017-03-13 | Retinset, S.L. | Formulación tópica oftálmica de bosentan |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
CN118201908A (zh) * | 2021-11-08 | 2024-06-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氮杂联苯类化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1545944A1 (de) * | 1964-06-19 | 1969-12-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe |
AU6623690A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Ibrahim Raouf Shimi | Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug |
-
1992
- 1992-01-31 RU SU925011139A patent/RU2086544C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-04 EP EP92109431A patent/EP0526708B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 SG SG1996004376A patent/SG54209A1/en unknown
- 1992-06-04 DK DK92109431T patent/DK0526708T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 DE DE59209872T patent/DE59209872D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 AT AT92109431T patent/ATE197044T1/de active
- 1992-06-04 PT PT92109431T patent/PT526708E/pt unknown
- 1992-06-04 ES ES92109431T patent/ES2152222T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DE DE10299047C patent/DE10299047I2/de active Active
- 1992-06-05 ZA ZA924126A patent/ZA924126B/xx unknown
- 1992-06-09 IL IL10213892A patent/IL102138A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-09 MX MX9202747A patent/MX9202747A/es active IP Right Grant
- 1992-06-09 AU AU18121/92A patent/AU653604B2/en not_active Expired
- 1992-06-09 US US07/896,015 patent/US5292740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 NZ NZ243074A patent/NZ243074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 DZ DZ920066A patent/DZ1587A1/fr active
- 1992-06-10 HU HU9201930A patent/HU221203B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-10 JP JP4174993A patent/JPH0730042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-11 RO RO92-0780A patent/RO111268B/ro unknown
- 1992-06-12 KR KR1019920010205A patent/KR100235507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 CZ CS921804A patent/CZ281434B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 NO NO922323A patent/NO303826B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 FI FI922746A patent/FI112216B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-12 SK SK1804-92A patent/SK279006B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 CA CA002071193A patent/CA2071193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 IS IS3877A patent/IS2054B/is unknown
- 1992-06-15 BR BR929202219A patent/BR9202219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE192092A patent/IE921920A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-11-18 TW TW081109235A patent/TW222625B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98607A patent/BG60831B2/bg unknown
- 1994-11-23 EE EE9400322A patent/EE03028B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00261P patent/HU211683A9/hu unknown
-
2000
- 2000-12-28 GR GR20000402849T patent/GR3035162T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-01 CY CY0100036A patent/CY2306B1/xx unknown
-
2002
- 2002-09-02 NL NL300097C patent/NL300097I1/nl unknown
- 2002-10-16 LU LU90975C patent/LU90975I2/fr unknown
- 2002-10-16 LU LU90976C patent/LU90976I2/fr unknown
- 2002-10-29 NO NO2002012C patent/NO2002012I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY2004005C patent/CY2004005I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ281434B6 (cs) | Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby | |
KR100238366B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
KR100300503B1 (ko) | 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
EP0959072B1 (en) | Sulfonamide derivative and process for preparing the same | |
CZ287184B6 (en) | Sulfonylaminopyridines, process of their preparation and use as well as pharmaceutical preparations based thereon | |
NO324952B1 (no) | Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser. | |
KR100835770B1 (ko) | 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드 | |
CZ260596A3 (en) | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
RU2083567C1 (ru) | Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие | |
RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды | |
KR100521950B1 (ko) | 설포닐아미노피리미딘 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120612 |