CZ281434B6 - Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby - Google Patents

Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ281434B6
CZ281434B6 CS921804A CS180492A CZ281434B6 CZ 281434 B6 CZ281434 B6 CZ 281434B6 CS 921804 A CS921804 A CS 921804A CS 180492 A CS180492 A CS 180492A CZ 281434 B6 CZ281434 B6 CZ 281434B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenoxy
tert
benzenesulfonamide
hydroxyethoxy
butyl
Prior art date
Application number
CS921804A
Other languages
English (en)
Inventor
Kaspar Chem. Burri
Martin Fyz. Clozel
Walter Biochem. Fischli
Georges Chem. Hirts
Bernd-Michael Fyz. Löffler
Henri Chem. Ramuz
Werner Chem. Neidhart
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25687870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ281434(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CS180492A3 publication Critical patent/CS180492A3/cs
Publication of CZ281434B6 publication Critical patent/CZ281434B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Nové sulfonamidy obecného vzorce I, kde symboly R.sup.1 .n.až R.sup.9.n., R.sup.a.n., R.sup.b.n., X, Y a n mají význam uvedený v popisu, a jejich soli. Tyto sloučeniny mohou nalézt použití jako léčiva vhodná k léčení chorob oběhového systému, zejména hypertonie, ischemie, vasospasmy a anginy pectoris.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných fenylsulfonylamidopyrimidinů jako takových a pro použití jako léčivo, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Fenylsulfonylamidopyrimidiny, které jsou substituovány v pyrimidinovém kruhu fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou, jsou známy z DE 1 545 944. Tyto známé fenylsulfonylamidopyrimidiny snižují hladinu cukru v krvi. Sloučeniny podle vynálezu se od nich odlišují jak svou strukturou, tak svým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrimidiny obecného vzorce I substituované fenylsulfonylamido-
kde
R1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COORa;
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
R2 a R3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylendioxyskupinu;
R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší
-1CZ 281434 B6 alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylsulfinylskupinu, nižší alkylsulfonylskupinu, 2-methoxy-3-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heterocyklylskupinu;
c
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoylskupinu, benzoylskupinu, heterocyklylkarbonylskupinu, heterocyklylmethylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupínu;
R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hyroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu;
R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, .-CO-, -OCHR10 nebo
-SCHR10;
R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
R11 představuje skupinu obecného vzorce -XCH2(CRaR1>)nYR5, nebo když R1 a R2 představuje vždy atom vodíku, R3 představuje nižší alkylskupinu, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, p-methoxyfenylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu nebo 3-furylskupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R7 a R8 představuje vždy atom vodíku, R9 představuje atom vodíku nebo halogenu a Z představuje skupinu -0-, představuje R11 také 2,3-dihydroxypropoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxyskupinu;
X a Y nezávisle na sobé představuje vždy O, S nebo NH; nebo YR5 představuje také nižší alkylsulfinylskupinu;
Ra a R*5 nezávisle na sobé představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž přívlastkem nižší se vyjadřuje, že příslušná skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové zbytky obsahují 3 až 8 atomů uhlíku, pod označením aryl se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru,
-2CZ 281434 B6 zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxyskupinu a trifluormethylskupinu, a pod označením heterocyklylskupina se rozumějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky, obsahující jako heteroatomy kyslík, dusík nebo síru, které jsou popřípadě substituovány alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, halogeny, arylskupinami, definovanými výše nebo arylalkylskupinami, kde aryl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, a jejich soli a optické izomery.
Pod označením nižší*’ se rozumějí skupiny, které obsahují přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylskupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny, jakož i alkylskupiny, které jsou součástí alkanoylskupin, mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terc.butyl. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, přičemž chloru se dává přednost. Jako příklady cykloalkylových zbytků je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Jako příklady arylových zbytků je možno uvést fenyl a substituovaný fenyl, v němž jako substituenty přicházejí v úvahu halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy a trifluormethyl. Jako příklady heterocyklylových zbytků je možno uvést 2- a 3-furyl, pyrimidinyl, 2-, 3- a 4-pyridyl, pyridyl-N-oxidovou skupinu, 1,2- a 1,4-diazinyl, morfolino, 2 a 3-thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, purinyl, chinolyl, isochinolyl a chinazolyl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory receptorů endothelinu. Proto se jich může používat pro léčení onemocnění, která jsou spojena s aktivitami endothelinu, zejména onemocnění krevního oběhu, jako je hypertonie, ischemie, vasospasma a angína pectoris.
Přednostní skupinu sloučenin, spadajících do rozsahu obecného vzorce I, tvoří sloučeniny, v nichž Z představuje skupinu -0a dále sloučeniny, v nichž R6 představuje nižší alkoxyskupinu, zejměna methoxyskupinu; R , R a R představuje atom vodíku; nebo R6 a R8 představuje atom vodíku, R7 představuje nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu a R9 představuje atom halogenu, zejména chloru, kde výraz nižší má shora uvedený význam.
Jako přednostní substituenty R1 a R2 je možno uvést atomy vodíku, jako přednostní substituenty R3 je možno uvést nižší alkylskupiny nebo ve významu R3 společně s R2 methylendioxyskupinu. Přednostními substituenty R4 jsou vodík, 2-pyrimidinyl, 2a 3-furyl, 2- a 3-thienyl, morfolino a p-methoxyfenyl, X představuje přednostně kyslík, kde výraz nižší má výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
-3CZ 281434 B6
R7 •R8 (II) , kde R1 až R4 a R6 až R9 a Z mají shora uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ,11
MR (III) , kde R11 má shora uvedený význam a M představuje atom alkalického kovu, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) , kde R1 až R5 a R11 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
*(Q>3A(V), kde R6 až R8 mají shora uvedený význam, Q představuje arylskupinu a A~ představuje anion, nebo se
-4CZ 281434 B6 (XIV),
c) sloučenina obecného vzorce XIV
SOjHal kde R1 až R3 a Hal mají výše uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce XV nechá reagovat se nh2
R (XV), kde R4, R6 až R9, R·3·1 a Z mají shora uvedený význam, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I obmění přítomné substituenty a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí za použití glykolu, odpovídajícího sloučenině obecného vzorce III, tedy například ethylenglykolu, pokud n představuje číslo 2. Alkalickým kovem ve významu symbolu M je přednostně sodík. Reakce se účelně provádí za zahřívání, například na teplotu 40 až 120 °C. Při zvláště výhodném provedení se jako sloučeniny obecného vzorce III používá monosodné soli ethylenglykolu, propylenglykolu nebo butylenglykolu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se může provádět o sobě známým způsobem za obvyklých podmínek Wittigovy reakce. Arylovým zbytkem Q je přednostně fenylskupina, a jako příklady aniontu A“ je možno uvést Cl“, Br“, HSO4~ a tosyloxyskupinu. Reakční složky se spolu účelně nechávají reagovat za přítomnosti činidla, vázajícího kyseliny, například za přítomnosti silné báze, jako je například butyllithium, natriumhydrid nebo sodné soli dimethylsulfoxidu nebo terc.butoxidu draselného, přednostně však za přítomnosti ethylenoxidu, popřípadě substituovaného nižší alkylskupinou, jako je 1,2-butylenoxid, popřípadě v rozpouštědle, například etheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo aromatickém uhlovodíku, jako je benzen, v teplotním rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Reaktivní skupiny, které interferují s Wittigovou reakcí, obsažené v reakčních složkách, jako je například karboxyskupina nebo aminoskupina, se účelně intermediárně chrání, například vytvořením esteru karboxylové kyseliny, nebo jako terč.butoxykarbonylaminoderivát.
-5CZ 281434 B6
Při reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV se hydroxyskupiny a aminoskupiny, popřípadě přítomné jako substituenty R4 až R9 ve sloučenině obecného vzorce XV, účelně chrání. Hydroxyskupiny je možno chránit například pomocí silylových skupin, jako dimethyl-terc.butylsilylskupiny rtebo acylových skupin, jako acetylskupiny. Aminoskupiny je možno chránit terč.butoxykarbonylskupinou nebo benzyloxykarbonylskupinou. Tyto chránící skupiny je možno o sobě známým způsobem zavádět a po provedení reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XIV a XV opět odštěpovat.
V takto získané sloučenině obecného vzorce I se mohou přítomné substituenty obměňovat. Tak například hydroxyskupinu R5 je možno esterifikovat nebo etherifikovat. Hydroxyskupinu R5 je možno převádět na etherovou skupinu, například tetrahydropyranyletherovou skupinu, nebo na esterovou skupinu, například acetátovou skupinu. Jinak je možno skupiny, obsažené v původně získaném reakčním produktu, nebo ketalové skupiny, které jsou například přítomny ve významu substituentu YXR, o sobe známým způsobem odštěpovat. Methylthioskupiny je možno oxidovat na methylsulfinyl skupiny nebo methylsulfonylskupiny. Dále je možno N-heterocyklické zbytky, jako je pyridyl, oxidovat na N-oxidy. Všechny tyto reakce je možno provádět o sobě známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I je dále možno o sobě známým způsobem převádět na soli, například soli s alkalickými kovy, jako například sodné a draselné soli.
Sloučeniny, používané jako výchozí látky, je možno, pokud se nejedná o látky známé nebo o látky, jejichž výroba je uvedena v dalším popisu, vyrábět analogicky podle známých nebo dále popsaných metod.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno vyrobit podle následujícího reakčního schématu:
-6CZ 281434 B6
H2NSO2
R7
R8
II
XI
Alkylací fenolu obecného vzorce VII diethylesterem chlormalonové kyseliny se získá sloučenina obecného vzorce VIII, která se kondenzací s formamidinacetátem nebo homologickou sloučeninou, jako acetamidinacetátem, převede na pyrimidinový derivát obecného vzorce IX. Působením fosforoxychloridu se z této látky získá dichlorsloučenina obecného vzorce X, z níž se reakcí se stechiometrickým množstvím sloučeniny obecného vzorce XI získá sloučenina obecného vzorce II. Všechny tyto reakce jsou standardní operace, které se mohou provádět za podmínek, jež jsou obvyklé a odborníkům v tomto oboru dobře známé.
-7CZ 281434 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat způsobem, znázorněným v následujícím reakčním schématu:
Kondenzací esteru allylmalonové kyseliny s formamidinacetátem nebo R4 - substituovaným derivátem, po níž se provede v získaném pyrimidindionu výměna hydroxyskupin za chlor, se získá dichlorpyrimidin obecného vzorce XII, který se kondenzuje s alkalickou soli RA, R , RJ - benzensulfonamidu za přesmyku allylové dvojné vazby, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce III, která se provádí za shora uvedených podmínek, se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Oxidačním štěpením dvojné vazby v propenylovém postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce XIV se konečně získá aldehyd obecného vzorce IV.
Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I na receptory endothelinu je možno dokumentovat dále popsanými zkouškami:
I. Inhibice vazby endothelinu na humánní placentové membrány (srov. Life Sci 44:1429 (1989))
Humánní placenta se homogenizuje v 5mM Tris-pufru o pH 7,4, který obsahuje 1 mM chloridu hořečnatého a 259 mM sacharózy. Homogenizát se 15 minut odstřeluje při 4 °C (3 000 g). Superna-8CZ 281434 B6 tant, obsahující plazmovou membránovou frakci, se 30 minut odstřeluje při 72 000 g a částice usazené na dně se promyjí 75mM Tris-pufrem o pH 7,4, který obsahuje 25 mM chloridu hořečnatého. Potom se částice usazené na dně, získané vždy z 10 g původní tkáně, suspendují v 1 ml 75mM Tris-pufru o pH 7,4, který obsahuje 25 mM chloridu hořečnatého a 250 mM sacharózy. Suspenze se rozdělí na jednomililitrové alikvotní díly, které se zmrazí při -20 °C.
Pro zkoušku vazby se zmrazené membránové preparáty nechají roztát a po desetiminutovém odstřelování při 25 000 g se resuspendují při 20 °C ve zkouškovém pufru (50mM Tris-pufr o pH 7,4 obsahující 25 mM chloridu manganatého, 1 mM EDTA a 0,5 % hovězího sérového albuminu). 100 μΐ této membránové suspenze, obsahující lig proteinu, se inkubuje s 50 μΐ 125I-endothelinu (specifická aktivita 2 200 Ci/mMol) ve zkouškovém pufru (25 000 cpm, koncová koncentrace 20pM) a 100 μΐ zkouškového pufru, obsahujícího různou koncentraci zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při 20 ”C nebo 24 hodin při 4 “C. Oddělení volných radioligandů od radioligandů, vázaných k membráně, se provede filtrací přes filtr ze skleněných vláken.
V tabulce 1 je uveden inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I při tomto uspořádání pokusu ve formě hodnot IC50, t.j. koncentrace μΜ), která je potřebná pro inhibici specifické vazby 125I - endothelinu z 50 %.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu Ιϋ50[μΜ]
1 0,115
2 0,100
6 0,200
12 0,125
24 0,073
25 0,050
27 0,099
II. Inhibice kontrakcí, indukovaných endothelinem na izolovaných prstencích krysí aorty
Z thoraxaorty dospělých krys Wistar-Kyoto se vyříznou prstence o délce 5 mm. Z vnějšího povrchu se lehkým otřením odstraní endothel. Každý prstenec se v samostatné lázni namočí do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku o teplotě 37 °C, který je aerován směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Změří se izometrické napětí kroužků. Kroužky se natáhnou na předpětí 3 g. Po deseti minutách inkubace se zkoušenou sloučeninou nebo vehikulem se přidávají kumulativní dávky endothelinu - 1. Aktivita zkoušené sloučeniny se určí prostřednictvím výpočtu poměru dávky, t.j. na základě posunu hodnot EC50 endothelinu doprava (posun k vyšším
-9CZ 281434 B6 hodnotám), který je indukován 100 μΜ zkoušené sloučeniny. ECgg představuje koncentraci endothelinu, potřebnou pro dosažení poloviny maximální kontrakce. Čím vyšší je tento poměr dávky, tím účinněji inhibuje zkoušená sloučenina biologický účinek endothelinu-1. Hodnota EC50 endothelinu za nepřítomnosti zkoušených sloučenin činí 0,3 nM.
Takto získané hodnoty posunu EC50 endothelinu směrem doprava za použití sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina z příkladu Poměr dávky (posun doprava)
1 165
6 395
24 257
25 238
III. Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I na vasonstrikci je možno pozorovat in vivo na krysách za použití dále popsaného uspořádání zkoušky:
Krysy se anestetizují sodnou solí thiobutabarbitalu (100 mg/ kg i.p.). Prostřednictvím femorální arterie se zavede katetr pro měření systemického arteriálního krevního tlaku a prostřednictvím femorální vény se zavede katetr do véna cava inferior za účelem injekčního podávání zkoušených sloučenin. Okolo levé ledvinové arterie se vloží Dopplerova sonda, která se spojí s Dopplerovým měřicím přístrojem. 45 minutovým zasvorkováním levé ledvinové arterie na výstupu se způsobí renální ischemie. Zkoušené sloučeniny se podávají 10 minut před zavedením ischemie intraarteriálně (i.a.) v dávce 5 mg/kg, nebo intravenózně (i.v.) v dávce 10 mg/kg Při kontrolních pokusech je renální prokrvení ve srovnání s preischemickou hodnotou sníženo o 43 ± 4 %.
Hodnoty naměřené se dvěma sloučeninami obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina z příkladu Snížení prokrvení ledvin (%)
1 13,4±5,2
6 11,7±4,7
Sloučenin obecného vzorce I se může díky jejich schopnosti inhibovat vazbu endothelinu používat jako prostředků pro léčbu
-10CZ 281434 B6 chorob, které jsou spojeny se zvýšenou vasokonstrikcí. Jako příklady takových chorob je možno uvést vysoký krevní tlak, koronární choroby, srdeční insuficienci, renální ischemii, myokardiální ischemii, renální insuficienci, stavy vyžadující dialýzu, cerebrální ischemii, mozkovou mrtvici, migrénu, subarachnoidální hemorhagii, Raynaudův syndrom a pulmonární vysoký tlak. Také mohou najít použití při ateroskleróze, potlačování restenózy po dilataci cév provedené balónkem, při popáleninách, žaludečních a dvanáctníkových vředech, ulcus cruris, Gram-negativní sepsi, šoku, glomerulonefritis, ledvinové kolice, glaukomu, astma, při terapii a profylaxi diabetických komplikací a komplikací při podávání cyklosporinu, jakož i jiných onemocněních, spojených s aktivitami endothelinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, např. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intratekálně nebo transdermálně. Také se mohou podávat sublinguálně nebo ve formě oftalmologických přípravků, nebo jako aerosoly. Jako příklady aplikačních forem je možno uvést kapsle, tablety, orálně podávátelné suspenze nebo roztoky, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo sprejové roztoky.
Přednostní způsob podávání je intravenózní, intramuskulární nebo orální podávání. Dávkování, kterého se používá za účelem podání účinného množství sloučenin obecného vzorce I, závisí na druhu specifické účinné látky, stáří a požadavcích pacienta a způsobu aplikace. Obvykle přicházejí v úvahu denní dávky od asi 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynaTablety nebo granuláty mohou například plniv, nosičových látek nebo ředidel.
Kapalné přípravky mohou mít například podobu sterilních roztoků, které jsou mísitelné s vodou. Kapsle mohou obsahovat kromě účinné látky plnivo nebo zahušťovadlo. Z dalších přísad mohou být přítomny látky, zlepšující chuť a obvyklé konzervační a stabilizační prostředky, látky, udržující vlhkost a emulgátory, dále též soli pro změnu osraotického tlaku, pufry apod.
micky účinné přísady, obsahovat řadu pojiv,
Jako shora uvedené nosičové látky a ředidla je možno uvést organické nebo anorganické látky, například vodu, želatinu, mléčný cukr, škrob, stearan hořečnatý, mastek, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod. Podmínkou ovšem je, že všechny pomocné látky, používané při výrobě, musí být netoxické.
Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení . Tyto příklady maj í pouze ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) K roztoku glykolátu sodného, vyrobeného z 3,0 g ethylenglykolu a 138 mg sodíku, se přidá 886 mg p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu. Reakční směs se čtyři hodiny míchá při 95 ’C pod atmosférou argonu. Potom se ethylenglykol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát
-11CZ 281434 B6 a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získá se 870 mg p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání 143 až 148 °C.
b) 775 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu se rozpustí ve 20 ml teplého ethanolu. Roztok se smíchá se stechiometrickým množstvím ethoxidu sodného a potom se ethanol oddestiluje, až vznikne usazenina. Vysrážení se dokončí přídavkem 3 ml isopropyletheru. Získá se 775 mg sodné soli p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání nad 250 ’C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
c) K roztoku methoxidu sodného, vyrobenému ze 150 ml methanolu a 4,6 g sodíku, se po sobě přikape 25 g guajakolu a 37 g dimethylesteru chlormalonové kyseliny. Vzniklá suspenze se jednu hodinu míchá při 45 °C za vyloučení vlhkosti a potom se methanol oddestiluje. Zbytek se vyjme do 200 ml toluenu a promývá vodou, 1% roztokem hydroxidu sodného a vodou tak dlouho, až je organická fáze bezbarvá. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek předestiluje. Získá se 39,5 g dimethyl-(o-methoxyfenoxy)-malonátu o teplotě varu 128 C za tlaku 7 Pa.
d) K roztoku methoxidu sodného, vyrobenému ze 150 ml methanolu a 3,5 g sodíku, se za chlazení ledem přidá 5,5 g formamidinacetátu a 12,7 g dimethyl-(o-methoxyfenoxy)-malonátu. Reakční směs se jednu hodinu míchá za vyloučení vlhkosti při 0 až 5 °C a potom dvě hodiny při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme do 100 ml vody, vodná fáze se extrahuje toluenem a organické fáze se zahodí. Vodná fáze se okyselí a přitom se vysráží 5-(o-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon.
e) 9,4 g shora uvedeným způsobem získaného pyrimidinonu se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a k suspenzi se přidá 12 g kolidinu. Ke vzniklé suspenzi se za vyloučení vlhkosti přikape 5 ml fosforoxytrichloridu v 15 ml acetonitrilu. Reakční směs se osm hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo a přebytečná reakční složka oddestiluje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se roztok zkoncentruje a koncentrát se chromátografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Eluát se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a hexanu. Získá se 8,5 g 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu o teplotě tání 79 až 80 ’C.
f) 0,8 g 4,6-dichlor(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu a 1,5 g draselné soli p-terc.butylsulfonamidu ve 3 ml suchého dimethylsulfoxidu se 1,5 hodiny zahřívá na 120 ’C pod atmosférou argonu. Potom se dimethylsulfoxid oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou a organická fáze se promyje do neutrální reakce. Potom se organická fáze vysuší, rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidají 3 ml methanolu. Získá se 950 mg
-12CZ 281434 B6 p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamidu o teplotě tání 152 “C.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-isopropyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidiny1/benzensulfonamidu získá N-/6-(hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-iso-propylbenzensulfonamid o teplotě tání 142 až 143 °c. Tato sloučenina se podobně jako v příkladu 1 b) téměř v kvantitativním výtěžku převede na vodorozpustnou sodnou sůl. Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavci f) reakcí 540 mg 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu a 360 mg draselné soli p-isopropylbenzensulfonamidu.
Příklad 3
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylsulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 190 až 192 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci c), se diethy.lbrommalonát nechá reagovat s o-kresolátem sodným za vzniku diethyl(o-tolyloxyJmalonátu o teplotě varu 120 °C za tlaku 7 Pa.
Podobně jako v příkladu 1, odstavci d), se ze shora uvedeného esteru malonové kyseliny získá 5-(o-tolyloxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, z něhož se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor(o-tolyloxy)pyrimidin o teplotě tání 78 až 79 ’C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terc.butylsulfonamidu se konečně získá N-/6-chlor-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylsulfonamid.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/2-chlor-5-(o,o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-t-butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 178 až 179 °C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci e), se z diethylbrommalonátu a sodné soli o-chlorfenolátu získá diethyl-(orto-chlorfenoxy)malonát ve formě bezbarvé kapaliny. Tato látka se podobně jako v příkladu 1, odstavci d), převede na 5-(o-chlorfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z posledně uvedené sloučeniny se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(o-chlorfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 76 až 77 ’C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Z této látky se reakcí s draselnou
-13CZ 281434 B6 solí p-terc.butylsulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/2-chlor-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 186 až 187 °c (po překrystalování z methanolu).
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 174 až 175 “C (po překrystalování z etylacetátu).
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavci f), z 4,6-dichlor-5-(o-chlorfenoxy)pyrimidinu a p-isopropylbenzen sulfonamidu (ve formě draselné soli). Produkt má teplotu tání 174 až 176 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu zís ká p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyri midinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 165 až 167 ’C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Reakcí tohoto sulfonamidu s 0,5N hydroxidem draselným v ethanolu se získá draselná sůl o teplotě tání 213 až 215 °C.
Sodná sůl se vyrobí podobně jako v příkladu 1, odstavci b). Její teplota tání je 265 až 270 °C (po překrystalování z diisopropyletheru) .
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Diethylbrommalonát se nechá podobně jako v příkladu 1, odstavci c), reagovat se sodnou solí m-methoxyfenolátu za vzniku diethyl-(m-methoxyfenoxy)malonátu (bezbarvá kapalina o teplotě varu 143 ’C za tlaku 6,7 Pa. Takto získaný ester kyseliny malonové se převede podobně jako v příkladu 1, odstavci d), na 5-(m-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci e), vyrobí 4,6-dichlor-5-(m-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 109 až 110 °C. Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.bUtyl-N-/6-chlor-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfon amid o teplotě tání 165 až 167 °C (po překrystalování z diiso propyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
-14CZ 281434 B6
Diethylbrommalonát se nechá reagovat podobně jako v příkladu 1, odstavci c), s fenolátem sodným za vzniku diethylfenoxymalonátu o teplotě varu 140 'C za tlaku 6,7 Pa. Z tohoto esteru malonové kyseliny se podobné jako v příkladu 1, odstavci e), získá 5-fenoxy-6-hydroxy-4(3H)pyrimidinon. Z této látky se podobné jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-fenoxypyrimidin o teplotě tání 89 až 90 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu). Reakcí posledně uvedené sloučeniny s draselnou solí p-terč.butylbenzensulfonamidu se získá p-terc.butyl-N~/6-chlor-5-fenoxy-4-pyrxmidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 143 až 144 °C.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z 4,6-dichlor-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o tep lotě tání 141 až 142 °C.
Výchozí látka se vyrobí podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavcích c), d) a e), reakcí diethylbrommalonátu se sodnou solí p-methoxyfenolátu. Získaný diethyl-p-methoxyfenoxymalonát o teplotě varu 140 °C za tlaku 7 Pa se převede další reakcí na 5-(p-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, případně 4,6-dichlor-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidin o teplotě tání 107 až 108 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu).
Příklad 9
Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamid o teplotě tání 120 až 121 °C po překrystalování z diisopropyletheru.
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavcích c), d), e), a f), z dimethylchlormalonátu přes následující mezistupně :
dimethyl-(o-ethoxyfenoxy)malonát, o teplotě varu 150 °C za tlaku 7 Pa,
5-(o-ethoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)pyrimidinon,
4,6-dichlor-5-(o—ethoxyfenoxy)-4-pyrimidin, •
5-p-t-butyl-N-/6-chlor-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulf onamid, o teplotě tání 162 až 163 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 10
Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se z p-(2,2-dimethyl propyl)-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-benzensulfonamidu získá p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-15CZ 281434 B6
-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, o teplotě tání 136 až 137 C (po překrystalování z diisopropyletheru). Výchozí látka se vyrobí podobně jako v příkladu 1, odstavcích c), d) a f), přes následující mezistupně:
p-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonchlorid o teplotě varu 105 °C za tlaku 6,7 Pa, draselná sůl 2,2-diméthyl-p-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonamidu, p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-chlor-5(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 ’C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 11
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamidu o teplotě tání 152 až 153 ’C získá p-isopropyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-(m-methoxyf enoxy)-4-pyrimidiny1/benzensulfonamid o teplotě tání 129 až 130 ’C (po překrystalování z diisopropyletheru).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci e), se za použití hydrochloridu acetamidinu místo acetátu formamidinu převede dimethyl (m-methoxyfenoxy)malonát na 5-(m-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e) získá 4,6-dichlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)pyrimidin a z této látky se reakcí s draselnou solí p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-/6-chlor-2-methyl-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 152 až 153 C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 12
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(o-methoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamidu získá N-6-(2-hydroxyethoxy-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidiny l/-p-isopropylbenzensulf onamid.
Výchozí látka se získá podobně jako v příkladu 1, odstavcích d), e) a f), z dimethyl-(o-methoxyfenoxy)malonátu přes 5-(o-metho xy)-2-fenyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, 4,6-dichlor-2-fenyl-5-(o -methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 135 až 136 C a N-/6-chlor-5-(o-methoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, o teplotě tání 190 až 191 °C (po překrystalování z methanolu).
Příklad 13, 14, 15
K 780 mg benzyltrifenylfosfoniumchloridu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se při -20 C přidá 1,3 ml 1,6M roztoku buthyl-16CZ 281434 B6 lithia v hexanu. Vzniklá reakční směs se 15 minut míchá při -20 °C a potom se k ní přidá 280 mg 2-/(5-formyl-6-p-toluensulfon· amid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se dvě hodiny míchá při této teplotě. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : ethylacetát,' 9 : 1 a 8 : 2. Získá se 160 mg 2-/(5-((E/Z)-styryl)-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu o teplotě tání 146 až 156 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Draselná sůl 5-allyl-4,6-dichlorpyrimidin-p-toluensulfonamidu se převede na N-/6-chlor-5-((E/Z)propenyl)-4-pyrimidinyl/p-toluensulfonamid a z této látky se reakcí s ethylenglykolátem sodným získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)propenyl)-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid o teplotě tání 130 až 132 °C. Reakcí této látky s acetanhydridem za přítomnosti pyridinu v tetrahydrofuranu se získá 2-/(5-((E/Z)-propenyl)-6-p-toluensulfonamido-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetát o teplotě tání 160 až 163 “C.
Ke směsi 2,5 ml vody a 7 ml dioxanu se přidá 390 mg předcházející sloučeniny a 8 mg tetroxidu osmičelého a ke vzniklé směsi se v průběhu 30 min při teplotě místnosti přidá 450 mg m-jodistanu sodného. Směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti a znovu se přidá 8 mg tetroxidu osmičelého. Reakční směs se míchá dalších pět hodin a po jejím zpracování se získá 2-/(5-formyl-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetát (t.t. 130 až 144 ’C, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru).
Příklad 16
Podobně jako v příkladu 15 se z 2-/(5-((E/Z)-styryl)-6-p-toluensulfonamido)-4-pyrimidinyl)oxy/ethylacetátu získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)styryl)4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid ve formě bílé pryskyřice.
Příklad 17
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonami du a ethylenglykolátu sodného získá: N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 182 až 183 C (po překrystalování z díchlormethanu a isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidinu a p-isopropylbenzensulfonamidu. Její teplota tání je 217 až 218 °C (po překrystalování z dichlormethanu a isopropyletheru).
-17CZ 281434 B6
Příklad 18
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-toluensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá: N-/-6-(2-hydroxyethoxy)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-toluensulfonamid o teplotě tání 144 až 145 ’C (po překrystalování z isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy )pyrimidinu a o-toluensulfonamidu. Její teplota tání je 107 až 109 C (po překrystalování z isopropyletheru).
Příklad 19
Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se z N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-2,4,-xylensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/-2,4,-xylensulfonamid o teplotě tání 157 až 158 °C (po překrystalování z isopropyletheru).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
K roztoku 18,0 g 2,4,6-trichlorfenolu a 32,0 g diethylbrommalonátu ve 180 ml acetonu a 20 ml toluenu se přidá 16,9 g bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se 24 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem, roztok se odfiltruje od usazeniny a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do toluenu, organický roztok se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a po odfiltrování soli se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se předestiluje za tlaku nižšího než 133,3 Pa a tak se získá bezbarvý olej o teplotě varu 171 až 174 °C. Z této látky se reakcí s formamidinacetátem a methoxidem sodným získá 5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4,6(3H,5H)-pyrimidindion o teplotě tání nad 270 °C. Před použitím na další reakci se tato látka suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 80 °C.
Roztok 7,6 g 5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4,6,(3H,5H)-pyrimidindionu, 6,6 g tetraethylamoniumchloridu, 3,3 ml kolidinu, 13,7 ml fosforoxytrichloridu v 70 ml acetonitrilu se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se třikrát zpracuje s etherem, spojené organické roztoky se přes noc přefiltrují, odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se překrystaluje z etheru a n-hexanu. Získá se 4,6-dichlor-5-( 2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 104 až 105 °C.
Z 4,6-dichlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)pyrimidinu a 2,4-xylen sulfonamidu se získá N-/6-chlor-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimi dinyl/-2,4-xylensulfonamid o teplotě tání 267 °C (po překrystalování z acetonirilu a isopropyletheru).
Příklad 20
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s p-terc.butylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroethoxy)-5-((2-methoxy-p-tolyl) oxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
-18CZ 281434 B6
Výchozí látka se získá reakcí methylguajakolu s diethylbrommalonátem a potom s formamidinacetátem. Získaný 5-/(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/-4,6(3H,4H)-pyrimidindion o teplotě tání 234 až 236 °C se nechá dále reagovat s fosforoxytrichloridem.
Příklad 21
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy)pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 135 až 136 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 22
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy/pyrimidinu s o-ethylbenzensulfonamidem a potom ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/-o-ethylbenzensulfonamid ve formě pevné látky.
Příklad 23
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-n-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 123 až 124 ’C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 24
Reakcí 4, 6-dichlor-5-(2-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl)-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 124 až 126 C (po krystalizaci z acetonitrilu, isopropylalkoholu a vody).
Příklad 25
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy-2-trifluormethylpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)(2-trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 26
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy-2-trifluormethylpyrimidinu s p-terc.butylbenzensulfonamidem a s ethylenglykolátem sodným se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 190 až 192 °C (po krystalizaci z toluenu). Sodná sůl má teplotu tání 288 až 289 ’C.
-19CZ 281434 B6
Příklad 27
Reakcí 5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-terc.butylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 28
Reakcí 5—(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s p-isopropylbenzensulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/5-(l,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid jako pevná látka.
Příklad 29
Reakcí 5-(2-methoxyfenoxy)-4,6-dichlorpyrimidinu s o-methoxyfenylsulfonamidem a potom s ethylenglykolátem sodným se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-methoxybenzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 “C (po krystalizaci z ethylacetátu).
Příklad 30
Reakcí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s monosodnou solí 1,4-butandiolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(4-hydroxybutoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 31
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-naftyloxy)pyrimidinu s p-isopropylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 160 až 161 °C (po krystalizaci z isopropyletheru).
Příklad 32
Reakcí 4,6-dichlor-5-(2-naftyloxy)pyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid o teplotě tání 197 až 198 °C (po krystalizaci z isopropyletheru).
Příklad 33
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propylpyrimidinu s p-isopropylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid ve formě pevné látky.
-20CZ 281434 B6
Příklad 34
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propylpyrimidinu s p-terc.butylfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxy fenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid.
Příklad 35
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyridinu s α,α,α-trifluor-p-toluensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá a,a,a-trifluor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid, o teplotě tání 144 až 145 °C (po krystalizaci z acetátu).
Příklad 36
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-chlorfenylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá p-chlor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl -4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 134 až 135 ’C (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 37
Reakcí 4,6-dichlor-5-(ό-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s p-(trifluormethoxy)benzensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methy1-4-pyrimidinyl/p-(trifluormethoxy)benzensulfonamid o teplotě tání 138 až 140 °C (po krystalizaci z ethylacetátu) .
Příklad 38
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s o-ethylbenzensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá o-ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 39
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methyl-pyrimidinu s p-toluensulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid ve formé bílé pěny.
Příklad 40
Reakcí 4,6-dichlor-5-(o-methoxy)fenoxy-2-methylpyrimidinu s
2-naftylsulfonamidem a potom se sodnou solí ethylenglykolu se získá N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-2-naftylsulfonamid ve formě pěny.
-21CZ 281434 B6
Příklad 41
Reakcí p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s monosodnou solí 1,3-propandiolu se získá p-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxypropoxy)-5-(o-methoxy-fenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 42
Podobně jako v příkladu 1, odstavec a), se 300 mg p-t-butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinylJbenzensulfonamidu převede na p-t-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-[(o-methylthio )fenoxy]-4-pyrimidinylJbenzensulfonamid. Získá se 250 mg p-t-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl ]benzensulfonamidu o teplotě tání 149 až 150 “C.
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
a) Dimethylester (o-methylthio)fenoxymalonové kyseliny se získá z dimethylesteru chlormalonové kyseliny a (o-methylthio)fenolu podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, odstavci c). Ze 17 g (o-methylthio)fenolu se získá 23 g malonátu po krystalizaci ze směsi toluen-hexan.
b) Z 13,5 g malonátu z odstavce a) a formamidinacetátu se podobně jako v příkladu 1, odstavci d), získá 9,15 g 5-/(o-methyl· thio)fenoxy/-6-hydroxy-4-(3H)pyrimidinonu, MS: 250 (M).
c) 2,5 g sloučeniny, získané podle odstavce b), a 2,9 g diisopropylethylaminu se suspenduje v 15 ml acetonitrilu. Ke vzniklé suspenzi se přikapou 2 ml fosforoxytrichloridu a potom se směs 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracuje podobně jako v příkladu 1, odstavci e). Po krystalizaci výsledného pyrimidinu z n-hexanu se získá 1 g 4,6-dichlor-5-/(o-methylthio)fenoxy/pyrimidinu o teplotě tání 89 až 90 °C.
d) Podobně jako v příkladu 1, odstavci f), se nechá 580 mg
4,6-dichlor-5-/(o-methylthio)fenoxy/pyrimidinu reagovat s 850 mg p-terc.butylbenzensulfonamidu ve formě draselné soli za vzniku p-terc.butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu. Po překrystalování z methanolu se získá 480 mg bílých krystalů o teplotě tání 154 až 155 ’C.
Příklad 43
a) Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se 350 mg p-terc. butyl-N-[6-chlor-5-[(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu převede na p-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy) -5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid. Získá se 330 mg bílých krystalů o teplotě tání 160 až 161 ’C (po krystalizaci z diisopropyletheru).
b) 225 mg této sloučeniny se rozpustí v ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá stechiometrické množství hydroxidu draselného v methanolu. Potom se rozpouštědlová směs oddestiluje a ke
-22CZ 281434 B6 zbytku se přidá diisopropylether. Získá se draselná sůl p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimi dinyl/benzensulfonamidu, MS: 588 [(Μ + K) + ] .
Příklad 44
a) Podobně jako v příkladu 1, odstavci a), se N-/2-amino-6-chlór-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid převede na N-/2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 168 °C (po krystalizaci z diisopropyletheru).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) K roztoku 2,3 g sodíku ve 100 ml methanolu se přidá
7,65 g'dimethylesteru (5-o-methoxy)fenoxymalonové kyseliny a 3 g hydrochloridu guanidinu. Vzniklá suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se methanol oddestiluje a zbytek se vyjme do vody. Po obvyklém zpracování reakční směsi, které bylo popsáno výše, se požadovaná sloučenina vysráží přikapáním kyseliny octové až do dosažení hodnoty pH roztoku 4,5. Získá se 6,4 g surového produktu, z něhož se 1,35 g suspenduje v 10 ml dioxanu. Potom se postupně přidá 1,4 g N-ethyldiisopropylaminu, 2 ml fosforoxytrichloridu a 1 g triethylbenzylamoniumchloridu. Vzniklá směs se za intenzivního míchání vaří pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po 30 minutách se rozpouštědlová směs oddestiluje a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vytřepe vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (za použití směsi dichlormethan : ethylacetát, objemově 9 : 1, jako elučního činidla). Získá se 2-amino-4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidin ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 190 °C.
b) 0,5 g dichlorsloučeniny, získané podle odstavce a), se nechá reagovat s 0,75 g sodné soli p-terc.butylbenzensulfonamidu při 90 °C. Získá se N-/2-amino-6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyri midinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid o teplotě tání 194 až 195 ’C.
Příklad 45
a) Podobné jako v příkladu 1, odstavci a), se nechá 478 mg p-terc.butyl-N-/6-chlor-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy)pyrimidinyl/benzensulfonamidu reagovat se sodnou solí glykolu v ethylen glykolu za vzniku p-terč.butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-[o-methylthio)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamidu o teplotě tání 166 až 167 ’C.
b) 225 mg sloučeniny podle odstavce a) se přídavkem stechiometrického množství vodného hydroxidu sodného převede na sůl sulfonamidu. Potom se směs zředí methanolem za vzniku homogenního roztoku. K tomuto roztoku se přidá 100 mg jodistanu sodného, rozpuštěného ve 2 ml vody, a vzniklá směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří dosucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodnou 0,lN kyselinu sírovou. Organická fáze
-23CZ 281434 B6 se odpaří a získaný p-terc.butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-[o-(R,S-methylsulfinyl)fenoxy]-4-pyrimidinyl]benzensulfonamid se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 150 mg bílých krystalů. MS: m/e = 520 (M + H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
5,4 g dimethylesteru o-(methylthio)fenoxymalonové kyseliny se nechá reagovat s 2,1 g hydrochloridu acetamidinu za vzniku 6-hydroxy-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4(3H)-pyrimidinu a tato sloučenina se převede na 4,6-dichlor-2-methyl-5-/o-(methylthiofenoxy)/pyrimidin o teplotě tání 132 až 133 °C.
0,9 g shora uvedené dichlorsloučeniny se nechá reagovat s 1,3 g draselné soli p-terc.butylbenzensulfonamidu za vzniku p-terc-butyl-N-/6-chlor-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu o teplotě tání 162 až 163 ’C.
Příklad 46
K suspenzi 170 mg natriumhydridu ve dvou ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape 1,22 g (S)-1,2-di-O-isopropylidenglycerolu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,03 g p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(p-methoxyfenyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu a 2 ml dimethylsufoxidu. Směs se nechá 4 hodiny reagovat při 95 C, přičemž se tetrahydrofuran oddestiluje. Potom se přidá 0,5 ml vody a rozpouštědlová směs a přebytek reakčního činidla se oddestilují za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 20 ml dioxanu, přidá se 1 ml vodné 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá 45 minut reagovat při 65 ”C. Potom se směs odpaří dosucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaná sloučenina přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,98 g (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu o teplotě tání 141 až 142 °C (po překrystalování z diethyletheru).
Výchozí látka se získá následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci d), se 7,63 g dimethyl(o-methoxyfenoxy)malonátu kondenzuje s 5,6 g p-methoxybenzamidinhydrochloridu za vzniku 2-p-methoxyfenyl-5-o-methoxyfenoxy-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinonu. Reakcí této sloučeniny podobným způsobem, jako v příkladu 1, odstavci e), se získá 4,6-dichlor-2-p-methoxyfenyl-5-o-methoxyfenoxypyrimidin o teplotě tání 113 až 114 °C, z něhož se podobným způsobem, jako v příkladu 1, odstavci f), získá p-terč.butyl-N-/6-chlor-5(o-methoxyfenoxy)-2-p-methoxyfenyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid o teplotě tání 221 až 222 °C.
Příklad 47
210 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6- ( 2-methoxysulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu se
-24CZ 281434 B6 rozpustí v 5 ml methanolu a 0,2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidá 95 mg jodistanu sodného, rozpuštěnho v 0,5 ml vody, a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž vznikne suspenze. Přidá se 0,2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,1N kyselinu chlorovodíkovou. Zpracování se provede obvyklým způsobem. Získaná sloučenina se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát: methanol (objemové 6:1) jako elučního činidla. Získá se 160 mg (RS)-4-terc.butyl-N-/5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6-(2-methylsulfinylethoxy)pyrimidin-4-yl-/benzensulfonamidu ve formě bílého prášku, MS: 581 (M).
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odstavci c), se z 2-chlor-5-methoxyfenolu a dimethylesteru kyseliny chlormalonové získá dimethyl(2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonát o teplotě tání 68 až 69 ’C. Kondenzací této sloučeniny s hydrochloridem propamidinu se získá 2-ethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon, z něhož se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá
4,6-dichlor-2-ethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 113 až 113,5 ’C. Tato sloučenina se podobně jako v příkladu 1, odstavci f), převede na 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 142 až 143 °C (po krystalizaci z ethanolu).
K suspenzi 63 mg natriumhydridu v suchém tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přikape 300 mg 2-(methylthio)ethanolu. Potom se přidá 300 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu a 1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu. Reakční směs se nechá 3 hodiny reagovat při 80 C. Po obvyklém zpracování reakčního produktu a přečištění na silikagelu za použití směsi dichlormethan : diethylether (95 : 5 - objemově) jako elučního činidla se získá 160 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6-(2-methylsulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu ve formě bílého prášku.
Příklad 48
a) Podobně, jako v příkladu 1, se z 4-terc,butyl-N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu získá 4-terc.butyl-N-/-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z 500 mg výchozí sloučeniny se získá 430 mg bílých krystalů o teplotě tání 141 až 141,5 C (po překrystalování z isopropyletheru).
b) 140 mg takto získané sloučeniny se esterifikuje 3-furankarboxylovou kyselinou následujícím postupem: 140 mg shora uvedeným způsobem získaného sulfonamidu, 170 mg hydrochloridu N-ethy1-N'-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimidhydrochloridu,170 mg triethylaminu a 5 mg dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se k tomuto roztoku přidá 5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml vody a směs se 30 minut míchá. Nakonec se směs odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1N kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se 3 x promyje vodou a produkt se obvyklým způsobem izoluje. Získaná sloučenina se přečistí
-25CZ 281434 B6 chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan : diethylether ( objemově 95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 120 mg 4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-(3-furyloxy)ethoxy)-2-methylpyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1), odstavci d), se dimethylester (2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonové kyseliny kondenzuje s hydrochloridem acetamidinu za vzniku (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinonu. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin o teplotě tání 125 až 130 °C a z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci f), získá 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 182 ’C (po krystalizaci z methanolu).
Příklad 49
Podobně, jako v příkladu 47 se 90 mg N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methoxysulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu oxiduje jodistanem sodným na (RS)-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulf inylethoxy)pyrimidin-4-yl/1,3-benzodioxol-5-sulfonamid. Získá se 65 mg bílého prášku MS: 542,1 (M + H)+.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1), odstavci d), se dimethyl-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)malonát kondenzuje acetátem formamidinu na ( 2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxy-4(3H)-pyrimidinon. Z této látky se podobně jako v příkladu 1, odstavci e), získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 88 až 89 °C (po překrystalování z ethanolu).
Reakcí 611 mg 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidinu s 813 mg draselné soli 1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu še získá 535 mg N-/6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu. Posledně jmenovaná sloučenina se převede způsobem, popsaným při výrobě výchozí látky v příkladu 47 , na N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulfanylethoxy)pyrimidin-4-yl/l,3-benzodioxol-5-sulfonamid.
Příklad 50
Roztok 0,11 g sodíku ve 3,0 ml ethylenglykolu se zahřívá s 0,265 g 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu na 110 C. Po čtyřech hodinách se směs ochladí, vylije na led a její pH se nastaví 1M kyselinou vinnou na 3. Získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se zahustí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethylacetát (9 : 1), čímž se získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-metho-26CZ 281434 B6 xyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl-/benzensulfonamid ve formě bílé pěny. MS: M+ = 555.
Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem:
a) Roztok 5,17 g sodíku v 200 ml absolutního methanolu se smíchá s 21,15 g diethyl-(o-methoxyfenoxymalonátu) a 16,2 g hydrochloridu thiofen-2-karboxamidinu a vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 1N roztoku hydroxidu sodného, alkalický roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou, usazenina se odfiltruje na nuči, pečlivě promyje vodou a vysuší za vysokého vakua při 80 °C. Získaného 5-(o-methoxyfenoxy)-2-(2-thienyl)-4,6-dihydroxypyrimidinu o teplotě tání nad 250 ’C (za rozkladu) se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
b) Suspenze 4,6 g 5-(o-methoxyfenoxy)-2-(2-thienyl)-4,6-dihydroxypyrimidinu, 4,7 ml N,N-diisopropyl-N-ethylaminu a 6,4 g pentachloridu fosforečného se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší a za vakua odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu a tak se získá 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)· -2-thiofen-2-ylpyrimidin o teplotě tání 118 až 120 °C.
c) Roztok 0,353 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidinu v 5 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá s 0,376 g p-terc.butylbenzensulfonamidu po dobu 30 minut na 150 °C. Roztok se poněkud zkoncentruje za vysokého vakua a olejovitý zbytek se nalije na led, okyselí na pH =3 a suspenze se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se zahustí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen : ethylacetát (9 : 1). Získá se 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-ylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě bílé pěny.
Příklad 51
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 až 153 ’C (po překrystalování z toluenu).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid (pěna) se vyrobí z thiofen-3-karboximidinhydrochloridu přes rac.-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion(pevná látka o teplotě tání na 250 ’C) a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin o teplotě tání 98 až 99 BC.
Příklad 52
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinyl-4-yl/-benzensulfon-27CZ 281434 B6 amidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/2-(furan-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě amorfní pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid (pěna) se získá z výchozího furan-2-karboxamidinhydrochloridu přes rac. -2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-dion (pevná látka s teplotou rozkladu 255 až 258 ’C) a 4,6-dichlor-2-(furan-2-yl)-5-(2-methoxyfenoxy )pyrimidin.
Příklad 53
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamidu a sodné soli glykolu získá 4-terc.butyl-N-/2-furan-3-yl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 ’C, (po překrystalování ze směsi toluen-n-hexan).
4-terc.buty1-N-/6-chlor-2-furan-3-y1-5-(2-methoxyfenoxy)píri midin-4-yl/benzensulfonamid (pěna) se vyrobí z výchozího furan-3-karboxamidinhydrochloridu přes rac.-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy ) -4 , 6-dioxo-l , 4 , 5 , 6-tetrahydropyrimidin (pevná látka o teplotě tání nad 300 ’C za rozkladu) a 4,6-dichlor-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin.
Příklad 54
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání nad 250 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy(-2-pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 197 až 198 °C po krystalizaci z isopropyletheru se získá z výchozího pyridin-2-karboximidinhydrochloridu přes 5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-2-yl)pyrimidin-4,6-diol a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-2-yl)pyrimidin o teplotě tání 122 až 123 ’C.
Příklad 55
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky o teplotě tání 166 až 167 ’C (po překrystalování ze směsi aceton/ether).
Draselná sůl 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu (1 : 1) o teplotě tání 193 až 196 ’C, po překrystalování z vody, se vyrobí z pyri-28CZ 281434 B6 din-4-karboxamidinhydrochloridu přes 5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4,6-diol a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin o teplotě tání 173 až 176 ’C.
Příklad 56
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli ethylenglykolu získá draselná sůl 4-terc.butyl -N-/6—(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl)pyrimi din-4-yl/benzensulfonamidu ve formě pěny. MS: (M + H)+ = 551,2.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl/pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího pyridin-3-karboxamidinhydrochloridu přes rac. -5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyrimidin-3-yl-tetrahydro-lH-pyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-3-yl)pyrimidin o teplotě tání 164 až 165 ’C.
Příklad 57
Suspenze 525 mg 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl)benzensulfonamidu v l ml ledové kyseliny octové se smíchá s 2,5 ml 40% kyseliny peroxooctové a směs se pomalu zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po dvou minutách se směs ochladí, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid o teplotě tání 201 až 202 °C (za rozkladu).
Příklad 58
K roztoku 46 mg sodíku v čistém ethylenglykolu se přidá 216 mg 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxy fenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxidu a pomalu vznikající roztok se zahřívá na 80 aC přes noc. Potom se vzniklý roztok nalije do vodné kyseliny octové, usazenina se extrahuje ethylacetátem, trituruje s etherem a odsaje na nuči. Získá se 2-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid ve formě amorfní pevné látky, která se vysuší za vysokého vakua při teplotě 40 ’C. MS: (M + H)+ = 567,4
Příklad 59
Podobně jako v příkladu 57 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5—(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu a kyseliny peroxooctové získá 4-/4-(4-terc.butylfenyl sulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-1-oxid o teplotě tání 247 až 249 °C (po překrystalování z di chlormethanu a isopropyletheru).
-29CZ 281434 B6
Příklad 60
Podobně jako v příkladu 58 se z 4-/4-(4-terc.butylfenyl -sulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-1-oxidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu vyrobí 4-/4-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyf enoxypyrimidin-2-yl/-pyridin-l-oxid ve formě amorfní hmoty. MS: (M + H)+ = 567,4, (M + Na)+ = 589,4.
Příklad 61
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2- ( 2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinyl-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-[6-( 2-hydroxyethoxy)-2-[2-hydroxyethoxy)ethyl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid. MS: M+ = 562.
Odpovídající sodná sůl (vyrobená obvyklou metodou) je bílá pevná látka, která se vysuší za vysokého vakua. 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-benzensulfonamid se vyrobí z výchozího methoxypropionamidinhydrochloridu přes 2-(2-methoxyethyl)-5-(o-methoxyfenoxy)-4,6-(1H,5H)pyrimidindion a 4,6-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(2-methoxyf enoxy)pyrimidin.
Příklad 62
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/2-cyklopropyl-6- ( 2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny. MS: M+ = 513.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího cyklopropylformamidinhydrochloridu přes rac.-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)-lH-pyrimidin-4,6-dion o teplotě tání 243 až 244 °C a 4,6-dichlor-2-cyklopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 80 až 82 C.
Příklad 63
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/2-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se získá z výchozího propionamidinhydrochloridu přes rac.-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)-lH-pyrimidin-4,6-dion o teplotě tání 265 ’C za rozkladu a 4,6-dichlor-2-ethyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 70 až 71 ’C.
-30CZ 281434 B6
Příklad 64
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-isopropyl-5“(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího isopropionamidinhydrochloridu přes rac.-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-4,6-dion a 4,6-dichlor-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 70 až 72 ’C.
Příklad 65
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-chlor-N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného získá 4-chlor-N-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 152 až 154 °C (po překrystalování z acetonitrilu a isopropyletheru.
4-chlor-N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě táni 169 až 171 °C se získá z 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a draselné soli 4-chlorbenzensulfonamidu.
Příklad 66
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzensulfonamidu a natriumethylenglykolátu sodného získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzen· sulfonamid o teplotě tání 154 až 155 °C (po překrystalování z isopropyletheru).
N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-trifluormethylbenzensulfonamid o teplotě tání 185 až 186 ’C se získá z 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a draselné soli 4-trifluormethylbenzensulfonamidu.
Přiklad 67
Podobně jako v příkladu 50, ale při reakční teplotě 100 ’C, se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5- ( 2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky. Sodná sůl má teplotu tání 195 až 198 ’C.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z pyrimidin-2-karboxamidinhydrochloridu přes rac-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyrimi-31CZ 281434 B6 din-2-yl-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin.
Příklad 68
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid ve formě pevné látky.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin -4-yl/benzensulfonamid se vyrobí z výchozího rac-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionu přes 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidinyl.
Příklad 69
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5- ( 4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 161 až 163 °C.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 225 až 227 ’C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxy-malonové kyseliny přes 5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4,6-diol (teplota rozkladu nad 131 °C) a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin o teplotě tání 179 až 180 ’C.
Příklad 70
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4 -fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu vyrobí 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-pyri midin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 141 až 142 ”C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 164 až 165 “C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxymalonové přes rac-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin o teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 71
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-32CZ 281434 B6 benzensulfonamid o teplotě tání 143 až 144 °C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 146 až 146 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 4-fluor-2-methoxyfenoxymalonové kyseliny přes rac-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 100 až 101 °Cl
Příklad 72
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropylbenzensulfonamid o teplotě tání 131 až 132 ’C (po překrystalování z isopropyletheru).
Příklad 73
Podobně jako v příkladu 50 se z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butyl benzensulfonamid o teplotě tání 126 až 127 C (po překrystalování z isopropyletheru).
N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamid o teplotě tání 138 až 139 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 5-fluor-2-methoxyfenoxy)-malonové kyseliny přes rac-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)tetrahydropyrimidin-4,6-dion, 4,6-dichlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 98 až 100 °C a N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxyJpyrimidin-4-yl/-4-terc.butyl-benzensulfonamid o teplotě tání 163 až 164 ’C.
Příklad 74
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/5-(2-fluor-6-methoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 158 až 159 ’C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a isopropyletheru).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 181 až 182 °C se vyrobí z výchozího diethylesteru 2-(2-fluor-6-methoxy)-malonové kyseliny přes rac-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyrimidin o teplotě tání 78 až 79 ”C.
-33CZ 281434 B6
Příklad 75
Podobné jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 159 až 161 °C (toluen/n-hexan).
4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 206 až 207 °C se vyrobí z výchozího r ac-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionu přes 4,6-dichlor-5-(3-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl)pyrimidin o teplotě tání 120 až 121 “C.
Příklad 76
Podobně jako v příkladu 50 se z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a ethylenglykolátu sodného v ethylenglykolu získá po chromatograf ickém oddělení na silikagelu 4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxy ethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/běnzensulfonamid se získá z výchozího methoxypropionamidinhydrochloridu přes 2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-2-(2-chlorethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin.
Příklad 77
Podobně jako v příkladu 50 se z p-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání 124 až 125 °C (po překrystalování z n-hexanu).
Příklad 78
Roztok 1,85 g (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu v ethanolu (15 ml) se smíchá s 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 minuty zahřívá na 50 °C. Po odpaření se zbytek extrahuje etherem. Získá se (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-(2-pyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 79
Z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-l,3-34CZ 281434 B6
-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor~2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání nad 86 °C. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, získá se (S)-4-terc.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 80
Z N-/6-chlor-5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-4-terc.butylbenzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimi din-4-yl/benzensulfonamid o teplotě tání nad 86 ’C. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, získá se (R)-4-terc.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 81
Z 4-terč.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá 4-terc.butyl-N-/6-/(S)-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid ve formě pěny. Když se tento produkt zpracuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, získá se (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl)benzensulfonamid ve formě pěny.
Příklad 82
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá 4-terc.butyl-N-/6-(R)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin -4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyf enoxy)-2-(thiofen-2-y1)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 83
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl -pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá 4-terc.butyl-N-/6 -/(S)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
-35CZ 281434 B6
Příklad 84
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá 4-terc.butyl-N-/6-/(R)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3 -yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 85
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (R)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 86
Z 4-terc.butyl-N-/6-chlor-2-furan-3-yl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamidu a sodné soli (R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu se získá (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy )pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid. Z této látky se působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v dioxanu získá (S)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid.
Příklad 87
Reakcí p-t-butyl-N-/6-(2-hydroxyfenoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamidu s 3 methyl-5-isoxazolkarboxylovou kyselinou za přítomnosti dimethylaminopyridinu a dicyklohexyl karbodiimidu v methylenchloridu se získá 2-/6-(4-t-butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester 3-methylisoxazol-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Příklad 88
Podobně jako v příkladu 87 se za použití indol-2-karboxylové kyseliny získá 2-/6-(4-t-butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester indol-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 89
K roztoku 391,5 mg 6-/2-( terč.butyldimethylsilyloxy)ethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-aminu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 200 mg natriumhydridu (60%) a směs se 1 hodinu míchá při
-36CZ 281434 B6 teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 400 mg ethylesteru (2-methoxy-5-chlorsulfonyl)fenoxyoctové kyseliny a směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Dále se směs nalije na led, extrahuje se ethylacetátem a organická fáze se vysuší. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (120 : 1). Získá se 175 mg ethylesteru 4-/6-(2-(terč.butyldimethoxysilyloxy)ethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-aminosulfonyl/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny ve formě bílé pěny. Tato sloučenina se v 6 ml acetonitrilu smíchá při 0 “C pomalu s 1 ml 40% kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 C a 90 minut při teplotě místnosti. Potom se vylije do směsi ledu a 2N roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se vysuší. Po odstranění rozpouštědla a chromatografii zbytku na silikagelu za použití směsi methylenchlorid : methanol (50 : 1) se získá ethylester 5-/N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)aminosulfonyl/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Do roztoku 7 g 4,6-dichlor-5-(o-methoxyfenoxy)pyrimidinu ve 140 ml ethanolu se při -78 ’C uvede přibližně 105 ml plynného amoniaku. Potom se vzniklá reakční směs míchá 15 hodin při -78 ’C a 50 hodin při teplotě místnosti a nakonec se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se zpracuje. Získá se 6,45 g 4-amino-6-chlor-5-(o-methoxyfenoxy)-pyrimidinu ve formě bílých krystalů.
2,3 g shora uvedeným způsobem získané sloučeniny se přidá k roztoku 250 mg sodíku ve 40 ml ethylenglykolu o teplotě 50 °C. Roztok se 12 hodin zahřívá na 100 ’C a potom se rozdělí mezi zpola nasycený roztok chloridu amonného a methylenchlorid. Po zpracování se získá 2,47 g 2-/6-amino-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-l-ethanolu ve formě bílých krystalů.
K roztoku 2,5 g předcházející sloučeniny ve 100 ml methylenchloridu se přidá 2,74 g dimethylaminopyridinu a 3,39 g terc.butyldimethylchlorsilanu a směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 1,35 g dimethylaminopyridinu a 1,65 g terč.butyldimethylchlorsilanu a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje, získaný roztok se zahustí a zbytek se po odpařování rozdělí mezi zpola nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Zpracováním organické fáze se získá 2,78 g 6-/2-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylaminu ve formě bílé pevné látky
Příklad A
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety, obsahující následující složky:
-37CZ 281434 B6
Složka pro tabletu
sloučenina obecného vzorce I 10,0 - 100
laktóza 125,0 mg
kukuřičný škrob 75,0 mg
mastek 4,0 mg
stearan hořečnatý 1,0 mg
Příklad B
Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle, obsahující následující složky:
Složka pro kapsli
sloučenina obecného vzorce I 25,0 mg
laktóza 150,0 mg
kukuřičný škrob 20,0 mg
mastek 5,0 mg
Příklad C
Injekční roztoky mohou mít následující složení:
sloučenina obecného vzorce I 3,0 mg
želatina 150,0 mg
fenol 4,7 mg
voda pro injekční roztoky ad 1,0 ml
Příklad D
500 mg sloučeniny obecného vzorce I se suspenduje ve směsi 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. Vzniklou suspenzí se naplní zásobník s dávkovacím ventilem. Do zásobníku se pod tlakem dávkovacím ventilem uvede 5,0 g freonu 12. -Protřepáním se freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Získané sprejové balení obsahuje asi 100 dávek, které je možno jednotlivě podávat.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny obecného vzorce I kde
    R1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
    • R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COORa;
    R představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
    R2 a R3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
    R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkoxy nižší alkylskupinu hydroxy-nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylsulfinylskupinu, nižší alkylsulfonylskupinu, 2-methoxy-3-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heterocyklylskupinu;
    c
    R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nizsi alkanoylskupinu, benzoylskupinu, heterocyklylkarbonylskupinu, heterocyklylmethylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu;
    -39CZ 281434 B6
    R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu;
    R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo isopropylidendioxyskupinu;
    Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, -C0-, -OCHR10 nebo -SCHR10;
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    R11 představuje skupinu obecného vzorce -XCH2(CRaRb)nYR5, nebo když R1 a R2 představuje vždy atom vodíku, R3 představuje nižší alkylskupinu, R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, p-methoxyfenylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu nebo 3-furylskupinu, R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R a R představuje vždy atom vodíku, R9 představuje atom vodíku nebo halogenu a Z představuje skupinu -0-, představuje R11 také 2,3-dihydroxypropoxyskupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxyskupinu;
    X a Y nezávisle na sobě představuje vždy O, S nebo NH; nebo
    YR5 představuje také nižší alkylsulfinylskupinu;
    Ra a r'0 nezávisle na sobě představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž přívlastkem nižší se vyjadřuje, že příslušná skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové zbytky obsahují 3 až 8 atomů uhlíku, pod označením aryl se rozumí popřípadě substituovaná fenylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxyskupinu a trifluormethylskupinu, a pod označením heterocyklylskupina se rozumějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky, obsahující jako heteroatomy kyslík, dusík nebo síru, které jsou popřípadě substituovány alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, halogeny, arylskupinami, definovanými výše, nebo arylalkylskupinami, kde aryl je definován výše a alkyl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, a jejich soli a optické izomery.
    -40CZ 281434 B6
  2. 2. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku l obecného vzorce I, kde
    R1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
    R2 představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, nebo trifluormethylskupinu;
    R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
    R4 a R dohromady představuji butadienylskupinu nebo methylendioxyskupinu;
    R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylthio-nižší alkylskupinu, hydroxy-nižší alkylskupinu, amino-nižší alkylskupinu, nižší alkylamino-nižší alkylskupinu, di(nižší alkyl)amino-nižší alkylskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo heteroarylskupinu;
    R5 představuje atom vodíku, nižší alkanoylskupinu, benzoylskupinu, nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu;
    R6 a R9 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, methylsulfinylskupinu, methylsulfonylskupinu, methylsulfonyloxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu?
    R7 představuje dohromady s R6 nebo R8 butadienylskupinu, nebo skupinu vzorce -OCH2O-;
    Z představuje -0-, -S-, vinylenskupinu, skupinu -C0-,
    -OCHR10 nebo -SCHR10;
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    R11 má význam uvedený v nároku 1;
    X a Y nezávisle na sobě představují vždy O, S nebo NH;
    Ra a Rb nezávisle na sobě představuje vždy atom vodíku; n představuje číslo 1, 2 nebo 3 přičemž termíny nižší, cykloalkyl a aryl mají význam uvedený v nároku 1 a pod pojmem heteroaryl se rozumějí heterocyklylové skupiny, definované v nároku 1, pokud mají aromatický charakter,
    -41CZ 281434 B6 a jejich soli a optické isomery.
  3. 3. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu -O-.
  4. 4. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R7, R8 a R9 představují atomy vodíku.
  5. 5. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R6 a R8 představují atomy vodíku, R představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R9 představuje atom halogenu.
  6. 6. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, 2-pyrimidinylskupinu, 2- nebo 3-furylskupinu, 2- nebo 3-thienylskupinu, morfolinoskupinu nebo p-methoxyfenylskupinu.
  7. 7. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 3, zvolené ze souboru, zahrnujícího p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-tolyloxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-tQrc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-chlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxy-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(p-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-ethoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-(2,2-dimethylpropyl)-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-isopropyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methy1-5-(m-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    -42CZ 281434 B6
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-fenyl-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ p-isopropylbenzensulfonamid,
    N—/6-(2-hydroxyethoxy)-6-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ -o-toluensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,4,6-trichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl/ -2,4-xylensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-/(2-methoxy-p-tolyl)oxy/ -4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy(pyrimidinyl)/-p-isopropylbenzensulfonamid,
    N-/5-(2-methoxy-4-methyl)fenoxy-6-(2-hydroxyethoxy) - 4 -pyrimidinyl/-o-ethylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl)-p-isopropylbenzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-(2-trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/5-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid,
    N-/5—(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-4-pyrimidinyl/p-isopropylbenzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-o-methoxybenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(4-hydroxybutoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyr imid iny1 /p-isopropylbenzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-naftyloxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/-p-isopropylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-propyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    -43CZ 281434 B6 α,α,α-trifluor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid, p-chlor-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-(trifluormethoxy)benzensulfonamid, o-ethyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-p-toluensulfonamid,
    N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/-2-naftylsulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxypropoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-methyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-/(o-methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy) -2-fenyl-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid,
    N-/2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-4-pyrimidinyl/-p-terc.butylbenzensulfonamid, p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-/o-(methylthio)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid a p-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-5-/o-(R,S-methylsulf inyl)fenoxy/-4-pyrimidinyl/benzensulfonamid.
  8. 8. Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 3, zvolené ze souboru, zahrnujícího
    4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy ) -2-methylpyrimidin-4-yl/benzensulf onamid ,
    4-terc.butyl-N-/5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-(3-furoyloxy) ethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-(thiofen-3-y1)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/2-(furan-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    -44CZ 281434 B6
    4-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terč.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    2-/4-(4-terc.butyl-fenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid,
    4-/4-(4-terc.butyl-fenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5—(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl/pyridin-l-oxid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-/2-hydroxyethoxy)ethyl/-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/2-cyklopropyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/2-ethyl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-isopropyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-y1/benzensulfonamid,
    4-chlor-N-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-trifluormethyl-benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/5-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-isopropyl-benzensulfonamid,
    N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin -4-yl/-4-terc.butyl-benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/5-(2-fluor-6-methoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-y1/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    -45CZ 281434 B6
    4-terc.butyl-N-/6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(3-hydroxyethoxy)-2-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, ( S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-(2-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/5-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R)-4-terč.butyl-N-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-/(S)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid (R) -4-rterc .butyl-N-/6-( 2,3-dihydroxypropoxy) -5- ( 2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(R)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-2-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid , (S) -4-terc.butyl-N-/6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-2-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-(S)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(thiofen-3-yl)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-/6-/(R)-2,3-dihydroxypropoxy/-5-(2-methoxyfenoxy)-2-thiofen-3-yl-pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S)-4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/-benzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-( 2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    -46CZ 281434 B6 (R) -4-terc.butyl-N-/6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-2-(furan-3-yl)-5-(2-methoxyfenoxypyrimidin-4-yl/benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-/2-(furan-3-yl)-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/benzensulfonamid,
    2-/6-(4-terc.butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester 3-methylisoxazol-5-karboxylové kyseliny,
    2-/6-(4-terc.butylbenzensulfonamino)-5-(3-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy/ethylester indol-2-karboxylové kyseliny, ethylester -5-/N-/6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl/aminosulfony1/-2-methoxyfenoxyoctové kyseliny.
  9. 9. Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (S)-4-terc.butyl-N-(6-(2,3-dihydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
  10. 10.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-ethyl-6- ( 2-methylsulfinylethoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
  11. 11.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1, (RS)-N-(5- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methylsulf inylethoxy) pyrimidin-4-yl]-1,3-benzendioxol-5-sulfonamid.
  12. 12.Substituovaný fenylsulfonylamidopyrimidin podle nároku 1,
    4-terc.butyl-N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2- (pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
  13. 13.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Z představuje vinylenskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
  14. 14.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle nároku 13, zvolené ze souboru, zahrnujícího
    2-[[5-[(E/Z)-styryl]-6-p-toluensulfonamid-4-pyrimidinyl]oxy]ethylacetát a
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-((E/Z)-styryl]-4-pyrimidiny1]-p-toluensulfonamid.
  15. 15.Meziprodukty pro výrobu substituovaných fenylsulfonylamidopyrimidinů obecného vzorce I podle nároku 1, zahrnující substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny obecného vzorce II
    -47CZ 281434 B6 kde R1 až R4, R6 až R9 a Z mají význam uvedený v nároku 1 a Hal představuje atom halogenu.
  16. 16.Substituované fenylsulfonylamidopyrimidiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití jako léčivo.
  17. 17.Farmaceutické přípravky pro léčení chorob, spojených s aktivitami endothelinu, vyznačující se tím, že obsahují substituovaný fenylsulfonylamidopyridin podle kterého koliv z nároků 1 až 14 a obvyklou nosičovou nebo pomocnou látku.
  18. 18.Způsob výroby substituovaných fenylsulfonylamidopyridinů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II kde R3- až R4 a R8 až R9 a představuje atom halogenu,
    Z mají shora uvedený význam a Hal nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    MR11 (III), kde R11 má shora uvedený význam a M představuje atom alkalického kovu, nebo se
    -48CZ 281434 B6
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) , kde R1 až R5 a R11 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    6 8 kde R až R° mají shora uvedený význam, Q představuje arylskupinu a A” představuje anion, nebo se
    c) sloučenina obecného vzorce XIV kde R1 až R3 a Hal mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XV (XV) ,
    -49CZ 281434 B6 kde R4, R6 až R9, R11 a Z mají shora uvedený význam, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I obmění přítomné substituenty a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl.
CS921804A 1991-06-13 1992-06-12 Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby CZ281434B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH176091 1991-06-13
CH151692 1992-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS180492A3 CS180492A3 (en) 1992-12-16
CZ281434B6 true CZ281434B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=25687870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921804A CZ281434B6 (cs) 1991-06-13 1992-06-12 Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5292740A (cs)
EP (1) EP0526708B1 (cs)
JP (1) JPH0730042B2 (cs)
KR (1) KR100235507B1 (cs)
AT (1) ATE197044T1 (cs)
AU (1) AU653604B2 (cs)
BG (1) BG60831B2 (cs)
BR (1) BR9202219A (cs)
CA (1) CA2071193C (cs)
CY (2) CY2306B1 (cs)
CZ (1) CZ281434B6 (cs)
DE (2) DE10299047I2 (cs)
DK (1) DK0526708T3 (cs)
DZ (1) DZ1587A1 (cs)
EE (1) EE03028B1 (cs)
ES (1) ES2152222T4 (cs)
FI (1) FI112216B (cs)
GR (1) GR3035162T3 (cs)
HU (2) HU221203B1 (cs)
IE (1) IE921920A1 (cs)
IL (1) IL102138A (cs)
IS (1) IS2054B (cs)
LU (2) LU90975I2 (cs)
MX (1) MX9202747A (cs)
NL (1) NL300097I1 (cs)
NO (2) NO303826B1 (cs)
NZ (1) NZ243074A (cs)
PT (1) PT526708E (cs)
RO (1) RO111268B (cs)
RU (1) RU2086544C1 (cs)
SG (1) SG54209A1 (cs)
SK (1) SK279006B6 (cs)
TW (1) TW222625B (cs)
ZA (1) ZA924126B (cs)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DK0444166T3 (da) * 1989-08-30 1995-03-27 Irwin Fox Bortskaffelig oxidbærer til fjernelse af hydrogensulfid
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) * 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
AU691201B2 (en) * 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
SK60097A3 (en) 1994-11-16 1998-01-14 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
US5837708A (en) * 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
AU695255B2 (en) * 1994-12-20 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
TW313568B (cs) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
PT801062E (pt) * 1994-12-28 2003-08-29 Kowa Co Derivados de pirimidina
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
RU2172735C2 (ru) * 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
CA2262676A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
US5985830A (en) * 1996-09-16 1999-11-16 Dalhousie University Use of IGF-I for the treatment of kidney disorders
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
HRP980001A2 (en) * 1997-01-14 1998-10-31 Feng Xu Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6022972A (en) 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
HUP0201320A2 (en) 1999-03-19 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof
DE19916719A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-19 Basf Ag Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
HUP0204168A2 (hu) * 1999-12-22 2003-04-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Butin-diol-származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmény és előállítása
US6720322B2 (en) * 1999-12-22 2004-04-13 Actelion Pharamceuticals Ltd. Butyne diol derivatives
AU2464301A (en) 1999-12-31 2001-07-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
KR100495550B1 (ko) * 2000-01-25 2005-06-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 설폰아미드의 제조 방법
IL151017A0 (en) * 2000-02-11 2003-02-12 Juvantia Pharma Ltd Oy Compounds useful for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2b-adrenoceptor
US6521632B2 (en) 2000-02-11 2003-02-18 Oy Juvantia Pharma Ltd Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
EP1345920B1 (en) 2000-12-18 2006-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
MXPA04000615A (es) * 2001-07-20 2004-04-20 Juvantia Pharma Ltd Oy Compuestos utiles para el tratamiento o la prevencion de enfermedades mediadas por alfa-2b-adrenoceptor.
FI116940B (fi) 2001-07-20 2006-04-13 Juvantia Pharma Ltd Oy Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
AU2003248549B2 (en) 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US20040102361A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ES2320649T3 (es) 2002-12-02 2009-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pirimidin-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1729749A2 (en) 2004-03-17 2006-12-13 Novartis AG Use of renin inhibitors in therapy
EP1796653A2 (en) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
PL1883397T3 (pl) * 2005-05-17 2010-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dyspergowalna tabletka bosertanu
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20080233188A1 (en) 2005-09-12 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable Pharmaceutical Compositions Comprising a Pyrimidine - Sulfamide
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AU2007276433B2 (en) 2006-07-20 2011-06-16 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as CETP inhibitors
AR062501A1 (es) * 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
WO2008088727A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US20080242687A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidines
AU2008247169B2 (en) * 2007-05-08 2013-09-12 Generics [Uk] Limited Polymorphic forms of bosentan
EP2170841A1 (en) * 2007-06-29 2010-04-07 Merck Generics (UK) Limited Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US20090069351A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched bosentan
EP2205591A1 (en) * 2007-10-11 2010-07-14 Actavis Group PTC EHF Novel polymorphs of bosentan
US8530488B2 (en) 2007-10-24 2013-09-10 Generics [Uk] Limited Crystalline forms of bosentan
WO2009059943A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
ATE530531T1 (de) * 2007-12-18 2011-11-15 Dipharma Francis Srl Verfahren zur herstellung von bosentan
US8481730B2 (en) * 2008-01-01 2013-07-09 Cipla Limited Method of synthesis of Bosentan, its polymorphic forms and its salts
WO2009095933A2 (en) * 2008-01-10 2009-08-06 Msn Laboratories Limited Improved and novel process for the preparation of bosentan
US20110021547A1 (en) * 2008-01-24 2011-01-27 Actavis Group Ptc Ehf Substantially Pure and a Stable Crystalline Form of Bosentan
CA2712860C (en) 2008-02-08 2014-11-18 Abhay Gaitonde Process for preparing bosentan
CN101279948B (zh) * 2008-03-14 2010-08-11 苏州博鸿化工技术有限公司 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法
WO2009141167A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Synthon B.V. Bosentan salts
JP2011523655A (ja) * 2008-06-03 2011-08-18 フレセニウス メディカル ケア ドイッチュランド ゲーエムベーハー ガンマセクレターゼモジュレータを含む医薬組成物
WO2010012637A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Inke, S.A. Process for the preparation of bosentan
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010032261A1 (en) * 2008-08-12 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of bosentan
CA2741928A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers
IT1393136B1 (it) 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
CA2758108A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Sandoz Ag Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan)
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
SI2429995T1 (sl) 2009-05-15 2014-05-30 Novartis Ag Arilpiridini kot inhibitorji aldosteron sintaze
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
NZ596304A (en) 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011024056A2 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bosentan
EP2499131A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of bosentan salts and processes for their preparation
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8575160B2 (en) 2009-11-30 2013-11-05 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
EP2509594A1 (en) 2009-12-09 2012-10-17 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP2368884A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the preparation of bosentan
JP5850576B2 (ja) * 2010-07-06 2016-02-03 富士化学工業株式会社 ボセンタン固体分散体
WO2012020421A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Megafine Pharma (P) Ltd. A novel process for preparation of bosentan
AU2011310754B2 (en) 2010-10-01 2016-12-15 Zach System S.P.A. Process for preparing Bosentan Monohydrate and its intermediates
WO2012056468A1 (en) 2010-10-13 2012-05-03 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of bosentan
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012073135A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing bosentan
ES2386173B1 (es) * 2011-01-13 2013-06-25 Urquima, S.A. Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina
WO2012139736A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Pharmaceutical composition comprising bosentan
JP6001650B2 (ja) * 2011-05-23 2016-10-05 昂科生物医学技術（蘇州）有限公司 Ｃｄｃ４２抑制剤およびその応用
WO2013098577A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of bosentan
US20130245259A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of bosentan monohydrate
ITMI20120701A1 (it) 2012-04-27 2013-10-28 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico
EP2848245A4 (en) 2012-05-11 2016-01-27 Hanall Biopharma Co Ltd ORAL PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE OF BOSENTAN
JP2015521594A (ja) 2012-06-12 2015-07-30 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド ボセンタンの製造方法
WO2014033758A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Rao Davuluri Ramamohan 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2(2-pyrimidinyl)-pyrimidine-4-yl)-benzen esulfonamide sodium
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
KR102004422B1 (ko) 2012-12-20 2019-07-26 제일약품주식회사 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
MX2016001021A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos.
CN103554037B (zh) * 2013-11-08 2015-03-18 南京靖龙药物研发有限公司 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
ES2584534B1 (es) 2015-03-27 2017-03-13 Retinset, S.L. Formulación tópica oftálmica de bosentan
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
TWI833430B (zh) * 2021-11-08 2024-02-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 氮雜聯苯類化合物及其應用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
AU6623690A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Ibrahim Raouf Shimi Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05222003A (ja) 1993-08-31
ES2152222T4 (es) 2011-10-28
CS180492A3 (en) 1992-12-16
JPH0730042B2 (ja) 1995-04-05
EE03028B1 (et) 1997-08-15
ZA924126B (en) 1993-02-24
CY2004005I2 (el) 2016-08-31
NO2002012I2 (no) 2005-09-26
IS3877A (is) 1992-12-14
HU9201930D0 (en) 1992-08-28
RO111268B (ro) 1996-08-30
IL102138A0 (en) 1993-01-14
KR930000489A (ko) 1993-01-15
EP0526708B1 (de) 2000-10-18
CA2071193C (en) 1998-08-25
NO303826B1 (no) 1998-09-07
SK279006B6 (sk) 1998-05-06
SG54209A1 (en) 1998-11-16
ATE197044T1 (de) 2000-11-15
TW222625B (cs) 1994-04-21
IE921920A1 (en) 1992-12-16
BR9202219A (pt) 1993-02-02
KR100235507B1 (ko) 1999-12-15
LU90976I2 (fr) 2002-12-16
NO922323L (no) 1992-12-14
NL300097I1 (nl) 2002-11-01
NO922323D0 (no) 1992-06-12
HUT63152A (en) 1993-07-28
DK0526708T3 (da) 2001-02-12
MX9202747A (es) 1994-05-31
CA2071193A1 (en) 1992-12-14
CY2306B1 (en) 2003-11-14
GR3035162T3 (en) 2001-04-30
EP0526708A1 (de) 1993-02-10
DZ1587A1 (fr) 2002-02-17
ES2152222T3 (es) 2001-02-01
FI112216B (fi) 2003-11-14
DE59209872D1 (de) 2000-11-23
IS2054B (is) 2005-10-14
FI922746A0 (fi) 1992-06-12
LU90975I2 (fr) 2002-12-16
BG60831B2 (bg) 1996-04-30
HU211683A9 (en) 1995-12-28
RU2086544C1 (ru) 1997-08-10
US5292740A (en) 1994-03-08
FI922746A (fi) 1992-12-14
HU221203B1 (en) 2002-08-28
IL102138A (en) 1996-09-12
PT526708E (pt) 2001-04-30
DE10299047I2 (de) 2009-11-05
AU653604B2 (en) 1994-10-06
CY2004005I1 (el) 2009-11-04
NZ243074A (en) 1994-11-25
AU1812192A (en) 1992-12-17
DE10299047I1 (de) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281434B6 (cs) Nové sulfonamidy a způsob jejich výroby
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR100300503B1 (ko) 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제
EP0959072B1 (en) Sulfonamide derivative and process for preparing the same
CZ287184B6 (en) Sulfonylaminopyridines, process of their preparation and use as well as pharmaceutical preparations based thereon
NO324952B1 (no) Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
KR100835770B1 (ko) 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
CZ260596A3 (en) Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
RU2083567C1 (ru) Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120612