PL188801B1 - Nowe sulfonamidy i zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents

Abstract

1. N owe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa (C1-C4) alkilowa, metoksy- lowa lub metylosulfenylowa, albo grupe pirydy- lowa ewentualnie podstawiona grupa (C1-C4) alkilowa, albo grupe 1,3-benzodioksolowa; R oznacza grupe tetrazolilowa lub cy- janowa; R3 oznacza grupe -OCH2CH2OH, -O C6H4O C2H5 lub -Cl; R4 oznacza atom wodoru, grupe metoksy- lowa, lub atom chloru; R5, R6, R8 oznaczaja atom wodoru; R7 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa; oraz A i B oznaczaja CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, które mogą być stosowane jako leki, oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne. W szczególności przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy o wzorze ł, w którym

R¹ oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową albo grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, albo grupę 1,3-benzodioksolową;

R^roznacza grupę tetrazolilową lub cyjanową;

R³ oznacza grupę -OCH2CH₂OH, -OC6H4OC2H5 lub -Cl;

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, lub atom chloru;

R⁵, R⁶, R⁸ oznaczają atom wodoru;

R⁷ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;

oraz A i B oznaczają CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.

Grupy (C1-C4) alkilowe mogę mieć łańcuchy proste lub rozgałęzione. Przykładami takich grup alkilowych są grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, secbutylowa i tert-butylowa.

Korzystna grupa związków o wzorze 1 zawiera takie związki, w których A i B oznaczają CH albo w których jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu. Korzystnie też A oznacza atom azotu, a B oznacza CH.

R² oznacza korzystnie resztę tetrazolilową.

R¹ oznacza korzystnie resztę fenylową, mono- bądź dwupodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo resztę pirydylową monopodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, zaś R³ oznacza -OCH₂CH₂OH.

188 801

Wśród tych związków na szczególne zainteresowanie zasługują takie związki, w których R⁴ oznacza grupę metoksylową, a R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ oznaczają atom wodoru; lub R4 oznacza atom chloru, R~ oznacza grupę metoksylową. a R5, R⁶ i r8 oznaczają atom wodoru.

Szczególnie korzystne indywidualne związki według wynalazku stanowią:

6-(2-hydroksye1^c^l^:^}')-^^-^(2^-^m^e^^c^ks^jienoksy)-2-(:2-1H-tet^r^az^ol-^^-l^c^p^^d^j^-4-^ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu ó-metylopirydyno^-sulfonowego, i

6l(2lhydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2l(2-1Hltetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopifydyno-2-sulfonowego.

Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:

4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-te1razol-5-iiopiiydynl4ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydynró-ylokarbaminian 2-[(>(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazOl-5-ilopnydyrn-4-ylo)-piiymidyn-4-yloksy]-etylu,

N-[6l(2-hydroksyetoksy)-5l(2lmetoksyfenoksy)l2-(2-1H-tetrazol-5-ilop^ydynl4-ylo)lpiryl midyn-4-yio]-4-metylobenzenosuifonamid,

N-[6-(2-hy<d[Όksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tettazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pitymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid,

N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2lfenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfmrylobenzenosulfonamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5-suifonowego,

N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopifydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,

4-t-butyk)-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5ik)pirydyn-4-yko]-piry'm.idyn-4-yk)]-benzenosulfonamid,

4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn^-yloEpirymidyn^-yloj-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2lmetokst'fenoksy)-6-enyiosulfonyk)ćm^mo-2-(2-1H-tetraz.oi-5-ilopiry'dyIl-4-ylo)lpirymidyn-4-yloksy]-etyiu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 Hltetrazol-5-ilopirydyn-4-yl₀)-pi_Iymiidym-4-yloksy]-etylu,

1.3- benzodioksol-5-ilokarbamiman. 2-[5-(2-metoksyfenoksy')-6)-(4-mety'lofeny'losulfony'loamino)-2-(2-lH-tetrazol-5lilo-pirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metyloίenylosulfonyioamino)-2-(2-114-te traz.ol-5-i)opiyytiyn-2-y)o)-pirymidyn-4-yIoksy]-etylu.

1.3- benzodioksol-5-iiokarbaminian 2l[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(4lmetylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ik)piry'dyn-4-ydo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5l(2-fenoksymetoksy)-6-(4-metyΊofenyk)sulίonyloammo)2-(2-1 H-tetraz))k5lίk)pii'ydyrl-4-yl_O)-pirymidyn-4-ylc)ksy]-etyl_U, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(l,3-bezodiolcsol-5-ilosul-fonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazo]-5-ilopirydyτ--4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etyΊu,

1,3 -benzodioksol-5 -ilokarbaminian 2-[6-(1,3-bezodiokso--5 -ilosulfonyloamino)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2 -1 H-tetrazok 5--l)opirydyn-4-y)o--piyyτnidyn-4-y)oksyl -etylu,

N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-iiopirydyn-4-ylo)pifymidyn-4-ylo] -4-t-butyk)benzenosulfonamid, i

6l(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tettazol-5-ilopitydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metylopifydyno-2-sulfonowego.

Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:

4-t-butyk)-N-[2l(3-cyjano-enyio)-6-(2-hydroksyetoksyj-5-(2-metoksyfenoksy)-pitymkiyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pitydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-t-bueylofenylosulfonylo)-5-(2-meeoksyfenoksy)-2(3-1 H-tetrazio-^-i0-feny)^θ)-pitymidyn-4-ylokst^,j-είγίνι,

N-[6-(2-benzyloksyeeoksy)-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pit·ymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid,

4lt-butylo-N-[2-(4lCyjanofenyio)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidynl4-ylo]-benzenosulfonamid, i

188 801

N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]4-t-butylobenzenosulfonamid.

Inny korzystny związek według wynalazku stanowi:

4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.

Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:

N - [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2 - m et o k sy fen ok sy)-2 - (1 -oksppiryyyn-4-ylo)-pirmniyyn-4 -ylo] -benzenosulfonamid,

N-[6l(2-hydro0syetoksy)l5-(2lmetoksyfeno0sy)-2-(1-oksypirydynl4-ylo)-pirymidsy-4-ylo] l4-metylobeyzeyosulfoyamid,

Nl[6-(2-hydroksyeto0sy)l5-(2-meto0syfeyoksy)-2-(1-oksypirydyy-4lylo)lpirymidyn-4 lylo]-4-metylosulfayylobenzeyosulfonamid,

6l(2-hydro0kseto0sy)-5l(2-meto0kyfeno0ky)-2-(l4-0kypirydsn-4lylo)lpirsmidyyl4-yloamίd kwasu 1,3lbenzodioOsolo-5-sulfonowego,

N- [6l(2lhydroksyeto0sy)l5l(2-metoksyfeno0sy)-2-( 1 -oksypirydsyl-4-ylo)-pirymidyn-4a -ylo]-3,4lyimeto0sybeyzeyosulfoyamid,

6l(2-hydro0sS''eto0ky)l5-(2-meto0syfeyo0sy)l2-(1-okkypiryyynl4-ylo)lpirymids’n-4lyloamiy kwasu pirydyno-S-sulfonowego,

6l(2-hydro0syetokky)-5l(2lmetokksfeno0ky)-2-(l4-0kypirsdyy-4-ylo)lpHymidyy-4-yloamid kwasu 5-metylopirydynOl2lSulfoyowego,

6l(2lhydro0syeto0ky)-5l(2-metoksyfeyoksy)-2-(1-okkspirydsn-4-ylo)-pirsmidyy4-lyloamid kwasu 5lizopropylopirydyyo-2lSulfoyowego,

4- tlbutylOlN-[5-(2lChloro-5-metoksyfeyoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypirydyyl4-ylo)lpirymidyyl4-ylo]-benzeyosulfoyamid,

5l(2-chloro-5lmetokssf'eno0ky)l6-(2-hyyro0kyetoksy)-2-{1-oksypirydss^-4-ylo)-pirymidsyl4-yloamid kwasu 1,3lbeyzodioksolo-4lSulfonowego, i

5- (2-chlorOl5lmeto0syfeyo0sy)l6-(2-hydro0kyeto0sy)-2-(1-o0sypirydsyl4-ylo)-pirsmiyyy-4-yloamid kwasu 5lizopropylo-pirydynol2lsulfonowego.

Związki o wzorze 1 wytwarza się w procesie, w którym:

a) związek o wzorze 2, w którym R¹² oznacza grupę 3- lub 4-cyjanofenylową lub Ntlenek 2- lub 4lpirydylu, Hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze MO-(CR2R^b)_n-OR⁹¹, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, R^?i oznacza atom wodoru, grupę arylową, niższą aryloalkilowąlub heterocykliczną, a R^a, Rb i n mają znaczenie podane powyżej; lub

b) związek o wzorze 3, w którym Ri ¹ oznacza Ntttenek 2- libb 4-pisydylu, a poossaale symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z cyjankiem trialkilosililu i z trialkiloaminą; lub

c) związek o wzorze 1, w którym r2 oznacza grupę cyjanową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z azydkiem w obecności aprotonowego kwasu Lewisa; lub ⁷ y

d) związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę cyjanową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej przekształca się za pomocą alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie z hydrazyny w odpowiadający amidrazon, który traktuje się azotynem i kwasem; a następnie jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól.

Reakcje związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze MO(CR2Rb)nOR⁹1 (wersja a) procesu) dogodnie prowadzi się jako rozpuszczalnik stosując odpowiadający temu związkowi glikol, na przykład glikol etylenowy gdy n=2, a Ra i Rb oznaczają atom wodoru. Jako metal alkaliczny M stosuje się korzystnie sód, a jako Hal korzystnie chlor. Reakcję dogodnie prowadzi się ogrzewając do na przykład 40-100°C. Zgodnie z tą wersją procesu otrzymano związki o wzorze 1, w którym iR oznacza gmp^ cyjmnową a A i B oznaczają CH; lub R² oznacza atom wodoru, a jeden z symboli A lub B oznacza N-tlenek, a drugi oznacza CH i R2 oznacza resztę r91 o podanym wyżej znaczeniu, a pozostałe symbole mają podane znaczenie.

W procesie według wersji b) N-tlenek związku o wzorze 2 korzystnie reaguje z cyjankiem trimetylosililu i trietyloaminą. Reakcję dogodnie prowadzi się w acetonitrylu, utrzyma jąc mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Zgodnie z tą wersją

188 801 procesu otrzymano związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę cyjanową, jeden z symboli A lub B oznacza atom wodoru, a drugi oznacza CH, a pozostałe symbole mają znaczenie takie jak podane wyżej.

W reakcji według wersji c) procesu jako azydek może być użyty na przykład azydek sodowy, azydek guanidynowy lub azydek trimetylosililowy. Jako kwasu Lewisa można użyć soli amonowej, na przykład chlorku amonu. Reakcję można prowadzić w aprotonowym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy, dogodnie ogrzewając na przykład w temperaturze 60-100°C.

Reakcja związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę cyjanową z hydrazyną według wersji d) procesu przebiega przez iminoeter, z którego otrzymuje się amidrazon, to znaczy otrzymuje się związek któremu odpowiada wzór 1, w którym R2=CH(NH)NHNH2, wraz z nadmiarową hydrazyną. Amidrazon przekształca się przez nitrozowanie w iminoazydek, który samorzutnie ulega cyklizacji do tetrazolu. Według wersji c) i d) procesu otrzymano związek o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę tetrazolilową, a pozostałe symbole mają podane znaczenie.

Związek o wzorze 1 zawierający grupę karboksylową lub tetrazolilową znanym sposobem przekształca się w użyteczne farmaceutycznie sole, na przykład sole metali alkalicznych takie jak sole sodu i potasu, lub sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia i magnezu lub sole z aminami lub monoetanoloaminami.

Związki, których używa się jako substancji wyjściowych, w przypadku gdy są one nieznane, lub ich synteza nie jest opisana dalej, otrzymuje się analogicznie do znanych metod lub metod opisanych poniżej.

Opisane powyżej związki o wzorze 1 są inhibitorami receptorów endoteliny. Z tego powodu używane mogą być w leczeniu chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna.

Aktywność hamującą związków o wzorze 1 na receptory endoteliny można wykazać stosując procedury testowe opisane poniżej:

I: Zahamowanie wiązania endoteliny z rekombinowanymi receptorami ETa

Sklonowano cDNA kodujący ludzkie receptory ETA ludzkiego łożyska (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 180, 1^*65-1272) i ekspresjonowano w układzie bakulowirus-komórki owadzie. Komórki owadzie zakażone bakulowirusem z 23litrowego fermentatora odwirowano (3000 x g, 15 minut, 4°C) 60 godzin po zakażeniu, ponownie zawieszono w buforze Tris (5 mM, pH 7,4,1 mM MgCL) i ponownie odwirowano. Po dalszym zawieszeniu i odwirowaniu, komórki zawieszono w 800 ml tego samego bufora i liofilizowano w -120 °C. Komórki uległy zniszczeniu podczas rozmrażania zawiesiny w tym buforze hipotonicznym. Po kolejnym cyklu liofilizacji/rozmrażania zawiesinę homogenizowano i odwirowano (25000 x g, 15 minut, 4°C). Po zawieszeniu w buforze Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCĘ, 250 mM sacharozy) 1 ml porcje (zawartość białka około 3,5 mg/ml) przechowywano w -85°C.

Do testu wiązania, liofilizowane preparaty błon rozmrażano i, po odwirowaniu w 20°C i 25000 g przez 10 minut, ponownie zawieszano w buforze (50 mM Tris, pH 7,4, zawierający 25 mM MnCl2, 1 mM eDtA i 0,5% albuminę surowicy bydlęcej). 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg białka inkubowano z 50 pl 1²⁵I-endoteliny (aktywność właściwa 2200 Ci/mmol) w buforze testowym (25000 cpm, stężenie końcowe 20 pM) i 100 pl buforu testowego zawierającego różne stężenia badanego związku. Inkubację przeprowadzono w 20°C przez 2 godziny albo w 4°C przez 24 godziny. Rozdzielenie wolnego i związanego z błonami znakowanego ligandu przeprowadzono przez filtrowanie na filtrze z włókna szklanego. Aktywność hamującą związków o wzorze 1 oznaczoną tą procedurą, testową podano w tabeli 1 jako IC50, to jest stężenie [nM] potrzebne do zahamowania w 50% swoistego wiązania 1^?5Iendoteliny.

188 801

Tabela 1
Związek wg przykładu	IC50 [nM]
4	6
29	4
35	2
36	8
40	8
41	1

II: Zahamowanie wywołanego endoteliną skurczu izolowanych pierścieni aorty szczura

Pierścienie o długości 5 mm wycięto z aorty piersiowej dorosłych szczurów WistarKyoto. Przez delikatne pocieranie wewnętrznej powierzchni usunięto śródbłonek. Każdy z pierścieni zanurzono w 10 ml roztworu Krebsa-Hanseleita w temperaturze 37°C, w izolowanej kąpieli z napowietrzaniem mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Mierzono skurcz izometryczny pierścieni. Pierścienie zostały rozciągnięte napięciem wstępnym równym 3 g. Po inkubacji przez 10 minut z badanym związkiem albo nośnikiem, dodawano kumulacyjne dawki endoteliny-1. Aktywność związku badanego oceniana była przez obserwację przesunięcia w prawo krzywej dawka-aktywność endoteliny-1 w obecności różnych stężeń antagonisty. Przesunięcie w prawo (albo stosunek dawek, ang. „dose ratio”; DR) odpowiadało ilorazowi wartości EC50 endoteliny-1 w obecności lub pod nieobecność antagonisty, z wartością EC50 odpowiadającą stężeniu endoteliny potrzebnemu do połowy maksymalnego skurczu.

Odpowiednia wartość pA2, która jest miarą aktywności badanego związku, została obliczona z użyciem programu komputerowego według następującego równania ze stosunku dawek DR dla poszczególnych krzywych dawka-aktywność.

pA2=log(DR-1 )-log(stężenie antagonisty)

EC50 endoteliny pod nieobecność badanego związku wynosiła 0,3 nM.

Wartości pA2 uzyskane dla związków o wzorze 1 podano w tabeli 2.

Tabela 2
Związek wg przykładu	Stosunek dawek (przesunięcie w prawo)
4	6
29	4
35	2
36	8
40	8
41	1

Na podstawie zdolności do zahamowania wiązania endoteliny, związki o wzorze 1 mogą być stosowane jako leki do leczenia chorób związanych ze skurczem naczyń, których częstość występowania rośnie. Przykładem takich chorób jest nadciśnienie, choroby naczyń wieńcowych, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia serca, niewydolność nerek, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, migrena, krwotok podpajęczynówkowy, zespół Raynaud'a, nadciśnienie płucne. Związki te mogą być również zastosowane w miażdżycy, zapobieganiu restenozie po balonikowaniu, stanach zapalnych, wrzodach żołądka i dwunastnicy, owrzodzeniach podudzi, posocznicy gram-ujemnej, wstrząsie, zapaleniu kłębków nerkowych, kolce nerkowej, jaskrze, astmie, w leczeniu i profilaktyce powikłań cukrzycowych,

188 801 a także powikłań przy stosowania cyklosporyny, jak również innych chorób związanych z aktywnością endoteliny'.

Zatem kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, który jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 według wynalazku.

W szczególności, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny. zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, który jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej:

2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu l,3-ben-zodioksolo-5-sulfonowego,

N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo] -3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,

6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,

6-(2diydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilc>pirydyri--4--ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-iz.opropylopirydyno-2-sulłbnowego,

2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydiyn-4yl^-pirymidyn^-yloksy] etylopirydyn-2-ylokarbamiman,

2-[5-(2-metoksyferoksy)-6-(4-metylcfenylosulfonyloamino)-2-(2-1H-tetrazcl-5-ilopir·ydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylcksy]-etylcpirydyn-2-ylokarbammian,

2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylosulfanylofenylosulfonyloarmno)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilcpirydyn-4-ylc]-pirymidyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

2-[6-(1,3-benzodicksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazcl-5-ilopiryńyr-4-yko]-pirymidyr^-4-yloksy)-etykcpirydyn-2-ylokar'baπ^mian. i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dokanałowo lub poprzezskórnie; lub podjęzykowo lub jako preparaty oftalmolcgiczne, albo w postaci aerozolu. Przykładami postaci do podawania są kapsułki, tabletki, zawiesiny lub roztwory do podawania doustnego, czopki, roztwory iniekcyjne, krople do oczu, maści lub roztwory do rozpylania.

Korzystnie stosuje się podawanie dożylne, domięśniowe lub doustne. Dawki, w których podaje się skuteczną ilość związków o wzorze 1, zależą od charakteru specyficznej substancji czynnej, od wieku i wymagań pacjenta i od sposobu podawania. Na ogół bierze się pod uwagę dawki około 0,-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogą zawierać obojętne lub farmakodynamicznie aktywne dodatki. Tabletki lub granulaty mogą na przykład zawierać szereg substancji wiążących, wypełniaczy, nośników lub rozcieńczalników. Ciekłe preparaty mogą występować na przykład w postaci sterylnych roztworów mieszających się z wodą. Kapsułki, obok substancji czynnej, mogą zawierać wypełniacz lub środek zgęszcząjący. Ponadto można dodawać też substancje polepszające smak, jak również substancje zwykle stosowane jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, a także sole służące do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.

Wspomniane wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą składać się z substancji organicznych i nieorganicznych, jak na przykład woda, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole polialkilenowe i tym podobne. Należy zaznaczyć, że wszelkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów muszą być nietoksyczne.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. DMF oznacza dimetyloformamid, THF oznacza tetrahydrofuran, a EtOAc oznacza octan etylu.

188 801

Przykład odniesienia 1.

a) 200 ml dimetoksyetanu i 110,9 g 1-tlenku 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6khloro-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-pirydyny dodaje się, wszystko na raz, do roztworu 23,80 g sodu w 660 ml glikolu etylenowego. Roztwór ogrzewa się w 90°C przez 20 godzin mieszając, następnie chłodzi, wlewa do 2500 ml H₂O, po czym traktuje się CH3COOH do otrzymania wartości pH równej 5. Mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc, fazę organiczną przemywa się H2O, suszy za pomocą Na₂SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizuje się z CH3CN, a następnie dwukrotnie z mieszaniny acetonu i CH3CN. W ten sposób otrzymuje się 1-tlenek 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6-(2hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksY)-piiymidyn-2-ylo]-pirydyny.

Wytwarzanie substancji wyjściowych:

b) 53,1 g 4-kyjanopirydyny (98%) dodaje się w jednej porcji do roztworu 1,15 g sodu w 200 ml bezwodnego MeOH. Po 6 godzinach, energicznie mieszając, dodaje się 29,5 g NH4C1. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez okres jednej doby. Następnie dodaje się 600 ml eteru, a wytrącony osad odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie, po czym suszy w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się chlorowodorek 4-aminopirydyny (temperatura rozkładu 245-247°C).

Przykład 2.

Roztwór 78,45 g 1-tlenku 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6-chloro-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-pirydyny, 122,5 g cyjanku trimetylosiliu, 127,8 g trietyloaminy w 1200 ml CH3CN utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dolewa się do 1000 ml EtOAc i mieszaninę przemywa roztworem CH3COOH i H₂O stosunku 9:1, a następnie wodą. Ekstrakty EtOAc suszy się za pomocą Na₂SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do mieszaniny CH3CN i CF3COOH (20:1), w której wytrąca się krystaliczny osad. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(2cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 176-179°C.

Przykład 3.

Zawiesinę 50,0 g 4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, 46,33 g NH4Cl i 56,47 g NaN3 w 1600 ml DMF ogrzewa się do 70°C przez 24 godziny energicznie mieszając. Większość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w H₂O, roztwór ekstrahuje cztery razy eterem przy wartości pH 6,5, a następnie traktując CH3COOH doprowadza się pH do wartości 4,5 i ekstrahuje EtOAc. Po zakończeniu, otrzymaną pozostałość traktuje się eterem i odsącza stosując zmniejszone ciśnienie. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, temperatura topnienia 225-227°C.

Przykład 4.

a) Do ogrzewanego w 90°C, mieszanego roztworu 46,Og 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 600 ml bezwodnego dioksanu przez 60 minut dodaje się kroplami zimny roztwór 22,0 g azydku 2-pirydylokarbonylu w 200 ml dioksanu. Po 4 godzinach rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 300 ml EtOAc i zostawia w pokojowej temperaturze na okres jednej doby. Krystaliczny osad odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie i przemywa EtOAc. Po powtórnej rekrystalizacji z tetrahydrofuranu i EtOAc i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem najpierw w 45°C przez 3 dni, a następnie w 65°C przez kolejne 2 dni otrzymuje się 2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2ylo-karbaminian, temperatura topnienia od 2ł4°C z bardzo powolnym rozkładem.

b) Używany jako substancja wyjściowa, azydek 2-pirydylokarbonylu wytwarza się w następujący sposób:

Do roztworu 53,9 g kwasu 2-pikolinowego w 330 ml bezwodnego DMF i 61,20 ml trietyloaminy dodaje się kroplami przez 30 minut w 10°C 99,7 ml azydku difenylofosforylu.

188 801

Po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej roztwór w większej części odparowuje się w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostały olej traktuje się 200 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i wyczerpująco ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe łączy się, suszy za pomocą MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółtawy olej chłodzi się w łaźni lodowej w 0-5°C i kryształy przemywa w -20° mieszaniną 1:1 eteru i heksanu. W ten sposób otrzymuje się azydek 2-pirydylokarbonylu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 39-41°C.

Przykład 5.

Do roztworu 47,8 g 2-[6-(4-t-butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo>piiymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylołk»rbiMninianu w 500 ml bezwodnego THF dodaje się kroplami zimny roztwór 2,8 g sodu w 50 ml metanolu, po czym stopniowo wytrąca się osad, który po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie, suszy się w 35°C w warunkach próżni przez 3 dni, a następnie w 50°C przez 2 dni. W ten sposób otrzymuje się sól bis-sodową temperatura rozkładu powyżej 250°C.

Przykład 6.

Tetrazol taki sam jak w przykładzie 3 otrzymuje się z takich samych substratów jak w przykładzie 3 w trzyetapowej reakcji przeprowadzanej w jednym naczyniu, w następujących warunkach:

2,4 ml 1,0 N roztworu metanolanu sodu dodaje się w pokojowej temperaturze do zawiesiny 1,15 g (2 mmol) 4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 50 ml bezwodnego MeOH. Otrzymany klarowny żółtawy roztwór utrzymuje się w temperaturze 40°C przez 3 dni.

Do zawiesiny 302 g (4,4 mmola) H2N-NH2-HCl w 10 ml bezwodnego MeOH dodaje się powoli kroplami przez 30 minut w pokojowej temperaturze roztwór iminoeteru, na skutek czego stopniowo wytrąca się krystaliczny osad. Roztwór chłodzi się do 2°C i mieszając traktuje 15 ml 1,0N HCl. Do klarownego żółtawego roztworu (pH=1,7) dodaje się kroplami roztwór 800 mg (11,6 mmola) NaNO2 w 10 ml H2O w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 5°C (pH 2,7). Po jednej godzinie dodaje się dalsze 2 ml 1N HCl i wówczas dodaje się roztwór 200 mg (2,9 mmola) NaNO2 w 2 ml H2O. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 godziny, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się MeOH, a wytworzoną uprzednio zawiesinę ekstrahuje się za pomocą EtOAc. Połączone roztwory EtOAc najpierw przemywa się dwukrotnie H2O, a następnie ostrożnie ekstrahuje 0,5N roztworem NaHCOj i H2O. Połączone wodne (NaHCOa) roztwory ostrożnie traktuje się 3N HCl (do osiągnięcia pH=2), a zawiesinę ekstrahuje się, jak zwykle, EtAOc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się krystaliczną pozostałość identyczną jak produkt otrzymany w przykładzie 3.

Przykład 7.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia la), z N-[6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-tenrenosulfonamidu i glikolami sodu w glikolu etylenowym otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, temperatura topnienia 110-112°C (z EtOAc)

Przykład 8.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn_4_ylo]-4-metylobenzenosulfonamid, temperatura topnienia 172-173°C (z EtOAc).

Przykład 10.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfanylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfanylobenzenosulfonamid, temperatura topnienia 146150°C (z acetonitrylu).

188 801

Przykład 11.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-( 1 -oksypirydy--4-ylo)-piymidyn4|--ylom-iidu kwasu 1,3-ben/o)dioksolo-5-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyiIdddy-4-ylo)-yird^iydn-4-dloamid kwasu U-benzodioksolo^-sulfonowego, temperatura topnienia 174-175°C (z acetonitrylu)

Przykład 12.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro-5-(2-nmtoksyfeey(iksd)-2-(l-oksypi-ydyn-4dło--pirymidyn-4-ylo]-3.4-dimetoksγbeyzeyosulfoyamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksdetoksy)-5-(2-metoksyfeyoksd)-2-(1-oksdyiryyyn-4-dlo)pirdmiyyy-4-ylo]-3,4-yimetoksdbeyzeyosulfoyamiy, temperatura topnienia 189-191°C (z EtOAc).

Przykład 14.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5(2-metoksdenoksd)-2-(1-oksdyiryddy-4-ylo)-pirsmiddn-4-yloamidu kwasu yirddyyo-3-sulfoyowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksspirydsy4--ylo)-pίrdmiddn-4-yloamiy kwasu pirdyyyo-3-sulfoyowego, temperatura topnienia 227-228°C (z EtOAc).

Przykład 15.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-metoksdfeyoksd)-2-(1 -oksypid^;dyn-4-ylo)-piidmιiyyy-4-yloan·lidu kwasu 5-metylopirdyyyo-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyirdddn-4-dlo)-pirymidyn-4-dloamid kwasu 5-metylopiryddno-2-sulfonowego, temperatura topnienia 188-190°C (z acetonitrylu).

Przykład 16.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(24netoksdfeyoksd)-2-( 1 -oksypisydyn-4-yio4-pidmlid\n-4^-yioam)du kwasu ^-ii^o-iro-^-l0^-iid4y^o-2-suIfoyowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksd)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyiryydy-4-dlo)-pirymiydn-4-dloamiy kwasu 5-izoproyylopiryddyo-2-sulfoyowego, temperatura topnienia 140-141°C z (EtOAc).

Przykład 17.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 4-t-butylo-N-[6-chloro-5-(2-chloro)-5-metoksdfeyoksy)-2-(1-oksdyirddyy-4-ylo)-ρirdmiydn-4-dlo]-beyzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butdlo-N-[5-(2-c.hloro-5-metoksyfeyoksy)-6-(2-hydrokss'et^oksy)-2-(1-oksyyirddd^-4-dlo)-yir^nid^-4-ylo]-beyzenosulfoyamid, temperatura topnienia 228-230°C (z EtOAc).

Przykład 18.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-chloro-5-metoksdfenoksy)-2-(1-oksyyiryddl·4--ylo)-pirymidyn-4-yloamiyu kwasu 1 D-benzodioksolo-4-sulfoyowego otrzymuje się 5-(2-c^loro-5-metoksyfeyoksd)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksspirddyy-4-ylo)-yirs-miyyy-4-yloanlid kwasu 1,3-beyzodioksolo-4-sulfonowego, temperatura topnienia 208-210°C (z EtOAc).

Przykład 19.

a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-(2chloro-5-metoksyfenoksy)-2-(1-oksdpiryddn-4-ylo)-pirdmidyy-4-dloamidu kwasu 5-izoyroyyloyiryddno-2-sulfonowego otrzymuje się 5-(2-chloro-5-metoksdfeyoksy)-6-(2-hydroksyetoksd)-2-(1-oksyyirddyy-4-dlo)-pirdmidsy-4-dloamid kwasu 5-iz;opropylopiryddno-2-sUlfonowego, temperatura topnienia 204-206°C.

Przykład 21.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjayoyirydyy-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksdfeyoksd)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksdetoksd)-5-(2-ryetokssfyyoksd)-2-(2-1H-tetrazol-5-iliiyirdys'y-4-dlo)-piryIΏiddy-4-dlo]-benzenosulfoyamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 205-207°C z acetonitrylu.

188 801

Przykład 22.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 214-216°C z CH3CN.

Przykład 23.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 218-220°C z acetonitrylu.

Przykład 25.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu l,3-benzodioksolo-5-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 227-229°C z CH3CN.

Przykład 26.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 224-225°C z acetonitrylu.

Przykład 29.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yłoamidu kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 239-241 °C z CH3CN.

Przykład 30.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 198-200°Ć z acetonitrylu.

Przykład 31.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5metoksyfenoksy)-2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 170-172°C z CH₃CN.

Przykład 34.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-t-butylo-N-[2-(6-cyjanopirydyn-2-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(lH-tetrazol-5ilo)-pirydyn-2-ylo]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 248-251°C (z rozkładem) z CH2CI2 + CH3CN.

Przykład 35.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-214

188 801

-(2-1 H-teΐrίz:ol-5rilopiy4yn-4-yk))-piγmid\n-4-rdoksy]H3tyiopirγdyn-2-yillk£bróaminiarl w białej substancji.

Przykład 36.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yio)-pirymidyn-4-yio] -4-metylobenzenosułfon amidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1H-tetrazoi-5-iiopirydyn-4-ylo)-prrymrdyn-4-yloksy)-etyiopirydyn-2-ylo- karbaminian w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 224-225°C z CH3CN.

Przykład 37.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-piirymdy:l·4-yrol-4-metylobenzenosulfbnamidu i azydku 3,4-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenyiosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-iloprrydyn-4-yio)-prrymrdyn-4-yloksy)-etylo-1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 198-199°C z CH3CN.

Przykład 38.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetraz»l-5-iiopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-^-ylo]-4-metoksybenzenosuifonamidu i azydku 2-pirydylolokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyfenrlosuifonyloamino-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yio)-pirymidyn-4-yloksy)-etyiopirydyn^-ylokarbaminian o temperaturze topnienia 224-225°C z EtOAc.

Przykład 39.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksrfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rlop^ydrn-4-ylo)-prrrmrdyn-4-yio]-4-metoksybenzenosui.fonamidu i azydku SA-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyfenylosulfonyloamino-2—2-lH-tetrazol-5-iiop^ydrn-4-rlo)-pirrmrdyn-4-rloksy)-etylo-1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 198-200°C z EtOAc.

P r z y k ł ad 40.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-iiopirydyn-4-rlo)-pirymrdyn-4-ylo]4-metylosuifanylobenzenosulfonamidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metokśyfenoksy)-6-(4-metylosuifanylofenylosulfonrloamino)-2-(2-1H-tetrazoi-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidrn-4-yioksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminran.

Przykład 41.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopiiydrm-4-ylo)-pirymidyn-4-yioamrdu kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego i azydku 2-prrydyiokarbonylu otrzymuje się 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloammo)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rloprIydrn-4-yio)-pirymrdyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbamiman o temperaturze topnienia 194-196°C z EtOAc.

Przykład 42.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksyj-2-(2-1 H-tetrazol-5riloprIy'dr^^-4-ylo)-pirymidyn-4-yioamidu kwasu 1,3-benz.odioksolo-5-sulfonowego i azydku 3,4-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[6-1,3-benzodioksoi-5-iiosulfonyioammo)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-iloprrydyn-4-ylo)-pilrymdyn-4-yloksy)-etylo-1,3-benzodioksoi-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 187-188°C z EtOAc.

Przykład 55.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-crjanopiiydyn-4-ylo)-5-(2-m^elokryfcnokry)-piΓm^idyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosU]fonamidu otrzymuje się N-[6-(2-benzyloksretoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rlop^ydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid w 'postaci amorficznej, o temperaturze topnienia 173-175°C.

188 801

Przykład 56.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z soli sodowej benzyloksyetanolu 6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyr-4-ylo)-piirγmdyn-4-yloamidu kwasu 5-metylopirydyno-2-sulforowego otrzymuje się [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksy.fenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-amid, temperatura topnienia 206-208°C z CH3CN.

Przykład 57.

Ze związku otrzymanego w przykładzie 56 w reakcji z cyjankiem trimetylosililu, we wrzącej trietyloaminie, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2, otrzymuje się odpowiadający nitryl, N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylopirydyn-2-ylosulfonowego. Z niego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, otrzymuje się 6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego, temperatura topnienia 202-204°C z CH3CN.

Przykład 59.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-izopropylo-N-[2-(2-cyjanopitydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-^2-metoksy-fenoksy)piΓyMkZγr--4-ylo]-lbe]ιrzenosUlfonαmidu otrzymuje się [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylol-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylopirydyn-2-ylosulfonowego o temperaturze topnienia 236-237°C z CH3CN.

P r z y k ł ad 64.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6khloro-2-(3-kyJanofeIrylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-beerzenosulfbnamidu i soli sodowej glikolu etylenowego otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(3-cyjanofenylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulforamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 197-198°C z EtOAc.

Wytwarzanie substancji wyjściowych:

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1b) z 1,3-dicyjanobenzenu i metanolanu sodu w metanolu oraz chlorku amonu otrzymuje się chlorowodorek 3-cyjanobenzamidu a z niego w reakcji z (2-metoksyfenoksy)-malonianem dietylu otrzymuje się rac.-3-[5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo]-benzonitryl w postaci białej substancji. Z tego związku w reakcji z PCh i POO3 otrzymuje się 3-[4,6-dichloro-5(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-berzonitryl o temperaturze topnienia 155-156°C z EtOAc. W reakcji z solą potasową 4-t-butylobenzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6chloro-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.

Przykład 67.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1 z 4-t-butylo-N-[6chloro-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i soli sodowej benzyloksyetanolu otrzymuje się N-[6-(2-berzyloksyetoksy)-2-(3-kyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butyloberzenosulforamid w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 120-122°C z EtOAc.

Przykład 69.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6-khloro-2-(3-cyjarofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzeerosulfonamidu soli sodowej glikolu etylenowego otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(4-cyjanofcnylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-piry[nidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w postaci jasnobrązowawej substancji o temperaturze topnienia 169-170°C z EtOAc.

Wytwarzanie substancji wyjściowych:

W reakcji 1,4-dicyjanobenzenu i metanolanu sodu w metanolu oraz chlorku amonu otrzymuje się chlorowodorek 4-kyjaroberzamid.yny, który używa się w następnym etapie bez uprzedniego oczyszczania, i w reakcji z (2-metoksyferoksy)-maloniarem dietylu otrzymuje się z niego rac.-4-f5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydropirymidyr-2-ylo]-benz.omtryl w postaci żółtej substancji o temperaturze topnienia większej niż 250°C. W reakcji tego związku z PCls i POO3 wytwarza się 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-216

188 801

-ylo]-benzonitryl w postaci brązowawej substancji o temperaturze topnienia 179-180°C EtOAc. Ostatecznie w reakcji z solą potasową 4-t-butylobenzenosulfonamidu wytwarza się 4-t-butyloN-[6-chloro-2-(4-cyjanofenyio)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-ben/,enosulfonamid.

Przykład 71.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykład/ie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6chkκo-2-(4-cyialncfenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pίrymidyτ]-4-yllc]-benzenosιllfbnamidu z solą sodową benzyloksyetanolu otrzymuje się N-[6-(2-ben/yloksyetoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid o temperaturze topnienia 158-159°C ‘

Przykład 73.

a) Roztwór 2,1 g (3,4 mmola) 4-t-butylc-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 40 ml bezwodnego THF traktuje się 2 ml 1-(t-butylodimetylosililo)-imida/olu i mieszając ogrzewa do 50°C przez jedną godzinę. Roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizuje się z chlorku metylenu i eteru izopropylowego. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6- [2-(t-butylodimetykcsilanykcksy)-etoksy]-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 Httetnzoll-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 237-239°C z rozkładem.

Przykład A.

Tabletki zawierające następujące składniki wytwarza się znanym sposobem:

Składniki

Związek o wzorze 1 Laktoza

Skrobia kukurydziana Talk

Stearynian magnezu

Na tabletkę 100- - 100,0 mg 125,0 mg 75 mg 4,0 mg 1,0 mg

Przykład. B.

Kapsułki zawierające następujące składniki wytwarza się znanym sposobem:

Składniki

Związek o wzorze 1 Laktoza

Skrobia kukurydziana Talk

Na kapsułkę 25,0 mg 150,0 mg 50,0 mg 5,0 mg

Przykład C.

Roztwory iniekcyjne mogą mieć następujący skład:

a) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 4-tlbutylOlNl[6-(2lhydroksyetoksy)l5l(2metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tefrazol-5-ilo)-pirydynl4lylo]-pirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid 3,0 mg

Żelatyna 150,0 mg

Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml

b) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 6-(2-hydtoksyetoksy)l5l(2-metoksyl fenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5iiCo)-piyttllm-4-ylo)-pirymi(iynl4-yloamidu kwasu 5-metyloprydyno^-sulfonowego 5,0 mg

Żelatyna 150,0 mg

Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml

c) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 6-(2-hydroksyetoksyj-5-(2-metoksy’fenoksy)-2-(2-1H-tetr<azol-5-ilo)-pirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego 5,0 mg

Żelatyna 150,0 mg

Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml

188 801

Przykład D.

500 mg związku o wzorze 1 rozprowadza się w 3,5 ml Myglyolu 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego. Zawiesiną tą napełnia się zbiornik posiadający zawór do dozowania. Przez zawór do zbiornika wprowadza się pod ciśnieniem 5,0 g Freonu 12. Freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyolu i alkoholu benzylowego dzięki mieszaniu. Rozpylacz ten zawiera około 100 pojedynczych dawek, które można odrębnie podawać.

188 801

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym

   R¹ oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą (Ci-C^₄) alkilowa. albo grupę 1,3-benzodioksolową;

   R oznacza grupę tetrazolilową lub cyjanową;

   R3 oznacza grupę -OCH2CH2OH, -OC6H4OC2H5 lub -Cl;

   R4 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, lub atom chloru;

   R⁵, R⁶, R⁸ oznaczają atom wodoru;

   R⁷ oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;

   oraz A i B oznaczają CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
2. 2. Związki według zastrz. 1, w których A i B oznaczają CH.
3. 3. Związki według zastrz. 1, w których jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu.
4. 4. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza atom azotu, a B oznacza CH.
5. 5. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza resztę tetrazolilową.
6. 6. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza resztę fenylową, mono- bądź dwupodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo resztę pirydylową monopodstawioną grupą (C1-C4) alkilową zaś R3 oznacza -OCH2CII2OH.
7. 7. Związki według zastrz 1, w których R⁴ oznacza grupę metoksylową a R5, r6, R⁷, r8 oznaczają atom wodoru; lub R⁴ oznacza atom chloru, R7 oznacza grupę metoksylową, a r5, r6 i r8 oznaczają atom wodoru.
8. 8. Związki według zastrz. 1,

   6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,

   6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
9. 9. Związki według zastrz. 5,

   4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-t-butylofenylosułfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-111-tetraz.ol-5-ilopi rydy n-4-ylo)-pi iymiidyn-4-yloksy]-etylu,

   N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamid,

   N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetraz»l-5-ilopbydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid,

   N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]4-metylosulfanylobenzenosulfonamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego,

   N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,

   4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,

   4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn-2-ylo]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosuifonyloamino-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy)-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-piIyΉlidyn-4-yloksy]-etylu,

   1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloammo)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu,

   188 801 pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)2-(2-ll!-tetrazol-5-ilopirydYn-2-ylo)-pirymidyn-4--yloksy]-etYlu,

   1.3- benzodioksol-5-ilokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 H-tetrazol-5 -iiopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-fenoksrmetoksy)-6-(4-metylofenylosuifonyloamrno)2-(2-1H I-tetraz,ol - 5-ilopi i-ydyr--4-ylo)-pi iymi dyn-4-yl ok sy] -etyl u, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(1,3-bezodioksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksrO-2-(2-1H-tetτazlli-5-ik)pirydyn-4-ylo)-pirymkiyn-4-yioksy]-etyiu,

   1.3- benzodioksol-5-rlokarbaminran 2-[6-(1,3-b^zo^i^i^^ol-5^il^s^lfonyloa^no)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rklpirydyn-4-ylo)-prrymrdr'n-4-r'ioksγ]-etylu,

   N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazoi-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosuifonamrd, [6-(2-benzyioksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazoi-5-iioprrydyn-4-yio)amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego.
10. 10. Związki według zastrz. 1,

    4-t-butylo-N-[2-(3-cyjanofenylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-ΐ-butyiofenr'iosuilbnyio)-5-(2-metoksyfero)ksy)-2(3-1H-tetrazol-5-riofenrlo)-prrymirn-4-yloksy]-etrlu,

    N-[6-(2-benzyioksyetoksy)-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymrdyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid,

    4-t-butylo-N-[2-(4-cyjaIlofenylo)-6-(2-hydroksyeΐoksy)-5-(2-metoksrfenoksy)-pirymrdrn-4-ylo] -benzenosulfonamid,

    N-[6-(2-benzyloksretoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidrn-4-ylo]4-t-butylobenzenosuifonamrd,
11. 11. Związek według zastrz. 2,

    4-t-butylo-N-[2-(2-cyranopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-4-ylo] -benzenosulfonamid.
12. 12. Związki według zastrz. 1,

    N-[6-(24lrdroksyetoksr')-5-(2-metoksrfenoksy)-2-(1-oksyprrydyn-4-yk^)-prr·ymrdyιl-4-ylo]-benzenosulfonamid,

    N-[6-(2-hydrc>ksyetl)ksy)-5-(2-metoksyίenoksr-)-2-(1-oksyprrydyn-4-ykl)-pirrΊnrdr'n-4-ylo] -4-metylobenzenosulfonamid,

    N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(i-oksypirydyn-4-ylo)-pirymrdyn-4-yloj^-metylosulfanylobenzeno-sulfonamid,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-yio)-prrymrdyn-4-yloamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5 sulfonowego,

    N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-rlo]-3,4-drmetoksybenzenosulfonamid,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydrn-4-yło)-pirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-3-sulfonowego,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5 -(2-metoksyfenoksy)-2-( 1 oksypirydy^^-4-yio)-pirrmlidrτ--4-ylo;m^id kwasu 5 -metrlopirydrno-2-sulfonowego,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirrdyn-4-ylo)-pirymrdyn-4-yloamrd kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego,

    4- t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypiiydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulionamid,

    5- (2-ehioro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirrmrdyn-4-yloamid kwasu 1,3-benzodioksolo-4-sulfonowego,

    5-(2-chkml-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypiIydyn·4ł-ylo)-pilymidy^--4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
13. 13. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi no4

    188 801 śnikami i dodatkami, znamienny tym, że jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 taki jak określono w zastrz. 1.
14. 14. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, znamienny tym, że jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej:

    2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamidkwasu l,3-benzodioksolo-5-sulfonowego,

    N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopiiydyn-4-ylo)-piiymi-dyn-4-ylo] -3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yło)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,

    6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego,

    2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

    2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

    2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylosulfanylofenylosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,

    2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilo-pirydyn-4-ylo]-pirymidyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminian, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.