KR100816769B1 - 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제 - Google Patents

글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제 Download PDF

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Abstract

생체외에서 글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK3)의 활성을 억제하는 신규한 피리미딘 및 피리딘 기반 화합물, 조성물 및 방법과 생체내의 GSK3 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 함께 조합하여 당뇨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경 질환, 비만증, 죽상경화증 심장 혈관 질환, 특발성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 국소 빈혈, 특히 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 양극성 장애, 면역결핍증 및 암과 같이 GSK3 활성에 의해 매개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
글리코겐 합성효소 키나제 3, GSK3, 피리미딘, 피리딘, 당뇨병, 알츠하이머병

Description

글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제{INHIBITORS OF GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3}
본 발명은 글리코겐 합성효소 키나제 3(glycogen synthase kinase 3: GSK3)의 활성을 억제하는 신규한 피리미딘 및 피리딘 유도체, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물과 조성물을 단독으로 사용하거나 다른 약제학적 활성제와 함께 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 GSK3 활성에 의해 매개되는 질환, 예컨대 당뇨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경 질환, 비만증, 죽상경화증 심장 혈관 질환, 특발성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 국소 빈혈, 특히 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 양극성 장애, 면역결핍증 및 암의 치료에 유용하다.
글리코겐 합성효소 키나아제 3(GSK3)은 두 동형 α및 β가 확인된 세린/크레오닌 키나아제이다 [참고문헌: Woodgett, Trends Biochem. Sci., 16:177-81(1991)]. GSK3 동형 둘 모두는 휴식 세포중에서 구조적으로 활성이다. GSK3은 본래 직접적인 인산화에 의해 글리코겐 합성효소를 억제하는 키나아제로서 알려져 있다. 인슐린 활성화시에, GSK3은 불활성됨으로써 글리코겐 합성효소 및 글루코오스 수송과 같은 가능한 기타 인슐린 의존성 현상을 활성화시킨다. 그 결과, GSK3 활성은 또한 인슐린과 같이, 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinases: RTKs)를 통해 신호하는 다른 성장 인자에 의해 불활성되는 것으로 알려져 있다. 이러한 신호 분자의 예로는 IGF-1 및 EGF가 포함된다 [참고문헌: Saito et al., Biochem. J., 303: 27-31(1994); Welsh et al., Biochem. J., 294: 625-29(1993); and cross et al., Biochem. J., 303: 2126(1994)].
GSK3 활성의 억제제는 GSK3 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 부가적으로, GSK3의 억제 과정은 성장 인자 신호화 경로의 활성 과정과 유사하여, 결과적으로 GSK3 억제제는 상기 경로가 불충분하게 활성화되는 질환의 치료에 유용하다. GSK3 억제제로 치료될 수 있는 질환의 예가 하기에 기술되어 있다.
당뇨병
진성 당뇨병은 만성적으로 증가된 수준의 혈당의 존재로 인해 정의되는 심각한 대사 질환(과혈당증)이다. 이러한 과혈당증은 펩티드 호르몬, 인슐린의 상대적 또는 절대적 활성 결여의 결과이다. 인슐린은 췌장의 β 세포에 의해 생성되고 분비된다. 인슐린은 글루코오스의 이용, 단백질 합성, 및 글리코겐으로서의 탄수화물 에너지의 형성 및 저장을 촉진하는 것으로 보고되어 있다. 글루코오스는 중합된 글루코오스 형태인 글리코겐으로서 체내에 저장되며, 글리코겐은 대사 필요조건을 충족시키기 위해서 다시 글루코오스로 전환된다. 정상적인 조건하에서, 인슐린은 글루코오스 자극 후에 기본 속도 및 증가된 속도 모두로 분비되어, 글루코오스의 글리코겐으로의 전환에 의한 대사 항상성을 유지시킨다.
본원에서 사용되는 용어 진성 당뇨병은 여러가지의 상이한 과혈당 상태를 포함하는 것이다. 이것은 제 1형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus: IDDM) 및 제 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 진성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM)을 포함한다. 제 1형 당뇨병이 있는 개개인중에 존재하는 과혈당은 생리학적 범위내에서 혈당 수준을 유지하는데 불충분한 인슐린의 결핍 수준, 감소 수준 또는 비존재와 관련된다. 보편적으로, 제 1형 당뇨병은 일반적으로 유전 방식에 의한 인슐린의 대체 용량 투여에 의해 치료된다. GSK3 억제는 인슐린 의존 현상을 자극하기 때문에, 결과적으로 제 1형 당뇨병의 치료에 유용하다.
제 2형 당뇨병은 점점 증가하고 있는 중년 질환이다. 제 2형은 처음에는 인슐린에 대한 감도의 감소 및 순환하는 인슐린 농도의 보상 증가를 특징으로 하며, 후자는 정상적인 혈당 수준을 유지하는데 필요하다. 증가된 인슐린 수준은 췌장 베타 세포로부터의 분비 증가에 의해 이루어지며, 그 결과의 과인슐린은 당뇨병의 심장 혈관계 합병증과 관련된다. 인슐린 내성이 악화됨에 따라, 췌장이 더이상 인슐린의 충분한 수준을 제공할 수 없을 때까지 췌장 베타 세포에 대한 요구가 꾸준히 증가하여, 혈액중에 글루코오스 수준이 증가하게 된다. 궁극적으로, 심장 혈관 질환, 신부전 및 색맹을 포함하는, 당뇨병과 관련된 장기간의 치명적인 합병증을 초래하는 과혈당증 및 지방과잉증이 발생한다. 제 2형 당뇨병을 유발하는 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않으나, 골격근내로 글루코오스 수송이 감소하고, 간에서의 글루코오스 생성이 증가하며, 인슐린 반응이 불충분하게 된다. 식이요법 변화는 종종 효과적이지 않으므로, 대부분의 환자는 궁극적으로 이러한 합병증의 예 방 및/또는 느린 진행을 위해서 약물 투여를 필요로 한다. 대부분의 환자는 술포닐우레아를 포함하여, 이용가능한 하나 이상의 많은 경구용 항당뇨제로 치료되어 인슐린 분비를 증가시킬 수 있다. 술포닐우레아 약물의 예로 간에서의 글루코오스 생성을 억제하는 메포민, 트로글리타존, 및 인슐린 감작(感作) 약물이 포함된다. 이러한 제제의 이용에도 불구하고, 당뇨 환자의 30 내지 40%가 이들 약물을 사용하여 충분히 치료되지 않고 있으며 인슐린 피하 주사를 필요로 하고 있다. 부가적으로, 이러한 각각의 치료에는 관련된 부작용이 있다. 예를 들어, 술포닐우레아는 저혈당증을 유발할 수 있으며 트로글리타존은 심각한 간독성을 유발할 수 있다. 따라서, 당뇨병 전증 환자 및 당뇨병 환자의 치료에 신규하고 개선된 약물이 요구되고 있다.
상기에 언급된 바와 같이, GSK3 억제는 인슐린 의존성 현상을 자극하여, 결과적으로 제 2형 당뇨병의 치료에 유용하다. 리튬염을 사용하여 얻은 최근의 자료는 이러한 견해에 대한 증거를 제공한다. 리튬 이온은 최근에 GSK3 활성을 억제하는 것으로 보고되었다 [참고문헌: Klein et al., PNAS 93: 8455-9(1996)]. 1924년 이래로, 리튬은 혈장 글루코오스 수준을 감소시키고, 글리코겐 흡수를 증가시키고, 인슐린의 효력을 증가시키고, 글루코오스 합성 활성을 상향 조절하며 피부, 근육 및 지방 세포에서의 글리코겐 합성을 자극하는 능력을 포함하여 항당뇨 효과가 있는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 리튬은 GSK3와 다른 목적 분자에 대해서 증명된 효과의 가능성으로 인해, GSK3 활성의 억제에 사용하는 것이 광범위하게 허용되지 않고 있다. 퓨린 유사체 5-요도투버시딘은 또한 GSK3 억제제로서, 유사하게 글 리코겐 합성을 자극하고 래트의 간 세포에서 글루카곤 및 바소프레신에 의해 글리코겐 합성의 불활성화를 상쇄시킨다 [참고문헌: Fluckiger-Isler et al., Biochem J 292: 85-91(1993); and Massillon et al., Biochem J 299: 123-8(1994)]. 그러나, 이 화합물은 또한 다른 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제를 억제하는 것으로 알려져 있다 [참고문헌: Massillon et al., Biochem J 299 : 123-8(1994)].
진성 당뇨병이 있는 환자의 관리에서 주 목표 중 하나는 가능한한 정상적인 수준에 가깝게 혈당 수준을 달성하는 것이다. 일반적으로, 정상적인 식후 혈당 수준을 수득하는 것은 단식으로 과혈당증을 정상화하는 것보다 더 어렵다. 부가로, 몇몇의 역학 연구에서는 식후 과혈당(postprandial hyperglycemia: PPHG) 또는 과인슐린이 당뇨병의 거대 혈관 합병증의 발달에 있어 독립적인 위험 요인임을 제시하였다. 최근에, PPHG를 목적으로 하는 상이한 약동학 프로필을 갖는 수개의 약물이 개발되었다. 이 약물들로는 인슐린 리스프로, 아밀린 유사체, 알파-글루코시다아제 억제제 및 메글리티나이드 유사체가 포함된다. 인슐린 리스프로는 정상적인 사람의 인슐린에 비해서 더 빠른 개시 작용 및 더 짧은 효능 기간을 갖는다. 임상 실험에서, 인슐린 리스프로의 사용은 PPHG의 개선된 조절과 저혈당 증상의 발병 감소와 관련되었다. 레파글리나이드, 메글리티나이드 유사체는 식사전에 제공되는 경우에 내인성 인슐린 분비를 자극하고 식후 과혈당 회유를 감소시키는, 짧게 작용하는 인슐린 자극제이다. 인슐린 리스프로 및 레파글리나이드는 식후 과인슐린과 관련된다. 반대로, 아밀린 유사체는 느리게 위를 비우고 내장의 흡수 표면에 영양소를 운반함으로써 PPHG를 감소시킨다. 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스와 같 은 알파 글루코시다아제 억제제 또한 주로 탄수화물 소화 효소를 간섭하고 글로코오스 흡수를 지연시킴으로써 PPHG를 감소시킨다 [참고문헌: Yamasaki et al., Tohoku J Exp Med 1997 Nov; 183(3): 173-83]. 본 발명의 GSK 억제제는 또한 단독으로 또는 상기에 제시된 제제와 함께, 단식 과혈당증의 치료 및 식후 과혈당증의 치료에 유용하다.
알츠하이머병
GSK3는 또한 알츠하이며병(Alzheimer's disease: AD)과 관련된 생물학적 경로와 관련된다. AD의 병리학적 특징은 소위 β-아밀로이드 펩티드(β-AP)라고 하는 비정상적으로 처리된 형태의 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein: APP)의 세포외 플라그 및 주로 과인산화된 타우(타우) 단백질로 이루어진 쌍을 이룬 나선형 필라멘트(paired helical filaments: PHF)를 함유하는 세포내 신경 섬유 엉킴의 발달이다. GSK3는 PHF 타우의 비정상적 부위 특성에 대해 생체외에서 타우 단백질을 인산화시키는 것으로 밝혀진 수많은 키나아제 중 하나이며, 살아있는 세포 및 동물중에서 이를 행하는 것으로 증명된 유일한 키나아제이다 [참고문헌: Lovestone et al., current Biology 4: 1077-86(1994); 및 Brownlees et al., Neuroreport 8: 3251-3255(1997)]. 추가로, GSK3 키나아제 억제제인 LiCl은 세포중에서 타우 과인산화를 차단한다 [참고문헌: Stambolic et al., current Biology 6: 1664-8(1996)]. 이와 같이, GSK3 활성도는 신경 섬유 엉킴의 생성 및 그 결과 알츠하이머병 진행에 기여할 수 있다. 최근에 GSK3β는 AD 병인에서 또다른 중요한 단백질인 프레세닐린 1(presenillin 1 : PS1)과 관련된 것으로 알려졌다 [참고문헌: Takashima et., PNAS 95: 9637-9641(1998)]. PS1 유전자에서의 변이화는 β-AP의 생성을 증가시키지만, 저자는 또한 PS1 변이 단백질은 GSK3β에 더욱 단단하게 결합하여, PS1의 동일한 영역에 결합하는 타우의 인산화를 가능케 하는 것으로 설명하였다.
흥미있게도, 또 다른 GSK3 기질인 β-카테닌이 PS1에 결합하는 것이 또한 알려져 있다 [참고문헌: Zhong et al., Nature 395: 698-702(1998)]. 세포질 β-카테닌은 GSK3에 의한 인산화시에 퇴화를 목적으로 하며, 감소된 β-카테닌 활성은 β-AP 유도된 신경 세포사멸에 대한 신경 세포의 증가된 감도와 관련된다. 결과적으로, GSK3β와 변이 PS1의 증가된 관계는 PS1 변이 AD 환자의 뇌에서 관찰되는 β-카테닌 수준의 감소 및 신경 세포 사멸 증가와 관련된 질환을 고려할 수 있다. 이러한 관찰과 일치하여, GSK3 안티센스(센스가 아님)의 주입은 시험관에서 뉴런에 대한 β-AP의 병리학적 효과를 차단시켜, 세포 사멸의 시작이 24시간 지연되는 것으로 알려졌다 [참고문헌: Takashima et al., PNAS 90: 7789-93.(1993)]. 이 연구에서, 세포 치사에 대한 이러한 효과가 일어난(β-AP 투여한지 3 내지 6시간 이내 효과가 일어남) 후에 세포내 GSK3 활성은 두배로 되었으며, 이것은 유전 메카니즘이 GSK3 활성을 증가시킬 수 있음을 나타내는 것이다. AD에 대한 GSK3의 역할의 또 다른 증거가 GSK3의 단백질 발현 수준(그러나 이 경우에 구체적인 활성도는 아니다)이 정상적인 뇌 조직에 비해서 AD의 후시냅토솜 상청액중에서 50% 증가하는 관찰에 의해 제공되었다 [참고문헌: Pei et al., J Neuropathol Exp 56: 70-78(1997)]. 이와 같이, GSK3의 특정 억제제는 알츠하이머병의 진행을 느리게 하는 작용을 할 것으로 보인다.
기타 중추신경계 질환
상기에 기술된 리튬의 효과 이외에도, 양극성 장애(조울증 증후군)를 치료하는데 리튬을 사용하는 것에 대한 보고가 오래전부터 있었다. 리튬에 대한 임상적 반응은 양극성 장애의 병인에서 GSK3 활성의 관련을 반영할 수 있으며, 이 경우 GSK3 억제제는 이러한 징후와 관련된다. 이러한 견해하에, 양극성 장애의 치료에 일반적으로 사용되는 또 다른 약물인 밸프로에이트도 또한 GSK3 억제제이다 [참고문헌: Chen et al., J. Neurochemistry 72: 1327-1330(1999)]. 리튬 및 다른 GSK3 억제제가 양극성 장애를 치료하는데 작용할 수 있는 한 가지 메카니즘은 신경전달물질인 글루타메이트에 의해 유도되는 이상적으로 높은 수준의 흥분에 처한 신경의 생존을 증가시키는 것이다 [참고문헌: Nonaka et al., PNAS 95: 2642-2647(1998)]. 글루타메이트로 유도된 신경 흥분은 또한 뇌허혈, 외상성 뇌손상 및 박테리아성 감염과 같은 급성 손상과 관련된 신경 퇴화의 주 원인이 되는 것으로 여겨진다. 추가로, 과도한 글루타메이트 신호화는 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, AIDS 관련된 치매, 근위축성 측상경화증(amyotrophic lateral sclerosis: AMS) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS)과 같은 질환에서 볼 수 있는 만성 신경 손성의 요인인 것으로 여겨지고 있다 [참고문헌:Thomas, J. Am. Geriatr. Soc. 43: 1279-89(1995)]. 결과적으로, GSK3 억제제는 상기 및 기타 퇴행성 신경 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨지고 있다.
면역 상승작용
GSK3 인산화 전사 인자 NF-AT 및 이의 촉진제는 칼시뉴린(calcineurin)의 효과와 반대로, 핵으로부터의 나오는 것을 촉진시킨다 [참고문헌: Beals et al., Science 275: 1930-33(1997)]. 이와 같이, GSK3은 NF-AT를 통해 초기 면역 반응 유전자 활성화를 차단하고, GSK3 억제제는 면역 반응의 활성화를 허용하거나 연장시키는 경향을 나타낼 수 있다. 따라서, GSK3 억제제는 특정 시토킨의 면역자극 효과를 연장하고 효력을 증대시키는 것으로 여겨지며, 이러한 효과는 종양 면역 치료 또는 실제로 일반적인 면역치료법에서 시토킨의 잠재적인 효능을 증가시킬 수 있다.
기타 질환
리튬에는 또한 다른 생물학적 효과가 있다. 리튬은 생체내 및 생체외 모두에서 조혈작용의 잠재적인 자극제이다 [참고문헌: Hammond et al., Blood 55: 26-28(1980)]. 개에 있어서, 탄산리튬은 재발 호중구감소증 및 정상화된 다른 혈액 세포수를 제거하였다 [참고문헌: Doukas et al. Exp Hematol 14: 215-221(1986)]. 리튬의 이러한 효과가 GSK3의 억제를 통해 매개되는 경우에, GSK3 억제제는 더욱 광범위하게 적용될 수 있다.
GSK3의 억제제가 여러 질환의 치료에 유용하기 때문에, GSK3의 신규한 억제제의 확인이 매우 바람직하다.
발명의 개요
글리코겐 합성효소 키나아제 3(GSK3)의 활성이 특정의 피리미딘 및 피리딘계 유도체에 의해 생체내 또는 생체외에서 억제될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 생체외에서 GSK3의 활성을 억제시키는 신규한 화합물, 조성물 및 방법과 생체내의 GSK3 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 GSK3 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112003007908977-pct00001
상기식에서,
W는 선택적으로 치환된 탄소 또는 질소이고;
X 및 Y는 질소, 산소 및 선택적으로 치환된 탄소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4 및 R'4 는 수소, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급알킬, 시클로저급알킬, 시클릭 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 저급알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R'1, R'2, R'3 및 R'4 는 수소 및 선택적으로 치환된 저급알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R7은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알콕시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시클로이미도, 헤테로시클로이미도, 아미디노, 시클로아미디노, 헤테로시클로아미디노, 구아니디닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 수소, 히드록시, 할로, 카르복실, 니트로, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미도, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬, 저급알콕시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아랄킬카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아랄킬카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 포르밀, 저급알킬카르보닐, 저급알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노아릴, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미노알콕시, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시클로아미도, 시클로티오아미도, 시클로아미디노, 헤테로시클로아미디노, 시클로이미도, 헤테로시클로이미도, 구아니디닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 아릴술포닐 및 아릴술폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 신규 화합물은 하기 화학식(IV) 및(V)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 제공된다:
Figure 112003007908977-pct00002
Figure 112008005888012-pct00230
상기식에서,
X, R1 내지 R6, 및 R8 내지 R14는 상기에 기술된 바와 같고, R17는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 할로, 할로저급알킬, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 당뇨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경질환, 비만증, 죽상경화증 심장 혈관 질환, 특발성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 국소 빈혈, 특히 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 양극성 장애, 면역결핍증 및 암과 같은 GSK3 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에서 단독으로 사용되거나 다른 약리학적 활성제와 함께 사용될 수 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명에 따라서, 생체내 또는 생체외에서 글리코겐 합성효소 키나아제 3(GSK3)의 활성을 억제시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 GSK3 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(화학식 I)
Figure 112003007908977-pct00004
상기식에서,
W는 선택적으로 치환된 탄소 또는 질소이고;
X 및 Y는 질소, 산소 및 선택적으로 치환된 탄소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4 및 R'4 는 수소, 히드록실, 선택적으로 치환된 저급알킬, 시클로저급알킬, 시클릭 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 저급알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R'1, R'2, R'3 및 R'4 는 수소 및 선택적으로 치환된 저급알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R7은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 저급알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알콕시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시클로이미도, 헤테로시클로이미도, 아미디노, 시클로아미디노, 헤테로시클로아미디노, 구아니디닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 수소, 히드록시, 할로, 카르복실, 니트로, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미도, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬, 저급알콕시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아랄킬카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아랄킬카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 포르밀, 저급알킬카르보닐, 저급알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노아릴, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아미노알콕시, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시클로아미도, 시클로티오아미도, 시클로아미디노, 헤테로시클로아미디노, 시클로이미도, 헤테로시클로이미도, 구아니디닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬, 아릴술포닐 및 아릴술폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에서, X 와 Y 중 하나 이상은 질소이다. 이러한 군의 대표적인 화합물로는 X 와 Y 중 하나가 질소이고, X 와 Y 중 다른 하나는 산소 또는 선택적으로 치환된 탄소인 화합물이 포함된다. 바람직하게는 X 와 Y 모두는 질소이다.
치환기 A는 3 내지 10개의 탄소 고리 원자 및 선택적으로 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 방향족 고리일 수 있다. 따라서, 한 가지 구체예에서, A는 선택적으로 치환된 카르보시클릭 아릴일 수 있다. 대안적으로, A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴이며, 이들은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환기는 예를 들어, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 아미디노, 옥사미디노, 알콕시아미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 저급알킬아미노 저급알콕시, 저급알킬카르보닐, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, A는 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure 112003007908977-pct00005
상기식에서,
R8 및 R9 는 수소, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 아미디노, 옥사미디노, 알콕시아미디노, 이미디노, 구아니디닐, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 아미노저급알킬, 저급알킬아미노 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 저급알킬아미노 저급알콕시, 저급알킬카르보닐, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게, A는 아미노피리딜, 니트로피리딜, 아미노니트로피리딜, 시아노피리딜, 시아노티아졸릴, 아미노시아노피리딜, 트리플루오로메틸피리딜, 메톡시피리딜, 메톡시니트로피리딜, 메톡시시아노피리딜 및 니트로티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4 및 R'4 중 하나 이상은 수소; 할로저급알킬, 헤테로시클로아미노알킬 및 저급알킬아미노저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 선택되지 않은 저급알킬; 또는 저급알킬아미노저급알킬일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예는 R1, R'1, R2, R'2 , R3, R'3 및 R4 가 수소이고, R'4 는 수소, 메틸, 에틸, 아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 피리딜에 틸, 피페리디닐, 피롤리디닐에틸, 피페라지닐에틸 및 모르폴리닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R5 와 R7 중 하나 이상이 치환된 및 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 및 바이아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, R5 와 R7 중 하나 이상은 하기 화학식 III의 치환되거나 치환되지 않은 부분이다:
Figure 112003007908977-pct00006
상기식에서, R10, R11, R12, R13 및 R14 는 수소, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 카르복실, 히드록시, 및 선택적으로 치환된 저급알킬, 저급알콕시, 할로저급알킬, 할로저급알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노알킬알키닐, 알킬아미노알킬알키닐, 알킬티오, 알킬카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐, 아미노아랄킬, 저급알킬아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 아랄킬, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아랄킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 아랄킬카르보닐옥시알킬 및 헤테로아랄킬카르보닐옥시알킬로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 화합물은 R10, R11, R13 및 R14 가 수소이고, R12가 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시, 할로저급알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; R11, R13 및 R14 가 수소이고, R10과 R12가 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시, 할로저급알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; R10, R11, R13 및 R14 가 수소이고, R12가 헤테로아릴인 화합물; R10, R11, R 13 및 R14 가 수소이고, R12가 헤테로시클로알킬인 화합물; R10, R11, R12, R13 및 R14 중 하나 이상이 할로이고, 나머지는 수소인 화합물이다. 바람직하게, R5와 R7 중 하나 이상은 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐, 메틸클로로페닐, 이미다졸릴페닐, 시아노페닐, 모르폴리노페닐 및 시아노클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R6는 알킬, 예컨대 아랄킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노아랄킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아랄킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬; 치환된 아미노, 예컨대 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴알킬아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 및 헤테로아랄킬카르보닐아미노; 또는 치환 된 카르보닐, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐 및 알킬아미노알킬옥시카르보닐일 수 있다. 다른 구체예에서, R6는 아미디노, 구아니디노, 시클로이미도, 헤테로시클로이미도, 시클로아미도, 헤테로시클로아미도, 시클로티오아미도 및 헤테로시클로저급알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, R6는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 피롤리오피리딜, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 벤조트리아졸릴 및 벤즈이미다졸릴일 수 있다. 다른 구체예에서, R6는 하기 구조를 갖는 모노케토피페라지닐기일 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00007
상기식에서, R15 및 R16 은 수소, 저급알킬, 저급알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴저급알킬, 저급알킬아릴저급알킬, 할로저급알킬, 할로아릴저급알킬, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R8은 또 다른 R16 또는 R15와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 아릴 고리를 형성할 수 있으며; o는 1 내지 6 이다. 이러한 일면에 따른 본 발명의 대표적인 구체예에서, R15는 저급알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3차 부틸이거나, R15는 R16와 함께 하기 구조를 갖는 기를 형성한다:
Figure 112003007908977-pct00008
이러한 기의 바람직한 화합물의 예로는 1-[2-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-4-(2,4-디클로로페닐)-5-피리미디닐]-2-피페라지논, 1-[2-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-4-(2,4-디클로로페닐)-5-피리미디닐]-4-에틸-3-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-4-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[2-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-4-(2,4-디클로로페닐)-5-피리미디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}에틸)아미노]니코티노니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 6-[(2-{[6-(4-에틸페닐)-5-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}에틸)아미노]니코티노니트릴, 6-({2-[[6-(4-에틸페닐)-5-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐](메틸)아미노]에틸}아미노)니코티노니트릴, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노}에틸)아미노]-니코티노니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노} -2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 4-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노 }-3-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐]벤조니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-이소프로필-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리딜]-4-에틸-2-피페라지논, 1- {6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]3-피리디닐}-4-메틸-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸]아미노}-2-(2-브로모페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)프로필]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시-(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)프로필]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)-l-메틸에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐} 아미노)-1-메틸에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, l-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥 시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸][2-(l-피롤리리디닐)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)3-피리딜]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-[3-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)프로필]-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1 -[6-[[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸](메틸)아미노]-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에톡시]-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}옥시)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6 -아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸][2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}-아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-시클로프로필-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-시클로헥실-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸]아미노}-2-(4-브로모페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}-아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-3,4-디메틸-2-피페라지논, 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-6-{[2-({5-[히드 록시(옥시도)아미노]-6-메톡시-2-피리디닐}아미노)-에틸]아미노}-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-6-{[2-({5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 4-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-3-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐]벤즈아미드, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-(메틸술포닐)-2-피페라지논, 4-아세틸-1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페라지논, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]헥사히드로피롤로 [1, 2-a] 피라진-3(4H)-온, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐] 헥사히드로피롤로 [1, 2-a] 피라진-3(4H)-온, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐] 헥사피롤로[1,2-a] 피라진-1(2H)-온, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)틸)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}-아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리디닐]-4-에틸-2-피페라지논, 4-[6-{[2- ({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-3-(4-에틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐] 벤조니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)프로필]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-에틸-2-피페라지논, 1-(6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-페닐-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시-(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 3-아미노-1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}-아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페리디논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페녹시)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]-아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피페라지논, 4-[6- {[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-3-모르폴리논, 1-{6-[2-(6-아미노-5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-[2,3']비피리디닐-3-일}-4-메틸-피페라진-2-온, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페리디논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}-아미노)에틸]아미노}-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-4- 메틸-2-피페라지논, 1-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(4-메톡시페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 및 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐} 아미노)에틸]아미노}-2-(3-푸릴)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논이 포함된다.
본원에서 사용되는 헤테로시클로기의 예로는 하기에 제시된 기들이 포함된다(치환기의 부착 지점에서, 하기에 제시된 다른 치환기들은 상부 레프트-핸드 결합(upper left-hand bond)에 의한 것이다). 이러한 헤테로시클로기는 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 여러 위치에서 추가로 치환될 수 있고 부착될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00009
헤테로아릴기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이러한 헤테로아릴기는 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술 을 가진 자들에게 자명한 여러 위치에서 추가로 치환될 수 있고 부착될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00010
시클로이미도기 및 헤테로시클로이미도기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이러한 시클로이미도기 및 헤테로시클로이미도기는 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 여러 위치에서 추가로 치환될 수 있고 부착될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00011
치환된 아미디노기 및 헤테로시클로아미디노기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이러한 아미디노 및 헤테로시클로아미디노기는 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00012
치환된 알킬카르보닐아미노, 알킬옥시카르본리아미노, 아미노알킬옥시카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이들 기들은 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00013
치환된 아미노카르보닐기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이 기들은 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 바와 같이 추가로 치환될 수 있는 헤테로시클로기일 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00014
치환된 알콕시카르보닐기의 대표적인 예로는 하기에 제시된 것들이 포함된다. 이러한 알콕시카르보닐기는 본원의 기재와 관련된 유기화학 및 의학 화학 분야에 숙련된 기술을 가진 자들에게 자명한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다:
Figure 112003007908977-pct00015
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(IV)를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
(화학식 IV)
Figure 112003007908977-pct00016
상기식에서, X, R1 내지 R6, 및 R8 내지 R14 는 상기에 기술된 바와 같다. 이러한 기로 바람직한 화합물의 예로는 [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민, 4-[5-이미다졸릴-2-( {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸}아미노)-7a-히드로-1,2,4-트리아졸로[1, 5-a]피리미딘-7-일] 벤젠카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸릴피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, [5-벤조트리아졸릴-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]메탄-1-올, [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올, 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온, [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에 틸}아민, {2-[(6-아미노- 5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]-아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} {4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5(트리플루오로메틸)(1, 2,3,4-테트라졸릴)]피리미딘-2-일}아민, 1-[2[({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 피롤리돈-2,5-디온, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(2, 4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민, 6-[(2- {[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아민, 1-[4-(2, 4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일] ]히드로피리딘-2-온, [5-벤즈이미다졸릴-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 메틸아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민, {2- [(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)-피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4 -(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-페닐이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(2, 4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5- 니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리돈-2, 5-디온, 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸- 피페라진-2,6-디온, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리돈 -2,5-디온, {5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1 메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸-피페라지닐)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}- 아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2피리딜))아미노]에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민, [4-(2- 클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)아민, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-모르폴린-4-일에틸) {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, [4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아민, [5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민, N-[4-(2,4-디클로로 페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}- 아미노)피리미딘-5-일]아세트아미드, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아미노} 에틸)아미노]피리딘-3카르보니트릴, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민, 6-[(2-{[4-(2- 클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, [4-(4-클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4b] 피리딘-5,7-디온, N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]-아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피 리딜))아미노]에틸} [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아민, 및 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-클로로-2-옥소히드로피리딜)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴이 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 예로는 하기 화학식(V)을 갖는 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
(화학식 V)
Figure 112003007908977-pct00017
상기식에서, X, R1 내지 R6, 및 R8 내지 R14는 상기에 기술된 바와 같고, R15는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 할로, 할로저급알킬, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 기의 화합물의 예로는 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민, 6-[(2-{[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-피리딜]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민, 6-[(2-{[6-(2, 4-디클로로페 닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]아미노}에틸)-아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, 및 [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민이 포함된다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 사람 또는 동물 피검체에 GSK3 활성을 조절하기에 효과적인 양으로 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피검체에게 화학식(I)의 화합물을 GSK3 억제량으로 투여하는 것을 포함하여, 사람 또는 동물 피검체에서 GSK3 활성을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 GSK3 매개된 질환이 있는 사람 또는 동물 피검체에게 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료학적 활성제와 함께 투여하는 것을 포함하여, GSK3 매개된 질환이 있는 사람 또는 동물 피검체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에 기술된 화학식(I),(IV) 및(V)의 화합물과, 이 화합물을 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경 질환, 비만증, 죽상경화증 심장 혈관 질환, 특발성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 국소 빈혈, 특히 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 양극성 장애, 면역결핍증 또는 암의 치료를 위한 약의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 것으로 하기에 제시된 용어들은 이하에서 정의되는 의미를 갖는다:
본원에서 교대로 사용되고 있는 "글리코겐 합성효소 키나아제 3" 및 "GSK3"는 사람 GSK3 베타 아미노산 서열(Genbank 기탁 번호 L33801)의 56과 340 위치 사이에서 아미노산에 대해 60%가 넘는 서열 상동성을 갖는 단백질을 말한다. 2개의 아미노산 서열 또는 2개 핵산의 상동성 비율을 결정하기 위해서, 서열은 최적의 비교 목적을 위해서 배열된다(예를 들어, 갭이 최적 배열을 위해 다른 폴리펩티드 또는 핵산을 갖는 하나의 폴리펩티드 또는 핵산의 서열중에 도입될 수 있다). 그리고나서 상응하는 아미노산 위치 또는 누클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 누클레오티드를 비교한다. 한 서열에서의 위치가 다른 서열에서 상응하는 위치로서 같은 아미노산 잔기 또는 누클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 상동성이다(즉, 본원에서 사용되는 아미노산 또는 핵산 "상동성"은 아미노산 또는 핵산 "동일성"과 균등하다). 두 서열 사이의 상동성 비율은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수에 대한 함수이다(즉, 상동성(%) = 동일한 위치의 수(#)/전체 위치의 수(#) ×100). GSK3는 본래 참고 문헌[Woodgett et al., Trends Biochem. Sci., 16: 177-81(1991)]에 기술되는 바와 같이 글리코겐 합성효소의 인산화에 의해 확인된다. GSK3 키나아제 활성을 억제함으로써, GSK3의 다운스트림의 활성이 억제되거나, 대안적으로는 자극될 수 있다. 예를 들어, GSK3 활성이 억제되는 경우, 글리코겐 합성효소는 활성화되어 글리코겐 생성이 증가될 수 있다. GSK3는 또한 예를 들어 c-jun, β-카테닌 및 타우 단백질의 인산화를 포함하는 다양한 다른 상황에서 키나아제로서 작용하는 것으로 공지되어 있다. GSK3 키나아제 활성의 억제는 다양한 생물학적 상황에서 다양한 효과를 초래할 수 있는 것으로 이 해되고 있다. 그러나, 본 발명은 그 작용 방법에 있어서 어떠한 메카니즘 이론에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "GSK3 억제제"는 하기에서 일반적으로 기술되는 GSK3 억제 활성에 대한 무세포 검정에서 측정된 바와 같이, GSK3에 대해 약 100μM 이하, 바람직하게는 약 50μM 이하의 IC50 를 나타내는 화합물을 말한다. "IC50"이란 효소(예를 들어, GSK3)의 활성을 최대 수준의 절반으로 감소시키는 억제제의 농도를 말한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 GSK3에 대해서 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 무세포 GSK3 키나아제 검정에서 측정된 바로는, GSK3에 대해서 약 10μM, 바람직하게는 약 5μM, 더욱 바람직하게는 약 1μM, 가장 바람직하게는 약 200nM 미만의 IC50 를 나타낸다.
용어 "선택적으로 치환된"은 수소가 1가 또는 2가 라디칼로 치환되는 것을 말한다. 적합한 치환기의 예로는 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 등이 있다.
치환기 자체는 치환될 수 있다. 치환기상에 치환되는 기는 카르복실, 할로 ; 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노카르보닐,-SR, 티오아미도,-SO3H, -SO2R(여기에서 R은 보편적으로 수소, 히드록실 또는 저급알킬이다) 또는 시클로알킬일 수 있다.
치환된 치환기가 선형 기를 포함하는 경우, 치환은 사슬내에서(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 사슬 말단(예를 들어, 2-히드록시에틸, 2-시아노프로필 등)에서 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 직쇄, 공유 결합된 탄소 또는 헤테로 원자의 분지된 배열 또는 고리형 배열일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급알킬"은 예를 들어 하나 이상의 할로겐, 히드록실 또는 다른 기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차 부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등으로 치환되거나 치환되지 않는, 탄소수가 1 내지 10개인 선형 또는 분지된 알킬기를 의미한다.
"알킬레닐"은 탄소수가 1 내지 20개인 2가의 선형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 의미한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 보편적인 알킬레닐기는 본쇄에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬레닐기이다. 본원에서 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 갖고 탄소수가 2 내지 20개인 선형, 분지형 또는 고리형 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 "저급알콕시"는 RO-(여기에서, R은 저급알킬이다)를 의미한다. 대표적인 저급알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 모노시클릭, 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환기를 의미한다. 보편적인 시클로알킬 치환기는 각각의 본쇄 원자가 탄소 또는 헤테로 원자인 3 내지 8개의 본쇄(즉, 고리) 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 구조에서 헤테로 원자가 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 4개인 시클로알킬 치환기를 의미한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 부분의 예로는 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라디닐 등이 포함된다. 카르보시클로알킬기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬기이다. 시클로알킬 치환기와 함께 사용되는 경우에, 본원에서 사용되는 용어 "폴리시클릭"은 융합 및 융합되지 않은 알킬 시클릭 구조를 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 라디칼을 의미한다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "할로알콕시"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 의미한다. 용어 "할로저급알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알콕시 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 본쇄의 탄소 또는 헤테로 원자가 3 내지 14개인 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족기이며, 카르보시클릭 아릴기 및 헤테로시클릭아릴기를 모두 포함한다. 카르보시클릭 아릴기는 방향족 고리중의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴기이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리에서 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고, 그 나머지는 탄소 원자가 차지하는 아릴기이다. 아릴 치환기와 관련해서 사용되는 경우, 본원에서 사용되는 용어 "폴리시클릭"은 하 나 이상의 시클릭 구조가 방향족, 예를 들어 벤조디옥소졸로(페닐기, 즉
Figure 112003007908977-pct00018
, 나프틸 등에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐)과 같은 방향족인 융합 및 융합되지 않은 시클릭 구조를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 아릴 부분의 예로는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 보편적으로, 본 발명의 화합물에 사용되는 아랄킬기는 아랄킬기의 알킬 부분내에 삽입되는 탄소수가 1 내지 6개이다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 아랄킬기의 예로는 벤질, 피콜릴 등이 있다.
본원에서 사용된 "아미노"는 -NH2를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 -NRR'(여기에서, R 및 R'는 수소 또는 저급알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다)를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴아미노"는 -NRR'(여기에서, R은 아릴이고, R'는 수소, 저급알킬, 또는 아릴이다)기를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아랄킬아미노"는 NRR'(여기에서, R은 저급 아랄킬이고 R'는 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다) 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴시클로알킬아미노"는 아릴-시클로알킬-NH-(여기에서, 시클로알킬은 2가 시클로알킬기이다)를 의미한다. 보편적으로, 시클로알킬은 3 내지 6개의 본쇄 원자를 가지며, 선택적으로 1개 내지 약 4개가 헤테로 원 자이다. 용어 "아미노알킬"은 말단에서 아미노기로 치환되는 알킬기를 의미한다.
용어 "알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2(여기에서, alk1 은 알킬레닐 또는 알케닐이고, alk2 는 알킬 또는 알케닐이다) 기를 의미한다. 용어 "저급알콕시알킬"은 alk1 이 저급알킬레닐 또는 저급알케닐이고, alk2 가 저급알킬 또는 저급알케닐인 알콕시알킬을 의미한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬레닐-O-아릴기를 의미한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 -알킬레닐-O-아랄킬(여기에서, 아랄킬은 저급아랄킬이다)기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬아미노"는 -NR-(알콕실알킬)(여기에서, R은 보편적으로 수소, 저급아랄킬, 또는 저급알킬이다) 기를 의미한다. 용어 "아미노저급알콕시알킬"은 알콕시알킬이 저급알콕시알킬인 아미노알콕시알킬을 의미한다.
용어 "아미노카르보닐"은 -C(O)-NH2 기를 의미한다. "치환된 아미노카르보닐"은 -C(O)-NRR'(여기에서, R은 저급알킬이고, R'는 수소 또는 저급알킬이다)기를 의미한다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)-NRR'(여기에서, R은 아릴이고, R'는 수소, 저급알킬 또는 아릴이다) 기를 의미한다. 용어 "아랄킬아미노카르보닐"은 -C(O)-NRR'(여기에서, R은 저급아랄킬이고, R'는 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다) 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "아미노술포닐"은 -S(O)2-NH2 기를 의미한다. "치환된 아미 노술포닐"은 -S(O)2-NRR'(여기에서, R은 저급알킬이고, R'는 수소 또는 저급알킬이다)기를 의미한다. 용어 "아랄킬아미노술포닐아릴"은 -아릴-S(O)2-NH-아랄킬(여기에서, 아랄킬은 저급아랄킬이다) 기를 의미한다.
"카르보닐"은 2가의 -C(O)- 기를 의미한다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O-를 의미한다. 이러한 기로는 에스테르, -C(O)-O-R(여기에서, R은 저급알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다)가 포함된다. 용어 "카르보닐옥시시클로알킬"은 일반적으로 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬" 모두를 의미하는데, 즉 R이 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 C(O)-O-아릴(여기에서, 아릴은 모노시클릭, 폴리시클릭, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴이다) 기를 의미한다. 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 -C(O)-O-아랄킬(여기에서, 아랄킬은 저급아랄킬이다) 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 -S02- 기를 의미한다. "알킬술포닐"은 -SO2R-(여기에서, R은 알킬이다) 구조의 치환된 술포닐을 의미한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 알킬술포닐기는 보편적으로 본쇄 구조에 탄소수가 1 내지 6개인 저급알킬술포닐기이다. 이와 같이, 본 발명의 화합물에서 사용되는 보편적인 알킬술포닐기의 예로는 메틸술포닐(즉, R이 메틸이다), 에틸술포닐(즉, R이 에틸이다), 프로필술포닐(즉, R이 프로필이다) 등이 포함된다. 용어 "아릴술포닐"은 -S02-아릴 기를 의미한다. 용어 "아랄킬술포닐"은 -SO2-아랄킬(여기에서, 아랄킬은 저급아랄킬이다) 기를 의미한다. 용어 "술폰아미도"는 -SO2NH2 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보닐아미노"은 2가의 -NH-C(O)(여기에서, 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 저급알킬, 아릴 또는 저급아르아킬기로 대체될 수 있다) 기를 의미한다. 이러한 기로는 카르바메이트 에스테르(-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-O-R(여기에서, R은 선형 또는 분지형 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 저급아랄킬이다)와 같은 부분이 포함된다. 용어 "저급알킬카르보닐아미노"은 알킬카르보닐아미노(여기에서, R은 본쇄 구조에서 탄소수가 1개 내지 약 6개인 저급알킬이다)를 의미한다. 용어 "아릴카르보닐아미노"은 -NH-C(O)-R(여기에서, R은 아릴이다)기를 의미한다. 유사하게, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"은 카르보닐아미노(R은 저급 아랄킬이다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘 H2N-C(=NH)-NH2로부터 유도된 부분을 의미한다. 이러한 부분은 통상적인 이중 결합을 갖는 질소 원자에서 결합된 부분 (구아니딘의 "2" 위치, 예를 들어 디아미노메틸렌아미노(H2N)2C=NH-) 및 통상적인 단일 결합을 갖는 질소 원자들 중 하나에서 결합된 부분 (구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"- 위치, 예를 들어 H2N-C(=NH)-NH-)를 포함한다. 어느 질소에서든 수소 원자는 적합한 치환기, 예컨대 저급알킬, 아릴 또는 저급아랄킬로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미디노"는 R-C(=N)-NR'-("N1" 질소에 있는 라디칼) 및 R(NR')C=N-("N2" 질소에 있는 라디칼)(여기에서, R 및 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬일 수 있다) 부분을 의미한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법들을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 다양한 치환기를 갖는 피리미딘의 합성은 본원에서 참고적으로 인용되고 있는 문헌 [D. J. Brown,"The Pyrimidines,"vol. 54, Wiley(1994)]에 알기쉽게 보고되어 있다. 본원에 기술된 화합물은 용액 상 및 수지 기초(즉, 고체 상) 기술 모두를 사용하여 합성되었다.
본 발명의 피리미딘계 화합물은 카르보닐 함유 유도체를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)과 반응시킴으로써 용액중에서 용이하게 합성될 수 있다. 그리고나서, 여러 온도에서 수득된 중간생성물 엔아미노케톤을 유기 용매 및 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨 또는 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에 구아니딘과 반응시켰다. 이 방법은 일반적으로 하기 문헌에 기술되어 있다 [참고문헌: Heterocyclic chem., 24: 1669(1987), P. Schenone et al., J. Heterocyclc chem., 27: 295(1990), R. Paul et al., J. Med. Chem., 36: 2716(1993) 및 J. Zimmermann et al., Arch. Pharm., 329: 371(1996)].
이러한 반응식에 사용하기에 적합한 카르보닐-함유 출발 시약의 예로 β-케토에스테르, 알킬 아릴 케톤, β-케토 술폰, α-니트로 케톤, β-케톤 니트릴, 데스옥시벤조인, 아릴 헤테로아릴메틸 케톤 등이 포함된다. 카르보닐 함유 출발 시 약은 또한 구매할 수 있거나 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
예를 들어, β-케토 에스테르는 본원에 참고적으로 인용되고 있는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라, 트리에틸아민의 존재하에 산 클로라이드 또는 기타 활성화된 카르복실산을 칼륨 에틸 말로네이트와 반응시킴으로써 용이하게 합성될 수 있다 [참고문헌: R. J. Clay et al., Synthesis, 1992: 290(1992)]. 대안적으로, 바람직한 β-케토 에스테르는 본원에 참고적으로 인용되고 있는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라, 적당한 메틸 케톤을 나트륨 히드라이드와 같은 적합한 염기로 프로톤 제거시킨 후, 디에틸카르보네이트로 축합시킴으로써 용이하게 합성될 수 있다 [참고문헌: Sircar et al., J. Med. Chem., 28: 1405(1985)].
유사하게, β-케토 술폰 및 α-니트로 케톤은 본원에 참고적으로 인용되고 있는 하기 문헌에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 [참고문헌: N. S. Simpkins,"Sulphones in Organic Synthesis,"Pergamon(1993)(β-keto sulfones) 및 M. Jung et. al., J. Org. Chem., 52: 4570(1987)(α-nitro ketones). β-케토 니트릴은 α-할로 케톤을 나트륨 또는 칼륨 시아나이드와 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.
기질이 이중으로 활성화된 카르보닐 화합물(예를 들어, β-케토 에스테르, β-케토 술폰, β-케토 니트릴 등)인 경우에, 첫번째 축합은 보편적으로 70 내지 80℃에서 수시간 동안 THF와 같은 용매중에 조금 과량의 DMFDMA로 수행한다. 이 방법은 하기 실시예 25(즉, "용액 방법 A")에 보다 상세하게 기술되어 있다.
메틸 케톤과 같은 모노 활성화된 기질이 관련된 경우에, DMFDMA는 종종 장시 간 동안(예를 들어, 하룻밤 동안) 고온(90 내지 100℃)에서 용매로서 사용된다. 축합 반응이 끝난 후에, 용매 및 과량의 DMFDMA는 진공하에서 제거된다. 생성된 고체 또는 오일은 적당한 용매중에 용해되며 균등한 몰량의 구아니딘 및 염기와 함께 가열된다. 이 방법은 하기 실시예 60(즉, "용액 방법 B")에 보다 상세하게 기술되어 있다.
에스테르가 형성되는 경우, 생성된 피리미딘의 알칼리성 또는 산성 가수분해로 상응하는 카르복실산이 수득된다. 그리고나서, 산은 여러가지 알코올 또는 아민에 추가로 커플링되어 다양한 에스테르 또는 아미드 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용되는 구아니딘은 구매할 수 있거나, 대앉거으로 상응하는 아민을 구아니디노 전달제, 예컨대 벤조트리아졸 카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 이러한 구아니디노 전달체는 본원에 참고적으로 인용되는 하기 문헌에 기술되어 있다 [참고문헌: A. R. Katritzky et al., 1995, Synthetic communications, 25: 1173(1995)]. 이와 같이, 예를 들어 벤조트리아졸 카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트는 실온에서 아세토니트릴중에서 균등량의 아민 및 1 당량의 디이소프로필 에틸 아민(DIEA)과 반응하여 디에틸 에테르의 첨가시에 구아니디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득한다. 질소 헤테로시클릭 아릴을 함유하는 아민은 할로 치환된 질소 헤테로시클릭 아릴을 에틸렌디아민 또는 프로필렌디아민과 같은 적당한 디아민으로 친핵성 치환시켜 제조될 수 있다. 이러한 디아민은 약 25 내지 125℃의 반응 온도에서 반응 용매로서 사용하기에 특히 적합하다. 구체화된 아민의 제조 방법은 본원에 제공된 실시예에 명시되어 있다.
다른 공지된 합성 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어,5-아릴 2-아미노피리미딘은 본원에 참고적으로 인용되는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라, 구아니딘을 비나미디늄 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 [참고문헌: R. M. Wagner and C. Jutz, Chem. Berichte, p. 2975(1971)]. 이 방법은 하기 실시예 67(즉, "용액 방법 C")에 예시되어 있다.
유사하게, 4-아닐로-2-클로로피리미딘은 아닐린을 2,4-디클로로피리미딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 아닐린은 2,4-디클로로피리미딘으로 처리되어 4-아닐로-2-클로로피리미딘을 수득할 수 있다. 2차 아민을 이용한 추가 치환으로 2-아미노-4-아닐리노피리미딘이 수득된다.
용액 단계 합성 방법 이외에, 고체 지지 합성 방법(수지 기초 합성 방법 포함)이 특히 병행 및 조합 합성 방법으로 본 발명의 화합물을 합성하는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 4 치환된 피리미딘의 합성은 방향족 카르복실산 알데하이드, 예컨대 4-포르밀 벤조산을 링크 아미드 수지(노바바이오켐, 캘리포니아 샌디에고 소재)와 같은 적합한 수지의 아미노기에 부하시킴으로써 시작될 수 있다(이 방법은 실시예 2에서 "수지 방법 A"로 보다 상세하게 기술되어 있다. β-케토 에스테르의 크노에베나겔 축합(Knoevenagel Condensation)으로 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에 lH-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(Aldrich)로 축합될 수 있는 불포화된 중간생성물이 수득된다. 그리고 나서, 중간생성물 디히드로피리미딘은 벤젠에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 이용하여 수지 결합된 피리미딘으로 산화될 수 있다. 최종적으로, 1-메틸피롤리돈(NMP) 또는 다른 적합한 용매중에서 아민과 함께 가열시킴으로써 피라졸로 부분이 치환된 후 산에 의해 분해되어 원하는 피리미딘이 수득된다. 이러한 합성 방법은 피리미딘 고리의 4 위치에서의 치환기로 피리미딘을 생성시키는데 사용될 수 있다.
실시예 3에 상세하게 기술되어 있는 수지 방법 B는 6 위치가 치환되지 않는 피리미딘을 합성시키는데 사용될 수 있다. 히드록시메틸 수지, 예컨대 시판되고 있는 사스린(Sasrin) 수지(바켐 바이오사이언시스: Bachem Biosciences, 펜실바니아 킹 오브 프루시아 소재)는 디클로로메탄중에서 트리페닐포스핀 디브로마이드로 처리되어 수지상에서 히드록시메틸기를 브로모메틸기로 전환시킨다 [참고문헌: K. Ngu et al., Tetrahedron Letters, 38 : 973(1997)]. 그리고 나서, 브롬은(실온 또는 70 내지 80℃에서) NMP 중에서 1차 아민과의 반응에 의해 치환된다. 그리고 나서, 아민은 아세틸기를 함유하는 적당한 방향족 화합물과 커플링된다. 이러한 커플링은 NMP중에서 PyBOP®(노바바이오켐, 캘리포니아 샌디에고 소재) 및 4-메틸모르폴린으로 수행될 수 있다.
수지 방법 B는 또한 생성된 피리미딘내로 아미노산 잔기를 혼입시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 아미노 수지는 표준 펩티드 합성 조건 및 방법에 따라 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(FMOC) 보호된 아미노산에 커플링될 수 있다. 4-아세틸벤조산으로의 추가 커플링 후 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 반응시키고 구아니딘으로 고리화시켜 아미노산 잔기가 혼입된 피리미딘 유도체를 생성한다.
6 위치에서 예를 들어 카르복사미도페닐기를 갖고 5 위치에서 수소를 갖는 피리미딘이 링크 아미드 수지(노바바이오켐, 캘리포니아 샌디에고 소재)와 같은 아미노(즉, -NH2) 함유 수지로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기 실시예 10("수지 방법 C")에 보다 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 수지 방법 F에 따라 제조되어 2,4-디아미노피리미딘을 생성할 수 있다. 수지 결합된 아민은 적당한 1차 아민으로부터 유도될 수 있으나, 아닐린은 일반적으로 적합하지 않다. 2차 아민으로의 치환 및 수지로부터의 생성물의 분할로 2,4-디아미노피리미딘이 수득된다. 두번째 치환을 위해서, 보호되지 않은 히드록시기와 같은 다른 작용기를 함유할 수 있는 1차 또는 2차 아민이 적합하다. 생성된 디클로로피리미딘이 예를 들어 5 위치에서 에스테르기로 추가 치환될 수 있다. 2,6-디클로로피리딘은 2,4-디클로로피리미딘 대신 사용되어 2,6-디아미노피리딘을 생성할 수 있다. 이러한 방법은 하기 실시예 17 내지 19에 보다 상세하게 기술되어 있다.
수지 방법 E는 2,6-디아미노피리딘을 생성하는데 사용될 수 있다. 이 방법은 2,6-디클로로피리딘이 친전자성 물질로서 사용되고 최종 생성물이 2,6-디아미노피리딘인 것을 제외하고는 수지 방법 D와 유사하다. 수지 방법 E는 하기 실시예 20 내지 21에 보다 상세하게 기술되어 있다.
수지 방법 F는 본 발명의 5-아미노 치환된 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 수지 결합된 아민은 할로메틸 아릴 케톤과 반응한다. 그후, 생성된 수지 결합된 아미노메틸 케톤은 DMFDMA(정제된 것)로 처리된 후 구아니딘으로 고리화되어 2,5-디아미노-6-아릴피리미딘을 수득한다. 수지 방법 F는 하기 실시예 22에 보다 상세하게 기술되어 있다.
실시예 23에 보다 상세하게 기술되어 있는 수지 방법 G는 5 위치에서 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 GSK3 억제제 화합물은 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피, 결정화 등으로 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 하나 이상의 다른 유형의 키나아제에 비해, GSK3에 대해서 비교적 상당히 선택적인 억제 활성을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "선택적인"은 하나 이상의 다른 유형의 키나아제에 비해서, GSK3에 대한 억제 효능이 비교적 큰 것을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 GSK3 억제제는 2개 이상의 다른 유형의 키나아제에 비해, GSK3에 대해 선택적이다. GSK3와 다른 키나아제에 대한 활성 검정은 일반적으로 공지되어 있다 [참고 문헌: Havlicek et al., J Med. Claem., 40: 408-12(1997)]. GSK3 선택도는 하기 식에 따라서 정량화될 수 있다: GSK3 선택도 = IC50(다른 키나아제) ÷IC50(GSK3) (여기에서, GSK3 억제제는 IC50(다른 키나아제) > IC50(GSK3) 인 경우에 GSK3에 대해서 선택적이다. 이와 같이, GSK3에 대해 선택적인 억제제는 GSK3와 다른 키나아제의 억제도에 비해서 1배 더 큰 GSK3 선택도를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "다른 키나아제"는 GSK3와 다른 키나아제를 의미한다. 이러한 선택도는 실시예 265에 기술된 무세포 검정으로 일반적으로 측정된다.
보편적으로, 본 발명의 GSK3 억제제는 다른 키나아제에 비해서, GSK3에 대해 약 2배 이상의 선택도(즉, IC50(다른 키나아제) ÷IC50(GSK3))를 나타내며, 더욱 보편적으로는 약 5배 이상의 선택도를 나타낸다. 일반적으로, 본 발명의 GSK3 억제제는 하나 이상의 다른 키나아제에 비해서, GSK3에 대해 약 10 이상, 바람직하게는 약 100배 이상, 더욱 바람직하게는 약 1000배 이상의 선택도를 나타낸다.
GSK3 억제 활성은 본원에 기술된 검정, 및 일반적으로 당해 분야에 공지된 검정을 사용하여 용이하게 검출될 수 있다. GSK3의 특정 억제제를 확인하는 방법의 예로는 무세포 및 세포 기초 GSK3 키나아제 검정 모두가 포함된다. 무세포 GSK3 키나아제 검정은 폴리펩티드 GSK3와의 직접적인 상호작용으로 활동하는 억제제를 검출하는 한편, 세포 기초 GSK3 키나아제 검정은 GSK3 자체와의 직접적인 상호작용에 의하거나, 다른 메카니즘, 예컨대 GSK3의 세포내 국소화의 변형 또는 성숙한 활성 GSK3를 생성하는데 필요한 후번역 공정 또는 GSK3 발현을 이용한 간섭에 의해 작용하는 억제제를 확인할 수 있다.
일반적으로, 무세포 GSK3 키나아제 검정은(1) GSK3를 펩티드 기질, 방사성 표지된 ATP(예컨대 γ33P-ATP 또는 γ32P-ATP, 이들 모두는 일리노이 알링톤 하이츠에 소재한 아머샴(Amersham) 제품), 마그네슘 이온, 및 선택적으로 하나 이상의 후보 억제제로 인큐베이팅시키고;(2) 일정 시간 동안 혼합물을 인큐베이팅시켜 GSK3 활성에 의해 펩티드 기질내로 방사성 표지된 포스페이트를 혼입시키고;(3) 별도 용기, 보편적으로 펩티드 기질상에서 앵커 리간드에 결합시킬 수 있는 균일량의 포획 리간드를 함유하는 마이크로 적정 웰에 효소 반응 혼합물의 일부 또는 전부를 옮기고;(4) 반응하지 않은 방사성 표지된 ATP를 제거하기 위해 세척한 후;(5) 각각의 웰에 남아있는 33P 또는 32P의 양을 정량화시키는 방법에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 이 양은 펩티드 기질내로 혼입된 방사성 표지된 포스페이트의 양을 나타낸다. 억제는 펩티드 기질내로 방사성 표지된 포스페이트의 혼입의 감소로서 관찰된다.
무세포 검정에 사용하기에 적합한 펩티드 기질은 적당량의 ATP의 존재하에 GSK3에 의해 인산화될 수 있는 펩티드, 폴리펩티드 또는 합성 펩티드 유도체일 수 있다. 적합한 펩티드 기질은 GSK3의 다양한 천연 단백질 기질 서열의 일부를 기준으로 할 수 있으며, 또한 스페이서 서열 및 앵커 리간드를 포함하는 N-말단 또는 C-말단 변형부 또는 연장부를 함유할 수 있다. 이와 같이, 펩티드 기질은 거대 폴리펩티드 내에 존재할 수 있거나, GSK3에 의한 인산화에 대해서 디자인된 단리 펩티드일 수 있다.
예를 들어, 펩티드 기질은 하기 문헌에 기술된 CREB DNA 결합 단백질내의 SGSG 링크된 CREB 펩티드 서열과 같이, DNA 결합 단백질 CREB의 서열을 기준으로 하여 디자인될 수 있다 [참고문헌: Wang et al., Anal. Biochem., 220: 397-402(1994)]. 왕(Wang) 등에 의해 보고된 검정에서, CREB 펩티드의 SXXXS 모티프에서 C 말단 세린은 CAMP-의존성 단백질 키나아제(PKA)에 의해 효소적으로 인산화되며, GSK3에 의해 인산화될 수 있는 모티프에 N 말단 세린을 제공하는 단계가 필요 하다. 대안적으로, 동일한 SXXXS 모티프를 가지며 또한 N 말단 앵커 리간드를 함유하나, 사전인산화된 C 말단 세린으로 합성될 수 있는 개질된 CREB 펩티드 기질이 사용될 수 있다(이러한 기질은 오스트레일리아 클레이톤에 소재하는 키론 테크놀로지스 피티와이 리미티드(Chiron Technologies PTY Ltd.)로부터 시판된다). 펩티드 합성 동안에 SXXXS 모티프에서 제 2 세린의 인산화로 인해 별도의 단계로서 잔기를 PKA로 효소에 의해 인산화시킬 필요가 없어지며, 앵커 리간드의 혼입으로 GSK3와의 반응후에 펩티드 기질의 포획이 촉진된다.
일반적으로, 키나아제 활성 검정에 사용되는 펩티드 기질은 GSK3에 의해 인산화될 수 있는 하나 이상의 부위, 및 GSK3가 아닌 다른 키나아제에 의해 인산화될 수 있는 하나 이상의 다른 부위를 함유할 수 있다. 이와 같이, 다른 부위는 GSK3에 의해 인산화될 수 있는 모티프를 생성하기 위해서 사전인산화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "사전인산화된"은 펩티드 기질을 사용하여 키나아제 검정을 수행하기 전에 방사성 표지화되지 않은 포스페이트로 펩티드 기질이 인산화된 것을 의미한다. 이러한 사전인산화는 보편적으로 펩티드 기질의 합성 동안에 수행될 수 있다.
SGSG 링크된 CREB 펩티드는 앵커 리간드, 예컨대 비오틴(여기에서, P와 Y 사이의 C 말단 가까이에 있는 세린은 사전인산화된다)에 링크될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "앵커 리간드"는 포획 리간드상에 펩티드 기질의 포획을 용이하게 하기 위해 펩티드 기질에 부착될 수 있는 리간드로서, 세척 단계 동안에 펩티드 기질을 적소에 유지시키는 한편 반응하지 않은 방사성 표지된 ATP는 제거하는 기능을 한다. 고정 리간드의 한 예는 비오틴이다. 본원에서 사용된 용어 "포획 리간드"는 고친화도를 갖는 앵커 리간드를 결합시킬 수 있고, 솔리드 구조물에 부착되는 분자를 의미한다. 결합된 포획 리간드의 예로는 아비딘 또는 스트렙타비딘 코팅된 마이크로적정 웰 또는 아가로오스 비드가 포함된다. 포획 리간드를 갖는 비드는 섬광체와 추가로 배합되어 포획된 방사성 표지 펩티드 기질을 검출하는 수단을 제공할 수 있거나, 섬광체는 이후 단계에서 포획된 펩티드에 첨가될 수 있다.
포획된 방사성 표지 펩티드 기질은 공지된 방법으로 섬광 계수기에서 정량화될 수 있다. 효소 반응이 펩티드 기질의 일부 제한된 부분 (예를 들어, 20% 미만)이 인산화되는 조건하에서 이루어지는 경우에 섬광 계수기에서 검출된 시그날은 GSK3 활성에 비례할 것이다. 억제제가 반응 동안에 존재하는 경우, GSK3 활성은 감소할 것이며, 따라서 소량의 방사성 표지된 포스페이트가 펩티드 기질내로 혼입될 것이다. 이렇게 하여, 낮은 섬광 시그날이 검출될 것이다. 결과적으로, GSK3 억제 활성은 반응 동안에 억제제가 존재하지 않는 네거티브 대조군에서 관찰되는 것과 비교하여, 섬광 시그날의 감소로서 검출될 것이다. 이러한 검정은 하기 실시예 265에 보다 상세하게 기술되어 있다.
세포 기초 GSK3 키나아제 활성 검정은 보편적으로 GSK3 및 GSK3 기질 모두를 발현시킬 수 있는 세포, 예를 들어 GSK3 및 이것의 기질을 코딩시키는 유전자로 형질전환된 세포(이 유전자의 발현을 위한 규치적인 대조 서열 포함)를 이용한다. 세포 기초 검정을 수행하는데 있어서, 유전자를 발현시킬 수 있는 세포는 본 발명의 화합물의 존재하에서 인큐베이팅된다. 이 세포는 용해되고, 인산화된 형태중의 상기 기질의 비율은 예를 들어 SDS PAGE상의 인산화되지 않은 형태에 대한 이동성을 관찰하거나 기질의 인산화된 형태에 특이적인 항체에 의해 인식되는 기질의 양을 결정함으로써 결정된다. 기질의 인산화 정도는 화합물의 억제 활성을 나타내는 것이다. 즉, 억제는 억제제 없이 수행되는 검정과 비교한 인산화의 감소로서 검출된다. 세포 기초 검정에서 검출되는 GSK3 억제 활성은 예를 들어 GSK3의 발현 또는 GSK3의 키나아제 활성의 억제에 기인할 수 있다.
이와 같이, 세포 기초 검정은 또한 GSK3 억제, 예컨대 타우 단백질 인산화의 억제, 인슐린 신호화의 가능성 등에 의해 숙고되는 활성을 구체적으로 검정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로관이 관련된 타우 단백질의 알츠하이머형 인산화를 억제하는 GSK3 억제제의 능력을 검정하기 위해서, 세포는 사람 GSK3β및 사람 타우 단백질로 공동 형질전환된 후, 하나 이상의 후보 억제제로 인큐베이팅될 수 있다. 다양한 포유류 세포주 및 발현 벡터가 이러한 유형의 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, COS 세포는 본원의 참고문헌[Stambolic et al., 1996, current Biology 6 : 1664-68]에 기술된 프로토콜에 따라 사람 GSK3β 발현 플라스미드 및 초기 SV40 프로모터 하에서 사람 타우 단백질 코딩 서열을 함유하는 pSG5와 같은 발현 플라스미드 모두로 형질전환될 수 있다 [참고문헌: Goedert et al., EMBO J., 8: 393-399(1989)]. 타우 단백질의 알츠하이머형 인산화는 세포의 용해 후에 특정 항체, 예를 들어 폴리메드코 인코포레이티드(Polymedco Inc.)(뉴욕 코틀랜드 마너 소재)로부터 시판되는 AT8로 용이하게 검출될 수 있다.
유사하게, 글리코겐 합성효소를 활성화시킴으로써 인슐린 신호화를 가능케 하는 GSK3 억제제 화합물의 능력은 세포 기초 글리코겐 합성효소 활성도 검정을 사용하여 용이하게 확인될 수 있다. 이 검정은 와일드형 인슐린 수용체(약 100,000 결합 부위/세포)를 과발현시키는 CHO-HIRC 세포주와 같이 글리코겐 합성효소 활성을 증가시킴으로써 인슐린 자극에 반응하는 세포를 사용한다. CHO-HIRC 세포주는 본원의 참고문헌[Moller et al., J : Biol. Chem., 265: 14979-14985(1990) 및 Moller et al., Mol. Endocrinol., 4: 1183-1191(1990)]에 기술된 바와 같이 발생될 수 있다. 이 검정은 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재하에 배지중에서 혈청을 제거한 CHO-HIRC 세포를 인큐베이팅시킨 후, 인큐베이션 마지막에 세포를 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 글리코겐 합성효소 활성은 토마스(Thomas) 등에 의해 기술된 바와 같이, 각각의 샘플에 대해서 최대 글리코겐 합성효소 활성 비율로서 계산하고, 후보 GSK3 억제제 농도의 함수로서 도시한다. 글리코겐 합성효소 활성이 최대 수준의 절반(즉, EC50)으로 증가된 후보 GSK3 억제제의 농도는 당해 분야의 숙련자들에게 널리 공지된 일반적 곡선 접합 방법을 사용하여 4개의 변수를 S자형 곡선에 접합시킴으로써 계산될 수 있다. 이것은 하기 실시예 66에 보다 상세하게 기술되어 있다.
GSK3 억제제는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생체내 활성에 대해서 용이하게 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 제 2형 당뇨병의 치료에 잠재적 치료 활성을 갖는 후보 화합물은 제 2형 당뇨병의 동물 모델에서 글루코오스 내성을 개선시키는 능력을 검출함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 구체적으로, 후보 화합물은 당뇨가 있는 마우스(예를 들어, KK, db/db, ob/ob) 또는 당뇨가 있는 래트(예를 들어, Zucker Fa/Fa 또는 GK)에서 글루코오스 알약을 투여하기 전에 여러가지 방식으로 투여될 수 있다. 후보 화합물 및 글루코오스를 투여한 후, 혈액 샘플을 예정된 시간 간격으로 제거하고 혈청 글루코오스 및 인슐린 수준을 평가하였다. 내인성 인슐린의 증가된 수준의 분비가 없는 글루코오스의 개선된 처리는 인슐린 증감(增感)으로 고려될 수 있으며 화합물 효능을 나타낼 수 있다. 이러한 검정의 상세한 설명은 하기 실시예에 제공된다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨렌술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급알킬할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요다이드; 아랄킬 할라이드, 예컨대 벤질, 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다. 이렇게 함으로써 수용성, 지용성 또는 분산가능한 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하는 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과같은 유기산이 포함된다. 염기성 부가염은 화학식(I)의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 현장에서 제조될 수 있거나, 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록사이드, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기, 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 카르복실산 부분을 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 및 알칼리 토금속의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄염 등과, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 유기 아민의 예로는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 장관, 비경구 및 국소 투여 방식을 포함하는 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 점막투과, 이온투과방식, 정맥내, 복강내, 비강내, 경막하, 직장 투여 방식 등을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따라서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형재 와 함께, 본 발명의 GSK3-억제제 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용가능한 적합한 부형제는 처리제, 약물 전달 개질제 및 개선제, 예컨대 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 녹말, 겔라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점의 왁스, 이온 교환 수지 등, 및 이들 둘 이상의 배합물을 포함한다, 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 본원의 참고문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey(1991)]에 기술되어 있다.
본 발명의 GSK3 억제제 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 어느 형태로나, 예를 들어 용액, 현탁액 및 에멀션의 형태로 사용될 수 있다. 액체 담체는 보편적으로 용액, 현탁액 또는 에멀션을 제조하는데 사용된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 액체 담체로는 물, 염수, 약제학적으로 허용가능한 유기 용매(들), 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방 등과, 이들 둘 이상의 배합물이 포함된다. 액체 담체는 가용화제, 에멀션화제, 영양제, 완충제, 보존제, 현탁화제, 농후제, 점도 조절제, 안정화제 등과 같은 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 에탄올과 같은 1가 알코올 및 글리콜과 같은 다가 알코올이 포함된다. 적합한 오일의 예로는 대두유, 코코넛유, 올리브유, 잇꽃유, 면실유 등이 포함된다. 비경구 투여를 위해서, 담체는 또한 에틸 올레이트, 이소프로필 피리스테이트 등과 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 미소입자, 미소캡슐, 리포솜 캡슐 등, 및 이들 둘 이상의 배합체 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비이클을 함유하는 투여 단위의 제형으로 경구적, 비경구적, 설하로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피용 패치 또는 이온투과 장치와 같은 경피 투여 방법을 이용할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구적 투여 방법은 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 흉골 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제조물, 예를 들어 주사가능한 무균의 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 주사가능한 무균 제조물은 또한 비경구적으로 허용가능한 비독성의 희석제 또는 용매중의 주사가능한 무균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 부가적으로, 무균의 응고된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 어떠한 혼합된 응고 오일이 사용될 수 있으며, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드가 이에 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제조물에 사용될 수 있다.
약물을 직장 투여하기 위한 좌약이 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체 상태로 되어 직장에서 용해되어 약물을 전달할 수 있는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜와 같은 적합한 비자극성 부형제를 약물과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여하기 위한 고형 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함될 수 있다. 이러한 고형의 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 보통의 사용에서, 불활성 희석제와는 다른 부가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 이들 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 부가적으로 장용 코팅하여 제조될 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 투여 형태로는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 물과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 감미제, 조미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 따라, 본 발명은 사람 또는 동물 피검체에서 GSK3 활성을 억제하는 방법으로서, 화학식(I),(IV) 또는(V)를 갖는 GSK3 억제제 화합물을 피검체에서 GSK3 활성을 억제하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는 GSK3 매개된 질환이 있는 사람 또는 동물 피검체, 또는 세포에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 피검체 또는 세포중의 GSK3 활성을 억제하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, GSK3 매개된 질환 또는 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 피검체는 사람 또는 사람이 아닌 동물 피검체일 수 있다. GSK3 활성의 억제는 예상된 GSK3 활성과 비교하거나 대조군과 비 교하여 GSK3 활성의 억제가 검출된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 당해 분야의 숙련된 기술을 가진 자들에게 공지된 다른 GSK3 키나아제 활성 검정에 의하거나 GSK3 매개된 질환을 앓고 있는 피검체에서 증상의 완화를 검정함으로써, 본원에 기술된 검정 중 어느 하나로 GSK3 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 양을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 GSK3 매개된 질환은 GSK3 활성이 고려되거나 GSK 3의 억제가 치료하려는 질환중에 특징적으로 결여된 경로를 통한 신호화를 가능케 하는 생물학적 또는 의학적 질환을 포함한다. 이러한 증상 또는 질환은 비정상적인 GSK3 활성에 의해 유발되거나 비정상적인 GSK3 활성으로 특징으로 할 수 있다. GSK3 매개된 질환의 예로는 제 2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 신경 질환, 비만증, 죽상경화증 심장 혈관 질환, 특발성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 국소 빈혈, 특히 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 양극성 장애, 면역결핍증, 암 등이 포함된다.
본 발명에 따라 피검체를 성공적으로 치료하여 의학적 또는 생물학적 질환으로 고생하는 피검체중의 증상을 감소 또는 완화시키거나, 이들 질환의 추가 진행을 막거나, 이들 질환을 예방할 수 있다. 이와 같이, 당뇨병의 치료로 환자에게서 글루코오스 또는 HbA1c 수준을 감소시킬 수 있다. 유사하게, 알츠하이머병의 치료는 치매 증가율 감소의 측정에 의해 검정된 바와 같이, 병 진행 속도를 감소시킬 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하려는 숙주 또는 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 구체적 투여 수준은 사용되는 특정 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 방식, 배변 횟수, 약물 배합 정도 및 치료하려는 특정 질환의 심각도에 따라 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료학적 유효량은 일반적인 실험 및 정상적인 임상자의 숙련 및 판단에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 GSK3 억제제 화합물의 치료학적으로 유효한 투여량은 약 0.1 내지 약 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 10mg/kg/일 이며, 이것은 한번 또는 여러번의 투여 횟수로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질중에서 분산되는 한층(monolamellar) 또는 다층(multilamellar) 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 비독성의 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이며, 천연 및 합성 둘 모두가 해당된다. 리포솜을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다 [참고문헌: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W., p. 33 et seq(1976)].
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제로서 투여될 수 있는 한편, 질환 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 제제와 함께 배합되어 사용될 수도 있다. 제 2형 당뇨병의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 배합하기에 유용한 제제의 예로는 인슐린, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 글리피지드, 메트포르민, 술포닐우레아, 아카보세 등이 포함된다. 알츠하이머병의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 배합하기에 유용한 제제의 예로는 도네페질, 타크린 등이 포함된다. 양극성 장애의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 배합하기에 유용한 제제의 예로는 리튬염, 발프로에이트, 카르바마제핀 등이 포함된다. 발작 치료를 위해 본 발명의 화합물과 배합하기에 유용한 제제의 예로는 조직 플라스미노겐 활성제가 있다.
부가의 활성제가 본 발명의 화합물과 배합하여 사용되는 경우, 부가의 활성제는 일반적으로 본원의 참고 문헌[PHYSICIANS'DESK REFERENCE(PDR) 53rd Edition(1999)]에 제시된 치료학적 양 또는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 치료학적 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 치료학적 활성제는 추천되는 임상적 최대 투여량 또는 더 적은 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물중에 있는 활성 화합물의 투여 수준은 투여 방식, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라 원하는 치료 반응을 얻기 위해서 변할 수 있다. 배합물은 별도의 조성물로서 또는 2가지 제제를 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 배합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시간 또는 다른 시간에 제공되는 별도 조성물로서 제형화될 수 있거나, 단 일 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 상기에 기술된 일면 및 다른 일면은 하기의 실시예에서 더욱 이해될 수 있다.
실시예 1
특성화 및 정제 방법
본 발명의 화합물을 2690 분리 모듈을 갖는 워터스(Waters: 매사츄세츠 밀포드 소재)의 밀레니엄 크로마토그래피 시스템(Millennium Chromatography system)을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 특성화하였다. 분석 칼럼으로 알테크(Alltech)(일리노이 디어필드 소재) 제품인 Alltima C-18 가역상 4.6 x 250 mm를 사용하였다. 보편적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 40분에 걸쳐 100% 아세토니트릴로 처리하는 구배 용리를 이용하였다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 자외선(UV) 흡광도로 220nm 또는 254nm에서 화합물을 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson: 미시건 무스케간 소재) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific: 펜실바니아 피츠버그 소재) 제품을 이용하였다. 몇몇 경우에는, 유리 또는 플라스틱 지지된 실리카겔 플레이트, 예컨대 베이커-플렉스 실리카 겔 1B2-F 가용성 시트(Baker-Flex Silica Gel 1B2-F flexible sheets)를 사용하는 얇은 층 크로마토그래피(TLC)에 의해 순도를 측정하였다. TLC 결과는 자외선하에서 또는 널리 공지된 요오드 증기 및 다른 여러가지 스테이닝 기술을 사용하여 가시적으로 용이하게 검출하였다.
피손스 브이지 일렉스로스프레이 질량 분석계(Fisons VG Electrospray Mass Spectrometer)상에서 질량 분석 검정을 수행하였다. 모든 질량은 양성화된 모이온(parention)의 질량으로서 기록하였다.
핵자기공명(NMR) 분석을 배리언(Varian) 300 MHz NMR(배리언: 캘리포니아 팔로알토 소재)로 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동으로 하였다. 일부 화합물 샘플을 고온(즉,75℃)에서 다루어 샘플 용해도의 증가를 촉진시켰다.
본 발명의 일부 화합물의 순도를 원소 분석(데저트 어낼리틱스(Desert Analytics): 아리조나 턱손 소재)으로 검정하였다.
융점을 레버러토리 디바이스(Laboratory Device)(매사추세츠 홀리스톤 소재)의 Mel-Temp 기기로 측정하였다.
제조물 분리는 플래쉬 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(바이오타지(Biotage): 버지니아 샤를로테스빌 소재), 크로마토트론 래디얼 크로마토그래피 디바이스(Chromatotron radial Chromatography device)(해리슨 리서치: Harrison Research, 캘리포니아 팔로알토 소재) 또는 C-18 가역상 칼럼을 사용하는 HPLC로 수행하였다. 사용된 통상의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 트리에틸 아민이었다.
실시예 2
피리미딘 화합물의 고체상 합성 (수지 방법 A)
단계 A: 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합
1:1 알코올:디옥산 8ml중의 벤즈알데하이드 결합 수지(lg, 0.52mmol)의 현탁액을 2.2mole β-케토에스테르 및 1.3mmol 아민, 예를 들어 피페리딘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 진탕(shaking)시킨 후, 수지를 여과하고 4 x 10ml 디클로로메탄(DCM)으로 세척하였다.
단계 B: 피리미딘 핵으로의 고리화 및 산화
단계 A로부터의 생성물(100mg, 0.052mmol)을 1ml N-메틸피롤리디논중의 0.13mmol NaHC03 및 0.26mmol의 피라졸 카르복사미딘 히드로클로라이드와 배합시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 이것을 냉각시킨 후, 반응물을 물, 메탄올, DMF, 메틸렌 클로라이드 및 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 수지를 소량 분할하였더니 원하는 디히드로피리미딘이 고수율로 존재하는 것으로 나타났다.
그 후, 건조된 수지를 THF중에 취하고 1.1당량의 디시아노디클로로퀴논(DDQ)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0.5시간 동안 교반시키고, 이때 수지를 DMF, 10% Na2HC03, H20, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올(MeOH), 메틸렌 클로라이드 및 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드를 갖는 수지를 소량 분할하였더니 피리미딘이 고수율로 존재하는 것으로 나타났다.
단계 C: 아민 치환 및 고체 지지물로부터의 유리
0.75ml NMP 중의 피리미딘(50mg, 0.026mmol) 현탁액을 1mmol 아민 및 0.26mmol 아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24 내지 48시간 동안 진탕시켰다. 이를 냉각시킨 후에, 수지를 메탄올,DMF, 및 메틸렌 클로라이드로 각각 4회 세척하였다. 그 후, 수지를 건조시키고 메틸렌 클로라이드 중의 5% 트리플루오로아세트산 용액을 첨가하였다. 수지를 2시간 동안 진탕시킨 후, 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 3번 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 1: 1 물/아세토니트릴중에 취한 후 동결 건조시켰다.
본 발명의 하기 화합물을 괄호안에 명시된 케토에스테르 및 아민을 사용하여 수지 방법 A에 따라 제조하였다.
에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 ) (에틸 3-옥소-발러레이트 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘로부터 제조: 이 화합물을 트리플루오르아세트산 무수물로 탈수시켜 에틸 4-(4-시아노페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트)를 수득)
에틸 4-(4-카르바모일페닐)-2-({2-[5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸 3-(4-피리딜)-3-옥소프로피오네이트 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘로부터 제조)
에틸 4-(4-카르바모일페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘으로부터 제조)
실시예 3
피리미딘 화합물의 고체상 합성 (수지 방법 B)
단계 1: 실온에서 4시간 동안 사스린 수지(바켐 바이오사이언시스, 5.0g, 약간 치환 1.02mmol/g)를 건조 디클로로메탄(60-70ml)중의 트리페닐포스핀 디브로마이드와 진탕시켰다. 이 반응을 수행하는데 사용되는 모든 용매 및 유리제품은 건조시켰다. 수지를 디클로로메탄으로 세척하였다.
단계 2: 70-80℃에서 3 내지 5시간 동안 단계 1의 수지를 1-메틸피롤리돈(NMP)중의 1차 아민(0.5-1 M)과 반응시켜 아미노메틸 수지를 생성시켰으며, 아미노메틸 수지는 생성되자 마자 바로 사용하였다. 그 후, 수지를 디메틸술폭사이드(DMSO)(또는 DMF) 및 디클로로메탄으로 철저하게 세척한 후, 진공하에 실온에서 건조시켰다.
단계 3: 건조시킨 후에, 실시예 10(즉, "수지 방법 C")에 기술된 방법에 따라(단, 수지로부터의 수득된 생성물의 분할은 더 강한 산성 조건하에서 수행하였다. 즉, 보편적으로 DCM중의 20 내지 100% 트리플루오로아세트산(TFA)(예를 들어, DCM중의 60% TFA), 수지를 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop®, 캘리포니아 샌디에고에소재한 노바바이오켐 제품)를 사용하여 4-아세틸벤조산과 밤새 커플링시켰다.
펜던트 CH20H 기를 갖는 수지의 다른 유형, 예를 들어 왕(Wang) 수지(노바바이오켐, 캘리포니아 샌디에고 소재)를 이 방법을 수행하는데 사용할 수 있다. 또한 다른 방법, 예컨대 알데하이드를 함유하는 고체 지지물의 환원성 아민화에 의해 고체 지지물상에 1차 아민을 부하시킬 수 있다.
실시예 4 내지 9는 수지 방법 B에 따른 본 발명의 화합물의 합성을 기술한 것이다.
실시예 4
N-{(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({3-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]프로필} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드의 합성
단계 1: 실온에서 건조 아세틸로니트릴(40ml)중의 2-클로로-5-니트로피리딘(3.16g, 20mmol) 용액을 한방울씩 아세틸로니트릴(20ml)중의 1,3-디아미노프로판(5.0ml) 용액에 첨가하였다. 7.5시간 후에, 반응 혼합물중에 황색 고체가 침전되었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 2.5M 수산화나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 부분을 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 다시 추출시킨 후, 건조시키고 부치(Buchi) 회전 증발기 모델 R-124를 사용하여 진공하에 농축시켜 황색 고형물로서(3-아미노프로필)(5-니트로(2-피리 딜))아민(2.55g)을 수득하였다. 실온에서 2일 동안 아민(1.14g, 6mmol)을 아세틸로니트릴(10ml)중의 벤조트리아졸 카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(DIEA)(1.05ml, 6mmol)과 진탕시켰다. 에테르로 희석하여 고형물로서 아미노-{3-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]프로필}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 실온에서 4시간 동안 사스린 수지(10g)을 건조 디클로로메탄(약 80ml)중의 트리페닐포스핀 디브로마이드(4.5g)와 진탕시켰다. 수지를 디클로로메탄으로 세척하고 간단하게 공기 건조시켰다. 공기 건조된 수지를 6개의 균등 부분으로 분리하였다. 한 부분을 70℃에서 4시간 동안 NMP(12ml)중의 3-브로모벤질아민(8mmol) 용액과 함께 가열시켰다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켰다. 건조된 수지를 실온에서 밤새 NMP(12ml)중의 PyBop®(3.12g, 6mmol), 4-아세틸벤조산(1.0g, 6mmol), 및 4-메틸모르폴린(12mmol) 용액과 함께 진탕시켰다. 수지를 DMF, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척하고 간단하 공기 건조시켰다. 그 후, 수지를 95℃에서 9시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10ml)과 함께 가열하였다. 냉각시킨 후에, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켰다. 그 후, 95℃에서 밤새 수지(80mg)를 NMP(2ml)중의 탄산세슘(160mg) 및 단계 1에서 제조된 구아디닌 100mg과 반응시킨 후, 디클로메탄중의 60% TFA로 분할하여 N-{(3브로모페닐)메틸]{4-[2-({3-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드를 수득하였다.
HPLC: 25.31분 (98% 순도); MS: MH+=562/564(1 Br) ; C26H24N7BrO3 = 561/563 g/mol.
실시예 5
N-{(3-브로모페닐)메틸]{ 4-(2-({ 2-[(5-시아노(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드의 합성
단계 1: 6-클로로니코틴니트릴(2.0g)을 에틸렌디아민(5ml)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 가열하였다. 과량을 에틸렌디아민을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 2.5M 수산화나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 4회 이상 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 진공하에서 농축시켜 방치했을때 고체로 되는 황갈색 액체로서 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 아민(0.97g, 6mmol)을 아세토니트릴(10ml)중의 DIEA(1.05ml, 6mmol) 및 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol)과 함께 밤새 진탕시켰다. 에테르를 첨가하여 백색 고형물로서 아미노 {2-[(5-시아노(2-피리딜)아미노]에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 90℃에서 밤새 NMP(2ml)중의 탄산세슘(160mg)의 존재하에 단계 1로부터 수득된 구아디닌(120mg)을 실시예 4의 단계 2에서 제조된 수지와 반응시켰다. 디클로로메탄중의 60% TFA로 수지를 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 23.70분 (98% 순도)
MS: MH+= 528/530(1 Br)C26H22N7BrO= 527/529 g/mole
실시예 6
N-[(3-메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
단계 1: 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(알드리히 케미칼 코포레이 션(Aldrich Chemical Co.), 위스콘신 밀와우키 소재)(1.08g, 6 mol)을 아세토니트릴(10ml) 및 DMF(3ml)중의 DIEA(1.05ml, 6mmol) 및 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0 gm, 6mmol)와 함께 실온에서 밤새 진탕시켰다. 에테르를 첨가하여 밝은 오렌지색 결정으로서 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 사스린 수지를 실시예 3의 단계 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수지(500mg)을 70℃에서 4시간 동안 NMP(6ml)중의 3-메톡시벤질아민(600㎕) 용액과 함께 가열하였다. 그 후, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 실온에서 밤새 NMP(6ml)중의 PyBop®(1.04g, 2mmol), 4-아세틸벤조산(0.33g, 2mmol), 4-메틸모르폴린(4mmol)의 용액과 함께 진탕시켰다. 소량의 수지를 디클로로메탄중의 20% TFA로 처리하여 중간생성물로서(4-아세틸페닐)-N-[(3-메톡시페닐)메틸]카르복스아미드(HPLC : 23.94분 (97%); MS MH+=284(요구되는 정도))를 수득하였다. 그 후, 수지를 95℃에서 7시간 동안 DMFDMA(5ml) 중에서 가열하였다.
가열 후에, 수지를 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공하에서 건조시켰다. 건조된 수지(120mg)를 90℃에서 밤새 NMP(2ml)중의 탄산세슘(160mg) 및 단계 1에서 제조된 구아니딘 120mg과 반응시켰다. 디클로로메탄중의 20% TFA로 분할하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.32분 (85% 순도)
MS: MH+=500 C26H25N704= 499 g/mole
실시예 7
(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀의 합성
단계 1: DMF:THF(1:1(v/v), 40ml) 중의 4-니트로이미다졸(5.0g, 44 mol)을 실온에서 60% NaH(2.2g)으로 처리하였다. 수소 전개가 중단되는 경우, 3-브로모프로필프탈이미드(11.79g,44mmol)를 첨가한 후, 70℃에서 밤새 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 이때 고형 생성물을 침전시켜 백색 고형물로서 2-[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]이소인돌린-1, 3-디온 8.85g을 수득하였다. 이 고형물을 메탄올(60ml) 및 무수 히드라진(4ml)로 재환류시켰다. 혼합물을 4℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여과물을 건조될때까지 농축시킨 후, 디클로로메탄과 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 진공하에서 농축시켜, 오렌지색 시럽으로서 3-(4-니트로이미다졸릴)프로필아민 2.24g을 수득하였다. 아민 1.18g을 실온에서 밤새 진탕시키면서 아세틸로니트릴(8ml)중의 DIEA(1.5ml) 및 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.2g)로 처리하였다. 에테르를 첨가하여 베이지색 고형물로서 아미노[3-(4-니트로이미다졸릴) 프로필]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 사스린 수지(실시예 3의 단계 2에 따라 제조됨)(2.5g)을 80℃에서 24시간 동안 NMP(10ml)중의 탄산세슘(600mg) 및 4-히드록시아세토페논(700mg)와 함 께 가열시켰다. 그 후, 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 수지를 105℃에서 밤새 DMFDMA(10ml)와 함께 가열시켰다. 수지를 냉각시키고, 여과하고 디클로로메탄으로 세척한 후 진공하에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 수지(100mg)을 105℃에서 66시간 동안 단계 1에서 제조된 구아니딘 100mg, 탄산세슘 1,200mg 및 NMP 3ml로 처리하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척한 후, 1시간 동안 100% TFA와 함께 진탕시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시키고 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 16.85분 (75% 순도)
MS: MH+= 341 C16H16N603 = 340 g/mol
실시예 8
4-[2-(2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-페닐피리미딘-4- 일]페놀의 합성
브로모메틸 사스린 수지(실시예 3의 단계 2에 따라 제조) 0.9g을 80℃에서 밤새 NMP(8ml) 중의 탄산세슘(1.6g) 및 벤질 4-히드록시페닐 케톤(1.06g, 5mmol)과 함께 가열하였다. 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 건조된 수지를 100℃에서 밤새 DMFDMA(8ml)와 함께 가열하였다. 냉각시킨 후에, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 그 후, 수지(75mg)를 104℃에서 64시간 동안 NMP(2ml) 중의 탄산 세슘 200mg 및 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 100mg와 반응시켰다. 그 후, 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 수지를 실온에서 1시간 동안 100% TFA와 함께 진탕시켰다. (1 h). 수지를 여과하고 진공하에서 농축시킨 후, 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.53분 (95% 순도)
MS: MH+= 429 C23H20N603 = 428 g/mol
실시예 9
[(3-브로모페닐)메틸]({4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}술포닐)아민의 합성
단계 1: m-브로모벤질아민로 치환된 사스린 수지(500mg)(실시예 3의 단계 1에 따라 제조)를 실온에서 0.5시간 동안 진탕시키면서 디클로로메탄(10ml)중의 4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드(1.1g, 5mmol) 및 DIEA(1.22ml, 7mmol)로 처리하였다. 4-디메틸아미노피리딘(122mg, 1mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 후, 95℃에서 밤새 DMFDMA(10ml)와 함께 가열하였다. 수지를 디클로로메탄으로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 수지(70mg)을 95℃에서 밤새 NMP(2ml) 중의 탄산세슘(160mg) 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(100mg)로 처리하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO, 디 클로로메탄으로 연속적으로 세척한 후, 실온에서 0.5시간 동안 디클로로메탄중의 60% TFA로 처리하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 26.62분 (100% 순도)
MS: MH+ = 584/586 C24H22N7BrO4S = 583/585 g/mol(1 Br)
하기의 부가 화합물은 구아니딘을 다양하게 사용함으로써 수지 방법 B에 따라 유사하게 합성하였다.
4-(2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-{2-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(3-이미다졸-5-일에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-(2-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-[2-({2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-{2-[(2-{[5-(아미노티옥소메틸)-2-피리딜]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-(2-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-[2-({[4-(4-플루오로페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4- {2-[4-벤질피페라지닐]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-(2-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-{2-[(2,2-디페닐에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-(2-{[(3-니트로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(나프틸메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(3-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-[2-({[3-(3-메톡시페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드
4-[2-({[3-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-{2-[({3-[3-(아세틸아미노)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-[2-({[4-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드
4-(2-{[(3-클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(2,4-디클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(3-메틸페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-[2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸} 아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{ [(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(4-아미노페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-[2-({[3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-{2-[4-(2-메톡시페닐) 피페라지닐]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4- {2-[({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-(2-{[2-(3-메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[2-(4-플루오로페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
{4-[2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-브로모페닐)메틸]카르복스아미드
4-[2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드
4-[2-({3-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 프로필} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈 아미드
4-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4- {2-[(2-페닐프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-{2-[(2-페녹시에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[(2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(4-페닐부틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4- {2-[(2-(2H-벤조[3,4-d] 1,3-디옥솔렌-5-일) 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-(2-{[2-(3-클로로페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[2-(2,3-디메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-(2-{[3-(4-클로로페녹시) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(3-메톡시페녹시) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(3-브로모페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(2,4-디클로로페녹시) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-[2-({3-[3-(트리플루오로메틸) 페녹시] 프로필} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-(2-{[3-(3-메틸페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘- 4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(5,6-디클로로벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(3,4-디클로로페녹시) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(5, 6-디메틸벤즈이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-2-[(3-(6-퀴놀릴옥시) 프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
4-{2-[(3-나프틸옥시프로필)아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드
4-(2-{[3-(3-페닐페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-{[3-(4, 5-디클로로이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로페놀
4-[2-({3-[4-(2,4-디클로로페닐)이미다졸릴] 프로필} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
4-[2-({3-[4-(3-메톡시페닐)이미다졸릴]프로필}아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드
실시예 10
피리딘 화합물의 고체상 합성 (수지 방법 C)
링크 아미드 수지(노바바이오켐, 캘리포니아 샌디에고 소재, 정상적으로 0.46mmol/g 치환)를 실온에서 0.5시간 동안 DMF(약 60ml)중의 20% v/v 피페리딘으로 탈보호시켰다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 철저히 세척시킨 후, 리스트 쉐이커(wrist shaker)상에서 실온에서 8.5시간 동안 4-아세틸벤조산(8mmol), PyBOP®(8mmol, 노바바이오켐), 4-메틸모르폴린(12mmol) 및 NMP(50ml)로 처리하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 공기 건조시킨 후, 3 부분으로 분리하였다. 각각의 부분을 105℃에서 밤새(약 13시간) 가열시키면서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(약 12ml)로 처리하였다. 반응물을 냉각시키고, 수지를 디클로로메탄으로 세척한 후, 실온에서 진공하에 건조시켰다.
피리미딘의 합성을 위해서, 보편적으로 상기의 건조된 수지 100mg을 무수 탄산세슘 200-300mg 및 토실레이트 염으로서의 적당한 구아니딘 80-200mg(가장 일반적으로는 100mg) 및 2-3ml의 NMP와 혼합하였다. 이 혼합물을 90-105℃에서 12시간 이상 동안 가열하였다. 많은 경우에, 반응물을 이 온도에서 약 65시간 동안 처리하였다. 수지를 냉각시키고, 여과시키고 DMSO, 빙초산, 물, DMSO 및 최종적으로 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성물을 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 95:5 v/v 디클로로메탄/TFA로 수지를 처리함으로써 제거하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 회전 증발기상에서 농축시켰다. HPLC 분석으로 할당량을 버리고, 샘플의 나머지를 1:1 아세틸로니트릴:물 용매 혼합물로부터 2번 동결 건조시켜, 플러피(fluffy)한 고형물로서 피리미딘을 수득하였다.
실시예 11 내지 16은 수지 방법 C에 따라 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 기술한 것이다.
실시예 11
4-(2-{ 2-(2-피리딜아미노) 에틸]아미노,피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
2-(2-아미노에틸아미노) 피리딘(본원의 참고문헌[T. Mega et aL, 1988, Bull. Chem. Soc. Japan 61:4315]에 기술된 방법에 따라 2-클로로피리딘 및 에틸렌디아민으로부터 제조)(6mmol)을 65시간 동안 무수 아세틸로니트릴(10ml) 중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 처리하였다. 그 후, 에테르(약 10ml)를 이 혼합물에 첨가하였다. 8시간 후에, 백색의 고형물 아미노[2-(2-피리딜아미노)에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 구아니딘(200mg) 을 실시예 10(수지 방법 C)에 기술된 방법에 따라 수지 100mg과 반응시켜(21시간, 90℃) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 11.20분 (97% 순도)
MS: MH+=335 C18H18N60 = 334 g/mol
실시예 12
4-(2-{[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}-피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
2-클로로퀴놀린(7.0g)을 아르곤하에 120℃에서 6시간 동안 에틸렌디아민(50ml)과 함께 가열하였다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발(오일 펌프)에 의해 제거하였다. 잔여물을 2.5 M 수산화나트륨 수용액중에 취하고, 디클로로메탄으로 6번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소량의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2S04 으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 점성 생성물 일부 0.55g(3mmol)을 실온에서 밤새 진탕시키면서 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.0g, 3mmol), DIEA(0.78ml, 4.5mmol) 및 아세틸로니트릴(8ml) 로 처리하였다. 에테르로 침전시켜 아미노[2-(2-퀴놀릴아미노) 에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 생성된 구아니딘(200mg)을 실시예 10에 기술된 방법(즉, 수지 방법 C)에 따라 수지 100mg과 반응시켜(21시간, 90℃) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 12.04분 (95% 순도)
MS: MH+= 385 C22H20N60= 384 g/mol
실시예 13
4-[2-({2-[6-메톡시-2-피리딜) 아미노]- 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드의 합성
2-클로로-6-메톡시피리딘(5.0g)을 120℃에서 밤새 에틸렌디아민(30ml)과 함께 가열시켰다. 과량의 에틸렌디아민 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 소량의 2.5 M 수산화나트륨 수용액중에 용해시키고 디클로로메탄으로 철저하게 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 오렌지색 시럽으로서 (2-아미노에틸)(6-메톡시(2-피리 딜) 아민을 수득하였다. 아민(2.58g)을 아세틸로니트릴(6ml)중의 DIEA(0.45mmol) 및 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(0.86g)으로 처리하고 실온하세 밤새 교반시켰다. 에테르로 침전시켜, 오일로서 구아니딘, 아미노-{2-[(6-메톡시(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 오일 상태의 구아니딘(200mg)을 수지 방법 C에 따른 수지 100mg과 반응시켜(90℃, 밤새), 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 11.84분 (85% 순도)
MS: MH+=365 C19H20N602= 364 g/mol
실시예 14
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]-피리미딘-4-일}벤즈아미드의 합성
건조 THF(40ml) 중의 벤즈이미다졸(2.4g, 20mmol)을 실온에서 오일(0.96g)중의 60% NaH로 처리하였다. 수소 전개가 중단된 후에, 3-브로모프로필프탈이미 드(5.36g, 20mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석시킨 후, 5% 탄산칼륨 수용액 2번 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에 대해서 건조시키고 진공하에 농축시켜 베이지색 고형물 4.1g을 수득하였다. 이 고형물을 메탄올(60ml)중에 용해시키고 무수 히드라진(4.0ml)으로 처리한 후, 4시간 동안 재환류시켰다. 혼합물을 4℃에서 수시간 동안 냉각시킨 후 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 2.5 M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켜 옅은 핑크색 오일로서 3-벤즈이미다졸릴프로필 아민 1.1 g을 수득하였다. 이 아민(1.03g, 6mmol)을 실온에서 밤새 아세틸로니트릴(8ml)중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.39ml)과 반응시켜 아미노(3-벤즈이미다졸릴프로필)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였으며, 이것은 에테르로 반복하여 침전시킨 후에 베이지색 고형물로 수득되었다. 실시예 10(즉, 수지 방법 C) 에 기술된 방법에 따라 구아니딘(100mg)을 수지 100mg과 반응시켜(65시간, 105℃) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 12.12분 (95% 순도)
MS: MH+=373 C21H20N6O= 372 g/mol
실시예 15
4-{2-[(3-(2-나프틸옥시)프로필)아미노]피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
건조 THF(40ml)중의 2-나프톨(2.9g, 20mmol)을 실온에서 60% NaH 현탁액(0.96g)으로 처리하였다. 수소 전개가 중단된 후에, 3-브로모프로필프탈이미드(5.36g, 20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 5번 추출하고, 황산나트륨에 대해서 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물(TLC에서 단일점으로 관찰)을 메탄올(60ml)에 취하고, 무수 히드라진(4ml)으로 처리하 고 3.5시간 동안 재환류시켰다. 혼합물을 수시간 동안 4℃로 냉각시킨 후에 건조시켰다. 여과물을 건조될 때까지 농축시킨 후에 디클로로메탄 및 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 베이지색 고형물로서 3-(2-나프틸옥시) 프로필 아민 1.14 g을 수득하였다. 실온에서 밤새 진탕시키면서 아민(1.14g, 5.7mmol)을 아세틸로니트릴(8ml) and DMF(2ml)중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (1.89g, 5.7mmol) 및 DIEA(1.39ml)으로 처리하였다. 에테르로 침전시켜 백색 결정의 고형물로서 아미노(3-(2-나프틸옥시) 프로필)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 이 구아니딘(100mg)을 실시예 10(즉, 수지 방법 C)에 기술된 방법에 따라 수지(100mg)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.52분 (95% 순도)
MS: MH+= 399 C24H22N402 = 398 g/mol
실시예 16
N-(1-카르바모일-2-페닐에틸)(4-2-{(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노]피리미딘-4-일} 페닐)카르복스아미드의 합성
이 실시예는 피리미딘이 α-아미노 수지 잔기에 링크된 수지 방법 C의 변형을 제공한다.
단계 1: 링크 아미드 수지(1.5g)를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 탈보호시켰다(1 x 0.5시간). 수지를 DMF로 세척한 후 실온에서 2시간 동안 교반시키면서 DMF(10ml) 중의 FMOC(L) -페닐알라닌(5.0mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (5.0mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드(5.0mmol)로 처리하였다. 수지를 DMF로 세척한 후 DMF중의 20% 피페리딘으로 처리하였다(1 x 30분). 수지를 DMF로 세척한 후 NMP(10ml)중의 PyBop®(5mmol), 4-메틸모르폴린(8mmol) 및 4-아세틸벤조산 (5mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5시간 후에, 네거티브 닌히드린 테스트는 반응의 완결을 나타냈다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 공기 건조시키고 110℃에서 밤새 DMFDMA와 함께 가열하였다. 그 후, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 수지(150mg)를 85℃에서 밤새 NMP(2ml)중의 아미노(2-(2- 피리딜) 에틸)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(200mg) 및 탄산세슘(160mg)으로 처리하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 후 디클로로메탄중의 5% TFA로 처리하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 농축시키고 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.08분 (95% 순도)
MS : MH+ = 467 C27H26N602 = 466 g/mol
하기의 부가 화합물은 다양한 구아니딘을 사용함으로써 수지 방법 C에 따라 유사하게 합성하였다,
N-벤질(4-{2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 페닐)카르복스아미드
벤질 {[4-(2- {[2-(2-피리딜아미노) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐] 술포닐} 아민
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N- 벤질카르복스아미드]
{4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N 벤질카르복스아미드
N-[(4-플루오로페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
N-(2-메톡시에틸) {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
N-(나프틸메틸) {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N- {[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드
N-[(4-메톡시페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(3-메톡시페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(옥솔란-2 -일메틸)카르복스아미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
N-(2,2-디페닐에틸) {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(4-피페리딜메틸)카르복스아미드
N-[2-(2, 4-디클로로페닐) 에틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(3-피리딜메틸)카르복스아미드
N-(3-이미다졸릴프로필) {4-[2-({2-[(S-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4 -일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2 티에닐메틸)카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N-[(3- 니트로페닐)메틸]카르복스아미드
N-[(3-메틸페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-[(4- 술파모일페닐)메틸]카르복스아미드
{4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-[(3- 브로모페닐)메틸]카르복스아미드
N-[(3, 5-디클로로페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(4-브로모페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(2, 3-디메톡시페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(3-플루오로페닐)메틸] {4-[2-(12-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] {4-[2-({2-[(6-메톡시(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
[4-(2- { [(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-N-[(3- 메틸페닐)메틸]카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
4-(2-{[(3-{3-[(메틸아미노)메틸]페닐}페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸](4- {2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4- 일} 페닐)카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] [4- {[2-(2-퀴놀릴아미노) 에틸]아미노}피리미딘-4- 일)페닐]카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] {4-[2-({2-[(4-니트로페닐)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4- 일]페닐}카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸](4-{2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2- 피리딜)아미노} 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 페닐)카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] [4- {[2-(피리미딘-2-일아미노) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드
N-[(3-클로로페닐)메틸] {4-[2-({ 2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
N-[(3,4-디메톡시페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복스아미드
[(3-브로모페닐)메틸]({4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐} 술포닐) 아민
N-[(3-요도페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4- 일] 페닐}카르복스아미드
[4-(2-{[2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-N-[(3- 브로모페닐)메틸]카르복스아미드
N-[(3-브로모페닐)메틸] [4-(2-{[2-(3-메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(2-페닐시클로프로필)카르복스아미드
3-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페놀
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페놀
4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일} 페놀
4-(2-{[3-(4-클로로페녹시) 프로필]아미노}피리미딘-4-일) 페놀
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-5-페닐피리미딘-4-일] 페놀
4-{2-[3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일} 페놀
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시페놀
4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일) 페놀
4-(2-{[3-(2-아미노벤즈이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일) 페놀
4-(2-{[3-(4, 5-디클로로이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일) 페놀
실시예 17
피리미딘 화합물의 고체상 합성 (수지 방법 D)
실시예 3(즉, 수지 방법 B)에서와 같이 1차 아민을 사스린 수지상에 부하시켰다. 그 후, 이러한 아민 수지를 밤새 NMP(3ml)중의 2,4-디클로로피리미딘 또는 에틸 2,4 디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200mg의 피리미딘/200mg의 아민 수지) 및 탄산세슘(250mg)과 함께 가열하였다. 수지를 적당한 용매(보편적으로 DMF 또는 DMSO 및 디클로로메탄)으로 세척한 후, 제 2 아민(예를 들어, 1차 또는 2차 아민과 반응시켰다. 제 2 아민 치환은 보편적으로 NMP중에 고온에서, 예를 들어 120 내지 130℃에서 48시간 동안 수행하였다. 수지를 다시 세척하고 100% TFA로 0.5 내지 1시간 동안 처리하여 2,4-디아미노피리미딘을 수득하였으며, 이것은 종종 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 동결 건조시킨 후에 고형물로서 수득된다.
실시예 18 및 19는 수지 방법 D에 따른 본 발명의 화합물의 합성을 기술한 것이다.
실시예 18
[(3-클로로페닐) 메틸)[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]-에틸} 아미노)피리미딘-4-일]아민의 합성
브로모메틸 사스린 수지(실시예 3의 단계 1에서와 같이 제조, 0.9g)을 80℃ 에서 1.5시간동안 NMP(8ml) 중의 3-클로로벤질아민(1ml)과 함께 가열시킨 후, 밤새 실온에서 방치하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건 조시켰다. 건조된 수지(200mg)을 80℃에서 밤새 NMP(3ml)중의 탄산세슘 250mg 및 2,4-디클로로피리미딘과 함께 가열하였다. 수지를 전과 같이 세척하였다. 수지의 절반을 125℃에서 66시간 동안 NMP(2ml) 중의 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(180mg, 1mmol)과 함께 가열하였다. 수지를 전과 같이 세척한 후 0.5시간 동안 100% TFA로 처리하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축시킨 후, 아세틸로니트릴 및 물로부터 동결 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 23.46분 (82% 순도)
MS: MH+=400 C18H18ClN702= 399 g/mol
실시예 19
에틸-4-(3-시아노페닐) 메틸]아미노}- 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
브로모메틸 사스린 수지(실시예 3의 단계 1에서와 같이 제조,1.0g)을 80℃에서 4시간 동안 NMP(8ml)중의 4-시아노벤질아민(1.5ml)과 함께 반응시켰다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켰다. 건조된 수지 (400mg)를 80℃에서 밤새 NMP(4ml)중의 탄산세슘(400mg) 및 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(본원의 참고문헌[V. H. Smith and B. E.℃hristensen, J. Organic Chem., 20: 829(1955)]에 따라 제조)(400mg)와 반응시켰다. 수지를 전과 같이 세척하고 건조시켰따. 그 후, 건조된 수지(200mg)를 104℃에서 21시간 동안 NMP(2ml) 중의 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(180mg, 1mmol)와 함께 가열시켰다. 수지를 DMSO, 빙초산, 물, DMSO, 디클로로메탄으로 세척하고, 100% TFA 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.27분 (100% 순도)
MS: MH+=463 C22H22N804 = 462 g/mol
하기의 부가 화합물은 적당한 아민을 사용하여 수지 방법 D에 따라 제조하였다.
(4-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-2-일) {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민
[(2, 4-디클로로페닐)메틸] [2-({ 2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 아민
[(3-메틸페닐)메틸] [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]아민
[(3, 5-디클로로페닐)메틸](2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 아민
에틸 4-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤질아민
[(4-클로로페닐)메틸] [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]아민
에틸 4-{ [(2-클로로페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-{[(4-시아노페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 20
피리딘 화합물의 고체상 합성 (수지 방법 E)
아미노 수지(예를 들어, 수지 방법 B(실시예 3) 및 D(실시예 18)에 기술된 바와 같이 1차 아민으로 부하된 사스린 수지)를 약 25 내지 50℃의 온도에서 약 5 내지 약 24 시간 동안 NMP중의 탄산세슘 및 2,6-디클로로3-니트로피리딘과 반응시켰다. 그 후, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 70-100℃에서 밤새 NMP중의 1차 아민과 함께 가열하였다. 수지를 실시예 18에 기술된 바와 같이 세척하고, 0.5 내지 1시간 동안 20 내지 100% TFA(바람직하게는 80 내지 100% TFA)로 수지를 처리함으로서 피리딘 생성물을 수득하였다.
실시예 21은 수지 방법 E에 따른 본 발명의 화합물의 합성 방법을 기술한 것이다.
실시예 21
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}-{5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)} 아민의 합성
단계 1: 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘(본원의 참고문헌[V. W. von Bebenberg, Chemiker-Zeitimg, 103: 387(1979)]의 방법에 따라 2,6-디클로로-3-니트로피리딘으로부터 수득)(2.65g)을 실온에서 에틸렌디아민(5ml)으로 처리하였다. 온도를 점차적으로 100℃로 증가시켰다. 4시간 후에, 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 2.5 M 수산화나륨 수용액 사이에 분배시켰다. 추가로 수성층을 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공하에 농축시켜 샛노란빛의 고형물로서 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아민을 수득하였다.
단계 2: 실시예 3의 단계 1에 따라 제조된 브로모메틸 사스린 수지를 70℃에서 4시간 동안 NMP(6ml)의 벤질아민(2ml)과 함께 가열하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 건조된 수지(100mg)을 NMP(2ml)중의 탄산세슘(100mg) 및 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(190mg, 1mmol)과 함께 50℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 그 후 수지를 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 수지를 공기 건조시킨 후에, NMP(2ml)중의 단계 1로부터의 아민(90mg)과 함께 95℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO, 디클로로메탄으로 세척한 후 20% TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 28.47분 (87% 순도)
NMR:(300 MHz, 7/1 아세틸로니트릴-d3/D2O, 75℃ : 8.0(2H, 2번 겹침 d), 7.2-7.4(5H, Ph), 5.9(2H, 2d 겹침), 4.75(s, 2H), 3.50-3.65(m, 4H)
하기의 부가 화합물은 다양한 피리딘 및 1차 아민을 사용함으로써 수지 방법 E에 따라 유사하게 제조하였다.
{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} {5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)} 아민
6-{[2-( {5-니트로-6-[벤질아미노]-2-피리딜} 아미노) 에틸]아미노} 피리딘-3-카르보니트릴
{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-니트로(2-피리딜)}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민
(6-{[(2,4-디클로로페닐)메틸]아미노}-5-니트로(2-피리딜)){2-[(5-니트로(2-피리딜))-아미노] 에틸} 아민.
실시예 22
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-5-[벤질아미노]피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성 (수지 방법 F)
벤질아민을 브로모메틸 사스린 수지와 반응시켜 실시예 3의 단계 1에서와 같이 벤질아민 치환된 수지를 수득하였다. 이 수지(150mg)를 4-시아노펜아실브로마이드(130mg), DMF(2ml) 및 2,6-루티딘(200㎕)와 함께 실온에서 6.5시간 동안 진탕시켰다. 이 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 간단하게 공기 건조시켰다. 그 후, 이를 DMFDMA(3ml)와 함께 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 건조된 수지를 NMP(2ml)중의 탄산세슘(160mg) 및 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg)와 함께 90℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 후, 95:5의 TFA:물로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.61분 (80% 순도)
MS: MH+=467 C25H22N802= 466 g/mol
실시예 23
피리미딘의 고체상 합성(C 5 = 카르복실)(수지 방법 G)
톨루엔(22ml)중의 폴리스티렌 왕 수지(노바바이오켐, 0.41mmol/g, 2.2g, 1. 21mmol), β-케토에스테르(알드리히 또는 란카스터 케미칼 제품, 36.3mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 12. 1mmol)의 혼합물을 16시간동안 90℃에서 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DCM, DMF, DCM로 세척한 후, 건조시켰다.
DMF(1.0ml) 중의 건조된 수지(100mg, 0.055mmol), 알데하이드(0.55mmol), 피페리딘(0.055mmol), 아세트산(0. 055mmol) 및 3A 분자체(알드리히 제품)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척한 후 건조시켰다.
생성된 수지(100mg, 0.055mmol) 및 NaHC03(12mg, 0.138mmol)의 혼합물에 DMF(1.0ml, 0.4mmol)중의 0.4 M 의 적당한 구아니딘을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 진탕시켰다. 그 후 수지를 여과하고, DMF, 물, 메탄올, DMF, DCM로 세척하고 건조시켰다.
이 수지를 실온에서 3시간 동안 THF(1.1ml, 0.11mmol) 중의 0.1 M DDQ로 처리하였다. 수지를 여과하고 DMF, 포화된 NaHC03(수용액), 물, 메탄올, DMF, DCM로 세척하고 건조시켰다. 수지를 실온에서 1시간 동안 95% TFA/물로 처리한 후, 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합쳐 증발시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴/물(1: 1)중에 용해시킨 후 동결 건조시켰다.
모든 경우에, 생성물 피리미딘은 HLPC, MS 및 NMR 분석으로 결정된 순도가 80%를 초과하였다.
하기의 화합물은 구아니딘 공급원으로서 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-톨루엔 술포네이트, 및 괄호안에 제시된 β-케토에스테르와 알데하이드를 사용하여 수지 방법 G에 따라 제조하였다:
6-(2-플루오로페닐)-2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-4-페닐피리미딘-5- 카르복실산 (에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 벤즈알데하이드)
2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-페닐피리딘-5- 카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 벤즈알데하이드)
6-메틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산 (에틸아세토아세테이트 및 벤즈알데하이드)
4,6-비스(4-니트로페닐)-2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노) 피리딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-니트로벤즈알데하이드)
2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-피리딜) 피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4 피리딜카르복스알데하이드)
4-(4-메톡시페닐)-2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-메톡시벤즈알데하이드)
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-시아노벤즈알데하이드)
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 포름알데하이드)
4,6-비스(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-시아노벤즈알데하이드)
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(3-니트로페닐)-피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 3- 니트로벤즈알데하이드)
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-페닐피리미딘-5- 카르복실산 (에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 벤즈알데하이드)
4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 3-시아노벤즈알데하이드)
4-(3-히드록시페닐)-2-( {2-(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 3-히드록시벤즈알데하이드)
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(3-니트로페닐)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 3-니트로벤즈알데하이드)
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-퀴놀릴)-피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-퀴놀린카르복스알데하이드)
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드)
4-( {4-카르복시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐)-피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오 네이트 및 4-카르복시벤즈알데하이드)
4-시클로헥실-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 시클로헥산카르복스알데하이드)
4-(4-시아노페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실산 (에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 4-플루오로페닐벤즈알데하이드)
4-(4-시아노페닐)-6-(3-푸릴)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 3-푸릴카르복스알데하이드)
실시예 24
피리미딘의 고체상 합성 (C 5 = 카르복실, C 4 또는 C 6 =H)(수지 방법 G)
DMF-디메틸아세탈(1ml)중의 수지(노바바이오켐, 미국 샌디에고 소재, 0.51mmol/g, 100mg, 0.0mmol)의 현탁액을 실온에서 17시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DCM 및 에테르로 세척한 후 건조시켰다.
생성된 건조 수지(100mg, 0.055mmol) 및 NaHC03(12 n 0.138mmol)의 혼합물에 DMF(1.0ml, 0.4 mmol)중의 0.4 M의 적당한 구아니딘 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 진탕시켰다. 그 후, 수지를 여과하고, DMF, 물, MeOH, DMF, DCM로 연속적으로 세척한 후 건조시켰다. 수지를 실온에서 1시간 동안 95% TFA/물로 처리한 후, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 세척물 및 여과물을 합쳐 증발시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴:물(1:1 v/v)중에 용해시키고 동결건조시켜 피리미딘을 수득하였다.
하기 화합물은 N-(니트로피리딘-6-일)아미노에틸구아니딘 및 적당한 β-케토에스테르와 알데하이드를 사용하여 상기 방법에 따라 제조하였다.
4-메틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실산
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산.
실시예 25
용액상 합성(용액 방법 A)
카르보닐 함유 화합물(예를 들어 β-케토 에스테르, β-케토 술폰, β-케토 니트릴, α-니트로 케톤 등)을 적합한 유기 용매(일반적으로 THF)중에 용해시키고, 다소 과량(1.2 내지 2 당량)의 DMFDMA으로 처리하였다. 혼합물을 60 내지 80℃에서 3 내지 15시간, 가장 보편적으로는 3 내지 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 소규모(0.2 내지 lmmol)로 실시하는 경우에는 다소의 과량으로 존재하는 DMFDMA를 제거하지 않고, 냉각된 혼합물을 구아니딘(1 당량) 및 적당한 염기(예를 들어, 탄산세슘 또는 1ml 에탄올중의 1.2 당량의 나트륨 에톡사 이드)의 혼합물에 직접 첨가하였다.
그 후, 반응물을 70-80℃에서 12-24 동안 가열시켰다. 반응이 종결되면 유리병을 냉각시키고, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 부어 포화된 중탄산탄나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 진공하에서 농축시키고 일반적으로 물을 생성물의 아세토니트릴 또는 에탄올 용액에 첨가함으로써 생성물을 침전시키거나 결정화시켰다. 일부 경우에, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시킨 크로마토트론(해리슨 리서치, 캘리포니아 팔로알토 소재)상의 실리카 겔 플레이트를 사용하여 일부 제작의 HPLC 또는 방사상 크로마토그래피에 의해 크로파토그래피 정제를 수행하였다. 전형적인 유기 화학 장치를 사용하여 둥근 바닥 플라스크에서 더 큰 규모의 반응을 수행하였다.
실시예 31,35-45, 및 50-59은 용액 방법 A에 따른 본 발명의 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 26
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-2-(2-퀴놀릴아미노) 에틸아미노}-피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
에틸 3-(4-시아노페닐) 3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)을 DMFDMA (50㎕) 및 건조 THF(1ml)와 함께 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 냉각된 혼합물을 0.35mmol 나트륨 에톡사이드를 함유하는 에탄올(2ml)중의 아미노 [2-(2-퀴놀릴아미노) 에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(실시예 12에 따라 제조)(120mg, 0.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 밤새 80℃에서 가열시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴중에 취하였다. 물로 생성물을 침전시키고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.12분 (90% 순도)
MS: MH+=439 C25H22N602 = 438 g/mol
실시예 27
에틸 4-(6-모르폴린-4-일(3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘}-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 6-클로로니코티네이트(5.0g) 및 모르폴린(10ml)을 혼합한 후 100℃로 가열하였다. 이 온도에서 5분 미만이 지나면, 짙은 페이스트가 형성되었다. 아세틸로니트릴(15ml)을 첨가하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색의 고형물로서 에틸 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
NMR(300 MHz,CDC13 : 8.80(s, 1H), 8.05(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.35(q, 2H), 3.80(m, 4H), 3.65(m, 4H), 1.35(t, 3H).
고형물을 THF 및 수산화칼륨 수용액의 혼합물중에서 2시간 동안 재환류시켰다. THF를 진공하에서 제거하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층 을 아세트산으로 산성화시켰다. 백색의 고형물이 침전되었으며, 이를 물로 세척하고 건조시켜 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
NMR(300 MHz, DMSO-d6) 8.65(s, 1H), 7.95(d, 1H), 6.85(d, 1H), 3.70(m, 4H), 3.60(m, 4H)
단계 2: 단계 1에 기술된 산을 하기와 같이 β-케토 에스테르로 전환시켰다. 건조 THF(100ml)중의 산(5.6 g., 27mmol)을 실온에서 옥살릴 클로라이드(40mmol)로 처리한 후, DMF 여러 방울을 가하였다. 그 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 칼륨 에틸 말로네이트(알드리히 케미칼 코포레이션, 9.2g, 54mmol) 및 무수 염화마그네슘(6.48g)을 건조 아세틸로니트릴(100ml)중에서 혼합하였다. 그 후, 트리에틸아민(6ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 3ml를 추가로 첨가한 후, 건조 아세틸로니트릴 50ml 중에 용해된 산 염화물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 톨루엔(약 200ml)으로 처리한 후, 충분한 25% HC1 수용액을 첨가하여 잔여물을 완전히 용해시켰다. 혼합물을 진탕시키고 유기층과 수성층을 분리하였다. 톨루엔 층을 물로 세척하였다. 그 후, 합쳐진 수성층을 톨루엔으로 2번 세척하였다. 유기층은 버렸다. 수성층의 pH는 고형의 탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 그 후, 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔층을 진공하에 농축시켜, 황색 고형물로서 에틸 3-(6-모르폴린-4-일)(3-피리딜)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 β-케토 에스테르(83mg, 0.3mmol)를 DMFDMA(50㎕) 및 건조 THF(1ml)과 함께 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 냉각된 혼합물을 0.35mmol의 나트륨 에톡사이드를 함유하는 에탄올(2ml)중의 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg, 0.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 80℃에서 밤새 가열시킨 후 진공하에 농축시켰다. 그 후, 이 유기상을 진공하에 농축시키고, 아세토니트릴중에 재용해시켰다. 물을 침전물을 형성하고, 이를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.77분 (98%)
MS: MH+=495 C23H26N8O5 = 494 g/mol
실시예 28
에틸 2-({ 2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}- 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml)중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트(63mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(50㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(123mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 생성물을 물로 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.21 분
MS: MH+ = 449 C21H20N804= 448 g/mol
NMR(DMSO-d6): 1.02(t, 3H), 3.60(m, 4H), 4.10(q, 2H), 5.95(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.90(d, 1H), 8.80(s, 1H)
실시예 29
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(4- 모르폴린-4-일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml)중의 에틸 3-(4-모르폴리노페닐)-3-옥소프로피오네이트(70mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(60㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(6-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(123mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 생성물을 물로 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.37 분 (85% 순도)
MS: MH+ = 509 C24H28N805= 508 g/mol
NMR(DMSO-d6) : 1.05(t, 3H), 3.3(m, 4H), 3.60(m, 4H), 3.78(m, 4H), 4.15(q, 2H), 5.95(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.95 9d, 1H), 8.60(s, 1H)
실시예 30
에틸 2- {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜) 아미노] 에틸} 아미노) 4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(2ml)중의 에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트(78mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(70㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(123mg, 0.3mmol), 건조 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물을 첨가한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml)중의 에틸 3-(4-시아노페닐페닐)-3-옥소프로피오네이트(65mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(50㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg, 0.3mmol), 건조 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물을 첨가한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 28.05 분(95% 순도)
실시예 32
2-((2-((5-니트로(2-피리딜) 아미노) 에틸) 아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
1:1 메탄올/물중의 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(실시예 31에 기술된 바와 같이 제조)1.0g(2.3mmol)의 현탁액에 1.5mmol의 수산화나트륨을 첨가하고 용액을 45분 동안 60℃로 가온시켰다. 이 동안에 반응물은 균일해졌다. 혼합물을 냉각시킨 후에, pH를 5.0으로 조절하였으며, 이때 원하는 산을 용액으로부터 침전시켰다. 고형물을 수거하고 건조시켜 옅은 황색 분말로서 2-((2-((5-니트로(2-피리딜) 아미노)에틸) 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트 890mg(2.2mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
실시예 33
2-(디메틸아미노) 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-( {2-[(5-니트로(2- 피리딜) 아미노]에 틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
2-((2-((5-니트로(2-피리딜) 아미노) 에틸) 아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트(300mg, 0.74mmol)(실시예 32에 기술된 바와 같이 제조)을 실온에서 2-(디메틸아미노)에탄올 5ml중에 현탁시켰다. O-벤조트리아졸-N, N, N', N'테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)(어드밴스 켐 테크 (Advance Chem Tech), 켄터키 루이스빌 소재)를 한 부분에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 투명한 용액을 얼음물 혼합물상에 붓고, 에틸 아세테이트로 철처히 추출하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 그 후, 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. HPLC 및 NMR 검정에 의해 원하는 화합물 2-(디메틸아미노) 에틸 2-((2-((5-니트로(2-피리딜) 아미노)에틸)아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트가 정량적 수율( > 95%)로 형성된 것으로 나타났다.
상기에 제시된 2-(디메틸아미노)에탄올을 알코올 또는 아민으로 대체함으로써, 본 발명의 하기 부가 화합물이 유사하게 합성되었다(알코올 또는 아민은 괄호안에 나타내었다).
t-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (t-부틸 알코올)
메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[((5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (메탄올)
부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트 (n-부탄올)
페닐메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(벤질 알코올)
N-부틸 [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 (n-부틸아민)
[4-(4-시아노페닐)-2-( {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-N-벤질카르복스아미드 (벤질아민)
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-N, N 디메틸카르복스아미드 (디메틸아민)
N-(시아노메틸) [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 (아미노아세틸로니트릴)
N-(t-부틸) [4-(4-시아노페닐)-2-({ 2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]카르복스아미드 (t-부틸아민)
N-[2-(디메틸아미노) 에틸] [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 38564 (2-(디메틸아미노) 에틸 아민)
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-N-(2- 히드록시에틸)카르복스아미드 (2-아미노에탄올)
4-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴 (모르폴린)
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-N 메틸카르복스아미드 (메틸아민)
N-(2-아미노에틸) [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(Z-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 (에틸렌디아민)
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-5-(피페라지닐카르보닐)피리미딘-4- ]벤젠카르보니트릴 (피페라진)
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘 -5-카르복스아미드 (암모니아)
N-(카르바모일메틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 (글리신아미드)
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-N-(4- 피리딜메틸)카르복스아미드 ((4-피리딜) 메틸아민)
2-히드록시에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸렌 글리콜)
N-(1-카르바모일-2-히드록시에틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 (세린아미드)
실시예 34
4-[5-(3-메틸(1, 2,4-옥소디아졸-5-일))-2- {2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성
THF(1ml)중의 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(0.069mmol, 실시예 31에 따라 제조) 및 트리에틸아민(19.3 ㎕, 0. 14mmol)의 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(13.4㎕, 0.14mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 적당한 아미독스이민(0.14mmol)(본원의 참고문헌 C.D. Bedfore et al., J. Med. Chem. 20: 2174-2183(1986)에 따라 제조)을 첨가하고, 70℃에서 6시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 실온에서 추가 72 시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 여과하고, 고형물을 메탄올 및 물로 연속해서 세척하고, 진공하에 건조시켜 원하는 옥사디아졸, 4-[5-(3-메틸(1, 2,4-옥사디아졸-5-일))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴을 수득하였다. 하기의 부가 화합물은 적당한 아미독스이민을 사용함으로써 상기 방법에 따라 제조하였다:
4-[5-{3-[2-(디메틸아미노)에틸](1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일)
(2-5-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일](1, 2,4-옥사디아졸-3-일)} 에틸) 디메틸아민
실시예 35
에틸 4-(4-모르폴린-4-일페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml)중의 에틸 3-(4-모르폴리노페닐)-3-옥소프로피오네이트(193mg, 0.7mmol)의 용액에 DMFDMA(140㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸 벤젠술포네이트(280mg,0.7mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.82ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물을 첨가하여 오렌지색 고형물(126mg)으로서 생성물을 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 25.25분 (95% 순도)
NMR(DMSO-d6): 1.15(t, 3H), 3.20(m, 4H), 3.60(br. s, 4H), 3.78(m, 4H), 4.05(q, 2H), 6.59(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.0(m, 1H), 8.60(s, 1H), 8. 90(d, 1H)
MS: MH+= 494 C24H27N705= 493 g/mol
실시예 36
에틸 4-((4-이미다졸릴페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml)중의 에틸 3-(4-이미다졸-1-일)페닐)-3-옥소프로피오네이트(73mg, 0.3mmol)(본원의 참고문헌[I. Sircar et al., J. Med. Chem., 28: 1405(1985)]에 따라 제조)의 용액에 DMFDMA(50㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였 다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 재용해시킨 후, 물을 첨가하여 황색 고형물의 생성물을 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.50 분(95% 순도)
MS: MH+ = 475 C23H22N804 = 474 g/mol
NMR(DMSO-d6): 1.05(t, 3H), 3.62(br. s, 4H), 4.10(q, 2H), 6.58(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.75(s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.9-8.1(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 37
에틸 2-([2-(5-니트로-(2-피리딜)) 아미노]에틸아미노)-4-(4-(1, 3-옥사졸-5-일) 페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 메틸 6-포르밀벤조에이트(알드리히 케미칼 코포레이션, 미주리 세인트 루이스 소재)(5.0g, 30.5mmol), 무수 탄산칼륨(4.55g, 33mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드(TOSMIC, 알드리히 케미칼 코포레이션)(6.83g, 30.5mmol)을 메탄올(100ml)중에서 3.5시간 동안 재환류시켰다. 그 후, 혼합물을 건조시까지 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 2번 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시켜 베이지색 고형물(4.95g)로서 메틸 4-(1,3-옥사졸-5-일) 벤조에이트를 수득하였다.
(NMR(300 MHz,CDC13 : 8. 10(d, 2H), 7.98(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.48(s, 1H), 3.94(s, 3H)).
상기 에스테르를 1 M 수산화칼륨 수용액 및 50ml THF의 혼합물중에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. THF를 진공하에서 제거하고 용액을 냉각시키고, 50% HC1로 산성화시켜 백색 고형물로서 4-(1,3-옥사졸-5-일) 벤조산을 수득하였다.
NMR(300 MHz, DMSO-d6 ; 8.52(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.82-7.9, m, 3H).
상기의 건조된 산을 모든 고형물이 용해될 때까지 정제된 염화티오닐중에서 재환류시켰다. 염화티오닐를 회전 증발(헥산 이용)에 의해 제거하였다. 미정제 산 염화물을 진공하에서 간단하게 건조시켰다. 한편, 건조 아세틸로니트릴(150ml)칼륨 에틸 말로네이트(11.1g, 65mmol) 및 무수 염화마그네슘(7.7g, 81mmol)을 트리에틸아민(5.15ml, 37mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 1ml의 트리에틸아민을 추가로 첨가한 후, 건조 아세틸로니트릴(50ml)중의 상기에 제조된 산 염화물 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 건조시까지 진공하에서 농축시킨 후, 톨루엔과 0.25 M HC1 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제의 에틸 3-(4-(1, 3-옥사졸-5-일) 페닐)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
단계 2: THF(1ml)중의 에틸 3-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)-3-옥소프로피오네이트(76mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(60㎕)를 첨가하였다. 이 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0 M 나트륨 에톡사이 드(0.35ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물로 생성물을 침전시켜 오렌지색 고형물의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 26.75 분 (90% 순도)
NMR(DMSO-d6) : 1.05(t, 3H), 3.65(br. s, 4H), 4.10(q, 2H), 6.58(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.82(br. s, 1H), 7.95-8.10(m, 2H), 8.40(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H)
실시예 38
에틸 4-(4-(2-푸릴) 페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 4-요도벤조에이트(2.76g, 10mmol) 및 2-푸릴붕산(프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 1.12g, 10mmol)) 을 1,2-디메톡시에탄(20ml) 및 2M 탄산나트륨 수용액(20ml)중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(100mg)과 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 기체로 버블링시킨 후, 아르곤하에서 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축시켜 미정제 고체 에스테르를 수득하였다. 이 물질을 THF와 1M 수산화칼륨 수용액의 혼합물에 취하고, 2.5시간 동안 재환류시켰다. THF를 회전 증발에 의해 여과시키고, 수성층을 아세트산으로 산성 화시켰다. 4℃로 냉각시킨 후에, 갈색 고형물(1.49g)로서 4-(2-푸릴) 벤조산이 침전되었다.
(NMR(300 MHz, DMSO-d6: 8. 10(d, 2H), 7.90(m, 3H), 7.24(d, 1H), 6.75(dd, 1H)).
단계 2: 단계 1에 기술된 산을 옥살릴 클로라이드(1.3ml), THF(20ml) 및 여러 방울의 DMF의 혼합물중에서 산 염화물로 전환시켰다. 환류를 0.5시간 동안 계속한 후, 용매를 진공하에 제거하여 미정세 산 염화물을 수득하였다. 한편, 칼륨에틸 말로네이트(2.7g)을 건조 아세토니트릴(50ml)중의 무수 염화마그네슘(1.9g) 및 트리에틸아민(2.21ml)과 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 트리에틸아민(6ml)을 첨가한 후, 아세토니트릴중의 산 염화물 용액을 첨가하였따. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, 건조시까지 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔과 10% HCl 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 10% HCl 및 물로 세척하고, 건조시킨 후 고형물로서 미정제 에틸 3-(4-(2-푸릴)페닐)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 β-케토 에스테르(76mg, 0.3mmol)를 건조 THF(2ml)중에 DMFDMA(60㎕)와 함께 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (120mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(160mg)의 혼합물에 첨가한 후, 80℃에서 밤새 가열시켜 에틸 4-(4-(2-푸릴) 페닐)-2-({2-[(5-니트로(2피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다.
HPLC: 32.05분 (80% 순도)
MS: MH+= 476 C24H23N6O5 = 475 g/mol
실시예 39
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-메틸-5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 아세틸로니트릴(10ml)중의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(2.0g, 11.5mmol)을 아세틸로니트릴(10ml)중의 에틸렌디아민(2.5ml)에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄와 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추가로 4번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 고형물(1.74g)로서 (2-아미노에틸)(4-메틸-5-니트로(2-피리딜)) 아민을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 아민(1.2g, 6mmol)을 건조 아세틸로니트릴(10ml)중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1. 05ml, 6mmol)과 함께 실온에서 밤새 진탕시켰다. 에테르를 첨가하여 황색 고형물로서 아미노{2-[(4-메틸-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 침전시켰다.
단계 3: THF(1ml) 및 DMFDMA(0. 3mmol) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 단 계 2로부터의 구아니딘(123mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드 및 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 밤새 80℃에서 가열시키고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시키고, 아세틸로니트릴중에 재용해시키고, 물로 생성물을 침전시켰다.
HPLC: 27.63분 (85% 순도)
MS: MH+= 448 C22H21N704 = 447 g/mol
실시예 40
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜) 아미노]에틸} 아미노)-4-페닐피리미딘-5- 카르보니트릴의 합성
THF(1ml) 및 DMFDMA(50㎕) 중의 3-옥소-3-페닐프로판니트릴(44mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 아미노 [2[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (120mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드 및 건조 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하고 80℃에서 밤새 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 그 후, 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 13.87분 (95% 순도)
실시예 41
{2-[(5-니트로(2-피리딜) 아미노]에틸} -(5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)아민의 합성
THF(1ml) 및 DMFDMA(50㎕) 중에서 2-니트로-1-페닐에탄-1-온(50mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 아미노 [2[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (120mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드 및 건조 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하고 80℃에서 밤새 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 그 후, 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.33분 (100% 순도)
MS: MH+=382 C17H15N704 = 381 g/mol
실시예 42
(5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아민)에틸]아민의 합성
THF(1ml) 및 DMFDMA(50㎕) 중에서 2-니트로-1-페닐에탄-1-온(50mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 아미노 [2[(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (105mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드 및 건조 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하고 80℃에서 밤새 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 그 후, 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 19.66분 (100% 순도)
MS: MH+= 337 C17H16N6O2 = 336 g/mol
실시예 43
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2- 피리딜) ]아미노} 에틸) 아미노]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(5.0g)을 에틸렌디아민(20ml)과 함께 120℃에서 밤새 가열시켰다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄와 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추가로 4번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 고형물로서 (2-아미노에틸)(5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)) 아민을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 아민(1.1g, 5.36mmol)을 아세틸로니트릴(6ml)중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.78g, 5.36mmol) 및 DIEA(0.93ml, 5.36mmol)과 함께 실온에서 밤새 진탕시켰다. 에테르를 첨가하여 백색 고형물로서 아미노(2-{5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사 미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 침전시켰다.
단계 3: THF(1ml) 및 DMFDMA(50㎕) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 용액을 단계 2로부터의 구아니딘(123mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드 및 건조 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 밤새 80℃에서 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴중에 취하였더. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 24.46분 (85% 순도)
MS: MH+= 457 C22H19N602F3 = 456 g/mol
실시예 44
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
단계 1: 2,4-디클로로펜아실 클로라이드(1.42g, 6.4mmol) 및 이미다졸(1.18g, 16mmol)을 톨루엔(40ml)중에서 75℃에서 2.25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 건조시까지 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 5% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리시킨 실리카 겔의 패트를 통과시킴으로써 정제하여 오렌지색 오일로서 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 생성물(95mg)을 DMFDMA(2ml)와 함께 105℃에서 9시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 건조 THF(2ml) 중에 용해시키고 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(100mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔상의 방사성 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
HPLC: 22.48분 (96% 순도)
MS: MH+= 471-473(클러스터, 2Cl) C20H16Cl2N80 2 = 471 g/mol
실시예 45
4-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성
단계 1: 4-시아노펜아실 브로마이드(0.72g, 3.2mmol) 및 이미다졸(0.55g, 8mmol)을 75℃에서 2.5시간 동안 톨루엔(20ml)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 5% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 핑크빛 고형물(0.35g)을 수득하였다. 이 방법은 본원의 참고문헌[Sakurai et al., 1996, Chem. Plaarm. Bull. 44: 1510]에 기술된 방법의 변형이 다.
단계 2: 1-(4-시아노페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온(단계 1로부터 제조, 63mg, 0.3mmol)을 DMFDMA(2ml)중에서 105℃에서 9시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 건조 THF(2ml)중에 용해시키고 아미노 [2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠- 술포네이트(105mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 80℃에서 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에탄올/에탄올로부터 결정화하여 황색의 침상 결정체를 수득하였다.
HPLC : 17.68분 (100% 순도)
MS: MH+=443 C21H18N1002 = 442 g/mol
실시예 46
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2- 피리딜)아미노]에틸}아민의 합성
1-(2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(본원의 참고문헌 [Macco et al., J Org. Chem., 20: 252(1985)]에 기술된 공정에 따라 적당한 산 염화물 및 2-메틸이미다졸로부터 제조) 및 DMFDMA(케톤의 10ml/mmol)의 용액을 환류에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후에, 생성된 고형물을 DMF(10ml/mmol)중에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸)카르복 사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}아민을 수득하였다.
실시예 47
[2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5- 이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 합성
1-(2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(본원의 참고문헌 [Macco et al., J Org.Chem., 20: 252(1985)]에 기술된 공정에 따라 적당한 산 염화물 및 2-메틸이미다졸로부터 제조) 및 DMFDMA(케톤의 10ml/mmol)의 용액을 환류에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후에, 생성된 고형물을 DMF(10ml/mmol)중에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 [2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5- 이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
실시예 48
4-[5-이미다졸-2-일-2-( {2-[(5-니트로(2-피리딜) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성
4-(2-이미다졸-2-일아세틸)벤젠카르보니트릴(본원의 참고문헌 [Macco et al., J Org.Chem., 20: 252(1985)]에 기술된 공정에 따라 적당한 산 염화물 및 2-메틸이미다졸로부터 제조) 및 DMFDMA(케톤의 10ml/mmol)의 용액을 환류에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후에, 생성된 고형물을 DMF(10ml/mmol)중에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 4-[5-이미다졸-2-일-2-( {2-[(5-니트로(2-피리딜) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성을 수득하였다.
실시예 49
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-5-이미다졸 -2-일피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성
4-(2-이미다졸-2-일아세틸)벤젠카르보니트릴(본원의 참고문헌 [Macco et al., J Org.Chem., 20: 252(1985)]에 기술된 공정에 따라 적당한 산 염화물 및 2-메틸이미다졸로부터 제조) 및 DMFDMA(케톤의 10ml/mmol)의 용액을 환류에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시킨 후에, 생성된 고형물을 DMF(10ml/mmol)중 에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(6-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸)카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-5-이미다졸 -2-일피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 합성을 수득하였다.
실시예 50
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸]아미노)-4-(4-피리딜) 피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-옥소-3-(4-피리딜) 프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 17.78분 (90% 순도)
NMR(300 MHz, 5/1 아세틸로니트릴-d3/D20) : 8.85(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.80(d, 2H), 8.01(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 6.43(d, 1H), 4.10(q, 2H), 3.60-3.80(m, 4H), 1.06(t, 3H).
실시예 51
에틸 4-(3-니트로페닐)-2-({2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노)-4-(4-피리딜) 피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-옥소-3-(3-니트로페닐) 프로파노에이트 및 아미노 [2-[(2-피리딜아미노)에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 21.25분 (90% 순도)
MS: MH+ = 409 C20H19N604 = 408 g/mol
실시예 52
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸]아미노)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐] 피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-옥소-3-(4-트리플루오로에톡시페닐) 프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 22.50분 (91% 순도)
MS: MH+ = 493 C21H19N6O5F3 = 472 g/mol
실시예 53
에틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-옥소-3-(3,4-디플루오로페닐) 프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메 틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 17.96분 (100% 순도)
MS: MH+ = 445 C20H18N604{2 = 444 g/mol
실시예 54
에틸 4-[4-(메틸술포닐) 페닐]-2-(2-{(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-(4-메틸술포닐페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 11.21분 (100% 순도)
MS: MH+ = 487 C21H22N6O6S = 486 g/mol
실시예 55
에틸 4-(4-메틸티오페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-(4-메틸티오페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4=메틸벤젠술포네이트로부터 제조하였다.
HPLC: 17.26분 (92% 순도)
MS: MH+ = 455 C21H22N604S = 454 g/mol
실시예 56
에틸 4-(4-(디메틸아미노) 페닐]-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-(4-디메틸아미노페닐)-3- 옥소프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조될 수 있다.
HPLC: 9.0분 (90 % 순도)
MS: MH+ = 452 C22H25N704 = 451 g/mol
실시예 57
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(4- 시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조될 수 있다.
HPLC: 25. 21분 (83% 순도)
MS: MH+ = 449 C21H20N804= 448 g/mol
실시예 58
에틸 4-(4-이미다졸릴페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-[4-(1-이미다졸릴)페닐]-3- 옥소프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조될 수 있다.
HPLC: 18.50분 (91% 순도)
MS: MH+= 475 C23H22N804 = 474 g/mol
실시예 59
에틸 4-(4-에틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 용액 방법 A에 따라 에틸 3-(4-에틸페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노 [2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조될 수 있다.
HPLC: 32.45분 (95% 순도)
MS: MH+= 437 C22H24N6O4 = 436 g/mol
하기의 부가 화합물은 적당한 카르보닐 함유 화합물 및 구아니딘을 사용하여 용액 방법 A에 따라 제조될 수 있다.
에틸 4-(2-푸릴)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3-트로페닐)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({ 2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(3-퀴놀릴)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(3-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-[3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(5-브로모(3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(피리미딘-2-일아미노) 에틸e아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-( { 2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}아미노)피리미딘 -5-카르복실레이트
에틸 4-(3-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3, 5-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
4-[5-(메틸술포닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-술파모일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-브로모페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-나프틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-페닐페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(2H-벤조 [3,4-d] 1, 3-디옥솔렌-5-일)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}-아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-부톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실산
t-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
t-부틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실레이트.
메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)(2-피리딜)]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(N-에틸카르바모일)(2-피리딜)]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
4-[5-니트로-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠 카르보니트릴
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-({5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아미노) 에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5- 카르복실레이트
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1, 3-옥사졸-5-일) 페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-(l, 3-옥사졸-5-일) 페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-[4-(메틸에틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-[4-(t-부틸)페닐]-2-( { 2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4,6-트리클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산
에틸 4-(4-메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(2-나프틸)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-{2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노] 에틸} 아미노)-4-(4- 시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
4-(2-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실산
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(3-메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트
2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르보니트릴
4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-(1, 2,4-트리아졸-4-일) 페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르보니트릴
4-(2, 4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
2- {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산
에틸 2-({2-[(5-아미노(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 60
용액상 합성 (용액 방법 B)
카르보닐기에 인접한 CH2 또는 CH3 기를 갖는 케톤을 정제된 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)중에서 90-110℃에서 5 내지 24시간, 일반적으로 8 내지 l4시간 동안 가열시켰다. 과량의 DMFDMA를 회전 증발에 의해 제거하여 중간생성물 엔아미노케톤을 오일 또는 고형물로서 수득하였다. 이 중간생성물을 원하는 경우 결정화시키나, 일반적으로 다음 반응 단계 에서 미정제 형태 그대로 사용하였다. 엔아미노케톤을 THF, 에탄올, 이소프로판올 또는 높은 반응 온도가 바람직한 합성에 대해서는 NMP중에서 용해시켰다(출발 케톤 0.3 내지 1mmol에 대해서 용매 약 1 내지 2ml).
그 후, 용액을 구아니딘(1 당량) 및 나트륨 에톡사이드(깨끗하게 제조된 것),탄산세슘 또는 분말화된 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 혼합물에 첨가하였다. 일반적인 배합은 THF 중의 탄산칼슘, 에탄올중의 나트륨 에톡사이드, 이소프로판올중의 수산화나트륨 또는 NMP중의 탄산세슘이며, 다른 염기 및/또는 용매 배합물이 사용될 수 있다. 그 후, 반응물을 80 내지 125℃(용매의 비점에 따라 좌우됨)에서 12 내지 66시간 동안 가열하였다.
소규모(즉, 0.2 내지 1mmol) 반응을 스크루우 캡 유리병중에서 수행하였다. 유리병을 미리 천공된 대전방지된 알루미늄 블록((Digi-Block, 레보러토리 디바이스, 매사추세츠 홀리스톤 소재)에 넣고 회전 진탕기(Lab-Line Model G-2)상에서 진탕시켰다. 반응이 종결된 후에, 유리병을 냉각시키고, 그 내용물을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 진공하에서 농축시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시키고, 일반적으로 생성물의 아세토니트릴 또는 에탄올 용액에 물을 첨가시킴으로써 생성물을 침전시키거나 결정화시켰다. 일부 경우에, 크로마토그래피 정제를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시킨 크로마토트론(해리슨 리서치, 캘리포니아 팔로알토 소재)상의 실리카 겔 플레이트를 사용하여 일부 제작의 HPLC 또는 방사상 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 더 큰 규모의 반응은 보편적인 유기 화학 기술을 이용하여 둥근 바닥 플라스크에서 수행하였다.
실시예 61 내지 66은 용액 방법 B에 따라 제조된 화합물의 합성을 기술한 것이다.
실시예 61
[2-(2-피리딜아미노) 에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일) 아민의 합성
3-아세틸피리딘(0.5mmol)을 DMFDMA(300㎕)와 함께 90℃에서 8.5시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 이소프로판올(2ml)중에 용해시키고, 170mg(0.5mmol)의 아미노 [2-(2- 피리딜아미노) 에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 및 분말화된 수산화나트륨(70mg)에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열시킨 후에, 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 9.9분 (100% 순도)
NMR(300 MHz, 5/1 아세틸로니트릴-d3/D20, 75℃) : 9.20(s, 1H), 8.65(d, 1H), 8. 2-8. 4(m, 2H), 7.94(d, 1H), 7. 50(dd, 1H), 7.38(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.50(m, 2H), 3.70(t, 2H), 3.50(t, 2H)
실시예 62
(5-에틸-4-페닐피리미드-2-일)[2-(2-피리딜아미노) 에틸]아민의 합성
부티로페논(0.5mmol)을 DMFDMA(300㎕)와 함께 90℃에서 8.5시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 이소프로판올(2ml)중에 용해시키고, 170mg(0.5mmol)의 아미노 [2-(2- 피리딜아미노) 에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 및 분말화된 수산화나트륨(70mg)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열시킨 후에, 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 17.46분 (98% 순도)
MS: MH+=320 C18H21N5 = 319 g/mol
실시예 63
[2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일) 아민의 합성
단계 1: 2,5-디메톡시펜에틸아민(1.08g, 6mmol)을 건조 아세틸로니트릴(10ml) 중에서 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)과 함께 실온에서 밤새 진탕시켰다. 에테르를 첨가하여 백색 고형물로서 아미노 [2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸]카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 침전시켰다.
단계 2: 3-아세틸피리딘(37mg, 0.3mmol)을 DMFDMA(300㎕)와 함께 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔여물을 건조 THF(2ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘(160mg) 및 단계 1에서 제조된 구아니딘 120mg(0.3mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열시킨 후에, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에탄올(2ml)중에 취하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.03분 (100% 순도)
MS: MH+=337 C19H20N402= 336 g/mol
실시예 64
[4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2-일 {2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸}아민의 합성
4-모르폴리노아세토페논(0.633g, 2.5mmol)을 DMFDMA 4ml중에서 100℃에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 점성 오일로 농축시켰다. 오일을 이소프로판올(10ml)중에 용해시키고, 아미노 [2-(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸} 카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.0g, 2.5mmol) 및 분말화된 수산화나트륨(200mg)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시키고 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 갈색의 고형물을 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M. P. 223-225℃(분해시)
원소 분석; C21H23N703. 0.7 H20,
이론치: C 58.10 H 5.66 N 22.59
실측치: C 58.02 H 5.30 N 22.39
HPLC: 20.85분 (100% 순도)
MS: MH+ =422 mol(FW=421)
NMR(DMSO-d6) : 3.30(m, 4H), 3.60(m, 4H), 3.75(m, 4H), 6. 58(d, 1H), 6.95(m, 3H), 8.00(d, 2H), 8.10(d, 1H), 8. 25(d, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 65
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸피리미드-2-일]{2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노] 에틸} 아민의 합성
단계 1: 건조 THF(30ml)중의 2, 4-디클로로벤조일 클로라이드(4.5g) 및 구리(I) 요다이드(200mg)를 아르곤하에서 -20℃ 로 냉각시켰다. 그 후, 프로필 염화마그네슘(에테르 중의 2 M, 11.0ml)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 첨가한지 10분이 지나면, 냉각욕을 제거하고, 1분 동안 혼합물을 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔층을 묽은 HC1, 물, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1-(2, 4-디클로로페닐)부탄-1-온(4.0g)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 케톤(108mg, 0.5mmol)을 DMFDMA(1.5ml)와 함께 95℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 건조 에탄올(2ml)중에 용해시키고, 아미노 [2[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (200mg), 1.0 M 나트륨 에톡사이드(0.6ml) 및 건 조 에탄올(2ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 밤새 가열시킨 후, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 재용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세틸로니트릴/물로부터 동결 건조시켜 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 29.56(85% 순도)
MS: MH+= 433 C19H18N6Cl202= 432 g/mol
실시예 66
[4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 합성
4-(1-이미다졸릴)아세토페논(57mg, 0.3mmol)을 DMFDMA(1ml)와 함께 105℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 건조 THF(2ml)중에 용해시키고, 아미노 [2[(5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(120mg, 0.3mmol)과 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하고, 밤새 80℃에서 가열시킨 후, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄중에 재용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액으로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.17분 (100% 순도)
NMR(300 Mhz, DMSO-d6) : 8.90(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.22(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.60(m, 4H).
하기의 부가 화합물은 케톤 및 구아니딘을 다양하게 사용함으로써 용액 방법 B에 따라 유사하게 제조하였다:
(4-페닐피리미딘-2-일)(2-(2-피리딜) 에틸) 아민
4- {[2-(2-피리딜아미노) 에틸]아미노}피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴
(4-페닐피리미딘-2-일) [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민 4- {2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴
[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민 [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민
[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민
[2-(2-피리딜아미노) 에틸] {4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일} 아민
[4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민 [4-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-일]
[2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민 [4-(4-메틸-l-페닐피라졸-3-일)피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민
3-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠카 르보니트릴
[4-(2,4-디메틸(1, 3-티아졸-5-일))피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]- 에틸} 아민
{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}(4-피라진-2-일피리미딘-2-일)아민 [4-페닐-5-벤질피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠s술폰아미드
{4-[4-(4, 5-디클로로이미다졸-2-일)페닐]피리미딘-2-일}-{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민
4-(2-{ [2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴 [2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸]
(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일) 아민 [4-(4-벤즈이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민
4-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤젠 카르보니트릴
4-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)- 5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아민
[4-(2, 4-디메틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민 에틸
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤조에이트
4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴) 프로필]아미노}피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴(3-벤즈이미다졸릴프로필) [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일] 아민
N-14-[2-(12-[(5-니트로-2-피리딜)아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드
실시예 67
[5-(4-(플루오로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}]아민 (용액 방법 C)
단계 1: 건조 DMF(22ml)를 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(9.2g)를 냉각된 DMF에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 냉각욕으로부터 제거하고, 1시간 동안 계속해서 교반시켰다. 그 후, 4-플루오로페닐아세트산(3.08g, 20mmol)을 고형물로서 첨가하고 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 교반시키면서 약 100g의 얼음에 부었다. 물(10ml)중의 과염소산나트륨 1수화물(3.66g)을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 [(2-E, Z)-3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-에닐리덴] 디메틸암모늄 퍼클로레이트를 수득하였다. 이 방법은 본원 의 참고문헌[Church et al., J ; OrgChem., 60: 3750(1995)]에 기술되어 있다.
단계 2: 단계 1에서 수득된 비닐형 아미디늄 염(100mg, 0.3mmol)을 건조 에탄올(2ml) 및 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트((180mg, 0.45mmol)로 처리하였다. 그 후, 에탄올중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 용액 0.45ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 진탕시켰다. 또다른 0.3ml의 나트륨 에톡시드 용액을 첨가하고, 이어서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시킨 후, 생성 잔여물을 아세토니트릴중에서 용해시켰다. 물을 잔여물/아세노니트릴 혼합물에 첨가하여 오렌지색 고형물의 침전물로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.49분 (80% 순도)
NMR(300 MHz, DMSO-d6: 8.90(d, 1H), 8. 60(s, 2H), 8.12(dd, 1H), 7.65(m, 2H), 7.24(m, 2H), 6.60(d, 1H), 3.58(m, 4H)
실시예 68
에틸 4-[(2,4-디클로로페닐) 아미노]-2-(2-[(5-니트로(2- 피리딜) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 (용액 방법 D)
단계 1 : 아세틸로니트릴(6ml)중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(0.49g, 2mmol), 2,4-디클로로아닐린(0.33g, 2mmol) 및 DIEA(0.35ml, 2mmol)을 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 결정 생성물 에틸 4 [(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 0.54g을 여과하였 다.
NMR(300 MHz,CDCl3) : 8.90(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.45(q, 2H), 1.45(t, 3H)].
단계 2: 단계 1로부터의 피리미딘(69mg, 0.2mmol)을 NMP(3ml) 중의 DIEA(100 1L) 및(2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜)) 아민(36mg, 0.2mmol)과 함께 105℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제시킨 후, 아세틸로니트릴, 메탄올 및 물의 혼합물로부터 결정화하여 무색의 결정을 수득하였다.
HPLC: 30.32분 ( > 95% 순도)
MS: MH+ = 492-494(클러스터) C20H19N704Cl2 = 492 g/mol
실시예 69
t-부틸 6-((2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2 일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 1 : 6-클로로-피리딘-3-카르복실산(5.6g, 36mmol)을 DMF(40ml)중의 l, l'-카르보닐디이미다졸(6.93g, 42mmol)로 40℃에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, t-부탄올(9.5ml, 0.11 mol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔 (DBU)(5.38ml, 36mmol)을 첨가하고 밤새 계속해서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르(300ml)로 희석하였다. 혼합물을 물로 한번 추출하였다. 수성 층을 디로로메탄으로 다시 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 시스트르산 수용액으로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜 무색의 크림 고형물(7.07g)을 수득하였다.
(NMR(300 MHz,CDC13) : 8.92(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 1.60(s, 9H)).
t-부틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 80℃에서 밤새 에틸렌디아민(20ml)과 함께 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 2.5 M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 t-부틸 6-[(2- 아미노에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
NMR(300 MHz,CDC13) : 8.70(s, 1H), 7.95(d, 1H), 6.40(d, 1H), 3.42(m, 2H), 2.96(m, 2H), 1.70(s, 9H)
단계 2: t-부틸 6-[(2-아미노에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실레이트(1.42g, 6mmol), 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)를 건조 아세틸로니트릴(10ml)과 DMF(2ml)의 혼합물중에서 밤새 진탕시켰다. 에테를 첨가한 후, 4일 동안 4℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 t-부틸 6-{[(2-(아미디노암모늄) 에틸]아미노} 피리딘-3카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트(1.87g)을 수득하였다.
NMR(300 MHz, DMSO-d6: 8.55(br s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.50(d, 1H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.52(s, 9H).
단계 3: 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(217mg, 1.0mmol) 을 건조 THF(2ml)중의 DMFDMA(200㎕)와 함께 70℃에서 5. 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액에 t-부틸 6-{[(2-(아미디노암모늄) 에틸]아미노} 피리딘-3-카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트(451mg, 1.0mmol), 건조 에탄올(4ml) 및 에탄올(1.2ml)중의 1.0 M 나트륨에톡사이를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 용해시켰다. 물을 첨가하여 고형물로서 표제 화합물(230mg)을 수득하였다.
HPLC: 25.90분 (80% 순도)
MS: MH+ 489 C26H28N604 = 488 g/mol
실시예 70
6-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]피리딘-3-카르복실산
t-부틸 6-[(2-{[ [4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실레이트(실시예 62에서 제조,220mg)를 100% TFA와 함께 실온에서 1시간 동안 진탕시켰다. TFA를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 아 세틸로니트릴중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 침전물이 전혀 형성되지 않았다. 농축된 수산화암모늄을 여러 방울 첨가하였다. 그 후, 이 표제 화합물을 백색 고체(180mg, 건조후)로서 수득하였다.
MS: MH+ = 433 C22H20N6O4 = 432 g/mol NMR(300 MHZ, DMSO-d6) : 8.80(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.80(m, 1H), 7.60(d, 2H), 6.50(d, 1H), 4.05(q, 2H), 3.55(m, 4H), 1.05(t, 3H).
실시예 71
메틸 6-[(2- {[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 1: 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르복실산(실시예 70에 따라 제조, 120mg)을 염화티오닐(3ml)에 용해시킨 후 50℃에서 0.5시간 동안 가온시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 에틸 2-({2-[(5-(클로로카르보닐)(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다. 이 화합물을 디클로로메탄(4ml)중에 용해시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 산 염화물 용액(1.0ml)를 건조 메탄올(1ml)로 처리하였다. 실온에서 약 1시간 동안 방치한 후에, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC : 20.90분 (95% 순도)
MS: MH+ = 447 C23H22N604 = 446 g/mol
실시예 72
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2- {[5-(모르폴린-4-일카르보닐)(2- 피리딜) ]아미노}에틸) 아미노]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
실시예 71의 단계 1에서 제조된 디클로로메탄중의 에틸 2-({2-[(5-(클로로카르보닐)(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트(1.0ml)를 실온에서 디클로로메탄(1ml)중의 모르폴린(150㎕)으로 처리하였다. 1시간 후에, 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 19.63분 (96% 순도)
MS: MH+= 502 C26H27N704 = 501 g/mol.
실시예 73
에틸 4-(4-시아노페닐-2-{[2-({5-니트로-6]벤질아미노](2- 피리딜)}아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 6-클로로-3-니트로(2-피리딜)) 벤질아민을 본원의 참고문헌[von Bebenberg,Chemiker-Zeitung, 103: 387(1979)]에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 아민(1.8g)을 아세틸로니트릴(15ml)중의 에틸렌디아민(5ml)과 함께 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄과 2.5 M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 3번 추가 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시 키고, 진공하에 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다.
NMR(300 MHz,CDC13) : 8.10(d, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 5.80(s, 1H), 4.80(AB q, 2H), 3.42(m, 2H), 2.85(m, 2H).
단계 2: 단계 1로부터의 아민(1.31g)을 아세틸로니트릴(15ml)중의 벤조트리아졸카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트(1.52g) 및 DIEA(800㎕)로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 에테르로 희석시킨 후, 여과시켜 구아니딘, 아미노 [2-({5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)} 아미노) 에틸]-카르복사미디늄 4-메틸벤젠술포네이트를 황색 고형물로서 수득하였다.
NMR(300 MHz, DMSO-d6) : 8. 02(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.30-7.40(m, 5H), 7.10(d, 2H), 6.00(d, 1H), 4.78(AB q, 2H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 3: 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(65mg, 0.3mmol)를 THF(1ml) 중의 DMFDMA(60㎕)과 함께 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 단계 2에서 제조된 구아니딘(150mg, 0.3mmol), 건조 에탄올(1ml) 및 에탄올(0.35ml)중의 1.0 M 나트륨 에톡사이드의 혼합물에 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 포화된 중탄산나트륨 수용액 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세틸로니트릴중에 용해시켰다, 물을 첨가하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 34.06분 (98% 순도)
MS: MH+ = 539 C28H26N804= 538 g/mol
실시예 74
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00019
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 제조
디클로로메탄(75ml)중의 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(9.75 M) 용액을 디클로로메탄(500ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(휴니 염기: Hunig's base)(136ml)의 중의 2-메틸이미다졸(2)(0.49M) 용액에 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하면서 교반시켰다 [참고문헌: Macco, A. A.; Godefroi, E. F. ; Drouen, J. J. M., J. Org.Chem. 1975,40,252-255]. 반응 혼합물을 빙수욕을 사용하여 첨가 동안에 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 환류 온도로 3.5시간 동안 가열시켰다. 짙은 붉은빛 검정 혼합물이 형성되었다. 짙은 불균일 반응물을 희석시키기 위해서, 부가의 디클로로메탄(100-200ml)을 필요한 만큼 첨가하고, 이때 계속 반응물은 교반시켰다. 냉각시에, 디클로로메탄(500ml)을 첨가하고, 용액을 분리 깔대기로 옮겼다. 유기층을 증류수로 세척하였다(3 x 200ml). 여과시키거나 15분 동안 가라앉은 것을 분리하여 에멀션을 형성하였다. 젖은 유기층을 감압하에서 바로 농축시키며 이 때는 건조시키지 않는다. 그 후, 고체 생성물을 수시간 동안 진공하에서 건조시켰다.
건조 고형물(상기에 기술된 고형물)에 (2:1 v/v, 500-600ml)의 빙초산 및 HC1 수용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 환류 온도에서 약 75분 동안 교반시켰다. 회전 증발을 통해 아세트산을 제거하였다. 증류수(800ml) 및 벤젠(400ml)을 고체 잔여물에 첨가하고 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 고형물을 여과하고 여과물을 분리 깔대기에 옮겼다. 유기층을 버린 후에, 수성층을 벤젠으로 세척하였다(4 x 150ml). 수성층을 큰 비이커(4L)로 옮기고 이소프로필 에테르(100ml)로 희석하였다. 교반된 혼합물에 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성으로 만들어(pH 7-8) 백색 고형물을 형성시켰다. 2시간 동안 추가 교반시킨 후에, 원하는 고체를 여과하고, 증류수(3 x 60ml), 이소프로필 에테르(2 x 60ml)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-l-온을 56% 수율로 수득하였다.
2. (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-l-온의 제조
N, N- 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(150ml)중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(0.39 M)의 혼합물을 2.5 시간 동안 70-75℃에서 교반시켰다. 그 후, DMFDMA를 감압하에 제거하고, 고압하에서 수시간 동안 건조시켜 오렌지빛 황색의 고형물 4를 정량적 수율로 수득하였다. 생성물 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온은 통상적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
3. 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 히드로클로라이드의 제조
아세틸로니트릴(500ml)중의 H-피라졸-l-카르복사미딘 히드로클로라이드(0.47 M) 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(0.47 M)(알드리히사로부터 구매하거나,실시예 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민 또는 실시예 6-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)- 5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴)의 공정으로 에틸렌 디아민을 2-클로로-5-니트로피리딘와 반응시켜 반응시켜 제조)을 밤새(약 20시간) 70-80℃에서 교반시켰다. 냉각시에, 황색의 침전물을 여과하여 수집하였다. 황색 고형물을 철저하게 아세틸로니트릴(3 x 100ml), 에틸 에테르(3 x 100ml)로 세척하고, 밤새 진공하에서 건조시켜, 87% 수율로 아미노{2-[(5니트로(2-피리딜)) 아미노)에틸] 카르복사미딘,히드로클로라이드를 수득하였다.
4. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조.
무수 에탄올(100ml) 중에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.59M) 용액을 무수 에탄올(260ml)중의 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온(0.23 M) 및 아미노 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 히드로클로라이드(0.23 M)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 75-80℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 냉각시에, 황 색의 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 생성물의 가능한 추가 단리 및 정체를 위해 저장하였다. 고형 생성물을 무수 에탄올(3 x 50ml), 증류수(3 x 50ml), 및 에틸 에테르(3 x 50ml)로 세척하였다. 황색 고형물을 진공하에서 밤새 건조시켜 52.7% 수율로 최종 생성물 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸- 2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
HPLC: 20.9분 ( > 95% 순도)
MS: MH+ = 471 (C20H16Cl2N802H = 471)
실시예 75
{2-(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5 -이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
{2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민을 하기에 제시된 예외 사항은 제외하고, [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(실시예 74 참조)에 대한 일반적인 방법으로 제조하였다.
1. 2-(2-아미노에틸) 아미노-6-아미노-5-니트로피리딘의 제조
아세틸로니트릴(70ml)중의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘(0.52 M) 및 에틸렌 디아민(40ml)의 혼합물을 밤새(약 20 시간) 아르곤 하에 75-80℃에서 교반시켰다. 에틸렌 디아민을 감압하에 제거하였다. 잔여 용액을 1M 수산화나트륨 용액(50ml)으로 염기화시켰다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 95% 에틸 아세테이트과 5% 메탄올의 용액(3 x 150ml) 및 95% 아세틸로니트릴과 5% 메탄올의 용액(3 x 150ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐 포화된 염화나트륨 용액(2 x 75ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정세 황색 고형물을 에테르(2 x 25ml)로 적정하고 밤새 진공하에서 건조시켜 99% 수율로 2-(2-아미노에틸)아미노-6-아미노-5-니트로피리딘을 수득하였다
2. 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘, 히드로클로라이드의 제조
아세틸로니트릴(75ml) 중의 2-(2-아미노에틸) 아미노-6-아미노-5-니트로피리딘(0.44 M), 1H피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(0.44 M)을 혼합물을 밤새 (약 24시간)동안 75-80℃에서 교반시켰다. 냉각시에, 황색의 침전물을 여과하여 수집하였다. 황색 고형물을 철저하게 아세틸로니트릴(3 x 100ml), 에틸 에테르(3 x 100ml)로 세척하고, 밤새 진공하에서 건조시켜, 82% 수율로 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노)에틸] 카르복사미딘을 HCl 염으로서 수득하였다.
3. {2-[4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조.
무수 에탄올(8ml) 중에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.5M) 용액을 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온(0.57 M) 및 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 히드로클로라이드(0.57 M), 및 무수 에탄올(7ml)중의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 75-80℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 냉각시에, 황색의 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 생성물의 가능한 추가 단리 및 정체를 위해 저장하였다. 고형 생성물을 무수 에탄올(3 x 10ml), 증류수(3 x 10ml), 및 에틸 에테르(3 x 10ml)로 세척하였다. 황색 고형물을 진공하에서 밤새 건조시켜 70% 수율로 최종 생성물 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 18. 7분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 486.2(C20H17Cl2N9O2+H = 486)
실시예 76
6-[(2- {[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2- 일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00020
1. 4-(2-이미다졸릴아세틸) 벤젠카르보니트릴의 제조
CH3CN(200ml)중의 4-(2-클로로아세틸) 벤젠카르보니트릴(0.5 M) 및 이미다졸(1.5 M)의 교반 용액을 14시간 동안 60℃에서 가열하였다. 감압하에 생성물에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄(250ml) 및 물(100ml)로 희석하 고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 고형 불순물을 여과시킨 후에, 수성층을 분리하여 버렸다, 유기층을 물(60ml), 포화된 NaHC03 수용액(60ml), 물(60ml), 소금물(60ml)로 연속적으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 어두운 색의 오일을 진공하에서 밤새 건조시켜 4-(2-이미다졸릴아세틸) 벤젠카르보니트릴을 90% 수율로 수득하였다.
2. 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠- 카르보니트릴의 제조
4-(2-이미다졸릴아세틸) 벤젠카르보니트릴(0.30 M) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(80ml)의 혼합물을 12시간 동안 75℃에서 교반시켰다. 그 후, DMFDMA를 감압하에 제거하고, 고압하에서 수시간 동안 건조시켜 오렌지빛 황색 고형물의 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일] 벤젠카르보니트릴을 정량적 수율로 수득하였다. 엔아민온 생성물을 통상적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
3. 아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘, 히드로클로라이드)의 제조
아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘, 히드로클로라이드는 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴의 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
4. 6-(2-(4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)- 아 미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
무수 에탄올(8ml)중에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.66 M) 용액을 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일] 벤젠카르보니트릴(0.33 M), 아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 히드로클로라이드(0.33 M), 및 무수 에탄올(15ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 75-80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시에, 반응물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액(100ml), 증류수(2x100ml), 소금물(100ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼은 1:1 에틸 아세테이트로 출발하여 헥산으로 조작시킨 후, 빠르게 이동하는 모든 불순물이 제거될 때까지 에틸 아세테이트를 사용하였다. 생성물을 에틸 에틸 아세테이트중의 1.5% 메탄올로 용리시켰다. 칼럼은 용매 시스템으로서 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC로 측정하였다. 적당한 분획을 응축시켰다. 회백색의 고형물을 진공하에서 밤새 건조시켜 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3카르보니트릴을 40% 수율로 수득하였다.
HPLC: 18.9분 ( > 95% 순도)
MS: MH+ = 473.1 (C22H17N9+H = 473)
실시예 77
(t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카 르복스아미드의 제조
1. N-(2-아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(1L) 중의 t-부틸 [(t-부틸) 옥시카르보닐옥시]포르메이트 (Boc2O)(181g, 830mmol)을 실온에서 디클로로메탄(2.5L)중의 에틸렌 디아민(250g, 4.16 mol)의 기계적으로 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 용액을 물(3x500ml), 소금물(500ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 순수한 미정제 생성물 N-(2- 아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드를 50% 수율로 수득하였다.
2. N-[2-(아미디노아미노)에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드의 제조
고형물 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(91.10g, 624mmol))의 부분을 80℃에서 CH3CN(1L)중의 N-(2-아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드(100g, 624mmol) 교반된 용액에 첨가하였다. 24시간 후에, 반응물의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에테르(3 x 100ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 소량의 피라졸을 함유하는 구아니딘 N-[2-(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드를 100% 수율로 수득하였다. 구아니딘을 추가 정제 없이 사용하였다.
3. (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드의 제조
NMP(5ml)중의 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일] 벤젠카르보니트릴(8.0g, 30.0mmol)을 NMP(15ml) 중의 N-[2-(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드(13.8g, 45mmol)) 및 Cs2CO3(11.72, 36.0mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 HPLC로 분석하였다. 분석이 끝난 뒤, 반응물을 물(50ml)과 디클로로메탄(250ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물(2 x 50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용리시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하고 진공하에서 건조시킨 후, 짙은 붉은 유리질로서 10.08g의 (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드를 83% 수율로 수득하였다.
실시예 78
4- {5-이미다졸릴-2-[(2- {[5-(트리플루오로메틸)(2- 피리딜)]아미노} 에틸) 아미노]피리미딘-4-일}벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00021
4- {5-이미다졸릴-2-[(2- {[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴을 하기에 제시된 것을 제외하고는 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카 르보니트릴(60406)(실시예 76 참조)에 대한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.
1. N-(2-아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(1L)중의 t-부틸 [(t-부틸)옥시카르보닐옥시]포르페이트(Boc2O)(0.83 M)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(2.5 L)중의 에틸렌 디아민(1.66 M)에 서서히(3시간) 첨가하였다. 24시간후에, 반응 용액을 물(3 x 500ml), 소금물(500ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 순수한 N-(2아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드를 50% 수율로 수득하였다.
2. N-[2-(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드의 제조
고형물 lH-피라졸-l-카르복사미딘 히드로클로라이드(91.10g, 624mmol))의 일부를 80℃에서 CH3CN(1L) 중의 N-(2-아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드(0.62M)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24시간 후에, 감압하에 반응물에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 에테르(3 x 100ml)로 적정하고, 진공하에 건조시켰다. 소량의 피라졸을 함유하는 N-[2-(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드를 100% 수율로 수득하였다. N-[2(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드를 추가 정제 없이 사용하였다.추가 정제 없이 사용하였다.
3. (t-부톡시)-N-(2-[ [4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2- 일]아미 노} 에틸)카르복스아미드의 제조
NMP(5ml)중의 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카르보니트릴(6M)을 NMP(15ml)중의 N-[2-(아미디노아미노) 에틸](t-부톡시)카르복스아미드, 히드로클로라이드(3 M) 및 Cs2CO3(2.4)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응액을 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 HPLC로 분석하였다. 분석이 끝난 후에, 반응물을 물(50ml)와 디클로로메탄(250ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2x50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용리시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거한 후에, 진공하에서 건조시켜, 짙은 붉은색 유리질로서 (t-부톡시)-N-(2-{ [4-(4-시아노페닐)-5- 이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드를 83% 수율로 수득하였다.
4. 4-{2-[(2-아미노에틸) 아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴의 제조
반응물이 다소 혼탁해질때까지 실온에서 3M HCl 수용액(15-30ml)을 CH3CN(50ml) 중의 (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드(0.15M)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16시간 후에, 반응액을 디클로로메탄(200ml)과 1M HC1(200ml)에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 200ml)으로 추출하였다. 수성층을 고형의 NaHC03로 조심 스럽게 pH 7-8 로 염기화시켰다. 고형물을 여과시키고 CH3CN(100ml)중에 용해시켰다. 유기 용매를 포화된 NaHC03 수용액(50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, , Na2S0 4로 건조시키고, 여과시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
칼럼을 먼저 1:1 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 후, 5% TEA/10% 물/85% 메탄올 혼합물로 생성물을 용리시켰다. 적당한 분획을 응축시켰다. 짙은 황색의 유리질을 진공하에서 밤새 건조시켜 4-{2-[(2- 아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴을 89% 수율로 수득하였다.
5. 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸) 아미노]피리미딘-4-일}벤젠카르보니트릴의 제조
DMA(500㎕)중의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일} 벤젠-카르보니트릴(30mg, 0.098mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘 (18mg, 0.098mmol), 및 휴니 염기(Hunig's base)(70㎕, 0.4mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응액을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 포화된 NaHC03 수용액(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 소금물(5ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 생성물을 가역상 칼럼 및 물/아세틸로니트릴 구배를 이용하고 제조된 HPLC로 정제하였다. 생성물 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노} 에틸)아미노]피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴을 회백색 고형물로서 5% 수율로 수득하였다.
HPLC: 16.3분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 451. 2 (C22H17F3N8H = 451)
실시예 79
4- {5-이미다졸릴-2-[(2- {[(4-니트로페닐) 술포닐]아미노} 에틸) 아미노]피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴의 제조
DMA(500 ㎕)중의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴(30mg, 0.098mmol), 클로로(4-니트로페닐) 술폰(22mg, 0.1mmol), 및 휴니 염기(70 ㎕, 0.4mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응액을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 포화된 NaHC03 수용액(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 소금물(5ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 수득된 생성물은 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카르보니트릴 27mg(56% 수율)이었으며, LCMS 및 HPLC으로 분석한 순도는 90% 이었다.
실시예 80
N-(2- { 4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)(3 니트로페닐)카르복스아미드의 제조
DMA(500 ㎕) 중의 4- {2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴(30mg, 0.098mmol), 3-니트로벤조산(17mg, 0.1mmol), 1-(3- 디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)(19mg, 0.1mmol), 1- 히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT)(14mg, 0.1mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 12시간 후에, 반응액을 에틸 아세테이트(10ml) 로 추출하고, 포화된 NaHC03 수용액(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 소금물(5ml)로 추출하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 수득된 생성물은 N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노} 에틸)(3-니트로페닐)카르복스아미드 32mg(70% 수율) 이었으며, LCMS 및 HPLC에 의한 순도는 약 95% 였다.
실시예 81
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00022
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3에 한방울씩 첨가한 후, 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2- {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2- 옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 정제된 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2- {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}-이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2- {N-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
1mmol의 2- {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} -이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3을 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2- {N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 아세트산 중에서 4시간 동안 120℃로 가열한 후 진공하에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리 딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 및 20mmol의 히드라진을 에탄올중에서 75℃에서 7시간 동안 교반시켜 [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하고, 이 생성물을 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 5.704 분 (100% 순도)
MS: MH+=435. 1
실시예 82
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00023
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 10mmol 모르폴린에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축 시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 50% 에틸 아세테이트 및 50% 헥산으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온을 수득하였다.
2. (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-l-온의 제조
1mmol의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온을 6시간 동안 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
3. 2-(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민의 제조
1mmol의(2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-l-온, 1mmol의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출한 후, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 9.367 분 (100% 순도)
MS: MH+= 505
실시예 83
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 -디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리돈-2,5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00024
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3에 한방울씩 첨가한 후, 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 6시간 동안 정제된 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2 {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}-이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
1mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))-아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO을 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 아세트산 중에서 4시간 동안 120℃로 가열시킨 후에, 진공하에 농축하여 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 및 20mmol의 히드라진을 에탄올중에서 2시간 동안 75℃에서 교반시킨 후, 5-10% 메탄올/염화메틸렌로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리돈-2,5-디온의 제조
1mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 및 2mmol의 숙신산, 4mmol의 HBTU, 및 5mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-{{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 피롤리돈-2,5-디온을 수득하였다.
HPLC: 8.917 분 (100% 순도)
MS: MH+= 517.1
실시예 84
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5- 피페 라지닐피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00025
1. t-부틸-4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 1.2mmol의 t-부틸 피페라진카르복실레이트 및 1.2mmol의 Cs2C03에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 50% 에틸 아세테이트 및 50% 헥산으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
2. t-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트의 제조
1mmol의 t-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 피페라진카르복실레이트를 정제된 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 6시간 동안. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 t-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트을 수득하였다.
3. t-부틸 4-[2-(2-{(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트의 제조
1mmol의 t-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트, 1mmol의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2C03 를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 4-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 피페라진카르복실레이트을 수득하였다.
4. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민의 제조
1mmol의 t-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 피페라진카르복실레이트를 MeOH중의 3M HC1에서 1시간 동안 60℃로 가열시키고, 진공하에서 농축시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일] 아민을 수득하였다.
HPLC: 5.27 분 (100% 순도)
MS: MH+=504. 2
실시예 85
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5 이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00026
1. 2-브로모-1-(4-에틸페닐)에탄-1-온의 제조
질소하에 0℃에서 20mmol의 l-(4-에틸페닐) 에탄-l-온, 1ml의 진한 HC1을 20ml 디에틸 에테르에서 혼합하였다. 이 용액에 20ml 클로로포름중의 20mmol Br2 용액을 한방울씩 첨가하고 4시간 동안 방치한 후, 진공하에서 농축시켜 2-브로모-1-(4-에틸페닐) 에탄-1-온을 수득하였다.
2. l-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온의 제조
실온에서 14시간 동안 아세틸로니트릴중의 1mmol의 2-브로모-1-(4-에틸페닐) 에탄-1-온을 아세틸로니트릴중의 5.5mmol 이미다졸에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시켜 1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 수득하였다.
3. (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온의 제조
1mmol의 1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 N,N디메틸포름아미드디 메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하고 진공하에서 농축시켜 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
4. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5 이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조
1mmol의(2E)-3-(디메틸아미노)-l-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-l-온, 1mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3 를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴-피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 7.733 분 (100% 순도)
MS: MH+= 446.2
실시예 86
{ 2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00027
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-피리딜)에탄-1-온을 하기 문헌에 기술된 방법으로 합성하였다 [참고문헌: Suzuki et al.,"Facile dibenzoylation of picoline,"J Hetercycl. Chem. 22(6): 1487-9(1985)]. 1mmol의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-피리딜)에탄-1-온을 정제 DMF-DMA중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔여물을 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하였다. 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘 히드로클로라이드(160mg, 0.58mmol, l당량), 엔아민온 (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-피리딜) 프로프-2-엔-1-온(202mg, 0.58mmol) 및 Cs2CO3(246mg, 1.3당량)를 5ml DMF중에 용해시키고 6시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 미정제 생성물을 수득한 후, 이를 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 동결건조시킨 후에 황색 분말로서 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 6.32분 (100%)
MS: MH+= 497
실시예 87
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} {4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트 리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라아졸릴)]피리미딘-2-일}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00028
트리플루오로메틸 테트라졸을 하기 문헌에 공지된 방법에 따라 제조하였다 [참조문헌: 테트라hedron Letters 38(7): 1257-1260]. 트리플루오로메틸 아세트아미드(5mmol) 및 건조 아세틸로니트릴(10ml)중의 테트라클로로실란(5mmol) 및 나트륨아지드(15mmol)를 환류시키고 수분을 제거하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음과 같이 탄산나트륨 용액에 넣고 클로로포름(3X20ml)으로 추출하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 추가 정제 없이 사용하는 트리플루오로메틸 테트라졸(MS: MH =136.7)을 수득하였다. 트리플루오로메틸 테트라졸(lmmol), Cs2CO3(1.3mmol) 및 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(lmmol)을 DMF(2ml)중에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 추출물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 1-(2,4-디클로로페닐)-2 [5-(트리플루오로메틸)(1, 2,3,4-테트라아졸릴)] 에탄-l-온을 수득하였다. 1mmol의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[5-(트리플루오로메틸) (1, 2,3,4-테트라아졸릴)] 에탄-1-온을 정제 DMF-DMA 중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하였다. 1mmol의 상기 엔아민온, lmmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘 히드로클로라이드 및 3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 용매 증발후에 잔여물을 염화메틸렌 중의 5-10% 메탄올로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 동결건조 후에 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라아졸릴)]피리미딘-2-일}아민을 황색 분말로서 수득하였다.
MS: MH+= 556. 0,
HPLC: 10.77 분 (98.3%)
실시예 88
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00029
8ml DMF중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(lmmol) 및 메틸피페라진(4mmol)을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 진공하에서 농축시킨 후에 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸피페라지닐) 에탄-1-온을 수득하였다. 에탄온을 DMF-DMA중에 취하고 6시간 동안 80℃로 가열하 였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 후, 엔아민온을 함유하는 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기에서 수득된 1mmol의 엔아민온, 1mmol의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 및 3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 현탁시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 물과 아세테이트 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매 제거후에 염화메틸렌중의 5-10% 메탄올으로 용리시킨 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여, 동결 건조후에 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민을 황색 분말로서 수득하였다.
LC RT 5.193분 (95.3%)
MS: MH+=518. 2
실시예 89
[4- 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5 니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00030
8ml DMF중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(lmmol) 및 메틸피페라진(4mmol)을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 진공하에서 농축시킨 후에 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온을 수득하였다. 1-(2,4-디클로로페닐)2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온을 정제 DMF-DMA에서 6시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 수득된 잔여물을 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 엔아민온을 수득하였다. 수득된 lmmol의 엔아민온, lmmol의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 및 1.3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증발후에 잔여물을 염화메틸렌 중의 5-10% 메탄올로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 동결 건조후에 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 황색 분말로서 수득하였다.
HPLC 5.933 분 ( > 95%)
MS: MH+ =503. 1
실시예 90
4-[6-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴의 제조
위렌가(Wierenga)(Hetercycles, 23: 1687(1985))의 방법에 따라, 9.45g (0.034 mol)의 S-메틸이소우레아 니트레이트, 13.57g(0.062 mol)의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 8.0g(0.142 mol)의 수산화칼륨을 40ml 물중에서 현탁시키고, 불균일 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 고형물을 충분한 양의 물로 세척하였다. 고형물을 건조하고, 5% 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정시켜 2.47g(34%)의 4-(2-아미노-4-옥소-1, 3-옥사진-6-일)벤젠카르보니트릴을 무색 고형물로서 수득하였다.
44ml DMF, 3.81g(17.89mmol) 4-(2-아미노-4-옥소-1,3-옥사진-6-일) 벤젠카르보니트릴 및 8.57g(53.63mmol)의 N-(2-아미노에틸)(t-부톡시)카르복스아미드 를 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에(0.5 mm Hg) 농축시키고 생성된 황색 고형물을 차거운 에탄올로 적정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 충분한 에탄올로 세척하였다. 이렇게 하여, 백색 고형물로서 4.51g(71%)의 (t-부톡시)-N-(2-{[6-(4-시아노페닐)-4-히드록시피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 수득하였다.
40ml 피리딘중의 4.01g(11.2mmol)의 (t-부톡시)-N-(2-{[6-(4- 시아노페닐)-4- 히드록시피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드, 4.82g(13.5mmol)의 N-페닐트리플루오로술폰아미드 용액에 4.03g(12.4mmol)의 무수 탄산세슘을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하고, 합친 유기물을 5% 염산 수용액, 물, 및 소금물로 세척하였다. 농축후에 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르, Rf = 0.40)로 정제하여, l.50g의 2-({2-[(t-부톡시)카르보닐아미노]에틸} 아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸) 술포네이트를 겔라틴성 고형물로서 수득하였다.
2-({2-[(t-부톡시) 카르보닐아미노]에틸}아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸) 술포네이트(134mg, 0.275mmol)를 N-메틸피롤리디논중의 2M 이미다졸 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 미정제 고형물을 수득한 후 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 수산화암모늄/5% 메탄올/염화메틸렌)으로 정제하여 66mg의 (t-부톡시)-N-(2-{ [4-(4-시아노페닐)-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다.
t-부톡시 탈보호기의 제거를 하기에서 수행하였다: 상기에 기술된 바와 같이 제조된 (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 무수 트리플루오로아세트산(2ml)중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 트리플로오로아세테이트 염(2x)으로서 47.8mg의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일}벤젠-카르보니트릴을 수득하였다.
상기에 기술된 바와 같이 제조된 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (48mg, 0.074mmol)을 0.5ml 아세틸로니트릴중에 용해시키고, 2-클로로-5-니트로피리딘 (12mg, 0.074mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열시킨 후 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 5.1mg(15%)의 4-[6-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다.
HPLC [Method AZ-S] 7.25분 (100%), 1HNMR ;
MS:(m+H)/z, 428.
실시예 91
4-[6-모르폴린-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-4-일}벤젠카르보니트릴의 제조
2-({2-[(t-부톡시) 카르보닐아미노]에틸}아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸) 술포네이트(134mg, 0.275mmol)를 아세토니트릴중의 2M 모르폴린 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 미정제 고형물을 수득한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 234mg의 (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. t-부톡시 보호기의 제거를 하기 방식으로 수행하였다: 상기에서 제조된 (t-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-6- 모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)카르복스아미드를 디옥산(2M 용액 2ml)중의 무수 염화수소중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 농축시킨 후 히드로클로라이드 염(2x)으로서 134mg의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴을 수득하였다.
상기에서 제조된 4- {2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일} 벤젠- 카르보니트릴 트리플루오로아세테이트(50mg, 0.14mmol)를 0.25ml 아세틸로니트릴중에 용해시키고 2-클로로-5-니트로피리딘(22mg, 0.074mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열시킨 후 농축시키고, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 5.1mg(15%)의 4-[6-모르폴린-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴 옅은 황색 고형물로서 수득하였다.
HPLC [Method AZ-S] 7.20분 (100%), 1HNMR ;
MS:(m+H)/z, 447.
실시예 92
[5-벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00031
140ml 아세틸로니트릴중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(10.0g, 44.63mmol), 벤조트리아졸(10.6g, 89.3mmol) 및 트리에틸아민(9.0g, 89.3mmol) 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 아세틸로니트릴을 진공하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기물을 소금물로 세척하고, 건조시킨 후 농축시켜 13.2g의 밝은 갈색 고형물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 무색 고형물로서 4.8g(35%) 2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온을 수득하였다.
2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐) 에탄-1-온을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5ml)중에 용해시키고 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 공기에 민감한 붉은 고형물로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노) 프로프-2-엔-1-온을 64ml N-메틸피롤리디논중에 용해시키고, 6.82g(20.9mmol)의 탄산세슘 및 4.19g(16.12mmol)의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘 히 드로클로라이드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 100℃로 가열시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 2번 그리고 소금물로 한번 세척하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜 황색 고형물을 수득하고, 이를 5% 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화시켜 4.25g(65%)의 [5벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다.
HPLC [Method AZ-S] 11.56분 (100%), 1HNMR ;
MS:(MH+)/z, 522.
실시예 93
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00032
1. t-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 1.mmol의 t-부틸 피페라진카르복실레이트 및 1.2mmol의 Cs2C03 에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 50% 에틸아세테이트 및 50% 헥산으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 t-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
2. t-부틸 4-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2- 옥소에틸 피페라진카르복실레이트의 제조
1mmol의 t-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 피페라진카르복실레이트를 정제 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 t-부틸 4- {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} 피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
3. t-부틸 4-4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일l피페라진카르복실레이트의 제조
1mmol의 t-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} 피페라진카르복실레이트, 1mmol의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3 를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘- 5-일] 피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
4. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 t-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트를 MeOH중의 3M HC1에서 1시간 동안 60℃로 가열시키고 진공하에서 농축시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
HPLC: 7.683분(100% 순도)
MS: MH+= 489.1
실시예 94
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00033
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF 중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3 에 한방울씩 첨가한 후, 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2- 옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
1mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3을 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)- 4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 아세트산중에서 4시간 동안 120℃로 가열한 후 진공하에서 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 및 20mmol의 히드라진을 에탄올중에서 75℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
1mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 2mmol의 메틸이미노디아세트산, 4mmol의 HBTU, 및 5mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
HPLC: 7.560분(99% 순도)
MS: MH= 546.1
실시예 95
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리돈-2,5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00034
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 DMF중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3에 실온에서 14시간 동안 한방울씩 첨가한 후 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-l, 3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 N, N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하 였다.
3. 2-{N-[2-({ 2-{(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
1mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸} 이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3 을 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-{2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2- {N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 아세트산중에 4시간 동안 120℃로 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-{(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 및 20mmol의 히드라진을 에탄올중에서 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-(({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온의 제조
1mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 및 2mmol의 말레산 무수물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 2mmol의 HBTU, 및 3mmol의 N, N-디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 실온에서 6시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온을 수득하였다.
7. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리돈-2,5-디온의 제조
다량의 모르폴린을 진공하에서 농축시킨 깨끗한 분획의 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]- 3-피롤린-2,5-디온에 첨가하고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리돈-2,5-디온을 수득하였다.
HPLC: 8. 133분(100% 순도)
MS : MH+= 602.2
실시예 96
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({ 2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00035
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 DMF 중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3 에 실온에서 14시간 동안 한방울씩 첨가한 후, 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2- 옥소에틸} 이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 정제 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 6시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-{2-(2, 4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산의 제조
1mmol의 2- {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}- 이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2CO3 를 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시켜 2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-( {2= [(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] ethvl}- 아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 아세트산중에서 4시간 동안 120℃로 가열한 후, 진공하에서 농축시켜 2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1mmol의 2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 및 20mmol의 히드라진을 에탄올중에서 75℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. l-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}- 아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
1mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 2mmol의 메틸이미노디아세트산, 4mmol의 HBTU, 및 5mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5-10% 메탄올/염화메틸렌으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2, 6-디온을 수득하였다.
HPLC: 12.850 분 (100% 순도)
MS: MH+= 531.2
실시예 97
l-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노) 피롤리돈-2,5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00036
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 DMF중의 2mmol의 프탈이미드 및 2mmol의 Cs2CO3 에 실온에서 14시간 동안 한방울씩 첨가하고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2- 옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 정제 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈중에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하게 농축시키고 디에틸 에테르로 적정함으로써 정제하여 2 {2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
lmmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}- 이소인돌린-1,3-디온, lmmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}카르복사미딘, 및 3mmol의 Cs2C03을 DMF중에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 황산나트륨으로 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-(2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
1mmol의 2- {N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 아세트산중에서 4시간 동안 120℃로 가열시킨 후, 진공하에서 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민의 제조
1 mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온 및 20 mmol의 히드라진을 75 ℃에서 2시간동안 에탄올에서 교반하고 그후 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 [5-아미노-4-(2, 4- 디클로 로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4- 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤린-2, 5-디온의 제조
1 mmol의 [5-아미노-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 및 2 mmol의 말레 안히드리드를 실온에서 4시간동안 교반하였다. 2 mmol의 HBTU, 및 3mmol의 N, N-디이소프로필에틸아민를 용액에 첨가하고 6시간동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1- [2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3- 피롤린-2,5-디온을 얻었다.
7. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노1에틸} 아미노)-4- (2, 4- 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-2,5-디온의 제조
크게 초과하는 양의 디메틸아민을 진공에서 농축된 깨끗한 부분의 1-[2-({2-[(6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3- 피롤린-2,5-디온에 첨가하였다.
HPLC: 5.215분. (95% 순도)
MS: MH+= 560.2
실시예 98
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6-(2, 4-디클로로페닐)-5 이미다졸일 (2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00037
1. 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸일에탄-1-온의 제조
CH3CN (500 ml)중의 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 (0.95 M) 및 이미다졸 (2.68 M) 교반된 용액을 14-16 시간동안 75℃에서 가열하였다. 생성물을 감압하에서 용매를 없앴다. 잔여물을 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (400 ml)로 희석하였고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 고체 불순물을 여과해낸 후에, 수성 층을 제거하고 버렸다. 유기 층을 연속적으로 물 (300 ml), 포화 수성 NaHC03 (300 ml), 물 (300 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 붉은색을 띄는 검정색 오일을 밤새 진공에서 건조시켜 90% 수율로 90% 수율로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸일에탄-1-온을 얻었다.
2. 에틸 5- (2, 4-디클로로페닐)-4-이미다졸일-5-옥소펜타노에이트의 제조
1- (2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸일에탄-1-온 (0.80 M)을 가열하여 THF (250 ml) 및 무수 에탄올 (250 ml)의 교반된 혼합물에서 필요한만큼 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수산화칼륨 (0.20 M)를 첨가하고 이어서 에틸 아크릴레이트 (45.8 ml)를 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐서 적가하였다. 실온 수욕을 이용하여 처음 30분 동안 발열 반응을 냉각시켰다. 14-16 시간동안 교반한후에, 반응을 빙초산 (10 ml)에 용해시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여 어두운 붉은 색을 띄는 검정색 슬러리를 무수 에탄올 (100 ml)에 용해시키고 감압하에서 다시 농축시켜 108% 수율로 에틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸일-5-옥소펜타노에이트 (2)을 얻었다. 미정제 재료는 칼륨 염으로 오염시키고 더 정제하지 않고 사용한다.
3. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-1, 3, 4-트리히드로피리딘-2-온의 제조
에틸 5- (2, 4-디클로로페닐)-4-이미다졸일-5-옥소펜타노에이트 (0.51 M) 를 빙초산 (245 ml), 톨루엔(135 ml), 및 무수 에탄올 (405 ml)중에 용해하였다. 암모늄 아세테이트 (3.07 M) 및 화염 건조된 4Å 분말 분자 체(145 g)를 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 44-46 시간동안 90-95℃ 아르곤하에서 교반하였다. 24 시간의 가열후에, 암모늄 아세테이트 (0.51 M), 아세트산 (41 ml), 및 화염 건조된 4Å 분말 분자 체 (24 g)를 포함하는 추가 시약을 첨가하였다. 냉각하면서 메탄올 (200 ml)을 교반과 함께 15분동안 첨가하였다. 체를 여과하고 메탄올 (2 x 150 ml)로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다 . 미정제 재료에 디클로로메탄 (1.5 L)을 첨가하였다. 유기 층을 그후 염기성이 될때까지 5-10% 수산화나트륨 용액 (3 x 500 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 그후 증류수 (3 x 400 ml), 포화된 염화나트륨 용액 (300 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 붉은 색을 띄는 오렌지 고체를 진공에서 건조시켜 102 g 의 미정제 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트 (90-110 ml)중의 2% 메탄올의 용액을 미정제 생성물에 첨가하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 순백이 아닌 고체를 진공에서 건조시켜 60%수율로 6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-1, 3,4-트리히드로피리딘-2-온을 얻었다.
4. 6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일히드로피리딘-2-온의 제조
6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-1, 3,4-트리히드로피리딘-2-온 (0.21 M), 셀레늄 (IV) 옥사이드 (0.63), 및 빙초산 (400 ml)의 혼합물을 아르곤하 105-110℃에서 10 시간동안 교반하였다. 아세트산을 감압하에서 제거하였다. 메탄올 (500 ml)을 첨가하였다. 혼합 후에, 용액을 여과하여 셀레늄 잔여물을 제거하였다. 메탄올 용액에, 납 (II) 아세테이트 트리히드레이트 (99 g) 및 증류수 (50 ml)을 첨가하고 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그 (0.25-0.5 인치)를 통해 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축하였다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하고 8%의 최종농도에 도달할때까지 천천히 메탄올의 구배를 증가시켰다. 적절한 분율을 감압하에서 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 고체를 작은 부피의 1: 1 메탄올 및 에틸 아세테이트로 분쇄함으로써 더욱 정제하였다. 순백이 아닌 고체를 진공에서 건조하여 68% 수율로 6- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸일히드로피리딘-2-온을 얻었다.
5. [2-(2, 4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜]이미다졸의 제조.
건조 고체 6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일히드로피리딘-2-온 (2.40 M) 에 N, N-디메틸아세트아미드 (6 방울)를 첨가하고 이어서 포스포로스 옥시클로라이드 (20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 105-110℃에서 18-20 시간동안 교반하였다. 포스포로스 옥시클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 (75 ml)으로 흡수시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 점착성 고체를 진공에서 3-4 시간에서 자유 흐름 고체로 건조시켜 [2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜] 이미다졸을 167% 수율로 얻었다. 미정제 재료는 포스포로스 잔여물로 더 정제하지 않고 사용한다.
6.(2-아미노에틸)[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일 (2-피리딜)]아민의 정제
상기 미정제 재료, [2- (2, 4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜] 이미다졸을 아르곤하에서 건조 얼음 아세톤으로 -78℃로 냉각하였다. 연속적으로 시스템을 통해 아르곤을 한꺼번에 붓고, 가스 및 열의 방출을 모니터링하면서 에틸렌 디아민 (200 ml)을 매우 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 아르곤하에서 105-110 ℃에서 5-6 시간동안 교반하였다. 냉각하면서, 에틸렌 디아민을 감압 하에서 제거하였고 진공에서 2-3 시간동안 건조하였다. 잔여 재료에 아세토니트릴 (100 ml) 및 포화된 중탄산 나트륨 용액 (250-300 ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물에, 혼합물이 완전히 포화될때까지 중탄산 나트륨 고체를 첨가하였다. 30 분후에, 아세토니트릴 (300-350 ml)을 포화된 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 층들을 분리시켜 수성이고 유기 부분을 구했다. 수성 층을 아세토니트릴 (4 x 250 ml)로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고 포화된 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과시키고, 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 잔여물을 메탄올(70-90 ml)에서 용해하였다. 혼합물을 여과시켜 잔여 염을 제거하고, 감압하에서 농축시켰다. 순백이 아닌 고체를 진공에서 건조하여 사용된 초기량의 6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일히드로피리딘-2-온에 기반하여 97% 수율로 (2-아미노에틸) [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일 (2-피리딜)] 아민을 얻었다. 재료는 최소량의 염을 함유하고 더 정제하지 않고 사용되었다.
7. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노1에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일(2-피리딜)]아민의 제조
(2-아미노에틸) [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일 (2-피리딜)] 아민 (0.14 M), 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민 (0.14 M), N,N-디메틸아세트아미드 (40 ml), 및 Hunig의 염기(2.5 ml)의 혼합물을 아르곤 하에서 85-90 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 에틸렌 디아민 (3.8 ml)을 첨가하여 미반응 클로로피리딘을 제거하고, 혼합물을 85-90℃에서 추가 0.75-1 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 반응을 에틸 아세테이트 (500-600 ml)로 희석시키고, 포화된 중탄산 나트륨 (4 x 200 ml), 증류수 (3 x 150 ml), 포화된 염화나트륨 (150 ml)으로 추출하였다. 생성물의 침전을 일으키지 않도록 유기 층을 일시적으로 (2-3 분) 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 여과시키고, 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 생성물의 침전을 유발하기 위해, 최소량의 메탄올 (3-5 ml)을 첨가하고 이어서 동일한 부피의 에틸 아세테이트을 첨가한다. 혼합물을 2-3 시간동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 최소 1: 1 메탄올/에틸 아세테이트 (5 ml)으로 세척하고, 마지막으로 100% 에틸 아세테이트 (2 x10 ml)로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-5- 이미다졸일 (2-피리딜)] 아민을 61% 수율로 얻었다.
HPLC: 19. 8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 485 (C2lHl8Cl2N802 +H = 485)
실시예 99
6-[{(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2- 일]아미노} 에틸) 아미노l피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00038
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴을 아래에 주목한 예외와 함께 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}- 아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.
1. 1- (2, 4-디클로로페닐)-2- (4-메틸이미다졸-2-일) 에탄-l-온의 제조
디클로로메탄 (25 ml)중의 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (7.24 M)의 용액을 20 분에 걸쳐서 디클로로메탄 (75 ml) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (Hunig의 염기) (34 ml)중의 2,4-디메틸이미다졸 (0.80M)의 교반된 용액에 적가하였다.
수욕을 사용하여 첨가하는 동안 반응 혼합물을 냉각하였다. 반응 혼합물을 그후 5 시간동안 가열하여 환류하였다. 반응은 더 어두운 색상으로 별할 수 있다 . 생성물을 감압하에서 용매를 없애고, 생성되는 고체를 1시간동안 진공하에서 건조시켰다.
건조 고체에 (상기한 바와 같이) 빙초산 및 수성 농축 HC1의 용액 (2: 1 v/v, 120 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 그후 환류에서 약 90 분동안 교반하였다. 아세트산을 회전 증발기를 통해 제거하였다. 냉각하면서, 증류수 (200 ml) 및 톨루엔(100 ml)를 고체 잔여물에 첨가하였고, 그것을 30 분동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 50 ml 증류수로 헹구고, 버렸다. 여과액을 분리 깔대기로 이동하였다. 유기 층을 버린후에, 수성 층을 톨루엔(2 x 100 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 큰 비이커(2 L)에 이동시키고 이소프로필 에테르 (50 ml)로 희석하였다. 교반된 혼합물을 중탄산 나트륨의 조심스런 첨가에 의해 염기성화시키고(pH 7-8) 이는 점착성 백색 고체의 형성을 초래하였다. 디클로로메탄 (200 ml)를 첨가하고 계속해서 10 분동안 교반하였다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 다시 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 포화 수성 NaHC03 (100 ml), 증류수 (100 ml), 염수 (100 ml)으로 세척하고, Na2S04으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 46% 수율로 1- (2, 4-디클로로페닐)-2- (4-메틸이미다졸-2- 일) 에탄-l-온 을 얻었다.
2. (2Z)-l-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2- (4-메틸이미다졸-2- 일) 프로프-2-엔-1-온의 제조.
1- (2, 4-디클로로페닐)-2- (4-메틸이미다졸-2-일) 에탄-1-온 (0.33M) 및 N, N-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈 (DMFDMA) (25 ml)의 혼합물을 2.5 시간 동안 70-75℃에서 교반하였다. DMFDMA을 그후 감압하에서 제거하였고 고압 하에서 몇 시간동안 건조하였다. 밝은 오렌지 고체를 정량 수율로 얻었다. 엔아미논 생성물 (2Z)-l-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸-2-일) 프로프-2-엔-1-온을 더 정제하지 않고 전형적으로 사용하였다.
3. 6-[(2-아미노에틸) 아미노l피리딘-3-카르보니트릴의 제조.
아세토니트릴 (120 ml) 및 에틸렌 디아민 (85 ml)중의 2-클로로-5-시아노피리딘 (0.60 M)의 혼합물을 밤새 아르곤하에서 75-80 ℃에서 교반하였다(약 16 h). 에틸렌 디아민을 감압하에서 제거하고 진공에서 2-3 시간 동안 건조시켰다. 잔여 용액을 1M 수산화나트륨 용액 (~100 ml)으로 산성화하였다. 수용액을 염화나트륨로 포화시키고 95 % 에틸 아세테이트 및 5% 메탄올 (3 x 150 ml)의 용액 및 95% 아세토니트릴 및 5% 메탄올 (3 x150 ml)의 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 70 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 백색 에서 탠 고체를 에테르(2 x 50 ml)으로 분쇄하고 진공에서 밤새 건조시키고 78% 수율의 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
4.아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘,히드로클로라이 드의 제조.
6-[(2-아미노에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴 (0.47 M), 1H- 피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 (0.47 M), 및 아세토니트릴 (120 ml)의 혼합물을 75-80℃에서 약 24 시간 교반하였다. 냉각하면서, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 아세토니트릴 (2 x 100 ml), 에틸 에테르(3 x 100 ml)으로 철저하게 세척하였고, 진공에서 밤새 건조시켜 82% 수율로 HC1염으로서 아미노 {2- [ (5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 얻었다.
5. 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노l피리딘-3-카르보니트릴의 제조.
무수 에탄올 (15 ml)에 용해된 나트륨 에톡시드 (0.58 M)의 용액을 (2Z)-l- (2, 4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- (4- 메틸이미다졸-2-일) 프로프-2-엔-1-온 (0.41 M), 아미노 {2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘, 히드로클로라이드 (0.43 M), 및 무수 에탄올 (20 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응을 그후 75-80℃로 2.5 시간동안 가열하였다. 냉각하면서 반응을 에틸 아세테이트 (400 ml)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (100 ml), 증류수 (2x100 ml), 염수 (100 ml)으로 세척하고, Na2S04으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물(~50% 순도)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 1: 1 에틸 아세테이트 대 헥산으로 시작하여 작동하였고, 그후 빠르게 움직이는 불순물 모두가 제거될때까지 에틸 아세테이트를 사용하였다. 생성물을 에틸 아세테 이트중의 1.5% 메탄올로 용출하였다. 칼럼을 에틸 아세테이트중의 5% 메탄올을 사용하여 용매 시스템으로서 TLC에 의해 모니터링한다 . 생성물은 긴 파장 길이 영역에서 UV 활성을 가지고 미착색 TLC 플레이트 위에서 청색으로 "빛을 낸다". 적절한 부분을 농축시켰다. 순백이 아닌 고체를 밤새 진공에서 건조시켜 28% 수율로 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴을 얻었다.
HPLC : 20.7 분 ( > 99% 순도)
MS: M+H = 465. 3 (C22Hl8Cl2N8+H = 465)
실시예 100
[5-((lE)-l-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일l {2-[ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00039
1. 2-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸l이소인돌린-1, 3-디온의 제조
DMF중의 1 mmol의 2,4-디클로로페나실 클로라이드를 실온에서 14시간동안 DMF중의 2 mmol의 프탈이미드 및 2 mmol의 Cs2CO3에 적가하고 그후 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1, 3-디온을 얻었다.
2.2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌l-2-옥소에틸}이소인돌린-1, 3-디온의 제조
1 mmol의 2-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1, 3-디온을 6시간동안 N, N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 2-{2-(2, 4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
3.2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
1 mmol의 2- {2- (2, 4-디클로로페닐)-1- [ (디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} 이소인돌린-1, 3-디온, 1 mmol의아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 카르복사미딘, 및 3 mmol의 Cs2CO3을 DMF 중에 용해하였고 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 카르바모일} 벤조산을 얻었다.
4.2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,- 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일l이소인돌린-1, 3-디온의 제조
1 mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 카르바모일} 벤조산을 4시간동안 120℃ 아세트산에서 가열하고 진공에서 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온을 얻었다.
5. [5-아미노-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일l {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
1 mmol의 2- [2- ( {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온 및 20 mmol의히드라진을 75 ℃에서 2시간동안 에탄올에서 교반하고 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
6.N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드의 제조
1 mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 및 1 mmol의 아세트 안히드리드를 실온에서 4시간동안 THF중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드를 얻었다.
7. l- {{2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4- 디클로로페닐) 피리미딘-5-일l 아미노} 에탄-1-티온의 제조
1 mmol의 N-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드 및 2 mmol의 Lawesson의 시약을 2 ml의 DME에서 80℃에서 교반하고 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 3회 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1- {[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아미노} 에탄-1-티온을 얻었다.
8.[5-((lZ)-l-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조
1 mmol의 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아미노} 에탄-1-티온을 모르폴린에서 90℃로 가열하였고 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-((1Z)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
HPLC: 9.75분. (100% 순도)
MS: MH+= 546. 3
실시예 101
4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5 니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00040
1. 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조
크실렌 (100 ml)중의 나트륨 히드리드 (684 mg, 28.49 mmol)의 현탁액에, 크실렌 (30 ml)중의 메탄올 (0.98 ml, 25. 9mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 혼합물은 20 분동안 교반하였다. 크실렌 (100 ml)중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (5. 0g, 25.9mmo)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 유기물을 물 (lX50ml) 및 염수 (2X50ml)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(10: 1 메틸렌 클로라이드 및 acet온) 유일한 이성질체로서 엷은 황색 고체로서 원하는 화합물, (90%) 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘을 제공하였다.
2.[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
DMF (lml)중의 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에, 2-메톡시-3-니트로-6-클로로-피리딘 (8.3 mg, 0.04 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (31 μl, 0. 18mmol)을 첨가하였다 . 반응 혼합물을 12시간동안 80 ℃에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 진공에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피를 하여 밝은 황색 고체로서 (메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올) [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
HPLC: 3.1 분 (100% 순수)
MS: MH+= 501 C21H18Cl2N8O3 = 500g/mol
실시예 102
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1일피리미딘-2-일에틸아민으로부터 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (6-메톡시-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위한 상기 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 3.2분 (100% 순수)
MS: MH+= 501 2C21H18Cl2N8O3 = 500g/mol
실시예 103
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노l-3-니트로피리딘-2-올의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트 로 (2-피리딜) 아미노]에틸}아민 (7mg, 0. 01mmol)을 히드로브롬산 (100 ?1) 및 아세트산 (100? 1)로 처리하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 동결건조하여 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2일] 아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로피리딘-2-올을 어두운 갈색 고체로서 얻었다.
HPLC: 2.7분 (100% 순수)
MS: MH+= 487 C20H16Cl2N803 = 486 g/mol
실시예 104
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노l-3-니트로피리딘-2-올의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-3- 니트로피리딘-2-올을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로피리딘-2-올에 대한 제조에 대하 기술한 것과 동일한 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2- 일] {2-[ (6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜) 아미노] 에틸} 아민 (7mg, 0.01 mmol)으로부터 제조하였다.
HPLC: 2.46분 (100% 순수)
MS: MH+= 487 C20H16C12N803 = 486 g/mol
실시예 105
1-{6-(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]-3-피리딜}에탄-1-온의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라, 1-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-피리딜} 에탄-1-온을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1일피리미딘-2-일] 에틸아민 및 1-(6-클로로-3-피리딜)-에탄온(Tetrahedron 48: 9233 (1992)에서 기술된 바와 같이 제조된)으로부터 제조하였다.
실시예 106
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{5-(이미노메톡시메틸)(2-피리딜)아미노} 에틸) 아민 및 6-[(2-{4-(2,4-디클로로페닐) 5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노l피리딘-3-카르복사미드
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-시아노 (2-피리딜)아미노] 에틸} 아민 (20 mg, 0.04mmol)을 메탄올 암모니아 (lml) 및 암모늄 클로라이드 (lOmg)의 포화 용액으로 처리하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올) 백색 분말로서 표제 화합물을 제공하였다.
HPLC: 2.38 분 (100% 순수)
MS: MH+= 484 C22H20C12N70 = 483 g/mol
HPLC: 1.94 분 (100% 순수)
MS: MH+= 469 C22H20C12N70 = 468 g/mol
실시예 107
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2 일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸히드록실아민의 제조
수성 에탄올 (500?1 에탄올중의 50?1의 물)중의 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-시아노(2-피리딜) 아미노] 에틸} 아민 (20 mg, 0.04mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.0 mg, 0.04mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (16 ?l, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 밤새 환류하에서 반응 혼합물을 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트으로 흡수되고 염수으로 세척하고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피를 하여(메틸렌 클로라이드중의 10% 메탄올) {6- [ (2- { [4- (2, 4 디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] (3-피리딜)} 이미노메틸히드록실아민를 얻었다.
HPLC: 2. 16 분 (100% 순수)
MS: MH+= 484 C21H19OCl2N90 = 483 g/mol
실시예 108
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2 일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸히드록실아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)-아미노](3-피리딜)}이미노메틸히드록실아민을{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘2-일]아미노}에틸}아미노](3-피리딜)} 이미노메틸히드록실아민 의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일] 에틸아민로부터 제조하였다.
HPLC: 2.19 분 (100% 순수)
MS: MH+= 484 C21H19OC12N90 = 483 g/mol
실시예 109
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노l피리딘-3-카르복사미딘의 제조
메탄 암모니아의 포화된 용액 중의 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-시아노(2-피리딜)아미노] 에틸} 아민 (20 mg, 0.04mmol)의 용액을 60℃ 48 시간에서 교반하였다. 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 미정제로부터 정제하여 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르복사미딘을 얻었다.
HPLC : 2.14 분 (100% 순수)
MS: MH+= 468 C21H19Cl2N9 = 467 g/mol
실시예 110
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일]{2-[(4-시아노(2-피리딜) 아미노]에틸}아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일] {2- [ (4-시아노 (2-피리딜)아미노]에틸}아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (6- 메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 상 기 기술된 과정에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘- 2-일] 에틸아민 및 2-클로로-4-시아노피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 2.79 분 (100% 순수)
MS: MH+= 451 C21H16C12N8 = 450 g/mol
실시예 111
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일l아미노}에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)} 디메틸아민의 제조
1. 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘의 제조
30ml의 테트라히드로푸란중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(1.9 g, lOmmole) 및 칼륨 카르보네이트 (1.66g, 12mmole)를 0℃에서 5분동안 교반하였다 . 디메틸아민/테트라히드로푸란 (2M, 6ml, 12mmole)의 용액을 40 분에 걸쳐서 반응 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 5분동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 수집하고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 87% 헥산: 13% 에틸 아세테이트으로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘 (1. 05g)을 얻었다.
HPLC: 11.18 분 (90% 순수)
MS: MH+=202.1 C7H8C1N302 =201g/mol
2. {6-[(2-{[4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2일]아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)}디메틸아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에 틸)- 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)} 디메틸아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘로부터 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 11.5 분 (85% 순수)
MS: MH+=514. 2 C22H21Cl2N902= 513g/mol
실시예 112
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일l아미노}에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)} 디메틸아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]3-니트로 (2-피리딜)} 디메틸아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조에 대한 상기한 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 11.6 분 (85% 순수)
MS: MH+=514.3 C22H21C12N9O2 = 513g/mol
실시예 113
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6 (메틸아미노)-5-니트로 (2-피리딜)]아미노} 에틸) 아민의 제조
1. 6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘의 제조
6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘을 메틸 아민의 용액을 사용함으로써 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘의 제조를 위해 상기한 과정에 따라 제조하였다. 미정제 생성물을 90% 헥산: 10% 에틸 아세테이트를 16 (300mg)으로 용출하는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
HPLC : 12.06 분 (85% 순수)
MS: MH+= 188.1 C6H6C1N302 187g/mol
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6(메틸아미노)-5-니트로 (2-피리딜) 1아미노} 에틸) 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6- (메틸아미노)-5-니트로 (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 11 분 (85% 순수)
MS: MH+= 500.3 C21H19C12N902 499g/mol
실시예 114
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일](2-{6-(메틸아미노)-5-니트로 (2-피리딜) 1아미노} 에틸) 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일](2-{[6- (메틸아미노)-5- 니트로 (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 11.3 분 (85% 순수)
MS: MH+= 500.3 C21H19C12N902 499g/mol
실시예 115
2,6-디클로로피리딘-3-카르복사미드; 및 2,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴; 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴의 제조
1. 2, 6-디클로로피리딘-3-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (100 ml)중의 2,6-디클로로-3-카르복시피리딘 (5.73 g, 30 mmole) 및 N-메틸모르폴린 (3.6 ml, 33 mmole)의 혼합물을 빙욕에서 5분동안 교반하였다. 이소프로필 클로로포르메이트 (4.28 ml, 33 mmole)을 반응에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하였고 그후 2분동안 순수 암모니아 가스로 거품을 내고 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제를 감압하에서 농축시키고 나트륨 중황산염 (0. 5M, 35 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3X 40ml)로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨로 건조하여 황색 미정제 생성물 (6.3g, 50% 순수)을 얻었다.
2,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴의 제조
디클로로메탄 (100 ml)중의 2,6-디클로로-3-아세트아미도피리딘 (6.3g, 55% 순수) 및 피리딘 (4.93ml, 61mmole)의 혼합물에 트리플루오로아세트 안히드리드 (4.23 ml, 30 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 85% 헥산: 15% 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 생성물을 얻었다 (1.77g, 90%).
HPLC: 10.26 분 (90% 순수)
MS: MH+= 172.9 C6H2C12N2 171.9g/mol
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조에 대한 상기 과정에 따라 2,6-디클로로 피리딘-3-카르복사미드로부터 제조하였다.
HPLC: 11.37 분 (80% 순수)
MS: MH+= 169.1 C7H5C1N20 168g/mol
실시예 116
6-[(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2 일]아미노} 에틸) 아미노]-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-2 메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대하 상기한 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-l-일피리미딘-2-일 에틸아민 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
HPLC: 11.8 분 (85% 순수)
MS: MH+= 481.2 C22H18C12N80 480g/mol
실시예 117
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노l-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸 2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴로부터 [4- (2, 4 디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 11.37 분 (80% 순수)
MS: MH+= 169.1 C7H5C1N20 168g/mol
실시예 118
N-{6-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2- 일]아미노} 에틸) 아미노l-3-니트로-2-피리딜} 아세트아미드의 제조
1. N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜) 아세트아미드의 제조
테트라히드로푸란 (10 ml)중의 나트륨 히드리드 (120 mg, 5 mmole)의 현탁액에, 20ml의 테트라히드로푸란 (20ml)중의 2-아미노-3-니트로-6-클로로피리딘 (870 mg, 5 mmole)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다 . 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 아세트 안히드리드 (377 μl, 6 mmole)의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄중에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨로 건조하고 그후 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 78% 헥산: 22% 에틸 아세테이트으로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 생성물 (88 mg)을 얻었다.
HPLC: 6.36 분 및 9.78 분 (88% 순수)
MS: MH+= 215.9 C7H6C1N303 215g/mol
2. N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2 아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로-2-피리딜} 아세트아미드의 제조
N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로-2-피리딜} 아세트아미드를 [4- (2, 4 디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조에 대해 상기한 과정에 따라 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5- 이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜) 아세트아미드로부터 제조하였다.
HPLC: 10.6 분 (85% 순수)
MS: MH+= 528. 2 C22H19Cl2N903 527 g/mol
실시예 119
N-{6-[(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노l-3-니트로-2-피리딜} 아세트아미드의 제조
N- {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로-2-피리딜} 아세트아미드를 [4-(2, 4 디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]- 에틸} 아민에 대해 기술된 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5 이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 N- (6-클로로-3-니트로-2-피리딜) 아세트아미드로부터 제조하였다.
HPLC: 10.8 분 (85% 순수)
MS: MH+= 528.2 C22H19Cl2N903 527 g/mol
실시예 120
{6-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)}(메틸술포닐) 아민의 제조
1. (6-클로로-3-니트로 (2-피리딜)) (메틸술포닐) 아민의 제조
(6-클로로-3-니트로 (2-피리딜)) (메틸술포닐) 아민을 N- (6-클로로-3-니트로-2-피리딜) 아세트아미드의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 2-아미노-3니트로-6-클로로피리딘 및 메탄 술포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 8.08 분 (90% 순수)
MS: MH+= 251.9 C6H6C1N304S 251g/mol
2.{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)} (메틸술포닐) 아민 의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜)} (메틸술포닐) 아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 상기한 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 (6-클로로-3-니트로 (2-피리딜)) (메틸술포닐) 아민로부터 제조하였다.
HPLC : 10.8 분 (85% 순수)
MS: MH+= 564 C21H19Cl2N904S 563g/mol
실시예 121
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노-3-니트로 (2-피리딜)} (메틸술포닐) 아민의 제조
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 (6-클로로-3-니트로(2-피리딜)) (메틸술포닐)아민로부터 제조하였다.
HPLC: 11.1 분 (85% 순수)
MS: MH+= 564 C21H19Cl2N904S 563g/mol
실시예 122
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜옥시)} 에틸) 디메틸아민의 제조
1.[2-(6-클로로-3-니트로(2-피리딜옥시)) 에틸]디메틸아민의 제조
6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조를 위해 상기한 과정에 따라 [2-(6-클로로-3-니트로 (2-피리딜옥시)) 에틸] 디메틸아민을 2,2-디메틸아미노에탄올로부터 제조하였다.
HPLC: 4.9 분 (65% 순수)
MS: MH+= 246.1 C9H12ClN303 245g/mol
2.(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노l-3-니트로 (2-피리딜옥시)} 에틸) 디메틸아민의 제조
[4-(2,, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 (2-6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노]-3-니트로 (2-피리딜옥시) 에틸) 디메틸아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 [2- (6-클로로-3-니트로 (2-피리딜옥시))- 에틸] 디메틸아민로부터 제조하였다.
HPLC: 8.5 분 (85% 순수)
MS: MH+= 558. 3 C24H25Cl2N903 557.1g/mol
실시예 123
(2-{2-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]-3-니트로 (2-피리딜옥시)} 에틸) 디메틸아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 (2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)에틸)디메틸아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 [2-(6-클로로-3-니트로 (2-피리딜옥시)) 에틸] 디메틸아민로부터 제조하였다.
HPLC: 8.3 분 (85% 순수)
MS: MH+= 558.3 C24H25Cl2N9O3 557.1g/mol
실시예 124
(1Z)-1-아자-2-(6-클로로(3-피리딜))-1-메톡시프로프-1-엔의 제조
아세토니트릴 (9ml)중의 5-(2-클로로피이디닐) 옥심 메틸 에테르(540 mg, 3.2 mmole)의 용액에, 에틸렌 디아민 (2.8 ml, 42 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 수성 수산화나트륨 (1M, 15ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴/메탄올 (10: 1)의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨로 건조시켜 황색 오일로서 (lZ)-l-아자-2- (6-클로로 (3-피리딜))-l-메톡시프로프-l-엔 (547 mg, 75%)을 얻었다.
HPLC: 1.8 분 (75% 순수)
MS: MH+= 195.1 C9H14N40 194.1g/mol
실시예 125
(2-{[5-((1Z)-2-아자-2-메톡시-1-메틸비닐)(2-피리딜)]아미노}에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일l아민의 제조
(2-{[5-((1Z)-2-아자-2-메톡시-1-메틸비닐)(2-피리딜)]아미노}에틸)[4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 아민을 구아니딘으로부터 제조하였다.(이것은 [2-(6-클로로-3-니트로 (2-피리딜옥시)) 에틸] 디메틸아민 및 대응하는 에네아미논으로부터 만들어졌다).
HPLC: 9.3 분 (85% 순수)
MS: MH+= 483.2 C22H20C12N80 482g/mol
실시예 126
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5- 이미다졸일피리미딘-2-일l아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-l- 일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.15 분 (100%)
MS (m+H/z), 486.
실시예 127
6-[(2-{4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미 노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6- 메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘- 2-일에틸아민 및 2-클로로-5-시아노피리딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 5.94 분 (100%) ;
MS (m+H/z), 451.
실시예 128
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(5-메틸(7a-히드로-l,2,4-트리아졸로[l, 5-a]피리미딘-7-일)) 아미노]에틸} 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-메틸 (7a-히드로-1, 2,4트리아졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일)) 아미노] 에틸} 아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 7-메틸-9-클로로-1,2,4트리아졸로 (1, 5-a) 피리미딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 5.80 분 (70%) ;
MS (m+H/z), 481.
실시예 129
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(5-트리플루오로메틸 (2-피리딜)) 아미노l에틸} 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(5-트리플루오로메틸 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-l-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.62 분 (60%) ;
MS (m+H/z), 494.
실시예 130
4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (1, 3-티아졸-2-일)) 아미노]에틸} 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6- 메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 상기한 과정에 따라 4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (1, 3-티아졸-2-일))- 아미노] 에틸} 아민을 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘- 2-일에틸아민 및 2-클로로-5-니트로-티아졸로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.14 분 (100%) ;
MS (m+H/z), 477.
실시예 131
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(6- 클로로피리미딘-4-일) 아미노]에틸}아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6- 메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)아미노] 에틸} 아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘- 2-일에틸아민 및 4,6-디클로로피리미딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.43 분 (80%);
MS (m+H/z), 461.
실시예 132
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로벤조티아조 1-2-일) 아미노l에틸}아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로벤조티아조 1-2일) 아미노] 에틸} 아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-l-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2,6-디클로로벤조티아졸로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 8.23 분 (100%) ;
MS (m+H/z), 516.
실시예 133
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(3-니트로(2-티에닐)) 아미노]에틸} 아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위해 기술된 과정에 따라 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(3-니트로 (2-티에닐)) 아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2- 일에틸아민 및 2-클로로-3-니트로티오펜로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 9.50 분 (75%) ;
MS (m+H/z), 495.
실시예 134
4-아미노-2-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 4-아미노-2-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리미딘-5-카르보니트릴을 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에 틸아민 및 2-클로로-4-아미노-5-시아노피리미딘로부터 제조하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.00 분 (70%) ;
MS (m+H/z), 467.
실시예 135
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5 니트로 (2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00041
1. 2- (2, 4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘의 제조
1mmol 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 1.05mmol의 2,4-디클로로벤젠보론산, 및 3 mmol의Na2C03을 1.5 ml THF 및 0.5 ml 물에 용해시키고 질소로 퍼징하였다. 0.05 mmol의 [1, 1'-비스 (디페닐포스피노)-페로센] 디클로로-팔라듐 (II)를 반응에 첨가하고 실온에서 질소하에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 10% 에틸아세테이트 90% 헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2- (2, 4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘을 얻었다.
2. (2-아미노에틸) (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아민의 제조
1 mmol의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 및 15 mmol의 1,2-디아미노에탄 을 환류에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물중의 1.5 mmol의 NaOH 용액을 첨가하였다. 이 용액을 95%/5% 메틸렌 클로라이드/메탄올로 2회 추출하였다. 수성을 그후 염으로 포화시키고 95%/5% 아세토니트릴/메탄올으로 2회 추출하였고 그후 최종적으로 95%/5% 에틸아세테이트/메탄올로 2회 추출하였다. 모든 유기 부분을 조합하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 (2-아미노에틸) (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아민을 얻었다.
3.{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5니트로 (2-피리딜)]아민의 제조
1 mmol의 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘을 80℃에서 2시간동안 2 ml의 DMF 중의 2 mmol의 (2-아미노에틸) (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아민 과 3 mmol의 N, N- 디이소프로필에틸아민으로 취했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 {2-[(6-아미노- 5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-니트로 (2-피리딜)] 아민을 얻었다.
HPLC: 8.698분. (100% 순도)
MS: MH+= 464.1
실시예 136
6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4 디 클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00042
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1, 3-디온의 제조
DMF 중의 1 mmol의 2, 4-디클로로페나실 클로라이드를 DMF중의 2 mmol의프탈이미드 및 2 mmol의Cs2CO3에 실온에서 14시간동안 적가하였고 그후 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
2.2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌l-2- 옥소에틸}이소인돌린-1, 3-디온의 제조
1 mmol의 2- [2- (2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1, 3-디온을 스트레이트 N, N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 80 ℃로 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하여 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-l-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
3.2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일l카르바모일}벤조산의 제조
1 mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} 이소인돌린-l,3-디온, 1 mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미 노3에틸}- 카르복사미딘, 및 3 mmol의 Cs2CO3 을 DMF 중에 용해시키고 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산 나트륨상에서 건조하여 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 카르바모일} 벤조산을 얻었다.
4.2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]이소인돌린-1, 3-디온의 제조
1 mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]카르바모일} 벤조산을 4시간동안 120℃로 가열하고 그후 아세트산에서 진공에서 농축하여 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온을 얻었다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노 에틸} 아민의 제조
1 mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온 및 20 mmol의 히드라진을 에탄올에서 75℃에서 2시간동안 교반하고 그후 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 [5-아미노-4- (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2- [(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
6. 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3, 4-b]피리딘-5, 7-디온의 제조
1 mmol의 [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 및 2 mmol의 푸라노 [3,4-b] 피리딘-5,7-디온을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 2 mmol의 HBTU, 및 3 mmol의 N, N-디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 6시간동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 상에서 건조시키고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]-3-피롤리노 [3,4-b] 피리딘-5,7-디온을 얻었다.
HPLC: 7.829분. (97.32% 순도)
MS: MH+= 566.0
실시예 137
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일 (2-피리딜)]{ 2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00043
1. 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 제조.
재료 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 제조는 [4- (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민의 제조를 위한 과정에서 발견될 수 있다.
2. 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘의 제조.
피리딘에서의 다양한 치환분으로 재료 6-[(2-아미노에틸) 아미노] 피리딘의 제조는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 실시예 74, 및 그것의 유사체의 제조를 위한 과정에서 발견될 수 있다.
3. 메틸 2-페닐티오프로파노에이트의 제조
무수 에탄올 (25 ml) 중의 메틸-2-브로모프로피오네이트 (6.13 M)의 용액을 무수 에탄올 (90 ml)중의 티오페놀 (107 M), KOH (107 M) 의 교반된 용액에 실온에서 천천히(~1 h) 첨가하였다. 12 h후에, 반응을 여과시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성되는 슬러리를 물 (150 ml) 및 에테르(100 ml)로 분할하였다. 수성층을 에테르(3 x 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 1 M NaOH (2 x 50 ml), 물 (2 x 50 ml), 염수 (100 ml)으로 세척하고, Mg2S04으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 진공에서 2-3 시간동안 건조하여 깨끗한 오일로서 90% 수율과 > 99% 순도로 메틸 2-페닐티오프로파노에이트를 만들었다.(Warren, S.; et. al. J Chem. Soc. Perkin Trans. 11986, 1939-1945에서 유사한 과정을 참고.)
4. 메틸 2- (페닐술피닐) 프로파노에이트의 제조.
건조 에테르(200 ml, ml 당 ~0. 25 g) 중의 mCPBA (57-86% 활성)의 용액을 0℃에서 건조 에테르(400 ml)중의 메틸 2-페닐티오프로파노에이트 (0.34 M)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서 반응을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 용출하는 TLC 를 하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후에, 반응을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(150 ml) 및 디클로로메탄 (400 ml)중에 용해시켰다. 유기물을 1 M Na2S203 (2 x 80 ml), 포화 수성 Na2C03 (4 x 100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 휘발성 유기물을 제거한 후에, 메틸 2- (페닐술피닐) 프로파노에이트을 99% 수율과 99% 순도로 얻었다.
5. 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트의 제조.
디클로로메탄 (800 ml), 아세트 안히드리드 (20 ml), 및 메탄술폰산(1.5 ml)중의 메틸 2-(페닐술피닐) 프로파노에이트 (0.17 M)의 혼합물을 40℃에서 18 h시간동안 가열하였다. 반응을 감압하에서 일정한 35℃로 유지된 수욕에서 농축시켰다. 잔여물을 물 (200 ml) 및 에테르(100 ml)로 분할하였다. 수성층을 에테르(3 x 50 ml)로 추출하였다 . 조합된 유기 층을 물 (50 ml), 포화 수성 Na2CO3 (3 x 30 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 여과후에 , 생성물을 감압하에서 < 35 ℃에서 용매를 제거하였다. 생성물을 용리제로서 헥산 혼합물중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔의 짧은 칼럼을 통해 정제하였다. 농축에서, 메틸 2-페닐티오프로프-2- 에노에이트을 50% 수율로 분리시켰다.
6.메틸5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2페닐티오펜타노에이트 의 제조.
tert-부탄올 (54.9 ml)중의 (1 M) 의 tert-부톡시드의 용액을 실온에서 디클로로메탄 (300 ml) 및 메탄올 (200 ml)에 용해된 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온 (0.11 M) 및 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트 (0.14 M)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물은 어두운 색상으로 발전하였고, 전형적으로 밤새 (약 16 h) 아르곤하에서 교반하였다. 반응을용매 시스템으로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하는 TLC에 의해 모니터링하였다. 추가로 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트을 출발 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 모두를 소비하는데 필요한 만큼 첨가하였다. 반응을 포화 수성 NH4C1 (-100 ml)의 첨가에 의해 급냉하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 에틸 아세테이트 (300 ml)으로 희석시켰다. 수성 층을 제거하고 유기층을 포화 수성 NH4C1 (3 x 100 ml), 염수 (100 ml)으로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 위에서 정제하였다. 칼럼을 100% 디클로로메탄로 시작하여 용출하여 비극성 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트을 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄중의 3% 메탄올로 용출하였다.
밤새 진공에서 건조한 후에, 딥 레드 유리로서 메틸 5-(2, 4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2-페닐티오펜타노에이트를 71% 수율로 얻었다. 생성물의 더 10% 수율은 플래시 크로마토그래피에 의해 사이드 생성물 오염된 부분을 두번째 정화로 다시 보냄으로써 얻어질 수 있었다.
7.6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1,3, 4 - 트리히드로피리딘-2-온의 제조.
용액은 혼합물을 90℃로 가열함으로써 메틸 5-(2, 4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2-페닐티오펜타노에이트 (0.33 M), 빙초산 (21 ml), 무수 에탄올 (63 ml), 톨루엔(21 ml)으로 이루어졌다. 교반된 용액에, NH40Ac (1.97 M) 및 4A 분자체 (15 g)를 첨가하였다. 24시간의 가열후에, 또다른 부분의 NH40Ac (1.97 M) 및 4A 분자 체 (15 g)둘다를 첨가했다. 48 시간후에, 반응은 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 완료에 도달하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석시키고, 여과시키고, 포화 수성 NaHC03 (4 x 250 ml) 및 염수 (200 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에서 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 최소량의 EtOAc에 흡수시켜 생성물을 침전하였다. 남아있는 생성물은 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제하였다. 칼럼을 100% 에틸 아세테이트을 사용하여 용출하였다. 농축후에, 생성물을 진공에서 건조시켰다. 침전과 크로마토그래피로부터 얻은 생성물 6- (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1,3,4-트리히드로피리딘-2-온은 탠 고체를 89% 수율로 얻었다.
8. 6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온의 제조.
THF (40 ml)중의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1, 3,4-트리히드로피리딘-2-온 (0.17 M)의 용액에 침전을 유발하지 않도록 디클로로메탄 (~150 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 디클로로메탄 (1 ml 당 50 mg)중의 mCPBA (2.85 g,~16.5 mmol; 65-85% 활성)의 용액을 -20℃에서 상기 페닐티오l의 교반된 용액에 적가한다. 대략 1 당량의 산화제를 첨가한 후에 , 반응을 실온으로 데웠다. 디클로로메탄 중의 5% MeOH 에서 용출하는 TLC 에 의해 판단되는 바로 (생성물의 Rf는 ~0.1이다) 모든 출발 재료가 사라질때까지 추가적인 mCPBA을 반응 안으로 적정한다. 반응이 완료에 가까울때, 침전 생성물은 용액 밖으로 고무로서 침전하기 시작한다. 완료할때, 반응은 추가의 30분 동안 교반된다. 트리에틸아민 (4 ml; 2 eq. mCPBA에 기반)를 첨가하고 반응에 첨가하여 반응을 약 1분 동안 완전하게 깨끗해지도록 만들고 이어서 순백이 아닌 고체로서 거의 완전한 생성물의 침전을 했다. 고체를 여과하고 디클로로메탄 (3 x 30 ml)으로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 93% 수율로 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온을 얻었다.
9. 6-(2, 4-디클로로페닐)-5-1-{(트리플루오로메틸) 술포닐]이미다졸-2-일}-2- 피리딜 (트리플루오로메틸) 술포네이트의 제조.
트리플루오로메탄술폰 안히드리드 (1. 61 ml, 9.78 mmol)를 -10℃에서 피리딘(10 ml)중의 6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온 (500 mg, 1.63 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 30 분후에, 반응을 실온으로 데웠다. 고체 출발 물질의 모두가 용해될 때까지 교반을 계속 하였고 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 반응하였다. 반응은 디클로로메탄 (500 ml)로 희석시키고 순차적으로 포화 수성 NaHC03 (3 x 100 ml), 물 (2 x 100 ml), 포화 수성 NaHC03 (100 ml), 염 수으로 세척하고, Na2S04으로 건조하였고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산s중에 25% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔의 짧은 칼럼 위에서 정제하여 기선 재료로부터 비극성 생성물을 제거하였다. 용매를 제거하고 진공에서 건조시킨 후에, 생성물 6- (2, 4 디클로로페닐)-5- {1-[(트리플루오로메틸) 술포닐] 이미다졸-2-일}-2-피리딜 (트리플루오로- 메틸) 술포네이트을 874 mg의 무게가 나가는 약간 황색 깨끗한 유리로서 95% 수율로 얻었다.
10.[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜){2-((5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조.
건조 분말화 4Å 분자 체 (50 mg)을 함유하는 N, N-디메틸아세트아미드 (3 ml) 중의 (2-아미노에틸) (5-니트로 (2-피리딜)) 아민 (255 mg, 1.40 mmol)의 현탁액을 건조 분말화 4Å 분자 체 (50 mg)을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드(3ml)중의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{1-[(트리플루오로메틸) 술포닐] 이미다졸- 2-일}-2-피리딜 (트리플루오로메틸) 술포네이트 (200 mg, 0.35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 40 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후에, 에틸렌디아민 (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 반응에 첨가하여 생성물로부터 남아있는 하나의 트리플레이트를 가수분해하였다. 반응을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였고 실온에서 12 시간 동안 방치하였다. 반응을 그후 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 여과하고, 포화 수성 NaHC03 (6 x 30 ml), 염수 (30 ml)으로 추출하고, Na2S04로 건조하고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물 [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일 (2-피리딜)] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 (79859)을 143 mg 의 무게의 황색 유리로서 85% 수율로 얻었다.
HPLC: 22.1 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 470.2 (C2lHl7Cl2N702+H = 470)
실시예 138
[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-일]메탄-1-올의 제조
10 mL THF중의 2.13 g (4.68 mmol) 에틸 4- (2, 4-디클로로페닐)-2-({2-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트의 현탁액의 교반된 용액에 실온에서 질소하에서 25 mL의 DIBAL-H (THF중의 1 M, 25.0 mmol)를 적가한다. 이렇게 첨가하는 동안 현탁액은 점차적으로 균일한 황색 용액으로 변했다. 1시간 후에 생성되는 용액을 추가 7시간동안 70℃로 가열하였다. 반응을 그후 냉각시키고 반응을 Rochelle의 염을 첨가시킴으로써 급냉하였다. 생성되는 현탁액은 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 나누었다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 조합된 유기 층을 염수으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다.
농축하여 2.05 g의 황색 거품을 얻었다. 용리제로서 5% 메탄올/에테르를 사용하는 실리카 겔(110 g)에서의 크로마토그래피는 무색 거품으로서 430 mg (22%)의 N-(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5 (히드록시메틸) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 9.42 분 (100%) ; MS (m+H/z), 413.
N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드 (372 mg, 0.90 mmol)를 2 mL의 무수 트리플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 그것의 트리플루오르아세테이트 염으로서, 정량 수율로 {2-[(2-아미노에틸) 아미노]-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일} 메탄-1-올을 얻었다.
{2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일}메탄-1-올을 3 mL의 무수 THF에 용해하고 1.47 g (4.50 mmol)의 무수 세슘 카르보네이트를 첨가하였다. 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘 (143 mg, 0.9 mmol)을 한번에 첨가하고 황색 현탁액을 70℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 잔여물을 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 황색 고체로서 [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 메탄-1-올, 216 mg (53%)을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.92 분 (100%); MS (m+H/z), 450.
실시예 139
[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸}아미노) 피리미딘-5-일]메탄-1-올의 제조
2-클로로-5-니트로-피리딘 및 {2-[(2- 아미노에틸) 아미노]-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일} 메탄-1-올을 사용하여 실시예 140의 과정을 반복한다. 잔여물의 크로마토그래피는 황색 고체로서 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 200 mg(51%)의 [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5 일] 메탄-l-올을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.85 분 (100%); MS (m+H/z), 435.
실시예 140
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] {2-[(5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
Swern, et al.,의 방법을 사용하여, 100mg의 N-(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5 (히드록시메틸) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 1 mL의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 옥살일 클로라이드 (30.7 μL, 0.363 mmol) 및 DMSO (51.6 μL, 0.726 mmol)의 용액에 첨가하고 그것을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 생성되는 용액을 추가의 30 분동안 교반하였고, 이 시간에서 202 μL (1.45 mmol)의 트리에틸 아민을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 15분후에 실온으로 데우고 1 mL의 물을 첨가하고 층들을 분리하였다.
수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 조합된 유기 층들을 건조시키고(황산 나트륨) 농축시켜 N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-포름일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 밝은 황색 거품으로서 얻었다. 이러한 생성물은 공기 민감성으로 입증되었고 더 조작하지 않고 사용되었다.
HPLC [방법 AZ-S], 11. 41 분. (95%); MS (m+H/z), 411.
N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-포름일피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부 톡시)카르복사미드 (50 mg, 0.121 mmol)를 5 mL의 THF에 용해시키고, 242 μL의 나트륨 시아노보로히드리드 (THF중의 1M) 및 5 μL 의 빙초산을 첨가하고 혼합물을 18시간동안 70℃로 가열하였다. 1 mL 의 물을 천천히 첨가하여 과도한 시약을 분해한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 시트르산 용액사이에서 분할하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 조심스럽게 나트륨 히드옥사이드로 PH 9까지 염기화시키고, 그후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조시키고(황산 나트륨), 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드) N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드, 30 mg (52%)을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 8.28 분 (95%); MS (m+H/z), 482.
상기 단계 1.2에서 기술한 상태를 사용하여, N-(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐) 5-(모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 무수 트리플루오로아세트산로 처리하여 (2-아미노에틸) [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아민을 정량 수율에 가깝게 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 3.97 분 (95%); MS (m+H/z), 382.
앞선 실시예에서 기술한 조건을 사용하여, (2-아미노에틸) [4- (2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아민 및 9.7 mg (0.061 mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘으로 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5- (모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민을 60% 수율로 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.43 분 (100%) ; MS (m+H/z), 504.
실시예 141
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] {2- (5 니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
실시예 139에서 기술된 상태를 사용하여, (2-아미노에틸) [4- (2,4-디클로로페닐)-5- (모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아민 및 10.6 mg (0.061 mmol)의 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘은 191 mg (60%)의 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로-6-아미노 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)후에 황색 고체로서 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.49 분 (100%); MS (m+H/z), 519.
실시예 142
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일}{2-[(5 니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민 및 관련 화합물의 제조
5 mL 무수 THF 중의 0.44 g (2.59 mmol)의 2,2,2-트리플루오로-N- [2- (메틸아미노)에틸] 아세트아미드 (Syn. Comm., 26: 3633-3636 (1996)에 따라 제조됨) 및 0.38 g (2.59 mmol)의 1-피라졸로카르복사미딘 히드로클로라이드의 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이러한 현탁액의 농축은 백색 고체를 얻었고 이것은 1H NMR 분석에 의해 원하는 구아니딘, N-[2-(아미디노메틸아미노)에틸]-2,2,2-트리 플루오로아세트아미드 히드로클로라이드, 및 피라졸으로 구성되었다는 것을 발견하였다. 이것은 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
0.60 g (2.3 mmol) 2,4-디클로로-2- (1-이미다조일)-에탄-1-온, 0.38 mL (2.82 mmol) 디메티포름아미드 디메틸아세탈 및 5 mL THF의 용액을 2시간동안 환류하였다. 농축하여 밝은 빨강색 고체로서 정량 수율로 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-(1-이미다조일)-3-디메틸아미노프로프-2-엔-l-온을 수득하였다. 이 고체를 5 mL THF에 용해시키고, 1.0 g (3. 06 mmol)의 무수 세슘 카르보네이트 및 N- [2- (아미디노메틸아미노) 에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 함유하는 잔여물을 첨가하고 생성되는 혼합물을 18시간동안 70℃로 가열하였다. 냉각한 후에, 물을 첨가하고 생성되는 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 조합된 유기물을 염수으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 1.56g의 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 갈색 고체로서 0.35g의 원하는 피리미딘, N-(2-{[4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아미노} 에틸)-2, 2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.68 분 (85%); MS (m+H/z), 459.
위에서 언급된 피리미딘, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아미노} 에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (114 mg, 0.25 mmol)을 2 mL 메탄올에 용해시키고 수산화칼륨 (40 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성 층을 철저히 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 층들을 염수으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 탈보호 1차 아민, (2-아미노에틸) [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아민을 정량 수율로 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 4.43 분 (90%); MS (m+H/z), 363.
실시예 139에서 상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5-니트로피리딘의 반응물을 반응시켜 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 (73174)을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.82 분 (100%); MS (m+H/z), 485.
상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5-니트로-6-아미노-피리딘의 반응물을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2일] 메틸 {2-[ (5-니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.73 분 (100%) ; MS (m+H/z), 500.
실시예 139에서 상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5시아노피리딘을 반응시켜 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2- 일] 메틸 {2-[(5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.49 분 (100%); MS (m+H/z), 465.
0.60 g (2.3 mmol) 2,4-디클로로-2-(2-이미다조일)-에탄-1-온, 0.38 mL (2.82 mmol) 디메티포름아미드 디메틸아세탈 및 5 mL THF의 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 농축은 밝은 빨강색 고체로서 정량 수율로 1- (2, 4-디클로로페닐)-2- (2-이미다조일)-3- (디메틸아미노) 프로프-2-엔-l-온을 산출하였다. 이 고체를 5 mL THF에 재용해시키고, 1.0 g (3.06 mmol)의 무수 세슘 카르보네이트 및 N- [2- (아미디노메틸아미노) 에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 (위를 참고하라)를 첨가하고 생성되는 혼합물을 70℃로 18시간동안 가열하였다. 냉각후에,물을 첨가하고 생성되는 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드으로 추출하고 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 갈색 고체로서 0.30 g 의 원하는 피리미딘, N- (2- { [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2- 일] 메틸아미노} 에틸)-2, 2,2-트리플루오로아세트아미드를 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.25 분 (100%); MS (m+H/z), 459.
앞서 언급한 피리미딘, N-(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸아미노} 에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (114 mg, 0.25 mmol)을 2 mL 메탄올에 용해하고 수산화칼륨 (40 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이러한 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 및 용액 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성 층을 철저하게 메틸렌 클로라이드로 추출하였고 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 정량 수율로 탈보호 1차아민, (2-아미노에틸) [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘-2-일] 메틸아민을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 3.92 분 (100%) ; MS (m+H/z), 363.
실시예 139에서 상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5-시아노피리딘을 반응시켜 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]- 메틸 {2- [ (5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 얻었다.
HPLC- [방법 AZ-S], 5.98 분 (100%); MS (m+H/z), 465.
실시예 139에서 상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 수득하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.31 분 (100%); MS (m+H/z), 485.
실시예 139에서 상기한 과정을 사용하여, (2-아미노에틸) [4- (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸아민 및 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘의 반응물을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸 {2-[(5-니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 산출하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 5.85 분 (100%); MS (m+H/z), 500.
실시예 143
{2-4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일옥시l에틸}(5-니트로 (2 피리딜)) 아민 (76062) 및 관련 화합물의 제조
30 mL의 N-메틸피롤리디논 (NMP)중의 1.50 g (4.84 mmol) 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-(1-이미다조일)-3- 디메틸아미노프로프-2-엔-1-온 (상기 단계 3.1에서 기술된 바와 같이 제조됨), 0.673 g (2.42 mmol)의 S-메틸이소티오유레아 니트레이트 및 2.05 g (6.29 mmol)의 현탁액을 80℃로 2시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 조합된 유기 층들을 철저하게 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 잔여물을 농축하고 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 800 mg (50%)의 원하는 피리미딘, 4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-2-메틸티오피리미딘을 산출했다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.40 분 (100%); MS (m+H/z), 337.
4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-2-메틸티오피리미딘 (219 mg, 0.65 mmol)을 2 mL 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 590 mg (57-86%, 1.95 mmol)의 m-클로로퍼옥시벤조산을 실온에서 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 포화된 탄산 나트륨을 첨가하고 유기 층을 분리시키고 10% 수성 아황산나트륨으로 세척하였다. 건조 (황산 나트륨) 및 농축으로 황색 고체로서 240 mg(100%)의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-2- (메틸술포닐) 피리미딘을 얻었고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 5.47 분 (100%); MS (m+H/z), 369.
10 mL 아세토니트릴 중의 1. 58 g 2-클로로-5-니트로피리딘 (10.0 mmol)의 교반된 현탁액을 1.81 mL (30 mmol)의 에탄올아민에 실온에서 적가하였다. 80℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후에, 반응을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 에테르를 첨가하였다. 이러한 이염기 혼합물을 5℃에서 냉각하여 황색 고체의 형성을 이끌고, 이것을 수집하고 2- [ (5-니트로-2-피리딜) 아미노] 에탄-1-올로서 확인되었다.
HPLC [방법 AZ-S], 1.74 분 (100%); MS (m+H/z), 184.
1.74 g 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘 (10.0 mmol)을 80℃에서 1.81 mL (30 mmol)의 에탄올아민과 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 황색 고체의 형성을 초래하고, 이것을 수집하고 2-[(6-아미노-5-니트로-2- 피리딜) 아미노] 에탄-l-올로서 확인하였다.
HPLC [방법 AZ-S], 1.32 분 (100%); MS (m+H/z), 199.
1.38 g 2-클로로-5-시아노피리딘 (10.0 mmol)을 80℃에서 0.5 시간 동안 1.81 mL (30 mmol)의 에탄올아민과 반응시켰다. 반응을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 에테르를 첨가한다. 이러한 이염기 혼합물을 5℃에서 냉각하여 황색 고체의형성을 초래하고, 이것을 수집하고 6-[(2-히드록시에틸) 아미노] 피리딘-3 카르보니트릴으로 확인되었다.
HPLC [방법 AZ-S], 1.13 분 (100%); MS (m+H/z), 164.
1 mL 무수 THF중의 37.2 mg (0.203 mmol)의 2-(5-니트로-2- 아미노피리딜) 에탄올아민의 교반된 용액에 실온에서 244μL의 1M 용액의 나트륨 헥사메틸디실아지드(톨루엔중에 1M, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 1시간동안 교반하고, 1 mL 무수 THF중의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-2-(메틸술포닐) 피리미딘의 용액을 적가하였다. 4시간동안 교반한 후에, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 철처하게 추출하였다.
조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 농축시키고 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 황색 고체로서 15.7 mg의 {2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일옥시] 에틸} (5-니트로 (2-피리딜)) 아민 (76062)을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.44 분 (85%); MS (m+H/z), 472.
상기한 바와 같이, {2- [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일옥시] 에틸} (5-니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아민 (76063)을 4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일-2- (메틸술포닐) 피리미딘 및 2- (5-니트로-6-아미노-2- 피리딜) 에탄올아민을 사용하여 합성하여 밝은 황색 고체로서 24.3 mg의 {2- [4- (2, 4-디클로로페닐)-5 이미다졸일피리미딘-2-일옥시] 에틸} (5-니트로-6-아미노 (2-피리딜)) 아민을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.47 분 (90%); MS (m+H/z), 487.
상기한 바와 같이, 4- (2, 4-디클로로- 페닐)-5-이미다졸일-2- (메틸술포닐) 피리미딘 및 6-[(2-히드록시에틸) 아미노]- 피리딘-3-카르보니트릴을 사용하여 {2- [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2 일옥시] 에틸} (5-시아노 (2-피리딜)) 아민 (76064)를 합성하여 밝은 황색 고체로서 27.6 mg의 {2- [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일옥시] 에틸} (5-시아노 (2-피리딜)) 아민을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.37 분 (95%); MS (m+H/z), 452.
실시예 144
[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노l에틸} 아미노) 피리미딘-5-일l카르복사미드의 제조
2 mL의 THF중의 50 mg (0.12 mmol)의 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실산, 26.2 화합물 (0.12 mmol, DPPA), 17.2 μL의 트리에틸아민 (0.12 mmol)의 용액을 24시간동안 75℃로 가열하였다. 냉각한 후에, 용액을 농축시키고 잔여물을 크로마토그래피하여 (silica, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 40.2 mg (68%)의 원하는 카르바메이트, [2 (디메틸아미노) 에톡시]-N- [4- (4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드를 무색 고체로서 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.23 분 (100%); MS (m+H/z), 492.
실시예 145
추가의 화합물의 제조
하기에 상세하게 설명된 화합물은 하기 일반 과정을 사용하여 합성되었다:
단계 A. 알킬화
DMF 중의 1 mmol의 아릴 치환된 페나실 클로라이드을 실온에서 14시간동안 DMF중의 2 mmol의 아민 및 2 mmol의 Cs2CO3에 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피나 분쇄에 의해 정제하였다.
단계 B. 엔아미논 형성
1 mmol 의 기질을 스트레이트 DMF-DMA에서 6시간동안 80℃으로 가열하였다. 생성물을 농축시키고 진공에서 디에틸 에테르로 분쇄함으로써 정제하였다.
단계 C. 피리미딘 형성
lmmol 의 기질을, lmmol의 구아나딘, 및 3 mmol의Cs2CO3 를 DMF에 용해시키고 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 메틸렌클로라이드중의 5-10% 메탄올으로 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
단계 D. 이미드로 고리화
1 mmol 의 기질을 아세트산에서 4시간동안 120℃로 가열하였고 그후 진공에서 농축시키고 메틸렌클로라이드 중의 5-10% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 E. 프탈이미드 분할
1 mmol 의 기질을 및 20 mmol의히드라진을 에탄올에서 75℃에서 교반하였다. 에탄올을 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하고 그후 메틸렌 클로라이드를 용액에 첨가하고 여과시켰다. 여과액을 수집하고 진공에서 농축시켰다.
단계 F. 산 커플링
1 mmol의 기질, 2 mmol의 카르복실산, 2 mmol의 HBTU, 및 3mmol의 디이소프로필에틸 아민을 THF중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 3회 추출하고 에틸 아세테이트로, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 메틸렌클로라이드중의 5-10% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 G. Boc 탈보호
1 mmol 의 기질을 1 ml 메틸렌클로라이드 및 1 ml 트리플로로아세트산 의 혼합물에서 교반하였다. 40℃에서 30분동안. 및 진공에서 농축시켰다.
단계 H. SnAr 테일 피스
1 mmol 의 기질, 1.5 mmol의 치환된 2-클로로피리딘, 및 4 mmol의 디이소프로필에틸 아민을 2 ml의 DMF에서 80 ℃에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액 3회 추출하고 에틸 아세테이트로, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 메틸렌클로라이드중의 5-10% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 I. 브롬화
20 mmol의 아릴 치환된 아세티페논, 1 ml 농축 HC1 를 0℃ 질소하에서 20 ml 디에틸 에테르중에서 혼합하였다. 이 용액에 20 ml 클로로포름 중의 20 mmol Br2의 용액을 적가하고 4시간동안 방치하고 그후 진공에서 농축시켰다.
단계 J. 케톤에서의 SnAr
1 mmol의1- (4-플루오로페닐)-2-이미다졸일에탄-1-온, 0.3 mmol의 아민, 및 1 mmol의K2C03 을 100℃에서 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 그후 여과시키고 고체를 수집하였다.
단계 K. 안히드리드 커플링
1 mmol의 기질 및 1 mmol의 안히드리드를 실온에서 4시간동안 THF에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다 : 용액을 3회 추출하고 에틸 아세테이트로, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 L. Suzuki 반응
1 mmol의 2,6-디클로로-피리딘, 1.05 mmol의 보론산, 및 3 mmol의 Na2C03 를 1.5 ml THF와 0.5 ml 물에 용해하고 질소로 퍼징하였다. 0.05 mmol의 [1, 1'-비스 (디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐 (II) 를 반응에 첨가하고 실온에서 질소하에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 10% 에틸아세테이트 90% 헥산으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 M. SnAr 반응
1 mmol의 기질을 80 ℃에서 2시간동안 2 ml의 DMF중의 2 mmol의 아민 및 3mmol의 디이소프로필에틸 아민으로 취한다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공에서 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응을 3회 추출하고 에틸 아세테이트로, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 30% 에틸아세테이트 70% 헥산으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 N. 니트로 환원
1 mmol의 기질을 20 mmol NaH4 을 갖는 동일한 중량의 5% Pd-C으로 취하고 THF에 용해시켰다. 반응을 환류에서 24시간동안 교반하고 그후 셀라이트를 통해 여과시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 O. 에탄올 니트로 환원
1 mmol의 기질을 동일한 중량의 5% Pd-C으로 취하고 에탄올에 용해하였다. 반응을 수소의 35 PSI하에서 6시간동안 Parr 셰이커에 놓고, 그후 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 145-1
[4- (2, 4-디플루오로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2 피리딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00044
[4-(2,4-디플루오로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피 리딜)) 아미노]에틸} 아민을 단계 A, 단계 B에서의 1-(2, 4디플루오로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 이미다졸과 단계 C에서의 아미노{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하여 상술한 과정에 따라 만들었다.
HPLC: 7.150분.
MS: MH+= 439.1
실시예 145-2
[5-이미다졸일-4-(4-메틸페닐) 피리미딘-2-일[{2-[(5-니트로 (2 피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00045
[5-이미다졸일-4-(4-메틸페닐) 피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민를 앞서 상술한 과정에 따라 단계 A, 단계 B에서의 2-브로모-1-(4메틸페닐) 에탄-l-온 및 이미다졸과 단계 C에서의 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하여 만들었다.
HPLC: 7.333분.
MS: MH+=417. 2
실시예 145-3
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아 미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00046
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민을 단계 I을 통해 앞서 상술한 과정에 따라 단계 A, 단계 B에서의 1-(2-클로로페닐)에탄-1-온 및 이미다졸과 단계 C에서의 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하여 만들었다.
HPLC: 7.233분.
MS: MH+= 437.1
실시예 145-4
tert-부틸4-{4-[5-이미다졸일-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]페닐}피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00047
tert-부틸 4- {4- [5-이미다졸일-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐} 피페라진카르복실레이트를 앞서 상술한 과정에 따라 단계 A에서의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐) 에탄-1-온 및 이미다졸, tert-부틸 피페라진카르복실레이트을 사용하는 단계 J , 단계 B 및 단계 C에서의 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘을 사용하여 만들었다.
HPLC: 9.670분.
MS: MH+=587. 2
실시예 145-5
{5-이미다졸일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로 (2 피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00048
{5-이미다졸일-4- [4- (트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2-일} {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 1- [4- (트리플루오로메틸) 페닐] 에탄-1-온을 사용하는 단계 I , 이미다졸을 사용하는 A, B, 및 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C를 통해 앞서 상술한 과정에 따라 만들었다.
HPLC: 8.533분.
MS: MH+= 471. 2
실시예 145-6
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일]{2-[ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00049
[4- (4-에틸페닐)-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민을 1- (4-에틸페닐) 에탄-1-온을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 A, B, 및 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C에 걸쳐서 앞서 상술한 과정에 따라 만들었다.
HPLC: 8.267분.
MS: MH+=431. 2
실시예 145-7
[4- (3, 5-디클로로 (2-티에닐))-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2 피리딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00050
[4- (3, 5-디클로로 (2-티에닐))-5-이미다졸일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸} 아민을 1-(3,5-디클로로-2-티에닐)에탄-1-온을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 A, B, 및 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}카르복사미딘을 사용하는 C에 걸쳐 앞선 과정들에 따라 만들었다.
HPLC: 8.167분.
MS: MH+=477. 1
실시예 145-8
[5-이미다졸일-4-(4-피페라지닐페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2 피리 딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00051
[5-이미다졸일-4- (4-피페라지닐페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민을 2-브로모-1-(4-플루오로페닐) 에탄-1-온 및 이미다졸을 사용하는 단계 A, tert-부틸 피페라진카르복실레이트을 사용하는 J, 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘을 사용하는 B, C , 및 G에 걸친 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC:
MS: MH+= 487.3
실시예 145-9
2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
Figure 112003007908977-pct00052
2- {N- [4- (2, 4-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일] 카르바모일} 벤조산을 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리 딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 B, 및 C에 걸쳐서 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 11.433분.
MS: MH+=568.1
실시예 145-10
5-[5-이미다졸일-2-(2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]티오펜-2-카르보니트릴 의 제조
Figure 112003007908977-pct00053
5- [5-이미다졸일-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]- 티오펜-2-카르보니트릴을 5-아세틸티오펜-2-카르보니트릴을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 A, B, 및 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C에 걸쳐서 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC7.517분.
MS: MH+= 434.1
실시예 145-11
{5-이미다졸일-4-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]피리미딘-2-일}{2-[ (5 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00054
{5-이미다졸일-4- [4- (4-메틸피페라지닐) 페닐] 피리미딘-2-일} {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민을 2-브로모-I- (4-플루오로페닐) 에탄-I-온 및 이미다졸을 사용하는 단계 A , 메틸피페라진을 사용하는 J , B, 및 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C에 걸쳐 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 5.417분.
MS: MH+= 501.3
실시예 145-12
[5-이미다졸일-4- (4-피페리딜페닐) 피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00055
[5-이미다졸일-4- (4-피페리딜페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민을 2-브로모-1- (4-플루오로페닐) 에탄-1-온 및 이미다졸을 사용하는 단계 A, 피페리딘을 사용하는 J, B, 및 아미노 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C에 걸쳐 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 6.300분.
MS: MH+=486. 2
Figure 112003007908977-pct00056
실시예 145-13
N-{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}-N-[4-(2,4-디클로로페닐) 5-(3,5-디옥소모르폴린-4-일) 피리미딘-2-일]아세트아미드 의 제조
Figure 112003007908977-pct00057
N-{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}-N-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3, 5디옥소모르폴린-4-일) 피리미딘-2-일] 아세트아미드를 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 및 1, 4-디옥산-2,6-디온 및 그후 과도한 아세트 안히드리드를 사용하는 K에 걸쳐서 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 13.117분.
MS: MH+= 575.1
실시예 145-14
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]아세트아미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00058
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일] 아세트아미드를 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C , D, E, 및 아세트 안히드리드를 사용하는 K에 걸쳐 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 10.200분.
MS: MH+= 477.0
실시예 145-15
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]모르폴린-3, 5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00059
4-[2-({2- [(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)- 피리미딘-5-일] 모르폴린-3,5-디온을 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]-에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 1, 4-디옥산-2,6-디온를 사용하는 K, 및 F를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.317분.
MS : MH+= 533. 1
실시예 145-16
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노l에틸, 아미노)-4-(2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00060
N-[2-({2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(디메틸아미노)아세트아미드를 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A , B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 및 2- (디메틸아미노) 아세트산을 사용하는 F를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 6.567분.
MS: MH+= 520.2
실시예 145-17
1-[2-({2-(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2, 5-디온의 제조
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온을 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 말릭 안히드리드를 사용하는 K, 및 F를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 10.083분.
MS: MH+=515. 1
실시예 145-18
4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]모르폴린-3, 5-디온의 제조
4-[4-(2, 4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 아미노) 피리미딘5-일] 모르폴린-3,5-디온을 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 1, 4-디옥산-2,6-디온을 사용하는 K, 및 F를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC:
MS: MH+= 518.1
실시예 145-19
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-4-모르폴린-4-일부탄아미드의 제조
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-모르폴린-4-일부탄아미드를 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용하는 C,D,E, 4-클로로부타노산을 사용하는 F를 통해 앞서 설명된 과정에 따라 제조하였다. lmmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-4브로모부탄아미드, 2 mmol의 모르폴린, 3 mmol 디이소프로필에틸 아민, 및 0.1 mmol의 테트라부틸암모늄 요오드화물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 메틸렌클로라이드중의 5-10% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
HPLC: 4.837분.
MS: MH+= 590.2
실시예 145-20
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클 로로페닐) 피리미딘-5-일]피페라진-2, 6-디온
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페라진-2, 6-디온을 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-l-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시메틸) 카르보닐아미노] 아세트산을 사용하는 F, 및 G를 통해서 앞서 설명한 과정을 따라 제조하였다.
HPLC: 5.825분.
MS: MH+= 532.2
실시예 145-21
tert-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3, 5-디옥소피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00061
tert-부틸 4- [2- {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진카르복실레이트를 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, B, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 C, D, E, 및 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시- 메틸) 카르보닐아미노] 아세트산을 사용하는 F를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.137분.
MS: MH+=632. 2
실시예 145-22
tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노)에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]-3, 5-디옥소피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00062
tert-부틸 4- [4- (2, 4-디클로로페닐)-2-({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진카르복실레이트를 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 B, C, 2-[(tert-부톡시)-N- (카르복시메틸) 카르보닐아미노] 아세트산을 사용하는 D, E, 및 F에 걸쳐 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.861분.
MS: MH+= 617.2
실시예 145-23
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-일]피페라진-2, 6-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00063
1-[4-(2, 4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일]피페라진-2,6-디온을 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 아미노 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용하는 B, C, 2-[(tert-부톡시)- N- (카르복시메틸) 카르보닐아미노] 아세트산을 사용하는 D, E, F, 및 G를 통해 앞서 설명한 과정에 따라 제조하였다.
HPLC: 6.554분.
MS: MH+= 517.2
실시예 145-24
tert-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4 -(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00064
tert-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진카르복실레이트는 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 2,6-디메틸피페라진을 사용한 단계 A를 통해서 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 이 생성물, l mmol의 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐옥시)포르메이트, 및 2 mmol의 트리에틸아민을 실온에서 4시간동안 메틸렌클로라이드에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 메틸렌클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 단계 B 및 C에 채택하였다.
HPLC: 10.96분
MS: MH+= 632.3
실시예 145-25
tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-2, 6-디메틸피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00065
tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진카르복실레이트는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 2,6-디메틸피페라진을 사용한 단계 A를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 이 생성물, 1 mmol의 tert-부틸 (tert-부 톡시카르보닐옥시)포르메이트, 및 2 mmol의 트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 내에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 메틸렌클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 아미노 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘을 사용한 단계 B 및 C에 채택하였다.
HPLC : 11.713분
MS: MH+=617. 2
실시예 145-26
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00066
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (3, 5-디메틸피페라지닐) 피리미딘-2-일] 아민은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 2,6-디메틸피페라진을 사용한 단계 A를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 이 생성물, lmmol의 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐옥시) 포르메이트, 및 2 mmol의 트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 내에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석 하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 메틸렌클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 아미노 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 단계 B 및 C, 및 G에 채택하였다.
HPLC: 5. 653분
MS: MH+-532. 6
실시예 145-27
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3, 5-디메틸피페라지닐) 피리미딘-2-일]{2-[(5 니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00067
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라지닐)피리미딘-2-일] {2-[ (5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 2,6-디메틸피페라진을 사용한 단계 A를 통해서 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 이 생성물, lmmol의 tert-부틸 (tert부톡시카르보닐옥시) 포르메이트, 및 2 mmol의 트리에틸아민메틸렌클로라이드 내에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 메틸렌클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 아미 노 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 단계 B 및 C, 및 G에 채택하였다.
HPLC: 6.193분
MS: MH+= 157. 6
실시예 145-28
N-{4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미]에틸}아미노)
피리미딘-5-일l-4-히드록시부탄아미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00068
N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리미딘-5-일]-4-히드록시부탄아미드 (74814)는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 단계 B, C, 4-브로모부탄산을 사용한 D, E, F를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 5.688분
MS: MH+-506. 2
실시예 145-29
[5-((lE)-1-아자-2-피롤리디닐프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2- 일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00069
[5- ( (lE)-1-아자-2-피롤리디닐프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 1-(2,4-디클로로 페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, 아세트 안히드리드를 사용한 D, E, 및 K를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]eht일}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5일] 아세트아미드 및 2 mmol의 Lawesson 시약을 2 ml의 DME내에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1 mmol의 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 아미노} 에탄-1-티온를 피롤리딘에서 85℃로 가열하고 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 6.032분
MS: MH+= 530. 3
실시예 145-30
{5-[(1E)-1-아자-2-(시클로프로필아미노)프로프-1-에닐]-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일}{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
{5-[(lE)-l-아자-2-(시클로프로필아미노)프로프-l-에닐]-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일}{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 1-(2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, 아세트산 무수물을 사용한 D, E, 및 K를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 아세트아미드 및 2 mmol의 Lawesson 시약을 2 ml의 DME 내 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1 mmol의 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]아미노} 에탄-1-티온을 시클로프로필아민에서 40℃로 가열하고 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 5.781분
MS: MH+= 516. 2
실시예 145-31
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(4-메틸피페라지닐)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00070
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3- (4-메틸피페라지닐) 피롤리딘-2,5-디온은 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 B, C, 말산 무수물을 사용한 D, E, K 및 F를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 진공에서 농축한 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4 (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온의 투명한 부분에 모르폴린의 과량을 첨가하고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 4.897분
MS: MH+= 546. 3
실시예 145-32
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00071
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4-디클로로벤젠붕소산을 사용한 단계 L, 및 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민을 사용한 단계 M을 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.598분
MS: MH+= 448.8
실시예 145-33
N-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4- 디클로로페닐)(3-피리딜)]-N-에틸아세트아미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00072
N-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-2-(2, 4-디클로로페닐)(3-피리딜)]-N-에틸아세트아미드는 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4-디클로로벤젠붕소산을 사용한 단계 L, N- (2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복사미드를 사용한 M, 아세트산 무수물을 사용한 O, K, 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용한 G, 및 H를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 6.223분
MS: MH+= 504. 2
실시예 145-34
{5-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]-6- (2, 4-디클로로페닐) (2-피리딜)}{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민의 제조
{5-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]-6- (2, 4-디클로로페닐) (2-피리딜)} {2- [ (6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4디클로로벤젠붕소산을 사용한 단계 L, N- (2-아미노에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 사용한 M, N, 6클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용한 H, 및 G를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 7.467분
MS: MH+= 571. 0
실시예 145-35
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5 (에틸아미노)(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00073
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6- (2, 4-디클로로페닐)-5-(에틸아미노)(2-피리딜)] 아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4-디클로로벤 젠붕소산을 사용한 L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복사미드를 사용한 M, 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용한 O, G, 및 H를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 5.263분
MS: MH+= 462. 0
실시예 145-36
[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4-디클로로벤젠붕소산 수집 소수 생성물을 사용한 단계 L, 및 (2-아미노에틸) (5-니트로 (2-피리딜)) 아민을 사용한 단계 M을 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 12.003분
MS: MH+= 449. 0
실시예 145-37
2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-6-({2-[(5-니트로(2 피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00074
2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-6-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)피리딘-3-카르보니트릴은 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴 및 2,4-디클로로벤젠붕소산을 사용한 단계 L, 및 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜)) 아민을 사용한 단계 M을 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 12.183분
MS: MH+= 443.0
실시예145-38
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2, 4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]아민의 제조
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)] 아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 2,4-디클로로벤젠붕소산 수집 소수 생성물을 사용한 단계 L, N- (2-아미노에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 사용한 M, 6-클로로-3니트로-2-피리딜아민을 사용한 G, 및 H를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 10.682분
MS: MH+= 464.0
실시예 145-39
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(4-에틸페닐)-5-니트로(2-피리 딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00075
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}[6- (4-에틸페닐)-5-니트로 (2-피리딜)]아민은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 4-에틸벤젠붕소산을 사용한 단계 L, N- (2아미노에틸) (tert-부톡시) 카르복사미드를 사용한 M, 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용한G, 및 H를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.354분
MS: MH+= 424. 1
실시예 145-40
N-{1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디옥소(3-피페리딜)}(tert-부톡시)카르복사미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00076
N-{1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-2, 6-디옥소 (3-피페리딜)} (tert-부톡시) 카르복사미드는 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노 {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, l-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]프로판-1,3-디카르복시산을 사용한 D, E, 및 F를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.152분
MS : MH+= 646.4
실시예 145-41
3-아미노-1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00077
3-아미노-1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 피페리딘-2,6-디온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘을 사용한 B, C, l-[(tert-부톡시) 카르보닐아미노]프로판-1,3-디카르복시산을 사용한 D, E 및 F , 그리고 G를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 5.247분
MS: MH+-546. 3
실시예 145-42
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페 닐)피리미딘-5-일]-2-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]의 제조
Figure 112003007908977-pct00078
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-2-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노] 아세트아미드는 1-(2, 4-디클로로페닐)-2클로로에탄-l-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, 2- [ (tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]-아세트산을 사용한 D, E, 및 F를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 8.346분
MS : MH+= 606.2
실시예 145-43
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112003007908977-pct00079
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4- 디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드는 1-(2,4-디클로로페닐) -2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))-아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, 2-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노] 아세트산을 사용한 D, E 및 F, 그리고 G를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 4.716분
MS : MH+= 506.1
실시예 145-44
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸T아미노)-2-(4- 에틸페닐)-3-피리딜l피롤리딘-2, 5-디온의 제조
Figure 112003007908977-pct00080
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-2- (4-에틸페닐)-3피리딜] 피롤리딘-2,5-디온은 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 4-에틸벤젠붕소산을 사용한 단계 L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복사미드를 사용한 M, 에탄-1,2-디카르복시산을 사용한 F, 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용한 G, 및 H를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 6.072분
MS: MH+= 476.2
실시예 145-45
2-{4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2 피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]이소인돌린-1, 3-디온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 단계 A, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘을 사용한 B 및 C, 그리고 D를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 12.12분
MS: MH+-549. 8
실시예 145-46
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-c]피리딘-1,3-디온의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤리노 [3,4-c] 피리딘-1, 3-디온은 1- (2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 3-피롤리노 [3,4-c] 피리딘-1, 3-디온을 사용한 단계 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸 I 카르복사미딘을 사용한 B 및 C, 그리고 D를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다.
HPLC: 9.85분
MS: MH+= 566. 1
실시예 145-47
1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온의 제조
1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 아미노} 에탄-1-티온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온 및 프탈리미드를 사용한 A, 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘을 사용한 B, C, 아세트산 무수물을 사용한 D, E, 및 K를 통하여 앞서 말한 방법에 따라 제조하였다. 1 mmol의 N- [2- ( {2- [ (6-아미노-5 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드 및 2 mmol의 Lawesson 시약을 2 ml의 DME에서 80℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 11.63분
MS: MH+= 493.1
실시예 146
4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4- 일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00081
4-[5-이미다졸-2-일-2-(2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴은 [4- (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 사용하여 4-시아노벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 21.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 428.1 (C21H17N9O2+H = 428)
실시예147
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸}아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00082
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 18.2 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 451. 1 (C2lHl6Cl2N8+H = 451)
실시예 148
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00083
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2- {[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민 (71480)은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 18.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 494.1 (C2lHl6Cl2F3N7+H = 494)
실시예 149
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(l-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2- 피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00084
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(l-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] {2- [(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 1,2-디메틸이미다졸로부터 제조하였다.
HPLC: 21.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 485.1 (C2lHl8Cl2N802+H = 485)
실시예 150
{5-이미다졸-2-일-4-4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00085
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 피리미딘-2-일}{2- [ (5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 22.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 471.2 (C2lHl7F3N802+H = 471)
실시예 151
6-{[2-({5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00086
6- {[2-({5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일} 아미노) 에틸]아미노} 피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 19.3 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 451.2 (C22Hl7F3N8+H = 451)
실시예 152
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}(2-{[5-(트리플루오 로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00087
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-2-일} (2- {[5-(트리플루오로-메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 20.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 494.2 (C22Hl7F6N7+H = 494)
실시예 153
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00088
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-y]피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 사용하여 1,2-디메틸이미다졸 및 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 19.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 465.1 (C22Hl8Cl2N8+H = 465)
실시예 154
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00089
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸) 아민은 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸 -2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 1,2-디메틸이미다졸 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 20.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 508.1 (C22Hl8Cl2F3N7+H = 508)
실시예 155
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00090
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜 ))아미노]에틸} 아민은 [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [(5-니트로(2피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 18.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 437.1 (C20Hl7ClN802+H = 437)
실시예 156
6-[(2-{[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00091
6-[(2- {[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]- 피리딘-3-카르보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘 -2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5 (시아노)피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 15.3 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 417.2 (C2lHl7ClN8+H = 417)
실시예 157
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노} 에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00092
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5- (트리플루오로메틸)(2피리딜)]아미노}에틸)아민은 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸2-일 피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5 (트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 16.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 460.2 (C21H17ClF3N7+H = 460)
실시예 158
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[ (5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00093
[4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2피리딜))아미노]에틸}아민은 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 19.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 455. 1 (C20H16ClFN802+H = 455)
실시예 159
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2 [(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00094
{4- [4-플루오로-2- (트리플루오로메틸) 페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 21.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 489. 2 (C21H16F4N802+H = 489)
실시예 160
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2[ (5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00095
{4- [4-플루오로-2- (트리플루오로메틸) 페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 21.2 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 431.3 (C2lHl6F4N802+H = 431)
실시예 161
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00096
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] (2- {[5-(트리플루오로메틸) (2피리딜)] 아미노} 에틸) 아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸2-일피리 미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-에틸벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 19.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 454.3 (C23H22F3N7+H = 454)
실시예 162
4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-((5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00097
{4- [2-플루오로-4- (트리플루오로메틸) 페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일} {2- [ (5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-플루오로-4- (트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 22.2 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 489.2 (C2lHl6F4N802+H = 489)
실시예 163
6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노l피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00098
6- [(2- {[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 및 2클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 16.3 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 435.2 (C2lHl6ClFN8+H = 435)
실시예 164
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00099
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] (2- {[5- (트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-4플루오로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(트 리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 17.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 478. 2 (C2lHl6ClF4N7+H = 478)
실시예 165
6-{[2-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2 일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00100
6-1 [2- (14- [4-플루오로-2- (트리플루오로메틸) 페닐]-S-이미다졸-2-일피리미딘-2- 일} 아미노) 에틸] 아미노} 피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2피리딜))아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2 (트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 18.1 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 469.2 (C22Hl6F4N8+H = 469)
실시예 165
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일} (2 {[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸) 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00101
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 페닐]-5-이미다졸-2-일피리니딘-2-일} (2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 18.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 512.2 (C22Hl6F7N7+H = 512)
실시예 166
6-[(2-{4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112003007908977-pct00102
6-[(2-{[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4- 에틸벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 17.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 411.2 (C23H22N8+H = 411)
실시예 167
[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2 피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00103
[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민은 [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 20.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 437.1 (C20Hl7CIN802+H = 437)
실시예 168
6-[(2-4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]
피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112003007908977-pct00104
6-[(2-{[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘 으로부터 제조하였다.
HPLC: 17. 1 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 417.2 (C2lHl7ClN8+H = 417)
실시예 169
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00105
[4- (4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 20.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 451.2 (C21H19ClN802+H = 451)
실시예 170
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00106
[4- (4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] (2- { [5- (트리플루오로메틸) (2-피리딜) ]아미노} 에틸) 아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5- (트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 19.2 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 474.2 (C22H19ClF3N7+H = 474)
실시예 171
6-{[2-({4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2 일} 아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00107
6-[2-({4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노} 피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반방법을 이용하여 2-플루오로-4 (트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 19.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 469.3 (C22H16F4N8+H = 469)
실시예 172
[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00108
[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민은 [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 17.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 421.2 (C20Hl7FN802+H = 421)
실시예 173
6-[(2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00109
6- [(2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘 -2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-플루오로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5 (시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 14.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 401.2 (C21H17FN8+H = 401)
실시예 174
[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리 딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00110
[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-{ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 19.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 467.3 (C21Hl9ClN803+H = 467)
실시예 175
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2 일]아미노} 에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00111
6-[(2- {[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 16.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 447.3 (C22H19ClN8O+H = 447)
실시예 176
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00112
6-[(2- { [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노}에틸)-아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5 -이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC : 17.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 430.8 (C22H19ClN8+H = 430)
실시예 177
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로
(2-피리딜))아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00113
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민은 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로l벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 21.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 515.2 (C20Hl6BrClN802+H = 515)
실시예 178
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00114
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5-(시아노) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 17.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 495 (C21H16BrClN8+H = 495)
실시예 179
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00115
[4- (4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] (2- {[5-(트리플루오로- 메틸) (2-피리딜)]아미노}에틸)아민은 [4- (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드 및 2-클로로-5- (트리플루오로메틸) 피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 19.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 538.2 (C21H16BrClF3N7+H = 538)
실시예 180
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸-2- 일피 리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00116
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴은 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-시아노벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 20.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 443.1 (C2lHl8Nl002+H = 443)
실시예 181
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00117
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} {5-이미다졸-2-일-4- [4- (트리플루오로메틸)페닐] 피리미딘-2-일}아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4- (트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드로부터 제조 하였다.
HPLC: 20.2 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 486.2 (C21H18F3N9O2+H = 486)
실시예 182
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00118
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 1,2-디메틸이미다졸로부터 제조하였다.
HPLC: 19.6 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 500.2 (C21H19Cl2N9O2+H = 500)
실시예 183
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5 이미다졸-2- 일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00119
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일- 피리미딘-2-일] 아민은 {2- [ (4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 16.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 452.7 (C20H18ClN9O2+H = 452)
실시예 184
2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)- 5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00120
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민은 {2- [ (4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 17.3 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 470.2 (C20Hl7ClFN902+H = 470)
실시예 185
2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00121
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} {4- [4-플루오로-2- (트리플루오로메틸)- 페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일} 아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2 (트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 18.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 504.3 (C21H17F4N9O2+H = 504)
실시예 186
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00122
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘-2-일] 아민은 {2- [ (4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 18.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 452.2 (C20Hl8C1N9O2+H = 452)
실시예 187
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00123
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 18.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 466.1 (C2lH20ClN902+H = 466)
실시예 188
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2- 메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00124
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5- 이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 17.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 482.1 (C2lH20ClN903+H = 482)
실시예 189
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00125
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-클로로-2-메톡시 페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민은 {2-[(4-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로l벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 19. 4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 530 (C20H17BrClN902+H = 530)
실시예 190
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐) 5- (4-메틸이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00126
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4- 메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아민은 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로l벤조일 클로라이드 및 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 19.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 544.1 (C2lHl9BrClN902+H = 544)
실시예 191
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2- 일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00127
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 18.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 509.1 (C22Hl8BrClN8+H = 509)
실시예 192
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00128
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민은 6-[(2-{[4-(2,4 -디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3- 카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2-클로로벤조일 클로라이드 및 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 17.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 484. 3 (C21H19ClFN9O2+H = 484)
실시예 193
6-[(2-[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00129
6- [(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸- 2-일) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4-플루오로-2-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
HPLC: 16.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 449. 3 (C22Hl8CIFN8+H = 449)
실시예 194
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2- 피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00130
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민은 6-[(2-{[4- (2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 6-클로로-3-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 21.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 485.6 (C2lHl8Cl2N802+H = 485)
실시예 195
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4 메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00131
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아민은 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)-피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 19.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 500.2 (C21H19Cl2N9O2+H = 500)
실시예 196
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00132
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일](2-{[5- (트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민은 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 20.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 508.1 (C22Hl8Cl2F3N7+H = 508)
실시예 197
4-[2-({2-[(6-클로로피리미딘-4-일)아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4- 일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00133
4- [2-( {2-[(6-클로로피리미딘-4-일) 아미노] 에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴은 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{ [5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘4-일} 벤젠카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4,6-디클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
HPLC: 16.1 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 418.1 (C20Hl6ClN9+H = 418)
실시예 198
4-아미노-2-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00134
4-아미노-2-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아미노} 에틸)아미노] 피리미딘-5-카르보니트릴은 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2피리딜)]아미노}에틸)아미노] 피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴에 대한 일반 방법을 이용하여 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴로부터 제조하였다.
HPLC: 17.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 436.2 (C21H17N11+H = 436)
실시예 199
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00135
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-메틸이미다졸 (실리카 겔 컬럼을 사용하여 이소체를 분리) 및 2-클로로-5-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 22.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 484.2 (C22H29Cl2N702+H = 484)
실시예 200
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00136
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)] (2-{[5- (트리플루오로- 메틸)(2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민은 {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-메틸이미다졸 (실리카 겔 컬럼을 사용하여 이소체를 붙리) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 21.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 507 (C23H19Cl2F3N6+H = 507)
실시예 201
l-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-3- 피리딜]히드로피리딘-2-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00137
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-3피리딜] 히드로피리딘-2-온은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] 아민에 대한 방법과 동일한 방법을 따라 제조하되 다음의 예외를 갖는다. 1- [2- (2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 히드로피리딘-2-온은 아세토니트릴 중 2 당량의 휘니그 염기 (Hunig's base)를 갖는 2-히드록시피리딘을 용해될 때까지 가열한 후 1- (2, 4 디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 첨가하여 제조하였다. 반응물을 65℃에서 18시간동안 가열하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 또한, 2-클로로-5-니트로피리딘을 최종 단계에 사용하였다.
HPLC: X 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = X (C23Hl8Cl2N603+H = X)
실시예 202
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리딜]히드로피리딘-2-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00138
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2- (2, 4-디클로로페닐)3-피리딜] 히드로피리딘-2-온은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2피리딜)] 아민에 대한 방법과 동일한 방법에 따라 제조하되 다음의 예외를 갖는다. 1- [2- (2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸j히드로피리딘-2-온은 아세토니트릴 중 2당량의 휘니그 염기를 갖는 2-히드록시피리딘으로 용해될 때까지 가열한 다음 1- (2, 4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 첨가하여 제조한다. 반응물을 65℃에서 18시간동안 가열하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다.
HPLC: X 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = X (C23Hl9Cl2N703+H = X)
실시예 203
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-옥소히드로피리딜)-2-피리딜]아미노}에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00139
6- [(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-옥소히드로피리딜)-2-피리딜]아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2피리딜)] 아민에 대한 방법과 동일한 방법에 따라 제조하되 다음의 예외를 갖는다. 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 히드로피리딘-2-온은 아세토니트릴 중 2 당량의 휘니그 염기를 갖는 2-히드록시피리딘을 용해될 때까지 가열한 후 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 첨가하여 제조한다. 반응물을 65℃에서 18시간동안 가열하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 또한, 2-클로로-5-시아노피리딘은 최종단계에 사용하였다.
HPLC: X 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = X (C24H18Cl2N6O+H = X)
실시예 204
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-페닐피리딘-3-
카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00140
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-2-페닐피리딘-3- 카르복실레이트는 출발 물질로서의 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 및 산화 단계에서의 DDQ로부터 제조하였다. 최종 생성물은 80℃에서 18시간동안 CH3CN 및 휘니그 염기 중 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘으로 에틸 6-클로로-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트를 반응시킴으로써 클로로피리딘으로부터 직접 얻었다. 방법은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법과 유사하다.
HPLC : 24.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 408.1 (C2lH21N504+H = 408.1)
실시예 205
에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-[(5-니트로(2피리딜))아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00141
에틸 2-(2, 4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미 노)피리딘-3-카르복실레이트는 출발 물질로서의 에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (참고문헌. Wemple, J.; et. al. Synthesis 1993, 290-292.) 및 제 1 단계에서 용매로서의 THF/에탄올 (3:1 비율)로부터 제조하였다. 산화는 DDQ을 사용하였다. 최종 생성물은 120℃에서 18시간동안 CH3CN 및 휘니그 염기 중 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘으로 에틸 6-클로로-2-페닐피리딘-3카르복실레이트를 반응 시킴으로써 클로로피리딘으로부터 직접 얻었다. 방법은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2피리딜)] 아민에 대한 일반 방법과 유사하다.
HPLC: 31 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 476.1 (C21H19Cl2N5O4+H = 476)
실시예 206
에틸 2-(4-시아노페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00142
에틸 2-(4-시아노페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리딘-3카르복실레이트 (62258)는 출발 물질로서의 에틸 3- (4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 (참고문헌. Wemple, J. ; et. al. Synthesis 1993, 290-292.) 및 제 1 단계에서의 용매로서 THF/에탄ol (1:5 비율)로부터 제조하였다. 산화는 톨루 엔 중 DDQ를 사용하였다. 최종 생성물은 120℃에서 18시간동안 DMA 및 휘니그 염기 중 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘으로 에틸 6-클로로-2페닐피리딘-3-카르복실레이트를 반응시킴으로써 직접 얻었다. 방법은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2피리딜)]아민에 대한 일반 방법과 유사하다.
HPLC: 26.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 433. 1 (C22H20N604+H = 433)
실시예 207
4-[3-이미다졸릴-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-피리딜]
벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00143
4-[3-이미다졸릴-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-2-피리딜] 벤젠카르보니트릴은 4-시아노펜아실 브로마이드, 산화를 위한 CAN (80℃에서 1시간동안 가열한 1:1 아세트산 및 물), 및 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용한 2-클로로-5-니트로피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 19.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 427.2 (C22Hl8N802+H = 427)
실시예 208
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00144
에틸 6-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-2- [4-(트리플루오로메틸) 페닐]피리딘-3-카르복실레이트는 에틸 3-옥소-3-[4 (트리플루오로메틸) 페닐] 프로파노에이트 (참고문헌. Wemple, J.; et. al. Synthesis 1993, 290-292.)를 출발 물질로 사용하여 제조하였다. 4 당량의 클로로트리메티실라인 및 디클로로메탄 중 1 당량의 브로민을 사용하여 산화하였다. 70℃에서 72시간동안 DMA 및 휘니그 염기 중 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘으로 에틸 6-클로로-2- [4- (트리플루오로메틸) 페닐] 피리딘-3-카르복실레이트를 반응시킴으로써 직접 얻었다. 이 방법은 {2-[(6-아미노- 5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법과 유사하다.
HPLC: 30.4 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 476.2 (C22H20F3N504+H = 476)
실시예 209
({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리 딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112003007908977-pct00145
6-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]피리딘-3-카르복시산은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법에 따라 제조한 에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 피리딘-3-카르복실레이트 (71477)를 가수분해하여 제조하였다. 가수분해는 물 및 농 염산의 1:1 용액을 사용하고 하루밤동안 80℃로 가열하여 수행하였다.
HPLC: 24.0 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 448.1 (C20Hl6F3N504+H = 448)
실시예 210
2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-(5-니트로(2-피리딜))아미노}에틸]아미노) 피리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112003007908977-pct00146
2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리딘-3-카르복시산은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [6-(2,4- 디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법에 따라 제조한 에틸 2- (2, 4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리딘-3-카르복실레이트 (62257)를 가수분해하여 제조하였다. 가수분해는 물 및 농 염산의 1:1 용액을 사용하여 80℃로 하루밤동안 가열하여 수행하였다.
HPLC: 23.6 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 448.1 (C19H15Cl2N5O4+H = 448)
실시예 211
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00147
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2피리딜)]아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로-5-(니트로) 피리딘로부터 제조하였다.
HPLC: 22.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 470.1 (C2lHl7Cl2N702+H = 470)
실시예 212
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2 피리딜]아미노}에틸)아미노]
피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00148
6-[(2-{[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-피리딜] 아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 2-클로로피리딘-5-카르보니트릴로부터 제조하였다.
HPLC: 18.8 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 450 (C22H17Cl2N7+H = 450)
실시예 213
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00149
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸- 이미다졸릴) (2-피리딜)] 아민은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸}[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-메틸이미다졸 (이소체는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 분리)로부 터 제조하였다.
HPLC: 21.5 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 499.3 (C22H20Cl2N802+H = 499)
실시예 214
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]아미노}에틸)
아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00150
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜] 아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴은 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)] 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 4-메틸이미다졸 (이소체는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 분리) 및 2-클로로피리딘-5-카르보니트릴로부터 제조하였다.
HPLC: 20.7 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 464.2 (C23Hl9Cl2N7+H = 464)
실시예 215
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5- 이미다졸-2-일(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00151
{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸2-일 (2-피리딜)]아민은 [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일 (2-피리딜)] {2- [(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아민로부터 제조하였다.
HPLC: 20.1 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 485.4 (C2lHl8Cl2N802+H = 485)
실시예 216
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)](2-{[5-(트리플루오로메틸) (2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00152
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일 (2-피리딜)] (2- { [5- (트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민은 [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일 (2피리딜)] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민에 대한 일반 방법을 이용하여 (2-아미노에틸) [5-(트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아민로부터 제조 하였다.
HPLC: 20.3 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 493.3 (C22Hl7Cl2F3N6+H = 493)
실시예 217
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112003007908977-pct00153
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-2-피리딜]아미노} 에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴은 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 방법을 이용하여 6-[(2-아미노에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
HPLC: 18.9 분 ( > 95% 순도)
MS: M+H = 450.4 (C22Hl7Cl2N7+H = 450)
실시예 218
1-(2, 4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00154
23℃인 2',4'-디클로로펜아실 클로라이드 (2.0 g, 8.9 mmol) 및 무수 MeCN (50 mL)의 용액에 피라졸 (3.1 g, 44.8 mmol)을 첨가하였다. 결과 용액을 80℃에서 5시간동안 가열한 다음 23℃로 냉각하였다. 감압 하에서 MeCN을 제거하고 CH2C12 (50 mL)를 첨가하였다. 결과 용액을 H20 (2 x 15 mL)로 세척하고 유기층을 건조한 다음 (Na2S04) 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔류물을 실리카 겔 (40% EtOAc/헥산)에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 256 (MH+)
실시예 219
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸릴) 에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00155
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 4-메틸이미다졸 (3.7 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/CH2Cl2)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z270 (MH+).
실시예 220
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디메틸이미다졸)에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00156
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 2,4-디메틸이미다졸 (4.3 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/CH2Cl2)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 284 (MH+)
실시예 221
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]히드로피리딘-2-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00157
23℃인 2', 4'-디클로로펜아실 클로라이드 (1. 0 g, 4.5 mmol) 및 무수 MeCN (20 mL)의 용액에 폴리스티렌-결합 1,5,7-트리아자바이시클로[4. 4.0] 덱-5-엔 (2.6 g, 6.7 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (428 mg, 4.5 mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 23℃에서 20시간동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고 MeCN (10 mL)으로 수지를 세척하였다. 감압 하에서 MeCN을 제거하고 결과 잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/CH2C12)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 283 (MH+)
실시예 222
2-벤즈이미다졸릴-I-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00158
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 벤즈이미다졸 (5.3 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물을 실리카 겔 (50% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다
m/z 306 (MH+)
실시예 223
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸릴)에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00159
1-(2, 4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 2-메틸이미다졸e (3.7 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 실리카 겔 (5% MeOH/CH2C12)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다
m/z 270 (MH+)
실시예 224
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐이미다졸릴)에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00160
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 4-페닐이미다졸e (6.5 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 실리카 겔 (50% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 332 (MH+)
실시예 225
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00161
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 피라졸 대신 이미다졸 (3.1 g, 44.8 mmol)을 사용하였다. 조잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/CH2C12)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 256 (MH+)
실시예 226
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-클로로히드로피리딘-2-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00162
1-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 히드로피리딘-2-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 2-히드록시피리딘 대신 5-클로로-2-히드록시피리딘 (583 mg, 4.5 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 실리카 겔 (5% MeOH/CH2C12)상에서 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다.
m/z 317 (MH+)
실시예 227
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00163
1- (2, 4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온 (I, 1.0 g, 3.9 mmol) 및 디메틸포름아미드디메틸 아세탈 (10 mL, 75 mmol)의 용액을 100℃로 2시간동안 가열하였다. 결과 적갈색 용액을 감압 하에서 농축하여 짙은 적갈색 오일을 얻었는데 이것은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 311 (MH+)
실시예 228
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸릴)프로프-2- 엔-l-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00164
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- 피라졸릴프로프-2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸릴) 에탄1-온 (II, 1.0 g, 3.7 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 325 (MH+)
실시예 229
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2,4-디메틸이미다졸릴) 프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00165
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- 피라졸릴프로프-2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2, 4-디메틸이미다졸)에탄-l-온 (III, 1.0 g, 3.5 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 339 (MH+)
실시예 230
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- (2-옥소히드로피리딜)프로프-2- 엔-l-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00166
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 히드로피리딘-2-온 (IV, 1.0 g, 3.5 mmol), 무수 THF (25 mL) 및 디메틸포름아미드디메틸 아세탈 (10 mL, 75 mmol)의 용액을 75℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 결과 짙은 용액을 감압 하에서 농축하고 오일성 잔류물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 338 (MH+)
실시예 231
2-벤즈이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00167
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2피라졸릴프로프-2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 2-벤즈이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐) 에탄-1-온 (V, 1.0 g, 3.3 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 361 (MH+)
실시예 232
1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴) 프로프-2- en-l-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00168
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2- 피라졸릴프로프-2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸릴) 에탄1-온 (VI, 1.0 g, 3.7 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다
m/z 325 (MH+)
실시예 233
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-페닐이미다졸릴)프로프-2-엔-l-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00169
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- (2-옥소히드로피리딜) 프로프- 2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1- (2, 4-디클로로페닐)-2- (4-페닐- 이미다졸릴) 에탄-l-온 (VII, 1.0 g, 3.0 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다
m/z 387 (MH+)
MS:
실시예 234
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00170
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2- (2-옥소히드로피리딜) 프로프-2-엔-1-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2, 4-디클로로페닐)-2- 이미다졸릴에탄-1-온 (VIII, 1.0 g, 3.9 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 311 (MH+)
실시예 235
1-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)-메틸렌]-2-옥소에틸}-5- 클로로히드로 피리딘-2-온의 제조
Figure 112003007908977-pct00171
1-(2,4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2-(2-옥소히드로피리딜) 프로프-2-엔-l-온과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-클로로히드로피리딘-2-온 (IX, 1.0 g, 3.2 mmol)을 사용하였다. 조잔류물은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 372 (MH+)
실시예 236
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00172
23℃인 1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔- 1-온 (X, 400 mg, 1.3 mmol) 및 EtOH (10 mL)의 용액에 아미노 {2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸}-카르복사미딘 히드로클로라이드 (365 mg, 1.4 mmol)를 첨가한 다음 EtOH 중 NaOEt (1.6 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고 결과 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. EtOH를 감압 하에서 제거하고 결과 잔류물은 실리카 겔 (1-5% MeOH/CH2C12)상에서 정제하여 MeCN/0.5M HC1 (3 mL, 1:1)에 용해된 황색 고체를 얻은 다음, 냉동 및 동결건조하여 황색 고체를 얻었다.
m/z 472 (MH+)
실시예 237
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00173
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1- (2, 4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- (4-메틸이미다졸릴) 프로프-2-엔-1-온 (XI, 421 mg, 1.3 mmol)을 사용하였다.
m/z 486 (MH+)
실시예 238
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5 니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00174
XIX와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2,4-디클로로페닐)-3(디메틸아미노)-2-(2,4-디메틸이미다졸릴)-프로프-2-엔-1-온 (XII, 439 mg, 1.3 mmol)을 사용하였다.
m/z 500 (MH+)
실시예 239
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-일]히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00175
[4-(2,4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소히드로피리딜) 프로프-2-엔-1- 원 (438 mg, 1.3 mmol)은 사용하고 조생성물은 재결정화 (CH2C12/Et20/헥산)로 정제하였다.
m/z 499 (MH+)
실시예 240
[5-벤즈이미다졸릴-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00176
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 2-벤즈이미다졸릴-1- (2, 4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노) 프로프-2-엔-1-온 (XIV, 468 mg, 1.3 mmol)을 사용하고 조생성물은 재결정화 (CH2Cl2/Et20/헥산)로 정제하였다.
m/z 522 (MH+)
실시예 241
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00177
[4-(2,4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노) 에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴) 프로프-2-엔-1- 원 (XV, 421 mg, 1.3 mmol)을 사용하였다.
m/z 486 (MH+)
실시예 242
2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00178
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1원 (XV, 421 mg, 1.3 mmol) 및 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 (386 mg, 1.4 mmol)를 사용하였다.
m/z 501 (MH+)
실시예 243
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4 페닐 이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00179
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5피라졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1-(2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-페닐이미다졸릴) 프로프-2-엔-1- 원 (502 mg, 1.3 mmol) 및 아미노 {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 (386 mg, 1.4 mmol)를 사용하고 조생성물은 실리카 겔 (5% MeOH/CH2CI2)상에서 정제하였다.
m/z 563 (MH+)
실시예 244
2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} (4-(2, 4-디클로로페닐)-5 (2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00180
[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 디히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1- (2, 4-디클로로페닐)-3- (디메틸아미노)-2- (2, 4-디메틸이미다졸릴)-프로프-2-엔-l-온 (439 mg, 1.3 mmol) 및 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 (386 mg, 1.4 mmol)를 사용하고 조생성물은 역상 HPLC (95:5의 H20:MeCN에서 5:95의 H20:MeCN 구배)로 정제하였다.
m/z 515 (MH+)
실시예 245
폴리머-결합 N-BOC-에틸렌디아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00181
Merrifield 수지 (30 g, 21 mmol) 및 NMP (200 mL)의 현탁액에 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (6.4 g, 42 mmol) 및 K2CO3 (8.7 g, 63 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 120℃에서 진탕하면서 16시간동안 가열하였다. 결과 밝은 갈색의 혼합물을 여과하고 수지는 H2O, NMP 및 CH2CI2로 세척하였다. 수지를 40℃에서 12시간동안 진공 하에서 건조하였다.
수지-결합 알데히드 (30 g, 21 mmol) 및 (MeO)3CH (200 mL)의 현탁액에 N-BOC-에틸렌디아민 (6.7 mL, 42 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 12시간동안 진탕한 후, 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2로 약간 습하게 한, 수지-결합 이민을 즉시 사용하였다.
수지-결합 이민 (30 g, 21 mmol) 및 MeOH/CH2Cl2/HOAc (200 mL, 2: 2: 1) 의 현탁액에 보란-피리딘 복합체 (6.8 mL, 67 mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 12시간동안 진탕한 후, 여과하고 NMP 및 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 진공 하에서 30℃에서 12시간동안 건조시켜서 폴리머-결합 N-BOC-에틸렌디아민을 얻었다.
실시예 246
폴리머-결합 (2아미노에틸) (5-니트로 (2-피리딜)) 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00182
23℃인 폴리머-결합 N-BOC-에틸렌디아민 (30 g, 21 mmol), NMP (200 mL) 및 iPr2NEt (18.3 mL, 105 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-니트로피리딘 (16.6 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 120℃에서 진탕하면서 12시간동안 가열한 다음, 여과하고 NMP, H20 및 CH2Cl2로 세척하였다.
수지-결합된, N-BOC-보호 아민에 2,6-루티딘 및 CH2C12 (100 mL, 150 mmol)의 용액을 첨가한 후, TMSOTf 및 CH2C12 (100 mL, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 3시간동안 진탕한 다음, 여과하고 MeOH, Et3N 및 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 자연 건조하여 폴리머-결합 (2-아미노에틸) (5-니트로 (2-피리딜)) 아민을 얻었다.
자연 건조한 수지 (10 mg)을 80% TFA/CH2C12 (1 mL)에 1시간동안 현탁하고, 여과한 다음, CH2Cl2 (1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 하에서 농축하여 밝은 황색 잔류물을 얻었다.
m/z 183 (MH+)
실시예 247
폴리머-결합 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)
설포닐아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00183
23℃인 수지-결합 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민 (30 g, 21 mmol), CH2Cl2 (250 mL) 및 iPr2NEt (18.3 mL, 105 mmol)의 현탁액에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (23.3 g, 105 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 6시간동안 진탕하고, 여과한 후, NMP, H20 및 CH2Cl2로 세척하고 자연건조하여 폴리머-결합 {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [(2-니트로페닐)설포닐]아민을 얻었다.
자연 건조한 수지 (10 mg)을 80% TFA/CH2C12 (1 mL)에 1시간동안 현탁하고, 여과한 다음, CH2Cl2 (1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 하에서 농축하여 밝은 황색 잔류물을 얻었다.
m/z 368 (MH+)
실시예 248
폴리머-결합 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2 피리딜))아미노]에틸} [(2-니트로페닐)설포닐]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00184
23℃인 Ph3P (11 g, 42 mmol) 및 CH2C12 (20 mL)의 용액에 DIAD (6.6 mL, 42 mmol)를 첨가하고 결과 황색 용액을 23℃에서 30분동안 유지하였다. 이 용액에 2- (디메틸아미노)-에탄올 (4.2 mL, 42 mmol)을 첨가하고 결과 용액을 23℃에서 5분동안 유지한 다음 수지결합 {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [(2-니트로페닐) 설포닐] 아민 (3.0 g, 2.1 mmol) 및 CH2C12 (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 12시간동안 진탕하고, 여과한 다음, NMP, H20 및 CH2C12로 세척하고 자연 건조하여 푤리머-결합 [2 (디메틸아미노) 에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [(2-니트로페닐) 설포닐] 아민을 얻었다.
자연 건조한 수지 (10 mg)을 80% TFA/CH2C12 (1 mL)에 1시간동안 현탁하고, 여과한 다음, CH2Cl2 (1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 하에서 농축하여 밝은 황색 잔류물을 얻었다.
m/z 439 (MH+)
실시예 249
폴리머-결합 디메틸[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))
아미노]에틸}아미노)에틸]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00185
23℃인 수지-결합 [2-(디메틸아미노) 에틸]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸} [(2-니트로페닐) 설포닐] 아민 (3.0 g, 2.1 mmol) 및 DMF (30 mL)의 현탁액에 H20 (2 방울), K2CO3 (2.9 g, 21 mmol) 및 PhSH (2.2 mL, 21 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 12시간동안 진탕하고, 여과한 후, NMP, H20 및 CH2C12로 세척하고 건조하여 폴리머-결합 디메틸 [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)에틸]아민을 얻었다.
자연 건조한 수지 (10 mg)을 80% TFA/CH2C12 (1 mL)에 1시간동안 현탁하고, 여과한 다음, CH2Cl2 (1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 하에서 농축하여 밝은 황색 잔류물을 얻었다.
m/z 254 (MH+)
실시예 250
폴리머-결합 아미노[2-(디메틸아미노) 에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복사미딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00186
23℃인 폴리머-결합 디메틸 [2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)에틸] 아민 (3.0 g, 2.1 mmol), NMP (30 mL) 및 iPr2NEt (3.7 mL, 21 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 (3.1 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 90℃에서 18시간동안 가열하고, 여과한 다음, NMP, H20 및 CH2C12로 세척하고 자연 건조하여 폴리머-결합 아미노 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[ (5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드를 얻었다.
자연 건조한 수지 (10 mg)을 80% TFA/CH2C12 (1 mL)에 1시간동안 현탁하고, 여과한 다음, CH2Cl2 (1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 하에서 농축하여 밝은 황색 잔류물을 얻었다.
m/z 296 (MH+)
실시예 251
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)- 에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00187
23℃인 수지-결합 아미노 [2-(디메틸아미노)에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}-카르복사미딘 히드로클로라이드 (3.0 g, 2.1 mmol) 및 NMP (30 mL)의 현탁액에 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로 [4.4.0] 덱-5-엔 (1.5 mL, 10.5 mmol) 및 1- (2, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온 (XVII, 1.3 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 120℃에서 20시간동안 가열하고, 여과한 다음, NMP, H20 및 CH2Cl2으로 세척하고 자연 건조하여 수지-결합 [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸릴피리미딘-2-일] [2- (디메틸아미노)-에틸] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 트리히드로클로라이드를 얻었다.
수지를 80% TFA/CH2C12 (30 mL)에 현탁하고 23℃에서 1.5시간동안 진탕한 다음, 여과하고 공기의 흐름 하에서 농축하였다. 결과 조물질은 역상 HPLC (95:5의 H20:MeCN에서 5:95의 H20:MeCN 구배)로 정제하고 회수한 물질은 MeCN/0.5M HC1 (3 mL, 1: 1)에 용해한 다음, 냉동하고 동결건조하여 황색 고체를 얻었다.
m/z 543 (MH+)
실시예 252
폴리머-결합 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)설포닐 (2-피롤리디닐에틸) 아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00188
폴리머-결합 [2-(디메틸아미노) 에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} [(2-니트로페닐) 설포닐] 아민과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 1- (2-히드록시- 에틸) 피롤리딘 (4.9 mL, 42 mmol)을 사용하였다.
m/z 465 (MH+)
실시예 253
폴리머-결합 (5-니트로(2-피리딜)){2-[(2-피롤리디닐에틸)아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00189
폴리머-결합 디메틸 [2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 에틸] 아민과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} [(2-니트로페닐)설포닐] (2-피롤리디닐에틸) 아민을 사용하였다.
m/z 280 (MH+)
실시예 254
폴리머-결합 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸) 카르복사미딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00190
폴리머-결합 아미노 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 (5-니트로(2-피리딜)){2[(2-피롤리디닐에틸)아미노]에틸}아민을 사용하였다.
m/z 322 (MH+)
실시예 255
(4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2 피리딜)) 아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00191
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5- 이미다졸릴피리미딘-2-일] [2-(디메틸아미노)-에틸] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민 트리히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 아미노 {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} (2-피롤리디닐에틸) 카르복사미딘 히드로클로라이드를 사용하였다.
m/z 569 (MH+)
실시예 256
폴리머-결합 (2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}
[(2-니트로페닐) 설포닐]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00192
폴리머-결합 [2-(디메틸아미노)에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} [(2-니트로페닐) 설포닐] 아민과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 4- (2-히드록시에틸) 모르폴린 (5.1 mL, 42 mmol)을 사용하였다.
m/z 481 (MH+)
실시예 257
폴리머 결합 2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸}(5-니트로(2-피리딜))아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00193
폴리머-결합 디메틸 [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 에틸] 아민과 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 (2-모르폴린-4-일에틸) {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐) 설포닐] 아민을 사용하였다.
m/z 296 (MH+)
실시예 258
폴리머-결합 아미노 {2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00194
폴리머-결합 아미노 [2-(디메틸-아미노)에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 {2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노] 에틸} (5-니트로 (2-피리딜)) 아민을 사용하였다.
m/z 338 (MH+)
실시예 259
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] (2-모르폴린-4 일에틸) {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민 트리히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00195
[4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] [2-(디메틸아미노)-에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아민 트리히드로클로라이드와 동일한 방법을 이용하여 제조하되 예외로 수지-결합 아미노 {2-모르폴린-4-일에틸){2-[ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드를 사용하였다.
m/z 585 (MH+)
실시예 260
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-클로로-2-옥소히드로피리딜) 피리미딘-2
-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure 112003007908977-pct00196
23℃인 1-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)-메틸렌]-2- 옥소에틸}-5-클로로히드로피리딘-2-온 (XVIII, 482 mg, 1.3 mmol) 및 DMF (10 mL)의 용액에 아미노 {2-[(5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 카르복사미딘 히드로클로라이드 (337 mg, 1.4 mmol)를 첨가한 다음 Cs2C03 (652 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. DMF를 감압 하에서 제거하고 결과 잔류물을 재결정화 (CH2C12/Et20/헥산)로 정제하여 MeCN/0.5M HCl (3 mL, 1: 1)에 용해된 황색 고체를 얻은 후, 냉동하고 동결건조하여 황색 고체를 얻었다.
m/z 513 (MH+)
실시예 261
에틸 6-{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리딘-3-
카르복실레이트의 제조
Figure 112003007908977-pct00197
1. 디에틸 (2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1,5-디오에이트의 제조.
DMA (5 ml) 중 요오드벤젠 (1.08 ml, 9.67 mmol)의 용액을 아르곤 하의 115℃에서 DMA (5 ml) 중 디에틸글루타코네이트 (2 g, 10.74 mmol), Pd (OAc) 2 (250 mg, 1.07 mmol), NaOAc (880 mg, 10.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 8시간동안 130℃에서 가열한 후, 반응물을 냉각하고, CH2C12 (60 ml)로 희석한 다음, 물 (4 x 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 포화 NaHC03 (20 ml) 수용액, 함수 (20 ml)로 세척하고, Na2S04로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 짙은 색의 오일은 용리액으로서 CH2C12를 사용한 컬럼 크로마토그래패로 정제하였다. 생성물 오일을 진공에서 하루밤동안 건조하여 28%의 수율로 디에틸 (2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1, 5-디오에이트를 얻었다.
2. 디에틸 (3E)-2-(히드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1, 5-디오에이트의 제조.
Et2O (5 ml) 중 NaH (158.4 mg, 6.6 mmol) 및 에틸 포르메이트 (1.07 ml, 13.2 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에서 15분동안 환류하였다. Et2O (5 ml) 중 디에틸 (2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1,5-디오에이트를 실온에서 5분에 걸쳐 상기 용액 에 적가하였다. 반응물을 12시간동안 환류하였다. 비균등질인 황색 혼합물을 Et2O (100 ml)로 희석하고, 포화 NH4C1 (40 ml), 반포화 NH4C1 (40 ml), 함수 (20 ml)로 세척한 다음, Na2S04로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 생성물 디에틸 (3E)-2-(히드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1, 5-디오에이트를 97%의 수율로 얻었고 더 이상의 정제 없이 사용할 수 있었다.
3. 에틸 6-옥소-4-페닐히드로피리딘-3-카르복실레이트의 제조.
디에틸 (3E)-2- (히드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1,5-디오에이트 (0.62 g, 2.13 mmol)의 용액을 빙초산 (1 ml), 톨루엔 (1 ml), 및 무수 에탄올 (3 ml)에 용해하였다. 암모늄 아세테이트 (0.07 g, 9.08 mmol) 및 불꽃 건조한 4Å 분말 분자 체 (0.4 g)를 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 44 내지 46시간동안 90 내지 95℃에서 교반하였다. 24시간동안 가열한 후, 암모늄 아세테이트 (0.07 g, 9.08 mmol), 아세트산 (1 ml), 및 불꽃 건조한 4Å 분말 분자 체 (0.4 g)를 포함한 추가적인 시약을 첨가하였다. 냉각 중에 EtOAc (80 ml)를 15분동안 교반하면서 첨가하였다. 체를 여과하고 EtOAc (2 x 10 ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 조물질에 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 그 다음 유기층을 증류수 (2 x 30 ml), 포화 NaHC03 (30 ml)수용액, 물 (30 ml), 함수 (30 ml)로 세척하고, Na2S04 로 건조한 다음, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 오일은 용리제로서 CH2C12 중 5% MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 오일을 하루밤동안 진공에서 건조하여 에틸 6-옥소-4-페닐히드로피리딘-3-카르복실레이트를 72%의 수율로 얻었다.
4. 에틸 6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트의 제조.
무수 에틸 6-옥소-4-페닐히드로피리딘-3-카르복실레이트 (141 mg, 0.58 mmol)에 포스포러스 옥시클로라이드 (10 ml)를 첨가한 다음, N,N 디메틸아세트아미드 (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 12시간동안 100℃에서 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드를 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 디틀로로메탄 (2 x 25 ml)에 녹이고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 유리질을 진공에서 3 내지 4시간동안 건조하여 에틸 6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트을 97%의 수율로 얻었다. 조물질을 포스포러스 잔기로 오염시키고 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
5. 에틸 6-(2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노l에틸]아미노)-4-페닐피리딘-3- 카르복실레이트의 제조
상기 조물질, 에틸 6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트 (140 mg, 0.56 mmol)를 (2-아미노에틸) (5-니트로 (2-피리딜)) 아민 (408 mg, 2.24 mmol), 휘니그 염기 (390 ul), 및 DMA (2 ml)로 48시간동안 70 내지 75℃에서 교반하면서 아르곤 하에서 혼합하였다. 반응 후 TLC 및 HPLC를 하였다. 종결되었다고 판단했을 때, 반응물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고 포화 NaHC03 수용액 (5 x 30 ml), 함수 (30 ml)로 세척하고, Na2S04로 건조한 다음, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 황색 고체는 용리액으로서 CH2Cl2 중 5% MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 진공에서 하루밤동안 건조하여 에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트를 70%의 수율로 얻었다.
HPLC: 3.52 분 ( > 95% 순도) (HP-1 방법)
MS: M+H = 408.2 (C2lH2lN504+H = 408)
실시예 262
[5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일]2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00198
A. 2-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1,3-디온
DMF 중 1 mmol의 2, 4-디클로로펜아실 클로라이드을 실온에서 14시간동안 DMF 중 2 mmol의 프탈리미드 및 2 mmol의 Cs2CO3에 적가한 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트층을 농축한 다음 디에틸 에스테르로 분쇄하여 정제하였다.
B. 2-{2-(2, 4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1, 3디온
1 mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1, 3-디온을 N, N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 80℃로 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 을 진공에서 농축하고 디에틸 에스테르로 분쇄하여 정제하였다.
C. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산
1 mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}- 이소인돌린-1,3-디온, 1 mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}카르복사미딘, 및 3 mmol의 Cs2CO3을 DMF에 녹이고 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산 나트륨으로 건조하였다.
D. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온
1 mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노) -4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 120℃로 4시간동안 빙초산에서 가열하고 진공에서 농축하였다.
E. {5-아미노-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸} 아민
1 mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-일] 이소인돌린-1,3-디온 및 20 mmol의 히드라진을 에탄올에서 75℃로 2시간동안 교반하고 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
F. N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드
1 mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민 및 1 mmol의 아세트산 무수물을 THF에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
G. 1-{[2-(2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온
1 mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아세트아미드 및 2 mmol의 Lawesson 시약을 2 ml의 DME에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
H. [5-((lZ)-l-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민
1 mmol의 l-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 아미노} 에탄-1-티온을 모르폴린에서 90℃ 로 가열하고 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 9.75분 (100% 순도)
MS: MH+-546. 3
실시예 263
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-
니트로(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112003007908977-pct00199
A. 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘
1 mmol의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 1.05 mmol의 2,4-디클로로벤젠붕소산, 및 3 mmol의 Na2CO3를 1.5 ml THF 및 0.5 ml 물에 용해하고 질소로 퍼징하였다. 0.05 mmol의 [1,l'-Bis(디페닐포스피노)-페로큰] 디클로로팔라듐 (II)을 반응물에 첨가하고 실온에서 질소 하에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 10% 에틸아세테이트/90% 헥산으로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
B. (2-아미노에틸) (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아민
1 mmol의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 및 15 mmol의 1,2-디아미노에탄 을 14시간동안 환류하여 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 중 1.5 mmol의 NaOH 용액을 첨가하였다. 이 용액을 95%/5% 메틸렌 클로라이드/메탄올로 2회 추출하였다. 그 다음 수용액을 95%/5% 아세토니트릴/메탄올로 2회 추출한 후 최종적으로 95%/5% 에틸에세테이트/메탄올로 2회 추출하였다. 모든 유기 부분을 모아서 황산나트륨으로 건조하였다.
C. {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민
1 mmol의 2-(2, 4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘을 80℃에서 2시간동안 2 ml의 DMF 중 2 mmol의 (2-아미노에틸) (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아민 및 3 mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 8.698분 (100% 순도)
MS: MH+= 464. 1
실시예 264
6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페 닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3, 4-b]피리딘-5,7-디온
Figure 112003007908977-pct00200
A. 2-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온
DMF 중 1 mmo의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드를 실온에서 14시간동안 DMF 중 2 mmol의 프탈리미드 및 2 mmol의 Cs2CO3에 적가한 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축한 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다.
B. 2-{2-(2, 4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3디온
1 mmol의 2-[2-(2, 4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 이소인돌린-1,3-디온을 80℃로 순 N, N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다.
C. 2-{N-[2-(2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산
1 mmol의 2- {2- (2, 4-디클로로페닐)-1- [ (디메틸아미노) 메틸렌]-2-옥소에틸} 이소인돌린-1, 3-디온, 1 mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 카르복사미딘, 및 3 mmol의 Cs2CO3를 DMF에 용해하고 90 ℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조하였다.
D. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]이소인돌린-1, 3-디온
1 mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 카르바모일}벤조산을 빙초산에서 120℃로 4시간동안 가열한 다음 진공에서 농축하였다.
E. [5-아미노-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] 2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아민
1 mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1, 3-디온 및 20 mmol의 히드라진을 에탄올에서 75℃에서 2시간동안 교반한 다음 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
F. 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3, 4-b]피리딘-5, 7-디온
1 mmol의 [5-아미노-4-(2, 4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 및 2 mmol의 푸라노 [3,4-b] 피리딘-5,7-디온을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 2 mmol의 HBTU, 및 3 mmol 의 N, N- 디이소프로필에틸아민을 용액에 첨가하고 실온에서 6시간동안 방치하였다. 반응 혼합물 을 진공에서 농축하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 7.829분 (97.32% 순도)
MS: MH+= 566.0
실시예 265
무세포 검정을 이용한 GSK3 저해 활성에 대한 스크리닝
본 발명의 피리미딘 및 피리딘 화합물을 DMSO에 용해한 다음, 인간 GSK3β (인간 GSK3β에 대한 뉴클레오티드 서열은 GenBank에서 수납 번호 L33801로 나타난다)의 저해에 대하여 시험하였다. 예를 들어, GSK3β는 참고문헌으로서 여기 수록된, Hughes et al., Eur. J. Biochem., 203: 305-11 (1992)에 설명된다.
300 ul의 기질 완충용액 (30 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 pg/ml GSK3β 및 0.5 uM 바이오틴화된 사전인산화 SGSG-연결 CREB 펩티드 (Chiron Technologies PTY Ltd., Clayton, Australia))의 분주를 96 웰 폴리프로필렌 마이크로티터 플레이트의 웰에 분배하였다. 검정할 각 화합물 또는 스타우로스포린 (포지티브 대조군, 또는 네가티브 대조군 (즉, DMSO만)으로서 사용되는 공지된 키나아제 저해제를 함유한 3.5 ㎕ /웰의 DMSO를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 그 다음 50 ㎕/웰로 1μM 비표지된 ATP 및 1-2 x 107cpm γ33P-표지된 ATP를 첨가함으로써 반응을 시작하고, 실온에서 약 3시간동안 반응을 진행시켰다.
반응을 진행하는 동안, 스트렙타비딘-코딩 Labsystems "Combiplate 8" 포획 플레이트 (Labsystems, Helsinki, Finl및)를 1% 소혈청 알부민을 함유한 PBS의 300 웰/㎕로 실온에서 적어도 1시간동안 인큐베이션하여 차단하였다. 그 다음 차단 용액을 흡출로써 제거하고, 포획 플레이트를 100 ㎕/웰의 정지 시약 (50 μM ATP/20 mM EDTA)으로 채웠다.
3시간의 효소 반응이 끝났을 때, 세 개의 각 반응 혼합물의 100 ㎕분주를, 정지 용액을 함유한 세 개의 웰 (한 웰당 세 개의 포획 플레이트)로 옮기고, 웰의 내용물을 잘 혼합하였다. 실온에서 1시간 후, 포획 플레이트의 웰을 흡출로써 비우고 PBS 및 12 채널 Coming 430474 ELISA 플레이트 세척제로 5회 세척하였다. 최종적으로, 200 ㎕의 Microscint-20 섬광액을 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 밀봉제로 코팅한 다음, 30분동안 진탕기에 방치하였다. 각 포획 플레이트는 Packard TopCount 섬광 계수기 (Meridian, Connecticut)에서 계수하고 결과를 화합물 농도의 기능으로서 도시하였다.
본 발명의 화합물을 이 검정에 따라 GSK3에 대항하는 저해 활성에 대하여 스크리닝하였다. 다음의 화합물은 이 무세포 검정에서 GSK3에 관하여 10μM 이하의 IC50을 나타냈다: (4-페닐피리미딘-2-일) (2- (2- 피리딜) 에틸) 아민, (4-페닐피리미딘-2-일) [2- (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, [2- (2- 피리딜아미노) 에틸] (4- (3-피리딜) 피리미딘-2-일) 아민, 4-{2-[(2-(2-피리딜) 에틸)아미노] 피리미딘-4-일} 벤젠카르보니트릴, 4-{2-[(4-피리딜메틸) 아미노] 피리미딘-4 일} 벤즈아미드, 4-{2-[(3-이미다졸-5-일에틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2- 피리딜아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴, 4-메틸-2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복시산, 4- (2- { [ (3-메틸페닐)- 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[(4-아미노페닐) 메틸] 아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드, (5-에틸-4-페닐피리미딘-2-일) [2- (2-피리딜아미노) 에틸]아민, 4-(2-{[(5-메틸피라진-2-일) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- {2- [ (3- 페녹시프로필) 아미노] 피리미딘-4-일} 페놀, 4- {2- [ (3-이미다졸릴프로필) 아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드, [4- (3, 4-디플루오로페닐) 피리미딘-2-일] [2- (2-피리딜아미노)- 에틸] 아민, 4- (2- {[(4-시아노페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- {2-[(2- 페녹시에틸) 아미노] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[(3-메톡시페닐)메틸]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4일) 벤즈아미드, 4- (2- {[2- (4-플루오로페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, [2- (2, 5디메톡시페닐) 에틸] (4- (3-피리딜) 피리미딘-2-일) 아민, [4- (4-니트로페닐) 피리미딘- 2-일] [2- (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} (4-피라진-2-일피리미딘-2-일) 아민, 에틸 4-(2-퓨릴)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노] 피리미딘-5카르복실레이트, 4- (2- { [ (3-클로로페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, [4- (4- 클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-일] [2- (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, 4- {2- [ (3- 벤즈이미다졸릴프로필) 아미노] 피리미딘-4-일} 페놀, 4- {2- [ (4-페닐부틸) 아미노]- 피리미딘-4-일} 벤 즈아미드, 4-(2- {[2-(3-메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일)- 벤즈아미드, 4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[(3-니트로페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (5-니트로-2-피리딜)- 아미노] 에틸3 아미노) 피리미딘-4-일] 페놀, 3-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일] 페놀, 4- (2- { [2- (3-클로로페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4일) 벤즈아미드, 4-{2-[(나프틸메틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, [5- (4-플루오로- 페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 4- (2-{[3-(4-클로로페녹시) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 페놀, [4- (4-이미다졸릴페닐) 피리미딘-2-일] [2 (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, 4-(2-{[3-(2-아미노벤즈이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘4-일) 페놀, 4-(2-{[2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴, [4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] [2- (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, 3- [2- ({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 4-(2-{[3(3-메틸페녹시) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- {2- [ (2- (2H-벤조 [3,4d] 1,3-디옥솔렌-5-일) 에틸) 아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4- (2- { [2- (4- 니트로페닐) 에틸] 아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[(2, 6-디메톡시페닐)메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[(3, 4-디메톡시페닐) 메틸] 아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드, [2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 벤질아민, 에틸 4- (4-플루오로페닐)-2- [ (2- (2-피리딜) 에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (2, 4-디메틸 (1, 3-티아졸-5-일)) 피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민, [4- (4-메틸-l-페닐피라졸-3-일) 피리미딘-2-일] [2- (2-피리딜- 아미노) 에틸] 아민, 4-[2-({[3-(트리플루오로메틸) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4(2-1 [ (3, 5-디클로로페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- {2- [4- 벤질피페라지닐] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[(2, 4-디클로로페닐) 메틸아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, [2- (2-피리딜아미노) 에틸] {4- [4- (트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아민, {6-[(2-메톡시에틸)아미노]-t-니트로(2-피리딜)}{2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 4-(2- { [3-(3-메톡시페녹시) 프로필]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 에틸 4- (4-메톡시페닐)-2- [ (2- (2- 피리딜) 에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, [ (3-메틸페닐) 메틸] [2- ({2- [ (5-니트로- (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 아민, 4- (2-{[3-(4-페닐이미다졸릴)프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤젠카르보니트릴, 4- {2- [ (3-벤즈이미다졸릴프로필)- 아미노] 피리미딘-4-일}-2-클로로페놀, 4- [2- (13- [4- (2, 4-디클로로페닐) 이미다졸릴]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({3-[4-(3-메톡시페닐)이미다졸릴]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, (3-벤즈이미다졸릴프로필) [4- (4-이미다졸릴- 페닐) 피리미딘-2-일] 아민, N- {4- [2- ( {2- [ (5-니트로-2-피리딜) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 아세트아미드, 4- (2-{[3-(4-클로로페녹시) 프로필] 아미노} 피리미딘-4 일) 벤즈아미드, 4-(2-{[(4-브로모페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2- ( { [4- (4-플루오로페닐) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4-(2-{[(3브로모페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 6-{[2-({5-니트로-6-[벤질아미노]2-피리딜} 아미노) 에틸] 아미노} 피리딘-3-카르보니트릴, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- {[2- (피리미딘-2-일아미노) 에틸] 아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 4-{2-[4-(2-메톡시페닐) 피페라지닐] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 에틸 4- (3-니트로페닐)-2- [ (2- (2-피리딜) 에틸)아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, 6-메틸-2- ({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)4-페닐피리미딘-5-카르복시산, 4-{2-[(2, 2-디페닐에틸) 아미노] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4- (2-{[ (3, 4,5-트리메톡시페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 메틸 2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (3-피리딜) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[2-({[3-(3-아미노페닐) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4-[2-({[4-(3-아미노페닐) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4- {2- [ (3- (2- 나프틸옥시) 프로필) 아미노] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-{2-[(3-(6-퀴놀릴옥시) 프로필)아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, [(3-클로로페닐) 메틸] [2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 아민, [ (4-클로로페닐) 메틸] [2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 아민, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- { [2- (3- 메톡시페닐) 에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- ( {2- [ (5-아미노 (2 피리딜)) 아미노) 에틸} 아미노)-4- (4-시아노페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- [5-니트로-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 에틸 4[2- ( {2- [ (5-니트로-2-피리딜) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤조에이트, 에틸 4- (3- 니트로페닐)-2- {[2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, N-벤질 (4 {2-[(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 페닐) 카르복사미드, {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} {5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)} 아민, 4- (2-메톡시페닐)-2-({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복시산, 4-[2-({[3-(3메톡시페닐) 페닐] 메틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (5-니트로-2- 피리딜) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠설폰아미드, 4-(2-{[3-(2, 4-디클로로페녹시) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- (2- { [3- (3, 4-디클로로페녹시)- 프로필] 아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- (2- { [3- (3-페닐페녹시) 프로필]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[(3-{3-[(메틸아미노) 메틸] 페닐}페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 에틸 4-(3-플루오로페닐)-2-({2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4-페닐-5-벤질- 피리미딘-2-일] [2-(2-피리딜아미노) 에틸] 아민, 4- (2-{[3-(3-브로모페녹시)프로필]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-5페닐피리미딘-4-일] 페놀, 4- (2, 4-디클로로페닐)-2- (12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5 (에톡시카르보닐) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르복시산, 에틸 4- (3- 시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [ (3, 5-디클로로페닐) 메틸] [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 아민, [(2, 4-디클로로페닐) 메틸] [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)- 피리미딘-4-일] 아민, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노} 피리미딘-S-카르복실레이트, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2- {[2-(피리미딘-2- 일아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (3, 4-디메틸페닐)-2- ( {2- [ (5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(2-메톡시에틸){4-[2 ({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]페닐} 카르복사미드, 4-{2 [({3-[3-(아세틸아미노) 페닐] 페닐}메틸) 아미노]피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 에틸 4- (4- 시아노페닐)-2- [2- (2-퀴놀릴아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[2-({[3, 5-bis (트리플루오로메틸) 페닐] 메틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 에틸 4- (2, 4디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, (4- { [ (3-브로모페닐) 메틸] 아미노} 피리미딘-2-일) {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민, 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)-4-(3, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-카르보니트릴, 메틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3- 카르복실레이트, 4- {2- [ ( {3- [3- (트리플루오로메틸) 페닐] 페닐} 메틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, [4- (4- 벤즈이미다졸릴페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 에틸 2(12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (3-니트로페닐) 피리미딘-S-카르복실레이트, 에틸 4-나프틸-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (3-퀴놀릴) 피리미딘-5- 카르복실레이트, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(N-에틸카르바모일)(2-피리딜)]아미노}에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, 벤질 { [4-(2-{[2-(2-피리딜아미노) 에틸]아미노} 피리미딘-4-일) 페닐] 설포닐} 아민, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2- {[6- (메틸아미노)-5-니트로 (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2- ({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N-(옥솔란-2- 일메틸) 카르복사미드, N-(1-카르바모일-2-페닐에틸)[4-메틸-2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, N- (1-카르바모일-2-페닐- 에틸) (4-{2-[(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 페닐) 카르복사미드, 에틸 4- (3, 4디메톡시페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N벤질카르복사미드, {4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 페닐}-N- (3-피리딜메틸) 카르복사미드, {4- [4- (4, 5-디클로로이미다졸-2- 일) 페닐]피리미딘-2-일} {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 에틸 4- (4-부톡시페닐)-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- { [ (2- 클로로페닐) 메틸] 아미노}-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 6- (2-플루오로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-페닐- 피리미딘-5-카르복시산, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(2-티에닐메틸) 카르복사미드, 에틸 2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐] 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (3, 4-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4- (3, 5-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 페닐}-N- (4-피페리딜메틸) 카르복사미드, (6-{[(2, 4-디클로로페닐) 메틸] 아미노}5-니트로 (2-피리딜)) {2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아민, 에틸 4-(4카르바모일페닐)-6-에틸-2- ( {2- [ (3-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4- [4- (디에틸아미노) 페닐]-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N- (2-페닐에틸) 카르복사미드, N- [ (3-메틸페닐) 메틸] {4- [2- ({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, 2-({2[ (5-니트로 (2-피리 딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2,4,6-트리클로로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 에틸 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-페닐페닐) 피리미딘- 5-카르복실레이트, {4-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 페닐}-N-벤질카르복사미드, N- [ (5-메틸피라진-2-일) 메틸] {4- [2- ({2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, N- [ (3-플루오로페닐) 메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]페닐} 카르복사미드, 에틸 2-({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-설파모일- 페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, N- [ (4-플루오로페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복사미드, [4-(2-{[(3-브로모페닐) 메틸] 아미노}피리미딘-4-일) 페닐]-N-[(3-메틸페닐)메틸]카르복사미드, 에틸 4-(5-브로모(3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, N- (3-이미다졸릴프로필) {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 페닐}카르복사미드, tert-부틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5 (에톡시카르보닐) 피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트, N-[(3브로모페닐) 메틸] (4- {2- [ (3-이미다졸릴프로필) 아미노] 피리미딘-4-일} 페닐)- 카르복사미드, 에틸 4- [ (2, 4-디클로로페닐) 아미노]-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4-카르바모일페닐)-6-에틸-2- ({3-[ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 프로필} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N-(2-페닐시클로프로필)카르복사미드, N- [ (4-메톡시페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, 2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)-6- (4-니트로페닐)-4-페닐피리미딘-5-카르복시산, 2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐)-4- (4-피리딜) 피리미딘-5-카르복시산, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2- [(2- { [5-(트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아미노}에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- [ (2- { [5- (모르폴린-4- 일카르보닐) (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, N- [ (3- 클로로페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일]페닐} 카르복사미드, N- [ (3, 4-디플루오로페닐) 메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 카르복사미드, 에틸 4- [4- (4- 메틸피페라지닐) 페닐]-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 4-시클로헥실-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N- [ (3-니트로페닐)- 메틸] 카르복사미드, 에틸 4- [ (3-브로모페닐) 메틸] 아미노}-2-( {2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] [4- (2- { [2- (3-메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 페닐] 카르복사미드, N- (나프틸- 메틸) {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복사미드, 4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4- 니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, N- [ (3, 4-디메톡시페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복사미드, N-[(2, 3디메톡시페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4- 일] 페닐} 카르복사미드, 4- (4-메톡시페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}- 아미노)-6- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] {4- [2- ( {2-[(6-메톡시 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, {4 [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N- {[3- (트리플루오로메틸) 페닐] 메틸} 카르복사미드, N-[(3,5-디클로로페닐)메틸]{4-[2-({2[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, N-[(3, 4-디클로로페닐) 메틸 {4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4일] 페닐} 카르복사미드, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- { [2- ( {5-니트로-6- [벤질아미노] (2피리딜)} 아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- [3, 5-bis (트리플루오로메틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4,6bis (4-니트로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복시산, [4-(2-{[2-(2, 5-디메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 페닐]-N- [ (3- 브로모페닐) 메틸] 카르복사미드, 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (3- 니트로페닐)-6- (4-니트로페 닐) 피리미딘-5-카르복시산, N- [ (3-브로모페닐)- 메틸s {4-[2-({2-[(4-니트로페닐)아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘4-일]페닐} 카르복사미드, N-[(4-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N-[(4-설파모일페닐) 메틸] 카르복사미드, N- [2- (2, 4-디클로로페닐) 에틸] {4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}- 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] [4- (2- { [2- (2- 퀴놀릴아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 페닐] 카르복사미드, 2- ( {2- [ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐)-4- (4-퀴놀릴) 피리미딘-5-카르복시산, N-(2, 2-디페닐에틸) {4-[2-( {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘- 4-일] 페닐} 카르복사미드, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] {4-[2-({3-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 프로필} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}카르복사미드, {4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N- [ (3-브로모페닐) 메틸]카르복사미드, 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐)-4- [4- (트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-5-카르복시산, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] (4- {2- [ (2-{[5-(트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 페닐)카르복사미드, [ (3-브로모페닐) 메틸]({4- [2-({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 설 포닐) 아민, 및 N- [ (3-요오도페닐) 메틸] {4-[2-({2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, 1-[2- {[2-( {6- 아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-4- (2, 4-디클로로페닐)5-피리미디닐]-2-피페라지논, 1-[2-{[2-( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸] 아미노}-4- (2, 4-디클로로페닐)-5-피리미디닐]-4-에틸-3-메틸-2-피페라지논, 1- {[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸2-피페라지논, 1-[2-{[2-({6-아미노5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노)에틸]아미노}-4- (2, 4-디클로로페닐)-5 피리미디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 6- [ (2- { [6- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐] 아미노} 에틸) 아미노] 니코티노니트릴, 1-[6-{[2-( {6-아미노-5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (4-에틸페닐)-3-피리디닐]-4- 메틸-2-피페라지논, 6-[(2-{[6-(4-에틸페닐)-5- (4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2- 피리디닐] 아미노} 에틸) 아미노] 니코티노니트릴, 6- ( {2- [ [6- (4-에틸페닐)-5- (4-메틸-2-옥소1-피페라지닐)-2-피리디닐] (메틸) 아미노] 에틸}아미노)니코티노니트릴, 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리미디닐] 아미노} 에틸) 아미노]니코티노니트릴, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸]아미노}-2-(2,4-디플루오로페닐)3--피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 4-[6-{[2-( {6-아미노5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-3-(4-메틸-2-옥소-1피페라지닐)-2-피리디닐] 벤조니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2- 피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-이소프로필-2-피페라지논, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥소)아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-에틸-2-피페라지논, 1- {6- {[2-({6-아미노- 5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]3-피리디닐}-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-2-(2-브로모페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- {[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노) 프로필] 아미노}-2- (2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 프로필] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노)- 1-메틸에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노)-1-메틸에틸]아미노}-2 (2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- {[2-({6-아미노-5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노)-1,1-디메틸에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로- 페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도)아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] [2- (1-피롤리디닐) 에틸] 아미노}-2- (2, 4-디클로로페닐)3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- [6- [3- ( {6-아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2피리디 닐} 아미노) 프로필]-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- [6-[[2-( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] (메틸) 아미노]-2- (2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- [6- [2- ( {6-아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에톡시]-2- (2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4- 메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 옥시)- 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸][2- (4-모르폴린일) 에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페라지논, 1- [6- [2- ({6-아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-시클로프로필-2-피페라지논, 1 [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-시클로헥실-2-피페라지논, 1-[6- {[2-( {6-아미노-5- [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-2- (4-브로모페닐)-3-피리디닐]- 4-메틸-2-피페라지논, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}- 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-3,4-디메틸-2-피페라지논, 1 (2- (2, 4-디클로로페닐)-6- {[2-({5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-6-메톡시-2-피리디닐} 아미노)- 에틸] 아미노}-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-6-{[2- ({5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 4-[6- { [2-( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸]- 아미노}-3-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-2-피리디닐]벤즈아미드, 2-[6-{[2-({6-아미노-5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐] 헥시히드로피롤로 [1, 2-a] 피라진-3 (4H)-온, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4- (메틸설포닐)-2-피페라지논, 4-아세틸-1-[6- {[2-( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페라지논, 2-[6 { {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4디클로로~페닐)-3-피리디닐] 헥사히드로피롤로 [1,2-a] 피라진-3 (4H)-온, 2-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)3-피리디닐] 헥사히드로피롤로 [1, 2-a] 피라진-3 (4H)-온, 2- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐] 헥사히드로피롤로 [1, 2-a] 피라진-1 (2H)-온, 2- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도) 아미노]2-피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐] 헥사히드로피롤로[1, 2-a] 피라진-1 (2H)-온, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}- 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디플루오로페닐)-3-피리디닐]-4-에틸-2-피페라지논, 4-[6-{[2- ( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아 미노) 에틸] 아미노}-3- (4-에틸-2-옥소-1- 피페라지닐)-2-피리디닐] 벤조니트릴, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2피리디닐}아미노) 프로필] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4-에틸-2-피페라지논, 1-(6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸]아미노}-2-페닐-3-피리디닐)-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시- (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (4-클로로페닐)-3-피리디닐]-4-메틸- 2-피페라지논, 3-아미노-1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}- 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-2-피페리디논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5- [히드록시(옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (3-클로로페닐)-3- 피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1-[6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시(옥시도)아미노]-2피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페녹시)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸]- 아미노}-2- (2, 4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-4- (2, 2,2-트리플루오로에틸)-2-피페라지논, 4- [6{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노)에틸]아미노}-2-(2,4-디클로로페닐)-3-피리디닐]-3-모르폴린원, 1-{6-[2-(6-아미노-5-니트로-피리딘-2-일아미노)에틸아미노]-[2, 3'] bi피리디닐-3-일}-4-메틸-피페라진-2-온, 1-[6- { [2-( {6-아미노-5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2-(2, 4-디클로로페닐)-3피리디닐]-2-피페리디논, 1-[6- {[2-( {6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}- 아미노) 에틸] 아미노}-2- (4-클로로-2-메틸페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 1- [6-{[2-({6-아미노-5-[히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐} 아미노) 에틸] 아미노}-2- (4메톡시페닐)-3-피리디닐]-4-메틸-2-피페라지논, 및 1-[6-{[2-({6-아미노-5 [히드록시 (옥시도) 아미노]-2-피리디닐}아미노) 에틸] 아미노}-2- (3-퓨릴)-3-피리디닐]-4- 메틸-2-피페라지논.
다음의 화합물은 이 무세포 검정에서 GSK3에 관하여 1 M 이하의 IC50을 나타냈다: 4-{2-[(2-(2-피리딜) 에틸) 아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-{2-[(2페닐프로필) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2-피리딜아미노) 에틸]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘4-일) 벤즈아미드, (5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일) [2- (2-피리딜아미노) 에틸] 아민, 4- (2- {[3-(4-니트로이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 페놀, 4- {[2-(2-메톡시페닐)- 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (5-시아노-2-피리딜) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4페닐피리미딘-5-카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-메톡시-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4, 5-디클로로이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘-4일) 페놀, 4- (2- { [3- (4-니트로이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-{2- [ (3 벤즈이미다졸릴프로필) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (4-아미노-5-시아노- 피리미딘-2-일) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, 4- {2- [ (3- 벤즈이미다졸릴프로필) 아미노] 피리미딘-4-일}-2-메톡시페놀, 4-(2-{[2-(2, 5디메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2, 3-디메톡시페닐) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4-메톡시페녹시) 프로필]아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2-( {2-[(5-니트로-2-피리딜) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-4-일] 벤즈아미드, {2-j (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} (5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일) 아민, 4-(2-{[2-(2-퀴놀릴아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5카르보니트릴, 4- (2- { [3- (4, 5-디클로로이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4 {2-[(2-{[5-(아미노thi옥소메틸)-2-피리딜]아미노} 에틸) 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4-[2-({3-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4페닐이미다졸릴) 프로필] 아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- {2- [ (3-나프틸옥시프로필)- 아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4-(2-{[3-(5, 6-디메틸벤즈이미다졸릴)- 프로필] 아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일] {2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아민, 4-{2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노}에틸) 아미노] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복사미드, 4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2- 피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복시산, 2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 에틸 2 ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸]아미노)-4-(2-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- ({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5카르복실레이트, 4- [2-({3-[3-(트리플루오로메틸) 페녹시] 프로필} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤즈아미드, [4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)- 피리미딘-5-일]-N-메틸카르복사미드, 메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-모르폴린-4-일페닐)- 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 에틸 4- (4-메틸페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {2-[(6-아미노-5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} {5-니트로-6-[벤질아미노] (2-피리딜)} 아민, 2-({2-[(5-니트로- (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 에틸 4- (4- 플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4[5-이미다졸릴-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 4- [5-이미다졸-2-일-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘4-일] 벤젠카르보니트릴, 에틸 2- ({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2- 일) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-시아노페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(2,4-디메틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 2-({2-[(6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5카르보니트릴, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-( {2-[(4-니트로페닐) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-일]-N, N-디메틸카르복사미드, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- 에틸피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 에틸 4- (4-에틸페닐)-2- (12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4- 메톡시페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- [5- (메틸설포닐)-2- (12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 4-(2-{[3-(5, 6-디클로로벤즈이미다졸릴) 프로필] 아미노} 피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 4- [2- ( {2- [ (6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, N- (시아노메틸) [4- (4- 시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복사미드, 4- [5- (3-메틸 (1, 2,4-옥사디아졸-5-일))-2- ( [2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 에틸 4- (4-클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (3, 4-디플루오로페닐)-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(2아미노에틸) [4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘5-일] 카르복사미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-메틸-5-니트로 (2피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-시아노페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (4- 시아노페닐)-2- ( {2- ( (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]-N-(2-히드록시에틸) 카르복사미드, 2-히드록시에틸 4- (4-시아노페닐)-2- ({2- [ (5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2- [ (4-아미노-5-니트로피리미딘-2- 일) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-시아노페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- [4- (메틸에틸) 페닐]-2-({2-[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(2H-벤조 [3, 4-d]1,3-디옥솔렌-5-일)-2-({2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4- 메틸티오페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸) 아미노] 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(2-나프틸)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]- 에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-부틸 [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, N- (tert-부틸) [4- (4-시아노- 페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, 에틸 4- (4-오르바모일페닐)-2- ( {2- [ (5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6-에틸- 피리미딘-5-카르복실레이트, tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(카르바모일메틸)[4-(2-시아노페닐)-2-({2 [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, 에틸 4- (4-시아노페닐)-6-에틸-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4-1 [ (4-시아노페닐) 메틸] 아미노}-2- ( {2- [ (5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-{[(3-시아노페닐) 메틸] 아미노}-2-( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- [4- (tert-부틸)페닐]-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- [2- ( {2-[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-5- [벤질아미노] 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))- 아미노) 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 4-(4-시아노페닐)-6-(3-퓨릴)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복시산, 4- [2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-5-(피페라지닐카르보닐) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 에틸 4- (4- 이미다졸릴페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5카르복실레이트, 4- [5- (모르폴린-4-일카르보닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, 에틸 4- (4- (2-퓨릴) 페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2- ( {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-(1, 3-옥사졸-5-일) 페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-(1, 2,4-트리아졸-4-일) 페닐) 피리미딘5-카르복실레이트, N-[2-(디메틸아미노)에틸][4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, 2-(디메틸아미노) 에틸 4-(4-시아노- 페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2 ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 피리미딘-5카르복실레이트, 에틸 4- (2, 4-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노에틸} 아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(졸(1H-1, 2,3,4-테트라졸-5-일) 페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4-카르바모일페닐)-6- 에틸-2- {2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- (4- 시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6-페닐피리미딘-5카르복시산, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸릴피리미딘-2-일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민, 에틸 4-(4-브로모페닐)-2-({2-[(5니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- [4- (메틸설포닐) 페닐]-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(4-(1, 3-옥사졸-5일) 페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, N-[2-(디메틸아미노) 에틸] [4- (4-시아노페닐)-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-메틸카르복시아미드, N(1-카르바모일-2-히드록시에틸) [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 카르복사미드, 3-(디메틸아미노) 프로필 4- (4- 시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 2- (디메틸아미노) 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-4- (4-시아노페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, [2- (디메틸아미노) 에톡시]-N- [4- (4-시아노페닐)-2- ({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일] 카르복사미드, 에틸 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- [4 (트리플루오로메톡시) 페닐] 피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4- (4-모르폴린-4-일페닐)-2- (12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]-N-벤질- 카르복사미드, 에틸 4- (6-모르폴린-4-일 (3-피리딜))-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]-N- (4-피리딜메틸) 카르복사미드, 페닐메틸 4- (4- 시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4(4-시아노페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-( {2- [(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복시산, N-[(3-메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, 4- [5- {3- [2- (디메틸아미노) 에틸] (1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)}-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, N-[(3-브로모페닐) 메틸] [4-(2- {[2- (피리미딘-2-일아미노) 에틸] 아미노} 피리미딘-4-일) 페닐] 카르복사미드, 4- (디메틸- 아미노) 부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘5-카르복실레이트, 4,6-bis (4-시아노페닐)-2- ({2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복시산, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4- (4-모르폴린-4-일페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- (3-히드록시페닐)- 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 2-모르폴린-4-일에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, 4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 4- (4-시아노페닐)-2- (12- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (3-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, N- [ (3-브로모페닐) 메틸] {4- [2- ( {2- [ (5-시아노 (2-피리딜)) 아미노] 에틸}아미노) 피졸미딘-4-일] 페닐} 카르복사미드, 에틸 4- (4-카르바모일페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로- (2-피리딜)) 아미노] 에틸})-6- (4-피리딜) 피리미딘-5-카르복실레이트, 2- (디메틸아미노) 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2,4-디클로로- 페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, 2- [bis (2-히드록시에틸) 아미노] 에틸4- (4-시아노페닐)-2( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트, {4- [2- ( {2- [ (4- 아미노-5-시아노피리미딘-2-일) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-4-일] 페닐}-N- [ (3-브로모- 페닐) 메틸] 카르복사미드, 4- (4-카르복시페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복시산, 2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필 4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5 카르복실레이트, 에틸 4- (4-시아노페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4- 니트로페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, (2- {5-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] (1, 2,4-옥사디아졸-3-일)} 에틸)디메틸아민, 에틸 4- (4-카르바모일페닐)-2- ({2-[ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-6- (4-니트로페닐) 피리미딘-5-카르복실레이트, [4- (4-이미다졸릴페닐) 피리미딘-2- 일] {2- [ (5-니트로(2-피리딜)) 아미노) 에틸} 아민, 4- [5-이미다졸릴-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜))- 아미노] 에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일] 벤젠카르보니트릴, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 4-[2- ( {2- [ (5-니트로-2-피리딜) 아미노] 에틸} 아미노)-7a-히드로-1, 2,4-트리azolo [1, 5-a] 피리미딘-7일] 벤젠카르보니트릴, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일- 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 6-[(2-{[4-(2, 4-디클로로페닐)5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, [5-벤조트리아졸릴-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [2-({2[(6-아미노-5-니트로 민-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5일] 메탄-l-올, [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)피리미딘-5-일g메탄-1-올, 2- [2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4 (2,4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일] 이소인돌린-1,3-디온, [5-아미노-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2[ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일] 아민, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} {4- (2, 4-디클로로페닐)-5- [5- (트리플루오로메틸) (1, 2,3,4-테트라졸릴)] 피리미딘-2-일} 아민, 1-[2-( {2-[(6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]피롤리딘-2, 5-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸릴) 피리미딘-2- 일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (2, 4디메틸이미다졸릴) 피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4 (2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5 (모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 아민, 1- [4- (2, 4-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]- 히드로피리딘-2-온, [5-벤즈이미다졸릴-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로- (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 메틸아민, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-피리딜) 피리미디닐-2-일] 아민, {2- [ (6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸피페라지닐)- 피리미딘-2-일] 아민, [4- (2,4-디클로로페닐)-5- (2-메틸이미다졸릴) 피리미딘-2-일] {2 [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4 (2,4-디클로로페닐)-5- (2-메틸이미다졸릴) 피리미딘-2-일] 아민, {2-[(6-아미노-5- 니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-페닐이미다졸릴) 피리미딘-2 일] 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (2, 4 디메틸이미다졸릴) 피리미딘-2-일] 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2 일피리미딘-2-일] (2-{[5-(트리플루오로메틸) (2-피리딜)] 아미노} 에틸) 아민, [4- (2, 4 디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] [2- (디메틸아미노) 에틸] {2- [ (5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 1-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, [4- (2, 4- 디클로로페닐)-5- (l-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 1-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4-디클로로- 페닐) 피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2, 5-디온, 1- [4- (2, 4-디클로로페닐) 2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2, 6 디온, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3- (디메틸아미노) 피롤리딘-2, 5-디온, {5-이미다졸-2 일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2, 4 디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐) 5- (4-메틸피페라지닐) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4 디클로로페닐)-5- (모르폴린-4-일메틸) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸3아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] 아민, {2- [ (6- 아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2- 일] 아민, [4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] {2- [ (5 니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} (2-피롤리디닐에틸) 아민, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] (2-모르폴린-4-일에틸) {2- [ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸]아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2 일) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아민, [4- (4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2 피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, [5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2, 4 디클로로페닐) 피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, N- [4- (2,4-디클로로페닐)-2- ( {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노) 피리미딘-5-일] 아세트아미드, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2- [ (6-메톡시-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, 6-[(2- {[4-(2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일] 메틸아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, 6- [ (2- { [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 메틸아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, [4- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸-2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노] 에틸} 아민, 6-[(2- {[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2- 일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, [4- (4-클로로페닐)-5-이미다졸-2일피리미딘-2-일] {2- [(5-니트로(2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2- 일피리미딘-2-일] 아민, 6-[(2-{4-(4-브로모2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4- (2, 4-디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-3-피롤리노 [3,4b] 피리딘-5, 7-디온, N-[2-( {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아미노)-4-(2, 4- 디클로로페닐) 피리미딘-5-일]-2- (메틸아미노) 아세트아미드, {2- [ (6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [4- (4-브로모-2-클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2일] 아민, 6- [ (2- { [4- (4-브로모-2-클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2- 일] 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸} [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일) 피리미딘-2-일] 아민, 6-[(2- { [4- (2,4-디클로로페닐)-5- (5-클로로-2-옥소히드로피리딜) 피리미딘-2-일] 아미노} 에틸)아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴 (2-피리딜)] 아민, 6- [ (2- { [6- (2, 4-디클로로페닐)-5이미다졸릴-2-피리딜] 아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2피리딜)) 아미노] 에틸} [6-(2, 4-디클로로페닐)-5-니트로 (2-피리딜)] 아민, {2-[(6-아미노-5- 니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} [6- (2, 4-디클로로페닐)-5- (4-메틸이미다졸릴) (2피리딜)] 아민, 6-[(2-{[6-(2, 4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]- 아미노} 에틸) 아미노] 피리딘-3-카르보니트릴, 및 [4- (4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸- 2-일피리미딘-2-일] {2- [ (5-니트로 (2-피리딜)) 아미노] 에틸} 아민.
따라서, 이들 결과는 본 발명의 화합물이 GSK3에 대항하는 저해 활성을 나타낸다는 것을 예증한다.
실시예 266
세포-기초 글루코겐 합성효소 검정을 이용한 GSK3 저해 활성에 대한 스크리닝
CHO-HIRC 세포를 한스 (Ham's) F12 배지/10% 투석 소 태아 혈청을 함유한 10 cm 조직 배양 플레이트에 유지한다. 콘플루언트 10 cm 플레이트로부터의 세포를 수확하고 6-웰 조직 배양 플레이트의 6 웰로 분배하여 최종 부피 2 ml의 배지가 되도록 하였다. 37℃에서 24시간동안 세포가 자라게 하였다. 그 다음 세포를 소 태아 혈청을 함유하지 않은 한스 F12 배지에서 3회 세척하고, 최종적으로 2 ml의 무혈청 배지에서 24시간동안 37℃에 더 두었다.
이 시간의 말기에, DMSO 에 용해된 20 ㎕의 화합물을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 인큐베이션한다. 20분 후 배지를 제거하고 세포를 실온에서 PBS로 1회 세척한 다음 액체 질소에서 플레이트 상태로 신속히 냉동한다. 그 다음 세포를 웰 당 140㎕의 세포용해 완충용액 (50 mM 트리스 pH 7.8; 1 mM EDTA, 100 mM NaF, 25 llg/ml 류펩틴, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)의 존재 하에서 얼음 상에서 해동한다. 세포를 플레이트로부터 스크랩하고 드라이 아이스 상에서 Eppendorf 튜브에 넣고 냉동한다. 그 다음 세포용해물을 해동하고 드라이 아이스 상에서 재냉동한다.
재해동 후, 세포용해물을 14,000 g에서 15분동안 원심분리한다. 그 다음 상청액을 제거하고 얼음에 저장한다. 각 상청액 (45 ㎕)을 45 ㎕의 반응 완충용액 (65 mM 트리스 pH 7.8; 26 mM EDTA, 32.5 mM KF, 9.3 mM UDP-글루코오스; 11 mg/ml 글리코겐 ; 500 nCi/ml 14C-UDP-글루코오스)에 첨가하고 또다른 45 ㎕를 45 ㎕의 반응 완충용액/20 mM 글루코오스-6-포스페이트에 첨가한다. 반응물을 30℃에서 30분동안 인큐베이션한 다음 2 cm2 31ET 크로마토그래피 용지 (Whatman) 위에 점을 찍는다. 여과지를 20분동안 66% 에탄올에서 2회 세척하고 아세톤으로 간단하게 헹군 후 1시간동안 실온에서 건조한다.
여과지를 5 ml의 액체 섬광물질에 첨가하고 액체 섬광 계수기에서 계수한다. 어떤 세포용해물에서 활성인 전체 글리코겐 합성효소의 퍼센트는 100X (cpm - 글루코오스-6-포스페이트)/ (cpm + 글루코오스-6-포스페이트)로 표현한다. 5가지의 상 이한 화합물 농도 및 DMSO 단독에 대하여 이중으로 이 수치를 측정한 다음, 농도의 대수로 수치를 도시하였다. 최대 수준의 50%로 글리코겐 합성효소 활성을 자극하는 화합물의 농도는 S자형 곡선을 도시된 데이터에 일치시킴으로써 측정하였다. 시험 화합물의 농도가 실질적으로 EC50을 벗어나 증가할 때 글리코겐 합성효소 활성이 점근적인 경향이 있는 그 수준으로서 최대 수준을 정의한다.
실시예 267
타우 단백질 인산화의 저해에 대한 스크리닝
A. GSK3 발현 플라스미드 및 타우 발현 플라스미드 구성체를 갖는 COS 세포의 일시적 트랜스펙션
고농도 글루코오스 MEM 배지/5% 소 태아 혈청을 함유한 T25 조직 배양 플라스크 내에 COS 세포를 유지한다. 콘플루언트 T25 플라스크로부터의 세포를 수확하고 80,000 세포/웰을 Coming 6-웰 조직 배양 플레이트 내에 최종 부피 2 ml/웰의 배지로 파종한다. 37℃에서 48시간동안 세포가 자라도록 방치한다. 그 다음 세포를 소 태아 혈청을 함유하지 않은 Opti-MEM으로 2회 세척하고, 최종적으로 세포를 1 ml의 Opti-MEM에 방치한다.
타우 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 초기 SV40 프로모터 하의 플라스미드 pSG5내로 서브클로닝하여 타우 발현 플라스미드를 생성하였다. 타우 단백질을 암호화하는 cDNA의 클로닝은 Goedert et al., EMBO Journal, 8 (2): 393-399 (1989)에 설명되는데, 이는 참고문헌으로서 여기 수록된다. GSK3 발현 플라스미드 는 GSK3β를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 pCG내로 서브클로닝하여 제조하는데, 이것은 ApEVRF 유도체로서 Giese et al., Genes & Development, 9: 995-1008 (1995) 및 Matthias et al., Nucleic Acid Research, 17: 6418 (1989)에 설명되고, 이 둘 모두는 참고문헌으로서 여기 수록된다.
다음의 용액을 1.5 ml Eppendorf 튜브에 제조한다: 용액 A: 각 트랜스펙션을 위하여, 2 ㎍의 DNA (타우 발현 플라스미드) 및 0.7 ㎍의 DNA (GSK3 발현 플라스미드)를 100 ㎕의 Opti-MEM (Gibco BRL)내로 희석한다; 용액 B: 각 트랜스펙션을 위하여, 8 ㎕의 리포펙타민 (Lipofect아민) 시약을 100㎕의 Opti-MEM내로 희석한다. 두 용액을 합하여, 부드럽게 혼합하고, 실온에서 45분동안 인큐베이션하여 DNA-리포솜 복합체가 형성되도록 한다. 각 트랜스펙션을 위하여, 0.8 ml의 Opti-MEM을 복합체를 함유한 튜브에 첨가한다. 희석 용액을 부드럽게 혼합하고 헹군 세포 위에 도말한다. CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 6시간동안 복합 DNA/리포펙타민으로 세포를 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 20% FBS를 갖는 1 ml의 성장 배지 (고 글루코오스 MEM) 를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 하루밤동안 인큐베이션한다. 트랜스펙션의 시작으로부터 18시간 후 배지를 신선한 완전 배지로 교체하고, 또 다른 48시간동안 37℃에서 세포가 자라도록 방치한다.
B. 타우 인산화 저해 검정
수확 2시간 전에, DMSO에 용해된 2 ㎕의 시험 화합물 (GSK3 저해제)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 인큐베이션한다. 2시간 후 배지를 제거하고 세포를 플레이트 상에서 드라이 아이스로 신속하게 냉동하여 -70℃에 저장한다. 200 ㎕의 세포용해 완충용액 (1% Triton® X-100,20 mM 트리스 pH 7.5,137 mM NaCl, 15% 글리세롤, 25 ㎍/ml 류펩틴, 1 ㎍ ml 펩스타신-A, 1 μM PMSF, 21 ㎍/ml 아프로티닌, 50 mM NaF, 50 mM p-글리세로포스페이트, 15 mM 소듐 피로포스페이트, 1 mM 소듐 오르토바나데이트)이 있는 얼음 상에서 세포를 해동한다. 각 웰의 내용물을 14,000 g로, 4℃에서 5분동안 원심분리하고 상청액을 투명한 튜브로 옮긴다. 이 때 세포용해물은 -20℃에 저장할 수 있다.
C. 세포용해물 내의 인산화된 타우 검출을 위한 ELISA
100 ㎕/웰인, Ca++ 및 Mg++를 함유한 PBS 내에서 Immulon 4 스트립스 (Dynatech)를 단일클론 항-인산화 타우 (AT8, Polymedco, Inc.)로 5 ㎍/ml의 농도로 코팅한다. 4℃에서 하루밤동안 인큐베이션한 후, 스트립스를 세척 완충용액 (0.05% Tween® 20를 함유한 PBS)으로 2회 세척하고 1% BSA, 5% normal mouse serum 및 0.05% Tween® 20을 함유한 PBS로 실온에서 1시간동안 차단한다. 스트립스를 세척 완충용액으로 5회 세척한다. 1% BSA, 0.1% NaN3을 함유한 PBS로 1:10 희석한 세포용해물 (100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간동안 인큐베이션한다. 세척 후, PBS-BSA 중 100 ㎕의 0.5 ㎍/ml 바이오틴화 단일클론 항-(비-인산화된) 타우 (HT7, Polymedco, Inc.)를 각 웰에 첨가한다. 스트립스를 5회 세척하고 HRP-접합 스트렙타비딘을 첨가한 후, 실온에서 30분동안 인큐베이션하고 세척 완충용액으로 광범위하게 세척한다. TMB 기질 (Pierce)을 발색에 사용하고 동 부피의 0.8 M 황산을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 스트립스는 450 nm 필터를 이용하여 ELISA 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 최대 수준의 50% (즉, IC50)로 타우 인산화를 저해하는 화합물의 농도는 S자형 곡선을 도시된 데이터에 일치시켜 측정하였다.
실시예 268
글루타메이트 촉진성 독성으로부터 1차 해마 세포를 보호하는
GSK3 저해제의 능력 검사
배아기 18 내지 19일의 래트로부터 해마를 절개하였다. 조직을 Hibernate TM 배지 (Gibco BRL)에 수집하고 대략 lmm 조각으로 잘게 잘랐다. Papain 디ssociation System (Worthington Biochemical Corporation)을 이용하여 조직을 분리하였다. 분리 후 세포를 Neurobasal TM (Gibco BRL), 2% B27 첨가제 (GibcoBRL), L-글루타민 및 항생제로 구성된 무혈청 배지에 재현탁하였다. 폴리-L-리신으로 코팅된 35mm 조직 배양 접시에 7.5x104 세포/접시의 농도로 세포를 플레이팅하였다. 5% C02의 37℃에서 10 내지 14일 후 세포를 행구고 신선한 배지로 영양공급하였다. 다음 날 본 발명의 대표적 화합물을 1nM 에서 100μM 사이의 최종 농도로 배양 배지에 첨가하였다. 화합물을 첨가하고 4 내지 8시간 후 조건 배지를 세포로부터 제거하고 37℃에 저장하였다. 배양물은 10μM 글리신을 함유한 HEPES-완충 균형 염 용액 (HBSS)으로 2회 헹궜다. Grabb 및 Choi, J. Neuroscience 19 : 1657-62 (1999). 그 다음 동일한 HBSS 중 200uM 글루탐산에 5분동안 실온에서 배양물을 노출시켰다. 노출 후, 배양물을 완충용액으로 3회 헹군 다음 화합물을 함유한 원래의 조건 배지로 되돌렸다. 글루탐산 노출로부터 20 내지 24시간 후, 배양물을 HBSS로 헹구고 10분동안 Trypan Blue에 노출시켰다. 이 염료는 죽은 세포로 흡수된다. 배양물을 헹군 다음 4% 파라포름알데히드에서 30분동안 고정하였다. 살아있는 및 죽은 (푸른색 핵) 거대 뉴론을 (각 배양물로부터 적어도 200 세포로) 위상차 현미경으로 계수하고 촬영하였다. 이 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물이 뉴론 세포사를 유도하는 글루타민의 능력을 유의하게 감소시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
실시예 269
당뇨 설치류에서 효능의 평가
(글루코오스 관용성 시험)
경구 복용을 위한 화합물 제제:
시험 화합물은 투여에 앞서 1% 카르복시메틸셀룰로오스/0. 1% tween-80 (둘 모두 Sigma Chem., MO로부터 구입) 중 물 또는 현택액에서의 용액으로서 경구 영양법을 위해 전형적으로 제제하였다. 몇몇 초기 화합물은 아래의 것들에 공동인 방법을 따라 15% Captisol (변환된 시클로덱시트린, CyDex Co., IL) 중 용액으로서 제제하였다. 수용액에 있어서, 건조 및 동결건조된 시험 화합물 분말을 증류수에 용해하고 볼텍싱 및 초음파처리로 잘 혼합한다. 필요에 따라, 시험 용액는 1 N NaOH 또는 1 N HC1로 pH를 조절하고 최종적으로 0.2 마이크론 셀룰로오스 아세테이트 막 (Millipore Co., MA)이 달린 주사기를 통하여 증류 여과한다. 경구 현탁액을 위하여, 시험 화합물 분말을 1% 카르복시메틸셀룰로오스/0.1% tween-80의 신선한 현탁액으로 혼합하고, 위에 설명된 것과 같이 필요에 따라 pH를 조절하고, 입자 크기가 균등해지고 크기에서 < 10 마이크론으로 될 때까지 볼텍싱하였다.
당뇨 마우스 글루코오스 관용성 시험:
생후 8주인 비만 db/db (암컷 C57B1Ks/J) 마우스를 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)으로부터 얻어서 1 내지 2 주 후에 효능 검사에 사용하였다. 시험하는 날 아침에, 아침 일찍 (글루코오스 환약 투여 7 내지 8시간 전에) 먹이를 제거하였다. 꼬리의 말단에 국소 마취를 적용하고 (EMLA creme, Astra Pharm., MA) 50 내지 100 ㎕의 혈액 샘플을 꼬리 끝의 조각으로부터 채취하여 5ul 500U/ml 소듐 헤파린 (Elkins-Sinn, NJ)을 함유한 에펜도르프 튜브에 수집한 후 원형질을 분리하였다. 하루동안 총 6 내지 8시간의 다양한 간격으로 샘플을 채취하였다. 마우스를 치료 군내로 무작위화하고 경구 영양법 (oGTT) 또는 복강내주사를 통하여 글루코오스 투여 4.5시간 전 및 0.2 ml 50% 덱스트로오스 (Abbott Lab., IL)의 투여 0.5시간 전에 한번 더 시험 화합물의 제 1 경구 복용량 (0.2 ml 부피)을 투여하였다. 글루코오스 투여 약 2 시간 후 최종 혈액 샘플을 채취한 다음, 동물에게 먹이를 다시 주었다.
기초 당혈증 및 인슐린혈증의 조절:
시험 화합물은 수 일, 수차례의 용량 섭생으로 또는 단일 환약으로서 전형적으로 db/db 마우스 (상기 참조) 또는 ZDF 래트 (Genetic Models, Inc. ; Indianapolis, IN)에 경구로 투여하였다. ZDF 래트는 생후 8주에 얻어서 1 내지 2 주 후에 효능 시험에 사용하였다. 복용 약 30전에 먹이를 제거하고 시험 화합물 (복용량 범위는 1 내지 8 mg/ml)의 단일 환약을 투여하였다. 그 다음 2 내지 3시간 에 걸쳐 위에 설명한 것과 같이 1 내지 6의 시점에서 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플 채취 후 동물 케이지에 먹이를 넣었다.
1차 종점:
글루코오스 및 인슐린 수준은 원형질 및/또는 혈액 샘플로부터 측정한다. 글루코오스 수준은 One-Touch 글루코미터 (Lifescan Co., CA)로 전혈로부터 및 Bekman 글루코오스 분석기로 원형질로부터 측정한다. 글루코오스 결과는 전형적으로 마우스에 대한 혈액 수치 및 래트 연구에 대한 원형질 수치를 반영한다. 인슐린 수준의 측정은 제조사 프로토콜에 따른 ELISA (Crystal Chem. Co., IL)를 통한 것이다.
결과 정량:
효능은 mg/dL 글루코오스 또는 ng/ml 인슐린으로서 표현하거나 (위에서 100 mg/dL의 정상혈당 기준선으로 취한) 원형질 글루코오스 및 (위에서 1 ng/mL의 정상인슐린 기준선으로 취한) 인슐린에 대한 곡선 아래의 면적 (AUC)으로서 표시하였다. 전형적으로, AUC로서 표현할 때, 결과는 결국 감소된 AUC ([(부형제 대조군 AUC-시험군 AUC)/부형제 대조군 AUC X 100])로서 표시된다. 이러한 표현은 플라시보 대조군에 비하여 개선된 글루코오스 처리 및/또는 감소된 기저 고혈당증 또는 인슐린 보존의 대소의 단일 정량 표현을 제공한다.
결과:
본 발명의 대표적인 화합물은 시험관내에서 양호한 효능을 나타내고, 캅티솔로 제제되어 피하로 마우스에 투여될 때 (30 mg/kg), 생체내에서 높은 생체 이용률 및 조직 침투력을 나타낸다. 글루코오스 관용성 시험 직전의 기저 고혈당증에서의 유의한 감소, 및 글루코오스 2차 공격 후 유의하게 개선된 글루코오스 처리를 관찰하였다. 글루코오스 반응이 -16분부터 +120분의 혈당곡선 아래의 면적 (AUC)를 측정함으로써 정량되면 대조군에 비하여 AUC에서의 45 내지 50%의 감소를 관찰하였다. 이것은 Troglitazone로 (60 또는 100 mg/kg/일로 적어도 수 일동안 경구적으로 복용할 때) 얻어지는 효능과 동등한 것이다. 또한 중요한 것은 치료된 동물에서의 인슐린 수준이 대조군 마우스보다 더 낮게 유지된 관찰이다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예증하고 설명하였지만, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화가 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims (103)

  1. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    Figure 112008005888012-pct00229
    상기식에서:
    W는 탄소 또는 질소이고;
    A는 니트로, 아미노, 시아노 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜이고;
    R1, R2, R'2, R3, R'3 및 R4 는 수소 및 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 와 R7 은 수소; 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐; 3-피리딜 및 3-푸릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는 하기식을 갖는 모노케토피페라지닐기이고:
    Figure 112008005888012-pct00216
    상기식에서 R15 및 R16은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R16은 R15와 함께 피롤리딘 고리를 형성할 수 있으며; o는 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R15는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3차 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기 구조식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006063479661-pct00217
  5. 제 1 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기 구조식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006063479661-pct00218
  6. 제 1 항에 있어서, A는 1개 이상이고 3개 이하인 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A는 하기식 II를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 II)
    Figure 112008005888012-pct00219
    상기식에서, R8 및 R9는 수소, 니트로, 아미노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제 7항에 있어서, A는 아미노피리딜, 니트로피리딜, 아미노니트로피리딜, 시아노피리딜 및 아미노시아노피리딜로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고 R4는 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R5 및 R7중 적어도 하나는 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R5 및 R7중 적어도 하나는 화학식 III의 치환되거나 비치환된 부분인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 III)
    Figure 112008005888012-pct00220
    상기식에서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  13. 제 12 항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R11, R13 및 R14는 수소이고, R10 및 R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14중 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14중 그 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, R5 및 R7중 적어도 하나는 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐 및 메틸클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 IV)
    Figure 112008005888012-pct00221
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소 및 (C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5 는 수소; 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐; 3-피리딜 및 3-푸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6은 하기 구조를 갖는 모노케토피페라지닐 기이고:
    Figure 112008005888012-pct00222
    상기식에서 R15 및 R16은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R16은 R15와 함께 피롤리딘 고리를 형성할 수 있으며; o는 1 내지 6의 정수이고;
    R8 와 R9은 수소, 니트로, 아미노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 수소, 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 제 17 항에 있어서, R15는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3차 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008005888012-pct00223
  21. 제 17 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008005888012-pct00224
  22. 제 17 항에 있어서, R8 와 R9 중 적어도 하나는 니트로, 아미노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 17 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 17 항에 있어서, R1, R2 및 R3 은 수소이고 R4 는 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 17 항에 있어서, R5은 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 17 항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 17 항에 있어서, R11, R13 및 R14가 수소이고, R10과 R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 17항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14중 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14중 그 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 17항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 구조식 IV의 페닐 고리와 함께, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐 및 메틸클로로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 V)
    Figure 112008005888012-pct00225
    상기식에서:
    R1, R2, R3 및 R4 은 수소 및 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 는 수소; 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐; 3-피리딜 및 3-푸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6은 하기 구조를 갖는 모노케토피페라지닐 기이고:
    Figure 112008005888012-pct00226
    상기식에서 R15 및 R16은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R16은 R15와 함께 피롤리돈 고리를 형성할 수 있으며; o는 1 내지 6의 정수이고;
    R8 와 R9은 수소, 니트로, 아미노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 수소, 니트로, 시아노, 할로, (C1-C10)알킬 및 (C1-C10)알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R17는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬, 할로, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C10)알킬술포닐 및 페닐술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  31. 제 30 항에 있어서, R15는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3차 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기 구조식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008005888012-pct00227
  34. 제 30 항에 있어서, R15는 R16과 함께 하기 구조식을 가지는 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008005888012-pct00228
  35. 제 30 항에 있어서, R8 와 R9 중 적어도 하나는 니트로, 아미노 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 30항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 (C1-C10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 30항에 있어서, R1, R2 및 R3 은 수소이고 R4는 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 30항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 30항에 있어서, R11, R13 및 R14가 수소이고, R10과 R12는 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 30항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14중 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14중 그 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 30항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14는 구조식 IV의 페닐 고리와 함께, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐 및 메틸클로로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
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