KR100581199B1 - 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제 - Google Patents

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Abstract

화학식 I을 갖는 신규한 피리미딘 또는 피리딘계 화합물, 화합물 및 시험관내에서 글리코겐 신타제 키나제(GSK3)의 활성을 억제하는 방법 및 생체내에서 GSK3 매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법, 화합물 및 화합물은 GSK3 활성에 의해 매개된 장애의 치료시에, 예를 들어, 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애, 면역결핍증 또는 암의 치료시에 단독으로 또는 다른 약리학적 활성 제제와 함께 사용할 수 있다.
피리미딘, 피리딘, GSK3 활성, GSK3-매개된 장애, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역, 활성제

Description

글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제{Inhibitors of glycogen synthase kinase 3}
본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3)의 활성을 억제하는 신규한 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 화합물을 함유하는 약제학적 화합물, 및 화합물 및 화합물의 단독 용도 또는 약제학적 활성제와 배합된 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 화합물 및 화합물은 GSK3 활성에 의해 매개된 장애, 예를 들어, 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 특히 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애, 면역결핍증 및 암의 치료시에 유용성을 갖는다.
글리코겐 신타제 키나제(GSK3)는 두가지 동형태 α 및 β가 확인된 세린/트레오닌 키나제이다[참조: Woodgett, Trends Biochem. Sci., 16:177-81 (1991)]. GSK3 동형태는 둘다 휴지 세포에서 구성적으로 본질상 활성이다. GSK3는 직접 인산화에 의해 글리코겐 신타제를 억제하는 키나제로서 본래 확인된다. 인슐린 활성화시에, GSK3는 불활성화되며, 이에 의해 글리코겐 신타제 및 가능하게는 다른 인슐린-의존성 사건, 예를 들어, 글루코스 수송의 활성화를 허용한다. 계속해서, GSK3 활성은 또한, 인슐린, 수용체 티로신 키나제(RTK)를 통한 신호에 적합한 다른 성장 인자에 의해 불활성화됨이 나타나 있다. 이러한 신호화 분자의 예는 IGF-1 및 EGF를 포함한다[참조: Saito et al., Biochem. J., 303:27-31 (1994); Welsh et al., Biochem. J. 294:625-29 (1993); and Cross et al., Biochem. J., 303:21-26 (1994)].
GSK3 활성을 억제하는 제제는 GSK3 활성에 의해 매개된 장애의 치료에 유용하다. 또한, GSK3의 억제는 성장 인자 신호화 경로의 활성화를 모방하며, 결국 GSK3 억제제는 질병의 치료에 유용하며, 여기에서 이러한 경로는 불충분하게 활성이다. GSK3 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 질환의 예는 다음에 기술되어 있다.
당뇨병
타입 2 당뇨병은 노인에게 점점 우세한 질환이다. 이는 최초에 인슐린의 감소된 감수성 및 순환 인슐린 농도에서의 대상성 증가를 특징으로 하며, 이중에서 후자는 정상 혈액 글루코스 수준을 유지하는 데에 필요하다. 증가된 인슐린 수준은 췌장 베타 세포로부터 증가된 분비에 의해 유발되며, 초래된 과인슐린혈증은 당뇨병의 심혈관 합병증과 연관된다. 인슐린 내성이 악화됨에 따라, 췌장 베타 세포에 대한 요구는 췌장이 인슐린의 적합한 수준을 더 이상 제공하지 않을 때까지 지속적으로 증가하며, 혈중 글루코스의 수준을 증가시킨다. 궁극적으로, 현성 과혈당증 및 과지질혈증이 일어나서, 심혈관 질환, 신장 부전 및 실명을 포함하여, 당뇨병과 연관된 파괴적인 장기간 합병증을 유도한다. 타입 2 당뇨병을 유발하는 정확한 메커니즘(들)은 공지되지 않았지만, 부적합한 인슐린 반응 이외에, 골격근으 로 손상된 글루코스 수송 및 증가된 간 글루코스 생산을 초래한다. 식이요법 변경은 빈번하게 효과가 없으며, 따라서 대부분의 환자는 결국 질병의 합병증의 진행을 방지하고/거나 서행시키는 노력에서 약제학적 간섭을 필요로 한다. 많은 환자는 술포닐우레아를 포함하여, 인슐린 분비를 증가시키기에 유용한 많은 경구 항-당뇨병 제제 중의 하나 이상으로 치료할 수 있다. 술포닐우레아 약물의 예는 간 글루코스 생산을 억제하기 위한 메트포르민, 및 트로글리타존, 인슐린-민감화 약제를 포함한다. 이들 제제의 유용성에도 불구하고, 30 내지 40%의 당뇨병은 이들 약제를 사용하여 적합하게 조절되지 않으며, 피하 인슐린 주사를 필요로 한다. 추가로, 이들 요법은 각각 관련 부작용을 갖는다. 예를 들어, 술포닐우레아는 저혈당증을 유발할 수 있으며, 트로글리타존은 심각한 간독성을 유발할 수 있다. 현재, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자의 치료에 신규하고 개선된 약물이 필요하다.
상기에서 기술된 바와 같이, GSK3 억제는 인슐린-의존성 과정을 자극하며, 결과적으로 타입 2 당뇨병의 치료에 유용하다. 리튬염을 사용하여 수득된 최근의 데이터는 이러한 개념에 대한 증거를 제공한다. 리튬 이온은 최근에 GSK3 활성을 억제한다고 보고되었다[참조: Klein et al., PNAS 93:8455-9 (1996)]. 1924년 이래, 리튬은 혈장 글루코스 수준을 감소시키고, 글리코겐 흡수를 증가시키고, 인슐린의 작용을 상승시키고, 글루코스 신타제 활성을 상향 조절하고, 피부, 근육 및 지방 세포에서 글리코겐 합성을 자극하는 능력을 포함하여, 항당뇨병 효과를 갖는 것으로 보고되었다. 그러나 리튬은 아마도 GSK3 이외에 다른 분자 표적에 대해 입증된 효과에 기인하여, GSK3 활성의 억제에 사용하기에 광범위하게 수용되지 않았 다. 퓨린 동족체 5-요도투베르시딘, 또한 GSK3 억제제는 마찬가지로 글리코겐 합성을 자극하고, 래트 간 세포에서 글루카곤 및 바소프레신에 의한 글리코겐 신타제의 불화성화를 길항시킨다[참조: Fluckiger-Isler et al., Biochem. J. 292:85-91 (1993); and Massillon et al., Biochem. J. 299:123-8 (1994)]. 그러나 이 화합물은 또한, 다른 세린/트레오닌 및 티로신 키나제를 억제한다고 나타났다[참조: Massillon et al., Biochem. J. 299:123-8 (1994)].
알츠하이머병
GSK3는 또한, 알츠하이머병(AD)에 관한 생물학적 경로에 포함된다. AD의 특징적인 병리학적 특징은 소위 β-아밀로이드 펩타이드(β-AP)라고 하는, 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 비정상적으로 가공된 형태의 세포외 플라크 및 주로 과인산화된 Tau 단백질로 이루어진 한 쌍의 나선 필라멘트(PHF)를 함유하는 세포내 신경원섬유 교락의 발생이다. GSK3는 시험관내에서 PHF Tau에 특징적인 비정상 부위에서 Tau 단백질을 인산화한다고 밝혀진 다수의 키나제 중의 하나이며, 또한 살아 있는 세포 및 동물에서 이를 행한다고 입증된 유일한 키나제이다[참조: Lovestone et al., Current Biology 4:1077-86 (1994); and Brownlees et al., Neuroreport 8:3251-3255 (1997)]. 또한, GSK3 키나제 억제제, LiCl는 세포에서 Tau 과인산화를 차단한다[참조: Stambolic et al., Current Biology 6:1664-8]. 따라서, GSK3 활성은 신경원섬유 교락의 발생 및 결과적으로 질병 진행의 원인이 될 수 있다. 최근에, GSK3β는 AD 병원론, 프레세닐린 1(PS1)에서 다른 주요 단백질과 연관된다고 나타났다[참조: Takashima et., PNAS 95:9637-9641 (1998)]. PS1 유전자에서 돌연변이는 β-AP의 생산을 증가시키지만, 저자는 또한 돌연변이 PS1 단백질이 GSK3β에 더욱 긴밀하게 결합하며, Tau의 인산화를 상승시키고, 이는 PS1의 동일한 영역으로 결합됨을 입증하고 있다.
흥미롭게는, 또한 다른 GSK3 기질, β-카테닌이 PS1에 결합한다고 나타났다[참조: Zhong et al., Nature 395:698-702 (1998)]. 세포솔 β-카테닌은 GSK3에 의한 인산화시에 분해에 표적이 되며, 감소된 β-카테닌 활성은 β-AP 유도된 신경원 아폽토시스에 대한 신경원 세포의 증가된 감수성과 연관된다. 결국, GSK3β와 돌연변이 PS1의 연관성 증가는 PS1-돌연변이 AD 환자의 뇌에서 및 신경원 세포사에서 관련 질병 증가로 관찰된 β-카테닌의 감소된 수준을 설명할 수 있다. 이들 관찰과 일치하여, 지각이 아닌 GSK3 항지각의 주사가 시험관내에서 신경원에 대한 β-AP의 병리학적 효과를 차단하여, 세포사의 개시에서 24시간 지연시키고, 세포 생존을 1시간에 12 내지 35% 증가시킨다[참조: Takashima et al., PNAS 90:7789-93 (1993)]. 이러한 후자 연구에서, 세포사에 대한 효과는 세포내 GSK3 활성을 배가시켜 (β-AP 투여한 지 3 내지 6시간 이내에) 선행되어, GSK3의 이의 기질에 대한 근접을 증가시키는 유전학적 메커니즘 이외에, β-AP가 GSK3 활성을 실제로 증가시킬 수 있음을 암시한다. AD에서 GSK3의 역할에 대한 추가 증거는 GSK3의 단백질 발현 수준(그러나, 이 경우에, 특이적 활성은 아님)은 AD의 시냅토솜후의 상등액 대 정상 뇌 조직에서 50%로 증가된다는 관찰에 의해 제공된다[참조: Pei et al., J. Neuropathol Exp 56:70-78 (1997)]. 따라서, GSK3의 특이적 억제제는 작용하여 알츠하이머병의 진행을 서행시킨다고 믿어진다.
다른 CNS 장애
상기에서 기술된 리튬의 효과 이외에, 이극성 장애(조울병 증후군)를 치료하는 데에 리튬을 사용하는 오랜 역사가 있다. 리튬에 대한 이러한 임상적 반응은 이극성 장애의 병인학에서 GSK3 활성의 관련에 영향을 줄 수 있으며, 이 경우에 GSK3 억제제는 이 처방에 적합할 수 있다. 이러한 개념을 옹호하여, 이극성 장애의 치료에 일반적으로 사용되는 다른 약물, 발프로에이트는 또한 GSK3 억제제인 것이 최근에 밝혀졌다[참조: Chen et al., J. Neurochemistry 72:1327-1330 (1999)]. 리튬 및 다른 GSK3 억제제가 작용하여 이극성 장애를 치료할 수 있는 한가지 메커니즘은 신경전달물질, 글루타메이트에 의해 유도된 비정상적으로 높은 수준의 흥분에 적용된 신경원의 생존을 증가시키는 것이다[참조: Nonaka et al., PNAS 95:2642-2647 (1998)]. 글루타메이트-유도된 신경원 흥분독성은 또한, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상 및 세균 감염과 같은 급성 손상과 연관된 신경변성의 주요 원인으로 보인다. 또한, 과도한 글루타메이트 신호화는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측면 경화증(AML) 및 다발성 경화증(MS)과 같은 질환에서 보이는 만성 신경원 손상에서 인자인 것으로 보인다[참조: Thomas, J. Am. Geriatr. Soc. 43:1279-89 (1995)]. 결국, GSK3 억제제는 이들 및 다른 신경변성 장애에서 유용한 치료제인 것으로 보인다.
면역 상승작용
GSK3는 전사 인자 NF-AT를 인산화하고, 칼시뉴린의 효과에 반해서, 핵으로부터 이의 배출을 촉진한다[참조: Beads et al., Science 275:1930-33 (1997)]. 따 라서, GSK3는 NF-AT를 통한 면역 반응 유전자 활성화를 조기에 차단하며, GSK3 억제제는 면역 반응의 활성화를 허용하거나 연장하는 경향이 있을 수 있다. 따라서, GSK3 억제제는 특정한 시토킨의 면역자극 효과를 연장하고 상승시킨다고 보이며, 이러한 효과는 종양 면역요법 또는 실제로 일반적인 면역요법에 대한 시토킨의 잠재력을 증가시킬 수 있다.
다른 장애
리튬은 또한, 다른 생물학적 효과를 갖는다. 이는 시험관내에서 및 생체내에서 유효한 조혈 자극제이다[참조: Hammond et al., Blood 55:26-28 (1980)]. 개에서, 탄산리튬은 재발성 호중구감소증을 제거하며, 다른 혈구 수를 정상화한다[참조: Doukas et al. Exp Hematol 14:215-221 (1986)]. 리튬의 이러한 효과가 GSK3의 억제를 통해 매개되는 경우, GSK3 억제제는 훨씬 광범위한 적용을 가질 수 있다.
GSK3 억제제는 많은 질환의 치료에 유용하므로, GSK3의 신규한 억제제의 확인이 매우 바람직하다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 놀랍게도, 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3) 활성이 특정한 피리미딘 및 피리딘계 유도체에 의해 시험관내에서 또는 생체내에서 억제될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 신규한 화합물, 화합물 및 GSK3의 활성을 시험관내에서 억제하는 방법 및 생체내에서 GSK3 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 GSK3 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112000027125269-pct00001
상기 식에서,
W는 임의로 치환된 탄소 또는 질소이고,
X 및 Y는 질소, 산소 및 임의로 치환된 탄소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로저급 알킬, 알킬아미노알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1', R2', R3' 및 R4'는 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5 및 R7은 수소, 할로, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알콕시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 사이클 로이미도, 헤테로사이클로이미도, 아미디노, 사이클로아미디노, 헤테로사이클로아미디노, 구아니디닐, 아릴, 비아릴, 헤테로아릴, 헤테로비아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 수소, 하이드록시, 할로, 카르복실, 니트로, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미도, 시아노, 및 치환된 또는 비치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아르알킬카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 포르밀, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노아릴, 알킬술포닐, 설폰아미도, 아미노알콕시, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 사이클로아미도, 사이클로티오아미도, 사이클로아미디노, 헤테로사이클로아미디노, 사이클로이미디노, 헤테로사이클로이미도, 구아니디닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 아릴술포닐 및 아릴설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 현재 특히 바람직하고 신규한 화합물은 화학식 IV 및 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 제공된다:
Figure 112000027125269-pct00002
Figure 112000027125269-pct00003
상기 식에서,
X, R1 내지 R6 및 R8 내지 R14는 상기에서 정의한 의미를 갖고,
R15는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 할로, 할로저급 알킬, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법, 화합물 및 화합물은 GSK3 활성에 의해 매개된 장애의 치료시에, 예를 들어, 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 특히 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애, 면역결핍증 또는 암의 치료시에 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 배합하여 사용할 수 있다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명에 따라서, 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3) 활성을 시험관내에서 또는 생체내에서 억제하기 위한 화합물, 화합물 및 방법이 제공된다. 한 측면에서, 본 발명은 다음 화학식 I의, GSK3 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112000027125269-pct00004
상기 식에서,
W는 임의로 치환된 탄소 또는 질소이고,
X 및 Y는 질소, 산소 및 임의로 치환된 탄소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
A는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로저급 알킬, 알킬아미노알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1', R2', R3' 및 R4'는 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되고,
R5 및 R7은 수소, 할로, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 사이클로이미도, 헤테로사이클로이미도, 아미디노, 사이클로아미디노, 헤테로사이클로아미디노, 구아니디닐, 아릴, 비아릴, 헤테로아릴, 헤테로비아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 수소, 하이드록시, 할로, 카르복실, 니트로, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미도, 시아노, 및 치환된 또는 비치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 포르밀, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노아릴, 알킬술포닐, 설폰아미도, 아미노알콕시, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 사이클로아미도, 사이클로티오아미도, 사이클로아미디노, 헤테로사이클로아미디노, 사이클로이미도, 헤테로사이클로이미도, 구아니디닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로알킬, 아릴술포닐 및 아릴설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 현재 바람직한 양태에서, X 및 Y 중의 하나 이상은 질소이다. 이 기의 대표적 화합물은 X 및 Y 중의 하나가 질소이고 X 및 Y중의 다른 것은 산소 또는 임의로 치환된 탄소인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, X 및 Y는 둘다 질소이다.
구성성분 A는 3 내지 10개의 탄소 환 원자 및 임의로 하나 이상의 환 헤테로원자를 갖는 방향족 환일 수 있다. 따라서, 한 양태에서, A는 임의로 치환된 카보사이클릭 아릴일 수 있다. 또는, A는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 치환된 또는 비치환 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥스아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴이며, 이들은 하나 이상 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적 치환기는, 예를 들어, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 아미디노, 옥스아미디노, 알콕시아미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로저급 알킬, 저급 알콕시, 할로저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬아미노저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알킬카르보닐, 저급 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 현재 특히 바람직한 양태에서, A는 화학식 II를 갖는다:
Figure 112000027125269-pct00005
상기 식에서,
R8 및 R9는 수소, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 아미디노, 옥스아미디노, 알콕시아미디노, 이미디노, 구아니디닐, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로저급 알킬, 저급 알콕시, 할로저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬아미노 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알킬카르보닐, 저급 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
가장 바람직하게는, A는 니트로피리딜, 아미노니트로피리딜, 시아노피리딜, 시아노티아졸릴, 아미노시아노피리딜, 트리플루오로메틸피리딜, 메톡시피리딜, 메톡시니트로피리딜, 메톡시시아노피리딜 및 니트로티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중의 하나 이상은 수소이거나, 알로저급 알킬, 헤테로사이클로아미노알킬 및 저급 알킬아미노저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환된 저급 알킬이거나; 또는 저급 알킬아미노저급 알킬일 수 있다. 본 발명의 현재 바람직한 양태는 R1, R2 및 R3이 수소이고, R4가 수소, 메틸, 에틸, 아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 피리딜에틸, 피페리디닐, 피롤리디닐에틸, 피페리지닐에틸 및 모르폴리닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 현재 바람직한 화합물은 R5 및 R7 중의 하나 이상이 치환된 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴 및 비아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 현재 바람직한 양태에서, R5 및 R7 중의 하나 이상은 화학식 III의 치환된 또는 비치환 부분이다:
Figure 112000027125269-pct00006
상기 식에서,
R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 티오아미도, 카르복실, 하이드록시, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 할로저급 알킬, 할로저급 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 아미노아르알킬, 저급 알킬아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬, 아르알킬, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 아르알킬카르보닐옥시알킬 및 헤테로아르알킬카르보닐옥시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로저급 알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11, R13 및 R14는 수소이고, R10 및 R12 는 할로, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로저급 알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 헤테로아릴이며; R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 하나 이상은 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 나머지는 수소인 현재 특히 바람직한 화합물이 수득된다. 바람직하게는, R5 및 R7 중의 하나 이상은 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐, 메틸클로로페닐, 이미다졸릴페닐, 시아노페닐, 모르폴리노페닐 및 시아노클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 대표적 양태에서, R6은 치환된 알킬, 예를 들어, 아르알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노아르알킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아르알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬; 치환된 아미노, 예를 들어, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알킬아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬티오카르보닐아미노, 아릴술포닐아미노 및 헤테로아르알킬카르보닐아미노; 또는 치환된 카르보닐, 예를 들어, 비치환 또는 치환된 아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 및 알킬아미노알킬옥시카르보닐일 수 있다. 다른 양태에서, R6은 아미디노,구아니디노, 사이클로이미도, 헤테로사이클로이미도, 사이클 로아미도, 헤테로사이클로아미도, 사이클로티오아미도 및 헤테로사이클로저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또다른 양태에서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 치환된 또는 비치환 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥스아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 피롤로피리딜, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 벤조트리아졸릴 및 벤즈이미다졸릴일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 대표적 헤테로사이클로기는, 예를 들어, (치환기 및 다음에 도시된 다른 치환기의 결합 지점이 상단 좌측 결합을 통하는) 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 헤테로사이클로기는 추가로 치환될 수 있으며, 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 여러 위치에서 결합될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00007
대표적 헤테로아릴기는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 헤테로아릴기는 추가로 치환될 수 있으며, 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 여러 위치에서 결합될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00008
대표적 사이클로이미도 및 헤테로사이클로이미도기는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 사이클로이미도 및 헤테로사이클로이미도는 추가로 치환될 수 있으며, 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 여러 위치에서 결합될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00009
대표적인 치환된 아미디노 및 헤테로사이클로아미디노는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 아미디노 및 헤테로사이클로아미디노기는 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00010
대표적인 치환된 알킬카르보닐아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 아미노알킬옥시카르보닐아미노 및 아릴카르보닐아미노기는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 기는 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00011
대표적인 치환된 아미노카르보닐기는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 헤테로사이클로기는 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00012
대표적인 치환된 알콕시카르보닐기는, 예를 들어, 다음에 도시된 것을 포함한다. 이들 알콕시카르보닐기는 유기 및 의약 화학 분야에서 전문가에게 본원에서의 기술과 함께 명백한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Figure 112000027125269-pct00013
본 발명의 현재 특히 바람직한 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 IV
Figure 112000027125269-pct00014
상기 식에서,
X, R1 내지 R6 및 R8 내지 R14는 상기에서 기술된 의미를 갖는다.
이러한 기의 현재 바람직한, 대표적인 화합물은, 예를 들어, [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아닌, 4-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴, 4-{2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘 -4-일]벤젠카보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-7a-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤젠카보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, [5-벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]메탄-1-올, [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올, 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온, [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라졸릴)]피리미딘-2-일}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)- 5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민, 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]하이드록시피리딘-2-온, [5-벤즈이미다졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민, ({2-[(6-아미노 -5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-페닐이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]({2-[(5-트리플루오로메틸)(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)에틸]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2,5-디온, 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-2,5-디온, {5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리 딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, [4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-모르폴린-4-일에틸)({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, [4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-2-일]({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]아세트아미드, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-일피리미딘-2-일]({2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘 -2-일]메틸아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노]피리딘-3-카보니트릴, [4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온, N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드, ({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, ({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민 및 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-클로로-2-옥소하이드록시피리딘)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 포함한다.
본 발명의 다른 현재 특히 바람직한 화합물은 화학식 V을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 V
Figure 112000027125269-pct00015
상기 식에서,
X, R1 내지 R6 및 R8 내지 R14는 상기에서 기술된 의미를 갖고,
R15는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬, 할로, 할로저급 알킬, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 기의 현재 바람직한, 대표적인 화합물은, 예를 들어, [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민, [6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민,6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴 및 [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 사람 또는 동물 환자에게 투여하는 경우, 이에서 GSK3 활성을 조정하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 사람 또는 동물 환자에게 GSK3 억제량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 사람 또는 동물 환자에서 GSK3 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 사람 또는 동물 환자에게 요법적으로 유효한 양의 상기 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 요법적 활성제와 함께 투여함을 특징으로 하여, 사람 또는 동물 환자에서 GSK3-매개된 장애로 고생하는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 상기에서 기술된 바와 같은, 화학식 I, IV 및 V의 화합물 뿐만 아니라 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 특히 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애, 면역결핍증 또는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 사용된 바와 같이, 다음 용어는 다음에서 정의된 의미를 갖는다:
"글리코겐 신타제 키나제 3" 및 "GSK3"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되어 사람 GSK3 베타 아미노산 서열(Genbank Accession No. L33801)의 56 및 340 위치 사이의 아미노산에 60% 이상의 서열 상동성을 갖는 단백질을 언급한다. 두가지 핵산의 두가지 아미노산 서열의 상동성 비율을 측정하기 위해서, 서열을 최적 비교 목적으로 배향시킨다(예를 들어, 간격이 하나의 폴리펩타이드 또는 핵산의 서열에 최적 배향시키기 위해서 다른 폴리펩타이드 또는 핵산과 함께 도입할 수 있다). 다음에, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 비교한다. 하나의 서열에서 위치가 다른 서열에서 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 상동성이다(즉, 본원에서 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "상동성"은 아미노산 또는 핵산 "동일성"에 상당한다). 두가지 서열 사이의 상동성 비율은 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 전체 # x 100). GSK3는 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 글리코겐 신타제의 인산화에 의해 본래 확인되며[참조: Woodgett et al., Trends Biochem. Sci., 16:177-81 (1991)], 이는 본원에서 참조로 인용된다. GSK3 키나제 활성을 억제함으로써, GSK3 활성의 활성 하향이 억제되거나 또는 자극될 수 있다. 예를 들어, GSK3 활성이 억제되는 경우, 글리코겐 신타제는 활성화되어, 글리코겐 생산을 증가시킬 수 있다. GSK3는 또한, 예를 들어, c-준(jun), β-카테닌 및 Tau 단백질의 인산화를 포함하여, 많은 다른 상황에서 키나제로서 작용하는 것으로 공지되어 있다. GSK3 키나제 활성의 억제는 많은 생물학적 상황에서 다양한 효과를 유도할 수 있음이 이해된다. 그러나 본 발명은 본 발명이 수행되는 방법에 대한 메커니즘의 이론에 의해 제한되지 않는다.
"GSK3 억제제"는 본원에서 사용되어 이후에서 일반적으로 기술된 GSK3 억제 제 활성에 대한 세포-유리 검정에서 측정된 바와 같이, 약 100μM 이하 및 더욱 일반적으로는 약 50μM 이하의 GSK3에 대한 IC50을 나타내는 화합물을 언급한다. "IC50"은 효소(예: GSK3)의 활성을 반-최대 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본 발명의 대표적 화합물은 GSK3에 대해 억제 활성을 나타낸다고 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 세포-유리 GSK3 키나제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 10μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 5μM 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 1μM 이하, 가장 바람직하게는 약 200nM 이하의 GSK3에 대한 IC50을 나타낸다.
"임의로 치환된"이란 일가 또는 이가 라디칼에 의한 수소의 치환을 언급한다. 적합한 치환기는, 예를 들어, 하이드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥스아미디노, 메톡스아미디노, 이미디노, 구아니디노, 설폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로저급 알킬, 저급 알콕시, 할로저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 등을 포함한다.
치환기는 자체가 치환될 수 있다. 치환기상에서 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 사이클로알킬일 수 있으며, 여기에서 R은 일반적으로 수소, 하이드록실 또는 저급 알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환은 쇄내에서 일어나거나(예: 2-하이드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 쇄 말단에서 일어날 수 있다(예: 2-하이드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환체는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 측쇄 또는 환식 배열일 수 있다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"은, 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 하이드록실 또는 다른 기(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함)에 의해 비치환 또는 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 측쇄 또는 직쇄 알킬기를 언급한다.
"알케닐"은 탄소수 1 내지 20의, 이가 직쇄 또는 측쇄 포화된 지방족 라디칼을 언급한다. 본 발명의 화합물에서 사용된 대표적 알킬레닐기는 이의 골격에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬레닐기이다. "알케닐"은 본원에서 하나 이상의 이중 결합 및 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 환식 라디칼을 언급한다. "알키닐"은 본원에서 하나 이상의 삼중 결합 및 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 환식 라디칼을 언급한다.
본원에서 사용된 "저급 알콕시"는 RO-를 언급하며, 여기에서 R은 저급 알킬이다. 저급 알콕시기의 대표적 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 폴리사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 알킬 치환체를 언급한다. 대표적 사이클로알킬 치환체는 3 내지 8개의 골격(즉, 환) 원자를 갖고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. "헤테로사이클로"이란 용어는 본원에서 환 구조에 1 내지 5개, 더욱 일반적으로는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 사이클로알킬 치환체를 언급한다. 본 발명의 화합물에서 사용된 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적 헤테로사이클로알킬 부분은, 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페라디닐 등을 포함한다. 카보사이클로알킬기는 모든 환 원자가 탄소인 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬 치환체에 대해서 사용되는 경우, "폴리사이클릭"이란 용어는 본원에서 융합된 및 비-융합 알킬 환식 구조물을 언급한다.
"할로"는 본원에서 할로겐 라디칼, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 언급한다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 언급한다. "할로저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 저급 알킬 라디칼을 언급한다. "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시 라디칼을 언급한다. "할로저급 알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 저급 알콕시 라디칼을 언급한다.
"아릴"은 3 내지 14개의 골격 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 기를 언급하며, 카보사이클릭 아릴기 및 헤테로사이클릭 아릴기를 둘다 포함한다. 카보사이클릭 아릴기는 방향족 환에서 모든 환 원자가 탄소인 아릴기를 언급한다. "헤테로아릴"이란 용어는 본원에서 방향족 환에서 환 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 환의 나머지는 탄소 원자인 아릴기를 언급한다. 아릴 치환체에 관하여 사용되는 경우, "폴리사이클릭"이란 용어는 융합된 및 비-융합 환식 구조물을 언급하며, 여기에서 하나 이상의 환식 구조물은 방향족 물질, 예를 들어, (페닐기에 융합된 헤테로사이클릭 구조물을 갖는) 벤조디옥소 졸로, 즉,
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나프틸 등이다. 본 발명의 화합물에 치환체로서 사용된 예시적인 아릴 잔기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥스아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬"은 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 언급한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물에서 사용된 아르알킬기는 아르알킬기의 알킬 부분에 혼입된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서 사용된 적합한 아르알킬기는, 예를 들어, 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
"아미노"는 본원에서 -NH2기를 언급한다. "알킬아미노"라는 용어는 본원에서 -NRR'기를 언급하며, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. "아릴아미노"라는 용어는 본원에서 -NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 아릴이고, R'는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. "아르알킬아미노"라는 용어는 본원에서 -NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 저급 아르알킬이고, R'는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬이다.
"아릴사이클로알킬아미노"라는 용어는 본원에서 아릴-사이클로알킬-NH를 언급하며, 여기에서 사이클로알킬은 이가 사이클로기이다. 일반적으로, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 골격 원자를 갖고, 이중에서 임의로 1 내지 약 4개는 헤테로원자이다. "아미노알킬"이란 용어는 말단이 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 언급한다.
"알콕시알킬"이란 용어는 -알크1-O-알크2기를 언급하며, 여기에서 알크1 은 알킬레닐 또는 알케닐이고, 알크2는 알킬 또는 알케닐이다. "저급 알콕시알킬"이란 용어는 알크1이 저급 알킬레닐 또는 저급 알케닐이고, 알크2는 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 알콕시알킬을 언급한다. "아릴옥시알킬"이란 용어는 -알킬레닐-O-아릴기를 언급한다. "아르알콕시알킬"이란 용어는 -알킬레닐-0-아르알킬기를 언급하며, 여기에서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
"알콕시알킬아미노"라는 용어는 본원에서 -NR-(알콕시알킬)기를 언급하며, 여기에서 R은 일반적으로 수소, 저급 아르알킬 또는 저급 알킬이다. "아미노저급 알콕시알킬"이란 용어는 본원에서 알콕시알킬이 저급 알콕시알킬인 아미노알콕시알킬을 언급한다.
"아미노카르보닐"이란 용어는 본원에서 -C(O)-NH2기를 언급한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 저급 알킬이고, R'는 수소 또는 저급 알킬이다. "아릴아미노카르보닐"이란 용어는 본원에서 -C(O)-NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 아릴이고, R'는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 저급 아르알킬이고, R'는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬이다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)-NH2기를 언급한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NRR'기를 언급하며, 여기에서 R은 저급 알킬이고, R'는 수소 또는 저급 알킬이다. "아르알킬아미노술포닐아릴"이란 용어는 본원에서 아릴-S(O)2-NH-아르알킬기를 언급하며, 여기에서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
"카르보닐"은 이가기 -C(O)-를 언급한다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O-기를 언급한다. 이러한 기는 에스테르, -C(O)-O-R을 포함하며, 여기에서 R은 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬이다. "카르보닐옥시사이클로알킬"이란 용어는 일반적으로 본원에서 "카르보닐옥시카보사이클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로사이클로알킬"을 둘다 언급하며, 즉 여기에서 R은 각각 카보사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. "아릴카르보닐옥시"라는 용어는 본원에서 -C(O)-O-아릴기를 언급하며, 여기에서 아릴은 모노- 또는 폴리사이클릭, 카보사이클로아릴 또는 헤테로사이클로아릴이다. "아르알킬카르보닐옥시"라는 용어는 본원에서 -C(O)-O-아르알킬기를 언급하며, 여기에서 아르알킬은 저급 아르알킬이다.
"술포닐"이란 용어는 본원에서 -SO2-기를 언급한다. "알킬술포닐"은 화학식 -SO2R의 치환된 술포닐을 언급하며, 여기에서 R은 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 사용된 알킬술포닐기는 일반적으로 이의 골격 구조에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용된 일반적 알킬술포닐기는, 예를 들어, 메틸술포닐(즉, 여기에서 R은 메틸이다), 에틸술포닐(즉, 여기에서 R은 에틸이다), 프로필술포닐(즉, 여기에서 R은 프로필이다) 등을 포함한다. "아릴술포닐"이란 용어는 본원에서 -SO2-기를 언급한다. "아르알킬술포닐"이란 용 어는 본원에서 -SO2-아르알킬기를 언급하며, 여기에서 아르알킬은 저급 아르알킬이다. "설폰아미도"라는 용어는 본원에서 -SO2NH2를 언급한다.
본원에서 사용된 "카르보닐아미노"라는 용어는 이가기 -NH-C(O)-를 언급하며, 여기에서 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 기는 카바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)-O-R과 같은 부분을 포함하며, 여기에서 R은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴 또는 저급 아르알킬이다. "저급 알킬카르보닐아미노"라는 용어는 R이 이의 골격 구조에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬인 알킬카르보닐아미노를 언급한다. "아릴카르보닐아미노"라는 용어는 R이 아릴인 -NH-C(O)-R기를 언급한다. 유사하게, "아르알킬카르보닐아미노"라는 용어는 R이 저급 아르알킬인 카르보닐아미노를 언급한다.
본원에서 사용된 "구아니디노" 또는 "구아니딜"이란 용어는 구아니딘으로부터 유도된 부분, H2N-C(=NH)-NH2를 언급한다. 이러한 부분은 형식 이중 결합을 포함하는 질소 원자에서 결합된 것(구아니딘의 "2" 위치, 예를 들어, 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-) 및 형식 이중 결합을 포함하는 어떠한 질소 원자에서 결합된 것(구아니딘의 "1" 및/또는 "3" 위치, 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-)을 포함한다. 어떠한 질소에서 수소 원자는 적합한 치환체, 예를 들어, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "아미디노"라는 용어는 R-C(=N)-NR'- 부분(라디칼은 "N1" 질소에서 존재한다) 및 R(NR')C=N- 부분(라디칼은 "N2" 질소에서 존재한다)을 언급하며, 여기에서 R 및 R'는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬일 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에서 기술된 방법, 또는 당해 분야에 익히 공지된 다른 방법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 광범위한 치환체를 갖는 피리미딘의 합성이 본원에서 참조로 인용된 문헌에 알기 쉽게 검토되어 있다[참조: D. J. Brown, "The Pyrimidines", vol. 54, Wiley (1994)]. 본원에서 기술된 화합물은 용액상 및 수지계(즉, 고체상) 기술을 사용하여 합성된다.
본 발명의 피리미딘계 화합물은 용액 중에 카르보닐-함유 유도체와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)의 반응에 의해 용이하게 합성할 수 있다. 다음에, 수득된 중간체 엔아미노케톤을 유기 용매 및 적합한 염기(예: 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 여러 온도에서 반응시켜 피리미딘을 수득한다. 이 방법은 일반적으로 문헌에 기술되어 있으며[참조: Menozzi et al., J. Heterocyclic Chem., 24:1669 (1987), P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem., 27:295 (1990), R. Paul et al., J. Med. Chem., 36:2716 (1993) and J. Zimmermann et al., Arch. Pharm., 329:371 (1996)], 이들은 모두 본원에서 참조로 인용된다.
이 반응식에 사용하기에 적합한 카르보닐-함유 출발 시약은, 예를 들어, β-케토 에스테르, 알킬 아릴 케톤, β-케토 설폰, α-니트로케톤, β-케토 니트릴, 데속시벤조인, 아릴 헤테로아릴메틸 케톤 등을 포함한다. 카르보닐-함유 출발 시약은 구입하거나 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
예를 들어, β-케토 에스테르는 산 클로라이드 또는 다른 활성화 카르복실산과 칼륨 에틸 말로네이트를 트리에틸아민의 존재하에, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서 반응시켜 용이하게 합성할 수 있다[참조: R.J. Clay et al., Synthesis, 1992:290 (1992)]. 또는, 바람직한 β-케토 에스테르는 적합한 메틸 케톤을 적합한 염기(예: 수소화나트륨)로 탈양자화시킨 다음에, 디에틸카보네이트로 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서 축합시켜 합성할 수 있다[참조: Sircar et al., J. Med. Chem., 28:1405 (1985)].
마찬가지로, β-케토 설폰 및 α-니트로 케톤은 문헌에 기술된 방법과 같은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며[참조: N.S. Simpkins, "Sulphone in Organic Synthesis", Pergamon (1993)(β-케토 설폰) and M. Jung et al., J. Org. Chem., 52:4570 (1987)(α-니트로 케톤)], 이들은 둘다 본원에서 참조로 인용된다. β-케토 니트릴은 α-할로 케톤을 시안화나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
기질이 이중 활성화 카르보닐 화합물(예: β-케토 에스테르, β-케토 설폰, β-케토 니트릴 등)인 경우, 제1 축합은 일반적으로 소량 과량의 DMFDMA로 용매(예: THF) 중에 70 내지 80℃에서 수시간 수행한다. 이 방법은 이후에서 실시예 25에서 더욱 상세히 기술되어 있다(즉, "용액 방법 A").
단일활성화 기질(예: 메틸 케톤)이 포함된 경우, DMFDMA는 빈번하게 용매로 서 고온(90 내지 100℃)에서 장기간(예: 밤새) 사용한다. 축합 반응을 완결한 후, 용매 및 과량의 DMFDMA를 진공 중에 제거한다. 수득된 고체 또는 오일을 적합한 용매에 용해시키고 등몰량의 구아니딘 및 염기를 사용하여 가열한다. 이 방법은 이후에서 실시예 60에 더욱 상세히 기술되어 있다(즉, "용액 방법 B").
에스테르가 형성된 경우, 수득된 피리미딘의 알칼리성 또는 산성 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산을 생성한다. 다음에, 이 산은 많은 알콜 또는 아민으로 추가로 커플링되어 각종 에스테르 또는 아미드 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 합성에 사용된 구아니딘은 구입하거나, 또는 상응하는 아민과 구아니디노 전이제, 예를 들어, 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 구아니디노 전이제는 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술되어 있다[참조: A.R. Katritzky et al., 1995, Synthetic Communications, 25:1173 (1995)]. 따라서, 예를 들어, 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트는 등몰량의 아민 및 1당량의 디이소프로필 에틸 아민(DIEA)과, 아세토니트릴 중에 실온에서 밤새 반응시켜 디에틸 에테르 첨가시에 구아니디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 생성할 수 있다. 아민 함유 질소 헤테로사이클릭 아릴은 할로-치환된 질소 헤테로사이클릭 아릴을 적합한 디아민, 예를 들어, 에틸렌디아민 또는 프로필렌디아민에 의해 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다. 이들 디아민은 약 25 내지 125℃의 반응 온도에서 반응 용매로서 사용하기에 특히 적합하다. 특수 아민의 제조는 본원에서 제공된 실시예에 기재되어 있다.
다른 공지된 합성 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예 를 들어, 5-아릴 2-아미노피리미딘은 구아니딘과 비나미디늄염을 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서 반응시켜 제조할 수 있다[참조: R.M. Wagner and C. Jutz, Chem. Berichte, p. 2975 (1971)]. 이 방법은 이후에서 실시예 67에 예시되어 있다(즉, "용액 방법 C").
유사하게, 4-아닐로-2-클로로피리미딘은 아닐린과 2,4-디클로로피리미딘을 반응시켜 제조할 수 있다. 마찬가지로, 아닐린은 2,4-디클로로피리미딘으로 처리하여 4-아닐로-2-클로로피리미딘을 수득할 수 있다. 2급 아민으로 추가로 치환시켜 2-아미노-4-아닐리노피리미딘을 수득한다.
용액상 합성 방법 이외에, (수지계를 포함하여) 고체 지지체 합성 방법을 또한 사용하여 본 발명의 화합물을, 특히 병행 및 조합 합성 방법을 위해 합성할 수 있다. 예를 들어, 사치환된 피리미딘의 합성은 방향족 카르복실산 알데히드, 예를 들어, 4-포르밀 벤조산을, 적합한 수지, 예를 들어, 링크(Rink) 아미드 수지(Novabiochem, San Diego, California)의 아미노기로 부하시켜 개시할 수 있다(실시예 2에 더욱 상세히 기술된 "수지 방법 A"). β-케토 에스테르를 Knoevenagel 축합시켜 적합한 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(Aldrich)으로 축합될 수 있는 불포화 중간체를 수득한다. 다음에, 중간체 디하이드록시피리딘은 벤젠 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4- 벤조퀴논(DDQ)를 사용하여 수지 결합된 피리미딘으로 산화시킬 수 있다. 최종적으로, 1-메틸피롤리돈(NMP) 또는 다른 적합한 용매 중의 아민으로 가열하여 피라졸로 부분을 치환시킨 후, 산첨가 분해시켜 바람직한 피리미딘을 수득한다. 이 합성 방법을 사용하여 피리미딘 환의 4 위치에서 치환체를 갖는 피리미딘을 생성할 수 있다.
실시예 3에 상세히 기술된 수지 방법 B를 사용하여 6 위치가 치환되지 않은 피리미딘을 합성할 수 있다. 시판되는 사스린(Sasrin) 수지(Bachem Biosciences, King of Prussia, Pennsylvania)와 같은 하이드록시메틸 수지를 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 디브로마이드로 처리하여 수지 상의 하이드록시메틸기를 브로모메틸기로, 일반적으로 문헌에 기술된 바와 같이 전환시키며[참조: K. Ngu et al., Tetrahedron Letters, 38:973 (1997)], 이는 본원에 참조로 인용되어 있다. 다음에, 브롬을 NMP 중의 1급 아민과 (실온 또는 70 내지 80℃에서) 반응시켜 치환시킨다. 다음에, 아민을 아세틸기를 함유하는 적합한 방향족 화합물로 커플링시킨다. 커플링은 NMP 중의 PyBOP
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(Novabiochem, San Diego, California) 및 4-메틸모르폴린을 사용하여 수행할 수 있다.
수지 방법 B는 또한, 사용하여 아미노산 잔기를 수득된 피리미딘으로 혼입할 수 있다. 예를 들어, 아미노 수지는 표준 펩타이드 합성 조건 및 방법을 사용하여 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(FMOC)로 커플링할 수 있다. 4-아세틸벤조산으로 추가 커플링한 후, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고, 구아니딘으로 환화시켜 이에 혼입된 아미노산 잔기를 갖는 피리미딘 유도체를 생성한다.
예를 들어, 카르복스아미도페닐기를 6 위치에 및 수소를 5 위치에 갖는 피리미딘은 아미노(즉, -NH2) 함유 수지[예: 링크 아미드 수지(Novabiochem, San Diego, California)]로부터 제조할 수 있다. 이 방법은 이후에서 실시예 10에 더욱 상세히 기술되어 있다("수지 방법 C")
본 발명의 화합물은 또한, 수지 방법 D에 따라서 제조하여 2,4-디아미노피리미딘을 생성할 수 있다. 수지 결합된 아민을 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 수지 결합된 6-아미노-2-클로로피리미딘을 수득한다. 수지 결합된 아민은 적합한 1급 아민으로부터 유도될 수 있다; 그러나 아닐린은 일반적으로 적합하지 않다. 2급 아민으로 치환시키고 수지로부터 생성물을 분리시켜 2,4-디아미노피리미딘을 수득한다. 제2 치환을 위해서, 다른 관능기를 함유할 수 있는 1급 또는 2급 아민, 예를 들어, 비보호 하이드록시기가 적합하다. 수득된 디클로로피리미딘은, 예를 들어, 5 위치에서 에스테르기로 추가 치환될 수 있다. 2,6-디클로로피리딘을 2,4-디클로로피리미딘 대신에 사용하여 2,6-디아미노피리딘을 제조할 수 있다. 이 반응식은 이후에서 실시예 17 내지 19에 더욱 상세히 기술되어 있다.
수지 방법 E를 사용하여 2,6-디아미노피리딘을 제조할 수 있다. 방법은 수지 방법 D와 유사하되, 단 2,6-디클로로피리딘을 친핵성 물질로서 사용하고, 최종 생성물은 2,6-디아미노피리딘이다. 수지 방법 E는 이후에서 실시예 20 내지 21에 더욱 상세히 기술되어 있다.
수지 방법 F를 사용하여 본 발명의 5-아미노 치환된 화합물을 합성할 수 있다. 수지 결합된 아민을 할로메틸 아릴 케톤과 반응시킨다. 다음에, 수득된 수지 결합된 아미노메틸 케톤을 DMFDMA(니이트)로 처리한 다음에, 구아니딘으로 환화시켜 2,5-디아미노-6-아릴피리미딘을 수득한다. 수지 방법 F는 이후에서 실시예 22 에서 더욱 상세히 기술되어 있다.
실시예 23에 더욱 상세히 기술된 수지 방법 G를 사용하여 카르복실기를 5 위치에서 갖는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명의 GSK3 억제제 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 등을 사용하여 정제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 다른 키나제 종에 비해서, GSK3에 대해 비교적 실질적으로 선택성인 억제 활성을 나타낸다. 본원에서 사용된 "선택성"이란 용어는 하나 이상의 다른 키나제 종에 비해서, GSK3를 억제하기 위한 비교적 큰 효능을 언급한다. 바람직하게는, 본 발명의 GSK3 억제제는 둘 이상의 다른 키나제 종에 비해서, GSK3에 대해 선택성이다. GSK3 이외에 다른 키나제에 대한 키나제 활성 검정은 일반적으로 공지되어 있으며[참조: Havlicek et al., J. Med. Chem., 40:408-12 (1997)], 이는 본원에서 참조로 인용되어 있다. GSK3 선택도는 다음에 따라 정량화할 수 있다: GSK3 선택도 = IC50(다른 키나제) ÷ IC50(GSK3), 여기에서 GSK3 억제제는 IC50(다른 키나제) > IC50(GSK3)인 경우, GSK3에 선택성이다. 따라서, GSK3에 선택성인 억제제는 GSK3 이외에 다른 키나제의 억제에 대해 1배 이상 큰 GSK3 선택도를 나타낸다. 본원에서 사용된 "다른 키나제"라는 용어는 GSK3 이외에 다른 키나제를 언급한다. 이러한 선택도는 일반적으로 실시예 265에서 기술된 세포-유리 검정에서 측정된다.
대표적으로, 본 발명의 GSK3 억제제는 다른 키나제에 비해서, GSK3에 대해 약 2배 이상의 선택도(즉, IC50(다른 키나제) ÷ IC50(GSK3))를 나타내며, 더욱 일반적으로 이들은 약 5배 이상의 선택도를 나타낸다. 일반적으로, 본 발명의 GSK3 억제제는 하나 이상의 다른 키나제에 비해서, 약 10배 이상, 바람직하게는 약 100배 이상, 더욱 바람직하게는 약 1000배 이상의, GSK3에 대한 선택도를 나타낸다.
GSK3 억제제 활성은 본원에 기술된 검정 뿐만 아니라 당해 분야의 전문가에게 일반적으로 공지된 검정을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. GSK3의 특이적 억제제를 확인하는 예시적인 방법은 세포-유리 및 세포-기본 GSK3 키나제 검정을 둘다 포함한다. 세포-유리 GSK3 키나제 검정은 폴리펩타이드 GSK3와 직접 상호작용에 의해 작용하는 억제제를 검출하는 한편, 세포-기본 GSK3 키나제 검정은 GSK3 자체와 직접 상호작용에 의해 또는 GSK3 발현 또는 성숙한 활성 GSK3를 생산하는 데에 필요한 번역후 처리로 방해함으로써 작용하는 억제제를 확인할 수 있다.
일반적으로, 세포-유리 키나제 검정은 다음에 의해 용이하게 수행할 수 있다: (1) GSK3를 ATP 방사성표지된 펩타이드 기질(예를 들어, γ33P- 또는 γ32P-ATP, 둘다 Amersham(Arlington Heights, Illinois)으로부터 입수가능), 마그네슘 이온 및 임의로 하나 이상의 후보 억제제로 배양하고; (2) 혼합물을 장기간 배양하여 방사성표지된 포스페이트를 펩타이드 기질로 GSK3 활성에 의해 혼입하고; (3) 효소 반응 혼합물 전부 또는 이의 일부를 별도의 용기, 일반적으로 펩타이드 기질 상의 고정 리간드에 결합할 수 있는 포착 리간드의 일정량을 함유하는 미량역가 웰로 옮기고; (4) 세척하여 미정제 방사성표지된 ATP를 제거하고; 다음에 (5) 각각의 웰에 잔류하는 33P 또는 32P의 양을 정량화한다. 이 양은 펩타이드 기질에 혼입된 방사성표지된 포스페이트의 양을 나타낸다. 억제는 펩타이드 기질에 방사성표지된 포스페이트를 혼입시에 감소되는 것으로 관찰된다.
세포 유리 검정에 사용하기에 적합한 펩타이드 기질은 적합한 양의 ATP의 존재하에 GSK3에 의해 인산화될 수 있는 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 합성 펩타이드 유도체일 수 있다. 적합한 펩타이드 기질은 GSK3의 많은 천연 단백질 기질의 서열 부분을 기본으로 할 수 있으며, 또한 스페이서 서열 및 고정 리간드를 포함하는 N 종말 또는 C 종말 변경물 또는 연장물을 함유할 수 있다. 따라서, 펩타이드 기질은 대형 폴리펩타이드내에 있거나 GSK3에 의한 인산화를 위해 고안된 분리된 펩타이드일 수 있다.
예를 들어, 펩타이드 기질은 DNA 결합 단백질 CREB의 서열, 예를 들어, SGSG-결합된 CREB 펩타이드 서열을, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 CREB DNA 결합 단백질내에서 기본으로 하여 고안될 수 있다[참조: Wang et al., Anal. Biochem., 220:397-402 (1994)]. Wang 등에 의해 보고된 검정에서, CREB 펩타이드의 SXXXS 모티브에서 C 종말 세린은 cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA)에 의해 효소성 인산화되며, 이 단계는 GSK3에 의해 인산화가능한 모티브에서 N 종말 세린을 제공하는 데에 필요하다. 대안으로서, 동일한 SXXXS 모티브를 갖고 또한 N 종말 고정 리간드를 함유하지만, 이의 예비인산화된 C 종말 세린으로 합성된, 변경된 CREB 펩타이드 기질을 사용할 수 있다(이러한 기질은 Chiron Technologies PTY Ltd.(Clayton, Australia)로부터 시판된다). 펩타이드 합성 동안에 SXXXS 모티브에서 제2 세린의 인산화에 의해 그 잔기를 PKA로 별도의 단계로서 효소성 인산화하는 필요를 없애고, 고정 리간드의 혼입은 GSK3와 이의 반응 후에 펩타이드 기질의 포착을 용이하게 한다.
일반적으로, 키나제 활성 검정에 사용되는 펩타이드 기질은 GSK3에 의해 인산화가능한 하나 이상의 부위, 및 GSK3가 아닌 다른 키나제에 의해 인산화가능한 하나 이상의 다른 부위를 함유할 수 있다. 따라서, 이들 다른 부위는 GSK3에 의해 인산화가능한 모티브를 생산하기 위해서 인산화될 수 있다. "인산화된"이란 용어는 본원에서 기질 펩타이드를 사용하여 키나제 검정을 수행하기 전에 비-방사성표지된 포스페이트를 사용하는 기질 펩타이드의 인산화를 언급한다. 이러한 인산화는 펩타이드 기질의 합성 동안에 편리하게 수행될 수 있다.
SGSG-결합된 CREB 펩타이드는 고정 리간드, 예를 들어, 비오틴에 결합될 수 있으며, 여기에서 P 및 Y 사이의 C 종말에 근접한 세린이 예비인산화된다. 본원에서 사용된 "고정 리간드"라는 용어는 펩타이드 기질에 부착되어 포착 리간드 상에서 펩타이드 기질의 포착을 용이하게 하고, 펩타이드 기질을 세척 단계 동안에 적소에 유지시키는 작용을 하지만, 미정제 방사성표지된 ATP를 제거하게 하는 리간드를 언급한다. 예시적인 고정 리간드는 비오틴이다. "포착 리간드"라는 용어는 본원에서 높은 친화성을 갖는 고정 리간드를 결합시킬 수 있고, 고체 구조물에 부착된 분자를 언급한다. 결합된 포착 리간드의 예는, 예를 들어, 아비딘- 또는 스트렙타비딘-도포된 미량역가 웰 또는 아가로스 비드를 포함한다. 비드 함유 포착 리 간드는 추가로 신틸런트와 결합하여 포착된 방사성표지된 기질 펩타이드를 검출하기 위한 수단을 제공하거나, 신틸런트를 이후의 단계에서 포착된 펩타이드에 첨가할 수 있다.
포착된 방사성표지된 펩타이드 기질은 신틸레이션 계수기에서 공지된 방법을 사용하여 정량화할 수 있다. 신틸레이션 계수기에서 검출된 신호는, 효소 반응이 펩탕이드 기질의 제한된 부분(예: 20% 미만)만 인산화되는 조건하에 수행되는 경우, GSK3 활성에 비례한다. 억제제가 반응 동안에 존재하는 경우, GSK3 활성은 감소하고, 따라서 소량의 방사성표지된 포스페이트가 펩타이드 기질에 혼입된다. 따라서, 적은 신틸레이션 신호가 검출된다. 결국, GSK3 억제 활성은 억제제가 반응 동안에 존재하지 않는 음의 대조에서 관찰된 것에 비해서, 신틸레이션 신호의 감소로서 검출된다. 이 검정은 이후에서 실시예 265에 더욱 상세히 기술되어 있다.
세포-기본 GSK3 키나제 활성은 일반적으로 GSK3 및 GSK3 기질, 예를 들어, 유전자를 발현시키기 위한 조절 대조 서열을 포함하여, GSK3를 암호화하는 유전자 및 이의 기질로 형질전환된 세포를 발현할 수 있는 세포를 사용한다. 세포-기본 검정을 수행함에 있어서, 유전자를 발현할 수 있는 세포는 본 발명의 화합물의 존재하에 배양된다. 세포를 용해시키고, 인산화된 형태의 기질 부분은, 예를 들어, SDS PAGE 상에서 비인산화 형태에 비해서, 이의 운동성을 관찰하거나 기질의 인산화된 형태에 특이적인 항체에 의해 인식되는 기질의 양을 측정하여 측정한다. 기질의 인산화의 양은 화합물의 억제 활성의 지표로서 검출된다. 즉, 억제는 억제제의 부재하에 수행되는 검정에 비해서 인산화의 감소로서 검출된다. 세포-기본 검 정에서 검출된 GSK3 억제 활성은, 예를 들어, GSK3의 발현 억제에 기인하거나 GSK3의 키나제 활성의 억제에 의한 것일 수 있다.
따라서, 세포-기본 검정은 또한, 사용하여 GSK3 억제, 예를 들어, Tau 단백질의 인산화 억제, 인슐린 신호화의 상승작용 등에 의해 포함되는 활성을 특이적으로 검정할 수 있다. 예를 들어, 미세관-연관된 단백질 Tau의 알츠하이머형 인산화를 억제하는 GSK3 억제제의 능력을 평가하기 위해서, 세포는 사람의 GSK3β 및 사람의 Tau 단백질을 사용하여 동시 트랜스펙션한 다음에, 하나 이상의 후보 억제제로 배양할 수 있다. 많은 포유류 세포 라인 및 발현 벡터를 이러한 종류의 검정에 사용할 수 있다. 예를 들어, COS 세포는 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 프로토콜에 따라서 사람의 GSK3β 발현 플라스미드[참조: Stambolic et al., 1996, Current Biology 6:1664-68] 및 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된, 사람 Tau 단백질 암호화 서열을 초기 SV40 프로모터를 함유하는 pSG5와 같은 발현 플라스미드[참조: Goedert et al., EMBO J., 8:393-399 (1989)]를 사용하여 트랜스펙션할 수 있다. Tau의 알츠하이머형 인산화는 특이적 항체, 예를 들어, 세포를 용해시킨 후에 Polymedco Inc.(Cortlandt Manor, New York)로부터 입수가능한 AT8을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. 이 검정은 이후에서 실시예에 매우 상세히 기술되어 있다.
마찬가지로, 글리코겐 신타제를 활성화하여 인슐린 신호화를 상승시키는 GSK3 억제제 화합물의 능력은 세포-기본 글리코겐 신타제 활성 검정을 사용하여 용이하게 확인할 수 있다. 이 검정은 글리코겐 신타제 활성을 증가시켜 인슐린 자극 에 반응하는 세포, 예를 들어, CHO-HIRC 세포 라인을 사용하며, 이는 야생형 인슐린 수용체를 과다 발현시킨다(약 100,000 결합 부위/세포). CHO-HIRC 세포 라인은 문헌에 기술된 바와 같이 생성될 수 있으며[참조: Moller et al., J. Biol. Chem., 265:14979-14985 (1990) and Moller et al., Mol. Endocrinol., 4:1183-1191 (1990)], 이들은 둘다 본원에서 참조로 인용된다. 검정은 혈청-제거된 CHO-HIRC 세포를 여러 농도의 본 발명 화합물의 존재하에 배지 중에 배양한 다음에, 배양기의 끝에 세포 용해시켜 수행할 수 있다. 글리코겐 신타제 활성은 문헌에 기술된 바와 같이 용해물에서 검출할 수 있다[참조: Thomas et al., Anal. Biochem., 25:486-499 (1968)]. 글리코겐 신타제 활성은 상기 Thomas 등의 문헌에서 기술된 바와 같이, 최대 글리코겐 신타제 활성의 비율로서 각 샘플에 대해 계산하고, 후보 GSK3 억제제 농도의 함수로서 플롯팅한다. 글리코겐 신타제 활성을 이의 최대 수준의 반(즉, EC50)까지 증가시킨 후보 GSK3 억제제의 농도는, 당해 분야의 전문가에게 익히 공지된 일반적 커브 적합법을 사용하여 4가지 파라미터 S자형 커브를 적합시켜 계산할 수 있다. 이는 이후에서 실시예 266에 더욱 상세히 기술되어 있다.
GSK3 억제제는 생체내 활성을, 예를 들어, 당해 분야의 전문가에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 선별할 수 있다. 예를 들어, 타입 2 당뇨병의 치료시에 유효한 치료 활성을 갖는 후보 화합물은 타입 2 당뇨병의 동물 모델에서 글루코스 내성을 개선시키는 능력을 검출하여 용이하게 확인할 수 있다. 특히, 후보 화합물은 글루코스 환괴를 당뇨병 마우스(예: KK, db/db, ob/ob) 또는 당뇨병 래트(예: Zucker Fa/Fa 또는 GK)에 투여하기 전에 여러 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 후보 화합물 및 글루코스를 투여한 후, 혈액 샘플을 미리 선택된 시간 간격으로 제거하고, 혈청 글루코스 및 인슐린 수준에 대해 평가한다. 상승된 분비 수준의 내인성 인슐린의 부재하에 글루코스의 개선된 폐기는 인슐린 감작으로 고려될 수 있으며, 화합물 효능의 지표일 수 있다. 이 검정에 대한 상세한 설명은 이후에서 실시예에 제공된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염 형태로 사용할 수 있다. 이들 염은 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드록시클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 요다이 드, 아르알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제를 사용하여 4급화할 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 수-분산성 또는 유-분산성 생성물이 이에 의해 수득된다.
사용되어 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있는 산의 예는 무기산(예: 염산, 황산 및 인산) 및 유기산(예: 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산)을 포함한다. 염기 부가염은 동일 반응계내에서 화학식 I의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안에, 또는 별도로 카르복실산 부분과 적합한 염기, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트를 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 알칼리 및 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온. 염기 부가염을 형성하기에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 장내, 비경구 및 국소 투여 경로를 포함하는 많은 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 경점막, 이온영동, 정맥내, 근육내, 복강내, 비내, 경막하, 직장 등을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 본 발명의 GSK3 억제제 화합물을 약제학적으 로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 화합물이 제공된다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 가공 보조제 및 약물 전달 개질제 및 증강제, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등 뿐만 아니라 이들 중에서 둘 이상의 배합물을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 본원에 참조로 인용된 문헌에 기술되어 있다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991)].
본 발명의 GSK3 억제제 화합물을 함유하는 약제학적 화합물은, 예를 들어, 액제, 현탁제 또는 유제를 포함하여 예정된 투여 방법에 적합한 형태일 수 있다. 액상 담체는 일반적으로 액제, 현탁제 및 유제의 제조에 사용된다. 본 발명의 수행에 사용하기 위해 고려되는 액상 담체는, 예를 들어, 물, 식염수, 약제학적으로 허용되는 용매(들), 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 등 뿐만 아니라 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 액상 담체는 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제(예: 가용화제, 유화제, 영양소, 완충제, 방부제, 현탁제, 증점제, 점도 조절제, 안정화제 등)를 함유할 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어, 1가 알콜(예: 에탄올) 및 다가 알콜(예: 글리콜)을 포함한다. 적합한 오일은, 예를 들어, 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 면실유 등을 포함한다. 비경구 투여하기 위해서, 담체는 또한 유성 에스테르(예: 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 등)일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 미립자, 마이크로캡 슐, 리포솜 봉입물 등 뿐만 아니라 이들의 둘 이상의 배합물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 필요한 경우, 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로 경구, 비경구, 설하, 흡입 분무에 의해, 직장으로 또는 국소 투여할 수 있다. 국소 투여는 또한, 경피 팻치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사성 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 공지된 기술에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, Ringer액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산(예: 올레산)은 주사용 물질의 제조에서 용도가 발견된다.
약물을 직장 투여하기 위한 좌제는 약물과 적합한 비자극성 부형제(예: 상온에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이므로, 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜)을 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여하기 위한 고체 용량 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 용량 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제(예: 수크로스, 락토스 또는 전분)와 혼합될 수 있다. 이러한 용량 형태는 또한, 보통 수행이 그렇듯이, 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들어, 윤활제(예: 스테아르산마그네슘)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량 형태는 또한, 완충제를 포함할 수 있다. 장용 피막을 갖는 정제 및 환제가 또한 제조될 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 용량 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 또한, 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 사이클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명은 사람 또는 동물 환자에서 GSK3 활성을 억제하기에 유효한 양의 화학식 I, IV 또는 V의 GSK3 억제제 화합물(또는 이러한 화합물을 포함하는 화합물)을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 사람 또는 동물 환자에서 GSK3 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 양태는 세포 또는 사람 또는 동물 환자에게 세포 또는 환자에서 GSK3 활성을 억제하기에 유효한 양의 본 발명 화합물 또는 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 세포 또는 사람 또는 동물 환자에서 GSK3-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 사람 또는 사람 이외의 동물 환자이다. GSK3 활성의 억제는 대조 또는 예상 GSK3 활성에 비해서, GSK3 활성의 검출가능한 억제를 포함한다.
본 발명 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에서 기술된 검정에 의해, 당해 분야의 전문가에게 공지된 다른 GSK3 키나제 활성 검정에 의해 또는 GSK3-매개된 장애를 앓는 환자에서 증상의 완화를 검출하여 GSK3 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 양을 포함한다.
본 발명에 따라서 치료될 수 있는 GSK3-매개된 장애는 GSK3 활성이 포함되거나 GSK3의 억제가 치료되는 질환에서 특징적으로 결여된 경로를 통한 신호화를 상승시키는 생물학적 또는 의학적 장애를 포함한다. 상태 또는 장애는 비정상 GSK3 활성에 의해 유발되거나 규정될 수 있다. 대표적 GSK3-매개된 장애는, 예를 들어, 타입 2 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 특히 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애, 면역결핍증 또는 암 등을 포함한다.
본 발명에 따라서 환자의 성공적 치료에 의해 의학적 또는 생물학적 장애를 앓는 환자에 있어서 증상의 감소 또는 완화를 유도시켜, 예를 들어, 장애의 추가 진행을 정지시키거나 장애를 방지할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 당뇨병의 치료에 의해 환자에서 글루코스 또는 HbAlc 수준을 감소시킬 수 있다. 마찬가지로, 알츠하이머병의 치료에 의해, 예를 들어, 치매의 증가 속도 감소를 측정함으로써 검출되는, 질병 진행 속도를 감소시킬 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 용량 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변한다. 그러나 특정한 환자에게 특정한 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이요 법, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 배합 및 치료하는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 많은 인자에 따라 다르다. 주어진 상황에 요법적으로 유효한 양은 통상의 실험에 의해 용이하게 측정될 수 있으며, 보통 임상의의 기술 및 판단 범위내에 있다.
본 발명을 위해서, 요법적으로 유효한 용량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/day, 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 10mg/kg/day의 본 발명의 GSK3 억제제 화합물이며, 이는 1회 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단층판 또는 다층판 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 무독성의, 생리학적으로 허용되고 대사가능한 액체를 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명 화합물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성, 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 이하 참조 (1976)].
본 발명의 화합물이 유일한 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있는 경우, 이들은 또한 장애의 치료시에 사용되는 하나 이상의 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 타입 2 당뇨병을 치료하기에 유용한 대표적인 제 제는, 예를 들어, 인슐린, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 글리피지드, 메트포르민, 아카보스 등을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 알츠하이머병을 치료하기에 유용한 대표적인 제제는, 예를 들어, 도네페질, 타크린 등을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 이극성 질환을 치료하기에 유용한 대표적인 제제는, 예를 들어, 리튬염, 발프로에이트, 카바마제핀 등을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 발작을 치료하기에 유용한 대표적인 제제는, 예를 들어, 조직 플라스미노젠 활성화제이다.
추가 활성제를 본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우, 추가 활성제는 일반적으로 본원에서 참조로 인용된 문헌에 지시된 바와 같은 요법적 양으로[참조: PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)], 또는 당해 분야의 통상적 전문가에게 공지된 요법적으로 유용한 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 요법적 활성제는 추천되는 최대 임상 용량으로 또는 더욱 적은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 활성 화합물의 용량 수준은 투여 경로, 질병의 중증도 및 환자의 반응에 따라서 바람직한 요법적 반응을 수득하도록 변할 수 있다. 배합물은 제제를 둘다 함유하는 별도의 화합물로서 또는 단일 용량 형태로서 투여할 수 있다. 배합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제공된 별도의 화합물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 화합물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 측면은 다음 대표적 실시예와 관련하여 더욱 잘 이 해될 수 있다.
실시예 1
특성화 및 정제 방법
본 발명의 화합물을 2690 분리 모듈(Miliford, Massachusetts)로 Waters Millennium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석 컬럼은 Alltech(Deerfield, Illinois)로부터의 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250mm이었다. 구배 용출을 사용하며, 일반적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 시작하여 40분에 걸쳐 100% 아세토니트릴로 진행시켰다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하였다. 화합물은 220 또는 254nm에서 자외선(UV) 흡수에 의해 검출되었다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson(Muskegan, Michigan) 또는 Fisher Scientific(Pittsburgh, Pennsylvania)로부터의 것이었다. 몇가지 경우, 순도는 유리- 또는 플라스틱-배면재의 실리카 겔 판, 예를 들어, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 유연성 시트를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 평가하였다. TLC 결과는 자외선하에 육안으로 또는 익히 공지된 요드 증기 및 다른 많은 염색 기술을 사용하여 용이하게 검출하였다.
질량 분광 분석은 Fisons VG 전기분무 질량 분광계 상에서 수행하였다. 모든 질량은 양자화된 모 이온의 것으로 보고된다.
핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300MHz NMR(Palo Alto, California)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 참조는 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 몇가지 화합물 샘플을 상승된 온도(즉, 75℃)에서 수행하여 증가된 샘플 용해성을 촉진하였다.
본 발명의 몇가지 화합물의 순도는 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, Arizona)에 의해 평가되었다.
융점은 실험실 장치 Mel-Temp 장치(Holliston, Massachusetts) 상에서 측정되었다.
예비 분리는 Flash 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, Virginia), 크로마토트론 방사 크로마토그래피 장치(Harrison Research, Palo Alto, California)를 사용하거나, 또는 C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 수행되었다. 사용된 대표적 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 트리에틸 아민이었다.
실시예 2
피리미딘 화합물의 고체상 합성
(수지 방법 A)
단계 A: Knoevenagel 축합
8ml의 1:1 알콜:디옥산 중의 벤즈알데히드-결합된 수지(1g, 0.52mmol)의 현탁액을 2.2mole의 β-케토에스테르 및 1.3mmol의 아민, 예를 들어, 피페리딘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반한 다음에, 수지를 여과하고 4 x 10ml 디클로로메탄(DCM)으로 세척하였다.
단계 B: 피리미딘 핵으로의 환화 및 산화
단계 A로부터 생성물(100mg, 0.052mmol)을 N-메틸피롤리디논 중의 0.26mmol의 피라졸 카르복스아미딘 염산염 및 0.13mmol의 NaHCO3와 배합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물, 메탄올, DMF, 메틸렌 클로라이드 및 에테르로 연속해서 세척한 다음에, 건조시켰다. 소량의 수지의 분해는 바람직한 디하이드로피리미딘이 고 수율로 존재함을 지시하였다.
다음에, 건조된 수지를 THF에 용해시키고, 1.1당량의 디시아노디클로로퀴논(DDQ)을 첨가하였다. 수득된 슬러리를 0.5시간동안 교반하고, 이때 수지를 DMF, 10% Na2HCO3, H2O, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올(MeOH), 메틸렌 클로라이드 및 에테르로 세척한 다음에, 건조시켰다. 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드를 갖는 소량의 이러한 수지의 분해는 피리미딘이 고 수율로 존재함을 지시하였다.
단계 C: 고체 지지체로부터 아민 치환 및 방출
0.75ml의 NMP 중의 피리미딘(50mg, 0.026mmol)의 현탁액을 1mmol의 아민 및 0.26mmol의 아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24 내지 48시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 수지를 각각 메탄올, DMF 및 메틸렌 클로라이드로 4회 세척하였다. 다음에, 수지를 건조시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 5% 트리플루오로아세트산 용액을 첨가하였다. 수지를 2시간동안 교반한 다음에, 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하였다. 여액을 합쳐서 농축시키고, 1:1 물/아세토니트릴에 용해시키고, 냉동 건조시켰다.
본 발명의 다음 화합물은 수지 방법 A에 따라서 괄호 안에 확인된 케토에스테르 및 아민을 사용하여 제조하였다:
에틸 4-(4-카바모일페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸 3-옥소-발레레이트 및 2-(2-아미노에틸아미노) -5-니트로피리딘으로부터)(트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 이 화합물을 탈수시켜 에틸-4-(4-시아노페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득한다),
에틸 4-(4-카바모일페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸 3-(4-피리딜)-3-옥소프로피오네이트 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘으로부터),
에틸 4-(4-카바모일페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 및 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘으로부터).
실시예 3
피리미딘 화합물의 고체상 합성
(수지 방법 B)
단계 1: 사스린 수지(Bachem Bioscience, 5.0g, 명목 치환도 1.02mmol/g)를 무수 디클로로메탄(60 내지 70ml) 중의 트리페닐포스핀 디브로마이드(2.3g)로 4시간동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 수행하는 데에 사용된 모든 용매 및 유리기구는 무수 상태이었다. 수지는 디클로로메탄으로 잘 세척하였다.
단계 2: 다음에, 단계 1로부터 수지를 1-메틸피롤리돈(NMP) 중의 1급 아민(0.5 내지 1M)과 70 내지 80℃에서 3 내지 5시간동안 반응시켜 제조한 직후에 사용되는 아미노메틸 수지를 제조하였다. 다음에, 수지를 디메틸설폭사이드(DMSO)(또는 DMF) 및 디클로로메탄으로 철저히 세척한 다음에, 진공 중에 실온에서 건조시켰다.
단계 3: 건조 후, 수지를 4-아세틸벤조산으로, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop
Figure 112000027125269-pct00018
, Novabiochem(San Diego, California)로부터 입수가능), 4-메틸모르폴린 및 NMP를 사용하여 실시예 10에 기술된 방법(즉, "수지 방법 C")에 따라서 밤새 커플링하였다(단, 수지로부터 생성물의 분해는 더욱 강산성 조건하에, 즉 일반적으로 DCM 중의 20 내지 100% 트리플루오로아세트산(TFA)(예: DCM 중의 60% TFA) 수행하였다).
CH2OH 측기를 갖는 다른 종류의 수지는 또한, 이 방법을 수행하는 데에 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어, Wang 수지(Novabiochem, San Diego, California)이다. 또한, 1급 아민을 고체 지지체 상에 다른 방법, 예를 들어, 알데히드를 함유하는 고체 지지체의 환원성 아민화에 의해 부하시킬 수 있다.
실시예 4 내지 9에는 수지 방법 B에 따른, 본 발명의 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 4
N-{(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({3-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]프로필}아미 노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드의 합성
단계 1: 무수 아세토니트릴(40ml) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘(3.16g, 20mmol)의 용액을 아세토니트릴(20ml) 중의 1,3-디아미노프로판(5.0ml)의 용액에 실온에서 적가하였다. 7.5시간 후, 황색 고체가 반응 혼합물에 침전되었다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 2.5M 수성 수산화나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 염화나트륨 용액으로 역추출한 다음에, 건조시키고 진공 중에 Buchi 회전 증발기 Model R-124를 사용하여 농축시켜 (3-아미노프로필) (5-니트로(2-피리딜))아민을 황색 고체로서 수득하였다(2.55g). 아민(1.14g, 6mmol)을 아세토니트릴(10ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(DIEA)(1.05ml, 6mmol)으로 실온에서 2-일동안 교반하였다. 에테르로 희석시켜 아미노-{3-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]프로필}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 고체로서 수득하였다.
단계 2: 사스린 수지(10g)을 무수 디클로로메탄(약 80ml) 중의 트리페닐포스핀 디브로마이드(4.5g)로 실온에서 4시간동안 교반하였다. 수지를 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 간단히 자연 건조시켰다. 자연 건조된 수지를 6개의 동일한 부분으로 나누었다. 한 부분은 70℃에서 4시간동안 NMP(12ml) 중의 3-브로모벤질아민(8mmol)의 용액을 사용하여 가열하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 밤새 진공 중에 실온에서 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지를 NMP(12ml) 중의 PyBop
Figure 112000027125269-pct00019
(3.12g, 6mmol), 4-아세틸벤조산(1.0g, 6mmol) 및 4-메틸모르폴린 (12mmol)의 용액으로 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 DMF, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척하고, 간단히 자연 건조시켰다. 다음에, 수지를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10ml)를 사용하여 95℃에서 9시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 실온에서 건조시켰다. 다음에, 수지(80mg)를 단계 1에서 제조된 구아니딘 100mg + 탄산세슘(160mg) 및 NMP(2mg)과 95℃에서 밤새 반응시킨 후, 디클로로메탄 중의 60% TFA로 분해시켜 N-{(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({3-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드를 수득하였다.
HPLC: 25.31분(98% 순도); MS: MH+ = 562/564 (1 Br); C26H24N7BrO 3 = 561/563g/mol.
실시예 5
N-{(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-시아노(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드의 합성
단계 1: 6-디클로로니코티니트릴(2.0g)을 에틸렌디아민(5ml)로 처리하였다. 다음에, 혼합물은 50℃에서 22시간동안 가열하였다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 2.5M 수성 수산화나트륨 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 4회 이상 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음에, 진공 중에 농축시켜 6-[(20아미노에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 정치시에 고화되는 호박색 액체로서 수 득하였다. 아민(0.97g, 6mmol)을 아세토니트릴(10ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하여 아미노-{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터 구아니딘(120mg)을 NMP(2ml) 중의 탄산세슘(160mg)의 존재하에 실시예 4, 단계 2에서 제조된 수지(80mg)와 90℃에서 밤새 반응시켰다. 수지를 디클로로메탄 중의 60% TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 23.70분(98% 순도)
MS: MH+ = 528/530 (1 Br); C26H22N7BrO = 527/529g/mole.
실시예 6
N-[(3-메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드의 합성
단계 1: 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)(1.08g, 6mol)을 아세토니트릴(10ml) 및 DMF(3ml)의 혼합물 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0mg, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하여 아미노-{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 밝은 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
단계 2: 사스린 수지는 실시예 3의 단계 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수지(500mg)을 NMP(6ml) 중의 3-메톡시벤질아민(600μl)의 용액을 사용하여 70℃에서 4시간동안 가열하였다. 다음에, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 다음에, NMP(6ml) 중의 PyBop
Figure 112000027125269-pct00020
(1.04g, 2mmol), 4-아세틸벤조산(0.33g, 2mmol), 4-메틸모르폴린(4mmol)의 용액으로 실온에서 밤새 교반하였다. 수지의 적은 분취액을 디클로로메탄 중의 20% TFA로 처리하여 중간체, (4-아세틸페닐)-N-[(3-메톡시페닐)메틸]카르복스아미드를 수득하였다(HPLC: 23.94분(97%); MS;MH+=284(필요한 경우)). 다음에, 수지를 95℃에서 7시간동안 DMFDMA(5ml) 중에 가열하였다.
가열한 후, 수지를 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 진공 중에 건조시켰다. 건조된 수지(120mg)을 단계 1에서 제조된 구아니딘 120mg + NMP(2ml) 중의 탄산세슘(160mg)과 밤새 90℃에서 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 20% TFA로 분해시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.32분(85% 순도)
MS: MH+ = 500 C26H25N7O4 = 499g/mole
실시예 7
4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀의 합성
단계 1: DMF:THF(1:1 (v/v), 40ml) 중의 4-니트로이미다졸(5.0g, 44mol)을 실온에서 60% NaH(2.2g)로 처리하였다. 수소 발생이 중단된 후, 3-브로모프로필프탈이미드(11.79g, 44mmol)을 첨가한 후, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 조심해서 급냉시켰다. 이 시점에서 고체 생성물이 침전되어 2-[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 8.85g으로 수득하였다. 고체를 메탄올(60ml) 및 무수 하이드라진(4ml)으로 밤새 환류시켰다. 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음에, 여과하였다. 여액을 농축 건고시킨 다음에, 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켜 3-(4-니트로이미다졸릴)프로필아민을 오렌지색 시럽 2.24g으로 수득하였다. 아민 1.18g을 아세토니트릴(8ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.2g) 및 DIEA(1.5ml)로, 실온에서 밤새 교반하면서, 처리하였다. 에테르를 첨가하여 아미노-[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (실시예 3, 단계 2에서 따라서 제조된) 사스린 수지(2.5g)을 80℃에서 NMP(10ml) 중의 4-하이드록시아세토페논(700mg) 및 탄산세슘(600mg)을 사용하여 24시간동안 가열하였다. 다음에, 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지를 밤새 DMFDMA(10ml)를 사용하여 105℃에서 가열하였다. 수지를 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지(100mg)를 단계 1에서 제조된 구아니딘 100mg, 탄산세슘 200mg 및 NMP 3ml로 105℃에서 66시간동안 처리하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 100% TFA로 1시간동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시키고 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 16.85분(75% 순도)
MS: MH+ = 341 C16H16N6O3 = 340g/mol
실시예 8
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-페닐피리미딘-4-일)페놀의 합성
(실시예 3, 단계 2에 따라서 제조된) 브로모메틸 사스린 수지 0.9g을 NMP(8ml) 중의 벤질 4-하이드록시페닐 케톤(1.06g, 5mmol) 및 탄산세슘(1.6g)을 사용하여 80℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 연속해서 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 건조된 수지를 DMFDMA(8ml)를 사용하여 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 잘 세척한 다음에, 진공 중에 건조시켰다. 다음에, 수지(75mg)를 NMP(2ml) 중의 100mg의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트 및 200mg의 탄산세슘과 104℃에서 64시간동안 반응시켰다. 다음에, 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 수지를 100% TFA로 실온에서 (1시간) 교반하였다. 수지를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시킨 다음에, 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.53분(95% 순도)
MS: MH+ = 429 C23H20N6O3 = 428g/mol
실시예 9
[(3-브로모페닐)메틸]({4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}술포닐)아민의 합성
단계 1: m-브로모벤질아민에 의해 (실시예 3의 단계 1에 따라서) 치환된 사스린 수지(500mg)을 디클로로메탄(10ml) 중의 4-아세틸벤젠술포닐 클로라이드(1.1g, 5mmol) 및 DIEA(1.22ml, 7mmol)로, 실온에서 교반하면서, 0.5시간동안 처리하였다. 다음에, 4-디메틸아미노피리딘(122mg, 1mmol)을 첨가한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 잘 세척한 후, DMFDMA(10ml)를 사용하여 95℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 디클로로메탄으로 잘 세척하고, 진공 중에 실온에서 건조시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 수지(70mg)를 NMP(2ml) 중의 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(100mg) 및 탄산세슘(160mg)으로 95℃에서 밤새 처리하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO, 디클로로메탄으로 연속해서 세척한 다음에, 디클로로메탄 중의 60% TFA로 실온에서 0.5시간동안 처리하였다. 수지를 여과 제거하고, 여액을 진공 중에 농축시키고 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 26.62분(100% 순도)
MS: MH+ = 584/586 C24H22N7BrO4S = 583/585g/mol (1 Br)
다음 추가 화합물은 수지 방법 B에 따라서, 사용된 구아니딘을 변화시켜 유 사하게 합성하였다:
4-(2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(3-이미다졸-5-일에틸)아미노]아미노피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-[2-({2-(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-{2-[(2-{[5-(아미노티옥소메틸)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({[4-(4-플루오로페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-{2-[4-벤질피페라지닐]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[(2,2-디페닐에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[(3-니트로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(나프틸메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(3-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({[3-(3-메톡시페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-[2-({[3-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-{2-[({3-[3-(아세틸아미노)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-[2-({[4-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[(3-클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(2,4-디클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(3-메틸페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(4-아미노페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[(2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({2-[(4-아미토-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-브로모페닐)메틸]카르복스아미드,
4-[2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-[2-({3-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[(4-시아노페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(2-페닐프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[(2-페녹시에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-(2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(4-페닐부틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[(2-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일)에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤 즈아미드,
4-(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[3-(4-클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(3-메톡시페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(3-브로모페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(2,4-디클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-[2-({3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-(2-{[3-(3-메틸페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(5,6-디클로로벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(3,4-디클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(3-(6-퀴놀릴옥시)프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-{2-[(3-나프틸옥시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드,
4-(2-{[3-(3-페닐페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(2-{[3-(4,5-디클로로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로페놀,
4-[2-({3-[4-(2,4-디클로로페닐)이미다졸릴]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-[2-({3-[4-(3-메톡시페닐)이미다졸릴]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드.
실시예 10
피리딘 화합물의 고체상 합성
(수지 방법 C)
링크 아미드 수지(Novabiochem, San Diego, CA, 명목상 0.46mmol/g 치환도)를 DMF 중의 20% v/v 피페리딘으로 탈보호시켰다(약 60ml, 0.5시간, 실온). 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 철저히 세척한 다음에, 4-아세틸벤조산(8mmol), PyBop
Figure 112000027125269-pct00021
(8mmol, Novabiochem), 4-메틸모르폴린(12mmol) 및 NMP(50ml)로 8.5시간동안 실온에서 리스트(wrist) 교반기 상에서 처리하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 자연 건조시킨 후, 3 부분으로 나누었다. 각 부분을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(약 12ml)로, 105℃에서 밤새(약 13시간) 가열하면서, 처리하였다. 반응물을 냉각시키고, 수지를 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 진공 중에 실온에서 건조시겼다.
피리미딘을 합성하기 위해서, 일반적으로 상기에서 건조된 수지 100mg을 200 내지 300mg의 무수 탄산세슘, 80 내지 200mg의(가장 일반적으로는 100mg), 토실레이트 염으로서의 적합한 구아니딘 및 2 내지 3ml의 NMP와 혼합하였다. 이 혼합물을 90 내지 105℃에서 12시간 이상 가열하였다. 많은 경우에, 반응을 약 65시간동안 이 온도에서 진행시켰다. 수지를 냉각시키고, 여과하고 DMSO, 빙초산, 물, DMSO 및 최종적으로 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성물은 수지를 95:5 v/v 디클로로메탄/TFA로 0.5 내지 1시간동안 실온에서 처리하여 제거하였다. 다음에, 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 분취액을 HPLC 분석하기 위해 회수하고, 샘플의 잔량을 1:1 아세토니트릴:물 용매 혼합물로부터 2회 냉동 건조시켜 일반적으로 피리미딘을 솜털상 고체로서 수득하였다.
실시예 11 내지 16에는 수지 방법 C에 따른, 본 발명 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 11
4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
(2-클로로피리딘 및 에틸렌디아민으로부터, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서[참조: T. Mega et al., 1988, Bull. Chem. Soc. Japan 61:4315] 제조된) 2-(2-아미노에틸아미노)피리딘(6mmol)을 무수 아세토니트릴 (10ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 65시간동안 처리하였다. 다음에, 에테르(약 10ml)를 이 혼합물에 첨가하였다. 8시간 후, 백색 고체 아미노[2-(2-피리딜아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 여과 제거하고, 진공 중에 건조시켰다. 수득된 구아니딘(200mg)을 실시예 10에 기술된 방법(수지 방법 C)에 따라서 100mg의 수지와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(21시간, 90℃).
HPLC: 11.20분(97% 순도)
MS: MH+ = 335 C18H18N6O = 334g/mol
실시예 12
4-(2-{[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
2-클로로퀴놀린(7.0g)을 120℃에서 아르곤하에 에틸렌디아민(50ml)을 사용하여 6시간동안 가열하였다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발시켜(오일 펌프) 제거하였다. 잔사를 2.5M 수성 수산화나트륨에 용해시키고, 디클로로메탄으로 6회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 소량의 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 점성 생성물의 일부, 0.55g(3mmol)을 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.0g, 3mmol), DIEA(0.78ml, 4.5mmol) 및 아세토니트릴(8ml)로, 실온에서 밤새 교반하면서 처리하였다. 에테르로 침전시켜 아미노[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 수득하였다. 수득된 구아니딘(200mg)을 실시예 10에 기술된 방법(즉, 수지 방법 C)에 따라서 수지 100mg과 반응시켜(21시간, 90℃) 표제 화합물을 수득하였 다.
HPLC: 12.04분(95% 순도)
MS: MH+ = 385 C22H20N6O = 384g/mol
실시예 13
4-[2-({2-[6-메톡시-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
2-클로로-6-메톡시피리딘(5.0g)을 에틸렌디아민(30ml)을 사용하여 120℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 소량의 2.5M 수성 수산화나트륨에 용해시키고, 디클로로메탄으로 철저히 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 (2-아미노에틸)(6-메톡시(2-피리딜)아민을 오렌지색 시럽으로서 수득하였다. 아민(2.58g)을 아세토니트릴(6ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(0.86g) 및 DIEA(0.45mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 에테르로 연마하여 구아니딘, 아미노-{2-[(6-메톡시(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 오일로서 수득하였다. 유성 구아니딘(200mg)을 수지 방법 C에 따라서 수지 100mg과 반응시켜(90℃, 밤새) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 11.84분(85% 순도)
MS: MH+ = 365 C19H20N6O2 = 364g/mol
실시예 14
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드의 합성
무수 THF(40ml) 중의 벤즈이미다졸(2.4g, 20mmol)을 실온에서 오일 중의 60% NaH(0.96g)으로 처리하였다. 수소 발생이 중단된 후, 3-브로모프로필프탈이미드 (5.36g, 20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석시킨 다음에, 5% 탄산칼륨 수용액으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켜 베이지색 고체 4.1g을 수득하였다. 고체를 메탄올(60ml)에 용해시키고, 무수 하이드라진(4.0ml)로 처리한 후, 4시간동안 환류시켰다. 다음에, 혼합물을 4℃로 수시간 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켜 3-벤즈이미다졸릴프로필 아민을 연한 분홍색 오일 1.1g으로 수득하였다. 이 아민(1.03g, 6mmol)을 아세토니트릴(8ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.39ml)와 밤새 실온에서 반응시켜 아미노(3-벤즈이미다졸릴프로필)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 수득하고, 이를 에테르로 연마를 반복하여 베이지색 고체로서 수득하였다. 구아니딘(100mg)을 실시예 10에 기술된 방법(즉, 수지 방법 C)에 따라서 수지 100mg과 반응시켜(65시간, 105℃) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 12.12분(95% 순도)
MS: MH+ = 373 C21H20N6O = 372g/mol
실시예 15
4-{2-[(3-(2-나프틸옥시)프로필)아미노]피리미딘-4-일)벤즈아미드의 합성
무수 THF(40ml) 중의 2-나트톨(2.9g, 20mmol)을 60% NaH 현탁액(0.96g)으로 실온에서 처리하였다. 수소 발생이 중단된 후, 3-브로모프로필프탈이미드(5.36g, 20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 다음에, 유기 층을 합쳐서 5% 수성 탄산칼륨으로 5회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. (TLC에 의해 단일 반점으로 관찰된) 조 생성물을 메탄올(60ml)에 용해시키고, 무수 하이드라진(4ml)로 처리하고, 3.5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 4℃로 수시간 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축 건고시킨 다음에, 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켜 3-(2-나프틸옥시)프로필 아민을 베이지색 고체 1.14g으로 수득하였다. 아민(1.14g, 5.7mmol)을 아세토니트릴(8ml) 및 DMF(2ml)의 혼합물 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.89g, 5.7mmol) 및 DIEA(1.39ml)로, 밤새 실온에서 교반하면서, 처리하였다. 에테르로 침전시켜 아미 노(3-(2-나프틸옥시)프로필)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 결정성 고체로서 수득하였다. 이 구아니딘(100mg)을 실시예 10에 기술된 방법(즉, 수지 방법 C)에 따라서 수지(100mg)과 반응시켜(65시간, 105℃) 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.52분(95% 순도)
MS: MH+ = 399 C24H22N4O2 = 398g/mol
실시예 16
N-(1-카바모일-2-페닐에틸)(4-{2-{(2-(2-피리딜)에틸]아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드의 합성
본 실시예는 수지 방법 C의 변형을 제공하며, 여기에서 피리미딘은 α-아미노산 잔사에 결합된다.
단계 1: 링크 아미드 수지(1.5g)을 DMF 중의 20% 피페리딘으로 탈보호시켰다(1 x 0.5시간). 수지를 DMF로 잘 세척한 다음에, DMF(10ml) 중의 FMOC(L)-페닐알라닌(5.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(5.0mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(5.0mmol)로, 실온에서 2시간동안 교반하면서, 처리하였다. 수지를 DMF로 세척한 후, DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리하였다(1 x 30분). 수지를 DMF로 잘 세척한 후, NMP(10ml) 중의 PyBop
Figure 112000027125269-pct00022
(5mmol), 4-메틸모르폴린(8mmol) 및 4-아세틸벤조산(5mmol)로 처리하였다. 실온에서 5시간 후, 음성 닌히드린 시험은 반응이 완결됨을 지시하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 자연 건 조시킨 후, DMFDMA를 사용하여 110℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, 수지를 디클로로메탄으로 잘 세척하고 진공 중에 실온에서 건조시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 수지(150mg)을 NMP(2ml) 중의 아미노(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(200mg) 및 탄산세슘(160mg)으로 85℃에서 밤새 처리하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 디클로로메탄 중의 5% TFA로 처리하였다. 수지를 여과 제거하고, 여액을 농축시키고 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.08분(95% 순도)
MS: MH+ = 467 C27H26N6O2 = 466g/mol
다음 추가 화합물은 수지 방법 C에 따라서, 사용된 구아니딘을 변화시켜 유사하게 합성하였다:
N-벤질(4-{2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드,
벤질{[4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]술포닐}아민,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-벤질카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-벤질카르복스아미드,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-(2-메톡시에틸)메틸{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-(나프틸메틸){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)0아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드,
N-[(4-메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3-메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(옥솔란-2-일메틸)카르복스아미드,
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-(2,2-디페닐에틸){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(4-피페리딜메틸)카르복스아미드,
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(3-피리딜메틸)카르복스아미드,
N-(3-이미다졸릴프로필){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2-티에닐메틸)카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(3-니트로페닐)메틸]카르복스아미드,
N-[(3-메틸페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(4-술파모일페닐)메틸]카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-브로모페닐)메틸]카르복스아미드,
N-[(3,5-디클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(4-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3-플루오로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
[4-(2-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-N-[(3-메틸페닐)메틸]카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
4-(2-{[(3-{3-[(메틸아미노)메틸]페닐}페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸](4-{2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸][4-(2-{[2-[(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸](4-{2-{[(5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸][4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드,
N-[(3-클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}술포닐)아민,
N-[(3-요도페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드,
[4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-[(3-브로모페닐)메틸]카르복스아미드,
N-[(3-브로모페닐)메틸][4-(2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드,
{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2-페닐사이클로프로필)카르복스아미드,
3-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페놀,
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페놀,
4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노피리미딘-4-일페놀,
4-(2-{[3-(4-클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀,
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-페닐피리미딘-4-일]페놀,
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}페놀,
4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시페놀,
4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀,
4-(2-{[3-(2-아미노벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀,
4-(2-{[3-(4,5-디클로로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀.
실시예 17
피리미딘 화합물의 고체상 합성
(수지 방법 D)
1급 아민을 실시예 3에서와 같이 사스린 수지 상에 부하시켰다(즉, 수지 방법 B). 다음에, 이 아민 수지를 NMP(3ml) 중의 2,4-디클로로피리미딘 또는 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(아민 수지 200mg당 피리미딘 200mg) 및 탄산세슘(250mg)을 사용하여 밤새 가열하였다. 수지를 적합한 용매(대표적으로 DMF 또는 DMSO 및 디클로로메탄)로 세척한 다음에, 2급 아민(예: 1급 또는 2급 아민)과 반응시켰다. 2급 아민 치환은 일반적으로 고온에서 NMP 중에, 예를 들어, 48시간동안 120 내지 130℃에서 수행하였다. 수지를 다시 세척하고, 100% TFA로 0.5 내지 1시간동안 처리하여 2,4-디아미노피리미딘을 수득하였으며, 이는 빈번하게 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 냉동 건조시킨 후에 고체로서 수득되었다.
실시예 18 및 19에는 수지 방법 D에 따른, 본 발명 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 18
[(3-클로로페닐)메틸)[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민의 합성
(실시예 3의 단계 1에서와 같이 제조, 0.9g) 브로모메틸 사스린 수지를 NMP(8ml) 중의 3-클로로벤질아민(1ml)를 사용하여 80℃에서 1.5시간동안 가열한 다음에, 밤새 실온에서 가열하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지(200mg)을 NMP(3ml) 중의 2,4-디클로로피리미딘 및 탄산세슘 250mg을 사용하여 80℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 전과 같이 세척하였다. 수지의 반을 NMP(2ml) 중의 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(180mg, 1mmol)을 사용하여 125℃에서 66시간동안 가열하였다. 수지를 전과 같이 세척한 후, 100% TFA로 0.5시간동안 처리하였다. 수지를 여과 제거하고, 여 액을 진공 중에 농축시킨 다음에, 아세토니트릴 및 물로부터 냉동 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
HPLC: 23.46분(82% 순도)
MS: MH+ = 400 C18H18ClN7O2 = 399g/mol
실시예 19
에틸-4-{[(3-시아노페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
(실시예 3의 단계 1에서와 같이 제조된 1.0g의) 브로모메틸 사스린 수지를 NMP(8ml) 중의 4-시아노벤질아민(1.5ml)와 80℃에서 4시간동안 반응시켰다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 실온에서 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지(400mg)을 NMP(4ml) 중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(본원에서 참조로 인용된 문헌에 따라서[참조: V.H. Smith and B.E. Christensen, J. Organic Chem., 20:829 (1955)] 제조)(400mg) 및 탄산세슘(400mg)과 80℃에서 밤새 반응시켰다. 수지를 전과 같이 세척하고 건조시켰다. 다음에, 건조된 수지(200mg)을 NMP(2ml) 중의 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(180mg, 1mmol)을 사용하여 104℃에서 21시간동안 가열하였다. 수지를 DMSO, 빙초산, 물, DMSO, 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 100% TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.27분(100% 순도)
MS: MH+ = 463 C22H22N8O4 = 462g/mol
다음 추가 화합물은 수지 방법 D에 따라서, 적합한 아민을 사용하여 제조하였다:
(4-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-2-일){2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민,
[(2,4-디클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민,
[(3-메틸페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민,
[(3,5-디클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민,
에틸 4-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤질아민,
[(4-클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민,
에틸 4-{[(2-클로로페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-{[(4-시아노페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에 틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트.
실시예 20
피리딘 화합물의 고체상 합성
(수지 방법 E)
아미노 수지(예를 들어, 수지 방법 B(실시예 3) 및 D(실시예 18)에 기술된 바와 같이 1급 아민으로 부하시킨 사스린 수지)를 예를 들어, NMP 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 탄산세슘과, 약 25 내지 50℃의 범위내에서 약 5시간 내지 약 24시간 범위내의 기간동안 반응시켰다. 다음에, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, NMP 중의 1급 아민을 사용하여 70 내지 100℃의 온도에서 밤새 가열하였다. 수지를 실시예 18에 기술된 바와 같이 세척하고, 피리딘 생성물은 수지를 20 내지 100% TFA로 0.5 내지 1시간동안(바람직하게는 80 내지 100% TFA로) 처리하여 수득하였다.
실시예 21에는 수지 방법 E에 따른, 본 발명 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 21
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}{5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아민의 합성
단계 1: (2,6-디클로로-3-니트로-피리딘으로부터 본원에서 참조로 인용된 문헌의 방법에 의해[참조: V.W. von Bebenberg, Chemiker-Zeitung, 103:387 (1979)] 수득된) 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘(2.65g)을 실온에서 에틸렌디아 민(5ml)로 처리하였다. 온도를 100℃로 점차로 상승시켰다. 4시간 후, 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 진공 중에 농축시켜 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민을 샛노랑 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 3의 단계 1에 따라서 제조된, 브로모메틸 사스린 수지를 NMP(6ml) 중의 벤질아민(2ml)를 사용하여 70℃에서 4시간동안 가열하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 건조된 수지(100mg)을 NMP(2ml) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(190mg, 1mmol) 및 탄산세슘(100mg)을 사용하여 50℃에서 5.5시간동안 가열하였다. 다음에, 수지를 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 수지를 자연 건조시킨 후, NMP(2ml) 중의 단계 1로부터 아민(90mg)을 사용하여 95℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 DMSO, 아세트산, 물, DMSO, 디클로로메탄으로 세척한 다음에, 20% TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 28.47분(87% 순도)
NMR: (300 MHz, 7/1 아세토니트릴-d3/D2O, 75℃: 8.0 (2H, 두개의 겹침 d), 7.2-7.4 (5H, Ph), 5.9 (2H, 2d 겹침), 4.75 (s, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H)
다음 추가 화합물은 수지 방법 E에 따라서, 피리딘 및 1급 아민을 변화시켜 유사하게 제조하였다:
{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}{5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아민,
6-{[2-({5-니트로-6-벤질아미노]-2-피리딜}아미노)에틸]피리딘-3-카보니트릴,
{6-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-니트로(2-피리딜)}{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민,
(6-{[2,4-디클로로페닐)메틸]아미노}-5-니트로(2-피리딜)}{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민.
실시예 22
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-[벤질아미노]피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴(수지 방법 F)
벤질아민을 브로모메틸 사스린 수지와 반응시켜 실시예 3의 단계 1에서와 같은 벤질아민 치환된 수지를 수득하였다. 이 수지(150mg)을 4-시아노펜아실브로마이드(130mg), DMF(2ml) 및 2,6-루티딘(200μl)로 실온에서 6.5시간동안 교반하였다. 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 간단히 자연 건조시켰다. 다음에, 이를 DMFDMA(3ml)를 사용하여 80℃에서 밤새 가열하였다. 다음에, 수지를 DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 건조된 수지를 NMP(2ml) 중의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg) 및 탄산세슘(160mg)을 사용하여 90℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 DMF, 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척한 후, 95:5 TFA:물로 처리하여 표제 화합 물을 수득하였다.
HPLC: 25.61분(80% 순도)
MS: MH+ = 467 C25H22N8O2 = 466g/mol
실시예 23
피리미딘(C 5 =카르복실)의 고체상 합성
(수지 방법 G)
톨루엔(22ml) 중의 폴리스티렌 Wang 수지(Novabiochem, 0.41mmol/g, 2.2g, 1.21mmol), β-케토에스테르(Aldrich 또는 Lancaster Chemical로부터 시판됨, 36.3mmol) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP, 12.1mmol)의 혼합물을 16시간동안 90℃에서 교반하였다. 수지를 여과하고, DCM, DMF, DCM으로 세척하고, 건조시켰다.
DMF(1.0ml) 중의 건조된 수지(100mg, 0.055mmol), 알데히드(0.55mmol), 피페리딘(0.055mmol), 아세트산(0.055mmol) 및 3A 분자 체(Adrich)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF 및 DCM으로 세척한 후, 건조시켰다.
수득된 수지(100mg, 0.055mmol) 및 NaHCO3(12mg, 0.138mmol)의 혼합물에 DMF(1.0ml, 0.4mmol) 중의 0.4M 적합한 구아니딘을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 16시간동안 70℃에서 교반하였다. 다음에, 수지를 여과하고, DMF, 물, 메탄올, DMF, DCM으로 세척하고, 건조시켰다.
이 수지를 THF(1.1ml, 0.11mmol) 중의 0.1M DDQ로 3시간동안 실온에서 처리 하였다. 수지를 여과하고, DMF, 포화 NaHCO3(수성), 물, 메탄올, DMF, DCM으로 세척한 후, 건조시켰다. 수지를 95% TFA/물로 1시간동안 실온에서 처리한 후, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합쳐서 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/물(1:1)에 용해시킨 후, 냉동 건조시켰다.
모든 경우에, 생성물 피리미딘은 HPLC; MS 및 NMR 분석에 의해 측정된 바와 같이, 80%를 초과하는 순도를 나타내었다.
다음 화합물은 수지 방법 G에 따라서, 구아니딘 공급원으로서 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-톨루엔 설포네이트 및 괄호 안에 지시된 β-케토에스테르 및 알데히드를 사용하여 제조하였다:
6-(2-플루오로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-플루오로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 벤즈알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 벤즈알데히드),
6-메틸-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산(에틸 아세토아세테이트 및 벤즈알데히드),
4,6-비스(4-니트로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-니트로벤즈 알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-피리딜카르복스알데히드),
4-(4-메톡시페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-메톡시벤즈알데히드),
4-(4-시아노페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-시아노벤즈알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 포름알데히드),
4,6-비스(4-시아노페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-시아노벤즈알데히드),
4-(4-시아노페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 3-니트로벤즈알데히드),
4-(4-시아노페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-페닐피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 벤즈알데히 드),
4-(3-시아노페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 3-시아노벤즈알데히드),
4-(3-하이드록시페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 3-하이드록시벤즈알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 3-니트로벤즈알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(4-퀴놀릴)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐) 3-옥소프로프리오네이트 및 4-퀴놀린카르복스알데히드),
2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드),
4-({4-카복시페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-카르복스벤즈알데히드),
4-사이클로헥실-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트 로페닐)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-니트로페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 사이클로헥산벤즈알데히드),
4-(4-시아노페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산(에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 4-플루오로페닐벤즈알데히드),
4-(4-시아노페닐)-6-(3-푸릴)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로프리오네이트 및 3-푸릴카르복스알데히드).
실시예 24
피리미딘(C 5 = 카르복실, C 4 또는 C 6 =H)의 고체상 합성
(수지 방법 G)
DMF-디메틸아세탈(1ml) 중의 수지(Novabiochem, San Diego, USA, 0.51mmol/g, 100mg, 0.055mmol)의 현탁액을 17시간동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, DCM 및 에테르로 세척한 후, 건조시켰다.
수득된 건조된 수지(100mg, 0.055mmol) 및 NaHCO3(12mg, 0.138mmol)의 혼합물에 DMF(1.0ml, 0.4mmol) 중의 적합한 구아니딘의 0.4M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 70℃에서 교반하였다. 다음에, 이 수지를 여과하고, DMF, 물, MeOH, DMF, DCM으로 연속해서 세척한 후, 건조시켰다. 수지를 95% TFA/물로 1시간동안 실온에서 처리한 후, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합쳐 서 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴:물(1:1 v/v)에 용해시키고, 냉동 건조시켜 피리미딘을 수득하였다.
다음 화합물은 상기 방법에 따라서, N-(3-니트로피리딘-6-일)아미노에틸구아니딘 및 적합한 β-케토에스테르 및 알데히드를 사용하여 제조하였다:
4-메틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산,
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산,
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-6-(3-니트로페닐)-피리미딘-5-카르복실산.
실시예 25
고체상 합성
(용액 방법 A)
카르보닐-함유 화합물(예: β-케토에스테르, β-케토설폰, β-케토니트릴, α-니트로케톤 등)을 적합한 유기 용매(일반적으로 THF)에 용해시키고, 약간 과량(1.2 내지 2당량)의 DMFDMA로 처리하였다. 혼합물을 60 내지 80℃에서 3 내지 15시간, 가장 일반적으로 3 내지 5시간동안 가열하였다. 다음에, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 소규모(0.2 내지 1mmol)로 수행하는 경우, 존재하는 약간 과량의 DMFDMA를 제거하려고 시도하지 않으며, 차라리 냉각된 혼합물을 구아니딘(1당량) 및 적합한 염기(예를 들어, 탄산세슘 또는 에탄올 1 ml 중의 나트륨 에톡사이드 1.2당량)의 혼합물을 직접 첨가하였다.
다음에, 반응물을 70 내지 80℃에서 12 내지 24시간동안 가열하였다. 반응의 종결시에 바이알을 냉각시키고, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 생성물을 일반적으로 물을 생성물의 아세토니트릴 또는 에탄올 용액에 첨가하여 침전시키거나 결정화하였다. 특정한 경우에, 반-예비 HPLC에 의해 또는 크로마토트론(Harrrison Research, Palo Alto, CA) 상에서 실리카 겔 판을 사용하여 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시켜 방사 크로마토그래피하여 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 대량 반응은 둥근 바닥 플라스크에서 대표적 유기 화학 장치를 사용하여 수행하였다.
실시예 31, 35 내지 45 및 50 내지 59에는 용액 방법 A에 따른, 본 발명 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 26
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
에틸 3-(4-시아노페닐)3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)를 DMFDMA (50μl) 및 무수 THF(1ml)를 사용하여 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 다음에, 냉각된 혼합물을 나트륨 에톡사이드 0.35mmol을 함유하는 에탄올(2ml) 중의 아미노[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 12에 따라서 제조)(120mg, 0.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 다음에, 반응물을 80℃ 에서 밤새 가열한 후, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.12분(90% 순도)
MS: MH+ = 439 C25H22N6O2 = 438g/mol
실시예 27
에틸 4-(6-모르폴린-4-일(3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 6-클로로니코티네이트(5.0g) 및 모르폴린(10ml)을 혼합한 후, 100℃로 가열하였다. 5분 미만에 이 온도에서, 고점성 페이스트가 형성되었다. 아세토니트릴(15ml)을 첨가하고, 밤새 90℃에서 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 에틸 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (300 MHz, CDCl3: 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
고체를 THF 및 수성 수산화칼륨의 혼합물 중에서 2시간동안 환류시켰다. THF를 진공 중에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음에, 수 성 층을 아세트산으로 산성화하였다. 백색 고체가 침전되며, 이를 물로 세척하고 건조시켜 6-모르폴린-4-일피리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.60 (m, 4H)
단계 2: 단계 1에서 기술된 산을 다음과 같이 β-케토 에스테르로 전환시켰다. 무수 THF(100ml) 중의 산(5.6g, 27mmol)을 실온에서 옥살릴 클로라이드 (40mmol)로 처리한 후, 여러 방울의 DMF로 처리하였다. 다음에, 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에 제거하여 황색 고체 산 클로라이드를 수득하였다. 칼륨 에틸 말로네이트(Aldrich Chemical Co., 9.2g, 54mmol) 및 무수 염화마그네슘(6.48g)을 무수 아세토니트릴(100ml) 중에 혼합하였다. 다음에, 트리에틸아민(6ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 추가로 3ml의 트리에틸아민을 첨가한 후, 무수 아세토니트릴 50ml에 용해된 산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 톨루엔(약 200ml)으로 처리한 후, 충분한 25% 수성 HCl을 첨가하여 잔사를 완전히 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 유기 및 수성 층을 분리하였다. 톨루엔 층을 물로 세척하였다. 다음에, 수성 층을 합쳐서 톨루엔으로 2회 세척하였다. 유기 층을 폐기하였다. 수성 층의 pH는 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 다음에, 수성 층을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 진공 중에 농축시켜 에틸 3-(6-모르폴린-4-일)(3-피리딜)-3-옥소프로파노에이트를 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 3: 단계 2로부터 β-케토 에스테르(83mg, 0.3mmol)를 DMFDMA(50μl) 및 무수 THF(1ml)를 사용하여 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 다음에, 냉각된 혼합물을 나트륨 에톡사이드 0.35mmol을 함유하는 에탄올(2ml) 중의 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 다음에, 반응물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 다음에, 이 유기 층을 진공 중에 농축시킨 후, 아세토니트릴에 재용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.77분(98% 순도)
MS: MH+ = 495 C23H26N8O5 = 494g/mol
실시예 28
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트(63mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(50μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열한 다음에, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(123g, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물 에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성물을 물로 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.21분
MS: MH+ = 449 C21H20N8O4 = 448g/mol
NMR (DMSO-d6): 1.02 (t, 3H), 3.60 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)
실시예 29
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 3-(4-모르폴리노페닐)-3-옥소프로파노네이트(70mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(60μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열한 다음에, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(123g, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 아세토니트릴에 용해시키고, 생성물을 물로 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 22.37분(85% 순도)
MS: MH+ = 509 C24H28N8O5 = 508g/mol
NMR (DMSO-d6): 1.05(t, 3H), 3.3(m, 4H), 3.60(m, 4H), 3.78(m, 4H), 4.15(q, 2H), 5.95(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.95 9d, 1H), 8.60(s, 1H)
실시예 30
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(2ml) 중의 에틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트(78mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(70μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열한 후, 아미노[2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(123g, 0.3mmol), 무수 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 잔류 오일을 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 31
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로피오네이트(65mg, 0.3mmol) 의 용액에 DMFDMA(50μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 다음에, 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol), 무수 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시킨 후, 아세토니트릴에 용해시켰다. 고체 생성물을 물을 첨가함으로써 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 28.05분(95% 순도)
실시예 32
2-((2-((5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
1:1 메탄올/물 중의 1.0g(2.3mmol)의 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(실시예 31에서 기술된 바와 같이 제조)의 현탁액에 수산화나트륨 1.5mmol을 첨가하고, 용액을 60℃로 45분동안 가온시켰다. 이 시간 동안에 반응물은 균질하게 되었다. 혼합물을 냉각시킨 후, pH는 약 5.0으로 조절하고, 이때 바람직한 산이 용액으로부터 침전되었다. 이 고체를 수집하고 건조시켜 2-((2-((5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트 890mg(2.2mmol, 98% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예 33
2-(디메틸아미노)에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
2-((2-((5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트(300mg, 0.74mmol)(실시예 32에 기술된 바와 같이 제조)을 2-(디메틸아미노)에탄올 5 ml에 실온에서 현탁시켰다. 다음에, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)(Advance Chem Tech, Louisville, Kentucky)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 수득된 투명한 용액을 빙수 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 철저히 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 다음에, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. HPLC 및 NMR 분석은 목적하는 화합물, 2-(디메틸아미노)에틸 2-((2-((5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)아미노)-4-(4-시아노페닐)-피리미딘-5-카르복실레이트가 정량적 수율로(>95%)로 형성됨을 지시하였다.
상기에서 지시된 2-(디메틸아미노)에탄올을 알콜 또는 아민으로 대체하여, 본 발명의 다음 추가 화합물을 유사하게 합성하였다(사용되는 알콜 또는 아민은 괄호 안에 지시된다):
3급-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(3급-부틸),
메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(메탄올),
부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(n-부탄올),
페닐메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(벤질 알콜),
N-부틸[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(n-부틸아민),
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-벤질카르복스아미드(벤질아민),
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N,N-디메틸카르복스아미드(디메틸아민),
N-(시아노메틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(아미노아세토니트릴),
N-(3급-부틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(t-부틸아민),
N-[2-(디메틸아미노)에틸][4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드 38564(2-(디메틸아미노)에틸 아민),
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-(2-하이드록시에틸)카르복스아미드(2-아미노에탄올),
4-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아 미노)피리미딘-4-일]카르복스아미드(모르폴린),
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-메틸카르복스아미드(메틸아민),
N-(2-아미노에틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(에틸렌디아민),
4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-(피페라지닐카르보닐)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴(피페라진),
4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(암모니아),
N-(카바모일메틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(글리신아미드),
[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-(4-피리딜메틸)카르복스아미드((4-피리딜)메틸아민),
2-하이드록시에틸-4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(에틸렌 글리콜),
N-(1-카바모일-2-하이드록시에틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드(세린아미드).
실시예 34
4-[5-(3-메틸(1,2,4-옥스아디아졸-5-일))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(0.069mmol, 실시예 31에 기술된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민(19.3μl, 0.14mmol)의 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(13.4μl, 0.14mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 적합한 아미독스이민(0.14mmol)(본원에서 참조로 인용된 문헌에 따라서[참조: C.D. Bedfore et al., J. Med. Chem. 20:2174-2183] 제조)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 추가로 72시간동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 여과하고, 고체를 메탄올 및 물로 연속해서 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 옥스아디아졸, 4-[5-(3-메틸(1,2,4-옥스아디아졸-5-일))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴을 수득하였다. 다음 추가 화합물은 이 방법에 따라서 적합한 아미독스이민을 사용하여 제조하였다:
4-[5-{3-[2-(디메틸아미노)에틸](1,2,4-옥스아디아졸-5-일)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일,
(2-{5-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일](1,2,4-옥스아디아졸-3-일)}에틸)디메틸아민.
실시예 35
에틸 4-(4-모르폴린-4-일페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 3-(4-모르폴리노페닐)-3-옥소프로피오네이트(193mg, 0.7mmol)의 용액에 DMFDMA(140μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(280mg, 0.7mmol) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.82ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시킨 후, 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성물을 물을 첨가함으로써 오렌지색 고체(126mg)로서 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 25.25분(95% 순도)
NMR (DMSO-d6): 1.15(t, 3H), 3.20(m, 4H), 3.60(br, s, 4H), 3.78(m, 4H), 4.05(q, 2H), 6.59(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.0(m, 1H), 8.60(s, 1H), 8.90(d, 1H)
MS: MH+ = 494 C24H27N7O5 = 493g/mol
실시예 36
에틸 4-(4-이미다졸릴페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
THF(1ml) 중의 에틸 3-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-3-옥소프로파노에이트(78mg, 0.3mmol)(본원에서 참조로 인용된 문헌에 따라서[참조: I. Sircar et al., J. Med. Chem., 28:1405 (1985)] 제조)의 용액에 DMFDMA(50μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 다음에, 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아 미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시킨 후, 아세토니트릴에 재용해시킨 다음에, 생성물을 물을 첨가함으로써 황색 고체로서 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.50분(95% 순도)
MS: MH+ = 475 C23H22N8O4 = 474g/mol
NMR (DMSO-d6): 1.05(t, 3H), 3.62(br, s, 4H), 4.10(q, 2H), 6.58(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.75(s, 1H), 7.85(br, s, 1H), 7.9-8.1(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 37
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 메틸 4-포르밀벤조에이트(Aldrich Chemical Co., St. Louis, Missouri)(5.0g, 30.5mmol), 무수 탄산칼륨(4.55g, 33mmol) 및 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아네이트(TOSMIC, Aldrich Chemical Co.)(6.83g, 30.5mmol)을 메탄올(100ml) 중에서 3.5시간동안 환류시켰다. 다음에, 혼합물을 진공 중에 농축 건고시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 메틸 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조에이트를 베이지색 고체로서 수득하였다(4.95g).
(NMR (300 MHz, CDCl3: 8.10(d, 2H), 7.98(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.48(s, 1H), 3.94(s, 3H)).
상기 에스테르를 2시간동안 1M 수성 수산화칼륨 및 THF 50ml의 혼합물 중에서 환류 가열하였다. THF를 진공 중에 제거하고, 용액을 냉각시킨 후, 50% HCl로 산성화하여 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6; 8.52(s, 1H), 8.05(d, 2H), 7.82-7.9, m, 3H).
건조된 상기 산을 니이트 티오닐 클로라이드 중에서, 고체 전량이 용해될 때까지 환류시켰다. 티오닐 클로라이드는 (헥산으로) 회전 증발시켜 제거하였다. 다음에, 조 산 클로라이드를 진공 중에 간단히 건조시켰다. 그 동안, 무수 아세토니트릴(150ml) 중의 칼륨 에틸 말로네이트(11.1g, 65mmol) 및 무수 염화마그네슘(7.7g, 81mmol)을 트리에틸아민(5.15ml, 37mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 후, 추가로 1ml의 트리에틸아민을 첨가한 후, 무수 아세토니트릴(50ml) 중의 상기에서 제조된 산 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축 건고시킨 다음에, 톨루엔 및 0.25M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 에틸 3-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)-3-옥소프로파노에이트를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여(헥산/에틸 아세테이 트) 정제시켰다.
단계 2: THF(1ml) 중의 에틸 3-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)-3-옥소프로파노에이트(76mg, 0.3mmol)의 용액에 DMFDMA(60μl)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.35ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시킨 후, 아세토니트릴에 재용해시키고, 생성물을 물로 침전시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
HPLC: 26.75분(90% 순도)
NMR (DMSO-d6): 1.05(t, 3H), 3.65(br, s, 4H), 4.10(q, 2H), 6.58(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.82(br, s, 1H), 7.95-8.10(m, 2H), 8.40(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H)
실시예 38
에틸 4-(4-(2-푸릴)페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 4-요도벤조에이트(2.76g, 10mmol) 및 2-푸릴보론산(Frontier Scientific, 1.12g, 10mmol)을 1,2-디메톡시에탄(20ml) 및 2M 수성 탄산나트륨(20ml) 중의 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(100mg)과 혼합 하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 버블링한 다음에, 80℃에서 아르곤하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 조 고체 에스테르를 수득하였다. 이 물질을 THF 및 1M 수성 수산화칼륨의 혼합물에 용해시키고, 2.5시간동안 환류시켰다. THF를 회전 증발시켜 제거하고, 수성 층을 아세트산으로 산성화하였다. 4℃로 냉각시켜 4-(2-푸릴)벤조산을 갈색 고체로서 침전시켰다(1.49g).
(NMR (300 MHz, DMSO-d6: 8.10(d, 2H), 7.90(m, 3H), 7.24(d, 1H), 6.75(dd, 1H)).
단계 2: 단계 1로부터의 산을 옥살릴 클로라이드(1.3ml), THF(20ml) 및 여러 방울의 DMF의 혼합물 중에서 환류시켜 산 클로라이드로 전환시켰다. 소량의 옥살릴 클로라이드를, 반응물이 균질할 때까지 첨가하였다. 0.5시간동안 계속 환류시킨 다음에, 용매를 진공 중에 제거하여 조 산 클로라이드를 수득하였다. 그 동안, 칼륨 에틸 말로네이트(2.7g)를 무수 아세토니트릴(50ml) 중의 무수 염화마그네슘(1.9g) 및 트리에틸아민(2.21ml)과 실온에서 3시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(1ml)을 첨가한 후, 아세토니트릴 중의 산 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 농축 건고시켰다. 잔사를 톨루엔 및 10% 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 10% HCl 및 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜 조 에틸 3-(4-(2-푸릴)페닐)-3-옥소프로파노에이트를 고체로서 수득하였다.
단계 3: 단계 2에서 제조된 β-케토 에스테르(76mg, 0.3mmol)를 무수 THF(2ml)에 용해시키고, DMFDMA(60μl)를 사용하여 70℃에서 4시간동안 가열하였다. 다음에, 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(160mg)의 혼합물에 첨가한 후, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하여 에틸 4-(4-(2-푸릴)페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다.
HPLC: 32.05분(80% 순도)
MS: MH+ = 476 C24H23N6O5 = 475g/mol
실시예 39
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-메틸-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 아세토니트릴(10ml) 중의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(2.0g, 11.5mmol)을 아세토니트릴(2.5ml) 중의 에틸렌디아민(2.5ml)에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 4회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 (2-아미노메틸)(4-메틸-5-니트로(2-피리딜))아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다(1.74g).
단계 2: 단계 1로부터의 아민(1.2g, 6mmol)을 무수 아세토니트릴(10ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하여 아미노{2-[(4-메틸-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 황색 고체로서 침전시켰다.
단계 3: THF(1ml) 및 DMFDMA(0.3mmol) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 용액을 단계 2로부터 구아니딘(123mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 및 무수 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 아세토니트릴에 재용해시키고, 생성물을 물로 침전시켰다.
HPLC: 27.63분(85% 순도)
MS: MH+ = 448 C22H21N7O4 = 447g/mol
실시예 40
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카보니트릴의 합성
THF(1ml) 및 DMFDMA(50μl) 중의 3-옥소-3-페닐프로판니트릴(44mg, 0.3mmol)을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 및 무수 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨 가하고, 80℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 다음에, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 13.87분(95% 순도)
실시예 41
{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)아민의 합성
2-니트로-1-페닐에탄-1-온(50mg, 0.3mmol)을 THF(1ml) 및 DMFDMA(50μl) 중에서 3시간동안 70℃에서 가열하였다. 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 및 무수 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.33분(100% 순도)
MS: MH+ = 382 C17H15N7O4 = 381g/mol
실시예 42
(5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아미노)에틸]아민의 합성
2-니트로-1-페닐에탄-1-온(50mg, 0.3mmol)을 THF(1ml) 및 DMFDMA(50μl) 중에서 3시간동안 70℃에서 가열하였다. 이 용액을 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(105mg, 0.3mmol), 에탄올 (0.35ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 및 무수 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 19.66분(100% 순도)
MS: MH+ = 337 C17H16N6O2 = 336g/mol
실시예 43
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(5.0g)을 에틸렌디아민(20ml)를 사용하여 120℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 에틸렌디아민을 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 5회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 중에 농축시켜 (2-아미노메틸)[5- (트리플루오로메틸)(2-피리딜))아민을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 아민(1.1g, 5.36mmol)을 아세토니트릴(6ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.78g, 5.36mmol) 및 DIEA(0.93ml, 5.36mmol)로, 실온에서 밤새 교반하면서, 처리하였다. 에테르를 첨가하여 아미노(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 침전시켰다.
단계 3: THF(1ml) 및 DMFDMA(50μl) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(64mg, 0.3mmol)을 70℃에서 4시간동안 가열하였다. 이 용액을 단계 2로부터 구아니딘(123mg, 0.3mmol), 에탄올(0.35ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드 및 무수 에탄올(1ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 24.46분(85% 순도)
MS: MH+ = 457 C22H19N6O2F3 = 456g/mol.
실시예 44
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
단계 1: 2,4-디클로로페닐아실 클로라이드(1.42g, 6.4mmol) 및 이미다졸(1.18g, 16mmol)을 톨루엔(40ml) 중에 75℃에서 2.25시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축 건고시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 5% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 패드 상에서, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시켜 통과시킴으로써 정제시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물(95mg)을 DMFDMA(2ml)를 사용하여 105℃에서 9시간동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 무수 THF(2ml)에 용해시키고, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(100mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 방사 크로마토그래피하여 정제시켰다.
HPLC: 22.48분(96% 순도)
MS: MH+ = 471-473; (클러스터, 2Cl) C20H16Cl2N8O 2 = 471g/mol
실시예 45
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 합성
단계 1: 4-시아노펜아실 브로마이드(0.72g, 3.2mmol) 및 이미다졸(0.55g, 8mmol)을 75℃에서 톨루엔(20ml) 중에 2.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축 건고시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 5% 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 분홍색 고체(0.35g)를 수득하였다. 이 방법은 문헌에 기술된 것[참조: Sakurai et al., 1996, Chem. Pharm. Bull. 44:1510]의 변형이며, 이는 본원에서 참조로 인용되어 있다.
단계 2: 1-(4-시아노페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온(단계 1로부터, 63mg, 0.3mmol)을 DMFDMA(2ml)를 사용하여 105℃에서 9시간동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 무수 THF(2ml)에 용해시키고, 아미노[2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(105mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 후, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에탄올/물로부터 결정화하여 황색 침상 물질을 수득하였다.
HPLC: 17.68분(100% 순도)
MS: MH+ = 443 C21H18N10O2 = 442g/mol
실시예 46
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민의 합성
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(적합한 산 클로라이드 및 2-메틸이미다졸로부터, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서[참조: Macco et al., J. Org. Chem., 20:252 (1985)] 제조) 및 DMFDMA(10ml/mmol의 케톤)의 용액을 12시간동안 환류 교반하였다. 이 용액을 농축시킨 후, 수득된 고체를 DMF(10ml/mmol)에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민을 수득하였다.
실시예 47
[2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 합성
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(적합한 산 클로라이드 및 2-메틸이미다졸로부터, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서[참조: Macco et al., J. Org. Chem., 20:252 (1985)] 제조) 및 DMFDMA(10ml/mmol의 케톤)의 용액을 12시간동안 환류 교반하였다. 이 용액을 농축시킨 후, 수득된 고체를 DMF(10ml/mmol)에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 [2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
실시예 48
4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 합성
4-(2-이미다졸-2-일아세틸)벤젠카보니트릴(적합한 산 클로라이드 및 2-메틸이미다졸로부터, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서[참조: Macco et al., J. Org. Chem., 20:252 (1985)] 제조) 및 DMFDMA(10ml/mmol의 케톤)의 용액을 12시간동안 환류 교반하였다. 이 용액을 농축시킨 후, 수득된 고체를 DMF(10ml/mmol)에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴을 수득하였다.
실시예 49
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸- 2-일피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 합성
4-(2-이미다졸-2-일아세틸)벤젠카보니트릴(적합한 산 클로라이드 및 2-메틸이미다졸로부터, 본원에서 참조로 인용된 문헌에 기술된 방법에 따라서[참조: Macco et al., J. Org. Chem., 20:252 (1985)] 제조) 및 DMFDMA(10ml/mmol의 케톤)의 용액을 12시간동안 환류 교반하였다. 이 용액을 농축시킨 후, 수득된 고체를 DMF(10ml/mmol)에 재용해시켰다. Cs2CO3(3mmol) 및 (2-(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노)에틸)카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴을 수득하였다.
실시예 50
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-옥소-3-(4-피리딜)프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 17.78분(90% 순도)
NMR (300 MHz, 5/1 아세토니트릴 d3/D2O): 8.85(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.80(d, 2H), 8.01(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 6.43(d, 1H), 4.10(q, 2H), 3.60-3.80(m, 4H), 1.06(t, 3H).
실시예 51
에틸 4-(3-니트로페닐)-2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-옥소-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트 및 아미노[2-(2-피리딜아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 21.25분(90% 순도)
MS: MH+ = 409 C20H19N6O4 = 408g/mol
실시예 52
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-옥소-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 22.50분(91% 순도)
MS: MH+ = 493 C21H19N6O5F3 = 472g/mol
실시예 53
에틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-옥소-3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 17.96분(100% 순도)
MS: MH+ = 445 C20H18N6O4F2 = 444g/mol
실시예 54
에틸 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-(4-메틸술포닐페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.21분(100% 순도)
MS: MH+ = 487 C21H22N6O6S = 486g/mol
실시예 55
에틸 4-(4-메틸티오페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-(4-메틸티오페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 17.26분(92% 순도)
MS: MH+ = 455 C21H22N6O4S = 454g/mol
실시예 56
에틸 4-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-(4-디메틸아미노페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 9.0분(90% 순도)
MS: MH+ = 452 C22H25N7O4 = 451g/mol
실시예 57
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노{2-[(6- 아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 25.21분(83% 순도)
MS: MH+ = 449 C21H20N8O4 = 448g/mol
실시예 58
에틸 4-(4-이미다졸릴페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-[4-(1-이미다졸릴)페닐]-3-옥소프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 18.50분(91% 순도)
MS: MH+ = 475 C23H22N8O4 = 474g/mol
실시예 59
에틸 4-(4-에틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
이 화합물은 에틸 3-(4-에틸페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트로부터 용액 방법 A에 따라서 제조하였다.
HPLC: 32.45분(95% 순도)
MS: MH+ = 437 C22H24N6O4 = 436g/mol
다음 추가 화합물은 용액 방법 A에 따라서, 적합한 카르보닐 함유 화합물 및 구아니딘을 사용하여 제조하였다:
에틸 4-(2-푸릴)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3-니트로페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산,
에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-퀴놀릴)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
메틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(5-브로모(3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3,5-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
4-[5-(메틸술포닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-술파모일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-브로모페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-나프틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-페닐페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-부톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실산,
3급-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
3급-부틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트,
메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
메틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)(2-피리딜)]아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-{[5-(N-에틸카바모일)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트,
4-[5-니트로-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-({5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-[4-(메틸에틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-[4-(3급-부틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4,6-트리클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산,
에틸 4-(4-메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(2-나프틸)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
4-(2-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산,
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트,
2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카보니트릴,
4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트,
2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카보니트릴,
4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카보니트릴,
2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산,
에틸 2-({2-[(5-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트.
실시예 60
용액상 합성
(용액 방법 B)
카르보닐기에 인접한 CH2 또는 CH3기를 갖는 케톤을 니이트 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA) 중에 90 내지 110℃에서 5 내지 24시간동안, 일반적으로 8 내지 14시간동안 가열하였다. 다음에, 과량의 DMFDMA를 회전 증발시켜 제거하여 중간체 엔아미노케톤을 오일 또는 고체로서 수득하였다. 이 중간체는 필요한 경우, 결정화할 수 있지만, 일반적으로 조 형태로 다음 반응 단계에서 사용되었다. 엔아미노케톤을 적합한 용매(예: THF, 에탄올, 이소프로판올)에 용해시키거나, 높은 반응 온도가 필요한 합성을 위해서 NMP에 용해시켰다(0.3 내지 1mmol의 출발 케톤에 대해 약 1 내지 2ml의 용매).
다음에, 이 용액을 구아니딘(1당량) 및 적합한 염기(예: (방금 제조한) 나트륨 에톡사이드, 탄산세슘 또는 분말상 수산화나트륨)의 혼합물에 첨가하였다. 일반적 배합물은 THF 중의 탄산세슘 또는 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드 또는 이소프로판올 중의 수산화나트륨 또는 NMP 중의 탄산세슘이지만, 다른 염기 및/또는 용매 배합물을 사용할 수 있다. 다음에, 반응물을 (용매의 비점에 따라서) 80 내지 125℃에서 12 내지 66시간동안 가열하였다.
소규모(즉, 0.2 내지 1mmol) 반응은 나사 캡 바이알에서 수행하였다. 바이알을 미리 천공된 항온 알루미늄 블록(Digi-Block, Laboratory Devices, Holliston, Massachusetts)에 놓고, 자이로 회전 교반기(Lab-Line Model G-2) 상에서 교반하였다. 반응을 완결시킨 후, 바이알을 냉각시키고, 이의 내용물을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트에 부은 다음에, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 생성물을, 일반적으로 생성물의 아세토니트릴 또는 에탄올 용액에 물을 첨가함으로써 침전시키거나 결정화하였다. 특정한 경우, 크로마토그래피 정제를 반-예비 HPLC에 의해서 또는 크로마토트론(Harrison Research, Palo, Alto, CA) 상에서 실리카 겔 판을 사용하여 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 용출시켜 방사 크로마토그래피하여 수행하였다. 대량 반응은 둥근 바닥 플라스크에서 대표적 유기 화학 장치를 사용하여 수행하였다.
실시예 61 내지 66에는 용액 방법 B에 따라서 제조된 화합물의 합성이 기술되어 있다.
실시예 61
[2-(2-피리딜아미노)에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일)아민의 합성
3-아세틸피리딘(0.5mmol)을 DMFDMA(300μl)를 사용하여 90℃에서 8.5시간동안 가열하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 170mg(0.5mmol)의 아미노[2-(2-피리딜아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트 및 분말상 수산화나트륨(70mg)에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 9.9분(100% 순도)
NMR (300 MHz, 5/1 아세토니트릴-d3/D2O, 75℃): 9.20(s, 1H), 8.65)(d, 1H), 8.2-8.4(m, 2H), 7.94(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.38(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.50(m, 2H), 3.70(t, 2H), 3.50(t, 2H)
실시예 62
(5-에틸-4-페닐피리미드-2-일)[2-(2-피리딜아미노)에틸]아민의 합성
부티로페논(0.5mmol)을 DMFDMA(300μl)를 사용하여 90℃에서 8.5시간동안 가열하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔사를 이소프로판올(2ml)에 용해시키고, 170mg(0.5mmol)의 아미노[2-(2-피리딜아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트 및 분말상 수산화나트륨(70mg)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 17.46분(98% 순도)
MS: MH+ = 320 C18H21N5 = 319g/mol
실시예 63
[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일)아민의 합성
단계 1: 2,5-디메톡시펜에틸아민(1.08g, 6mmol)을 무수 아세토니트릴(10ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)로 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하여 아미노[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 침전시켰다.
단계 2: 3-아세틸피리딘(37mg, 0.3mmol)을 100℃에서 DMFDMA(300μl) 중에 8시간동안 가열하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔사를 무수 THF(2ml)에 용해시키고, 탄산세슘(160mg) 및 단계 1에서 제조된 구아니딘 120mg(0.3mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음에, 진공 중에 농축시켰다. 다음에, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2ml)에 용해시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 18.03분(100% 순도)
MS: MH+ = 337 C19H20N4O2 = 336g/mol
실시예 64
[4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
4-모르폴리노아세토페논(0.633g, 2.5mmol)을 100℃에서 4ml의 DMFDMA 중에 9시간동안 가열하였다. 혼합물을 회전 증발시켜 점성 오일로 농축시켰다. 오일을 이소프로판올(10ml)에 재용해시키고, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.0g, 2.5mmol) 및 분말상 수산화나트륨(200mg)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시키고, 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성물을 물을 첨가하여 침전시켰다. 갈색 고체를 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화 합물을 수득하였다.
융점 223 내지 225℃(분해)
원소 분석; C21H23N7O3. 0.7 H2O 요구치 C 58.10 H 5.66 N 22.59
측정치 C 58.02 H 5.30 N 22.39
HPLC: 20.85분(100% 순도)
MS: MH+ = 422g/mol (FW=421)
NMR (DMSO-d6): 3.30(m, 4H), 3.60(m, 4H), 3.75(m, 4H), 6.58(d, 1H), 6.95(m, 3H), 8.00(d, 2H), 8.10(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 65
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-일피리미드-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
단계 1: 무수 THF(30ml) 중의 2,4-디클로로벤질 클로라이드(4.5g) 및 요드화구리(I)의 혼합물을 -20℃로 아르곤하에 냉각시켰다. 다음에, n-프로필 마그네슘 클로라이드(에테르 중의 2M, 11.0ml)의 용액을 적가하였다. 10분 후에 첨가가 완결되며, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물을 조심해서 첨가한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 묽은 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 1-(2,4-디클로로페닐)부탄-1-온(4.0g)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터 케톤(108mg, 0.5mmol)을 95℃에서 밤새 DMFDMA(1.5ml)를 사용하여 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 무수 에탄올(2ml)에 용해시키고, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(200mg), 1.0M 나트륨 에톡사이드(0.6ml) 및 무수 에탄올(2ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 밤새 가열한 후, 진공 중에 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 정제시켜 유성 생성물을 수득하였다. 아세토니트릴/물로부터 냉동 건조시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 29.56분(85% 순도)
MS: MH+ = 433 C19H18N6Cl2O2 = 432g/mol
실시예 66
[4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
4-(1-이미다졸릴)아세토페논(57mg, 0.3mmol)을 DMFDMA(1ml)를 사용하여 8시간동안 105℃에서 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 무수 THF(2ml)에 용해시키고, 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(120mg, 0.3mmol) 및 탄산세슘(200mg)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 밤새 가열한 후, 진공 중에 농축시키고, 디클로로메탄에 재용 해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 결정화에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 15.17분(100% 순도)
NMR (300 Mhz, DMSO-d6): 8.90(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.22(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.60(m, 4H).
다음 추가 화합물은 용액 방법 B에 따라서, 사용된 케톤 및 구아니딘을 사용하여 유사하게 제조하였다:
(4-페닐피리미딘-2-일)(2-(2-피리딜)에틸)아민,
4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠카보니트릴,
(4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
4-{2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴,
[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
[4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
[2-(2-피리딜아미노)에틸]{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아민,
[4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
[4-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
[4-(4-메틸-1-페닐피라졸-3-일)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
3-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
[4-(2,4-디메틸(1,3-티아졸-5-일))피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아민,
{2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}(4-피라진-2-일피리미딘-2-일)아민,
[4-페닐-5-벤질피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민,
4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드,
{4-[4-(4,5-디클로로이미다졸-2-일)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아민,
4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠카보니트릴,
[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일)아민,[4-(4-벤즈이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아민,
4-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴,
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-2-피리딜) 아미노]에틸}아민,
{2-[(6-아미노-5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민,
[4-(2,4-디메틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아민,
에틸 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤조에이트,
4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤젠카보니트릴,
(3-벤즈이미다졸릴프로필)[4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]아민,
N-{4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드.
실시예 67
[5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 합성
(용액 방법 C)
단계 1: 무수 DMF(22ml)를 0℃로 아르곤하에 냉각시켰다. 산염화인(9.2g)을 냉각된 DMF에 적가하였다. 혼합물을 냉각욕으로부터 제거하고, 1시간동안 계속 교반하였다. 다음에, 4-플루오로페닐아세트산(3.08g, 20mmol)을 고체로서 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 6시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 교반하면서 약 100g의 얼음에 부었다. 물(10ml) 중의 과염소산나트륨 1수화물(3.66g)의 용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 중에 건조시켜 [(2-E,Z)-3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔일리덴]디메틸암모늄 퍼클로페이트를 수득하였다. 이 방법은 문헌에 기술되어 있으며[참조: Church et al., J. Org. Chem., 60:3750 (1995)], 본원에서 참조로 인용되어 있다.
단계 2: 단계 1에서 수득된 비닐 위치 암모늄염(100mg, 0.3mmol)을 무수 에탄올(2ml) 및 아미노[2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(180mg, 0.45mmol)으로 처리하였다. 다음에, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드의 1.0M 용액 0.45ml를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 추가로 0.3ml의 나트륨 에톡사이드 용액을 첨가한 후, 70℃에서 2시간동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 진공 중에 농축시킨 후, 수득된 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 잔사/아세토니트릴 혼합물에 첨가하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 침전시켰다.
HPLC: 18.49분(80% 순도)
NMR (300 MHz, DMSO-d6: 8.90 (d, 1H), 8.60(s, 2H), 8.12(dd, 1H), 7.65(m, 2H), 7.24(m, 2H), 6.60(d, 1H), 3.58(m, 4H)
실시예 68
에틸 4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에 틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
(용액 방법 D)
단계 1: 아세토니트릴(6ml) 중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(0.49g, 2mmol) 및 2,4-디클로로아닐린(0.33g, 2mmol) 및 DIEA(0.35ml, 2mmol)을 80℃에서 36시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키면, 결정성 생성물, 에틸 4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 0.54g이 여과 제거되었다.
NMR (300 MHz, CDCl3): 8.90(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.45(q, 2H), 1.45(t, 3H)].
단계 2: 단계 1로부터 피리미딘(69mg, 0.2mmol)을 DIEA(100μl), 및 NMP(3ml) 중의 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민(36mg, 0.2mmol)을 사용하여 105℃에서 14시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 방사 크로마토그래피하여 정제시킨 후, 아세토니트릴, 메탄올 및 물의 혼합물로부터 결정화하여 무색 결정을 수득하였다.
HPLC: 30.32분(>95% 순도)
MS: MH+ = 492-494 (클러스터) C20H19N7O4Cl2 = 492g/mol
실시예 69
3급-부틸-6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 1: 6-클로로피리딘-3-카르복실산(5.6g, 36mmol)을 DMF(40ml) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸(6.93g, 42mmol)로 40℃에서 1시간동안 처리하였다. 다음에, t-부탄올(9.5ml, 0.11mol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(5.38ml, 36mmol)을 첨가하고, 밤새 가열을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(300ml)로 희석시켰다. 혼합물을 물로 1회 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 유기 층를 합쳐서 포화 시트르산 수용액으로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켜 크림색 고체(7.07g)을 수득하였다.
(NMR (300 MHz, CDCl3): 8.92(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 1.60(s, 9H)).
3급-부틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 에틸렌디아민(20ml)을 사용하여 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 물로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켜 3급-부틸 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
NMR (300 MHz, CDCl3): 8.70(s, 1H), 7.95(d, 1H), 6.40(d, 1H), 3.42(m, 2H), 2.96(m, 2H), 1.70(s, 9H)
단계 2: t-부틸 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트(1.42g, 6mmol), 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(2.0g, 6mmol) 및 DIEA(1.05ml, 6mmol)을 무수 아세토니트릴(10ml) 및 DMF(2ml)의 혼합물 중에 교반하였다. 에테르를 첨가한 후, 4일동안 4℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고 진공 중에 건조시켜 3급-부틸 6-{[(2-(아미디노암모늄)에틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(1.87g)을 수득하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6: 8.55(br, s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.50(d, 1H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.52(s, 9H).
단계 3: 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(217mg, 1.0mmol)을 무수 THF(2ml) 중의 DMFDMA(200μl)를 사용하여 70℃에서 5.5시간동안 가열하였다. 냉각된 용액에 무수 에탄올(4ml) 및 에탄올(1.2ml) 중의 1.0M 나트륨 에톡사이드와 함께 3급-부틸 6-{[(2-(아미디노암모늄)에틸]아미노}피리딘-3-카르복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트(451mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(230mg).
HPLC: 25.90분(80% 순도)
MS: MH+ = 489 C26H28N6O4 = 488g/mol
실시예 70
6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실산의 합성
3급-부틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트(실시예 62에서 제조, 220mg)을 100% TFA로 1시간동안 실온에서 교반하였다. TFA를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 침전물은 형성되지 않았다. 여러 방울의 진한 수산화암모늄을 첨가하였다. 다음에, 빙초산을 백색 고체가 형성될 때까지 적가하였다. 다음에, 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(180mg, 건조 후).
MS: MH+ = 433 C22H20N6O4 = 432g/mol
NMR (300 MHZ, DMSO-d6): 8.80(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.80(m, 1H), 7.60(d, 2H), 6.50(d, 1H), 4.05(q, 2H), 3.55(m, 4H), 1.05(t, 3H).
실시예 71
메틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 1: 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실산(실시예 70에서 제조, 120mg)을 염화티오닐(3ml)에 용해시킨 후, 50℃에서 0.5시간동안 가온하였다. 용매를 진공 중에 제거하여 조 에틸 2-({2-[(5-클로로카르보닐)(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다. 이 화합물을 무수 디클로로메탄(4ml)에 용해시켰다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 산 클로라이드 용액(1.0ml)을 무수 메탄올(1ml)로 처리하였다. 약 1시간동안 실온에서 정치시킨 후, 용매를 진공 중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 20.90분(95% 순도)
MS: MH+ = 447 C23H22N6O4 = 446g/mol
실시예 72
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
실시예 71의 단계 1에서 제조된 디클로로메탄 중의 에틸 2-({2-[(5-클로로카르보닐)(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트의 용액(1.0ml)을 실온에서 디클로로메탄(1ml) 중의 모르폴린(150μl)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 용매를 진공 중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC: 19.63분(96% 순도)
MS: MH+ = 502 C26H27N7O4 = 501g/mol.
실시예 73
에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-({5-니트로-6[벤질아미노](2-피리딜)}아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
단계 1: 6-클로로-3-니트로(2-피리딜))벤질아민을 문헌에 기술된 방법에 따라서 제조하였으며[참조: von Bebenberg, Chemiker-Zeitung, 103:387 (1979)], 이는 본원에서 참조로 인용되어 있다. 이 아민(1.8g)을 아세토니트릴(15ml) 중의 에틸렌디아민(5ml)을 사용하여 100℃에서 3.5시간동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 및 2.5M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 진공 중에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다.
NMR (300 MHz, CDCl3): 8.10(d, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 5.80(s, 1H), 4.80(AB q, 2H), 3.42(m, 2H), 2.85(m, 2H).
단계 2: 단계 1로부터 아민(1.31g)을 아세토니트릴(15ml) 중의 벤조트리아졸 카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트(1.52g) 및 DIEA(800μl)로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 에테르로 희석시킨 후, 여과하여 구아니딘, 아미노 [2-({5-니트로-6[벤질아미노](2-피리딜)}아미노)에틸]카르복스아미디늄 4-메틸벤젠설포네이트를 황색 고체로서 수득하였다.
NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.02(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.30-7.40(m, 5H), 7.10(d, 2H), 6.00(d, 1H), 4.78(AB q, 2H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 3: 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트(65mg, 0.3mmol)을 THF(1ml) 중의 DMFDMA(60μl)를 사용하여 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 다음에, 이 용액을 에탄올(0.35ml) 중의 단계 2에서 제조된 구아니딘(150mg, 0.3mmol), 무수 에탄올(1ml) 및 1.0M 나트륨 에톡사이드의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시켰다. 물을 첨가하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
HPLC: 34.06분(98% 순도)
MS: MH+ = 539 C28H26N8O4 = 538g/mol
실시예 74
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00023
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 제조
디클로로메탄(75ml) 중의 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(9.75M)의 용액을 30분에 걸쳐서 디클로로메탄(500ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(Hunig 염기)(136ml)[참조: Macco, A. A.; Godefroi, E. F.; Drouen, J. J. M., J. Org. Chem. 1975, 40, 252-255] 중의 2-메틸이미다졸(2)(0.49M)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 동안에 빙수욕을 사용하여 냉각시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류 가열하였다. 고 점성의 불그레한 흑색 혼합물이 형성된다. 고 점성 불균질 반응물을 희석시키기 위해서, 추가의 디클로로메탄(100 내지 200ml)를 필요한 경우에 첨가하여 교반을 유지하였다. 냉각시에 디클로로메탄(500ml)를 첨가하고, 용액을 별도의 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 증류수로(3 x 200ml) 세척하였다. 15분동안 정치시에 또는 여과함으로써 파괴되는 유탁액이 형성되었다. 습윤성 유기 층을 감압하에 건조시키지 않으면서 직접 농축시켰다. 다음에, 고체 생성물을 진공 중에 수시간 건조시켰다.
무수 고체(상기에서 기술됨)에 빙초산 및 수성 진한 HCl의 용액(2:1 v/v, 500 내지 600ml)을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 약 75분동안 환류 교반하였다. 아세트산을 회전 증발기에 의해 제거하였다. 증류수(800ml) 및 벤젠(400ml)를 고체 잔사에 첨가하고, 이를 15분동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 별도의 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 폐기한 후, 수성 층을 벤젠으로(4 x 150ml) 세척하였다. 수성 층을 대형 비이커(4L)로 옮기고, 이소프로필 에테르(100ml)로 희석시켰다. 교반된 혼합물을 중탄산나트륨을 조심해서 첨가하여 염기화하고(pH 7 내지 8), 이는 백색 고체의 형성을 유도한다. 추가로 교반한 지 2시간 후, 목적하는 고체를 여과하고, 증류수(3 x 60ml), 이소프로필 에테르(2 x 60ml)로 세척하고, 진공 중에 밤새 건조시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온을 56% 수율로 수득하였다.
2. (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(150ml) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)2-이미다졸-2-일에탄-1-온(0.39M)의 혼합물을 2.5시간동안 70 내지 75℃에서 교반하였다. 다음에, DMFDMA를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 수시간 건조시켜 오렌지-황색 고체를(4) 정량적 수율로 수득하였다. 생성물 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온은 일반적으로 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
3. 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염의 제조
아세토니트릴(500ml) 중의 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(0.47M) (Aldrich로부터 구입하거나, 또는 실시예 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민 또는 실시예 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴에서의 방법에 대해서와 같이 에틸렌디아민과 2-클로로-5-니트로피리딘을 반응시켜 제조) 및 1H-피라졸로-1-카르복스아미딘 염산염(0.47M)의 혼합물을 밤새(약 20시간) 70 내지 80℃에서 교반하였다. 냉각시 에, 황색 침전물이 여과에 의해 수집되었다. 황색 고체를 아세토니트릴(3 x 100ml), 에틸 에테르(3 x 100ml)로 철저히 세척하고, 밤새 진공 중에 건조시켜 87% 수율의 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염을 수득하였다.
4. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
무수 에탄올(100ml)에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.59M)의 용액을 무수 에탄올(260ml) 중의 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온(0.23M) 및 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염(0.23M)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분동안 교반한 후, 75 내지 80℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 냉각시에 황색 침전물을 여과시켜 수집하였다. 여액을 생성물의 가능한 추가 분리 및 정제를 위해 저장하였다. 고체 생성물을 무수 에탄올(3 x 50ml), 증류수(3 x 50ml) 및 에틸 에테르(3 x 50ml)로 세척하였다. 황색 고체를 밤새 진공 중에 건조시켜 최종 생성물 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 52.7% 수율로 수득하였다.
HPLC: 20.9분(>95% 순도)
MS: M+H = 471 (C20H16C12N8O2+H = 471)
실시예 75
{2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00024
{2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(실시예 74 참고)에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하되, 단 다음에 기재된 것은 예외로 하였다.
1. 2-(2-아미노에틸)아미노-6-아미노-5-니트로피리딘의 제조
아세토니트릴(70ml) 및 에틸렌 디아민(40ml) 중의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘(0.52M)의 혼합물을 밤새(약 20시간) 75 내지 80℃에서 아르곤하에 교반하였다. 에틸렌 디아민을 감압하에 제거하였다. 잔류 용액을 1M 수산화나트륨(50ml)로 염기화하였다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 95% 에틸 아세테이트 및 5% 메탄올의 용액으로(3 x 150ml) 및 95% 아세토니트릴 및 5% 메탄올의 용액으로(3 x 150ml) 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로(2 x 75ml) 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 황색 고체를 에테르로(2 x 25ml) 연마하고, 진공 중에 건조시켜 2-(2-아미노에틸)아미노-6-아미노-5-니트로피리딘을 99% 수율로 수 득하였다.
2. 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염의 제조
아세토니트릴(75ml) 중의 2-(2-아미노에틸)아미노-6-아미노-5-니트로피리딘 (0.44M), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(0.44M)의 혼합물을 밤새(약 24시간) 75 내지 80℃에서 교반하였다. 냉각시에, 황색 침전물을 여과시켜 수집하였다. 황색 고체를 아세토니트릴(3 x 50ml), 에틸 에테르(3 x 50ml)로 철저히 세척하고, 밤새 진공 중에 건조시켜 82% 수율의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 HCl 염으로서 수득하였다.
3. {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
무수 에탄올(8ml)에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.5M)의 용액을 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일프로프-2-엔-1-온(0.57M), 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염(0.58M) 및 무수 에탄올(7ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 75 내지 80℃로 2.5시간동안 가열하였다. 냉각시에 황색 침전물을 여과시켜 수집하였다. 여액을 생성물의 가능한 추가 분리 및 정제를 위해 저장하였다. 고체 생성물을 무수 에탄올(3 x 10ml), 증류수(3 x 10ml) 및 에틸 에테르(3 x 10ml)로 세척하였다. 황색 고체를 밤새 진공 중에 건조시켜 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 70% 수율로 수득하였다.
HPLC: 18.7분(>95% 순도)
MS: M+H = 486.2 (C20H17Cl2N9O2+H = 486)
실시예 76
6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00025
1. 4-(2-이미다졸릴아세틸)벤젠카보니트릴의 제조
CH3CN(200ml) 중의 4-(2-클로로아세틸)벤젠카보니트릴(0.5M) 및 이미다졸 (1.5M)의 교반된 용액을 14시간동안 60℃에서 가열하였다. 생성물은 감압하에 용매를 스트립핑하였다. 잔사를 디클로로메탄(250ml) 및 물(100ml)로 희석시키고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 고체 불순물을 여과 제거한 후, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 유기 층을 물(60ml), 포화 수성 NaHCO3(60ml), 물(60ml), 염수(60ml)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 진한 색상의 오일을 진공 중에 건조시켜 4-(2-이미다졸릴아세틸)벤젠카보니트릴을 90% 수율로 수득하였다.
2. 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카보니트릴 의 제조
4-(2-이미다졸릴아세틸)벤젠카보니트릴(0.30M) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(80ml)의 혼합물을 12시간동안 75℃에서 교반하였다. 다음에, DMFDMA를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 수시간 건조시켜 오렌지색 고체 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카보니트릴을 정량적 수율로 수득하였다. 엔아민온 생성물은 일반적으로 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
3. 아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염의 제조
물질 아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염의 제조는 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 제조하기 위한 방법에서 발견할 수 있다.
4. 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴의 제조
무수 에탄올(8ml)에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.66M)의 용액을 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카보니트릴(0.33M), 아미노{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염(0.33M) 및 무수 에탄올(15ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 다음에, 반응물을 75 내지 80℃로 2.5시간동안 가열하였다. 냉각시에 반응물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키 고, 포화 수성 NaHCO3(100ml), 증류수(2 x 100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO 4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여 정제시켰다. 컬럼은 1:1 에틸 아세테이트 대 헥산으로 시작한 다음에, 에틸 아세테이트를 빠르게 이동하는 모든 불순물이 제거될 때까지 사용하여 수행하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중의 1.5% 메탄올로 용출시켰다. 컬럼은 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 용매 시스템으로 사용하여 TLC에 의해 감시하였다. 적합한 분획을 응축시켰다. 회백색 고체를 밤새 진공 중에 건조시켜 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 40% 수율로 수득하였다.
HPLC: 18.9분(>95% 순도)
MS: M+H = 473.1 (C22H17N9+H = 473)
실시예 77
(3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드의 제조
1. N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(1L) 중의 3급-부틸 [(3급-부틸)옥시카르보닐옥시] 포르메이트(Boc2O)(181g, 830mmol)의 용액을 디클로로메탄(2.5L) 중의 에틸렌 디아민(250g, 4.16mol)의 기계적 교반 용액에 서서히 실온에서 첨가하였다. 24시간 후, 반응액을 물(3 x 500ml), 염수(500ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 하고, 감압하에 농축시켰다. 순수한 생성물 N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드를 50% 수율로 수득하였다.
2. N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염의 제조
고체 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염 부분(91.10g, 624mmol)을 CH3CN(1L) 중의 N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드(100g, 624mmol)의 교반된 용액에 80℃에서 첨가하였다. 24시간 후, 반응물은 감압하에 용매를 스트립핑하였다. 잔사를 에테르(3 x 100ml)로 연마하고, 진공 중에 건조시켰다. 소량의 피라졸을 함유하는, 구안니딘 N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염을 100% 넘는 수율로 수득하였다. 구아니딘은 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
3. (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드의 제조
NMP(5ml) 중의 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카보니트릴(8.0g, 30.0mmol)을 NMP(15ml) 중의 N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염(13.8g, 45mmol) 및 Cs2CO3(11.72g, 36.0mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 48시간동안 가열하였다. 반응은 HPLC에 의해 추적하였다. 완결시에, 반응물을 물(50ml) 및 디클로로메탄(250ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물(2 x 50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중 의 10% 메탄올로 용출시켜 순간 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 스트립핑 제거하고 진공 중에 건조시킨 후, 10.08g의 (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 진한 적색 유리로서 83% 수율로 수득하였다.
실시예 78
4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00026
4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴은 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴(60406)(실시예 76 참고)에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하되, 단 다음에 기재된 것은 예외로 하였다.
1. N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(1L) 중의 3급-부틸 [(3급-부틸)옥시카르보닐옥시]포르메이트 (Boc2O)(0.83M)의 용액을 디클로로메탄(2.5L) 중의 에틸렌 디아민(1.66M)의 기계적 교반 용액에 서서히(3시간) 실온에서 첨가하였다. 24시간 후, 반응액을 물(3 x 500ml), 염수(500ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 순수한 N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드를 50% 수율로 수득하 였다.
2. N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염의 제조
고체 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염 부분(91.10g, 624mmol)을 CH3CN(1L) 중의 N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드(0.62M)의 교반된 용액에 80℃에서 첨가하였다. 24시간 후, 반응물은 감압하에 용매를 스트립핑하였다. 잔사를 에테르(3 x 100ml)로 연마하고, 진공 중에 건조시켰다. 소량의 피라졸을 함유하는, N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염을 100% 넘는 수율로 수득하였다. N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염은 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
3. (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드의 제조
NMP(5ml) 중의 4-[(2E)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2-에노일]벤젠카보니트릴(6M)을 NMP(15ml) 중의 N-[2-(아미디노아미노)에틸](3급-부톡시)카르복스아미드, 염산염(3M) 및 Cs2CO3(2.4M)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 48시간동안 가열하였다. 반응은 HPLC에 의해 추적하였다. 완결시에, 반응물을 물(50ml) 및 디클로로메탄(250ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물(2 x 50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시켜 순간 크로마토그래피하여 정제시켰다. 용매를 스트립핑 제거하고 진공 중에 건조시킨 후, (3 급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 진한 적색 유리로서 83% 수율로 수득하였다.
4. 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴의 제조
수성 3M HCl(15 내지 30ml)을 CH3CN(50ml) 중의 (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드(0.15M)의 교반된 용액에 실온에서, 반응물이 약간 혼탁하게 될 때까지 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 디클로로메탄(200ml) 및 1M HCl(200ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 200ml)으로 추출하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3을 사용하여 pH 7 내지 8로 조심해서 염기성화하였다. 여과되고 CH3CN(100ml)에 용해될 수 있는 고체가 형성된다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여 정제시켰다. 컬럼은 디클로로메탄/메탄올의 1:1 혼합물로 먼저 용출시킨 후, 5% TEA/10% 물/85% 메탄올의 혼합물로 용출시켜 생성물을 용리시켰다. 적합한 분획을 응축시켰다. 진황색 유리를 밤새 진공 중에 건조시켜 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴을 89% 수율로 수득하였다.
5. 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴의 제조
DMA(500μl) 중의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴(30mg, 0.098mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(18mg, 0.098mmol) 및 Hunig 염기(70μl, 0.4mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 12시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 염수(5ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 컬럼 및 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[5- (트리플루오로메틸) (2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴을 회백색 고체로서 5% 수율로 수득하였다.
HPLC: 16.3분(>95% 순도)
MS: M+H = 451.2 (C22H17F3N8+H= 451)
실시예 79
4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴의 제조
DMA(500μl) 중의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴(30mg, 0.098mmol), 클로로(4-니트로페닐)설폰(22mg, 0.1mmol) 및 Hunig 염기(70μl, 0.4mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 12시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 염수(5ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 27mg으로 칭량되는, 수득된 생성물 4-{5-이미다졸릴-2-[(2-{[(4-니트로페닐)술포닐]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴은(56% 수율) LCMS 및 HPLC에 의하면 약 90% 순수하였다.
실시예 80
N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)(3-니트로페닐)카르복스아미드의 제조
DMA(500μl) 중의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-5-이미다졸릴피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴(30mg, 0.098mmol), 3-니트로벤조산(17mg, 0.1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC)(19mg, 0.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)(14mg, 0.1mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 5ml), 물(3 x 5ml), 염수(5ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 32mg으로 칭량되는, 수득된 생성물 N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)(3-니트로페닐)카르복스아미드는(70% 수율) LCMS 및 HPLC에 의하면 약 95% 순수하였다.
실시예 81
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피 리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00027
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반하고, 수득된 생성물, [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켰다.
HPLC: 5.704분(100% 순도)
MS:MH+= 435.1
실시예 82
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00028
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 모르폴린 10mmol에 실온에서 14시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 50% 에틸 아세테이트 및 50% 헥산으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온을 수득하였다.
2. (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(2,4-디클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에탄-1-온 1mmol을 80℃로 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
3. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민의 제조
(2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-모르폴린-4-일프로프-2-엔-1-온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 9.367분(100% 순도)
MS:MH+= 505
실시예 83
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00029
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디 클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반한 후, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol, 석신산 2mmol, HBTU 4mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 5mmol을 용액에 첨가하고, 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다.
HPLC: 8.917분(100% 순도)
MS:MH+= 517.1
실시예 84
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00030
1. 3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 3급-부틸 피페라진카르복실레이트 1.2mmol 및 Cs2CO3 1.2mmol에 실온에서 14시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 50% 에틸 아세테이트 및 50% 헥산으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
2. 3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에 틸}피페라진카르복실레이트의 제조
3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트 1mmol을 80℃로 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
3. 3급-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트의 제조
3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트 1mmol, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 3급-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
4. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민의 제조
3급-부틸 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4- (2,4-디클로로페닐)-피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트 1mmol을 60℃로 MeOH 중의 3M HCl을 사용하여 1시간동안 가열하고, 진공 중에 농축시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 5.27분(100% 순도)
MS:MH+= 504.2
실시예 85
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00031
1. 2-브로모-1-(4-에틸페닐)에탄-1-온의 제조
1-(4-에틸페닐)에탄-1-온 20mmol, 진한 HCl 1ml를 디에틸 에테르 20ml 중에 0℃에서 질소하에 혼합하였다. 이 용액에 클로로포름 20ml 중의 Br2 20mmol의 용액을 적가하고, 4시간동안 정치한 후, 진공 중에 농축시켜 2-브로모-1-(4-에틸페닐)에탄-1-온을 수득하였다.
2. 1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온의 제조
아세토니트릴 중의 2-브로모-1-(4-에틸페닐)에탄-1-온 1mmol을 아세토니트릴 중의 이미다졸 5.5mmol에 실온에서 14시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 수득하였다.
3. (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온 1mmol을 80℃로 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하고, 진공 중에 농축시켜 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온을 수득하였다.
4. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조
(2E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-에틸페닐)-2-이미다졸릴프로프-2-엔-1-온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민을 수득하였다.
HPLC: 7.733분(100% 순도)
MS:MH+= 446.2
실시예 86
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00032
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-피리딜)에탄-1-온을 문헌에서와 같이 합성하였다[참조: Suzuki et al., "Facile dibenzoylation of picoline", J. Heterocycl. Chem. 22(6):1487-9]. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-피리딜)에탄-1-온을 80℃로 니이트 DMF-DMA 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 DMF 5ml 중의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 염산염(160mg, 0.58mmol, 1당량), 엔아민온 (2E)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-피리딜)프로프-2-엔-1-온(202mg, 0.58mmol) 및 Cs2CO3(246mg, 1.3당량)을 사용하여 95℃에서 6시간동안 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켰다. 이를 진공 중에 농축시켜 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민을 냉동 건조 후에 황색 분말로서 수득하였다.
HPLC: 6.32분(100% 순도)
MS:MH+= 497
실시예 87
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라졸릴)]피리미딘-2-일}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00033
트리플루오로메틸 테트라졸을 문헌에 공개된 방법에 따라서 제조하였다[참조: Tetrahedron Letters 38(7);1257-1260]. 무수 아세토니트릴(10ml) 및 트리플루오로메틸 아세트아미드(5mmol) 중의 테트라클로로실란(5mmol) 및 나트륨 아지드(15mmol)의 혼합물을 환류시키고, 수분을 배제하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 탄산나트륨 용액에 붓고, 클로로포름(3 x 20ml)로 추출하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 트리플루오로메틸 테트라졸(MS:MH=136.7)을 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용되었다. 트리플루오로메틸 테트라졸(1mmol), Cs2CO3(1.3mmol) 및 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(1mmol)을 DMF(2ml) 중에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 추출물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 추가로 정제시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[5-(트리플 루오로메틸)(1,2,3,4-테트라졸릴)]에탄-1-온을 수득하였다. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라졸릴)]에탄-1-온 1mmol을 80℃로 니이트 DMFDMA 중에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켰다. 상기 엔아민온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 염산염 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매 증발 후의 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라졸릴)]피리미딘-2-일}아민을 냉동 건조 후에 황색 분말로서 수득하였다.
MS:MH+= 556.0
HPLC: 10.77분(98.3% 순도)
실시예 88
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00034
DMF(8ml) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(1mmol) 및 메틸피페 라진(4mmol)을 8시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공 중에 농축시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온을 수득하였다. 에탄온을 DMF-DMA에 용해시키고, 80℃로 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 엔아민온을 함유하는 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켰다. 상기에서 수득된 엔아민온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 염산염 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 현탁시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매 제거 후에 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하여 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민을 냉동 건조 후에 황색 분말로서 수득하였다.
LC RT 5.193분(95.3%)
MS:MH+= 518.2
실시예 89
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2 -피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00035
DMF(8ml) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(1mmol) 및 메틸피페라진(4mmol)을 8시간동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공 중에 농축시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온을 수득하였다. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온을 80℃로 니이트 DMF-DMA 중에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 수득된 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 엔아민온을 수득하였다. 상기에서 수득된 엔아민온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 염산염 1mmol 및 Cs2CO3 1.3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에 농축시켰다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증발 후에 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 냉동 건조 후에 황색 분말로서 수득하였다.
HPLC: 5.933분(>95% 순도)
MS:MH+= 503.1
실시예 90
4-[(6-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 제조
문헌의 방법에 따라서[참조: Wierenga (Heterocycle, 23:1687 (1985)], 9.45g(0.034mmol)의 S-메틸 이소우레아 니트레이트, 13.57g(0.062mol)의 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 8.0g(0.142mol)의 수산화칼륨을 물 40ml에 현탁시키고, 불균질 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 여과하고, 고체를 풍부한 양의 물로 세척하였다. 고체를 건조시키고, 5% 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정시켜 4-(2-아미노-4-옥소-1,3-옥사진-6-일)벤젠카보니트릴 2.47g(34%)을 무색 고체로서 수득하였다.
44ml의 DMF, 3.81g(17.89mmol)의 4-(2-아미노-4-옥소-1,3-옥사진-6-일)벤젠카보니트릴 및 8.57g(53.63mmol)의 N-(2-아미노에틸)(3급-부톡시)카르복스아미드를 50℃로 3시간동안 가열하였다. 다음에, 반응물을 진공 중에(0.5mmHg) 농축시키고, 수득된 황색 고체를 차가운 에탄올로 연마하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 고체를 풍부한 양의 에탄올로 세척하였다. 이에 의해 4.51g(71%)의 (3급-부톡시)-N-(2-{[6-(4-시아노페닐)-4-하이드록시피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
피리딘 40ml 중의 (3급-부톡시)-N-(2-{[6-(4-시아노페닐)-4-하이드록시피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드 4.01g(11.2mmol), N-페닐트리플루오로설폰이미드 4.82g(13.5mmol)의 용액에 무수 탄산세슘 4.03g(12.4mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하고, 유기 물질을 합쳐서 5% 수성 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 농축시키고 크로마토그래피하여(실리카 겔, 에테르, Rf=0.40) 50g의 2-({2-[(3급-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸)설포네이트를 젤라틴 고체로서 수득하였다.
2-({2-[(3급-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸)설포네이트(134mg, 0.275mmol)을 N-메틸피롤리디논 중의 이미다졸의 2M 용액에 용해시키고, 수득된 용액을 90℃로 18시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 농축시켜 조 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 0.5% 수산화암모늄/5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 66mg의 (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
3급-부톡시 보호기의 제거는 다음 방법으로 수행하였다: 상기에서 기술된 바와 같은 (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐)-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 무수 트리플루오로아세트산(2ml)에 용해시키고, 실 온에서 2시간동안 교반하였다. 농축시켜 47.8mg의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴을 이의 (2x) 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
상기에서 기술된 바와 같은 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴 트리플루오로아세테이트(48mg, 0.074mmol)을 아세토니트릴 0.5ml에 용해시키고, 2-클로로-5-니트로피리딘(12mg, 0.074mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 18시간동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 5.1mg(15%)의 4-[(6-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다.
HPLC[Method AZ-S] 7.25분(100%), 1HNMR;
MS:(m+H)/z, 428
실시예 91
4-[(6-모르폴린-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴의 제조
2-({2-[(3급-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)-6-(4-시아노페닐)피리미딘-4-일(트리플루오로메틸)설포네이트(134mg, 0.275mmol)을 아세토니트릴 중의 모르폴린의 2M 용액에 용해시키고, 수득된 용액을 90℃로 18시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 농축시켜 조 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 234mg의 (3급-부톡시)-N- (2-{[4-(4-시아노페닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 3급-부톡시 보호기의 제거는 다음 방법으로 수행하였다: 상기에서 기술된 바와 같은 (3급-부톡시)-N-(2-{[4-(4-시아노페닐) -6-이미다졸릴-4-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)카르복스아미드를 디옥산(2ml의 2M 용액) 중의 무수 염화 수소에 용해시키고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 농축시켜 134mg의 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-이미다졸릴-4-일피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴을 이의 (2x) 염산염으로서 수득하였다.
상기에서 제조된 4-{2-[(2-아미노에틸)아미노]-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}벤젠카보니트릴 트리플루오로아세테이트(50mg, 0.14mmol)을 아세토니트릴 0.25ml에 용해시키고, 2-클로로-5-니트로피리딘(22mg, 0.074mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 18시간동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 5.1mg(15%)의 4-[(6-모르폴린-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다.
HPLC[Method AZ-S] 7.20분(100%), 1HNMR;
MS:(m+H)/z, 447
실시예 92
[5-벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피 리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00036
아세토니트릴 140ml 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(10.0g, 44.63mmol), 벤조트리아졸(10.6g, 89.3mmol) 및 트리에틸아민(9.0g, 89.3mmol)의 용액을 18시간동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 물질을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 13.2g의 연한 갈색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 4.8g(35%)의 2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온으로 확인된 무색 고체를 수득하였다.
2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온을 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(5ml)에 용해시키고, 용액을 8시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 공기 감수성 적색 고체로서 수득하며, 이는 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
2-벤조트리아졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 N-메틸피롤리디논 64ml에 용해시키고, 탄산세슘 6.82g(20.9mmol) 및 아미노{2- [(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 염산염 4.19g(16.12mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 100℃로 18시간동안 가열하였다. 다음에, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 합쳐서 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 5% 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시켜 4.25g(65%)의 [5-벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 담황색 고체로서 수득하였다.
HPLC[Method AZ-S] 11.56분(100%), 1HNMR;
MS:(m+H)/z, 522
실시예 93
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00037
1. 3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 3급-부틸 피페라진카르복실레이트 1.2mmol 및 Cs2CO3 1.2mmol에 실온에서 14시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액 을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 50% 에틸 아세테이트 및 50% 헥산으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
2. 3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트의 제조
3급-부틸 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피페라진카르복실레이트 1mmol을 80℃로 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
3. 3급-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트의 제조
3급-부틸 4-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}피페라진카르복실레이트 1mmol, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 3급-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피 리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
4. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
3급-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]피페라진카르복실레이트 1mmol을 60℃로 MeOH 중의 3M HCl을 사용하여 1시간동안 가열하고, 진공 중에 농축시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
HPLC: 7.683분(100% 순도)
MS:MH+= 489.1
실시예 94
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00038
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디 클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반한 후, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol, 메틸이미노디아세트산 2mmol, HBTU 4mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 5mmol을 용액에 첨가하고, 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피 리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
HPLC: 7.560분(99% 순도)
MS:MH+= 546.1
실시예 95
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00039
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클 로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피하여(5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol 및 말레산 무수물 2mmol을 실온에서 4시간동안 교반하였다. HBTU 2mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3mmol을 용액에 첨가하고, 6시간동안 실온에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다.
7. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2,5-디온의 제조
다량 과량의 모르폴린을 진공 중에 농축된 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 깨끗한 분획에 첨가하고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다.
HPLC: 8.133분(100% 순도)
MS:MH+= 602.2
실시예 96
1-4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온
Figure 112000027125269-pct00040
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였 다.
3. 2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반한 후, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol, 메틸이미노디아세트산 2mmol, HBTU 4mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 5mmol을 용액에 첨가하고, 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온을 수득하였다.
HPLC: 12.850분(100% 순도)
MS:MH+= 531.2
실시예 97
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클 로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00041
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피하여(5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol 및 말레산 무수물 2mmol을 실온에서 4시간동안 교반하였다. HBTU 2mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3mmol을 용액에 첨가하고, 6시간동안 실온에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온을 수득하였다.
7. 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-2,5-디온의 제조
다량 과량의 디메틸아민을 진공 중에 농축된 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온의 깨끗한 분획에 첨가하였다.
HPLC: 5.125분(95% 순도)
MS:MH+= 560.2
실시예 98
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이 미다졸릴(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00042
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온의 제조
CH3CN(500ml) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(0.95M) 및 이미다졸(2.68M)의 교반된 용액을 14 내지 16시간동안 75℃에서 가열하였다. 생성물은 감압하에 용매를 스트립핑하였다. 잔사를 디클로로메탄(1L) 및 물(400ml)로 희석시키고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 고체 불순물을 여과 제거한 후, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 유기 층을 물(300ml), 포화 수성 NaHCO3(300ml), 물(300ml), 염수(200ml)로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 불그레한 흑색 오일을 밤새 진공 중에 건조시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온을 90% 수율로 수득하였다.
2. 에틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸릴-5-옥소펜타노에이트의 제조
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온(0.80M)을 필요한 경우, THF(250ml) 및 무수 에탄올(250ml)의 교반된 혼합물 중에 가열하면서 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수산화칼륨(0.20M)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(45.8ml)를 적하 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온 수욕을 사용하여 발열 반응물을 처음 30분동안 냉각시켰다. 14 내지 16시간동안 교반한 후, 반응물을 빙초산(10ml)로 중화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류하는 진한 불그레한 흑색 슬러리를 무수 에탄올(100ml)에 용해시키고, 다시 감압하에 농축시켜 에틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸릴-5-옥소펜타노에이트(2)를 108% 수율로 수득하였다. 조 물질은 칼륨 염으로 오염되며, 추가로 정제하지 않고 사용된다.
3. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-1,3,4-트리하이드록시피리딘-2-온의 제조
에틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸릴-5-옥소펜타노에이트(0.51M)의 혼합물을 빙초산(245ml), 톨루엔(135ml) 및 무수 에탄올(405ml)에 용해시켰다. 아세트산암모늄(3.07M) 및 화염 건조된 4Å 분말 분자체(145g)을 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 44 내지 46시간동안 90 내지 95℃에서 아르곤하에 교반하였다. 가열한 지 24시간 후, 아세트산암모늄(0.51M), 아세트산(41ml) 및 화염 건조된 4Å 분말 분자체(24g)을 포함하여 추가의 시약을 첨가하였다. 냉각시에 메탄올(200ml)을 15분동안 교반하면서 첨가하였다. 체를 여과하고, 메탄올(2 x 150ml)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질에 디클로로메탄(1.5L)을 첨가하였다. 다음에, 유기 층을 염기성이 될 때까지 5 내지 10% 수산화나트륨 용액(3 x 500ml)로 세척하였다. 다음에, 유기 층을 증류수(3 x 400ml), 포화 염화나트륨 용액(300ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 불그레한 오렌지색 고체를 진공 중에 건조시켜 조 생성물 102g을 수득하였다. 에틸 아세테이트(90 내지 110ml) 중의 2% 메탄올의 용액을 조 생성물에 첨가하였다. 수득된 고체를 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 세척하였다. 회백색 고체를 진공 중에 건조시켜 6-(2,4-디클로로 페닐)-5-이미다졸릴-1,3,4-트리하이드록시피리딘-2-온을 60% 수율로 수득하였다.
4. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴하이드록시피리딘-2-온의 제조
6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-1,3,4-트리하이드록시피리딘-2-온(0.21M), 산화셀렌(IV)(0.63M) 및 빙초산(400ml)의 혼합물을 10시간동안 105 내지 110℃에서 아르곤하에 교반하였다. 아세트산을 감압하에 제거하였다. 메탄올(500ml)를 첨가하였다. 혼합한 후, 용액을 여과하여 셀렌 잔사를 제거하였다. 메탄올성 용액에, 아세트산납(II) 3수화물(99g) 및 증류수(50ml)를 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그(0.25 내지 0.5인치)를 통해 여과하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 서서히 증가하는 메탄올 구배로 용출시켜 8%의 최종 농도에 도달시켰다. 적합한 분획을 감압하에 농축시키고, 진공 중에 건조시켰다. 고체를 소량의 1:1 메탄올 및 에틸 아세테이트로 연마하여 추가로 정제시켰다. 회백색 고체를 진공 중에 건조시켜 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴하이드록시피리딘-2-온을 68% 수율로 수득하였다.
5. [2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜]이미다졸의 제조
무수 고체 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴하이드록시피리딘-2-온(2.40M)에 N,N-디메틸아세트아미드(6방울)을 첨가한 후, 산염화인(20ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 내지 20시간동안 105 내지 110℃에서 아르곤하에 교반하였다. 조 생성물을 디클로로메탄(75ml)에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 점착성 고체를 자유 유동성(free flowing) 고체로 진공 중에 3 내지 4시간 건조시켜 [2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜]이미다졸을 167% 수율로 수득하였다. 조 물질은 인 잔사로 오염되며, 추가로 정제하지 않고 사용된다.
6. (2-아미노에틸)[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민의 제조
상기 조 물질, [2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-피리딜]이미다졸을 아르곤하에 -78℃로 드라이 아이스 아세톤을 사용하여 냉각시켰다. 시스템을 통해 계속해서 아르곤을 플러싱하면서, 에틸렌 디아민(200ml)을 매우 조심해서 첨가하고, 가스 및 열의 방출을 감시하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 5 내지 6시간동안 105 내지 110℃에서 아르곤하에 교반하였다. 냉각시에, 에틸렌 디아민을 감압하에 제거하고, 진공 중에 2 내지 3시간동안 건조시켰다. 잔류 물질에 아세토니트릴(100ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액(250 내지 300ml)를 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물에, 중탄산나트륨 고체를, 혼합물이 완전히 포화될 때까지 첨가하였다. 30분 후, 아세토니트릴(300 내지 350ml)를 포화 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리하여 수성 및 유기 부분을 수집하였다. 수성 층을 아세토니트릴(4 x 250ml)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 염화나트륨 용액(100ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 메탄올(70 내지 90ml)에 용해시켰다. 혼합물을 여과시켜 잔류 염을 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 회백색 고체를 진공 중에 건조시켜 (2-아미노에틸)[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민을, 사용된 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴하이드록시피리딘-2-온의 최초 양을 기준으로 하여 97% 수율 로 수득하였다. 물질은 소량의 염을 함유하며, 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
7. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민의 제조
(2-아미노에틸)[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민(0.14M), 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민(0.14M), N,N-디메틸아세트아미드(40ml) 및 Hunig 염기(2.5ml)의 혼합물을 12시간동안 85 내지 90℃에서 아르곤하에 교반하였다. 에틸렌 디아민(3.8ml)를 첨가하여 미정제 클로로피리딘을 제거하고, 혼합물을 추가로 0.75 내지 1시간동안 85 내지 90℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(500 내지 600ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(4 x 200ml), 증류수(3 x 150ml), 포화 염화나트륨(150ml)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 간단히(2 내지 3분) 건조시켜 생성물이 초기에 침전되지 않게 하였다. 유기 층을 여과하고, 농축시키고, 진공 중에 건조시켰다. 생성물을 침전시키기 위해서, 최소량의 메탄올(3 내지 5ml)을 첨가한 후, 동량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 3시간동안 경화시켰다. 고체를 여과시켜 수집하고, 최소 1:1 메탄올/에틸 아세테이트(5ml)로 세척하고, 최종적으로 100% 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 세척하였다. 황색 고체를 진공 중에 건조시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민을 61% 수율로 수득하였다.
HPLC: 19.8분(>95% 순도)
MS: M+H = 485 (C21H18C12N8O2+H = 485)
실시예 99
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00043
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적 방법을 사용하여 제조하며, 단 다음에 기재된 것은 예외로 하였다.
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸-2-일)에탄-1-온의 제조
디클로로메탄(25ml) 중의 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(7.24M)의 용액을 20분에 걸쳐 디클로로메탄(75ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(Hunig 염기)(34ml) 중의 2,4-디메틸이미다졸(0.80M)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 동안에 수욕을 사용하여 냉각시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 진한 색상으로 바뀔 수 있다. 생성물은 감압하에 용매를 스트립핑하고, 수득된 고체를 진공 중에 1시간동안 건조시켰다.
(상기에서 기술된) 무수 고체에 빙초산 및 수성 진한 HCl의 용액(2:1 v/v, 120ml)을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 약 90분동안 환류 교반하였다. 아세트산 을 회전 증발기를 통해 제거하였다. 냉각시에, 증류수(200ml) 및 톨루엔(100ml)를 고체 잔사에 첨가하고, 이를 30분동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 50ml 증류수로 헹구고, 폐기하였다. 여액을 별도의 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 폐기시킨 후, 수성 층을 톨루엔(2 x 100ml)으로 세척하였다. 수성 층을 대형 비이커(2L)로 옮기고, 이소프로필 에테르(50ml)로 희석시켰다. 교반된 혼합물을 중탄산나트륨을 조심해서 첨가하여 염기성화하고(pH 7 내지 8), 이는 점착성 백색 고체의 형성을 유도한다. 디클로로메탄(200ml)를 첨가하고, 10분동안 계속 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(100ml)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaHCO3(100ml), 증류수(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 진공 중에 건조시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸-2-일)에탄-1-온을 46% 수율로 수득하였다.
2. (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸-2-일)에탄-1-온(0.33M) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(25ml)의 혼합물을 2.5시간동안 70 내지 75℃에서 교반하였다. 다음에, DMFDMA를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 수시간 건조시켜 밝은 오렌지색 고체를 정량적 수율로 수득하였다. 엔아민온 생성물 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸-2-일)프로프-2-엔-1-온은 일반적으로 추가로 정제하지 않고 사용되었다.
3. 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴의 제조
아세토니트릴(120ml) 및 에틸렌 디아민(85ml) 중의 2-클로로-5-시아노피리딘(0.60M)의 혼합물을 밤새(약 16시간) 75 내지 80℃에서 아르곤하에 교반하였다. 에틸렌 디아민을 감압하에 제거한 후, 진공 중에 2 내지 3시간동안 건조시켰다. 잔류 용액을 1M 수산화나트륨 용액(약 100ml)로 염기성화하였다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 95% 에틸 아세테이트 및 5% 메탄올의 용액으로(3 x 150ml) 추출한 후, 95% 아세토니트릴 및 5% 메탄올의 용액으로(3 x 150ml) 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로(2 x 70ml) 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 백색 내지 황갈색의 조 고체를 에테르로(2 x 50ml) 연마하고, 밤새 진공 중에 건조시켜 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 78% 수율로 수득하였다.
4. 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염의 제조
6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴(0.47M), 1H-피라졸로-1-카르복스아미딘 염산염(0.47M) 및 아세토니트릴(120ml)의 혼합물을 75 내지 80℃에서 약 24시간 교반하였다. 냉각시에, 침전물이 여과에 의해 수집되었다. 백색 고체를 아세토니트릴(2 x 100ml), 에틸 에테르(3 x 100ml)로 철저히 세척하고, 밤새 진공 중에 건조시켜 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 HCl염으로서 82% 수율로 수득하였다.
5. 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아 미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴의 제조
무수 에탄올(15ml)에 용해된 나트륨 에톡사이드(0.58M)의 용액을 (2Z)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸-2-일)프로프-2-엔-1-온(0.41M), 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 염산염(0.43M) 및 무수 에탄올(20ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 다음에, 반응물을 75 내지 80℃로 2.5시간동안 가열하였다. 냉각시에 반응물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(100ml), 증류수(2 x 100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물(약 50% 순도)을 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피하여 정제시켰다. 컬럼은 1:1 에틸 아세테이트 대 헥산으로 시작한 후, 에틸 아세테이트를 빠르게 이동하는 모든 불순물이 제거될 때까지 사용하여 진행하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중의 1.5% 메탄올로 용출시켰다. 컬럼은 용매 시스템으로서 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC에 의해 감시한다. 생성물은 장 파장 영역에서 UV 활성을 나타내며, 비염색 TLC 판에서 청색으로 "빛난다". 적합한 분획을 응축시켰다. 회백색 고체를 밤새 진공 중에 건조시켜 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴을 28% 수율로 수득하였다.
HPLC: 20.7분(>99% 순도)
MS: M+H = 465.3 (C22H18C12N8+H = 465)
실시예 100
[5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00044
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF 중의 2,4-디클로로펜아실 클로라이드 1mmol을 DMF 중의 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 실온에서 14시간동안 적가한 후, 디에틸 에테르로 연마하여 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 80℃로 니이트 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산의 제조
2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아 미딘 1mmol 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고, 90℃로 14시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산을 수득하였다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카바모일}벤조산 1mmol을 120℃로 아세트산 중에 4시간동안 가열한 후, 진공 중에 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 하이드라진 20mmol을 에탄올 중에 75℃에서 2시간동안 교반하고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
6. N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드의 제조
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol 및 아세트산 무수물 1mmol을 실온에서 4시간동안 THF 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드를 수득하였다.
7. 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온의 제조
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드 1mmol 및 Lawesson 시약 2mmol을 DME 2ml 중에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온을 수득하였다.
8.[5-((1Z)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온 1mmol을 90℃로 모르폴린 중에 가열하고, 5 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 [5-((1Z)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 수득하였다.
HPLC: 9.75분(100% 순도)
MS:MH+= 546.3
실시예 101
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00045
1. 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조
크실렌(100ml) 중의 수소화나트륨(684mg, 28.49mmol)의 현탁액에 크실렌(30ml) 중의 메탄올(0.98ml, 25.9mmol)을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 교반하였다. 크실렌(100ml) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(5.0g, 25.9mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 물질을 물(1 x 50ml) 및 염수(2 x 50ml)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 순 간 크로마토그래피하여(10:1 메틸렌 클로라이드 및 아세톤) 정제시켜 목적하는 화합물, 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘을 유일한 이성체로서 담황색 고체로서 제공하였다(90%).
2.[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
DMF(1ml) 중의 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민(20mg, 0.04mmol)의 용액에, 2-메톡시-3-니트로-6-클로로-피리딘(8.3mg, 0.04mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(31μl, 0.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 80℃에서 교반하였다. 조 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피하여(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올) [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
HPLC: 3.1분(100% 순도)
MS: MH+ = 501 C21H18Cl2N8O3 = 500g/mol
실시예 102
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6- 메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 3.2분(100% 순도)
MS: MH+ = 501 C21H18Cl2N8O3 = 500g/mol
실시예 103
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-올의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(7mg, 0.01mmol)을 브롬화수소산(100ml) 및 아세트산(100ml)로 처리하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고 냉동 건조시켜 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-올을 암갈색 고체로서 수득하였다.
HPLC: 2.7분(100% 순도)
MS: MH+ = 487 C20H16Cl2N8O3 = 486g/mol
실시예 104
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-올의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-올은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(7mg, 0.01mmol)로부터 6-[(2- {[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로피리딘-2-올의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 2.46분(100% 순도)
MS: MH+ = 487 C20H16Cl2N8O3 = 486g/mol
실시예 105
1-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-피리딜}에탄-1-온의 제조
1-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-피리딜}에탄-1-온은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일]에틸아민 및 1-(6-클로로-3-피리딜)-에탄온(문헌에 기술된 바와 같이[참조: Tetrahedron 48:9233 (1992)] 제조)으로부터, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 106
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(이미노메톡시메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민 및 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미드의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(20mg, 0.04mmol)을 메탄올성 암모니아의 포화 용액(1ml) 및 염화암모늄(10mg)으로 처리하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 컬럼 크 로마토그래피하여(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올) 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다.
HPLC: 2.38분(100% 순도)
MS: MH+ = 484 C22H20Cl2N7O = 483g/mol
HPLC: 1.94분(100% 순도)
MS: MH+ = 469 C22H20Cl2N7O = 468g/mol
실시예 107
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸하이드록실아민의 제조
수성 에탄올(에탄올 100ml 중의 물 50ml) 중의 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민(20mg, 0.04mmol)의 용액을 하이드록실아민 염산염(3.0mg, 0.04mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(16ml, 0.08mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피하여(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올) {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸하이드록실아민을 수득하였다.
HPLC: 2.16분(100% 순도)
MS: MH+ = 484 C21H190Cl2N9O = 483g/mol
실시예 108
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸하이드록실아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸하이드록실아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일]에틸아민으로부터 {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노](3-피리딜)}이미노메틸하이드록실아민의 제조에 대해 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 2.19분(100% 순도)
MS: MH+ = 484 C21H190Cl2N9O = 483g/mol
실시예 109
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미딘의 제조
메탄올성 암모니아의 포화 용액 중의 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민(20mg, 0.04mmol)의 용액을 60℃에서 48시간동안 교반하였다. 생성물을 조 물질로부터 역상 컬럼 크로마토그래피하여 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복스아미딘을 수득하였다.
HPLC: 2.14분(100% 순도)
MS: MH+ = 468 C21H19Cl2N9 = 467g/mol
실시예 110
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일]{2-[(4-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일]{2-[(4-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]에틸아민 및 2-클로로-4-시아노피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 2.79분(100% 순도)
MS: MH+ = 451 C21H16Cl2N8 = 450g/mol
실시예 111
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}디메틸아민의 제조
1. 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘의 제조
테트라하이드로푸란 30ml 중의 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로피리딘 (1.9g, 10mmol) 및 탄산칼륨(1.66g, 12mmol)의 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반하였다. 디메틸아민/테트라하이드로푸란의 용액(2M, 6ml, 12mmol)을 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 5분동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 87% 헥산:13% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순간 크로마토그래피하여 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘(1.05g)을 수득하였다.
HPLC: 11.18분(90% 순도)
MS: MH+ = 202.1 C7H8ClN3O2 = 201g/mol
2. {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}디메틸아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}디메틸아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.5분(85% 순도)
MS: MH+ = 514.2 C22H21Cl2N9O2 = 513g/mol
실시예 112
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}디메틸아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}디메틸아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.6분(85% 순도)
MS: MH+ = 514.3 C22H21Cl2N9O2 = 513g/mol
실시예 113
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
1. 6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로 피리딘의 제조
6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘은 6-클로로-2-메틸아미노-3-니트로-피리딘의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 메틸 아민의 용액을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 90% 헥산:10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 16을 수득하였다(300mg).
HPLC: 12.06분(85% 순도)
MS: MH+ = 188.1 C6H6ClN3O2 187g/mol
2. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11분(85% 순도)
MS: MH+ = 500.3 C21H19Cl2N9O2 499g/mol
실시예 114
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아민)의 제조
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-디메틸아미노-3-니트로 피리딘으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.3분(85% 순도)
MS: MH+ = 500.3 C21H19Cl2N9O2 499g/mol
실시예 115
2,6-디클로로피리딘-3-카르복스아미드; 2,6-디클로로피리딘-3-카보니트릴; 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴의 제조
1. 2,6-디클로로피리딘-3-카르복스아미드의 제조
디클로로메탄(100ml) 중의 2,6-디클로로-3-카복시피리딘(5.73g, 30mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.6ml, 33mmol)의 혼합물을 빙욕 중에서 5분동안 교반하였다. 이소프로필 클로로포르메이트(4.28ml, 33mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반한 후, 순수한 암모니아 기체로 2분동안 버블링하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 조 물질을 감압하에 농축시키고, 아황산나트륨(0.5M, 35ml)을 교반하면서 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 40ml)로 추출하였 다. 유기 물질을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 황색 조 생성물을 수득하였다(6.3g, 50% 순도).
2. 2,6-디클로로피리딘-3-카보니트릴의 제조
디클로로메탄(100ml) 중의 2,6-디클로로-3-아세트아미도피리딘(6.3g, 55% 순도) 및 피리딘(4.93ml, 61mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물(4.23ml, 30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 85% 헥산:15% 에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 담황색 생성물을 수득하였다(1.77g, 90%).
HPLC: 10.26분(90% 순도)
MS: MH+ = 172.9 C6H2Cl2N2 171.9g/mol
3. 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴의 제조
6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴은 2,6-디클로로피리딘-3-카르복스아미드로부터 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.37분(80% 순도)
MS: MH+ = 169.1 C7H5ClN2O 168g/mol
실시예 116
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미 노]-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.8분(85% 순도)
MS: MH+ = 481.2 C22H18Cl2N8O 480g/mol
실시예 117
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴의 제조
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-카보니트릴로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.37분(80% 순도)
MS: MH+ = 169.1 C7H5ClN2O 168g/mol
실시예 118
N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로-2-피리딜}아세트아미드의 제조
1. N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜)아세트아미드의 제조
테트라하이드로푸란(10ml) 중의 수소화나트륨(120mg, 5mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-아미노-3-니트로-6-클로로피리딘(870mg, 5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 아세트산 무수물(377μl, 6mmole)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 78% 헥산:22% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 황색 생성물을 수득하였다(88mg).
HPLC: 6.36분 및 9.78분(88% 순도)
MS: MH+ = 215.9 C7H6ClN3O3 215g/mol
2. N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로-2-피리딜}아세트아미드의 제조
N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로-2-피리딜}아세트아미드는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜)아세트아미드로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 10.6분(85% 순도)
MS: MH+ = 528.2 C22H19Cl2N9O3 527g/mol
실시예 119
N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로-2-피리딜}아세트아미드의 제조
N-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로-2-피리딜}아세트아미드는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜)아세트아미드로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 10.8분(85% 순도)
MS: MH+ = 528.2 C22H19Cl2N9O3 527g/mol
실시예 120
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민의 제조
1. (6-클로로-3-니트로(2-피리딜))(메틸술포닐)아민의 제조
(6-클로로-3-니트로(2-피리딜))(메틸술포닐)아민은 2-아미노-3-니트로-6-클로로피리딘 및 메탄 술포닐 클로라이드로부터 N-(6-클로로-3-니트로-2-피리딜)아세트아미드의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 8.08분(90% 순도)
MS: MH+ = 251.9 C6H6ClN3O4S 251g/mol
2. {6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 (6-클로로-3-니트로(2-피리딜))(메틸술포닐)아민으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 10.8분(85% 순도)
MS: MH+ = 564 C21H19Cl2N9O4S 563g/mol
실시예 121
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민의 제조
{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜)}(메틸술포닐)아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 (6-클로로-3-니트로(2-피리딜))(메틸술포닐)아민으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 11.1분(85% 순도)
MS: MH+ = 564 C21H19Cl2N9O4S 563g/mol
실시예 122
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)}에틸)디메틸아민의 제조
1. [2-(6-클로로-3-니트로(2-피리딜옥시))에틸]디메틸아민의 제조
[2-(6-클로로-3-니트로(2-피리딜옥시))에틸]디메틸아민은 2,2-디메틸아미노에탄올로부터 6-클로로-2-메톡시-3-니트로-피리딘의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 4.9분(65% 순도)
MS: MH+ = 246.1 C9H12ClN3O3 245g/mol
2. (2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)}에틸)디메틸아민의 제조
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)}에틸)디메틸아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 [2-(6-클로로-3-니트로(2-피리딜옥시))에틸]디메틸아민으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 8.5분(85% 순도)
MS: MH+ = 558.3 C24H25Cl2N9O3 557.1g/mol
실시예 123
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)}에틸)디메틸아민의 제조
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]-3-니트로(2-피리딜옥시)}에틸)디메틸아민은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일에틸아민 및 [2-(6-클로로-3-니트로(2-피리딜옥시))에틸]디메틸아민으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조에 대해 상기에서 기술된 방법에 따라서 제조하였다.
HPLC: 8.3분(85% 순도)
MS: MH+ = 558.3 C24H25Cl2N9O3 557.1g/mol
실시예 124
(1Z)-1-아자-2-(6-클로로(3-피리딜))-1-메톡시프로프-1-엔의 제조법
아세토니트릴(9ml)중 5-(2-클로로피이디닐)옥심 메틸 에테르(540mg, 3.2mmole) 용액에 에틸렌 디아민(2.8ml, 42mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 제품을 수성 수산화나트륨(1M, 15ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴/메탄올(10:1) 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜 (1Z)-1-아자-2-(6-클로로(3-피리딜))-1-메톡시프로프-1-엔을 황색 오일(547mg, 75%)로 얻었다.
HPLC:1.8분(75% 순도)
MS:MH+=195.1 C9H14N4O 194.1g/mol
실시예 125
(2-{[5-((1Z)-2-아자-2-메톡시-1-메틸비닐)(2-피리딜)]아미노}에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조법
(2-{[5-((1Z)-2-아자-2-메톡시-1-메틸비닐)(2-피리딜)]아미노}에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민을 구아니딘([2-(6-클로로-3-니트로 (2-피리딜옥시))에틸]디메틸아민으로부터 제조되고 에네아미논에 해당됨)으로부터 제조하였다.
HPLC:9.3분(85% 순도)
MS:MH+=483.2 C22H20Cl2N8O 482g/mol
실시예 126
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민의 제조법
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 6.15분(100%)
MS(m+H/z),486.
실시예 127
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조법
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-시아노피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 5.94분(100%)
MS(m+H/z),451.
실시예 128
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-메틸(7a-히드로-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일))아미노]에틸}아민의 제조법
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-메틸(7a-히드로-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸 -1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 7-메틸-9-클로로-1,2,4-트리아졸로(1,5-a)피리미딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 5.80분(70%)
MS(m+H/z),481.
실시예 129
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-트리플루오로메틸(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-트리플루오로메틸(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 7.62분(60%)
MS(m+H/z),494.
실시예 130
4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(1,3-티아졸-2-일))아미노]에틸}아민의 제조법
4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(1,3-티아졸-2-일))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-5-니트로-티아졸로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 7.14분(100%);
MS(m+H/z),477.
실시예 131
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)아미노]에틸}아민의 제조법
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로피리미딘-4-일)아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2 -[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 4,6-디클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 7.43분(80%)
MS(m+H/z),461.
실시예 132
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로벤조티아조 1-2-일)아미노]에틸}아민의 제조법
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(6-클로로벤조티아조 1-2-일)아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2,6-디클로로벤조티아졸로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 8.23분(100%);
MS(m+H/z),516.
실시예 133
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(3-니트로(2-티에닐))아미노]에틸}아민의 제조법
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(3-니트로(2-티에닐))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-3-니트로티오펜으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 9.50분(75%)
MS(m+H/z), 495.
실시예 134
4-아미노-2-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조법
4-아미노-2-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법에 대한 상기의 순서에 따라 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-1-일피리미딘-2-일에틸아민 및 2-클로로-4-아미노-5-시아노피리미딘으로부터 제조하였다.
HPLC[Method AZ-S], 6.00분(70%);
MS(m+H/z), 467.
실시예 135
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민의 제조법
Figure 112000027125269-pct00046
1. 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘의 제조법
2,6-디클로로-3-니트로피리딘 1mmol, 2,4-디클로로벤젠보론산 1.05 mmol, 및 Na2CO3 3mmol을 THF 1.5ml와 물 0.5ml에 용해시키고 질소로 퍼지하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로 팔라듐(II) 0.05mmol을 반응에 가하고 14시간동안 질소하에서 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 세번 추출시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 용리에 의해 10%에틸아세테이트 90%헥산으로 정제시켜 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘을 얻었다.
2. (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민의 제조법
2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 1mmol 및 1,2-디아미노에탄 15mmol을 14시간동안 환류에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 물중 NaOH 1.5mmol 용액을 가하였다. 이 용액을 95%/5% 염화메틸렌/메탄올로 두번 추출하였다. 그 후 수용액을 염으로 포화시키고 95%/5% 아세토니트릴/메탄올로 두번 추출하고 그 후 마지막으로 95%/5% 에틸아세테이트/메탄올로 두번 추출하였다. 모든 유기 분획을 조합시키고 황산나트륨 상에서 건조시켜 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아민을 얻었다.
3. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민의 제조법
2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘 1mmol을 DMF 2ml중 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민 2mmol 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3mmol과 함께 취하여 두시간동안 80℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 세번 추출시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 용리에 의해 5-10%메탄올/염화메틸렌으로 정제시켜 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민을 얻었다.
HPLC: 8.698분(100% 순도)
MS:MH+=464.1
실시예 136
6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클 로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온의 제조법
Figure 112000027125269-pct00047
1. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조법
DMF중 2,4-디클로로페나실 클로라이드 1mmol을 14시간동안 실온에서 DMF중 프탈이미드 2mmol 및 Cs2CO3 2mmol에 액적으로 가하고 그 후 분쇄에 의해 디에틸 에테르로 정제시켜 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
2. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온의 제조법
2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온 1mmol을 희석시키지 않은 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈에서 6시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 분쇄에 의해 디에틸 에테르로 정제시켜 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
3. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4 -디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조법
2-{2-(2,4-디클로로페닐)1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}-이소인돌린-1,3-디온 1mmol, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아 미딘 1mmol, 및 Cs2CO3 3mmol을 DMF에 용해시키고 14시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 세번 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 얻었다.
4. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조법
2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산 1mmol을 네시간 동안 아세트산에서 120℃로 가열하고 진공속에서 농축시켜 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
5. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2 -피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온 1mmol 및 히드라진 20mmol을 에탄올에서 75℃에서 두시간동안 교반시키고 그 후 칼럼 크로마토그래피 용리에 의해 5-10% 메탄올/염화 메틸렌으로 정제시켜 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
6. 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온의 제조법
[5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 1mmol, 및 푸라노[3,4-b]피리딘-5,7-디온 2mmol을 실온에서 네시간동안 교반시켰다. HBTU 2mmol, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3mmol을 용액에 가하고 6시간동안 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 세번 추출시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 용리에 의해 5-10% 메탄올/염화 메틸렌으로 정제시켜 6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온을 얻었다.
HPLC:7.829분(97.32% 순도)
MS:MH+=566.0
실시예 137
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
Figure 112000027125269-pct00048
1. 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온의 제조법
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온 물질의 제조법은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조방법에서 발견될 수 있다.
2. 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘의 제조법
피리딘에 대한 다양한 치환체를 가진 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘 물질의 제조법은 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민, 실시예 74, 및 그것의 유사체의 제조방법에서 발견될 수 있다.
3. 메틸 2-페닐티오프로파노에이트의 제조법
무수 에탄올(25ml)중 메틸-2-브로모프로피오네이트(6.13M) 용액을 무수 에탄올(90ml)중 티오페놀(107 M), KOH(107 M)의 교반된 용액에 실온에서 천천히(∼1시간) 가하였다. 12시간 후, 반응물을 여과시키고 감압하에서 용매를 스트립하였다. 얻어진 슬러리를 물(150ml)과 에테르(100ml)로 분할하였다. 수성층을 에테르(3×100ml)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 1M NaOH(2×50ml), 물(2×50ml),염수(100ml)로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 진공속에서 2-3시간동안 건조시켜 90% 수율과 99% 이상의 순도의 맑은 오일로서 메틸 2-페닐티오프로파노에이트를 얻었다(Warren, S.; et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986, 1939-1945에서의 유사한 방법을 참고하라).
4. 메틸 2-(페닐술피닐)프로파노에이트의 제조법
건조 에테르(200ml, ∼0.25g/ml)중 mCPBA(57-86% 활성) 용액을 0℃에서 건조 에테르(400ml)중 메틸 2-페닐티오프로파노에이트(0.34M)의 교반된 용액에 액적으로 가하였다. 반응에 이어서 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 TLC 용리를 행하였다. 모든 시작물질이 소모된 후, 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(150ml) 및 디클로로메탄(400ml)에 용해시켰다. 유기물을 1M Na2S2O3(2×80ml), 포화 수성 Na2CO3(4×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 유기물질을 제거시킨후, 메틸 2-(페닐술피닐)프로파노에이트를 99%의 수율과 99%의 순도로 얻었다.
5. 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트의 제조법
디클로로메탄(800ml)중 메틸 2-(페닐술피닐)프로파노에이트(0.17 M), 아세트 안히드라이드(20ml), 및 메탄술폰산(1.5ml)의 혼합물을 18시간동안 40℃에서 가열하였다. 반응물을 35℃에서 일정하게 유지되는 수욕에서 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물(200ml)과 에테르(100ml)로 분할하였다. 수성층을 에테르(3×50ml)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 물(50ml), 포화 수성 Na2CO3(3×30ml), 염수(30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과한 후, 생성물을 35℃ 이하에서 감압하에 용매를 스트립하였다. 생성물을 용리제로서 헥산 혼합물중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔의 짧은 칼럼을 통해 용리시킴으로써 정제시켰다. 농축하여 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트를 50% 수율로 분리시켰다.
6. 메틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2-페닐티오펜타노에이트의 제조법
tert-부탄올(54.9ml)중 tert-부톡시드 용액(1M)을 실온에서 디클로로메탄(300ml)과 메탄올(200ml)에 용해시킨 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온(0.11M) 및 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트(0.14M)의 교반된 용액에 가하였다. 진한 색으로 변화된 반응물을 아르곤 하에서 밤새(약 16시간) 일반적으로 교반시켰다. 반응물을 용매 시스템으로서 디클로로메탄중 5% 메탄올을 사용하는 TLC에 의해 모니터하였다. 필요에 따라 추가의 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트를 가하여 모든 개시 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸-2-일에탄-1-온을 소모시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(∼100ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 분리용 깔대기로 옮기고 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시켰다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화 수성 NH4Cl(3×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 칼럼을 100% 디클로로메탄으로 시작하여 용리시켜 비극성 메틸 2-페닐티오프로프-2-에노에이트를 제거시켰다. 생성물을 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용리시켰다. 진공속에서 밤새 건조시킨 후, 진한 적색 유리로서 메틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2-페닐티오펜타노에이트를 71%의 수율로 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 두번째 정제에 부산물 오염 획분을 다시 제공함으로써 생성물의 수율을 10% 추가로 얻을 수 있었다.
7. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1,3,4-트리히드로피리딘-2-온의 제조법
메틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-이미다졸-2-일-5-옥소-2-페닐티오펜타노에이트 (0.33M), 빙초산(21ml), 무수 에탄올(63ml), 톨루엔(21ml) 혼합물을 90℃로 가열하여 용액을 제조하였다. 교반된 용액에, NH4OAc(1.97M) 및 4Å 분자체(15g)를 가하였다. 가열한지 24시간 후에, NH4OAc(1.97M) 및 4Å 분자체(15g)의 다른 부분을 가하였다. 48시간 후, 반응을 끝내고 HPLC에 의해 측정을 하였다. 반응을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고, 여과시키고 포화 수성 NaHCO3(4×250ml) 및 염수(200ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 재용해시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 최소양의 EtOAc에 넣어서 생성물을 침전시켰다. 남은 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다. 칼럼을 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시켰다. 농축시킨 후, 생성물을 진공속에서 건조시켰다. 침전 및 크로마토그래피로부터 얻어진 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1,3,4-트리히드로피리딘-2-온 생성물은 89% 수율의 황갈색 고체로 얻었다.
8. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온의 제조법.
THF(40ml)중 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-3-페닐티오-1,3,4-트리히드로피리딘-2-온(0.17M)의 용액에 침전이 일어나지 않도록 디클로로메탄(∼150ml)을 조심스럽게 가하였다. 디클로로메탄(50mg/ml)중 mCPBA(2.85g, ∼16.5mmol; 65-85% 활성) 용액을 -20℃ 이상에서 페닐티올의 교반된 용액에 액적으로 가하였다. 산화제 약 1 당량을 가한 후, 반응을 실온으로 따뜻하게 하였다. 디클로로메탄중 5% MeOH(생성물의 Rf는 0.1 이하이다)에서 TLC 용리에 의해 판단해서 모든 시작물질이 사라질때까지 추가의 mCPBA를 반응에 적정시켰다. 반응이 거의 종료되었을때, 제거한 생성물은 검처럼 용액으로부터 침전하기 시작한다. 종료시에, 반응을 추가로 30분동안 교반시킨다. 트리에틸아민(4ml; mCPBA에 기초한 2당량)을 반응이 완전히 끝나도록 약 1분간 가하고, 이어서 백색 고체로서 생성물을 거의 완전히 침전시킨다. 고체를 여과시키고 디클로로메탄(3×30ml)으로 세척하였다. 생성물을 진공속에서 건조시켜 93% 수율의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온을 얻었다.
9. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{1-[(트리플루오로메틸)술포닐]이미다졸-2-일}-2-피리딜(트리플루오로메틸)술포네이트의 제조법
트리플루오로메탄술폰 안히드라이드(1.61ml, 9.78mmol)을 -10℃에서 피리딘(10ml)중 6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일히드로피리딘-2-온(500mg, 1.63mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 30분후, 반응을 실온에서 따뜻하게 하였다. HPLC로 측정하면서 모든 고체 시작물질이 용해되고 반응될때까지 계속 교반시켰다. 반응을 디클로로메탄(500ml)으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(3×100ml), 물(2×100ml), 포화 수성 NaHCO3(100ml), 염수로 회로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산중 25% 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카겔의 짧은 칼럼상에서 정제시켜 기재물질로부터 비극성 생성물을 제거시켰다. 용매를 제거하고 진공속에서 건조시킨 후, 생성물 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{1-[(트리플루오로메틸)술포닐]이미다졸-2-일}-2-피리딜(트리플루오로메틸)술포네이트를 95% 수율의 약간 노랗고 맑은 874mg의 유리로서 얻었다.
10. [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
건조 분말의 4Å 분자체(50mg)를 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드(3ml)중 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민(255mg, 1.40mmol)의 현탁액을 건조 분말의 4Å 분자체(50mg)를 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드(3ml)중 6-(2,4-디클로로페닐)-5-{1-[(트리플루오로메틸)술포닐]이미다졸-2-일}-2-피리딜(트리플루오로메틸)술포네이트(200mg, 0.35mmol)의 현탁액에 가하였다. 40℃에서 24시간동안 교반시킨 후, 에틸렌디아민(0.5ml) 및 물(0.5ml)을 반응에 가하여 생성물로부터 나머지 트리플레이트를 가수분해시켰다. 반응을 85℃에서 2시간동안 교반시키고 실온에서 12시간동안 방치시켰다. 그 후 반응을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 여과시키고, 포화 수성 NaHCO3(6×30ml), 염수(30ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성물 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(79859)를 85% 수율의 노란 143mg의 유리로서 얻었다.
HPLC:22.1분(95% 이상의 순도)
MS:M+H=470.2(C21H17Cl2N7O2+H=470)
실시예 138
[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올의 제조법
질소하의 실온에서 10mL THF중 에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 2.13g(4.68mmol) 현탁액의 교반된 용액에 DIBAL-H(THF중 1M, 25.0mmol) 25mL를 액적으로 가하였다. 가하는 동안 현탁액은 점차적으로 균일한 노란 용액으로 변해간다. 1시간 후 얻어진 용액을 추가로 7시간동안 70℃로 가열하였다. 그 후 반응을 냉각시키고 Rochelle 염을 첨가함으로써 급냉시켰다. 얻어진 현탁액을 염화메틸렌과 물 사이에서 분할하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 두번 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 2.05g의 노란 거품을 얻었다. 용리제로서 5% 메탄올/에테르를 사용하는 실리카겔(110g) 상에서 크로마토그래피하여 무색의 거품으로서 N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]아미노}에틸) (tert-부톡시)카르복스아미드 430mg(22%)을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 9.42분(100%); MS(m+H/z), 413.
N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드(372mg, 0.90mmol)을 무수 트리플루오로아세트산 2mL에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 그것의 트리플루오로 아세트산염으로서 정량적 산출량으로서 {2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일}메탄-1-올을 얻었다.
무수 THF 3mL 및 무수 탄산세슘 1.47g(4.50mmol)에 용해시킨 {2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일}메탄-1-올을 가하였다. 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘(143mg, 0.9mmol)을 한 부분에 가하고 노란 현탁액을 70℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고 잔여물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 5% 메탄올/염화 메틸렌) [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올을 노란 고체로서 216mg(53%) 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 6.92분(100%); MS(m+H/z),450.
실시예 139
[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올의 제조법
2-클로로-5-니트로-피리딘 및 {2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일}메탄-1-올을 사용하여 실시예 140의 방법을 반복하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올/염화메틸렌)하여 [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올 200mg(51%)을 노란 고체로서 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 7.85분(100%); MS(m+H/z),435.
실시예 140
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
Swern 등의 방법을 사용하여 N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드 100mg을 무수 염화메틸렌 1mL에 용해시키고 -78℃에서 15분동안 교반시킨 염화 옥살일(30.7㎕, 0.363mmol) 및 DMSO(51.6㎕, 0.726mmol) 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 추가로 30분동안 교반시키고, 트리에틸아민 202㎕(1.45mmol)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 15분동안 따뜻하게 하고 물 1mL를 가하고 층분리시켰다.
수성층을 염화메틸렌으로 추출시키고 조합된 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 농축시켜 엷은 노란 거품으로서 N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-포르밀피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드를 얻었다. 이 생성물은 공기에 민감한 것으로 입증된 것이며 추가의 처리없이 사용하였다.
HPLC[Method AZ-S], 11.41분(95%); MS(m+H/z), 411.
N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-포르밀피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드(50mg,0.121mmol)를 THF 5mL, 시아노붕수소화 나트륨(THF중 1M) 242㎕에 용해시키고 빙초산 5㎕를 가하고 혼합물을 70℃로 18시간동안 가열하였다. 이어서 물 1mL를 천천히 가하여 과잉 시약을 분해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 시트르산 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 폐기하고, 수성층을 조심스럽게 수산화나트륨으로 pH 9까지 염기화시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 크로마토그 래피(실리카겔, 10% 메탄올/염화 메틸렌)로 정제시켜 N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드 30mg(52%)을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 8.28분(95%); MS(m+H/z), 482.
상기의 단계 1.2에 기재된 조건을 사용하여, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아미노}에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드를 무수 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (2-아미노에틸) [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아민을 거의 정량적 산출량으로 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 3.97분(95%); MS(m+H/z), 382.
상기 실시예에 기재된 조건을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아민 및 2-클로로-5-니트로피리딘 9.7mg(0.061mmol)으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)-피리미딘 -2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 60%의 수율로 얻었으며 이어서 크로마토그래피하였다(실리카겔, 5% 메탄올/염화메틸렌).
HPLC[Method AZ-S], 7.43분(100%); MS(m+H/z), 504.
실시예 141
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조법
실시예 139에 기재된 조건을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아민 및 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리 딘 10.6mg(0.061mmol)으로부터 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)-피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 노란 고체로서 191mg(60%) 얻었으며 이어서 크로마토그래피하였다(실리카겔, 5% 메탄올/염화메틸렌).
HPLC[Method AZ-S], 6.49분(100%); MS(m+H/z), 519.
실시예 142
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아민 및 관련 화합물의 제조법
2,2,2-트리플루오로-N-[2-(메틸아미노)-에틸]아세트아미드(Syn. Comm., 26:3633-3636(1996)에 따라 제조됨) 0.44g(2.59mmol) 및 무수 THF 5mL중 1-피라졸로카르복스아미딘 히드로클로라이드 0.38g(2.59mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 이 현탁액을 농축시켜 1H NMR 분석에 의해 측정되는 바람직한 구아니딘, N-[2-(아미디노메틸아미노)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 히드로클로라이드, 및 피라졸로 이루어진 백색의 고체를 얻었다. 이것은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
2,4-디클로로-2-(1-이미다조일)-에탄-1-온 0.60g(2.3mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 0.38mL(2.82mmol) 및 5mL THF를 2시간동안 환류시켰다. 농축시켜서 정량적으로 엷은 적색 고체로 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1-이미다조일)-3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-온을 얻었다. 이 고체를 5mL THF에 재용해시키고, 무수 탄산세슘 1.0g(3.06mmol) 및 상기한 N-[2-(아미디노메틸아미노)에틸]-2,2,2-트리플루오 로아세트아미드 히드로클로라이드을 함유하는 잔여물을 가하고 얻어진 혼합물을 70℃로 18시간동안 가열하였다. 냉각한 후, 물을 가하고 얻어진 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 1.56g을 얻었다. 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올/염화메틸렌)하여 바람직한 피리미딘 0.35g, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 갈색 고체로서 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 7.68분(85%); MS(m+H/z), 459.
상기한 피리미딘, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(114mg, 0.25mmol)을 메탄올 2mL에 용해시키고 수산화칼륨(40mg, 1mmol)을 가하였다. 이 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 물을 가하고, 용액을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 수성층을 염화메틸렌으로 완전히 추출시키고 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 보호되지 않은 1차 아민, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민을 정량적으로 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 4.43분(90%); MS(m+H/z), 363.
실시예 139에 기재된 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-니트로피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민(73174)를 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 7.82분(100%); MS(m+H/z), 485.
상기한 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 6.73분(100%); MS(m+H/z), 500.
실시예 139에 기재된 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-시아노피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 6.49분(100%); MS(m+H/z), 465.
2,4-디클로로-2-(2-이미다조일)-에탄-1-온 0.60g(2.3mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 0.38mL(2.82mmol) 및 THF 5mL 용액을 2시간동안 환류시켰다. 농축시켜 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-이미다조일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 엷은 적색 고체로서 정량적으로 얻었다. 이 고체를 THF 5mL에 재용해시키고, 무수 탄산세슘 1.0g(3.06mmol) 및 N-[2-(아미디노메틸아미노)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 히드로클로라이드(상기한 내용을 참고할것)를 가하고 얻어진 혼합물을 70℃로 18시간동안 가열하였다. 냉각한 후, 물을 가하고 얻어진 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피하여(실리카겔, 5% 메탄올/염화메틸렌) 바람직한 피리미딘 0.30g, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 갈색 고체로서 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 7.25분(100%); MS(m+H/z), 459.
상기한 피리미딘, N-(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(114mg, 0.25mmol)을 메탄올 2mL에 용해시키고 수산화칼륨(40mg, 1mmol)을 가하였다. 이 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 물을 가하고, 용액을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 수성층을 염화메틸렌으로 완전히 추출시키고 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 보호되지 않은 1차 아민, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아민을 정량적으로 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 3.92분(100%); MS(m+H/z), 363.
실시예 139에 기재된 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-시아노피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 5.98분(100%); MS(m+H/z), 465.
실시예 139에 기재된 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-니트로피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로(2-피 리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 7.31분(100%); MS(m+H/z), 485.
실시예 139에 기재된 방법을 사용하여, (2-아미노에틸)[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아민과 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘을 반응시켜 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 얻었다.
HPLC[Method AZ-S], 5.85분(100%); MS(m+H/z), 500.
실시예 143
{2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록시]에틸}(5-니트로(2-피리딜)) 아민(76062)와 관련 화합물의 제조
N-메틸피롤리디논(NMP) 30mL중의 1.50g(4.84mmol) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1-이미다졸)-3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-온 (상기 단계 3.1에서 기술된 데로 제조된 것), 0.673g(2.42mmol) S-메틸티오우레아니트레이트 및 2.05g(6.29mmol)의 현탁액을 80℃로 2시간 가열했다. 물을 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 부가적인 에틸아세테이트로 이 액체층을 더욱 추출했다. 이 화합된 유기층들을 물과 염수로 충분히 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물(실리카겔, 2% 메탄올/메틸렌클로라이드)의 농축과 크로마토그라피로 원하는 피리미딘 즉 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-메틸티오피리미딘의 800㎎ 50%)을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.40분(100%); MS(m＋H/Z), 337.
4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-메틸티오피리미딘(219㎎, 0.65mmol)을 2mL 무수염화메틸렌에 용해시켰고 실온에서 m-클로로페록실벤조산 590㎎ (57-86%, 1.95mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨을 첨가하고 유기층을 분리하였고 10% 수성 아황산나트륨으로 세척했다. 건조(황산나트륨)와 농축으로 더이상의 정제가 필요 없는 황색 고체의 240㎎(100%) 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-(메틸술포닐)피리미딘을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 5.47분(100%); MS(m＋H/Z), 369.
실온에서, 아세토니트릴 10ml중의 1.58g 2-클로로-5-니트로피리딘(10.0mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올아민 1.81ml, 30mmol)을 작가했다. 80℃에서 0.5시간 동안 가열 후에, 반응물을 냉각시키고, 물을 가하고, 에테르를 가했다. 5℃에서 이 2상을 혼합물을 냉각함으로써 황색고체의 형성을 가져왔고, 이것을 수집하였고 2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에탄-1-올로서 확인되었다.
HLPC [방법 AZ-S], 1.74분(100%); MS(m＋H/Z), 184.
1.74g 2-클로로-5-니트로-6-아미노피리딘(10.0mmol)을 80℃에서 에탄올아민 1.81mL (30mmol)과 반응시켰다. 이 반응혼합물을 냉각시켜 황색고체의 형성을 가져왔고, 이것을 수집하였고 2-[(6-아미노-5-니트로-2-피리딜)아미노]에탄-1-올로서 확인되었다.
HPLC [방법 AZ-S], 1.32분(100%); MS(m＋H/Z), 199.
1.38g 2-클로로-5-시아노피리딘(10.0mmol)을 80℃에서 0.5시간 동안 에탄올아민 1.81ml (30mmol)와 반응시켰다. 2상 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에테르를 첨가했다. 5℃에서 이 혼합물을 냉각함으로써 황색고체의 형성을 가져왔고, 이것을 수집하였고 6-[(2-하이드록시에틸)아미노]피리딘-3-카보니트릴로서 확인되었다.
HPLC [방법 AZ-S], 1.13분(100%); MS(m＋H/Z), 164.
실온에서 1mL 무수 THF중의 37.2㎎ (0.203mmol)의 2-(5-니트로-2-아미노피리딜)에탄올아민의 교반된 현탁액에 244μL의 소디움 헥사메틸디실라지드(톨루엔중의 1M, 0.244mmol) 1M 용액을 첨가했다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고 1mL 무수 THF중의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-(메틸술포닐) 피리미딘용액을 적가했다. 4시간 동안의 교반 후에, 물을 가하고 반응혼합물을 에틸아세테이트로 충분히 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(황산나트륨), 농축과 크로마토그라피(실리카겔, 5% 메탄올/메틸렌클로라이드)하여 황색고체인{2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록시]에틸}(5-니트로(2-피리딜))아민(76062) 15.7㎎을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 7.44분(85%); MS(m＋H/Z), 472.
상기한 것과 같이, {2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록시]-에틸}(5-니트로-6-아미노(2-피리딜)아민(76063)을 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-(메틸술포닐)피리미딘과 2-(5-니트로-6-아미노-2-피리딜)에탄올아민을 사용하여 합성하여 밝은 황색고체인 24.3㎎의 {2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록시]에틸}(5-니트로-6-아미노(2-피리딜))아민을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.47분(90%); MS(m＋HZ), 487.
상기한 것과 같이, {2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록 시]에틸}(5-시아노(2-피리딜))아민(76064)을 4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-(메틸술포닐)피리미딘과 6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-피리딘-3-카보니트릴을 사용하여 합성하여 밝은 황색고체인 27.6㎎의 {2-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일록시]에틸}(5-시아노(2-피리딜))아민을 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.37분(95%); MS(m＋H/Z), 452.
실시예 144
[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-5-일] 카르복스아미드의 제조
2mL의 THF중의 50㎎(0.12mmol)의 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 26.2ide (0.12mmol, DPPA), 17.2μL의 트리에틸아민(0.12mmol)의 용액을 24시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각후에, 용액을 농축하고 잔류물을 크로마토그라피(실리카, 5% 메탄올/메틸렌클로라이드)하여, 무색의 고체인, 40.2㎎(68%)의 원하는 카르바메이트 즉[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))-아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드를 얻었다.
HPLC [방법 AZ-S], 6.23분(100%); MS(m＋H/Z), 492.
실시예 145
부가적인 화합물의 제작
이하 상세히 기술되는 화합물들은 다음과 같은 일반적인 방법들을 사용하여 합성하였다.
단계 A. 알킬화
DMF 중의 1mmol의 아릴치환 펜아실클로라이드를 14시간 동안 실온에서 DMF 중의 2mmol의 아민과 2mmol의 Cs2CO3에 적가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 세번 추축하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그라피 또는 분쇄로 정제하였다.
단계 B. 에나미논 형성
1mmol의 기질을 순수 DMF-DMA에서 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성물을 진공에서 농축시키고 디에틸에테르를 사용하여 분쇄로 정제하였다.
단계 C. 피리미딘 형성
1mmole의 기질, 1mmole의 구아나딘, 그리고 3mmol의 Cs2CO3를 DMF에 용해시키고 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 메틸렌클로라이드 중의 5∼10% 메탄올을 사용해 컬럼크로마토그라피로 정제하였다.
단계 D. 이미드로의 순환
1mmol의 기질을 아세트산에서 4시간 동안 120℃로 가열하고 진공에서 농축하고 메틸렌클로라이드 중의 5∼10% 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그라피로 정제하였다.
단계 E. 프탈이미드 절단
1mmol의 기질과 20mmol의 히드라진을 75℃에서 에탄올에서 교반하였다. 에탄올을 진공에서 반응혼합물로 부터 제거하고 메틸렌클로라이드를 가하고 용액을 여과하였다. 여과액을 수집하여 진공에서 농축하였다.
단계 F. 산 커플링
1mmol의 기질, 2mmol의 카르복실산, 2mmol의 HBTU, 그리고 3mmol의 디이소프로필에틸아민을 THF에서 교반하였다. 반응혼합물을 진공속에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 황산나트륨으로 건조했으며, 메틸렌클로라이드 중의 5∼10% 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그라피로 정제하였다.
단계 G. Boc 탈보호
1mmol의 기질을 40℃에서 30분간 1ml의 메틸렌클로라이드와 1ml의 트리플로로아세트산의 혼합물에서 교반하고 진공에서 농축하였다.
단계 H. SnAr Tail Piece
1mmol의 기질, 1.5mmol의 치환된 2-클로로피리딘, 그리고 4mmol의 디이소프로필에틸아민을 80℃에서 14시간 동안 2ml의 DMF에서 교반했다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 메틸렌클로라이드 중의 5∼10% 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그라피로 정제하였다.
단계 I. 브롬화
20mmol의 아릴치환된 아세티페논, 1ml의 농염산을 질소분위기 하에 0℃에서 20ml 디에틸에테르에서 혼합하였다. 이 용액에 20ml의 클로로포름 중의 20mmol Br2 용액을 적가하고 4시간 동안 방치한 후 진공에서 농축하였다.
단계 J. 케톤상의 SnAr
1mmol의 1-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온, 0.3mmol의 아민, 그리고 1mmol의 K2CO3를 100℃에서 14시간 가열하였다. 이 반응혼합물을 얼음위에 쏟아 붓고 여과한 후 고체를 수집하였다.
단계 K. 무수물 커플링
1mmol의 기질과 1mmol의 무수물을 실온에서 4시간 동안 THF에서 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고 5∼10% 메탄올/메틸렌클로라이드를 사용하여 컬럼크로마토그라피 추출로 정제하였다.
단계 L. 스즈키 반응
1mmol의 2,6-디클로로-피리딘, 1.05mmol의 보론산, 그리고 3mmol의 Na2CO3를 1.5ml THF와 0.5ml 물 속에서 용해시키고 질소를 불어 넣었다. 0.05mmol의 [1,1'-비(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐을 반응물에 가하고 실온에서 14시간 동안 질소하에서 교반하였다. 반응혼합물을 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 10% 에틸아세테이트 90% 헥산을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
단계 M. SnAr 반응
1mmol의 기질에 2ml의 DMF중의 2mmol의 아민과 3mmol의 디이소프로필 에틸아민을 80℃에서 2시간 반응시켰다. 반응생성물을 진공에서 농축하고 물 및 에틸아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼크로마토그라피 30% 에틸아세테이트 70% 헥산으로 정제하였다.
단계 N. 니트로 환원
1mmol의 기질을 20mmol의 N2H4와 동등한 무게의 5% Pd-C와 반응시키고 THF에 용해시켰다. 반응물을 환류에서 24시간 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
단계 O. 에탄올니트로 환원
1㎜의 기질을 같은 무게의 5% Pd-C와 반응시키고 에탄올에 용해시켰다. 반응물을 35PSI의 수소하에서 Parr 쉐이커에 6시간 동안 있게한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 145-1
[4-(2,4-디플루오로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} 아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00049
[4-(2,4-디플루오로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸} 아민을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-클로로에탄 -1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 7.150분
MS: MH+ = 439.1
실시예 145-2
[5-이미다졸릴-4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00050
[5-이미다졸릴-4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라, 2-브로모-1-(4-메틸페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 7.333분
MS: MH+ = 417.2
실시예 145-3
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아 미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00051
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 단계 I를 통한 전술한 과정에 따라, 단계 I, 1-(2-클로로페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 7.233분
MS: MH+ = 437.1
실시예 145-4
tert-부틸4-{4-[5-이미다졸릴-2-{{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00052
tert-부틸4-{4-[5-이미다졸릴-2-{{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}피페라진카르복실레이트를 전술한 과정에 따라, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, tert-부틸 피페라진 카르복실레이트를 사용하는 단계 J, 단계 B 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.670분
MS: MH+ = 587.2
실시예 145-5
{5-이미다졸릴-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00053
{5-이미다졸릴-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 단계 A, B 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 8.533분
MS: MH+ = 471.2
실시예 145-6
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00054
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라, 1-(4-에틸페닐)에탄-1-온을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 단계 A, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 8.267분
MS: MH+ = 431.2
실시예 145-7
[4-(3,5-디클로로(2-티에닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00055
[4-(3,5-디클로로(2-티에닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 1-(3,5-디클로로-2-티에닐)에탄-1-온을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 단계 A, B 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 제조하였다.
HPLC: 8.167분
MS: MH+ = 477.1
실시예 145-8
[5-이미다졸릴-4-(4-피페라진일페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00056
[5-이미다졸릴-4-(4-피페라진일페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, tert-부틸 피페라진 카르복실레이트를 사용하는 단계 J, 단계 B, 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 C 및 G를 통해 만들었다.
HPLC:
MS: MH+ = 487.3
실시예 145-9
2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미 노 피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산의 제조
Figure 112000027125269-pct00057
2-{N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노 피리미딘-5-일]카르바모일}벤조산을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 단계 B 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 C를 통해 만들었다.
HPLC: 11.433분
MS: MH+ = 568.1
실시예 145-10
5-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]티오펜-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00058
5-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]티오펜-2-카르보니트릴을 전술한 과정에 따라 5-아세틸티오펜-2-카르보니트릴을 사용하는 단계 I, 이미다졸을 사용하는 단계 A, 단계 B 그리고 아미노{2-[(5-니 트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 만들었다.
HPLC: 7.517분
MS: MH+ = 434.1
실시예 145-11
{5-이미다졸릴-4-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00059
{5-이미다졸릴-4-[4-(4-메틸피페라진일)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, 메틸피페라진을 사용하는 단계 J, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 만들었다.
HPLC: 5.417분
MS: MH+ = 501.3
실시예 145-12
[5-이미다졸릴-4-(4-피페리딜페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00060
[5-이미다졸릴-4-(4-피페리딜페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을, 전술한 과정에 따라 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온과 이미다졸을 사용하는 단계 A, 피페리딘을 사용하는 단계 J, 단계 B, 그리고 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C를 통해 만들었다.
HPLC: 6.300분
MS: MH+ = 486.2
Figure 112000027125269-pct00061
실시예 145-13
N-{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}-N-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디옥소모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세트아미드의 제조
Figure 112000027125269-pct00062
N-{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}-N-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디옥소모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세트아미드를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 단계 B, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸 카르복스아미딘을 사용하는 단계 C, 단계 D, 단계 E, 그리고 1,4-디옥산-2,6-디온을 사용한 다음 과량의 아세트산무수물을 사용하는 단계 K를 통해 제조하였다.
HPLC: 13.117분
MS: MH+ = 575.1
실시예 145-14
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드의 제조
Figure 112000027125269-pct00063
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드를 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 단계 B, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C, 단계 D, 단계 E 및 아세트산무수물을 사용하는 단계 K를 통해 만들었다.
HPLC: 10.200분
MS: MH+ = 477.0
실시예 145-15
4-[2-({2--[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]모르폴린-3,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00064
4-[2-({2--[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]모르폴린-3,5-디온을 전술한 과정에 따라, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계 A, 단계 B, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계 C, 단계 D, 단계 E, 1,4-디옥산-2,6-디온을 사용하는 단계 K, 그리고 단계 F를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.317분
MS: MH+ = 533.1
실시예 145-16
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로 로페닐)피리미딘-5-일]-2-(디메틸아미노)아세트아미노의 제조
Figure 112000027125269-pct00065
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(디메틸아미노)아세트아미노를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 그리고 2-(디메틸아미노)아세트산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 6.567분
MS:MH+ =520.2
실시예 145-17
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온의 제조
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤린-2,5-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 말레무수물을 사용하는 단계K, 그리고 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 10.083분
MS:MH+ = 515.1
실시예 145-18
4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-3,5-디온의 제조
4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-3,5-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 1,4-다옥산-2,6-디온을 사용하는 단계K, 그리고 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC:
MS:MH+ = 518.1
실시예 145-19
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-모르폴린-4-일부탄아미드 제조
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-모르폴린-4-일부탄아미드를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 4-클로로부타노익산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다. 1mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-4-브로모부탄아미드, 2mmol의 모르폴린, 3mmol의 디이소프로필에틸아민, 그리고 0.1mmol의 테트라부틸암모니움 이오디드를 실온에서 14시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 메틸렌클로라이드에서 5-10%의 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
HPLC: 4.837분
MS:MH+ =590.2
실시예 145-20
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페라진-2,6-디온의 제조
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페라진-2,6-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계 E, 그리고 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시메틸)카르보닐아미노]아세트산을 사용하는 단계F와 단계G를 통해 제조하였다.
HPLC: 5.825분
MS:MH+ =532.2
실시예 145-21
tert-부틸4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00066
tert-부틸4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진카르복실레이트를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시메틸)카르보닐아미노]아세트산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.137분
MS:MH+ =632.2
실시예 145-22
tert-부틸4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에 틸}아미노)피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진타르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00067
tert-부틸4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-3,5-디옥소피페라진타르복실레이트를 전술한 과정들에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시메틸)카르보닐아미노]아세트산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.861
MS:MH+ = 617.2
실시예 145-23
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]피페라진-2,6-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00068
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]피페라진-2,6-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2- 클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 2-[(tert-부톡시)-N-(카르복시메틸)카르보닐아미노]아세트산을 사용하는 단계F, 그리고 단계G를 통해 제조하였다.
HPLC: 6.554분
MS:MH+ = 517.2
실시예 145-24
tert-부틸4-[2-({2-[6아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00069
tert-부틸4-[2-({2-[6아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸페라진카르복실레이트를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 2,6-디메틸피페라진를 사용하는 단계A를 통해 제조하였다. 1mmol의 생성물, 1mmol의 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐록시)포르메이트, 그리고 2mmol의 트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 속에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석한다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 메틸렌클로라이드에서 5-10%의 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
HPLC: 10.96분
MS:MH+ = 632.3
실시예 145-25
tert-부틸4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00070
tert-부틸4-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진카르복실레이트를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 2,6-디메틸피페라진을 사용하는 단계A를 통해 제조하였다. 1mmol의 생성물, 1mmol의 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐록시)포르메이트, 그리고 2mmol트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 중 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 메틸렌클로라이드중 5-10%의 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 단계B와 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아 미딘을 사용하는 단계C에 적용시켰다.
HPLC: 11.713분
MS:MH+ = 617.2
실시예 145-26
{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라진)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00071
{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라진)피리미딘-2-일]아민을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 2,6-디메틸피페라진을 사용하는 단계A를 통해 제조하였다. 1mmol의 이것의 생성물, 1mmol의 tert-부틸(tert-부톡시카르보일록시)포르메이트, 그리고 2mmol트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 속에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 메틸렌클로라이드중 5-10%의 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 단계B, 아미노{2-[(6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 그리고 단계G에 적용시켰다.
HPLC: 5.653분
MS:MH+ = 532.6
실시예 145-27
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00072
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(3,5-디메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 2,6-디메틸피페라진을 사용하는 단계A를 통해 제조하였다. 1mmol의 생성물, 1mmol의 tert-부틸(tert-부톡시카르보닐록시)포르메이트, 그리고 2mmol트리에틸아민을 메틸렌클로라이드 속에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 메틸렌클로라이드에서 5-10%의 메탄올을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 단계B, 아미노{2-[(6-아미노(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 그리고 단계G에 적용시켰다.
HPLC: 6.193분
MS:MH+ = 517.6
실시예 145-28
N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-하이드록시부탄아미드의 제조
Figure 112000027125269-pct00073
N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-하이드록시부탄아미드(74814)를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, {2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}칼르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 4-부로모부타노익산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 5.688분
MS:MH+ =506.2
실시예 145-29
[5-((1E)-1-아자-2-피롤리디닐프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00074
[5-((1E)-1-아자-2-피롤리디닐프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, B, 아미노{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 아세트산 무수물을 사용하는 단계K를 통해 제조하였다. 1mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드와 2mmol의 로웬슨시약을 2ml의 DME중에서 80℃로 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 1mmol의 1-[2-({2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]에탄-1-티온을 피롤리딘에서 85℃로 가열하고 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 6.032분
MS:MH+ = 530.3
실시예 145-30
{5-[(1E)-1-아자-2-시클로프로필아미노)프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
{5-[(1E)-1-아자-2-시클로프로필아미노)프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페 닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 아세트산 무수물을 사용하는 단계K를 통해 제조하였다. 1mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드와 2mmol의 로웬슨시약을 2ml의 DME속에서 80℃로 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 1mmol의 1-[2-({2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]에탄-1-티온을 사이클로프로필아민속에서 40℃로 가열하고 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 5.781분
MS:MH+ = 516.2
실시예 145-31
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로 로페닐)피리미딘-5-일]-3-(4-메틸피페라지닐)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00075
1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(4-메틸피페라지닐)피롤리딘-2,5-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 말레무수물을 사용하는 단계K, 그리고 단계F를 통해 제조하였다. 과량의 모르폴린을 가하여 진공에서 농축된 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(4-메틸피페라지닐)피롤리딘-2,5-디온의 조각들을 제거하고, 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 4.897분
MS:MH+ = 546.3
실시예 145-32
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00076
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3니트로피리딘과 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, 그리고 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜)아민을 사용하는 단계M을 통해 제조하였다.
HPLC: 9.598분
MS:MH+ = 448.8
실시예 145-33
N-[6-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4-디클로로페닐)(3-피리딜)]-N-에틸아세트아미드의 제조
Figure 112000027125269-pct00077
N-[6-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4-디클로로페닐)(3-피리딜)]-N-에틸아세트아미드를 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3니트로피리딘과 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드를 사용하는 단계M, 단계O, 아세트산 무수물을 사용하는 단계K, 단계G, 그리고 6-클로로-3니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 6.223분
MS:MH+ = 504.2
실시예 145-34
{5-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]-6-(2,4-디클로로페닐)(2-피리딜)}{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
{5-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]-6-(2,4-디클로로페닐)(2-피리딜)}{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3-니트로피리딘과 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복스아민을 사용하는 단계M, 단계N, 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H, 단계G, 그리고6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 7.467분
MS:MH+ = 571.0
실시예 145-35
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-( 에틸아미노)(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00078
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(에틸아미노)(2-피리딜)]아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3-니트로피리딘과 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복스아민을 사용하는 단계M, 단계O, 단계G, 그리고 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 5.263분
MS:MH+ = 462.0
실시예 145-36
[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3-니트로피리딘과 미량의 생성물을 채집하는 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, 그리고 (2-아민노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민을 사용하는 단계M을 통해 제조하였다.
HPLC: 12.003분
MS:MH+ = 449.0
실시예 145-37
2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-6-{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00079
2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-6-{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3-니트로피리딘과 미량의 생성물을 채집하는 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, 그리고 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민을 사용하는 단계M을 통해 제조하였다.
HPLC: 12.183분
MS:MH+ = 443.0
실시예 145-38
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]아민의 제조
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-3-니트로(2-피리딜)]아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3니트로피리딘과 미량의 생성물을 채집하는 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, N- (2-아민노에틸)(tert-부톡시)카르복시아미드를 사용하는 단계M, 단계G, 그리고 6- 클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 10.682분
MS:MH+ = 464.0
실시예 145-39
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(4-에틸페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00080
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(4-에틸페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3니트로피리딘과 미량의 생성물을 채집하는 2,4-디클로로벤젠보론산을 사용하는 단계L, N- (2-아민노에틸)(tert-부톡시)카르복시아미드를 사용하는 단계M, 단계G, 그리고 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.354분
MS:MH+ = 424.1
실시예 145-40
N-{1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디옥소(3-피페리딜)}(tert-부톡시)카르복스아미드 의 제조
Figure 112000027125269-pct00081
N-{1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2,6-디옥소(3-피페리딜)}(tert-부톡시)카르복스아미드를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 1-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]프로판-1,3-디카르복실산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.152분
MS:MH+ = 646.4
실시예 145-41
3-아미노-1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00082
3-아미노-1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피페리딘-2,6-디온을 전술한 과정에 따라 1- (2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드을 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 1-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]프로판-1,3-디카르복실산을 사용하는 단계F, 그리고 단계G를 통해 제조하였다.
HPLC: 5.247분
MS:MH+ = 546.3
실시예 145-42
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]의 제조
Figure 112000027125269-pct00083
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]아세트아미드를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드을 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 1-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]-아세트산을 사용하는 단계F를 통해 제조하였다.
HPLC: 8.346분
MS:MH+ = 606.2
실시예 145-43
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112000027125269-pct00084
N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드를 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈레이트를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 1-[(tert-부톡시)-N-메틸카르보닐아미노]아세트산을 사용하는 단계F, 그리고 단계G를 통해 제조하였다.
HPLC: 4.716분
MS:MH+ = 506.1
실시예 145-44
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(4-에틸페 닐)피리미딘-3-피리딜]피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00085
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(4-에틸페닐)피리미딘-3-피리딜]피롤리딘-2,5-디온을 전술한 과정에 따라 2,6-디클로로-3니트로피리딘과 4-에틸렌벤젠보론산을 사용하는 단계L, N-(2-아미노에틸)(tert-부톡시)카르복스아미드를 사용하는 단계M, 에탄-1,2-디카르복실산을 사용하는 단계F, 단계G, 그리고 6-클로로-3-니트로-2-피리딜아민을 사용하는 단계H를 통해 제조하였다.
HPLC: 6.072분
MS:MH+ = 476.2
실시예 145-45
2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]이소인돌린-1,3-디온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈레이트를 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 그리고 단계D를 통해 제조하였다.
HPLC: 12.12분
MS:MH+ = 549.8
실시예 145-46
2-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-c]피리딘-1,3-디온의 제조
2-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-c]피리딘-1,3-디온을 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 3-피롤리노[3,4-c]피리딘-1,3-디온을 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 그리고 단계D를 통해 제조하였다.
HPLC: 9.85분
MS:MH+ = 566.1
실시예 145-47
1-{[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온의 제조
1-{[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아미노}에탄-1-티온을 전술한 과정에 따라 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온과 프탈이미드을 사용하는 단계A, 단계B, 아미노{2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘을 사용하는 단계C, 단계D, 단계E, 그리고 아세트산 무수물을 사용하는 단계K를 통해 제조하였다. 1mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]아세트아미드와 2mmol의 로웬슨시약을 2ml의 DME중 80℃에서 교반하였다. 이 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 5-10%의 메탄올/메틸렌클로라이드로 용리하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC: 11.63분
MS:MH+ = 493.1
실시예 146
4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00086
4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘]{2-(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-시아노벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 21.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 428.1(C21H17N9O2+H=428)
실시예 147
6-[2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00087
6-[2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 18.2분(〉95% 순도)
MS:M+H = 451.1(C21H16C12N8+H=451)
실시예 148
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00088
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민(71480)을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 18.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 494.1(C21H16Cl2F3N7+H=494)
실시예 149
[4-(2,4-디클로로페닐)-5(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00089
[4-(2,4-디클로로페닐)-5(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 1,2-디메틸이미다졸로 제조하였다.
HPLC: 21.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 485.1(C21H18Cl2N8O2+H=485)
실시예 150
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00090
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐) -5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 22.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 471.2(C21H17F3N8O2+H=471)
실시예 151
6-{[2-{[5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00091
6-{[2-{[5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.3분(〉95% 순도)
MS:M+H = 451.1(C22H17F3N8+H=451)
실시예 152
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00092
{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 22.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 494.2(C22H17F6N7+H=494)
실시예 153
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]피리 미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00093
6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 1,2-디메틸이미다졸과 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 465.1(C22H18Cl2N8+H=465)
실시예 154
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00094
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방 법을 사용하여 1,2-디메틸이미다졸과 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 20.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 508.1(C22H18Cl2F3N7+H=508)
실시예 155
[4-(2-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00095
[4-(2-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로벤조일클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 18.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 437.1(C20H17ClN8O2+H=437)
실시예 156
6-[(2-{[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미 노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00096
6-[(2-{[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 15.3분(〉95% 순도)
MS:M+H = 417.2(C21H17ClN8+H=417)
실시예 157
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00097
[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였 다.
HPLC: 16.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 460.2(C21H17ClF3N7+H=460)
실시예 158
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00098
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 19.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 455.1(C20H16ClFN8O2+H=455)
실시예 159
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{ 2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00099
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 21.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 489.2(C21H16F4N8O2+H=489)
실시예 160
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00100
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 21.2분(〉95% 순도)
MS:M+H = 431.3(C21H16F4N8O2+H=431)
실시예 161
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00101
[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-에틸벤조일 클로라이드와 2-클로로-5(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 454.3(C23H22F3N7+H=454)
실시예 162
{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{ 2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00102
{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 22.2분(〉95% 순도)
MS:M+H = 489.2(C21H16F4N8O2+H=489)
실시예 163
6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00103
6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 16.3분(〉95% 순도)
MS:M+H = 435.2(C21H16ClFN8+H=435)
실시예 164
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00104
[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 478.2(C21H16ClF4N7+H=478)
실시예 165
6-{[2-{[4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘 -2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00105
6-{[2-{[4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 18.1분(〉95% 순도)
MS:M+H = 469.2(C22H16F4N8+H=469)
실시예 165
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00106
{4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 18.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 512.2(C22H16F7N7+H=512)
실시예 166
6-[(2-{[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노)에틸]아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00107
6-[(2-{[4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노)에틸]아미노]피리미딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-에틸벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 411.2(C23H22N8+H=411)
실시예 167
[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00108
[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 20.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 437.1(C20H17ClN8O2+H=437)
실시예 168
6-[(2-{[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00109
6-[(2-{[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.1분(〉95% 순도)
MS:M+H = 417.2(C21H17ClN8+H=417)
실시예 169
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00110
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 20.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 451.2(C21H19ClN8O2+H=451)
실시예 170
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[(5-(트리플루 오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00111
[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[(5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.2분(〉95% 순도)
MS:M+H = 474.2(C22H19ClF3N7+H=474)
실시예 171
6-{[2-{[4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00112
6-{[2-{[4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일}아미노)에틸]아미노}피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반 적인 방법을 사용하여 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 469.3(C22H16F4N8+H=469)
실시예 172
[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00113
[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-플루오로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 17.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 421.2(C20H17FN8O2+H=421)
실시예 173
6-[(2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아 미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00114
6-[(2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-플루오로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 14.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 401.2(C21H17FN8+H=401)
실시예 174
[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00115
[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 19.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 467.3(C21H19ClN8O3+H=467)
실시예 175
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00116
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 16.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 447.3(C22H19ClN8O+H=447)
실시예 176
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노} 에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00117
6-[(2-{[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 430.8(C22H19ClN8O+H=430)
실시예 177
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00118
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 21.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 515.2(C20H16BrClN8O2+H=515)
실시예 178
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00119
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(시아노)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 495(C21H16BrClN8+H=495)
실시예 179
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플 루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00120
[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 538.2(C21H16BrClF3N7+H=538)
실시예 180
4-[2-({2-[6-이미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00121
4-[2-({2-[6-이미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방 법을 사용하여 4-시아노벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 20.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 443.1(C21H18N10O2+H=443)
실시예 181
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00122
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 20.2분(〉95% 순도)
MS:M+H = 486.2(C21H18F3N9O2+H=486)
실시예 182
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5- (1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00123
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 1,2-디메틸이미다졸로 제조하였다.
HPLC: 19.6분(〉95% 순도)
MS:M+H = 500.2(C21H19Cl2N9O2+H=500)
실시예 183
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00124
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 16.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 452.7(C20H18ClN9O2+H=452)
실시예 184
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00125
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 17.3분(〉95% 순도)
MS:M+H = 470.2(C20H17ClFN9O2+H=470)
실시예 185
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-플루오로-2-(트리플루 오로메틸)페닐-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00126
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 18.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 504.3(C21H17F4N9O2+H=504)
실시예 186
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00127
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 18.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 452.2(C20H18ClN9O2+H=452)
실시예 187
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00128
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메틸벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 18.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 466.1(C21H20ClN9O2+H=466)
실시예 188
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메톡시페닐) -5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00129
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 17.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 482.1(C21H20ClN9O3+H=482)
실시예 189
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00130
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민을 {2-[(4-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 19.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 530(C20H17BrClN9O3+H=530)
실시예 190
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00131
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드와 2-아미노-6클로로-3-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 544.1(C21H19BrClN9O2+H=544)
실시예 191
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일] 아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00132
6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 18.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 509.1(C22H18BrClN8+H=509)
실시예 192
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00133
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-클로로벤조일 클로라이드와 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 17.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 484.3(C21H19ClFN9O2+H=484)
실시예 193
6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00134
6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-플루오로-2-클로로벤조일 클로라이드로 제조하였다.
HPLC: 16.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 449.3(C22H18ClFN8+H=449)
실시예 194
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트 로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00135
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 6-클로로-3-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 21.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 485.6(C21H18Cl2N8O2+H=485)
실시예 195
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00136
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 500.2(C21H19C12N9O2+H=500)
실시예 196
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00137
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 20.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 508.1(C22H18Cl2F3N7+H=508)
실시예 197
4-[2-({2-[(6-클로로피리미딘-4일)아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미 딘-4일]벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00138
4-[2-({2-[(6-클로로피리미딘-4일)아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4일]벤젠카르보니트릴을 4-5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4일}벤젠카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4,6-디클로로피리미딘으로 제조하였다.
HPLC: 16.1분(〉95% 순도)
MS:M+H = 418.1(C20H16ClN9+H=418)
실시예 198
4-아미노-2-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00139
4-아미노-2-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 4-5-이미다졸릴-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4일}벤젠카르보니트릴 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴로 제조하였다.
HPLC: 17.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 436.2(C21H17N11+H=436)
실시예 199
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00140
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-메티이미다졸(이성질체들은 실리카겔 컬럼을 사용하여 분리한다)과 2-클로로-5-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 22.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 484.2(C22H19Cl2N7O2+H=484)
실시예 200
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)](2-[{[5-(트리플루 오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00141
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)](2-[{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-메티이미다졸(이성질체들은 실리카겔 컬럼을 사용하여 분리한다)과 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 21.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 507(C23H19Cl2F3N6+H=507)
실시예 201
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-3-피리딜]하이드록시피리딘-2-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00142
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-3-피리딜]하이드록시피리딘-2-온을 후술하는 과정을 제외하고는 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민 에 대한 방법과 동일한 과정에 따라 제조하였다. 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온을, 2당량의 휘니그염기를 갖는 2-하이드록시피리딘이 용해될 때까지 가열하고 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 가하여 제조하였다. 이 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열하고 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 또한, 2-클로로-5-니트로피리딘을 최종단계에서 사용하였다.
HPLC: X분(〉95% 순도)
MS:M+H = X(C23H18Cl2N6O3+H=X)
실시예 202
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4-디클로로페닐]-3-피리딜]하이드록시피리딘-2-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00143
1-[6-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-(2,4-디클로로페닐]-3-피리딜]하이드록시피리딘-2-온을 후술하는 과정을 제외하고는 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 방법과 동일한 과정에 따라 제조하였다. 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온을, 2당량의 휘니그염기를 갖는 2-하이드록시피리딘이 용해될 때까지 가열하고 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 첨 가하여 제조하였다. 이 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열하고 실리카겔 컬럼으로 정제한다.
HPLC: X분(〉95% 순도)
MS:M+H = X(C23H19Cl2N7O3+H=X)
실시예 203
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-옥소하이드로피리딜)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 제조
Figure 112000027125269-pct00144
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-옥소하이드로피리딜)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 후술하는 과정을 제외하고는 {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민 대한 방법과 동일한 과정에 따라 제조하였다. 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온을, 2당량의 휘니그염기를 갖는 2-하이드록시피리딘이 용해될 때까지 가열하고 1-(2,4-디클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온을 첨가하여 제조하였다. 이 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열하고 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 또한, 2-클로로-5-시아노피리딘을 최종단계에서 사용하였다.
HPLC: X분(〉95% 순도)
MS:M+H = X(C24H18Cl2N6O+H=X)
실시예 204
6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00145
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트를 에틸3-옥소-3-페닐프로파노에이트를 출발물질로 하고 산화단계에서는 DDQ를 사용하여 제조하였다. 최종생성물은 80℃에서 18시간 동안 에틸 6-클로로-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트와 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘을 CH3CN과 휘니그염기 속에서 반응시킴으로써 클로로피리딘으로 부터 직접 얻어졌다. 이 과정은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐) -5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법과 유사하다.
HPLC: 24.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 408.1(C21H21N5O4+H=408.1)
실시예 205
2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리 딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00146
에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실레이트를 에틸3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (ref. Wemple, J.; et.al. Synthesis 1993, 290-292.)를 출발물질로 하고 1단계에서의 용매로는 3:1 비율의 THF/에탄올을 사용하여 제조하였다. 산화단계에서는 DDQ를 사용한다. 최종생성물은 120℃에서 18시간 동안 에틸 6-클로로-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트와 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘을 CH3CN과 휘니그염기 속에서 반응시킴으로써 클로로피리딘으로 부터 직접 얻어졌다. 이 과정은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법과 유사하다.
HPLC: 31분(〉95% 순도)
MS:M+H = 476.1(C21H19Cl2N5O4+H=476)
실시예 206
에틸 2-(4-시아노페닐)-6-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리 딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00147
에틸 2-(4-시아노페닐)-6-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실레이트(62258)를 에틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소프로파노에이트 (ref. Wemple, J.; et.al. Synthesis 1993, 290-292.)를 출발물질로 하고 1단계에서의 용매로는 1:5 비율의 THF/에탄올을 사용하여 제조하였다. 산화단계에서는 DDQ를 사용한다. 최종생성물은 120℃에서 18시간 동안 에틸 6-클로로-2-페닐피리딘-3-카르복실레이트와 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘을 DMA와 휘니그염기 속에서 반응시킴으로써 클로로피리딘으로 부터 직접 얻어졌다. 이 과정은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법과 유사하다.
HPLC: 26.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 433.1(C22H20N6O4+H=433)
실시예 207
4-[3-이미다졸릴-6-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-피리딜] 벤젠카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00148
4-[3-이미다졸릴-6-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-피리딜]벤젠카르보니트릴을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-시아노페나실 브로마이드, 산화용 CAN (1:1비율의 아세트산과 물, 80℃에서 1시간 동안 가열), 그리고 2-클로로-5-니트로피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 19.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 427.2(C22H18N8O2+H=427)
실시예 208
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00149
에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트를 에틸3-옥소-3[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로 파노에이트(ref. Wemple, J.; et.al. Synthesis 1993, 290-292.)를 출발물질로 하여 제조하였다. 산화는 디클로로메탄 중의 4당량의 클로로트리메티실란과 1당량의 브롬을 사용하여 수행하였다. 생성물은 70℃에서 72시간 동안 에틸 6-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트와 2-(2-아미노에틸아민)-5-니트로피리딘을 DMA와 휘니그염기 속에서 반응시킴으로써 에틸 6-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트로 부터 직접 얻어졌다. 이 과정은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법과 유사하다.
HPLC: 30.4분(〉95% 순도)
MS:M+H = 476.2(C22H20F3N5O4+H=476)
실시예 209
6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실산의 제조
Figure 112000027125269-pct00150
6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실산은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법에 따라 만들어 진 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르복실레이트(71447)를 가수분해하여 제조하였다. 이 가수분해는 1:1 비율의 물과 농염산 용액을 사용하고 80℃로 밤새 가열하여 실시하였다.
HPLC: 24.0분(〉95% 순도)
MS:M+H = 448.1(C20H16F3N5O4+H=448)
실시예 210
2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실산의 제조
Figure 112000027125269-pct00151
2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실산은 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법에 따라 만들어진 에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-6-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실레이트(62257)를 가수분해하여 제조된다. 이 가수분해는 1:1 비율의 물과 농염산 용액을 사용하고 80℃로 밤새 가열하여 실시하였다.
HPLC: 23.6분(〉95% 순도)
MS:M+H = 448.1(C19H15Cl2N5O4+H=448)
실시예 211
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00152
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로-5(니트로)피리딘으로 제조하였다.
HPLC: 22.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 470.1(C21H17Cl2N7O2+H=470)
실시예 212
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00153
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4- 디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 2-클로로피리딘-5-카르보니트릴로 제조하였다.
HPLC: 18.8분(〉95% 순도)
MS:M+H = 450(C22H17Cl2N7+H=450)
실시예 213
{2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00154
{2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-메티이미다졸(이성질체들을 실리카겔 컬럼을 사용하여 분리하였다)로 제조하였다.
HPLC: 21.5분(〉95% 순도)
MS:M+H = 499.3(C22H20Cl2N8O2+H=499)
실시예 214
6-[2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]아미노}에틸) 아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00155
6-[2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노] 에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 4-메티이미다졸(이성질체들을 실리카겔 컬럼을 사용하여 분리하였다)과 2-클로로피리딘-5-카르보니트릴로 제조하였다.
HPLC: 20.7분(〉95% 순도)
MS:M+H = 464.2(C23H19Cl2N7+H=464)
실시예 215
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00156
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]아민을 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)] {2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민으로 제조하였다.
HPLC: 20.1분(〉95% 순도)
MS:M+H = 485.4(C21H18Cl2N8O2+H=485)
실시예 216
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00157
[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)](2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아민을 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 (2-아미노에틸)[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아민으로 제조하였다.
HPLC: 20.3분(〉95% 순도)
MS:M+H = 493.3(C22H17Cl2F3N6+H=493)
실시예 217
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-2-피리딜]아미노}에틸)아미 노]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure 112000027125269-pct00158
6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민에 대한 일반적인 방법을 사용하여 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴로 제조하였다.
HPLC: 18.9분(〉95% 순도)
MS:M+H = 450.4(C22H17Cl2N7+H=450)
실시예 218
1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸리에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00159
2',4'-디클로로페나실 클로라이드(2.0g, 8.9 mmol)와 탈수한 MeCN (50 mL)으로 이루어진 용액에 23℃에서 피라졸 (3.1g, 44.8 mmol)을 가하였다. 결과 생성물을 80℃에서 5시간 가열하고 23℃로 냉각시켰다. MeCN을 감압하에서 제거하고 CH2Cl2(50 mL)를 가했다. 이 결과생성물을 H2O(2×15mL)로 세척하고 이 유기물층을 (NaSO4)로 건조했으며 감압하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 (40% EtAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 256(MH+)
실시예 219
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸릴)에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00160
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸릴)에탄-1-온은 피라졸 대신에 4-메틸이미다졸(3.7g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 270(MH+)
실시예 220
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디메틸이미다졸)에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00161
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-메틸이미다졸)에탄-1-온은 피라졸 대신에 2,4-디메틸이미다졸(4.3g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고 체를 얻었다.
m/z 284(MH+)
실시예 221
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00162
2',4'-디클로로페나실 클로라이드(1.0g, 4.5 mmol)와 탈수한 MeCN (20 mL)으로 이루어진 용액에 23℃에서 폴리스티렌-결합된 1,5,7,-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔(2.6g, 6.7 mmol)과 2-하이드록시피리딘 (428mg, 4.5 mmol)을 가하고 결과 생성물을 23℃에서 20시간 동안 흔들었다. 혼합물을 여과하고 MeCN (10mL)로 세척하였다. MeCN을 감압하에서 제거하고 미정제 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 283(MH+)
실시예 222
2-벤즈이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00163
2-벤즈이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온은 피라졸 대신에 벤즈이미다졸(5.3g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 306(MH+)
실시예 223
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸릴)에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00164
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸릴)에탄-1-온은 피라졸 대신에 2-메틸이미다졸(3.7g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 270(MH+)
실시예 224
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐이미다졸릴)에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00165
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐이미다졸릴)에탄-1-온은 피라졸 대신에 4-페닐이미다졸(6.5g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 332(MH+)
실시예 225
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00166
1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온은 피라졸 대신에 이미다졸(3.1g, 44.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 256(MH+)
실시예 226
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-클로로하이드록시피리딘-2-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00167
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-클로로하이드록시피리딘-2-온은 2-하이드록시피리딘 대신에 5-클로로-2하이드록시피리딘(583 mg, 4.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-[(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카겔(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 황색의 고체를 얻었다.
m/z 317(MH+)
실시예 227
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온 제조
Figure 112000027125269-pct00168
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-피라졸릴에탄-1-온(I, 1.0 g, 3.9 mmol)과 디메틸포름아미드디메틸 아세탈 (10mL, 75 mmol) 용액을 100℃에서 2시간 가열하였다. 결과의 적갈색 용액을 감압하에서 농축하여 더 이상의 정제없이도 사용되는 암적갈색의 오일을 얻었다.
m/z 311(MH+)
실시예 228
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00169
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온은 1-[(2,4-디클로로페닐)-2-(4-메틸이미다졸릴)에탄-1-온 (II, 1.0 g, 3.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 325(MH+)
실시예 229
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2,4-디메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00170
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2,4-디메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디메틸이미다졸)에탄-1-온 (III, 1.0 g, 3.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 339(MH+)
실시예 230
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소하이드로피리딜)프로프-2 엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00171
1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]하이드록시피리딘-2-온(IV, 1.0 g, 3.5 mmol), 탈수한 THF (25mL) 그리고 디메틸포름아미드디메틸 아세탈 (10mL, 75 mmol)로 이루어진 용액을 75℃에서 2.5시간 가열하였다. 반응후의 검은 용액을 감압하에서 농축하여 더 이상의 정제없이도 사용되는 오일형태의 잔류물을 얻었다.
m/z 338(MH+)
실시예 231
2-벤지이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00172
2-벤지이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2엔-1-온은 2-벤지이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-온 (V, 1.0 g, 3.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 361(MH+)
실시예 232
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴)프로프-2엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00173
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴)프로프-2엔-1-온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸이미다졸릴)에탄-1-온 (VI, 1.0 g, 3.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 325(MH+)
실시예 233
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-페닐이미다졸릴)프로프-2엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00174
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-페닐이미다졸릴)프로프-2엔-1- 온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-페닐이미다졸릴)에탄-1-온 (VII, 1.0 g, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소하이드로피리딜)프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 미정제 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 387(MH+)
MS:
실시예 234
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2엔-1-온의 제조
Figure 112000027125269-pct00175
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2엔-1-온은 1-(2,4-디클로로페닐)-2-이미다졸릴에탄-1-온 (VIII, 1.0 g, 3.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소하이드로피리딜)프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 311(MH+)
실시예 235
1-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)-메틸렌]-2-옥소에틸}-5-클로로 하이드록시피리딘-2온의 제조
Figure 112000027125269-pct00176
1-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)-메틸렌]-2-옥소에틸}-5-클로로하이드록시피리딘-2온은 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]-5-클로로하이드록시피리딘-2-온 (IX, 1.0 g, 3.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소하이드로피리딜)프로프-2-엔-1-온에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 정제하지 않고 사용하였다.
m/z 372(MH+)
실시예 236
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00177
1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-피라졸릴프로프-2-엔-1-온(X, 400 mg, 1.3 mmol)과 EtOH(10 mL)로 이루어진 용액에 EtOH(1.6 mL, 1.6 mmol)중에서 NaOEt가 가해진 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}-카르복스아미딘 하이드로클로라이드(365 mg, 1.4 mmol)을 23℃에서 가하고 결과의 용액을 90℃에서 16시간 가열하였다. EtOH를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔( 1-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색고체를 얻었으며, 이 고체를 MeCN/0.5M HCl(3mL, 1:1)에 용해하고, 동결하며 그리고 냉동건조하여 황색고체를 얻었다.
m/z 472(MH+)
실시예 237
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00178
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온 (XI, 421 mg, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 486(MH+)
실시예 238
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00179
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2,4-메틸이미다졸릴)-프로프-2-엔-1-온 (XII, 439 mg, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 XIX에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 500(MH+)
실시예 239
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-피리미딘-5-일]히이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00180
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-피리미딘-5-일]히이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-옥소하이드로피리딜)프로프-2-엔-1-온 (438 mg, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였으며 이 미정제 생성물을 재결정(CH2Cl2/Et2O/헥산)으로 정제하였다.
m/z 499(MH+)
실시예 240
[5-벤즈이미다졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00181
[5-벤지이미다졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드는 2-벤즈이미다졸릴-1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (XIV, 468 mg, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였으며 이 미정제 생성물을 재결정(CH2Cl2/Et2O/헥산)으로 정제하였다.
m/z 522(MH+)
실시예 241
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00182
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온 (XV, 421 mg, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 486(MH+)
실시예 242
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00183
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5- (2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2-메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온 (XV, 421 mg, 1.3 mmol)과 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드(386 mg, 1.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 501(MH+)
실시예 243
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-페닐이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00184
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-페닐이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(4-페닐이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온 (502 mg, 1.3 mmol)과 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드(386 mg, 1.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드 로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 563(MH+)
실시예 244
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00185
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민 디하이드로클로라이드는 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-(2,4-디메틸이미다졸릴)프로프-2-엔-1-온 (439 mg, 1.3 mmol)과 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드((386 mg, 1.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 디하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였으며 생성물을 역상 HPLC(5:95 H2O:MeCN에 대한 95:5 H2O:MeCN의 구배)로 정제하였다.
m/z 515(MH+)
실시예 245
중합체-결합된 N-BOC-에틸렌디아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00186
메리필드(Merrifield)수지(30 g, 21 mmol)과 NMP(200 mL)의 현탁액에 4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드(6.4 g, 42 mmol)과 K2CO3(8.7 g, 63 mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 16시간 동안 흔들면서 120℃에서 가열하였다. 결과의 밝은 갈색의 혼합물을 여과하고 수지를 H2O, NMP 그리고 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 진공하에서 40℃로 12시간 건조하였다.
수지-결합 알데히드(30 g, 21 mmol)과 (MeO)3CH(200 mL)의 현탁액에 N-BOC-에틸렌디아민(6.7 mL, 42mmol)을 가했다. 결과혼합물을 23℃에서 12시간 흔들고 여과하며 CH2Cl2로 세척하였다. 수지-결합 이민을, CH2Cl2가 함유된 약간 습한 상태로 즉시 사용하였다.
수지-결합된 이민(30 g, 21 mmol)과 MeOH/CH2Cl2/HOAc(200 mL, 2:2:1)의 현탁액에 보란-피리딘 복합체 (6.8 mL, 67 mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 23℃에서 12시간 흔들고, 여과하고 NMP와 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 진공상태 30℃에서 12시간 건조하여 중합체-결합된 N-BOC-에틸렌디아민을 얻었다.
실시예 246
중합체-결합된 (2아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00187
중합체-결합된 N-BOC-에틸렌디아민(30 g, 21 mmol), NMP(200 mL) 그리고 iPr2NEt(18.3 mL, 105 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-니트로피리딘(16.6 g, 105 mmol)을 23℃에서 가했다. 결과의 혼합물을 12시간 동안 흔들면서 120℃에서 가열하고, 여과 하고 NMP, H2O그리고 CH2Cl2로 세척하였다.
수지-결합된, N-BOC-알데히드-보호된 아민에 2,6-루티딘과 CH2Cl2 (100 mL, 150 mmol)의 용액을 가하고 TMSOTf와 CH2Cl2 (100 mL, 100 mmol)의 용액을 가했다. 결과의 혼합물을 23℃에서 3시간 흔들고, 여과 하고 NMP, H2O그리고 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 기중 건조하여 중합체-결합된 (2아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민을 얻었다.
기중 건조된 수지(10 mg)을 1시간 동안 80% TFA/CH2Cl2 중에서 현탁하였고, 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 공기의 흐름 속에서 농축하여 밝은 황색의 잔류물을 얻었다.
m/z 183 (MH+)
실시예 247
중합체-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[2-니트로페닐)술포닐] 아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00188
수지-결합된 (2아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민 (30 g, 21 mmol), NMP, CH2Cl2, 그리고 iPr2NEt(18.3 mL, 105 mmol)의 현탁액에 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(23.3 g, 105 mmol)을 23℃에서 가했다. 결과의 혼합물을 23℃에서 6시간 동안 흔들고, 여과 하고 NMP, H2O그리고 CH2Cl2로 세척하고 기중 건조하여 중합체-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[2-니트로페닐)술포닐]아민을 얻었다.
기중 건조된 수지(10 mg)를 1시간 동안 80% TFA/CH2Cl2(1 mL) 중에서 현탁하였고, 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 공기의 흐름 속에서 농축하여 밝은 황색의 잔류물을 얻었다.
m/z 368 (MH+)
실시예 248
중합체-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[2-니트로페닐)술포닐]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00189
Ph3P(11 g, 42 mmol)과 CH2Cl2(20 mL)에 DIAD(6.6 mL, 42 mmol)를 23℃에서 가하고 결과의 황색 용액을 23℃에서 30분간 유지하였다. 이 용액에 2-(메틸아미 노)-에탄올(4.2 mL, 42 mmol)을 가하고 결과의 용액을 23℃에서 5분간 유지하고, 수지-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[2-니트로페닐)술포닐]아민 (3.0 g, 2.1 mmol)과 CH2Cl2(30mL)를 가했다. 결과의 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 흔들고, 여과 하고 NMP, H2O 그리고 CH2Cl2로 세척하고 기중 건조하여 중합체-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[2-니트로페닐)술포닐]아민을 얻었다.
기중 건조된 수지(10 mg)를 1시간 동안 80% TFA/CH2Cl2(1 mL) 중에서 현탁하였고, 여과하고, CH2Cl2(1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 속에서 농축하여 밝은 황색의 잔류물을 얻었다.
m/z 439 (MH+)
실시예 249
중합체-결합된 디메틸[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)에틸]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00190
수지-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸} [2-니트로페닐)술포닐]아민과 (3.0 g, 2.1 mmol)과 DMF(30 mL)의 현탁액에 H2O(2 방울), K2CO3(2.9 g, 21 mmol)과 PhSH(2.2 mL, 21 mmol)을 23℃에서 가했다. 결과의 혼합물을 23℃에서 12시간 흔들고 여과 하고 NMP, H2O 그리고 CH2Cl2로 세척하고 기중 건조하여 중합체-결합된 [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)에틸]아민을 얻었다.
기중 건조된 수지(10 mg)를 1시간 동안 80% TFA/CH2Cl2(1 mL) 중에서 현탁하였고, 여과하고, CH2Cl2(1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 속에서 농축하여 밝은 황색의 잔류물을 얻었다.
m/z 254 (MH+)
실시예 250
중합체-결합된 아미노[2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하니드로 클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00191
중합체-결합된 디메틸[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)에틸]아민(3.0 g, 2.1 mmol), NMP(30 mL) 그리고 iPr2NEt(3.7 mL, 21 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드(3.1 g, 21 mmol)을 23℃에서 가했다. 결과의 혼합물을 90℃에서 18시간 가열하고 여과 하고 NMP, H2O 그리고 CH2Cl2로 세척하고 기중 건조하여 중합체-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸]({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드를 얻었다.
기중 건조된 수지(10 mg)를 1시간 동안 80% TFA/CH2Cl2(1 mL) 중에서 현탁하였고, 여과하고, CH2Cl2(1 mL)로 세척하고 공기의 흐름 속에서 농축하여 밝은 황색의 잔류물을 얻었다.
m/z 296 (MH+)
실시예 251
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)-에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00192
수지-결합된 아미노[2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}-카르복스아미딘 하이드로클로라이드(3.0 g, 2.1 mmol)과 NMP(30 mL)의 현탁액에 가해진 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.4]데크-5-엔 (1.5 mL, 10.5 mmol)과 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-이미다졸릴프로프-2엔-1-온 (XVII, 1.3 g, 4.2 mmol)을 23℃에서 가했다. 결과의 혼합물을 120℃에서 20시간 가열하고 여과 하고 NMP, H2O 그리고 CH2Cl2로 세척하고 기중 건조하여 수지-결합된 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)-에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하니드로클로라이드를 얻었다.
이 수지를 80% TFA/CH2Cl2(1 mL) 중에서 현탁하여 23℃에서 1.5시간동안 흔들고 , 여과하고 공기의 흐름 속에서 농축한다. 결과의 물질을 역상 HOLC ( 5:95 H2O:MeCN에 대한 95:5 H2O:MeCN의 구배)로 정제하고 이 회복된 물질을 MeCN/0.5M HCl(3 mL, 1:1)속에서 용해하고, 동결하고 동결건조하여 황색의 고체를 얻는다.
m/z 543 (MH+)
실시예 252
중합체-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐] (2-피롤리디닐에틸)아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00193
중합체-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐] (2-피롤리디닐에틸)아민은 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (4.9 mL, 42 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 중합체-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐]아민에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 465(MH+)
실시예 253
중합체-결합된 [(5-니트로(2-피리딜){2[2-피롤리디닐에틸)아미노]에틸}아민 의 제조
Figure 112000027125269-pct00194
중합체-결합된 [(5-니트로(2-피리딜){2[2-피롤리디닐에틸)아미노]에틸}아민은 수지-결합된 {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐] (2-피롤리디닐에틸)아민은을 사용한 것을 제외하고는 중합체-결합된 [2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)에틸]아민에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 280(MH+)
실시예 254
중합체-결합된 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)카르복스아미딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00195
중합체-결합된 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)카르복스아미딘 하이드로클로라이드는 수지-결합된[(5-니트로(2-피리딜){2[2-피롤리디닐에틸)아미노]에틸}아민을 사용한 것을 제외하고는 아미노[2-(디메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드 에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 322(MH+)
실시예 255
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피리디닐에틸)아민 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00196
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피리디닐에틸)아민 트리하이드로클로라이드는 수지-결합된 아미노{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)카르복스아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)-에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 569(MH+)
실시예 256
중합체-결합된 (2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에 틸}[(2-니트로페닐)술포닐]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00197
중합체-결합된 (2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐]아민은 4-(2-히이드록시에틸)모르폴린(5.1 mL, 42 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 중합체-결합된 [2-(디메틸아미노)에틸] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐]아민 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 481(MH+)
실시예 257
중합체-결합된 {2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸}(5-니트로 (2-피리딜))아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00198
중합체-결합된 {2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸}(5-니트로 (2-피리딜))아민은 수지-결합된 (2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[(2-니트로페닐)술포닐]아민을 사용한 것을 제외하고는 중합체-결합된 디메틸[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)에틸]아민에 대한 것과 같 은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 296(MH+)
실시예 258
중합체-결합된 아미노 {2-모르폴린-4-일에틸){2-(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00199
중합체-결합된 아미노 {2-모르폴린-4-일에틸){2-(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드는 수지-결합된{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]에틸}(5-니트로 (2-피리딜))아민을 사용한 것을 제외하고는 중합체-결합된 아미노 [2-(디메틸아미노)에틸]{2-(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 338(MH+)
실시예 259
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-모르폴린-4-일에틸){2 -[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하이드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00200
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-모르폴린-4-일에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하이드로클로라이드는 수지-결합된 아미노{2-모르폴린-4-일에틸){2-(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디메틸아미노)-에틸){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민 트리하이드로클로라이드에 대한 것과 같은 과정을 사용하여 제조하였다.
m/z 585(MH+)
실시예 260
6-[2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(5-클로로-2-옥소하이드로피리딜)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 하니드로클로라이드의 제조
Figure 112000027125269-pct00201
1-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)-메틸렌]-2-옥소에틸}-5-클로로하이드록시피리딘-2-온 (XVIII, 482 mg, 1.3 mmol)과 DMF(10 mL)의 용액에 아미노{2-[(5-시아도(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘 하이드로클로라이드(337 mg, 1.4 mmol)을 23℃에서 가하고 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 100℃에서 16시간 가열하였다. 감압하에서 DMF를 제거하고 결과의 잔류물을 재결정(CH2Cl2/Et2O/헥산)으로 정제하여 황색의 고체를 얻었고 이것을 MeCN/0.5M HCl(3mL, 1:1) 중에서 용해하고 동결하고 동결건조하여 황색고체를 얻었다.
m/z 513 (MH+)
실시예 261
에틸6-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112000027125269-pct00202
1. 디에틸(2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1,5-디오에이트
DMA (5 ml) 중의 이오도벤젠 (1.08 ml, 9.67 mmol)용액을 115℃ 아르곤 분위기로 DMA (5 ml) 중의 디에틸글루타코네이트 (2 g, 10.74 mmol), Pd(OAc)2(250 mg, 1.07 mmol), NaOAc(880 mg, 10.74 mmol)로 형성된 용액에 적가하였다. 130℃에서 8시간 가열한 후, 반응물을 냉각하고, CH2Cl2(60 ml)로 희석하고, 물 (4×10ml)로 세 척하였다. 유기층을 포화 액체 NaHCO3(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 검은 오일을 추출제인 CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성 오일을 진공상태에서 밤새 건조하여 28% 수율의 디에틸(2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1,5-디오에이트를 얻었다.
2. 디에틸(3E)-2-(히이드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1,5-디오에이트.
NaH(158.4 mg, 6.0 mmol)과 포르메이트(1.07 ml, 13.2mmol)을 Et2O(5 ml)중에서 교반한 혼합물을 15분간 아르곤 분위기로 환류시켰다. Et2O(5 ml)중의 디에틸(2Z)-3-페닐펜트-2-엔-1,5-디오에이트를 실온에서 5분간 상기의 용액에 적가했다. 이 반응물을 12시간 환류시켰다. 불균질의 황색 혼합물을 Et2O(100 ml)로 희석하고, 포화된 NH4Cl(40 ml)와 반포화된 NH4Cl(40 ml), 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성물 디에틸(3E)-2-(하이드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1,5-디오에이트를 97%의 수율로 얻어 더 이상의 정제없이 사용할 수 있었다.
3. 에틸 6-옥소-4-페닐하이드록시피리딘-3-카르복실레이트
디에틸(3E)-2-(히이드록시메틸렌)-3-페닐펜트-3-엔-1,5-디오에이트(0.62g, 2.13mmol)의 혼합물을 빙초산(1 ml), 톨루엔(1 ml), 그리고 무수 에탄올(3 ml)에 용해하였다. 암모니움아세테이트 (0.07 g, 9.08 mmol)와 화염 건조된 4Å 분말 분자체들(0.4 g)을 교반된 용액에 가하였다. 결과의 혼합물을 90-95℃ 아르곤 분위기 로 44-46시간 교반하였다. 24시간의 가열 후에, 암모니움 아세테이트 (0.07 g, 9.08 mmol), 아세트산(1 ml), 그리고 화염 건조된 4Å 분말 분자 체(0.4 g)를 포함한 추가적인 시약을 가하였다. 냉각중에 EtOAc (80 ml)를 15분간 교반 한다. 분자 체들을 여과하고 EtOAc (2×10 ml)로 세척했다. 필터를 통과한 물질들을 감압하에서 농축하였다. 미정제 물질에 EtOAc (100 ml)를 가했다. 그런 다음 유기 층을 증류수(2×30 ml), 포화된 액체의 NaHCO3(30 ml), 물(30 ml), 염수(30 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 오일을 추출제인 CH2 Cl2중의 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 오일을 진공상태에서 밤새 건조하여 72% 수율의 에틸 6-옥소-4-페닐하이드록시피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
4. 에틸 6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트의 제조
드라이 에틸 6-옥소-4-페닐하이드록시피리딘-3-카르복실레이드(141 mg, 0.58 mmol)에 포스포로스 옥시클로라이드(10 ml)를 가하고 N,N-디메틸아세트아미드(1방울)을 가하였다. 반응혼합물을 100℃ 아르곤 분위기로 12시간 동안 교반하였다. 포스포로스 옥시클로라이드를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(2×25 ml)속에 흡수시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 글래스를 진공하에서 3-4시간 건조하여 97%수율의 에틸6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. 미정제물질들은 인잔류물로 오염되고 더 이상의 정제없이 사용된다.
5. 에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리딘-3-카르복실레니트의 제조.
상기의 미정제 물질, 에틸 6-클로로-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트(140 mg, 0.56 mmol)를 70-75℃에서 48시간 동안 아르곤 분위기하에서 교반하면서 (2-아미노에틸)(5-니트로(2-피리딜))아민(408 mg, 2.24 mmol), 휘니그염기(390 ul), 그리고 DMA (2 ml)와 혼합하였다. 반응물에 TLC와 HPLC를 가했다. 완전히 혼합이 끝났다고 판단될 때, 반응물을 EtOAc(100 ml)로 희석하고 포화된 액체 NaHCO3(5×30 ml)와 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 황색의 고체를 추출제인 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 진공에서 밤새 건조하여 70% 수율의 에틸 6-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
HPLC : 3.52 분 (〉95% 순도)(HP-1 방법)
MS:M+H=408.2(C21H21N5O4+H=408)
실시예 262
[5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00203
A. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로페나실클로라이드를 실온에서 14시간 동안 DMF중의 2mmol의 프탈이미드와 2mmol의 Cs2CO3에 적가한 후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 에틸아세테이트층을 농축하고 디에틸 에테르를 사용한 분쇄로 정제하였다.
B. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르를 사용한 분쇄로 정제하였다.
C. 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]카르바모일}벤조산
1mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 그리고 3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 용해하고 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조하였다.
D. 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]이소인돌린-1,3-디온
1mmol의 2-{N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]카르바모일}벤조산를 빙초산중에서 120℃로 4시간 가열하고 진공에서 농축하였다.
E. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민
1mmol의 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]이소인돌린-1,3-디온과 20mmol의 히드라진을 75℃에서 에탄올중에서 2시간 교반하고 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
F. N-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]아세트아미드
1mmol의 [5-아미노-4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노- 5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민과 1mmol의 아세트산 무수물을 실온에서 THF중에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
G. 1-{[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]아미노}에탄-1-티온
1mmol의 N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]아세트아미드와 2mmol의 로웨슨 시약을 80℃에서 2ml의 DME중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
H. [5-((1Z)1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민
1mmol의 1-{[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]아미노}에탄-1-티온을 모르폴린 중에서 90℃로 가열하고 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다
HPLC : 9.75 분(100% 순도)
MS:MH+ = 546.3
실시예 263
{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민의 제조
Figure 112000027125269-pct00204
A. 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘
1mmol의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘, 1.05mmol의 2,4-디클로로벤젠보론산, 그리고 3mmol의 Na2CO3를 1.5ml의 THF와 0.5ml의 물 중에서 용해하고 질소를 불어넣었다. 0.05mmol의 [1,1`-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라디움(II)을 반응물에 첨가하고 실온에서 질소분위기로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 10%에틸아세테이트 90%헥산으로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
B. (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민
1mmol의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘과 15mmol의 1,2-디아미노에탄을 4시간 동안 환류로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물 중의 1.5mmol의 NaOH 용액을 가하였다. 용액을 95%/5% 메틸렌클로라이드/메탄올로 2회 추출하였다.이 용액을 염으로 포화시키고 95%/5% 아세토니트릴/메탄올로 2회 추출한 다음 최종적으로 95%/5% 에틸아세테이트/메탄올로 2회 추출하였다. 모든 유기 분류들을 결합하고 황산나트륨으로 건조하였다.
C. {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민
1mmol의 2-(2,4-디클로로페닐)-6-클로로-3-니트로피리딘을 2mmol의 (2-아미노에틸)(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아민 및 2ml의 DMF 중의 3mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민과 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC : 8.698 분(100% 순도)
MS:MH+ = 464.1
실시예 264
6-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온의 제조
Figure 112000027125269-pct00205
A. 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온
DMF중의 1mmol의 2,4-디클로로페나실 클로라이드를 실온에서 14시간 동안 2mmol의 프탈이미드와 DMF중의 2mmol의 Cs2CO3에 적가한 후 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸아세테이트로 희석하였다. 에틸아세테이트층을 농축하고 디에틸 에테르를 사용한 분쇄로 정제하였다.
B. 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온
1mmol의 2-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]이소인돌린-1,3-디온을 무수의 N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈 중에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반 응 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르를 사용한 분쇄로 정제하였다.
C. 2-{N-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]카르바모일}벤조산
1mmol의 2-{2-(2,4-디클로로페닐)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소에틸}이소인돌린-1,3-디온, 1mmol의 아미노 {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}카르복스아미딘, 그리고 3mmol의 Cs2CO3를 DMF중에 용해하고 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조하였다.
D. 2-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]이소인돌린-1,3-디온
1mmol의 2-{N-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]카르바모일}벤조산을 빙초산중에서 120℃로 4시간 가열하고 진공에서 농축하였다.
E. [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일] {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아민
1mmol의 2-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]이소인돌린-1,3-디온과 20mmol의 히드라진을 75℃에서 에탄올중에서 2시간 교반하고 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
F. 6-[2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온
1mmol의 [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 그리고 2mmol의 푸라노[3,4-b]피리딘-5,7-디온을 실온에서 4시간 교반하였다. 2mmol의 HBTU와, 3mmol의 N,N-디이소프로필에틸아민을 용액에 가하고 실온에서 6시간 동안 방치했다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 황산나트륨으로 건조하고, 5-10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 추출하면서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
HPLC : 7.829 분(97.32% 순도)
MS:MH+ = 566.0
실시예 265
무세포 검정을 사용한 GSK3 억제활성에 대한 스크리닝
본 발명에 있어서 피리미딘과 피리미딘 화합물들을 DMSO중에 용해하고 휴먼 GSK3β(휴먼 GSK3β에 대한 누클레오티드 순서는 Accession No. L33801하에서의 GenBank에 나타난다.)의 억제에 대해 시험하였다. GSK3β라는 표현은, 예컨데, 여기에서 참고문헌으로 첨부된 Hughes et al., Eur.J.Biochem., 203:305-11 (1992) 에서 설명되고 있다.
기질 완충액(30 mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 3μg/ml GSK3β와 0.5 μM 바니오티닐화된 미리포스포릴화된 SGSG-연결된 CREB펩타이드(Chiron technologies PYT Ltd., Claton, Australia)중에서 300μl의 분취액을 96웰의 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트에 분배하였다. 검정되는 각 성분의 다양한 농도 또는 포지티브 대조표준 이나 네거티브 대조표준(즉, DMSO 단독)으로 사용되는 스Tau로스포린(알려진 키나제 억제제)을 포함하는 3.5 μl/웰의 DMSO를 가하고 충분히 혼합한다. 그 다음 반응들은 50 μl/웰의 1μM 분류하지 않은 ATP와 1-2×107 cpm γ33P-표지된 ATP를 가함으로써 개시되었고, 그리고 반응은 실온에서 대략 3시간 정도 지속되었다.
반응이 지속되는 동안, 스트레프타비딘-피복된 Labsystems "Combiplate 8" 포획판 (Labsystems, Helsinki, Fuland)는 이것들을 1% 소의 혈청 알부민 을 포함하는 300 μl/웰의 PBS로 실온에서 적어도 1 시간 동안 배양하여 봉쇄하였다. 봉쇄액을 흡인으로 제거하고, 포획판들을 100 μl/웰의 충전 시약(50 μM ATP/20mM EDTA)으로 채웠다.
3시간 효소 반응이 완료될 때, 각 반응 혼합 중 100 μl 분취액 3배를 충전 액을 포함하는 3개의 웰에 이송하며, 3개의 포획판 각각에 하나씩의 웰에, 그리고 웰 성분들 잘 혼합하였다. 실온에서 1시간 후에, 포획판의 웰들을 흡인하여 비우고 PBS와 12채널 Corning 430474 ELISA 판 세척제를 사용하여 5회 세척하였다. 마지막으로, 200 μl 의 Microscint-20 섬광용액을 판의 각 웰에 가하였다. 판들을 판밀봉제로 피복하고 30분간 셰이커에 놓아 두었다. 각 포획판을 Packard TopCount 섬광 카운터(Meridian, Connecticut)에서 계수하고 결과를 화합물 농도를 함수로 인쇄하였다.
그런 다음 본 발명에서의 화합물들을 이 검정에 따라 GSK3에 대한 억제 활성대해 스크린하였다. 다음의 화합물들은 이 무세포 검정에서 GSK3에 대하여 10μM 또는 이보다 적은 IC50s를 나타낸다; (4-페닐피리미딘-2-일)(2-(2-피리딜)에틸)아민, (4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, [2-(2-피리딜아미노)에틸](4-(3-피리딜)피리미딘-2-일)아민, 4-{2-[2-(2-피리딜)에틸)-아미노]피리미딘-4-일}벤젠카르보니트릴, 4-{2-[(4-피리딜메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-{2-[(3-이미다졸-5-일에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠카르보니트릴, 4-메틸-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 4-(2-{[3-메틸페닐)-메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[4-아미노페닐)메틸]아미노}-피리미딘-4-일)벤즈아미드, (5-에틸-4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아미노)에틸]-아민, 4-(2-{[5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일}페놀, 4-{2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4일}벤즈아미드, [4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, 4-(2-{[4-시아노페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[2-페녹시에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[3-메톡시페닐)메틸]-아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[4-메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미 드, 4-(2-{[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, [2-(2,5-디메톡시페닐)에틸](4-3-피리딜)피리미딘-2-일)아민, [4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, {2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸} (4-피라진-2-일피리미딘-2-일)아민, 에틸 4-(2-푸릴)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(2-{[(3-클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, [4-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, 4-{2-[(3-벤즈아미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}페놀, 4-{2-[(4-페닐부틸)아미노] 피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)-벤즈아미드, 4-{2-[(3-페녹시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[3-니트로-페닐)메틸]아미노} 피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)-아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]페놀, 3-[2-({2-{(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페놀, 4-(2-{[2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[나프틸메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, [5-(4-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민, 4-(2-{[3-(4-클로로-페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀, [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, 4-(2-{[3-(2-아미노벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀, 4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠-카르보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노)에틸]아민, 3-[2-({2-{(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-(2-{[3-(3-메틸페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈 아미드, 4-{2-[(2-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일)에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[2,6-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-피리미딘-4-일)벤즈아미드, [2-({2-{(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]-벤질아민, 에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(2,4-디메틸(1,3-티아졸-5-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))-아미노]에틸}아민, [4-(4-메틸-1-페닐피라졸-3-일)피리미딘-2-일][2-(2-피리딜-아미노)에틸]아민, 4-[2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[(3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[4-벤질피페라지닐]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2,4-디클로로페닐)메틸]-아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, [2-(2-피리딜아미노)에틸]{4-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]피리미딘-2-일}아민, {6-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-니트로 (2-피리딜)}{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민, 4-(2-{[3-(3-메톡시페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일) 벤즈아미드, 에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, [(3-메틸페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로-(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민, 4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴)-프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤젠카르보니트릴, 4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로페놀, 4-[2-({3-[4- (2,4-디클로로페닐)이미다졸릴]-프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({3-[4-(3-메톡시페닐)이미다졸릴]-프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, (3-벤즈이미다졸릴프로필)[4-(4-이미다졸릴-페닐)피리미딘-2-일]아민, N-{4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드, 4-(2-{[3-(4-클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[(4-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-[2-({[4-(4-플루오로페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노} 피리미딘-4-일)벤즈아미드, 6-{[2-({5-니트로-6-[벤질아미노]-2-피리딜}아미노)에틸]아미노}피리진-3-카르보니트릴, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 4-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 에틸 4-(3-니트로페닐)-2-[(2-(2-피리딜)에틸)-아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, 6-메틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산, 4-{2-[(2,2-디페닐에틸)아미노] 피리미딘-4-일} 벤즈아미드, 4-(2-{[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 메틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[2-({[3-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({[4-(3-아미노페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-{2-[(3-(2-나프틸록시)프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-[{2-[(3-(6-퀴놀일록시)프로필)-아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, [(3-클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니 트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민, [(4-클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-아미노(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[5-니트로-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 에틸 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리틸)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤조에이트, 에틸 4-(3-니트로페닐)-2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, N-벤질(4-{2-[(2-(2-피리딜)에틸)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드, {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아민, 4-(2-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 4-[2-({[3-(3-메톡시페닐)페닐]메틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드, 4-(2-{[3-(2,4-디클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3-(3,4-디클로로페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3-(3-페닐페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3-{3-[(메틸아미노)메틸]페닐}페닐)메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 에틸 4-(3-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-페닐-5-벤질-피리미딘-2-일][2-(2-피리딜아미노) 에틸]아민, 4-(2-{[3-(3-브로모페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-페닐피리미딘-4-일]페놀, 4- (2,4-디클로로페닐)-2-({2-{(5-니트로 (2-피리딜)) 아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르복실산,에틸 4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [(3,5-디클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민, [(2,4-디클로로페닐)메틸][2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]아민, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-{[2-피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(3,4-디메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(2-메톡시에틸){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 4-{2-[({3-[3-(아세틸아미노)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[2-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노}피리미딘-4-일]벤즈아미드, 에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, (4-{[3-브로모페닐)메틸]아미노}피리미딘-2-일){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르보니트릴, 메틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐) 피리미 딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-3-카르복실레이트, 4-{2-[({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}메틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, [4-(4-벤즈이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2- [(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-나프틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-퀴놀릴)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-([(2-{[5-(N-에틸카르바모일)(2-피리딜)아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, 벤질{[4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]술포닐}아민, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-([(2-{[6-(메틸아미노)-5-니트로(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]페닐}-N-(옥솔란-2-일메틸)카르복스아미드, N-(1-카르바모일-2-페닐에틸) [4-메틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-일]카르복스아미드, N-(1-카르바모일-2-페닐에틸)[4-{2-[(2-(2-피리딜)]에틸)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드, 에틸 4-(3,4-디에톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-벤질카르복스아미드, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(3-피리딜메틸)카르복스아미드, {4-[4-(4,5-디클로로이미다졸-2-일)페닐]-피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 에틸 4-(4-부톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2- 피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-{[(2-클로로페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 6-(2-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일] 페닐}-N-(2-티에닐)카르복스아미드, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트 , 에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(3,5-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]페닐}-N-(4-피페리딜메틸)카르복스아미드, (6-{[(2,4-디클로로페닐)메틸]아미노}-5-니트로(2-피리딜)){2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-({2-[(3-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, N-[(3-메틸페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4(2,4,6-트리클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-페닐페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리 미딘-4-일] 페닐}-N-벤질카르복스아미드, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3-플루오로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-술파모일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, N-[(4-플루오로페닐)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, [4-(2-({3-브로모페닐)메틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-메틸페닐)메틸]카르복스아미드, 에틸 4-(5-브로모(3-피리딜))-2-({2-{(4-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(3-이미다졸릴프로필){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, tert-부틸 6-[(2-{[4-(4-시아노페닐)-5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리미딘-3-카르복실레이트, N-[(3-브로모페닐)메틸](4-{2-[(3-이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드, 에틸 4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-({3-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]프로필}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-(2-페닐시클로프로필)카르복스아미드, N-[(4-메톡시페닐)메틸] 4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-페닐피리미딘-5-카르복실산, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실산, 에틸 4-(4-카르보닐페닐)-6-에틸-2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-[(2-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)(2-피리딜))아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, N-[(3-클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3,4-디폴루오로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 에틸 4-[4-(4-메틸피페라지닐)페닐]-2-({2-[5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-시클로헥실-2-({2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노) 피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-니트로페닐)메틸]카르복스아미드, 에틸 4-{[(3-브로모페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-[(3-브로모페닐)메틸][4-{[2-[3-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드, N-(나프틸메틸){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 4-(3-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, N-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 4-(4-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)- 6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(6-메톡시(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르복스아미드, N-[(3,5-디클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐} 카르복스아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-{[2-{(5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)아미노)에틸]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-[{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4,6-비스(4-니트로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, [4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-N-[(3-(브로모페닐)메틸]카르복스아미드, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(3-니트로페닐)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(4-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(4-(술파모일페닐)메틸]카르복스아미드, N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]{4-[2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘- 4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3-브로모페닐)메틸][4-(2-{[2-(2-퀴놀리아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-퀴놀릴)피리미딘-5-카르복실산, N-(2,2-디페닐에틸){4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({3-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, {4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-(브로모페닐)메틸]카르복스아미드, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노] 에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(4-트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실산, N-[(3-브로모페닐)메틸](4-{2-[(2-{[5-트리플루오로메틸(2-피리딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}페닐)카르복스아미드, [(3-브로모페닐)메틸]({4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}술포닐)아민, 그리고 N-[(3-이오도페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드.
다음의 화합물들은 이 무세포 검정에서 GSK3에 대하여 1μM 또는 이 보다 적은 IC50s를 나타낸다: 4-{2-[(2-피리딜))에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-{2-[(2-페닐프로필)아미노]피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2-피리딜아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일]벤즈아미드, (5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)[2-(2-피리딜아미 노)에틸]아민, 4-(2-{[3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)페놀, 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-[2-({2-{(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드, 2-({2-{(5-니트로 (2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-페닐피리미딘-5-카르보니트릴, 4-[2-({2-[6-메톡시-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4,5-디클로로이미다졸릴)프로필)아미노}피리미딘-4-일)페놀, 4-(2-{[(3-(4-니트로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-[2-({2-[(4-아미노-5-시아노-피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-{2-[(3-벤즈이미다졸릴프로필)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시페놀, 4-(2-{[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-[2-({2-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(5-니트로-4-페닐피리미딘-2-일)아민, 4-(2-{[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 4-(2-{[3-(4,5-디클로로이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[(2-{[5-(아미노티옥소메틸)-2-프로필]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-[2-({3-[(5-니트로-2-피리딜)아미노]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, 4-(2-{[3-(4-페닐이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-{2-[(3-나 프틸옥시프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(2-{[3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-{2-[(2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-(니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-(니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 2-({2-[6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[2-({3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-메틸카르복스아미드, 메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2-일]{2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)아민, 에틸 4-(4-메틸페닐)-2-({2-[(5-니트로 2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{5-니트로-6-[벤질아미노](2-피리딜)}아민, 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에 틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-[5-이미다졸-2-일-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 에틸 2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(2,4-디메틸페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르보니트릴, 에틸 4-(4-시아노페닐) -2-({2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N,N-디메틸카르복스아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 에틸 4-(4-에틸페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[5-(메틸술포닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-(2-{[3-(5,6-디클로로벤즈이미다졸릴)프로필]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드, 4-(2-{[2-(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노}에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸-2-일피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, N-(시아노메틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5일]카르복스아미드, 4-[5-(3-메틸(1,2,4-옥스아디아졸-5-일))-2- ({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4일]벤젠카르보니트릴, 에틸 4-(4-클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(2-아미노에틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(4-메틸-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-(2-하이드록시에틸)카르복스아미드, 2-하이드록시에틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸2-({2-[(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[4-(메틸에틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[4-(디메틸아미노)페닐]-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(2H-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔렌-5-일)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-(메틸티오페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-(사아노페닐)-2-[(2-{[(5-(트리플루오로메틸)(2-피리 딜)]아미노}에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(2-나프틸)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-부틸[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, N-(tert-부틸) [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 에틸 4-(4-(카르바모일페닐)-2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸} 아미노)-6-에틸피리미딘-5-카르복실레이트, tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, N-(카르바모일메틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 에틸 4-(4-(시아노페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 부틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-{[(4-시아노페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-{[3-시아노페닐)메틸]아미노}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[4-(tert-부틸)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-카르복실레이트, 4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-[벤질아미노]피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-(4-시아노페닐)-6-(3-푸릴)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5(피페라지닐카르보닐)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 에틸 4-(4-이미다졸릴페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 에틸 4-(4-(2-푸릴)페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, N-[2-(디메틸아미노)에틸][4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 2-(디메틸아미노)에틸4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-6-에틸-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-페닐피리미딘-5-카르복실산, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2- 일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, 에틸 4-(4-브로모페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, N-[2-(디메틸아미노)에틸][4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-메틸카르복스아미드, N-(1-카르바모일-2-하이드록시에틸)[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 3-(디메틸아미노)프로필4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-시아노페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, [2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]카르복스아미드, 에틸 2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-트리플루오로에톡시)페닐]피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 4-(4-모르폴린-4-일페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-벤질카르복스아미드, 에틸 4-(6-모르폴린-4-일 (3-피리딜))-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미 노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-N-(4-피리딜메틸)카르복스아미드, 페닐메틸 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(4-시아노페닐)-6-(4-플루오로페닐)-2-({2-[(5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, N-[(3-메톡시페놀)메틸] {4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카르복스아미드, 4-[5-{3-[2-(디메틸아미노)에틸](1,2,4-옥스아디아졸-5-일)}-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4일]벤젠카르보니트릴, N-[(3-브로모페닐)메틸][4-(2-{[2-(피리미딘-2-일아미노)에틸]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르복스아미드, 4-(디메틸아미노)부틸4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4,6-비스(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실산, 에틸2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(3-하이드록시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 2-모르폴린-4-일에틸4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(3-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, N-[(3-브로모페닐)메틸]{4-[2-({2-[(5-시아노(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}카 르복스아미드, 에틸 4-(4-카르바모일페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)) 아미노]에틸}-6-(4-피리딜)피리미딘-5-카르복실레이트, 2-(디메틸아미노)에틸 2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, 2-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}아미노)에틸4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, {4-[2-({2-[(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-N-[(3-브로모페닐)-메틸]카르복스아미드, 4-(4-카르복시페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실산, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일프로필4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸4-(4-시아노페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, (2-{5-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일](1,2,4-옥스아디아졸-3-일)}에틸)디메틸아민, 에틸 4-(4-카르보페닐)2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-6-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카르복실레이트, [4-(4-이미다졸릴페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-[5-이미다졸릴-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, 4-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-5-이미다졸릴피리미딘-4-일]벤젠카르보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 4-[2-({2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-7a-하이드로- 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤젠카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로 (2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, [5-벤조트리아졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]메탄-1-올, [4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]메탄-1-올, 2-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5일]이소인돌린-1,3-디온, [5-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-모르폴린-4-일피리미딘-2일]아민{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}{4-(2,4-디클로로페닐)-5-[5-(트리플루오로메틸)(1,2,3,4-테트라아졸릴)]피리미딘-2-일}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]피롤리딘-2,5-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피라졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일] 아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4)디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일]아민{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]아민, 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5일]하이드록시피리딘-2-온, [5-벤즈이미다졸릴-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]메틸아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-피리딜)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-페닐이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸이미다졸릴)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐) -5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일](2-{[5-트리플루오로메틸)(2-피리딜)아미노}에틸)아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-피페라지닐피리미딘-2-일] {2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일][2-(디 메틸아미노)에틸]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}-아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딜-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸}아민, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-모르폴린-4-일피롤리딘-2,5-디온, 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-4-메틸피페라진-2,6-디온, 1-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-2,5-디온, {5-이미다졸-2-일-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민,{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸피페라지닐)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민,[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민,[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2피리딜))아미노]에틸}[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일)아민{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, [4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리 딜))아미노]에틸}아민, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}(2-피롤리디닐에틸)아민,[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴피리미딘-2-일](2-모르폴린-4-일에틸){2-{(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, [4-(4-에틸페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아민, [5-((1E)-1-아자-2-모르폴린-4-일프로프-1-에닐)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일]{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민,N-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-({2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)피리미딘-5-일]-아세트아미드,[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(6-메톡시-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, 6-{(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로-페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, [4-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]메틸{2-[(5-니트로(2-피리딜))-아미노]에틸}아민, 6-[(2-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, [4-(4-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이미다졸-2-일 피리미딘-2-일]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴,6-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-3-피롤리노[3,4-b]피리딘-5,7-디온, N-[2-({2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아미노)-4-(2,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일]-2-(메틸아미노)아세트아미드, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]-에틸}[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸이미다졸-2-일)피리미딘-2-일]아민, 6-[(2-{[4-(2,4-디클로로페닐)-5-클로로-2-옥소히드로피리딜)피리미딘-2-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, [6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민,{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴(2-피리딜)]아민, 6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-이미다졸릴-2-피리딜]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴,{2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-니트로(2-피리딜)]아민, {2-[(6-아미노-5-니트로(2-피리딜)아미노]에틸}[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)(2-피리딜)]아민, 6-[(2-{[6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-메틸이미다졸릴)-2-피리딜]-아미노} 에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴, 및 [4-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-이미다졸-2-일피리미딘-2-일]{2-[(5-니트로(2-피리딜))아미노]에틸}아민.
따라서, 이들 결과는 본 발명 화합물이 GSK3에 대한 억제활성을 나타낸다는 것을 증명한다.
실시예 266
세포계 글리코겐 신타제 검정을 사용한 GSK3 억제활성에 대한 스크리닝
CHO-HIRC 세포들을 Ham’s F12 배지/10% 투석된 태아 소의 혈청중 10 cm 조직배양판에 유지한다. 융합성의 10 cm 판으로 부터 세포들을 채취하고 6개의 웰로 이루어진 조직배양판의 6개의 웰에 분배하고 배지의 최종 체적이 2ml가 되도록 한다. 세포들이 자라도록 37℃에서 24시간 방치하였다. 그런 다음 세포들을 태아 소의 혈청이 포함되지 않은 Ham’s F12 배지 중에서 3회 세척하고, 마지막으로 이 세포들을 2ml의 혈청이 없는 배지에서 37℃에서 24시간 더 유지한다.
이 시간의 끝 부분에, DMSO중에 용해된 20μl의 화합물을 각 웰에 가하고 37℃에서 배양한다. 20분 후에 배지를 제거하고 PBS중 실온에서 1회 세척하고 액체질소로 판속에서 신속하게 냉동시킨다. 그 후 세포들을 웰당 140μl의 용해 완충액(50 mM Tris pH 7.8; 1mM EDTA, 100 mM NaF, 25 μg/ml 류펩틴, 1mM DTT, 1mM PMSF)으로 얼음에서 해동한다. 세포들을 판으로 부터 분취하고 Eppendorf 튜브내에서 드라아이이스로 냉동하였다. 그 다음 용해질들을 해동하고 드라아이이스로 재냉동하였다. 재해동 후에, 용해질들을 14,000 g에서 15분동안 회전시킨다. 그후 상청들을 제거하여 얼음에 저장하였다. 각 상청(15μl)을 45μl의 반응 완충액(65 mM Tris pH 7.8; 26 mM EDTA, 32.5 mM, KF 9.3 mM UDP-glucose; 11 mg/ml glycogen; 500 nCi/ml14C-UDP-glucose)에 가하고 45μl의 반응 완충액/20mM 글루코스-6-포스페이트에 45μl의 상청을 더 가하한다. 반응물들을 30℃에서 30분간 배양하고 2cm의 정사각형 31ET 크로마토그래피지(Whatman)에 적신다. 필터지들을 66%에탄올에 20분 동안 2회 세척하고, 아세톤에 짧게 세척하고, 실온에서 1시간 동안 건조한다. 필터를 5 ml의 액체 섬광체에 가하고 액체 섬광 카운터로 카운트 하였다. 어느 용해질에서도 활성인 총 글리코겐 신타제의 퍼센트를 100×(cpm - 글루코스-6-포스페이트)/(cpm + 글루코스-6-포스페이트)로 나타낸다. 이 값들은 화합물의 5개의 다른 농도에 대한 그리고 DMSO 단독에 대한 제곱비로 결정되며. 이 값들을 농도에 대한 로그그래프로 출력한다. 글리코겐 신타제 활성을 최대 레벨의 50%까지 자극하는 화합물의 농도는 출력된 데이타에 s자 모양의 곡선을 맞추어 결정된다. 최대 레벨이란 시험 화합물의 농도가 EC50을 크게 초과함에 따라 글리코겐 신타제 활성이 점근적으로 향하는 레벨을 나타낸다.
실시예 267
Tau 단백질 인산화의 억제에 대한 스크리닝
A. GSK3 발현 플라스미드와 Tau 발현 플라스미드 구성을 갖는 COS 세포들의 일시적인 트랜스펙션
플라스미드 구성
COS 세포들을 높은 글루코스 MEM 배지/5% 소태아혈청으로 T25 조직 배양 플라스크 속에 유지한다. 융합성 T25 플라스크로 부터 세포들을 수집하고 80,000세포/웰을 코닝-6-웰 조직배양판에 배지의 최종체적이 2ml/웰로 접종한다. 세포들을 37℃에서 48시간 방치하여 성장하도록 한다. 그 다음 세포들을 소태아혈청을 포함하지 않는 Opti-MEM 중에서 2회 세척하고. 최종적으로 세포들을 1ml의 Opti-MEM 중에 방치한다.
Tau 단백질을 암호화하는 폴리누클레오티드를 Tau 발현 플라스미드를 발생하는 초기 SV40 촉진자하에서 플라스미드 pSG5로 하위복제한다. Tau 단백질을 암호화하는 cDNA의 복제는 여기에서 참고문헌으로 첨부된 Goedert et. al., EMBO Journal, 8(2):393-339(1989)에 전반적으로 설명하고 있다. 하나의 GSK3 발현 플라스미드는 GSK3β를 암호화하는 폴리누클레오티드를 pCG로 하위복제하여 제조되며, 이것은, 여기에서 참고문헌으로 첨부된, Giese et al., Genes & Development, 9:995-1008(1995)와 Matthias et al., Nucletic Acid Research, 17:6418 (1989)에서, ApEVRF 파생물로 설명되어 있다.
다음의 용액들을 1.5 ml의 Eppendorf 튜브중에서 제조한다: 용액 A: 각 트랜스펙션에 대해, 2 μg의 DNA (Tau 발현 플라스미드)와 0.7 μg의 DNA (GSK3 발현 플라스미드)를 100 μl의 Opti-MEM (Gibco BRL)로 희석한다; 용액 B: 각 트랜스펙션에 대해, 8 μl의 리포펙트아민 시약은 100 μl의 Opti-MEM으로 희석된다. 이 두 용액을 혼합하고, 조용히 섞고, 실온에서 45분 동한 배양하여 DNA-리포좀 복합체가 형성되도록 한다. 각 트랜스펙션에 대해, 0.8 ml의 Opti-MEM을 이 복합체들을 포함하는 튜브에 가한다. 희석된 용액을 조용히 섞고 세척된 세포에 덮는다. 세포들을 복합된 DNA/리포펙타민으로 CO2 배양기 중 37℃로 6시간 동안 배양한다. 배양후에, 20% FBS를 갖는 1ml의 성장배지(고 글루코스 MEM)를 각 웰에 가하고 37℃에서 밤새 배양한다. 트랜스펙션의 개시 18시간 후에 이 배지를 신선하고, 완전한 배지로 교체하고, 세포들을 37℃에서 48시간 동안 방치하여 성장시킨다.
B. Tau 인산화 억제 검정
수집 2시간 전에, DMSO 중에서 용해된 2 μl의 시험 화합물(GSK3 억제제)를 각 웰에 가하고 37℃에서 배양시켰다. 2시간 후에 배지를 제거하고 세포들을 재빨리 드라이 아이스로 동결하고 -70℃에서 저장한다. 세포들을 200 μl의 용해 완충액 (1% Triton X-100,, 20 mM Tris pH 7.5, 137 mM NaCl, 15% 글리세롤, 25 μg/ml의 루펩틴, 1 μg/ml의 펩스타틴-A, 1 μM의 PMSF, 21μg/ml 아프로티닌, 50 mM NaF, 50 mM β-글리세로포스페이트, 15 mM 피로인산 나트륨, 1 mM 소디움 오르토바나데이트) 으로 얼음에서 해동한다. 각 웰의 성분들을 14,000g으로 4℃로 5분간 원심분리하고 상청들을 깨끗한 튜브로 옮긴다. 이 때 용해질을 -20 ℃로 저장해야한다.
C. 세포용해질네에서 포스포릴화된 Tau를 검출하는 ELISA
이뮬론 4스트립 (Dynatech)을 Ca++과 Mg++, 100 μ/웰을 포함하는 PBS중의 5 μg/ml 에서 단일클론성 항-인산화된 Tau(AT8, Polymedco, Inc.)로 피복한다. 4℃로 밤새 배양한 후에, 스트립들을 세척완충액(0.05% Tween
Figure 112003042011050-pct00211
20을 포함하는 PBS)으로 2회 세척하고 1% BSA, 5% 정상인 쥐 혈청과 0.05% Tween
Figure 112003042011050-pct00212
20을 포함하는 PBS로 실온에서 1시간 봉쇄한다. 스트립들을 세척완충제로 5회 세척한다. 1% BSA, 0.1% NaN3를 포함하는 PBS 중 1:10으로 희석된 용해질(100 μl)을 각 웰에 가하고 실온에서 1시간 동안 배양한다. 세척 후에, PBS-BSA중 0.5μg/ml 바이오티닐화된 단일클론성 항-(비-포스포릴화된)Tau(HT7, Polymedco, Inc.)의 100 μl을 각 웰에 가한다. 스트립들을 5회 세척하고 HRP-접합된 스트렙타비딘을 가하고. 실온에서 30분간 배양하고 세척완충제로 충분히 세척한다. TMB 기질(Pierce)은 색체 전개용으로 사용되며 반응은 동일한 체적의 0.8 M 황산을 가하여 종료된다. 스트립들은 450nm 필터를 사용하여 ELISA 판 판독기로 판독한다. Tau 인산화를 최고레벨(즉, IC50)의 50%까지 억제하는 화합물의 농도는 인쇄된 데이타에 S자 모양의 곡선을 맞추어 결정된다.
실시예 268
글루탐산 자극신경독성으로 부터 초기의 해마세포들을 보호하기 위한 GSK3 억제제의 포텐셜 시험
해마들을 18-19일된 미성숙된 실험용 쥐로 부터 해부하였다. 조직을 하이버네이트 TM 배지 (Gibco BRL)중에서 수집하고 약 1 mm 크기의 조각으로 잘랐다.조직을 파페인 디소시에이션 시스템 (Worthington Biochemical Corporation)을 사용하여 분리하였다. 격리시킨후 세포들을 신경기저 TM (Gibco BRL), 2% B27 보충 (Gibco BRL), L-글루타민과 항생제로 구성되는 무혈청 배지 중에 재현탁하였다. 세포들을 접시당 7.5×104세포의 농도로 폴리-L-리신으로 피복된 35mm의 조직 배양 접시로 덮었다. 10-14일 후에 37℃ 5% CO2중에서 10-14일 경과한 후 세포들을 세척하고 신선한 배지를 공급하였다. 다음 날 본 발명에 있어서 대표적인 화합물들을 배양 배지에 가하여 최종 농도가 1nM 100μM로 하였다. 4-8시간의 화합물 첨가후에 조건이 형성된 배지를 세포에서 제거하고 37℃에서 저장하였다. 배양물들을 10 μM DML 글리신을 포함하는 HEPES-완충된 안정된 염액(HBSS)으로 2회 세척하였다. Grabb과 Choi, J. Neuroscience 19:1657-62(1999). 그 다음 배양물들을 실온이에서 5분간 200 μM 글루탐산과 동량의 HBBS에 노출시켰다. 노출 후에 배양물들을 완충액으로 3회 세척하고 화합물을 포함하는 원래의 조건이 형성된 배지로 환원시켰다. 글루탐산에 대해 20-24시간 동안 노출시킨 후에, 배양물들을 HBBS중에서 세척하고 10분간 Trypan Blue에 노출시켰다. 이 염료를 죽은 세포에 적신다. 이 배양물들을 세척한 후 4% 파라포름알데히드 중에 30분 동안 고정시켰다. 살아있고 죽은(청색 누클레이) 큰 뉴런의 수를 위상차현미경으로 계수하고(적어도 각 배양물당 200세포) 사진을 찍었다. 이 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물들은 신경세포를 죽게하는 글루타메이트의 포테셜을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 269
당뇨병 설치류들에서의 효험 평가
(글루코스 내성 시험)
경구 복용에 대한 화합물 제조
시험화합물들을 투여 하루전에 물 또는 1% 카르복시메틸셀룰로즈/0.1% tween-80 (둘 모두 Sigma Chem., MO)중의 현탁액 으로 구강복용을 위해 제조하였다. 몇몇 초기 화합물들을 하기의 것들과 공통되는 과정에 따르면서 15% 캡티졸(CyDex Co., IL이 개량한 시클로덱시트린)중의 용액으로 표시하였다. 수용액에 대해, 건조와 동결건조된 시험 화합물 분말을 증류수에 용해시키고 와동과 초음파처리로 잘 섞는다. 필요하다면, 시험액을 1N NaOH 또는 1N HCl로 pH를 맞추고 최종적으로 0.2마이크론 셀룰로즈 아세테이트 멤브레인 (Millipore Co., MA)이 장착된 주입기로 무균 여과한다. 구강현탁액에 대해, 시험 화합물 분말을 1% 카르복시메틸셀룰로즈/0.1% tween-80 의 신선한 현탁액과 혼합하고 광범위하게 초음파처리 하고, 필요하다면 상기한대로 pH를 맞추고, 입도가 균질해지고 10마이크로 미만이 될 때까지 와동한다.
당뇨병 쥐 글루코스 내성 시험:
비대한 db/db (암컷 C57BIKs/J) 8주 연령의 쥐들을 Jackson Labs (Bar Harbor, ME)로 부터 입수하여 1-2주 후에 효험 시험용으로 사용하였다. 시험날 아침에, 음식물을 아침 일찍(글루코스볼루스 7-8시간 전) 제거하였다. 꼬리 끝에 국부마취(EMLA creme, Astra Pharm., MA)를 하고 자른 꼬리 조각에서 50-100ul의 혈액 샘플을 채취하고 5ul 500U/ml 소디움 헤파린 (Elkins-Sinn, NJ)을 함유한 에펜도르프 튜브에 수집하고, 혈장을 분리하였다. 총 6-8시점을 위해 하루종일 다양한 간격으로 샘플들을 취하였다. 쥐들을 처리 군별로 무작위로 추출하고 글루코스 투여 4.5시간 전에 시험 화합물(0.2 ml 체적)의 첫번째 구강 복용량을 투여하고 구강 섭취(oGTT) 또는 복강내주사를 통한 0.2 ml 50% 포도당(Abbott Lab., IL) 투여 0.5시간 전에 다시 투여하였다. 약 2시간 동안의 글루코스 투여후에 마지막 혈액샘플을 취하고 나서 음식물을 쥐들에게 돌려주었다.
기저당혈증과 인슐린부종의 조절
시험 화합물들을 db/db 쥐들 (상기 참조) 또는 ZDF 쥐들(Genetic Model, Inc.; Indianapolis, IN)에게 수-일, 다-복용 섭생법으로 또는 단일 거환으로 전형적으로 구강에 투여하였다. ZDF 쥐들은 8주 연령의 것들로 입수하였고 1-2주 후에 효험 시험에 사용하였다. 음식물은 복용 30분전에 제거하였고 시험화합물(1-8 mg/ml 범위의 복용량)의 단일 거환을 투여하였다. 2-3시간에 거쳐 1-6시점에서 상기한 바와 같이 혈액을 샘플채취 하였다. 혈액샘플 채취 후에 음식물을 되돌려 주었다.
초기 종말점:
글루코스와 인슐린 레벨을 혈장 그리고/또는 혈액 샘플들로 부터 측정한다. 글루코스 레벨들은 원터치 글루코미터(One-Touch glucometer)(Lifescan Co., CA)로 총 혈액으로 부터 측정하고 혈장은 베크만(Beckman) 글루코스 분석기로 측정된다. 글루코스 결과들은 전형적으로 생쥐에 대한 혈액 값들에 반영하고 혈청 결과는 쥐연구에 대한 값들에 반영한다. 인슐린 레벨의 측정은 기증자 협약의정서에 따라 ELISA(Cristal Chem. Co., IL)를 통하여 실시하였다.
결과 정량화
효험은 mg/dL 글루코스 또는 ng/ml 인슐린으로 나타내거나 혈청 글루코스(100 mg/dL의 노르모글리세믹의 기선상부를 자른)와 인슐린(1 mg/dL의 노 르모인슐린에믹의 기선상부를 자른)에 대한 곡선(AUC)에서의 면적으로 나타낼 수 있다. 전형적으로 AUC로 표현할 때, 그 결과들은 실질적으로 감소된 AUC([운반자 대조 AUC-시험 군 AUC)/운반자 대조 AUCX100])로 표현된다. 이러한 표현은 개선된 글루코스 배열 그리고/또는 가약 대조 군에 대한 감소된 기저의 고혈당증 또는 인슐린 보존의 크기를 정량적으로 표현하는 하나의 방법을 제공한다.
결과:
본 발명에 있어서의 대표적인 화합물들은 생체밖에서 좋은 효능을 보였고, 캡티졸로 제조되고 쥐들에게 s.c (30 mg/kg)을 투여했을 때, 높은 생체내 이용율과 생체안에서의 조직침투를 보였다. 글루코스 내성 시험 직전 기저 고혈증중의 중대한 감소, 그리고 글루코스 유발에 따른 크게 향상된 글루코스 폐기가 관측되었다. -60 분에서 +120분 까지의 혈액 글루코스 곡선(AUC)아하의 면적을 측정하면 대조군에 대한 AUC에서의 45-50% 의 감소가 관측된다. 이것은 Troglitazone(적어도 수 일 동안 60 mg/kg/day 이거나 100 mg/kg/day로 구강 복용 했을 때)로 얻어진 효험에 상당한다. 처리된 쥐들 중의 인슐린 레벨이 대조 쥐들에서 보다 낮다는 것을 관측하는 것 또한 중요한다.
본 발명에 있어서의 바람직한 구체예들이 구체적으로 기술되고 설명되어 있지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는다면 그 속에서 다양한 변화들이 만들어질 수 있음을 알 수 있다.

Claims (88)

  1. 화학식 A의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 A
    Figure 112005077352733-pct00213
    상기 식에서,
    W는 탄소 또는 질소이고,
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 피롤리디닐(C1-10)알킬 및 모르폴리노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 시아노페닐(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로(C1-10)알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐, 페닐(C1-10)알킬, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, (페닐(C1-10)알킬)아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알콕시, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 사이클로헥실, 벤조디옥솔, 할로, 이미다조일, 퀴놀리닐, 나프티리딜, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 알콕시, 아미노, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시(C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알콕시, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시, 페닐(C1-10)알킬아미노, 피페라지닐, 피리디닐(C1-10)알킬아미노, 페닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, 수소, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 시아노, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R8 및 R9은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬, 아미노, 할로, 할로페닐(C1-10)알킬, 모르폴리닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 아미노, 카르보닐, 시아노, 할로, 니트로, 및 티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
    다만, (i) WO98/17267 에 기재된 다음 화합물들은 제외한다: 6-[2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-니코틴산(59-0450), N-3-(클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-N'-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0451), N,N'-비스-(5-메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0452), N,N'-디-피리딘-2-일-에탄-1,2-디아민(59-0453), N,N'-비스-(5-시아노-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0454), N,N'-비스-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0458), N,N'-비스-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1,2-디아민(59-0459), 6-[2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)에틸아미노]-니코틴아미드(59-0470), N,N'-비스-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0476), N-피리미딘-2-일-N'-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0477), N-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-N'-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0478), 6-[2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-니코티노니트릴(59-0483), N,N'-비스(4,5-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0488), N,N'-비스-(5-클로로-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0492), 6-[2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-니코틴산 에틸 에스테르(59-0496), 6-[2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(59-0497), N-피리딘-2-일-N'-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0498), N-(5-메틸-피리딘-2-일)-N'-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0499) 또는 N-(5-클로로-피리딘-2-일)-N'-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-에탄-1,2-디아민(59-0500).
    (ii) W 가 탄소일 때, R4, R5, R6, 및 R9 는 모두 수소이고; 이때 R7 및 R8 은 모두 플루오르 또는 아미노가 될 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R5 및 R7 중의 적어도 하나는 다음 화학식 B인 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 B
    Figure 112005077352733-pct00214
    상기 식에서,
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-10)알킬카르보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R11, R13 및 R14는 수소이고, R10 및 R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 할로(C1-10)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 나머지는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, R5 및 R7 중의 적어도 하나는 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐, 메틸클로로페닐, 이미다졸릴페닐, 시아노페닐, 모르폴리노페닐 및 시아노클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬아미노 및 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R6이 (C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노카르보닐, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬옥사디아졸릴, 히드록시카르보닐, 히드록시(C1-10)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 및 피리디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R6이 이미다졸릴, (C1-10)알킬이미다졸릴 및 (C1-10)알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 C의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 C
    Figure 112005077352733-pct00215
    상기 식에서,
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 피롤리디닐(C1-10)알킬 및 모르폴리노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 시아노페닐(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로(C1-10)알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐, 페닐(C1-10)알킬, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, (페닐(C1-10)알킬)아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알콕시, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 사이클로헥실, 벤조디옥솔, 할로, 이미다조일, 퀴놀리닐, 나프티리딜, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 알콕시, 아미노, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시(C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알콕시, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시, 페닐(C1-10)알킬아미노, 피페라지닐, 피리디닐(C1-10)알킬아미노, 페닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, 수소, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 시아노, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R8 및 R9은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬, 아미노, 할로, 할로페닐(C1-10)알킬, 모르폴리닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 아미노, 카르보닐, 시아노, 할로, 니트로, 및 티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  13. 제 12 항에 있어서, R8 및 R9 중의 적어도 하나는 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 및 (C1-10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R4 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 할로(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C1-10)알킬카르보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, R11, R13 및 R14는 수소이고, R10 및 R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 할로(C1-10)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 나머지는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 12 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14 가 화학식 C의 페닐 환과 함께 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐, 메틸클로로페닐, 이미다졸릴페닐, 시아노페닐, 모르폴리노페닐 및 시아노클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 부분을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 12 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬아미노 및 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 12 항에 있어서, R6이 (C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노카르보닐, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬옥사디아졸릴, 히드록시카르보닐, 히드록시(C1-10)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 및 피리디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 12 항에 있어서, R6이 이미다졸릴, (C1-10)알킬이미다졸릴 및 (C1-10)알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 화학식 D의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 D
    Figure 112005077352733-pct00216
    상기 식에서,
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 피롤리디닐(C1-10)알킬 및 모르폴리노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 시아노페닐(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로(C1-10)알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐, 페닐(C1-10)알킬, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, (페닐(C1-10)알킬)아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알콕시, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐-(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 사이클로헥실, 벤조디옥솔, 할로, 이미다조일, 퀴놀리닐, 나프티리딜, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 알콕시, 아미노, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시(C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알콕시, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시, 페닐(C1-10)알킬아미노, 피페라지닐, 피리디닐(C1-10)알킬아미노, 페닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, 수소, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 시아노, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R8 및 R9은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬, 아미노, 할로, 할로페닐(C1-10)알킬, 모르폴리닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 아미노, 카르보닐, 시아노, 할로, 니트로, 및 티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 수소, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-10)알킬, 할로, 할로(C1-10)알킬, (C1-10)알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제 23 항에 있어서, R8 및 R9 중의 적어도 하나는 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 및 (C1-10)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서, R4 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 23 항에 있어서, R10, R11, R13 및 R14는 수소이고, R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 할로(C1-10)알킬, 아미노카르보닐, (C1-10)알킬카르보닐아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서, R11, R13 및 R14는 수소이고, R10 및 R12는 할로, (C1-10)알킬, 하이드록시, (C1-10)알콕시, 할로(C1-10)알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 적어도 하나는 할로이고, R10, R11, R12, R13 및 R14 중의 나머지는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서, R10, R11, R12, R13 및 R14 가 화학식 D의 페닐 환과 함께 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 브로모클로로페닐, 에틸페닐, 메틸클로로페닐, 이미다졸릴페닐, 시아노페닐, 모르폴리노페닐 및 시아노클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 부분을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 23 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 23 항에 있어서, R6이 페닐(C1-10)알킬아미노 및 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 23 항에 있어서, R6이 (C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노카르보닐, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬옥사디아졸릴, 히드록시카르보닐, 히드록시(C1-10)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시카르보닐, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시카르보닐, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 및 피리디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 23 항에 있어서, R6이 이미다졸릴, (C1-10)알킬이미다졸릴(C1-10)알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 사람 또는 동물 피험체에 투여될 때, 사람 또는 동물 피험체에서 GSK3 활성을 조절에 유효한 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애 또는 암을 치료하기 위한 조성물.
  35. 화학식 A의 화합물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 알츠하이머병 및 다른 신경변성 장애, 비만증, 아테롬성경화성 심혈관 질환, 본태성 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 외상성 뇌 손상, 이극성 장애 및 암으로부터 선택된 GSK-매개 장애의 치료를 위한 약제의 제조 방법.
    화학식 A
    Figure 112005077352733-pct00217
    상기 식에서,
    W는 탄소 또는 질소이고,
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 피롤리디닐(C1-10)알킬 및 모르폴리노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R7은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬카르보닐아미노, ((C1-10)알킬피페라지닐)(C1-10)알콕시카르보닐, (C1-10)알킬티오, (C1-10)알킬티오졸릴, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노술포닐페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 벤즈이미다졸릴, 시아노, 시아노페닐(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노, 푸라닐, 할로, 할로(C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로(C1-10)알콕시, 할로이미다졸릴, 할로페닐(C1-10)알킬, 할로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 할로페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 히드록시, 히드록시카르보닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 나프탈레닐, 나프탈레닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 니트로, 니트로페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 옥사졸릴, 페닐, 페닐(C1-10)알킬, 페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, (페닐(C1-10)알킬)아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 페닐(C1-10)알킬아미노술포닐, 페닐사이클로(C1-10)알킬아미노카르보닐, 페닐(C1-10)알콕시, (페닐)페닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피페라디닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 피리딜(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라히드로푸라닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 테트라졸릴, 티에닐(C1-10)알킬아미노카르보닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 사이클로헥실, 벤조디옥솔, 할로, 이미다조일, 퀴놀리닐, 나프티리딜, 페닐, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알킬, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시, 디(C1-10)알킬아미노(C1-10)알콕시카르보닐, 알콕시, 아미노, 아미노(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(C1-10)알킬아미노, 아미노카르보닐(히드록시(C1-10)알킬)(C1-10)알킬아미노, 비스(히드록시(C1-10)알킬)아미노(C1-10)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시(C1-10)알킬아미노, 히드록시(C1-10)알콕시, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-10)알콕시, 모르폴리닐(히드록시)(C1-10)알콕시, 페닐(C1-10)알킬아미노, 피페라지닐, 피리디닐(C1-10)알킬아미노, 페닐, 및 페닐-(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는, 수소, (C1-10)알킬, 아미노, 카르보닐, 시아노, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R8 및 R9은 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알콕시, (C1-10)알콕시(C1-10)알킬, 아미노, 할로, 할로페닐(C1-10)알킬, 모르폴리닐, 및 페닐(C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 수소, (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 아미노, 카르보닐, 시아노, 할로, 니트로, 및 티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  36. 제 35 항에 있어서, 약제는 인슐린, 트로글리타존, 로시글리타존, 글리피지드 및 메트포르민, 도네페질 및 타크린으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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