JPWO2004074260A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
抗炎症作用、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能調節作用を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する各種疾患等の治療及び／または予防等に有用な式（Ｉ）［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリール等を表し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル等を表す）等を表し、Ａは単結合、式（ＩＩＩ）（式中、ｍ１は０から２の整数を表し、ｎ１は０から４の整数を表し、ａ１は０から置換可能な数を表し、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、ａ１が２以上の整数であるときそれぞれのＲ５は同一でも異なっていてもよい）等を表し、Ｑは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の脂環式複素環基等を表す）、または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換のピペリジン−４−イルアミノ等を表す］で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩等を提供する。
Description
本発明は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ［ＴＡＲＣ；ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ １７（ＣＣＬ１７）］及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ［ＭＤＣ；ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ ２２（ＣＣＬ２２）］の機能調節作用等を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患等のＴ細胞の関与する疾患等の治療及び／または予防等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
ピリミジン骨格をその構造中に含む化合物が、抗炎症薬（ＷＯ００／４３３６９、ＷＯ９７／０９３２５、ＷＯ９８／３８１７１）、心臓機能障害治療薬（ＷＯ０１／２７１０７）、神経変性または神経疾患治療薬（ＷＯ９９／１９３０５、ＥＰ０４５９８１９）、中枢系疾患治療薬（ＥＰ０３７２９３４）、サイトカイン阻害剤（特表平０７−５０３０１７、特開２００２−０９７１８９）、ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ−２（ＰＧＨＳ−２）、ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（ＣＯＸ−２）、ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＳＢＰ）、ＲＫまたはｐ３８キナーゼ阻害剤（特表平１０−５１２５５５）、抗炎症剤またはサイトカインｐ３８／ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰキナーゼ）介在疾患の治療剤（特表２００１−５００１２２）、サイトカイン介在疾患の治療薬（ＵＳ６２６８３７０、特表２０００−５０６５３２）、アレルギー治療薬（ＷＯ０２／２００１２）、自己免疫疾患治療薬（ＷＯ０２／１４３１４）、免疫抑制剤（特表２００１−５２５４０６）、プロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ０２／２２６０２）、ｐ３８キナーゼ阻害剤（特表２００２−５０８７５４）、ｆａｃｔｏｒ Ｘａ阻害剤（ＵＳ５９１６８９１、ＷＯ０１／３２６２８）、殺菌剤（特開平０７−０３３６１１）、グリコーゲン合成酵素阻害剤（ＷＯ９９／６５８９７、ＷＯ０２／２０４９５）、ロイコトリエン拮抗剤（特表平０５−５０８８４５）、ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ（ＶＬＡ）介在疾患治療薬（ＷＯ０２／０８２０１、ＷＯ０２／０８２０３）、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（ＵＳ５８７２１３６）、神経性ＮＯシンターゼ阻害剤（特表平０８−５０４７９８）、抗腫瘍剤（ＷＯ０２／２０５００）、オーロラ２キナーゼ阻害剤（ＷＯ０１／２１５９７）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＷＯ０１／１７９９５）、ＳＲＣキナーゼ阻害剤（ＷＯ０１／００２０７、ＷＯ０１／００２１４）、抗ウィルス薬（ＷＯ９９／４１２５３）、ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４（ＣＣＲ４）機能モジュレーター（ＷＯ０２／３０３５８）としてそれぞれ知られている。
一方、ＴＡＲＣはＴ細胞遊走因子として［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、またＭＤＣは単球遊走因子として発見された［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８５巻、１５９５頁（１９９７年）］。特にＴＡＲＣについては、Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ ２（Ｔｈ２）サイトカインで刺激された単球から産生されることから、アレルギー疾患での関与が想定されており［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、その後の解析により、ＴＡＲＣ及びＭＤＣはいずれもＣＣＲ４のリガンドであることが報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７２巻、１５０３６頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７３巻、１７６４頁（１９９８年）］。
また、ＣＣＲ４はＴ細胞及び胸腺細胞に発現しているレセプターとしてクローニングされ［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２１８巻、３３７頁（１９９６年）］、その後の研究により、ＣＣＲ４は主としてＴｈ２タイプと呼ばれるＴ細胞に発現していることが報告されている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８７巻、８７５頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６１巻、５０２７頁（１９９８年）］。
一方、ＴＡＲＣはＴ細胞遊走因子として［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、またＭＤＣは単球遊走因子として発見された［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８５巻、１５９５頁（１９９７年）］。特にＴＡＲＣについては、Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ ２（Ｔｈ２）サイトカインで刺激された単球から産生されることから、アレルギー疾患での関与が想定されており［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、その後の解析により、ＴＡＲＣ及びＭＤＣはいずれもＣＣＲ４のリガンドであることが報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７２巻、１５０３６頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７３巻、１７６４頁（１９９８年）］。
また、ＣＣＲ４はＴ細胞及び胸腺細胞に発現しているレセプターとしてクローニングされ［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２１８巻、３３７頁（１９９６年）］、その後の研究により、ＣＣＲ４は主としてＴｈ２タイプと呼ばれるＴ細胞に発現していることが報告されている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８７巻、８７５頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６１巻、５０２７頁（１９９８年）］。
本発明の目的は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能調節作用（例えば、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＴ細胞への結合阻害作用等）等を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、じんま疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚そう痒症、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）等の白血病、好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、間質性膀胱炎、子宮内膜症、チャーグ−シュトラウス症候群、敗血症、疼痛、神経痛、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、接触性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等］等の治療及び／または予防、癌の転移抑制等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２９）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または式（ＩＩ）
（式中、−−−は単結合または二重結合を表し、ｋは０から４の整数を表し、ａは０から置換可能な数を表し、Ｒ４は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、ａが２以上の整数であるときそれぞれのＲ４は同一でも異なっていてもよい）を表し、
Ａは単結合、式（ＩＩＩ）
（式中、ｍ１は０から２の整数を表し、ｎ１は０から４の整数を表し、ａ１は０から置換可能な数を表し、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表し、ａ１が２以上の整数であるときそれぞれのＲ５は同一でも異なっていてもよい）または式（ＩＶ）
（式中、ａ２は０から置換可能な数を表し、ｍ２、ｎ２及びＲ５ａはそれぞれ前記ｍ１、ｎ１及びＲ５と同義である）を表し、
（ａ）Ａが式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）であるとき、
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
（ｂ）Ａが単結合であるとき、
Ｑは置換もしくは非置換のピペリジン−４−イルアミノ、置換もしくは非置換のペルヒドロアゼピン−４−イルアミノまたは−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９Ｒ１０（式中、ｐは１、２または４を表し、Ｒ８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（２）Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３Ａ（式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である上記（１）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ３Ａが置換アラルキルである上記（２）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４）Ａが式（ＩＩＩ）
（式中、ｍ１、ｎ１、ａ１及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）または式（ＩＶ）
（式中、ｍ２、ｎ２、ａ２及びＲ５ａはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（５）ｍ１が１または２であり、ｍ２が１である上記（４）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（６）Ａが式（ＩＩＩＡ）
（式中、ｍ１は前記と同義である）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（７）ｍ１が１である上記（６）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（８）Ｑが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）、置換もしくは非置換の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、置換もしくは非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは式（Ｖ）
〔式中、ｋ１は１から４の整数を表し、ａ３は０から置換可能な数を表し、Ｙは単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１２）−（式中、Ｒ１２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のモノ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のモノ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、メルカプトまたは低級アルキルチオを表し、ａ３が２以上の数であるときそれぞれのＲ１１は同一でも異なっていてもよい〕である上記（１）〜（７）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（９）Ｑが置換もしくは非置換のピペリジノである上記（１）〜（７）のいずれかに記載のピリミジシ誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１０）Ａが単結合である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１１）Ａｒが置換もしくは非置換のアリールである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１２）Ａｒが置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のフリルまたは置換もしくは非置換のピリジルである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ２が水素原子である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１４）四級アンモニウム塩が、Ｑ中のいずれかの窒素原子にＺ−Ｅｌ（式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｅｌは脱離基を表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１５）上記（１４）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（１８）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（１９）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２０）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２１）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（２２）抗炎症剤の製造のための上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）抗炎症剤の製造のための上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２５）ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
（２７）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
（２８）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
（２９）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）〜式（Ｖ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキル、または炭素数１〜８のシクロアルキル等が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。また、該低級アルキル部分には、上記直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルと炭素数１〜８のシクロアルキルとの組み合わせも包含され、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル等のシクロアルキルアルキル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロヘキシル、イソプロピルシクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、イソブチルシクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチルシクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル等のアルキルシクロアルキル等が挙げられる。なお、ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノイルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜７のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数２〜８のアルケニルまたはアルカジエニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル等が挙げられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、１−プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、２，６−オクタジエニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等が挙げられる。また、該低級アルケニルには、上記直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数２〜８のアルケニルまたはアルカジエニルと炭素数４〜１０のシクロアルケニルとの組み合わせも包含され、具体的には２−（１−シクロヘキセニル）エチル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。また、該アリールには環集合炭化水素基も包含され、具体的にはビフェニル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分としては、前記アリールの定義で挙げた基に加え、例えば前記アリールの定義で挙げた基がシクロアルキルと縮合した多環性縮合環基等が挙げられ、具体的にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルからそれぞれ水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられる。具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
脂環式複素環基及び脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、モルホリニル、チオモルホニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピリジル、１，３−ジオキソラニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的にはピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、テトラヒドロピリジル等が挙げられる。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルバモイル、ハロゲン、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン化低級アルカノイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば低級アルキル等が挙げられる）、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルはそれぞれ前記と同義である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味し、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシ及びハロゲン化低級アルカノイルのハロゲン部分はハロゲン化数１〜３で前記ハロゲンと同義であり、それぞれのハロゲン部分は同一でも異なっていてもよい。低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキレン部分は前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、ハロゲン化低級アルカノイルの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、アリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である。
置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル（置換モノ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルスルフィニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、上記置換低級アルキルにおける置換基として挙げた基に加え、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
ここで示した芳香族複素環基及び脂環式複素環基はそれぞれ前記芳香族複素環基及び脂環式複素環基と同義である。
置換モノ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ及び置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、上記置換低級アルキルにおける置換基として挙げた基に加え、脂環式複素環基等が挙げられる。
ここで示した脂環式複素環基は前記脂環式複素環基と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基、置換アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、置換アロイル、置換フェニル、置換ナフチル、置換ビフェニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換ベンゾフラニル、置換フリル、置換ピリジル、置換ペルヒドロアゼピン−４−イルアミノ、置換ピペリジン−４−イルアミノ、置換１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル及び置換ピペリジノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチレンジオキシ、アミノ、メルカプト、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基と同義である）、低級アルキルチオ、低級アルケニル、置換低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基と同義である）、低級アルキニル、置換低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキニルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基と同義である）、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルカノイルにおける置換基と同義である）、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アリールオキシ、置換アリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ（該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アロイル、置換アロイル（該置換アロイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、脂環式複素環基、芳香族複素環基、モノ低級アルキルアミノ、置換モノ低級アルキルアミノ（該置換モノ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換モノ低級アルキルアミノにおける置換基と同義である）、ジ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基と同義である）、モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル（該置換モノ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基は前記置換モノ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基と同義である）、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル（該置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基は前記置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基と同義である）、低級アルキルスルフィニル、置換低級アルキルスルフィニル（該置換低級アルキルスルフィニルにおける置換基は前記置換低級アルキルスルフィニルにおける置換基と同義である）、低級アルキルスルホニル、置換低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記置換低級アルキルスルホニルにおける置換基と同義である）等が挙げられ、置換アラルキル及び芳香族複素環アルキルのアルキレン部分における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１または２の、アリール等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン化低級アルカノイル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、脂環式複素環基、芳香族複素環基、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルはそれぞれ前記と同義である。
脱離基としては、例えばハロゲン、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば低級アルキル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えばハロゲン等が挙げられる）等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、アリールスルホニルオキシのアリール部分ならびに低級アルキル及び低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は、それぞれ前記ハロゲン、アリール及び低級アルキルと同義である。
置換可能な数とは化合物の構造上置換可能な数のことを示すが、ａ、ａ１、ａ２及びａ３は具体的には０〜６の整数であるのが好ましく、中でも０〜３の整数であるのがより好ましい。
化合物（Ｉ）の四級アンモニウム塩は、化合物（Ｉ）の構造中の窒素原子のうち例えば１〜３個の窒素原子に、例えばＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩であればいずれでもよいが、具体的には化合物（Ｉ）におけるＱ中のいずれかの窒素原子にＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ＋（Ｚ）Ｅｌ−−（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）］等が挙げられる。Ｚとしては、中でも低級アルキルまたは低級アルケニルが好ましく、さらにはメチル、エチルまたはアリルがより好ましく、Ｅｌとしては、中でもハロゲンが好ましく、さらにはヨウ素または臭素の各原子がより好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
本発明は、化合物（Ｉ）に含まれる一つまたはそれ以上の原子が同位元素、蛍光色素、ビオチン、酵素等で標識された化合物を包含する。標識された化合物は、化合物の組織分布調査やＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物の探索に有用である。
本発明で使用される同位元素は、通常天然で見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指し、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ等が挙げられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）参照］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造法１〜製造法５等によって得ることができる。
製造法１：
（式中、Ｒ１、Ａｒ、Ａ及びＱはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
［工程１］
化合物（２）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜３当量の化合物（３）と反応させることにより、化合物（４）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１２０℃の間の温度で、通常１０分間から４８時間行われる。
化合物（２）としては市販品または文献［例えば、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロシージャーズ・インターナショナル（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．）、３０巻、４３３−４３７頁（１９９８年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
化合物（３）としては市販品または文献［例えば、新実験化学講座１４「有機化合物の合成と反応（ＩＩＩ）」、丸善、１３３２−１３９９頁（１９７７年）；実験化学講座２０「有機合成ＩＩ（アルコール・アミン）」、丸善、２７９−３１８頁（２００１年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、クロロホルム、エタノールまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
［工程２］
工程１で得られる化合物（４）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基及び０．０５〜１当量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量のボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（６）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
ボロン酸化合物（５−ａ）としては市販品または文献［例えば、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、９５巻、２４５７頁（１９９５年）；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３８巻、１１９７頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、７５０８頁（１９９５年）；同６５巻、９２６８頁（２０００年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメトキシエタンまたはトルエンが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）クロライド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（アセタート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）、パラジウム（Ｏ）／カーボン（Ｐｄ／Ｃ）等を用いることができ、また、例えばトリフェニルホスフィン、Ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等の有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でも炭酸セシウムが好ましい。
［工程３］
工程２で得られる化合物（６）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは２０〜２５当量の塩基存在下、１〜５当量の化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１３０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
化合物（７）の塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩等が挙げられ、化合物（７）またはその塩としては市販品または文献［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６３巻、４１３１頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法２によっても得ることができる。
製造法２：
（式中、Ｒ１、Ａｒ、Ａ、Ｑ、Ｘ１及びＸ３はそれぞれ前記と同義である）
［工程４］
工程３と同様にして、工程１で得られる化合物（４）を化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（８）を得ることができる。
［工程５−ａ］
工程２と同様にして、工程４で得られる化合物（８）をボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法３によっても得ることができる。
製造法３：
［式中、Ｒ１、Ａｒ、Ａ、Ｑ及びＸ１はそれぞれ前記と同義であり、３つのＲ１３は同一であり低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキルと同義である）を表す］
［工程５−ｂ］
工程４で得られる化合物（８）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量の有機スズ化合物（５−ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜９０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
有機スズ化合物（５−ｂ）としては市販品または文献［例えば、実験化学講座２４「有機合成ＶＩ（ヘテロ元素・典型金属元素化合物）」、丸善、１７９−２０１頁（１９９２年）；アンゲバンテ・ケミストリー・インターナショナル・エディション・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）、２５巻、５０８−５２１頁（１９８６年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、ＤＭＰＵ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば工程２で挙げたパラジウム触媒と同様のものを用いることができ、また、例えば工程２で挙げた有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量のフッ化物を添加して行ってもよい。
フッ化物としては、例えばフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム等を用いることができ、中でもフッ化セシウムまたはフッ化カリウムが好ましい。
また、この反応はさらに１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の銅塩または銀塩を添加して行ってもよい。
銅塩としては、例えば酸化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、シアン化銅等を用いることができ、銀塩としては、例えば酸化銀等を用いることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法４によっても得ることができる。
製造法４
［式中、Ｒ１、Ａｒ、Ａ及びＱはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ４及びＸ５は同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１４は置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキルと同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては例えばハロゲン等が挙げられ、該ハロゲンは前記ハロゲンと同義である）または置換もしくは非置換のアラルキル（該アラルキルは前記アラルキルと同義であり、該置換アラルキルにおける置換基としては例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられ、該ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシはそれぞれ前記ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシと同義である）を表す］
［工程６］
化合物（９）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基及び０．０５〜１．００当量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量の化合物（１０）と反応させることにより、化合物（１１）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
化合物（９）としては文献［例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０５１頁（１９６８年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができ、中でも化合物（９）のうちＲ１４がｔｅｒｔ−ブチルであるものが好ましい。
化合物（１０）としては市販品または文献［例えば、新実験化学講座１４「有機化合物の合成と反応（Ｉ）」、丸善（１９７８年）；実験化学講座１９「有機合成Ｉ（炭化水素・ハロゲン化合物）」、丸善、４１６−４７９頁（１９９２年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、ＤＭＰＵ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメトキシエタンまたはトルエンが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば工程２で挙げたパラジウム触媒と同様のものを用いることができ、また、例えば工程２であげた有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でも炭酸セシウムが好ましい。
［工程７］
工程６で得られる化合物（１１）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の酸存在下、２当量から大過剰量の水で処理することにより、化合物（１２）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜５０℃の間の温度で、通常１〜５時間行われる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でも塩酸が好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＨＭＰＡ、エタノール、メタノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールが好ましい。
［工程８］
工程７で得られる化合物（１２）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基存在下または非存在下、１当量から過剰量、好ましくは、過剰量のハロゲン化剤で処理することにより、化合物（１３）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃から溶媒の沸点の間の温度で、通常１〜４８時間行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
ハロゲン化剤としては、例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、それらの混合物等を用いることができ、中でもオキシ塩化リンが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
［工程９］
工程１と同様にして、工程８で得られる化合物（１３）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１４）を得ることができる。
［工程１０］
工程３と同様にして、工程９で得られる化合物（１４）を化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法５によっても得ることができる。
製造法５：
〔式中、Ｒ１、Ａｒ、Ａ及びＱはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ６及びＸ７は同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１２は置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキルと同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては例えばハロゲン等があげられ、該ハロゲンは前記ハロゲンと同義である）を表し、ｒは１または２を表す〕
［工程１１］
工程２と同様にして、化合物（１５）をボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（１６）を得ることができる。
化合物（１５）としては市販品または文献［例えば、アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．）、Ｓｅｒ Ｂ．、Ｂ３６（１）巻、１５−１８頁（１９８２年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
［工程１２］
工程１と同様にして、工程１１で得られる化合物（１６）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１７）を得ることができる。
なお、反応に用いられる溶媒及び塩基としては、それぞれ工程１で例示した溶媒及び塩基を用いることができるが、中でもそれぞれジオキサン及びジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
［工程１３］
工程１２で得られる化合物（１７）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（１８）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で、通常１０分間から２４時間行われる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはトルエンが好ましい。
酸化剤としては、例えば３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水等を用いることができ、中でもｍＣＰＢＡが好ましい。
なお、化合物（１８）において、ｒが１である化合物とｒが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することによりそれぞれ得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程１４］
工程１３で得られる化合物（１８）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２５〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサンまたはエタノールが好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
製造法６：
化合物（Ｉ）の四級アンモニウム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。
製造法１〜５で得られる化合物（Ｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜２０当量のＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、目的とする四級アンモニウム塩を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはニトロメタンが好ましい。
反応は−２０℃から溶媒またはＺ−Ｅｌの沸点の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で、通常１時間から１週間行われる。
さらに、化合物（Ｉ）、原料化合物及び中間体化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における生成物及び中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ４−ビニルピリジン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いた精製法で行うこともできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体等の異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）の塩またはその四級アンモニウム塩の塩を取得したい場合、化合物（Ｉ）の塩またはその四級アンモニウム塩の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）またはその四級アンモニウム塩が遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）またはその四級アンモニウム塩の具体例を第１表〜第６表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。なお、以下の表におけるＥｔはエチルを表す。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用
２０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＥＰＥＳ、ナカライテスク］及び０．１重量／容量％ウシ血清アルブミン（生化学工業）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（和光純薬工業）で７．０に調整した（ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）。９６ウェル丸底プレート（コーニング・コースター）に、このｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒに懸濁したＨｕｔ７８細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−１６１）６０μＬ（３×１０５ｃｅｌｌｓ）、ＤＭＳＯ（ナカライテスク）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで各濃度に希釈した試験化合物２０μＬ、およびｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで希釈した８１０Ｂｑの［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ（アマシャム バイオサイエンス）２０μＬを加え、全量１００μＬとし、室温で２時間反応させた。非特異的結合量の算出には、未標識ＴＡＲＣを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）を試験化合物添加時と同濃度（０．１容量／容量％）で加えた場合の結合量を全結合量とした。［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣをＨｕｔ７８細胞へ結合させた後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで０．３重量／容量％に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク）５０μＬをガラスフィルター（ユニフィルターＧＦ／Ｂ９６、パッカード・バイオサイエンス）の各ウェルに加え、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６（パッカード・バイオサイエンス）を用いて急速ろ過した後、４℃のｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、細胞に結合していない放射性リガンドを分離した。マイクロシンチ２０（パッカード・バイオサイエンス）を各ウェルに５０μＬずつ加え、ガラスフィルター上の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴＴＭ（パッカード・バイオサイエンス）を用いて測定した。試験化合物の１μｍｏｌ／Ｌにおける結合阻害率（％）を第７表に示す。なお、試験化合物の結合阻害率（％）は以下の式に従って算出した。
全結合量：試験化合物無添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：各種濃度での試験化合物添加時の
［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
非特異的結合量：未標識ＴＡＲＣ添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
以上の結果より、本願の化合物（Ｉ）またはその四級アンモニウム塩はＴＡＲＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。
一方、ＴＡＲＣやＭＤＣで遊走した細胞はＩＬ−４産生能が高く、ＩＦＮ−γ産生能が低いことが知られている［インターナショナル・イムノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１１巻、８１頁（１９９９年）］。つまりＴｈ２タイプのＴ細胞は、アレルギー反応に重要な役割を果たしており、ＣＣＲ４ならびにそのリガンドであるＴＡＲＣ及びＭＤＣはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる［モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、３８巻、８８１頁（２００２年）；アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］。
例えば、喘息患者においては、末梢血中でのＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の増加［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６４巻、７５４頁（２００１年）］、末梢血及び喀痰中でのＴＡＲＣの増加［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１７３頁（２００２年）］、肺の組織中での抗原刺激によるＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の浸潤［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］等が見られる。ＴＡＲＣに対する抗体を投与したマウスでは、喘息の病態が強く抑制され［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６６巻、２０５５頁（２００１年）］、また抗ＭＤＣ抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病体の抑制作用が示されている［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）］。
好酸球性肺炎患者においては、末梢血中及び肺胞洗浄液中でのＴＡＲＣの増加が見られる［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６５巻、１１２５頁（２００２年）］。
鼻炎患者においては、末梢血中でのＴＡＲＣ濃度の上昇［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］とともに、ヒトの鼻粘膜からＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣが産生されることが知られている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ）３１巻、１９２３頁（２００１年）］。
また、角膜の繊維芽細胞をＴｈ２サイトカイン等のＩＬ−４やＴＮＦ−αで刺激すると、ＴＡＲＣ産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎においてＣＣＲ４陽性細胞の関与が想定されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２７９巻、１頁（２０００年）］。乾癬においても、病変部の皮膚の血管周囲にＣＣＲ４陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている［ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、８１巻、３３５頁（２００１年）］。その他、関節リウマチの滑膜組織へのＣＣＲ４陽性細胞の浸潤［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、４４巻、２７５０頁（２００１年）］、全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中でのＣＣＲ４陽性細胞の増加［ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、７０巻、７４９頁（２００１年）］が報告されている。
また、ＣＣＲ４は神経細胞、特に後根神経節のサブスタンスＰニューロンに発現しており、ＭＤＣによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブスタンスＰが放出される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５０２７頁（２００１年）］。また、ＣＣＲ４ノックアウトマウスにおいては敗血症が起こりにくくなっている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９１巻、１７５５頁（２０００年）］。さらに、白血病においても、ＣＣＲ４が発現した細胞が存在することが知られており［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、６８５頁（２０００年）］、特に成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）では顕著にＣＣＲ４の発現が見られる［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９９巻、１５０５頁（２００２年）］。
また、アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、重症度に応じたＴＡＲＣ濃度の上昇［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０７巻、５３５頁（２００１年）］、及び重症度に応じた末梢血中でのＭＤＣ濃度の上昇が報告されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）１２７巻、２７０頁（２００２年）］。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、ＣＤ４陽性Ｔ細胞中に含まれるＣＣＲ４陽性細胞の割合の増加が報告されている［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）１１７巻、１８８頁（２００１年）］。
また、インスリン依存性糖尿病モデルマウス（ＮＯＤマウス）において、抗マウスＭＤＣ抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１１０巻、１６７５頁（２００２年）］。
また、口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に感染した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、ＣＣＲ４陽性Ｔ細胞とＭＤＣ産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、１５８巻、１２６３頁（２０００年）］。
また、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）でＴＡＲＣが病態に関与することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ）４８巻、２３頁（２００３年）］。
これらのことから、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能を調節する本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩、つまりＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＴ細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩、例えばＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＣＣＲ４への結合を阻害または拮抗する（ＣＣＲ４拮抗作用を有する）本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の治療に有効であると考えられる。
また、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、悪性リンパ腫、白血病等の治療剤として期待される。特に、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）や皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の治療に有効であると考えられる。
さらに、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、例えば好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、子宮内膜症、チャーグ−シュトラス症候群（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、敗血症、間質性膀胱炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、口腔内カンジダ症、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、接触性皮膚炎、じんま疹等の治療に有効であると考えられる。
また、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果、皮膚そう痒症等の治療も期待できる。
試験例２：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用とサイトカイン産生抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μｇの卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）と１ｍｇの水酸化アルミニウム（和光純薬工業）を、０日目と７日目に腹腔内に投与して感作した。２３日目から２日に１回、１％卵白アルブミン生理食塩水溶液［生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解］を超音波式ネブライザーＮＥ−Ｕ１２（オムロン）で３０分間吸入させた（抗原噴霧）。ＤＭＳＯ（関東化学）及びツイン８０（和光純薬工業）と塩化ナトリウムを０．９％含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を５：５：９０の割合で混合した液（投与溶媒）に試験化合物を溶解し、皮下投与した。試験化合物投与群には３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物を、対照群には投与溶媒を、それぞれ４回目の抗原噴霧の３０分前と４時間後に、マウスに皮下投与した。４回目の抗原噴霧から８時間後に肺胞洗浄を行い、肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞数と好酸球数を測定した。試験は、各群１０匹で実施した。
対照群の肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞数は１個体当たり（１．９±０．２）×１０４個（平均±標準誤差）であったが、化合物８投与群では（０．６±０．１）×１０４個（平均±標準誤差）であった。化合物８の投与により、対照群と比較して、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数が６８％（Ｐ＜０．０００１、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）減少した。
対照群の肺胞洗浄液中の好酸球数は１個体当たり（１．５±０．１）×１０５個（平均±標準誤差）であったが、化合物８投与群では（０．６±０．１）×１０５個（平均±標準誤差）であった。化合物８の投与により、対照群と比較して、好酸球数が５７％（Ｐ＜０．０００１、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）減少した。
なお、上記の試験例以外にも、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデル［例えば、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７８巻、８４７頁（１９９６年）に記載のモルモット喘息モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）に記載のマウス気道過敏性モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、３９８０頁（２００１年）に記載の遅延型過敏症モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、１００４頁（２００１年）に記載のコラーゲン関節炎モデル等］により、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことができる。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを、３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかし、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
本発明は、以下の（１）〜（２９）に関する。
（１）式（Ｉ）
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または式（ＩＩ）
Ａは単結合、式（ＩＩＩ）
（ａ）Ａが式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）であるとき、
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
（ｂ）Ａが単結合であるとき、
Ｑは置換もしくは非置換のピペリジン−４−イルアミノ、置換もしくは非置換のペルヒドロアゼピン−４−イルアミノまたは−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９Ｒ１０（式中、ｐは１、２または４を表し、Ｒ８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（２）Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３Ａ（式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である上記（１）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ３Ａが置換アラルキルである上記（２）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４）Ａが式（ＩＩＩ）
（５）ｍ１が１または２であり、ｍ２が１である上記（４）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（６）Ａが式（ＩＩＩＡ）
（７）ｍ１が１である上記（６）記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（８）Ｑが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）、置換もしくは非置換の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、置換もしくは非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは式（Ｖ）
（９）Ｑが置換もしくは非置換のピペリジノである上記（１）〜（７）のいずれかに記載のピリミジシ誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１０）Ａが単結合である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１１）Ａｒが置換もしくは非置換のアリールである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１２）Ａｒが置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のフリルまたは置換もしくは非置換のピリジルである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ２が水素原子である上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１４）四級アンモニウム塩が、Ｑ中のいずれかの窒素原子にＺ−Ｅｌ（式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｅｌは脱離基を表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１５）上記（１４）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（１８）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（１９）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２０）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２１）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（２２）抗炎症剤の製造のための上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）抗炎症剤の製造のための上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２５）ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
（２７）上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
（２８）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
（２９）上記（１５）記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）〜式（Ｖ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキル、または炭素数１〜８のシクロアルキル等が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。また、該低級アルキル部分には、上記直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルと炭素数１〜８のシクロアルキルとの組み合わせも包含され、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル等のシクロアルキルアルキル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロヘキシル、イソプロピルシクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、イソブチルシクロヘキシル、ｓｅｃ−ブチルシクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル等のアルキルシクロアルキル等が挙げられる。なお、ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノイルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜７のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数２〜８のアルケニルまたはアルカジエニル、炭素数４〜１０のシクロアルケニル等が挙げられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、１−プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、２，６−オクタジエニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル等が挙げられる。また、該低級アルケニルには、上記直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数２〜８のアルケニルまたはアルカジエニルと炭素数４〜１０のシクロアルケニルとの組み合わせも包含され、具体的には２−（１−シクロヘキセニル）エチル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
アリール、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。また、該アリールには環集合炭化水素基も包含され、具体的にはビフェニル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルオキシのアリール部分としては、前記アリールの定義で挙げた基に加え、例えば前記アリールの定義で挙げた基がシクロアルキルと縮合した多環性縮合環基等が挙げられ、具体的にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
アラルキル、アラルキルオキシ、芳香族複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルからそれぞれ水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられる。具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
脂環式複素環基及び脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、モルホリニル、チオモルホニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピリジル、１，３−ジオキソラニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的にはピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、テトラヒドロピリジル等が挙げられる。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルバモイル、ハロゲン、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン化低級アルカノイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば低級アルキル等が挙げられる）、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルはそれぞれ前記と同義である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味し、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシ及びハロゲン化低級アルカノイルのハロゲン部分はハロゲン化数１〜３で前記ハロゲンと同義であり、それぞれのハロゲン部分は同一でも異なっていてもよい。低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン化低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキレン部分は前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、ハロゲン化低級アルカノイルの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、アリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である。
置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル（置換モノ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルスルフィニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、上記置換低級アルキルにおける置換基として挙げた基に加え、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
ここで示した芳香族複素環基及び脂環式複素環基はそれぞれ前記芳香族複素環基及び脂環式複素環基と同義である。
置換モノ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ及び置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、上記置換低級アルキルにおける置換基として挙げた基に加え、脂環式複素環基等が挙げられる。
ここで示した脂環式複素環基は前記脂環式複素環基と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基、置換アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、置換アロイル、置換フェニル、置換ナフチル、置換ビフェニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換ベンゾフラニル、置換フリル、置換ピリジル、置換ペルヒドロアゼピン−４−イルアミノ、置換ピペリジン−４−イルアミノ、置換１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル及び置換ピペリジノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メチレンジオキシ、アミノ、メルカプト、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基と同義である）、低級アルキルチオ、低級アルケニル、置換低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基と同義である）、低級アルキニル、置換低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキニルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基と同義である）、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルカノイルにおける置換基と同義である）、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アリールオキシ、置換アリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ（該置換アラルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、アロイル、置換アロイル（該置換アロイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、脂環式複素環基、芳香族複素環基、モノ低級アルキルアミノ、置換モノ低級アルキルアミノ（該置換モノ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換モノ低級アルキルアミノにおける置換基と同義である）、ジ低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基と同義である）、モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル（該置換モノ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基は前記置換モノ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基と同義である）、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル（該置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基は前記置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基と同義である）、低級アルキルスルフィニル、置換低級アルキルスルフィニル（該置換低級アルキルスルフィニルにおける置換基は前記置換低級アルキルスルフィニルにおける置換基と同義である）、低級アルキルスルホニル、置換低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記置換低級アルキルスルホニルにおける置換基と同義である）等が挙げられ、置換アラルキル及び芳香族複素環アルキルのアルキレン部分における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１または２の、アリール等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン化低級アルカノイル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、脂環式複素環基、芳香族複素環基、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルはそれぞれ前記と同義である。
脱離基としては、例えばハロゲン、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えば低級アルキル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルオキシ（該置換アリールスルホニルオキシにおける置換基としては、例えばハロゲン等が挙げられる）等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、アリールスルホニルオキシのアリール部分ならびに低級アルキル及び低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は、それぞれ前記ハロゲン、アリール及び低級アルキルと同義である。
置換可能な数とは化合物の構造上置換可能な数のことを示すが、ａ、ａ１、ａ２及びａ３は具体的には０〜６の整数であるのが好ましく、中でも０〜３の整数であるのがより好ましい。
化合物（Ｉ）の四級アンモニウム塩は、化合物（Ｉ）の構造中の窒素原子のうち例えば１〜３個の窒素原子に、例えばＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩であればいずれでもよいが、具体的には化合物（Ｉ）におけるＱ中のいずれかの窒素原子にＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ＋（Ｚ）Ｅｌ−−（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）］等が挙げられる。Ｚとしては、中でも低級アルキルまたは低級アルケニルが好ましく、さらにはメチル、エチルまたはアリルがより好ましく、Ｅｌとしては、中でもハロゲンが好ましく、さらにはヨウ素または臭素の各原子がより好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
本発明は、化合物（Ｉ）に含まれる一つまたはそれ以上の原子が同位元素、蛍光色素、ビオチン、酵素等で標識された化合物を包含する。標識された化合物は、化合物の組織分布調査やＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物の探索に有用である。
本発明で使用される同位元素は、通常天然で見出される原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指し、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ等が挙げられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）参照］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造法１〜製造法５等によって得ることができる。
製造法１：
［工程１］
化合物（２）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜３当量の化合物（３）と反応させることにより、化合物（４）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１２０℃の間の温度で、通常１０分間から４８時間行われる。
化合物（２）としては市販品または文献［例えば、オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロシージャーズ・インターナショナル（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．）、３０巻、４３３−４３７頁（１９９８年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
化合物（３）としては市販品または文献［例えば、新実験化学講座１４「有機化合物の合成と反応（ＩＩＩ）」、丸善、１３３２−１３９９頁（１９７７年）；実験化学講座２０「有機合成ＩＩ（アルコール・アミン）」、丸善、２７９−３１８頁（２００１年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、クロロホルム、エタノールまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
［工程２］
工程１で得られる化合物（４）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基及び０．０５〜１当量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量のボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（６）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
ボロン酸化合物（５−ａ）としては市販品または文献［例えば、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、９５巻、２４５７頁（１９９５年）；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３８巻、１１９７頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、７５０８頁（１９９５年）；同６５巻、９２６８頁（２０００年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメトキシエタンまたはトルエンが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）クロライド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（アセタート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセタート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）、パラジウム（Ｏ）／カーボン（Ｐｄ／Ｃ）等を用いることができ、また、例えばトリフェニルホスフィン、Ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等の有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でも炭酸セシウムが好ましい。
［工程３］
工程２で得られる化合物（６）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは２０〜２５当量の塩基存在下、１〜５当量の化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１３０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
化合物（７）の塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩等が挙げられ、化合物（７）またはその塩としては市販品または文献［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６３巻、４１３１頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法２によっても得ることができる。
製造法２：
［工程４］
工程３と同様にして、工程１で得られる化合物（４）を化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（８）を得ることができる。
［工程５−ａ］
工程２と同様にして、工程４で得られる化合物（８）をボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法３によっても得ることができる。
製造法３：
［工程５−ｂ］
工程４で得られる化合物（８）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量の有機スズ化合物（５−ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜９０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
有機スズ化合物（５−ｂ）としては市販品または文献［例えば、実験化学講座２４「有機合成ＶＩ（ヘテロ元素・典型金属元素化合物）」、丸善、１７９−２０１頁（１９９２年）；アンゲバンテ・ケミストリー・インターナショナル・エディション・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）、２５巻、５０８−５２１頁（１９８６年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、ＤＭＰＵ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば工程２で挙げたパラジウム触媒と同様のものを用いることができ、また、例えば工程２で挙げた有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量のフッ化物を添加して行ってもよい。
フッ化物としては、例えばフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム等を用いることができ、中でもフッ化セシウムまたはフッ化カリウムが好ましい。
また、この反応はさらに１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の銅塩または銀塩を添加して行ってもよい。
銅塩としては、例えば酸化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、シアン化銅等を用いることができ、銀塩としては、例えば酸化銀等を用いることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法４によっても得ることができる。
製造法４
［工程６］
化合物（９）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基及び０．０５〜１．００当量、好ましくは０．０５〜０．１０当量のパラジウム触媒存在下、１〜５当量の化合物（１０）と反応させることにより、化合物（１１）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは２０〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
化合物（９）としては文献［例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１０５１頁（１９６８年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができ、中でも化合物（９）のうちＲ１４がｔｅｒｔ−ブチルであるものが好ましい。
化合物（１０）としては市販品または文献［例えば、新実験化学講座１４「有機化合物の合成と反応（Ｉ）」、丸善（１９７８年）；実験化学講座１９「有機合成Ｉ（炭化水素・ハロゲン化合物）」、丸善、４１６−４７９頁（１９９２年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ＨＭＰＡ、アセトン、エタノール、メタノール、トリエチルアミン、ＤＭＰＵ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメトキシエタンまたはトルエンが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば工程２で挙げたパラジウム触媒と同様のものを用いることができ、また、例えば工程２であげた有機リン化合物を、上記のパラジウム触媒にさらに加えて用いることもできる。中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化タリウム、炭酸タリウム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でも炭酸セシウムが好ましい。
［工程７］
工程６で得られる化合物（１１）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の酸存在下、２当量から大過剰量の水で処理することにより、化合物（１２）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは２０〜５０℃の間の温度で、通常１〜５時間行われる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でも塩酸が好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＨＭＰＡ、エタノール、メタノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールが好ましい。
［工程８］
工程７で得られる化合物（１２）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から大過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基存在下または非存在下、１当量から過剰量、好ましくは、過剰量のハロゲン化剤で処理することにより、化合物（１３）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃から溶媒の沸点の間の温度で、通常１〜４８時間行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
ハロゲン化剤としては、例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、それらの混合物等を用いることができ、中でもオキシ塩化リンが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
［工程９］
工程１と同様にして、工程８で得られる化合物（１３）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１４）を得ることができる。
［工程１０］
工程３と同様にして、工程９で得られる化合物（１４）を化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、以下の製造法５によっても得ることができる。
製造法５：
［工程１１］
工程２と同様にして、化合物（１５）をボロン酸化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（１６）を得ることができる。
化合物（１５）としては市販品または文献［例えば、アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．）、Ｓｅｒ Ｂ．、Ｂ３６（１）巻、１５−１８頁（１９８２年）等］記載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
［工程１２］
工程１と同様にして、工程１１で得られる化合物（１６）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１７）を得ることができる。
なお、反応に用いられる溶媒及び塩基としては、それぞれ工程１で例示した溶媒及び塩基を用いることができるが、中でもそれぞれジオキサン及びジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
［工程１３］
工程１２で得られる化合物（１７）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（１８）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは０〜５０℃の間の温度で、通常１０分間から２４時間行われる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはトルエンが好ましい。
酸化剤としては、例えば３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水等を用いることができ、中でもｍＣＰＢＡが好ましい。
なお、化合物（１８）において、ｒが１である化合物とｒが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することによりそれぞれ得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程１４］
工程１３で得られる化合物（１８）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の化合物（７）またはその塩と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２５〜１２０℃の間の温度で、通常１〜７２時間行われる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサンまたはエタノールが好ましい。
この反応は１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
製造法６：
化合物（Ｉ）の四級アンモニウム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。
製造法１〜５で得られる化合物（Ｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜２０当量のＺ−Ｅｌ（式中、Ｚ及びＥｌはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、目的とする四級アンモニウム塩を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはニトロメタンが好ましい。
反応は−２０℃から溶媒またはＺ−Ｅｌの沸点の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で、通常１時間から１週間行われる。
さらに、化合物（Ｉ）、原料化合物及び中間体化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における生成物及び中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ４−ビニルピリジン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いた精製法で行うこともできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体等の異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）の塩またはその四級アンモニウム塩の塩を取得したい場合、化合物（Ｉ）の塩またはその四級アンモニウム塩の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）またはその四級アンモニウム塩が遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
化合物（Ｉ）またはその四級アンモニウム塩の具体例を第１表〜第６表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。なお、以下の表におけるＥｔはエチルを表す。
試験例１：［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用
２０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＥＰＥＳ、ナカライテスク］及び０．１重量／容量％ウシ血清アルブミン（生化学工業）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（和光純薬工業）で７．０に調整した（ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）。９６ウェル丸底プレート（コーニング・コースター）に、このｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒに懸濁したＨｕｔ７８細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−１６１）６０μＬ（３×１０５ｃｅｌｌｓ）、ＤＭＳＯ（ナカライテスク）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで各濃度に希釈した試験化合物２０μＬ、およびｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで希釈した８１０Ｂｑの［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ（アマシャム バイオサイエンス）２０μＬを加え、全量１００μＬとし、室温で２時間反応させた。非特異的結合量の算出には、未標識ＴＡＲＣを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）を試験化合物添加時と同濃度（０．１容量／容量％）で加えた場合の結合量を全結合量とした。［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣをＨｕｔ７８細胞へ結合させた後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで０．３重量／容量％に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク）５０μＬをガラスフィルター（ユニフィルターＧＦ／Ｂ９６、パッカード・バイオサイエンス）の各ウェルに加え、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６（パッカード・バイオサイエンス）を用いて急速ろ過した後、４℃のｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、細胞に結合していない放射性リガンドを分離した。マイクロシンチ２０（パッカード・バイオサイエンス）を各ウェルに５０μＬずつ加え、ガラスフィルター上の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴＴＭ（パッカード・バイオサイエンス）を用いて測定した。試験化合物の１μｍｏｌ／Ｌにおける結合阻害率（％）を第７表に示す。なお、試験化合物の結合阻害率（％）は以下の式に従って算出した。
試験化合物添加時の結合量：各種濃度での試験化合物添加時の
［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
非特異的結合量：未標識ＴＡＲＣ添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
一方、ＴＡＲＣやＭＤＣで遊走した細胞はＩＬ−４産生能が高く、ＩＦＮ−γ産生能が低いことが知られている［インターナショナル・イムノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１１巻、８１頁（１９９９年）］。つまりＴｈ２タイプのＴ細胞は、アレルギー反応に重要な役割を果たしており、ＣＣＲ４ならびにそのリガンドであるＴＡＲＣ及びＭＤＣはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる［モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、３８巻、８８１頁（２００２年）；アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］。
例えば、喘息患者においては、末梢血中でのＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の増加［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６４巻、７５４頁（２００１年）］、末梢血及び喀痰中でのＴＡＲＣの増加［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１７３頁（２００２年）］、肺の組織中での抗原刺激によるＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の浸潤［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］等が見られる。ＴＡＲＣに対する抗体を投与したマウスでは、喘息の病態が強く抑制され［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６６巻、２０５５頁（２００１年）］、また抗ＭＤＣ抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病体の抑制作用が示されている［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）］。
好酸球性肺炎患者においては、末梢血中及び肺胞洗浄液中でのＴＡＲＣの増加が見られる［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６５巻、１１２５頁（２００２年）］。
鼻炎患者においては、末梢血中でのＴＡＲＣ濃度の上昇［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］とともに、ヒトの鼻粘膜からＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣが産生されることが知られている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ）３１巻、１９２３頁（２００１年）］。
また、角膜の繊維芽細胞をＴｈ２サイトカイン等のＩＬ−４やＴＮＦ−αで刺激すると、ＴＡＲＣ産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎においてＣＣＲ４陽性細胞の関与が想定されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２７９巻、１頁（２０００年）］。乾癬においても、病変部の皮膚の血管周囲にＣＣＲ４陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている［ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、８１巻、３３５頁（２００１年）］。その他、関節リウマチの滑膜組織へのＣＣＲ４陽性細胞の浸潤［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、４４巻、２７５０頁（２００１年）］、全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中でのＣＣＲ４陽性細胞の増加［ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、７０巻、７４９頁（２００１年）］が報告されている。
また、ＣＣＲ４は神経細胞、特に後根神経節のサブスタンスＰニューロンに発現しており、ＭＤＣによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブスタンスＰが放出される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５０２７頁（２００１年）］。また、ＣＣＲ４ノックアウトマウスにおいては敗血症が起こりにくくなっている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９１巻、１７５５頁（２０００年）］。さらに、白血病においても、ＣＣＲ４が発現した細胞が存在することが知られており［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、６８５頁（２０００年）］、特に成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）では顕著にＣＣＲ４の発現が見られる［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９９巻、１５０５頁（２００２年）］。
また、アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、重症度に応じたＴＡＲＣ濃度の上昇［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０７巻、５３５頁（２００１年）］、及び重症度に応じた末梢血中でのＭＤＣ濃度の上昇が報告されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）１２７巻、２７０頁（２００２年）］。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、ＣＤ４陽性Ｔ細胞中に含まれるＣＣＲ４陽性細胞の割合の増加が報告されている［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）１１７巻、１８８頁（２００１年）］。
また、インスリン依存性糖尿病モデルマウス（ＮＯＤマウス）において、抗マウスＭＤＣ抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１１０巻、１６７５頁（２００２年）］。
また、口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に感染した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、ＣＣＲ４陽性Ｔ細胞とＭＤＣ産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、１５８巻、１２６３頁（２０００年）］。
また、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）でＴＡＲＣが病態に関与することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ）４８巻、２３頁（２００３年）］。
これらのことから、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能を調節する本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩、つまりＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＴ細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩、例えばＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＣＣＲ４への結合を阻害または拮抗する（ＣＣＲ４拮抗作用を有する）本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の治療に有効であると考えられる。
また、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、悪性リンパ腫、白血病等の治療剤として期待される。特に、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）や皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の治療に有効であると考えられる。
さらに、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、例えば好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、子宮内膜症、チャーグ−シュトラス症候群（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、敗血症、間質性膀胱炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、口腔内カンジダ症、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、接触性皮膚炎、じんま疹等の治療に有効であると考えられる。
また、本願の化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果、皮膚そう痒症等の治療も期待できる。
試験例２：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用とサイトカイン産生抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μｇの卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）と１ｍｇの水酸化アルミニウム（和光純薬工業）を、０日目と７日目に腹腔内に投与して感作した。２３日目から２日に１回、１％卵白アルブミン生理食塩水溶液［生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解］を超音波式ネブライザーＮＥ−Ｕ１２（オムロン）で３０分間吸入させた（抗原噴霧）。ＤＭＳＯ（関東化学）及びツイン８０（和光純薬工業）と塩化ナトリウムを０．９％含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を５：５：９０の割合で混合した液（投与溶媒）に試験化合物を溶解し、皮下投与した。試験化合物投与群には３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物を、対照群には投与溶媒を、それぞれ４回目の抗原噴霧の３０分前と４時間後に、マウスに皮下投与した。４回目の抗原噴霧から８時間後に肺胞洗浄を行い、肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞数と好酸球数を測定した。試験は、各群１０匹で実施した。
対照群の肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞数は１個体当たり（１．９±０．２）×１０４個（平均±標準誤差）であったが、化合物８投与群では（０．６±０．１）×１０４個（平均±標準誤差）であった。化合物８の投与により、対照群と比較して、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数が６８％（Ｐ＜０．０００１、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）減少した。
対照群の肺胞洗浄液中の好酸球数は１個体当たり（１．５±０．１）×１０５個（平均±標準誤差）であったが、化合物８投与群では（０．６±０．１）×１０５個（平均±標準誤差）であった。化合物８の投与により、対照群と比較して、好酸球数が５７％（Ｐ＜０．０００１、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）減少した。
なお、上記の試験例以外にも、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデル［例えば、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７８巻、８４７頁（１９９６年）に記載のモルモット喘息モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）に記載のマウス気道過敏性モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、３９８０頁（２００１年）に記載の遅延型過敏症モデル；ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、１００４頁（２００１年）に記載のコラーゲン関節炎モデル等］により、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことができる。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを、３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかし、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例における化合物の番号は第１表〜第６表に具体例として示した化合物の番号に対応する。
第１表〜第６表に記載した化合物の合成中間体は、以下の参考例に従い合成した。
参考例１
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ１）
工程１
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（４．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２．２６ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（４４．２ｍＬ）を加え、加熱還流下、６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルと少量のイソプロピルアルコールでトリチュレーションした後、固体を濾取して２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードピリミジン（化合物Ａ１ａ）（３．４４ｇ，６２％）を得た。
工程２
アルゴン雰囲気下、上記で得られた化合物Ａ１ａ（３．０４ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を脱気したジメトキシエタン（２６．５ｍｌ）に溶解し、その溶液にジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（１．６３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．２１１ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１２時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜８０：２０）で精製することにより、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上の原点成分を除去し、溶出液を濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、固体を濾取して化合物Ａ１（１．８６ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
参考例２
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ２）
参考例１の工程２と同様にして、参考例１の工程１で得られる化合物Ａ１ａ及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物Ａ２（９６ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例３
２−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ３）
参考例１と同様にして、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン及び２，４−ジクロロベンジルアミンから２−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−ヨードピリミジン（化合物Ａ３ａ）を得た後、化合物Ａ３ａ及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物Ａ３（０．２８６ｇ，２段階５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例４
５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物Ｂ１）
工程１
参考例１の工程１と同様にして、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから５−ブロモ−２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（化合物Ｂ１ａ）（０．５４ｇ，８１％）を得た。
工程２
上記で得られた化合物Ｂ１ａ（１２０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジン（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム：トリエチルアミン＝３：９７：１〜２０：８０：１）で分離精製することにより、化合物Ｂ１（０．１０７ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−０．９５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．９４（ｍ，６Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
参考例５
５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物Ｂ２）
参考例４の工程２と同様にして、参考例４の工程１で得られる化合物Ｂ１ａ及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物Ｂ２（３．３ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６
参考例６
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］−５−ヨードピリミジン（化合物Ｂ３）
参考例１の工程１と同様にして、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ヨードピリミジン（化合物Ｂ３ａ）を得た後、参考例４の工程２と同様にして、化合物Ｂ３ａ及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物Ｂ３（０．１５０ｇ，２段階５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９８（ｍ，７Ｈ），１．３６−２．００（ｍ，７Ｈ），２．４７−２．９４（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
参考例７
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１）
工程１
アルゴン雰囲気下、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン（０．３５７ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−ニトロベンゼン（０．２２２ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（４．４ｍＬ）に溶解し、その溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１０５ｇ，０．０８９３ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（３．３ｍＬ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液に、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１０１ｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）で分離精製することにより、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１ａ）を得た。
上記で得られた化合物Ｅ１ａに、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．８ｍＬ）及びメタノール（１．８ｍＬ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール、水及びクロロホルムで順次洗浄した。濾過で得られたろ液は、別途水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を６〜５に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取した。先に得られた結晶と混合して減圧乾燥を行い、５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物Ｅ１ｂ）（０．１４８ｇ，２段階 ７１％）を得た。
工程２
上記で得られた化合物Ｅ１ｂ（０．３７０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（６．３６ｍＬ）及びオキシ塩化リン（３．２ｍＬ）を加え、１１０℃で２７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で分離精製することにより、２，４−ジクロロ−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１ｃ）（９５ｍｇ，２２％）を得た。
工程３
上記で得られた化合物Ｅ１ｃ（０．１０５ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．６ｍＬ）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（０．４３５ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンジルアミン（５６．０μＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝５：９５：１０〜４０：６０：１０）で分離精製することにより、化合物Ｅ１（２６ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５５−４．９２（ｍ，３Ｈ），６．７３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８５−８．２７（ｍ，２Ｈ）．
参考例８
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−フェニルピリミジン（化合物Ｅ２）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及びブロモベンゼンから２，４−ジクロロ−５−フェニルピリミジン（化合物Ｅ２ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ２ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ２（６６ｍｇ，４段階４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２
参考例９
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−メチル−２−チエニル）ピリミジン（化合物Ｅ３）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモ−３−メチルチオフェンから２，４−ジクロロ−５−（３−メチル−２−チエニル）ピリミジン（化合物Ｅ３ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ３ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ３（４２ｍｇ，４段階８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例１０
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−チアゾリル）ピリミジン（化合物Ｅ４）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモチアゾールから２，４−ジクロロ−５−（２−チアゾリル）ピリミジン（化合物Ｅ４ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ４ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ４（４２ｍｇ，４段階２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９
参考例１１
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ピリジル）ピリミジン（化合物Ｅ５）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモピリジンから２，４−ジクロロ−５−（２−ピリジル）ピリミジン（化合物Ｅ５ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ５ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ５（１１ｍｇ，４段階１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３
参考例１２
４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ１ａ）
４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボラン（０．５９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−０−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（８．２ｍＬ）及びジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物を、４時間、加熱還流した。放熱後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝３０：１）で精製することにより、化合物Ｆ１ａ（０．３４ｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．５５（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５５
参考例１３
４−クロロ−２−メチルチオ−５−フェニルピリミジン（化合物Ｆ２ａ）
参考例１２と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（０．６８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシ（フェニル）ボラン（０．２９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）から、化合物Ｆ２ａ（０．３１ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），７．３８−７．５６（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７
参考例１４
４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ３ａ）
参考例１２と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（０．３００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（０．２１０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から、化合物Ｆ３ａ（０．１２０ｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７３
第１表〜第６表に記載した化合物の合成中間体は、以下の参考例に従い合成した。
参考例１
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ１）
工程１
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（４．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に、２，４−ジフルオロベンジルアミン（２．２６ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（４４．２ｍＬ）を加え、加熱還流下、６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルと少量のイソプロピルアルコールでトリチュレーションした後、固体を濾取して２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードピリミジン（化合物Ａ１ａ）（３．４４ｇ，６２％）を得た。
工程２
アルゴン雰囲気下、上記で得られた化合物Ａ１ａ（３．０４ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を脱気したジメトキシエタン（２６．５ｍｌ）に溶解し、その溶液にジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（１．６３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．４２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．２１１ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１２時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜８０：２０）で精製することにより、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上の原点成分を除去し、溶出液を濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、固体を濾取して化合物Ａ１（１．８６ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
参考例２
２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ２）
参考例１の工程２と同様にして、参考例１の工程１で得られる化合物Ａ１ａ及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物Ａ２（９６ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例３
２−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物Ａ３）
参考例１と同様にして、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン及び２，４−ジクロロベンジルアミンから２−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−ヨードピリミジン（化合物Ａ３ａ）を得た後、化合物Ａ３ａ及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物Ａ３（０．２８６ｇ，２段階５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例４
５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物Ｂ１）
工程１
参考例１の工程１と同様にして、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから５−ブロモ−２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（化合物Ｂ１ａ）（０．５４ｇ，８１％）を得た。
工程２
上記で得られた化合物Ｂ１ａ（１２０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジン（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム：トリエチルアミン＝３：９７：１〜２０：８０：１）で分離精製することにより、化合物Ｂ１（０．１０７ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−０．９５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．９４（ｍ，６Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
参考例５
５−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物Ｂ２）
参考例４の工程２と同様にして、参考例４の工程１で得られる化合物Ｂ１ａ及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物Ｂ２（３．３ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６
参考例６
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］−５−ヨードピリミジン（化合物Ｂ３）
参考例１の工程１と同様にして、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ヨードピリミジン（化合物Ｂ３ａ）を得た後、参考例４の工程２と同様にして、化合物Ｂ３ａ及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物Ｂ３（０．１５０ｇ，２段階５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９８（ｍ，７Ｈ），１．３６−２．００（ｍ，７Ｈ），２．４７−２．９４（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
参考例７
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１）
工程１
アルゴン雰囲気下、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン（０．３５７ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−ニトロベンゼン（０．２２２ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（４．４ｍＬ）に溶解し、その溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１０５ｇ，０．０８９３ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（３．３ｍＬ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液に、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１０１ｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）で分離精製することにより、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１ａ）を得た。
上記で得られた化合物Ｅ１ａに、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．８ｍＬ）及びメタノール（１．８ｍＬ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール、水及びクロロホルムで順次洗浄した。濾過で得られたろ液は、別途水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ値を６〜５に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、結晶を濾取した。先に得られた結晶と混合して減圧乾燥を行い、５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物Ｅ１ｂ）（０．１４８ｇ，２段階 ７１％）を得た。
工程２
上記で得られた化合物Ｅ１ｂ（０．３７０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（６．３６ｍＬ）及びオキシ塩化リン（３．２ｍＬ）を加え、１１０℃で２７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で分離精製することにより、２，４−ジクロロ−５−（２−ニトロフェニル）ピリミジン（化合物Ｅ１ｃ）（９５ｍｇ，２２％）を得た。
工程３
上記で得られた化合物Ｅ１ｃ（０．１０５ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．６ｍＬ）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（０．４３５ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンジルアミン（５６．０μＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝５：９５：１０〜４０：６０：１０）で分離精製することにより、化合物Ｅ１（２６ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５５−４．９２（ｍ，３Ｈ），６．７３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８５−８．２７（ｍ，２Ｈ）．
参考例８
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−フェニルピリミジン（化合物Ｅ２）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及びブロモベンゼンから２，４−ジクロロ−５−フェニルピリミジン（化合物Ｅ２ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ２ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ２（６６ｍｇ，４段階４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２
参考例９
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−メチル−２−チエニル）ピリミジン（化合物Ｅ３）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモ−３−メチルチオフェンから２，４−ジクロロ−５−（３−メチル−２−チエニル）ピリミジン（化合物Ｅ３ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ３ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ３（４２ｍｇ，４段階８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
参考例１０
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−チアゾリル）ピリミジン（化合物Ｅ４）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモチアゾールから２，４−ジクロロ−５−（２−チアゾリル）ピリミジン（化合物Ｅ４ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ４ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ４（４２ｍｇ，４段階２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９
参考例１１
２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ピリジル）ピリミジン（化合物Ｅ５）
参考例７の工程１次いで工程２と同様にして、ジヒドロキシ（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン−５−イル）ボラン及び２−ブロモピリジンから２，４−ジクロロ−５−（２−ピリジル）ピリミジン（化合物Ｅ５ｃ）を得た後、参考例７の工程３と同様にして、化合物Ｅ５ｃ及び２，６−ジフルオロベンジルアミンから化合物Ｅ５（１１ｍｇ，４段階１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３
参考例１２
４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ１ａ）
４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボラン（０．５９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−０−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（８．２ｍＬ）及びジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物を、４時間、加熱還流した。放熱後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝３０：１）で精製することにより、化合物Ｆ１ａ（０．３４ｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），７．１０−７．５５（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５５
参考例１３
４−クロロ−２−メチルチオ−５−フェニルピリミジン（化合物Ｆ２ａ）
参考例１２と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（０．６８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシ（フェニル）ボラン（０．２９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）から、化合物Ｆ２ａ（０．３１ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），７．３８−７．５６（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７
参考例１４
４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ３ａ）
参考例１２と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルチオピリミジン（０．３００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（０．２１０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から、化合物Ｆ３ａ（０．１２０ｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７３
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物１）
参考例１で得られた化合物Ａ１（７７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４２ｍＬ）に溶解し、その溶液に文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジン２塩酸塩（０．１２３ｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で９時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７〜５：９５）で分離精製することにより、化合物１（５７ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
参考例１で得られた化合物Ａ１（７７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４２ｍＬ）に溶解し、その溶液に文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジン２塩酸塩（０．１２３ｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で９時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７〜５：９５）で分離精製することにより、化合物１（５７ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（２，４−ジフルオロベシジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（０．２０３ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物２（０．２４６ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（０．２０３ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物２（０．２４６ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（２−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物３）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（２−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物３（１１ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（２−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物３（１１ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（４−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物４）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（４−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物４（２１ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（４−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物４（２１ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７３−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物５）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（７１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物５（８３ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．９５（ｍ，７Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（７１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物５（８３ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．９５（ｍ，７Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−エチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物６）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−エチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物６（１８ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４５−２．０４（ｍ，１０Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９９（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−エチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物６（１８ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４５−２．０４（ｍ，１０Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９９（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物７）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物７（１７ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．８７（ｍ，１０Ｈ），２．２５−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物７（１７ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．８７（ｍ，１０Ｈ），２．２５−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３０
２−［４−（３−カルバモイルピペリジノ）ピペリジノ］−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物８）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−カルバモイルピペリジノ）ピペリジンから、化合物８（１８ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−カルバモイルピペリジノ）ピペリジンから、化合物８（１８ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−エトキシカルボニルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物９）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−エトキシカルボニルピペリジノ）ピペリジンから、化合物９（１８ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７２
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−エトキシカルボニルピペリジノ）ピペリジンから、化合物９（１８ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７２
２−［４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ］−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン（化合物１０）
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンから、化合物１０（２５ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２
実施例１と同様にして、参考例１で得られた化合物Ａ１（２６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンから、化合物１０（２５ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピリミジノ］ピリミジン（化合物１１）
実施例１と同様にして、参考例２で得られた化合物Ａ２（９３ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピリミジンから、化合物１１（０．１０２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８８（ｍ，１０Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
実施例１と同様にして、参考例２で得られた化合物Ａ２（９３ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピリミジンから、化合物１１（０．１０２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．８８（ｍ，１０Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（化合物１２）
実施例１と同様にして、参考例２で得られる化合物Ａ２（２０ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物１２（１３ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．８９（ｍ，９Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
実施例１と同様にして、参考例２で得られる化合物Ａ２（２０ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物１２（１３ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．８９（ｍ，９Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物１３）
実施例１と同様にして、参考例３で得られた化合物Ａ３（２５ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物１３（１０ｍｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．９２（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
実施例１と同様にして、参考例３で得られた化合物Ａ３（２５ｍｇ）及び文献［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５５巻、２５５２頁（１９９０年）］記載の方法に従って得られた４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジンから、化合物１３（１０ｍｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．９２（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１４）
実施例１と同様にして、参考例３で得られた化合物Ａ３（２６ｍｇ）及び１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジンから、化合物１４（１６ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，１２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６１
実施例１と同様にして、参考例３で得られた化合物Ａ３（２６ｍｇ）及び１−（２−ピペリジノエチル）ピペラジンから、化合物１４（１６ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，１２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６１
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（３−メチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物１５）
アルゴン雰囲気下、参考例４で得られた化合物Ｂ１（６４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（０．５１ｍＬ）に溶解し、その溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（０．３３ｍＬ）を加え、１００℃で９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝１０：９０：１０）で分離精製することにより、化合物１５（９．４ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９９（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
アルゴン雰囲気下、参考例４で得られた化合物Ｂ１（６４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（０．５１ｍＬ）に溶解し、その溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボラン（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ重曹水（０．３３ｍＬ）を加え、１００℃で９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝１０：９０：１０）で分離精製することにより、化合物１５（９．４ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９９（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］ピリミジン（化合物１６）
実施例１５と同様にして、参考例６で得られた化合物Ｂ３（７２ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物１６（１８ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４３−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．９２（ｍ，９Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
実施例１５と同様にして、参考例６で得られた化合物Ｂ３（７２ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物１６（１８ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４３−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．９２（ｍ，９Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ）ピペリジノ］−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン（化合物１７）
実施例１５と同様にして、参考例６で得られた化合物Ｂ３（９１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物１７（３８ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９６（ｍ，７Ｈ），１．４５−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−５．０６（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
実施例１５と同様にして、参考例６で得られた化合物Ｂ３（９１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物１７（３８ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９６（ｍ，７Ｈ），１．４５−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．９７（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−５．０６（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ナフチル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物１８）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ナフチル）ボランから、化合物１８（２１ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ナフチル）ボランから、化合物１８（２１ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（１−ナフチル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物１９）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（１−ナフチル）ボランから、化合物１９（３５ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．９７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（１−ナフチル）ボランから、化合物１９（３５ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．９７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
５−（２−ビフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２０）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６３ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ビフェニル）ボランから、化合物２０（１６ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６３ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ビフェニル）ボランから、化合物２０（１６ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
５−（３−ビフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２１）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−ビフェニル）ボランから、化合物２１（２９ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−ビフェニル）ボランから、化合物２１（２９ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
５−（４−ビフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２２）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−ビフェニル）ボランから、化合物２２（３６ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．９，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−ビフェニル）ボランから、化合物２２（３６ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．９，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン（化合物２３）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−チエニル）ボランから、化合物２３（２５ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−チエニル）ボランから、化合物２３（２５ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（５−メチル−２−チエニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２４）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（５−メチル−２−チエニル）ボランから、化合物２４（２３ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（５−メチル−２−チエニル）ボランから、化合物２４（２３ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン（化合物２５）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−チエニル）ボランから、化合物２５（２１ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−チエニル）ボランから、化合物２５（２１ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−メチルフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２６）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−メチルフェニル）ボランから、化合物２６（２０ｍｇ，４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−メチルフェニル）ボランから、化合物２６（２０ｍｇ，４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−メチルフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２７）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−メチルフェニル）ボランから、化合物２７（２８ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−メチルフェニル）ボランから、化合物２７（２８ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２８）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−メチルフェニル）ボランから、化合物２８（２３ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−メチルフェニル）ボランから、化合物２８（２３ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物２９）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物２９（６１ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．８６（ｍ，７Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−フルオロフェニル）ボランから、化合物２９（６１ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．８６（ｍ，７Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３０）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−フルオロフェニル）ボランから、化合物３０（３２ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−フルオロフェニル）ボランから、化合物３０（３２ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３１）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−フルオロフェニル）ボランから、化合物３１（３６ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−フルオロフェニル）ボランから、化合物３１（３６ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
５−（２−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３２）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７８ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−クロロフェニル）ボランから、化合物３２（３７ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７８ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−クロロフェニル）ボランから、化合物３２（３７ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６９（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
５−（３−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３３）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７５ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−クロロフェニル）ボランから、化合物３３（１２ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７５ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−クロロフェニル）ボランから、化合物３３（１２ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３４）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６１ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−クロロフェニル）ボランから、化合物３４（１０ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．８５（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６１ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−クロロフェニル）ボランから、化合物３４（１０ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．８５（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３５）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−メトキシフェニル）ボランから、化合物３５（７ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７１ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−メトキシフェニル）ボランから、化合物３５（７ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−メトキシフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３６）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６３ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ボランから、化合物３６（９．３ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６３ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ボランから、化合物３６（９．３ｍｇ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３７）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６１ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−メトキシフェニル）ボランから、化合物３７（９．４ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６１ｍｇ）及びジヒドロキシ（４−メトキシフェニル）ボランから、化合物３７（９．４ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン（化合物３８）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−ピリジル）ボランから、化合物３８（１７ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−ピリジル）ボランから、化合物３８（１７ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
５−（２−ベンゾフラニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物３９）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５５ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ベンゾフラニル）ボランから、化合物３９（５．９ｍｇ，１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５５ｍｇ）及びジヒドロキシ（２−ベンゾフラニル）ボランから、化合物３９（５．９ｍｇ，１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４０）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物４０（２８ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，４−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物４０（２８ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４１）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，５−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物４１（２４ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（５０ｍｇ）及びジヒドロキシ（２，５−ジフルオロフェニル）ボランから、化合物４１（２４ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５００
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン（化合物４２）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６０ｍｇ）及びジヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボランから、化合物４２（４５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３２
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（６０ｍｇ）及びジヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボランから、化合物４２（４５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３２
５−（３−シアノフェニル）−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４３）
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（８１ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−シアノフェニル）ボランから、化合物４３（１３ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８７（ｍ，７Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８９
実施例１５と同様にして、参考例５で得られた化合物Ｂ２（８１ｍｇ）及びジヒドロキシ（３−シアノフェニル）ボランから、化合物４３（１３ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８７（ｍ，７Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８９
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フリル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４４）
アルゴン雰囲気下、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、その溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ，７．７μｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（５８μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和フッ化カリウム水溶液及びジエチルエーテルを加え、さらに３０分間攪拌した。減圧濾過により生成した固体を取り除き、得られた濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝２５：７５：１０）で分離精製することにより、化合物４４（２３ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４
アルゴン雰囲気下、参考例５で得られた化合物Ｂ２（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、その溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ，７．７μｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（５８μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和フッ化カリウム水溶液及びジエチルエーテルを加え、さらに３０分間攪拌した。減圧濾過により生成した固体を取り除き、得られた濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝２５：７５：１０）で分離精製することにより、化合物４４（２３ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．９３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４５）
実施例３５で得られた化合物３５（３１ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）に、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１０：９０）で分離精製することにより、化合物４５（１１ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−２．０８（ｍ，１０Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，７Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０
実施例３５で得られた化合物３５（３１ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）に、１．０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１０：９０）で分離精製することにより、化合物４５（１１ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−２．０８（ｍ，１０Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，７Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−ニトロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４６）
参考例７で得られた化合物Ｅ１（２６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１４ｍＬ）に溶解し、その溶液に４−ピペリジノピペリジン（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９７μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝２５：７５：１０）で分離精製することにより、化合物４６（２７ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．９３（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
参考例７で得られた化合物Ｅ１（２６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１４ｍＬ）に溶解し、その溶液に４−ピペリジノピペリジン（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９７μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝２５：７５：１０）で分離精製することにより、化合物４６（２７ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．９３（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−５−フェニル−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４７）
実施例４６と同様にして、参考例８で得られた化合物Ｅ２（６２ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４７（６５ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４
実施例４６と同様にして、参考例８で得られた化合物Ｅ２（６２ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４７（６５ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６８（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（３−メチル−２−チエニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物４８）
実施例４６と同様にして、参考例９で得られた化合物Ｅ３（５７ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４８（４２ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
実施例４６と同様にして、参考例９で得られた化合物Ｅ３（５７ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４８（４２ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−（２−チアゾリル）ピリミジン（化合物４９）
実施例４６と同様にして、参考例１０で得られた化合物Ｅ４（３０ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４９（３５ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−５．０３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７１
実施例４６と同様にして、参考例１０で得られた化合物Ｅ４（３０ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物４９（３５ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−５．０３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７１
４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）−５−（２−ピリジル）ピリミジン（化合物５０）
実施例４６と同様にして、参考例１１で得られた化合物Ｅ５（９．６ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物５０（１３ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−５．０２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
実施例４６と同様にして、参考例１１で得られた化合物Ｅ５（９．６ｍｇ）及び４−ピペリジノピペリジンから、化合物５０（１３ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−５．０２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５１）
工程１
参考例１２で得られた化合物Ｆ１ａ（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（８９μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製することにより、４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ１ｂ）（３５ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２
工程２
上記で得られた化合物Ｆ１ｂ（３３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６６ｍＬ）に懸濁させ、ｍＣＰＢＡ（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４−ピペリジノピペリジン（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．６０ｍＬ）を加え、１１０℃に加熱し、エタノールを留去した。反応混合物を２時間加熱攪拌し、冷却した後、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：１０：１）で精製することにより、化合物５１（３８ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
実施例５１の工程１と同様にして、参考例１２〜参考例１４でそれぞれ得られた化合物Ｆ１ａ〜Ｆ３ａ及び対応するアミンをそれぞれ反応させ、次いで実施例５１の工程２と同様にして、３−クロロ過安息香酸による処理及び４−ピペリジノピペリジンとの反応を行うことにより、化合物５２〜化合物７１を得た。
工程１
参考例１２で得られた化合物Ｆ１ａ（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（８９μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製することにより、４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオピリミジン（化合物Ｆ１ｂ）（３５ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２
工程２
上記で得られた化合物Ｆ１ｂ（３３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６６ｍＬ）に懸濁させ、ｍＣＰＢＡ（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４−ピペリジノピペリジン（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．６０ｍＬ）を加え、１１０℃に加熱し、エタノールを留去した。反応混合物を２時間加熱攪拌し、冷却した後、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：１０：１）で精製することにより、化合物５１（３８ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
実施例５１の工程１と同様にして、参考例１２〜参考例１４でそれぞれ得られた化合物Ｆ１ａ〜Ｆ３ａ及び対応するアミンをそれぞれ反応させ、次いで実施例５１の工程２と同様にして、３−クロロ過安息香酸による処理及び４−ピペリジノピペリジンとの反応を行うことにより、化合物５２〜化合物７１を得た。
４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−５．０８（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−５．０８（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
４−（ブチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．８０−４．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．８０−４．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．４２−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．４２−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６
５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メチルブチルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．９５（ｍ，１３Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３２−１．９５（ｍ，１３Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６
４−ブチルアミノ−５−フェニル−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．７５（ｍ，１２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．９２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．７５（ｍ，１２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．９２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−フェニル−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．４０−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．７８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．９５（ｍ，３Ｈ），６．７８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−ニトロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物５９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−２．００（ｍ，１０Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−２．００（ｍ，１０Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．８５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６１）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
４−（４−クロロフェネチルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
４−（２−クロロフェネチルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
４−（２，４−ジクロロフェネチルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５９６
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６６）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５４
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６７）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６８）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物６９）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物７０）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４２
４−（２，６−ジクロロフェネチルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジノピペリジノ）ピリミジン（化合物７１）
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４６
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１−メチルピペリジニオ）ピペリジノ］ピリミジンヨージド（化合物７２）
実施例２で得られる化合物２（１．４３ｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、その溶液にヨウ化メチル（０．７１２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をエタノールで２時間リスラリーした。析出した結晶を濾取して乾燥し、化合物７２（１．２６ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−２．０２（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，３Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４２
実施例２で得られる化合物２（１．４３ｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、その溶液にヨウ化メチル（０．７１２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をエタノールで２時間リスラリーした。析出した結晶を濾取して乾燥し、化合物７２（１．２６ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−２．０２（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，３Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４２
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１−エチルピペリジニオ）ピペリジノ］ピリミジンヨージド（化合物７３）
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．１９８ｇ）及びヨウ化エチル（１．５９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）から、化合物７３（８１．３ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５６
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．１９８ｇ）及びヨウ化エチル（１．５９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）から、化合物７３（８１．３ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５６
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１−プロピルピペリジニオ）ピペリジノ］ピリミジンヨージド（化合物７４）
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．１８８ｇ）及びヨウ化プロピル（０．８１ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）から、化合物７４（４３．２ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−２．１２（ｍ，１０Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７０
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．１８８ｇ）及びヨウ化プロピル（０．８１ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）から、化合物７４（４３．２ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−２．１２（ｍ，１０Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．０１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７０
２−［４−（１−アリルピペリジニオ）ピペリジノ］−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジンブロミド（化合物７５）
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．２１４ｇ）及び臭化アリル（０．８１６ｍＬ，９．４４ｍｍｏｌ）から、化合物７５（０．１９８ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｂｒ］＋５４０
実施例７２と同様にして、実施例２で得られる化合物２（０．２１４ｇ）及び臭化アリル（０．８１６ｍＬ，９．４４ｍｍｏｌ）から、化合物７５（０．１９８ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｂｒ］＋５４０
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１，２−ジメチルピペリジニオ）ピペリジノ］ピリミジンヨージド（化合物７６）
実施例７２と同様にして、実施例３で得られる化合物３（０．８１３ｇ）及びヨウ化メチル（１．９７ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）から、化合物７６（０．５９６ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５６
実施例７２と同様にして、実施例３で得られる化合物３（０．８１３ｇ）及びヨウ化メチル（１．９７ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）から、化合物７６（０．５９６ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５６
４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１，３−ジメチルピペリジニオ）ピペリジノ］ピリミジンヨージド（化合物７７）
実施例７２と同様にして、実施例１で得られる化合物１（０．８８１ｇ）及びヨウ化メチル（２．１３ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）から、化合物７７（０．６５９ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．４９−２．２３（ｍ，９Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｉ］＋５２８
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物３ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯デンプン ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物４０ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ ｍＬ
実施例７２と同様にして、実施例１で得られる化合物１（０．８８１ｇ）及びヨウ化メチル（２．１３ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）から、化合物７７（０．６５９ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．４９−２．２３（ｍ，９Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｉ］＋５２８
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物３ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯デンプン ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物４０ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ ｍＬ
本発明により、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣの機能調節作用（例えば、ＴＡＲＣ及び／またはＭＤＣのＴ細胞への結合阻害作用等）を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、じんま疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚そう痒症、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）等の白血病、好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、間質性膀胱炎、子宮内膜症、チャーグ−シュトラウス症候群、敗血症、疼痛、神経痛、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、接触性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等］等の治療及び／または予防、癌の転移抑制等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
Claims (29)
- 式（Ｉ）
［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または式（ＩＩ）
（式中、−−−は単結合または二重結合を表し、ｋは０から４の整数を表し、ａは０から置換可能な数を表し、Ｒ４は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、ａが２以上の整数であるときそれぞれのＲ４は同一でも異なっていてもよい）を表し、
Ａは単結合、式（ＩＩＩ）
（式中、ｍ１は０から２の整数を表し、ｎ１は０から４の整数を表し、ａ１は０から置換可能な数を表し、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表し、ａ１が２以上の整数であるときそれぞれのＲ５は同一でも異なっていてもよい）または式（ＩＶ）
（式中、ａ２は０から置換可能な数を表し、ｍ２、ｎ２及びＲ５ａはそれぞれ前記ｍ１、ｎ１及びＲ５と同義である）を表し、
（ａ）Ａが式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）であるとき、
Ｑは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
（ｂ）Ａが単結合であるとき、
Ｑは置換もしくは非置換のピペリジン−４−イルアミノ、置換もしくは非置換のペルヒドロアゼピン−４−イルアミノまたは−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９Ｒ１０（式中、ｐは１、２または４を表し、Ｒ８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表す］で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 - Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３Ａ（式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である請求の範囲１記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ｒ３Ａが置換アラルキルである請求の範囲２記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａが式（ＩＩＩ）
（式中、ｍ１、ｎ１、ａ１及びＲ５はそれぞれ前記と同義である）または式（ＩＶ）
（式中、ｍ２、ｎ２、ａ２及びＲ５ａはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 - ｍ１が１または２であり、ｍ２が１である請求の範囲４記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａが式（ＩＩＩＡ）
（式中、ｍ１は前記と同義である）である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 - ｍ１が１である請求の範囲６記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ｑが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）、置換もしくは非置換の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、置換もしくは非置換の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは式（Ｖ）
〔式中、ｋ１は１から４の整数を表し、ａ３は０から置換可能な数を表し、Ｙは単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１２）−（式中、Ｒ１２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のモノ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のモノ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、メルカプトまたは低級アルキルチオを表し、ａ３が２以上の数であるときそれぞれのＲ１１は同一でも異なっていてもよい〕である請求の範囲１〜７のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。 - Ｑが置換もしくは非置換のピペリジノである請求の範囲１〜７のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａが単結合である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａｒが置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲１〜１０のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ａｒが置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のフリルまたは置換もしくは非置換のピリジルである請求の範囲１〜１０のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- Ｒ２が水素原子である請求の範囲１〜１２のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 四級アンモニウム塩が、Ｑ中のいずれかの窒素原子にＺ−Ｅｌ（式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｅｌは脱離基を表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求の範囲１〜１３のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲１４記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
- 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
- 請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
- 請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
- 抗炎症剤の製造のための請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
- ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
- 抗炎症剤の製造のための請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
- 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
- 請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び／または予防方法。
- 請求の範囲１５記載のピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含むｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）及び／またはｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ）の関与する疾患の治療及び／または予防方法。
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