WO2004074260A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2004074260A1
WO2004074260A1 PCT/JP2004/001962 JP2004001962W WO2004074260A1 WO 2004074260 A1 WO2004074260 A1 WO 2004074260A1 JP 2004001962 W JP2004001962 W JP 2004001962W WO 2004074260 A1 WO2004074260 A1 WO 2004074260A1
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unsubstituted
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quaternary ammonium
ammonium salt
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PCT/JP2004/001962
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Etsuo Ohshima
Motoki Miyama
Koji Yanagawa
Seiji Aratake
Ichiro Miki
Katsuya Kobayashi
Takashi Sato
Ari Kawabe
Miho TAGAYA
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides an anti-inflammatory effect (for example, a cell invasion inhibitory effect, etc.), thymus and activation-regulated chemokine [TMC; CC chemokine ligand 17 (CCL17)] and / or macropharge-derived chemokine [MDC; CC chemokine ligand 22 (CCL22)
  • TMC thymus and activation-regulated chemokine
  • MDC macropharge-derived chemokine
  • MDC CC chemokine ligand 22 (CCL22)
  • Anti-inflammatory drugs W000 / 43369, W097 / 09325, W098 / 38171
  • drugs for treating cardiac dysfunction W001 / 27107
  • drugs for treating neurodegenerative or neurological diseases O99 / 19305) N EP0459819
  • therapeutic drug for central nervous system disease EP0372934
  • cytokine inhibitor JP-T-Hei 07-503017, JP-A 2002-097189
  • PGHS-2 prostaglandin endoperoxide synthase-2
  • COX-2 Cytokine specific binding protein
  • CSBP Cytokine specific binding protein
  • CSBP Cytokine specific binding protein
  • MAP kinase mitogen-activated protein kinase
  • Therapeutic agent for cytokine mediated disease US6268
  • TMC was discovered as a T cell migration factor [Journal of Biological Chemistry, vol. 271, p. 21514 (1996)], and MDC was discovered as a monocyte migration factor. [Journal of Experimental Medicine, 185, 1595 (1997)].
  • TMC is produced from monocytes stimulated with T Helper 2 (Th2) cytokines, and it is assumed that TMC is involved in allergic diseases [Journal of Biological Chemistry (Journal of Biological Chemistry), vol. 271, p. 21514 (1996)], and subsequent analysis reports that both TARC and MDC are ligands for CCR4 [Journal of Biological 'Chemistry] Biological Chemistry), vol. 272, p. 15036 (1997); Journal of Biological Chemistry, vol. 273, p. 1764 (1998)] o
  • CCR4 has been cloned as a receptor expressed in T cells and thymocytes [Biochemical 'and'Biophysical'Research'Communications
  • An object of the present invention is to have an anti-inflammatory effect (for example, a cell infiltration suppressing effect, etc.), a TMC and / or MDC function regulating effect (for example, a TC and / or MDC binding inhibitory effect on T cells, etc.), and the like.
  • an anti-inflammatory effect for example, a cell infiltration suppressing effect, etc.
  • a TMC and / or MDC function regulating effect for example, a TC and / or MDC binding inhibitory effect on T cells, etc.
  • T cell-related diseases such as allergic diseases, autoimmune diseases, and rejection at the time of transplantation
  • allergic diseases e.g., asthma, allergic rhinitis, chronic rhinitis, hay fever, conjunctivitis, urticaria, psoriasis, atopic skin Inflammation, cutaneous pruritus, cutaneous candidiasis, oral candidiasis, rheumatoid arthritis, various collagen diseases, systemic lupus erythematosus, siedalen syndrome, cell rejection during organ transplantation, cancer, adult T cell leukemia (ATL), etc.
  • asthma allergic rhinitis
  • chronic rhinitis hay fever
  • conjunctivitis urticaria
  • psoriasis atopic skin Inflammation
  • cutaneous pruritus cutaneous candidiasis
  • oral candidiasis rheumatoid arthritis
  • various collagen diseases systemic lupus erythematosus
  • Leukemia eosinophilic pneumonia, eosinophilic sinusitis, eosinophilic polypneumonia, interstitial cystitis, endometriosis, Jarg-Strauss syndrome, sepsis, pain, neuralgia, insulin Patency diabetes (ID), Pyrimidine derivatives or quaternary ammonium salts thereof useful for the treatment and / or prevention of Mycosis fungoides; contact dermatitis, cutaneous T-cell lymphoma, etc .; And pharmacologically acceptable salts thereof.
  • ID insulin Patency diabetes
  • the present invention relates to the following (1) to (29).
  • Ar represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group:
  • R 1 is -NR 3 (wherein R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted Represents an aromatic heteroalkyl) or a compound of the formula (II)
  • R 5 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted Or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Where a 1 is an integer of 2 or more, each R 5 may be the same or different.
  • a 2 represents a number that can be substituted from 0, and m 2 , n 2 and each have the same meaning as the above, n 1 and n),
  • Q is -3 ⁇ 4 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, Represents a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heteroalkyl)) or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group;
  • Q is a substituted or unsubstituted bidiridine-4-ylamino, a substituted or unsubstituted perhydroazebine-4-ylamino or -N (R 8 )-(CH 2 ) p-dish 1 () Represents 1, 2 or 4, R 8 represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, and R 1Q is the same or different and is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Represents an aralkyl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl, or R 9 and R 1Q are adjacent Or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • R 1 is -N 3 A (wherein R 2 has the same meaning as described above, and R 3A represents a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl)
  • R 3A represents a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl
  • n 1 is as defined above, the pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any one of the above (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q is -NR (wherein R 6 and R 7 are as defined above), substituted or unsubstituted 1,2,5,6-tetrahydropyridine-1-yl, substituted or Unsubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl or formula (V) '
  • k 1 represents an integer of 1 to 4
  • a 3 represents a substitutable number from 0,
  • Ar is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, and substituted Or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted benzofuranyl, substituted or unsubstituted furyl, or substituted or unsubstituted pyridyl.
  • the quaternary ammonium salt thereof according to any one of (1) to (10), or a pharmacologically acceptable imi o salt thereof.
  • a quaternary ammonium salt is bonded to any nitrogen atom in Q by Z-E1 (where Z is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted). Or an unsubstituted aralkyl, and E1 represents a leaving group).
  • Z is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted. Or an unsubstituted aralkyl, and E1 represents a leaving group).
  • the pyrimidine derivative according to any one of the above (1) to (13), Grade ammonium salts or their pharmacologically acceptable salts.
  • a medicament comprising the pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any one of the above (1) to (14), or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, the pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a thymus and activation-regulated chemokine comprising the pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any one of the above (1) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • TC and / or a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving macropharge-derived chemokine (MDC).
  • a medicament comprising the quaternary ammonium salt of the pyrimidine derivative according to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, a quaternary ammonium salt of the pyrimidine derivative according to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a quaternary ammonium salt of the pyrimidine derivative according to (15) or a pharmacological salt thereof A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving thymus and activation-regulated chemokine (TARC) and / or macropharge-derived chemokine (MDC), which contains a salt acceptable as an active ingredient. .
  • a quaternary ammonium salt of a pyrimidine derivative according to the above for the treatment of a disease associated with thymus and activation-regulated chemokine (TARC) and / or macropharge-derived chemokine (MDC) and the production of Z or a prophylactic agent. Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Inflammation including the step of administering an effective amount of the pyrimidine derivative or the quaternary ammonium salt thereof according to any of (1) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Treatment and / or prevention methods.
  • thymus and thymus and a quaternary ammonium salt according to any one of the above (1) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the step of administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TMC thymus and activation-regulated chemokine
  • MDC thymus and activation-regulated chemokine
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, mono-lower alkylaminocarbonyl and di-lower alkylaminocarbonyl is, for example, straight chain Or branched alkyl having 1 to 10 carbons or cycloalkyl having 1 to 8 carbons, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • the lower alkyl moiety also includes a combination of the above-mentioned linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms and cycloalkyl having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropylmethyl and cycloalkyl.
  • Cycloalkylalkyl such as hexylmethyl, cyclooctylmethyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propylcyclohexyl, isopropylcyclohexyl, butylcyclohexyl, isobutylcyclohexyl, sec-butylcyclohexyl, Alkyl cycloalkyl such as tert-butylcyclohexyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino and di-lower alkylaminocarbonyl may be the same or different.
  • lower alkynyl examples include straight-chain or branched alkynyls having 1 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl and isovaleryl. , Vivaloyl, Hexanoyl, and Hepbi Noil.
  • lower alkenyl for example, straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms or alkadienyl, cycloalkenyl having 4 to 10 carbon atoms and the like can be mentioned, and specific examples thereof include vinyl, aryl, and methyl acryl.
  • the lower alkenyl also includes a combination of the above-mentioned linear or branched alkenyl or alkadienyl having 2 to 8 carbon atoms and cycloalkenyl having 4 to 10 carbon atoms, and specifically, 2- (alkenyl). 1-cyclohexyl) ethyl and the like. ⁇
  • lower alkynyl examples include alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • the aryl moiety of aryl, aryloxy and arylo includes, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
  • Can be The aryl also includes a ⁇ -assembled hydrocarbon group, specifically, biphenyl and the like.
  • aryl moiety of aralkyl and aralkyloxy examples include, in addition to the groups mentioned in the definition of aryl, a polycyclic fused ring group in which the group shown in the definition of aryl is fused with cycloalkyl. Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptyl and the like.
  • alkylene portion of aralkyl, aralkyloxy, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl is a hydrogen atom from a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms as defined in the definition of lower alkyl. Synonymous with one removed.
  • aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group portion of the aromatic heterocyclic alkyl include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • furyl chenyl, pyrrolyl, pyridyl, oxosazolyl, thiazolyl, triazinyl, indolyl, quinolyl, prenyl, benzofuranyl, benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzo'imidazolyl, etc. No.
  • the alicyclic heterocyclic group and the alicyclic heterocyclic moiety of the alicyclic heterocyclic alkyl include, for example, a 5- or 6-membered single-membered atom containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • an alicyclic alicyclic complex containing at least one atom selected from an oxygen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a heterocyclic group having a partially unsaturated ring.
  • tetrahydroviranyl tetrahydrothiopyranyl, morpholino, thiomorpholino, morpholinyl, thiomorphonyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, piperidino, homopiperidino, piberidinyl, homopiperidinyl, tetrahydrofuranoyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl Hydroquinolyl, dihydropentazofuranyl, tetrahydropyridyl, 1,3-dioxolanyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group).
  • the ⁇ group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a di- or tricyclic fused 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom
  • a heterocyclic group (the condensable complex group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like; and a heterocyclic ring in which the ring is partially unsaturated. Groups are also included.
  • Substituents in the substituted lower alkyl may be the same or different and may be, for example, hydroxy, amino, azido, carboxy, carbamoyl, nitro, cyano, mercapto, carbamoyl, halogen, lower alkoxy, mono-lower alkylamino having 1 to 3 substituents, Di-lower alkylamino, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, lower alkanol halide, aryloxy, aralkyloxy, aroyl, mono-lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, substituted or unsubstituted a
  • Arylsulfonyloxy (substituents in the substituted arylsulfonyloxy include, for example, lower alkyl), lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulf
  • Aryloxy, aralkyloxy, aroyl, mono-lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl are as defined above.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and the halogen portion of a lower alkylsulfonyloxy halide and a lower alkanol halide has the same halogen number as 1 to 3 and is the same as the halogen. Its haegen portion may be the same or different.
  • the lower alkyl portion of the lower alkylsulfonyloxy has the same meaning as the lower alkyl, and the lower alkylene portion of the lower alkylsulfonyloxy group is a straight-chain or branched carbon atom having the same meaning as defined for the lower alkyl.
  • the lower alkyl group of the halogenated lower alkyl group has the same meaning as the alkyl group of ⁇ 10 except that one hydrogen atom has been removed, and the lower alkyl group portion of the halogenated lower alkyl group has the same meaning as that of the lower alkyl group with one hydrogen atom removed;
  • the arylsulfonyl aryl portion has the same meaning as the above aryl.
  • the substituents in the alkylsulfinyl and the substituted lower alkylsulfonyl are the same or different and include, for example, the above-mentioned substituents in the substituted lower alkyl group having 1 to 3 substituents, an aromatic heterocyclic group and an alicyclic group. Examples include a formula heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group and the alicyclic hetero group described herein have the same meanings as the above-mentioned aromatic hetero group and the alicyclic hetero group, respectively.
  • the substituent in the substituted mono-lower alkylamino, the substituted di-lower alkylamino and the substituted lower alkoxy may be the same or different and may be, for example, those having 1 to 3 substituents and being the same as those described above as the substituent in the substituted lower alkyl.
  • a heterocyclic group a heterocyclic group.
  • the alicyclic heterocyclic group shown here has the same meaning as the above alicyclic heterocyclic group.
  • the substituents in 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl and substituted piperidino may be the same
  • the substituent in the lower alkanol has the same meaning as the substituent in the above-mentioned substituted lower alkanol, aryl, and substituted aryl (the substituents in the substituted aryl are the same or different and include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, Aralkyl, substituted aralkyl (substituents in the substituted aralkyl are the same or different and include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), aryloxy, substituted aryloxy (substituted aryloxy).
  • aryls having 1 or 2 substitutions may be mentioned.
  • the ⁇ group, the aromatic heterocyclic group, the mono-lower alkylamino, the di-lower alkylamino, the mono-lower alkylaminocarbonyl, the di-lower alkylaminocarbonyl, the lower alkylsulfinyl and the lower alkylsulfonyl are as defined above.
  • Examples of the leaving group include halogen, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy (substituents in the substituted arylsulfonyloxy include, for example, lower alkyl and the like), substituted and unsubstituted Lower alkylsulfonyloxy (substituents in the substituted arylsulfonyloxy include, for example, halogen).
  • halogen, aryl part of arylsulfonyloxy and lower alkyl part of lower alkyl and lower alkylsulfonyloxy shown herein have the same meanings as the aforementioned halogen, aryl and lower alkyl, respectively.
  • the number that can be substituted refers to the number that can be substituted in the structure of the compound, and a, a 1 , a 2 and a 3 are specifically preferably integers of 0 to 6, particularly preferably 0 to 3. Is more preferably an integer of New
  • the quaternary ammonium salt of the compound (I) is, for example, one to three nitrogen atoms among the nitrogen atoms in the structure of the compound (I), for example, Z-E1 (where Z and E1 are the same as above). Any of the quaternary ammonium salts formed by the addition of) can be used, and specifically, Z-E1 (wherein, a nitrogen atom in Q in compound (I) Z and E1 each have the same meaning as defined above.) A quaternary ammonium salt formed by adding-[- ⁇ + ( ⁇ ) ⁇ 1--(wherein ⁇ and E1 are as defined above, respectively) A)) and the like.
  • lower alkyl or lower alkenyl is particularly preferable, methyl, ethyl or aryl is more preferable, and as E1, halogen is more preferable, and each atom of iodine or bromine is more preferable.
  • a non-toxic, water-soluble salt is preferred, and for example, inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, etc.
  • Acid addition salts such as organic salts such as salts, acetate, maleate, citrate and fumarate; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earths such as magnesium salt and calcium salt
  • Metal salts such as metal salts, aluminum salts and zinc salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, organic amine addition salts such as morpholine addition salts and piperidine addition salts, glycine addition salts, phenylalanine addition salts, Amino acid addition salts such as lysine addition salt, aspartic acid addition salt, glumic acid addition salt and the like.
  • the present invention includes a compound in which one or more atoms contained in the compound (I) are labeled with an isotope, a fluorescent dye, biotin, an enzyme, or the like.
  • the labeled compound is useful for investigating the tissue distribution of the compound and for searching for a compound having a TARC and / or MDC function regulating action.
  • the isotope used in the present invention refers to an atom having a valence or mass number different from the valence or mass number usually found in nature, for example, 3 ⁇ 4, 3 ⁇ 4, 13 C, 14 C, 15 N, 170 , 18 0, 31 P, 32 P,, include 3 1 and the like.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following Production Method 1 to Production Method 5, and the like. Manufacturing method 1:
  • R x Ar, A and Q are as defined above, and X 1 , X 2 and X 3 are the same or different and represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom)
  • Compound (4) can be obtained by reacting compound (2) with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of compound (3) in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between 50 and 120 ° C, usually for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples thereof include, but are not limited to, tetrahydrofuran (THF), dioxane, geethylether, diisopropyl ether, benzene, toluene, and xylene.
  • THF, chloroform, ethanol or a mixed solvent thereof is preferable.
  • This reaction may be carried out by adding 1 to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base.
  • the base examples include organic compounds such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pandec-7-ene (DBU), N, N-dimethylaniline, pyridine and quinoline.
  • Inorganic bases such as bases, carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, and Amberlyst A-21 Basic anion-exchange resins such as Mandhauss Co., Ltd. and AG X8 (Biorad Co.), bases supported on a solid phase such as polyvinyl pyridine, morpholino methyl polystyrene, etc., among which triethylamine is preferable. .
  • Compound (4) obtained in Step 1 is dissolved in a solvent inert to the reaction in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of a base and 0.05 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.10 equivalents.
  • Compound (6) can be obtained by reacting with 1 to 5 equivalents of boronic acid compound (5-a) in the presence of a palladium catalyst. The reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 20 and 120 ° C, usually for 1 to 72 hours.
  • boronic acid compound (5-a) commercially available products or literatures [for example, Chemical 'Review (Chem. Rev.), Vol. 95, p. 2457 (1995); Tetrahedron' Tetrahedron Lett. 38, 1197 (1997); Journal of Organic 'Chemistry', J. Org. Chem., 60, 7508 (1995); 65, 9268 (2000), etc. ] Any of those synthesized according to the method described above can be used.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • THF triethoxyethane or toluene
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahide Dro-2 (1H) -pyrimidinone
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahide Dro-2 (1H) -pyrimidinone
  • water and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • dimethoxyethane or toluene is preferable.
  • palladium catalysts include palladium acetate (11), palladium chloride (11), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), bis (acetonitrile) dichloropalladium (11), and bis (penzonitrile) dichloropalladium (11) , [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium.
  • Compound (6) obtained in Step 2 is mixed with 1 to 5 equivalents of compound (7) or a mixture thereof in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 20 to 25 equivalents of a base.
  • Compound (I) can be obtained by reacting with a salt. The reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C., preferably between 20 and 30 ° C., usually for 1 to 72 hours.
  • the salt of compound (7) includes, for example, hydrochloride, sulfate and the like, and the compound (7) or a salt thereof is commercially available or described in literature [eg, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 63, 4131 (1998); Journal 'Ob' Organic, 'Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 2552 (1990), etc.]. Can be used arbitrarily.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMAs N-methylpyrrolidone, DMS0, THFs dioxane, Getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, and among them, DMF is preferable.
  • Examples of the base include, for example, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylylaniline, diisopropylethylamine, 2,2,6,6-tetramethylbiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.
  • Organic bases such as octane, DBU, etc., cesium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, hydroxide Inorganic bases such as evening lime, potassium carbonate, silver carbonate, silver oxide, etc .; basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Kuchiichi Muandhaas), AG 1-X8 (manufactured by Biorad); A base supported on a solid phase such as lysine morpholinomethyl polystyrene can be used, and among them, triethylamine is preferable.
  • basic anion exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Kuchiichi Muandhaas), AG 1-X8 (manufactured by Biorad)
  • a base supported on a solid phase such as lysine morpholinomethyl poly
  • Compound (I) can also be obtained by the following production method 2.
  • Compound (8) can be obtained by reacting compound (4) obtained in step 1 with compound (7) or a salt thereof in the same manner as in step 3.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (8) obtained in step 4 with boronic acid conjugate (5-a) in the same manner as in step 2.
  • Compound (I) can also be obtained by the following production method 3.
  • R ⁇ Ar, A, Q and X 1 each have the same meaning as described above, and three R 13 are the same and represent lower alkyl (the lower alkyl has the same meaning as the above lower alkyl)]
  • Compound (8) obtained in Step 4 is dissolved in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 0.05 to 0.10 equivalent of a palladium catalyst, and 1 to 5 equivalents of an organotin compound (5 -b) to give compound (I).
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 90 ° C, usually for 1 to 72 hours.
  • organotin compound (5-b) a commercially available product or a literature [for example, Experimental Chemistry Lecture 24 “Yes Synthetic Synthesis VI (Hetero Element 'Norili Metal Element Compound'), Maruzen, '179-201 (1992); Angevante Chemistry' Inu Yuichi National Edition 'Inglish'
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • THF trifluorofurane
  • dioxane getyl ether
  • diisopropyl ether dimethoxyethane
  • DMF DMAs N-methylpyrrolid Don
  • DMS0 benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, concealed A, acetone, ethanol, methanol, triethylamine, DMPU, water, etc.
  • benzene toluene
  • xylene ethyl acetate
  • acetonitrile concealed A
  • concealed A acetone
  • ethanol methanol
  • triethylamine DMPU
  • water etc.
  • the same one as the palladium catalyst described in Step 2 can be used.
  • the organic phosphorus compound described in Step 2 can be further used in addition to the above-mentioned palladium catalyst.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) is preferable.
  • This reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of fluoride.
  • fluoride for example, tetra ⁇ -butylammonium fluoride, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, rubidium fluoride, cesium fluoride and the like can be used. Cesium bromide or fluoride rim is preferred.
  • This reaction may be carried out by further adding 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a copper salt or a silver salt.
  • copper salt for example, copper oxide, copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper cyanide or the like can be used.
  • silver salt for example, silver oxide or the like can be used.
  • Compound (I) can also be obtained by the following production method 4.
  • X 4 and X 5 are the same or different and each represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 14 is a substituted or unsubstituted Lower alkyl (the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl described above, and examples of the substituent in the substituted lower alkyl include a nitrogen atom, and the halogen has the same meaning as the above-mentioned no and logen) or Substituted or unsubstituted aralkyl (the aralkyl has the same meaning as the above-mentioned aralkyl, and examples of the substituent in the substituted aralkyl include halogen, lower alkyl, lower alkoxy and the like, and the halogen, lower alkyl and lower alkoxy include It is the same as the above-mentioned halogen, lower alkyl and lower alkoxy).
  • Compound (9) is dissolved in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 3 equivalents of a base and 0.05 to: 1.00 equivalents, preferably 0.05 to 0.10 equivalents of a palladium catalyst.
  • Compound (11) can be obtained by reacting with 5 equivalents of compound (10). The reaction is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 20 and 120 ° C, usually for 1 to 72 hours. '
  • any compound synthesized according to the method described in a literature [eg, Journal of the Chemical 'Society, J. Chem. Soc., P. 1051, (1968)] can be used.
  • those in which R 14 is tert-butyl are preferred.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • THF trifluorohydrofurane
  • dioxane getyl ether
  • diisopropyl ether dimethoxyethane
  • DMF DMAs N-methylpyrrolid Don
  • DMS0 benzene, toluene
  • xylene ethyl acetate, acetonitrile
  • HMPA acetone
  • ethanol methanol
  • triethylamine DMPU, water, etc.
  • Ethane or toluene is preferred.
  • the same one as the palladium catalyst described in Step 2 can be used.
  • the organic phosphorus compound described in Step 2 can be further used in addition to the above-mentioned palladium catalyst.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) is preferable.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, organic bases such as ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, quinoline, cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, Inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, thallium hydroxide, lithium carbonate, silver carbonate, silver oxide, and Amberlyst A-21 Zloam & Haas)
  • a basic anion-exchange resin such as AG [X8 (manufactured by Biorad), a base supported on a solid phase such as polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene and the like can be used, and among them, cesium carbonate is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C, usually for 1 to 5 hours.
  • a carboxylic acid such as trifluoroacetic acid
  • a mineral acid such as hydrochloric acid
  • a sulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and the like
  • hydrochloric acid is preferable.
  • the solvent inert to the reaction may be any as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • the compound (12) obtained in Step 7 is used in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably in the presence or absence of 1 to 3 equivalents of a base, and 1 equivalent to an excess.
  • the compound (13) can be obtained by treating the compound with an amount, preferably an excess amount of the halogenating agent.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent, usually for 1 to 48 hours.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, and quinoline, cesium carbonate, carbon dioxide, sodium carbonate, lithium carbonate, and carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, N, N-dimethylaniline, pyridine, and quinoline, cesium carbonate, carbon dioxide, sodium carbonate, lithium carbonate, and carbonate.
  • Inorganic bases such as hydrogen sodium, hydroxylated water, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, Amberlyst A-21 (manufactured by Kuchiichi M & Has), AG 1-X8 (Biorade)
  • a base supported on a solid phase such as polyvinyl pyridine, morpholinomethyl polystyrene and the like.
  • diisopropylethylamine is preferable.
  • halogenating agent for example, phosphorus trichloride, sulphide pentachloride sulphide pentachloride, sapphire sulphide phosphorus, succinol sulphide sulphide sulphide phosphorus, a mixture thereof and the like can be used. Phosphorus chloride is preferred.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples include THF, dioxane, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, and the like.
  • Triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, diisoprovirethylamine and the like can be used alone or in combination.
  • Compound (14) can be obtained by reacting compound (13) obtained in step 8 with compound (3) in the same manner as in step 1.
  • Step 10 Compound (I) can be obtained by reacting compound (14) obtained in step 9 with compound (7) or a salt thereof in the same manner as in step 3.
  • Compound (I) can also be obtained by the following production method 5.
  • Ar, .A and Q have the same meanings as above, X 6 and X 7 are the same or different and each represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 12 is substituted or unsubstituted
  • the lower alkyl has the same meaning as the lower alkyl
  • the substituent in the substituted lower alkyl includes, for example, halogen, and the halogen has the same meaning as the halogen.
  • Compound (16) can be obtained by reacting compound (15) with boronic acid compound (5-a) in the same manner as in step 2.
  • Compound (17) can be obtained by reacting compound (16) obtained in step 11 with compound (3) in the same manner as in step 1.
  • the solvents and bases exemplified in Step 1 can be used, and among them, dioxane and diisopropylethylamine are particularly preferable.
  • Step 13 Compound (18) is obtained by treating the compound (17) obtained in Step 12 with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 5 equivalents of an acid amide in a solvent inert to the reaction. Can be done. The reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, preferably between 0 and 50 ° C, usually for 10 minutes to 24 hours.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, geethylether, diisopropyl ether, and benzene.
  • Toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, water and the like can be used alone or in combination. Among them, dichloromethane or toluene is preferable.
  • oxidizing agent for example, 3-chloroperbenzoic acid (mCPBA), benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide solution and the like can be used, and among them, mCPBA is preferable.
  • the compound in which r is 1 and the compound in which r is 2 can be obtained by adjusting conditions such as the number of equivalents of the oxidizing agent, the reaction temperature, and the like. It may be mixed. When they are mixed, the ratio is not particularly limited, and in any case, they can be used as they are in the next step.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (18) obtained in step 13 with 1 to 5 equivalents of compound (7) or a salt thereof in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature between 25 and 120 ° C, usually for 1 to 72 hours.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples include dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMAs N-methylbirolidone, DMS0, and THFs dioxane.
  • Getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol and the like can be used alone or in combination, and among them, dioxane or ethanol is preferable.
  • This reaction may be carried out by adding 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a base.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, ⁇ , ⁇ - Organic bases such as dimethyl aniline, pyridine, quinoline, etc .
  • inorganic bases such as carbonated sodium, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxylated sodium, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • basic anion-exchange resins such as Amberlyst A-21 (manufactured by Rohm and Haas), AG X8 (manufactured by Biorad), and various bases supported on a solid phase such as polyvinyl viridyl morpholinomethyl polystyrene.
  • diisopropylethylamine is preferable.
  • the quaternary ammonium salt of compound (I) can be obtained, for example, according to the following steps.
  • Compound (I) obtained in Production Methods 1 to 5 is used in a solvent or in a solvent inert to 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 20 equivalents of Z-E1 (where Z and E1 are Each of which has the same meaning as described above) to obtain the desired quaternary ammonium salt.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • THF trifluorofurane
  • getyl ether diisopropyl ether
  • benzene toluene
  • xylene ethyl acetate
  • acetonitrile Methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, DMF, DMA, N-methylpyrrolidone, DMS0
  • Nitromethane, acetone, methylethyl ketone and the like can be used alone or in combination. Among them, dichloromethane or nitromethane is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent or Z-E1, preferably between 0 and 30 ° C., usually for 1 hour to 1 week.
  • each functional group in the compound (I), the starting conjugate and the intermediate compound and the conversion of the functional group contained in the substituent may be carried out by a known method [for example, a comprehensive organic compound]. Comprehensive Organic Transformations, second edition), by RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)] It can be carried out.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods and the like.
  • Isolation and purification of products and intermediates in the above production method are used in ordinary organic synthesis. For example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like can be appropriately combined. Further, purification methods commonly used in general parallel synthesis methods (such as combinatorial chemistry), for example, scavenger resins such as benzoyl-capped lipopolymer binders, poly4-vinylpyridine, benzaldehyde polymer binders, and trityl chloride polymer binders For example, it can be carried out by a purification method using a resin such as an ion-exchange resin such as ⁇ ( ⁇ - ⁇ 80 ⁇ resin (manufactured by Bio-Rad Co.). It can also be used for
  • Compound (I) or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof may include isomers such as positional isomers, geometric isomers, and optical isomers. All possible isomers, including these, and mixtures of the isomers in any ratio are also included in the present invention. ,
  • the compound (I) or the salt of the quaternary ammonium salt may be purified as it is.
  • compound (I) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (I) or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents. Included in the present invention. ⁇
  • Test Example 1 Inhibitory effect of [ 125 1] -TARC on binding to Hut78 cells
  • TIB-161 60 jl (3 x 10 5 cells) suspended in this binding / wash buffer in a 96-well round bottom plate (coining 'costar), DMSO (Nacalai Tesque) ) After dissolving at a concentration of 10 ol / L, binding / wash buffer with diluted test I ⁇ was 20 ⁇ L each dark ⁇ , and binding / wash [125 1] of 810 Bq diluted in buffer - TMC (Amersham Biosciences) pressure to give a 20 ⁇ L, the total amount The volume was adjusted to 100 ⁇ L and reacted at room temperature for 2 hours. To calculate the amount of non-specific binding, a sufficient amount of unlabeled TMC was added to conduct a binding experiment.
  • 50 l of a polyethyleneimine solution (Nacalai Tesque) diluted to 0.3% by weight / volume with a binding / wash buffer was added to a glass-filled Yuichi (Yuniichi Gi7B96, After rapid filtration using Filtermate l96 (Packard's Bioscience) in addition to each well of Packard's Biosciences, washing with 4 ° C binding / wash buffer, radioactivity not bound to cells The ligand was separated.
  • Microscint 20 (Parker's Bioscience) was added to each well in 50 ⁇ L aliquots, and the radioactivity on the glass fill was measured using Topcount NXT TM (Parker's Bioscience).
  • Table 7 shows the binding inhibition rate (%) at l ⁇ mol / L of the test compound. The binding inhibition rate (%) of the test compound was calculated according to the following equation. Total binding amount-binding amount when test compound is added
  • Binding inhibition rate (%) ⁇ -X100, total binding amount-non-specific binding total binding amount: [ 125 1] -TC bound radioactivity without test compound added
  • Non-specific binding amount [ 125 I] -TARC binding radioactivity with unlabeled TMC
  • the compound (I) of the present invention or a quaternary ammonium salt thereof has an excellent inhibitory effect on the binding of TARC to Hut78 cells.
  • TARC or MDC are known to have high IL-4 producing ability and low IFN- producing ability [International Immunology, vol. 11, p. 81 ( 1999)].
  • Th2-type T cells play an important role in allergic reactions, and CCR4 and its ligands TARC and MDC are considered to be closely related to the pathology of allergy [Molecular Immunology, 38 Volume, 881 (2002); Allergy, 57, 180 (2002)].
  • TMC a CCM ligand
  • CCR4 is expressed in nerve cells, especially in substance P neurons in the dorsal root ganglion. Stimulation of nerve cells by MDC increases intracellular calcium and releases the substance P, a pain-causing substance [Journal of Neuroscience, Journal of Neuroscience, vol. 21, p. 5027 (2001 )]. Septicemia is less likely to occur in CCM knockout mice [Journal of Experimental Medicine, vol. 191, p. 1755 (2000)]. Furthermore, it is known that there are cells expressing CCH4 in leukemia [Blood, Vol. 96, p. 685 (2000)], especially in adult T-cell leukemia (ATL). The expression of CCR4 is remarkably observed [Blood, Vol. 99, p. 1505 (2002)].
  • anti-mouse MDC antibody suppresses the onset of diabetes in insulin-dependent diabetes model mouse (N0D mouse) [Journal of Clinic's Journal Clinical Investigation), 110, 1675 (2002)].
  • CCM-positive T cells and MDC-producing dendritic cells increased in the epidermis and dermis at the site of inflammation due to infection in patients whose oral skin was infected with Candida albicans (Candida albicans). [Aierican Journal of Pathology, Vol. 158, p. 1263 (2000)].
  • the compound (I) of the present application modulates the function of TMC and / or MDC.
  • a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is, the compound (I) of the present application or a quaternary ammonium salt thereof which inhibits or antagonizes the binding of TMC and / or MDC to T cells
  • a pharmacologically acceptable salt thereof for example, the compound (I) of the present application or a quaternary ammonium salt thereof, which inhibits or antagonizes the binding of TARC and / or MDC to CCR4 (has a CCR4 antagonistic activity)
  • the pharmacologically acceptable salt is expected as a therapeutic agent for allergic diseases and the like. In particular, it is considered to be effective in treating asthma, rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis and the like.
  • the compound (I) of the present application or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is expected as a therapeutic agent for malignant lymphoma, leukemia and the like. In particular, it is considered to be effective in treating adult T-cell leukemia (ATL) and cutaneous T-cell lymphoma.
  • the compound (I) of the present application or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, eosinophilic pneumonia, eosinophilic sinusitis, eosinophilic hyperplasia.
  • Rhinitis endometriosis, Churg-Strauss Syndrome, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, sepsis, interstitial cystitis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), oral candidiasis It is considered to be effective for the treatment of mycosis fungoides, contact dermatitis, urticaria and the like.
  • the compound (I) of the present invention or a quaternary ammonium salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used for the treatment of pain, neuralgia, pruritus cutaneous, etc. by suppressing release of pain-causing substances. Can also be expected.
  • Test Example 2 Inhibition of antigen-induced cell invasion and suppression of cytokine production
  • mice were sensitized with 50 g of ovalbumin (Sigma-Aldrich Japan) and 1 mg of hydroxylated aluminum (Wako Pure Chemical Industries) intraperitoneally on days 0 and 7 did.
  • a 1% ovalbumin saline solution [dissolve ovalbumin at a concentration of 1% in saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)] is applied with an ultrasonic nebulizer NE-U12 (OMRON). Inhalation (antigen spray).
  • test compound was dissolved subcutaneously.
  • the test compound was administered subcutaneously to mice at a dose of 30 mg / kg at the dose of 30 mg / kg, and to the control group at 30 minutes before and 4 hours after the fourth antigen spray.
  • Alveolar lavage 8 hours after the fourth antigen spray was performed to collect alveolar lavage fluid.
  • the number of CD4-positive T cells and the number of eosinophils in the alveolar lavage fluid were measured. The test was performed with 10 animals in each group. '
  • the number of CD4-positive T cells in the alveolar lavage fluid of the control group was (1.9 ⁇ 0.2) x 10 4 (mean standard error) per animal, whereas (0.6 ⁇ 0.1) x 10 4 (Mean standard error).
  • Administration of compound 8 reduced the number of CD4-positive cells by 68% ( ⁇ 0.0001, Aspin-Welch test) compared to the control group.
  • the number of eosinophils in the alveolar lavage fluid of the control group was (1.5 ⁇ 0 ⁇ 1) ⁇ 10 5 (mean soil standard error) per animal, but (0.6 ⁇ 0.1) ⁇ was 10 five (average mechanic standard error).
  • Administration of compound 8 reduced the number of eosinophils by 57% (P ⁇ 0.0001, Student 5 st test) as compared to the control group. .
  • Compound (I) or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may be a compound (I) or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone as an active ingredient, or an active ingredient for any other treatment. It can be contained as a mixture with the components.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmacy.
  • Examples of the administration form include tablets, injections and the like.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, starch, magnesium stearate, sorbin fatty acid ester, glycerate ester, polyvinyl alcohol, distilled water for injection, saline, propylene Glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers, and the like.
  • Compound (I) or a quaternary ammonium salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, when used for the above purpose, is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc., but are usually 0.1 to 100 mg / kg per day for one adult, preferably l to 50 mg. / kg is preferably administered in 3 to 4 divided doses. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • Step 1 of Reference Example 7 dihydroxy (2,4-di-tert-butoxypyrimidin-5-yl) borane and 2,4-dichloro-5 -After obtaining (3-methyl-2-phenyl) pyrimidine (compound E3c), compound E3 (42 mg) was prepared from compound E3c and 2,6-difluorobenzylamine in the same manner as in Step 3 of Reference Example 7. , 4 steps 8%).
  • Step 1 of Reference Example 7 dihydroxy (2,4-di-tert-butoxypyrimidin-5-yl) borane and 2,4-dichloro-5- (2- Pyridyl) pi
  • limidine Compound E5c
  • Compound E5 11 mg, 13% in 4 steps was obtained from Compound E5c and 2,6-difluorobenzylamine in the same manner as in Step 3 of Reference Example 7.
  • compound F2a (0.31 g) was obtained from 4-chloro-5-iodo-2-methylthiopyrimidine (0.68 g, 2.4 orchid ol) and dihydroxy (phenyl) borane (0.29 g, 2.4 mmol). g, 54%).
  • Compound 52 to Compound 71 were obtained by treating with 3-chloroperbenzoic acid and reacting with 4-piperidino toperidine.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the present invention has an anti-inflammatory effect (for example, a cell infiltration inhibitory effect), a TMC and Z or MDC function regulating effect (for example, a TMC and Z or MDC binding inhibitory effect on T cells, etc.), and Diseases involving T cells such as sexual diseases, autoimmune diseases, rejection at the time of transplantation [e.g., asthma, allergic rhinitis, chronic rhinitis, hay fever, conjunctivitis, urticaria, psoriasis, atopic dermatitis, skin Pruritus, cutaneous candidiasis, oral candidiasis, rheumatoid arthritis, various collagen diseases, systemic lupus erythematosus, sinegren's syndrome, cell rejection during organ transplantation, cancer, leukemia such as adult T cell leukemia (ATL), favorable Eosinophilic pneumonia, eosinophilic sinusitis, eosinophilic polynasal

Description

明 細 «
ピリミジン誘導体
術 分 野
本発明は、 抗炎症作用 （例えば、 細胞浸潤抑制作用等） 、 thymus and activation-regulated chemokine [TMC； CC chemokine ligand 17 (CCL17) ] 及び /または macropharge- derived chemokine [MDC； CC chemokine ligand 22 (CCL22) ] の機能調節作用等を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患等の T細胞の関与 する疾患等の治療及び/または予防等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級 アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
背 景 技 術
ピリミジン骨格をその構造中に含む化合物が、抗炎症薬 (W000/43369、W097/09325、 W098/38171)、 心臓機能障害治療薬（W001/27107)、 神経変性または神経疾患治療薬 ( O99/19305N EP0459819)、 中枢系疾患治療薬 (EP0372934)、 サイトカイン阻害剤 (特表平 07-503017、 特閧 2002- 097189)、 prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2) N cyclooxygenase-2 (COX-2) cytokine specific binding protein (CSBP) s または p38キナーゼ阻害剤 （特表平 10- 512555) 、 抗炎症剤またはサイ トカイン p38/mitogen-activated protein kinase (MAPキナーゼ） 介在疾患の治療剤 （特表 2001-500122) 、 サイトカイン介在疾患の治療薬 (US6268370, 特表 200.0- 506532)、 アレルギー治療薬（W002/20012)、 自己免疫疾患治療薬 (W002/14314)、 免疫抑制剤 (特表 200卜525406)、 プロテインキナ一ゼ阻害剤 （W002/22602)、 p38キナーゼ阻害 剤 （特表 2002-508754)、 factor Xa阻害剤 (薦 16891、 W001/32628) 、 殺菌剤 （特 開平 07- 033611) 、 グリコーゲン合成酵素阻害剤 (W099/65897, W002/20495) 、 ロイ コトリエン拮抗剤 (特表平 05-508845)、 very late activation antigen (VLA) 介在 疾患治療薬（W002/08201、 W002/08203)、 フアルネシルプロテイントランスフェラー ゼ阻害剤（US5872136)、 神経性 N0シン夕ーゼ阻害剤（特表平 08- 504798)、 抗腫瘍剤 (W002/20500) 、 オーロラ 2キナーゼ阻害剤 （W001/21597) 、 チロシンキナーゼ阻害 剤 (W001/17995)、 SRCキナーゼ阻害剤 （W001/00207、 W001/00214) 、 抗ウィルス薬 (W099/41253)、 CC chemokine receptor 4 (CCR4) '機能モジユレ一夕一 (W002/30358) としてそれぞれ知られている。 一方、 TMCは T細胞遊走因子として [ジャーナル 'ォブ'バイオロジカル 'ケミス トリ一 (Journal of Biological Chemistry) 、 271卷、 21514頁 （1996年） ] 、 また MDCは単球遊走因子として発見された [ジャーナル'ォブ ·ェクスペリメン夕ル ·メデ イスン (Journal of Experimental Medicine) 、 185卷、 1595頁 （1997年） ] 。 特に TMCについては、 T Helper 2 (Th2) サイトカインで刺激された単球から産生される ことから、 アレルギー疾患での関与が想定されており [ジャーナル'ォブ 'バイオ口 ジカル ·ケミストリー (Journal of Biological Chemistry) 、 271卷、 21514頁 (1996 年） ]、 その後の解析により、 TARC及び MDCはいずれも CCR4のリガンドであることが 報告されている [ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル 'ケミストリ一 (Journal of Biological Chemistry) 、 272卷、 15036頁 (1997年） ；ジャーナル 'ォブ 'バイオ口 ジカル 'ケミストリー (Journal of Biological Chemistry) 、 273卷ヽ .1764頁 (1998 年） ] o
また、 CCR4は T細胞及び胸腺細胞に発現しているレセプ夕一としてクローニングさ れ [バイオケミカル 'アンド 'バイオフィジカル'リサーチ 'コミュニケ一シヨンズ
(Biochemical and Biophysical Research Communications) 、 218卷、 337頁 (1996 年） ] 、 その後の研究により、 CCR4は主として Th2タイプと呼ばれる T細胞に発現して いることが報告されている [ジャーナル'ォブ ·ェクスペリメンタル ·メディスン
(Journal of Experimental Medicine) 、 187卷、 875頁 (1998年) ；ジャ一ナル ·ォ ブ'ィムノロジ一 （Journal of Immunology) 、 161卷、 5027頁 （1998年） ] 。
発 明 の .開 示
本発明の目的は、 抗炎症作用 （例えば、 細胞浸潤抑制作用等）、 TMC及び/または MDCの機能調節作用 （例えば、 T C及び/または MDCの T細胞への結合阻害作用等） 等 を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 移植時の拒絶反応等の T細胞の関 与する疾患 [例えば、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性鼻炎、 花粉症、 結膜炎、 じんま 疹、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 皮膚そう痒症、 皮膚カンジダ症、 口腔内カンジダ症、 関節リウマチ、 各種膠原病、全身性エリテマトーデス、 シエーダレン症候群、臓器移 植時の細胞拒絶反応、 癌、 成人 T細胞白血病 （ATL)等の白血病、 好酸球性肺炎、 好 酸球性副鼻腔炎、 好酸球性增多性鼻炎、 間質性膀胱炎、 子宮内膜症、 チヤーグ -シュ トラウス症候群、敗血症、疼痛、神経痛、ィンスリン依存性糖尿病（ID )、 菌状息肉腫 (Mycosis fungoides；)、 接触性皮膚炎、 皮膚 T細胞リンパ腫等]等の治療及 び/または予防、癌の転移抑制等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、 以下の （1) 〜 （29) に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Arは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 ¾基¾：表し、
R1は- NR 3 (式中、 R2は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R3は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素璟アルキルを表す） または式 （II)
Figure imgf000005_0002
(式中、二は単結合または二重結合を表し、 kは 0から 4の整数を表し、 aは 0から置換 可能な数を表し、 R4は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 aが 2以上の整数で あるときそれそれの R4は同一でも異なっていてもよい） を表し、 . Aは単結合、 式 （III) '
Figure imgf000005_0003
(式中、 m1は 0から 2の整数を表し、 n1は 0から 4の整数を表し、 a1は 0から置換可能な数 を表し、 R5は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、 置換も.しくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環ァ ルキルを表し、 a1が 2以上の整数であるときそれそれの R5は同一でも異なっていても よい） または式 （IV)
Figure imgf000006_0001
(式中、 a2は 0から置換可能な数を表し、 m2、 n2及び はそれそれ前記 、 n1及び と 同義である） を表し、
(a) Aが式 ( I I I) または式 ( IV) であるとき、
Qは- ¾7 (式中、 R6及び R7は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素 環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素璟アルキルを表す） または置換もしくは非置換の脂環式複素璟基を表し、 .
(b) Aが単結合であるとき、
Qは置換もしくは非置換のビぺリジン -4-ィルァミノ、置換もしくは非置換のペルヒド ロアゼビン- 4-ィルァミノまたは- N(R8)-(CH2)p-皿¾1() (式中、 pは 1、 2または 4を表し、 R8は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 及び R1Qは同一また は異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の脂璟式複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複 素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表すか、 または R9 と R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素璟基を表 す）を表す]で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、 または それらの薬理学的に許容される塩。
(2) R1が- N 3 A (式中、 R2は前記と同義であり、 R3Aは置換もしくは非置換のァラルキ. ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す） である上記 （1) 記載 のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
(3) R3Aが置換ァラルキルである上記 （2) 記載のピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。 (4) Aが式 (III)
Figure imgf000007_0001
(式中、 m1, 、 a1及び R5はそれそれ前記と同義である） または式 (IV)
Figure imgf000007_0002
(式中、 m\ n2、 a2及び はそれぞれ前記と同義である） である上記 （1)〜（3) の いずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれら の薬理学的に許容される塩。
(5) m1が 1または 2であり、 m2が 1である上記 （4) 記載のピリミジン誘導体もしくは その四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(6) Aが式 (服),
Figure imgf000007_0003
(式中、 m1は前記と同義である） である上記（1)〜（3) のいずれかに記載のピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される
(7) m1が 1である上記 （6) 記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム 塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。 -
(8) Qが- NR (式中、 R6及び R7はそれそれ前記と同義である） 、 置換もしくは非置 換の 1,2, 5, 6-テトラヒドロピリジン- 1-ィル、 置換もしくは非置換の 1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロイソキノリン- 2-ィルまたは式 （V) '
Figure imgf000008_0001
〔式中、 k1は 1から 4の整数を表し、 a3は 0から置換可能な数を表し、 Yは単結合、 - S -、 -0 -、 - C(=0)-または- N(R12)- (式中、 R12は水素原子または置換もしくは非置換の低級 アルカノィルを表す）を表し、 R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換' もしくは非置換のモノ低級アルキルアミ人置換もしくは非置換のジ低級アルキルァ ミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低 級アル力ノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、置 換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置 換もしくは非置換のモノ低級アルキルァミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低, 級アルキルアミノカルボニル、シァノ、カルボキシ、力ルバモイル、ァミノ、ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、 メルカプトまたは低級アルキルチオを表し、 a3が 2以上の数であると きそれそれの R11は同一でも異なっていてもよい〕 である上記 （1) 〜 （7) のいずれ かに記載のピ.リミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理 学的に許容される塩。
(9) Qが置換もしくは非置換のピペリジノである上記（1) 〜 （7) のいずれかに記載 のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
(10) Aが単結合である上記 （1) 〜 （3) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(11) Arが置換もしくは非置換のァリールである上記 （1) 〜 （10) のいずれかに記 載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に 許容される塩。
(12) Arが置換もしくは非置換のフヱニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換も しくは非置換のビフヱニル、置換もしくは非置換のチェニル、置換もしくは非置換の チアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしぐは非置換のフリルま たは置換もしくは非置換のピリジルである上記 （1) 〜 （10) のいずれかに記載のピ リミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容さ れ imi o
(13) ^が水素原子である上記 （1) 〜 （12) のいずれかに記載のピリミジン誘導体 もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(14)四級アンモニゥム塩が、 Q中のいずれかの窒素原子に Z- E1 (式中、 Zは置換もし くは非置換の低級アルキル、置換も.しくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表し、 E1は脱離基を表す）が付加することにより形成される 四級アンモニゥム塩である上記 （1) 〜 （13) のいずれかに記載のピリミジン誘導体 もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
(15)上記（14)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される'塩。
(16) 上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医
(17) 上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗 炎症剤。
(18) 上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する thymus and activation-regulated chemokine ( T C ) 及 び , ま た は macropharge-derived chemokine (MDC) の関与する疾患の治療及び/または予防剤。
(19)上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 ，
(20)上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
(21)上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する thymus and activation-regulated chemokine (TARC) 及び/または mac ropharge- derived chemokine (MDC) の関与する 疾患の治療及び/または予防剤。 .
(22) 抗炎症剤の製造のための上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘 導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の使 用。 ，
( 23 j thymus and activation-regulated chemokine ( TARC ) 及び/または macropharge-derived chemokine (MDC)の関与する疾患の治療及び/または予防剤の 製造のための上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその 四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
(24)抗炎症剤の製造のための上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥ ム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 25 thymus and activation-regulated chemokine ( TARC ) 及び/または macropharge-derived chemokine (MDC)の関与する疾患の治療及び Zまたは予防剤の 製造のための上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬 理学的に許容される塩の使用。
(26) 上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含 む炎症の治療及び/または予防方法。
(27) 上記 （1) 〜 （14) のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級ァ ンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含 む thymus and activation-regulated chemokine ( T C ) 及び Z ま た は macropharge-derived chemokine (MDC)の関与する疾患の治療及び Zまたは予防方法。
(28)上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び Zまたは予防方法。
(29)上記（15)記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する行程を含む thymus and activation-regulated chemokine (TMC) 及び/または] nacropharge-derived chemokine (MDC) の関与する 疾患の治療及び/または予防方法。 以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 ( I) という。他の式番号の化合物につい ても同様である。
式 （I) 〜式 （V) の各基の定義において、
低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ 低級アルキルァミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノ カルボニルの低級アルキル部分としては、 例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数 1 〜10のアルキル、 または炭素数 1〜8のシクロアルキル等が挙げられ、具体的にはメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert -ブ チル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ィソォクチル、 ノ ニル、 デシル、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。 また、 該低級アルキル部分には、 上記直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜10のアルキルと炭素数 1〜8のシクロアルキル との組み合わせも包含され、具体的にはシクロプロピルメチル、 シクロへキシルメチ ル、 シクロォクチルメチル等のシクロアルキルアルキル、 メチルシクロへキシル、 ェ チルシクロへキシル、 プロビルシクロへキシル、 イソプロビルシクロへキシル、 ブチ ルシクロへキシル、 イソプチルシクロへキシル、 sec-プチルシクロへキシル、 tert - プチルシク口へキシル等のアルキルシク口アルキル等が挙げられる。なお、 ジ低級ァ ルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルの 2つの低級アルキル部分は同一 でも異なっていてもよい。
低級アル力ノィルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜7のアル力ノ ィルが挙げられ、 具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブ チリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプ夕ノィル等が挙 げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数 2〜8のァルケ二 ルまたはアルカジエニル、 炭素数 4〜10のシクロアルケニル等が挙げられ、 具体的に はビニル、 ァリル、 メ夕クリル、 1-プロぺニル、 ブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 イソプレニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 2，6-ォクタジェニル、 シクロ ブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォクテ ニル、 シクロノネニル、 シクロデセニル等が挙げられる。 また、該低級アルケニルに は、上記直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数 2〜8のアルケニルまたはアルカジエニルと 炭素数 4〜； 10のシクロアルケニルとの組み合わせも包含され、具体的には 2- ( 1-シク口 へキセニル）ェチル等が挙げられる。 ·
低級アルキニルとしては、 例えば炭素数 2〜8のアルキニル、 具体的にはェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル等が挙げ
Oれ1 S o
ァリール、 ァリールォキシ及びァロイルのァリール部分としては、 例えば炭素数 6 〜14の単環式、二環式または三環式のァリールが挙げられ、具体的にはフエニル、 ナ フチル、 インデニル、 アントラニル等が挙げられる。 また、該ァリールには璟集合炭 化水素基も包含され、 具体的にはビフエニル等が挙げられる。
ァラルキル及びァラルキルォキシのァリ一ル部分としては、前記ァリールの定義で 挙げた基に加え、例えば前記ァリ一ルの定義で挙げた基がシクロアルキルと縮合した 多環性縮合環基等が挙げられ、具体的にはィンダニル、 1, 2，3，4-テトラヒドロナフチ ル、 6, 7, 8, 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾシクロへプチル等が挙げられる。
ァラルキル、ァラルキルォキシ、芳香族複素環アルキル及び脂環式複素環アルキル のアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖状の炭素 数 1〜； 10のアルキルからそれぞれ水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素璟基、 3〜8員の環が縮合した二環または三璟性であって窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族 複素環基等が挙げられる。具体的にはフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 ォキ サゾリル、 チアゾリル、 トリアジニル、 インドリル、 キノリル、 プリニル、 ベンゾフ ラニル、 ペンゾジォキソリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾ 'イミ ダゾリル等が挙げられる。
脂環式複素環基及び脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分としては、例えば窒 素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6 員の単環性脂璟式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原 子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複 素璟基等が挙げられ、 また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的に はテトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 ピベリジニル、 ホモピペリジニル、 テトラヒドロフラ ニル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 ォクタヒドロキノリル、 ジヒドロペンゾフラニル、 テトラヒドロピリジル、 1，3-ジォキゾラニル、 ペルヒドロ ァゼピニル、 ペルヒドロアゾシニル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂璟式複素環基としては、例えば少な くとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 （該単璟性複素璟基は、 他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合し たニ璟または三環式で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 （該縮璟性複 素璟基は、他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等.が挙げら れ、 また環内が部分的に不飽和な複素環基も包含される。具体的にはピペリジノ、 ホ モピペリジノ、 ビペラジニル、 ホモピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ぺ ルヒドロァゼピニル、 ペルヒド口ァゾシニル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロ イソキノリル、 ォク夕ヒドロキノリル、 テトラヒドロピリジル等が挙げられる。 置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なつて例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ、 ァミノ、 アジド、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ニトロ、 シァノ、 メル カプト、 力ルバモイル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低 級アルキルァミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィ ル、 ハロゲン化低級アルカノィル、 ァリ一ルォキシ、 ァラルキルォキシ、 ァロイル、 モノ低級アルキルアミノカルボニル、 ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしく は非置換のァリ一ルスルホニルォキシ（該置換ァリ一ルスルホニルォキシにおける置 換基としては、 例えば低級アルキル等が挙げられる） 、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルォキシ、ハロゲン化低級アルキル スルホニルォキシ等が挙げられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級ァ ルキルァミノ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルカノィル、 ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、ァロイル、モノ低級アルキルァミノカルボニル、 ジ低級アルキルァミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスル ホニルはそれそれ前記と同義である。ハロゲンはフッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素の各原 子を意味し 、ロゲン化低級アルキルスルホニルォキシ及びハロゲン化低級アルカノ ィルのハロゲン部分はハロゲン化数 1〜3で前記ハロゲンと同義であり、それそれのハ 口ゲン部分は同一でも異なっていてもよい。低級アルキルスルホ二ルォキシの低級ァ ルキル部分は前記低級アルキルと同義であり 、ロゲン化低級アルキルスルホニルォ キシの低級アルキレン部分は前記低級アルキルの定義で挙げた直鎖状または分岐鎖 状の炭素数 1〜10のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、 ハロゲン 化低級アル力ノィルの低級アル力ノィル部分は前記低級アル力ノィルから水素原子 を一つ除いたものと同義であり、ァリ一ルスルホニルォキシめァリ 'ール部分は前記ァ リールと同義である。 ，
置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノィル、 置換低級アル コキシ、置換低級アルコキシカルボ二ル、置換モノ低級アルキルァミノ、置換ジ低級 アルキルァミノ、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミ ノカルボニル、置換低級アルキルスルフィニル及び置換低級アルキルスルホニルにお ける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の、上記置換低級アルキ ルにおける置換基として挙げた基に加え、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げ られる。
ここで示した芳香族複素環基及び脂璟式複素璟基はそれそれ前記芳香族複素璟基 及び脂環式複素璟基と同義である。
置換モノ低級アルキルァミノ、置換ジ低級アルキルアミノ及び置換低級アルコキシ における置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の、上記置換低級ァ ルキルにおける置換基として挙げた基に加え、 脂環式複素環基等が挙げられる。 ここで示した脂環式複素璟基は前記脂環式複素環基と同義である。
置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換芳香族複素璟基、 置換脂環式複素環基、 置換 芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、隣接する窒素原子と一緒になつ て形成される置換脂環式複素環基、置換ァリ一ルォキシ、置換ァラルキルォキシ、置 換ァロイル、 置換フヱニル、 置換ナフチル、 置換ビフヱニル、 置換チェニル、 置換チ ァゾリル、 置換べンゾフラニル、 置換フリル、 置換ピリジル、 置換ペルヒドロアゼピ ン -4 -ィルァミノ、置換ピぺリジン- 4-ィルァミノ、置換 1, 2, 5, 6 -テトラヒドロピリジ ン- 1-ィル、置換 1, 2，3，4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル及び置換ピペリジノにお ける置換基としては、同一または異なつて例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 メチレンジォキシ、 ァミノ、 メルカプト、 ハロ ゲン、低級アルキル、置換低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記 置換低級アルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコ キシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換 基と同義である）、 低級アルキルチオ、 低級アルケニル、 置換低級アルケニル（該置 換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基と同義 である）、 低級アルキニル、 置換低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置 換基は前記置換低級アルキニルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシカル ボニル、置換低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける 置換基は前記置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基と同義である）、低級ァ ルカノィル、置換低級アルカノィル（該置換低級アルカノィルにおける置換基は前記 置換低級アルカノィルにおける置換基と同義である）、 ァリール、 置換ァリール（該 置換ァリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロ ゲン、 ヒドロキシ等が挙げられる）、 ァラルキル、 置換ァラルキル（該置換ァラルキ ルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒド ロキシ等が挙げられる）、 ァリールォキシ、 置換ァリールォキシ （該置換ァリールォ キシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒ ドロキシ等が挙げられる）、 ァラルキルォキシ、 置換ァラルキルォキシ （該置換ァラ ルキルォキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロ ゲン、 ヒドロキシ等が挙げられる）、 ァロイル、 置換ァロイル （該置換ァロイルにお ける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒドロキシ 等が挙げられる）、 脂璟式複素環基、 芳香族複素璟基、 モノ低級アルキルァミノ、 置 換モノ低級アルキルアミノ（該置換モノ低鈹アルキルアミノにおける置換基は前記置 換モノ低級アルキルァミノにおける置換基と同義である） 、 ジ低級アルキルァミノ、 置換ジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換 4 001962 ジ低級アルキルァミノにおける置換基と同義である）、モノ低級アルキルアミノカル ボニル、置換モノ低級アルキルアミノカルボニル（該置換モノ低級アルキルアミノ力 ルポニルにおける置換基は前記置換モノ低級アルキルアミノカルボニルにおける置 換基と同義である）、 ジ低級アルキルアミノカルボニル、 置換ジ低級アルキルアミノ カルボニル（該置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基は前記置換ジ低 級アルキルアミノカルボニルにおける置換基と同義である）、低級アルキルスルフィ ニル、置換低級アルキルスルフィニル（該置換低級アルキルスルフィニルにおける置 換基は前記置換低級アルキルスルフィニルにおける置換基と同義である）、低級アル キルスルホニル、置換低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにお ける置換基は前記置換低級アルキルスルホニルにおける置換基と同義である）等が挙 げられ、置換ァラルキル及び芳香族複素璟アルキルのアルキレン部分における置換基 としては、 同一または異なって例えば置換数 1または 2の、 ァリール等が挙げられる。 ここで示したハロゲン、低級アルキル.、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級 アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ハロ ゲン化低級アルカノィル、 ァリール、 ァラルキル、 ァリールォキシ、 ァラルキルォキ シ、 ァロイル、 脂環式複素璟基、 芳香族複素璟基、 モノ低級アルキルァミノ、 ジ低級 アルキルァミノ、モノ低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボ ニル、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルはそれそれ前記と同義 である。
脱離基としては、例えばハロゲン、置換もしくは非置換のァリールスルホニルォキ シ（該置換ァリ一ルスルホニルォキシにおける置換基としては、例えば低級アルキル 等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルォキシ (該置換ァ リ一ルスルホニルォキシにおける置換基としては、 例えばハロゲン等が挙げられる） 等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、ァリ一ルスルホニルォキシのァリ一ル部分ならびに低級ァ ルキル及び低級アルキルスルホニルォキシの低級アルキル部分は、それそれ前記ハロ ゲン、 ァリール及び低級アルキルと同義である。
置換可能な数とは化合物の構造上置換可能な数のことを示すが、 a、 a1, a2及び a3 は具体的には 0〜6の整数であるのが好ましく、中でも 0~3の整数であるのがより好ま しい。
化合物 (I) の四級アンモニゥム塩は、 化合物 (I) の構造中の窒素原子のうち例え ば 1〜3個の窒素原子に、 例えば Z- E1 (式中、 Z及び E1は れそれ前記と同義である） が付加することにより形成される四級アンモニゥム塩であればいずれでもよいが、具 体的には化合物 (I) における Q中のいずれかの窒素原子に Z-E1 (式中、 Z及び E1はそ れそれ前記と同義である） が付加す ¾ とにより形成される四級アンモニゥム塩 [- Ν+(Ζ)Ε1— - (式中、 Ζ及び E1はそれそれ前記と同義である） ] 等が挙げられる。 Ζ としては、 中でも低級アルキルまたは低級アルケニルが好ましく、 さらにはメチル、 ェチルまたはァリルがより好ましく、 E1としては、 中でもハロゲンが好ましく、 さら にはヨウ素または臭素の各原子がより好ましい。
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩としては、 毒性のない、 水溶性のものが好 ましく、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩 リン酸塩等の無機酸塩、 酢 酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 フマル酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、 アンモニゥム、 テトラメチルアン モニゥム等のアンモニゥム塩、モルホリン付加塩、 ピぺリジン付加塩等の有機アミン 付加塩、 グリシン付加塩、 フエ二ルァラニン付加塩、 リジン付加塩、 ァスパラギン酸 付加塩、 グル夕ミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
本発明は、 化合物 (I) に含まれる一つまたはそれ以上の原子が同位元素、 蛍光色 素、 ピオチン、酵素等で標識された化合物を包含する。標識された化合物は、化合物 の組織分布調査や TARC及び/または MDCの機能調節作用を有する化合物の探索に有用 である。
本発明で使用される同位元素は、通常天然で見出される原子価または質量数と異な る原子価または質量数を有する原子を指し、例えば ¾、 ¾、 13C、 14C、 15N、 170、 180、 31P、 32P、 、 3 1等が挙げられる。
次に化合物 (I) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、 または 方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の 保護、 脱保護等 [例えば、 プロテクティプ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シン セシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) ヽ ダリ ーン （T.W. Greene)著、 ジョン 'ワイリー ·アンド 'サンズ ·ィンコーポレイテヅド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年）参照] の手揆に付すことにより容易に製造を 実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変える こともできる。
化合物（I)は、例えば以下に示す製造法 1〜製造法 5等によって得ることができる。 製造法 1：
Figure imgf000018_0001
(2) (4)
Figure imgf000018_0002
(6) (I)
(式中、 Rx Ar、 A及び Qはそれそれ前記と同義であり、 X1、 X2及び X3は同一または異 なって、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表す）
[工程 1]
化合物 (2) を反応に不活性な溶媒中、' 1当量〜大過剰量、 好ましくは 1〜3当量の化 合物 (3) と反応させることにより、 化合物 (4) を得ることができる。 反応は 0°Cか ら溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは 50〜； 120°Cの間の温度で、 通常 10分間から 48時 間行われる。 '
化合物 (2) としては市販品または文献 [例えば、 オーガニック ·プレパレーショ ンズ 'アンド ·プロシージャーズ 'ィン夕一ナショナル（Org. Prep. Proced. Int. ) s 30巻、 433-437頁 （1998年） 等]記載の方法に従って合成されるものを任意に用いる ことができる。
化合物 （3) としては市販品または文献 [例えば、 新実験化学講座 W「有機化合物 の合成と反応（ΠΙ )」、 丸善、 1332- 1399頁 （1977年） ；実験化学講座 20「有機合成 Π (アルコール 'ァミン） 」、 丸善、 279- 318頁 （2001年） 等]記載の方法に従って合 成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、 '反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えばテトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジ イソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリ ル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 ジメチルァセトアミ ド（DMA)、N-メチルビロリ ドン、ジメチルスルホキシド（DMS0)、 メ夕ノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中で も THF、 クロ口ホルム、 エタノールまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
この反応は 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の塩基を添カ卩して行ってもよ い。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1，8-ジァ ザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ- 7-ェン （DBU)、 N，N -ジメチルァ二リン、 ピリジン、 キ ノリン等の有機塩基、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナト リゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕リチウム、 カリゥム tert-ブト キシド等の無機塩基、 アンバーリスト A- 21 (口一ムアンドハ一ス社製）、 AG X8 (バ ィオラヅド社製）等の塩基性ァニオン交換レジン、 ポリビニルビリジン、 モルホリノ メチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエ チルァミンが好ましい。
[工程 2]
工程 1で得られる化合物 (4) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好 ましくは 1~3当量の塩基及び 0.05〜1当量、 好ましくは 0.05〜0. 10当量のパラジウム 触媒存在下、 1〜5当量のボロン酸化合物 （5- a)と反応させることにより、 化合物 (6) を得ることができる。 反応は 0〜： 150°Cの間の温度、 好ましくは 20〜； 120°Cの間の温度 で、 通常 1〜72時間行われる。
ボロン酸化合物 (5-a) としては市販品または文献 [例えば、 ケミカル ' レビュー (Chem. Rev. )、 95卷、 2457頁 （1995年） ；テトラへドロン 'レ夕一ズ （Tetrahedron Lett. )、 38卷、 1197頁 （1997年） ；ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリ 一 （J. Org. Chem. )、 60巻、 7508頁 (1995年) ；同 65卷、 9268頁 （2000年） 等] 記 載の方法に従って合成されるものを任意に用いることができる。 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えば THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 DMF、 DMA N-メチルピロリ ドン、 DMS0、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 へキサメチルホスホラミ ド （HMPA)、 ァセト ン、 エタノール、 メタノール、 トリェチルァミン、 1, 3-ジメチル- 3，4,5，6-テトラヒ ドロ- 2(1H)-ピリミジノン （DMPU) 、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いるこ とができ、 中でもジメトキシェタンまたはトルエンが好ましい。
• パラジウム触媒としては、 例えば酢酸パラジウム（11 )、塩化パラジウム（11 )、 ジク ロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11 )、ビス（ァセトニトリル）ジクロロ パラジウム（11)、 ビス（ペンゾニトリル）ジクロロパラジウム（11 )、 [1,2-ビス（ジフエ ニルホスフイノ）ェタン]ジクロロパラジウム. ( 11 )、 [Ι, Γ -ビス（ジフヱニルホスフィ ノ）フエ口セン]パラジウム（II )ジクロライ ド、 [2, 2，-ビス（ジフエニルホスフィ ノ）- 1，1，-ビナフチル]パラジウム（II)クロライ ド、 ジクロロビス（トリシクロへキシ ルホスフィン）パラジウム（11 )、ジクロロビス（トリ- 0-トルィルホスフィン）パラジゥ ム（11)、 [1，4-ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン]パラジウム（Π )ジクロライ ド、 ビ ス（ァセ夕一ト）ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11 パラジウム（Π)トリ フルォロアセタート、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 トリス (ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム（0)、 パラジウム（0)Ζ力一ボン （Pd/C)等を 用いることができ、 また、 例えばトリフエニルホスフィン、 0-トルィルホスフィ 'ン、 トリ- tert-プチルホスフィン、 トリ- 2-フリルホスフィン、 1，2-ビス（ジフエニルホス フイノ）ェタン、 Ι, Γ -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン、 2,2，-ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）- Ι, Γ -ビナフチル、 トリシクロへキシルホスフィン、 1,2-ビス（ジフエ ニルホスフイノ）ェタン、 1,3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン、 1,4-ビス（ジフ ェニルホスフイノ）ブ夕ン等め有機リン化合物を、 上記のパラジウム触媒にさらに加 えて用いることもできる。 中でもテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (0)、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（11)、ジクロロビス（トリ- 0-' トルィルホスフィン）パラジウム（II)または [1， -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ 塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 DBU、 N，N- ジメチルァニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナト リウム、 水酸化リチウム、 カリウム tert-ブトキシド、 水酸化タリウム、 炭酸夕リウ ム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバ一リスト A- 21 (ロームアンドハ一ス社製）、 AG 1-X8 (バイオラヅド社製）等の塩基性ァニオン交換レジン、ポリビニルビリジン、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中 でも炭酸セシウムが好ましい。
[工程 3]
工程 2で得られる化合物 (6) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好 ましくは 20〜25当量の塩基存在下、 1〜5当量の化合物（7)またはその塩と反応させる ことにより、 化合物 ( I) を得ることができる。 反応は 0〜150°Cの間の温度、 好まし くは 20〜；30°Cの間の温度で、 通常 1~72時間行われる。
化合物 (7) の塩としては例えば塩酸塩、 硫酸塩等が挙げられ、 化合物 (7) または その塩としては市販品または文献 [例えば、 ジャーナル ·ォブ 'オーガニック ·ケミ ストリ一 （J. Org. Chem. ) 、 63卷、 4131頁 （1998年） ；ジャーナル 'ォブ 'オーガ ニック, 'ケミストリー （J. Org. Chem. ) 、 55卷、 2552頁 （1990年） 等] 記載の方法 に従って合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 DMF、 DMAs N- メチルピロリ ドン、 DMS0、 THFs ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ —テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等を単独でま たはそれらを混合して用いることができ、 中でも DMFが好ましい。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 Ν,Ν - ジェチルァニリン、ジイソプロピルェチルアミン、 2, 2, 6, 6-テトラメチルビペリジン、 1, 4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、 DBU等の有機塩基、 炭酸セシウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸ィ匕 ナトリウム、 水酸化リチウム、 カリゥム tert-プトキシド、 水酸化夕リゥム、 炭酸夕 リウム、 炭酸銀、 酸化銀等の無機塩基、 アンバーリスト A- 21 (口一ムアンドハース社 製） 、 AG 1-X8 (バイオラヅド社製） 等の塩基性ァニオン交換レジン、 ポリビニルビ リジスモルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることが でき、 中でもトリエチルァミンが好ましい。
また、 化合物 ( I) は、 以下の製造法 2によっても得ることができる。
製造法 2 :
Figure imgf000022_0001
(4) (8) (I)
(式中、 R\ Ar\ A Q、 X1及び X3はそれそれ前記と同義である）
[工程 4]
工程 3と同様にして、 工程 1で得られる化合物 (4) を化合物 (7) またはその塩と反 応させることにより、 化合物 (8) を得ることができる。
[工程 5-a]
工程 2と同様にして、 工程 4で得られる化合物 (8) をボロン酸ィ匕合物 (5-a) と反応. させることにより、 化合物 ( I ) を得ることができる。
また、 化合物 ( I ) は、 以下の製造法 3によっても得ることができる。
製造法 3：
Figure imgf000022_0002
(8) (I)
[式中、 R\ Ar、 A、 Q及び X1はそれそれ前記と同義であり、 3つの R13は同一であり低 級アルキル （該低級アルキルは前記低級アルキルと同義である） を表す]
[工程 5-b]
工程 4で得られる化合物 (8) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好 ましくは 0.05〜0.10当量のパラジウム触媒存在下、 1〜5当量の有機スズ化合物 (5-b) と反応させることにより、 化合物 ( I ) を得ることができる。 反応は 0〜100°Cの間の 温度、 好ましくは 20〜90°Cの間の温度で、 通常 1〜72時間行われる。
有機スズ化合物 (5-b) としては市販品または文献 [例えば、 実験化学講座 24「有 機合成 VI (ヘテロ元素 '典犁金属元素化合物） 」、 丸善、 ' 179- 201頁 （1992年） ；ァ ンゲバンテ ·ケミストリ一 'ィン夕一ナショナル ·エディシヨン 'ィングリヅシュ
(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ) 、 25巻、 508- 5'21頁 (1986年) 等] 記載の方法に従 つて合成されるものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えば THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 DMF、 DMAs N-メチルピロリ ドン、 DMS0、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 匿 A、 アセトン、 エタノール、 メタノール、 トリェチルァミン、 DMPU、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中 も ΤΗί"が好ましい。
パラジゥム触媒としては、 例えば工程 2で挙げたパラジゥム触媒と同様のものを用 いることができ、 また、 例えば工程 2で挙げた有機リン化合物を、 上記のパラジウム 触媒にさらに加えて用いることもできる。 中でもテトラキス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム（0)またはジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II )が 好ましい。
この反応は 1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量のフッ化物を添カ卩して行って もよい。
フッ化物としては、 例えばフヅ化テトラ η-プチルアンモニゥム、 フツイ匕リチウム、 フヅ化ナトリウム、 フヅ化カリウム、 フヅ化ルビジウム、 フヅ化セシウム等を用いる ことができ、 中でもフヅ化セシウムまたはフヅ化力リゥムが好ましい。
また、 この反応はさら (こ1当量から大過剰量、好ましくは 1〜10当量の銅塩または銀 塩を添加して行ってもよい。
銅塩としては、 例えば酸化銅、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化銅、 シアン化銅等を用いる ことができ、 銀塩としては、 例えば酸化銀等を用いることができる。
また、 化合物 （I) は、 以下の製造法 4によっても得ることができる。
製造法 4
Figure imgf000024_0001
(9) (")
工程 8
Figure imgf000024_0002
(13) ((1144)) (I)
[式中、 、 Ar、 Α及び Qはそれそれ前記と同義であり、 X4及び X5は同一または異なつ て、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R14は置換もしくは非置換の低級 アルキル（該低級アルキルは前'記低級アルキルと同義であり、該置換低級アルキルに おける置換基としては例えばノヽ口ゲン等が挙げられ、該ハロゲンは前記ノ、ロゲンと同 義である）または置換もしくは非置換のァラルキル（該ァラルキルは前記ァラルキル と同義であり、該置換ァラル ルにおける置換基としては例えばハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシ等が挙げられ、該ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ はそれそれ前記ハロゲン、 低級アルキル及び低級アルコキシと同 である） を表す] [工程 6]
化合物 (9) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜3当 量の塩基及び 0.05〜： 1.00当量、 好ましくは 0.05〜0.10当量のパラジウム触媒存在下 1〜5当量の化合物 (10)と反応させることにより、化合物 (11)を得ることができる。 反応は 0〜150°Cの間の温度、好ましくは 20〜120°Cの間の温度で、通常 1〜72時間行わ れる。 '
化合物 (9) としては文献 [例えば、 ジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル 'ソサイエ ティ一 （J. Chem. Soc. ) 、 1051頁 （1968年） 等] 記載の方法に従って合成されるも のを任意に用いることができ、 中でも化合物 （9) ,のうち R14が tert -プチルであるも のが好ましい。
化合物 (10) としては市販品または文献 [例えば、 新実験化学講座 14「有機化合物 の合成と反応 （I) 」、 丸善 （1978年） ；実験化学講座 19「有機合成 I (炭化水素 ·ハ ロゲン化合物） 」、 丸善、 416- 479頁 （1992年） 等] 記載の方法に従って合成される ものを任意に用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えば THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 DMF、 DMAs N-メチルピロリ ドン、 DMS0、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 HMPA、 アセトン、 ェ夕ノ一ル、 メタノール、 トリェチルァミン、 DMPU、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジメトキシェタンまたはトルエンが好ましい。
パラジゥム触媒としては、 例えば工程 2で挙げたパラジゥム触媒と同様のものを用 いることができ、 また、 例えば工程 2であげた有機リン化合物を、 上記のパラジウム 触媒にさらに加えて用いることもできる。 中でもテトラキス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム（0)またはジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II )が 好ましい。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν,Ν- ジメチルァニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナト リウム、 水酸化リチウム、 カリウム tert-ブトキシド、 水酸化タリウム、 炭酸夕リウ ム、炭酸銀、酸化銀等の無機塩基、アンバーリスト A- 21ズロームアンドハ一ス社製）、 AG [卜 X8 (バイオラヅド社製）等の塩基性ァニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、 モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中 でも炭酸セシウムが好ましい。
[工程 7] '
工程 6で得られる化合物 (11) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜； L0当量の酸存在下、 2当量から大過剰量の水で処理することにより、 化合物 (12) を得ることができる。 反応は 0〜100°Cの間の温度、好ましくは 20~50°Cの間の温度で、通常 1〜5時間行われ る
酸としては、例えばトリフルォロ酢酸等のカルボン酸、 塩酸等の鉱酸、 トリフルォ ロメ夕ンスルホジ酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、 中 でも塩酸が好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えばペンタン、 へキサン、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルェ一テル、ジメトキシェタン、 DMS0、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 HMPA、 エタノール、 メタノール、 水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもメタノールが好ましい。 ' [工程 8]
工程 7で得られる化合物 （12) を、 反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、 1当量か ら大過剰量、 好ましくは 1〜3当量の塩基存在下または非存在下、 1当量から過剰量、 好ましくは、 過剰量のハロゲン化剤で処理することにより、 化合物 (13) を得ること ができる。 反応は 0°Cから溶媒の沸点の間の温度、 '好ましくは 50°Cから溶媒の沸点の 間の温度で、 通常 1〜48時間行われる。
塩基としては、例えばトリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン'、 DBU、 N，N - ジメチルァニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸セシウム、炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナト リゥム、 水酸ィ匕リチウム、 カリゥム tert-ブトキシド等の無機塩基、 アンバーリスト A-21 (口一ムアンドハ一ス社製） 、 AG 1-X8 (バイオラヅド社製） 等の塩基性ァニォ ン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持 された塩基等を用いることができ、 中でもジイソプロピルェチルァミンが好ましい。 ハロゲン化剤としては、例えば三塩化リン、三臭化リス五塩化リン、五臭ィ匕リン、 ォキシ塩ィ匕リス ォキシ臭ィ匕リン、 それらの混合物等を用いることができ、 中でもォ' キシ塩化リンが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なもの あればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えば THF、 ジォキサン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリ ン、ジイソプロビルェチルアミン等を単独でまたはそれらを混合して用いることがで ぎる。
[工程 9]
工程 1と同様にして、 工程 8で得られる化合物 （13) を化合物 (3) と反応させるこ とにより、 化合物 (14) を得ることができる。
[工程 10] 工程 3と同様にして、 工程 9で得られる化合物 （14) を化合物 (7) またはその塩と 反応させることにより、 化合物 ( I) を得ることができる。
また、 化合物 ( I) は、 以下の製造法 5によっても得ることができる。
Figure imgf000027_0001
(18) (I)
〔式中、 、 Ar、. A及び Qはそれそれ前記と同義であり、 X6及び X7は同一または異なつ て、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R12は置換もしくは非置換の低級 アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキルと同義であり、該置換低級アルキルに おける置換基としては例えばハロゲン等があげられ、該ハロゲンは前記ハロゲンと同 義である） を表し、 rは 1または 2を表す〕
[工程 11]
工程 2と同様にして、化合物 (15) をボロン酸化合物 (5-a) と反応させることによ り、 化合物 (16) を得ることができる。
化合物 (15) としては市販品または文献 [例えば、'ァク夕 'ケミカ 'スカンジナビ ァ （Acta Chem. Scand. ) 、 Ser B. 、 B36 (1) 卷、 15- 18頁 （1982年） 等] 記載の方 法に従って合成されるものを任意に用いることができる。
[工程 12]
工程 1と同様にして、 工程 11で得られる化合物 (16) を化合物 (3) と反応させるこ とにより、 化合物 (17) を得ることができる。
なお、 反応に用いられる溶媒及び塩基としては、 それそれ工程 1で例示した溶媒及 ぴ塩基を用いることができるが、中でもそれそれジォキサン及びジィソプロピルェチ ルァミンが好ましい。
[工程 13] 工程 12で得られる化合物 (17) を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1〜5当量の酸ィ匕剤で処理することにより、 化合物 (18) を得ることができ る。 反応は 0〜； 100°Cの間の温度、 好ましくは 0〜50°Cの間の温度で、 通常 10分間から 24時間行われる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 THF、 ジォキサ ン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることがで き、 中でもジクロロメタンまたはトルエンが好ましい。
酸化剤としては、 例えば 3-クロ口過安息香酸 （mCPBA) 、 過酸化べンゾィル、 過酢 酸、 過酸化水素水等を用いることができ、 中でも mCPBAが好ましい。
なお、 化合物 (18) において、 rが 1である化合物と rが 2である化合物は、 例えば酸 化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することによりそれそれ得られ、それら が混在することもある。混在する場合、 その比率は特に限定されず、 いずれの場合も そのまま次工程に使用することができる。
[工程 14]
工程 13で得られる化合物 (18) を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜5当量の化合物 (7) またはその塩と反応させることにより、 化合物 ( I) を得ることができる。反応は 0°C から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 25〜： 120°Cの間の温度で、通常 1〜72時間行わ れる。 '
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 DMF、 DMAs N - メチルビロリ ドン、 DMS0、 THFs ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ —テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 エタノール 等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジォキサンまたはエタ ノールが好ましい。
この反応は 1当量から大過剰量、好ましくは 1~10当量の塩基を添加して行ってもよ い。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 Ν, Ν- ジメチルァ二リン、 ピリジン、 キノリン等の有機塩基、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸 化リチ ム、 カリウム tert-ブトキシド等の無機塩基、 アンバーリスト A- 21 (ローム アンドハ一ス社製）、 AG X8 (バイオラヅド社製）等の塩基性ァニオン交換レジン、 ポリビニルビリジ モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基 等を用いることができ、 中でもジイソプロピルェチルァミンが好ましい。
製造法 6：
化合物（I)の四級アンモニゥム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。 製造法 1〜5で得られる化合物 （I) を、 無溶媒または反応に不活性な溶媒中、 1当量 から大過剰量、 好ましくは 1〜20当量の Z-E1 (式中、 Z及び E1はそれそれ前記と同義で ある）と反応させることにより、目的とする四級アンモニゥム塩を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定さ れないが、 例えば THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 メタノール、 ェ夕ノ —ル、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 1-ブ夕ノ一ル、 2-ブ夕ノール、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 DMF、 DMA, N-メチルピロリ ドン、 DMS0、 ニト ロメタン、アセトン、 メチルェチルケトン等を単独でまたはそれらを混合して用い ¾ ことができ、 中でもジクロロメタンまたはニトロメタンが好ましい。
反応は- 20°Cから溶媒または Z-E1の沸点の間の温度、好ましくは 0〜30°Cの間の温度 で、 通常 1時間から 1週間行われる。
さらに、 化合物 (I) 、 原料ィ匕合物及び中間体化合物における各官能基の変換およ ぴ置換基に含まれる官能基の変換は、 公知の方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·ォー ガニック · トランスフォーメーショ ンズ第二版 Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 ラロック (R. C. Larock) 著、 ジョン -ワイ リー 'アンド 'サンズ ·インコーポレイテヅド （John Wiley & Sons Inc. ) (1999 年） ] 等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物 (I) を得ることができる。
上記製造法における生成物及び中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられ る方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等 を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリア ル.ケミストリ一等）で常用される精製法、例えばペンゾイルク口ライドポリマーバ ゥンド、 ポリ 4-ビニルピリジン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、 トリチルクロ リドポリマ一バウンド等のスカペンジャ一レジン、 例えば Α(η-Χ8 0ΙΓレジン （バイオ ラヅド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いた精製法で行うこともできる。ま た、 中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物 ( I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体等の異性体が存在し得るものもあ るが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物. も本発明に包含される。 ，
化合物 ( I)の塩またはその四級アンモニゥム塩の塩を取得したい場合、化合物 ( I) の塩またはその四級アンモニゥム塩の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、 また化合物 ( I) またはその四級アンモニゥム塩が遊離の形で得られるときは化合物 ( I) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて塩を形成させればよ い。
また、 化合物 ( I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に 許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら', 付加物も本発明に包含される。 ^
化合物 ( I) またはその四級アンモニゥム塩の具体例を第 1表〜第 6表に示す。 ただ し、 本発明の化合物はこれらに限定されることはない。 なお、 以下の表における Et はェチルを表す。
Figure imgf000031_0001

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Figure imgf000033_0001
31
Figure imgf000034_0001
32 88
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Ζ96Ϊ00請 Zdf/ェ:) d 09ひ■()請 OAV
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
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次に、 代表的な化合物 ( I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1： [1251]- TARCの Hut78細胞への結合に対する阻害作用
20麗 ol/Lへぺス [4- (2-ヒドロキシェチル） -卜ピペラジンエタンスルホン酸； HEPES. ナカライテスク] 及び 0. 1 重量/容量％ ゥシ血清アルブミン （生化学工業） を含む RPMI- 1640培地 （シグマアルドリッチジャパン） の pH値を NaflC03 (和光純薬工業） で 7.0に調整した （binding / wash buff er) 。 96ゥエル丸底プレート （コ一二ング 'コ 一スター) に、 この binding / wash bufferに懸濁した Hut78細胞 （ATCC No. TIB-161) 60 j l (3 x l05 cells) 、 DMSO (ナカライテスク） に 10雇 ol/Lの濃度で溶解した後、 binding / wash bufferで各濃^に希釈した試験ィ匕合物 20 〃L、 および binding / wash bufferで希釈した 810 Bqの [1251]- TMC (アマシャム バイオサイエンス） 20 〃Lを加 え、 全量 100〃Lとし、 室温で 2時間反応させた。 非特異的結合量の算出には、 未標識 TMCを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、 ジメチルスルホ キシド （ナカライテスク） を試験ィ匕合物添加時と同濃度 （0.1容量/容量。/) で加えた 場合の結合量を全結合量とした。 [125I]-TARCを Hut78細胞へ結合させた後、 binding / wash bufferで 0.3重量/容量％に希釈したポリエチレンィミン溶液 （ナカライテスク） 50〃Lをガラスフィル夕一（ュニフィル夕一 Gi7B96、パッカ一ド 'バイオサイエンス） の各ゥエルに加え、 Filtermate l96 (パッカ一ド 'バイオサイエンス） を用いて急速 ろ過した後、 4°Cの binding / wash buffer で洗浄し、 細胞に結合していない放射性 リガンドを分離した。マイクロシンチ 20 (パヅカード 'バイオサイエンス） を各ゥェ ルに 50〃Lずつ加え、 ガラスフィル夕一上の放射活性を Topcount NXT™ (パヅカー ' · バイオサイエンス）を用いて測定した。試験ィ匕合物の l〃mol/Lにおける結合阻害率（％) を第 7表に示す。 なお、 試験化合物の結合阻害率 (%) は以下の式に従って算出した。 全結合量-試験化合物添加時の結合量
結合阻害率 (%) = ^ ― X 1 0 0 , 全結合量—非特異的結合量 全結合量：試験化合物無添加時の [1251] - T C結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：各種濃度での試験化合物添加時の
[125I]-TMC結合放射能量
非特異的結合量：未標識 TMC添加時の [125I]-TARC結合放射能量
第 7表 化合物番号 1 r nol /Lにおける結合阻害率 （％)
1 91
3 93
S 92
15 90
40 89
58 81
61 82
- 72 96
73 99
75 97
以上の結果より、 本願の化合物 (I) またはその四級アンモニゥム塩は TARCの Hut78 細胞への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。
一方、 TARCや MDCで遊走した細胞は IL- 4産生能が高く、 IFN-ァ産生能が低いことが 知られている [イン夕一ナショナル 'ィムノロジ一 （International Immunology)、 11卷、 81頁 （1999年） ] 。 つまり Th2タイプの T細胞は、 アレルギー反応に重要な役割 を果たしており、 CCR4ならびにそのリガンドである TARC及び MDCはアレルギーの病態 に深く関係していると考えられる [モレキュラー ' ィムノロジー （Molecular Immunology)、 38巻、 881頁 (2002年) ；アレルギー (Allergy)、 57卷、 180頁 (2002 年） ] 。
例えば、 喘息患者においては、 末梢血中での CCR4陽性 T細胞の増加 [アメリカン - ジャーナル ·ォブ ' レスビレートリ一 ·アンド ·クリティカル ·ケア .メディスン (American Journal oi Respiratory and Critical Care Medicine) 、 164卷、 754 頁（2001年） ]、 末梢血及び喀痰中での TARCの増加 [アレルギー（Allergy)、 57卷、 173頁 （2002年） ]、 肺の組織中での抗原刺激による CCR4陽性 T細胞の浸潤 [ジャーナ ル'ォプ 'クリニカ レ'ィンべスティゲ一シヨン (Journal of Clinical Investigation)、 107巻、 1357頁（2001年） ]等が見られる。 TARCに対する抗体を投与したマウスでは、 喘息の病態が強く抑制され [ジャーナル'ォブ 'ィムノロジ一（Journal of Immunology) s 166卷、 2055頁 （2001年） ]、 また抗 MDC抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病 体の抑制作用が示されている [ジャーナル ·ォブ 'ィムノロジー （Journal of Immunology) 、 163卷、 403頁 （1999年） ] 。
好酸球性肺炎患者においては、末梢血中及び肺胞洗浄液中での T Cの増加が見られ る [ァメリカン ·ジャーナル ·ォブ ·レスビレートリ一 ·アンド 'クリティカル -ケ ァ ·メディスン (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine) 、 165卷ヽ 1125頁 (2002年) ] 。
鼻炎患者においては、 末梢血中での TMC濃度の上昇 [アレルギー （Allergy) 、 57 卷、 180頁 （2002年） ] とともに、 ヒトの鼻粘膜から CCMリガンドである TARCが産生 されることが知られている [クリニカル ·アンド ·ェクスペリメンタル ·アレルギー
(Clinical and Experimental Allergy) 31巻、 1923頁 (2001年) ] 。
また、 角膜の繊維芽細胞を Th2サイトカイン等の IL- 4や TNF-ひで刺激すると、 TARC 産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎において CCR4陽性細胞の 関与が想定されている [バイオケミカル'アンド 'バイオフィジカル' リサ一チ 'コ ミュニケ一シヨンズ (Biochemical and Biopnysical Research Communications) 、 279卷、 1頁 （2000年） ]。乾癬においても、 病変部の皮膚の血管周囲に CC 陽性細胞 の浸潤が増加することが報告されている [ラボラトリ一'ィンべスティゲ一シヨン
(Laboratory Investigation) 、 81卷、 335頁 （2001年） ] 。 その他、 関節リウマチ の滑膜組織への CC 陽性細胞の浸潤 [アースライティス ·アンド ' リューマチズム
(Arthritis and Rheumatism) 、 44卷、 2750頁 （2001年） ] 、 全身性エリテマトーデ スの疾患活動性の高い時期における末梢血中での CCR4陽性細胞の増加 [ジャーナル - ォブ.ロイコサイト 'バイオロジー (Journal of Leukocyte Biology) 、 70卷、 749 頁 （2001年） ] が報告されている。 '
また、 CCR4は神経細胞、 特に後根神経節のサブスタンス Pニューロンに発現してお り、 MDCによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブス 夕ンス Pが放出される [ジャーナル 'ォブ 'ニューロサイエンス （Journal of Neuroscience)、 21卷、 5027頁 （2001年） ] 。 また、 CCMノックアウトマウスにおい ては敗血症が起こりにくくなつている [ジャーナル'ォブ ·ェクスペリメンタル ·メ ディスン (Journal of Experimental Medicine) 、 191卷、 1755頁 （2000年） ] 。 さ らに、 白血病においても、 CCH4が発現した細胞が存在することが知られており [ブラ ッド （Blood) 、 96卷、 685頁 （2000年） ]、 特に成人 T細胞白血病 （ATL) では顕著に CCR4の発現が見られる [ブラヅド （Blood) 、 99卷、 1505頁 （2002年） ] 。
また、 アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中 、重症度に応じた TMC濃度の 上昇 [ジャーナル 'ォブ 'ァレルギ一 'クリニカル ·ィムノロジ一（Journal of Allergy Clinical Immunology) 、 107巻、 535頁 （2001年） ] 、 及び重症度に応じた末梢血中 での MDC嫵度の上昇が報告されている [クリニカル 'アンド 'ェクスペリメンタル . ィムノロジ一（Clinical and Experimental Immunology) 127卷、 270頁（2002年） ]。 さらにアトピー性皮膚炎患者においては、 末梢血中で、 CD4陽性 T細胞中に含まれる CCR4陽性細胞の割合の増加が報告されている [ジャーナル 'ォブ ·ィンべスティゲー ティブ'ダーマト口ジ—（journal 0f Investigative Dermatology) 117卷、 188頁（2001 年） ] 。
また、 インスリン依存性糖尿病モデルマウス （N0Dマウス） において、 抗マウス MDC 抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている [ジャーナル ·ォブ'クリニ力 ル ·ィンべスティゲ一シヨン （Journal of Clinical Investigation) 、 110卷、 1675 頁 （2002年） ] 。
また、 口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス (Candida albicans) に感染した患者 において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、 CCM陽性 T細胞と MDC産生樹状細胞の 増加が認められたことが報告されている [ァメリカン ·ジャーナル'ォブ 'パソロジ ― (Aierican Journal of Pathology) 、 158卷、 1263頁 （2000年） ] 。
また、菌状息肉腫（Mycosis fungoides)で T Cが病態に関与することが報告されて いる [ジャーナル'ォブ ·ァメリカン 'アカデミー'ォプ'ダーマトロジー（J AmAcad Dermatol) 48卷、 23頁 （2003年） ] 。
これらのことから、 TMC及び/または MDCの機能を調節する本願の化合物 (I) もし くはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩、つまり TMC 及び/または MDCの T細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物 (I) もしくは その四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩、例えば TARC及び /または MDCの CCR4への結合を阻害または拮抗する （CCR4拮抗作用を有する） 本願の 化合物 （I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容され る塩は、 アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、 喘息、 鼻炎、 アレル ギ一性結膜炎、 ァトピー性皮膚炎等の治療に有効であると考えられる。
また、 本願の化合物 ( I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩は、 悪性リンパ腫、 白血病等の治療剤として期待される。 特に、 成人 T細皡白血病 (ATL) や皮膚 T細胞リンパ腫等の治療に有効であると考えられる。 ' さらに、 本願め化合物 ( I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬 理学的に許容される塩は、例えば好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性 鼻炎、子宮内膜症、チヤ一グ-シュトラス症候群 (Churg-Strauss Syndrome)、乾癬、 関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 敗血症、 間質性膀胱炎、 インスリン依存性 糖尿病（IDDM)、口腔内カンジダ症、菌状息肉腫 (Mycosis fungoides)、接触性皮膚炎、 じんま疹等の治療に有効であると考えられる。
また、 本願の化合物 （I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理 学的に許容される塩には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果、皮膚 そう痒症等の治療も期待できる。
試験例 2：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用とサイトカイン産生抑制作用
BALB/cマウスに 50 gの卵白アルブミン （シグマアルドリヅチジャパン） と 1 mgの 水酸ィ匕アルミニウム（和光純薬工業）を、 0日目と 7日目に腹腔内に投与して感作した。 23日目から 2日に 1回、 1%卵白アルブミン生理食塩水溶液 [生理食塩水（大塚製薬） に 卵白アルブミンを 1%の濃度で溶解] を超音波式ネプライザ一 NE- U12 (オムロン） で 30分間吸入させた （抗原噴霧） 。 DMS0 (閧柬化学）及びヅイン 80 (和光純薬工業） と 塩化ナトリウムを 0.9%含む 10腿 ol/L酢酸緩衝液 （pH4.5) を 5 : 5 : 90の割合で混合し た液 （投与溶媒） に試験化合物を溶解し、 皮下投与した。 試験化合物投与群には 30 mg/kgの用量で試験化合物を、対照群には投与溶媒を、それぞれ 4回目の抗原噴霧の 30 分前と 4時間後に、 マウスに皮下投与した。 4回目の抗原噴霧から 8時間後に肺胞洗浄 を行い、肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞数と好酸球数を測定し た。 試験は、 各群 10匹で実施した。 '
対照群の肺胞洗浄液中の CD4陽性 T細胞数は 1個体当たり（1.9±0.2) x l04個（平均士 標準誤差） であったが、 化合物 8投与群では (0.6±0.1) x l04個 （平均士標準誤差） で あった。化合物 8の投与により、対照群と比較して、 CD4陽性 Τ細胞数が 68% (Ρく 0.0001、 Aspin-Welch検定） 減少した。
対照群の肺胞洗浄液中の好酸球数は 1個体当たり（ 1.5 ± 0 · 1 ) X 105個（平均土標準誤 差）であったが、化合物 8投与群では ( 0.6 ± 0.1 ) X 105個（平均士標準誤差）であった。 化合物 8の投与により、 対照群と比較して、 好酸球数が 57% (Pく 0.0001、 Student5 s-t 検定） 減少した。 .
なお、上記の試験例以外にも、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各 種評価モデル [例えば、 ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコロジ一 'アンド 'ェクスペリ メンタル ·セラピューティ ヅクス (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、 278卷、 847頁 （1996年） に記載のモルモット喘息モデル；ジャーナ ル 'ォブ 'ィムノロジ一 （Journal of Immunology)、 163卷、 403頁 （1999年） に記 載のマウス気道過敏性モデル； ジャーナル ·ォブ ·ィムノロジー （Journal of Immunology)、 167卷、 3980頁（2001年） に記載の遅延型過敏症モデル；ジャーナル · ォプ 'ィムノロジ一 （Journal of Immunology)、 167卷、 1004頁 （2001年） に記載の コラーゲン関節炎モデル等]により、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことが できる。
化合物 (I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはその薬理学的に許容される 塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供 するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または.人に使用されるものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 (I) もしくはその四級アンモ ニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、.あるいは任意の他の治 療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤 は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製 剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口ま たは、 例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤等が挙げられる。
使用される製剤用担体としては、 例えばラクトース、 マンニトール、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 ソルビ夕ン 脂肪酸エステル、 グリセリン酸エステル、 ポリビニルアルコール、 注射用蒸留水、生 理食塩水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノール等が挙げら れる。 また、 本発明に係わる医薬製剤は、 その他の各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
化合物 ( I) もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、上記の目的で用いる場合、 通常、全身的または局所的に、経口または非経 口の形で投与される。投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療す べき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、 通常、 成人 1人、 1日当たり 0.1〜 100mg/kg、好ましくは l〜50mg/kgを、 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。しかし、 これら投与量及び投与回数に関しては、 前述の種々の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲 はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例における化合物の番 号は第 1表〜第 6表に具体例として示した化合物の番号 t対応する。
第 1表〜第 6表に記載した化合物の合成中間体は、 以下の参考例に従い 成した。 参考例 1 '
2 -クロ口- 4- (2,4-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2,4-ジフルオロフェニル）ピリミ ジン （化合物 A1) .
工程 1
2,4-ジクロロ- 5-ョードピリミジン （4.00 g, 14.6 mmol) に、 2,4-ジフルォロベン ジルァミン （2.26 mL， 19.0腿 ol) 及びエタノール （44.2 mL) を加え、 加熱還流下、
6時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣 をジィソプロピルエーテルと少量のィソプロピルアルコールでトリチユレ一シヨン した後、固体を濾取して 2-クロ口- 4- ( 2, 4-ジフルォロベンジル） -5-ョ一ドピリミジン (化合物 Ala) (3.44 g, 62%) を得た。
工程 2
アルゴン雰囲気下、 上記で得られ; 化合物 Ala (3.04 g, 7.96 mmol) を脱気したジ メトキシェタン（26.5 ml) に溶解し、 その溶液にジヒドロキシ（2, 4-ジフルオロフェ ニル）ボラン （1.63 g, 10.3 mmol) 、 炭酸セシウム （6.42 g， 20.0 mmol) 及び [1, 1， -ビス（ジフエニルホスフイノ）スエロセン]パラジウム（Π )ジクロライ ド 'ジクロロメ 夕ン錯体 (0.211 , 0.258 mmol) を加え、 加熱還流下、 12時間攪拌した。 反応液を 冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残'渣をカラムクロマトグラ フィ一 （酢酸ェチル：へキサン =10: 90〜80 :20) で精製することにより、 薄層クロマ トグラフィ一 （TLC) 上の原点成分を除去し、 溶出液を濃縮した。 得られた残渣をィ ソプロビルエーテルでトリチユレ一シヨンした後、固体を濾取して化合物 A1 (1.86 g3 64%) を得た。
¾-NMR(CDCl3) (y (ppin) :4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 5.10-5.40 (m, 1H), 6.70-7.13 (m, 4H), 7.20-7.50 (m, 2H), 7.88 (s， 1H) .
参考例 2
2-クロロ- 4- (2，4-ジフルォロベンジルァミノ )-5-(2-フルオロフェニル）ピリミジン (化合物 A2)
参考例 1の工程 2と同様にして、 参考例 1の工程 1で得られる化合物 Ala及びジヒドロ キシ（2-フルオロフェニル）ボランから、 化合物 A2 (96 mg, 65%) を得た。
¾- NMR(CDCl3) d (ppm) :4.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 5.10-5.44 (m, 1H), 6.70-6.95 (m, 2H), 7.10-7.57 (m, 5H)， 7.91 (s， 1H) .
参考例 3
2 -クロ口- 4- (2, 4-ジクロロベンジルァミノ）-5- (2，4-ジフルオロフェニル）ピリミジ ン （化合物 A3)
参考例 1と同様にして、 2, 4-ジクロロ- 5-ョードピリミジン及び 2， 4-ジクロ口べンジ ルァミンから 2-クロ口 -4-(2， 4-ジクロ口ベンジル） -5-ョードピリミジン（ィ匕合物 A3a) を得た後、 化合物 A3a及びジヒドロキシ（2, 4-ジフルオロフェニル）ボランから、 化合 物 A3 (0.286 g, 2段階 56%) を得た。
Figure imgf000046_0001
5.1 Hz, 2H), 5.20-5.40 (m, 1H), 6.80-7.13 (m, 2H), 7.15-7.65 (m3 4H)5 7.91 (s, 1H).
参考例 4
5-ブロモ -4-(2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-2-[4- (3 -メチルビペリジノ）ピペリジ ノ]ピリミジン （化合物 B1)
工程 1
参考例 1の工程 1と同様にして、 5-ブロモ -2，4-ジクロロピリミジン及び 2,6-ジフル ォ口べンジルアミンから 5-ブロモ -2-クロ口- 4-(2，6-ジフルォ口べンジルアミノ）ピ リミジン （化合物 Bla) , (0.54 g, 81%) を得た。 ,
工程 2 "
上記で得られた化合物 Bla (120 mg, 0.358 mmol) を DMF (0.2 mL) に溶解し、 文献 [ジャーナル ·ォプ ·オーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chem.)、 55卷、 2552 頁 （1990年） ]記載の方法に従って得られた 4-(3-メチルビペリジノ）ピぺリジン （81 mg, 0.44 mmol) 及びトリェチルァミン （50 jul, 0.36 mmol) を加え、 120°Cで 6時間 攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィ一 (メタノール：クロ口ホルム:トリェチルアミン =3:97:1〜 20:80:ひで分離精製することにより、 化合物 B1 (0.107 g, 62%) を得た。
MMRiCDC^) δ (ppm) :0.70-0.95 (m, 4H)， 1.35-1.95 (m, 8H), 2.09 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.44-2.94 (m, 6H), 4.60-4.90 (m, 4H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78-6.95 (m5 2H), 7.13-7.30 (m, 1H), 7.85 (s， 1H).
参考例 5
5_プロモ— 4— ( 2， 6—ジフルォロペンジルァミノ）—2— ( 4—ピペリジノピペリジノ）ピリミ ジン （化合物 B2)
参考例 4の工程 2と同様にして、 参考例 4の工程 1で得られる化合物 Ma及び 4-ビぺリ ジノピペリジンから、 化合物 B2 (3.3 g, 85%) を得た。
MMRiCDGlg ) δ (ppm)： 1.35-1.75 (m， 8H), 1.77-1.92 (m， 2H), 2.38-2.61 (m, 5H)， 2.77 (dt， J = 1.8, 13 Hz, 2H)， 4.74 (d， J = 6.1 Hz3 2H)， 4.77-4.83 (m, 2H), 5.52 (t， J = 6.1 Hz3 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.15-7.32 (m， 1H), 7.88 (s, 1H). APCIMS m/z : [M + H]+ 466
参考例 6
4- (2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-2- [4- (シス- 3, 5-ジメチルピぺリジノ）ピぺリジ ノ] -5-ョ一ドピリミジン （化合物 B3)
参考例 1の工程 1と同様にして、 2,4-ジクロロ- 5-ョ一ドピリミジン及び 2, 6-ジフル ォ口べンジルアミンから 2-クロ口- 4- (2, 6-ジフルォロペンジルァミノ）- 5-ョ一ドピ リミジン （化合物 B3a) を得た後、 参考例 4の工程 2と同様にして、 化合物 B3a及び文献 [ジャーナル■オズ'オーガニック 'ケミストリ一 (J. Org. Chem. )、 55卷ヽ 2552 頁 （1990年） ] 記載の方法に従って得られた 4- (シス- 3, 5-ジメチルビペリジノ）ピぺ リジンから、 化合物 B3 (0. 150 g, 2段階 53%) を得た。
¾-NMR( CDC13 ) d (ppm)： 0. 0-0.65 (m, 1H) , 0.80-0.98 (m5 7H)， 1.36-2.00 (m， 7H)， 2.47-2.94 (m, 6H), 4.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.80-4.83 (m, 2H)， 4. 95 (t, J = 6.8 Hz, 1H) 3 6.80-7.00 (m， 2H) , 7.13-7.35 (m, 1H) 5 7.84 (s, 1H) .
参考例 7 . '
2-クロ口- 4-(2，6-ジフルォロベンジルァミノ） -5-(2-ニトロフエニル）ピリミジン（ィ匕 合物 E1)
工程 1 . ' '
アルゴン雰囲気下、 ジヒドロキシ（2,4-ジ- tert-ブトキシピリミジン- 5-ィル）ボラ ン （0.357 g, 1.33 mmol) 及び 1-ョ一ド- 2-ニトロベンゼン （0.222 g, 0.893 mmol) を脱気したトルエン （4.4 mL) に溶解し、 その溶液にテトラキス（トリフエニルホス フィン）パラジウム（0) (0. 105 g, , 0.0893 mmol) 及び 1 mol/L重曹水 （3.3 mL) を加 え、 100°Cで 1時間攪拌した。反応液に、 さらにテトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム（0) (0. 101 g, 0.0877 mol) を添加し、 100°Cで 63時間攪拌した。 反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 溶媒を留去し'た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 10 : 90) で分離精製することにより、 2,4-ジ -tert-ブトキシ -5 - (2-ニトロフエニル）ピリミジン （化合物 Ela) を得た。
上記で得られた化合物 Elaに、 6 mol/L塩酸 （1.8 mL) 及びメタノール （1.8 mL) を加え、 室温で 40分間攪拌した。反応液を濃縮し、 析出した結晶を濾取した。得られ た結晶をエタノール、 水及びクロ口ホルムで順次洗浄した。 濾過で得られたろ液は、 別途水酸化ナトリゥム水溶液で PH値を 6〜5に調整した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をェ夕ノールでリスラリーし、結晶を濾取した。先に得られた結晶と混 合して減圧乾燥を行い、 5- (2-ニトロフ： πニル） -1H, 3H-ピリミジン- 2,4-ジオン（化合 物 Elb) (0. 148 g3 2段階 71%) を得た。 ， 工程 2
上記で得られた化合物 Elb (0.370 g, 1.59 rnrnol) にジイソプロピルェチルァミン (6.36 mL) 及びォキシ塩ィ匕リン （3.2 mL) を加え、 110°Cで 27時間攪拌した。 反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム） で分離精製することにより、 2, 4-ジクロロ- 5- (2- ニトロフエニル）ピリミジン （化合物 Elc) (95 rag, 22%)を得た。
工程 3
上記で得られた化合物 Elc (0. 105 g， 0.390腿 ol)をエタノール（2.6 mL)に溶解し、 その溶液にト リェチルァミン （0.435 mL, 3. 12 腿 ol ) 及び 2, 6-ジフルォ口べンジル ァミン （56.0 j l, 0.468 匪 ol) を加え、 80°Cで 9時間攪拌した。 反応液を濃縮した 後、水を加え、酢酸ェチルで抽出レた。有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ' ル：へキサン：トリエチルァミン =5 : 95 : 10〜40 :60 : 10) で分離精製することにより、 化合物 E1 (26 mg, 18%) を得た。
- NMR(CDCl3) (ppm) :4.55- 4. 92 (m, 3H)， 6.73-7.05 (m3 2H) , 7.07-7.45 (m， 2H)， 7.46-7.80 (m, 2H) , 7.85-8.27 (m, 2H) .
参考例 8
2-クロロ- 4-(2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-5-フェニルビリミジン （化合物 E2) 参考例 7の工程 1次いで工程 2と同様にして、ジヒドロキシ（2，4-ジ- tert-ブトキシピ リミジン- 5-ィル）ボラン及びブロモベンゼンから 2, 4-ジクロロ- 5 -フエニルピリミジ ン（化合物 E2c) を得た後、参考例 7の工程 3と同様にして、 化合物 E2c及び 2， 6-ジフル ォロペンジルァミンから化合物 E2 (66 mg, 4段階 44%) を得た。 -醒 (CDCl3)(5(ppm):4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.49 (brs, 1H)， 6.82-6.98 (m, 2H), 7.15-7.56 (m, 6H)， 7.90 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 332
参考例 9
2-クロ口- 4-(2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (3-メチル -2-チェニル）ピリミジン (化合物 E3)
参考例 7の工程 1次いで工程 2と同様にして、ジヒドロキシ（2, 4-ジ -tert-ブトキシピ リミジン- 5-ィル）ボラン及び 2-プロ -3-メチルチオフェンから 2，4-ジクロロ- 5- (3- メチル -2-チェニル）ピリミジン （化合物 E3c) を得た後、 参考例 7の工程 3と同様にし て、 化合物 E3c及び 2,6-ジフルォロベンジルァミンから化合物 E3 (42 mg， 4段階 8%) を樽た。
Figure imgf000049_0001
(s, 3H)， 4.75 (d， J = 5.7 Hz, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 7.25 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s， 1H).
参考例 10
2 -クロ口- 4- ( 2 , 6マジフルォロベンジルァミノ）- 5- ( 2-チアゾリル）ピリミジン（化合物 Ε4) '
参考例 7の工程 1次いで工程 2と同様にして、ジヒドロキシ（2, 4-ジ- tert-ブトキシピ リミジン- 5-ィル）ボラン及ぴ 2-ブロモチアゾ一ルから 2， 4-ジクロロ- 5- ( 2 -チアゾリ ル）ピリミジン （化合物 E4c) を得た後、 参考例 7の工程 3と同様にして、 化合物 E4c及 び 2,6-ジフルォロベンジルァミンから化合物 E4 (42 mg, 4段階 22 ) を得た。
Ή-證 (CDCl3)5(ppm):4.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H)3 6.85-7.00 (m, 2H)， 7.18-7.40 (m, 2H)， 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 8.50 (s， 1H), 9.9 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 339
参考例 11
2-クロ口- 4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2-ピリジル）ピリミジン （化合物 E5)
参考例 7の工程 1次いで工程 2と同様にして、ジヒドロキシ（2, 4-ジ -tert-ブトキシピ リミジン- 5-ィル）ボラン及び 2-プロモピリジンから 2,4-ジクロロ- 5-(2-ピリジル）ピ リミジン （化合物 E5c) を得た後、 参考例 7の工程 3と同様にして、 化合物 E5c及び 2，6- ジフルォロベンジルァミンから化合物 E5 (11 mg, 4段階 13%) を得た。
-匪 (CDCl3)(J(ppm):4.90 (d， J = 5.6 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m32H)3 7.18-7.35 (m,
2H), 7.72-7.83 (m， 2H)， 8.52 (s， IH), 8.55 (d, J = 4.9 Hz， IH), 10.5 (brs, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 333
参考例 12
4-クロ口- 5- (2-フルオロフェニル）-2-メチルチオピリミジン (化合物 Fla)
4-クロ口- 5-ョ一ド -2-メチルチオピリミジン （l.Og, 3.5匪 ol)、 ジヒドロキシ（2- フルオロフェニル）ボラン （0.59 g， 4.2腿 ol)、 ジクロロビス（トリ- 0-トルィルホス フィン）パラジウム（Π) (0.14 g, 0.18腿 ol) 、 1 mol/L重曹水 （8.2 mL) 及びジメ トキシェタン （20mL) の混合物を、 4時間、 加熱還流した。 放熱後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。有機勝を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルエーテル = 30:1) で精製することにより、 化合物 Fla (0.34 g5 38¾) を得た。
Figure imgf000050_0001
(s, 3H), 7.10-7.55 (m, 4H), 8.41 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 255
参考例 13
4-クロ口- 2-メチルチオ- 5-フエニルピリミジン （化合物 F2a).
参考例 12と同様にして、 4-クロ口- 5-ョ一ド- 2-メチルチオピリミジン（0.68 g， 2.4 蘭 ol)及びジヒドロキシ（フエニル）ボラン（0.29 g, 2.4mmol)から、化合物 F2a (0.31 g, 54%) を得た。
¾- NMR(CDCl3)5(ppm):2.62 (s, 3H), 7.38-7.56 (m, 5H), 8.42 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 237
参考例 14 .
4-クロ口- 5- (2，4-ジフルオロフェニル）-2-メチルチオピリミジン （化合物 F3a) 参考例 12と同様にして、 4-クロ口- 5-ョード -2-メチルチオピリミジン（0.300 g, 1.00雇 ol)及びジヒドロキシ（2,4-ジフルオロフェニル）ボラン （0.210g, 1.30腿 ol) から、 化合物 F3a (0.120 g, 44%) を得た。
¾-NMR(CDCl3)(5(ppin):2.62 (s， 3H), 6.89-7.06 (m, 2H)5 7.23-7.39 (m, 1H)3 8.39 (s,lH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 273
実施例 1
4-(2,4-ジフルォロベンジルァミノ )- 5-(2,4-ジフルオロフェニル）- 2- [4- (3-メチル ビぺリジノ）ピぺリジノ]ピリミジン （化合物 1)
参考例 1で得られた化合物 A1 (77 mg, 0.21 腿 ol) を DMF (0.42 mL) に溶解し、 そ の溶液に文献 [ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ヅク 'ケミストリ一（J. Org. Chem. )、 55卷、 2552頁 （1990年） ]記載の方法に従って得られた 4-(3-メチルビペリジノ）ピぺ リジン 2塩酸塩 （0.123 g, 0.481顧 ol) 及びトリェチルァミン （0.70 mL, 5.0腿 ol) を加え、 100°Cで 9時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム =3:97〜5:95) で分離精製することにより、 化合物 1 (57 mg, 53%) を得た。
NMR(CDCl3)5(ppm):0.88 (d，. J = 6.1 Hz, 3H), 1.38-1.86 (m, 10H), 2.03-2.11 (m, IH), 2.45-2.56 (m, IH), 2.74-2.87 (m， 4H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 4.76-4.86 (m, 3H), 6.73-6.96 (m,4H)， 7.18-7.35 (m, 2H), 7.74 (s， IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 2
4- (2,4-ジフルォロペンジルァミノ）-5- (2, 4-ジフルォロフェニル）-2- (4-ピペリジノ ピペリジノ）ピリミジン （化合物 2)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (0.203 g, 0.552腿 ol) 及び 4-ピペリジノピペリジンから、 化合物 2 (0.246 g, 89%) を得た。
¾i- NMR(CDC13) 5 (ppm) :1.43-1.63 (m， 8H), 1.86-1.90 (m， 2H), 2.54-2.58 (m, 5H)， 2.72-2.81 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.78 (d5 J = 13.2 Hz, 2H)， 5.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H)5 6.72-6.95 (m, 4H)， 7.18-7.35 (m, 2H), 7.69 (s,
APCIMS m/z: [M + H]+ 500
実施例 3
4-(2，4-ジフルォロペンジルアミ'ノ）- 5- (254-ジフルオロフェニル）- 2- [4-(2-メチル ピぺリジノ）ピぺリジノ]ピリミジン （化合物 3)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (21 mg, 0.057 mmol) 及び文 献 [ジャーナル 'ォブ ·オーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chem. )、 55卷、 2552 頁（1990年）]記載の方法に従って得られた 4-(2-メチルビペリジノ）ピぺリジンから、 化合物 3 (11 mg, 39%) を得た。
¾«(00013)(5(??]]1):1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H)， 1.Z9-1.77 (m, 10H), Z.13-2.20
(m, 1H)， 2.53-2.61 (m, 1H), 2.68-2.88 ( , 3H), 2.96-3.13 (m, 1H), 4.62 (d, J 二 5.9 Hz, 2H),.4.80- 4.85 (m, 3H), 6.74-6.99 (m, 4H), 7.19-7.36 (m， 2H), 7.75
(s, 1H). '
APCIMS m/z: [M + ΗΓ 514
実施例 4 ,
4- (2，4-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2,4-ジフルオロフェニル）-2- [4- (4-メチル ピぺリジノ）ピペリジノ]ピリミジン （化合物 4)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (21 mg, 0.057 mmol) 及び文 献 [ジャーナル ·ォプ ·オーガ二ヅク 'ケミストリ一 （J. Org. Chem.)、 55卷、 2552 頁（1990年）]記載の方法に従って得られた 4- (4-メチルビペリジノ）ピぺリジンから、 化合物 4 (21 mg, 71%) を得た。
- MR(CDCl3)(5(ppm):0.92 (d, J = 5.9 Hz, 3H)， 1.19-1.53 (m, 5H)， 1.63-1.67 (m, 2H)， 1.85-1.90 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H)， 2.53 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H)3 2.74-2.85 (m, 2H),， 2.88-2.93 (m， 2H), 4.62 (d， J = 5.9 Hz, 2H)， 4.77-4.85 (m, 3H)5 6.73-6.99 (m， 4H), 7.18-7.35 (m， 2H), 7.75 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 5
4 -（2, 4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5- (2, 4-ジフルオロフヱ二ル）- 2- [4- (シス- 3,5 - ジメチルピペリジノ）ビペリジノ]ピリミジン （化合物 5) '
実施例 1'と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (71 mg, 0.193 mmol) 及び文 献 [ジャーナル ·ォブ 'オーガニック 'ケミストリー （J. Org. Chem.)、 55卷ヽ 2552 頁 （1990年） ] 記載の方法に従って得られた 4- (シス- 3,5-ジメチルビペリジノ）ピぺ リジンから、 化合物 5 (83 mg, 81%) を得た。 MMRiCDC^) 5 (ppm) :0.50-0.54 (m, 1H)5 0.77-0.95 (m, 7H), 1.39-1.54 (m, 2H),
1.64-1.74 (m, 4H)3 1.83-1.88 (m, 2H), 2.49-2.60 (m， 1H)， 2.71-2.90 (m, 4H), 4.62
(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.78-4.86 (m， 3H)5 6.74-6.99 (m, 4H)3 7.15-7.35 (m3 2H)3
7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 528
実施例 6
4-(2, 4-ジフルォロベンジルァミノ）-5-(2，4-ジフルオロフヱ二ル）- 2-[4- (3-ェチル ピぺリジノ）ピぺリジノ]ピリミジン （化合物 6)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (26 mg, 0.071 mmol) 及び文 献 [ジャーナル 'ォプ 'ォ一ガニヅク 'ケミストリー （J. Org. Chem. ) 、 55巻、 2552 頁（1990年）]記載の方法に従って得られた 4-(3-ェチルビペリジノ）ピぺリジンから、 化合物 6 (18 mg， 47%) を得た。
¾ - NMR(CDCl3)(5(ppm):0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)3 1.17-1.28 (m, 2H), 1.45-2.04 (m,10H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.60-2.99 (m, 5H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81-4.85 (m, 3H), 6.74-6.99 (m, 4H), 7.19-7.35 (m， 2H), 7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 528 .
実施例 7 ,
4-(2, 4-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2,4-ジフルオロフェニル）-2- [4- (3-ヒドロ キシメチルピペリジノ）ピぺリジノ]ピリミジン （化合物 7)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (2 mg, 0.060皿 ol) 及び文献 [ジャーナル ·ォプ ·オーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chem. ) 、 55卷、 2552 頁（1990年） ]記載の方法に従って得られた 4- (3-ヒドロキシメチルピペリジノ）ピぺ' リジンから、 化合物 7 (17 mg, 54%) を得た。
MMRiCDClgidi pm): 1.42-1.87 (m， 10H), 2.25-2.95 (m, 6H)， 3.56 (dd， J = 10.6， 5.8 Hz, 2H)， 3.69 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz32H), 4.78-4.86 (m， 3H)5 6.74-6.99 (m3 4H), 7.19-7.35 ( , 2H)， 7.75 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 530
実施例 8
2- [4-(3-力ルバモイルビペリジノ）ピペリジノ] -4-(2，4-ジフルォ口べンジルアミ ノ）- 5- (2,4 -ジフルオロフェニル）ピリミジン （化合物 8)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 Al (22mg， 0.060腿 ol) 及び文献 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chem. ) 、 55卷、 2552 頁（1990年） ]記載の方法に従って得られた 4- (3-力ルバモイルビペリジノ）ピベリジ ンから、 化合物 8 (18 mg, 57%) を得た。
^-NMRCCDC^) δ (ppm)： 1.32-1.85 (m, 8H), 2.35-2.69 (m, 4H)5 2.70-3.00 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.79-4.89 (m, 3H)， 5.47-5.66 (m， 1H), 6.74-6.99 (m， 4H), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 543
実施例 9 ' ,
4 -（2,4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2,4-ジフルオロフェニル）-2- [4- (3-ェトキ シ力ルポニルピペリジノ）ピペリジノ]ピリミジン （化合物 9)
実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (2 mg, 0.060腿 ol) 及び文献 [ジャーナル .ォブ.オーガニック 'ケミストリー （j. org. Chem. ) 、 55卷、 2552 頁 （1990年） ] 記載の方法に従って得られた 4- (3-エトキシカルボ二ルビペリジノ） ピぺリジンから、 化合物 9 (18 mg, 53%) を得た。
Ή- NMR(CDCl3) (ppm):1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)3 1.39-1.98 ( , 8H)， 2.24 (td, J 二 10.8， 2.7 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.52-2.63 (m5 2H), 2.76-2.84 (m, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 4.13 (q; J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J二 5.8 Hz, 2H), 4.77-4.86 (m, 3H)， 6.74-6.99 (m, 4H), 7.19-7.35 (m5 2H)， 7.75 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 572
実施例 10
2-[4- (N-ブチル - N-メチルアミノ）ピペリジノ] - 4-(2,4-ジフルォ口べンジルアミ ノ） -5- (2,4-ジフルオロフェニル）ビリミジン （化合物 10)
, 実施例 1と同様にして、 参考例 1で得られた化合物 A1 (26 mg, 0.071顧 ol) 及び文 献 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリ一 （J. Org. Chem. ) 、 55卷、 2552 頁 （1990年） ]記載の方法に従って得られた 4-(N-ブチル -N-メチルァミノ）ピベリジ ンから、 化合物 10 (25 mg, 71%) を得た。
1H-NMR(CDCl3)(5(ppin):0.94 (t3 J = 7.3 Hz, 3H)， 1.26-1.58 (m, 6H), 1.78-1.93 (m， 2H), 2.32 (s， 3H), 2.48-2.54 (m3 2H), '2.69-2.85 (m, 3H), 4.62 (d, J二 5.8 Hz, 2H), 4.81-4.85 (m, 3H)5 6.74-6.98 (m3 4H), 7.19-7.35 (m， 2H)5 7.75 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 502
実施例 11
4 - (2,4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5- (2-フルオロフヱ二ル）- 2- [4-(3-メチルピぺ リジノ）ピリミジノ] ピリミジン （化合物 11)
実施例 1と同様にして、 参考例 2で得られた化合物 A2 (93 mg) 及び文献 [ジャーナ ル ·ォブ ·オーガ二ヅク 'ケミストリー （J. Org. Chem.)、 55卷、 2552頁 （1990年） ] 記載の方法に従つて得られた 4 - (3-メチルピペリジノ）ピリミジンから、 化合物 11
(0.102 g, 78%) を得た。
Ή- NMR(CDCl3)S(ppm):0.86 (d, J二 6.3 Hz, 3H), 1.38-1.88 (m, 10H)， 2.15 (td, J = 11.1， 3.1 Hz, 1H)5 2.53 (tt, J = 11.5， 3.0 Hz, IH), 2.74-2.89 (m， 4H), 4.63 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 4.80 (d， J二 13.3 H¾ 2H), 4.95-5.00 (m， IH), 6.73-6.84 (m, 2H), 7.11-7.37 (m5 5H)3 7.79 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 496
実施例 12 '
4 -（2, 4-ジフルォロベンジルァミノ）-2- [4- (シス- 3, 5-ジメチルビペリジノ）ビペリジ ノ] -5- (2-フルオロフヱニル）ピリミジン （化合物 12)
実施例 1と同様にして、 参考例 2で得られる化合物 A2 (20 mg) 及び文献 [ジャーナ ル ·ォブ 'オーガニック 'ケミストリー （J. Org. Chem. )、 55巻、 2552頁 （1990年） ] 記載の方法に従つて得られた 4- (シス- 3 , 5 -ジメチルビペリジノ）ピペリジンから、 ィ匕 合物 12 (13 mg, 85%) を得た。
Ή-Ν ί CDC13 ) d (ppm)： 0.45-0.65 (m, IH), 0.86 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.40-1.89 (m, 9H)5 2.58 (tt, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H)， 2.74-2.86 (m， 4H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H)， 4.93 (t， J = 6.0 Hz, IH), 6.74-6.85 (m, 2H), 7.11-7.39 (m3 5H), 7.80 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 510
実施例 13
4 -（2，4-ジクロロベンジルァミノ）-5- (2，4-ジフルオロフェニル）- 2-[4- (3-メチルビ ペリジノ）ピペリジノ]ピリミジン （化合物 13)
実施例 1と同様にして、 参考例 3で得られた化合物 A3 (25 mg) 及び文献 [ジャーナ ル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chein. )、 55卷、 2552頁 （1990年） ] 記載の方法に従って得られた 4- (3-メチルビペリジノ）ピぺリジンから、化合物 13 (10 mg, 29%) を得た。
Figure imgf000056_0001
5.9 Hz, 3H), 1.39-1.92 (m, 10H), 2.10-2.23 (m, 1H)5 2.60-2.97 (m5 5H), 4.64 (d, J二 5.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 13.3 Hz, 2H)5 4.96 (t, J二 5.9 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H)3 7.16-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, J二 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 546
実施例 14
4- (2,4-ジクロロベンジルァミノ）- 5- (2,4-ジフルオロフヱニル） -2-[4- (2-ピペリジ ノエチル）ピぺラジン- 1-ィル]ピリミジン （化合物 14)
実施例 1と同様にして、 参考例 3で得られた化合物 A3 (26 mg)及び卜 (2-ピペリジノ ェチル）ピぺラジンから、 化合物 14 (16 mg, 44%) を得た。
¾-NMR( CDC13 ) d (ppm)： 1.42-1.64 (m, 6H), 2.43-2.59 (m, 12H), 3.75-3.79 (m, 4H)， 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4. & 5 (t, J = 5.8 Hz, 1H)5 6.88-7.00 (m， 2H)， 7.16-7.36 (m， 4H)， 7.76 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 561
実施例 15 .
4 -（2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2, 4-ジフルオロフェニル）-2- [4- (3-メチル ピぺリジノ）ピペリジノ]ピリミジン （化合物 15)
アルゴン雰囲気下、 参考例 4で得られた化合物 B1 (64 mg, 0.13 腿 ol) を脱気した トルエン （0.51 mL) に溶解し、 その溶液にテトラキス（トリフエニルホスフィン）パ ラジウム（0) (24 mg, 0.020腿 ol) 、 ジヒドロキシ（2,4-ジフルオロフヱニル）ボラン
(32 mg, 0.20顧 ol) 及び 1 mol/L重曹水 （0.33 mL) を加え、 100°Cで 9時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：へキサン：トリェチルァミン = 10： 90： 10)で分離精製すること により、 化合物 15 (9.4 mg, 14%) を得た。
^-NMlUCDCl ^ppm O.SS (d, J = 6.1 Hz, 3H)， 1.46-1.98 (m, 10H)3 2.14-2.25 (m， 1H), 2.65-2.99 (m, 5H)34.71 (d, J = 6.1Hz， 2H)， 4.90-4.95 (m53H), 6.81-6.98 (m, 4H)3 7.15-7.26 (m, 2H), 7.72 (s， 1H). ·
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 16
4- (2，6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2,4-ジフルオロフェニル）- 2- [4- (シス- 3，5- ジメチルビペリジノ）ピペリジノ]ピリミジン （化合物 16)
実施例 15と同様にして、 参考例 6で得られた化合物 B3 (72 mg) 及びジヒドロキシ (2,4-ジフルオロフェニル）ボランから、 化合物 16 (18 mg, 28%) を得た。
MMRiCDCls) 5 (ppm) :0.43-0.65 (m， 1H), 0.86 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.43-1.92 (m, 9H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.76-2.87 (m， 4H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.88-4.93 (m, 3H)5 6.83-6.98 (m, 4H), 7.16-7.23. (m, 2H), 7.72 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 528
実施例 17
4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）- 2-[4- (シス- 3，5-ジメチルビペリジノ）ピペリジ ノ]- 5 - (2-フルオロフヱニル）ピリミジン （化合物 17).
実施例 15と同様にして、参考例 6で得られた化合物 B3 (91 mg)及びジヒドロキシ（2- フルオロフェニル）ボランから、. 化合物 17 (38 mg, 44%) を得た。
¾-NMR( CDC13 ) (5 ( ppm)： 0. 5-0.12 ( , 1H)3 0.75-0.96 (m, 7H)5 1.45-2.03 (m， 8H), 2.60-2.97 (m, 5H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H)5 4.93-5.06 (m, 3H), 6.83- 6.89 (m, 2H)， 7.11-7.36 (m, 5H)5 7.77 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 510
実施例 18
4 -（2，6-ジフルォロベンジルァミノ）-5-(2-ナフチル） -2- (4-ピペリジノピペリジノ） ピリミジン （化合物 18)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B.2 (50 mg)及びジヒドロキシ（2- ナフチル）ボランから、 化合物 18 (21 mg, 3750 を得た。
¾- NMR(CDCl3)3(ppm):1.43- 1.65 (m， 8H), 1.87-1.92 (m， 2H)， 2.50-2.56 (m, 5H)5 2.82 (dt, J = 2.2, 13.0 Hz, 2H)， 4.72 (d3 J二 6.2 Hz, 2H)5 4.90-4.95 (m， 2H)3 5.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.23 (m，， 1H)3 7.42 (dd, J = 2.1, 5.9 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m5 2H), 7.76-7.90 (m, 4H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 19
4- (2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5 - -ナフチル） -2-(4-ピペリジノピペリジノ） ピリミジン （化合物 19)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及ぴジヒドロキシ（1 - ナフチル）ボランから、 化合物 19 (35 mg, 637ο) を得た。
MMRi CDC13 ) δ (ppm)： 1.46-1.60 (m5 8H), 1.89-1.94 (m, 2H)5 2.54-2.58 (m， 5H), 2.84 (dt, J = 3.2， 10.8 Hz, 2H), 4.63 (d3 J = 5.9 Hz, 2H)， 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H)? 4.92-4.97 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11-7.22 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.46-7.54 (m， 2H), 7.67 (d3 J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s， 1H), 7.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 20
5- (2-ビフヱニル） -4-(2，6-ジフルォロベンジルァミノ）- 2-(4-ピペリジノビペリジ ノ）ピリミジン （化合物 20)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (63 mg)及びジヒドロキシ (2 - ビフエ二ル）ボランから、 化合物 20 (16 mg, 22%) を得た。
WMRiCDCls ) δ (ppm)： 1.41-1.78 (m, 8H), 1.82-1.98 (m, 2H)5 2.45-2.80 (m, 7H), 4.41 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.6, 5.9 Hz, 1H), 4.72-4.84 (m， 3H), 6.77-6.87 (m, 2H)5 7.13-7.27 (m, 7H)3 7.35-7.43 (m, 3H), 7.59 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 540
実施例 21
5- (3-ビフエ二ル）- 4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-2-(4-ピペリジノピペリジ ノ）ピリミジン （化合物 21)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（3- ビフエニル）ボランから、 化合物 21 (29 mg, 48%) を得た。 ¾-NMR(CDCl3 ) δ (ppm)： 1. 2-1.64 (m3 8H)， 1.87-1.91 (m， 2H), 2.52-2.55 (m, 5H)5
2.81 (dt, J = 2.2， 13.0 Hz, 2H)， 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 4.88-4.93 (m, 2H)3 5.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15-7.60 (m, 10H), 7.83 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 540
実施例 22
5 -（4-ビフエ二ル）- 4- (2,6-ジフルォロペンジルアミノ）-2- (4-ピペリジノピペリジ ノ）ピリミジン （化合物 22)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られだ化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ (4- ビフエニル）ボランから、 化合物 22 (36 mg, 61%) を得た。
-ΝΜΒ^ϋ(13)(ϊ(ρριιι):1.45- 1.62 (m, 8H)， 1.87-1.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m， 5H),
2.82 (dt, J = 1.4, 10.8 Hz, 2H)3 4.73 (d， J = 6.2 Hz, 2H)， 4.89-4.93 (m， 2H)， 5.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.87 (t, J二 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.25- 7.48 (m， 5H)3 7.63 (dt, J = 1.9, 6.8 Hz, 4H)3 7.83 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 540
実施例 23
4-(2,6-ジフルォロベンジルァミノ）- 2-(4-ピペリジノピペリジノ）-5- (2-チェニル） ピリミジン （化合物 23)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（2- チェニル）ボランから、 化合物 23 (25 mg, 53%) を得た。
MMRiCDC^) (5 (ppm) :1.41-1.60 (m， 8H), 1.85-1.90 ( , 2H), 2.51-2.55 (m， 5H), 2.80 (dt, J = 3.2, 10.8 Hz, 2H), 4.73 (d， J = 6.2 Hz, 2H), 4.87-4.92 (m5 2H)3 5.66 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 6.87 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (dd， J = 0.8, 3.2 Hz, 1H)3 7.09 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H)， 7.15-7.24 (m, 1H), 7.29 (dd， J = 1.1， 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 470
実施例 24
4 -（2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (5-メチル- 2-チェニル） -2-(4-ピペリジノピ ペリジノ）ピリミジン （化合物 24) 実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（5- メチル -2-チェニル）ボランから、 化合物 24 (23 mg, 48%) を得た。
¾ - NMR(CDC13) d (ppm) :1.44-1.59 (m， 8H)， 1.84-1.89 (m， 2H), 2.48 (s, 3H), 2.50-2.52 (m, 5H), 2.79 (dt, J = 3.2, 12.1 Hz, 2H)， 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m， 2H), 5.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.73 (m, 2H)， 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.84 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 484
実施例 25
4-(2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリジノ）-5- (3-チェニル） ピリミジン （化合物 25)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（3 - チェニル）ボランから、 化合物 25 (21 mg, 45%) を得た。
MMRiCDClg ) δ (ppm)： 1. 2-1.64 (m, 8H)5" 1.85-1.90 (m， 2H)， 2.47-2.55 (m, 5H), 2.79 (dt, J = 3.2, 13.0 Hz, 2H), 4.73 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m, 2H)， 5.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.09 (dd， J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 3.0, 5.1 Hz, 1H)5 7.83 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 470
実施例 26 '
4 - (2，6-ジフルォロペンジルァミノ）-5- (2-メチルフェニル）- 2-(4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 26)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（2- メチルフエニル）ボランから、 化合物 26 (20 mg, 42%) を得た。
MM iCDC^) δ (ppm) :1.45-1.65 (m, 8H)5 1.87-1.92 (m5 2H)， 2.12 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 5H)32.81 (dt, J = 2.2, 13.2 Hz， 2H), 4.64-4.72 (m, 3H), 4.87-4.92 (m, 2H)5 6.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.09-7.28 (m, 5H), 7.66 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 478
実施例 27
4-(2, 6-ジフルォロベジジルァミノ）- 5- (3-メチルフエニル） -2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 27) 実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（3- メチルフエニル）ボランから、 化合物 27 (28 mg, 54%) を得た。
MMRiCDClg) δ (ppm) :1.44-1.64 (m, 8H), 1.85-1.9.0 (m， 2H)， 2.38 (s， 3H)， 2.51-2.55 (m, 5H), 2.80 (dt， J = 2.2, 13.0 Hz, 2H)5 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m, 2H)， 5.38 (t, J二 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H)3 7.08-7.33 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 478
実施例 28
4 -（2，6-ジフルォロベンジルァミノ.) -5-(4-メチルフエ二ル）- 2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 28)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ (4 - メチルフエニル）ボランから、 化合物 28 (23 mg, 44%) を得た。
MMRiCDCljj) δ (ppm) :1.45-1.59 (m， 8H), 1.85-1.90 (m5 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.51-2.55 (m, 5H), 2.79 (dt， J = 3.2, 10.8 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m， 2H), 5.33 (t, J二 7.8 Hz, 1H)5 6.85 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16-7.24 (m, 5H)， 7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [ + H]+ 478
実施例 29 ,
4-(2,6-ジフルォ口べンジルアミノ）-5-(2-フルオロフヱ二ル）- 2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピ 1|ミジン （化合物 29)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (71 mg)及びジヒドロキシ (2- フルオロフェニル）ボランから、 化合物 29 (61 mg, 83%) を得た。 ' O-NMRiCDC^ ) δ (ppm)： 1. 7-1.80 (m， 8H)， 1.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H)3 2.52-2.86 (m， 7H)5 4.72 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 4.93 ('d， J = 13.4 Hz, 2H), 5.02 (t3 J = 5.9 Hz, 1H)3 6.80-6.90 (m, 2H), 7.08-7.36 (m, 5H), 7.77 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 482
実施例 30
4-(2，6-ジフルォロペンジルァミノ）-5- (3-フルオロフヱ二ル）- 2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 30) 実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ（3 - フルオロフェニル）ボランから、 化合物 30 (32 mg, 60¾) を得た。
MMRiCDClg ) δ (ppm)： 1. 2-1.64 (m, 8H), 1.86-1.91 (m3 2H), 2.51-2.55 (m， 5H), 2.81 (dt, J = 2.2, 13.2 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.87-4.91 (m, 2H), 5.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.87 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 482
実施例 31 ' 4 -（2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (4-フルオロフヱニル） -2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 31)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (50 mg)及びジヒドロキシ (4- フルオロフェニル）ボランから、 化合物 31 (36 mg, 675 を得た。
'H-KMRi CDC13 ) d (ppm)： 1.42-1.64 (m, 8H), 1.86-1.91 (m, 2Ή), 2.51-2.55 (m3 5H)5 2.80 (dt, J = 2.2, 13.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m, 2H)5 5.20 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 6.86 (t， J = 8.1 Hz5 2H)， 7.10-7.28 (m, 5H)3 7.72 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 482
実施例 32
5 -（2-クロ口フエ二ル）- 4- (2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 32)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (78 mg)及びジヒドロキシ（2- クロ口フエニル）ボランから、 化合物 32 (37mg, 49%) を得た。
-NMR(CDCl3) (5 (ppm) :1.46-1.69 (m， 8H)3 1.80-2.03 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 5H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 3H), 4.93 (d， J = 13.2 Hz, 2H), 6.78-6.89 (m， 2H), 7.12-7.33 (m， 4H), 7.43-7.51 (m, 1H)3 7.71 (s, 1H). . APCIMS m/z: [M + H]+ 498
実施例 33
5 -（3-クロ口フエ二ル）- 4- (2, 6-ジフルォロペンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノビペリ ジノ）ピリミジン （化合物 33) 実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (75 mg)及びジヒドロキシ（3- クロ口フエニル）ボランから、 化合物 33 (12 mg, 15%) を得た。
MMRiCDClg) δ (ppm) :1.41-1.80 (m3 8H)， 1.85-2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.50-2.85 (m, 7H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.92 (d3 J = 13.4 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H)3 7.16-7.38 (m3 5H)3 7.74 (s， 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 498
実施例 34
5- (4-クロ口フエ二ル）- 4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 34) '
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (61 mg)及びジヒドロキシ（4- クロ口フエニル）ボランから、 化合物 34 (10 mg, 9%) を得た。
WMRiCDCls) 5 (ppm) :1.41-1.80 (m, 8H), 1.85-2.07 (m5 2H)， 2.45-2.85 (m， 7H)， 4.70 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, ΖΆ), 5.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H)5 6.82-6.91 (m， 2H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H)5 7.73 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 498
実施例 35 .
4 -（2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2-メ トキシフエ二ル） -2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 35)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (71 mg)及びジヒドロキシ（2 - メトキシフエ二ル）ボランから、 化合物 35 (7 mg3 9%) を得た。
Figure imgf000063_0001
5 (ppm) :1.40-1.85 (m, 8H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.50-2.85 (m, 7H), 3.72 (s, 3H)， 4.58-4.83 (m, 2H), 4.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H)， 5.09 (t, J = 6.2 Hz, 1H)， 6.83-7.04 (m, 4H)， 7.14-7.36 (m, 3H)， 7.75 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 494
実施例 36
4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(3-メ トキシフエ二ル）- 2-(4-ピペリジノビぺ リジノ）ピリミジン （化合物 36)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (63 mg)及びジヒドロキシ（3- メトキシフエニル）ボランから、 化合物 36 (9.3 mg, 14%) を得た。 / Ζ96Ϊ00さ oifcvuld OさAV
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2.81 (dt, J二 2.0, 12.0 Hz, 2H)， 4.72 (d3 J = 5.9 Hz, 2H), 4.81-4.95 (m， ZH), 5.23 (t， J = 5.9 Hz, IH), 6.80-6.94 (m, 2H)， 7.12-7.30 (m, 1H)， 7.42-7.63 (m5 4H)5 7.77 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 532
実施例 43
5 -（3-シァノフヱニル）- 4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 43)
実施例 15と同様にして、参考例 5で得られた化合物 B2 (81mg)及びジヒドロキシ（3- シァノフエニル）ボランから、 化合物 43 (13 mg, 17¾) を得た。
NMR(CDCl3)d(ppm):1.45-1.60 (m, 4H), 1.71-1.75 (in, 4H), 1.97-2.03 (m， 2H), 2.67-2.87 (m， 7H), 4.72 (d, J = 6.1Hz， 2H)， 4.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.15-5.20 (m, IH), 6.83-6.93 (m, 2E), 7.17-7.28 (m， 1H)， 7.52-7.64 (m, 4H), 7.77 (m, IH). APCIMS m/z: [M + H]+ 489
実施例 44
4- (2, 6 ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2-フリル）- 2-(4-ピペリジノピペリジノ）ピ リミジン （化合物 44)
アルゴン雰囲気下、 参考例 5で得られた化合物 B2 (72 mg, 0.15 mmol) を、 脱気し た THF (0.6 mL) に溶解し、 その溶液にジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラ ジゥム（II) (6.4 mg, 7.7 mol)及び 2- (トリブチルスタンニル）フラン（58 jul, 0.19 mmol) を加え、 80°Cで 6時間攪拌した。 ^応液を冷却した後、 飽和フッ化カリウム水 溶液及びジェチルエーテルを加え、さらに 30分間攪拌した。減圧濾過により生成した 固体を取り除き、得られた濾液をジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を分取 薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：トリエチルァミン =25:75:10).で分 離精製することにより、 化合物 44 (23 mg, 325 を得た。
Ή- NMR(CDCl3)(5(ppm):1.35- 1.72 (m, 8H), 1.77-1.95 (m， 2H), 2.40-2.67 (m, 5H)， 2.70-2.93 (m， 2H), 4.81 (d, J二 5.9 Hz, 2H), 4.87-4.92 (m, 2H), 6.33 (dd3 J = 3.6, 0.7 Hz, 1H)， 6.38 (t, J = 5.9 Hz, IH), 6.44 (dd， J = 3.3, 2.0 Hz, 1H)， 6.78-6.93 (m， 2H)， 7.10-7.28 (m， 1H)， 7.42-7.47 (m, IH), 8.08 (s， IH). APCIMS m/z: [M + H]+ 454
実施例 45
4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2-ヒドロキシフエ二ル）- 2-(4-ピペリジノピ ペリジノ）ピリミジン （化合物 45)
実 例 35で得られた化合物 35 (31 mg, 0.064 mmol) に、 1.0 mol/L三臭化ホウ素 —ジクロロメタン溶液 （0.51 mL, 0.51 mmol) を 0°Cで加え、 同温度で 3時間攪拌し た。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （メ タノ ル：クロ口ホルム = 10:90)で分離精製することにより、化合物 45(llmg, 37%) を得た。 .
!H-NMR ( CDC 13 ) d ( ppm )： 1.41-2.08 (m, 10H), 2.72-2.81 (m， 7H), 4.69 (d， J二 5.6
Hz, 2H), 4.91 (d， J = 12.9 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.82-7.30 (m, 7H),
7.76 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 480
実施例 46
4- (2,6-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2-二トロフエ二ル）- 2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 46)
参考例 7で得られた化合物 E1 (26 mg, 0.069 mmol) を DMF (0.14 mL) に溶解し、 そ の溶液に 4-ピペリジノピペリジン （23 mg, 0.14 mmol) 及びトリエチルァミン (97 jul, 0.69nunol) を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン： トリェチルァミン =25:75:10) で分離精製することにより、 化合物 46 (27 mg, 76%) を得た。
¾-NMR( CDC13 ) δ (ppm)： 1.43-1.63 (m， 8H)5 1.88-1.93 (m, 2H), 2.49-2.71 (m, 5H), 2.76-2.85 (m, 2H), 4.60-4.93 (m, 5H)3 6.82-6.88 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H)， 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H)5 7.4^-7.54 (m， 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.95 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 509 W 実施例 47
4 -（2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-フエニル- 2- (4-ビペリジノピペリジノ）ピリ ミジン （化合物 47)
実施例 46と同様にして、 参考例 8で得られた化合物 E2 (62 mg) 及び 4-ピペリジノピ ペリジンから、 化合物 47 (65 mg, 74%) を得た。
MMRCCDCla ) δ (ppm)： 1.38-1.73 (m, 8H)， 1.81-1.95 (m， 2H), 1.40-1.68 (m， 5H)， 2.80 (dt， J = 2.0， 12.0 Hz, 2H), 4.71 (d， J = 6.1 Hz, 2H)， 4.85-4.97 (m, 2H)， 5.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H)， 6.77-6.95 (m， 2H), 7.10-7.52 (m, 6H), 7.77 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 464
実施例 48
4 -（2，4-ジフルォロペンジルァミノ）- 5-(3-メチル -2-チェ二ル）- 2-(4-ピペリジノピ ペリジノ） ピリミジン （化合物 48)
実施例 46と同様にして、 参考例 9で得られた化合物 E3 (57 mg) 及び 4-ピペリジノビ ペリジンから、'化合物 48 (42 mg, 54%) を得た。
MMRCCDClg) δ (ppm) :1.42-1.62 (m ，8H)， 1.86-1.91 (m5 2H)， 2.04 (s, 3H)， 2.47-2.56 (m， 5H)， 2.80 (dt, J = 1.9, 13.0 Hz， 2H), 4.69 (d3 J = 5.9 Hz, 2H), 4.88-4.93 (m, 2H)， 5.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz， 2H), 6.92 (d， J = 5.1 Hz， lH), 7.16-7.25 (m, 2H)3 7.77 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 484
実施例 49
4 -（2, 6-ジフルォ ベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリジノ） -5 -（2-チアゾリ ル） ピリミジン （化合物 49)
実施例 46と同様にして、 参考例 10で得られた化合物 Ε4 (30 mg) 及び 4-ピペリジノ ピぺリジンから、 化合物 49 (35 mgs 84¾) を得た。
- R(CDC13) (5 (ppm) :1.36-1,75 (m, 8H)3 1.80-1.93 (m, 2H)5 2.43-2.65 (m3 5H), 2.83 (dt, J = 2.0， 12 Hz, EH), 4.85 (d, J = 5.9 Hz3 2H), 4.83-5.03 (m, 2H), 6.78-6.93 (m， 2H), 7.04 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 1H)3 7.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.39 (s， 1H)3 9.55 (brd, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 471 実施例 50
4 - (2, 6-ジフルォロベンジルァミノ）- 2- (4-ピペリジノピペリジノ）-5- (2-ピリジル） ピリミジン （化合物 50)
実施例 46と同様にして、 参考例 11で得られた化合物 E5 (9.6 mg)及び 4-ピペリジノ ピぺリジンから、 化合物 50 (13 fflgN 属) を得た。
M iCDClg ) δ (ppm)： 1 - 30-1.75 (m, 8H)， 1.80-1.95 (m, 2H), 2.38-2.63 (m5 5H), 2.82 (dt, J = 2.0， 13 Hz, 2H)5 4.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.81-5.02 (m, 2H)， 6.78-6.95 (m， 2H)36.98-7.08 (m, IH), 7.10-7.30 (m, IH), 7.50-7.71 (m, 2H)38.43 (s, IH), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H)， 10.3 (brd, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 465
実施例 51
4- (2，4-ジフルォロペンジルァミノ）-5-(2-フルオロフェニル）- 2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン (化合物 51)
工程 1
参考例 12で得られた化合物 Fla (38 mg, 0.15 mmol) 、 2，4-ジフルォロベンジルァ ミン （89〃L, 0.75腿 ol) 及び炭酸カリウム （21mg, 0.15腿 ol) の混合物を、 100°C で 6時間攪拌した。 反応液を冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 mol/L塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =7:1) で精製することにより、 4-(2，4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5- (2-フルォ 口フエニル) -2-メチルチオピリミジン （化合物 Fib) (35 mg, 65%) を得た。
¾- NMR(CDCl3)(5(ppm):2.51 (s， 3H), 4.69 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 5.00-5.15 (m, IH), 6.72-6.90 (m， 2H)， 7.12-7.45 (m， 5H)， 7.92 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 362
工程 2
上記で得られた化合物 Fib (33 mg, 0.091 mmol) をトルエン （0.66 mL) 'に懸濁さ せ、 miJPBA (24 mg, 0.14 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣に 4-ピぺリジノピぺリジン（30 mg3 0.18 mmol) 及びエタノ一ル （0.60 mL) を加え、 110°Cに加熱し、 エタノールを 留去した。 反応混合物を 2時間加熱攪拌し、 冷却した後、 分取薄層クロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル：トリエチルァミン = 30:10:1) で精製することにより、 化 合物 51 (38 mg, 86%) を得た。
WMRiCDC^) 5 (ppm) :1.35-1.78 (m， 8H)3 1.80-1.92 (m， 2H), 2.39-2.63 (m， 5H)5 2.79 (dt, J = 2.0, 13.0 Hz, 2H)， 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 4.73-4.95 (m, 3H), 6.70-6.89 (m， 2H)， 7.08-7.41 (m， 5H), 7.80 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 482
実施例 51の工程 1と同様にして、参考例 12〜参考例 14でそれそれ得られた化合物 Fla 〜F3a及び対応するアミンをそれそれ反応させ、次いで実施例 51の工程 2と同様にして、
3-クロ口過安息香酸による処理及び 4-ピペリジノどペリジンとの反応を行うことに より、 化合物 52〜化合物 71を得た。
実施例 52
4- (2，6-ジクロロペンジルァミノ）- 5-(2-フルオロフヱ二ル）- 2-(4-ピペリジノビペリ ジノ）ピリミジン (化合物 52)
¾-NMR( CDC13 ) δ (ppm)： 1.35-1.70 (m, 8H), 1.78-1.95 (m， 2H)， 2.48-2.68 (m， 5H), 2.84 (dt, J = 1.5, 13.0 Hz, 2H)5 4.85-5.08 (m， 5H)5 7.07-7.36 (m, 7H), 7.79 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 514
実施例 53
4 -(プチルァミノ）- 5- ( 2-フルオロフヱ二ル）- 2- ( 4-ピペリジノピベリジノ）ピリミジ ン （化合物 53)
¾- NMR(CDCl3)c5(ppm):0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.80 (m3 1ZH), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.40-2.64 (m, 5H)3 2.81 (dt, J = 2.5, 13.0 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 13.0, 7.1Hz, 2H), 4.50 (brd3 1H)34.80-4.92 (m, 2H)3 7.07-7.40 (m, 4H)37.76 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 412
実施例 54 '
4 -（N-ブチル rN-メチルァミノ）-5-(2-フルオロフェニル）- 2-(4-ピペリジノピペリジ ノ）ピリミジン （化合物 54) ¾- NMR(CDCl3)5(ppm):0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03-1.25 (m， 2H)， 1.35-1.95 (m, 12H), 2.42-2.68 (m, 5H)3 2.71 (s, 3H), 2.82 (dt, J = 1.0， 13.0 Hz, 2H), 3.29 (t, J : 7.4 Hz, 2H), 4.75-4.98 (m, 2H), 7.03-7.34 (m5 4H), 7.77 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 426 '
実施例 55
5-(2-フルオロフェニル）-4- (3-メチルブチルァミノ）- 2-(4-ピペリジノピペリジノ） ピリミジン （化合物 55)
¾ - NMR(CDCl3)S(ppm):0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32-1.95 (m, 13H), 2.40-2.64 (m， 5H)5 2.82 (dt, J： 2.1， 13.0 Hz, 2H), 3.37-3.51 (m， 2H)， 4.47 (t， J = 5.1 Hz, 1H), 4.79-4.92 (m, 2H), 7.07-7.40 (m3 4H), 7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 426
実施例 56
4 -プチルァミノ- 5-フエニル- 2- (4-ピペリジノピペリジノ）ピリミジン （化合物 56)
Figure imgf000071_0001
(t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.75 (m, 12H), 1.80-1.93 (m， 2H), 2.40-2.64 (m, 5H), 2.81 (dt, J二 1.0, 12.0 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 2H)， 4.72-4.92 (m, 3H), 7.19-7.45 (m， 5H), 7.76 (s, 1H). '
APCIMS m/z: [M + H]+ 394
実施例 57
4 - (N-プチル- N-メチルァミノ）-5-フェニル -2- (4-ピペリジノピペリジノ）ピリミジン (化合物 57)
Figure imgf000071_0002
7.1 Hz, 3H), 1.03-1.25 (m， 2H), 1.35-1.95 (m, 12H), 2.40-2.64 (m5 5H)3 2.69 (s， 3H)， 2.81 (dt, J = 2.3, 13.0 Hz, 2H)5 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 4.75-4.90 (m, 2H), 7.18-7.42 (m, 5H), 7.81 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 408
実施例 58
4- (4-クロ口- 2-フルォロベンジルァミノ）-5- (2,4-ジフルオロフェニル）-2- (4-ピぺ リジノピぺリジノ）ピリミジン （化合物 58)
¾ - NMR(CDC13) 5 (ppm) :1.26-1.70 (m, 8H)3 1.78-1.92 (m, 2H), 2.39-2.63 (m， 5H), 2.78 (dt, J = 2.4, 13.0 Hz, 2H)， 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H)3 4.70-4.95 (m3 3H)3 6.78-7.10 (m, 4H)5 7.15-7.35 (m, 2H)3 7.75 (s， IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 516
実施例 59
5-(2，4-ジフルオロフヱ二ル）- 4-(2-二ト口ベンジルァミノ）-2- (4-ピペリジノピペリ ジノ）ピリミジン （化合物 59)
Figure imgf000072_0001
(ppm) :1.15-2.00 (m, 10H)， 2.50-2.68 (m， 5H)5 2.79 (dt, J = 2.0, 13 Hz, 2H), 4.65-4.82 (m, 2H), 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.26 (t3 J = 6.3 Hz, IH), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 1H)， 7.35-7.72 (i， 3H)， 7.75 (s, 1H)58.01 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 509
実施例 60
5-(2，4-ジフルオロフヱ二ル）- 4- (4-フルォロベンジルァミノ）- 2-(4_ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 60)
Figure imgf000072_0002
1.2, 13 Hz, 2H), 4.61 (d， J二 5.7 Hz, 2H)， 4.71-4.90 (m, 3H), 6.85-7.10 (m, 4H)， 7.16-7.40 (m, 3H)3 7.77 (s, IH).
APCIMS m/z: [ + H]+ 482
実施例 61.
4-(2-クロ口- 6-フルォロベンジルァミノ）-5- (2，4-ジフルオロフヱニル） -2-(4-ピぺ リジノビペリジノ）ピリミジン （化合物 61)
APCIMS m/z: [M + H]+ 516
実施例 62
4-(4-ク口口フエネチルァミノ）- 5-(2,4-ジフルオロフヱ二ル）- 2- (4-ピぺリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 62)
¾-NMR(CDCl3)d (ppm) :1.38- 1.78 (m， 8H), 1.85-1.99 (m， 2H)， 2.43-2.65 (m， 5H), 2.75-2.93 (m54H)3 3.62 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.9Hz, IH), 4.79-4.92 (m, 2H)3 6.82-6.93 (m， 2H)5 7.02-7.32 (m3 5H)3 7.73 (s， IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 512
実施例 63 4-(2-ク口ロフ.エネチルァミノ）-5- (2，4-ジフルオロフェニル）-2- (4-ピぺリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 63)
ΐ-Ν ί CDC13 ) d (ppm)： 1.35-1.73 (m, 8H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.44-2.66 (m， 5H), 2.75-2.93 (m, 2H)， 3.02 (t3 J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (d， J = 6.0 Hz, 1H)5 4.82-4.93 (m, 2H)， 6.82-6.93 (m, 2H)， 7.10-7.37 (m， 5H)5 7.72
APCIMS m/z: [M + H]+ 512
実施例 64
4- (2,4-ジクロ口フエネチルァミノ）- 5-(2,4-ジフルォロフェニル）- 2-(4-ピぺリジノ ピペリジノ）ピリミジン （化合物 64)
WMRiCDC^ ) δ (ppm)： 1.34-1.75 (m, 8H)3 1.85-2.00 (m, 2H), 2.43-2.67 (m, 5H)， 2.84 (dt, J = 1.2, 12.0 Hz, 2H)， 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (d， J： 6.1 Hz, 1H), 4.80-4.98 (m， 2H), 6.81-6.99 (m， 2H)5 7.02-7.22 (m3 3H)5 7.36 (d， J = 2.0 Hz, IH), 7.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M + H]+ 546
実施例 65
5- (2, 4-ジスルオロフェニル）-4- (4-フルオロフエネチルァミノ）-2- (4-ピペリジノピ ペリジノ）ピリミジン （化合物 65)
MMRiCDCl,) (5 (ppm)： 1.35-1.77 (m， 8H), 1.84-2.00 (m5 2H), 2.40-2.70 (m, 5H)5 2.73-2.98 (m, 4H)3 3.62 (q, J = 5.9 Hz, 2H)， 4.42 (d5 J = 5.9 Ηζ, .ΙΗ), 4.79-4.96 (m, 2H), 6.80-7.25 (i, 7H), 7.75 (s, IH).
APCIMS m/z: [M + H]+ 596
実施例 66
5-(2，4-ジフルオロフェニル）-4- (2,2-ジフエ二ルェチルァミノ）- 2-(4-ピペリジノピ ペリジノ）ピリミジン （化合物 66)
APCIMS m/z: [M + H]+ 554
実施例 67 '
5-（2,4-ジフルォロフェニル）-4-(3，3-ジメチルプチルァミノ）-2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 67) APCIMS m/z : [M + H]+ 458
実施例 68
4-(4-tert—プチルシクロへキシルァミノ） -5- (2,4-ジフルオロフェニル）-2- (4-ピぺ
Figure imgf000074_0001
APCIMS m/z : [M + H]+ 512
実施例 69
4- (N-ブチル -N-メチルァミノ）- 5-(2,4-ジフルオロフェニル）-2- (4-ピペリジノピぺ リジノ）ピリミジン （化合物 69)
APCIMS m/z : [M + H]+ 444
実施例 70 . -
5- (2，4-ジフルオロフェニル）-4- (4-メタンスルホニルベンジルァミノ）- 2-(4-ピペリ ジノピペリジノ）ピリミジン （化合物 70)
APCIMS m/z : [M + H]+ 542
実施例 71
4 -（2, 6-ジクロロフエネチルァミノ）- 5- (2，4-ジフルオロフェニル）- 2-(4-ピペリジノ, ピぺリジノ）ピリミジン （化 物 71)
APCIMS m/z : [M + H]+ 546
実施例 72
4-(2,4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5-(2，4-ジフルオロフ工ニル）-2- [4- ( メチル ピぺリジニォ）ピぺリジノ]ピリミジンョ一ジド （化合物 72)
実施例 2で得られる化合物 2 (1.43 g) をジクロロメ夕ン （11 mL) に溶解し、 その 溶液にヨウ化メチル （0.712 mL， 11.4 mmol) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応 液を濃縮し、 得られた残渣をエタノールで 2時間リスラリーした。 析出した結晶を濾 取して乾燥し、 化合物 72 (1.26 g3 69¾) を得た。
¾-NMR( CDC13 ) 6 (ppm)： 1.62-2.02 (m, 8H) , 2.26 (brd3 J = 11.5 Hz5 2H) 5 3.08 (s, 3H) , 3. 12 (brt, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.73-3.77 (m, 4H) ; 4.48-4.57 (m5 1H) , 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4. 91-4.99 (m, 3H) , 6.75-7.00 (m5 4H)， 7.20-7.34 (m3 2H) , 7.72(s, 1H) .
APCIMS m/z : [M + H]+ 642 4 -（2，4-ジフルォロベンジルァミノ )-5- (2，4-ジフルオロフヱニル） -2- [4- (卜ェチル ピぺリジニォ）ピぺリジノ]ピリミジンョージド （化合物 73)
実施例 72と同様にして、 実施例 2で得られる化合物 2 (0.198 g) 及びヨウ化工チル (1.59 ML, 19.9 蘭 ol) から、 化合物 73 (81.3 mg, 31°/。） を得た。
MMRiCDClg) ^ (ppm) : 1.44 (t, J = 6.3 Hz3 3H) , 1.63-1.93 (m, 4H)， 1.93-2.13 (m， 4H)5 2.17-2.36 (m, 2H)3 3.14 (brt, J = 12.5 Hz, 2H)， 3.48-3.66 (m, 6H)， 4.16-4.24 (m, IH), 4.61 (brd, J = 5.9 Hz, 2H)， 4.95 (brd, J 二 12.5 Hz, 2H)3 5.03 (t, J = 6.0 Hz, IH) , 6.76-7.00 (m, 4H)， 7.22-7.37 (m, ZH), 7.70 (s, IH) . APCIMS m/z : [M + H]+ 656
実施例 74
4-（2，'4-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2,4-ジフルオロフェニル）- 2-[4- (；1-プロピ ルビぺリジニォ）ピペリジノ]ピリミジンョ一ジド （化合物 74) ' 実施例 72と同様にして、 実施例 2で得られる化合物 2 (0.188 g) 及びヨウ化プロピ ル （0.81 mL, 8.31 丽 ol) から、 化合物 74 (43.2 mg, 17%) を得た。
Ή- NMR(CDCl3) (5 (ppm) : 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-2.12 (m， 10H), 2.26 (brd, J = 11.0 Hz, 2H)， 3.17 (brt, J = 12.3Hz3 2H)3 3.32-3.38 (m, 2H)， 3.59-3.63 (m, 4H)， 4.25-4.34 (m, 1H)， 4.61 (d， J = 5.8 Hz, 2H), 4.96 (brd, J = 13.5 Hz, 2H)， 5.06 (t, J = 5.9 Hz, IH), 6.75-7.01 (m, 4H), 7.21-7.37 (m, 2H), 7.71 (s， IH) .
APCIMS m/z : [M + H]+ 670
実施例 75
2 - [4-(l-ァリルピペリジニォ）ピペリジノ ]-4- (2,4-ジフルォ口べンジルアミ ノ）- 5-(2，4-ジフルオロフェニル）ピリミジンプロミ ド （化合物 75)
実施例 72と同様にして、 実施例 2で得られる化合物 2 (0.214 g) 及び臭化ァリル (0.816 mL, 9.44 腿 ol) から、 化合物 75 (0.198 g5 74%) を得た。
¾-NMR( CD30D ) δ (ppm)： 1.70-1.90 (m， 4H), 1.91-2.18 (m, 4H)， 2.28 (brd, J = 10.6 Hz, 2H), 3.06 (brt, J = 12.2 Hz, 2H)3 3.50-3.67 (m, 4H) , 4.07-4.23 (m, 3H) 5 4.61 (brd, J = 5.9 Hz, 2H), 4.93 (brd, J = 13.2 Hz, 2H)， 5.16 (t3 J 二 5.8 Hz,
73 IH), 5.67 (d, J = 10.2 Hz, IH), 5.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 5.98-6.13 (m, 1H)3 6.75-7.00 (m, 4H)3 7.22-7.40 (m， 2H)， 7.69 (s, IH).
FAB S m/z: [M - Br]+ 540
実施例 76
4 -（2，4-ジフルォロベンジルァミノ）-5- (2，4-ジフルオロフェニル）- 2- [4-(1，2-ジメ チルピぺリジニォ）ピペリジノ]ピリミジンョ一ジド （化合物 76)
実施例 72と同様にして、 実施例 3で得られる化合物 3 (0.813 g) 及びヨウ化メチル (1.97 mL, 31.6匪 ol) から、 化合物 76 (0.596 g, 58%) を得た。
-NMR(DMS0-d6)S (ppm) :1.25 (d3 J二 β.4Ηζ， 3Η), 1.42-1.89 (m， 2Η), 2.05-2.09 (m， 2H)， 2.81-2.94 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.03-3.11 (m， IH), 3.22 (brd, J二 12.8 Hz， IH), 3.66-3.73 (m, 1H)， 3.88 (brd, J二 11.3 Hz, 1H)， 4.48 (brd, J = 11.3 Hz, 2H)， 4.73 (brd, J = 5.7 Hz, 2H)5 7.03-7.43 (m, 7H)5 7.69 (s, IH). APCIMS m/z: [M + H]+ 656
実施例 77
4-（2，4-ジフルォロベンジルァミノ）- 5- (2,4-ジフルォロフェニル）-2-[4-(1，3-ジメ チルピぺリジニォ）ピペリジノ]ピリミジンョージド （化合物 77)
実施例 72と同様にして、 実施例 1で得られる化合物 1 (0.881 g) 及びヨウ化メチル (2.13 mL, 34.2雇 ol) から、 化合物 77 (0.659 g， 58%) を得た。
Ή - NMR(DMSO-d6)6(ppm):0.88- 0.91 (m, 3H), 1.04-1.13 (m, IH), L 49-2.23 (in, 9H), 2.72-2.90 (m, 6H), 3.10 (brt, J = 11.5 Hz, IH), 3.37-3.46 (m， 2H), 3.56-3.71 (m, IH), 4.47 (brd, J = 5.5 Hz, 2H), 4.77 (brd, J二 12.5 Hz, 2H), 7.02-7.25 (m, 4H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.68 (s, IH).
APCIMS m/z: [M - I]+ 528
製剤例 1：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 3 20 mg
ラクトース 143.4 rag
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
製剤例 2：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 ィ!合物 40 2 mg
精製ダイズ油 200 rag
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72 mL
2.00 mL
産業上の利用可能性
本発明により、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、 TMC及び Zまたは MDC の機能調節作用 (例えば、 TMC及び Zまたは MDCの T細胞への結合阻害作用等）を有し、 例えばアレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 移植時の拒絶反応等の T細胞の関与する疾 患 [例えば、喘息、 アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、 じんま疹、乾癬、 アトピー性皮膚炎、 皮膚そう痒症、 皮膚カンジダ症、 口腔内カンジダ症、 関節リウマ チ、 各種膠原病、 全身性エリテマトーデス、 シニーグレン症候群、 臓器移植時の細胞 拒絶反応、 癌、 成人 T細胞白血病 （ATL) 等の白血病、 好酸球性肺炎、 好酸球性副 鼻腔炎、 好酸球性増多性鼻炎、 間質性膀胱炎、 子宫内膜症、 チヤ一グ-シュト ラウス症候群、 敗血症、 疼痛、 神経痛、 インスリン依存性糖尿病 （IDDM)、 菌状息 肉腫 (Mycosis fungoides)、 接触性皮膚炎、 皮膚 T細胞リンパ腫等]等の治療及び/ま たは予防、癌の転移抑制等に有用なピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム 塩、. またはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 (I)
Figure imgf000078_0001
[式中、 ΑΓは置 mもしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 基 ¾表し、
R1は- ¾3 (式中、 B2は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R3は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す） または式 （Π)
Figure imgf000078_0002
(式中、二は単結合または二重結合を表し、 kは 0から 4の整数を表し、 aは 0から置換 可能な数を表し、 R4は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 aが 2以上の整数で あるときそれぞれの R4は同一でも異なっていてもよい） を表し、
Aは単結合、 式 （ΙΠ)
Figure imgf000078_0003
(式中、 in1は 0から 2の整数を表し、 II1は 0から 4の整数を表し、 a1は 0から置換可能な数 を表し、 は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環ァ ルキルを表し、 a1が 2以上の整数であるときそれぞれの R5は同一でも異なっていても よい) または式 (IV) m2
Figure imgf000079_0001
(式中、 a2は 0から置換可能な数を表し、 m2、 n2及び R5aはそれそれ前記 、 n1及び R5と 同義である） を表し、
(a) Aが式 (III) または式 (IV) であるとき、
Qは - NR¾7 (式中、 R8および R7は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複 素璟基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環アルキルを表す） または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
(b) Aが単結合であるとき、
Qは置換もしくは非置換のピぺリジン -4-ィルァミノ、置換もしくは非置換のペルヒド ロアゼピン- 4-ィルァミノまたは- N(R8)-(C¾)P- NR¾1Q (式中、 pは 1、 2または 4を表し、 は水素原子または g換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R9及び は同一また は異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の脂璟式複 素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表すか、 または B9 と Rwが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表 す）を表す]で表されるピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、 または それらの薬理学的に許容される塩。
2. Έ1が- NR¾3A (式中、 R2は前記と同義であり、 R3Aは置換もしくは非置換のァラルキル または置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す） である請求の範囲 1記載 のピリミジン誘導体もしくはその四級ァンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許 容される塩。 '
3. β3Αが置換ァラルキルである請求の範囲 2記載のピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
4. Αが式 (III) (CH2)-
(式中、 III1、 、 a1及び E5はそれそれ前記と同義である） または式 （IV)
Figure imgf000080_0001
(式中、 m2、 n2、 a2及び R5aはそれそれ前記と同義である） である請求の範囲 1〜3のい ずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの 薬理学的に許容される塩。
5. m1が 1または 2であり、 m2が 1である請求の範囲 4記載の—ピリミジン誘導体もしくは その四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。 '
6. Aが式 (IIIA)
Figure imgf000080_0002
(式中、 m1は前記と同義である）,である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載のピリミジ ン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩 c
7. m1が 1である請求の範囲 6記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム 塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
8. Qが- NR¾7 (式中、 R6及び R7はそれそれ前記と同義である） 、 置換もしくは非置換 の 1，2，5,6-テトラヒドロピリジン- 1-ィル、 置換もしくは非置換の 1,2, 3, 4-テトラヒ ドロイソキノリン- 2-ィルまたは式 （V)
Figure imgf000080_0003
〔式中、 k1は 1から 4の整数を表し、 a3は 0から置換可能な数を表し、 Yは単結合、 -S -、 - 0-、 -C(=0)-または- N(R12)- . (式中、 R12は水素原子または置換もしくは非置換の低級 アルカノィルを表す）を表し、 R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換のモノ低級アルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァ ミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低 級アル力ノィル、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、置 換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二ソレ、置 換もしくは非置換のモノ低級アルキルァミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低 級アルキルアミノカルボニル、シァノ、カルボキシ、力ルバモイル、ァミノ、ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、 メルカプトまたは低級アルキルチオを表し、 a3が 2以上の数であると きそれそれの R11は同一でも異なっていてもよい〕 である請求の範囲 1~7のいずれか に記載のピリミ.ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学 的に許容される塩。
9. Qが置換もしくは非置換のピペリジノである請求の範囲 1〜7のいずれかに記載の ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容 される塩。
10. Aが単結合である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくは その四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
11. Arが置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲 1〜10のいずれかに記載の ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容 され ijmo
12. Arが置換もしくは非置換のフエニル、 置換もしくは非置換のナフチル、 置換もし くは非置換のビフェニル、置換もしくは非置換のチェニル、置換もしくは非置換のチ ァゾリル、置換もしくは非置換のペンゾフラ二ノレ、置換もしくは非置換のフリルまた は置換もしくは非置換のピリジルである請求の範囲 1〜10のいずれかに記載のピリミ ジン誘導体もしくはその四級アンモニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される ¾Eo .
13. R2が水素原子である請求の範囲 1〜12のいずれかに記載のピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
"14.四級アンモニゥム塩が、 Q中のいずれかの窒素原子に Z-E1 (式中、 Zは置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは 非置換のァラルキルを表し、 E1は脱離基を表す）が付加することにより形成される四 級アンモニゥム塩である請求の範囲 1〜； 13のいずれかに記載のピリミジン誘導体もし くはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩。
15. 請求の範囲 14記載のピリ'ミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩。
16. 請求の範囲 1〜； 14のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
17. 請求の範囲 1〜14のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症 剤。
18. 請求の範囲 1〜14のいずれかに記載の.ピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する thymus and activation-regulated chemokine (TARC ) '及び Zまたは macropharge - derived chemokine (MDC) の関与する疾患の治療及び Zまたは予防剤。
19. 請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
20. 請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
21. 請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する thymus and activation-regulated chemokine (TARC) 及び/または macropharge- derived chemokine (MDC) の関与する 疾患の治療及び/または予防剤。
22. 抗炎症剤の製造のための請求の範囲 1〜14のいずれかに記載のピリミジン誘導体 もしくはその四級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
23. thymus and activation-regulated chemokine ( TARC ) 及び Zま たは macropharge-derived chemokine (MDC)の関与する疾患の治療及び/または予 剤の 製造のための請求の範囲；!〜 14のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四 級アンモニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
24. 抗炎症剤の製造のための請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニ ゥム塩またはその薬理学的に許容される塩の使用。
25. thymus and activation-regulated chemokine ( TARC 及び, ま たは macropharge-derived chemokine (MDC)の閧与する疾患の治療及び/または予防剤の 製造のための請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはそ の薬理学的に許容される塩の使用。
26. 請求の範囲 L〜； 14のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎 症の治療及び/または予防方法。
27. 請求の範囲 1〜； L4のいずれかに記載のピリミジン誘導体もしくはその四級アンモ ニゥム塩、 またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む thymus and activation-regulated chemokine ( TARC ) 及 び / ま た は macropharge-derived chemokine (MDC)の関与する疾患の治療及び または予防方法。
28. 請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む炎症の治療及び Zまたは予防方法。
29. 請求の範囲 15記載のピリミジン誘導体の四級アンモニゥム塩またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する行程を含む thymus and activation-regulated chemokine (TARC) 及び/または macropharge-derived chemokine (MDC) の関与する 疾患の治療及び/または予防方法。
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