FI112216B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmän välituotteet - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmän välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI112216B FI112216B FI922746A FI922746A FI112216B FI 112216 B FI112216 B FI 112216B FI 922746 A FI922746 A FI 922746A FI 922746 A FI922746 A FI 922746A FI 112216 B FI112216 B FI 112216B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- benzenesulfonamide
- pyrimidinyl
- butyl
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
112216
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimi-dinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmän välituotteet 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N- (4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava \=/ I f m XCH2(CR*Rb)nYRs jossa 10 R1 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, alempi- alkoksia tai trifluorimetyyliä; R2 tarkoittaa vetyä, alempi-alkoksia tai ryhmää : -OCH2COORa; ja R3 tarkoittaa vetyä, halogeenia, alempi-alkyyliä, 15 trifluorimetyyliä tai sykloalkyyliä; tai ; ; R2 ja R3 tarkoittavat yhdessä butadienyyliä, mety- ; leenidioksia tai etyleenidioksia; R4 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, sykloalkyy- » » » liä, trifluorimetyyliä, alempi-alkoksia, hydroksi-alempi- ,, , 20 alkyyliä, hydroksi-alempi-alkoksia, hydroksi-alempi-alkok- • * » si-alempi-alkyyliä, aminoa, fenyyliä, alempi-alkyylillä,
» I
’···’ alempi-alkoksilla tai karboksyylillä substituoitua fenyy- liä, 2- tai 3-furyyliä, pyrimidinyyliä, 2-, 3- tai 4- pyridyyliä, pyridyyli-N-oksidia, tienyyliä, isoksatsolyy- * » * 25 liä, oksatsolyyliä, tiatsolyyliä, imidatsolyyliä tai pyrro-lyyliä; 112216 2 R5 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, alempi-alkanoyyliä, furoyyliä, indolyylikarbonyyliä, metyyli-isoksatsolyyliä tai tetrahydropyran-2-yyliä;
Re - R9 tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluori-5 metyyliä, alempi-alkyyliä, alempi-alkoksia, alempi-alkyyli- tioa, metyylisulfinyyliä tai metyylisulfonyyliä; R7 tarkoittaa yhdessä R6:n tai R8:n kanssa butadie-nyyliä tai metyleenidioksia; Z tarkoittaa -O- tai vinyleeniä; 10 X ja Y tarkoittavat O; tai YR5 tarkoittaa myös alempi-alkyylisulfinyyliä tai ryhmää -OCH2CH (OR°) CH2ORd;
Ra, Rb, Rc ja Rd tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempi-alkyyliä; tai 15 Rc ja Rd tarkoittavat yhdessä metyleeniä, etyleeniä tai isopropylideeniä ja n tarkoittaa lukua 1, 2 tai 3; tai mainittujen yhdisteiden suolojen valmistamiseksi. Lisäksi keksinnön kohteena ovat patenttivaatimuk-20 sessa 10 määritellyt kaavan II mukaiset välituotteet.
Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
DE-julkaisussa A-1545944, joka vastaa US-patent-’ tijulkaisua 3317536, kuvataan sulfonamideja, joissa bent- : 25 seenisulfonihapporyhmän ja pyrimidiiniryhmän kemiallinen , : rakenne on erilainen kuin tämän keksinnön mukaisesti saata- : vissa bentseenisulfonamidijohdannaisissa. Kyseiset tunnetut sulfonamidit ovat verensokeria alentavia aineita.
Tiivistelmästä Chemical Abstracts, voi. 88 (1978) 30 121105p tunnetaan bentseenisulfonamidijohdannaisia, jotka samoin eroavat kemialliselta rakenteeltaan tämän keksinnön *ii( mukaisesti saatavista bentseenisulfonamidijohdannaisista.
Suomalainen patenttihakemus 921850 puolestaan kos-kee yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan läheisiä esillä 35 olevan keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille mutta jossa pyrimidiinirenkaan 5-asema on substituoitu fenyyli- 112216 3 tai bentsyyliryhmällä. Näitä tunnettuja yhdisteitä sekä tiettyjä edellä mainitusta DE-julkaisusta A-1545944 tunnettuja yhdisteitä voidaan käyttää verenkiertoelimien sairauksien hoidossa.
5 Tässä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, joissa on 1 - 7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia. Al-kyyli-, alkoksi- ja alkyylitioryhmät sekä alkyyliryhmät al-kanoyyliryhmien aineosina voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita. Esimerkkejä tällaisista alkyyliryhmistä 10 ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-ja tert-butyyli. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia, jolloin kloori on edullinen. Sykloalkyyli-ryhmät sisältävät 3-8 C-atomia, kuten syklopropyyli, syk-lobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
15 Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yh disteet ovat endoteliini-reseptoreiden estäjiä. Niitä voidaan siten käyttää hoidettaessa sairauksia, jotka ovat yhteydessä endoteliinin toimintoihin, erityisesti verenkiertosairauksia, kuten korkeaa verenpainetta, iskemiaa, ve-20 risuonikouristuksia ja angina pectorista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen luokan muodostavat yhdisteet, joissa Z on -0-, ja lisäksi yhdis-l'' teet, joissa R6 tarkoittaa alempi-alkoksia, erityisesti me- * * toksia, ja R7, R8 ja R9 tarkoittavat vetyä, tai R6 ja R8 25 tarkoittavat vetyä, R7 tarkoittaa alempi-alkoksia, erityi- \ sesti metoksia ja R9 tarkoittaa halogeenia, erityisesti V : klooria.
Edullisia substituentteja R1 ja R2 ovat vety, edul-lisiä substituentteja R3 ovat alempi-alkyyli tai yhdessä
» I
30 R :n kanssa metyleenidioksi. Edullisia substituentteja R ovat vety, 2-pyrimidinyyli, 2- ja 3-furyyli, 2- ja 3-tie- i t nyyli ja p-metoksifenyyli. Edullisia ryhmiä YR5 ovat hyd-’;·* roksi, alempi-alkoksisulfinyyli ja furoyylioksi .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
I I * 35 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4 112216 a) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava VÄaI,......
R’^^R*
Hai jossa radikaaleilla R1 - R4 ja R6 - R9 on edellä annettu 5 merkitys ja Hai on halogeeni, yhdisteen kanssa, jolla on kaava MXCH2 (CRaRb) nYR5 (III) jossa radikaaleilla X, Y, Ra, Rb ja R5 ja symbolilla n on 10 edellä annettu merkitys ja M esittää alkalimetallia, tai b) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava R* Rl
R3—V ^ SQzNH
: \=f i. CHO (IV) ; ex R* ^ -^ XCHzfCR'R^YR5 15 jossa radikaaleilla R1 - R5, Ra, Rb, X ja Y ja symbolilla n on edellä annettu merkitys, yhdisteen kanssa, jolla on kaa- (' va § · 20 112216 5 R7 R6 -0- CH2P*(Q)3 A- (V) R9 jossa radikaaleilla R6 - R9 on edellä annettu merkitys, Q on aryyli ja A” on anioni, tai 5 c) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava , ..
K·—/ V-avii <*IV’ yhdisteen kanssa, jolla on kaava nh2 r6 JL JL R7 νΛτυύ : ixv> ; K4 h.it XCH2(CR1Rb)nYRs 10 ’· jolloin radikaaleilla R1 - R9, Ra, Rb, X, Y ja Z ja symbo- V * lilla n on edellä annettu merkitys, ja mahdollisesti saaduissa kaavan I mukaisissa yhdis-* ‘(ί teissä saippuoidaan esteri- tai ketaaliryhmiä, poistetaan 15 eetterinsuojaryhmä, esteröidään hydroksiryhmä, hapetetaan alempi-alkyylitioryhmä alempi-alkyylisulfinyyliryhmäksi, » »· hapetetaan pyridyy li ryhmä pyridyyli-N-oksidi-ryhmäksi ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mu-: * : 20 kaisen yhdisteen kanssa toteutetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä kaavan III mukaiseen yhdisteeseen perustuvaa 112216 6 glykolia, siis esimerkiksi etyleeniglykolia, kun n = 2. Al-kalimetalli on edullisesti natrium. Reaktio toteutetaan tarkoituksenmukaisesti kuumentamalla, esimerkiksi 40 120 °C:n lämpötilassa. Edullisessa suoritusmuodossa käyte-5 tään kaavan III mukaista etyleeni-, propyleeni- tai buty-leeniglykolin mononatriumsuolaa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisissa Wittig-reaktion olosuhteissa.
10 Aryyliryhmä Q on edullisesti fenyyli, esimerkkejä anioi-neista A" ovat ja Cl’, Br', HSCV ja tosyylioksi. Reaktio-osapuolet saatetaan reagoimaan toistensa kanssa tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi vahvan emäksen, kuten esimerkiksi butyylilitiumin, 15 natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natriumsuolan tai K-tert-butylaatin läsnäollessa, mutta ennen kaikkea mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoidun etyleenioksidin, kuten 1,2-butyleenioksidin, läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten dietyylieette-20 rissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kun reaktio-osapuolilla on Wittig-reaktiossa häiritseviä t · • ” reaktiivisia ryhmiä, kuten karboksyyli tai amino, ne suoja- 25 taan tarkoituksenmukaisesti väliaikaisesti, esimerkiksi *.’Ί karboksyylihappoestereinä tai tert-butoksikarbonyyliamino- ·’ johdannaisena.
Kaavan XIV mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa viimemainitussa yhdisteessä sub-30 stituentteina R4 - R9 mahdollisesti läsnäolevat hydroksi- ,.· ja aminoryhmät suojataan tarkoituksenmukaisesti. Hydroksi- * ” ryhmät voidaan suojata esimerkiksi silyyliryhmien, kuten dimetyyli-tert-butyylisilyyliryhmien, avulla tai asyyliryh-mien, kuten asetyylin, avulla; aminoryhmät voidaan suojata • · t 35 tert-butoksikarbonyylin tai bentsyylikarbonyylin avulla.
Nämä suojaryhmät voidaan lisätä sinänsä tunnetulla tavalla 112216 7 ja poistaa jälleen kaavojen XIV ja XV mukaisten yhdisteiden reaktion jälkeen.
Näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan läsnäolevia substituentteja muuntaa. Esimerkiksi hyd-5 roksiryhmä YR5 voidaan esteröidä. Hydroksiryhmä YR5 voidaan muuttaa esteriryhmäksi, esimerkiksi asetaatiksi, toisaalta tällaiset ensimmäiseksi saatuun reaktiotuotteeseen sisältyvät esteriryhmät tai ketaalit, jotka voivat olla substi-tuenttina YR5, voidaan lohkaista pois sinänsä tunnetulla 10 tavalla. Metyylitioryhmät voidaan hapettaa metyylisulfinyy-li- tai metyylisulfonyyliryhmiksi. Lisäksi pyridyyli voidaan hapettaa N-oksidiksi. Kaikki nämä reaktiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla ta-15 valla suoloiksi, esimerkiksi alkalisuoloiksi, kuten Na- tai K-suoloiksi.
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet, mikäli ne eivät ole tunnettuja tai niiden valmistus on kuvattu seuraavassa, voidaan valmistaa tunnettuja tai seuraavassa kuvattuja me-20 netelmiä vastaavasti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada, kuten seuraavasssa kaaviossa on esitetty.
» I
t * t t . * * » > · » » I · t I t
* I I
I I · » ♦ IM I » » • · 112216 8
Rl R‘ RV R‘ \ / /COOE, \ ^ f™*
R V-OH Cl-CH R"—</ y—O—CH
\ / ^COOEt V=/ COOEl R9 __ R»
VIII
VH
NH2
R9-C^ . AcOH
NH
a r‘ o r* /χΫΎ ΤΙΎ^^Ύ R^N^a IVAr, r^n-A) ^^r.
I -ö. · :' n > f , Fenolien VII alkyloiminen kloorimalonihappodietyy- liesterin avulla tuottaa yhdisteen VIII, joka kondensoidaan 5 formamidiiniasetaatin tai vastaavan yhdisteen, kuten aseta-midiiniasetaatin, avulla pyrimidiinidionijohdannaiseksi IX. Fosforioksikloridin avulla saadaan siitä diklooriyhdiste X, jonka reaktio stökiometrisen määrän kanssa yhdistettä XI tuottaa yhdisteen II. Kaikki nämä reaktiot ovat tavanomai- * ’>· 10 siä toimenpiteitä ja voidaan toteuttaa tällaisia reaktioita ; : varten tavanomaisissa ja ammattimiehen tuntemissa olosuh- teissä.
t » I · , Patenttivaatimuksessa 10 määritellyt kaavan II mu- • · ‘ ’ kaiset välituotteet ovat eräs keksinnön kohde.
112216 9
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada seuraa-vassa kuvatun reaktiokaavion mukaisesti: a COOEt l)R*aNH)NH,
X -- I I
s/ COOEt 2)PCCJ3 xn >c.
LI [ I
Xlll OS04/I04·
IV
Allyylimalonihappoesterin kondensaatio formami-5 diiniasetaatin kanssa tai R4-substituoidun johdannaisen kanssa ja sitä seuraava hydroksiryhmien vaihto klooriin saadussa pyrimidiinidionissa tuottaa diklooripyrimidiinin ' · XII, joka kondensoidaan R1/R2,R3-bentseenisulfonamidi- *, ; alkalisuolan kanssa siirtämällä allyylikaksoissidos yhdis- : 10 teeksi XIII. Yhdisteeen XIII reaktio yhdisteen III kanssa jo kuvatulla tavalla johtaa yhdisteeseen XIV. Yhdisteessä XIV propenyylisivuketjun kaksoissidoksen hapettava hajotta-: minen tuottaa lopulta aldehydin IV.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden estävä vaikutus en-*it’ 15 doteliinireseptoreihin voidaan osoittaa seuraavassa kuvat- ’··* tujen koejärjestelyjen avulla.
I I
> > > • · 1 > 112216 10 I. Endotellinin sitoutumisen estäminen ihmisen istukan memebraaneihin [vrt. Life Sei 44:1429 (1989)]
Ihmisen istukka homogenoidaan 5 mM Tris-puskuriin, jonka pH-arvo on 7,4 ja joka on 1 mM MgCl2:n ja 250 mM sak-5 karoosin suhteen. Homigenoitua tuotetta sentrifugoidaan kierrosnopeudella 3000 g 15 minuutin ajan 4 °C:n lämpötilassa, plasmamembraanifraktion sisältävää jäännöstä sentrifugoidaan kierrosnopeudella 72000 g 30 minuutin ajan ja pohjasakka pestään 75 mM Tris-puskurilla, jonka pH-arvo on 10 7,4 ja joka on 25 mM MgCl2:n suhteen. Sen jälkeen suspen- doidaan kulloinkin 10 g alkuperäistä kudosta sisältävää pohjasakkaa 1 ml:aan 75 mM Tris-puskuria, jonka pH-arvo on 7,4 ja joka on 25 mM MgCl2:n ja 250 mM sakkaroosin suhteen ja jäädytetään 1 ml:n näytteet -20 °C:n lämpötilassa.
15 Sitoutumismääritystä varten jäädytetyt membraani- preparaatit sulatetaan ja niitä sentrifugoidaan 10 minuutin ajan kierrosnopeudella 25000 g 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen ne suspendoidaan uudelleen määrityspuskuriin (50 mM Tris-puskuri, pH-arvo 7,4, 25 mM MnCl2:n suhteen, 1 mM ED-20 TA:n suhteen, sisältää 0,5 % naudan seerumin albumiinia). Inkuboidaan 100 /xl:aa tätä membraanisuspensiota, joka si- * "125 sältäa 70 μg proteiinia, 50 μ1:η kanssa I-endoteliinia (spesifinen aktiivisuus 2200 Ci/mMol) määrityspuskurissa (25000 cpm, loppukonsentraatio 20 pM) ja 100 μ1:η kanssa 25 määrityspuskuria, joka sisältää vaihtelevia konsentraatioi- » * ta tutkittavaa yhdistettä. Inkuboiminen kestää 2 tuntia * 20 °C:n lämpötilassa tai 24 tuntia 4 °C:n lämpötilassa. Vapaan ja membraaniin sitoutuneen radioligandin erottaminen "''· toteutetaan suodattamalla lasikuitusuodattimella.
; 30 Taulukossa 1 esitetään tässä koejärjestelyssä mää ritetty kaavan I mukaisten yhdisteiden estovaikutus IC50-arvona, so. konsentraationa [μΜ], joka tarvitaan estämään * 125 ·1 50 % I-endoteliinin spesifisestä sitoutumisesta.
»
K
i » · * 11 112216
Taulukko 1
Yhdiste esimerkistä IC50 [μΜ] 1 0,115 2 0,100 5 6 0,200 12 0,125 24 0,073 25 0,050 27 0,099 10 II. Endoteliinin aiheuttamien supistusten estäminen rotan eristetyissä aorttarenkaissa
Aikuisten Wistar-Kyoto-rottien rinta-aortasta leikattiin 5 mm:n pituisia renkaita. Endoteeli poistettiin si-15 säpinnasta hankaamalla kevyesti. Jokainen rengas kastettiin 37 °C:n lämpötilassa 10 ml:aan Krebs-Henseleit-liuosta, jota kaasutettiin 95 %:lla 02:ta ja 5 %:lla C02:ta, eristetyssä kylvyssä. Renkaiden isometrinen jännitys mitattiin. Renkaita venytettiin käyttäen 3 g:n esijännitystä. Sitten 20 inkuboitiin 10 minuutin ajan tutkittavan yhdisteen tai kantaja-aineen kanssa, minkä jälkeen lisättiin kumulatiiviset annokset endoteliini-1:tä. Tutkittavan aineen aktiivisuus > · määritettiin laskemalla annossuhde, so. 100 μΜ tutkittavan * t aineen aiheuttama endoteliinin EC5o-arvon siirtymä oikealle j 25 (siirtymä korkeampiin arvoihin), jolloin ECso-arvo tarkoit-» '· taa puolimaksimaaliseen supistumiseen tarvittavaa endote- * liinin konsentraatiota. Mitä suurempi tämä annossuhde on, sitä tehokkaammin tutkittava yhdiste estää endoteliini-1:n biologista vaikutusta. Endoteliinin EC5o-arvo on 0,3 nM, 30 kun tutkittavia yhdisteitä ei ole läsnä.
' Täten kaavan I mukaisten yhdisteiden avulla saadut » · endoteliinin ECso-arvojen oikealle siirtymistä koskevat ar-;· vot esitetään taulukossa 2.
‘ · 12 112216
Taulukko 2.
Yhdiste Annossuhde esimerkistä (siirtymä oikealla) 1 165 5 6 395 24 257 25 238 III. Kaavan I mukaisten yhdisteiden estävä vaikutus 10 verisuonten supistumiseen voidaan havaita in vivo rotalla seuraavassa kuvatun koejärjestelyn avulla:
Rotat nukutettiin Na-tiobutabarbitaalilla (100 mg/kg vatsakalvonsisäisesti) . Reisivaltimoon asetettiin katetri systeemisen valtimoverenpaineen mittaamiseksi 15 ja reisilaskimon kautta asetettiin katetri alaonttolaski- moon tutkittavien yhdisteiden ruiskuttamiseksi. Doppler-sondi asetettiin vasemman munuaisvaltimon ympärille ja yhdistettiin Doppler-mittauslaitteeseen. Munuaisen paikallinen verettömyys (iskemia) aiheutettiin puristamalla vasen 20 munuisvaltimo kiinni 45 minuutin ajaksi ulostulokohdassa.
Tutkittavat yhdisteet annettiin 10 minuuttia ennen paikallisen verettömyyden (iskemian) aiheuttamista valtimonsisäi-sesti (i.a.) annoksen ollessa 5 mg/kg tai laskimonsisäises-. , ti (i.v.) annoksen ollessa 10 mg/kg. Kontrollikokeissa mu- ; ’ 25 nuaisen verenkierto väheni 43 ± 4 %:a verrattuna esi- • ' iskeemiseen arvoon.
, · Kahdella kaavan I mukaisella yhdisteellä saadut mittausarvot on annettu taulukossa 3.
: 30 Taulukko 3.
Yhdiste Munuaisen verenkierron esimerkistä väheneminen, % ;·' 1 13,4 ± 5,2 6 11,7 ± 4,7 35 112216 13
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää perustuen niiden kykyyn estää endoteliinin sitoutuminen lääkkeenä hoidettaessa sairauksia, jotka ovat yhteydessä verisuonten supistumista lisääviin ilmiöihin. Esimerkkejä tällai-5 sista sairauksista ovat korkea verenpaine, sepelvaltimotaudit, sydämen vajaatoiminta, munuaisen ja sydänlihaksen paikallinen verettömyys (iskemia), munuaisen vajaatoiminta, dialyysi, serebraalinen iskemia, aivoinfarkti, migreeni, lukinkalvonalainen verenvuoto, Raynaud-syndrooma ja keuhko-10 jen kohonnut paine. Niillä on käyttöä samaten ateroskle-roosissa, palautumisen estämisessä laajennettaessa verisuonia sisältäpäin puhallettavalla pallolla varustetun katetrin avulla, tulehduksissa, maha- ja pohjukaissuolen haavoissa, säärihaavassa, gram-negatiivisen bakteerin aiheut-15 tamassa verenmyrkytyksessä, shokissa, munuaiskerästulehduk-sessa, munuaiskivikipukohtauksessa, silmänpainetaudissa, astmassa, hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä diabeettisia komplikaatioita ja konplikaatioita käytettäessä syklospo-riinia, sekä muissa endoteliinin toimintoihin yhteydessä 20 olevissa sairauksissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa Potila laalle suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihon alle, lukinkalvonalaisesti (intrathecal) ’· 25 tai ihon läpi; tai kielen alle tai oftalmisena (silmään • ” tarkoitettuna) valmisteena tai aerosolina. Esimerkkejä • käyttömuodoista ovat kapselit, tabletit, suun kautta otet tavat suspensiot tai liuokset, peräpuikot, injektioliuokset, silmätipat, voiteet ja spraylluokset.
30 Edullinen käyttömuoto on kysymyksessä olevien yh disteiden antaminen laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai suun kautta. Annostus, jossa kaavan I mukaista yhdis-tettä on tehokas määrä, riippuu erityisen vaikuttavan aineen lajista, potilaan iästä ja tarpeista ja lääkkeen anto-35 muodosta. Yleensä tulevat kysymykseen annokset, jotka ovat noin 0,1 - 100 mg/kehonpaino-kg/päivä. Kaavan I mukaisia 112216 14 yhdisteitä sisältävät valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai rakeet voivat sisältää esimerkiksi erilaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusainei-5 ta. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi sterii-nin, veden kanssa sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen ohella lisäksi täyteaineen tai sakeuttamisaineen. Lisäksi läsnä voi olla makua parantavia lisäaineita sekä tavanomaisesti säilöntä-, sta-10 bilointi-, kosteudenpysytin- ja emulgointiaineina käytettäviä aineita, lisäksi myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita lisäaineita.
Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat koostua orgaanisista ja epäorgaanisista aineista, 15 esimerkiksi vedestä, gelatiinista, maitosokerista, tärkkelyksestä, magnesiumstearaatista, talkista, arabikumista, polyalkyleeniglykoleista ja vastaavista. Edellytys on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
20 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen.
Esimerkeissä käytetyistä lyhenteistä THF tarkoittaa tetra-hydrofuraania, DMDO dimetyylisulfoksidia, MeOH metanolia, kp. kiehumispistettä ja sp. sulamispistettä.
, Esimerkki 1 • 25 a) Natriumglykolaattiliuokseen, jossa oli 3,0 g > etyleeniglykolia ja 138 mg natriumia, lisättiin 886 mg p-t- • butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-bentseenisulfonamidia. Reaktioseosta sekoitettiin argonin alla 4 tunnin ajan 95 °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen ety- 30 leeniglykoli tislattiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 1 N suolahapon kesken. Orgaaninen faasi kuivat- > · tiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä. Saatiin 870 mg p-t-butyyli-N-[6-(2-: hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bent- 35 seenisulfonamidia. Sulamispiste 143 - 148 °C.
112216 15 b) Liuotettiin 775 mg edellä saatua sulfonamidia 20 ml:aan lämmintä etanolia. Liuokseen sekoitettiin stö-kiometrinen määrä natriumetylaattia, sen jälkeen etanolia tislattiin pois, kunnes sakka muodostui. Saostumisen täy-5 dentämiseksi lisättiin 3 ml isopropyylieetteriä. Saatiin 775 mg p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksi-fenoksi)-4-pyrimidinyyli]bent seeni sulfonamidi-natriumia, sulamispiste > 250 °C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 10 c) Natriummetylaattiliuokseen, jossa oli 150 ml me- tanolia ja 4,6 g natriumia, lisättiin tipoittain peräjälkeen 25 g guajakolia ja 37 g kloorimalonihappodimetyylies-teriä. Suspensiota sekoitettiin 1 tunnin ajan 45 °C:n lämpötilassa kosteudelta suljetussa tilassa, sen jälkeen meta-15 noli tislattiin pois. Jäännös sekoitettiin 200 ml:aan tolu-eenia ja tuotetta pestiin vedellä, 1 %:isella natriumhyd-roksidilla ja vedellä, kunnes orgaaninen faasi oli väritön. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin. Saatiin 39,5 g dimetyyli-(o-metoksifenok-20 si)malonaattia. Kiehumispiste 128 °C/7 Pa.
d) Natriummetylaattiliuokseen, jossa oli 150 ml me- , » tanolia ja 3,5 g natriumia, lisättiin samalla jäähdyttäen » · • · jäällä 5,5 g formamidiiniasetaattia ja 12,7 g dimetyyli-(o- : " metoksifenoksi)malonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 ’ ’I 25 tunnin ajan kosteudelta suljetussa tilassa 0 - 5 °C:n läm- ', * Potilassa, sitten 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen 1 ·* jälkeen liuotin tislattiin pois, jäännös sekoitettiin 100 ml:aan vettä, vesipitoinen faasi uutettiin tolueenilla ja : ': orgaaniset faasit kaadettiin pois. Vesipitoinen faasi teh- : 30 tiin happamaksi, jolloin 5-(o-metoksifenoksi)-6-hydroksi- 4(3H)-pyrimidinoni saostui.
* · e) Suspendoitiin 9,4 g edellä saatua pyrimidinonia ;·* 20 ml:aan asetonitriiliä ja saatuun suspensioon sekoitet tiin 12 g kollidiinia. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 5 35 ml P0Cl3:a 15 ml:ssa asetonitriiliä kosteudelta suljetussa tilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 8 tunnin ajan palautus- 11221 e 16 jäähdytyslämpötilassa, sen jälkeen liuotin ja ylimääräinen reagenssi tislattiin pois. Jäännös sekoitettiin metyleeni-kloridiin ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella.
5 Liuos väkevöitiin ja lisättiin lyhyeen piihappogeelipylvää-seen ja eluoitiin metyleenikloridilla. Eluaatti väkevöitiin, jäännös kiteytettiin etanolista/heksaanista. Saatiin 8,5 g 4,6-dikloori-5-(o-metoksifenoksi)pyrimidiinia, sulamispiste 79 - 80 °C.
10 f) Kuumennettiin 0,8 g:aa 4,6-dikloori-(o-metoksi- fenoksi)pyrimidiinia ja 1,5 g p-t-butyylisulfonamidi-kali-umia 3 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia argonin alla 1,5 tunnin ajan 120 °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen dimetyyli-sulfoksidi tislattiin pois, jäännös jaettiin etyyliasetaa-15 tin ja 1 N suolahapon kesken ja orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi. Orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen sekoitettiin 3 ml metanolia. Saatiin 950 mg p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi) -4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidia, sulamispiste 20 152 °C.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) p-isopropyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidi- r * nyyli]bentseenisulfonamidista saatiin N-[6-(hydroksi-; 25 etoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyy- - ’· libentseenisulfonamidi, sulamispiste 142 - 143 °C. Yhdiste * • " muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa b) ve siliukoiseksi natriumsuolaksi saannon ollessa lähes kvanti-: ’,· tatiivinen. Lähtöaine saatiin vastaavasti kuten esimerkissä ; : 30 1, kohdassa f) saattamalla reagoimaan 540 mg 4,6-dikloori- ;·’ 5-(o-metoksifenoksi) pyrimidiinia ja 360 mg p-isopropyy- libentseenisulfonamidi-kaiiumia.
1 ·
Esimerkki 3
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) : 35 N- [6-kloori-5-(o-tolyylioksi)-4-pyrimidinyyli] -p-t-butyyli- sulfonamidista saatiin p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi) - 112216 17 5-(o-tolyylioksi)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi. Sulamispiste 190 - 192 °C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa c) 5 dietyylibromimalonaatti muutettiin natrium-o-kresolaatin avulla dietyyli-(o-tolyylioksi)malonaatiksi, kiehumispiste 120 °C/7 Pa.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa d) saatiin edellä mainitusta maloniesteristä 5-(o-tolyyli-10 oksi)-6-hydroksi-4(3H)-pyrimidinoni, josta saatiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä le) 4,6-dikloori-(o-tolyylioksi) pyrimidiini, sulamispiste 78 - 79 °C (etanoli/- heksaani). Viimeksi mainitun yhdisteen reaktio p-t-butyyli-sulfonamidi-kaliumin kanssa tuotti lopulta N-[6-kloori-5-15 (o-tolyylioksi)-4-pyrimidinyyli]-p-t-butyylisulfonamidin.
Esimerkki 4
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) p-t-butyyli-N-[2-kloori-5-(o,o-kloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli] bentseenisulfonamidista saatiin p-t-butyyli-N-[6(2-20 hydroksietoksi)-5-(o-kloorifenyylioksi)-4-pyrimidinyyli]-bentseenisulfonamidi, sulamispiste 178 - 179 °C (di-iso- propyylieetteristä) .
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: , , Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa e) ; ; 25 dietyylibromimalonaatista ja natrium-o-kloorifenolaatista * "· saatiin dietyyli-(o-kloorifenoksi) malonaatti värittömänä . * nesteenä, joka muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa d) 5-(o-kloorifenoksi)-6-hydorksi-4(3H)pyrimidi-;' ’ noniksi. Viimeksi mainitusta yhdisteestä saatiin vastaavas- : 30 ti kuten esimerkissä 1), kohdassa e) 4,6-dikloori-5-(o- kloorifenoksi)pyrimidiini, sulamispiste 76 - 77 °C (etano-lista/heksaanista) ja tästä saatiin saattamalla se reagoi-;*’ maan p-t-butyylisulfonamidi-kaliumin kanssa p-t-butyyli-N- ! I · [2-kloori-5-(o-kloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bentseenisul-35 fonamidi, sulamispiste 186 - 187 °C (metanolista) .
112216 18
Esimerkki 5
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) N-[6-kloori-5-(o-kloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-isopro-pyylibentseenisulfonamidista saatiin N-[6-(2-hydroksi-5 etoksi)-5-(o-kloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyyli-bentseenisulfonamidi, sulamispiste 174 - 175 °C (etyyliasetaatista) .
Lähtöaine valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa f) 4,6-dikloori-5-(o-kloorifenoksi)-10 pyrimidiinista ja p-isopropyylibentseenisulfonamidi-kaliu-mista. Sulamispiste 174 - 176 °C (metanolista).
Esimerkki 6
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-15 bentseenisulfonamidista saatiin p-t-butyyli-N-[6-(2-hyd-roksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bentsee-nisulfonamidi, sulamispiste 165 - 167 °C (di-iso- propyylieetteristä) .
Saattamalla sulfonamidi reagoimaan 0,5 N KOH:n 20 kanssa etanolissa saatiin kaliumsuola, sulamispiste 213 -215 °C.
' Natriumsuola valmistettiin vastaavasti kuten esi- * * merkissä 1, kohdassa b) . Sulamispiste 265 - 270 °C (di- • « , isopropyylieetteristä).
• 25 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: '· Dietyylibromimalonaatti muutettiin vastaavasti ku- , ' ten esimerkissä 1, kohdassa c) natrium-m-metoksifenolaatin avulla dietyyli-(m-metoksifenoksi)malonaatiksi, väritön : .* neste; kiehumispiste 143 °C/6,7 Pa. Näin saatu maloniesteri i' ’*: 30 muutettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa d) 5- (m-metoksifenoksi)-6-hydroksi-4 (3H)-pyrimidinoniksi, josta vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) valmistettiin t · 4,6-dikloori-5- (m-metoksifenoksi)pyrimidiini, sulamispiste 109 - 110 °C. Viimeksi mainitun yhdisteen reaktio p-t- 35 butyylibentseenisulfonamidi-kaliumin kanssa tuotti p-t- 112216 19 butyyli-N-[6-kloori-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-bentseenisulfonamidin, sulamispiste 152 °C (metanolista).
Esimerkki 7
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) 5 p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-fenoksi-4-pyrimidinyyli]bentsee-nisulfonamidista saatiin p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-fenoksi-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 165 - 167 °C (di-isopropyylieetteristä) .
Lähtöaine vamistettiin seuraavasti: 10 Dietyylibromimalonaatti muutettiin vastaavalla ta valla kuin esimerkissä 1, kohdassa c) natriumfenolaatin avulla dietyylifenoksimalonaatiksi, kiehumispiste 140 °C/6,7 Pa. Maloniesteristä saatiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) 5-fenoksi-6-hydroksi- 15 4 (3H)pyrimidinoni ja tästä vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) 4,6-dikloori-5-fenoksipyrimidiini, sulamispiste 89 - 90 °C (etanolista/heksaanista). Viimeksi mainitun yhdisteen reaktio p-t-butyylibentseenisulfonamidi-kaliumin kanssa tuotti p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-fenoksi-4-pyrimi-20 dinyyli]bentseenisulfonamidin, sulamispiste 143 - 144 °C.
, Esimerkki 8 »
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) 4,6-dikloori-5-(p-metoksifenoksi)-4-pyrimidiinista saatiin , p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(p-metoksifenoksi)-4- j 25 pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 141 t ·: 142 °C.
' ‘ Lähtöaine valmistettiin vastaavasti kuten esimer kissä 1, kohdat c), d) ja e), muuttamalla dietyylibromima-lonaatti natrium-p-metoksifenolaatin avulla dietyyli-p-: 30 metoksifenoksimalonaatiksi, kiehumispiste 140 °C/7 Pa ja ' edelleen 5-(p-metoksifenoksi)-6-hydroksi-4(3H)pyrimidino- i > ,, niksi tai 4,6-dikloori-5-(p-metoksifenoksi)-4-pyrimidii- ;·’ niksi, sulamispiste 107 - 108 °C (etanolista/heksaanista) .
• > 11221 e 20
Esimerkki 9
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-etoksifenoksi)-4-pyrimidi-nyyli]bentseenisulfonamidista saatiin p-t-butyyli-N-[6-(2-5 hydroksietoksi)-5-(o-etoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bent-seenisulfonamidi, sulamispiste 120 - 121 °C (di- isopropyylieetteristä).
Lähtöaine valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdat c) , d) , e) ja f) , dimetyylikloorimalonaa-10 tista seuraavien välivaiheiden kautta:
Dimetyyli-(o-etoksifenoksi)malonaatti, kiehumispiste 150 °C/7 Pa; 5- (o-etoksifenoksi)-6-hydroksi-4(3H)pyrimidinoni; 4,6-dikloori-5-(o-etoksifenoksi)-4-pyrimidiini; 15 5-p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-etoksifenoksi)-4- pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 162 163 °C (metanolista).
Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) 20 p-(2,2-dimetyylipropyyli)-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidista saatiin p-(2,2-dimetyylipropyyli)-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksife-noksi)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste ’ 136 - 137 °C (di-isopropyylieetteristä). Lähtöaine valmis- i > 25 tettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdat c) , d) ja ‘I f) , seuraavien välivaiheiden kautta: : p-(2,2-dimetyylipropyyli)bentseenisulfokloridi, kiehumispiste 105 °C/6,7 Pa; 1 2,2- dimetyyli-p- (2,2-dimetyylipropyyli) bentseeni- 30 sulfonamidi-kalium; p- (2,2-dimetyylipropyyli) -N- [6-kloori-5- (o-metoksi-’tt> fenoksi) -4-pyrimidinyyli] bentseenisulfonamidi, sulamispiste '·;·* 164 - 165 °C (metanolista) .
Esimerkki 11 35 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a), saatiin N-[6-kloori-2-metyyli-5-(m-metoksifenoksi)-4- 112216 21 pyrimidinyyli]-p-isopropyylibentseenisulfonamidista, sulamispiste 152 - 153 °C, p-isopropyyli-N-[6-(2-hydroksietok- si)-2-metyyli-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bentsee-nisulfonamidi, sulamispiste 129 - 130 °C (di-isopropyyli- 5 eetteristä).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa e) käyttäen asetamidiinihydrokloridia formamidiiniasetaatin sijasta dimetyyli-(m-metoksifenoksi)malonaatti saatettiin 10 5-(m-metoksifenoksi)-2-metyyli-6-hydroksi-4(3H)pyrimidino- niksi. Siitä valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) 4,6-dikloori-2-metyyli-5-(m-metoksifenoksi)py-rimidiini ja siitä p-isopropyylibentseenisulfonamidi-kali-umin avulla N-[6-kloori-2-metyyli-5-(m-metoksifenoksi)-4-15 pyrimidinyyli]-p-isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamis piste 152 - 153 °C (metanolista).
Esimerkki 12
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) N-[6-kloori-5-(o-metoksi)-2-fenyyli-4-pyrimidinyyli]-p-isopro-20 pyylibentseenisulfonamidista saatiin N-[6-(2-hydroksi- etoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-fenyyli-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyylibentseenisulfonamidi.
Lähtöaine valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdat d) , e) ja f), dimetyyli-(o-metoksifenok- * 25 si)malonaatista 5-(o-metoksi)-2-fenyyli-6-hydroksi-4(3H)- : pyrimidinonin, 4,6-dikloori-2-fenyyli-5-(o-metoksifenoksi) - • pyrimidiinin, sulamispiste 135 - 136 °C, ja N-[6-kloori-5-(o-metoksi)-2-fenyyli-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyylibent- : seenisulfonamidin, sulamispiste 190 - 191 °C (metanolista) , 30 kautta.
Esimerkki 13 ( ·
Lisättiin 780 mg:aan bentsyylitrifenyylifosfonium-kloridia 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania -20 °C:n lämpötilassa 1,3 ml 1,6 M butyylilitiumia heksaa-35 nissa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan -20 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen siihen sekoitettiin 280 mg 2- 22
Α A O O A
II z./ !u [(5-formyyli-6-p-tolueenisulfonamidi-4-pyrimidinyyli)oksi]-etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Tetrahydrofuraani tislattiin pois alennetussa 5 paineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromato-grafoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluoiden metyleeni-kloridilla/etyyliasetaatilla (9:1 ja 8:2). Saatiin 160 mg 10 2-[[5-[(E/Z)-styryyli]-6-p-tolueenisulfonamidi-4-pyrimi- dinyyli]oksi]etyyliasetaattia, sulamispiste 146 - 156 °C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 5-allyyli-4,6-diklooripyrimidiini-p-tolueenisulfon-amidi-kaliumista valmistettiin N-[6-kloori-5-[(E/Z)-pro-15 penyyli]-4-pyrimidinyyli]-p-tolueenisulfonamidi ja siitä saattamalla se reagoimaan etyleeniglykoli-Na:n kanssa N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-[(E/Z)-propenyyli]-4-pyrimidinyyli]-p-tolueenisulfonamidi, sulamispiste 130 - 132 °C. Reaktio asetanhydridin kanssa pyridiinin läsnäollessa tetrahydrofu-20 raanissa tuotti 2-[[5-[(E/Z)-propenyyli]-6-p-tolueenisul-fonamido-4-pyrimidinyyli]oksi]etyyliasetaatin, sulamispiste 160 - 163 °C.
Lisättiin 390 mg edellä mainittua yhdistettä ja 8 mg osmiumtetroksidia seokseen, jossa oli 2,5 ml vettä ja 25 7 ml dioksaania, ja sitten 30 minuutin kuluessa huoneenläm- . pötilassa 450 mg natrium-m-perjodaattia ja sitten sekoitet- ,* * tiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen li sättiin vielä 8 mg osmiumtetroksidia. Reaktioseosta sekoi-tettiin edelleen 5 tunnin ajan, minkä jälkeen saatiin 2- > » 3 0 [ (5-formyyli-6-p-tolueenisulfonamidi-4-pyrimidinyyli) oksi] - etyyliasetaatti, sulamispiste 130 - 144 °C (sen jälkeen kun • ** tuote oli kiteytetty etyyliasetaatista ja dietyylieetteris- ···' tä) .
Esimerkki 14 (Ei keksinnön mukainen) » t · ;*·*; 35 Hydrattiin 120 mg:aa 2-[ [5-[ (E/Z)-styryyli]-6-p- * tolueenisulfonamidi-4-pyrimidinyyli]oksi]etyyliasetaattia 112216 23 3 ml:ssa absoluuttista etanolia ja 3 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, kun läsnä oli 4 mg 5 %:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä. Vedyn kulutuksen päätyttyä katalyytti suodatettiin pois ja orgaaniset faasit haihdutettiin alen-5 netussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen pii-happogeeliä ja etyyliasetaattia, jolloin saatiin 110 mg 2-[ [5-fenetyyli-6-p-tolueenisulfonamidi-4-pyrimidinyyli]oksi] etyyliasetaattia, sulamispiste 120 - 123 °C.
Esimerkki 15 (Ei keksinnön mukainen) 10 Sekoitettiin 80 mg:aa 2-[(5-fenetyyli-6-p-tolueeni- sulfonamido-4-pyrimidinyyli)oksi]etyyliasetaattia 15 tunnin ajan 20 °C:n lämpötilassa 5 ml:ssa metanolia 53 mg:n kanssa hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen metanoli poistettiin alennetussa paineessa, jäännös sekoitettiin 15 etyyliasetaattiin, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridilla/etyyliase-taatilla (1 : 1) ja etyyliasetaatilla. Saatiin 40 mg N-[6-(2-hydrok-20 sietoksi)-5-fenetyyli-4-pyrimidinyyli]-p-tolueenisulfon-amidia valkoisena hartsina.
Esimerkki 16 1 ' Vastaavasti kuten esimerkissä 15 2-[ [5-[ (E/Z)- styryyli]-6-p-tolueenisulfonamido]-4-pyrimidinyyli]oksi]-j 25 etyyliasetaatista saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-[(E/Z) -: styryyli]-4-pyrimidinyyli]-p-tolueenisulfonamidi valkoisena : · hartsina.
Esimerkki 17
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) N-[6-30 kloori-5-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-iso- propyylibentseenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(2,4,6-trikloorifenoksi) -4-pyrimidinyyli] -p-isopropyylibentseenisulfonamidi, sulani mispiste 182 - 183 °C (metyleenikloridista ja isopropyyli- ·': 35 eetteristä) .
11221( 24 Lähtöaine valmistettiin 4,6-dikloori-5-(2,4,6-tri-kloorifenoksi)pyrimidiinistä ja p-isopropyylibentseenisul-fonamidista, sulamispiste 217 - 218 °C (metyleenikloridista ja isopropyylieetteristä).
5 Esimerkki 18
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) N-[6-kloori-5-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-o-tolu-eenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-6-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidi-10 nyyli]-o-tolueenisulfonamidi, sulamispiste 144 - 145 °C
(isopropyylieetteristä).
Lähtöaine valmistettiin 4,6-dikloori-5-(2,4,6-tri-kloorifenoksi)pyrimidiinista ja o-tolueenisulfonamidista, sulamispiste 107 - 109 °C (isopropyylieetteristä).
15 Esimerkki 19
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) N-[6-kloori-5-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-2,4-ksy-leenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidi-20 nyyli]-2,4-ksyleenisulfonamidi, sulamispiste 157 - 158 °C
(isopropyylieetteristä).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: ;; ' Liuokseen, jossa oli 18,0 g 2,4,6-trikloorifenolia ' f ja 32,0 g dietyylibromimalonaattia 180 ml:ssa asetonia ja ’ · 25 20 ml-.ssa tolueenia, lisättiin 16,9 g vedetöntä K2C03-.a.
> I
: Reaktioseosta kuumennettiin 24 tunnin ajan sekoittaen pa- V ’ lautusjäähdyttäen, liuos erotettiin suodattamalla sakasta ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin tolueeniin, orgaaninen liuos pestiin 5 %:isella natri-30 umkarbonaattiliuoksella, sitten vedellä, kuivattiin natri-umsulfaatilla ja suola imusuodatettiin pois, minkä jälkeen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin < 133,3 Pa:n paineessa, jolloin saatiin väritön öljy . (kiehumispiste 171 - 174 °C), josta saatiin formamidiini- ·*; 35 asetaatin ja natriummetylaatin avulla 5-(2,4,6-tri kloorifenoksi) -4,6 (3H,5H)-pyrimidiinidioni, sulamispiste 25 112216 > 270 °C, jota ennen seuraavaa reaktiota kuivattiin 80 °C:n lämpötilassa yön yli alennetussa paineessa.
Liuosta, jossa oli 7,6 g 5-(2,4,6-trikloori-fenoksi)-4,6(3H,5H)-pyrimidiinidionia, 6,6 g tetraetyyliam-5 moniumkloridia, 3,3 ml kollidiinia, 13,7 ml P0Cl3".a 70 ml:ssa CH3CN:a, kuumennettiin 4,5 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen, liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös käsiteltiin kolme kertaa eetterillä, yhdistettyjä orgaanisia liuoksia suodatettiin yön yli, haihdutettiin alennetus-10 sa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen eetteristä ja n-heksaanista. Saatiin 4,6-dikloori-5-(2,4,6-trikloori-fenoksi)pyrimidiini, sulamispiste 104 - 105 °C.
4,6-dikloori-5-(2,4,6-trikloorifenoksi)pyrimidii-nista ja 2,4-ksyleenisulfonamidista saatiin N-[6-kloori-5-15 (2,4,6-trikloorifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-2,4-ksyleenisul- fonamidi, sulamispiste 267 °C (asetonitriilistä ja isopro-pyylieetteristä).
Esimerkki 20
Saattamalla 4,6-dikloori-5-[(2-metoksi-4-metyyli)-20 fenoksi]pyrimidiini reagoimaan p-t-butyylibentseenisulfon- amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-[(2-metoksi-p-tolyyli)oksi]-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi kiin-' [ teänä aineena.
25 Lähtöaine valmistettiin saattamalla metyyliguajako- ’. ‘: li reagoimaan dietyylibromimalonaatin kanssa ja sen jälkeen ’ formamidiiniasetaatin kanssa, jolloin saatiin 5- [ (2- metoksi-4-metyyli)fenoksi]-4,6(3H,4H)-pyrimidiinidioni, su-, : lamispiste 234 - 236 °C, ja saattamalla viimeksi mainittu ; : 30 yhdiste edelleen reagoimaan POCl3:n kanssa.
Esimerkki 21 ’ Saattamalla 4,6-dikloori-5-[(2-metoksi-4-metyyli)- ';·* fenoksi] pyrimidiini reagoimaan p-isopropyylibentseenisul- : fonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa 35 saatiin N-[5-(2-metoksi-4-metyyli) fenoksi] pyrimidinyyli]-p- » 11221ο 26
isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 135 - 136 °C
(etyyliasetaatista).
Esimerkki 22
Saattamalla 4,6-dikloori-5-[(2-metoksi-4-metyyli) -5 fenoksi]pyrimidiini reagoimaan o-etyylibentseenisulfon-amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N- [5-(2-metoksi-4-metyyli)fenoksi-6-(2-hydroksi-etoksi)-4-pyrimidinyyli]-o-etyylibentseenisulfonamidi kiinteänä aineena.
10 Esimerkki 23
Saattamalla 4,6-dikloori-5-(2-metoksi)fenoksi-2-metyylipyrimidiini reagoimaan p-tert-butyylifenyylisulfon-amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metok-15 sifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 123 - 124 °C (etikkaesteristä).
Esimerkki 24
Saattamalla 4,6-dikloori-5-(2-metoksi)fenoksi-2-me-tyylipyrimidiini reagoimaan p-isopropyylibentseenisulfon-20 amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-me-tyyli-4-pyrimidinyyli)-p-isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 124 - 126 °C (asetonitriilistä, isopropanolis-’’ ta ja vedestä) .
'· 25 Esimerkki 25 ί Saattamalla 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- trif luorimetyylipyrimidiini reagoimaan p-isopropyylibent-seenisulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metok-. 30 sifenoksi)-(2-trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-p-isopro- pyylibentseenisulfonamidi kiinteänä aineena.
Esimerkki 26 • t t ' ** Saattamalla 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- trifluorimetyylipyrimidiini reagoimaan p-tert-butyylibent-.'35 seenisulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)- 112216 27 5- (o-metoksifenoksi)-(2-trifluorimetyyli)-4-pyrimidinyyli]-bentseenisulfonamidi, sulamispiste 190 - 192 °C (tolueenis-ta). Natriumsuola: sulamispiste 288 - 289 °C.
Esimerkki 27 5 Saattamalla 5-(1,3-bentsodioksol-5-yylioksi)-4,6- diklooripyrimidiini reagoimaan p-tert-butyylifenyylisulfon-amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N- [5- (1,3-bentsodioksol-5-yylioksi)-6-(2-hydroksi-etoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-tert-butyylibentseenisulfonamidi 10 kiinteänä aineena.
Esimerkki 28
Saattamalla 5- (1,3-bentsodioksol-5-yylioksi)-4,6-diklooripyrimidiini reagoimaan p-isopropyylibentseeni-sulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n 15 kanssa saatiin N-[5-(1,3-bentsodioksol-5-yylioksi)-6-(2-hydroksietoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyylibentseeni-sulfonamidi kiinteänä aineena.
Esimerkki 29
Saattamalla 5-(2-metoksifenoksi)-4,6-diklooripyri-20 midiini reagoimaan o-metoksifenyylisulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-o-me-toksibentseenisulfonamidi, sulamispiste 164 - 165 °C (etik-kaesteristä).
• 25 Esimerkki 30 I Saattamalla p-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metok- • sifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi reagoimaan 1,4-butaanidiolin mononatriumsuolan kanssa saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(4-hydroksibutoksi)-5-(o-metoksi- 30 fenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi valkoisena vaahtona.
Esimerkki 31 ;·* Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(2-naftyyli- oksi)pyrimidiini p-isopropyylifenyylisulfonamidin kanssa ja 35 sen jälkeen etyleeniglykolin natriumsuolan kanssa saatiin t N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-naftyylioksi)-4-pyrimidinyy- 112216 28 li]-p-isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 160 161 °C (isopropyylieetteristä).
Esimerkki 32
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(2-naftyyli-5 oksi)pyrimidiini p-tert-butyylifenyylisulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-naftyylioksi)-4-pyrimidinyyli]-p-tert-butyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 197 - 198 °C
(isopropyylieetteristä).
10 Esimerkki 33
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi-fenoksi)-2-propyylipyrimidiini p-isopropyylifenyylisul- fonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-pro-15 pyyli-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyylibentseenisulfonamidi kiinteänä aineena.
Esimerkki 34
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksifenoksi) -2-propyylipyrimidiini p-tert-butyylifenyylisulfon-20 amidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metok-sifenoksi)-2-propyyli-4-pyrimidinyyli] bentseenisulfonamidi.
Esimerkki 35
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metok-• 25 si) fenoksi-2-metyylipyrimidiini a, a, a-trifluori-p-tolueeni- : sulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n , · kanssa saatiin a, a, οί-trif luori-N- [6-(2-hydroksietoksi) -5- (o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]-p-tolueeni-; ' : sulfonamidi, sulamispiste 144 - 145 °C (etikkaesteristä).
: 30 Esimerkki 36
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi)-,,, fenoksi-2-metyylipyrimidiini p-kloorifenyylisulfonamidin *;·’ kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin (>*. p-kloori-N- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (o-metoksifenoksi) -2-me- 35 tyyli-4-pyrimidinyyli] bentseenisulfonamidi, sulamispiste 134 - 135 °C (etikkaesteristä).
29
1122V
Esimerkki 37
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi)-fenoksi-2-metyylipyrimidiini p-(trifluorimetoksi)bentseeni-sulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n 5 kanssa saatiin N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksife- noksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli] -p-(trifluorimetoksi)bent-seenisulfonamidi, sulamispiste 138 - 140 °C (etikkaesteris-tä) .
Esimerkki 38 10 Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi)- f enoks i-2 -metyy1ipyrimidiini o-etyy 1ibent seeni sulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin o-etyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-me-tyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi valkoisena vaah-15 tona.
Esimerkki 39
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi)-fenoksi-2-metyylipyrimidiini p-tolueenisulfonamidin kanssa ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2-20 hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidi- nyyli]-p-tolueenisulfonamidi valkoisena vaahtona.
Esimerkki 40
Saattamalla reagoimaan 4,6-dikloori-5-(o-metoksi)-, fenoksi-2-metyylipyrimidiini 2-naftyylisulfonamidin kanssa ‘ 25 ja sen jälkeen etyleeniglykoli-Na:n kanssa saatiin N-[6-(2- * : hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidi- . * nyyli]-2-naftyylisulfonamidi vaahtona.
Esimerkki 41 : Saattamalla reagoimaan p-tert-butyyli-N-[6-kloori- 30 5-(o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]bentseeni- / sulfonamidi 1,3-propaanidiolin mononatriumsuolan kanssa » · saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(3-hydroksipropoksi)-5-(o-rae-;*’ toksifenoksi) -2-metyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfona- : midi valkoisena vaahtona.
35 11221c 30
Esimerkki 42
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) 300 mg p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-[(o-metyylitio)fenoksi]-4-pyrimi-dinyyli]bentseenisulfonamidia muutettiin p-t-butyyli-N-[6-5 (2-hydroksietoksi)-5-[(o-metyylitio)fenoksi]-4-pyrimidinyy- li]bentseenisulfonamidiksi. Saatiin 250 mg p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-[(o-metyylitio)fenoksi]-4-pyrimidi-nyyli]bentseenisulfonamidia, sulamispiste 149 - 150 °C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 10 a) (o-metyylitio)fenoksimalonihappodimetyyliesteri saatiin kloorimalonihappodimetyyliesteristä ja (o-metyylitio) fenolista vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa c). Saatiin 17 g:sta (o-metyylitio)fenolia 23 g malonaattia tolueeni-heksaanista.
15 b) Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa d) saatiin 9,15 g 5-[(o-metyylitio)fenoksi]-6-hydroksi-4(3H)-pyrimidinonia, MS: 250 (M), 13,5 g:sta kohdan a) malonaattia ja formamidiiniasetaattia.
c) Suspendoitiin 2,5 g tätä yhdistettä ja 2,9 g di-20 isopropyylietyyliamiinia 15 ml:aan asetonitriiliä. Suspen-·. sioon lisättiin tipoittain 2 ml POCl3:a ja sitten seosta keitettiin 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Työskenneltäessä vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) , saatiin I · 4,6-dikloori-5-[(o-metyylitio)fenoksi]pyrimidiini. Se ki-25 teytettiin uudelleen n-heksaanista, jolloin saatiin 1 g py-’! rimidiinijohdannaista, sulamispiste 89 - 90 °C.
, * d) Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa f) 580 mg 4,6-dikloori-5-[(o-metyylitio)fenoksi]pyrimidiinia ; .* muutettiin 850 mg:n avulla p-t-butyylibentseenisulfonamidi- 30 K-.a p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-[ (o-metyylitio) fenoksi]-4-py-rimidinyyli]bentseenisulfonamidiksi. Tuote kiteytettiin uudelleen MeOH:sta, jolloin saatiin 480 mg valkoisia kiteitä, ;*’ sulamispiste 154 - 155 °C.
* · t » 11221c; 31
Esimerkki 43 a) Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) 350 mg p-t-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-2-fe-nyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi muutettiin p-t- 5 butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-fe-nyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidiksi. Tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 330 mg valkoisia kiteitä, sulamispiste 160 - 161 °C.
b) Liuotettiin 225 mg tätä yhdistettä etanoliin 10 (EtOH). Liuokseen lisättiin stökiometrinen määrä KOH:a
MeOH:ssa. Sitten liuotinseos tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin di-isopropyylieetteriä, jolloin saatiin p-t-butyyli-N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-fe-nyyli-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi-kalium, MS: 588 15 [ (M + K) +] .
Esimerkki 44
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa a) N- [2-amino-6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-tert-butyylibentseenisulfonamidista saatiin N-[2-amino-6-20 (2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p- tert-butyylibentseenisulfonamidi valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 168 °C (di-isopropyylieetteristä).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: a) Liuokseen, jossa oli 2,3 g natriumia 100 ml:ssa Ί 25 metanolia, lisättiin 7,65 g (5-o-metoksi)fenoksimalo- '· nihappodimetyyliesteriä ja 3 g guanidiinihydrokloridia.
Suspensiota sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa argonin alla. Sitten metanoli tislattiin pois ja jäännös : .* sekoitettiin veteen. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen, kuten 30 jo on kuvattu, yhdiste saostui, samalla kun liuokseen li-sättiin tipoittain etikkahappoa, kunnes sen pH-arvoksi saa- » »· tiin 4,5. Saatiin 6,4 g raakatuotetta, josta 1,35 g suspen-doitiin 10 ml:aan dioksaania. Lisättiin peräjälkeen 1,4 g : : N-etyylidi-isopropyyliamiinia, 2 ml POCl3:a ja 1 g trietyy- 35 libentsyyliammoniumkloridia. Seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen samalla sekoittaen voimakkaasti argonilmakehäs- 11221ο 32 sä. Sitten 30 minuutin kuluttua liuotinseos tislattiin pois, jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja seosta ravistettiin veden ja kyllästetyn NaHC03-liuoksen kanssa. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen piihappo-5 geeliä (CH2Cl2-etyyliasetaatti, 9 : 1, tilavuuden mukaan, liuottimena). Saatiin 2-amino-4,6-dikloori-5-(o-metoksife-noksi)pyrimidiini värittömänä kiinteänä aineena. Sulamispiste 190 °C.
b) Saatetaan reagoimaan 0,5 g edellä esitettyä di- 10 klooriyhdistettä ja 0,75 g p-tert-butyylibentseenisul-fonamidi-natriumia 2 ml:ssa DMS0:a 90 °C-.n lämpötilassa, jolloin saadaan N-[2-amino-6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-tert-butyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 194 - 195 °C.
15 Esimerkki 45 a) Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa a) saatettiin reagoimaan 478 mg p-tert-butyyli-N-[6-kloori- 2-metyyli-5-[o-(metyylitio)fenoksi]pyrimidinyyli]bentseeni-sulfonamidia ja Na-glykolaatti etyleeniglykolissa, jolloin 20 saatiin p-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-2-metyyli-5-[o-(metyylitio)fenoksi]-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonami-di, sulamispiste 166 - 167 °C.
b) Muutettiin 225 mg tätä yhdistettä sulfonamidi-suolaksi lisäämällä stökiometrinen määrä vesipitoista ' 25 NaOH:a. Sitten tuote laimennettiin metanolilla, jolloin : saatiin homogeeninen liuos. Tähän liuokseen lisättiin • 100 mg NaI04:a, liuotettuna 2 ml:aan H20:ta, ja seosta se koitettiin huoneenlämpötilassa 8 tunnin ajan. Sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja *: 30 vesipitoisen 1 N H2S04:n kesken. Orgaanisen faasin haihdut tamisen jälkeen kiteytettiin p-tert-butyyli-N-[6-(2- > » hydroksletoksi)-2-metyyli-5-[o-(R,S-metyylisulfinyyli)fe- ;·* noksi] -4-pyrimidinyyli] bentseenisulfonamidi di-isopropyyli- : eetteristä. Saatiin 150 mg valkoisia kiteitä. MS: m/e = 520 *; 35 (M + H)+.
* Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 11221c 33
Muutettiin 5,4 g o-(metyylitio)fenoksimalonihappo-dimetyyliesteriä ja 2,1 g asetamidiinihydrokloridia 6-hyd-roksi-2-metyyli-5-[o-(metyylitio)fenoksi]-4(3H)-pyrimidii-niksi ja tämä muutettiin 4,6-dikloori-2-metyyli-5-[o-(me-5 tyylitiofenoksi)pyrimidiiniksi, sulamispiste 132 - 133 °C.
Muutetaan 0,9 g edellä esitettyä diklooriyhdistettä ja 1,3 g p-tert-butyylibentseenisulfonamidi-kaliumia p-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-metyyli-5-[o-(metyylitio)fenoksi] -4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidiksi, sulamispis-10 te 162 - 163 °C.
Esimerkki 46
Suspensioon, jossa oli 170 mg NaH:ä 2 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin tipoittain argon-ilmakehässä 1,22 g (S)-
1,2-di-0-isopropylideeniglyserolia. Sitten lisättiin 1,03 g 15 p-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-2-(p-metok-sifenyyli)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidia ja 2 ml DMS0:a. Seoksen annettiin reagoida 4 tunnin ajan 95 °C:n lämpötilassa, jolloin THF tislautui pois. Sitten lisättiin 0,5 ml vettä ja liuotinseos ja ylimäärä reagenssia tislat-20 tiin pois alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin 20 ml:aan dioksaania; seokseen lisättiin 1 ml vesipitoista 1 N
» suolahappoa ja sitten seoksen annettiin reagoida 65 °C:n i ' lämpötilassa 45 minuutin ajan. Sitten seos haihdutettiin , kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 1 N suolahapon • ; 25 kesken. Tavanomaisen työskentelyn jälkeen yhdiste puhdis- tettiin piihappogeelin avulla käyttäen liuottimena etyyli-. · asetaattia. Saatiin 0,98 g (S)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,3- dihydroksipropyylioksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(4-metoksi-: fenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia, sulamispis- 30 te 141 - 142 °C (dietyylieetteristä).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa d) 7,63 g « · dimetyyli-(o-metoksifenoksi)malonaattia ja 5,6 g p-metoksi- * ; *. bentsamidiinihydrokloridia kondensoitiin 2-p-metoksi- 35 fenyyli-5-o-metoksifenoksi-6-hydroksi-4 (3H) -pyrimidinonik- > 112216 34 si. Tämän yhdisteen muuttaminen vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa e) tuotti 4,6-dikloori-2-p-metoksi-fenyyli-5-o-metoksifenoksipyrimidiinin, sulamispiste 113 - 114 °C, josta saatiin vastaavasti kuten esimerkissä 1, koh-5 dassa f) p-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-2-(p-metoksifenyyli)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 221 - 222 °C.
Esimerkki 47
Liuotettiin 210 mg 4-tert-butyyli-N-[2-kloori-5-10 metoksifenoksi)-2-etyyli-6-(2-metyylisulfanyylietoksi)py-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 5 ml:aan MeOH:a ja 0,2 ml:aan 1 N NaOH:a. Saatuun liuokseen lisättiin 95 mg Na-IO4:a, liuotettuna 0,5 ml:aan vettä, ja saatua seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jolloin muo-15 dostui suspensio. Sitten siihen lisättiin 0,2 ml 1 N HCl:a ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 0,1 N HCl:n kesken ja työtä jatkettiin tavanomaisesti. Yhdiste puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen piihappo-geeliä ja etyyliasetaatti-MeOH:a (6 : 1, tilavuuden mukaan) 20 liuottimena. Saatiin 160 mg (RS)-4-tert-butyyli-N-[5-(2- kloori-5-metoksifenoksi)-2-etyyli-6-(2-metyylisulfinyylletoksi) pyrimidin-4 -yyli] bentseenisulfonamidia valkoisena . ' jauheena. MS: 581 (M).
• ’* Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: L “· 25 Vastaavasti kuten esimerkissä 1, kohdassa c) *, 2-kloori-5-metoksifenolista ja kloorimalonihappodimetyy- V : liesteristä saatiin dimetyyli-(2-kloori-5-metoksifenok- si)malonaatti, sulamispiste 68 - 69 °C. Kondensaatio propa-midiinihydrokloridin kanssa tuotti 2-etyyli-5-(2-kloori-5-30 metoksifenoksi)-6-hydroksi-4(3H)-pyrimidinonin, josta saa tiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa e) 4,6-dikloori-2-etyyli-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimi- * ;·* diini, sulamispiste 113 - 113,5 °C. Tämä yhdiste muutettiin , vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa f) 4-tert- 35 butyyli-N- [6-kloori-5- (2-kloori-5-metoksifenoksi) -2-etyyli- » 35 112211 pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidiksi, sulamispiste 142 - 143 °C (etanolista).
Suspensioon, jossa oli 63 mg NaH:ä kuivassa THF:ssa, lisättiin tipoittain 300 mg 2-(metyylitio)etanolia 5 argonin alla. Sitten lisättiin 300 mg edellä saatua sul-fonamidia ja 1 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia. Seoksen annettiin reagoida 3 tunnin ajan 80 °C:n lämpötilassa. Reaktioseosta käsiteltiin tavanomaisesti ja se puhdistettiin piihappogeelin avulla (CH2CI2-10 dietyylieetteri, 95/5 tilavuuden mukaan, liuottimena), minkä jälkeen saatiin 160 mg 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-etyyli-6-(2-metyylisulfanyylietoksi)pyri-midin-4-yyli]bentseenisulfonamidia valkoisena jauheena.
Esimerkki 48 15 a) Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 4-tert- butyyli-N- [6-kloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-metyy-lipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista saatiin 4-tert-butyyli-N- [5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksletoksi) -2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. Saatiin 20 500 mg:sta lähtöainetta 430 mg valkoisia kiteitä. Sulamis piste 141 - 141,5 °C (isopropyylieetteristä).
b) Esteröitiin 140 mg saatua yhdistettä 3-'. ‘ furaanikarboksyylihapon kanssa seuraavissa olosuhteissa:
Liuotettiin 140 mg edellä saatua sulfonamidia, 170 mg N-• 25 etyyli-N1-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydroklo- . ridia, 170 mg Et3N:ä ja 5 mg dimetyyliaminopyridiinia * 2 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen annettiin seistä 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten liuokseen lisättiin . : 5 ml THF:a ja 1 ml vettä ja liuosta sekoitettiin 30 minuu- 30 tin ajan. Sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja 1 N HCl:n kesken, sitten se pestiin 1 » · kolme kertaa vedellä ja eristettiin tavanomaisesti. Yhdiste ’·;** puhdistettiin piihappogeelin avulla käyttäen liuottimena : : dikloorimetaania-dietyylieetteriä (95 : 5, tilavuuden mu- ·’·*: 35 kaan) . Saatiin 120 mg 4-tert-butyyli-N- [5-(2-kloori-5- 36 1Ί22ΊΟ metoksifenoksi)-6-[2-(3-furoyylioksi)etoksi]-2-metyylipyri-midin-4-yyli]bentseenisulfonamidia.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa d) 5 (2-kloori-5-metoksifenoksi)malonihappodimetyyliesteri kon-densoitiin asetamidiinihydrokloridin kanssa (2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-metyyli-6-hydroksi-4(3H)-pyrimidinoniksi. Siitä saatiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa e) 4,6-dikloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-me-10 tyylipyrimidiini, sulamispiste 125 - 130 °C, ja siitä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa f) 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-2-metyy-lipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 182 °C (MeOHrsta).
15 Esimerkki 49
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 47 90 mg N- [5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-metyylisulfanyylietoksi)-pyrimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidi hapetettiin NaI04:n avulla (RS)-N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-20 6-(2-metyylisulfinyylietoksi)pyrimidin-4-yyli]-1,3-bentso- dioksoli-5-sulfonamidiksi. Saatiin 65 mg valkoista jauhet-ta. MS: 542,1 (M + H+) .
Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavasti: * ·
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, kohdassa d) | 25 dimetyyli-(2-kloori-5-metoksifenoksi)malonaati kondensoi- 1 · tiin formamidiiniasetaatin kanssa (2-kloori-5-metoksi- . * fenoksi)-6-hydroksi-4(3H)-pyrimidinoniksi. Vastaavalla ta valla kuin esimerkissä 1, kohdassa e) siitä saatiin 4,6-; ’ dikloori-5-(2-kloori-2-metoksifenoksi)pyrimidiini, sulamis- 30 piste 88 - 89 °C (etanolista).
V Saatettiin reagoimaan 611 mg 4,6-dikloori-5-(2- kloori-5-metoksifenoksi) pyrimidiinia 813 mg:n kanssa (1,3- » bentsodioksoli-5-sulfonamidi) -kaliumia, jolloin saatiin 535 : (4: mg N-[6-kloori-5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)pyrimidin-4- 35 yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidia. Viimeksi mainittu j » yhdiste muutettiin, kuten on jo kuvattu lähtöaineen valmis- 112216 37 tuksen yhteydessä esimerkissä 47, N-[5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-metyylisulfanyylietoksi)pyrimidin-4-yyli]-1,3-bentsodioksoli-5-sulfonamidiksi.
Esimerkki 50 5 Liuosta, jossa oli 0,11 g natriumia 3,0 ml:ssa ety- leeniglykolia, kuumennettiin 0,265 g:n kanssa 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-yylipy-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 110 °C:n lämpötilassa, se jäähdytettiin 4 tunnin kuluttua, kaadettiin jään päälle 10 ja sen pH asetettiin arvoon 3 1 M viinihapon avulla. Saatu suspensio uutettiin etikkaesterillä, orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelin avulla eluoiden CH2Cl2-15 etikkaesterillä suhteessa 9 : 1, jolloin saatiin 4-tert- butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valkoisena vaahtona. MS: M+ = 555.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 20 a) Liuokseen, jossa oli 5,17 g natriumia 200 ml:ssa *, absoluuttista metanolia, sekoitettiin 21,15 g dietyyli-(o- metoksifenoksimalonaattia) ja 16,2 g tiofeeni-2-karb-oksamidiinihydrokloridia ja suspensiota sekoitettiin yön , yli huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin alennetussa pai- ; 25 neessa. Jäännös sekoitettiin 1 N NaOH:iin, emäksinen liuos t : tehtiin happamaksi 1 N HCl.-lla, sakka imusuodatettiin, pes- ’ tiin vedellä huolellisesti ja kuivattiin suurtyhjössä 80 °C:n lämpötilassa. Saatu 5-(o-metoksifenoksi)-2 -(2 -tienyyli)-4,6-dihydroksipyrimidiini, jonka sulamispiste oli : 30 > 250 °C (hajoaminen), käytettiin puhdistamatta enempää seuraavaan vaiheeseen.
b) Suspensiota, jossa oli 4,6 g 5-(o-metoksifenok-;*’ si)-2-(2-tienyyli) -4,6-dihydroksipyrimidiinia, 4,7 ml N,N- ^ di-isopropyyli-N-etyyliamiinia ja 6,4 g PCI5:a, keitettiin 35 20 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seos haihdutettiin sit ten alennetussa paineessa, jäännös kaadettiin jään päälle 11221( 38 ja uutettiin etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin ja tolueenin avulla, jolloin saatiin 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-5 tiofen-2-yylipyrimidiini, sulamispiste 118 - 120 °C.
c) Liuosta, jossa oli 0,353 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-yylipyrimidiinia 5 mlrssa DMSO:a, lämmitettiin 0,376 g:n kanssa p-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia 30 minuutin ajan 150 °C:n lämpötilas-10 sa. Liuosta väkevöitiin hiukan suurtyhjössä ja öljymäinen jäännös kaadettiin jään päälle, tehtiin happamaksi (pH-arvo 3) ja supsensio uutettiin etikkaesterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kro-15 matografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen tolueenia ja etikkaesteriä suhteessa 9 : 1, jolloin saatiin 4-tert- butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-yylipy-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valkoisena vaahtona. Esimerkki 51 20 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- butyyli-N- [6-kloori-5- (2-metoksifenoksi) -2- (tiofen-3-yyli) -pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleeniglyko-' li-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]bent- > 25 seenisulfonamidi, sulamispiste 152 - 153 °C (tolueenista).
: 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- • (tiofen-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (vaah to) valmistettiin lähtien tiofeeni-3-karboksamidiinihyd-: rokloridista raseemisen 5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-3- 30 yyli-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4,6-dionin (kiinteä aine, / jonka sulamispiste on > 250 °C) ja 4,6-dikloori-5-(2- metoksifenoksi)-2-tiofen-3-yylipyrimidiinin (sulamispiste i 98 - 99 °C) kautta.
Esimerkki 52 35 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- » butyyli-N-[6-kloori-2-(furan-2-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)- 11221( 39 pyrimidinyl-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleenigly-koli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[2-(furan-2-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi amorfisena jähmeänä aineena.
5 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-(furan-2-yyli)-5- (2-metoksi fenoksi)pyrimidin-4-yyli]bent seeni sulfonamidi (vaahto) valmistettiin lähtien furaani-2-karboksamidiini-hydrokloridista raseemisen 2-(2-furan-2-yyli)-5-(2-metok-sifenoksi)pyrimidin-4,6-dionin (kiinteä aine, jonka hajoa -10 mispiste on 255 - 258 °C) ja 4,6-dikloori-2-(furan-2-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidiinin kautta.
Esimerkki 53
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N- [6-kloori-2-furan-3-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)py-15 rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[2-furan-3-yyli-6-(2-hyd-roksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 120 - 122 °C (tolueenista/n-heksaanista).
20 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-furan-3-yyli-5-(2-me- toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (vaahto) valmistettiin lähtien furaani-3-karboksamidiinihydro- kloridista raseemisen 2-(furan-3-yyli)-5-(2-metoksife- - · noksi)-4,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydropyrimidiinin (kiinteä 25 aine, jonka sulamispiste on > 300 °C, hajoten) ja 4,6- dikloori-2-(furan-3-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidiinin * kautta.
Esimerkki 54
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-30 butyyli-N~[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-2-yy-li)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleenigly-koli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena, sulamispiste yli 35 250 °C (etikkaesteristä) .
112216 40 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseeni sulfonamidi (Sulamispiste 197 - 198 °C isopropyylieetteristä) valmistet tiin lähtien pyridiini-2-karboksamidiinihydrokloridista 5-5 (2-metoksifenoksi)-2-pyridin-2-yyli)pyrimidiini-4,6-diolin ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-pyridin-2-yyli)pyri-midiinin kautta, sulamispiste 122 - 123 °C.
Esimerkki 55
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-10 butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-4-yy-li)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleenigly-koli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena, sulamispiste 166 -15 167°C asetoni-eetteristä.
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi-kalium (1 : 1) , sulamispiste 193 - 196 °C H20:sta, valmistettiin lähtien pyridiini-4-karboksamidiinihydrokloridista 5-20 (2-metoksifenoksi)-2-pyridin-4-yyli)pyrimidiini-4,6-diolin ·. ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-pyridin-4-yyli)pyri- midiinin kautta, sulamispiste 173 - 176 °C.
Esimerkki 56 , , Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- ; ; 25 butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-3-yy- > · • ‘Σ li)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleenigly- .'· koli-Na.-sta saatiin 4-tert-butyyli-N- [6-(2-hydroksietoksi) - 5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]-. *f: bentseenisulfonamidi-K vaahtona. MS: (M + H)+ = 551,2.
30 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- (pyridin-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi val-mistettiin lähtien pyridiini-3-karboksamidiinihydroklo-’···* ridista raseemisen 5- (2-metoksifenoksi) -2-pyrimidin-3- yylitetrahydro-lH-pyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-35 (2-metoksifenoksi)-2- (pyridin-3-yyli) pyrimidiinin kautta (sulamispiste 164 - 165 °C) .
112216 41
Esimerkki 57
Suspensioon, jossa oli 525 mg 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-2-yyli)pyrimidin-4 - yy 1i)bent seeni sulfonami di a 1 ml:ssa jääetikkaa, sekoitet-5 tiin 2,5 ml 40 %:ista peretikkahappoa ja seos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytyslämpötilaan. Seos jäähdytettiin 2 minuutin kuluttua, haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä. Saatiin 2-[4-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-6-kloori-5- (2-me-10 toksifenoksi)pyrimidin-2-yyli]pyridiini-1-oksidi, jonka sulamispiste oli 201 - 202 °C (hajoaminen).
Esimerkki 58
Liuokseen, jossa oli 46 mg natriumia puhtaassa ety-leeniglykolissa, lisättiin 216 mg 2-[4-(4-tert-butyyli-15 fenyylisulfonyyliamino)-6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-2 -yyli] pyridiini- 1-oksidia ja hitaasti muodostuvaa liuosta kuumennettiin 80 °C:n lämpötilassa yön yli. Liuos kaadettiin vesipitoiseen etikkahappoon, sakka uutettiin etikkaesterillä, sitä hierrettiin eetterillä ja imusuoda-20 tettiin. Saatiin 2-[4-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyli- amino)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin- 2-yyli]pyridiini-1-oksidi amorfisena massana, joka kuivattiin suurtyhjössä 40 °C:n lämmpötilassa. MS: (M + H)+ = ” 567,4.
# ; 25 Esimerkki 59 - Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 57 4-tert- . ' butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-4-yy- li)pyrimidinyyli-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja peretik-; ' kahaposta saatiin 4-[4-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyli- 30 amino)-6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-2-yyli]pyri-diini-l-oksidi, sulamispiste 247 - 249 °C (CH2Cl2:sta ja isopropyylieetteristä) .
Esimerkki 60 :>(i: Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 58 4-[4-(4- 35 tert-butyylifenyylisulfonyyliamino) -6-kloori-5- (2-metoksi-fenoksi)pyrimidin-2-yyli]pyridiini-l-oksidista ja Na-ety- 112216 42 leeniglykolaatista etyleeniglykolissa saatiin 4- [4- (4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-2-yyli]pyridiini-l-oksidi amorfisena massana. MS: (M + H)+ = 567,4, (M + Na)+ = 589,4.
5 Esimerkki 61
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-(2-metoksietyyli)-5-(2-metoksifenok-si)pyrimidinyl-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleeni-glykoli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksi-10 etoksi)-2-[2-hydroksietoksi)etyyli]-5-(2-metoksifenoksi)py-rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi. MS: M+ = 562.
Vastaava natriumsuola (valmistettu tavanomaisen menetelmän mukaan) on valkoinen kiinteä aine, joka kuivattiin suurtyhjössä. 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-(2-metoksietyy-15 li)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmistettiin lähtien metoksipropionamidiinihydroklo-ridistä 2 -(2-metoksietyyli)-5-(o-metoksifenoksi)-4,6- (1H,5H)-pyrimidiinidionin ja 4,6-dikloori-2-(2-metoksietyyli) -5-(2-metoksifenoksi)pyrimidiinin kautta.
20 Esimerkki 62
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-syklopropyyli-5-(2-metoksifenoksi)py-1 ' rimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleeniglykoli- \ t Naista saatiin 4-tert-butyyli-N-[2-syklopropyyli-6-(2-hyd- ; · 25 roksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentsee- '· nisulfonamidi vaahtona. MS: M+ = 513.
V · 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-syklopropyyli-5-(2-me- toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmis-:tettiin lähtien syklopropyyliformamidiinihydrokloridista 30 raseemisen 2-syklopropyyli-5-(2-metoksifenoksi)-lH-pyrimi- diini-4,6-dionin (sulamispiste 243 - 244 °C) ja 4,6-di- • » kloori-2-syklopropyyli-5- (2-metoksifenoksi)pyrimidiinin i · *·;·’ (sulamispiste 80 - 82 °C) kautta.
; : Esimerkki 63 35 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- butyyli-N- [6-kloori-2-etyyli-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin- 112216 43 4- yyli]bentseenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[2-etyyli-6-(2-hydroksietoksi)-Ξι 2 -metoksif enoksi ) pyrimidin- 4-yyli] bentseenisulfonamidi vaahtona.
5 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-etyyli-5-(2-metoksi- fenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmistettiin lähtien propionamidiinihydrokloridista raseemisen 2-etyyli- 5- (2-metoksifenoksi)-lH-pyrimidin-4,6-dionin (sulamispiste 265°C hajoten) ja 4,6-dikloori-2-etyyli-5-(2-metoksi- 10 fenoksi)pyrimidiinin (sulamispiste 70 - 71 °C) kautta.
Esimerkki 64
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N- [6-kloori-2-isopropyyli-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4 -yyli] bentseenisulf onamidista ja etyleeniglykoli-15 Na.-sta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-2-isopropyyli-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena.
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-isopropyyli-5-(2-metoksifenoksi) pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmis-20 tettiin lähtien isopropionamidiinihydrokloridista raseemi- , ,·. sen 2-isopropyyli-5-(2-metoksifenoksi)-1,4,5,6-tetrahydro- pyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-2-isopropyyli-5-(2-6. ‘ metoksifenoksi) pyrimidiinin (sulamispiste 70 - 72 °C) kaut- 25 Esimerkki 65 • · Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-kloori-N- V ’ [6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]- bentseenisulfonamidista ja etyleeniglykoli-Na:sta saatiin j '4-kloori-N- [3- (5-fluori-2-metoksifenoksi) -6- (2-hydroksie- 30 toksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 152 - 154 °C (CH3CN:sta ja isopropyylieetteristä) .
• · · 4-kloori-N- [6-kloori-5- (5-fluori-2-metoksifenoksi) - > · ’•y’ pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sulamispiste 169 - 171 °C) valmistettiin 4,6-dikloori-5-(5-fluori-2-metoksi-35 f enoksi) pyrimidiinista ja 4-klooribentseenisulfonamidi- K:sta.
112210 44
Esimerkki 66
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 N- [6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-trifluorimetyylibentseenisulfonamidista ja natriumetyleeni-5 glykolaatista saatiin N-[5-(5-fluori-2-metoksifenoksi) -6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli] -4-trifluorimetyylibent-seenisulfonamidi, sulamispiste 154 - 155 °C (isopropyyli- eetteristä).
N-[6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-10 4-yyli]-4-trifluorimetyylibentseenisulfonamidi (sulamispiste 185 - 186 °C) valmistettiin 4,6-dikloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidiinista ja 4-trifluorimetyylibentsee-nisulfonamidi-K:sta.
Esimerkki 67 15 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50, kuitenkin 100 °C:n reaktiolämpötilassa, 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyrimidin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista ja natriumetyleeniglykolaatista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydrok-20 sietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyrimidin-2-yyli)pyrimi-din-4-yyli]bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena. Natrium- i · suola: sulamispiste 195 - 198 °C.
'' ' 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- :f ** (pyrimidin-2-yyli)pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi • ' 25 valmistettiin lähtien pyrimidiini-2-karboksamidiinihydro- > · kloridista raseemisen 5-(2-metoksifenoksi) -2-pyrimidin-2-V · yylitetrahydropyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-(2- metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidiinin kautta.
; ’ Esimerkki 68 30 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- butyyli-N- [6-kloori-5- (3-metoksifenoksi) -2,2' -bipyrimidin- t i » 4-yyli] bentseenisulfonamidista ja natriumetyleeniglykolaa-tista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-(2-: hydroksietoksi)-5-(3-metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4- 35 yyli] bentseenisulfonamidi kiinteänä aineena.
11221(- 45 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(3-metoksifenoksi)-2,21-bipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmistettiin lähtien raseemisesta 5-(3-metoksifenoksi)-2 -(pyrimidin-2-yyli)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidiini-4,6-dionista 4,6-di-5 kloori-5-(3-metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidinyylin kautta.
Esimerkki 69
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N- [6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-2,2'-bi-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja natriumety-10 leeniglykolaatista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N- [5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 161 - 163 °C.
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksife-15 noksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sulamispiste 225 - 227 °C) valmistettiin lähtien 4-fluori-2- metoksifenoksimalonihappodietyyliesteristä 5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-2,2'-bipyrimidiini-4,6-diolin (hajoamispiste > 131 °C) ja 4,6-dikloori-5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-20 2,2'-bipyrimidiinin (sulamispiste 179 - 180 °C) kautta.
·. Esimerkki 70 »
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- V » butyyli-N-[6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-2-metyy-lipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja natriumety-• 25 leeniglykolaatista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyy- i - li-N-[5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2- , · metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 141 - 142 °C (CH2Cl2-isopropyylieetteristä).
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksi-30 fenoksi)-2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sulamispiste 164 - 165 °C) valmistettiin lähtien 4-fluori- i · 2-metoksif enoksimalonihappodietyyliesteristä raseemisen 5-·;*' (4-fluori-2-metoksifenoksi) -2-metyyli-l, 4,5,6-tetrahydropy- rimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-(4-fluori-2-metoksi-35 fenoksi)-2-metyylipyrimidiinin (sulamispiste 129 - 130 °C) kautta.
112216 46
Esimerkki 71
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N- [6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja natriumetyleeniglykolaa-5 tista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N-[5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 143 - 144 °C
(CH2Cl2-isopropyylieetteristä) .
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-fluori-2-metoksife-10 noksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sulamispiste 146 - 147 °C) valmistettiin lähtien 4-fluori-2-metoksife- noksimalonihappodietyyliesteristä raseemisen 5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-(4-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidiinin (su-15 lamispiste 100 - 101 °C) kautta.
Esimerkki 72
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 N- [6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-isopropyylibentseenisulfonamidista ja natriumetyleeniglyko-20 laatista etyleeniglykolissa saatiin N-[5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-4- » isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 131 - 132 °C (isopropyylieetteristä).
Esimerkki 73 : 25 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 N- [6- > : kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4- . · tert-butyylibentseenisulfonamidista ja natriumetyleenigly- kolaatista etyleeniglykolissa saatiin N-[5-(5-fluori-2- . ‘ : metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-4- 30 tert-butyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 126 - 127 °C (isopropyylieetteristä) .
i ( N- [6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli] -4-isopropyylibentseenisulfonamidi, sulamispiste 138 *. - 139 °C, valmistettiin lähtien (5-fluori-2-metoksifenok- 35 si) malonihappodietyyliesteristä raseemisen 5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)tetrahydropyrimidiini-4,6-dionin, 4,6-di- 11221 o 47 kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidiinin (sulamispiste 98 - 100 °C) ja N-[6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksi- fenoks i)pyrimidin-4-yyli]-4 -1ert-butyylibentseenisulfonami-din (sulamispiste 163 - 164 °C) kautta.
5 Esimerkki 74
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-fluori-6-metoksifenoksi)pyrimidin- 4- yyli]bentseenisulfonamidista ja natriumetyleeniglykolaa- tista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N-[5-(2- 10 fluori-6-metoksi)-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]- bentseenisulfonamidi, sulamispiste 158 - 159 °C (CH2CI2- isopyylieetteristä) .
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-fluori-6-metoksife-noksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sulamispiste 15 181 - 182 °C) valmistettiin lähtien 2-(2-fluori-6-metoksi)- malonihappodietyyliesteristä raseemisen 5-(2-fluori-6- metoksifenoksi)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidiini-4,6-dionin ja 4,6-dikloori-5-(2-fluori-6-metoksifenoksi)pyrimidiinin (sulamispiste 78 - 79 °C) kautta.
20 Esimerkki 75
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert- butyyli-N- [6-kloori-5-(3-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2-yyli)- pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja Na-etyleenigly- kolaatista etyleeniglykolissa saatiin 4-tert-butyyli-N-[6- : 25 (2-hydroksietoksi)-5-(3-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2-yyli)- * , : pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, sulamispiste 159 - · 161 °C (tolueeni/n-heksaani) .
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(3-metoksifenoksi)-2-: (tiofen-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi (sula- 30 mispiste 206 - 207 °C) valmistettiin lähtien raseemisesta 5- (3-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2-yyli)-3,4,5,6-tetrahydro- t # pyrimidiini-4,6-dionista 4,6-dikloori-5-(3-metoksifenoksi) -;·’ 2-tiofen-2-yyli)pyrimidiinin (sulamispiste 120 - 121 °C) kautta.
' * » 35 112216 48
Esimerkki 76
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-(2-metoksietyyli)-5-(3-metoksifenoksi) pyrimidin-4 -yyli] bentseenisulfonamidista ja Na-etyleeni-5 glykolaatista etyleeniglykolissa saatiin, kromatografisen erottamisen jälkeen käyttäen piihappogeeliä, 4-tert-butyy-li-N- [6-(2-hydroksietoksi)-2-(2-metoksietyyli)-5-(3-metok-sifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi ja 4-tert-butyyli-N-[6-(3-hydroksietoksi)-2-[2-(2-hydroksietoksi)-10 etyyli]-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi .
4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-(2-metoksietyyli)-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi valmistettiin lähtien metoksipropioniamidiinihydrokloridis-15 ta 2-(2-metoksietyyli)-5-(3-metoksifenoksi)-1,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-4,β-dionin ja 4,6-dikloori-2-(2-kloorietyy-li)-5-metoksifenoksi)pyrimidiinin kautta.
Esimerkki 77
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 50 p-tert-20 butyyli-N-[6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyri -midinyyli]bentseenisulfonamidista ja (S)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-Na:sta saatiin (S)-4-tert-butyyli-N- - · [6-(2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi)-5-(2-metok-sifenoksi)-2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi, : 25 sulamispiste 124 - 125 °C (n-heksaanista).
: Esimerkki 78 : Liuokseen, jossa oli 1,85 g (S)-4-tert-butyyli-N- [6-(2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi)-5-(2-metok-• : sifenoksi)-2-metyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ' : 30 EtOHrssa (15 ml), sekoitettiin 3 ml väkevää suolahappoa ja seosta kuumennettiin 2 minuutin ajan 50 °C:n lämpötilassa.
*’ Haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin eetterillä, jol loin saatiin (R)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,3-dihydroksipropok-si)-5-(2-metoksifenoksi)-2-metyyli-6-(2-pyrimidin-4-yyli)]-35 bentseenisulfonamidi vaahtona.
11221 ö 49
Esimerkki 79 N-[6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidista ja (R)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-Na:sta saatiin (R)-4-5 tert-butyyli-N-[5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2,2-dime-tyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi)pyrimidin-4-yyli]bentsee-nisulfonamidi (sulamispiste > 86 °C) . Käsittely laimennetulla suolahapolla tuotti (S)-4-tert-butyyli-N-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksipyrimidin-4-yyli)-10 bentseenisulfonamidin vaahtona.
Esimerkki 80 N- [6-kloori-5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidista ja (S)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolasta saa- 15 tiin (S)-4-tert-butyyli-N-[5-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi)pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi (sulamispiste > 86 °C). Käsittely laimennetulla suolahapolla tuotti (R)-4-tert-butyyli-N-(5-fluori-2-metoksifenoksi)-6-(2,3-dihydroksipropoksipyrimi-20 din-4-yyli)bentseenisulfonamidin vaahtona.
. Esimerkki 81 ! 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- tiofen-2-yylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja (S)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolas- > · , '! 25 ta saatiin 4-tert-butyyli-N-[6-[(S)-1,3-dioksolan-4-yyli- * · , ·· metoksi]-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-yylipyrimidin-4- ; .* yyli] bent seenisulf onamidi vaahtona. Käsittely laimennetulla suolahapolla dioksaanissa tuotti (R)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,3-dihydroksipropoksi) -5- (2-metoksi f enoksi) -2- (tiofen-2- 1 * 30 yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin vaahtona.
Esimerkki 82 ’* 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2- '·;·* tiofen-2-yylipyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidista ja (R)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolas- 1'·’; 35 ta saatiin 4-tert-butyyli-N- [6-[ (R)-1,3-dioksolan-4-yyli- 1 · metoksi]-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-yylipyrimidin-4- 11221( 50 yyli]bentseenisulfonamidi vaahtona ja siitä käsittelemällä laimennetulla suolahapolla dioksaanissa (S)-4-tert-butyyli-N- [6-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tio-fen-2-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
5 Esimerkki 83 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja (R) -2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolas-ta saatiin (R)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,2-dimetyyli-1,3-diok- 10 solan-4-yylimetoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-3-yyli) pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi ja siitä käsittelemällä laimennetulla suolahapolla dioksaanissa 4-tert-butyyli-N- [6-[(S)-2,3-dihydroksipropoksi]-5-(2-metoksifenoksi) -2-tiofen-3-yylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonami-15 di.
Esimerkki 84 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-3-yyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja (S) -2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoii-natriumsuolas-20 ta saatiin (S)-4-tert-butyyli-N-[(2,2-dimetyyli-1,3-diok- solan-4-yylimetoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-3-yyli) pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi ja siitä käsittelemällä laimennetulla suolahapolla dioksaanissa 4-tert-butyyli-N- [6- [ (R)-2,3-dihydroksipropoksi]-5-(2-metoksife-: 25 noksi)-2-tiofen-3-yylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonami- \ * di.
Esimerkki 85 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-furan-3-yyli-5-(2-me-; toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista ja . 30 (S)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolas- ta saatiin (S)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,2-dimetyyli-1,3-diok-: ’* solan-4-yylimetoksi)-2-(furan-3-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)- pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi ja siitä käsittele-mällä laimennetulla suolahapolla dioksaanissa (R)-4-tert- IV. 35 butyyli-N-[2-(furan-3-yyli)-6-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-
» I
(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
112216 51
Esimerkki 86 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2-furan-3-yyli-5-(2-me-toksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidista j a (R)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli-natriumsuolas-5 ta saatiin (R)-4-tert-butyyli-N-[6-(2,2-dimetyyli-l,3-diok- solan-4-yylimetoksi)-2-(furan-3-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi ja siitä käsittelemällä laimennetulla suolahapolla dioksaanissa (S)-4-tert-butyyli-N- [2-(furan-3-yyli)-6-(2,3-dihydroksipropoksi)-5-10 (2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
Esimerkki 87
Saattamalla reagoimaan p-t-butyyli-N-[6-(2-hydrok-sietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]bentseenisulfonamidi ja 3-metyyli-5-isoksatsolikarboksyylihappo di-15 metyyliaminopyridiinin ja disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa metyleenikloridissa saatiin 3-metyyli-isoksatsoli-5-karboksyylihappo-2-[6-(4-t-butyylibentseeni-sulfonamino)-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yylioksi]etyy-liesteri valkoisena kiinteänä aineena.
20 Esimerkki 88
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 87 käyttämällä indoli-2-karboksyylihappoa saatiin indoli-2-karboksyyli-happo-2- [6- (4-1-butyylibentseenisulfonamino) -5- (3-metoksi- • ’ fenoksi)pyrimidin-4-yylioksi]etyyliesteri.
' 2 5 Esimerkki 89 1, * · · Liuokseen, jossa oli 391,5 mg 6-[2-(t-butyyli- / ' dimetyylisilyylioksi)etoksi]-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin- 4-yyliamiinia 20 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin 200 mg NaH:ä (60 %:inen) ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin 30 ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisättiin 400 mg (2-metoksi-5 kloorisulfonyyli)fenoksietikkahappoe- “ tyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se kaadettiin jään päälle, uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi kuivattiin. Liuotin > i i 35 poistettiin ja tuote kromatografoitiin käyttäen piihappo- > » geeliä ja eluoiden metyleenikloridilla/metanolilla 11221c· 52 (120 : 1), jolloin saatiin 175 mg 4-[6-[2-(t-butyylidimetoksisilyylioksi)etoksi]-5-(2-metoksifenoksi)-pyrimidin-4-yyliaminosulfonyyli]-2-metoksi fenoksiet ikkahap-poetyyliesteriä valkoisena vaahtona. Yhdisteeseen sekoitet-5 tiin 6 ml: ssa asetonitriiliä 0 °C:n lämpötilassa 1 ml 40 %:ista fluorivetyä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0 °C:n lämpötilassa ja 90 minuutin ajan huoneenlämpö-tilassa, sen jälkeen se kaadettiin jään ja 2 N KHC03-liuoksen seokseen, uutettiin metyleenikloridilla ja orgaa-10 ninen faasi kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännös kro-matografoitiin käyttäen piihappogeeliä ja eluoiden mety-leenikloridilla/metanolilla (50 : 1), jolloin saatiin 5-[N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yy-li]aminosulfonyyli]-2-metoksifenoksietikkahappoetyyliesteri 15 valkoisena kiinteänä aineena.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Liuokseen, jossa oli 7 g 4,6-dikloori-5-(o-metok-sifenoksi)pyrimidiinia 140 ml:ssa etanolia, johdettiin -78 °C:n lämpötilassa noin 105 ml NH3:a. Sen jälkeen reak-20 tioseosta sekoitettiin 15 tunnin ajan -78 °C:n lämpötilassa ja 50 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se haihdu-tettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaanisen faasin käsittelyä jatkettiin. Saatiin 6,45 g ’ 4-amino-6-kloori-5-(o-metoksifenoksi)pyrimidiinia valkoisi- ' 25 na kiteinä.
, : Lisättiin 2,3 g edellä saatua yhdistettä liuokseen, , : jossa oli 250 mg natriumia 40 ml:ssa etyleeniglykolia 50 °C:n lämpötilassa. Liuosta kuumennettiin 12 tunnin ajan : 100 °C:n lämpötilassa, sen jälkeen se jaettiin puolikylläs- 30 tetyn NH4CI-liuoksen ja metyleenikloridin kesken ja jatket-tiin käsittelyä. Saatiin 2,47 g 2-[6-amino-5-(o-metok- sifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-1-etanolia valkoisina kiteinä.
';** Liuoksen, jossa oli 2,5 g edellä esitettyä yhdis- : tettä 100 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 2,74 g di- t · 1 35 metyyliaminopyridiinia ja 3,39 g t-butyylidimetyylikloori-silaania ja saatua seosta sekoitettiin 48 tunnin ajan huo- 11221( 53 neenlämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisättiin edelleen 1,35 g dimetyyliaminopyridiinia ja 1,65 g t-butyylidimetyy-likloorisilaania ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, 5 liuos väkevöitiin, haihdutusjäännös jaettiin puolikylläste-tyn NH4CI-liuoksen ja etyyliasetaatin kesken ja orgaanisen faasin käsittelyä jatkettiin. Saatiin 2,78 g 6-[2-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etoksi] -5-(2-metoksifenoksi)py-rimidin-4-yyliamiinia valkoisena kiinteänä aineena.
10 Esimerkki A
Tavanomaisesti voidaan valmistaa tabletteja, jotka sisältävät seuraavat aineosat:
Aineosa Tablettia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 10,0 - 100,0 mg 15 Laktoosi 125,0 mg
Maissitärkkelys 75,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Esimerkki B
20 Tavanomaisella tavalla voidaan valmistaa kapselei- *. ta, jotka sisältävät seuraavat aineosat:
Aineosa Kapselia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 25,0 mg
Laktoosi 150,0 mg » j 25 Maissitärkkelys 20,0 mg
Talkki 5,0 mg
' Esimerkki C
Injektioliuoksilla voi olla seuraava koostumus: : : Kaavan I mukainen yhdiste 3,0 mg : 30 Gelatiini 150,0 mg
Fenoli 4,7 mg
Vettä injektioliuoksia varten ad 1,0 ml.
Esimerkki D
; : Suspendoidaan 3,5 ml:aan myglyolia ja 0,08 g:aan 35 bentsyylialkoholia 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä. Tällä suspensiolla täytetään säiliö, jossa on annostusvent- 11221c 54 tiili. Säiliö täytetään 5,0 g:11a freon 12:ta paineen alaisena venttiilin kautta. Ravistelemalla freoni liukenee myg-lyoli-bentsyylialkoholiseokseen. Tämä spray-säiliö sisältää noin 100 yksittäisannosta, jotka voidaan käyttää yksitel-5 Ien.
» i t · t
Claims (10)
1. V—/ !XIV) * i » • · > · • yhdisteen kanssa, jolla on kaava !”·. 15 I ! | » · > * · 112216 NH2 R‘ .^yVy' *KJ\ ΑΛ. XCHjiCR^YR5 jolloin radikaaleilla R1 - R9, Ra, Rb, X, Y ja Z ja symbolilla n on edellä annettu merkitys, ja 5 mahdollisesti saaduissa kaavan I mukaisissa yhdis teissä saippuoidaan esteri- tai ketaaliryhmiä, poistetaan eetterinsuojaryhmä, esteröidään hydroksiryhmä, hapetetaan alempi-alkyylitioryhmä alempi-alkyylisulfinyyliryhmäksi, hapetetaan pyridyyliryhmä pyridyyli-N-oksidi-ryhmäksi 10 ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on kaava \=/ I f (D XCH2(CR*Rb)nYR5 jossa R1 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, alempi-10 alkoksia tai trifluorimetyyliä; R2 tarkoittaa vetyä, alempi-alkoksia tai ryhmää -0CH2C00Ra; ja R3 tarkoittaa vetyä, halogeenia, alempi-alkyyliä, Γ trifluorimetyyliä tai sykloalkyyliä; tai
15 R2 ja R3 tarkoittavat yhdessä butadienyyliä, mety- leenidioksia tai etyleenidioksia; ,· R4 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, sykloalkyy- * · ' liä, trifluorimetyyliä, alempi-alkoksia, hydroksi-alempi- alkyyliä, hydroksi-alempi-alkoksia, hydroksi-alempi-alkok-20 si-alempi-alkyyliä, aminoa, fenyyliä, alempi-alkyylillä, alempi-alkoksilla tai karboksyylillä substituoitua fenyy-liä, 2- tai 3-furyyliä, pyrimidinyyliä, 2-, 3- tai 4-pyri- : '· dyyliä, pyridyyli-N-oksidia, tienyyliä, isoksatsolyyliä, > oksatsolyyliä, tiatsolyyliä, imidatsolyyliä tai pyrrolyy- ,···, 25 liä; > · R5 tarkoittaa vetyä, alempi-alkyyliä, alempi- * » alkanoyyliä, furoyyliä, indolyylikarbonyyliä, metyyli-isoksatsolyyliä tai tetrahydropyran-2-yyliä; 11221t R6 - R9 tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluori-metyyliä, alempi-alkyyliä, alempi-alkoksia, alempi-alkyyli-tioa, metyylisulfinyyliä tai metyylisulfonyyliä; tai R7 tarkoittaa yhdessä R6:n tai R8:n kanssa butadie-5 nyyliä tai metyleenidioksia; Z tarkoittaa -0- tai vinyleeniä; X ja Y tarkoittavat 0; tai YR5 tarkoittaa myös alempi-alkyylisulfinyyliä tai ryhmää -0CH2CH (0RC) CH20Rd;
10 Ra, Rb, Rc ja Rd tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempi-alkyyliä; tai Rc ja Rd tarkoittavat yhdessä metyleeniä, etyleeniä tai isopropylideeniä ja n tarkoittaa lukua 1, 2 tai 3; tai 15 mainittujen yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava ^-VrV "" ,: Hal 112211 b) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava R\_/ R3 / v SOjNH (IV) R4 '/^'XCH2(CR1Rb)nYR5 jossa radikaaleilla R1 - R5, Ra, Rb, X ja Y ja symbolilla n 5 on edellä annettu merkitys, yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7 R6 •-0- CH2P+(Q)3A- (V) R9 jossa radikaaleilla R6 - R9 on edellä annettu merkitys, i 10. on aryyli ja A' on anioni, tai ; c) saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava i ’W
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-t-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-bentseenisulfonamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·’ tunnettu siitä, että valmistetaan N-[6-(hydroksi- ί etoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]-p-isopropyy- libentseenisulfonamidi.
<\ 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ,j 20 tunnettu siitä, että valmistetaan p-t-butyyli-N-[6-: (2-hydroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pyrimidinyyli]- bentseenisulfonamidi.
, ·. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .··’. tunnettu siitä, että valmistetaan N-[6-(2-hydroksi- » T 25 etoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-fenyyli-4-pyrimidinyyli]-p- : ’’· isopropyylibentseenisulfonamidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ,··. tunnettu siitä, että valmistetaan N- [6- (2-hydroksi- ; etoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-metyyli-4-pyrimidinyyli]-p- 30 isopropyylibentseenisulfonamidi. 11221(
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[6-2-hydrok-sietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-trifluorimetyyli-4-pyri-midinyyli]-p-isopropyylibentseenisulfonamidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[5-(1,3- bentsodioksol-5-yylioksi)-6-(2-hydroksietoksi)-4-pyrimidi-nyyli]-p-t-butyylibentseenisulfonamidi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-t-butyyli-N-[6- (2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(pyridin-2-yyli)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käyttökelpoinen välituote, tunnettu siitä, että 15 sillä on kaava ΐ* r’^^*8 Hai » 9 t > jossa radikaaleilla R1 - R4, R6 - R9, Z ja Hai on patenttivaatimuksessa 1 annettu merkitys. 20 a a » i a » 112216
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH176091 | 1991-06-13 | ||
CH176091 | 1991-06-13 | ||
CH151692 | 1992-05-12 | ||
CH151692 | 1992-05-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI922746A0 FI922746A0 (fi) | 1992-06-12 |
FI922746A FI922746A (fi) | 1992-12-14 |
FI112216B true FI112216B (fi) | 2003-11-14 |
Family
ID=25687870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI922746A FI112216B (fi) | 1991-06-13 | 1992-06-12 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmän välituotteet |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5292740A (fi) |
EP (1) | EP0526708B1 (fi) |
JP (1) | JPH0730042B2 (fi) |
KR (1) | KR100235507B1 (fi) |
AT (1) | ATE197044T1 (fi) |
AU (1) | AU653604B2 (fi) |
BG (1) | BG60831B2 (fi) |
BR (1) | BR9202219A (fi) |
CA (1) | CA2071193C (fi) |
CY (2) | CY2306B1 (fi) |
CZ (1) | CZ281434B6 (fi) |
DE (2) | DE59209872D1 (fi) |
DK (1) | DK0526708T3 (fi) |
DZ (1) | DZ1587A1 (fi) |
EE (1) | EE03028B1 (fi) |
ES (1) | ES2152222T4 (fi) |
FI (1) | FI112216B (fi) |
GR (1) | GR3035162T3 (fi) |
HU (2) | HU221203B1 (fi) |
IE (1) | IE921920A1 (fi) |
IL (1) | IL102138A (fi) |
IS (1) | IS2054B (fi) |
LU (2) | LU90975I2 (fi) |
MX (1) | MX9202747A (fi) |
NL (1) | NL300097I1 (fi) |
NO (2) | NO303826B1 (fi) |
NZ (1) | NZ243074A (fi) |
PT (1) | PT526708E (fi) |
RO (1) | RO111268B (fi) |
RU (1) | RU2086544C1 (fi) |
SG (1) | SG54209A1 (fi) |
SK (1) | SK279006B6 (fi) |
TW (1) | TW222625B (fi) |
ZA (1) | ZA924126B (fi) |
Families Citing this family (187)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
WO1991003422A1 (en) * | 1989-08-30 | 1991-03-21 | Irwin Fox | Disposable oxide carrier for scavenging hydrogen sulfide |
US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
TW224462B (fi) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
NZ247440A (en) * | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
US5352800A (en) * | 1993-03-11 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of a novel endothelin antagonist |
US5420133A (en) * | 1993-03-19 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5334598A (en) * | 1993-03-19 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5401745A (en) * | 1993-03-19 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5767310A (en) * | 1993-03-19 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5374638A (en) * | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
CA2121724A1 (en) | 1993-04-21 | 1994-10-22 | Toshifumi Watanabe | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
US6140325A (en) * | 1993-08-19 | 2000-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyrimidine derivatives, their production and use |
US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
AU691201B2 (en) * | 1993-11-01 | 1998-05-14 | Japat Ltd. | Endothelin receptor antagonists |
IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5538991A (en) * | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
US5559135A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing pyridyl amides |
US6268369B1 (en) | 1994-11-16 | 2001-07-31 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
MX9703518A (es) | 1994-11-16 | 1997-08-30 | Synaptic Pharma Corp | Dihidropirimidinas y usos de las mismas. |
US5837708A (en) * | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
WO1996016963A1 (de) * | 1994-11-25 | 1996-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel |
CN1064965C (zh) * | 1994-11-25 | 2001-04-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途 |
CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
ATE223899T1 (de) * | 1994-12-20 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Aryl-und hetaryl-sulfonamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin- antagonisten |
TW313568B (fi) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
ES2196090T3 (es) | 1994-12-28 | 2003-12-16 | Kowa Co | Derivados pirimidinicos. |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5573762A (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-12 | Genentech, Inc. | Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy |
US5739333A (en) * | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
GB9512697D0 (en) * | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
DE19527568A1 (de) | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
DE19528418A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
DE19530032A1 (de) * | 1995-08-16 | 1997-02-20 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
CZ260596A3 (en) * | 1995-10-12 | 1997-12-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
WO1997022595A1 (fr) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives |
US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
SG87051A1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing biphenyl isoxazole sulfonamide intermediates |
US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5958905A (en) | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
US6245773B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-06-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines |
US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
JPH11514676A (ja) * | 1996-08-09 | 1999-12-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 立体選択的脱酸素化反応 |
US5985830A (en) * | 1996-09-16 | 1999-11-16 | Dalhousie University | Use of IGF-I for the treatment of kidney disorders |
US5883254A (en) * | 1996-11-08 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for making pyrimidine derivatives |
DE19653024A1 (de) * | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
US5998625A (en) * | 1997-01-14 | 1999-12-07 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive |
TW432028B (en) * | 1997-01-14 | 2001-05-01 | Merck & Co Inc | Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
TR200101905T2 (tr) | 1997-04-28 | 2002-06-21 | Texas Biotechnology Corporation | Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler. |
US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
US6022972A (en) | 1997-08-08 | 2000-02-08 | Merck & Co., Inc. | Pyridine propanoic acid derivatives |
US6410554B1 (en) | 1998-03-23 | 2002-06-25 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
US6274585B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-08-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
JP2002540088A (ja) | 1999-03-19 | 2002-11-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法 |
DE19916719A1 (de) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Basf Ag | Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
US6720322B2 (en) * | 1999-12-22 | 2004-04-13 | Actelion Pharamceuticals Ltd. | Butyne diol derivatives |
BR0016241A (pt) * | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos, e, processo para a fabricação de composições farmacêuticas |
DK1533311T3 (da) | 1999-12-31 | 2007-09-17 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin |
KR100495550B1 (ko) * | 2000-01-25 | 2005-06-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 설폰아미드의 제조 방법 |
KR20020080413A (ko) * | 2000-02-11 | 2002-10-23 | 오와이 주반티아 팔마 리미티드 | 알파-2비-아르레노셉터에 의해서 매개된 질병의 치료 또는예방에 유용한 화합물 |
US6521632B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-02-18 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor |
US6720324B2 (en) * | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
MY140724A (en) * | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
HU229403B1 (en) | 2000-12-18 | 2013-12-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
HUP0401076A2 (hu) * | 2001-07-20 | 2004-09-28 | Oy Juvantia Pharma Ltd. | Alfa-2B-andrenoceptor antagonista vegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
FI116940B (fi) | 2001-07-20 | 2006-04-13 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
FR2831446B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
EP1507756B1 (en) * | 2002-05-24 | 2015-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
CA2412856A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Frederic Bodin | Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2004050640A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist |
US20050101608A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-05-12 | Santel Donald J. | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
BRPI0508880A (pt) | 2004-03-17 | 2007-09-04 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
TW200628467A (en) | 2004-11-11 | 2006-08-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides |
MX2007014454A (es) * | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tableta de bosentan dispersable. |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
WO2007031933A2 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
JP2009530284A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 拡張期心不全を治療するための方法と組成物 |
JP2009530280A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シタクスセンタンナトリウムの配合物 |
KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
EP2049517B1 (en) | 2006-07-20 | 2013-11-27 | Novartis AG | Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors |
AR062501A1 (es) * | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
US8071596B2 (en) | 2007-01-12 | 2011-12-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
US20080242687A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidines |
AU2008247169B2 (en) * | 2007-05-08 | 2013-09-12 | Generics [Uk] Limited | Polymorphic forms of bosentan |
US8664390B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
US20090069351A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bosentan |
WO2009047637A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorphs of bosentan |
JP2011500780A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | 新規結晶形 |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
ES2425776T3 (es) | 2007-12-03 | 2013-10-17 | Novartis Ag | Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis |
EP2072503B1 (en) * | 2007-12-18 | 2011-10-26 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of bosentan |
NZ586900A (en) * | 2008-01-01 | 2012-10-26 | Cipla Ltd | Anhydrous polymorphic form b of bosentan and uses thereof |
EP2240470A4 (en) * | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Msn Lab Ltd | IMPROVED AND NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN |
US20110021547A1 (en) * | 2008-01-24 | 2011-01-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially Pure and a Stable Crystalline Form of Bosentan |
PT2245018T (pt) | 2008-02-08 | 2017-12-05 | Generics Uk Ltd | Processo para preparar bosentano |
CN101279948B (zh) * | 2008-03-14 | 2010-08-11 | 苏州博鸿化工技术有限公司 | 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法 |
WO2009141167A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Synthon B.V. | Bosentan salts |
EP2307019A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-04-13 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators |
WO2010012637A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Inke, S.A. | Process for the preparation of bosentan |
WO2010015623A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Farmaprojects, S. A. | Process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
WO2010032261A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-03-25 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of bosentan |
EP2350028A1 (en) | 2008-11-03 | 2011-08-03 | Generics [UK] Limited | Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
IT1393136B1 (it) * | 2009-03-11 | 2012-04-11 | Sifa Vitor S R L | Procedimento per la preparazione del bosentan |
US20100256371A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Glenmark | Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof |
US20120136015A1 (en) | 2009-04-13 | 2012-05-31 | Sandoz Ag | Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan) |
JP5654572B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 |
MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
WO2011024056A2 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bosentan |
CA2781541A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of bosentan salt and processes for their preparation |
US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
US20120283190A1 (en) | 2009-12-09 | 2012-11-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale (INSERM) | Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
EP2368884A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for the preparation of bosentan |
JP5850576B2 (ja) * | 2010-07-06 | 2016-02-03 | 富士化学工業株式会社 | ボセンタン固体分散体 |
EP2603497B1 (en) | 2010-08-11 | 2018-08-08 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A novel process for preparation of bosentan |
BR112013007562A2 (pt) * | 2010-10-01 | 2016-07-26 | Zach System Spa | processo para a preparação de monohidrato de bosentana e seus intermediários. |
WO2012056468A1 (en) | 2010-10-13 | 2012-05-03 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of bosentan |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US20130303762A1 (en) | 2010-12-03 | 2013-11-14 | Jayaraman Venkat Raman | Process for preparing bosentan |
ES2386173B1 (es) * | 2011-01-13 | 2013-06-25 | Urquima, S.A. | Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina |
EP2696857A1 (en) | 2011-04-11 | 2014-02-19 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising bosentan |
JP6001650B2 (ja) * | 2011-05-23 | 2016-10-05 | 昂科生物医学技術(蘇州)有限公司 | Cdc42抑制剤およびその応用 |
WO2013098577A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions of bosentan |
US20130245259A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of bosentan monohydrate |
ITMI20120701A1 (it) | 2012-04-27 | 2013-10-28 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico |
WO2013169082A1 (ko) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 한올바이오파마 주식회사 | 보센탄 제어방출성 경구제제 |
JP2015521594A (ja) | 2012-06-12 | 2015-07-30 | カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド | ボセンタンの製造方法 |
EP2890694A4 (en) | 2012-08-31 | 2015-12-30 | Rao Davuluri Ramamohan | 4-TERT-BUTYL-N- [6- (2-HYDROXYETHOXY) -5- (2-METHOXYPHENOXY) -2 (2-PYRIMIDINYL) -PYRIMIDIN-4-YL) -BENZENESULFONAMIDE SODIUM |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
KR102004422B1 (ko) | 2012-12-20 | 2019-07-26 | 제일약품주식회사 | 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법 |
AP2015008621A0 (en) | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
CN103554037B (zh) * | 2013-11-08 | 2015-03-18 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法 |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
ES2584534B1 (es) | 2015-03-27 | 2017-03-13 | Retinset, S.L. | Formulación tópica oftálmica de bosentan |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
CN118201908A (zh) * | 2021-11-08 | 2024-06-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氮杂联苯类化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1545944A1 (de) * | 1964-06-19 | 1969-12-11 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe |
AU6623690A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Ibrahim Raouf Shimi | Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug |
-
1992
- 1992-01-31 RU SU925011139A patent/RU2086544C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-04 EP EP92109431A patent/EP0526708B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 SG SG1996004376A patent/SG54209A1/en unknown
- 1992-06-04 DK DK92109431T patent/DK0526708T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 DE DE59209872T patent/DE59209872D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 AT AT92109431T patent/ATE197044T1/de active
- 1992-06-04 PT PT92109431T patent/PT526708E/pt unknown
- 1992-06-04 ES ES92109431T patent/ES2152222T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DE DE10299047C patent/DE10299047I2/de active Active
- 1992-06-05 ZA ZA924126A patent/ZA924126B/xx unknown
- 1992-06-09 IL IL10213892A patent/IL102138A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-09 MX MX9202747A patent/MX9202747A/es active IP Right Grant
- 1992-06-09 AU AU18121/92A patent/AU653604B2/en not_active Expired
- 1992-06-09 US US07/896,015 patent/US5292740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-09 NZ NZ243074A patent/NZ243074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-10 DZ DZ920066A patent/DZ1587A1/fr active
- 1992-06-10 HU HU9201930A patent/HU221203B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-10 JP JP4174993A patent/JPH0730042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-11 RO RO92-0780A patent/RO111268B/ro unknown
- 1992-06-12 KR KR1019920010205A patent/KR100235507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 CZ CS921804A patent/CZ281434B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 NO NO922323A patent/NO303826B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 FI FI922746A patent/FI112216B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-06-12 SK SK1804-92A patent/SK279006B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 CA CA002071193A patent/CA2071193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 IS IS3877A patent/IS2054B/is unknown
- 1992-06-15 BR BR929202219A patent/BR9202219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE192092A patent/IE921920A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-11-18 TW TW081109235A patent/TW222625B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98607A patent/BG60831B2/bg unknown
- 1994-11-23 EE EE9400322A patent/EE03028B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00261P patent/HU211683A9/hu unknown
-
2000
- 2000-12-28 GR GR20000402849T patent/GR3035162T3/el unknown
-
2001
- 2001-11-01 CY CY0100036A patent/CY2306B1/xx unknown
-
2002
- 2002-09-02 NL NL300097C patent/NL300097I1/nl unknown
- 2002-10-16 LU LU90975C patent/LU90975I2/fr unknown
- 2002-10-16 LU LU90976C patent/LU90976I2/fr unknown
- 2002-10-29 NO NO2002012C patent/NO2002012I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY2004005C patent/CY2004005I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI112216B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmän välituotteet | |
KR100300503B1 (ko) | 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
KR100238366B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
FI115137B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi | |
EP0959072B1 (en) | Sulfonamide derivative and process for preparing the same | |
CZ187497A3 (en) | Sulfonamide derivative, process of its preparation and use | |
JP2004517855A (ja) | 新規なスルファミド類 | |
CZ20012546A3 (cs) | 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů | |
AU2002212171B2 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
AU2002212171A1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
HU225112B1 (en) | Sulfonamides substituted with heterocycle, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
CZ260596A3 (en) | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
JPH0959160A (ja) | 医薬組成物 | |
RU2083567C1 (ru) | Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие | |
PL178329B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
EP1322624A1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20040009 |
|
MA | Patent expired | ||
SPCE | Application for extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension] |
Spc suppl protection certif: L20040009 |
|
SPCP | Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension] |
Spc suppl protection certif: 245 Extension date: 20170828 |