FI115137B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI115137B
FI115137B FI945900A FI945900A FI115137B FI 115137 B FI115137 B FI 115137B FI 945900 A FI945900 A FI 945900A FI 945900 A FI945900 A FI 945900A FI 115137 B FI115137 B FI 115137B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
pyrimidin
benzenesulfonamide
compound
Prior art date
Application number
FI945900A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI945900A (fi
FI945900A0 (fi
Inventor
Kosuke Yasuda
Koichiro Yamada
Kohei Kikkawa
Rikako Kohno
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI945900A0 publication Critical patent/FI945900A0/fi
Publication of FI945900A publication Critical patent/FI945900A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115137B publication Critical patent/FI115137B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart bensen- sulfonamidderivat ! 115137 5 Keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoista uutta bent-seenisulfonamidijohdannaista, jolla on endoteliiniantagonistista aktiivisuutta.
Endoteliini on polypeptidi, joka koostuu 21 aminohaposta, ja joka on ensin eristetty sian aortan endoteelisolujen kasvatussupernatantista. Nykyisin sen tiedetään olevan 10 voimakas verisuonia supistava aine, keuhkoputkia supistava aine ja mitogeeni. On myös kuvattu, että endoteliinin veritaso on merkittävästi kohonnut potilailla, joilla on itsenäinen verenpainetauti, akuutti sydäninfarkti, keuhkojen liiallista painetta,
Raynaudin sairaus, diabetes, valtimonkovetustauti, ja veressä ja ilmatiehyeiden huuhtelunesteessä potilailla, joilla on astma, verrattuna tasoon normaalilla ihmisellä.
15 Siten endoteliini on endogeeninen bioaktiivinen aine, joka stimuloi verisuonten ja verisuoniin kuulumatonta sileää lihasta kestävästi ja suoraan tai epäsuorasti. Endoteliinin liikatuotanto tai liiallinen eritys vaikuttaa olevan yksi liiallisen verenpaineen, keuhkojen liiallisen paineen, munuaissairaudesta johtuvan liiallisen verenpaineen, Raunaudin sairauden, keuhkoputkien astman, mahahaavan, paksusuolen tulehdus-20 oireyhtymän (Crohnin taudin), shokin, karsinogeneesin, angioplastian jälkeisen : * ‘: uudelleenkovettumisen, elimensiirron jälkeisen elimen toimintahäiriön, diabeteksen, :' ‘veritulpan, valtimonkovetustaudin, sydämen vajaatoiminnan, akuutin munuaisten ; Γ: vajaatoiminnan, munuaiskerästulehduksen, syklosporiini-indusoidun munuaistoksi- : : ’: suuden, sydäninfarktin, angina pektoriksen, rytmihäiriöiden, glaukooman, migree- ·:· 25 nin, aivoverisuonikouristuksen ja aivoinfarktin syistä. Siten yhdistettä, joka antago- :T: nisoi voimakkaasti endoteliiniä, on pidetty käyttökelpoisena edellä olevien erilaisten sairauksien hoidossa.
• · * * · * I I »
Toisaalta JP-patenttijulkaisuissa (Kokai) 155864/1993 ja 222003/1993 kuvataan 30 bentseenisulfonamidijohdannaisena, jolla on endoteliiniantagonistiaktiivisuutta, N- • · . * · ·. {[5-substituoitu fenyyli (tai substituoitu fenoksi)]-6-hydroksialkoksipyrimidin-4-yyli}- * · • · * , · . substituoidut bentseenisulfonamidit ja vastaavat.
Keksinnön kohteena on aikaansaada menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökel poisen bentseenisulfonamidijohdannaisen, jolla on erinomainen endoteliiniantago- nistinen aktiivisuus, valmistamiseksi.
2 115137 5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoista bentseenisulfonamidijohdannaista, jolla on kaava [I]: φ 9 10 S02NH f^|j Y~Alk—Z—R (I)
N^y.N
R1 jossa rengas A ja rengas B ovat samat tai erilaisia ja kukin bentseenirengas sisältää valinnaisesti 1 tai 2 substituenttia valittuna joukosta halogeeniatomi; Q.6 alkyyliryh-mä; Ci-6-alkoksiryhmä; trifluorimetyyliryhmä; formyyliryhmä; C2.7 alkoksikarbonyyli-15 ryhmä; Q^ alkoksiryhmä, joka on substituoitu suojatulla tai suojaamattomalla kar-boksyyliryhmällä; Ci-6 alkyyliryhmä, joka on substituoitu suojatulla tai suojaamattomalla karboksyyliryhmällä; hydroksi-substituoitu Ci-6 alkyyliryhmä; ja Q-6 alkyleenidi-oksiryhmä, Q on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on kaava: -O-, -S-, tai -CH2-, 20 Y on ryhmä, jolla on kaava: -O-, tai -NH-, : ’ ’ *: Alk on Q-e alkyleeniryhmä, : ‘ Z on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on kaava: -O- •« · > · · ♦ * · • · ♦ : R on (1) aromaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta pyridyyliryhmä, pyri- •: · 25 midinyyliryhmä ja bentso-tiatsolyyliryhmä, jossa aromaattisella heterosyklisellä ryh- :T: mällä voi valinnaisesti olla substituentti valittuna joukosta halogeeniatomi; suojattu tai suojaamaton hydroksiryhmä; nitroryhmä; syaaniryhmä; aminoryhmä; formyyli-: :': ryhmä; N-C2.7 alkyylikarbamoyylioksiryhmä; Q-e alkyyliryhmä; hydroksisubstituoitu : ‘ ‘': Ci-6 alkyyliryhmä; trifluorimetyyliryhmä; Q-6 alkyylitioryhmä; C2.7 alkanoyyliamino- ....: 30 ryhmä; Q-6 alkoksi-ryhmä; Q^ alkoksi-C2.7 alkenyyliryhmä; C2-7 alkanoyyliryhmä; . · . C2.7 alkenyylioksiryhmä; C2.7 alkynyyliryhmä, joka on valin-naisesti suojattu trimetyy- ,' . lisilyyliryhmällä; syaani-Q.6 alkoksiryhmä; Q.6 alkyylisulfinyyliryhmä; Q-β alkyylisulfo- ' : nyyliryhmä; fenyyliryhmä, jossa on valinnaisesti Q.6 alkoksisubstituentti; fenyyli- Q-6 alkyyliryhmä; ja aromaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta tienyyli- 115137 3 ryhmä, pyridyyliryhmä, furyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä ja pyrrolyyiiryhmä, jossa aromaattisessa heterosyklisessa ryhmässä on valinnaisesti Ci-β alkyylisubstituentti, tai (2) fenyyliryhmä, jossa valinnaisesti voi olla substituentti valittuna joukosta halogeeniatomi; nitroryhmä; aminoryhmä; Ci-6 alkyyliryhmä; hydroksi-substituoitu 5 Ci-6 alkyyliryhmä, R1 on vetyatomi, Ci-6 alkyyliryhmä, jossa on valinnaisesti C2-7 alkoksikarbonyylisubsti-tuentti, aromaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta pyridyyliryhmä ja pyrimidinyyliryhmä, tai alifaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta piperat-10 sinyyliryhmä ja morfolinyyliryhmä, jossa alifaattinen heterosyklinen ryhmä on valinnaisesti Ci-6 alkyyli-substituentti, edellyttäen, että kun Z on yksinkertainen sidos, R on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, 15 a) saattamalla kaavan [II] mukainen yhdiste: 2o ΝγΝ R1 jossa X1 on reaktiivinen tähde ja rengas A, rengas B, R1 ja Q tarkoittavat samaa kuin : edellä, reagoimaan kaavan [III] mukaisen yhdisteen kanssa: • · • * · • · · 25 H-Y-Alk-Z-R [III] » * · * * · jossa Y, Alk, Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai; * » · ♦ » # :.,,: b) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste:
v·! 30 fS
H2N—1^\\—Y“AIk—Z—R (IV) ΝγΝ R1 4 115137 jossa rengas B, Q, Y, Alk, R, R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan kaavan [V] mukaisen yhdisteen kanssa: vaV-so2x2 (V) 5 N ' jossa X2 on reaktiivinen tähde ja rengas A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja c) bentseenisulfonamidijohdannaisen, jolla on kaava [I-a]: ίο φ
Q
S02NH—[^^jj—Y~Alk—Z1_R (I-a)
^ N^N
R1 15 jossa rengas A ja rengas B, Q, Y, Alk, R ja R1 ovat määritelty edellä ja Z1 on ryhmä, jolla on kaava -O-, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste: φ 20 r-v 9 : *": ΑαΛ) S02NH——^Y~Alk-ZJ-H (VI) ΝγΝ . ·: . R1 ·,· : jossa rengas A, rengas B, Q, Y, Alk, Z1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 25 suola, reagoimaan kaavan [VII] mukaisen yhdisteen kanssa: X3 - R [VII] :jossa X3 on reaktiivinen tähde ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja , * : 30 . * · *. d) bentseenisulfonamidijohdannaisen, jolla on kaava [I-b]: (ΓβΊ \A/ S°2NH~[^ipY-Alk—Z-R (i'b)
W N^N
R1 5 115137 jossa rengas A ja rengas B, Y, Alk, Z, R ja R1 ovat määritelty edellä, edellyttäen, että Z on yksinkertainen sidos, R on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 5 saatetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: X4 —S02NH——Y—Alk—Z^R (VIH) W ΝγΝ R1 10 jossa X4 on reaktiivinen tähde, ja rengas A, Y, Alk, R ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa:
Sn(W>3 (K) 15 jossa W on Ci_6 alkyyliryhmä, ja rengas B tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen tarvittaessa jollakin edellä kuvatulla menetelmällä a) - d) saatu tuote muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
20 Kaavojen III, IV, VI ja VII mukaiset suolat ovat esimerkiksi suoloja epäorgaanisten : happojen kanssa (esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti ja vastaavia) ja suoloja epäor- gaanisen emäksen kanssa (esimerkiksi alkalimetallisuola, maa-alkalimetallisuola ja :T: vastaavia).
• · • * · * * t · ; i* 25 Reaktiiviset tähteet Xl, X2, X3 ja X4 ovat edullisesti halogeeniatomi, alempi alkyyli-sulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, mutta halogeeniatomi on edullisempi.
I I I > · · * · · ·
Aromaattinen heterosyklinen ryhmä on edullisesti aromaattinen heteromonosyklinen : 30 tai heterobisyklinen ryhmä, jossa on 1 - 4 heteroatomia, joita ovat typpiatomi, hap- piatomi ja rikkiatomi, esimerkiksi pyrrolyyliryhmä, imidatsolyyliryhmä, furyyliryhmä, ui / . tienyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä, iso-oksatsolyyliryhmä, oksatsolyyliryhmä, oksalinyyli- ’ j ryhmä, pyratsolyyliryhmä, kinatsolinyyliryhmä, tienopyrimidinyyliryhmä, pyridyyliryh- mä, pyrimidinyyliryhmä, pyridatsinyyliryhmä, pyratsinyyliryhmä, triatsinyyliryhmä, 115137 6 tetratsolyyliryhmä, kinolyyliryhmä, isokinolyyliryhmä, kinoksalinyyliryhmä, bentso-tiatsolyyliryhmä, bentsoksatsolyyliryhmä, bentsimidatsolyyliryhmä ja vastaavat.
Keksinnön mukaisesti saadun kaavan I mukaisia haluttuja yhdisteitä voidaan käyttää 5 kliinisesti joko vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojensa muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. happoadditiosuola epäorgaanisen hapon tai orgaanisen hapon kanssa, suolat epäorgaanisen emäksen, orgaanisen emäksen tai aminohapon kanssa, esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti, hydrobromidi, metaanisulfonaatti, asetaatti, fumaraatti, maleaatti, oksalaatti, alkali-10 metallisuola (esimerkiksi natrium-, kalium- ja vastaavat), maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi magnesium-, kalsium- ja vastaavat), trietyyliamiinisuola, suola lysiinin kanssa, ja vastaavat.
Keksinnön mukaisesti saatujen kaavan I mukaiset halutut yhdisteet tai niiden farma-15 seuttisesti hyväksyttävä suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti tavan-omaisen farmaseuttisen valmisteen kuten tablettien, rakeiden, kapselien, jauheiden, injektioiden, inhaloitavien valmisteiden ja vastaavien muodossa.
Keksinnön mukaisesti saatujen kaavan I mukaisten haluttujen yhdisteiden ja niiden 20 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan annostelu voi vaihdella antoreitin, potilaiden ..iän, painon ja tilan mukaan, mutta se on tavallisesti alueella noin 0,01 -100 mg/kg/- r i t ...·’ päivä.
* 1 I
·' · ·' : Yllä olevat menetelmät suoritetaan edullisesti seuraavasti.
25 * * *
’ · * ·’ Menetelmä A
• ·: : Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen tai niiden suolan ’ · · · ’ reaktio suoritetaan happoakseptorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa tai ilman : ·; 30 liuotinta. Happoakseptori on edullisesti alkalimetallihydridiä, alkalimetallikarbonaat- : ’: tia, alkalimetalliamidia, alkalimetallialkoksidia, alkyyli-alkalimetallia, alkalimetallia, , ·, ; maa-alkalimetallia, alkalimetallihydroksidia, maa-alkalimetallihydroksidia, orgaanista I « . ,.: emästä (esimerkiksi l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undeka-7-eeniä ja vastaavia) ja vastaa via. Liuottimia ovat esimerkiksi dimetyylisulfoksidi, dimetyyliasetamidi, dimetyyli- 115137 7 formamidi, heksametyylifosforamidi, sulfolaani, l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, dioksaani, tetrahydrofuraani, tolueeni, etyleeniglykolidimerytylieetteri ja vastaavat.
Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa huoneenlämpötilasta 150°C:een, edullisesti lämpötilassa huoneen lämpötilasta 100°C:een.
5
Menetelmä B
Kaavan IV mukaisen yhdisteen tai suolan ja kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan happoakseptorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa tai ilman liuotinta.
10 Happoakseptori ja liuotin voivat olla samoja happoakseptoreita tai liuottimia kuin edellä menetelmässä A. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0 - 150°C, edullisemmin lämpötilassa huoneen lämpötilasta 100°C:een. Reaktio voi edullisesti tapahtua faasinsiirtokatalysaattorin kuten tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin, trimetyylibentsyyliammoniumkloridin, 18-kruunu-6:n ja vastaavien katalyyttisen 15 määrän läsnä ollessa.
Menetelmä C
Kaavan VI mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan VIII mukaisen yhdisteen 20 reaktio suoritetaan happoakseptorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa tai ilman ’ v liuotinta. Happoakseptori voi olla sama happoakseptori kuin edellä mainitussa * menetelmässä A. Liuotin on esimerkiksi dimetyylisulfoksidia, dimetyyliasetamidia, v : dimetyyliformamidia, l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia, etyleeniglykolidimetyyli- • t : eetteriä, heksametyylifosforamidia, sulfolaania, dioksolaania, tetrahydrofuraania, .. i! * 25 tolueenia ja vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa huoneenlämpö- v ; tilasta 150°C:een, edullisemmin lämpötilassa huoneenlämpötilasta 100°C:een.
> »
..: : Menetelmä D
» I
30 Kaavan VIII mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan katalysaattorin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa. Katalysaat- , \ : tori on esimerkiksi palladiumkatalysaattoria kuten bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)- * » .,,.: kloridi, palladium(II)asetaatti, tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0) ja vastaavia.
» ·
Reaktio voi edullisesti tapahtua kupari(I)suolan kuten kupari(I)kloridin, kupari(I)bro- 115137 8 midin, kupari(I)jodidin ja vastaavien läsnä ollessa, menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Organic Chemistry voi. 58, s. 1963 (1993). Liuotin on esimerkiksi dioksaania, etyleeniglykolidimetyylieetteriä, dimetyyliasetamidia, dimetyyli-formamidia, heksametyylifosforamidia, bentseeniä, tetrahydrofuraania, tolueenia, 5 etyyliasetaattia, alempaa alkoholia, metyleenikloridia, kloroformia, hiilitetrakloridia, l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia, etikkahappoa, dietyylieetteriä, dimetoksietaania ja/tai vettä. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 50 - 100°C.
Keksinnön mukaisesti saadun kaavan I mukaiset halutut yhdisteet voidaan muuttaa 10 toiseksi kaavan I mukaiseksi halutuksi yhdisteeksi. Sellainen keksinnön mukaan saadun kaavan I mukaisten yhdisteiden muutos toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa niiden substituenttien tyypin mukaan, mutta se suoritetaan seuraavilla vaiheilla (a) - (v).
15 Vaihe (a):
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on substituoitu aromaattinen heterosyk-linen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on halogeenisubstituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyli-20 ryhmä, saatetaan reagoimaan katalysaattorin läsnä ollessa trialkyylitinayhdisteen kanssa, jossa on ryhmä korvaamista varten. Katalysaattori voi olla edellä mainitussa menetelmässä D käytettyjä katalysaattoreita. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpöti- « t k v : lassa huoneenlämpötilasta 100°C:een.
I t ·
• * I
• f * · ..!: ’ 25 Vaihe (b): • * · • · ·
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkanoyyliryhmä (esimerkiksi » * : asetyyliryhmä tai vastaaviaj-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyli- :...: ryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä hapolla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa -; * : 30 vastaava R on alempi alkoksi-alempi alkenyyliryhmä (esimerkiksi 1-etoksivinyyliryh- :' ”: mä tai vastaavia)-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä. Happo » » ♦ . \ : on esimerkiksi suolahappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, metaanisulfoni- » * » happoa, trifluorietikkahappoa, etikkahappoa tai vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpötilaan.
Vaihe (c): 115137 9
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on hydroksisubstituoitu alempi alkyyli-ryhmä-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa 5 siten, että käsitellään pelkistysreagenssilla kaavan I mukaista yhdistettä, jossa vastaava R on alempi alkanoyyli- tai formyyli-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä. Pelkistysreagenssi on esimerkiksi natriumboorihydridiä, litiumboori-hydridiä, litiumaluminiumhydridiä, di-isobutyylialuminiumhydridiä tai vastaavia.
Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpötilaan.
10
Vaihe (d):
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkyyliryhmä-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan 15 I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on hydroksi-substituoitu-alempi alkyyli-substi-tuoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, alistetaan halogenoinnille, minkä jälkeen seuraa tuotteen pelkistys. Halogenointireaktio suoritetaan saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoimaan halogenointireagenssin kuten tionyyliklori-din, fosforioksikloridin, fosforipentakloridin, fosforitribromidin tai vastaavien kanssa.
20 Pelkistys suoritetaan käsittelemällä palladiumkatalysaattorilla kuten Pd/C:llä, palla-;: dium/bariumsulfaatilla, palladium/alumiinioksidilla, palladiummustalla tai vastaavilla, edullisesti happoakseptorin läsnä ollessa vetyilmakehässä. Happoakseptori on edulli-: sesti trietyyliamiinia, pyridiiniä, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, nat- · riumasetaattia tai vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa huoneen- 25 lämpötilasta 60°C:een.
« « · • i · • > ·
Vaihe fej: > · \: Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on substituoimaton aromaattinen
; · 30 heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että pelkistetään kaavan I
:' ”: mukaista yhdistettä, jossa vastaava R on halogeeni-substituoitu aromaattinen hete- f I » ; rosyklinen - tai aryyliryhmä. Pelkistys suoritetaan edullisesti samoissa olosuhteissa .,., · kuin edellä olevan vaiheen (d) pelkistys.
• »
Vaihe if): 10 115137
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on substituoimaton aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen 5 yhdiste, jossa vastaava R on alempi alkyylitio-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, alistetaan rikinpoistolle. Rikinpoistoreaktio suoritetaan edullisesti katalysaattorin kuten Raney-nikkelin, Pd/C:n tai vastaavien läsnä ollessa, lämpötilassa huoneenlämpötilasta 50°C:een.
10 Vaihe (qj:
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, joka on substituoitu formyyliryhmällä, hydroksi-substituoidulla alempi alkyyliryhmällä tai hydroksi- ja aryyli-substituoidulla alempialkyyliryhmällä, voidaan 15 valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on halogeeni-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, alistetaan litioinnille, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan vastaavan karbonyyliyhdisteen (esimerkiksi dimetyyliformamidin, asetonin, bentsaldehydin tai vastaavien) kanssa. Litiointi suoritetaan edullisesti käyttämällä litiointireagenssia kuten n-butyylilitium, s-butyyli-20 litium, t-butyylilitium tai vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa :’7: -100 - 25°C.
• « t t · • · • a « v · Vaihe (h): * · • · · • · · · * ,,; * ’ 25 Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on amino-substituoitu aromaattinen v · heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa vastaava R on nitro-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai • · · aryyliryhmä. Pelkistys suoritetaan siirtymämetaHikatalysaattorin läsnä ollessa vety- • * · ilmakehässä, tai saattamalla reagoimaan pelkistysreagenssin kanssa. Siirtymämetal-•; · · j 30 likatalysaattori on esimerkiksi Pd/C:tä, palladium/alumiinioksidia, palladiummustaa, kolloidista palladiumia, platinaoksidia, Raney-nikkeliä tai vastaavia, ja pelkistysrea- * · # . genssi on esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, tinaa, tina(II)kloridia, sinkkiä, rautaa tai vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -20 - 80°C.
Vaihe ffl: 115137 11
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkanoyyliamino-substituoitu tai aryylikarbonyyliamino-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, 5 voidaan valmistaa asyloimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on amino-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä. Asylointireagenssi on esimerkiksi karboksyylihappoa tai sen reaktiivista johdannaista (esimerkiksi hap-pokloridia, happobromidia, happoanhydridiä, sekahappoanhydridiä tai vastaavia). Vapaata karboksyylihappoa käytettäessä reaktio suoritetaan edullisestri konden-10 sointireagenssin kuten Ν,ΙΜ'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N-dimetyyliaminopropyyli-N'-etyylikarbodi-imidin, dietyylifosforisyanidin, difenyylifosforiatsidin tai vastaavien läsnä ollessa. Karboksyylihapon reaktiivista johdannaista käytettäessä reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallivety-karbonaatin, alkalimetallikarbonaatin, orgaanisen emäksen (esimerkiksi trietyyli-15 amiinin, pyridiinin tai vastaavien) tai vastaavien läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -20 - 100°C.
Vaihe fi): 20 Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on mono- tai di-alempi alkyyliamino- * »* : , ,· substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa alis- :...· tamalla alkyloinnille kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa vastaava R on amino-subs- ·*,·' · tituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä. Alkylointi suoritetaan (i) ·.· I saattamalla reagoimaan happoakseptorin läsnä ollessa alemman alkyylihalogenidin .. * · ’ 25 (esimerkiksi alemman alkyylikloridin, alemman alkyylibromidin tai vastaavien) tai v ·’ alemman alkyylisulfonaatin (esimerkiksi metaanisulfönaatin, tolueenisulfonaatin tai vastaavien) tai vastaavien kanssa, tai (ii) alistamalla reaktiotuotteen alemman I, * · alkyylialdehydin kanssa pelkistykselle pelkistysreagenssin läsnä ollessa. Happoaksep- l I » ...: tori on esimerkiksi alkalimetallihydroksidia, alkalimetallivetykarbonaattia, alkalimetal- •; · 30 likarbonaattia tai orgaanista emästä (esimerkiksi trietyyliamiinia, pyridiiniä tai vas- :'*taavia) tai vastaavia. Pelkistysreagenssi on esimerkiksi natriumboorihydridiä, nat-/ ; riumtriasetoksiboorihydridiä, muurahaishappoa tai vastaavia. Reaktio suoritetaan • > a ,' _ t! edullisesti lämpötilassa 0 - 100°C.
Vaihe (10: 115137 12
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on tetratsolyyii-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I 5 mukainen yhdiste, jossa vastaava R on syaani-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan tributyylitina-atsidin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 50 - 120°C.
Vaihe Π): 10
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on suojattu tai suojaamaton karbok-syyli-substituoitu alempi alkoksi-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on hydroksi-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saate-15 taan reagoimaan suojatun tai suojaamattoman karboksyyli-substituoidun alempi-alkyylihalogenidin tai suojatun tai suojaamattoman karboksyyli-substituoidun alempi alkyylisulfonaatin tai vastaavien kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti happoaksep-torin kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallivetykarbonaatin, alkalimetallikarb-onaatin, orgaanisen emäksen (esimerkiksi trietyyliamiinin, pyridiinin tai vastaavien) 20 läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0 - 100°C. Karboksyyli- « * ♦ ;,,. ·* ryhmän suojaryhmä voi olla mitä hyvänsä tavanomaisia karboksyyliryhmän suoja- • * · ·*...! ryhmiä, ja suojaryhmä voidaan poistaa tavanomaisella menetelmällä, joka valitaan poistettavan suojaryhmän tyypin mukaan.
• * • i · • » · * « · « ,,*·* 25 Vaihe f mj: • * · * · ·
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkoksi-alempi alkyyli-substi- • * :. i : tuoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa halogenoi- 14· ,,.: maila kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa vastaava R on hydroksi-substituoitu ; * · 30 alempi alkyyli-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, minkä ; “jälkeen tuote alkyloidaan. Halogenointireagenssi voi olla mitä hyvänsä vaiheessa (d) » I 9 käytetyistä halogenointireagensseista. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa » * · \ j -20 - 100°C. Alkoksylointireaktio suoritetaan saattamalla tuotteen reagoimaan alem- * man alkoholin kuten metanolin, etanolin, isopropanolin tai vastaavien kanssa. Alkok- 13 11S13? sylointireaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin läsnä ollessa, ja happoaksep-tori on esimerkiksi alkalimetallihydroksidia, alkalimetallivetykarbonaattia, alkalimetal-likarbonaattia, orgaanista emästä (esimerkiksi trietyyliamiinia, pyridiiniä tai vastaavia). Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -20 - 100°C.
5
Vaihe (nV.
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkyylisulfinyyliryhmä- ja/tai alempi alkyylisulfonyyliryhmä-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyli-10 ryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on alempi alkyylitio-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan hapetusreagenssin läsnä ollessa. Hapetusreagenssi on edullisesti 3-klooriperbentsoehappoa, peretikkahappoa, vetyperoksidia, pertrifluorietikka-happoa, natriumperjodaattia, natriumhypokloriittia, kaliumpermanganaattia tai 15 vastaavia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0 - 50°C.
Vaihe (oi:
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkyylitio-substituoitu aro-20 maattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I
* * · :... '· mukainen yhdiste, jossa vastaava R on alempi alkyylisulfinyyli-substituoitu aromaat- tinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan happoanhydridin läsnä ’ ollessa, tuote alistetaan hydrolyysille, jolloin saadaan tioliyhdiste, minkä jälkeen tioli- ·.· · yhdiste saatetaan reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa emäksen läsnä 25 ollessa. Happoanhydridi on edullisesti trifluorietikkahappoanhydridiä, etikkahappoan-v ; hydridiä tai vastaavia. Emäs on edullisesti kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, alempaa alkoksinatriumia (esimerkiksi natriummetoksidia, natriumetoksidia tai · vastaavia), tai vastaavia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0 - 50°C.
t · :··: 30 Vaihe (o): * » * I · , · [ : Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on syaani-substituoitu aromaattinen * · · , J heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen • · yhdiste, jossa vastaava R on halogeeni-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - 115137 14 tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan sinkkisyanidin kanssa katalysaattorin läsnä ollessa. Katalysaattori on edullisesti samoja katalysaattoreita kuin edellä olevassa menetelmässä D. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 60 - 100°C.
5 Vaihe (g):
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on trimetyylisilyyli-substituoitu alempi alkynyyli- tai hydroksi-substituoitu alempi alkynyyli-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen 10 yhdiste, jossa vastaava R on halogeeni-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, alistetaan trimetyylisilyyli-substituoitu alempi alkynyloinnille tai hydroksi-substituoitu alempi alkynyloinnille. Trimetyylisilyyli-substituoitu alempi alkynylointi tai hydroksi-substituoitu alempi alkynylointi suoritetaan katalysaattorin ja orgaanisen emäksen läsnä ollessa. Katalysaattorin on edullisesti samoja kataly-15 saattoreita, kuin edellä menetelmässä D, ja orgaaninen emäs on edullisesti samoja orgaanisia emäksiä kuin edellä vaiheessa (i). Reaktio suoritetaan edullisesti kupari- (I)suolan läsnä ollessa kuten edellä menetelmässä D. Reaktiot suoritetaan lämpötilassa huoneenlämpötilasta 100°C:een.
20 Vaihe fr): • · · • 0 • 4 1 • « ·
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on alempi alkynyyli-substituoitu aro- I · ·
v : maattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I
mukainen yhdiste, jossa vastaava R on trimetyylisilyyli-substituoitu alempi alkynyyli- * ..; · ’ 25 substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan v ·' hapon tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa. Happo on esimerkiksi suolahappoa, rikkihappoa, bromivetyhappoa tai vastaavia, ja emäs on esimerkiksi kaliumkarbo-· naattia, natriumkarbonaattia, kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia tai vastaavia.
*...: Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpötilaan.
·:·: 30 ; Vaihe fs): • · * · » ,, J Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa R on fenyyli-alempi alkyyli-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, voidaan valmistaa siten, että kaavan 115137 15 I mukainen yhdiste, jossa vastaava R on fenyylialkenyyli-substituoitu aromaattinen heterosyklinen - tai aryyliryhmä, saatetaan reagoimaan katalysaattorin läsnä ollessa. Katalysaattori voi olla samoja katalysaattoreita, joita käytettiin edellä vaiheessa (d). Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa huoneenlämpötilasta 60°C:een.
5
Vaihe ftV.
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa rengas A ja/tai rengas B ovat bentseeni-rengas, joka on substituoitu formyyliryhmällä, voidaan valmistaa siten, että kaavan I 10 mukainen yhdiste, jossa vastaava rengas A ja/tai rengas B ovat bentseenirengas, joka on substituoitu di-alempi alkoksi-substituoitu alempialkyyliryhmällä, saatetaan reagoimaan hapon läsnä ollessa. Happo on esimerkiksi orgaanista happoa, kuten p-tolueenisulfonihappo, oksaalihappo tai vastaavat, tai epäorgaanista happoa, kuten suolahappo, rikkihappo, bromivetyhappo tai vastaavat. Reaktio suoritetaan edulli-15 sesti lämpötilassa 0 - 50°C.
Vaihe (uV.
Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa rengas A ja/tai rengas B ovat bentseeni-20 rengas, joka on substituoitu alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkenyyliryhmällä,
:,,.: voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava rengas A
ja/tai rengas B ovat bentseenirengas, joka on substituoitu formyyliryhmällä,
I I I
v ; saatetaan reagoimaan trifenyylifosforaanin kanssa, jossa on ryhmä korvaamista • · i.i · varten. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa huoneenlämpötilasta 60°C:een.
25 v ·' Vaihe (v): > » :. I : Kaavan I mukainen haluttu yhdiste, jossa rengas A ja/tai rengas B ovat bentseeni- * · · ’...: rengas, joka on substituoitu karboksi-substituoidulla alempialkenyyliryhmällä,
*, * · 30 voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava rengas A
: ‘ ’ ja/tai rengas B ovat bentseenirengas, joka on substituoitu alempi alkoksikarbonyyli- ‘ * » , \ : alempi alkenyyliryhmällä, saatetaan reagoimaan epäorgaanisen emäksen läsnä • »· ’.,: ollessa. Epäorgaaninen emäs on esimerkiksi natriumhydroksidia tai vastaavia.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0°C:sta huoneenlämpötilaan.
16 11513 7
Vaiheiden (a) - (v) reaktioihin käytetty liuotin voi olla mitä hyvänsä liuotinta, joka ei häiritse reaktiota, esimerkiksi dioksaania, etyleeniglykolidimetyylieetteriä, dimetyyli-asetamidia, dimetyyliformamidia, heksametyylifosforamidia, bentseeniä, tetrahydro-furaania, tolueenia, etyyliasetaattia, alempaa alkoholia, metyleenikloridia, klorofor-5 mia, hiilitetrakloridia, l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia, etikkahappoa, dietyylieette-riä, dimetoksietaania, dimetyylisulfoksidia ja/tai vettä.
Keksinnön kaavan II ja VI mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu JP-patenttijulkaisuissa (Kokai) 155864/1993 tai 222003/1993.
10 Ts. kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa siten, että kaavan X mukainen yhdiste: <^b^)-ch2-co2h [X] 15 jossa rengas B on edellä määritelty, käsitellään halogenointireagenssilla (esimerkiksi tionyylikloridilla tai vastaavilla), tulokseksi saatu vastaava happohalogenidiyhdiste käsitellään alkoholilla, minkä jälkeen tulokseksi saatu esteriyhdiste saatetaan reagoimaan dietyylikarbonaatin kanssa emäksen (esimerkiksi natriumhydridin, kalium-t- butoksidin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XI mukainen 20 yhdiste: /=\ [XI1 .... ^ C02C2H5 v ’ jossa rengas B on edellä määritelty. Edelleen, kaavan XI mukainen yhdiste käsitel-
* I
•, * · lään ammoniakilla, jolloin saadaan amidiyhdiste, jolla on kaava:
O: ÖK
CONH2 . ; · jossa rengas B on edellä määritelty, minkä jälkeen tulokseksi saatu yhdiste saate- :/ taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: . i 30 R^COOCzHs . * . jossa R1 on edellä määritelty, emäksen (esimerkiksi natriumetylaatin tai vastaavien) ' j läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste: 115137 17 ψ HO-Jp^OH [ΧΠ] ΝγΝ 5 R’ jossa symbolit ovat edellä määritellyt, tai kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XIII mukaisen amidiini-yhdisteen kanssa:
r1-C=NH
I [XIII] 10 nh2 jossa R1 on edellä määritelty, emäksen (esimerkiksi natriummetoksidin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste. Edelleen, kaavan XII mukaisen yhdisteen hydroksiryhmät muutetaan reaktiiviseksi tähteeksi käsittelemällä halogenointireagenssilla (esimerkiksi fosforioksikloridilla tai vastaavilla), jolloin 15 saadaan kaavan XIV mukainen yhdiste: Θ χ5"ΤίΊ“χ5 [XIV]
N^N
20 R1 :: jossa R5 on reaktiivinen tähde ja muut symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jäi- • · · keen tulokseksi saatu kaavan XIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan * » · v : XV mukaisen yhdisteen kanssa: 0-so2nh2 lxv) • » I * ^ * » * · jossa rengas A on edellä määritelty, happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydroksi- din, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ;. · · ollessa.
» i · » ·
> I
: · · · 30 Toisaalta kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on ryhmä, jolla on kaava: -O-, ; ‘ ‘voidaan valmistaa siten, että kaavan XVI mukainen yhdiste: <^)-oh [xvi] 115137 18 jossa rengas B on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan bromimalonihappodi-etyyliesterin kanssa happoakseptorin (esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdiste: /=\ .CO2C2H5 5 fXVU] co2c2h5 jossa rengas B on edellä määritelty, minkä jälkeen kaavan XVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XIII mukaisen amidiiniyhdisteen kanssa emäksen (esimerkiksi natriummetoksidin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan 10 XVIII mukainen yhdiste: ψ
O
hoyS-öh pvmj 15 ΎΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XVIII mukainen yhdiste käsitellään edelleen samalla tavalla kuin kaavan XII mukaisen yhdisteen hydroksiryhmien muutosreaktio reaktiivisiksi tähteiksi, jolloin Q on yksinkertainen sidos, jolloin 20 saadaan kaavan XIX mukainen yhdiste: »* ► · il b] *, ,,· y; o :,Y X5—ίί^ρx5 [XIX] 25 Νγ,Ν : R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, ja kaavan XIX mukainen yhdiste käsitellään :.: · samalla tavalla kuin kaavan XIV mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan XV mukaisen :,,.: yhdisteen kanssa.
: · * 30 Lisäksi kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että kaavan II
*: mukainen vastaava yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XX mukaisen yhdisteen ' ; kanssa: ,J H-Y-Alk^-H [XX] 115137 19 jossa Y, Alk ja Z1 ovat edellä määritellyt, happoakseptorin (esimerkiksi natrium-hydridin tai vastaavien) läsnä ollessa.
Keksinnön kaavan IV mukainen lähtöaineyhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi 5 siten, että (i) kaavan XIV mukainen yhdiste tai kaavan XIX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XXI mukainen yhdiste: Θ 10 Ä χ5—ii^rY-ZMk-Z-R vom ΝγΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, tuote saatetaan reagoimaan natriumatsidin 15 kanssa, jolloin saadaan kaavan XXII mukainen yhdiste: φ
.Q
[XXII]
20 N^N
R1 * » · jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen tuote alistetaan katalyyttiselle v : hydraukselle, tai • 1 · ,.; *' 25 (ii) kaavan XIV mukainen yhdiste tai kaavan XIX mukainen yhdiste saatetaan : : reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXIII mukainen yhdiste: M: ΐφ
Q
30 ΝΗ2“ίΤΗ~Χ5 [ΧΧΙΠ] ; R1 » » 115137 20 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa.
5 Kaavan IV mukaisista lähtöaineyhdisteistä kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä, jolla on kaava: -O-, ts. kaavan IV-a mukainen yhdiste: φ
Q
10 NH2-Tf^pY"Alk-Z1“R [IV-a] ΝγΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, voidaan valmistaa siten, että (i) kaavan XIV mukainen yhdiste tai kaavan XIX mukainen yhdiste saatetaan reagoi-15 maan kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XXIV mukainen yhdiste: φ 20 ° O X5—[fS-Y-Alk-Z'-H [XXIV] .···. ΝχλΝ :.: : R1 • » ·.: - jossa symbolit ovat edellä määritellyt, tuote saatetaan reagoimaan natriumatsidin ..! i * 25 kanssa, jolloin saadaan kaavan XXV mukainen yhdiste:
\'·Υ Q
30 Ng—ff^pY-Alk-Z1-H [XXV] nyn R1 » » • · * jossa symbolit ovat edellä määritellyt, tuote alistetaan katalyyttiselle hydrogenoin-nille, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen yhdiste: 21 115137 φ
Q
NH2-f|^pY-Alk-Z1-H [XXVI] 5 ΝγΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhyd-ridin tai vastaavien) läsnä ollessa, tai 10 (ii) kaavan XXIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen yhdiste, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa.
15 Lisäksi kaavan VIII mukainen lähtöaineyhdiste voidaan valmistaa siten, että (i) kaavan XXVII mukainen yhdiste:
Ci——ci n' N
R1 20 jossa Rl on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, : jolloin saadaan kaavan XXVIII mukainen yhdiste:
·:· 25 S02NH—fi^pCI [XXVIITJ
.*T: ΝγΝ R1 ♦ *
j jossa symbolit ovat edellä määritellyt, tuote saatetaan reagoimaan kaavan III
* » * mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai . j 30 vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XXIX mukainen yhdiste: S02NH—ιί^ρΥ-Alk-Z-R [XXIX] W ΝγΝ i R1 115137 22 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen muodostetaan reaktiivinen tähde käsittelemällä kaavan XXIX mukaisen yhdisteen halogenointireagenssilla, tai (ii) kaavan XXVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin) läsnä ollessa, 5 jolloin saadaan kaavan XXX mukainen yhdiste:
Cl—ΤΓ^Ί—Y-A,k—z —R [XXX]
N^N
R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XXX mukainen yhdiste saatetaan 10 reagoimaan natriumatsidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXI mukainen yhdiste: n3 —Γί^^Ί—Y ~ Alk—z “R [xxxi] ΝγΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XXXI mukainen yhdiste alistetaan 15 katalyyttiselle hydrogenoinnille, jolloin saadaan kaavan XXXII mukainen yhdiste: NH2—Y-Alk-Z-R [ΧΧΧΠ] ΝγΝ R1 20 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XXXII mukainen yhdiste saatetaan ‘: reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XXIX mukainen v : yhdiste, minkä jälkeen muodostetaan reaktiivinen tähde käsittelemällä halogenointi- ·,; J reagenssilla.
25
v ·' Kaavan VIII mukaisista lähtöaineyhdisteistä kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa Z
on ryhmä, jolla on kaava: -O-, ts. kaavan VIII-a mukainen yhdiste: X4 <aaVso2NH—ff^pY-Alk-Z1-R [VIII-a] 30 W ΝγΝ .···. R1
t / . jossa symbolit ovat edellä määritellyt, voidaan valmistaa siten, että (i) kaavan XXVII
, ‘,, J mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa 115137 23 happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste: ^A^)— SQ2NH—[j^pY “ Alk_ z1 -H [XXXIII] 5 *1 R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen kaavan XXXIII mukainen yhdiste käsitellään halogenointireagenssilla (esimerkiksi N-bromisukkinimidillä tai vastaavilla), reaktiivisen tähteen muodostamiseksi, jolloin saadaan kaavan XXXIV 10 mukainen yhdiste: X4 ^Ä~V-S02NH—j^pY-Alk-Z1-H [XXXIV] ΝγΝ R1 15 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen kaavan XXXIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, tai (ii) kaavan XXVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa happooakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa, jolloin 20 saadaan kaavan XXXV mukainen yhdiste:
Cl—|^pY-Alk-Z1-H [XXXV] n^n R1 % ·, :.· I jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XXXV mukainen yhdiste saatetaan 25 reagoimaan natriumatsidin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXVI mukainen yhdiste: • · · • * · N3“Il^rY"A,k"z1"H [XXXV Ώ : :·; ΝγΝ R1 • »
t I I
•; ·.: 30 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, minkä jälkeen kaavan XXXVI mukainen
: ’ *': yhdiste alistetaan katalyyttiselle hydraukselle, jolloin saadaan kaavan XXXVII
/ . mukainen yhdiste:
NH2—|^pY-Alk-Z1-H [XXXVIIJ
ΝγΝ R1 115137 24 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, kaavan XXXVII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXVIII mukainen yhdiste: 5 \—/ $Q2nh~~yf^T~Y-Alk-Z1-H [XXXVIII] ΝγΝ R1 jossa symbolit ovat edellä määritellyt, käsitellään kaavan XXXVIII mukainen yhdiste halogenointireagenssilla (esimerkiksi bromilla tai vastaavilla) reaktiivisen tähteen 10 muodostamiseksi, jolloin saadaan kaavan XXXIV mukainen yhdiste, minkä jälkeen kaavan XXXIV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa happoakseptorin (esimerkiksi natriumhydridin tai vastaavien) läsnä ollessa.
15 Koko kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa alempi alkyyliryhmä, alempi alkyylitioryh-mä, alempi alkyyliaminoryhmä, alempi alkoksiryhmä, alempi alkyleenidioksiryhmä, alempi alkyylisulfinyyliryhmä, alempi alkyylisulfonyyliryhmä ja alempi alkyleeniryhmä tarkoittavat ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, erityisesti ryhmiä, joissa on 1 - 4 hiili-atomia, vastaavasti. Alempi alkenyyliryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, alempi alkano-20 yyliaminoryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä, alempi alke-nyylioksiryhmä, N-alempi alkyylikarbamoyylioksiryhmä, N-alempi alkoksi-iminome-: tyyliryhmä, N-alempi alkyyliaminokarbonyyliryhmä ja alempi alkenyleeniryhmä tar- :T: koittavat ryhmiä, joissa on 2 - 7 hiiliatomia, erityisesti ryhmiä, joissa on 2 - 5 hiili- : : : atomia, vastaavasti. Sykloalkyyliryhmä tarkoittaa ryhmiä, joissa on 3 - 8 hiiliatomia, *:· 25 erityisesti ryhmiä, joissa on 3 - 6 hiiliatomia. Halogeeniatomi on kloori, bromi, fluori :T: tai jodi.
: Keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden ia EP-510526-A:n yhdisteiden vertailu * * * > · • » ....: 30 Menetelmä » » • _ Sian aortta, josta endoteliini poistettiin, homogenisoitiin 10 mM:ssa MOPS-puskuria ’ · ; (pH 7,4), joka sisälsi 20 % sakkaroosia. Homogenaatti sentrifugoitiin jäähdyttäen 15 minuuttia 1000 x g:ssa. Seurauksena oleva supernatantti aine, joka sisälsi aortta- 115137 25 membraanifraktiot, sentrifugoitiin jäähdyttäen 45 minuuttia 90000 x g:ssa. Sakka (pelletti) suspendoitiin uudelleen 5 mM:ssa HEPES-Tris-puskuria membraanivalmis-teen (sisälsi 6 mg alkuperäistä kudosta 1 ml:ssa) saamiseksi.
5 50 pl laimennettua membraanivalmistetta (2 mg/ml), 50 μΙ 125I-merkittyä endoteliini- l:tä (loppukonsentraatio 125I-merkittyä endoteliinia: 120 pmol, spesifinen aktiivisuus: 74 TBq/mmol, Amersham Japan) ja 50 μΙ testiyhdisteliuosta useissa eri pitoisuuksissa sekoitettiin. Seos lisättiin 150 pl:aan analyysipuskuria (50 mM Tris-HCL-puskuri (pH 7,4), joka sisälsi 0,1 % BSA:ta, 0,1 mM PMSF:ä, 1 μΜ pepstatiini-A:ta, 10 2 μΜ leupeptiinia, 1 mM 1,10-fenanetroriinia ja 1 mM EDTA:ta) ja inkuboitiin 2 tun tia 25 °C:ssa. Kylmää 5 mM HEPES-Tris-puskuriliuosta (pH 7,4), joka sisälsi 0,1 % BSA:ta, lisättiin siihen sitomisreaktion pysäyttämiseksi.
Membraani-sitoutuneen 125I-merkityn endoteliinin erottaminen vapaasta vastaavasta 15 suoritettiin suodattamalla Whatman GF/B-lasikuitusuodattimien läpi ja suodattimen radioaktiivisuus laskettiin gammalaskurilla (ARC-360, valmistanut AROCA Ltd).
Testiyhdisteen endoteliiniantagonistinen aktiivisuus (estävä vaikutus 125I-merkityn endoteliinin sitoutumiseen sian aortan membraaniin) arvioitiin IC50-arvoina, mikä on 20 konsentraatio (M), joka vaaditaan estämään 125I-merkityn endoteliinin spesifinen \ sitoutuminen 50 %:sesti.
• · • · » 1 ·
Sitä vastoin ei-spesifinen endoteliinin sitoutuminen arvioitiin 2xl0'7 M endoteliini-l:n : läsnäollessa.
;;:v 25 :T: Tulokset • — : : Edellä mainitut sitoutumisanalyysin tulokset (IC50) kokeessa käytetyille testiyhdis- ': teille on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
• t 1 I » » ·
* · I
· · • ·
Taulukko 1 115137 26
Yhdiste nrot Endoteliiniantagonistinen aktiivisuus (ICso : M) 5 (Esillä olevan keksinnön yhdisteet) _6_7.9 X10'9_ _8_5.2 X 10~10_ _18_5.3 XIO'9_ _20_6.2 XIO'9_ 10 26 8.6 X10'10 _35__3.0 XIO'11_ 39 2.4 X10'10 _48_<1 XIO'12_ ^_50_6.5 XIO'11 _ 15 _54_8.1 X10~12__ _56_4.5 XIO'10_ _60_3.2 X10'11_ 64 1.7 X10'12 68 5.7 XIO'12 20 69 4.2 X10'12 79 6.4 X10'10 '·* _82_1.9 X10'9_ .*·’.* 84 8.5 χιό’12 • · · 87 1.1 xiO'12 _88_5.6 XIO'11_ _92 1.7 XIO'12_ i 93 <i xio'12 ·* 96 5.6 XIO'11 > * · * # > · ' ’ » · # 27
Taulukko 1 jatkuu 115137
Yhdiste nrot Endoteliiniantagonistinen aktiivisuus (ICso : M) 102_1.4 X10~1Q_ 5 107 5.4 X10'10 112 5.5 X10'10 113 1.6 X10'12 115 _<1 X 10'12_ 10 116_6.5 X10'10_ 119_<1 X10~12__ 124 8.2 X10'11 126’ 4.0 X10'11 127 1.8 X10'11 15 - 134 7.6 X 10'12 136 2.6 X10'11 139 3.4 X10'9 140 3.4 X10*10 20 146 4.1 X10'10 147 2.6 X10"12 :···: 153 2.6 ΧΙΟ'11 t t t — — — - - -- - . — _ ... ...
‘ 161 4.5 X10'10 * * * —" " " ' “ — "V 25 164__6.7 X10'12_ /:·. 168 <1 X10'12 175 4.3 X10'11 ; 182 <i xio-12 184 1.4 X10'9 30
t I
' i t > 28 115137
Taulukko 1 jatkuu
Yhdiste nrot Endoteliiniantagonistinen aktiivisuus (ICso : M) 5 185 _2.2 X10'12_ 186 _3,4 XIO'12_ 187 _3,7 XIO'11_ 188 _6.2 X10'12_ 194 a)_ 1.1 X10'11_ 194 b)_ 8.0 X10'11_ 10 197_2.9 X10'9_ 200 _4.3 X10'12_ 201 _4.8 X10'10 _ 213 1.5 X10'9 15 (Viitejulkaisun yhdisteet) A 7.9 XIO'7 B 1.5 XIO'7 C 1.7 XIO'7 20 Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä ja viite-esimer-: ’ keillä, mutta sen ei saisi katsoa rajoittuvan niihin.
» t » • · : ’; ’: Esimerkki 1 » » * * » • I » • k * » • i · 25 Sekoitettuun liuokseen, jossa on pyridiini-2-metanolia (130 mg) dimetyyliasetami- : *: *: dissa (0,5 ml) lisätään asteittain sekoittaen natriumhydridiä (62,7 % dispersiotyyppi, 60 mg) jäissä jäähdyttäen, ja siihen lisätään 4-tert-butyyli-N-{6-kloori-5-(3-metoksi-! fenoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (100 mg). Seoksen annetaan reagoi- da 100°C:ssa 30 minuutin ajan ja jäähdytetään. Seoksen pH säädetään arvoon 8 30 kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja uute . · · *. pestään, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytetään etyyli- .1 . asetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{5-(3-metoksifenoksi)-6-(2-pyridinyyli- * » » ' ; metoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (110 mg) kiteinä.
* * * * »
sp.: 206-207,5°C
29 115137
Esimerkit 2-18
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 1-3 lueteltuja yhdisteitä.
5
Taulukko 1 v 10 Esim· fr
(CH3)3C—<T~V- S02N H—- Alk— Z-R N—/ N^N
^ —Alk—Z—R Fysikaaliset ominaisuudet
2 T J sp.: 194-194°C
N
3 sp.: 129-130°C
20--- q--
4 H H sp.:153.5-154°C
v; 5 sp.: 159-160.5°C
25
6 \ /\ /=\ sp.: 118.5-120°C
v °-\J^CH3 1
//Xv/^S=/^ sp.: 148-149.5°C
N—^ 30--—-—--
;’j 8 sp.: 130-131°C
30 115137
Taulukko 2 CH3
Esim. (j ^ 5 V sy no.
(CH3)3C—L S02N H—fj^O - Alk-Z-R
X—' N^N
10 —Alk-Z-R Fysikaaliset ominaisuudet
g ~(CH2)20-^^-C(CH3)3 Sp.: 167.5-169.5°C
10 -(CH2)20-^^-Br gp . 197.199 5oC
15 -(CH2)20-r^V^1 11 KjKj? sp': 249·5'251 -5°c
12 —(CH2)2Q-^~^—CH2CH3 sp . ns 5_120°C
20 13 -(CH2)20-^-CH(CH3)2 sp<: 154.5-155.5°C
14 “(ch2)2o-^^-och3 sp.. 179.5-180°C
"!:! 25 15 -(cH2)20-^^-OCH2CH3 Sp.: 183.5-184.5°C
li» • « 31 11513?
Taulukko 3 CH3 _ Esim.
5 T
(CH3)3C—<^A-S02NH—fp^O-Alk-Z-R '—' N^N
-Alk-Z-R Fysikaaliset ominaisuudet
10 16 — (CH2)20-^^-0CH(CH3)2 sp.: 168-169°C
17 -(CH2)20-^-0CH2-Q sp.: 153-154°C
15 18 sp.: 118-119°C
____
Esimerkki 19 20 (1) 4-tert-Butyyli-N-{6-kloori-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfon- :,,,: amidia ja 2-aminoetanolia käsitellään esimerkin 1 mukaisella tavalla, minkä jälkeen 9 t · :,,,: saostuneet kiteet muunnetaan niiden hydrokloridiksi, jolloin saadaan N-{6-(2-amino- :. *' : etoksi)-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidi- • · :,· : hydrokloridia (yhdiste A).
..:j· 25 • *« :.: : Toisaalta emäliuos puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloro- formi/metanoli/etikkahappo = 10:1:0,3) ja uudelleenkiteytetään kloroformi/di-iso- * · ;.· propyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-(2-hydroksietyyliamino)-5-(3-
* I I
:; metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (yhdiste B).
;'.: 30 Yhdiste A: sp.: 201,5-202°C
Yhdiste B: sp.: 161-163°C
i i » ,',, \ (2) Seosta, jossa on yhdistettä A (150 mg), 2-klooripyrimidiiniä (61 mg), kalium- karbonaattia (122 mg) ja dimetyyliasetamidia (1,5 ml) kuumennetaan sekoittaen 32 115137 100°C:ssa kolmen päivän ajan. Reaktioliuos laimennetaan ammoniumkloridin vesi-liuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromato-grafisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 100:1) ja edelleen uudelleenkiteytetään 5 etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(2-pyrimidinyyliamino)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidihydraattia (135 mg) kiteinä, sp.: 101-102°C (hajaantunut) 10 Esimerkki 20
Liuokseen, jossa on esimerkissä 19-(1) saatua yhdistettä B (116 mg) dimetyyliaset-amidissa (2 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 33 mg), ja siihen lisätään 2-klooripyrimidiiniä (40 mg). Reaktioliuosta sekoitetaan huoneenlämpöti-15 lassa yön yli, ja seosta käsitellään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 20:1) ja kiteytetään kloroformi/di-isopropyylieette-ristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(pyrimidin-2-yyli-20 oksi)etyyliamino}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (125 mg) kiteinä, sp.: 147,5-149°C
» ! » ·* Esimerkki 21 • * • ♦ t • * · .,!!* 25 Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-(2-hydroksietoksi)-5-(3-metoksifenoksi)pyri- v : midin-4-yyli}betseenisulfonamidia (250 mg) dimetyyliasetamidissa (5 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 64 mg) huoneenlämpötilassa, ja seosta » * i sekoitetaan 20 minuuttia. Reaktioliuokseen lisätään 5-bromi-2-klooripyrimidiiniä * · · (133 mg), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioliuos *: · *: 30 kaadetaan jääveteen, ja seos neutraloidaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesi- liuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja , ·: haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväs- kromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 40:1), jolloin saadaan raakoja » kiteitä, jotka uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin 33 115137 saadaan N-[6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-
4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (280 mg) kiteinä, sp.: 168-168,5°C
5 Esimerkit 22-75
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 21 mukaisella tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 4-11 lueteltuja yhdisteitä.
• f « · » I ·
Taulukko 4 34 11513? ^^0CH3 . .
isim. O
10* (CH3)3C—(T^-S02NH—{^|-0-(CH2)2-0-R
N—' N^N
^ R Fysikaaliset ominaisuudet N=r\
22 —<v ,\ sp.: 128-129.5°C
N-*
23 —{/) sp.: 130.5-132°C
____
15 /t=N
24 —<N λ sp.: 140.5-141.5°C
__NHf___
25 T i J sp.: 156*157°C
____ N=r\
20 26 —(N /V-CHa sp.: 142-142.5°C
____
:···: 27 —ζ N sp.: 146.5-147°C
N-^ SCH3 « « "1 "" · ··“' — '
25 28 1 _ sp.: 147.5-148.5°C
N| jTj
f; 29 —sp.: 166-166.5°C
· 30 t · I I t • t » » * I » 35
Taulukko 5 115137
(J
Esim, T
5 O
no. Y
(CH3)3C—S02N H—n^f-O^- Alk-O-R N' N^N
__^__^__Fysik. omin._ 10 ch3
30 -(CH2)2- n_/ sp.: 132-134.5°C
“H } ___N^___ N(CH3)2
31 -(CH2)2- n_7 sp.: 108-109°C
~) 15_____
N=N
32 -(CH2)2- —SP': 195-5’196°C
NrN /τ==\
33 -(CH2)2- —λ—£ \ sp.: 140.5-142°C
20----
... N—I
34 *(CH2)2- —(/ | sp.: 100.5-101 °C
___S^j__ : · ‘: N=\
.· . 35 -(CH2)2- —(N \-C-CH2 sp.: 115.5-118°C
• · ! M__/ * N OC2H5 25---- N=r\
36 -(CH2)3- —<v /)-CH3 sp.: 117-118.5°C
_____ 37 -(ch2)2- -^"Vochs sp.; 122-125*0 ·;·* l__J____ 30
I I I
ti* * » I I · » • » ^y-0CH3 36
Taulukko 6 115137 9
Esim. 9
no. (CH3)3C—ά Λ-S02NH—|p^pO-(CH2)2-0-R
N—' N^N
R Fysik. ominaisuudet 10
38 —(/jf J sp.: 133.5-135.5°C
<0 |---
15 39 —SP': 159'160°C
40 —<ijQ sp.: 113-114°C
__CH3__ 20
41 X jC J SP’: 160‘161°C
Ν=λ
··.: : 42 —-(x \-c\ sp. :153.5-154.5°C
N-^ • · * - — . - ______ • « » * 25 N=\
·;; 43 —(x \ sp.: 122-123°C
:·Γ: N \ och3 : Br
44 N-/ sp.: 181.5-182.5°C
—{' | ··.: 30 __CH3 Br__ 37
Taulukko 7 115137 5 ESiB· V"0CH3 n°. ^
(CH3)3C—^S02NH-|j^-0 -(CH2)2-0 -R N—/ N^N
R Fysik. ominaisuudet 10 “
45 —ειρ. .· 181.5-182.5°C
__N~f___
Nzr\
46 —/Veens sp.: 156-157°C
__^__ 15 Nrr\
47 _^N 0CH3 sP· · 186-187°C
__N£___ • I i * » * * · * * > * 38
Taulukko 8 115137 CH3 5 Esim. no.
so2n h—fp^pO - (ch2)2-o -R
'— N^N
Rengas A R Fysik. ominaisuudet _ _____ 48 (CH3)3C—-d /)— —(\ Λ—Βγ '—' n—" Natriumsuola: sp.: 238°C ~ (haj.)
Kaliumsuola: sp.: >300°C
49 (CH3)2CH—^ ^^ sp.: 133-135°C
50 (CH3)2CH—^V- -^VcHa sp.: 168-169°C
_____N^___
20 51 (CHsfeCH-^V- —sp.: 143-144°C
______ 39
Taulukko 9 115137 CH3
Bsim /L
5 no· IL^J
(CH3)3C—£^\~S02HH—ff^-o -(ch2)2-o -r
N—' N^N
^ R Fysik. ominaisuudet
56 —0N°2 sp.: 163-165°C
57 —sp.: 172-173°C
15---
58 —(¾ sp.: 208.5-209.5°C
59 —sp.: 178.5-179.5°C
__N^___
60 —O-0F3 sp.: 194-194.5°C
____
Nzr\
61 —(x \ sp.: 169-170°C
i |_J_NzL__ 25 • * * CH3 40
Taulukko 10 115137
Esim. Γιί 5 no.
(ch3)3chT/>-so2nh—fj^pO-(ch2)2-o -R
N—' N^N
R Fysikaaliset ominaisuudet
62 —OCH2~~^ sp.: 163-163.5°C
Nrz\
63 —(x A-CH3 sp.: 180-182°C
__N^___
15 n-_\ sp.: 188.5-189°C
64 —(v Λ—OCH3 N—^ Natriumsuola: sp.: 148°C ~
65 GO sp.:138.5-139.5°C
20 < OCH3 . 66 —(\ Λ-COONa sp.: 285°C- ;·· · N-/ ; Dinatriumsuola ·: 25 N=\
::: 67 —(v \—\ sp.: 203-204.5°C
;____ N=\
: 68 —(v /)-OCH2CH=CH2 sp.: 147-148°C
__Nbf___
*"·: 30 69 —(N /Y-OCHj.CN sp.: 177-180°C
.··.____
V-l 70 —(T^-OCH2-<| sp.: 144-146°C
CH3 41
Taulukko 11 115137
Esim. (i^ 0 Λ no.
(CH3)3C—L ^S02NH--^^-0-(CH2)2-0-R N— N^N
10 R Fysikaaliset ominaisuudet N=\
71 —(\ />-OCH(CH3)2 sp.: 190-191°C
__jSl·^__
72 N=\ (TS sp.: 177-178°C
15 N=r\
73 ——.Λ— OC2H5 sp.: 199-200°C
__N—__ Ν=λ
74 —ΟΟΗ2~71—:v sp.: 152-156°C
20 N-y (I
.···.___S___
75 _^,=\_Co2h sp.: 222-225°C
:T: __H-£___ • « 25 * * *
Esimerkki 76 42 115137
Seosta, jossa on 6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyri-midiini-4-amiinia (150 mg), 4-tert-amyylibentseenisulfonyylikloridia (184 mg), 96 % 5 kaliumhydroksidia (jauhe, 300 mg), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (34 mg) ja tolueenia (10 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos laimennetaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti 10 = 5:1) ja uudelleenkiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-
amyyli-N-{6-[2-(5-bromipyridin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (188 mg), sp.: 153,5-154,5°C
IR (nujoli, cm-1): 3270, 1570, 1570, 1550 15 FABMS (m/z): 614, 612 (MH+)
Esimerkit 77-82
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 76 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 20 taulukossa 12 lueteltuja yhdisteitä.
* · · • · * · *» · • *» * ·
• ♦ I
* » » » • · · * « « ♦ * * t · • · · • · ·
* I
» · · f » · < * « · * # · * · < * · rl»» > » » * » * · CH3 43
Taulukko 12 115137 5 Esim.
—SO2NH—(CH2)2-0—(\ Br N—/ N^N N”7 R1 2Q Rengas A R1 Fysikaaliset ominaisuudet /=\ — C(CH3)2
77 (CH3)3C—(\ /)— I sp.: 103*106°C
COOC(CH3)3 78 l—<\j)— H sp.: 207.5-208°c
15 79 CH30-^)— H sp.:· 180.5-182°C
__CH3C)___
80 — H sp.: 191.5-192.5°C
20 81 CH30-<^^— H sp.: 216.5-217.5°C
82 Cl—<^)— H sp.: 208-209°C
* · ...V 25 Esimerkki 83
Seosta, jossa on 6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyri-:,; : midiini-4-amiinia (150 mg), 4-bromibentseenisulfonyylikloridia (191 mg), natriumjo- didia (112 mg), natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 45 mg) ja tetrahydrofuraa-i 30 nia (5 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seokseen lisätään 4-bromibent-: ‘: seenisulfonyylikloridia (191 mg) ja natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 45 mg), ja seosta refluksoidaan yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuosta käsitellään kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös puhdis- * tetaan preparatiivisesti ohutlevykromatografialla (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti 44 115137
= 10:1), jolloin saadaan 4-bromi-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (85 mg), sp.: 217-218°C
IR (nujoli, cm-1): 2800-2400, 1575, 1560 5 FABMS (m/z): 624, 622, 620 (MH+)
Esimerkki 84
Seosta, jossa on N-{5-bromi-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-10 4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (100 mg), 3,4-dimetoksifenyylitributyyli-tinaa (220 mg), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (26 mg), kupari(I)kloridia (11 mg), muutama kide 2,6-di-tert-butyylikretsolia ja dioksaania (5 ml) refluksoi-daan 1,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos laimennetaan etyyliasetaatilla ja kaliumfluoridin vesiliuoksella, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 30 minuutin ajan. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla, ja suodos tehdään happameksi 10 % suolahapolla, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan preparatiivisesti ohutlevykromatografialla (liuotin; kloroformi/etyy-liasetaatti = 3:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä,
20 jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{5-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-[2-(5-metyylitiopyrimi-din-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (82 mg), sp.: 170,5-171,5°C
: IR (nujoli, cm-1): 3200, 1590, 1570, 1520, 1510 * » · 25 Esimerkit 85-95
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 84 mukaisella tavalla, jolloin saadaan i.: i taulukoissa 13-14 lueteltuja yhdisteitä.
* I
s -- i » *
Taulukko 13 45 115137 (TbJ)
Esim.
n0 * /=\ ]_ N=\ (CH3)3C—(k h— S02NH—jP^|-0-(CH2)2-0-(n sch3 '— N^N N_y
Rengas B Fysikaaliset ominaisuudet
10 85 CH30-O- sp.: 166-167°C
86 ^— sp.: 126-129°C
__CH3Q__
15 87 SP‘: 150"151°C
88 CH30-CHQ- sP*: 171-172°C
20 89 (C2H50)2CH—— sp.: 165.5-166.5°C
.·*·, 90 ^ CH2Q~~^ ^— sp.: 150-152°C
* » * f— - — ' IM- — _ | , — I "·>—— 1 1 lii I
• * · • · · · • * · · • · · * * > · · * * · * * * · * · * • · I »
Taulukko 14 46 115137 (hh
Esim, no. /=\ 1 N=\ 5 (CH3)3CH\ /)—S02NH-tp:^r0-(CH2)2-0--<\ /)-SCH3 W N^N N-^
Rengas B Fysikaaliset ominaisuudet
91 (CH3)2CH—— sp.: 144.5-145.5°C
10---
92 CF3—— sp.: 170-171°C
93 Cl—— sp': 180·5Ί 81.5°C
15 94 C2H5—sp.: 157.5-159.5°C
95 (CH3)3C—^ ^— sp.: 164-166°C
20 Esimerkki 96 » * · • ·
Seosta, jossa on N-[6-{2-(5-bromipyridin-2-yylioksi)etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)-: pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (150 mg), tributyylifenyylitinaa if: (131 mg), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (8,5 mg) ja dioksaania (4 ml) •f 25 refluksoidaan 12 tuntia. Reaktioliuos laimennetaan etyyliasetaatilla ja käsitellään f:*: 10 % kaliumfluoridin vesiliuoksella. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodatta malla, ja etyyliasetaattikerros otetaan talteen, pestään vedellä, kuivataan ja haihdu- ;,: ; tetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromato- • · · : t: grafisesti (liuotin; kloroformi) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyyli- ,..: 30 eetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(5-fenyylipyri- . ’midin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (85 mg) kiteinä.
/. sp.: 160-161°C
Esimerkit 97-118 115137 47 N-[6-{2-(5-Bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia ja vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 5 96 mukaisella tavalla, jolloin saadaan taulukoissa 15-17 lueteltuja yhdisteitä.
Taulukko 15 CH3 10 Esim, /ss n°. (IJ)
(CH3)3C—U S02NH-^^p0-(CH2)2-0-R
N^N
15 -- R Fysikaaliset ominaisuudet
N=r\ Γ,—r\ sp.: 197-198°C
97 —(χ jS—il y O Natriumsuola: sp.: 254-256°C (haj.) ^ N=\ /==\
; 98 —(N ^ \ sp.: 185.5-186.5°C
,, m—v / — \ sp. * 180.5-182°C
: 99 -h0-0 : fyj_y S Natriumsuola:
:’V sp.: 244-250°C
• · * ·' 25___(haj.)_
* m—. sp.: 196-197°C
10° —(\ λ—, .
N^l__y // Natnumsuola:
sp.: 256-257°C
30 101 ^=V-/=^N sp.: 187-189°C
__N—' '—'__
102 sp.: 166-168°C
’·:__N-^ ^-N__
103 sp.: 190-190.5°C
__och3 _ CH3
Taulukko 16 48 115137
Esim.
5 n°- Q
(CH3)3C—V ))—S02NH—|P^pO-(CH2)2-0-R '—' N^N
io -r- R fysikaaliset ominaisuudet
104 —(><3 sp.: 186-187.5°C
15 105 —sp.: 186-187.5°C
__O__
106 /N=V^ sp.: 219.5-221 °C
—V // VV f/ __nh£__
20 107 —~^f)—OCH3 Sp.:194.5-195.5°C
__H—' ^,__
108 —ζ=\-^=\ gp.: 194.5-196°C
__N—7 '—'__
:'Y 109 —sp.:189.5-190.5°C
25__n-^ v-y__
110 —sp·: 182-183°C
__N-7 \Lv__ f * $
111 —^=Y-/=\ sp.: 126.5-128.5°C
1:' NJ/ y_Ji Ί’Ί 30 CH30 * * * * * » * * * * i · CH3
Taulukko 17 49 115137
5 Esim. N
no.
(CH3)3C—ά Λ— so2nh—[P^o-(ch2)2-o-r N—/ N^N
j 1q R Fysikaaliset ominaisuudet 112 -0-ζ^οΗ, sp': 181'18ire N=\ N—\ 113 V^/ ^ sp.: 148°C ~
N-/ S
| 15---
114 —_<^jT^l sp.; 219-220°C
__N—^ __
115 “$~0 sp.: 196-197°C
116 —(^S—sp.: 164-165.5°C
Γ: «Ό __chs__ CH3
: 117 N=v N—sp.: 168-171°C
25 -«>-V
. ·: *.__N—' Q__
118 _(^\ (/ \) sp.:176.5-177.5°C
fj [__]_CH3 _ 30 f · » » 50
Esimerkki 119 115137 N-[6-{2-(5-Bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]- 4-tert-butyylibentseenisulfonamidia ja vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 5 96 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-IM-[5-(2-metoksifenoksi)-6-{2-(5-
(2-tienyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia. sp.: 185,5-186,5°C
Esimerkki 120 10
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(2-metyylitiopyrimidin-4-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (250 mg), Raney-nikkeliä (W-2) (2 g) ja etanolia (5 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, ja seosta refluksoidaan neljä tuntia. Raney-nikkeli poistetaan suodattamalla ja pestään etano-15 lilla ja etikkahapolla. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 10:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(pyrimidin-4-yylioksi)-20 etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (76 mg) kiteinä,
sp.: 149-150,5°C
* » · » · » · * 1 * * > · v ’ Esimerkki 121 * · * * * t t · 25 Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(6-klooripyridatsin-3-yylioksi)etoksi}-5-(3- v ; metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (150 mg), 10 palladium/hiiltä (30 mg), trietyyliamiinia (52 mg), metanolia (8 ml) ja tetrahydrofuraania (6 ml) .! : sekoitetaan huoneenlämpötilassa viiden tunnin ajan vetykehässä (1 atm), ja seos > * « ’ ., suodatetaan katalyytin poistamiseksi. Suodos väkevöidään kuiviin alipaineessa.
," i 30 Jäännöstä käsitellään sitruunahapon vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Uute ; ’ ’: pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenki teytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5- 1 i * > » ’ » ‘ * 51 115137
(3-metoksifenoksi)-6-{2-pyridatsin-3-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisul-fonamidia (111 mg) kiteinä, sp.: 169,5-170°C
5 Esimerkki 122
4-tert-Butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(l-metyyli-4,5-dibromi-imidatsol-2-yyli-oksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ja vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 121 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-met-10 oksifenoksi)-6-{2-(l-metyyli-imidatsol-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseeni-sulfonamidia. sp.: 124-126°C
Esimerkki 123 15 (1) Liuokseen, jossa on 2-merkaptoetanolia (1,31 g) dimetyyliasetamidissa (15 ml) lisätään natriumhydridiä (62,3 % dispersiotyyppi, 520 mg) argonkehässä. Viisi minuuttia myöhemmin seokseen lisätään 4-tert-butyyli-N-{6-kloori-5-(3-metoksife-noksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (1,5 g), ja seoksen annetaan reagoida 20 argonkehässä 70°C:ssa kahden tunnin ajan, 100°C:ssa kolmen tunnin ajan ja edel- 1 · .; leen annetaan reagoida 130°C:ssa kahden tunnin ajan. Reaktioliuosta käsitellään suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja : haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskro- ί matografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 70:1) ja uudelleenkiteytetään etyyli- i* 25 asetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-(2-hydroksietyylitio)-5-: (3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (1,14 g) kiteinä,
sp.: 149,5-150,5°C
• (2) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (200 mg), 2-klooripyrimidiiniä (61 mg), nat- ; 30 riumhydridiä (62,3 % dispersiotyyppi, 47 mg) ja dimetyyliasetamidia (3 ml) sekoi- : tetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seosta käsitellään ammoniumkloridin vesiliuok- . : sella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdu- ,,: tetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromato- grafisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 50:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaat- 52 115137 ti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(3-metoksifenoksi)-6-{2-(pyrimidin-2-yylioksi)etyylitio}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (191 mg) kiteinä.
sp.: 167,5-168°C 5
Esimerkki 124
Seoksen, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(l-etoksietenyyli)pyrimidin-2-yylioksi-etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (1,022 g), 10 % 10 suolahappoa (1 ml) ja asetonia (20 ml) annetaan reagoida huoneenlämpötilassa neljän tunnin ajan. Reaktioliuoksen pH säädetään arvoon 6 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään ammoniumkloridin vesiliuosta ja etyyliasetaattia, ja etyyliasetaattikerros otetaan talteen. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poista-15 miseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; etyyli-asetaatti/n-heksaani = 1:1 ~ etyyliasetaatti) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaat-ti/n-heksaanista, jolloin saadaan N-[6-{2-(5-asetyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (849 mg), sp.: 142,5-144°C
20 :.,. *' Esimerkki 125 * i * * » t I » v · Seokseen, jossa on N-[6-{2-(5-asetyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi)-5-(3-metoksi- » ,: : fenoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (756 mg), tetrahydro- .: ‘ 25 furaania (10 ml) ja isopropyylialkoholia (10 ml) lisätään sekoittaen natriumboorihyd- .: ; ridiä (48 mg) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan 40 minuuttia jäissä jäähdyt täen. Reaktioliuokseen lisätään edelleen natriumboorihydridiä (14 mg), ja seosta i.i i sekoitetaan 30 minuutin ajan. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaa- •\..: tiliä. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa.
·:·: 30 Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/me- tanoli = 40:1 ~ 20:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin
* I I
: saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(l-hydroksietyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi>-5-(3- .: metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (571 mg) kiteinä,
sp.: 133-135°C
53
Esimerkki 126 115137
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 125 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(4-hydroksimetyylifenyyli)-6-{2-((5-metyylitio)pyrimidin-2-5 yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia. sp.: 172-173°C
Esimerkki 127 10 N-[6-{2-(4-Asetyylifenoksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia käsitellään esimerkin 125 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(4-(l-hydroksietyyli)fenoksi)etoksi}-5-(4-metyyli-fenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia. sp.: 176-178°C 15
Esimerkki 128
Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(l-hydroksietyyli)pyrimidin-2-yylioksi)-etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (150 mg) mety-20 leenikloridissa (3 ml) lisätään tionyylikloridia (90 mg), ja seoksen annetaan reagoida ,huoneenlämpötilassa 0,5 tunnin ajan. Reaktioliuos väkevöidään kuiviin alipaineessa, ja jäännökseen lisätään 10 % palladium/hiiltä (30 mg), trietyyliamiinia (76 mg) ja i i » etanolia (3 ml), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan : · vetykehässä (1 atm). Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos väkevöidään 25 kuiviin alipaineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pes-v : tään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1) ja
» I
;.· : uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N- : [6-{2-(5-etyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli]- *:··· 30 bentseenisulfonamidia (137 mg) kiteinä,
sp.: 158,5-159,5°C
» » > > » * * » » 54
Esimerkki 129 115137
Liuokseen, jossa on N-[6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyy-li)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (300 mg) tetrahydrofuraa-5 nissa (10 ml) lisätään 1,6M liuos, jossa on n-butyylilitiumia n-heksaanissa (0,75 ml) -78°C:ssa. Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 5 minuuttia ja siihen lisätään liuos, jossa on asetonia (58 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml), ja seos lämmitetään huoneenlämpö-tilaan. Seosta käsitellään ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistami-10 seksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; klorofor-mi/etyyliasetaatti = 2:1 ~ 1:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)pyrimidin-2-yyli-oksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (88 mg) kiteinä.
15 sp.: 149,5-150,5°C
Esimerkki 130 N-[6-{2-(5-Bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]-4-20 tert-butyylibentseenisulfonamidia ja bentsaldehydiä käsitellään esimerkin 129 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(ä-hydroksibentsyyli)- I · pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-: : amidia.
: sp.: 183-185°C
25 : Esimerkit 131-133
• I
9 « · : Seosta, jossa on N-[6-{2-(4-bromifenoksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4- 1 t | • ·.. * yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (600 mg), (l-etoksivinyyli)tributyylitinaa *: · *: 30 (680 mg), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (35,5 mg) ja dioksaania (24 ml) refluksoidaan 18 tuntia. Seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja siihen lisätään 10 % . ·. : kaliumfluoridin vesiliuosta, ja saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla. Suodos ____: uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja väkevöidään
• I
kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti 55 115137 (liuotin; n-heksaani/etyyliasetaatti = 5:1 ~ 3:1 ~ 1:1), ja kukin saatu yhdiste uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan vastaavasti 4-tert-butyyli-N-{5-(4-metyylifenyyli)-6-(2-fenoksietoksi)pyrimidin-4-yyli}bentseeni-sulfonamidia (yhdiste A) (42 mg), N-[6-{2-(4-asetyylifenoksi)etoksi}-5-(4-metyylife-5 nyyli)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (yhdiste B) (242 mg) ja 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(4-etoksikarbonyylifenoksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimi-din-4-yyli]bentseenisulfonamidia (yhdiste C) (58 mg).
Yhdiste A: sp.: 186,5-187,5°C Yhdiste B: sp.: 205-206,5°C 10 Yhdiste C: sp.: 199,5-200,5°C
Esimerkki 134
Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{5-(4-metyylifenyyli)-6-{2-(5-nitropyridin-2-yyli-15 oksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (975 mg) isopropanoli/tetrahyd-rofuraanissa (1:1) (20 ml) lisätään 10 % palladium/hiiltä (200 mg), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan vetykehässä (1 atm). Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 2:1) ja 20 uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan N-{6-{2-(5-ami- :: nopyridin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibent- :: seenisulfonamidia (829 mg) kiteinä, sp.: 165-167°C (hajonnut) • « · • »# · 25 Esimerkki 135 ♦ »» • · ·
Liuokseen, jossa on N-{6-{2-(5-aminopyridin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)- • · : pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (150 mg) pyridiinissä (2 ml) • * * : lisätään liuos, jossa on bentsoyylikloridia (43 mg) metyleenikloridissa (0,4 ml), ja : * : 30 seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan. Reaktioliuokseen :lisätään 10 % suolahappoa, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros ; pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenki- ...,: teytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan N-(6-[2-{6-(4-tert-butyyli- 56 115137
fenyylisulfonyyliamino)-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etoksi]pyridin-3-yyli)bentseeniamidia (161 mg) kiteinä, sp.: 173-174,5°C
5 Esimerkki 136
N-{6-{2-(5-Aminopyridin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia ja etikkahappoanhydridiä käsitellään esimerkin 135 mukaisella tavalla, jolloin saadaan N-[6-[2-{6-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyli-10 amino)-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etoksi]pyridin-3-yyli]asetamidia. sp.: 175-176°C
Esimerkki 137 15 N-{6-{2-(5-Aminopyridin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia ja pivaloyylikloridia käsitellään esimerkin 135 mukaisella tavalla, jolloin saadaan N-[6-[2-{6-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-
5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etoksi]pyridin-3-yyli]pivaaliamidia, sp.: 140-141°C
20 .·' Esimerkki 138 ; Seos, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-bentsyylioksifenoksi)etoksi]-5-(4-metyylife- : nyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (3,95 g), 10 % palladium/hiiltä (1,5 g) 25 ja etanoli-tetrahydrofuraania (80 ml-80 ml) saatetaan katalyyttiseen hydraukseen v ; huoneenlämpötilassa vetykehässä (1 atm) 24 tunnin ajan. Katalyytti poistetaan suo dattamalla, ja suodos väkevöidään. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyy- i. i : lieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-hydroksifenoksi)etoksi]-5-(4- :... · metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (3,31 g).
;··: 30 sp.: 161,5-163°C
IR (nujoli, cm-1): 3260, 1590, 1570 : FABMS (m/z): 556 (M+ + Na), 534 (MH+) * ·
Esimerkki 139 57 115137
Esimerkissä 62 saatua yhdistettä käsitellään esimerkin 138 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-hydroksipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyyli-5 fenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia. sp.: 186,5-188°C
Esimerkki 140
10 Seos, jossa on 4-tert-butyyli-N-{5-(4-metyylifenyyli)-6-[2-(4-nitrofenoksi)etoksi]-pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (383 mg), 10 % palladium/hiiltä (50 mg) ja etanoli-tetrahydrofuraania (6 ml - 3 ml) saatetaan katalyyttiseen hydraukseen huoneenlämpötilassa vetykehässä (1 atm) kahden tunnin ajan. Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos väkevöidään. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskro-15 matografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan N-{6-[2-(4-aminofenoksi)-etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (358 mg), sp.: 190-191°C
20 IR (nujoli, cm-1): 3440, 3360, 3260, 1740, 1630, 1610 FABMS (m/z): 533 (MH+) ♦ ·
Esimerkki 141 * * * · .. .*: * 25 Liuokseen, jossa on N-{6-[2-(4-aminofenoksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin- ; 4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (100 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml) lisätään muurahaishappoa (38 mg) ja 35 % formaldehydin vesiliuosta (0,05 ml), ja
t I
i.i : seosta sekoitetaan 50°C:ssa kolmen tunnin ajan. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen, • · · ;: ja seos neutraloidaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan •: · · i 30 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen *' ‘; poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; ; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopro- * * * ’,, | pyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-dimetyyliaminofenoksi)- etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (67 mg).
58 115137
sp.: 142-145°C
IR (nujoli, cm-1): 3260, 1590, 1570 FABMS (m/z): 561 (MH+) 5 Esimerkki 142
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-syaanifenoksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)-pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (1,31 g), tributyylitina-atsidia (1,60 g) ja tolueenia (13 ml) refluksoidaan argonkehässä 24 tunnin ajan. Jäähdyttämisen 10 jälkeen reaktioliuokseen lisätään etyyliasetaattia ja 10 % kaliumfluoridin vesiliuosta. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla, ja etyyliasetaattikerros väke-vöidään kuiviin alipaineessa. Jäännökseen lisätään 10 % natriumhydroksidin vesi-liuosta ja dietyylieetteriä, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Vesikerros pestään dietyylieetterillä ja tehdään happameksi 10 % suolahapolla jäissä 15 jäähdyttäen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestään, kuiva taan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi:metanoli = 100:0 ~ 20:1) ja kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{5-(4-metyylifenyyli)-6-[2-(4-(5-tetratsolyyli)fenoksi)etoksi]pyrimidin-4-yyli}bentseensulfonamidia (1,26 g).
20 sp.: 165-166°C
; IR (nujoli, cm-1): 3260,1620, 1580 :, FABMS (m/z): 586 (MH+) ! I · * * · * * · > · · Esimerkki 143 ...T 25 v ; Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-hydroksifenoksi)etoksi]-5-(4-metyylife- nyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (200 mg) dimetyyliformamidissa (2 ml) : lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 32 mg), ja seosta sekoitetaan huo- »· · : neenlämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään liuos, jossa on tert-butyylibromi- •: * ·: 30 asetaattia (77 mg) dimetyyliformamidissa (2 ml) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoi- tetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja käsi- , \ : tellään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla.
..: Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.
* * Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; heksaani/etyyli- 59 115137
asetaatti = 3:1) ja kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan tert-butyyli-4-{2-(6-(4-tert-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(4-metyylifenyyli)-pyrimidin-4-yylioksi)etoksi}fenoksiasetaattia (225 mg), sp.: 129,5-130,5°C
5 IR (nujoli, cm-1): 3280, 1765, 1590, 1570 FABMS (m/z): 648 MH+)
Esimerkki 144 10 Liuokseen, jossa on tert-butyyli-4-{2-{6-(4-tert-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi]etoksi}fenoksiasetaattia (1,25 g) dikloorime-taanissa (120 ml) lisätään anisolia (2,09 g) ja trifluorietikkahappoa (20 ml) jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa viiden tunnin ajan, pestään vedellä ja uutetaan 10 % natriumhydroksidin vesiliuoksella. Vesikerros pestään 15 kloroformilla ja tehdään happameksi 10 % suolahapolla jäissä jäähdyttäen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-{2-[6-(4-tert-butyylibentseenisulfonyyliamino)-5-(4-metyylifenyyli)pyri-midin-4-yylioksi]etoksi}fenoksietikkahappoa (1,14 g).
20 sp.: 183-184,5°C
;IR (nujoli, cm-1): 3260, 3240, 1760, 1740, 1710, 1580, 1565 FABMS (m/z): 592 (MH+) t f t • > · • » i Esimerkki 145 25 v ·’ Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-(l-hydroksietyyli)fenoksi)etoksi]-5-(4- metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (85 mg) dikloorimetaanissa (3 i.i : ml) lisätään tionyylikloridia (54 mg), ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioliuos # I · ‘: väkevöidään kuiviin alipaineessa, ja jäännös liuotetaan etanoli-tetrahydrofuraaniin : · ·i 30 (6 ml-2 ml). Seokseen lisätään trietyyliamiinia (45 mg) huoneenlämpötilassa, ja ; ‘ seosta sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, , \ : ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen » * · ,,..: poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; heksaani/etyyliasetaatti = 3:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyyli- 60 115137
eetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(4-(l-etoksietyyli)fenoksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (61 mg), sp.: 139-140°C
IR (nujoli, cm-1): 3270, 1610, 1590, 1570 5 FABMS (m/z): 590 (MH+)
Esimerkki 146
Liuokseen, jossa on N-[6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyy-10 li)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (700 mg) tetrahydrofuraanis-sa (15 ml) lisätään tipottain 1,6M liuos, jossa on n-butyylilitiumia n-heksaanissa (1,46 ml) -78°C:ssa. Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 minuutin ajan ja siihen lisätään dimetyyliformamidia (0,28 ml), ja reaktioliuoksen annetaan reagoida samassa lämpötilassa 15 minuutin ajan. Liuosta käsitellään ammoniumkloridin vesiliuoksella 15 ja tehdään happameksi 10 % suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros pestään, kuivataan, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskroma-tografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 100:1 ~ 30:1) ja uudelleenkiteyte-tään di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-formyylipyri-midin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 20 (198 mg) kiteinä.
: sp.: 191-193°C
0 FABMS (m/z): 548 (MH+) 1 I · : Esimerkki 147 ..:ΐ* 25 * * » : Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-formyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi>-5- (4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (143 mg) tetrahydrofu-: raani-isopropanolissa (4 ml - 4 ml) lisäsään natriumboorihydridiä (13 mg) jäissä r i » ·...* jäähdyttäen, ja seoksen annetaan reagoida kaksi tuntia. Seosta käsitellään ammo- ·;··· 30 niumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pes- :' tään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan ,·! . silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 200:1 ~ 50:1) ja * I · kiteytetään dietyyIieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-hydroksime- 61 115137 tyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon- amidia (96 mg).
sp.: 172-173°C
FABMS (m/z): 550 (MH+) 5
Esimerkki 148
Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (0,25 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisätään tipoittain liuos, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metyylifenyyli)-2-10 n-propyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (1,00 g) dimetyyliasetamidissa (3 ml) ja tetrahydrofuraanissa (10 ml) huoneenlämpötilassa, ja siihen lisätään 2-kloori- 5-bromipyrimidiiniä (0,56 g), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos tehdään happameksi jääkylmällä laimennetulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.
15 Saatu öljymäinen tuote puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi) ja kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)-2-n-propyylipyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia (1,21 g) kiteinä, sp.: 184-186°C
20 ‘ * * ; * ·: Esimerkit 149-189 s · | ·' * Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 148 mukaisella tavalla, jolloin : ·* saadaan taulukoissa 18-25 lueteltuja yhdisteitä.
t i · · 1 , i > t » »»«Il 115137 62
Taulukko 18
Ci 5 Esim. γ^ΟΟΗ3
no. O
(CH3)3C —<ΓΛ— S02NH -if^pO-(CH2)2 "O- R
N^N
R1 io ----j-- R1 R Fysik. ominaisuudet
149 1 —SP·: 154-156°C
N^N \J/ S
___V_____
15 150 I -V^Cy-Br sp.: 216-218°C
N^N \J/ ^__"__
151 i _/N=\_SCH3 sp.: 219-221°C
N^N \J/
M
20--____
152 _CH2CH2CH3 SP‘: 103'104°C
N=r\
! :*: 153 -ChLChLCHa —(\ /)-Br sp.: 143-145°C
______nC.__
25 154 I —<Γ^Ν02 sp.: 214-215°C
N^N v-y ^___ f 1 1 1 — - - t t . I * t 30
Taulukko 19 63 115137
Esim, [l Jl '»··' no. YVh3 5 - X G*: (CH3)3C ——SO2NH —j|^pO—(CH2)2-0-R G’; w ΝγΝ :·: : __r]__ R1 R Fysik. ominaisuudet 10 I Ν=λ . ...
155 —(x /VoCH3 sp.: 140-142°C V | U N Φ I· I II — - I . | - — 1 ——— —.I. IM—— Il l··—— —- 1- -il—.... I MM · 4 · I N=\ * · · · * 156 Amorfinen
U N
15---- 157 A G> NO2 Amorfinen ___U__"___ 158 N^N ——C3 Amorfinen
Ml O
20_____
159 λ —H^))—7—i sp.: 223-232°C
u __
160 X
25 f Ί N-7 S - __H___ I N=\ 161 —(s j)—Br 0 N — 30__£H3___
Taulukko 20 64 1 1 51 37 5 Esim ^ OCH3
n°. O
(CH3)3C——SO2NH—(CH2)2-0-R · ...
N^N :·: : R1 « * · 10 R1 ^ Fysik. ominaisuudet ···
162 1 —Λ-Ι sp.: 187-191 °C
N^N \J/ u__"__o N=v
ις 163 —CM —<x /V-Br sp.: 148-149.5°C
_____N^.__ I N=\
164 n —(v \-Br sp.: 178-180°C
O__
20 165 A “sp.: 147-149°C
r ^ N-^ SX
__TT___ 166 A “AM? _ 25 1 _CH3 __ 30
Taulukko 21 65 11513 7 CH3 ; ;·:
Esim. · · 5 no. /=\ JL * .
(CH3)3C—k Λ—S02NH—(CH2)2-0-R .···.
w r1 '·' : R Fysik. ominaisuudet φ
10 167 N^N ~sp.: 199-206°C
N—' s | 1 N=\ *···’
168 N^N // Br sp.: 133-136°C
^ N 6 15 1 N=\ 169 |p^| —sp,: 173-5-174-5°c
170 -CH(CH3)2 sp*: 202'203°C
___N—' 3__ 20 N=r\
171 -CH(CH3)2 —<\ sp.: 166-168°C
172 S-^ sp.: 196-197°C
25 173 S-/ —(^=\-Br sp.: 209-210°C
__N-^
174 n^j sp.: 185-187.5°C
30 1 N=r\
175 n^j —(N^_|Br sp.: 169-171.5°C
66 115137
Taulukko 22 . .
I iT^f00*3 I ---:
Esim, [I \ 5 no* I :7* O .···.
(CH3)3C ~C^y~S02nh —^^|-o-(CH2)2-0-R : :·: N^N * : R1 » « · 10 R1 R [Fysik. ominaisuudet ·;· - . -- · * · · 176 1 —sp.: 175-177°C : n-^V ::: ___M___;:::: is 177 nAn -{>* sp': 132-141“c
Imi I_
Taulukko 23 2o --
Cr
Esim, CH2
n0* /—_\ I
(CH3)3c so2nh -|p^-o—(ch2)2-o-r
N^N
25 I
R1 R1 R Fysik. ominaisuudet
178 1 —(\N=V-Br sp.: 228-229.5°C
n^n N_y 30 M__"__
179 l _vfl=\_/~^ sp.: 233.5-234.5°C
fN N—^ __
Taulukko 24 . ._ 67 115137 jQ :*·
5 no. CH3O
S
_ a · · (Ch3)3C—w /)—S02NH—(ch2)2-o-r : W ΝγΝ ’** : R1 • · « 10 R1 ^ Fysik. ominaisuudet ]·" N=\
180 H —(v Br sp.: 141-142°C
_____ 181 H sp.: 183-184.5°C \‘."7
H—' S
15----
182 __(N=\_Br sp.: 194.5-196°C
N NN M_y M u I I_ 68 115137
Taulukko 25 : .t
Esim. (MU :...:
no. T
5 Q
^Ä\-S02NH—f^|-0-(CH2)2-0-(^~^-Br j.;.: '—f N^N N :.:*: • * ·
Rengas A -Q~~Fysik. ominaisuudet \“’ CH3 —. /=\ *.· : 183 HOOC-C-O-/^- -Sp-: 161*163°C : __CH3 ___;:::.
CH3 r==\
184 H00C^r=\ -\J-CH3 bp.: 130-137°C
15__CH3 ^-7___ 185 H5C202C-C-0~^^— —^_^"CH3 sp-: 130*132°c __ch3 ___ CH3 /=\ 186 h5c2o2c-c—— V V CHa sp,: 155‘156°c 20__CH3—' _
187 (CH3)3C-^~^— -CH2-<^ sp.: 164-165.5°C
___(QCHa_
188 hoch2-c—— —^_^~CH3 Sp-: 167'170°C
25 ___CH3 w___
189 Br~Cj^" ~0^CH3 Sp-: 217-218°C
30 Esimerkki 190
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)-2-n-propyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (300 mg), 2-tienyylitributyylitinaa (670 mg), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (16 mg) ja 115137 69 dioksaania (5 ml) refluksoidaan 80 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos . .
* t i f # laimennetaan etyyliasetaatilla ja siihen lisätään 10 % kaliumfluoridin vesiliuosta.
* * ·
Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, ja reaktioliuos pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä *”·’ • · 5 pylväskromatografisesti (liuotin; n-heksaani/etyyliasetaatti = 30:1 ~ 10:1) ja kitey- "7* • * » tetään metyleenikloridi/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(2-tienyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-5-(4-metyylifenyyli)-2-n-propyylipyrimidin-4- :i
yylijbentseenisulfonamidia (209 mg) kiteinä, sp.: 165-166°C
10 ·:·” * · · ·
Esimerkki 191 *.; : • · · • * · « · ·
Esimerkissä 150 saatua tuotetta ja 2-pyridyylitributyylitinaa käsitellään esimerkin 190 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-{2-(5-(2-pyridyyli)pyrimi-15 din-2-yylioksi)etoksi}-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidyyli)pyrimidin-4-yyli]bent-seenisulfonamidia. sp.: 149-157°C
Esimerkki 192 20 (1) Liuokseen, jossa on N-{6-kloori-2-(2-pyrimidyyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli>-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (1,05 g) ja 2-(4-asetyylifenoksi)etanolia (728 mg) dimetyyliasetamidissa (12 ml) lisätään natriumhydridiä (240 mg) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioliuos teh-
25 dään happameksi 10 % suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/asetonitriili = 2:1) ja uudelleen-kiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan N-[6-{2-(4-asetyylifenok-si)etoksi}-2-(2-pyrimidyyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibent-30 seenisulfonamidia (482 mg) kiteinä, sp.: 169-172°C
(2) Seokseen, jossa on edellistä tuotetta (197 mg), isopropyylialkoholia (2 ml) ja tetrahydrofuraania (2 ml) lisätään natriumboorihydridiä (26 mg) jäissä jäähdyttäen, 115137 70 ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa kahden tunnin ajan. Reaktion päätyttyä . .
seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös tehdään happameksi 10 % suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan • · liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti • · 5 (liuotin; kloroformi/asetonitriili = 1:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-hek- ‘ • · · saanista, jolloin saadaan N-{6-{2-(4-(l-hydroksietyyli)fenoksi)etoksi}-2-(2-pyrimi- • «* · dyyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia :
(85 mg) kiteinä, sp.: 191-194°C
10 ··’”
Esimerkki 193 *V : « • · · • * · * * · N-{6-Kloori-2-(2-pyrimidyyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia ja 2-(4-bromifenoksi)etanolia käsitellään esimerkin 192-(1)
15 mukaisella tavalla, jolloin saadaan N-{6-{2-(4-bromifenoksi)etoksi}-2-(2-pyrimi-dyyli)-5-(2-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli>-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia. sp.: 251-256°C
Esimerkki 194 20
Sekoitettuun liuokseen, jossa on natrium-4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylitiopyri-midin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli>bentseenisulfonamidia (1,0 g) kloroformissa (10 ml) lisätään 3-klooriperbentsoehappoa (412 mg) 0°C:ssa, ja reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 25 yön yli. Reaktioseos laimennetaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloro-formi/etyyliasetaatti = 2:1 ~ 1:1), ja halutut jakeet uudelleenkiteytetään etyyliase-30 taatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylisulfonyylipyri-midin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (yhdiste A) (91 mg) ja 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylisulfinyylipyrimidin-2-yyli-oksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (yhdiste B) (601 mg).
<ii|* 115137 71
Yhdiste A: väritön kiteinen jauhe sp.: 170-172°C j. ..
Yhdiste B: väritön kiteinen jauhe **
sp.: 206,5-208°C
• · 5 :7'
Esimerkki 195 • · · • · · • · (1) Liuosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylisulfinyylipyrimidin-2-yylioksi)-etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (471 mg) trifluori- ♦ · · · 10 etikkahappoanhydridissä (5 ml) ja metyleenikloridissa (5 ml) refluksoidaan 30 mi- ··· • M» nuutin ajan, ja seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan ·.· · metanoli/trietyyliamiiniin (1:1) (20 ml) ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös ·*.:.· liuotetaan kloroformiin, pestään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja ·...· • · · kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos ·...· 15 väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-merkaptopyrimi-din-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia vaalean keltaisena vaahtona (529 mg).
(2) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (200 mg), kaliumkarbonaattia (100 mg), 20 etyylijodidia (97 mg) ja dimetyyliformamidia (4 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa kahden tunnin ajan argonkehässä ja laimennetaan 10 % suolahapolla. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros pestään vedellä (kahdesti) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisesti ohutlevykromatografialla (liuotin; 25 kloroformi/etyyliasetaatti = 15:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaa-nista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-etyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (90 mg) värittömänä kiteisenä jauheena, sp.: 177-178° 30 72 115137
Esimerkki 196 • «« * · * · ·
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 195 mukaisella tavalla, jolloin t ♦ · saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-isopropyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4- * * * · ‘ • · 5 metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia.
sp.: 161,5-162,5°C =../- * · · • · ·
* · I
• ·
Esimerkki 197 • · · • * · * « · 10 Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4- ‘ i · • · · · metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (1,00 g), sinkkisyanidia (784 =.= : mg), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (250 mg) ja l,3-dimetyyli-2-imidatsolidi- =.:.= • « « nonia (40 ml) sekoitetaan 80°C:ssa 6 tunnin ajan argonkehässä. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja laimennetaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella.
15 Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros pestään vedellä (kahdesti) ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatogra-fisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1) ja uudelleenkiteytetään tetrahydro-furaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-syaanipyrimidin-2-20 yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (590 mg) värittömänä kiteisenä jauheena, sp.: 196-197°C
Esimerkki 198 25
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (1,00 g), trimetyylisilyyliase-tyleeniä (330 mg), bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (58 mg), kupari(I)jodidia (32 mg), trietyyliamiinia (420 mg) ja dimetyyliformamidia (5 ml) sekoitetaan 30 50°C:ssa kolmen tunnin ajan argonkehässä ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan.
Seos laimennetaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti 115137 73 = 40:1) ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert- . .
IMI» butyyli-N-{6-[2-(5-trimetyylisilyylietynyylipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylife- :. ·, • · « • * nyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (837 mg) värittömänä kiteisenä jau- * · heena.
5 sp.: 200-202°C :7‘ * « · * · * · • *« ·
Esimerkki 199 :
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 198 mukaisella tavalla, jolloin saa- «* * * 10 daan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-(3-hydroksi-3-metyyli-l-butynyyli)pyrimdin-2-yyli- *:* ♦ · · · oksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia. : :
sp.: 172,5-173,5°C
• · • · « « · • * ♦
Esimerkki 200 15
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-trimetyylisilyylietynyylipyrimidin-2-yyli-oksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (667 mg), kaliumkarbonaattia (299 mg) ja kuivaa metanolia (13 ml) sekoitetaan 0°C:ssa kahden tunnin ajan ja laimennetaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja 20 uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloro-formi/etyyliasetaatti = 30:1), jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-etynyylipyri-midin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli>bentseenisulfonamidia 25 (502 mg) värittömänä kiteisenä jauheena,
sp.: 207-210°C
Esimerkki 201 30 Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-dietoksimetyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (558 mg), p-tolueeni-sulfonhappohydraattia (50 mg), tetrahydrofuraania (18 ml) ja vettä (6 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja 115137 74
kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöi-dään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 2:1) ja uudelleen kiteytetään kloroformi/etyyli-asetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)-5 etoksi]-5-(4-formyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (345 mg) värittömänä kiteisenä jauheena, sp.: 223-224°C
Esimerkki 202 10
Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-formyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (269 mg), (karbetoksietyli-deeni)trifenyylifosforaania (242 mg) ja kloroformia (5 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa neljän tunnin ajan, ja seos laimennetaan kloroformilla, pestään 10 %
15 suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Seos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; heksaani/etyyliasetaatti = 1:1) ja uudelleenkiteyte-tään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan (E)-3-{4-[4-(4-tert-butyy!ifenyyli-sulfonyyli)-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-5-yyli]>fenyyliakry-20 laattia (261 mg) värittömänä kiteisenä jauheena, sp.: 172-173°C
115137 75
fenyylisulfonyyliamino)-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-5-yyli]}fenyyliakryylihappoa (31 mg) värittömänä kiteisenä jauheena, sp.: 196-204°C
5 Esimerkki 204
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 203 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-[4-(4-tert-butyylibentseenisulfonamido)-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-5-yyli]bentsoehappoa.
10 sp.: 226-227°C
Esimerkit 205-206
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yyli-15 oksi)etoksi]-5-(2-metoksifenyylitio)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (464 mg) kloroformissa (9 ml) lisätään 3-klooriperbentsoehappoa (217 mg) 0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa kahden tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja 20 suodatetaan. Suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivi- t * · sesti ohutlevykromatografialla (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1). Eluoidut « * » :.,. ·* vähemmän polaariset jakeet yhdistetään ja uudelleenkiteytetään metyleeniklori- • * * •V ; di/etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2- • * ·.· * yylioksi)etoksi]-5-(2-metoksifenyylisulfonyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia 25 (197 mg) värittömänä kiteisenä jauheena.
:J: sp.: 208-210°C
• · : Erikseen, polaarisemmat jakeet yhdistetään ja kiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaa- ·...·* nista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5- *:··* 30 (2-metoksifenyylisulfinyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (167 mg) värittö- : ‘: mänä kiteisenä jauheena.
» t ·
sp.: 163-164,5°C
Esimerkki 207 76 115137
Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (65 mg) dimetyyliasetamidissa (0,5 ml) ja tetrahydrofuraanissa (0,5 ml) lisätään tipoittain liuos, jossa on 4-(2-hydroksi-l,l-5 dimetyylietyyli)-N-{6-[2-hydroksietoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bent-seenisulfonamidia (135 mg) dimetyyliasetamidissa (2 ml) ja THF-liuoksessa (2 ml) yli 5 minuutin jakson ajan huoneenlämpötilassa, ja siihen lisätään 5-bromi-2-kloori-pyrimidiiniä (399 mg). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 päivän ajan. Reaktioseos tehdään happameksi kylmällä laimennetulla suolahapolla ja uutetaan 10 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Öljymäinen jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 100:1) ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saadut raa'at kiteet uudelleenkiteytetään metyleenikloridi/isopropyylieetteristä, jolloin 15 saadaan 4-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)-l,l-dimetyylietyyli]-N-{6-[2-(5-bromi-pyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfon-amidia (77 mg) värittöminä kiteinä, sp.: 156-158°C
20 Esimerkki 208 «
I I
Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-hydroksipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5- • ·’ (4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (200 mg) dimetyyliform- : amidissa (4 ml) lisätään kaliumkarbonaattia (154 mg), 5-bromi-2-klooripyrimidiiniä ... i ’ 25 (216 mg), ja seosta sekoitetaan 50°C:ssa kahden tunnin ajan. Reaktioseos tehdään • ‘ : happameksi kylmällä suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsul- ·’ : faatilla ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Öljymäinen jäännös puhdistetaan • · ·
+ I
• · · silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 50:1), ja : “: 30 jakeet haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saadut raa'at kiteet uudelleenkiteyte- ” [: tään metyleenikloridi/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5- *. : (5-bromipyrimidin-2-yylioksi)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimi- .: din-4-yyli}bentseenisulfonamidia (238 mg) värittöminä neulasina,
sp.: 183-184°C
Esimerkit 209-213 5 115137 77
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään esimerkin 208 mukaisella tavalla, jolloin saadaan taulukossa 26 lueteltuja yhdisteitä.
Taulukko 26 ch3
Esim. Jv.
10 »· O
(ch3) S°2N - (CH2)2-0 “ R‘ 15 R’ Fysikaaliset ominaisuudet
(209 sp.: 191-192°C
210 sp.: 119'120°C N^Rr 20__οηΛ__ " Ν-λ
211 —(/ \) sp.: 137-138°C
__N^___
::: 212 —(/ Π sp.: 166-168°C
S^ 25--- —CONHCHo
·.· : 213 3 sp.: 84-88°C
I t t
Esimerkki 214 30 » · . ’' *; Seosta, jossa on 4-tert-butyyli-N-{6-[2-(5-(ä-styryyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5- » » » . (4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli}bentseenisulfonamidia (130 mg), 10 % palla-
t S I
I l dium/hiiltä (42 mg), etanolia (1 ml) ja tetrahydrofuraania (10 ml) sekoitetaan huoneenlämpötilassa vetykehässä tunnin ajan. Katalyytti poistetaan suodattamalla, 115137 78
ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisesti ohut-levykromatografialla (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 15:1) ja kiteytetään etyyli-asetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert*butyyli-N-{6-[2-(5-(a-fen-etyyli)pyrimidin-2~yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yyli>bentseenisul-5 fonamidia (11 mg) värittöminä neulasina, sp.: 158,5-160,5°C
Vertailuesimerkki 1 10 1,3-Propaanidioliin (7 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 312 mg), ja siihen lisätään 4-tert-butyyli-N-{6-kloori-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}-bentseenisulfonamidia (707 mg). Reaktioseoksen annetaan reagoida 90°C:ssa kahden tunnin ajan ja sitten annetaan reagoida 130°C:ssa tunnin ajan. Reaktioliuos tehdään happameksi 10 % suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliase- 15 taattikerros pestään, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 10:1) ja kiteytetään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-(3-hydroksipropyyiioksi)-5-(3-metoksifenoksi)pyrimidin-4-yyli}bentsee-nisulfonamidia (315 mg) kiteinä.
20 sp.: 113-114°C
. * Vertailuesimerkit 2-12
• > I
: : : Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään vertailuesimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin * ·; ’ 25 saadaan taulukoissa 27-28 lueteltuja yhdisteitä.
» * ’ » » 79 1 15137
Taulukko Tl CH3
Vert· ifS
5 esim. (1 J
no. I
^A/>— S02N H—fp^-0 - (CH2)2-0 H ΝγΝ
Rl 10 Rengas A R1 Fysik. ominaisuudet 2 hoch 2-cVV h sp-: 182-185°c __CHs^-7___
15 3 HOOcT-n- H SP': 189_19rC
__CHa'"^___
4 HOOC-i-O-O- H SP-: 18M90”C
__CH3___
CH3 _ I
20 5 1 sp.: 247°C (haj.) CH3 CH3^
6 ch3“9“C3— -(CH2)2CH3 sp.: 121-122°C
;V:__ch3v~/___
:;f 25 7 £V"V- X sp.: 211-216°C
ch3W Ic^JJ _
t I
115137 80
Taulukko 28
Vert. (|Bj 5 esim. | no. 9 (CH3)C —{ V-S02NH —|^^|-0-(CH2)2 -OH W ΝγΝ
Rl 10 ----
Rengas B Q Fysik. ominaisuudet /v^OCH3 i 8 ΟΓ -ch2- ** = 109-110”c t___^__
15 I
9 f H -O- A sp. :124-126.5°C
___ϊ_ y 10 J0 ~°“ /N. MS (m/z): 572 (MH+) CH30 f ]
20 I
’':____CHa__
O' 11 f^jl -S- 1 sp.: 107-108°C
·.· 1 N^jl
Lii T M
00 25 12 r^j] _s_ H sp.: 165-166.5°C
> i 1 · ·
Vertailuesimerkki 13 ·:··; 30 i ’ ‘: (1) Sekoitettuun seokseen, jossa on tetrahydrofuraania (400 ml) ja etyleeniglykolia (60 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersio-tyyppi, 3,38 g) jäissä jäähdyttäen, ,..: ja siihen lisätään 4,6-dikloori-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidiiniä (20,0 g). Seosta sekoi tetaan jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi 115137 81 tuntia. Seos tehdään hieman happameksi etikkahapolla ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään, kuivataan ja väkevöidään kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 2-{6-kloori-5-(4-metyy-lifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (21,85 g).
5 sp.: 62-64°C
(2) Seosta, jossa on 2-{6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (21,85 g), natriumatsidia (10,7 g) ja dimetyyliformamidia (260 ml) kuumennetaan sekoittaen 75-80°C:ssa yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsitellään vedellä ja 10 uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 2-{6-atsido-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (19,6 g), sp.: 83,5-85°C MS (m/z): 271 (M+) 15 (3) Seos, jossa on 2-{6-atsido-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (19,6 g), 10 % palladium/hiiltä (50 % kosteus) (4,0 g) ja etanolia (240 ml) saatetaan katalyyttiseen hydraukseen huoneenlämpötilassa vetykehässä (1 atm) yhden tunnin ajan. Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos väkevöidään alipai- 20 neessa. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan .: 2-{6-amino-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}-etanolia (15,9 g),
sp.: 104-105°C
Vertailuesimerkki 14 25 ♦ ‘ (1) Liuokseen, jossa on 4,6-dikloori-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidiiniä (4,14 g) eette rissä (20 ml) lisätään 27 % ammoniakki-etanoli-liuosta (30 ml), ja reaktioseoksen annetaan reagoida huoneenlämpötilassa suljetussa putkessa kolmen päivän ajan. Seos väkevöidään alipaineessa, ja jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromato-; 30 grafisesti (liuotin; heksaani/etyyliasetaatti = (10:1) ~ etyyliasetaatti), jolloin saadaan ; 6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidiini-4-amiinia (1,89 g).
; sp.: 168-171°C
115137 82 (2) Seoksen, jossa on 6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidiini-4-amiinia (500 mg), etyleeniglykolia (10 ml) ja natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 0,46 g) annetaan reagoida 70°C:ssa kaksi tuntia ja annetaan reagoida 90°C:ssa viisi tuntia. Seosta käsitellään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla.
5 Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan 2-{6-amino-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (422 mg), sp.: 91,5-93,5°C
10 Vertailuesimerkki 15
Liuokseen, jossa on 2-{6-amino-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidin-4-yylioksi}etanolia (7,54 g) tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 1,47 g) ja siihen lisätään 5-bromi-2-klooripyrimidiiniä (7,73 g), ja seosta 15 sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioliuokseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, ja seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään ja kuivataan. Raa'at kiteet puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 100:1 ~ 80:1) ja uudelleenkiteytetään tetrahydrofuraani/dietyylieetteristä, jolloin 20 saadaan 6-[2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi]-5-(4-metyylifenyyli)pyrimidiini-4-i amiinia (11,27 g).
sp.: 178,5-179,5°C
IR (nujoli cm-1): 3400, 3300, 3130, 1640, 1580 MS (m/z): 401, 403 (M+) 25 v Vertailuesimerkki 16 * < ; (1) Liuokseen, jossa on 4,6-diklooripyrimidiiniä (1,33 g) ja 4-tert-butyylibentseeni- . sulfonamidia (1,96 g) dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % 30 dispersiotyyppi, 714 mg). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kahden tunnin :" ajan, ja reaktioliuos laimennetaan 10 % suolahapolla ja vedellä. Seos uutetaan _.' etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuotti- , ’ men poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-(6-klooripyrimidin-4-yyli)bentseenisulfonamidia (2,02 g).
115137 83
sp.: 225-226,5°C
IR (nujoli, cm-1): 3035, 1630, 1595, 1575 MS (m/z): 325 (M+) 5 (2) Etyleeniglykoliin (20 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 1,03 g)
ja siihen lisätään 4-tert-butyyli-N-(6-klooripyrimidin-4-yyli)bentseenisulfonamidia (1,66 g). Seosta sekoitetaan 60°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos tehdään happameksi 10 % suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kitey-10 tetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-{6-(2-hydroksietoksi)-pyrimidin-4-yyli>bentseenisulfonamidia (1,58 g), sp.: 169-170,5°C
IR (nujoli, cm-1): 3440, 1600, 1570 FABMS (m/z): 352 (M+) 15 (3) Liuokseen, jossa on 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli)bent-seenisulfonamidia (210 mg) dimetyyliformamidissa (4 ml) lisätään N-bromisukiini-imidia (116 mg), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seosta käsitellään natriumvetysulfiitin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-20 taattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 40:1) ja uudelleenkiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan N-[5-bromi-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia : (169 mg).
25 sp.: 146-147,5°C
IR (nujoli, cm-1): 3360, 3200, 1620, 1575 FABMS (m/z): 432, 430 (MH+) ; · ‘ (4) Liuokseen, jossa on N-[5-bromi-6-(2-hydroksietoksi)pyrimidin-4-yyli]-4-tert- " *" ·' 30 butyylibentseenisulfonamidia (3,10 g) dimetyyliasetamidissa (30 ml) lisätään :,,, ·’ natriumhydidiä (60 % dispersiotyyppi, 720 mg), ja seosta sekoitetaan huoneenläm- ’. : Potilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään 2-kloori-5-metyylitiopyrimidiiniä (1,51 g), * » ;. j ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioliuosta käsitellään 10 % suolahapolla ja kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla.
115137 84
Etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyy-liasetaatti = 10:1) ja uudelleenkiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan N-{5-bromi-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidin-4-yyli}-4-tert-5 butyylibentseenisulfonamidia (3,34 g), sp.: 120-121°C
IR (nujoli, cm-1): 1585, 1575, 1550 FABMS (m/z): 556, 554 (MH+) 10 Vertailuesimerkki 17 (1) Seokseen, jossa on 4,6-diklooripyrimidiiniä (5,0 g), etyleeniglykolia (100 ml) ja tetrahydrofuraania (100 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 1,34 g) jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa kaksi tuntia ja haihdu-15 tetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaat-tiuute kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 5:1 ~ 2:1), jolloin saadaan 2-(6-klooripyrimidin-4-yylioksi)etanolia (5,67 g) öljymäisenä tuotteena.
IR (nujoli, cm-1): 3300, 1575, 1545 20 FABMS (m/z): 175 (MH+) ' » *, , ϊ (2) Liuokseen, jossa on 2-(6-klooripyrimidin-4-yylioksi)etanolia (5,61 g) dimetyyli- V ·' formamidissa (60 ml) lisätään natriumatisidia (4,18 g), ja seosta sekoitetaan •, j | 70°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuosta käsitellään vedellä ja 25 uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivataan ja haihdutetaan liuottimen v poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; heksaani/etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 2-(6-atsidopyrimidin-4-yylioksi)-· etanolia (1,68 g),
sp.: 49-50°C
30 IR (nujoli, cm-1): 3280, 2070, 1600, 1550 FABMS (m/z): 181 (MH+) _' _ _ i (3) Seos, jossa on 2-(6-atsidopyrimidin-4-yylioksi)etanolia (1,64 g), 10 % palla- dium/hiiltä (0,25 g) ja etanolia (20 ml) saatetaan katalyyttiseen hydraukseen 115137 85
huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan vetykehässä (1 atm). Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos väkevöidään. Jäännös uudelleenkiteytetään etanoli/di-etyylieetteristä, jolloin saadaan 2-(6-aminopyrimidin-4-yylioksi)etanolia (1,11 g), sp.: 133-137°C
5 IR (nujoli, cm-1): 3360, 3200, 1660, 1610, 1550 FABMS (m/z): 156 (MH+) (4) Suspensioon, jossa on 2-(6-aminopyrimidin-4-yylioksi)etanolia (400 mg) metan-olissa (4 ml) lisätään tipoittain liuos, jossa on bromia (437 mg) metanolissa (2 ml).
10 Seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin.
Seosta käsitellään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatti/tetrahydrofuraanilla. Orgaaninen kerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 2-(6-amino-5-bromipyrimidin-4-yylioksi)etanolia (632 mg).
15 IR (nujoli, cm-1): 3480, 3420, 3390, 3290, 1640, 1580 MS (m/z): 235, 233 (M+) (5) Liuokseen, jossa on 2-(6-amino-5-bromipyrimidin-4-yylioksi)etanolia (611 mg) dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % dispersiotyyppi, 20 125 mg), ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia. Seokseen lisätään 2-kloori-5-metyyli- tiopyrimidiiniä (461 mg), ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kolme tuntia.
’ : Seokseen lisätään jäävettä, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros *. : pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan : silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/metanoli = 20:1) ja kiteyte- 25 tään etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 5-bromi-6-[2-(5-metyyli- *.* ' tiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimidiini-4-amiinia (501 mg),
sp.: 126-129°C
;·j : IR (nujoli, cm-1): 3450, 3270, 1635, 1585, 1570, 1540 MS (m/z): 359, 357 (M+) :··; 30 ’ ’ *: (6) Liuokseen, jossa on 5-bromi-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimi- , ·. : diini-4-amiinia (102 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml) lisätään natriumhydridiä (60 % • · dispersiotyyppi, 34 mg) ja siihen lisätään 4-tert-butyylibentseenisulfonyylikloridia (198 mg). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ja siihen lisätään 86 11513? tippa pyridiiniä ja vettä. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja neutraloidaan kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan preparatiivisesti ohutlevykromatografialla 5 (liuotin; kloroformi/metanoli = 15:1) ja uudelleenkiteytetään heksaani/etyyliasetaa-tista, jolloin saadaan N-{5-bromi-6-[2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi]pyrimi-din-4-yyli}-4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (135 mg). Sen fysikaaliset ominaisuudet on samat kuin vertailuesimerkissä 16-(4) saadun yhdisteen.
10 Vertailuesimerkki 18 (1) Liuokseen, jossa on dietyyli(4-metyylifenyyli)malonaattia (9,45 g) ja butyyri-amidiinihydrokloridia (5,00 g) metanolissa (25 ml) lisätään 28 % natriummetoksidia (19,67 g) jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli.
15 Reaktion päätyttyä reaktioliuos väkevöidään sen puoleen tilavuuteen, ja jäännös laimennetaan vedellä. Seos tehdään happameksi 10 % suolahapolla, ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 5-(4-metyy!ifenyyli)-4,6-dihydroksi-2-n-propyylipyrimidiiniä (5,17 g) kiteisenä jauheena, sp.: >300°C
20 • » · (2) Seosta, jossa on edellistä tuotetta (5,14 g), dietyylifenyyliamiinia (5 ml) ja fos- • I » forioksikloridia (20 ml) refluksoidaan kaksi tuntia. Reaktion päätyttyä seos haihdu- tl» v ·* tetaan fosforioksikloridin poistamiseksi ja kaadetaan asteittain veteen (300 ml).
· Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ja uutetaan eetterillä. Uute 25 pestään, kuivataan, käsitelään aktiivihiilellä ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, v jolloin saadaan 5-(4-metyylifenyyli)-4,6-dikloori-2-n-propyylipyrimidiiniä (5,91 g) kiteinä.
,;‘i sp.:91-93°C
, · * 30 (3) Suspensioon, jossa on edellistä tuotetta (2,10 g) dimetyylisulfoksidissa (25 ml) ‘ ’; lisätään 4-tert-butyylibentseenisulfonamidia (1,91 g) ja kaliumkarbonaattia (4,13 g), ' ; ja seosta sekoitetaan 80°C:ssa 9 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaade- j taan kylmään suolahappoon, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuiva taan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä 115137 87 pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 50:1) ja kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)-2-n-propyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (3,0 g) jauheena, sp.: 138-139°C 5 (4) Liuokseen, jossa on edellistä tuotetta (2,94 g) etyleeniglykolissa (50 ml) lisätään natriumia (0,74 g) annoksissa huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 135°C:ssa 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan laimennetulla suolahapolla jäähdyttäen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdute-10 taan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; kloroformi/etyyliasetaatti = 50:1), jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metyylifenyyli)-2-n-propyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon-amidia (2,21 g) kiteisenä jauheena, sp.: 133-134°C 15
Vertailuesimerkki 19
Dietyyli(4-metyylifenyyli)malonaattia isobutyyriamidiinihydrokloridia käsitellään vertailuesimerkin 18 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-(2-20 hydroksietoksi)-5-(4-metyylifenyyli)-2-isopropyylipyrimidin-4-yyli]bentseenisulfon- amidia.
sp.: 143-144°C
: Vertailuesimerkki 20 25 v : (1) Liuokseen, jossa on tiofeeniä (1,69 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisätään tipottain 1,6M n-butyylilitium/n-heksaani-liuos (11,4 ml) 0°C:ssa » # :, · · argonkehässä 30 minuutin jakson ajan. Seokseen lisätään tipoittain ja asteittain :: liuos, jossa on 5-(4-metyylifenyyli)-4,6-diklooripyrimidiiniä (4,0 g) vedettömässä > * | 30 tetrahydrofuraanissa (5 ml) -60°C:ssa. Seos lämmitetään 0°C:een ja sekoitetaan 1,5 ; tuntia. Reaktion päätyttyä seokseen lisätään etikkahappoa (1,5 g) ja vettä (0,25 g) ja edelleen siihen lisätään liuos, jossa on 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia (5,70 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml), ja seosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan. Seosta käsitellään aktiivihiilellä ja uutetaan seoksella, jossa on etyyliasetaattia ja 115137 88 sitruunahapon vesiliuosta. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelillä pylväskromatografisesti (liuotin; n-heksaani/etyyliasetaatti = 50:1), jolloin saadaan 5-(4-metyylifenyyli)-4,6-dikloori- 2-(2-tienyyli)pyrimidiiniä (2,64 g) jauheena.
5 sp.: 119,5-120°C
(2) Edellistä tuotetta (2,64 g) käsitellään vertailuesimerkin 18-(3) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)-2-(2-tienyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (3,38 g) jauheena.
10 sp.: >300°C
(3) Edellistä tuotetta (3,38 g) käsitellään vertailuesimerkin 18-(4) mukaisella tavalla, jolloin saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metyylifenyyli)-2-(2-tie-nyyli)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia (2,11 g) jauheena.
15 sp.: >300°C
Vertailuesimerkki 21 (1) Liuosta, jossa on 5-(4-metyylifenyyli)-4,6-diklooripyrimidiiniä eetterissä jäähdy-20 tetään -30°C:ssa ja siihen lisätään tipottain 1,8M fenyylilitium/sykloheksaani-liuosta.
:. Reaktioseosta käsitellään vertailuesimerkin 20-(1) mukaisella tavalla, jolloin saadaan :’ 5-(4-metyylifenyyli)-4,6-dikloori-2-fenyylipyrimidiiniä kiteisenä jauheena.
‘ sp.: 165-166,5°C
t · > • · >
• · · I
..! i ’ 25 (2) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 18-(3) mukaisella tavalla, jolloin «· · saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(4-metyylifenyyli)-2-fenyylipyrimidin-4-yyli]bent- seenisulfonamidia jauheena.
·: : sp.:249-250°C
» • ’ : 30 (3) Edellistä tuotetta käsitellään vertailuesimerkin 18-(4) mukaisella tavalla, jolloin ,,,: saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(4-metyylifenyyli)-2-fenyylipyrimi- , ; din-4-yyli]bentseenisulfonamidia kiteinä.
.: sp.: 197,5-198,5°C
115137 89
Vertailuesimerkki 22 2-Kloori-5-bromipyrimidiiniä ja 2-furyylibutyylitinaa käsitellään esimerkin 190 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-kloori-5-(2-furyyli)pyrimidiiniä.
5 sp.: 134,5-136°C
Vertailuesimerkki 23
2-Kloori-5-bromipyrimidiiniä ja 2-tienyylitributyylitinaa käsitellään esimerkin 190 10 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-kloori-5-(2-tienyyli)pyridiiniä. sp.: 124,5-125,5°C
Vertailuesimerkki 24
15 2-Kloori-5-bromipyrimidiiniä ja 3-tienyylitributyylitinaa käsitellään esimerkin 190 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 2-kloori-5-(3-tienyyli)pyrimidiiniä. sp.: 154-157°C
Vertailuesimerkki 25 20
Liuokseen, jossa on entuudestaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Chem, Soc., 4590 (1960) valmistettua 2-kloori-5-metoksipyrimidiiniä (1,90 g) . ‘: metyleenikloridissa (30 ml) lisätään tipoittain booritribromidia (4,97 ml) 15 minuutin : : ’: jakson ajan kuivajää/asetonihauteessa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 22 <,;: · 25 tuntia ja siihen lisätään tipoittain metanolia (30 ml) kuivajää/asetonihauteessa.
: *: ’: Reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja sen pH säädetään arvoon 5 natriumhydrok- sidin vesiliuoksella. Seos uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla, ja uute pestään vedellä ; ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdu- tetaan liuottimen poistamiseksi. Saadut kiteet pestään n-heksaanilla, jolloin saadaan ....: 30 2-kloori-5-hydroksipyrimidiiniä (1,47 g) värittöminä kiteinä,
sp.: 194-195°C
» » » * > » 115137 90
Vertailuesimerkki 26 (1) Liuosta, jossa on 3-hydroksimetyylitiofeenia ja tionyylikloridia metyleenikloridissa sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisätään vettä, ja 5 seos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan. Jäännös väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan 3-kloorimetyylitiofeenia (1,61 g).
(2) Seosta, jossa on 2-kloori-5-hydroksipyrimidiiniä (200 mg), 3-kloorimetyylitiofee-10 nia (610 mg), kaliumkarbonaattia (635 mg) ja dimetyyliformamidia (3 ml) sekoitetaan 50°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan silika-geelillä pylväskromatografisesti (liuotin; n-heksaani/etyyliasetaatti = 20:1 -» 20:3)
15 ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 2-kloori-5-(3-tienyylime-toksi)pyrimidiiniä (345 mg) värittöminä neulasina, sp.: 73-76°C
Vertailuesimerkit 27-32 20
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään vertailuesimerkin 26 mukaisella tavalla, jolloin saadaan taulukossa 29 lueteltuja yhdisteistä.
115137 91
Taulukko 29 Vert.
esim. Rakenne Fysikaaliset no· ominaisuudet 5 ___ N—Λ 27 ci—(' V-o-ch2ch=ch2 01 jy __N^__.__
28 Cl—(7 ~\-0-CH2CN sp*: 100-103°C
10__Nfl_:___I
29 Cl—0-CH2—<^1 SP·: 50-52°C
____
30 ci—(7 ~^-0-C2H5 sp,: 65-67°C
N=/ I
15 ^ 31 Cl—(' y-0-CH(CH3)2 sp*: 64-67°c __N ____ fsj__
32 Cl —(f y—0-CH2—SP· · 103-105°C I
20 ______]_J |
Keksinnön vaikutukset . · Keksinnön mukaisesti saaduilla kaavan I mukaisilla halutuilla yhdisteillä ja niiden i ‘ 25 farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla on erinomainen endoteliini-antagonistinen aktiivisuus, joten ne ovat käyttökelpoisia estettäessä ennalta tai hoidettaessa häiriöitä, jotka liittyvät endoteliiniaktiivisuuksiin, kuten liiallista verenpainetta, keuhkojen liiallista painetta, munuaissairaudesta johtuvaa korkeaa verenpainetta, Raunaudin sairautta, keuhkoputkien astmaa, mahahaavaa, paksusuolen tulehdusoireyhtymää i 30 (Crohnin tautia), shokkia, karsinogeneesiä, angioplastian jälkeistä uudelleenkovet- tumista, elimensiirron jälkeistä elimen toimintahäiriötä, diabetesta, veritulppaa, valtimonkovetustautia, sydämen vajaatoimintaa, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, munuaiskerästulehdusta, syklosporiini-indusoitua munuaistoksisuutta, sydäninfarktia, angina pektorista, rytmihäiriöitä, glaukoomaa, migreeniä, aivoverisuoni- 115137 92 kouristusta ja aivoinfarktia, ja vastaavia. Sitä paitsi keksinnön mukaisesti saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan toksisuus on vähäinen, ja siten ne ovat hyvin turvallisia lääkkeenä.

Claims (15)

  1. 5 93 115137
  2. 1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoista bentseenisulfonamidi-johdannaista, jolla on kaava [I]: (p 9 S02NH —Y—Aik—Z—R (I)
  3. 10 N-VN R1 jossa rengas A ja rengas B ovat samat tai erilaisia ja kukin bentseenirengas sisältää valinnaisesti 1 tai 2 substituenttia valittuna joukosta halogeeniatomi; Ci-6 alkyyli-15 ryhmä; Ci-6-alkoksiryhmä; trifluorimetyyliryhmä; formyyliryhmä; C2.7 alkoksikarbo-nyyliryhmä; Ci-6 alkoksiryhmä, joka on substituoitu suojatulla tai suojaamattomalla karboksyyliryhmällä; Ci-6 alkyyliryhmä, joka on substituoitu suojatulla tai suojaamattomalla karboksyyliryhmällä; hydroksi-substituoitu Ci-6 alkyyliryhmä; ja Ci_6 alkyleenidioksiryhmä, 20. on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on kaava: -O-, -S-, tai -CH2-, : Y on ryhmä, jolla on kaava: -O-, tai -NH-, •, : Alk on Ci* alkyleeniryhmä, · : Z on yksinkertainen sidos tai ryhmä, jolla on kaava: -0- :,! · R on (1) aromaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta ,.! ·' 25 pyridyyliryhmä, pyrimidinyyliryhmä ja bentsotiatsolyyliryhmä, jossa aromaattisella v : heterosyklisellä ryhmällä voi valinnaisesti olla substituentti valittuna joukosta halogeeniatomi; suojattu tai suojaamaton hydroksiryhmä; nitroryhmä; syaaniryhmä; · aminoryhmä; formyyliryhmä; N-C2.7alkyylikarbamoyylioksiryhmä; Ci-6alkyyliryhmä; :: hydroksi-substituoitu Ci-6 alkyyliryhmä; trifluorimetyyliryhmä; Ci-6 alkyylitioryhmä; • 30 C2.7 alkanoyyliaminoryhmä; Ci-6 alkoksiryhmä; Ci-6 alkoksi-C2.7 alkenyyliryhmä; C2.7 alkanoyyliryhmä; C2-7 alkenyylioksiryhmä; C2.7 alkynyyliryhmä, joka on valinnaisesti suojattu trimetyylisilyyliryhmällä; syaani-Ci-5 alkoksiryhmä; Ci-6 alkyylisulfinyyli-j ryhmä; Ci-6 alkyylisulfonyyliryhmä; fenyyliryhmä, jossa on valinnaisesti Ci-6 alkoksi- substituentti; fenyyli-Ci-6 alkyyliryhmä; ja aromaattinen heterosyklinen ryhmä 94 775137 valittuna joukosta tienyyliryhmä, pyridyyliryhmä, furyyliryhmä, tiatsolyyliryhmä ja pyrrolyyliryhmä, jossa aromaattisessa heterosyklisessa ryhmässä on valinnaisesti Ci-6 alkyylisubstituentti, tai (2) fenyyliryhmä, jossa valinnaisesti voi olla substituentti valittuna joukosta halogeeniatomi; nitroryhmä; aminoryhmä; Ci-6 alkyyliryhmä; 5 hydroksi-substituoitu Ci-6 alkyyliryhmä, R1 on vetyatomi, Ci-6 alkyyliryhmä, jossa on valinnaisesti C2-7 alkoksikarbonyyli-substituentti, aromaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta pyridyyliryhmä ja pyrimidinyyliryhmä, tai alifaattinen heterosyklinen ryhmä valittuna joukosta 10 piperatsinyyliryhmä ja morfolinyyliryhmä, jossa alifaattinen heterosyklinen ryhmä on valinnaisesti Ci-6 alkyylisubstituentti, edellyttäen, että kun Z on yksinkertainen sidos, R on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että 15 a) saatetaan kaavan [II] mukainen yhdiste: ? ^H-SCbNH-fi^JpX1 (Π) . R1 * t 7 jossa X1 on reaktiivinen tähde ja rengas A, rengas B, R1 ja Q tarkoittavat samaa kuin ·.; i edellä, reagoimaan kaavan [III] mukaisen yhdisteen kanssa: 25 •V : H-Y-Alk-Z-R [III] jossa Y, Alk, Z ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, tai; • · » * » * · :: b) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: '= 30 ^ H2N y^\\ Y—Alk—Z—R (IV) NyN R1 115137 95 jossa rengas B, Q, Y, Alk, R, R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan kaavan [V] mukaisen yhdisteen kanssa: <^>-S02X2 (V) 5 jossa X2 on reaktiivinen tähde ja rengas A tarkoittavat samaa kuin edellä, ja c) bentseenisulfonamidijohdannaisen, jolla on kaava [I-a]: φ 10 1 a/v—S02NH—f^|]—Y~Alk —Z1 -R (I-a) ΝγΝ R* jossa rengas A ja rengas B, Q, Y, Alk, R ja R1 ovat määritelty edellä ja Z1 on ryhmä, jolla on kaava -O-, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 15 saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste: φ Q —S02NH——Y~Alk-Z1-H (VI)
  4. 20 NVN R1 : : jossa rengas A, rengas B, Q, Y, Alk, Z1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen ’v : suola, reagoimaan kaavan [VII] mukaisen yhdisteen kanssa: • t • · · I i · i * t ·
  5. 25 X3-R [VII] » · · jossa X3 on reaktiivinen tähde ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja • · · » · · • · · · *»» :,.,: d) bentseenisulfonamidijohdannaisen, jolla on kaava [I-b]: 30 φ /. : S02NH—[^|]—Y~Alk—Z—R (I-b) w nvn R1 115137 96 jossa rengas A ja rengas B, Y, Alk, Z, R ja R1 ovat määritelty edellä, edellyttäen, että Z on yksinkertainen sidos, R on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, saatetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: 5 /-Λ X VAj)—S02NH—|^|j—Y—Alk—Z^R (VIII) W ΝγΝ R1 jossa X4 on reaktiivinen tähde, ja rengas A, Y, Alk, R ja R1 tarkoittaa samaa kuin 10 edellä, tai sen suola, reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa: £b^>—Sn(W>3 (IX) jossa W on Ci-6 alkyyliryhmä, ja rengas B tarkoittaa samaa kuin edellä, 15 minkä jälkeen tarvittaessa jollakin edellä kuvatulla menetelmällä a) - d) saatu tuote muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4-metyylifenyyli)-6-{2-(5-(3-tienyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]-20 bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. v ί 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- l,\ \ metyylifenyyli)-6-{2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]- ,,; · ‘ 25 bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu v : siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. •, · · 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4-
  7. 1 I | :: metyylifenyyli)-6-{2-(5-(2-furyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]- • ..: 30 bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, ; ; että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. * t * /1 ! 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4-
  8. 1 I metyylifenyyli)-6-{2-(5-(2-tienyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]- 115137 97 bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä.
  9. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- 5 metyylifenyyli)-6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseeni-sulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä.
  10. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- 10 metyylifenyyli)-6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-2-(2-pyrimidyyli)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä.
  11. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- 15 metyylifenyyli)-6-{2-(5-klooripyrimidin-2-yylioksi)etoksi>pyrimidin-4-yyli]bentseeni- sulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä.
  12. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- 20 metoksifenyyli)-6-{2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]- : bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu ! : siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. ; : 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(2- ,,;;' 25 metoksifenoksi)-6-{2-(5-(2-tienyyli)pyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-pyrimidin-4-yyli]- v ·' bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. ί,.,ί 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4- ....; 30 metyylifenyyli)-6-{2-(5-jodipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]bentseeni- "'. sulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että , ’ . käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. * # 115137 98
  13. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(4-kloorifenyyli)-6-{2-(5-metyylitiopyrimidin-2-yylioksi)etoksi}pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia iähtöyhdisteitä. 5
  14. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-tert-butyyli-N-[5-(2-metoksifenyylitio)-6-{2-(5-bromipyrimidin-2-yylioksi)etoksi}-2-(2-pyrimidyyli)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtö-yhdisteitä. 10
  15. 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4-(2-hydroksi-l,l-dimetyylietyyli)-N-[5-(4-metyylifenyyli)-6-{2-(5-bromipyrimidiini-2-yylioksi)etoksi}-pyrimidiini-4-yyli]bentseenisulfonamidi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia Iähtöyhdisteitä. * * t i I > f » » * * » t · > I I « » * * f » I < I I * I 115137 99
FI945900A 1993-12-17 1994-12-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi FI115137B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31877993 1993-12-17
JP31877993 1993-12-17
JP14062894 1994-06-23
JP14062894 1994-06-23
JP18355394 1994-08-04
JP18355394 1994-08-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI945900A0 FI945900A0 (fi) 1994-12-15
FI945900A FI945900A (fi) 1995-06-18
FI115137B true FI115137B (fi) 2005-03-15

Family

ID=27318092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI945900A FI115137B (fi) 1993-12-17 1994-12-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5589478A (fi)
EP (1) EP0658548B1 (fi)
KR (1) KR100250176B1 (fi)
CN (1) CN1051544C (fi)
AT (1) ATE160341T1 (fi)
AU (1) AU676620B2 (fi)
CA (1) CA2137953C (fi)
DE (1) DE69406900T2 (fi)
DK (1) DK0658548T3 (fi)
ES (1) ES2111237T3 (fi)
FI (1) FI115137B (fi)
GR (1) GR3025855T3 (fi)
HK (1) HK1004333A1 (fi)
IL (1) IL111959A (fi)
MY (1) MY130908A (fi)
SG (1) SG52234A1 (fi)
TW (1) TW430661B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU695255B2 (en) * 1994-12-20 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
TW313568B (fi) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
PT801062E (pt) 1994-12-28 2003-08-29 Kowa Co Derivados de pirimidina
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
WO1997009318A1 (fr) * 1995-09-06 1997-03-13 Kowa Co., Ltd. Derives de la pyrimidine
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
RU2172735C2 (ru) * 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
CN1067821C (zh) * 1997-03-13 2001-06-27 倚天资讯股份有限公司 一种互联网实时广播装置及其方法
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
WO1999049866A1 (fr) 1998-03-31 1999-10-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Agents prophylactiques/therapeutiques contre les troubles urinaires
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
GB0013368D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-26 Pfizer Ltd Enzymatic oxidations
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
AU2001263850A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6610518B2 (en) 2000-05-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Enzymatic oxidations
EP1160248A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-05 Pfizer Inc. N-(Isoxazol-5-yl)-sulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
MY140724A (en) * 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2003248549B2 (en) * 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
JP4611746B2 (ja) 2002-11-18 2011-01-12 ケモセントリックス， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド
ES2320649T3 (es) 2002-12-02 2009-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pirimidin-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
CN1930135B (zh) 2004-03-05 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
JP4850911B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
BRPI0615613A2 (pt) 2005-09-01 2009-05-19 Hoffmann La Roche diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 e p3x2/3
JP4850913B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
ATE530531T1 (de) * 2007-12-18 2011-11-15 Dipharma Francis Srl Verfahren zur herstellung von bosentan
JP2011520975A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリミジンの非古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
WO2010032261A1 (en) * 2008-08-12 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of bosentan
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2014093230A2 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
WO2019054944A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Agency For Science, Technology And Research COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ISOPRENYLCYSTEINE CARBOXYL METHYLTRANFERASE
CN107778254A (zh) * 2017-12-07 2018-03-09 陈国妃 抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法
TWI833430B (zh) * 2021-11-08 2024-02-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 氮雜聯苯類化合物及其應用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
TW270116B (fi) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW287160B (fi) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
FI945900A (fi) 1995-06-18
DK0658548T3 (da) 1998-03-16
AU676620B2 (en) 1997-03-13
US5728706A (en) 1998-03-17
CN1051544C (zh) 2000-04-19
KR950017972A (ko) 1995-07-22
DE69406900D1 (de) 1998-01-02
ES2111237T3 (es) 1998-03-01
IL111959A0 (en) 1995-06-29
CN1111242A (zh) 1995-11-08
HK1004333A1 (en) 1998-11-20
CA2137953C (en) 2002-03-26
AU8046194A (en) 1995-06-22
IL111959A (en) 2000-07-16
EP0658548A1 (en) 1995-06-21
US5589478A (en) 1996-12-31
EP0658548B1 (en) 1997-11-19
MY130908A (en) 2007-07-31
FI945900A0 (fi) 1994-12-15
DE69406900T2 (de) 1998-04-09
KR100250176B1 (ko) 2000-09-01
SG52234A1 (en) 1998-09-28
GR3025855T3 (en) 1998-04-30
CA2137953A1 (en) 1995-06-18
TW430661B (en) 2001-04-21
ATE160341T1 (de) 1997-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115137B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentseenisulfon-amidijohdannaisen valmistamiseksi
CA2071193C (en) Sulfonamides
EP0959072B1 (en) Sulfonamide derivative and process for preparing the same
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
NO300874B1 (no) Anvendelse av sulfonamider som virkestoffer ved fremstilling av legemidler for behandling av kretslöpssykdommer
CZ187497A3 (en) Sulfonamide derivative, process of its preparation and use
FI117896B (fi) Uudet sulfonamidit
JP3067131B2 (ja) 医薬組成物
JP2790065B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
JP3013752B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JP3116347B2 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115137

Country of ref document: FI

MA Patent expired