KR100250176B1 - 벤젠술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

엔도텔린에 의해 유발된 각종 질병의 예방 또는 치료에 유용하고, 엔도텔린 길항성을 지니는, 하기식[I]의 벤젠술폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법 :
[여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]

Description

벤젠술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 엔도텔린(endothelin) 길항성을 갖는 신규 벤젠술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
엔도텔린은 돼지대동맥 내피 세포의 배양 상청액에서 최초로 분리된 21개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드이다. 현재, 이것은 강력한 혈관수축제, 기관지수축제 및 분열 유발인자로 알려져 있다. 또한 본태성 고혈압, 급성 심근경색, 폐고혈압, 레이노병(Raynaud disease), 당뇨병, 동맥경화증 환자의 혈액 및 천식환자의 기도 세척물 및 혈액에서 정상인보다 엔도텔린 수준이 매우 높다고 보고되어 있다. 따라서 엔도텔린은 혈관성 또는 비혈관성 평활근을 지속적으로, 직접 또는 간접적으로 자극하는 내인성 생동성 물질이다. 엔도텔린의 과다생산 또는 과다분비는 고혈압, 폐고혈압, 신성 고혈압, 레이노병, 기관지천식, 위궤양, 염증성 보올(bowl)병[크론병(Crohn′s disease)], 쇼크, 발암현상, 혈관성형후 재발협착증, 이식후 기관기능부전, 당뇨병, 혈전증, 동맥경화, 심부전증, 급성신부전증, 사구체신염, 사이클로스포린 유발성 신독성, 심근경색, 협심증, 부정맥, 녹내장, 편두통, 대뇌혈관경색 및 뇌경색의 원인중 하나인 것으로 보인다. 따라서 엔도텔린에 강한 길항성을 갖는 화합물은 상기 각종 질병의 치료에 유용한 것으로 보인다.
한편, 일본국 특허공개 제155864/1993호 및 222003/1993호에는 N-｛[5-치환페닐(또는 치환 페녹시)]-6-히드록시알콕시피리미딘-4-일｝-치환 벤젠술폰아미드등이 엔도텔린 길항성을 갖는 벤젠술폰아미드 유도체로서 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 탁월한 엔도텔린 길항성을 갖는 신규 벤젠술폰아미드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기식[I]의 벤젠술폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
[여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]
본 발명의 화합물[I]에서, 고리 A 또는 고리 B의 치환체의 예로는 할로겐원자; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 저급 알케닐기; 저급 알키닐기; 시클로알킬기; 저급 알킬티오기; 트리플루오로메틸기; 카르복실기; 시아노기; 테트라졸릴기; 포르밀기; 카바모일기; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기; 디-저급 알콕시-치환 저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 카르복실-치환 저급 알킬기; 카르복실-치환 저급 알케닐기; 카르복실-치환 저급 알콕시기; 브로모피리미디닐옥시-저급 알킬기; 저급 알킬렌디옥시기; 아릴-저급 알콕시기; 또는 아릴아미노카르보닐기등이 포함된다.
저급 알킬기의 치환체의 예로는 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 또는 아릴기등이 포함된다. 저급 알콕시기의 치환체의 예로는 히드록시기, 히드록시-저급 알콕시기등이 포함된다. 저급 알키닐기의 치환체의 예로는 카르복실기등이 포함된다. 지방족 헤테로고리기의 치환체의 예로는 저급 알킬기등이 포함된다.
방향족 헤테로고리 또는 아릴기의 치환체의 예로는 할로겐원자; 보호 또는 비보호 히드록시기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 포르밀기; 카르복실기; 카바모일기; N-저급 알킬카바모일옥시기; N-히드록시이미노메틸기; N-저급 알콕시이미노메틸기; 저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 시클로알킬기; 저급 알콕시-저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기; 트리플루오로메틸기; 히드록시- 및 아릴-치환 저급 알킬기; 저급 알킬티오기; 모노 또는 디-저급 알킬아미노기; 저급 알카노일 아미노기; 저급 알콕시기; 보호 또는 비보호 카르복실기로 치환된 저급 알콕시기; 아릴옥시기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시-저급 알케닐기; 저급 알카노일기; 아릴카르보닐기; 저급 알케닐옥시기; 히드록시-치환 저급 알키닐기; 트리메틸실릴기로 보호될 수 있는 저급 알키닐기; 시아노-저급 알콕시기; 시클로알킬-저급 알콕시기; 저급 알킬술피닐기; 저급 알킬술포닐기; 아릴기; 페닐-저급 알킬기; 방향족 헤테로고리-치환 저급 알킬기; 방향족 헤테로 고리치환 저급 알콕시기; 페닐-저급 알케닐기; 페닐-저급 알콕시기; 아릴카르보닐아미노기; 할로겐원자 및 저급 알킬기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 지닐 수 있는 방향족 헤테로고리-치환 옥시기; 또는 저급 알킬 치환체를 지닐 수 있는 방향족 헤테로고리기등이 포함된다.
고리 A 및/또는 고리 B는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 전술한 치환체를 지닐 수 있다. 저급 알킬기, 방향족 헤테로고리기 및/또는 아릴기는 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 전술한 치환체를 각각 지닐 수 있다.
히드록시기 및/또는 카르복실기의 보호기는 히드록시기 및/또는 카르복실기 각각에 대한 보호기일 수 있으며 히드록시기의 보호기로는 예컨대 벤질기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기 등 포함되며, 카르복실기의 보호기로는 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기등이 포함된다.
방향족 헤테로고리기는 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 방향족 헤테로 단일고리기 또는 헤테로 이중고리기, 예컨대 피롤기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 피라졸릴기, 퀴나졸릴기, 티에노피리미디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기 등이 바람직하다.
아릴기 및, 아릴카르보닐아미노기, 아릴아미노카르보닐기, 아릴옥시기 및 아릴카르보닐기중 아릴부분은 예컨대, 페닐기, 저급 알콕시페닐기 또는 나프틸기이다.
지방족 헤테로고리기는 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 지방족 헤테로 단일고리 또는 헤테로 이중고리기, 예컨대 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 호모피페리딜기, 티오모르폴리닐기, 모르폴리닐기 등이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]중에서, 약학적으로 바람직한 화합물은 고리 A가 저급 알킬기; 1 또는 2개의 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B가 포르밀기; 트리플루오로메틸기; 저급 알킬기; 1 또는 2개의 저급 알콕시기; 저급 알킬렌디옥시기; 히드록시-저급 알킬기; 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환된 벤젠 고리이며, Q가 단일 결합이거나 식 -O- 또는 -S-의 기이고, Y가 식 -O-의 기이며, Alk가 저급 알킬렌기이고, Z가 식 -O-의 기이며, R이 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자 및 히드록시-저급 알킬기로부터 선택된 치환체를 지닐 수 있는 페닐기; 아미노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 저급 알카노일아미노기로 부터 선택된 치환체를 지닐 수 있는 피리딜기; 할로겐원자, 포르밀기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 저급 알키닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 시아노-치환 저급 알콕시기, 티아졸릴기, 저급 알킬-치환 티에닐기, 저급 알킬-치환 피롤릴기, 페닐기 및 저급 알콕시페닐기에서 선택된 치환체를 지닐 수 있는 피리미디닐기; 또는 벤조티아졸릴기이고, R1이 수소원자, 저급알킬기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 피리미디닐기인 식[I]의 화합물이다.
약학적으로 보다 바람직한 화합물은 고리 A가 저급 알킬기로 치환된 벤젠고리이고, 고리 B가 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이며, R이 할로겐원자, 티에닐기, 푸릴기 또는 저급 알킬티오기로 치환된 피리미디닐기이며 R1이 수소원자 또는 피리미디닐기인 식[I]의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]중에서, 또 다른 바람직한 화합물은 고리 A가 저급 알킬기로 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B가 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이며, Q가 단일 결합이거나 식 -O-의 기이고, Y가 식 -O-의 기이며, Alk가 저급 알킬렌기이고, Z가 식 -O-의 기이며, R이 할로겐원자, 포르밀기, 시아노기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬아미노-저급 알카노일옥시기, 시아노-저급 알콕시기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알케닐기, 저급 알킬-피롤릴기, 티아졸릴기, 티에닐기, 저급 알킬-티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 디-저급 알킬-옥사졸리닐기 및 페닐기에서 선택된 치환체를 지닐 수 있는 피리미디닐기이고, R1이 수소원자, 피리딜기, 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기인 식[I]의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R이 할로겐원자, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알케닐기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기 및 페닐기에서 선택된 치환체를 지닌 피리미디닐기이고, R1이 수소원자, 피리미디닐기 또는 모르폴리닐기인 식[I]의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]은 이들의 부제 탄소로 인한 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 광학 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]은 유리된 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 임상적으로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산과의 산부가염, 무기염기, 유기염기 또는 아미노산과의 염, 예컨대 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 메탄술폰산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 옥살산염, 알칼리 금속염(예 : 나트륨, 칼륨 등등), 알칼리 토금속염(예 : 마그네슘, 칼슘 등등), 프리에틸아민염, 리신과의 염등이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물[I] 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 주사제, 흡입제등의 종래의 약제 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]의 및 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여경로, 환자의 체중 및 조건에 따라 다를 수 있으나, 통상 약 0.01 내지 100mg/kg/일의 범위이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화합물[I]은 하기 방법 A, B, C 또는 D에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
본 발명의 바람직한 화합물[I]은 하기식[II]의 화합물을 하기식[III]의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[여기에서, X1은 반응성 잔기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다]
[방법 B]
화합물[I]은 하기식[IV]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[V]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, X2는 반응성 잔기이고, 고리 A는 상기 정의된 바와같다]
[방법 C]
본 발명의 바람직한 화합물[I] 중에서, Z가 식 -O- 또는 -NH-의 기인 화합물[I], 즉 하기식[I-a]의 화합물은 하기식[VI]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[VII]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[여기에서, Z1은 식 -O- 또는 -NH-의 기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, X3은 반응성 잔기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와같다]
[방법 D]
더욱이, 본 발명의 바람직한 화합물[I] 중에서, Q가 단일 결합인 식[I]의 화합물, 즉 하기식[I-b]의 화합물은 하기식[VIII]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[IX]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, X4는 반응성 잔기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, W는 저급 알킬기이고, 고리 B는 상기 정의된 바와같다]
화합물[III], [IV], [VI] 및 [VIII]의 염은 예컨대, 무기산의 염(예 : 염산염, 황산염 등등) 및 무기염기와의 염(예 : 알칼리금속염, 알칼리토금속염 등등)이다.
X1, X2, X3및 X4의 반응성 잔기는 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 것이 바람직하나, 할로겐원자가 더욱 바람직하다.
상기 방법은 다음과 같이 수행되는 것이 바람직하다.
[방법 A]
화합물 [II] 및 화합물 [III] 또는 이의 염과의 반응을 적당한 용매중에서 또는 무용매 상태로 산수용체 존재하에서 수행한다. 산수용체는 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리 금속아미드, 알칼리금속 알콕시드, 알킬-알칼리금속, 알칼리금속, 알칼리토금속, 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 유기염기(예 : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데카-7-엔 등등) 등이 바람직하다. 용매의 예로는 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미딘졸리딘온, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르등이 포함된다. 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
[방법 B]
화합물[IV] 또는 이의 염 및 화합물[V]와의 반응을 적당한 용매중에서 또는 무용매 상태로 산수용체 존재하에서 수행한다. 산수용체 및 용매는 상기 방법 A의 산 수용체 또는 용매일 수 있다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 반응은 테트라부틸 암모늄 수소황산염, 트리메틸벤질암모늄 염화물, 18-크라운-6 등과 같은 촉매량의 상전이 촉매 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
[방법 C]
화합물[VI] 또는 이의 염과 화합물[VIII]과의 반응을 적당한 용매중에서 또는 무용매 상태로 산수용체 존재하에서 수행한다. 산수용체는 전술한 방법 A의 산수용체와 동일할 수 있다. 용매로는 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 헥사메틸포스포르아미드, 술포란, 디옥산 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 포함된다.
반응은 바람직하게는 실온 내지 150℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
[방법 D]
화합물[VIII] 또는 이의 염과 화합물[IX]와의 반응을 적당한 용매 중에서 촉매 존재하에 수행한다. 촉매로는, 예컨대, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)클로리드, 팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 등과같은 팔라듐 촉매가 포함된다. Journal of Organic Chemistry Vol. 58, p 1963(1993)에 따르면 반응은 염화구리(I), 브롬화 구리(I), 요오드화 구리(I) 등과 같은 구리(I) 염존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 용매로는 예컨대, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 저급알콜, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 아세트산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 물 또는 이의 혼합물이 포함된다. 반응은 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물[I]은 다른 바람직한 화합물[I]으로 각각 전화될 수 있다. 본 발명의 화합물[I]의 다른 화합물[I]로의 이러한 전화반응은 이들의 치환체의 종류에 따라 수행될 수 있으나, 하기 단계 (a) 내지 (w)에 따라 수행된다.
단계 (a) :
R이 치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 상응하는 R이 할로겐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 촉매 존재하에서, 치환될 기를 지닌 트리알킬-주석 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매는 전술한 방법 D에 사용된 임의의 것일 수 있다. 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다.
단계 (b) :
R이 저급 알카노일기(예 : 아세틸기 등등)-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 상응하는 R이 저급 알콕시-저급 알케닐기(예 : 1-에톡시비닐기 등등)-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 산처리함으로써 제조할 수 있다.
산의 예로는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (c) :
R이 히드록시-치환 저급 알킬기-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 상응하는 R이 저급 알카노일- 또는 포르밀-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 환원제로 처리하여 제조할 수 있다. 환원제의 예로는 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디이소부틸 알루미늄 등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 (d) :
R이 저급 알킬기-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 히드록시-치환 저급 알킬-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 할로겐화 반응시킨 후, 생성물을 환원시킴으로서 제조될 수 있다. 할로겐화 반응은 티오닐 클로리드, 옥시염화인, 오염화인, 삼브롬화인등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 수행된다. 환원 반응은 바람직하게는, 수소대기하, 산 수용체 존재하에서 팔라듐-카아본, 팔라듐-황산 바륨, 팔라듐-산화알루미늄, 팔라듐-블랙등과 같은 팔라듐 촉매로 처리함으로써 수행된다. 산 수용체는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산 나트륨등이 바람직하다. 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (e) :
R이 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 할로겐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원반응은 상기 단계(d)의 환원과 동일한 조건하에서 바람직하게 수행된다.
단계 (f) :
R이 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 저급 알킬티오-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 탈황 반응시켜 제조할 수 있다. 탈황 반응은 라니니켈, 팔라듐-카아본 등과 같은 촉매 존재하에서, 실온 내지 50℃의 온도로 바람직하게 수행된다.
단계 (g) :
R이 포르밀기, 히드록시-치환 저급 알킬기 또는 히드록시- 및 아릴-치환 저급 알킬기로 치환된 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기인 바람직한 화합물[I]은 상응하는 R이 할로겐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 리튬화한후, 생성물을 상응하는 카르보닐 화합물(예 : 디메틸포름아미드, 아세톤, 벤즈알데히드 등등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 리튬화 반응은 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬등과 같은 리튬화제를 사용하여 바람직하게 수행된다. 반응은 -100℃ 내지 25℃의 온도로 수행된다.
단계 (h) :
R이 아미노-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 상응하는 R이 니트로-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 환원 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 환원 반응은 수소대기하에서 전이금속 촉매 존재하에서 수행되거나, 환원제와 반응시킴으로써 수행된다. 전이 금속 촉매의 예로는, 팔라듐-카아본, 팔라듐-산화 알루미늄, 팔라듐-블랙, 콜로이드성 팔라듐, 산화백금, 라니 니켈등이 포함되고, 환원제의 예로는 수소화리튬 알루미늄, 주석, 염화주석, 아연, 철 등이 포함된다. 반응은 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (i) :
R이 저급 알카노일아미노-치환 또는 아릴카르보닐아미노-치환 방향족 헤테기로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당하는 R이 아미노-치환-방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 아실화 반응시켜 제조할 수 있다. 아실화제의 예로는 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체(예 : 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 혼합산 무수물등)가 포함된다. 유리 카르복실산이 사용되면, 반응은 N, N′-디시클로 헥실카르보디이미드, N-디메틸아미노프로필-N′-에틸카르보디이미드, 디에틸포스포르 시아나이드, 디페닐포스포르 아지드등과 같은 축합제 존재하에서 바람직하게 수행된다. 카르복실산의 반응성 유도체가 사용되면, 반응은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리금속 탄산염, 또는 유기염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘 등등)등과 같은 산 수용체 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (j) :
R이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 아미노-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 알킬화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화 반응은 (i) 산 수용체 존재하에서, 저급 알킬 할라이드(예 : 저급 아킬 클로리드, 저급 알킬 브로마이드 등등) 또는 저급 알킬 술포네이트(예 : 메탄 술포네이트, 톨루엔술포네이트 등등)와 반응시키거나, (ii) 저급 알킬 알데히드와의 반응 생성물을 환원제 존재하에서 환원 반응시킴으로서 수행된다. 산 수용체의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 탄산염, 유기염기(예 :트리에틸아민, 피리딘 등등) 등이 포함된다. 환원제의 예로는 수소화붕소 나트륨, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨, 포름산등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (k) :
R이 테트라졸릴-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 시아노-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 트리부틸주석 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 50℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (l) :
R이 보호 또는 비보호 카르복실-치환 저급 알콕시-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 히드록시-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 보호 또는 비보호 카르복실-치환 저급 알킬 할라이드 또는 보호 또는 비보호 카르복실-치환 저급 술포네이트등과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산 수소염, 알칼리 금속 탄산염, 유기염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘 등등)와 같은 산 수용체 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 카르복실기의 보호기는 임의의 일반적인 카르복실 보호기일 수 있으며, 보호기는 제거된 보호기의 종류에 따라 선택되는 종래의 방법에 의해 제거될 수 있다.
단계 (m) :
R이 저급 알콕시-저급 알킬-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 히드록시-치환 저급 알킬-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 할로겐화 반응시킨후, 생성물을 알콕시화시킴으로서 제조될 수 있다. 할로겐화제는 단계 (d)에 사용된 임의의 할로겐화제일 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 알콕시화 반응은 생성물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 저급 알콜과 반응시킴으로써 수행된다. 알콕시화 반응은 산 수용체 존재하에서 수행되며, 산 수용체의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 탄산염, 유기염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘 등등)가 포함된다. 반응은 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (n) :
R이 저급 알킬술피닐기 및/또는 저급 술포닐기-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 저급 알킬티오-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 산화제 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 산화제로는 3-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 과산화수소, 퍼트리플루오로아세트산, 과요오드산 나트륨, 하이포아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨등이 바람직하다. 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
단계 (o) :
R이 저급 알킬티오-치환 방향족 헤테로 고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 R이 저급 알킬술피닐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 산 무수물존재하에서 반응시키고, 생성물을 가수분해시켜 티올 화합물을 얻은후, 티올 화합물을 염기 존재하에서 저급 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 산 무수물로는 트리플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물등이 바람직하다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 저급 알콕시 나트륨(예 : 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등등) 등이 바람직하다. 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (p) :
R이 시아노-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 할로겐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물을 촉매 존재하에서 시안화 아연과 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매는 상기 방법 D의 촉매와 동일한 것이 바람직하다. 반응은 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (q) :
R이 트리메틸실릴- 치환 저급 알키닐- 또는 히드록시-치환 저급 알키닐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 할로겐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 트리메틸실릴-치환 저급 알키닐화 반응시키거나, 히드록시-치환 저급 알키닐화 반응 시킴으로써 제조할 수 있다. 트리메틸 실릴-치환 저급 알키닐화반응 또는 히드록시-치환 저급 알키닐화 반응은 촉매 및 유기 염기의 존재하에서 수행된다. 촉매는 상기 방법 D의 촉매와 동일한 것이 바람직하고, 유기 염기는 상기 단계 (i)의 유기염기와 동일한 것이 바람직하다. 반응은 상기 방법 D와 같은 구리(I) 염의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
단계 (r) :
R이 저급 알키닐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 트리메틸실릴-치환 저급 알키닐-치환 방향족 헤테로고리 또는 알릴기인 화합물[I]을 산 또는 무기 염기 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 산의 예로는, 염산, 황산, 브롬화수소산이 포함되고, 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산 나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (s) :
R이 페닐-저급 알킬-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 R이 페닐알케닐-치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기인 화합물[I]을 촉매존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 촉매는 상기 단계(d)에서 사용된 촉매와 동일 할 수 있다. 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (t) :
고리 (A) 및/또는 고리 B가 포르밀기로 치환된 벤젠고리인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 고리 A 및/고리 B가 디-저급 알콕시-치환 저급 알킬기로 치환된 벤젠고리인 화합물[I]을 산 존재하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 산의 예로는 p-톨루엔술폰산, 옥살산등과 같은 유기산, 염산, 황산, 브롬화수소산등과 같은 무기산이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.
단계 (u) :
고리 A 및/또는 고리 B가 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기로 치환된 벤젠고리인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 고리 A 및/또는 B가 포르밀기로 치환된 벤젠고리인 화합물[I]을 치환될 기를 지닌 트리페닐 포스포란과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (v) :
고리 A 및/또는 고리 B가 카르복시-치환 저급 알케닐기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 고리 A 및/또는 B가 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기로 치환된 벤젠고리인 화합물[I]을 무기염기 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 무기염기의 예로는 수산화 나트륨등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
단계 (w) :
Q가 식 -SO- 또는 -SO2-의 기인 바람직한 화합물[I]은 해당되는 Q가 식 -S-의 기인 화합물[I]을 산화제 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제의 예로는 3-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 과산화수소, 퍼트리플루오로 아세트산, 과요오드산 나트륨, 하이포아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨등이 포함된다. 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (a) 내지 (w)의 반응에 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매, 예컨대, 디옥산, 에틸렌 글리콜, 디메틸에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 저급 알콜, 에틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 아세트산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 물 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 출발 화합물[II] 및 [VI]은 일본국 특허 공개 제155864/1993호 또는 일본국 특허공개 제222003/1993호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, Q가 단일 결합인 화합물[II]은 하기식[X]의 화합물을 할로겐화제(예 : 티오닐 클로리드 등등)로 처리하고, 생성된 산 할라이드 화합물을 알콜로 처리한 뒤, 생성된 에테르 화합물을 염기(예 : 수소화나트륨, t-부톡시화 칼륨 등등) 존재하에서 디에틸 탄산염과 반응시켜 하기식[XI]의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다.
[여기에서, 고리 B는 상기 정의된 바와같다]
[여기에서, 고리 B는 상기 정의된 바와같다]
또한, 화합물[XI]을 암모니아로 처리하여 하기식의 아미드 화합물을 얻은 후;
[여기에서, 고리 B는 상기 정의된 바와같다], 생성된 화합물을 염기(예 : 소듐 에틸레이트 등등) 존재하에서, 하기식의 화합물과 반응시켜;
[여기에서, R1은 상기 정의된 바와같다], 하기식[XII]의 화합물을 얻거나;
[여기에서, 고리 R1은 상기 정의된 바와같다], 화합물[XI]을 염기(예: 소듐 메톡시드 등등) 존재하에서, 하기식[XIII]의 아미딘 화합물과 반응시켜;
[여기에서, R1은 상기 정의된 바와같다], 화합물[XII]을 얻는다. 또한, 화합물[XII]의 히드록시기를 할로겐화제(예 : 옥시염화인 등등)로 처리하여 하기식[XIV]의 화합물을 얻은후;
[여기에서, R5는 반응성 잔기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성된 화합물[XIV]을 산수용체(예 : 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등등) 존재하에서, 하기식[XV]의 화합물과 반응시켜 반응성 잔기로 전화시킨다.
[여기에서, 고리 A는 상기 정의된 바와같다]
한편, Q가 식 -O-의 기인 화합물은 하기식[XVI]의 화합물을;
[여기에서, 고리 B는 상기 정의된 바와같다], 산수용체(예 : 탄산칼륨 등등) 존재하에서 브로모말론산 디에틸 에스테르와 반응시켜 하기식[XVII]의 화합물을 얻은후;
[여기에서, 고리 B는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XVII]을 염기(예 : 소듐 메톡시드 등등) 존재하에서 아미딘 화합물[XIII]과 반응시켜 하기식[XVIII]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XVIII]을 화합물[XII]의 히드록시기를 Q가 단일 결합인 반응성 잔기로 전화 반응시키는 것과 동일한 방법으로 화합물[XVIII]을 추가로 처리하여 하기식[XIX]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XIV]을 화합물[XV]과 반응시키는 것과 동일한 방법으로 화합물[XIX]을 처리함으로써 제조할 수 있다.
더욱이, 화합물[VI]은 해당되는 화합물[II]을 산수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서, 하기식[XX]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[여기에서, Y, Alk 및 Z1은 상기 정의된 바와같다].
본 발명의 출발 화합물[IV]은 예컨대,
(i) 화합물[XIV] 또는 [XIX]을 산수용체(예 : 수소화나트륨 등등) 존재하에서 화합물[III]과 반응시켜 하기식[XXI]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 소듐 아지드와 반응시켜 하기식[XXII]의 화합물을 얻은 후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 촉매적 수소화 반응시키거나,
(ii) 화합물[XIV] 또는 화합물[XIX]을 암모니아와 반응시켜 하기식[XXIII]의 화합물을 얻은 후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서, 화합물[III]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
출발화합물[IV] 중에서, Z가 식 -O- 또는 -NH-의 기인 식[IV]의 화합물, 즉, 하기식[IV-a]의 화합물은 :
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다],
(i) 화합물[XIV] 또는 화합물[XIX]을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[XX]과 반응시켜 하기식[XXIV]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 소듐 아지드와 반응시켜 하기식[XXV]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 소듐 아지드와 반응시켜 하기식[XXVI]의 화합물을 얻은 후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[VII]과 반응시켜 제조하거나,
(ii) 화합물[XXIII]을 화합물[XX]과 반응시켜 화합물[XXVI]을 얻은후, 생성물을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서, 화합물[VII]과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
더욱이, 출발 화합물[VIII]은
(i) 하기식[XXVII]의 화합물을;
[여기에서, R1은 상기 정의된 바와같다], 산수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[XV]과 반응시켜 하기식[XXVIII]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 생성물을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[III]과 반응시켜 하기식[XXIX]의 화합물을 얻은후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXIX]을 할로겐화제와 반응시켜 반응성 잔기를 형성하여 제거하거나,
(ii) 화합물[XXVII]을 산수용체(예 : 수소화나트륨 등등) 존재하에서 화합물[III]과 반응시켜 하기식[XXX]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXX]을 소듐 아지드와 반응시켜 하기식[XXXI]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXI]을 촉매적 할로겐화 반응시켜 하기식[XXXII]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXII]을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[V]과 반응시켜 화합물[XXIX]을 얻은후, 할로겐화제로 처리하여 반응성 잔기를 형성시켜 제조할 수 있다.
출발 화합물[VIII]의 중에서, Z가 식 -O- 또는 -NH-의 기인 식[VIII]의 화합물, 즉, 하기식[VIII-a]의 화합물은;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다],
(i) 화합물[XXVIII]을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[XX]과 반응시켜 하기식[XXXIII]을 얻은후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXIII]을 할로겐화제(예 : N-브로모숙신이미드 등등)로 처리하여 하기식[XXXIV]의 화합물을 주는 반응성 잔기를 형성한 후;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXIV]을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[VII]과 반응시켜 제조하거나
(ii) 화합물[XXVII]을 산 수용체(예 : 수소화나트륨 등등) 존재하에서 화합물[XX]과 반응시켜 하기식[XXXV]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXV]을 소듐 아지드와 반응시켜 하기식[XXXVI]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXVI]을 촉매적 수소화 반응시켜 하기식[XXXVII]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXVII]을 화합물[V]과 반응시켜 하기식[XXXVIII]의 화합물을 얻고;
[여기에서, 각 기호는 상기 정의된 바와같다], 화합물[XXXVIII]을 할로겐화제(예 : 브롬 등등)로 처리하여 반응성 잔기를 형성하여 [XXXIV]의 화합물을 얻은후, 화합물[XXXIV]을 산 수용체(예 : 수소화 나트륨 등등) 존재하에서 화합물[VII]과 반응시켜 제조할 수 있다.
명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐서, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알킬렌기는 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4의 것들을 의미한다. 저급 알케닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알키닐기, 저급 알케닐옥시기, N-저급 알킬카바모일옥시기, N-저급 알콕시이미노메틸기, N-저급 알킬아미노카르보닐기 및 저급 알케닐렌기는 탄소수 2 내지 7, 특히 탄소수 2 내지 5의 것들을 각각 의미한다. 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6의 것을 의미한다. 할로겐원자는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이다.
하기 실시예 및 참고예로 본 발명을 보다 상세히 설명하였으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
디메틸아세트아미드(0.5ml) 중 피리딘-2-메탄올(130mg)의 교반용액에 빙냉하에 수소화나트륨(62.7% 분산형, 60mg)을 교반하면서 서서히 가하고, 여기에 4-t-부틸-N-｛6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(100mg)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 30분간 반응시키고, 냉각시킨다. 염화 암모늄 포화 수용액으로 pH값을 pH 8로 조절한다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 감압농축 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 잔류물을 결정화하여 4-t-부틸-N-｛5-(3-메톡시페녹기)-6-(2-피리디닐메톡시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(110mg)를 결정으로서 얻는다. 융점 : 206-207.5℃
[실시예 2∼18]
해당되는 출발 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 1∼3에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[실시예 19]
(1) 실시예 1에서와 동일한 방법으로 4-t-부틸-N-｛6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드 및 2-아미노메탄올을 처리한후, 석출된 결정을 염산염으로 전화시켜 N-｛6-(2-아미노에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드 염산염(화합물 A)을 얻는다.
한편, 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(용매 : 클로로포름/메탄올/아세트산=10 : 1 : 0.3)로 정제하고, 클로로포름/디이소프로필에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-(2-히드록시에틸아미노)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(화합물 B)을 얻는다.
화합물 A : 융점 201.5-202℃
화합물 B : 융점 161-163℃
(2) 화합물 A(150mg), 2-클로로피리미딘(61mg), 탄산칼륨(122mg) 및 디메틸아세트아미드(1.5ml)의 혼합물을 3일간 100℃에서 교반가열한다. 반응 용액을 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척 및 건조시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=100 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 추가로 재결정하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6｛2-(2-피리미디닐아미노)에톡시｝-피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 수화물(135mg)을 결정으로서 얻는다.
융점 : 101-102℃(분해)
[실시예 20]
디메틸아세트아미드(2ml) 중 실시예 19-(1)에서 얻은 화합물 B(116mg)의 용액에 수소화 나트륨(60% 분산형, 33mg)을 가하고, 여기에 2-클로로피리미딘(40mg)을 가한다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=20 : 1)로 잔류물을 정제하고, 클로로포름/디이소프로필에테르에서 결정화하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(피리미딘-2-일옥시)에틸아미노]피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(125mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 147.5-149℃
[실시예 21]
디메틸아세트아미드(5ml) 중 4-t-부틸-N-｛6-(2-히드록시에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(250mg)의 용액에 수소화 나트륨(60% 분산형, 64mg)을 실온에서 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 반응 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘(133mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=40 : 1)로 잔류물을 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정하여 N-[6-｛2-(5-브로모피리딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(280mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 168-168.5℃
[실시예 22∼75]
해당되는 출발 혼합물을 실시예 21과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 4∼11에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[실시예 76]
6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민(150mg), 4-t-아밀벤젠술포닐 클로리드(184mg), 96% 수산화칼륨(분말, 300mg), 테트라부틸암모늄 황산 수소염(34mg) 및 톨루엔(10ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 염화 암모늄 포화 수용액으로 혼합물을 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=5 : 1)로 잔류물을 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트에서 재결정하여 4-t-아밀-N-｛6-[2-(5-브로모피리딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(188mg)를 얻는다.
융점 : 153.5-154.5℃
IR(nujo1, cm-1) : 3270, 1570, 1570, 1550
FABMS(m/z) : 614, 612(MH+)
[실시예 77∼82]
해당되는 출발 화합물을 실시예 76과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 12에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 12]
[실시예 83]
6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민(150mg), 4-브로모 벤젠술포닐 클로리드(191mg), 요오드화 나트륨(112mg), 수소화 나트륨(60% 분산형, 45mg)및 테트라히드로푸란(5ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물에 4-브로모벤젠술포닐 클로리드(191mg) 및 수소화 나트륨(60% 분산형, 45mg)을 가하고, 혼합물을 하룻밤 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응용액을 염화 암모늄 포화용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 예비 박층 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하여 4-브로모-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(85mg)을 얻는다.
융점 : 217-218℃
IR(nujo1, cm-1) : 2800-2400, 1575, 1560
FABMS(m/z) : 624, 622, 620(MH+)
[실시예 84]
N-｛5-브로모-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(100mg), 3,4-디메톡시페닐트리부틸주석(220mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로리드(26mg), 염화구리(I)(11mg), 수개의 2,6-디-t-부틸크레졸 결정 및 디옥산(5ml)의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응용액을 에틸 아세테이트 및 불화 칼륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 불용물을 여과시켜 제거하고, 여액을 10% 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 예비박층 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=3 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛5-(3,4-디메톡시페닐)-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(82mg)를 얻는다.
융점 : 170.5-171.5℃
IR(nujo1, cm-1) : 3200, 1590, 1570, 1520, 1510
[실시예 85∼95]
해당되는 출발 화합물을 실시예 84와 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 13∼14에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 13]
[표 14]
[실시예 96]
N-[6-｛2-(5-브로모피리딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(150mg), 트리부틸페닐주석(131mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로리드(8.5mg) 및 디옥산(4ml)의 혼합물을 12시간동안 환류시킨다. 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 불화칼륨 수용액으로 처리한다. 불용물을 여과시켜 제거하고, 에틸 아세테이트층을 수집, 물로 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 잔류물을 여과시키고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(5-페닐피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(85mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 160-161℃
[실시예 97∼118]
N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미노 및 해당되는 출발 화합물을 실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 15∼17에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[실시예 119]
N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드 및 해당되는 출발 화합물을 실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[5-(2-메톡시페녹시)-6-｛2-(5-(2-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 185.5-186.5℃
[실시예 120]
4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(2-메틸티오피리미딘-4-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(250mg), 라니-니켈(W-2)(2g) 및 에탄올(5ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 라니-니켈을 여과시켜 제거하고, 에탄올 및 아세트산으로 세척한다. 여액을 감압농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(피리미딘-4-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(76mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 149-150.5℃
[실시예 121]
4-t-부틸-N-[6-｛2-(6-클로로피리다진-3-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(150mg), 10% Pd/C(30mg), 트리에틸아민(52mg), 메탄올(8ml) 및 테트라히드로푸란(6ml)의 혼합물을 수소대기(1atm)하에서 5시간동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거한다. 여액을 감압농축, 건조시킨다. 시트르산 수용액으로 잔류물을 처리하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 잔류물을 재결정하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(피리다진-3-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(111mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 169.5-170℃
[실시예 122]
4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(1-메틸-4,5-디브로모이미다졸-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰 아미드 및 해당되는 출발 화합물을 실시예 121과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(1-메틸이미다졸-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 124-126℃
[실시예 123]
(1) 디메틸아세트아미드(15ml) 중 2-머캅토에탄올(1.31g)의 용액에 수소화나트륨(62.3% 분산형, 520mg)을 아르곤 대기하에서 가한다.
5분후에, 4-t-부틸-N-｛6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.5g)를 혼합물에 가하고, 아르곤 대기하에서, 70℃에서 2시간, 100℃에서 3시간 및 추가로 130℃에서 2시간동안 혼합물을 반응시킨다. 반응 용액을 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=70 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-(2-히드록시에틸티오)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.14g)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 149.5-150.5℃
(2) 상기 생성물(200mg), 2-클로로피리미딘(61mg), 수소화 나트륨(62.3% 분산형, 47mg) 및 디메틸아세트아미드(3ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 염화암모늄 수용액으로 혼합물을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=50 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[5-(3-메톡시페녹시)-6-｛2-(피리미딘-2-일옥시)에틸티오｝-피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(191mg)을 결정으로서 얻는다.
융점 : 167.5-168℃
[실시예 124]
4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(1-에톡시에테닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠 술폰아미드(1.022g), 10% 염산(1ml) 및 아세톤(20ml)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 반응시킨다. 탄산수소나트륨 수용액으로 반응용액의 pH 값을 pH 6으로 조절하고, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 염화 암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 에틸 아세테이트층을 수집한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 에틸 아세테이트/n-헥산=1 : 1∼에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 N-[6-｛2-(5-아세틸피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(849mg)를 얻는다.
융점 : 142.5-144℃
[실시예 125]
N-[6-｛2-(5-아세틸피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(756mg), 테트라히드로푸란(10ml) 및 이소프로필 알콜(10ml)의 혼합물에 수소화붕소나트륨(48mg)을 교반하면서 빙냉하에 가하고, 혼합물을 빙냉하에 40분간 교반한다. 추가로 반응 용액에 수소화 붕소나트륨(14mg)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 감압 농축 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=40 : 1∼20 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(1-히드록시에틸)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(571mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 133-135℃
[실시예 126]
해당되는 출발 화합물을 실시예 125와 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[5-(4-히드록시메틸페닐)-6-｛2-((5-메틸티오)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 172-173℃
[실시예 127]
N-[6-(｛2-(4-아세틸페녹시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]-4-t-부틸 벤젠술폰아미드를 실시예 125와 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(4-(1-히드록시에틸)페녹시)에톡시-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠 술폰아미드를 얻는다. 융점 : 176-178℃
[실시예 128]
메틸렌 클로리드(3ml)중 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(1-히드록시에틸)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(150mg)의 용액에 티오닐 클로리드(90mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 반응시킨다. 반응용액을 감압농축 건조시키고, 잔류물에 10% Pd/C(30mg), 트리에틸아민(76mg) 및 에탄올(3ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 수소대기(1atm)하에 교반한다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축건조 시킨다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하고, 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-에틸피리미딘-2-일-옥시)에톡시｝-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(137mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 158.5-159.5℃
[실시예 129]
테트라히드로푸란(10ml) 중 N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(300mg)의 용액에 n-헥산중 1.6M의 n-부틸리튬 용액(0.75ml)을 -78℃에서 가한다. -78℃에서 혼합물을 5분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(1ml) 중 아세톤(58mg)용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 데운다. 염화암모늄 수용액으로 혼합물을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=2 :1∼1 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠 술폰아미드(88mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 149.5-150.5℃
[실시예 130]
N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드 및 벤즈알데히드를 실시예 129와 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(α-히드록시벤질)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다. 융점 : 183-185℃
[실시예 131∼133]
N-[6-｛2-(4-브로모페녹시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]-4-부틸벤젠술폰아미드(600mg), (1-에톡시비닐)트리부틸주석(680mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드(35.5mg) 및 디옥산(24ml)의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 희석하고, 여기에 10% 불화 칼륨 수용액을 가하고, 석출된 결정을 여과시켜 제거한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 세척, 건조, 감압농축 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산/에틸 아세테이트=5 : 1∼3 : 1∼1 : 1)로 잔류물을 정제하고, 얻어진 화합물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 각각 재결정하여 4-t-부틸-N-｛5-(4-메틸페닐)-6-(2-페녹시에톡시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(화합물 A)(42mg), N-[6-｛2-(4-아세틸페녹시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)-4-t-부틸벤젠 술폰아미드(화합물 B)(242mg) 및 4-t-부틸-N-[6-｛2-(4-에톡시카르보닐페녹시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(화합물 C)(58mg)를 각각 얻는다.
화합물 A : 융점 186.5-187.5℃
화합물 B : 융점 205-206.5℃
화합물 C : 융점 199.5-200.5℃
[실시예 134]
이소프로판올/테트라히드로푸란(1 : 1)(20ml)중 4-t-부틸-N-｛5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-니트로피리딘-2-일옥시｝피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(975mg) 용액에 10% Pd/C(200mg)를 가하고, 수소대기(1atm)하, 실온에서 1.5시간동안 혼합물을 교반한다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=2 :1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 N-｛6-｛2-(5-아미노피리딘-2-일-옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸 벤젠술폰아미드(829mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 165-167℃(분해)
[실시예 135]
피리딘(2ml) 중 N-｛6-｛2-(5-아미노피리딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(150mg) 용액에 메틸렌 클로리드(0.4ml)중 벤조일 클로리드 용액(43mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응용액에 10% 염산을 가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트/n-헥산에서 잔류물을 재결정하여 N-(6-[2-｛6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에톡시]피리딘-3-일)벤즈아미드(161mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 173-174.5℃
[실시예 136]
N-｛6-｛2-(5-아미노피리딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠 술폰아미드 및 아세트산 무수물을 실시예 135와 동일한 방법으로 처리하여 N-[6-[2-｛6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에톡시]피리딘-3-일]아세트아미드를 얻는다.
융점 : 175-176℃
[실시예 137]
N-｛6-｛2-(5-아미노피리딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠 술폰아미드 및 피발로일 클로리드를 실시예 135와 동일한 방법으로 처리하여 N-[6-[2-｛6-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에톡시]피리딘-3-일]피발아미드를 얻는다.
융점 : 140-141℃
[실시예 138]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-벤질옥시페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(3.95g), 10% Pd/C(1.5g) 및 에탄올-테트라히드로푸란(80ml∼80ml)의 혼합물을 수소대기(1atm)하, 실온에서 24시간동안 촉매적 수소화 반응시킨다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 잔류물을 결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-히드록시페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠 술폰아미드(3.31g)를 얻는다.
융점 : 161.5-163℃
IR(nujo1, cm-1) : 3260, 1590, 1570
FABMS(m/z) : 556(M++Na), 534(MH+)
[실시예 139]
실시예 62에서 얻은 화합물을 실시예 138과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-히드록시피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 186.5-188℃
[실시예 140]
4-t-부틸-N-｛5-(4-메틸페닐)-6-[2-(4-니트로페녹시)에톡시]피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(383mg), 10% Pd/C(50mg) 및 에탄올-테트라히드로푸란(6ml∼3ml)의 혼합물을 수소대기(1atm)하, 실온에서 2시간동안 촉매적 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과제거시키고, 여액을 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정하여 N-｛6-[2-(4-아미노페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(358mg)를 얻는다.
융점 : 190-191℃
IR(nujo1, cm-1) : 3440, 3360, 3260, 1740, 1630, 1610
FABMS(m/z) : 533(MH+)
[실시예 141]
테트라히드로푸란(2ml)중 N-｛6-[2-(4-아미노페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(100mg) 용액에 포름산(38mg) 및 35% 포름알데히드 수용액(0.05ml)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한다. 반응용액을 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-디메틸아미노페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(67mg)를 얻는다.
융점 : 142-145℃
IR(nujo1, cm-1) : 3260, 1590, 1570
FABMS(m/z) : 561(MH+)
[실시예 142]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.31g), 트리부틸주석 아지드(1.60g) 및 톨루엔(13ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 24시간 환류시킨다. 냉각시킨후, 에틸 아세테이트 및 10% 불화칼륨 수용액을 반응 용액에 가한다. 불용물을 여과시켜 제거하고, 에틸 아세테이트 층을 감압 농축건조시킨다. 잔류물에 10% 수산화나트륨 수용액 및 디에틸에테르를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 10% 염산으로 빙냉하에 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=100 : 0∼20 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트에서 결정화하여 4-t-부틸-N-｛5-(4-메틸페닐)-6-[2-(4-(5-테트라졸릴)페녹시)에톡시]피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.26g)를 얻는다.
융점 : 165-166℃
IR(nujo1, cm-1) : 3260, 1620, 1580
FABMS(m/z) : 586(MH+)
[실시예 143]
디메틸포름아미드(2ml)중 4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-히드록시페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(200mg) 용액에 수소화나트륨(60% 분산형, 32mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물에 디메틸포름아미드(2ml)중 t-부틸브로모아세테이트(77mg) 용액을 빙냉하에 가하고, 동일한 온도에서 1시간동안 혼합물을 교반한다. 반응용액을 빙수에 붓고, 염화암모늄 포화수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산/에틸 아세테이트=3 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 결정화하여 t-부틸 4-｛2-(6-(4-t-부틸벤젠술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시)에톡시｝페녹시아세테이트(225mg)를 얻는다.
융점 : 129.5-130.5℃
IR(nujo1, cm-1) : 3280, 1765, 1590, 1570
FABMS(m/z) : 648(MH+)
[실시예 144]
디클로로메탄(120ml)중 t-부틸 4-｛2-｛6-(4-t-부틸벤젠술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시]에톡시｝페녹시아세테이트(1.25g) 용액에 아니솔(2.09g) 및 트리플루오로아세트산(20mg)을 빙냉하에 가한다. 실온에서 5시간동안 혼합물을 교반하고, 물로 세척하여 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 수층을 클로로포름으로 세척하고, 10% 염산으로 빙냉하에 산성화한다. 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 잔류물을 결정화하여 4-｛2-[6-(4-t-부틸벤젠술포닐아미노)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시)에톡시｝페녹시아세트산(1.14g)를 얻는다.
융점 : 183-184.5℃
IR(nujo1, cm-1) : 3260, 3240, 1760, 1740, 1710, 1580, 1565
FABMS(m/z) : 592(MH+)
[실시예 145]
디클로로메탄(3ml) 중 4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-(1-히드록시에틸)페녹시)-에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(85mg) 용액에 티오닐 클로리드(54mg)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올-테트라히드로푸란(6ml∼2ml)에 용해시킨다. 혼합물에 트리에틸아민(45mg)을 실온에서 가하고, 혼합물을 3시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산/에틸 아세테이트=3 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(4-(1-에톡시에틸)페녹시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(61mg)를 얻는다.
융점 : 139-140℃
IR(nujo1, cm-1) : 3270, 1610, 1590, 1570
FABMS(m/z) : 590(MH+)
[실시예 146]
테트라히드로푸란(15ml)중 N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(700mg)용액에 n-헥산(1.46ml)중 1.6M의 n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고, 여기에 디메틸포름아미드(0.28ml)를 가하고, 반응 용액을 동일한 온도에서 15분간 반응시킨다. 용액을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 10% 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용액 : 클로로포름/에틸 아세테이트=100 : 1∼30 : 1)로 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-포르밀피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(198mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 191-193℃
FABMS(m/z) : 548(MH+)
[실시예 147]
테트라히드로푸란-이소프로판올(4ml∼4ml)중 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-포르밀피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(143mg) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(13mg)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 반응시킨다. 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=200 : 1∼50 : 1)로 잔류물을 정제하고, 디에틸 에테르에서 결정화하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-히드록시메틸피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]벤젠 술폰아미드(96mg)를 얻는다.
융점 : 172-173℃
FABMS(m/z) : 550(MH+)
[실시예 148]
테트라히드로푸란(5ml) 중 수소화나트륨(0.25g)의 현탁액에 디메틸아세트아미드(3ml) 및 테트라히드로푸란(10ml)중 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(1.00g)의 용액을 실온에서 적가하고, 여기에 2-클로로-5-브로모피리미딘(0.56g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉 희석시킨 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 유성 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하고, n-헥산에서 결정화하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(1.21g)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 184-186℃
[실시예 149∼189]
해당되는 출발 화합물을 실시예 148과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 18∼25에 기재된 화합물을 얻는다.
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[실시예 190]
4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(300mg), 2-티에틸트리부틸주석(670mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로리드(16mg) 및 디옥산(5ml)의 혼합물을 80분간 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여기에 10% 불화칼륨 수용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 반응 용액을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산/에틸 아세테이트=30 : 1∼10 : 1)로 잔류물을 정제하고 메틸렌 클로리드/n-헥산에서 결정화하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(2-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(209mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 165-166℃
[실시예 191]
실시예 150에서 얻은 생성물 및 2-피리딜트리부틸주석을 실시예 190과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[6-｛2-(5-(2-피리딜)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-5-(2-메톡시페녹시)-2-(2-피리미딜)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 149-157℃
[실시예 192]
(1) 디메틸아세트아미드(12ml)중 N-｛6-클로로-2-(2-피리미딜)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(1.05g) 및 2-(4-아세틸페녹시)에탄올(728mg)의 용액에 수소화나트륨(240mg)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 10% 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/아세토니트릴=2 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 N-[6-｛2-(4-아세틸페녹시)에톡시｝-2-(2-피리미딜)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(482mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 169-172℃
(2) 상기 생성물(197mg), 이소프로필 알콜(2ml) 및 테트라히드로푸란(2ml)의 혼합물에 수소화붕소 나트륨(26mg)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응이 종료된후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 10% 염산으로 잔류물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/아세토니트릴=1 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 N-｛6-｛2-(4-(1-히드록시에틸)페녹시)에톡시｝-2-(2-피리미딜)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(85mg)를 결정으로서 얻는다.
융점 : 191-194℃
[실시예 193]
N-｛6-클로로-2-(2-피리미딜)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드 및 2-(4-브로모페녹시)에탄올을 실시예 192-(1)과 동일한 방법으로 처리하여 N-｛6-｛2-(4-브로모페녹시)에톡시｝-2-(2-피리미딜)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 251-256℃
[실시예 194]
클로로포름(10ml)중 나트륨 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.0g)의 교반용액에 3-클로로퍼벤조산(412mg)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 탄산 수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=2 : 1∼1 : 1)로 잔류물을 정제하고, 원하는 분획을 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸술포닐피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(화합물 A)(91mg) 및 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸술피닐피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(화합물 B)(601mg)를 얻는다.
화합물 A : 무색 결정성 분말
융점 : 170-172℃
화합물 B : 무색 결정성 분말
융점 : 206.5-208℃
[실시예 195]
(1) 트리플루오로아세트산 무수물(5ml) 및 메틸렌 클로리드(5ml)중 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸술피닐피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(471mg)의 용액을 30분간 환류시키고, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 메탄올/트리에틸아민(1 : 1)(20ml)에 잔류물을 용해시키고, 감압 농축 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 염화 암모늄 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조 및 여과시킨다.
여액을 감압 농축시켜 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-머캅토 피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드를 담황색 거품(529mg)로서 얻는다.
(2) 상기 생성물(200mg), 탄산칼륨(100mg), 요오드화 에틸(97mg) 및 디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 실온에서 2시간동안 교반하고, 10% 염산으로 희석한다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 물(2회) 및 염수로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 예비 박층 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=15 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-에틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(90mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 177-178℃
[실시예 196]
해당되는 출발 화합물을 실시예 195와 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-이소프로필티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 161.5-162.5℃
[실시예 197]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.00g), 시안화아연(784mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(250mg) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온(40ml)의 혼합물을 아르곤 대기항, 80℃에서 6시간동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화 암모늄 수용액으로 희석시킨다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 물(2회) 및 염수로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조 및 여과시킨다. 여액을 감압 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-시아노피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(590mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 196-197℃
[실시예 198]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.00g), 트리메틸실릴아세틸렌(330mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로리드(58mg), 요오드화구리(I)(32mg), 트리에틸아민(42mg) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 50℃에서 3시간동안 교반하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=40 : 1)로 잔류물을 정제하고 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-트리메틸실릴에티닐 피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(837mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 200-202℃
[실시예 199]
해당되는 출발 화합물을 실시예 198과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠 술폰아미드를 얻는다.
융점 : 172.5-173.5℃
[실시예 200]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-트리메틸실릴에티닐 피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(667mg), 탄산칼륨(299mg) 및 무수메탄올(13ml)의 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=30 : 1)로 잔류물을 정제하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-에티닐피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(502mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 207-210℃
[실시예 201]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸티오 피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-디에톡시메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(558mg), p-톨루엔술폰산 수화물(50mg), 테트라히드로푸란(18ml) 및 물(6ml)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트로 잔류물을 희석시킨다. 에틸 아세테이트층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시켜 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=2 : 1)로 잔류물을 정제하고, 클로로포름/에틸 아세테이트에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(345mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 223-224℃
[실시예 202]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-포르밀페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(269mg), (카르브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란(242mg) 및 클로로포름(5ml)의 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 10% 염산, 물 및 염수로 세척한다. 혼합물을 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산/에틸 아세테이트=1 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 에틸(E)-3-｛4-[4-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-일]｝페닐아크릴레이트(261mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 172-173℃
[실시예 203]
에틸(E)-3-｛4-[4-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-일]｝페닐아크릴레이트(182mg), 1N 수산화나트륨 용액(0.56ml), 테트라히드로푸란(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 클로로포름으로 희석시킨다. 10% 염산 수용액으로 혼합물을 산성화시킨다. 클로로포름으로 혼합물을 2회 추출하고, 염수로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 여과 및 감압농축시킨다. 예비박층 크로마토그래피(용매, 클로로포름/메탄올=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정화하여 (E)-3-｛4-(4-t-부틸페닐술포닐아미노)-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-일]｝페닐아크릴산(31mg)을 무색 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 196-204℃
[실시예 204]
해당되는 출발 화합물을 실시예 203과 동일한 방법으로 처리하여 4-[4-(4-t-부틸벤젠술폰아미도)-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-일]벤조산을 얻는다.
융점 : 226-227℃
[실시예 205∼206]
클로로포름(9ml) 중 4-t-부틸-N-｛6- [2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(2-메톡시페닐티오)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(464mg) 용액에 0℃에서 3-클로로퍼벤조산(217mg)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압 농축시킨다. 예비 박층크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제한다. 용리된 극성이 덜한 분획을 합하여 메틸렌 클로리드/에틸 아세테이트에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(2-메톡시페닐술포닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(197mg)를 무색 결정성 분말로서 얻는다. 융점 : 208-210℃
별도로, 극성이 강한 분획을 합하여, 에틸 아세테이트/n-헥산에서 결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(2-메톡시페닐술피닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(167mg)를 무색결정성 분말로서 얻는다. 융점 : 163-164.5℃
[실시예 207]
디메틸아세트아미드(0.5ml) 및 테트라히드로푸란(0.5ml) 중 수소화나트륨 (65mg)의 현탁액에 디메틸아세트아미드(2ml) 및 THF(2ml) 용액중 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-N-｛6-[2-히드록시에톡시]-5-(4-메틸페닐)-피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(135mg)의 용액을 실온에서 5분간에 걸쳐 적가하고, 여기에 5-브로모-2-클로로피리미딘(399mg)을 가한다. 실온에서 6일간 혼합물을 교반한다. 차가운 묽은 염산으로 반응 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=100 : 1)로 유성 잔류물을 정제하고, 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 조결정을 메틸렌 클로리드/이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)-1,1-디메틸에틸]-N-｛6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(77mg)를 무색결정으로서 얻는다. 융점 : 156-158℃
[실시예 208]
디메틸포름아미드(4ml)중 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-히드록시피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(200mg) 용액에 탄산칼륨 (154mg), 5-브로모-2-클로로피리미딘(216mg)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한다. 차가운 염산으로 반응 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물 및 염수로 유기층을 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=50 : 1)로 유성 잔류물을 정제하고, 그 분획을 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 조결정을 메틸렌 클로리드/이소프로필 에테르에서 재결정하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(238mg)를 무색침상결정으로서 얻는다. 융점 : 183-184℃
[실시예 209∼213]
해당되는 출발 화합물을 실시예 208과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 26에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 26]
[실시예 214]
4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-(1α-스티릴)피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(130mg), 10% Pd/C(42mg), 에탄올(1ml) 및 테트라히드로푸란(10ml)의 혼합물을 수소대기하, 실온에서 1시간동안 교반한다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축시킨다. 예비 박층 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=15 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-[2-(5-(α-페네틸)피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(111mg)를 무색침상 결정으로서 얻는다. 융점 : 158.5-160.5℃
[참고예 1]
1,3-프로판디올(7ml)에 수소화 나트륨(60% 분산형, 312mg)을 가하고, 여기에 4-t-부틸-N-｛6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(707mg)를 가한다. 90℃에서 반응 혼합물을 2시간동안 반응시킨뒤, 130℃에서 1시간동안 반응시킨다. 10% 염산으로 반응 용액을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 감압농축 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 유성 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(315mg)를 결정으로서 얻는다. 융점 : 113-114℃
[참고예 2∼12]
해당되는 출발 화합물을 참고예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 27∼28 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 27]
[표 28]
[참고예 13]
(1) 테트라히드로푸란(400ml) 및 에틸렌글리콜(60ml)의 교반 혼합물에 수소화 나트륨(60% 분산형, 3.38g)을 빙냉하에 가하고, 여기에 4,6-디클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘(20.0g)을 가한다. 빙냉하에 혼합물을 30분간 교반하고, 실온에서 2시간동안 교반한다. 아세트산으로 혼합물을 약산성으로 만들고 감압 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척, 건조 및 감압 농축 건조시킨다. 헥산에서 잔류물을 결정화하여 2-｛6-클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(21.85g)을 얻는다. 융점 : 62-64℃
(2) 2-｛6-클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(21.85g), 소듐 아지드(10.7g) 및 디메틸포름아미드(260ml)의 혼합물을 75∼80℃으로 하룻밤 교반하면서 가열한다. 냉각시킨후, 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 헥산에서 잔류물을 결정화하여 2-｛6-아지도-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(19.6g)을 얻는다.
융점 : 83.5-85℃
MS(m/z) : 271(M+)
(3) 2-｛6-아지도-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(19.6g), 10% Pd/C(50% 수분)(4.0g) 및 에탄올(240ml)의 혼합물을 1시간동안 수소대기(1atm) 하에서 촉매적 수소화 반응시킨다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축시킨다. 에틸 아세테이트/n-헥산에서 재결정하여 2-｛6-아미노-5- (4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(15.9g)을 얻는다.
융점 : 104-105℃
[참고예 14]
(1) 에테르(20ml) 중 4,6-디클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘(4.14g)의 용액에 27% 암모니아-에탄올 용액(30ml)을 가하고, 반응 혼합물을 3일간 실온에서 튜브로 밀봉한 상태로 반응시킨다. 혼합물을 감압 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산/에틸 아세테이트=(10 : 1)∼에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 6-클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민(1.89g)을 얻는다.
융점 : 168-171℃
(2) 6-클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민(500mg), 에틸렌 글리콜(10ml) 및 수소화 나트륨(60% 분산형, 0.46g)의 혼합물을 70℃으로 2시간, 90℃으로 5시간동안 반응시킨다. 염화 암모늄 포화 수용액으로 혼합물을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 헥산/에틸 아세테이트에서 잔류물을 결정화하여 2-｛6-아미노-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(422mg)을 얻는다. 융점 : 91.5-93.5℃
[참고예 15]
테트라히드로푸란(150ml) 중 2-｛6-아미노-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일옥시｝에탄올(7.54g)의 용액에 수소화나트륨(60% 분산형, 1.47g)을 가하고, 여기에 5-브로모-2-클로로피리미딘(7.73g)을 가하고, 실온에서 하룻밤동안 혼합물을 교반한다. 반응 용액에 염화 암모늄 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 석출된 결정을 여과시켜 수집하고, 세척 및 건조시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=100 : 1∼80 : 1)로 조결정을 정제하고, 테트라히드로푸란/디에틸 에테르에서 재결정하여 6-[2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-아민(11.27g)을 얻는다.
융점 : 178.5-179.5℃
IR(nujol, cm-1) : 3400, 3300, 3130, 1640, 1580
MS(m/z) : 401, 403(M+)
[참고예 16]
(1) 디메틸포름아미드(20ml) 중 4,6-디클로로피리미딘(1.33g) 및 4-t-부틸벤젠술폰아미드(1.96g)의 용액에 수소화 나트륨(60% 분산형, 714mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 반응 용액을 10% 염산 및 물로 희석시킨다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트에서 잔류물을 재결정하여 4-t-부틸-N-(6-클로로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(2.02g)를 얻는다.
융점 : 225-226.5℃
IR(nujol, cm-1) : 3035, 1630, 1595, 1575
MS(m/z) : 325(M+)
(2) 에틸렌 글리콜(20ml)에 수소화 나트륨(60% 분산형, 1.03g)을 가하고, 여기에 4-t-부틸-N-(6-클로로피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(1.66g)를 가한다. 60℃에서 20시간동안 혼합물을 교반한다.
냉각시킨후, 10% 염산으로 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트에서 잔류물을 결정화하여 4-t-부틸-N-｛6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일｝벤젠술폰아미드(1.58g)를 얻는다.
융점 : 169-170.5℃
IR(nujol, cm-1) : 3440, 1600, 1570
FABMS(m/z) : 352(M+)
(3) 디메틸포름아미드(4ml) 중 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(210mg)의 용액에 N-브로모숙신이미드(116mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 황산 수소나트륨 수용액으로 혼합물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=40 : 1)로 잔류물을 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(169mg)를 얻는다.
융점 : 146-147.5℃
IR(nujol, cm-1) : 3360, 3200, 1620, 1575
FABMS(m/z) : 432, 430(MH+)
(4) 디메틸아세트아미드(30ml) 중 N-[5-브로모-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일]-4-t-부틸벤젠술폰아미드(3.10g)의 용액에 수소화 나트륨(60% 분산형, 720mg)을 가하고, 실온에서 30분간 혼합물을 교반한다. 혼합물에 2-클로로-5-메틸티오피리미딘(1.5g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 혼합물을 교반한다. 10% 염산 및 염화 암모늄 포화 용액으로 반응 용액을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조하고 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=10 : 1)로 잔류물을 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-｛5-브로모-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠 술폰아미드(3.34g)을 얻는다.
융점 : 120-121℃
IR(nujol, cm-1) : 1585, 1575, 1550
FABMS(m/z) : 566, 554(MH+)
[참고예 17]
(1) 4,6-디클로로피리미딘(5.0g), 에틸렌 글리콜(100ml) 및 테트라히드로푸란(100ml)의 혼합물에 수소화 나트륨(60% 분산형, 1.34g)을 빙냉하에 가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 2시간동안 교반하고, 증발시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 건조 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=5 : 1∼2 : 1)로 잔류물을 정제하여 2-(6-클로로 피리미딘-4-일옥시)에탄올(5.67g)을 유성 생성물로서 얻는다.
IR(nujol, cm-1) : 3300, 1575, 1545
FABMS(m/z) : 175(MH+)
(2) 디메틸포름아미드(60ml) 중 2-(6-클로로피리미딘-4-일옥시) 에탄올(5.61g) 용액에 소듐 아지드(4.18g)를 가하고, 70℃에서 20시간동안 혼합물을 교반한다. 냉각시킨후, 물로 반응용액을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산/에틸 아세테이트=1 : 1)로 잔류물을 정제하여 2-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)에탄올(1.68g)을 얻는다.
융점 : 49-50℃
IR(nujol, cm-1) : 3280, 2070, 1600, 1550
FABMS(m/z) : 181(MH+)
(3) 2-(6-아지도피리미딘-4-일옥시)에탄올(1.64g), 10% Pd/C(0.25g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 수소대기하(1atm)에서 1시간 동안 실온에서 촉매적 수소화 반응시킨다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 농축시킨다. 에탄올/디에틸 에테르에서 잔류물을 재결정하여 2-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)에탄올(1.11g)을 얻는다.
융점 : 133-137℃
IR(nujol, cm-1) : 3360, 3200, 1660, 1610, 1550
FABMS(m/z) : 156(MH+)
(4) 메탄올(4ml) 중 2-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)에탄올(400mg)의 현탁액에 메탄올(2ml) 중 브롬(437mg) 용액을 적가한다. 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 혼합물을 처리하고, 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기층을 세척, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하여 2-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일옥시)에탄올(632mg)을 얻는다.
IR(nujol, cm-1) : 3480, 3420, 3390, 3290, 1640, 1580
MS(m/z) : 235, 233(M+)
(5) 디메틸포름아미드(20ml) 중 2-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일옥시)에탄올(611mg)의 용액에 수소화나트륨(60% 분산형, 125mg)을 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 혼합물에 2-클로로-5-메틸티오피리미딘(461mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물에 빙수를 가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출한다. 에틸 아세테이트층을 세척, 건조하고 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=20 : 1)로 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 결정화하여 5-브로모-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시)피리미딘-4-아민(501mg)을 얻는다.
융점 : 126-129℃
IR(nujol, cm-1) : 3450, 3270, 1635, 1585, 1570, 1540
MS(m/z) : 359, 357(M+)
(6) 테트라히드로푸란(2ml) 중 5-브로모-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-4-아민(102mg) 용액에 수소화나트륨(60% 분산형, 34mg)을 가하고, 여기에 4-t-부틸 벤젠술포닐 클로리드(198mg)를 가한다. 실온에서 20분간 혼합물을 교반하고, 여기에 피리딘 및 물을 적가한다. 실온에서 30분간 혼합물을 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 중화시킨다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출하고, 에틸 아세테이트층을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 예비 박층 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/메탄올=15 : 1)로 잔류물을 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-｛5-브로모-6-[2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시]피리미딘-4-일｝-4-t-부틸벤젠술폰아미드(135mg)를 얻는다. 이들의 물성은 참고예 16-(4)에서 얻은 화합물과 같다.
[참고예 18]
(1) 메탄올(25ml) 중 디에틸(4-메틸페닐)말로네이트(9.45g) 및 부티르아미딘 염산염(5.00g)의 용액에 빙냉하에 28% 소듐 메톡시드(19.67g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 종료후, 반응 용액을 농축시켜 부피를 반으로 줄이고, 이것을 물로 희석시킨다. 10% 염산으로 혼합물을 산성화시키고, 석출된 결정을 여과시켜 수집, 세척, 및 건조시켜 5-(4-메틸페닐)-4,6-디히드록시-2-n-프로필피리미딘(5.17g)을 결정성 분말로서 얻는다.
융점>300℃
(2) 상기 생성물(5.14g), 디에틸페닐아민(5ml) 및 옥시염화인(20ml)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응 종료후, 혼합물을 증발시켜 옥시염화인을 제거하고, 물(300ml)에 서서히 붓는다. 실온에서 20분간 혼합물을 교반하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 세척, 건조하고 활성 탄으로 처리하고, 증발시켜 용매를 제거하여 5-(4-메틸페닐)-4,6-디클로로-2-n-프로필피리미딘(5.91g)을 결정으로서 얻는다.
융점 : 91-93℃
(3) 디메틸술폭시드(25ml)중 상기 생성물(2.10g)의 현탁액에 4-t-부틸벤젠술폰아미드(1.91g) 및 탄산칼륨(4.13)을 가하고, 혼합물을 9시간동안 80℃으로 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 차가운 염산에 가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출한다. 추출물을 세척, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=50 : 1)로 잔류물을 정제하고, n-헥산에서 결정화하여 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(3.0g)를 분말로서 얻는다. 융점 : 138-139℃
(4) 에틸렌 글리콜(50ml) 중 상기 생성물(2.94g)의 용액에 나트륨(0.74g)을 실온에서 조금씩 가하고, 135℃에서 18시간동안 혼합물을 교반한다. 냉각시킨후, 냉각하에 묽은 염산으로 반응 혼합물을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름/에틸 아세테이트=50 : 1)로 잔류물을 정제하여 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(4-메틸페닐)-2-n-프로필피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(2.21g)를 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 133-134℃
[참고예 19]
디에틸 (4-메틸페닐)말로네이트 및 이소부티르아미딘 염산염을 참고예 18과 동일한 방법으로 처리하여 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(4-메틸페닐)-2-이소프로필 피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 얻는다.
융점 : 143-144℃
[참고예 20]
(1) 무수 테트라히드로푸란(20ml) 중 티오펜(1.69g)의 용액에 0℃의 1.6M n-부틸리튬/n-헥산용액(11.4ml)을 아르곤 대기하에 30분간 가한다. -60℃의 무수 테트라 히드로푸란(5ml) 중 5-(4-메틸페닐)-4,6-디클로로피리미딘(4.0g)의 용액을 혼합물에 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃으로 데우고, 1.5시간동안 교반한다. 반응 종료후, 혼합물에 아세트산(1.5g) 및 물(0.25g)을 가하고, 여기에 테트라히드로푸란(5ml) 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(5.70g) 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 활성탄으로 혼합물을 처리하고, 에틸 아세테이트 및 시트르산 수용액의 혼합물로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산/에틸 아세테이트=50 : 1)로 잔류물을 정제하여 5-(4-메틸페닐)-4,6-디클로로-2-(2-티에닐) 피리미딘 (2.64g)을 분말로서 얻는다.
융점 : 119.5-120℃
(2) 참고예 18-(3)과 동일한 방법으로 상기 생성물(2.64g)을 처리하여 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(3.38g)를 분말로서 얻는다. 융점>300℃
(3) 참고예 18-(4)와 동일한 방법으로 상기 생성물(3.38g)을 처리하여 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드(2.11g)을 분말로서 얻는다.
융점>300℃
[참고예 21]
(1) 에테르중 5-(4-메틸페닐)-4,6-디클로로피리미딘 용액을 -30℃으로 냉각시키고, 여기에 1.8M 페닐리튬/시클로헥산 용액을 적가한다. 참고예 20-(1)과 동일한 방법으로 반응 혼합물을 처리하여 5-(4-메틸페닐)-4,6-디클로로-2-페닐피리미딘을 결정성 분말로서 얻는다.
융점 : 165-166.5℃
(2) 참고예 18-(3)과 동일한 방법으로 상기 생성물을 처리하여 4-t-부틸-N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-2-페닐피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 분말로서 얻는다.
융점 : 249-250℃
(3) 참고예 18-(4)와 동일한 방법으로 상기 생성물을 처리하여 4-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(4-메틸페닐)-2-페닐피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드를 결정으로서 얻는다.
융점 : 197.5-198.5℃
[참고예 22]
실시예 190과 동일한 방법으로 2-클로로-5-브로모피리미딘 및 2-푸릴트리부틸주석을 처리하여 2-클로로-5-(2-푸릴)피리미딘을 얻는다.
융점 : 134.5-136℃
[참고예 23]
실시예 190과 동일한 방법으로 2-클로로-5-브로모 피리미딘 및 2-티에닐트리부틸주석을 처리하여 2-클로로-5-(2-티에닐)피리딘을 얻는다. 융점 : 124.5-125.5℃
[참고예 24]
실시예 190과 동일한 방법으로 2-클로로-5-브로모피리미딘 및 3-티에닐트리부틸 주석을 처리하여 2-클로로-5-(3-티에닐)피리미딘을 얻는다.
융점 : 154-157℃
[참고예 25]
메틸렌 클로리드(30ml) 중 J. Chem, Soc., 4590(1960)에 기재된 방법으로 미리 제조된 2-클로로-5-메톡시피리미딘(1.90g)의 용액에 삼불화 붕소(4.97ml)를 드라이아이스/아세톤배쓰에서 15분간 적가한다. 실온에서 22시간동안 혼합물을 교반하고, 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 메탄올(30ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 이의 pH 값을 수산화나트륨 수용액으로 pH 5로 조절한다. 에틸 아세테이트로 혼합물을 2회 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 결정을 n-헥산으로 세척하여 2-클로로-5-히드록시피리미딘(1.47g)을 무색 결정으로서 얻는다. 융점 : 194-195℃
[참고예 26]
(1) 메틸렌 클로리드중 3-히드록시메틸티오펜 및 티오닐 클로리드 용액을 빙냉하여 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 혼합물을 추출한다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 건조시킨다. 잔류물을 감압 농축시켜 3-클로로메틸티오펜(1.61g)을 얻는다.
(2) 2-클로로-5-히드록시피리미딘(200mg), 3-클로로메틸티오펜(610mg), 탄산칼륨(635mg) 및 디메틸포름아미드(3ml)의 혼합물을 1시간동안 50℃으로 교반한다. 반응 종결후 반응 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 물 및 포화염수로 유기층을 세척하고, 건조 및 감압 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : n-헥산/에틸 아세테이트=20 : 1∼20 : 3)로 잔류물을 정제하고, 증발시켜 용매를 제거하여 2-클로로-5-(3-티에닐메톡시)피리미딘(345mg)을 무색 침상 결정으로 얻는다. 융점 : 73-76℃
[참고예 27∼32]
해당되는 출발 화합물을 참고예 26과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 29에 기재된 바와같은 화합물을 얻는다.
[표 29]
본 발명의 목적 화합물[1] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 탁월한 엔도텔린 길항성을 지니고 있으며 따라서 이들은 고혈압, 폐고혈압, 신성고혈압, 레이노병, 기관지 천식, 위궤양, 염증성 보울병(크론병), 쇼크, 발암현상, 혈관성형후 재발협착증, 이식후 기관기능부전, 당뇨병, 혈전증, 동맥경화, 심부전증, 급성신부전증, 사구체신염, 사이클로스포린 유발성 신독성, 심근경색, 협심증, 부정맥, 녹내장, 편두통, 대뇌혈관 경련 및 뇌경색과 같은 엔도텔린 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 그 외에도, 본 발명의 화합물[1] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 독성이 낮으며, 따라서 약물로서의 안전성이 높다.

Claims (22)

  1. 하기식[I]의 벤젠술폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
    [여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]
  2. 제1항에 있어서, 고리 A 및 고리 B가 동일 또는 상이하고, 할로겐원자; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 저급 알케닐기; 저급 알키닐기; 시클로알킬기; 저급 알킬티오기; 트리플루오로메틸기; 카르복실기; 시아노기; 테트라졸릴기; 포르밀기; 카바모일기; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기; 디-저급 알콕시-치환 저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 카르복실-치환 저급 알킬기; 카르복실-치환 저급 알케닐기; 카르복실-치환 저급 알콕시기; 브로모피리미디닐옥시-저급 알킬기; 저급 알킬렌디옥시기; 아릴-저급 알콕시기; 또는 아릴아미노카르보닐기에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 지닐 수 있는 벤젠고리이고, R이 할로겐원자; 보호 또는 비보호 히드록시기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 포르밀기; 카르복실기; 카바모일기; N-저급 알킬카바모일옥시기; N-히드록시이미노메틸기; N-저급 알콕시이미노메틸기; 저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 시클로알킬기; 저급 알콕시-저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐기; 트리플루오로메틸기; 히드록시- 및 아릴-치환 저급 알킬기; 저급 알킬티오기; 모노 또는 디-저급 알킬아미노기; 저급 알카노일 아미노기; 저급 알콕시기; 보호 또는 비보호 카르복실기로 치환된 저급 알콕시기; 아릴옥시기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알콕시-저급 알케닐기; 저급 알카노일기; 아릴카르보닐기; 저급 알케닐옥시기; 히드록시-치환 저급 알키닐기; 트리메틸실릴기로 보호될 수 있는 저급 알키닐기; 시아노-저급 알콕시기; 시클로알킬-저급 알콕시기; 저급 알킬술포닐기; 저급 알킬술포닐기; 아릴기; 페닐-저급 알킬기; 방향족 헤테로고리-치환 저급 알킬기; 방향족 헤테로 고리-치환 저급 알콕시기; 페닐-저급 알케닐기; 페닐-저급 알콕시기; 아릴카르보닐아미노기; 할로겐원자 및 저급 알킬기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 지닐 수 있는 방향족 헤테로고리-치환 옥시기; 및 저급 알킬 치환체를 지닐 수 있는 방향족 헤테로고리기에서 선택된 1 내지 4개의 치환체를 지닐 수 있는 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1이 (1) 수소원자, (2) 트리플루오로메틸기, (3) 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 방향족 헤테로고리기 및 아릴기에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 지닐 수 있는 저급 알킬기, (4) 저급 알케닐기, (5) 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, (6) 저급 알킬티오기, (7) 히드록시 치환체 또는 히드록시-저급 알콕시 치환체를 지닐 수 있는 저급 알콕시기, (8) 카르복실 치환체를 지닐 수 있는 저급 알키닐기, (9) 방향족 헤테로고리기, (10) 저급 알킬 치환체를 지닐 수 있는 지방족 헤테로고리기 또는 (11) 아릴기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 방향족 헤테로고리기가 질소원자, 산소원자 및 황원자에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 방향족 헤테로 단일고리 또는 헤테로이중 고리기인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 방향족 헤테로고리기가 피롤릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사졸리닐기, 피라졸릴기, 퀴나졸릴기, 티에노피리미디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 또는 벤즈이미다졸릴기이고, 지방족 헤테로고리기가 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 호모피페리딜기, 티오모르폴리닐기 또는 모르폴리닐기이고, 아릴기 및 아릴카르보닐아미노기의 아릴기가 페닐기, 저급 알콕시페닐기 또는 나프틸기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 고리 A가 저급 알킬기; 1 또는 2개의 저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기; 히드록시-치환 저급 알킬기; 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B가 포르밀기; 트리플루오로메틸기; 저급 알킬기; 1 또는 2개의 저급 알콕시기; 저급 알킬렌디옥시기; 히드록시-저급 알킬기; 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 벤젠 고리이며, Q가 단일 결합이거나 식 -O- 또는 -S-의 기이고, Y가 식 -O-의 기이며, Alk가 저급 알킬렌기이고, Z가 식 -O-의 기이며, R이 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자 및 히드록시-저급 알킬기로부터 선택된 치환체를 지닐 수 있는 페닐기; 아미노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 및 저급 알카노일아미노기로 부터 선택된 치환체를 지닐 수 있는 피리딜기; 할로겐원자, 포르밀기, 티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 저급 알키닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 시아노-치환 저급 알콕시기, 티아졸릴기, 저급 알킬-치환 티에닐기, 저급 알킬-치환 피롤릴기, 페닐기 및 저급 알콕시페닐기에서 선택된 치환체를 지닐 수 있는 피리미디닐기; 또는 벤조티아졸릴기이고, R1이 수소원자, 저급알킬기, 피리딜기, 모르폴리닐기 또는 피리미디닐기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 고리 A가 저급 알킬기로 치환된 벤젠고리이고, 고리 B가 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환된 벤젠 고리이며, R이 할로겐원자, 티에닐기, 푸릴기 또는 저급 알킬티오기로 치환된 피리미디닐기이며 R1이 수소원자 또는 피리미디닐기인 화합물.
  7. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-(3-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-(2-푸릴)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-(2-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-2-(2-피리미딜)-피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 4-t-부틸-N-[5-(4-메톡시페닐)-6-｛2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 4-t-부틸-N-[5-(2-메톡시페녹시)-6-｛2-(5-(2-티에닐)피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 4-t-부틸-N-[5-(4-메틸페닐)-6-｛2-(5-요오도피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 4-t-부틸-N-[5-(4-클로로페닐)-6-｛2-(5-메틸티오피리미딘-2-일옥시)에톡시｝피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 4-t-부틸-N-[5-(2-메톡시페닐티오)-6-｛2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)에톡시｝-2-(2-피리미딜)-피리미딘-4-일]벤젠술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 하기식[II]의 화합물을 하기식[III]의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨후, 생성물을 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 전화시킴을 특징으로 하는 하기식[I]의 벤젠술폰아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 :
    [여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]
    [여기에서, X1은 반응성 잔기이고, 고리 A, 고리 B, R1및 Q는 상기 정의된 바와같다]
    [여기에서, Y, Alk, Z 및 R은 상기 정의된 바와같다]
  20. 하기식[IV]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[V]의 화합물과 반응시킨후, 생성물을 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 전화시킴을 특징으로 하는 하기식[I]의 벤젠술폰아미드 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법 :
    [여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]
    [여기에서, 고리 B, Q, Y, Alk, R, R1은 상기 정의된 바와같다]
    [여기에서, X2는 반응성 잔기이고, 고리 A는 상기 정의된 바와같다]
  21. 하기식[VI]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[VII]의 화합물과 반응시킨후, 생성물을 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 전화시킴을 특징으로 하는 하기식[I-a]의 벤젠술폰아미드 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법 :
    [여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Q는 단일결합이거나 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -CH2-의 기이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z1은 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이다]
    [여기에서, 고리 A, 고리 B, Y, Alk, Z1및 R1은 상기 정의된 바와같다]
    [여기에서, X3은 반응성 잔기이고, R은 상기 정의된 바와같다]
  22. 하기식[VIII]의 화합물 또는 이의 염을 하기식[IX]의 화합물과 반응시킨후, 생성물을 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 전화`시킴을 특징으로 하는 하기식[I-b]의 벤젠술폰아미드 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법 :
    [여기에서, 고리 A 및 고리 B는 동일 또는 상이하고 각각 치환 또는 비치환 벤젠 고리이며, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-의 기이고, Alk는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기이며, Z는 단일 결합이거나 -O- 또는 -NH-의 기이고, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로고리 또는 아릴기이며, R1은 수소원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 비치환 저급알킬기, 치환 또는 비치환 저급알케닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알킬티오기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 치환 또는 비치환 저급 알키닐기, 방향족 헤테로고리기, 치환 또는 비치환 지방족 헤테로고리기 또는 아릴기이고, 단 Z가 단일 결합이면, R은 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리기이다]
    [여기에서, X4는 반응성 잔기이고, 고리 A, Y, Alk, Z, R 및 R1은 상기 정의된 바와같다]
    [여기에서, W는 저급 알킬기이고, 고리 B는 상기 정의된 바와같다]
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