CN107778254A - 抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种下式(III)所示氧代二嘧啶类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和活化剂存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(III)化合物，其中，R1和R2各自独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素取代的C1‑C6烷基；X为卤素；n为1至6的整数。所述方法通过碱、溶剂、催化剂的合适选择/组合，可以高产率高纯度得到目的产物，避免了其他异构体的产生，在核苷类抗病毒医药合成领域具有十分广泛的应用潜力。

Description

抗病毒药物中间体氧代二嘧啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗病毒类药物中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种氧代二嘧啶类化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。
背景技术
肝炎和艾滋病毒(HIV)是严重威胁人类健康的重大疾病，呈全球性流行，目前治疗上述疾病比较有效的药物大多为DNA和RNA单体核苷经修饰改性而得到的核苷类药物。因此基于天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的中间体衍生物已经被广泛地应用于抗病毒药物的设计与合成，到目前为止，有几十个核苷类药物被广泛地用于治疗肝炎、艾滋病等疾病。
上述药物包括核苷类似物逆转录酶抑制剂，例如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)和(-)-顺-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(3TC)与DNA的天然结构单元(核苷)有很大的化学相似性，它们通过替代酶所使用的天然核苷来干扰所述酶的功能。目前已证明些核苷逆转录酶抑制剂对于抗HIV有效，包括AZT、ddI、ddC、3TC、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(D4T)和顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(FTC)。在细胞激酶作用下通过细胞磷酰化而生成5’-三磷酸后，将这些合成核苷引入病毒DNA的生长链中，由于缺少3’-羟基而导致链终止。
核苷类化合物也在抗肿瘤治疗领域发挥着重大作用，目前临床使用的许多抗肿瘤药物属于核苷类化合物，例如阿糖胞苷、吉西他滨和卡培他滨等。核苷类化合物一般由糖基部分和碱基部分构成，分别对糖基部分和碱基部分进行修饰改造，就可以合成多种核苷类化合物。
同时，研究核苷类化合物及其中间体的新型合成方法也一直是有机化学合成工作者十分关切的热点问题。到目前为止，现有技术中已经存在多种核苷类化合物及其制备工艺，其从多个角度研究了所适合的合成方法。
于1997年2月18日公布的美国专利US5,604,209A1公开了某些6-苄基-1-乙氧基甲基-5-取代尿嘧啶衍生物表现出抗HIV的协同作用，包括某些2’3’-二脱氧核糖核苷，如2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、AZT三磷酸和2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)等。
Hacker等报道了2-吡啶基和2-噻唑基等杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物及其合成，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用(HackerH.J.，etal.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。
CN1771958A公开了噻二唑并嘧啶衍生物在制备具有抗病毒作用的药物中的应用，具体涉及双酰基硫脲衍生物(通式I)在制备具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒的药物中的应用。
WO0061566 A1公开了6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶的制备方法。该方法包括使用任何已知的方法合成异丙基β-酮酯如2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯，包括从苯乙腈和2-溴-3,3-二甲基-丙酸乙酯和活化的锌以雷佛马茨基反应合成。然后，以两种方法中的一种使2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯和硫脲缩合。一种方法是，在溶剂的存在下，在双碱体系中，2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯和硫脲缩合。另一种使2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯和硫脲缩合的方法是，在叔丁醇钾的存在下形成苄基异丙基硫尿嘧啶，使其在步骤(B)中脱硫。然后，将从任一方法获得的苄基异丙基尿嘧啶在生产中烷基化以形成目标化合物。
CN102827223 A公开了一类双嘧啶碱基三环核苷化合物、其合成方法及其药物用途，合成方法包括有机溶剂中，三甲基硅基保护的嘧啶在催化剂的作用下反应，得到目标化合物。嘧啶选自尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟胞嘧啶或胞嘧啶等。但是，现有技术在嘧啶类化合物的合成中生成了大量异构体副产物，且过程繁琐，步骤较多，产率不能令人满意，而且异构体副产物除了对产率不利外，后续的后处理步骤中还需要进一步昂贵且复杂的纯化步骤，导致成本增加。
如上所述，尽管现有技术中已经公开了各种类型的氧代嘧啶类衍生物的制备方法，其中嘧啶类单体衍生物的合成方法更是被大量现有技术所报道，技术比较成熟。在目标化合物的进一步合成中，为了避免酮基带来的毒副作用，现有技术通常采用O-烷基化方法来获得上述中间体化合物进而开发新的低毒性候选药物，但这些方法仍然不能克服嘧啶类化合物在烷基化反应时N-烷基化带来的异构体副产品，不能满足医药合成领域的生产需求。虽然N-烷基化产物也是有价值的，但针对N-烷基化反应的方案部分不在本申请中进行阐述并保护。
为了克服上述现有技术问题，本发明人通过大量的实验研究而旨在提供了一种氧代二嘧啶类抗病毒化合物中间体的合成方法，达到了收率高、N-代异构体低的效果，具有十分广泛的医药应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、采用复合溶剂体系，能够高选择性地获得O-代烷基化目的产物，有效避免了N-烷基化副反应，收率显著高于现有技术。
2、筛选了碱和催化剂的种类，克服了现有技术反应收率低、反应时间过长的问题，大大缩短了反应时间。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种氧代二嘧啶类化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示氧代二嘧啶类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和活化剂存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(III)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1至6的整数。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，R1和R2的定义中所涉及的卤素优选为Cl或Br。
在本发明的所述合成方法中，所述方法进一步地包括，在回流温度下搅拌反应5-12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，从而得到式(III)化合物。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂是碘化四丁基铵、溴化四正丁基铵(TBAB)、硫酸氢四正丁基铵、溴化四辛铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，优选为碘化四丁基铵。
在本发明的所述方法中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMPA)、三乙胺中的任意一种或任意多种的组合；无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、乙酸铯、碳酸钠中的任意一种或任意多种的组合。
在本发明的所述方法中，所述碱优选为DIPEA或碳酸钾，最优选为DIPEA。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基丙二胺、二甲基丙二胺中的任意一种，优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明的所述合成方法中，溶剂的选择十分关键，对产率和异构体的产生影响显著。醇类由于基本不能反应而不适合用作溶剂。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为组分A与组分B的混合物，其中A与B的体积比(或摩尔比，当B不为溶液时)为1:0.1-0.5，例如可为1:0.2、1:0.3或1:0.5。
其中，所述组分A为甲腈、乙腈、丙酮、THF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)中的任意一种，最优选为DMSO。
所述组分B为胺类溶剂或铵盐，优选为三乙胺、吡啶、二乙醇胺中的任意一种，或N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，只要能够使得反应顺利进行即可，本领域技术人员可合理地确定其合适用量。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并没有特别的限定，通常可为5-12小时，例如可为5小时、8小时或10小时。
在本发明的所述方法中，所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:2-15，例如可为1:2、1:5、1:10。优选地，式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:5-15。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:1.5、1:2或1:3。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.5。
在本发明的所述方法中，活化剂的用量为式(I)化合物摩尔量的1-20％，例如可为1％、5％、10％或15％。
在本发明的所述方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理过程可如下：反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为3:1的正己烷与丙酮的混合溶剂)，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，便可得到目标化合物。
如上所述，本发明提供了一种氧代二嘧啶类化合物的合成方法，所述方法通过优化反应条件，选择合适的碱、溶剂和催化剂组合，可高选择性、高产率得到目的产物，解决了现有技术中异构体含量较高的问题，在药物中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，在下面的所有实施例中，Me表示甲基。
实施例1
向反应器加入200mL复合溶剂(由摩尔比为1:0.1的DMSO和N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐组成)，然后继续加入20mmol上式(I)反应物、200mmol烷基化试剂反应物Cl(CH2)2Cl、30mmolN,N-二异丙基乙胺、2mmol碘化四丁基铵催化剂和1mmol1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，混合均匀，搅拌条件下通氮气维持惰性氛围，升温至回流并在回流温度下反应8小时；反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为3:1的正己烷与丙酮的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，得到上式(III)目标化合物，收率为93.3％，HPLC分析表明纯度大于99％。
IR(DR),ν,cm-1:1559,1597(C＝C,C＝N),1145–1179(C-F)。1HNMR(CDCl3),δ,ppm:4.78s(2H,OCH2),6.73s(1H,5-H)。19FNMR(CDCl3):δF91.15ppm,s(CF3)。Mass,m/z(Irel,％):382(5.3)[M]+。
实施例2-12：碱和溶剂的考察
在本发明的烷基化反应中，反应试剂的选择十分重要，尤其是碱和溶剂的种类。
实施例2-6：将实施例1中的N,N-二异丙基乙胺分别替换为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺、二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不变，从而实施了实施例2-6。结果见下表。
表1：碱的影响
实施例7-12：将实施例1中的复合溶剂分别替换为单溶剂1,4-二氧六环、DMSO、乙腈、丙酮、THF、丙醇进行反应，其它操作均不变，而实施了实施例7-12。结果见下表。
表2：溶剂的影响
由此可见，其中碱的类型对于反应结果有着显著的影响，即便是与碳酸钾非常类似的碳酸铯，其产率仍有大幅度变化。溶剂同样对产物产率有着一定的影响，其中DMSO具有最好的效果，仅次于复合溶剂，而其它溶剂都导致产率有着一定程度的降低，在醇类溶剂中反应困难，几乎不能得到所需的产物。
实施例13-15：催化剂的考察
将实施例1中的催化剂分别替换为不含催化剂、溴化四正丁基铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵，其它操作均不变，实施了实施例13-15。
表3：催化剂的影响
实验结果表明，不含催化剂时，相同反应时间内产率大幅下降，至反应结束时反应时间延长了5h；换用其他催化剂时，产率也分别有一定程度的下降。
实施例16-18：活化剂的考察
将实施例1中的活化剂由DABCO替换为不含活化剂外，其它操作均不变，而实施了实施例16。
将实施例1中的活化剂由DABCO替换为四甲基丙二胺外，其它操作均不变，而实施了实施例17。
将实施例1中的活化剂由DABCO替换为二甲基丙二胺外，其它操作均不变，而实施了实施例18。
具体结果见下表。
表4：活化剂的影响
由此可见，相同反应时间内，活化剂能够促进反应进行。没有活化剂的反应中反应结束时间大幅延长。活化剂的存在，缩短了反应时间，加快了反应速率，同时一定程度上起着助催化剂的作用。
综上所述，本发明的合成氧代二嘧啶类化合物的方法中，通过碱、溶剂、催化剂和活化剂的合适选择与组合，从而产生了协同效果，可以高产率高纯度得到目的产物。而当改变其中任何一种组分时，都将导致产率有一定程度的降低，对于具有最佳组合的本发明所述方法，在医药中间体合成领域具有十分广泛的工业应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(III)所示氧代二嘧啶类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和活化剂存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在惰性气氛中进行反应，从而得到式(III)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基；
X为卤素；
n为1至6的整数。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述方法进一步地包括，反应混合物在回流温度下搅拌反应5-12小时，反应完毕后过滤除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并除去洗脱溶剂，从而得到式(III)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂是碘化四丁基铵、溴化四正丁基铵(TBAB)、硫酸氢四正丁基铵、溴化四辛铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，优选为碘化四丁基铵。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMPA)、三乙胺中的任意一种或任意多种的组合；或选自碳酸钾、碳酸铯、乙酸铯、碳酸钠中的任意一种或任意多种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基丙二胺、二甲基丙二胺中的任意一种，优选1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为组分A与组分B的混合物；所述组分A为甲腈、乙腈、丙酮、THF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)中的任意一种，所述组分B为三乙胺、吡啶、二乙醇胺、N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐中的任意一种；优选地，所述组分A为DMSO，所述组分B为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:2-15；所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-3；所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5。
8.根据权利要求1-11所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂的用量为式(I)化合物摩尔量的1-20％。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理过程如下，反应完成后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为3:1的正己烷与丙酮的混合溶剂)，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，便可得到目标化合物。
10.根据权利要求1-13所述的合成方法得到的式(III)化合物。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180309

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