KR100235507B1 - 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 신규 설폰아미드 및 이의 염은 순환계 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관 경련 및 협심증을 치료하기 위한 약물의 제조에 대해 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
상기식에서, R1은 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2는 수소, 할로겐, 저급-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -OCH2COORa이며 ; R3는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나 ; R2와 R3는 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이고 ; R4는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬티오 -저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급 -알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시- 저급-알콕시-저급-알콕시, 알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급 -알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬-아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이며 ; R5는 수소, 저급-알킬, 저급-알카노일, 벤조일, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴메틸 또는 테트라하이드로피란-2-일이고 ; R6내지 R9는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포르밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급-알킬옥시-카보닐옥시이거나, R7이 R6또는 R8과 함께는 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이며 ; Z는 -O-, -S-, 에틸렌, 비닐렌, -CO-, -OCHR10- 또는 -SCHR10이고 ; R10은 수소 또는 저급-알킬이며 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S또는 NH이거나, YR5는 또한 저급-알킬설피닐 또는 -OCH2CH(ORc)CH2ORd이며 ; Ra, Rb, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, Rc와 Rd가 함께는 메틸렌, 에틸렌 또는 이소프로필리덴이고 ; n은 1, 2 또는 3이다.

Description

설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 발명은 신규한 설폰아미드 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 지급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 할로겐 또는 트리플루 오로메틸이고 ; R2는 수소, 할로겐, 저급-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -OCH2COORa이며 ; R3은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급-알콕시 또는 트리플루오로 메톡시이거나 ; R2와 R3은 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이고 ; R4는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬티오 -저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시- 저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬 아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이며 ; R5는 수소, 저급-알킬, 저급-알카노일, 벤조일, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴메틸 또는 테트라하이드로피란-2-일이고 ; R6내지 R9는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 프르밀,메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급-알킬옥시-카보닐옥시이거나 ; R7은 R6또는 R8과 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이며 ; Z는 -O-, -S-, 비닐렌, -CO- -OCHR10- 또는 -SCHR10이고 ; R10은 수소 또는 저급-알킬이며 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이거나 ; YR5는 또한 저급-알킬설피닐 또는 -OCH2CH(ORc)CH2ORd이며 ; Ra, Rb, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나 ; Rc와 Rd는 함께 메틸렌, 에틸렌 또는 이소프로필리덴이고 ; n은 1, 2 또는 3이다.
본 명세서에서 사용되는 ＂저급＂이란 용어는 1 내지 7개의 C 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 그룹을 의미한다. 알킬, 알콕시 및 알킬티오 그룹뿐만 아니라 알카노일 그룹의 성분의로서의 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸이 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소이다. 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 C 원자를 함유하고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 아릴 잔기의 예로는 페닐 및 치환체로서 특히 고려되는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 카보닐 및 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 잔기가 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 특히, 예를 들어 저급알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-저급 알킬 일- 또는 이치환된, 헤테로 원자로서 산소, 질소 또는 황을 함유하는 비치환된 모노- 또는 비사이클릭 5- 및 6-원 헤테로사이클릭 잔기, 예로는 2- 및 3-푸릴, 피리미디닐, 2-, 3- 및 4-피리딜 및 피리딜 N-옥사이드, 1, 2- 및 1, 4-디아지딜, 모르폴리노, 2- 및 3-티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴나졸릴이 있다.
상기에 주어진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 엔도텔린(endothelin) 수용체의 억제제이다. 따라서, 이들은 엔도텔린과 관련된 질환, 특히 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 순환기 질환을 치료하기 위해서 사용할 수 있다.
Z가 -O-이고, 또한, R6이 저급-알콕시, 특히 메톡시이며, R7, R8, 및 R9가 수소이거나 ; R6및 R8이 수소이고, R7이 저급 알콕시, 특히 메톡시이고, R9가 할로겐, 특히 염소인 일반식(Ⅰ)의 화합물인 그룹이 바람직하다.
바람직한 치환체 R1및 R2는 수소이고 바람직한 치환체 R3은 저급-알킬이거나 R2와 함께 메틸렌디옥시이다. 바람직한 치환체 R4는 수소, 2-피리미디닐, 2- 및 3- 푸릴, 2- 및 3-티에닐, 모르폴리노 및 p-메톡시페닐이다. X는 바람직하게는 산소이다. 바람직한 잔기 YR5는 하이드록시, 저급-알콕시설피닐 및 푸로일옥시이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키나, c)일반식(Ⅵ)의 화합물을 수소화시키거나, d)일반식(XIV)의 화합물을 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있고, 경우에 따라, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 치환체를 변형시키고/거나 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시킬 수 있다.
MX(CH2)(CRaRb)nYR5(Ⅲ)
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, X, Y, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐이고, M은 알칼리 금속이며, Q는 아릴이고, A-는 음이온이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응은 통산적으로, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 중에서 화합물(Ⅲ)(여기서, n은 2이다)에 상응하는 글리콜을 사용하여 수행한다. 알칼리 금속 M은 바람직하게는 나트륨이다. 반응은 40 내지 120℃로 가열하면서 편리하게 수행한다. 바람직한 양태에서, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜의 일나트륨 염이 일반식(Ⅲ)의 화합물로서 사용된다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 비티그(Wittig) 반응의 통상적인 조건하에서 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 아릴 잔지 Q는 바람직하게는 페닐이고 ; 음이온 A-의 예로는 Cl-, Br-, HSO4 -및 토실옥시가 있다. 상기 두 반응물은 산-결합제, 예를 들어, 부틸리튬, 수소화나트륨 또는 디메틸 설폭사이드의 나트륨 염, 또는 K 3급-부틸레이트와 같은 강염기의 존재하에 서로 반응시키지만, 임의로 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 중에서, 실온 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서 1, 2-부틸렌 옥사이드와 같은 임의로 저급-알킬-치환된 에틸렌 옥사이드의 존재하에 반응시키는 것이 바람직하다. 비티그 반응에서, 두 반응물에서 반응을 방해하는 반응성 그룹, 예를 들어 카복실 또는 아미노 그룹은 편리하게는 카복실산 에스테르 또는 3급-부톡시카보닐아미노 유도체로서 매개적으로 보호시킨다.
일반식(Ⅵ)의 화합물의 수소화는 수소를 사용하여 올레핀 이중 결합의 수소화에 대해 그 자체로 공지된 방법으로 대기압 또는 승압에서, Pd, 특히 Pd/C와 같은 담체상의 Pd와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 수행시킬 수 있다.
일반식(ⅩⅤ)의 화합물의 치환체 R4내지 R9에 존재할 수 있는 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹은 이들 화합물을 반응시킬 경우 적합하게 보호시킨다. 하이드록시 그룹은, 예를 들어, 디메틸 3급-부틸 실릴과 같은 실릴 그룹, 또는 아세틸과 같은 아실 그룹에 의해 보호시킬 수 있고 ; 아미노 그룹은 3급-부톡시 카보닐, 벤질옥시 카보닐에 의해서 보호시킬 수 있다. 이들 보호 그룹을 도입시켜, 화합물(XIV) 및 (XV)의 반응 후에 당해 분야에 공지된 방법에 의해 분리시필 수 있다.
이렇게 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 치환체를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 그룹 YR5는 에스테르화시키거나 에테르화시킬 수 있다. 하이드록시 그룹 YR5는 테드라하이드로피라닐 에테르와 같은 에테르 그룹, 아세테이트와 같은 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있거나, 초기에 수득된 반응 생성물내에 함유된, 예를 들어, 치환체 YR5로서 존재할 수 있는 상기한 바와 같은 그룹 또는 케탈은 그 자체가 공지된 방법으로 분리 제거할 수 있다. 메틸티오 그룹은 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 그룹으로 산화시킬 수 있다. 또한, 피리딜과 같은 N-헤테로사이클릭 잔기를 N-옥사이드로 산화시킬 수 있다. 이러한 반응들은 모두 그 자체가 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 염, 예를 들어, Na 및 K 염과 같은 알칼리 염으로 전환시킬 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화합물이 공지되지 않았거나 이들의 제법이 이후에 기술되는 경우에 한에 있어서는 공지된 방법과 유사하게 또는 이후에 기술되는 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식 도식에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
페놀(ⅤⅡ)을 디에틸 클로로말로네이트로 알킬화시켜 화합물(ⅤⅢ)을 수득한 다음, 이를 포름아미딘 아세테이트 또는 아세트아미딘 아세테이트와 같은 동족체 화합물과 축합시켜서 피리미딘디온 유도체(Ⅸ)를 제조한다. 옥시염화인을 사용하여 이로부터 디클로로화합물(Ⅹ)을 수득한 다음, 이를 화합물(XI)의 화학양론적 양과 반응시켜 화합물(Ⅱ)을 수득한다. 이들 반응은 모두 표준작업이며 이러한 반응에 대해 통상적이고 당해 분야의 전문가에게 익숙한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 하기의 반응 도식에 따라 수득할 수 있다 :
디에틸 알릴 말로네이트를 포름아미딘 아세테이트 또는 R4-치환된 유도체와 축합시킨 다음, 수득된 피리미딘디온 주으이 하이드록시 그룹을 염소로 치환시켜 디클로로피리미딘(XII)을 수득하고 이를 알릴 이중 결합을 재배열시킨 R1, R2, R3-벤젠설폰아미드 알칼리 염과 축합시켜 화합물(ⅩⅢ)을 수득한다. 화합물(ⅩⅢ)과 화합물(Ⅲ)을 이미 기술된 방법으로 반응시켜 화합물(XⅤ)로 만든다. 최종적으로 화합물(XⅤ) 중의 프로페닐 측쇄의 이중 결합을 산화적 분해시켜 알데히드(Ⅳ)를 수득한다.
엔도텔린 수용체 상에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제활성은 하기 기술된 시험과정을 사용하여 입증할 수 이다:
[사람 태반 막에 결합된 엔도텔린의 억제(참조. Life Sci 44:1429 (1989))]
사람 태반을 1mM MgCl2및 250mM 슈크로스를 함유한 pH 7.4의 5mM 트리스(Tris) 완충액 중에 균질화 시킨다. 이 균질물을 4℃ 및 3000g에서 15분 동안 원심분리시키고, 원형질막 분획을 함유한 상등액을 72000g으로 30분 동안 원심분리하여 침전물을 25mM MgCl2를 함유한 pH 7.4의 75mM 트리스 완충액으로 세척한다. 그 다음, 각각의 경우에 원조직 10g으로부터 수득된 침전물을 25mM MgCl2및 250mM 슈크로스를 함유한 pH 7.4의 75mM 트리스 완충액 1ml에 현탁시켜, 1ml 분취액 중에서 -20℃에서 동결-건조시킨다.
결합 검정을 위해, 냉동-건조된 막 표본을 해동시킨 다음, 20℃ 및 25000g에서 10분 동안 원심분리시키고, 분석 완충액(25mM MnCl2, 1mM EDTA 및 소의 혈청 알부민 0.5%를 함유한 pH 7.4의 50mM 트리스 완충액)에 재현탁시킨다. 단백질 70mg을 함유한 이 막 현탁액 100ml를125I-엔도텔린(특이 활성 2200Ci/mMol)와 함께 분석 완충액(25000cpm, 최종 농도 20pM) 및 시험 화합물을 다양한 농도로 함유한 분석 완충액 100ml에서 배양시킨다. 배양은 20℃에서 2시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 수행한다. 막-결합 방사선-리간드가 없는 것과 있는 것의 분리를 유리 섬유 여과지상에서의 여과에 의해 수행한다.
시험 과정에서 측정된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제 활성은125I-엔도텔린의 특이적 결합 50%를 억제시키는데 요구되는 농도[mM]로서, IC50으로 표1에 제시한다.
[표 1]
[분리된 래트 대동맥륜에서의 엔도텔린-유도된 수축의 억제]
성숙한 비스타르-키오트(Wistar-Kyoto) 래트의 흉부 대동맥으로부터 길이 5mm인 윤(ring)을 잘라낸다. 내부 표면을 가볍게 마찰시켜서 엔도첼린을 제거한다. 각 윤운 37℃에서 95% O2및 5% CO2를 배기시키면서 분리된 욕에서 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit)용액 10ml에 액침시킨다. 혈관의 등장성 신장을 측정한다. 윤을 예비-신장 3g까지 신장시킨다. 시험 화합물 또는 비히클(Vehicle)과 함께 10분 동안 배양시킨 후, 엔도텔린-1의 누적 용량을 가한다. 시험 화합물의 활성은 용량 비율을 계산함으로서, 즉 시험 화합물 100mM에 의해 유도된 엔도텔린의 EC50(여기서, EC50은 절반-최대 수축에 요구되는 엔도텔린 농도를 의미한다)의 오른쪽으로의 이동(높은 값으로 이동)을 측정한다. 더 큰 용량 비율은 엔도텔린-1의 생물학적 활성을 억제시키는 시험 화합물의 더 큰 효능을 나타낸다. 시험 화합물의 부재하에서의 엔도텔린의 EC50은 0.3nM이다.
이렇게 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물과 엔도텔린 EC50의 오른쪽 이동에 대한 값은 하기 표2에 제시한다.
[표 2]
[혈관 수축에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 억제활성은 하기 기술된 시험과정에서 래트의 생체내에서 관찰할 수 있다]
래트를 Na 티오부타바르비탈(100mg/kg 복강내)로 마취시킨다. 전신 동맥 혈압을 측정하기 위해 카테테르(catheter)를 대퇴 동맥에 꽂아 놓고 시험 화합물을 주입시키기 위해 대퇴 정맥을 경유해서 대정맥에 카테테르를 꽂아둔다. 도플러 존데(Doppler sonde)를 왼쪽 신장 동맥 주위에 두르고 도플러 측정기를 부착시킨다. 왼쪽 신장 동맥의 출구 위치에서 왼쪽 신장 동맥을 잘라내어 45분 동안 신장 허혈을 유발시킨다. 허혈이 유도되기 10분 전에 시험 화합물을 동맥내(i.a)로 5mg/kg의 용량 또는 정맥내(i.v.)로 10mg/kg의 용량을 투여한다. 대조 시험에서 전-허혈값과 비교해서 신장 관류가 43±4%가 감했다.
일반식(Ⅰ)의 2가지 화합물로 수득된 결과는 표3에 제시한다.
[표 3]
엔도텔린 결합을 억제시킬 수 있는 능력을 기초로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 발생이 증가된 혈관 수축과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다. 이러한 질환의 예로는, 고혈압증, 관상 질환, 심장 기능부전증, 신장 및 심근성 허혈, 신장 기능부전증, 투석, 뇌 허혈, 심경색, 편두통, 지망막하 출혈, 레이노(Raynaud) 증후군 및 폐순환 승압니다. 이들은 또한 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)에 사용할 수 있고, 벌룬(balloon)-유도된 혈관 이완 후 재흡착방지, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 하지무통 궤양, 그람-음성 패혈증, 쇼크, 사구체신염, 신산통(renal colic), 녹내장, 천식에 사용할 수 있고, 당뇨병 합병증의 치료 및 예방, 사이클로스포린의 투여로 인한 합병증뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 관련된 기타 질환에 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구, 직장 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 포막내 또는 경피로, 또는 설하로 또는 안과용 제제로서, 또는 에어로졸로서 투여할 수 있다. 경구 투여용으로는 캡슐제, 정제, 현탁제 또는 액제가 있고, 도포 형태의 예로는, 좌제, 주사액, 점안제, 연고 또는 분무액이 있다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여는 사용하기에 바람직한 형태이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효량으로 투여하는 용량은 특이 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요구 및 적용 형태에 따라 달라진다. 통상적으로, 1일에 체중 1kg당 약 0.1 내지 100mg이 적합한 용량이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한 제제는 불활성 또는 약력학적으로 활성인 성분을 함유할 수 있다. 정제 또는 과립제는 예를 들면, 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 액체 제제는 예를 들면, 멸균 수-혼화성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 캡슐제는 충전제 또는 증점제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있다. 또한, 향미-증진 첨가제와 보존제, 안정화제, 보습제 및 유화제로서 통상적으로 사용되는 물질과 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
상기 기술된 담체 물질 및 희석제는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유할 수 있다. 제제를 제조할 때 사용되는 모든 보조제는 반드시 무독성이어야 한다.
하기 실시예들은 본 발명을 좀 더 상세히 설명한다. 여기서 사용되는 약자 중에, THF는 테트라하이드로푸란, DMSO는 디메틸 설폭사이드, MeOH는 메탄을, b,p는 비점, 및 m.p.는 융점을 의미한다.
[실시예1]
a) p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 886mg을 에틸렌 글리콜 3.0g 및 나트륨 138mg으로부터의 나트륨 글리콜레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 아르곤하에 95℃에서 4시간 동안 교반한다. 이후에, 에틸렌 글리콜을 증류제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고 용매를 증류제거한다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨다. 융점이 143 내지 148℃인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시 )-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠 설폰아미드를 870mg 수득한다.
b) 앞에서 수득한 설폰아미드 775mg을 따뜻한 에탄올 20ml에 용해시킨다. 용액을 화학양론적 양의 나트륨 에틸레이트로 처리한 후, 침전물이 형성될 때까지 에탄올을 증류제거한다. 이소프로필 에테르 3ml를 가하여 침전을 완결시킨다. 융점이 250℃를 초과하는 P-3급-부틸-N-[6-(-2-하이드록시에톡시)-5-(0-메콕시페녹시-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 나트륨을 775mg 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
c) 구아이아폴 25g 및 디메틸 클로로말로네이트 37g을 메탄올 150ml 및 나트륨 4.6g으로부터의 나트륨 메틸레이트 용액에 연속적으로 적가한다. 현탁액을 수분 배제하에 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 증류제거한다. 잔사를 톨루엔 200ml에 용해시키고 유기 상이 무색으로 될 때까지 물, 1% 수산화나트륨 용액 및 물로 세척한다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 잔사를 증류시킨다. 비점이 128℃/7Pa인 디메틸(o-메톡시페녹시)말로네이트를 39.5g 수득한다.
d) 포름아미딘 아세테이트 5.5g 및 디메틸 (o-메톡시페녹시)말로네이트 12.7g을 빈냉하에 메탄올 150ml 및 나트륨 3.5g으로부터의 나트륨 메틸레이트 용액에 가한다. 반응 혼합물을 수분 배제하에 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이후에, 용매를 증류제거하고 잔사를 물 100ml에 용해시키고 수성 상을 톨루엔으로 추출하고 유기 상을 버린다. 수성 상을 산성화시키면 5-(o-메톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논이 분리된다.
e) 앞에서 수득한 피리미디논 9.4g을 아세토니트릴 20ml에 현탁시키고 콜리딘 12g으로 처리한다. 이후에, 수분 배제하에 아세토니트릴 15ml 중의 POCl35ml를 적가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 용매 및 추가의 시약을 증류제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 농축시키고 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 짧은 실리카 겔 칼럼을 통과시킨다. 용출물을 농축시키고 잔사를 에탄올/헥산으로부터 재결정화시킨다. 융점이 79 내지 80℃인 4.6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘을 8.5g 수득한다.
f) 무수 디메틸 설폭사이드 3ml중의 4.6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘 0.8g 및 p-3급-부틸설폰아미드 K 1.5g을 아르곤하에서 1.5시간 동안 120℃로 가열한다. 이후에, 디메틸 설폭사이드를 증류제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시키고 유기 상을 중성이 되도록 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 메탄올 3ml로 처리한다. 융점이 152℃인 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 950mg 수득한다.
[실시예2]
실시예1, 단락 a)와 유사한 방법으로, p-이소프로필-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 142 내지 143℃인 -N-[6-(하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시-4-피리디미닐-]P-이소프로필벤젠 설폰아미드를 수득한다. 상기 화합물을 실시예1, 단락 b)와 유사하게, 수용성 나트륨 염으로 거의 정량적 수율로 전환시킨다.
출발 물질은 4.6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)피라미딘 540mg과 p-이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨 360mg 반응시켜 실시예1, 단락 f)와 유사하게 수득한다.
[실시예3]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-톨릴옥시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸설폰아미드로부터 융점이 190 내지 192℃ 인 P-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에콕시-5-ㅐ-톨릴옥시)-4-피리미디닐]벤젠 설폰아미드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다: 디에틸 브로모말로네이트를 나트륨 o-크레졸레이트를 사용하여 실시예1, 단락 c)와 유사하게, 비점이 120℃/7Pa인 디에틸 (o-톨릴옥시)말로네이트로 전환시킨다.
실시예1, 단락 d)와 유사하게, 상기 말론산 에스테르로부터 5-(o-톨릴옥시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하여, 이로부터 실시예1 e)와 유사하게, 융점이 78 내지 79℃(에탄올/헥산)인 4,6-디클로로-(o-톨릴옥시)피리미딘을 수득한다. 최종적으로, 상기 후자 화합물과 p-3급-부틸설폰아미드 칼륨을 반응시켜 N-[6-클로로-5-(o-톨릴옥시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸설폰아미드를 수득한다.
[실시예4]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, p-3급-부틸-N-[2-클로로-5-(o-클로로페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 178 내지 179℃(디이소프로필 에테르로부터)인 P-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로페닐옥시)-4-피리미디닐]벤젠 설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다: 실시예1, 단락 e)와 유사하게, 디에틸 브로모말로네이트 및 나트륨 o-클로로페놀레이트로부터 디에틸 (o-클로로페녹시)말로네이트를 무색 액체로서 수득하고, 이를 실시예1, 단락 d)와 유사하게 5-(0-클로로페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논으로 전환시킨다. 상기 후자 화합물로부터 실시예1, 단락 e)와 유사하게, 융점 76 내지 77℃(에탄올/헥산으로부터)인 4,6-디클로로-5-(o-클로로페녹시)피리미딘을 수득하고, 이로부터 p-3급-부틸-설폰아미드 칼륨과의 반응에 의해 융점이 186 내지 187℃(메탄올로부터)인 p-3급-부틸-N-[2-클로로-5-(o-클로로페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예 5]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-클로로페녹시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터, 융점이 174 내지 175℃(에틸 아세테이트로부터)인 N-[-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-클로로페녹시)-4-피리미디닐]-P-이소프로필벤젠 설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 실시예1, 단락 f)와 유사하게 4,6-디클로로-5-(o-클로로페녹시)피리미딘 및 p-이소프로필 벤젠설폰아미드 팔륨으로부터 제조한다. 융점이 174 내지 176℃(메탄올로부터)이다.
[실시예6]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 165 내지 167℃(디이소프로필 에테르로부터)인 P-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-에톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠 설폰아미드를 수득한다.
상기 설폰아미드를 에탄올 중의 0.5N KOH와 반응시켜 융점이 213 내지 215℃인 칼륨 염을 수득한다.
실시예1, 단락 b)와 유사하게 나트륨 염을 수득한다. 융점은 265 내지 270℃(디이소프로필 에테르로부터)이다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다: 디에틸 브로모말로네이트를 나트륨 m-메톡시페놀레이트를 사용하여 실시예1, 단락 c)와 유사하게 무색 액체인 디에틸(m-메톡시페녹시)말로네이트로 전환시킨다. 비점은 143℃/0.05Torr이다. 이렇게 수득된 말론산 에스테르를 실시예1, 단락 d)와 유사하게 5-(m-메톡시페녹시)- 6-하이드록시-4(3H)-피리미디논으로 전환시키고, 이로부터 실시예1, 단락 e)와 유사하게 융점이 109 내지 110℃인 4,6-디클로로-5-(m-메톡시페녹시)피리미딘을 제조한다. 상기 후자 화합물과 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 칼륨을 반응시켜 융점이 152℃(메탄올로부터)인 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예7]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-페녹시-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 165 내지 167℃(디아소프로필 에테르로부터)인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-페녹시-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다: 디에틸 브로모말로네이트를 나트륨 페놀레이트를 사용하여 실시에1, 단락 c)와 유사하게 비점 140℃/0.05Torr인 디에틸 페녹시말로네이트로 전환시킨다. 상기 말론산 에스테르로부터 실시예1, 단락 e)와 유사하게 5-페녹시-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하고, 이로부터 실시예1, 단락 e)와 유사하게 융점이 89 내지 90℃(에탄올/헥산으로부터)인 4,6-디클로로-5-페녹시피리미딘을 수득한다. 상기 후자 화합물과 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 칼륨을 반응시켜 융점이 143 내지 144℃인 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-페녹시-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수듣하다.
[실시예8]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페녹시)-4-피리미딘으로부터 융점이 141 내지 142℃인 수득한다.
출발 물질은 실시예1, 단락 c), d) 및 e)와 유사하게, 디에틸 브로모말로네이트와 나트륨 p-메톡시페놀레이트를 반응시켜 비점이 140℃/7Pa인 디에틸(p-메톡시페녹시)말로네이트를 수득하고 추가로 반응시켜, 각각 5-(p-메톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논 및 융점이 107 내지 108℃(에탄올/헥산으로부터)인 4,6-디클로로-5-(p-메톡시페녹시)-4-피리미딘을 수득한다.
[실시예9]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-에톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로부터 융점이 120 내지 121℃(디이소프로필 에테르로부터)인 P-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-에톡시페녹시 )-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를수득한다.
출발 물질은 디메틸 클로로말로네이트로부터 실시예1, 단락 c), d), e) 및 f)와 유사하게, 하기 중간체를 경유하여 제조한다: 디메틸 (o-에톡시페녹시)말로네이트, 비점 150℃/7Pa, 5-(o-에톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)피리미디논, 4,6-디클로로-5-(o-에톡시페녹시)-4-피리미딘, 5-p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-에톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드, 융점 162 내지 163℃(메탄올로부터)
[실시예10]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, P-(2,2-디메틸프로필)-N-[6-클로로-5-(O-메톡시페녹시)-4-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미들로 부터, 융점이 136 내지 137℃(디이소프로필 에테르로부터)인 P-(2,2-디메틸프로필)-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 실시예1, 단락 c), d) 및 f)와 유사하게, 하기 중간체를 경우하여 제조한다: p-(2,2-디메틸프로필)벤젠설포닐클로라이드, 비점 105℃/0.005Torr, 2,2-디메틸-p-(2,2-디메틸프로필)벤젠설폰아미드 칼륨, P-(2,2-디메틸프로필)-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 융점 164 내지 165℃(메탄올로부터).
[실시예11]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, 융점 152 내지 153℃)로부터 융점이 129 내지 130℃(디이소프로필 에테르로부터)인 P-이소프로필-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예1, 단락 e)와 유사하게, 포름아미딘 아세테이트 대신에 아세트아미딘하이드로클로라이드를 사용하여 디메틸 (m-메톡시페녹시)말로네이트를 5-(m-메톡시페녹시)-2-메틸-6-하이드록시-4(3H)피리미디논으로 전환시킨다. 이로부터 실시예1, 단락 e)와 유사하게 4,6-디클로로-2-메틸-5-(m-메톡시페녹시)피리미딘을 제조하고 이로부터 p-이소프로필벤젠설폰아미드 칼륨을 사용하여, 융점이 152 내지 153℃(메탄올로부터)인 N-[6-클로로-2-메틸-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]-P-이소프로필벤젠설폰아미드를 제조한다.
[실시예12]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(o-메톡시)-2-페닐-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터, N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-페닐-4-피리미디닐]-P-이소프로필벤젠설펀아미드를 수득한다.
출발물질은 실시예, 단락 d), e) 및 f)와 유사하게, 디메틸 (o-메톡시페녹시)말모네이트로부터 5-(o-메톡시)-2-페닐-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논, 4,6-디클로로-2-페닐-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘(융점 : 135 내지 136℃) 및 N-[6-클로로-5-(o-메톡시)-2-페닐-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드[융점: 190 내지 191℃(메탄올로부터)]를 경유하여 제조한다.
[실시예13]
헥산 중의 1,6M 부틸리튬 1.3ml를 -20℃에서 무수 테트라하이드로푸란 10ml 중의 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 780mg에 가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반한 수, 2-[(5-포르밀-6-p-톨루엔설폰아미도-4-피리미디닐)옥시]에틸아세테이트 280mg으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 융해시키고 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1 및 8:2)를 사용하여 크로마토그래피한다. 융점이 146 내지 156℃인 2-[[5-[(E/Z)-스티릴]-6-p-톨루엔설폰아미도-4-피리미디닐]옥시]에틸 아세테이트를 160mg 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
5-알릴-4,6-디플로로피리미딘-p-톨루엔설폰아미드 칼륨으로부터 N-[6-클로로-5-[(E/Z)-프로페닐]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 제조하고, 이로부터 에틸렌 글리콜 나트륨과의 반응에 의해 융점이 130 내지 132℃인 N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-[(E/Z)-프로페닐]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 제조한다. 테트라하이드로푸란 중의 피리딘의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 융점이 160 내지 163℃인 2-[[5-[(E/Z)-프로페닐]-6-p-톨루엔설폰아미도-4-피리미디닐]옥시]에틸 아세테이트를 수득한다.
상기 화합물 390mg 및 오스뮴 테트록사이드 8mg을 물 2.5ml와 디옥산 7ml와 혼합물에 가한 다음, 나트륨 m-퍼요오데이트 450mg을 실온에서 30분내에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 오스뮴 테트라옥사이드를 추가로 8mg 가한다. 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하고 후처리하여 융점이 130 내지 144℃(에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 결정화 시킨 후)인 2-[(5-포르밀-6-p-톨루엔설폰아미도-4-피리미디닐)옥시]에틸 아세테이트를 수득한다.
[실시예14]
2-[[(5-[(E/Z)-스티릴]-6-p-톨루엔설폰아미도]-4-피리미디닐]옥시]에틸 아세테이트로부터 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[(E/Z)-스티릴]-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 백색 수지로서 수득한다.
[실시예15]
실시예1, 단란 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콘 Na로부터 융점이 182 내지 183℃(메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 에테르로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)피리미딘 및 p-이소프로필벤젠설폰아미드로부터 제조하며, 융점은 217 내지 218℃(메틸렌 클로라이드 및 이소프로필 에테르로부터)이다.
[실시예16]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 144 내지 145℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-o-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 4,6-디클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)피리미딘 및 o-톨루엔설폰아미드로부터 제조하며, 융점은 107 내지 109℃(이소프로필 에테르로부터)이다.
[실시예17]
실시예1, 단락 a)와 유사하게, N-[6-클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-2,4-크실렌설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 157 내지 158℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-2,4-크실렌설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다 :
무수 K2CO316.9g을 아세톤 180ml 및 톨루엔 20ml 중의 2,4,6-트리클로로페놀 18.0g 및 디에틸 브로모말모네이트 32.0g의 용액에 가한다. 반응혼합물을 교반시키면서 환류하에 24시간 동안 가열하고 용액을 여과하여 침전물로부터 제거하고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 유기 용액을 5% 탄산나트륨 용액, 이후에 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 흡인하에 염을 여과 제거한 후, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 1mmHg 이하의 압력하에서 증류시켜 무색오일(비점: 171 내지 174℃)을 수득하고, 이로부터 포름아미딘 아세테이트 및 나트륨, 메틸레이트를 사용하여 융점이 270℃를 초과하는 5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4,6(3H,5H)-피리미딘디온을 수득하고, 추가로 반응시키기 전에 감압하에 80℃에서 밤새 건조시킨다.
CH3CH 70ml중의 5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4,6(3H,5H)-피리미딘디온 7.6g, 테트라에틸암모늄 클로라이드 6.6g, 콜리딘 3.3ml 및 POCl313.7ml의 용액을 환류하에 4.5시간 동안 가열하고, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에테르로 3회 처리하고, 합한 유기 용액을 밤새 여과하고, 감압하에 증발시키고 잔사를 에테르 및 n-헥산으로부터 재결정화시킨다. 융점이 104 내지 105℃인 4,6-디클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)피리미딘을 수득한다.
4,6-디클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)피리미딘 및 2,4-크실렌설폰아미드로부터, 융점이 267℃(아세토니트릴 및 이소프로필 에테르로부터)인 N-[6-클로로-5-(2,4,6-트리클로로페녹시)-4-피리미디닐]-2,4-크실렌설폰아미드를 수득한다.
[실시예18]
4,6-디클로로-5-[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]피리미딘를 p-3급-부틸벤젠설폰아미드, 이어서 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 고체로서 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[(2-메톡시-p-톨릴)옥시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 메틸구아이아콜을 디에틸 브로모말로네이트와 반응시킨 후, 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 융점이 234 내지 236℃인 5-[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]-4,6(3H,4H)-피리미딘디온을 수득하고, 후자 화합물을 POCl3와 추가로 반응시켜 제조한다.
[실시예19]
4,6-디클로로-5-[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]피리미딘을 p-이소프로필벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 135 내지 136℃(에틸 아세테이트로부터)인 N-[5-(2-메톡시-4-메틸)페녹시]피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예20]
4,6-디클로로-5-[(2-메톡시-4-메틸)페녹시]피리미딘을 o-에틸벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[5-(2-메톡시-4-메틸)페녹시-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-o-에틸벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
[실시예21]
4,6-디클로로-5-(2-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 p-3급-부틸페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 123 내지 124℃(에틸 아세테이트로부터)인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예22]
4,6-디클로로-5-(2-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 p-이소프로필벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 124 내지 126℃(아세토니트릴, 이소프로판올 및 물로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐)]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예23]
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-트리플루오로메틸피리미딘을 p-이소프로필벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
[실시예24]
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-트리플루오로메틸피리미딘을 p-3급-부틸벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 190 내지 192℃(톨루엔으로부터)인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(트리풀루오로메틸)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다. 나트륨 염: 융점 288 내지 289℃
[실시예25]
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-4,6-디클로로피리미딘을 p-3급-부틸페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[5-(1,3,-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
[실시예26]
5-(1,3-벤조옥솔-5-일옥시)-4,6-디클로로피리미딘을 p-이소프로필벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
[실시예27]
5-(2-메톡시페녹시)-4,6-디클로로피리미딘을 o-메톡시페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콘 Na와 반응시켜 융점이 164 내지 165℃(에틸 아세테이트로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]-o-메톡시벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예28]
p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 1,4-부탄디올의 일나트륨 염과 반응시켜 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시부톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
[실시예29]
4,6-디클로로-5-(2-나프틸옥시)피리미딘을 p-이소프로페닐설폰아미드과 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜의 나트륨 염과 반응시켜, 융점이 160 내지 161℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-나프틸옥시)-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예30]
4,6-디클로로-5-(2-나프틸옥시)피리미딘을 p-3급-부틸페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 197 내지 198℃(이소프로필에테르로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-나프틸옥시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예31]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-프로필-피리미딘을 p-이소프로필페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[6-(2-하이드록시에톡시) -5-(o-메톡시페톡시)-2-프로필-4-피리미디닐]-p-이소프로필벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
[실시예32]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-프로필-피리미딘을 p-3급-부틸페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-프로필-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예33]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 144 내지 145℃(에틸 아세테이트로부터)인 α,α,α-트리풀루오로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 수득한다.
[실시예34]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 p-클로로페닐설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 134 내지 135℃(에틸 아세테이트로부터)인 p-클로로-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예35]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 p-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 융점이 138 내지 140℃(에틸 아세테이트로부터)인 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-(트리플루오로메톡시)벤센설폰아미드를 수득한다.
[실시예36]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 o-에틸벤젠설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 o-에틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메토기시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
[실시예37]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 p-톨루엔설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]-p-톨루엔설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
[실시예38]
4,6-디클로로-5-(o-메톡시)페녹시-2-메틸-피리미딘을 2-나프틸설폰아미드와 반응시킨 후, 에틸렌 글리콜 Na와 반응시켜 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]-2-나프틸설폰아미드를 발포체로서 수득한다.
[실시예39]
p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 1,3-프로판디올의 일나트륨 염과 반응시켜 p-3급-부틸-N-[-6-(3-하이드록시프로폭시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
[실시예40]
실시예1, 단락 a)와 유사한 방법으로 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-[(o-메틸티오)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 300mg을 N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[(o-메틸티오)페녹시]-4피리미디닐]벤젠설폰아미드로 전환시킨다. 융점이 140 내지 150℃인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[(-o-메틸티오)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 250mg을 수득한다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다:
a) 디메틸 (o-메틸티오)페녹시말로네이트를 실시예1, 단락 c)와 유사한 방법으로 디메틸 클로로말로네이트 및 (o-메틸티오)페놀로부터 수득한다. (o-메틸티오)페놀 17g으로부터 말로네이트 23g을 수득한다(톨루엔-헥산으로부터)
b) 5-[(o-메틸티오)페녹시]-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논, MS: 250 (M) 9.15g을 실시예1, 단락 d)와 유사한 방법으로 포름아미딘 아세테이트 및 a)로부터의 말로네이트 13.5g으로부터 수득한다.
c) 상기 화합물 2.5g 및 디이소프로필에틸아민 2.9g을 아세토니트릴 15ml에 현탁시킨다. POCl32ml를 현탁액에 적가하고 후속적으로 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시킨다. 실시예1, 단락 e)와 유사한 방법으로 후처리하여 4,6-디클로로-5-[(o-메틸티오)페녹시]피리미딘을 수득한다. n-헥산으로부터 결정화시킨후 융점이 89 내지 90℃인 피리미딘 유도체 1g을 수득한다.
d) 실시예1, 단락 f)와 유사한 방법으로 4,6-디클로로-5-[(o-메틸티오)페녹시]피리미딘 580mg을 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 K 850mg과 함께 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-[(o-메틸티오)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로 전환시킨다. MeOH로부터 결정화시킨 후 융점이 154 내지 155℃인 백색 결정 480mg을 수득한다.
[실시예41]
a) 실시예1, 단락 a)과 유사한 방법으로 p-3급-부틸-N-[(6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-페닐-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 350mg을 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시 페녹시)-2-페닐-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 전환시킨다. 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후 융점이 160 내지 161℃인 백색 결정 330mg을 수득한다.
b) 상기 화합물 225mg을 EtOH에 용해시킨다. 이 용액에 MeOH중의 화학량론적 양의 KOH를 가한다. 이어서, 용매를 증류 제거하고 디이소프로필 에테르를 잔사에 가하여 MS: 588[(M+K)+]인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-페닐-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 칼륨을 수득한다.
[실시예42]
실시예1, 단락 a)와 유사한 방법으로 N-[2-아미노-6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸벤젠설폰아미드로부터 융점이 168℃(디이소프로필에테르로부터)인 백색 결정의 N-[2-아미노-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]-p-3급-부틸벤젠설폰아미드를 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
a) 디메틸 (5-o-메톡시)페녹시말로네이트 7.65g 및 구아니딘 하이드로클로라이드 3g을 메탄올 100ml 중의 Na 2.3g 용액에 가한다. 이 현탁액을 실온에서 3시간 동안 아르곤하에 교반시킨다. 이어서, 메탄올을 증류제거하고 잔사를 H2O에 용해시킨다. 전술한 바와 같이 통상적으로 처리한 후, 용액의 pH가 4.5에 도달할 때까지 아세트산의 적가에 의해 화합물을 침전시킨다. 조생성물 6.4g을 수득하고 이 중 1.35g을 디옥산 10ml에 현탁시킨다. 여기에 N-에틸디이소프로필아민 1.4g, POCl32ml 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 1g을 연속해서 가한다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 환류에서 아르곤 대기하에 비등시킨다. 30분 후, 용매 혼합물을 증류제거시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 H2O 및 NaHCO3포화 용액으로 추출한다. 실리카겔(용출제; CH2CH2-에틸 아세테이트, 9:1 vol.) 상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 융점이 190℃인 2-아미노-4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)피리딘을 무색 고체로서 수득한다.
b) 전술한 디클로로 화합물 0.5g 및 DMSO 2ml 중의 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 Na 0.75g을 90℃에서 융점이 194 내지 195℃인 N-[2-아미노-6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]p-3급-부틸벤젠설폰아미드로 전환시킨다.
[실시예43]
a) 실시예1, 단락 a)와 유사한 방법으로 p-3급-부틸-N-[6- 클로로-2-메틸-5-[o-(메틸티오)페녹시]피리미디닐]벤젠설폰아미드 478mg 및 에틸렌 글리콜 중의 Na 그릴콜레이트를 융점이 166 내지 167℃ 인 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-5-[o-(메틸티오)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로 전환시킨다.
b) 상기 화합물 225mg을 화학량론적 양의 수성 NaOH를 가하여 설폰아미드염으로 전환시킨다. 이어서, 메탄올로 희석하여 균질한 용액을 수득한다. NaIO4100mg을 H2O 2ml에 용해시키고 이를 상기 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시킨다. 이어서, 이를 건조상태로 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 0.1N H2SO4사이에 분배시킨다. 유기 상을 증발시킨 후 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에토기시)-2-메틸-5-[o-(R,S-메틸설피닐)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨다. MS: m/e = 520(M+H)+인 백색 결정 150mg을 수득한다.
출발 물질을 다음과 같이 제조한다:
디메틸 (o-메틸티오페녹시)말로네이트 5.4g 및 아세트아민딘 하이드로클로라이드 2.1g을 6-하이드록시-2-메틸-5-[o-(메틸티오)페녹시]-4(3H)-피리미딘으로 전환시키고 이를 융점이 132 내지 133℃인 4,6-디클로로-2-메틸-5-[o-(메틸티오페녹시)피리미딘으로 전환시킨다.
전술한 디클로로 화합물 0.9g 및 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 K 1.3g을 융점이 162 내지 163℃인 p-3급-부틸-N-[6-클로로-2-메틸-5-[(o-메틸티오)페녹시]-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드로 전환시킨다.
[실시예44]
(S)-1,2-디-0-이소프로필리덴-글리세롤 1.22g을 아르곤 대기하에 무수 THF 2ml 중의 NaH 170mg의 현탁액에 적가한다. 후속적으로, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 1.03g 및 DMSO 2ml를 가한다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 반응시킴으로써 THF를 증류제거한다. 이어서, H2O 0.5ml를 가하고 용매 혼합물 및 과량의 시약을 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 디옥산 20ml 에 용해시킨다; 수성 1N HCl 1ml를 가하고 혼합물을 65℃에서 45분 동안 반응시킨다. 이어서, 혼합물을 건고상태로 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산 사이에 분배시킨다. 통상의 방법으로 후처리한 후 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제시킨다. 융점이 141 내지 142℃(디에틸 에테르로부터)인 (S)-4-3급-부틸-N-[6-2,3-디하이드록시프로필옥시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(p-메톡시페닐)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 0.98g을 수득한다.
실시예1, 단락 d)와 유사한 방법으로 디메틸 (o-메톡시페녹시)말로네이트 7.63g 및 p-메톡시벤즈아미딘 하이드로클로라이드 5.6g을 축합시켜 2-(p-메톡시페닐)-5-(o-메톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득한다. 이 화합물을 실시예1, 단락 e)와 유사한 방법으로 반응시켜 융점이 113 내지 114℃인 4,6-디클로로-2-(p-메톡시페닐)-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘을 수득하고 이로부터 실시예1, 단락 f)와 유사한 방법으로 융점이 221 내지 222℃인 p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(p-메톡시페닐)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예45]
4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-에틸-6-(2-메틸설파닐-이톡시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 210mg을 MeOH 5ml 및 1N NaOH 0.2ml에 용해시킨다. 여기에, H2O 0.5ml에 용해시킨 NaIO495mg을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켜 현탁액을 수득한다. 이어서, 1N HCl 0.2ml를 가하고 후속적으로 혼합물을 건고상태로 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.1N HCl 사이에 분배시키고 통상의 방법으로 후처리 한다. 정제를 위해, 상기 화합물을 용출제로서 에틸 아세테이트-MeOH(6:1 용적비)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마그래피한다. MS: 581(M)인 (RS)-4-3급-1부틸-N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-에틸-6-(2-메틸설피닐-에톡시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 160mg을 백색 분말로서 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예1, 단락 c)와 유사한 방법으로 2-클로로-5-메톡시-페놀 및 디메틸 클로로말로네이트로부터 융점이 68 내지 69℃인 디메틸 (2-클로로-5-메톡시페녹시)말로네이트를 수득한다. 프로파니딘 하이드로클로라이드와 축합시켜 2-에틸-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득하고 이로부터 실시예1, 단락 e)와 유사한 방법으로 융점 113 내지 113.5℃인 4,6-디클로로-2-에틸-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)피리미딘을 수득한다. 이 화합물을 실시예1, 단락 f)와 유사한 방법으로 융점이 142 내지 143℃(에탄올로부터)인 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-에틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드로 전환시킨다.
2-(메틸티오)에탄올 300mg을 아르곤하에 무수 THF 중의 NaH 63mg의 현탁액에 적가한다. 후속적으로, 여기에 미리 수득한 설폰아미드 300mg 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 1ml를 가한다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적으로 후처리한 후 실리카 겔(용출제: CH2Cl2-디에틸 에테르, 95/5 용적비) 상에서 정제하여 4-3급-부틸-N-[5-(2-크로로-5-메톡시페녹시)-2-에틸-6-(2-메틸설파닐-에톡시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 160mg을 백색 분말로서 수득한다.
[실시예46]
a) 실시예1과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5(-2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드로부터 4-3급-부틸-N-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 제조한다. 출발 물질 500mg으로부터 백색 결정 430mg 수득한다. 융점: 141 내지 141.5℃(이소프로필 에테르부터)
b) 수득한 화합물 140mg을 하기 조건하에 3-푸란카복실산으로 에스테르화시킨다: 미리 제조한 설폰아미드 140mg, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 170mg, Et3N 170mg 및 디메틸아미노 피리딘 5mg을 디클로로메탄 2ml에 용해시키고 용액을 실온에서 24시간 동안 방치시킨다. 이어서, 여기에 THF 5ml 및 H2O 1ml를 가하고 용액을 30분 동안 교반시킨다. 후속적으로, 이를 건고 상태로 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 1N HCl 사이에 분배시킨 다음, H2O로 3회 세척하고 통상의 방법으로 분리한다. 이 화합물을 용출제로서 디클로로메탄-디에틸 에테르(95:5 용적비)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제시킨다. 4-3급-부틸-N-[5-(2-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-3-프로일옥시)에토기시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 120mg을 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예1, 단락 d)와 유사한 방법으로 디메틸 (2-클로로-5-메톡시페녹시)말로네이트를 아세트아미딘 하이드로클로라이드와 축합시켜 (2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-6-하이드록시-4(3H)-피리미디논을 수득한다. 이로부터, 실시예1, 단락 e)와 유사한 방법으로 융점이 125 내지 130℃인 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘을 수득하고 이로부터 실시예1, 단락 f)와 유사한 방법으로 융점이 182℃(MeOH로부터)인 4-3급-부틸-n-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 수득한다.
[실시예47]
실시예45와 유사한 방법으로 N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-1, 3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 90mg을 NaI O4로 산화시켜 (RS)-N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-메틸설피닐-에톡시)피리미딘-4-일]-1, 3-벤조디옥솔-5-설폰아미드를 수득한다. 이는 백색 분말 65mg으로서 수득된다. MS: 542.1(M+H)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예1, 단락 d)와 유사한 방법으로 디메틸 (2-클로로-5-메톡시페녹시)말로네이트를 포름아미딘 아세테이트와 축합시켜 (2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-하이드록시-4(3H)-파리미디논을 수득한다. 이로부터, 실시예1, 단락 e)와 유사한 방법으로 융점이 88내지 89℃(에탄올로부터)인 4,6-디클로로-5-(2-클로로-2-메톡시페녹시)-피리미딘을 수득한다.
4,6-디클로로-5-(2-클로로-2-메톡시페녹시)-피리미딘 611mg과 1.3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 K 813mg을 반응시켜 N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드 535mg을 수득한다. 수득한 화합물을 실시예47의 출발 물질의 제조방법에서 기술한 바와 같이 N-[5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-6-(2-메틸설파닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-1, 3-벤조디옥솔-5-설폰아미드로 전환시킨다.
[실시예48]
에틸렌 글리콜 3.0ml 중위 나트륨 0.11g의 용액을 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜)-2-일-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 0.265g과 함께 가열하고 추가로 4시간 동안 냉각시키고 얼음에 붓고 1M 타르타르산을 사용하여 pH3으로 조정한다. 수득한 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2-에틸 아세테이트 9:1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS: M+=555인 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(테오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
a) 무수 메탄올 200ml 중의 Na 5.17g의 용액을 디에틸 (o-메톡시페녹시)말로네이트 21.15g 및 티오펜-2-카복스아미딘 하이드로 클로라이드 16.2g으로 처리하고 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 1N NaOH에 용해시키고, 알칼리성 용액을 1N HCl로 산성화시키고 침전물을 흡인여과하고 물로 철저하게 세척하고 80℃에서 고진공하에 건조시킨다. 융점이 250℃(분해)를 초과하는 5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-티에닐)-4,6-디하이드록시피리미딘을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
b) 5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-티에닐)-4,6-디하이드록시피리미딘 4.6g N,N-디이소프로필-N-에틸아민 4.7ml 및 PCl56.4g의 현탁액을 20시간 동안 환류하에 비등시킨다. 이어서, 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 함한 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 118 내지 120℃ 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘을 수득한다.
c) DMSO 5ml 중의 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘 0.353g의 용액을 p-3급-부틸벤젠설폰아미드 0.376g과 함께 30분 동안 150℃로 가열한다. 용액을 고진공하에서 농축시키고 오일성 잔사를 얼음에 붓고 산성화(pH=3)시키고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 톨루엔-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오팬-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 백색 발포체로서 수득한다.
[실시예49]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 152 내지 153℃(톨루엔으로부터)인 4-3급-부틸-N[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(발포체)를 티오펜-3-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온(융점)＞ 250℃, 고체) 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)피리미딘(융점 98 내지 99℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예50]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미디닐 -4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N-[2-(프린-2-일)-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 무정형 고체로서 수득한다.
4-3급-부틸-N[6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(발포체)를 푸란-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시페녹시-피리미딘-4,6-디온(분해점이 255 내지 258℃인 고체) 및 4,6-디클로로-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘을 경유하여 제조한다.
[실시예51]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-2-푸란-3-일-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 120 내지 122℃(톨루엔/n-헥산으로부터)인 고체로서 4-3급-부틸-N[2-(푸란-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N[6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(발포체)를 푸란-3-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-2-(푸란-3-일)-5-(2-메톡시페녹시)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘(융점이 300℃(분해)를 초과하는 고체) 및 4,6-디클로로-2-(푸란-3-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘을 경유하여 제조한다.
[실시예52]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 250℃(에틸 아세테이트로부터)를 초과하는 고체로서 4-3급-부틸-N[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(이소프로필에테르로부터 융점 197 내지 198℃)를 피리딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 5-(2-메톡시페놋시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘-4,6-디올 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘 (융점 122 내지 123℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예53]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 166 내지 167℃(아세톤-에테르로부터)일 고체로서 4-3급-부틸-N[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
H2O로부터 융점이 193 내지 196℃인 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(발포체) 칼륨(1:1)을 피리딘-4-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘-4,6-디올 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘(융점 173 내지 176℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예54]
실시예48과 유사한 방법으로 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N[6-(20하이드록시에톡시)-2-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 K를 발포체로서 수득한다. MS: (M+H)+=551.2
4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 피리미딘-3-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-3-일)-(테트라하이드로-1H-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-3-일)-피리미딘(융점: 164 내지 165℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예55]
빙초산 1ml 중의 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드의 현탁액을 40% 과아세트산 2.5ml로 처리하고 천천히 환류로 가열한다. 2분 후에 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 융점이 201 내지 202℃(분해)인 2-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘 1-옥사이드를 수득한다.
[실시예56]
2-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-일]-피리딘 1-옥사이드 216mg을 순수한 에틸렌 글리콜 중의 Na 46mg의 용액에 가하고, 생성된 용액을 80℃에서 천천히 밤새 가열한다. 용액을 수성 아세트산에 붓고, 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에테르로 연마하고, 흡인 여과시킨다. 2-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-일]-피리딘 1-옥사이드를 무정형 매스로 수득하고, 이를 40℃에서 고진공하에서 건조시킨다. MS: (M+H)+=567.4.
[실시예57]
실시예55와 유사하게, 4-3급-부틸-N[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘 -4-일]벤젠설폰아미드 및 과아세트산으로부터 융점이 247 내지 249℃(CH2Cl2및 이소프로필 에테르로부터)인 4-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-일]피리딘 1-옥사이드를 수득한다.
[실시예58]
실시예56와 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-2-일]피리딘 1-옥사이드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 4-[4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-2-일]피리딘 1-옥사이드를 무정형 매스로 수득한다. MS: (M+H)+= 567.4, (M+Na)+= 589.4.
[실시예59]
실시예48과 유사하게, 4-3급-부틸-N[6-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N[6-(2-하이드록시에톡시)-2-[2-(하이드록시에톡시)-에틸]-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다. MS: M+= 562. 상응하는 나트륨 염(통상의 방법에 따라 제조됨)은 고진공하에 건조된 백색 고체이다.
4-3급-부틸-N[6-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드를 메톡시-프로피온아미딘 하이드로클로라이드로부터 2-(2-메톡시에틸)-5-(o-메톡시페녹시)-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온 및 4,6-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘을 경유하여 제조한다.
[실시예60]
실시예48과 유사하게, 4-3급-부틸-N[6-클로로-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N[2-사이클로프로필-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를발포체로서 수득한다. MS: M+=513.
4-3급-부틸-N[6-클로로-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 사이클로프로필-포름아미딘 하이드로클로라이드로부터 rac-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시페녹시)-1H-피리미딘-4,6-디온(융점: 243 내지 244℃) 및 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘(융점: 80 내지 82℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예61]
실시예48과 유사하게, 4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-에틸-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N-[2-에틸-6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-에틸-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 프로피온아미딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 rac-2-에틸-5-(2-메톡시페녹시)-1H-피리미딘-4,6-디온(융점: 265℃, 분해) 및 4,6-디클로로-2-에틸-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘(융점: 70 내지 71℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예62]
실시예48과 유사하게, 4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-이소프로필-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-이소프로필-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-이소프로필-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 이소프로피온아미딘 하이드로클로라이드로부터 rac-2-이소프로필-5-(2-메톡시페녹시)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘(융점: 70 내지 72℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예63]
실시예48과 유사하게, 4-클로로-N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시) -피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 에틸렌 글리콜 Na로부터 융점이 152 내지 154℃(CH3CN 및 이소프로필 에테르로부터)인 4-클로로-N-[3-(5-프루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-클로로-N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(융점 : 169 내지 171℃)를 4,6-디클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘 및 4-클로로벤젠설폰아미드 K로부터 제조한다.
[실시예64]
실시예48과 유사하게, N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 나트륨 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 154 내지 155℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]-4-틀리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득한다.
N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드(융점 : 185 내지 186℃)를 4,6-디클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘 및 4-트리플루오로메틸벤젠폰아미드 K로부터 제조한다.
[실시예65]
실시예48과 유사하나, 반응 온도를 100℃로 하여, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 나트륨 에틸렌 글리콜레이트로부터 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다. 나트륨: 융점 195 내지 198℃
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 피리미딘-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드로부터 rac-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘을 경유하여 제조한다.
[실시예66]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 고체로서 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 rac-5-(3-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온으로부터 4,6-디클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미디닐을 경유하여 제조한다.
[실시예67]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]베젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 161 내지 163℃인 4-3급-부틸-N-[5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)6-(2-하이드록시에톡시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(융점 : 225 내지 227℃)를 디에틸 (4-플루오로-2-메톡시페녹시) 말로네이트로부터 5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘-4,6-디올(분해점＞131℃) 및 4,6-디클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘(융점: 179 내지 180℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예68]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 141 내지 142℃(CH2Cl2-이소프로필에테르로부터)인 4-3급-부틸-N-[5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (융점 : 164 내지 165℃)를 디에틸 (4-플루오로-2-메톡시페녹시)말로네이트로부터 rac-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘(융점: 129 내지 130℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예69]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 143 내지 144℃(CH2Cl2-이소프로필 에테르로부터)인 4-3급-부틸-N-[5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (융점 : 146 내지 147℃)를 디에틸 (4-플루오로-2-메톡시페녹시)말로네이트로부터 rac-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘(융점:100 내지 101℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예70]
실시예 48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 131 내지 132℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-피리미딘-4-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예71]
실시예 48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-3급-부틸-벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 126 내지 127℃(이소프로필 에테르로부터)인 N-[5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2-하이드록시에톡시)-피리미딘-4-일]-4-3급-부틸-벤젠설폰아미드를 수득한다.
융점이 138 내지 139℃인 N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드를 디에틸 (5-플루오로-2-메톡시페녹시)말로네이트로부터 rac-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온, 4,6-디클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘(융점: 98 내지 100℃) N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-3급-부틸-벤젠설폰아미드(융점 및 : 163 내지 164℃)를 경유하여 제조한다.
[실시예72]
실시예 48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 158 내지 159℃(CH2Cl2-이소프로필 에테르)인 4-3급-부틸-N-[5-(2-플루오로-6-메톡시)-6-(2-하이드록시에톡시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (융점 : 181 내지 182℃)를 디에틸 2-(2-플루오르-6-메톡시페녹시)말로네이트로부터 rac-5-(2-플루오르-6-메톡시페녹시)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시-페녹시)-피리미딘(융점: 78 내지 79℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예73]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 융점이 159 내지 161℃(톨루엔/n-헥산)인 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 (융점 : 206 내지 207℃)를 rac-5-(3-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4,6-디온으로부터 4,6-디클로로-5-(3-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘(융점: 120 내지 121℃)을 경유하여 제조한다.
[실시예74]
실시예48과 유사하게, 에틸렌 글리콜 중의 4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 Na 에틸렌 글리콜레이트로부터 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분리한 후, 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-(2-메톡시에틸)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록사에톡시)-2-[2-(2-하이드록시에톡시)-에틸]-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 메톡시프로피온아미딘 하이드로클로라이드로부터 2-(2-메톡시에틸)-5-(3-메톡시페녹시)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온 및 4,6-디클로로-2-(2-클로로-에틸)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘을 경유하여 제조한다.
[실시예75]
실시예48과 유사하게, p-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메틴올 Na로부터 융점이 124 내지 125℃(n-헥산으로부터)인 (S)-4-3급-부틸-N-[6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예76]
EtOH(15ml) 중의 (S)-4-3급-부틸-N-[6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 1.85g의 용액을 농축 HCl 3ml로 처리하고, 2분 동안 50℃로 가열한다. 증발시킨 후, 잔사를 에테르로 추출하여 (R)-4-3급-부틸-N-[6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-메틸피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다.
[실시예77]
N-[6-클로로-5(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]4-3급-부틸-벤젠설폰아미드 및 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 Na로부터 (R)-4-3급-부틸-N-[5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미등(융점 ＞ 86℃)를 수득한다. 묽은 염산으로 처리하여 (S)-4-3급-부틸-N-5-(플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다.발포체로서 수득한다.
[실시예78]
N-[6-클로로-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]-4-3급-부틸-벤젠설폰아미드 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 (S)-4-3급-부틸-N-[5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드(융점 : ＞ 86℃)를 수득한다. 묽은 HCl로 처리하여 (R)-4-3급-부틸-N-5-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다.
[실시예79]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 4-3급-부틸-N-[6[(S)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다. 디옥산 중의 묽은 염산으로 처리하여 (R)-4-3급-부틸-N-[6-2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 발포체로서 수득한다.
[실시예80]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 4-3급-부틸-N-[6-[(R)-1,3-디옥솔란-4-일메톡시]-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하고, 디옥산 중의 묽은 HCl로 처리하여 (S)-4-3급-부틸-N-[6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-2-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예81]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 (R)-4-3급-부틸-N-[6-(2,2--디메칠-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하고, 디옥산중의 묽은 HCl로 처리하여 4-3급-부틸-N-[6-[(S)-2,3-디하이드록시프로폭시)5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예82]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-5(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 (S)-4-3급-부틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하고, 디옥산 중의 묽은 HCl로 처리하여 4-3급-부틸-N-[6-[(R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-(티오펜-3-일)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예83]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-(푸란-3-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 (S)-4-3급-부틸-N-[6-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-2-(푸란-3-일)-5-2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하고, 디옥산 중의 묽은 HCl로 처리하여 (R)-4-3급-부틸-N-[2-(푸란-3-일)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예84]
4-3급-부틸-N-[6-클로로-2-(푸란-3-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 나트륨 염으로부터 (R)-4-3급-부틸-N-[6-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-2-(푸란-3-일)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득하고, 디옥산 중의 묽은 HCl로 처리하여 (S)-4-3급-부틸-N-[2-(푸란-3-일)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드를 수득한다.
[실시예85]
디메틸아미노 피리딘의 존재하에 p-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(m-메ㅌㄱ시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 및 3-메틸-5-이속사졸 카복실산을 메틸렌 클로라이드 중의 디사이클로카보디이미드와 반응시켜 3-메틸이속사졸-5-카복실산 2-[6-(4-3급-부틸벤젠설폰아미노)-5-(3-메톡시페녹시)-피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다.
[실시예86]
실시예85와 유사하게, 인돌-2-카복실산을 사용하여 인돌-2-카복실산 2-[6-(4-3급-부틸-벤젠설폰아미노)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-4-일옥시]에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예87]
아세토니트릴 20ml 중의 6-[2-(3급-부틸-디메틸실릴옥시)에톡시]-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일-아민 391.5mg의 용액에 NaH(60%) 200mg을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. (2-메톡시-5-클로로설포닐)페녹시아세트산 에틸 에스테르 400mg를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(120:1)로 크로마토그래피하여 4-[6-[2-(3급-부틸-디메틸실릴옥시)에톡시]-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일-아미노설포닐]-2-메톡시페녹시 아세트산 에틸 에스테르 175mg을 백색 발포체로서 수득한다. 이 화합물을 아세토니트릴 6ml에 용해시키고, 수성 불화수소(40%) 1ml를 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 90분 동안 교반하고, 얼음/2N KHCO3용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 5-[N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일]아미노설포닐]-2-메톡시페녹시 아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다.
출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
암모니아 약 105ml를 -78℃에서 에탄올 140ml 중의 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘 7g의 용액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15시간 동안 및 실온에서 50시간 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 유기 상을 후처리한다. 4-아미노-6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)피리미딘 6.45g을 백색 결정으로서 수득한다.
상기 수득한 화합물 2.3g을 50℃에서 에틸렌 글리콜 40ml 중의 나트륨 250mg의 용액에 가한다. 용액을 12시간 동안 100℃로 가열하고, 반-포화된 NH4Cl 수용액과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 유기 상을 후처리한다. 2-[6-아미노-5-(o-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]-1-에탄올 2.49g을 백색 결정으로서 수득한다.
메틸렌 클로라이드 100ml 중의 상기 수득한 화합물 2.5g의 용액에 디메틸아미노 피리딘 2.74g 및 3급-부틸 디메틸클로로실란 3.39g을 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 추가의 디메틸아미노 피리딘 1.35g 및 3급-부틸 디메틸클로로실란 1.65g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔사를 반-포화된 NH4Cl 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 후처리하여 6-[2-(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-5-(2-메톡시페녹시)피리미딘-4-일 아민 2.78g을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예A]
하기의 성분을 함유하는 정제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다: 성분 정제 1개당 일반식(Ⅰ)의 화합물 10.0-100.0mg 락토오즈 125.0mg 옥수수 전분 75.0mg 활석 4.0mg 마그네슘 스테아레이트 1.0mg
[실시예B]
하기의 성분을 함유하는 캡슐제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다: 성분 캡슐제 1개당 일반식(Ⅰ)의 화합물 25.0mg 락토오즈 150.0mg 옥수수 전분 20.0mg 활석 5.0mg
[실시예C]
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다: 일반식(Ⅰ)의 화합물 3.0mg 젤라틴 150.0mg 페놀 4.7mg 주사 용액용수 1.0ml가 되도록
[실시예D]
일반식(Ⅰ)의 화합물 500mg을 미글리올(Myglyol) 812 3.5ml 및 벤질 알콜 0.08g에 현탁시킨다. 이 현탁액을 투여 밸브를 갖는 용기에 충전시킨다. 프레온(Freon) 12 5.0g을 가압하에 밸브를 통해 용기에 충전시킨다. 프레온을 진탕시켜 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 용해시킨다. 이 분무 용기는 각각 투여할 수 있는 약 100개의 단일 투여량을 함유한다.

Claims (6)

  1. (2회 정정) 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 수소, 할로겐, 저급-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 -OCH2COORa이며, R3은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알킬티오, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬, 저급-알콕시 또는 트리플루오로메톡시이거나, R2와 R3은 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이고, R4는 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬티오-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시-저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 2-메톡시-3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-페닐프로필, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급 -알킬아미노-저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이며, R5는 수소, 저급-알킬, 저급-알카노일, 벤조일, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴메틸 또는 테트라하이드로피란-2-일이고, R6내지 R9는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 카복실, 포르밀, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐옥시 또는 저급-알킬옥시-카보닐옥시이거나, R7은 R6또는 R8과 함께 부타디에닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시이며, Z는 -O-, -S-, 비닐렌, -CO-, -OCHR10- 또는 -SCHR10이고, R10은 수소 또는 저급-알킬이며, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이거나, YR5는 또한 저급-알킬설피닐 또는 -OCH2CH(ORc)CH2ORd이며, Ra, Rb, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, Rc와 Rd는 함께 메틸렌, 에틸렌 또는 이소프로필리덴이고, n은 1, 2 또는 3이다.
  2. (S)-4-3-부틸-N-[6-(2,3,-디하이드록시-프로필옥시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드.
  3. (RS)-4-3급-부틸-N-(5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-에틸-6(-2-메틸설피닐-에톡시)-피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드.
  4. (RS)-N-(5-(-2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-메틸설피닐-에톡시)-피리미딘-4-일)-1,3-벤조디옥솔-5-설폰아미드.
  5. 4-3급-부틸-N-(6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 화합물 및 통상적인 담체 및 보조제를 함유하는, 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증 치료용 약제학적 제제.
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