ES2152222T4 - Sulfonamidas, su preparación y su uso como medicamento e intermedio. - Google Patents

Sulfonamidas, su preparación y su uso como medicamento e intermedio. Download PDF

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Abstract

LAS NUEVA SULFONAMIDAS, DE FORMULA I, EN LA QUE LOS SIMBOLOS R1 DESCRIPCION, Y LAS SALES DERIVADAS DE ELLA PUEDEN ENCONTRAR UTILIZACION COMO SUSTANCIAS ACTIVAS PARA LA OBTENCION DE REMEDIOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LA CIRCULACION, ESPECIALMENTE HIPERTONIA, ISQUEMIA, ESPASMOS VASCULARES Y ANGINA DE PECHO.

Description

Sulfonamidas, su preparación y su uso como medicamento e intermedio.
La presente invención se refiere a nuevas sulfonamidas y su empleo como medicamentos. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula
1
en donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo o -OCH_{2}COOR^{a};
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo,
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o isopropilidendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2-metoxi-3-hidroxipropoxilo, 2-hidroxi-3-fenilpropilo, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, arilamino, arilo, ariltio, ariloxilo, arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
en donde arilo representa fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo o halógeno, heterociclilo sin sustituir del grupo de 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2,3, o 4-piridil-N-óxido, 1,2- o 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolino, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, arilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilmetilo, en donde heterociclilo está escogido entre 2-furilo sin sustituir, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridil-N-óxido, 1,2- o 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, fenilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de1a7átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbonocarboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8} significa butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o isopropilidendioxilo;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR^{10}- o -SCHR^{10};
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente entre sí, O, S o NH; o YR^{5} significa también alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} significan cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbo-
no; o
R^{c} y R^{d} conjuntamente significan metileno, etileno o isopropilideno; y
n significa 1, 2 ó 3,
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "de 1 a 7 átomos de carbono" utilizada significa grupos de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de a 1 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo, alcoxilo y alquiltio así como grupos alquilo como componentes de grupo alcanoilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.butilo y terc.butilo son ejemplos de estos grupos alquilo. Halógeno, significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo el cloro el más preferido. Radicales cicloalquilo, significan de 3 a 8 átomos de carbono, como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de radicales arilo son los radicales fenilo y fenilo sustituido, siendo el halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de1a7átomos de carbono y trifluormetilo los sustituyentes a considerar especialmente. Ejemplos de radicales heterociclilo especialmente sustituidos son, p. ej. por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de1a7átomos de carbono, halógeno, arilo, arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como o disustituido, radicales heterocíclicos sin sustituir, mono o bicíclicos, de 5 y 6 miembros, con oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomo, como el 2- y 3-furilo, pirimidinilo, 2-, 3 y 4-piridilo y N-óxido de piridilo, 1,2- y 1,4-diazinilo, morfolino, 2- y 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo.
Los compuestos de fórmula I citados anteriormente son inhibidores de los receptores de endotelina. Pueden en consecuencia utilizarse para el tratamiento de trastornos asociados con las actividades de la endotelina, especialmente trastornos de la circulación como la hipertensión, isquemia, angiospasmos y angina pectoris.
Un grupo preferido de compuestos dentro de la fórmula I comprende aquellos en los que Z es -O- y además, aquellos en los que R^{6} es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxilo, y R^{7}, R^{8} y R^{9} significan hidrógeno; o R^{6} y R^{8} significan hidrógeno, R^{7} significa alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxilo, y R^{9} significa halógeno, especialmente cloro.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} preferidos son hidrógeno y los sustituyentes preferidos R^{3} son alquilo de 1 a 7átomos de carbono o juntamente con R^{2} metilendioxilo. Los sustituyentes R^{4} preferidos son hidrógeno, 2-pirimidinilo, 2- y 3-furilo, 2- y 3-tienilo, morfolino y p-metoxifenilo. X es de preferencia oxígeno. Los restos YR^{5} preferidos son hidroxilo, alcoxisulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono y furoiloxilo.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse por
a) reacción de un compuesto de fórmula:
2
en donde R ^{1}, R ^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen el significado dado anteriormente y Hal es halógeno,
con un compuesto de fórmula
3
en donde X, Y, n, R^{a}, R^{b} y R^{5} tienen el significado dado anteriormente y M representa un metal alcalino.
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción de un compuesto de fórmula
4
en donde R^{1}-, R^{5}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado anteriormente,
con un compuesto de fórmula
5
en donde R^{6} -R^{8} tienen el significado dado anteriormente, Q es arilo y A^{-} es un anión,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
c) hidrogenación de un compuesto de fórmula
6
en donde R^{1} -R^{8}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8
en donde R^{1} -R^{9}, R^{a}, R^{b}, X, Y, Z y n tienen el significado dado anteriormente,
y si se desea, modificando los sustituyentes presentes en el compuesto de fórmula I obtenido y/o convirtiendo el compuesto de fórmula I obtenido, en una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III se efectúa convenientemente utilizando el glicol correspondiente al compuesto III, p. ej. en etilenglicol cuando n = 2. El metal alcalino es de preferencia, sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente calentando p. ej. a 40-120ºC. En una versión preferida la sal monosódica del etilenglicol, propilenglicol o butilenglicol se emplea como el compuesto de fórmula III.
La reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V puede ser llevada a cabo en forma ya de por sí conocida, en las condiciones habituales de una reacción Wittig. El resto arilo Q es de preferencia fenilo; ejemplos de aniones A^{-} son Cl^{-}, Br^{-}, HSO^{-}_{4} y tosiloxilo. Los compuestos que participan en la reacción se hacen reaccionar convenientemente entre sí en presencia de un agente captador de ácido, p. ej. en presencia de una base fuerte como p. ej. el butullitio, hidruro de sodio o la sal sódica de sulfóxido de dimetilo, o terc-butilato de K, pero preferentemente en presencia de un óxido de etileno opcionalmente sustituido por alquilo inferior, como el óxido de 1,2-butileno, eventualmente en un disolvente, p. ej. en un éter como el dietiléter o tetrahidrofurano o en un hidrocarburo aromático como el benceno, en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. En la reacción de Wittig, los grupos reactivos de los participantes de la reacción que pueden llegar a interferir, como el carboxilo o amino, se protegen convenientemente en reacciones intermedias p. ej. en forma de un éster de ácido carboxílico o como el derivado terc.butoxicarbonilamino.
La hidrogenación de un compuesto de fórmula VI puede ser llevada a cabo en forma de por sí ya conocida para la hidrogenación de dobles enlaces olefínicos, p. ej. con hidrógeno a presión normal o presión elevada en presencia de catalizadores de metal noble como el Pd, especialmente Pd sobre soportes como el Pd/C.
En la reacción de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV, se protegen convenientemente en el último compuesto, como sustituyentes R^{4} -R^{9}, los grupos hidroxilo y grupos amino, eventualmente presentes. Los grupos hidroxilo pueden protegerse p. ej. mediante grupos sililo como el dimetil t-butilsililo, o grupos acilo como el acetilo; y los grupos amino pueden protegerse mediante tercbutoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo. Estos grupos protectores pueden ser insertados y en forma de por sí ya conocida y después de la reacción de los compuestos XIV y X, ser escindidos de nuevo.
Los sustituyentes presentes en el compuesto de fórmula I obtenido de esta forma, pueden modificarse. Por ejemplo, un grupo hidroxilo R^{5} puede ser esterificado o eterificado. Un grupo hidroxilo R^{5} puede ser convertido en un grupo éter, p. ej. el éter tetrahidropiranilo o un grupo éster, p. ej. el acetato o por otra parte los grupos o quetales contenidos en el producto de reacción primeramente obtenido, que p. ej. pueden estar presentes como sustituyentes y R^{5}, pueden escindirse en forma de por sí ya conocida. Los grupos metiltio pueden ser oxidados a grupos metilsulfinilo o metilsulfonilo. Además radicales N-heterocíclicos como el piridilo pueden ser oxidados a N-óxidos. Todas estas reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos de por sí ya conocidos. Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sales, p. ej. sales alcalinas como sales Na y K, en forma de por sí ya conocida.
Los compuestos que se utilizan como materiales de partida, cuando no son conocidos o su preparación no se describe a continuación, pueden ser preparados de forma análoga a métodos ya conocidos o a métodos que se describen a continuación.
Los compuestos de fórmula II pueden obtenerse como se detalla en el siguiente esquema:
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La alquilación del fenol VII con el cloromalonato de dietilo da como resultado la obtención del compuesto VIII que se condensa con acetato de formamidina o un compuesto homólogo como el acetato de acetamidina para formar el derivado de pirimidinodiona IX. Empleando el oxicloruro de fósforo se obtiene del mismo el compuesto dicloro X que da el compuesto II por reacción con una cantidad estequiométrica del compuesto XI. Todas estas reacciones son operaciones estándar y pueden efectuarse en condiciones que son habituales para estas reacciones y que son familiares para una persona experta en la especialidad.
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Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción que se resume a continuación:
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La condensación del alilmalonato de dietilo con el acetato de formamidina o un derivado R^{4}-sustituido y la subsiguiente sustitución de los grupos hidroxilo por cloro en la pirimidinodiona obtenida, da como resultado la dicloro-pirimidina XII que se condensa con una sal alcalina de R^{1}, R^{2}, R^{3}-bencenosulfonamida con una transposición del doble enlace del alilo en el compuesto XIII. La reacción del compuesto XIII con un compuesto III en la forma ya descrita conduce al compuesto XIV. La escisión oxidante del doble enlace de la cadena lateral de propenilo en el compuesto XIV da finalmente como resultado el aldehído IV.
La patente DE-OS 1 545 944 da a conocer unas fenil-sulfonilaminopirimidinas que tienen una acción disminuidora de la tensión arterial. Estos compuestos se diferencian de las nuevas sulfonamidas según la invención por los diferentes tipos de sustitución tanto en el anillo de fenilo del grupo sulfonamida, como también en la posición 2-, 5- y 6- del anillo de pirimidina. Mientras que en los compuestos conocidos solamente se conocía una sustitución en la posición para del anillo de fenilo, existen en los compuestos según la invención sustituyentes en posición orto y/o meta y/o para, en el anillo de fenilo del grupo sulfonamida. Los compuestos según la invención pueden ser sustituidos en la posición 5 del anillo de pirimidina con un radical vinílico, el cual no se menciona en las publicaciones más arriba citadas.
La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula I sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse con el ensayo descrito a continuación:
I. Inhibición de la unión de la endotelina a las membranas de la placenta humana (ver Life Sci 44:1429 (1989))
Se homogeneiza la placenta humana en tampón Tris 5 mM pH 7,4 conteniendo 1 mM de MgCl_{2} y 250 mM de sucrosa. Se centrifuga el homogeneizado a 4ºC y 3.000 g durante 15 minutos, y el sobrenadante que contiene la fracción de la membrana plasmática se centrifuga con 72.000 g durante 30 minutos y el precipitado se lava con tampón Tris 75 mM pH 7,4 conteniendo 25 mM de MgCl_{2}. A continuación el precipitado obtenido en cada caso a partir de 10 g del tejido original, se suspende en 1 ml de tampón Tris 75 mM, pH 7,4, conteniendo 25 mM de MgCl_{2} y 250 mM de sucrosa, y se liofiliza a -20ºC en alícuotas de 1 ml. Para el ensayo de unión, las preparaciones de membrana liofilizadas se descongelan y, después de centrifugar a 20ºC y 25.000 g durante 10 minutos, se resuspenden en el tampón de ensayo (tampón de Tris 50 mM, pH 7,4, conteniendo 25 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% de albúmina de suero bovino). 100 ml de esta suspensión de membrana conteniendo 70 mg de proteína se incuba con 50 ml de ^{125}I-endotelina (actividad específica 2.200 Ci/mMol) en tampón de ensayo (25.000 cpm, concentración final 20 pM) y 100 ml de tampón de ensayo conteniendo concentraciones variables del compuesto objeto del ensayo. La incubación se lleva a cabo a 20ºC durante 2 horas o a 4ºC durante 24 horas.
La separación de los radioligandos libres y de los que están unidos a la membrana, se efectúa por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio.
La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula I, determinada en este ensayo está compendiada en la tabla 1como el IC_{50}, esto es, la concentración [mM] requerida para inhibir el 50% de la unión específica de la ^{125}I-endotelina.
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TABLA 1
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II. Inhibición de las contracciones inducidas por la endotelina en los anillos de la aorta de ratas separadas
Anillos con una longitud de 5 mm fueron cortados de la aorta torácica de ratas adultas Wistar-Kyoto. El endotelio se separó mediante un ligero frote de la superficie interna. Cada anillo se sumergió a 37ºC en 10 ml de solución de Krebs-Henseleit en un baño separado mientras se gaseaba con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Se midió el alargamiento isométrico de los anillos. Los anillos fueron estirados hasta una pretensión de 3 g. Después de una incubación de 10 minutos con el compuesto o vehículo objeto de ensayo, se añaden dosificaciones crecientes de endoletina-1. La actividad del compuesto objeto de ensayo se determinó calculando los ratios de dosificación, es decir, el desplazamiento a la derecha (desplazamiento a los valores más altos) del EC_{50} de endotelina inducida por 100 mM del compuesto objeto de ensayo, siendo la EC_{50} la concentración de endotelina requerida para una contracción mitad del máximo. Cuanto mayor es este ratio de dosificación, más potente es el compuesto objeto de ensayo en inhibir la actividad biológica de la endotelina-1. La EC_{50} de la endotelina en ausencia de compuestos a ensayar es de 0,3 nM.
Los valores así obtenidos para el desplazamiento a la derecha de la EC_{50} de la endotelina con los compuestos de fórmula I, están compendiados en la tabla 2.
TABLA 2
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III. La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula I sobre la vasoconstricción puede observarse in vivo en ratas en el ensayo que se describe a continuación
Se anestesiaron ratas con tiobutabarbital sódico (100 mg/kg i.p.). Se colocó un catéter para medir la tensión sanguínea arterial sistémica, a través de la arteria femoral, y un segundo catéter en la vena cava, vía vena femoral, para la inyección de los compuestos objeto de ensayo. Se colocó una sonda Doppler alrededor de la arteria renal izquierda y se conectó a un aparato de medición Doppler. Se produjo una isquemia renal pinzando la arteria renal izquierda en su punto de salida durante 45 minutos. 10 minutos antes de la inducción de la isquemia se administraron intraarterialmente (i.a.) los compuestos objeto de ensayo, en dosificaciones de 5 mg/kg o por vía intravenosa (i.v.) en dosificaciones de 10 mg/kg. En los ensayos de control se redujo la perfusión renal al 43 \pm 4% del valor preisquémico.
Los resultados obtenidos con dos compuestos de fórmula I están indicados en la tabla 3.
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TABLA 3
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Tomando como base su capacidad de inhibir la unión con la endotelina, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la vasoconstricción, de apariciones crecientes. Ejemplos de tales enfermedades son la alta tensión sanguínea, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y miocárdica, insuficiencia renal, diálisis, isquemia cerebral, infarto cardíaco, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud y alta tensión pulmonar. Puede utilizarse también en la ateroesclerosis, la prevención de la restenosis después de una dilatación vascular inducida por balón, inflamaciones, úlceras gástricas y duodenales, ulcus cruris, sepsis gram-negativa, shock, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, asma, en la terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas y complicaciones en la administración de ciclosporina, así como también en otras enfermedades asociadas con actividades de la endotelina.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, rectal, parental, p. ej. intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica o sublingual o como preparaciones oftalmológicas, o en forma de aerosol. Cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones para la administración oral, supositorios, soluciones para inyección, gotas oculares, pomadas o sprays, son ejemplos de formas de aplicación.
La forma de empleo preferida es la aplicación intravenosa, intramuscular u oral. Las dosificaciones a las cuales se administran los compuestos de fórmula I en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. en general entran en consideración dosificaciones de alrededor de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones que contienen los compuestos de fórmula I pueden contener aditivos inertes o también farmacodinámicamente activos. Los comprimidos o granulados p. ej. pueden contener series de ligantes, cargas, soportes o diluyentes. Las preparaciones líquidas pueden estar presentes por ejemplo, en forma de solución estéril miscible en agua. Las cápsulas pueden contener una carga o espesante además del ingrediente activo. Además, pueden estar también presentes, aditivos para mejorar el sabor, así como sustancias habitualmente empleadas como conservantes, estabilizantes, retenedores de la humedad y agentes emulsionantes así como sales para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos.
Los materiales de soporte y diluyentes anteriormente mencionados pueden comprender sustancias orgánicas o inorgánicas, p. ej. agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles, y similares. Es un requisito indispensable que todos los coadyuvantes empleados en la elaboración de las preparaciones sean no tóxicos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención con más detalle. De las abreviaturas empleadas, THF significa tetrahidrofurano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; MeOH significa metanol; p. ej. significa punto de ebullición, y p.f. significa punto de fusión.
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Ejemplo 1
a) 886 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se añadieron a una solución de glicolato de sodio de 3,0 g de etilenglicol y 138 mg de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 95ºC en atmósfera de argón durante 4 horas. A continuación, se separó por destilación el etilenglicol y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se secó y el disolvente se separó por destilación. Se cristalizó el residuo con éter diisopropílico. Se obtuvieron 870 mg de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. P.f. 143-148ºC.
b) 775 mg de la sulfonamida anteriormente obtenida se disolvieron en 20 ml de etanol caliente. La solución se trató con una cantidad estequiométrica de etilato de sodio, a continuación se separó el etanol por destilación hasta que se formó un precipitado. Se añadieron 3 ml de éter isopropílico hasta completar la precipitación. Se obtuvieron 775 mg de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida sódica, p.f. > 250ºC.
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El material de partida se preparó como sigue:
c) 25 g de guayacol y 37 g de cloromalonato de dimetilo fueron añadidos gota a gota sucesivamente a una solución de metilato de sodio obtenida a partir de 150 ml de metanol y 4,6 g de sodio. La suspensión se agitó a 45ºC durante 1 hora en ausencia de humedad y a continuación se separó el metanol por destilación. El residuo fue tratado con 200 ml de tolueno y lavado con agua, solución al 1% de hidróxido de sodio y agua hasta que la fase orgánica quedó incolora. Después de secar y evaporar el disolvente, se destiló el residuo. Se obtuvieron 39,5 g de dimetil(o-metoxifenoxi)malonato. P.e. 128ºC/7 Pa.
d) 5,5 g de acetato de formamidina y 12,7 g de (o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo se añadieron, enfriando con hielo, a una solución de metilato de sodio obtenida a partir de 150 ml de metanol y 3,5 g de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 1 hora en ausencia de humedad y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguida-mente se separó el disolvente por destilación, y el residuo se disolvió en 100 ml de agua, la fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó, con lo que se separó la 5-(o-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidona.
e) 9,4 g de la pirimidinona obtenida anteriormente se suspendieron en 20 ml de acetonitrilo y se trataron con 12 g de colidina. A continuación, se añadieron gota a gota 5 ml de POCl_{3} en 15 ml de acetonitrilo en ausencia de humedad. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 8 horas, a continuación se separaron por destilación al disolvente y el exceso de reactivo. El residuo se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se concentró y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice con cloruro de metileno como agente eluyente. Se concentró el eluato, el residuo se recristalizó con etanol/hexano. Se obtuvieron 8,5 g de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina, p.f. 79-80ºC.
f) 0,8 g de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina y 1,5 g de p-t-butilsulfonamida potásica en 3 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro se calentaron a 120ºC en atmósfera de argón durante 1,5 horas. A continuación, el sulfóxido de dimetilo se separó por destilación, se repartió el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la fase orgánica se lavó hasta pH neutro. La fase orgánica se secó, se evaporó el disolvente y el residuo se trató con 3 ml de metanol. Se obtuvieron 950 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida, p.f. 152ºC.
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Ejemplo 2
Análogamente al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la p-isopropil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se obtuvo la N-[6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosilfonamida, p.f. 142-143ºC. El compuesto se convirtió en analogía al Ejemplo 1, parágrafo b), con un rendimiento casi cuantitativo, en la sal sódica soluble en agua.
El material de partida se obtuvo análogamente al Ejemplo 1, parágrafo f), haciendo reaccionar 540 mg de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina y 360 mg de p-isopropilbenceno-sulfonamida potásica.
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Ejemplo 3
Análogamente al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. P.f. 190-192ºC.
El material de partida se preparó como sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con o-cresolato de sodio en (o-toliloxi)malonato de dietilo, p.e 120ºC/7 Pa, en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo c).
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), a partir del anterior éster malónico, se obtuvo la 5-(o-toliloxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona a partir de la cual se obtuvo en analogía al Ejemplo 1e), la 4,6-dicloro-(o-toliloxi) pirimidina, p.f. 78-79ºC (etanol/hexano). La reacción del último compuesto con p-t-butilsulfonamida potásica dio finalmente como resultado la N-[6-cloro-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida.
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Ejemplo 4
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la p-t-butil-N-[2-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 178-179ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se obtuvo como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), a partir del bromomalonato de dietilo y el o-clorofenolato de sodio, se obtuvo el (o-clorofenoxi)malonato de dietilo en forma de un líquido incoloro que se convirtió en analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), en la 5-(o-clorofenoxi)-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona. A partir del último compuesto se obtuvo por analogía con el Ejemplo 1, parágrafo e), la 4,6-dicloro-5-(o-clorofenoxi)pirimidina, p.f. 76-77ºC (con etanol/hexano), y a partir de éste por reacción con p-t-butilsulfonamida potásica, se obtuvo la p-t-butil-N-[2-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 186-187ºC (con metanol).
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Ejemplo 5
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir del N-[6-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 174-175ºC (con acetato de etilo).
El material de partida se preparó en analogía con el Ejemplo 2, parágrafo f), a partir de la 4,6-dicloro-5-(o-clorofenoxi)pirimidina y p-isopropilbencenosulfonamida potásica. P.e. 174-176ºC (con metanol).
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Ejemplo 6
En analogía con el Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la p-t-butil-N-[6-cloro-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 165-167ºC (con éter diisopropílico).
La sal potásica, p.f. 213-215ºC se obtuvo por reacción de la sulfonamida con KOH 0,5N en etanol.
La sal sódica se preparó en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo b). P.f. 265-270ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó como sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con m-metoxifenolato de sodio en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo c), en (m-metoxifenoxi)malonato de dietilo, líquido incoloro. P.e. 143ºC/0,05 Torr. El éster malónico así obtenido, se convirtió en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo d), en la 5-(m-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona a partir de la cual en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo e), se preparó la 4,6-dicloro-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina, p.f. 109-110ºC. La reacción del compuesto últimamente citado con la p-t-butilbencenosulfonamida potásica dio como resultado la p-t-butil-N-[6-cloro-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida, p.f. 152ºC (con metanol).
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Ejemplo 7
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la p-t-butil-N-[6-cloro-5-fenoxi-4-piriminidil]-bencenosulfonamida se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 165-167ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó como sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con fenolato de sodio en analogía al Ejemplo 1, parágrafo c), en el fenoxi-malonato de dietilo, p.e. 140ºC/0,05 Torr. A partir del éster malónico se obtuvo en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), la 5-fenoxi-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona y a partir de éste se obtuvo en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), 4,6-dicloro-5-fenoxipirimidina, p.f. 89-90ºC (con etanol/hexano). La reacción del compuesto últimamente citado, con p-t-butil-bencenosulfonamida potásica dio como resultado la obtención de la p-t-butil-N-[6-cloro-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 143-144ºC.
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Ejemplo 8
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la 4,6,-dicloro-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidina, se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 141-142ºC.
El material de partida se preparó en analogía al Ejemplo 1, parágrafos c), d) y e), por reacción del bromomalonato de dietilo con el p-metoxifenolato de sodio obteniéndose el (p-metoxifenoxi)malonato de dietilo p.e. 140ºC/7 Pa, y en una posterior reacción la 5-(p-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona y, respectivamente, la 4,6-dicloro-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidina, p.f. 107-108ºC (con etanol/hexano).
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Ejemplo 9
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-etoxifenoxi)4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 120-121ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó a partir del cloromalonato de etilo en analogía al Ejemplo 1, parágrafos c), d), e) y f), vía los siguientes compuestos intermedios:
(o-etoxifenoxi)malonato de dimetilo, p.e. 150ºC/7 Pa,
5-(o-etoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona,
4,6-dicloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidina,
5-p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 162-163 C (con metanol).
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Ejemplo 10
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a) a partir de la p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, se obtuvo la p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 136-137ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó en analogía al Ejemplo 1, parágrafos c), d) y f), vía los siguientes compuestos intermedios:
Cloruro de p-(2,2-dimetilpropil)bencenosulfonilo, p.e. 105ºC/0,005 Torr.,
2,2-dimetil-p-(2,2-dimetilpropil)bencenosulfonamida potásica,
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 164-165ºC (con metanol).
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Ejemplo 11
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 152-153ºC, se obtuvo la p-isopropil-N-[6-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 129-130ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), empleando hidrocloruro de acetamidina en lugar de acetato de formamidina, el (m-metoxifenoxi)malonato de dimetilo se convirtió en 5-(m-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona. A partir de la misma, se preparó en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e) la 4,6-dicloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina y a partir de esta última con p-isopropilbencenosulfonamida potásica se preparó la N-[6-cloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 152-153ºC (con metanol).
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Ejemplo 12
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-5-(o-metoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropil-bencenosulfonamida se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]p-isopropilbencenosulfonamida.
El material de partida se preparó en analogía al Ejemplo 1, parágrafos d), e) y f), a partir del (o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo vía 5-(o-metoxi)2-fenil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona, 4,6-dicloro-2-fenil-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina, p.f. 135-136ºC, y N-[6-cloro-5-(o-metoxi)2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 190-191ºC (con metanol).
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Ejemplo 13
1,3 ml de butillitio 1,6 M en hexano se añadieron a -20ºC a 780 mg de cloruro de benciltrifenilfosfino en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto. La mezcla de reacción se agitó a-20ºC durante 15 minutos y a continuación se trató con 280 mg de acetato de 2-[(5-formil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el tetrahidrofurano por destilación a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (9:1 y 8:2). Se obtuvieron 160 mg de acetato de 2[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo, p.f. 146-156ºC.
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El material de partida se preparó como sigue:
A partir del 5-alil-4,6-dicloropirimidina-p-toluensulfonamida potásica se separó la N-[6-cloro-5-[(E/Z)propenil]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida y a partir de la misma por reacción con etilenglicol sódico, se preparó la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-propenil]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida, p.f. 130-132ºC. La reacción con anhídrido acético en presencia de piridina en tetrahidrofurano dio como resultado el acetato de 2-[[5-(E/Z)-propenil]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo, p.f. 160-163ºC.
390 mg del compuesto anteriormente citado y 8 mg de tetróxido de osmio se añadieron a una mezcla de 2,5 ml de agua y 7 ml de dioxano y a continuación se añadieron 450 mg de m-peryodato de sodio a temperatura ambiente durante 30 minutos y después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se añadieron otros 8 mg de tetróxido de osmio. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas más y se elaboró, con lo que se obtuvo el acetato de 2-[(5-formil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo, p.f. 130-144ºC (después de cristalizar con acetato de etilo y éter dietílico).
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Ejemplo 14
120 mg de acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluen-sulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo, se hidrogenaron en 3 ml de etanol absoluto y 3 ml de tetrahidrofurano absoluto en presencia de 4 mg de paladio/carbón al 5%. Una vez finalizada la absorción de hidrógeno se separó el catalizador por filtración y las fases orgánicas se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo obteniéndose 110 mg de acetato de 2-[[5-fenetil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo, p.f. 120-123º C.
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Ejemplo 15
80 mg de acetato de 2-(5-fenetil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo en 5 ml de metanol se agitaron con 53 mg de carbonato de potasio finamente pulverizado a 20ºC durante 15 horas. A continuación, el metanol se eliminó a presión reducida, el residuo se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (1:1) y acetato de etilo. Se obtuvieron 40 mg de N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenetil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida, en forma de una resina blanca.
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Ejemplo 16
En analogía al Ejemplo 15, a partir del acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-toluensulfonamido]-4-pirimidinil]oxi]etilo, se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-estiril-4-pirimidinil-p-toluensulfonamida en forma de una resina blanca.
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Ejemplo 17
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil-p-isopropilbencenosulfonamida y el etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 182-183ºC (con cloruro de metileno y éter isopropílico).
El material de partida se preparó a partir del 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)pirimidina y p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 217-218ºC (con cloruro de metileno y éter isopropílico).
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Ejemplo 18
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida, p.f. 144-145ºC (con éter isopropílico).
El material de partida se preparó a partir de la 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-pirimidina y o-toluensulfonamida, p.f. 107-109ºC (con éter isopropílico).
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Ejemplo 19
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de la N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida, p.f. 157-158ºC (con éter isopropílico).
El material de partida se preparó como sigue:
16,9 g de K_{2}CO_{3} anhidro se añadieron a una solución de 18,0 de 2,4-6-triclorofenol y 32,0 g de bromomalonato de dietilo en 180 ml de acetona y 20 ml de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, agitando, durante 24 horas, se separó la solución del precipitado por filtración y se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con tolueno, se lavó la solución orgánica con una solución de carbonato de sodio al 5% a continuación con agua, se secó con sulfato de sodio y después de separar por filtración la sal mediante aspiración, se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló a una presión de \leq 1 mm Hg, con lo que se obtuvo un aceite incoloro (p-e-171-174ºC) a partir del cual con acetato de formamidina y metilato de sodio se obtuvo la 5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidindiona, p.f. > 270ºC, la cual previamente a la siguiente reacción se secó a 80ºC durante la noche a presión reducida.
Una solución de 7,6 de 5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4,6-(3H,5H)-pirimidinona, 6,6 g de cloruro de tetraetilamonio, 3,3 ml de colidina, 13,7 ml de POCl_{3} en 70 ml de CH_{3}CN, se calentó a reflujo durante 4,5 horas, la solución se evaporó a presión reducida, el residuo se trató tres veces con éter, las soluciones orgánicas combinadas se filtraron durante la noche, se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó con éter y n-hexano. Se obtuvo la 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)pirimidina, p.f. 104-105ºC.
A partir de la 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi) pirimidina y la 2,4-xilensulfonamida se obtuvo la N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida, p.f. 267ºC (con acetonitrilo y éter isopropílico).
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Ejemplo 20
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil) fenoxi]pirimidina con la p-t-butilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)oxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida en forma de un sólido.
El material de partida se preparó por reacción del metilguayacol con bromomalonato de dietilo y a continuación con acetato de formamidina para dar la 5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]-4,6(3H,4H)-pirimidindiona, p.f. 234-236ºC y posterior reacción del último compuesto con POCl_{3}.
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Ejemplo 21
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidina con la p-isopropilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico, se obtuvo la N-[5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 135-136ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 22
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidina con la o-etilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico, se obtuvo la N-[5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-o-etilbencenosulfonamida en forma de un sólido.
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Ejemplo 23
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 123-124ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 24
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la p-isopropilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 124-126ºC (con acetonitrilo, isopropanol y agua).
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Ejemplo 25
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi-2-trifluormetilpirimidina con la p-isopropilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-trifluormetil)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida en forma de un sólido.
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Ejemplo 26
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi-2-trifluormetilpirimidina con la p-terc.butilbencenosulfonamida y con etilenglicol sódico se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 190-192ºC (con tolueno). Sal de sodio: P.f. 288-289ºC.
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Ejemplo 27
Por reacción de la 5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.
butilbencenosulfonamida en forma de un sólido.
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Ejemplo 28
Por reacción de la 5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina con la p-isopropilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropil-bencenosulfonamida en forma de un sólido.
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Ejemplo 29
Por reacción de la 5-(2-metoxifenoxi-4,6-dicloropirimidina con la o-metoxifenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-o-metoxibencenosulfonamida, p.f. 164-165ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 30
Por reacción de la p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida con la sal monosódica del 1,4-butanodiol se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida en forma de una espuma blanca.
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Ejemplo 31
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidina con la p-isopropilfenilsulfonamida y a continuación con la sal sódica del etilenglicol se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, p.f. 160-161ºC (con éter isopropílico).
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Ejemplo 32
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidina con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butilbencenosulfonamida, p.f. 197-198ºC (con éter isopropílico).
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Ejemplo 33
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidina con la p-isopropilfenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida, en forma de un sólido.
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Ejemplo 34
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidina con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 35
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con \alpha,\alpha,\alpha-trifluor-p-toluensulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la \alpha,\alpha,\alpha-trifluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida, p.f. 144-145ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 36
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la p-clorofenilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 134-135ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 37
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida, p.f. 138-140ºC (con acetato de etilo).
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Ejemplo 38
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la o-etilbencenosulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, en forma de una espuma blanca.
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Ejemplo 39
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la p-toluensulfonamida y con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida, en forma de una espuma blanca.
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Ejemplo 40
Por reacción de la 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina con la 2-naftilsulfonamida y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-2-naftilsulfonamida, en forma de una espuma.
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Ejemplo 41
Por reacción de la p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida con la sal monosódica del 1,3-propanodiol se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, en forma de una espuma blanca.
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Ejemplo 42
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 300 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida se convirtieron en N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. Se obtuvieron 250 mg de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 149-150ºC.
El material de partida se preparó de la siguiente forma:
a) el (o-metiltio)fenoximalonato de dimetilo se obtuvo a partir del cloromalonato de dimetilo y el (ometiltio)fenol en analogía al Ejemplo 1, parágrafo c). A parir de 17 g de (o-metiltio)fenol se obtuvieron 23 g de malonato, con tolueno-hexano.
b) 9,15 g de 5-[(o-metiltio)fenoxi]-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona, MS:250 (M), se obtuvieron a partir de 13,5 g del malonato a partir de a) y acetato de formamidina en analogía al Ejemplo 1, parágrafo d).
c) 2,5 g de este compuesto y 2,9 g de diisopropiletil-amina se suspendieron en 15 ml de acetonitrilo. Se añadieron gota a gota 2 ml de POCl_{3} a la suspensión y a continuación se hirvió la muestra a reflujo durante 5 horas. Se obtuvo el 4,6-dicloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]pirimidina después de elaborar análogamente al Ejemplo 1, parágrafo e). Después de cristalización con n-hexano, se obtuvo 1 g de derivado de pirimidina, p.f. 89-90ºC.
d) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo f), 580 mg de 4,6-dicloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]pirimidina se convirtieron con 850 mg p-t-butilbencenosulfonamida potásica en p-t-butil-N-[6-cloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. Después de cristalizar con MeOH se obtuvieron 480 mg de cristales blancos, p.f. 154-155ºC.
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Ejemplo 43
a) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 350 mg de p-t-butil-N-[(6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida se convirtieron en p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. Después de cristalizar con éter diisopropílico se obtuvieron 330 mg de cristales blancos, p.f. 160-161ºC.
b) 225 mg de este compuesto se disolvieron en EtOH. Se añadió a la solución la cantidad estequiométrica de KOH en MeOH. A continuación se separó el disolvente por destilación y se añadió éter isopropílico al residuo con lo que se obtuvo la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida potásica, MS:588 [(M + K)^{+}].
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Ejemplo 44
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[2-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.
butilbencenosulfonamida se obtuvo la N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butil-benceno-sulfonamida, cristales blancos de punto de fusión 168ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó de la siguiente forma:
a) 7,65 g de (5-o-metoxi)fenoximalonato de dimetilo y 3 g de hidrocloruro de guanidina se añadieron a una solución de 2,3 g de Na en 100 ml de metanol. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 3 horas. A continuación, el metanol se separó por destilación y el residuo se absorbió en agua. Después del tratamiento habitual como se ha descrito anteriormente, el compuesto se precipitó mediante adición gota a gota de ácido acético hasta que el pH de la solución alcanzó el valor 4,5. Se obtuvieron 6,4 g de producto en bruto de los cuales se suspendieron 1,35 g en 10 ml de dioxano. Se añadieron a la misma sucesivamente 1,4 g de N-etildiisopropilamina, 2 ml de POCl_{3} y 1 g de cloruro de trietilbencilamonio. Se hirvió la mezcla a reflujo en atmósfera de argón a la vez que se agitaba vigorosamente. Después de 30 minutos se separó el disolvente de la mezcla por destilación, se absorbió el residuo en acetato de etilo y se extrajo con H_{2}O y solución saturada de NaHCO_{3}. La purificación se efectuó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-acetato de etilo, 9:1 en volumen, como eluyente). Se obtuvo la 2-amino-4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina como un sólido incoloro. P.f. 190ºC.
b) 0,5 g del compuesto dicloro anterior y 0,75 g de p-terc.butilbencenosulfonamida sódica en 2 ml de DMSO se convirtieron a 90ºC en N-[2-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butilbencenosulfonamida, p.f. 194-195ºC.
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Ejemplo 45
a) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 478 mg de p-terc.butil-N-[6-cloro-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]pirimidinil]-bencenosulfonamida y glicolato de Na en etilenglicol se convirtieron en la p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 166-167ºC.
b) 225 mg de este compuesto se convirtieron en la sal de la sulfonamida por adición de la cantidad estequiométrica de NaOH acuoso. A continuación, se diluyó con metanol para dar una solución homogénea. 100 mg de NaIO_{4} disueltos en 2 ml de H_{2}O se añadieron a esta solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. A continuación, se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}SO_{4} acuoso 0,1N. Después de evaporar la fase orgánica, se cristalizó la p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida con éter diisopropílico. Se obtuvieron 150 mg de cristales blancos. MS:m/e = 520 (M + H)^{+}.
El material de partida se preparó como sigue:
5,4 g de (o-metiltiofenoxi)malonato de dimetilo y 2,1 g de hidrocloruro de acetamidina se convirtieron en 6-hidroxi-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4(3H)-pirimidina y ésta se convirtió en 4,6-dicloro-2-metil-5-[o-(metiltiofenoxi)-pirimidina, p.f. 132-133ºC.
0,9 g del compuesto dicloro anterior y 1,3 g de p-terc.butil-bencenosulfonamida potásica se convirtieron en p-terc.butil-N-[6-cloro-2-metil-5-[o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida. P.f. 162-163ºC.
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Ejemplo 46
1,22 g de (S)-1,2-di-O-isopropilidenglicerol se añadieron gota a gota en atmósfera de argón a una suspensión de 170 mg de NaH en 2 ml de THF anhidro. Seguidamente, se añadieron 1,03 g de p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxi-fenil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida y 2 ml de DMSO. La mezcla se dejó reaccionar a 95ºC durante 4 horas separando por destilación el THF. A continuación se añadió 0,5 ml de H_{2}O y la mezcla de disolvente y el exceso de reactivo se separaron por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo con 20 ml de dioxano; se añadió 1 ml de HCl acuoso 1N y la mezcla se dejó reaccionar a 65ºC durante 45 minutos. A continuación se evaporó la mezcla hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. Después de la elaboración habitual del compuesto, éste se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0,98 g de (S)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxipropil-oxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 141-142ºC (con éter dietílico).
El material de partida se preparó como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), 7,63 g de (o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo y 5,6 g de hidrocloruro de p-metoxi-benzamidina se condensaron para dar 2-(p-metoxi-fenil)-5-(o-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona. La reacción de este compuesto en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), dio como resultado la 4,6-dicloro-2-(p-metoxifenil)-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina, p.f. 113-114ºC, a partir de la cual, en analogía al Ejemplo 1 parágrafo f), se obtuvo la p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxifenil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida, p.f. 221-222ºC.
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Ejemplo 47
210 mg de 4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida se disolvieron en 5 ml de MeOH y 0,2 ml de NaOH. Se añadieron 95 mg de NaIO_{4} disueltos en 0,5 ml de H_{2}O al mismo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, con lo que se formó una suspensión. A continuación se añadieron 0,2 ml de HCl 1N la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,1N y se elaboró como habitualmente. Para su purificación el compuesto se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - MeOH (6:1 en volumen) como eluyente. Se obtuvieron 160 mg de (RS)-4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un polvo blanco. MS:581 (M).
El material de partida se preparó como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo c), a partir del 2-cloro-5-metoxi-fenol y cloromalonato de dimetilo se obtuvo el (2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato de dimetilo, p.f. 68-69ºC. La condensación con hidrocloruro de propanidina dio como resultado la 2-etil-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4 (3H)-pirimidinona a partir de la cual en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), se obtuvo la 4,6-dicloro-2-etil-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidina, p.f. 113-113,5ºC. este compuesto se convirtió análogamente al Ejemplo 1, parágrafo f), en la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 142-143ºC (con etanol).
Se añadieron gota a gota, 300 mg de 2-(metiltio)etanol, en atmósfera de argón a una suspensión de 63 mg de NaH en THF anhidro. A continuación, se añadieron a la misma 300 mg de la sulfonamida antes obtenida y 1 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona. La mezcla se dejó reaccionar a 80ºC durante 3 horas. Después de la elaboración normal de la mezcla de reacción y purificación sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-éter dietílico, 95/5 en volumen, como eluyente), se obtuvieron 160 mg de 4-terc.butil-N.[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un polvo blanco.
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Ejemplo 48
a) En analogía al Ejemplo 1, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se obtuvo la 4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida. A partir de 500 mg del material de partida se obtuvieron 430 mg de cristales blancos,. P.f. 141-141,5ºC (con éter isopropílico).
b) 140 mg del compuesto obtenido se esterificaron con ácido 3-furancarboxílico en las condiciones siguientes: 140 mg de la sulfonamida antes obtenida, 170 mg de hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, 170 mg de Et_{3}N y 5 mg de dimetilamino piridina se disolvieron en 2 ml de diclorometano y la solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, 5 ml de THF y 1 ml de H_{2}O se añadieron a la misma, y la solución se agitó durante 30 minutos. A continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre diclorometano y HCl 1N, a continuación se lavó tres veces con H_{2}O y se aisló como habitualmente. El compuesto se purificó sobre gel de sílice utilizando diclorometano-éter dietílico (95:5 en volumen) como eluyente. Se obtuvieron 120 mg de 4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
El material de partida se preparó como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), se condensó el (2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato de dimetilo con hidrocloruro de acetamidina para dar (2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona. A partir de la misma, en analogía al Ejemplo 1 parágrafo e), se obtuvo la 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidina, p.f. 125-130ºC, y a partir de la misma en analogía al ejemplo 1, parágrafo f), se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 182ºC (con MeOH).
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Ejemplo 49
En analogía al Ejemplo 47, 90 mg de N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida se oxidaron con NaIO_{4} para dar (RS)-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metil-sulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida. Se obtuvieron 65 mg de un polvo. MS:542,1 (M + H^{+}).
El material de partida se preparó como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), se condensó el (2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato de dimetilo con el acetato de formamidina para dar la (2-cloro-5-metoxifenoxi-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona. A partir de la misma en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), se obtuvo el 4,6-dicloro-5-(2-cloro-2-metoxifenoxi)-pirimidina, p.f. 88-89ºC (con etanol).
La reacción de 611 mg de la 4,6-dicloro-5-(2-cloro-2-metoxifenoxi)-pirimidina con 813 mg de 1,3-benzodioxol-5-sulfonamida potásica dio como resultado la obtención de 525 mg de N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida. El compuesto citado en último lugar se convirtió en N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metil-sulfaniletoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida, como se describe en la preparación del material de partida en el Ejemplo 47.
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Ejemplo 50
Una solución de 0,11 g de sodio en 3,0 ml de etilenglicol se calentó a 110ºC con 0,265 g de 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen)-2-il-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida, se enfrió durante 4 horas más, se vertió sobre hielo y se ajustó a pH 3 con ácido tartárico 1 M. La suspensión obtenida se extrajo con acetato de etilo, se juntaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}-acetato de etilo 9:1, obteniéndose la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de una espuma blanca. MS: M^{+} = 555.
El material de partida se preparó como sigue:
a) Una solución de 5,17 de Na en 200 ml de metanol absoluto se trató con 21,15 g de (o-metoxifenoxi)malonato de dietilo y 16,2 g de hidrocloruro de tiofeno-2-carboxamidina y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó a presión reducida. El residuo se absorbió en NaOH 1N, la solución alcalina se acidificó con HCl 1N, el precipitado se separó por filtración con aspiración, se lavó a fondo con agua y se secó al vacío a 80ºC. La 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidina de p.f. > 250ºC (descomposición) se utilizó en el nuevo paso sin posterior purificación.
b) Una suspensión de 4,6 g de 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidina, 4,7 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina y 6,4 g de PCl_{5}, se hirvió a reflujo durante 20 horas. A continuación se evaporó la mezcla a presión reducida, el residuo se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron y evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con tolueno obteniéndose la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina, p.f. 118-120ºC.
c) Una solución de 0,353 g de 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina en 5 ml de DMSO se calentó a 150ºC con 0,376 g de p-terc.butilbencenosulfonamida durante 30 minutos. La solución se concentró al alto vacío y el residuo aceitoso se vertió sobre hielo, se acidificó (pH = 3) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se juntaron, se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con tolueno-acetato de etilo 9:1 obteniéndose la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida, en forma de una espuma blanca.
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Ejemplo 51
De forma análoga al Ejemplo 50 a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il]-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 152-153ºC (con tolueno).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de tiofeno-3-carboxamidina vía rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona (sólido de p.f. > 250ºC) y la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidina (p.f. 98-99ºC).
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Ejemplo 52
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[2-(furan-2-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido amorfo.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de furan-2-carboxamidina vía rac-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4,6-diona (sólido con un punto de descomposición de 255-258ºC) y la 4,6-dicloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
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Ejemplo 53
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-furan-3-il-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido de p.f. 120-122ºC (con tolueno/n-hexano).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de furan-3-carboxamidina vía rac-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetra-hidropirimidina (sólido con p.f. mayor de 300ºC con descomposición) y la 4,6-dicloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
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Ejemplo 54
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-piridin-2-il]-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido con un p.f. por encima de 250ºC (con acetato de etilo).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 197-
198ºC con éter isopropílico) se preparó partiendo del hidrocloruro de piridin-2-carboxamidina vía 5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4,6-diol y 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il]-pirimidina, p.f. 122-123ºC.
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Ejemplo 55
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido de p.f. 166-167ºC con acetona-éter.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida potásica (1:1), p.f. 193-196ºC con H_{2}O, se preparó partiendo del hidrocloruro de piridin-4-carboxamidina vía 5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4,6-diol y la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidina p.f. 173-176ºC.
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Ejemplo 56
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida potásica en forma de una espuma. MS: (M+H)^{+} = 551,2.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó partiendo del hidrocloruro de piridin-3-carboxamidina vía rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-tetrahidro-1H-pirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidina (p.f. 164-166ºC).
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Ejemplo 57
Una suspensión de 525 mg de 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida en 1 ml de ácido acético glacial se trató con 2,5 ml de ácido peracético al 40% y se calentó lentamente hasta reflujo. Después de 2 minutos, se enfrió la mezcla, se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó con acetato de etilo. Se obtuvo el 1-óxido 2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonil-amino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina, de p.f. 201-202ºC (con descomposición).
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Ejemplo 58
216 mg de 1-óxido 2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina se añadieron a una solución de 46 mg de Na en etilenglicol puro y la solución que se obtuvo lentamente se calentó a 80ºC durante la noche. La solución se vertió en ácido acético acuoso, se extrajo el precipitado con acetato de etilo, se trituró con éter y se separó por filtración con aspiración. Se obtuvo el 1-óxido 2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina como una masa amorfa que se secó al alto vacío a 40ºC. MS: (M+H)^{+} = 567,4.
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Ejemplo 59
En analogía al Ejemplo 57, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y ácido paracético se obtuvo el 1-óxido 4-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina, p.f. 247-249ºC (con CH_{2}Cl_{2} y éter isopropílico).
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Ejemplo 60
En analogía al Ejemplo 58, a partir del 1-óxido 4-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo el 1-óxido 4-[4-(4-terc.butil-fenil-sulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina, como una masa amorfa. MS: (M+H)^{+} = 567,4, (M+Na)^{+} = 589,4.
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Ejemplo 61
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(hidroxietoxi)-etil]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida. MS: M^{+} = 562.
La correspondiente sal de sodio (preparada según los métodos habituales) es un sólido blanco que se secó al alto vacío. La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó partiendo del hidrocloruro de metoxi-propionamidina vía 2-(2-metoxi-etil)-5-(o-metoxifenoxi)-4,6-(1H,5H)-pirimidindiona y la 4,6-dicloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
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Ejemplo 62
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida como una espuma. MS: M^{+} = 513.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó partiendo del hidrocloruro de ciclopropil-formamidina vía rac-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-1H-pirimidin-4,6-diona (p-f-243-244ºC) y la 4,6-dicloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina (p.f. 80-82ºC).
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Ejemplo 63
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de una espuma.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó partiendo del hidrocloruro de propionamidina vía rac-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-1H-pirimidin-4,6-diona (p.f. 265ºC con descomposición) y la 4,6-dicloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina (p.f. 70-71ºC).
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Ejemplo 64
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó partiendo del hidrocloruro de isopropionamidina vía rac-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina (p.f. 70-72ºC).
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Ejemplo 65
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-cloro-N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la 4-cloro-N-[3-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 152-154ºC (con CH_{3}CN y éter isopropílico).
La 4-cloro-N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 169-171ºC) se preparó a partir de la 4,6-dicloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina y 4-clorobencenosulfonamida potásica.
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Ejemplo 66
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico se obtuvo la N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida, p.f. 154-155ºC (con éter isopropílico).
La N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida (p.f. 185-186ºC) se preparó a partir de la 4,6-dicloro-5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina y la 4-trifluormetilbencenosulfonamida potásica.
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Ejemplo 67
En analogía al Ejemplo 50, pero a la temperatura de reacción de 100ºC, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicol sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido. Sal de sodio: p.f. 195-198ºC.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó a partir del hidrocloruro de pirimidin-2-carboxamidina vía rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-tetrahidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidina.
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Ejemplo 68
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-M-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de un sólido.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó a partir de la rac-5-(3-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona vía 4,6-dicloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidinilo.
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Ejemplo 69
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 161-163ºC.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 225-227ºC) se preparó a partir del (4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía 5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4,6-diol (punto de descomposición > 131ºC) y la 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidina (p.f. 179-180ºC).
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Ejemplo 70
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 141-142ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter isopropílico).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 164-
165ºC) se preparó a partir del (4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metilpirimidina (p.f. 129-130ºC).
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Ejemplo 71
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 143-144ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter isopropílico).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 146-147ºC) se preparó a partir del (4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(4-flor-2-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi) pirimidina (p.f. 100-101ºC).
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Ejemplo 72
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-isopropil-bencenosulfonamida, p.f. 131-132ºC(con éter isopropílico).
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Ejemplo 73
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida, p.f. 126-127ºC (con éter isopropílico).
La N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi) -pirimidin-4-il]-4-isopropil-bencenosulfonamida, p.f. 138-139ºC, se preparó a partir del (5-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona, 4,6-dicloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina (p. f. 98-100ºC), y N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida (p.f. 163-164ºC).
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Ejemplo 74
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 158-159ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter isopropílico).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. 181-182ºC) se preparó a partir del 2-(2-flúor-6-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidina (p.f. 78-79ºC).
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Ejemplo 75
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 159-161ºC (tolueno/n-hexano).
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, (p.f. 206-
207ºC) se preparó a partir del rac-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona vía 4,6-dicloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina (p.f. 120-121ºC).
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Ejemplo 76
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo, después de la separación mediante cromatografía sobre gel de sílice, la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida se preparó a partir del hidrocloruro de metoxipropionamidina vía 2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona y 4,6-dicloro-2-(2-cloro-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidina.
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Ejemplo 77
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida y (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol sódico se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, p.f. 124-125ºC (con n-hexano).
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Ejemplo 78
Una solución de 1,85 g de (S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en EtOH (15 ml) se trató con 3 ml de HCl conc. y se calentó a 50ºC durante 2 minutos. Después de evaporar, el residuo se extrajo con éter obteniéndose la (R)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida en forma de una espuma.
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Ejemplo 79
A partir de la N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida y del (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol sódico, se obtuvo la (R)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (p.f. > 86ºC). El tratamiento con ácido clorhídrico diluido dio por resultado la obtención de (S)-4-terc.butil-N-5-(flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, en forma de una espuma.
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Ejemplo 80
A partir de la N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida y la sal sódica del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol, se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida (p.f. 86ºC). El tratamiento con HCl diluido dio como resultado la obtención de (R)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, en forma de una espuma.
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Ejemplo 81
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-[(S)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida, en forma de una espuma. El tratamiento con ácido clorhídrico diluido en dioxano dio como resultado la obtención de la (R)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida, en forma de una espuma.
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Ejemplo 82
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(R)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano, se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 83
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la (R)-4-terc.butil-N-[6-[(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 84
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la 4-terc.butil-N-[6-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 85
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la (R)-4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2,3dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 86
A partir de la 4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la sal sódica del (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol se obtuvo la (R)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida, y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la (S)-4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
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Ejemplo 87
Por reacción de la p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida y el ácido 3-metil-5-isoxazolcarboxílico en presencia de dimetil-amino piridina y diciclohexilcarbodiimida en cloruro de metileno, se obtuvo el éster 2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi)etílico del ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico, en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 88
En analogía con el Ejemplo 87 empleando el ácido indol-2-carboxílico, se obtuvo el éster 2-[6-(4-t-butilbenceno-sulfonamino)-5-(3-metoxifenoxi)pirimidin-4-iloxi]etílico del ácido indol-2-carboxílico.
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Ejemplo 89
A una solución de 391,5 mg de 6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi)etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-ilamina en 20 ml de acetonitrilo se añadieron 200 mg de NaH (60%) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron 400 mg del éster etílico del ácido (2-metoxi-5-clorosulfonil)fenoxiacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno(metanol (120:1) proporcionó 175 mg del éster etílico del ácido 4-[6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi)-etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il-aminosulfonil]-2-metoxifenoxiacético, en forma de una espuma blanca. Este compuesto se disolvió en 6 ml de acetonitrilo y se añadió lentamente a 0ºC, 1 ml de fluoruro de hidrógeno acuoso (40%). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 90 minutos a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo/solución 2N de KHCO_{3} y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó y evaporó y el residuo cromatografiado sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (10:1). Se obtuvo el éster etílico del ácido 5-[N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]aminosulfonil]-2-metoxifenoxiacético, en forma de un sólido blanco.
El material de partida se preparó como sigue:
Aproximadamente 105 ml de amoniaco se añadieron a una solución de 7 g de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina en 140 ml de etanol a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua y se elaboró la fase orgánica. Se obtuvieron 6,45 g de 4-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina, en forma de cristales blancos.
2,3 g del compuesto antes obtenido se añadieron a una solución de 250 mg de sodio en 40 ml de etilenglicol a 50ºC. Se calentó la solución a 100ºC durante 12 horas, se repartió entre una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl y cloruro de metileno y se elaboró la fase orgánica. Se obtuvieron 2,49 g de 2-[6-amino-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-1-etanol en forma de cristales blancos.
A una solución de 2,5 g del compuesto antes obtenido en 100 ml de cloruro de metileno, se añadieron 2,74 g de dimetilamino piridina y 3,39 g de dimetilclorosilano de t-butilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se añadieron otros 1,35 g de dimetilaminopiridina y 1,65 g de dimetilclorosilano y t-butilo y la mezcla de reacción se agitó durante otras 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se concentró el filtrado y el residuo se repartió entre una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl y acetato de etilo. La elaboración de la fase orgánica dio como resultado la obtención de 2,78 g de 6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il-amina, en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo A
Pueden prepararse comprimidos, conteniendo los siguientes ingredientes, mediante uno de los métodos convencionales:
16 
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Ejemplo B
Pueden prepararse cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes, utilizando uno de los métodos convencionales:
17 
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Ejemplo C
Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición:
18 
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Ejemplo D
500 mg del compuesto de fórmula I se suspenden en 3,5 ml de Myglyol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico. Esta suspensión se introduce en un recipiente con una válvula dosificadora. A continuación se introducen 5,0 g de Freon 12, a presión, a través de la válvula. El Freon se disuelve agitando en la mezcla de Myglyol-alcohol bencílico. Este recipiente de spray contiene alrededor de 100 dosis, que pueden aplicarse individualmente.

Claims (19)

1. Compuestos de fórmula
19
en donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo o -OCH_{2}COOR^{a};
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo,
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o isopropilidendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2-metoxi-3-hidroxipropoxilo, 2-hidroxi-3-fenil-propilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, arilamino, arilo, ariltio, ariloxilo, arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo representa fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo o halógeno, heterociclilo sin sustituir del grupo de 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-, 3- ó 4-piridilo-N-óxido, 1,2- o 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, arilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo, heterociclilcarbonilo, heterociclilmetilo, en donde heterociclilo está escogido entre 2-furilo sin sustituir, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridilo-N-óxido, 1,2- o 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, fenilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8} significa butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o isopropilidendioxilo;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR^{10}- o -SCHR^{10}-;
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente entre sí, O, S o NH;
YR^{5} significa también alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} significan cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbo-
no; o
R^{c} y R^{d} conjuntamente significan metileno, etileno o isopropilideno; y
n significa 1, 2 ó 3,
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o trifluormetilo;
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo;
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan butadienilo o metilendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, arilamino, arilo, ariltio, ariloxilo, aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde arilo representa fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo o halógeno, heterociclilo sin sustituir del grupo de 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridilo-N-óxido, 1,2- o 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o tetrahidropiran-2-ilo o heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, arilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{5} significa hidrógeno, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo o tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno, halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8} significa butadienilo o -OCH_{2}O-;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR^{10}- o -SCHR^{10}-;
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente entre sí, O, S o NH;
R^{a} y R^{b} significan hidrógeno; y
n significa 1, 2 ó 3;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde Z es -O-.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} significa alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{7}, R^{8} y R^{9} significan hidrógeno.
\newpage
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} y R^{8} significan hidrógeno, R^{7} significa alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{9} significa halógeno.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-5, en donde R^{4} es hidrógeno, 2-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, morfolino o p-metoxifenilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde YR^{5} es hidroxilo, alcoxisulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono o furoiloxilo.
8. Los compuestos según la reivindicación 3:
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidin]bencenosulfonamida,
N-[6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-isopropil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)-oxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-terc-butilbencenosulfonamida,
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-o-metoxibencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-terc-butilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
\alpha,\alpha,\alpha-trifluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida,
o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-2-naftilsulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida y
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos según la reivindicación 3:
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoil-oxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-(furan-2-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-piridin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-,6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
1-óxido 2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
1-óxido de 4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfona-
mida,
4-terc-butil-N-[2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-isopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2,-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-isopropil-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
éster 2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-iloxi]-etílico del ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico,
éster 2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-iloxi]-etílico del ácido indol-2-carboxílico,
éster etílico del ácido 5-[N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]aminosulfonil]-2-metoxifenoxi-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la (RS)-4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfinilo-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
11. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la (RS)-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulfinilo-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
12. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida.
13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde Z es vinileno.
14. Los compuestos según la reivindicación 13:
acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidin]oxi]etilo,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-estiril]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de fórmula
20
en donde R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{9} y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1 y Hal significa halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Los compuestos de las reivindicaciones 1-14 para el uso como medicamentos.
17. Preparados farmacéuticos que contienen un compuesto según las reivindicaciones 1-14 y vehículos y adyuvantes habituales.
18. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-14 como principios activos para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas con las actividades de la endotelina, en especial enfermedades circulatorias, como son la hipertensión, la isquemia, los espasmos vasculares y la angina de pecho.
\newpage
19. Procedimiento para la obtención de compuestos de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque:
a) Se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
21
en donde R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{9} y Z tienen el significado dado en reivindicación 1 y Hal es halógeno,
con un compuesto de fórmula
22
en donde X, Y, n, R^{a}, R^{b} y R^{5} tienen el significado dado en reivindicación 1 y M representa un metal alcalino; o bien
\vskip1.000000\baselineskip
b) Se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
23
en donde R^{1}-R^{5}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado más arriba, con un compuesto de fórmula:
24
en donde R^{6}-R^{8} tienen el significado dado más arriba, Q es arilo y A^{-} es un anión, o bien
\newpage
c) Se hidrogena un compuesto de fórmula:
25
en donde R^{1}-R^{9}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado más arriba, o bien
\vskip1.000000\baselineskip
d) Se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
26
con un compuesto de fórmula:
27
en donde R^{1}-R^{9}, R^{a}, R^{b}, X, Y, Z y n tienen el significado dado más arriba, y si se desea, se modifican los sustituyentes presentes en el compuesto de fórmula I obtenido y/o se convierte el compuesto de fórmula I obtenido en una sal.
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