PT526708E - Sulfonamidas sua preparacao e utilizacao como medicamentos e produtos intermediarios - Google Patents

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PT526708E
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methoxy
butyl
phenoxy
hydroxyethoxy
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PT92109431T
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Kaspar Burri
Werner Neidhart
Martine Clozel
Walter Fischli
Bernd Michael Loffler
Georges Hirth
Henri Ramuz
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Hoffmann La Roche
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Description

1
Descrição “Sulfonamidas, sua preparação e utilização como medicamentos e produtos intermediários” A presente invenção refere-se as novas sulfonamidas e à sua utilização como medicamentos. A invenção refere-se cspcciolmente a novos compostos da fórmula
na qual R1 significa hidrogénio, C^-alquilo, C].7-aIcoxi, Q.ralquiltio, halogéneo ou trifluormetilo; R2 significa hidrogénio, halogéneo, Ci.7-alcoxi, trifluormetilo ou -OCH2COORa; R3 significa hidrogénio, halogéneo, Ci.7-alquilo, Ci.7-alquiltio, trifluormetilo, Ci.g-cxcloalquilo, Ci.7-alcoxi ou trifluormetoxi; R2 e R3 conjuntamente significam butadienilo, metilenodioxi, etilenodioxi ou isopropilidenodioxi; R4 significa hidrogénio, Ct.7-alquilo, C3.8-cicloalquilo, trifluormetilo, fih 7--alcoxi, Ci.7-alquiltio, Ci.7-alquiltio-Ci.7-alquilo, hidroxi-Cj.7-alquilo, hidroxi-Cj.T--alcoxi, Ci.7-alcoxi-Ci.7-alquilo, hidroxi-Cj.7-alcoxi-Ci.7-alquilo, hidroxi-Ci.7-alcoxi--Cj.7-alcoxi, Ci.7-alquilsulfinilo, Ci.7-alquilsulfunilo, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2--hidroxi-3-fenilpropilo, amino-Ci.7-alquilo, Ci.7-alquilamino-Ci.7-alquilo, di-Cj.7- -alquilammo-Ci,7-alquilo, amino, C^-alquilamino, di-C^-alquilamino, arilamino, arilo, artiltio, ariloxi, aril-Ci.7-alquilo, em que arilo significa fenilo não substituído ou fenilo substituído por Ci.7-alquilo, trifluormetilo, Ci.7-alcoxi, carboxilo, halogéneo, heterociclilo não substituído escolhido do grupo formado por 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo ou 2, 3 ou 4-piridil-N-óxido, 1,2-ou 1,4-diazinilo, morfolino, 2-lieiaílo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo ou heterociclilo substituído como se definiu antes por Cu7-alquilo, C).7-alcoxi, halogéneo, arilo ou aril-Ci.7-alquilo, R5 significa hidrogénio, Ci.7-alquilo, C^-alcanoilo, benzoilo, heterociclilocarbonilo, heterociclilometilo, em que heterociclilo é escolhido de 2--furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-piridil-N--óxido, 1,2- ou 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo ou heterociclilo substituído como se definiu antes por Ci.7-alquilo, C1.7-alcoxi, halogéneo, fenilo ou aril-Ci.-ralquilo; ou tetra--hidrodropiran-2-ilo; R6aR9 significam hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, C^-alquilo, Cj_7--alcoxi, Ci.r-aquiltio, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi ou C ^-alquiloxi -carboniloxi; R7 em conjunto com R6 ou R8 significa butadienilo, metilenodioxi, etilenodioxi ou isopropilidenodioxi; Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR10- ou -SCHR10; R10 significa hidrogénio ou C1.7-alquilo; 3
X e Y significam independentemente um do outro O, S ou NH; YR5 significa também Ci.7-alquilsulftnilo;
Ra, Rb, Rc e Rd independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou Ct.7--alquilo; ou
Rc e Rd em conjunto, significam metileno, etileno ou isopropilideno; e n significa 1, 2 ou 3, e os seus sais. A expressão Ci_7 utilizada na presente memória descritiva significa grupos com 1-7 átomos de C, preferivelmente 1-4 átomos de C. Grupos alquilo, alcoxi e alquiltio assim como grupos alquilo como componentes de grupos alcanoilo podem ser de cadeia linear ou ramificada São exemplos desses grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo secundário e butilo terciário. Halogéneo designa flúor, cloro, bromo e iodo, em que cloro é o preferido. Radicais cicloalquilo contêm 3 a 8 átomos de C como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. São exemplos de radicais arilo fenilo e radicais tèmio substituídos, em que como substituintes interessam especialmente halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxilo e trifluormetilo. Exemplos de radicais heterociclilo são especialmente radicais heterociclilo pentagonais e hexagonais monocíclicos ou bicíclicos, especialmente substituídos por exemplo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, arilo, aril-alquilo inferior, com oxigénio, azoto e enxofre como heteroátomo, como 2-furilo e 3-furilo, pirimidinilo, 2-, 3- e 4-piridilo e piridil-N--óxido, 1,2- e 1,4-diazinilo, morfolino, 2- e 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo e quinazolilo. 4
Os compostos da fórmula I referida antes são inibidores de receptores de endotelina. Podem portanto ser utilizados para o tratamento de doenças que estão associadas com actividade da endotelina, especialmente doenças do sistema circulatório, como hipertonia, isquemia, vasoespasmos e Angina pectoris.
Um grupo preferido de compostos incluídos na fórmula I são aqueles em que Z é -O- e ainda aqueles em que Ré significa alcoxi inferior, especialmcntc metoxi; e R7, R8 e R9 significam hidrogénio; ou R6 e R8 significam hidrogénio, R7 alcoxi inferior, especialmente metoxi, e R9 halogéneo, especialmente cloro.
Substituintes R1 e R2 preferidos são hidrogénio, substituintes R3 preferidos, alquilo inferior ou conjuntamente com R2 metilenodioxi. Substituintes R4 preferidos são hidrogénio, 2-pirimidinilo, 2- e 3-furilo, 2- e 3-tienilo, morfolino e p--metoxifenilo. X é preferivelmente oxigénio. Radicais YR5 preferidos são hidroxi, alcoxissulfinilo inferior e furoiloxi.
Os compostos da fórmula I podem preparar-se por um processo caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto da fórmula
na qual R1, R2, R3, R4 e R6 têm as significações acima mencionadas e Hal é halogéneo, com um composto da fórmula 5
MXCH2(CRaRb)„YR5 III na qual X, Y, n, Ra, Rb e R5 têm as significações referidas antes e M representa um metal alcalino, ou b) se fazer reagir um composto da fórmula
na qual R*-R5, Ra, Rb, X, Y e n têm as significações mencionadas antes, com um composto da fórmula R7 R*
CHP+(Q)3A- na qual R6-R8 têm as significações citadas antes; Q é arilo e A' é um anião, ou c) se hidrogenar um composto da fórmula
d) se fazer reagir um composto da fórmula XIV R1
SOjHal com um composto da fórmula
XCH2(CR*Rb)nYR5 na qual R^R9, Ra, Rh, X, Y, Z e n têm as significações mencionadas antes,
XV e eventualmente no composto da fórmula I assim obtido, se alterarem os substituintes contidos e/ou se transformar o composto da fórmula I assim obtido num sal. A reacção de um composto da fórmula II com um composto da fórmula III realiza-se convenientemente com a utilização do glicol que serve de base ao composto III, ou seja por exemplo, em etilenoglicol, se n = 2. O metal alcalino M é preferivelmente sódio. A reacção realiza-se convenientemente mediante aquecimento por exemplo a 40-120°C. Numa forma de realização preferida como composto da fórmula ΠΙ utiliza-se o sal de monossódio de etilenoglicol, propilenoglicol ou butilenoglicol. A reacção de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V realiza-se de maneira conhecida sob as condições usuais de uma reacção de Wittig. O radical arilo Q é preferivelmente fenilo, exemplos de aniões A' são Cf, Br‘, HSOf e tosiloxi. Os participantes na reacção são feitos reagir preferivelmente em presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo na presença de uma base forte como 7 por exemplo butilo-lítio, hidreto de sódio ou o sal de sódio de sulfóxido de dimetilo ou t-butilato de K, mas nomeadamente em presença de um óxido de etileno eventualmente substituído por alquilo inferior como óxido de 1,2-butileno, eventualmente no seio de um dissolvente, por exemplo no seio de um éter, como éter dietílico ou de tetra-hidrofurano, ou no seio de um hidrocarboneto aromático como benzeno muna gama de temperaturas compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional. Os grupos reactivos que interferem com a reacção de Wittig como carboxilo ou amino presentes nos participantes da reacção convenientemente são protegidos intennediariamente, por exemplo como ésteres de ácido carboxílico ou como derivado de t-butoxicarbonilamino. A hidrogenação de um composto da fórmula VI pode realizar-se sob as condições para a hidrogenação de ligações duplas uleíínieas de maneira em si conhecida, por exemplo com hidrogénio à pressão normal ou sob pressão elevada em presença de catalisadores de metais nobres como Pd, especialmente Pd sobre suporte como Pd/C.
Na reacção de um composto da fórmula XIV com um composto da fórmula XV, protegem-se convenientemente os grupos hidroxi e amino eventualmente presentes como substituintes R4-R9 Grupos hidroxi podem por exemplo ser protegidos por grupos sililo, como grupos dimetil-t-butilsililo ou acilo, como acetilo; grupos amino podem ser protegidos por t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. Estes grupos de protecção podem ser inseridos de maneira em si conhecida e ser de novo eliminados depois da reacção dos compostos XIV e X.
Nos compostos da fórmula I assim obtidos podem-se alterar os substituintes aí existentes. Por exemplo, um grupo hidroxi R5 pode ser esterificado ou eterificado.
Um grupo hidroxi R5 pode ser transformado num grupo éter, por exemplo éter tetra--hidropiranilo, ou um grupo éster, por exemplo o acetato, por outro lado, os grupos contidos no produto da reacção primeiramente obtido ou cetais, que por exemplo podem estar presente como substituinte YR5, podem ser separados de maneira em si conhecida. Grupos metiltio podem ser oxidados com a obtenção de grupos metílsulíínilo ou metilsulfonilo. Além disso, radicais N-heterocíclicos, como piridilo, podem ser oxidados com a obtenção de N-óxidos. Todas estas reacções podem realizar-se de acordo com métodos em si conhecidos. Os compostos da fórmula I podem ser transformados em sais de maneira em si conhecido, por exemplo sais de metais alcalinos como sais de Na e de K.
Os compostos utilizados como substâncias de partida, na medida em que não são conhecidos ou a sua preparação é descrita seguidamente, prepara-se em analogia com métodos conhecidos ou métodos descritos seguidamente.
Compostos da fórmula II podem obter-se como se representa no seguinte esquema reaccional: 9
IX 10 10
A alquilação do fenol VII com cloromalonato de dietilo origina o composto VIII, que se condensa com acetato de formamidina ou um outro composto homólogo como acetato de acetamidina para se obter o derivado de pirimidinodiona de fórmula IX. Com oxicloreto de fósforo obtém-se a partir dele o composto de dicloro X que por reacção com a quantidade estequiométrica do composto XI origina o composto II. I odas estas reacções são operações conhecidas e podem realizar se em condições usuais para essas reacções conhecidas pelos especialistas na matéria.
Obtêm-se os compostos da fórmula IV de acordo com o esquema reaccional seguidamente representado:
IV A condensação do malonato de alilo com acetato de formamidina ou um derivado substituído com R4 efectua-se por troca dos grupos hidroxi por cloro na 7% pirimidinodiona assim obtida originando a dicloropirimidina ΧΠ, que se condensa com um sal de metal alcalino de R1,R2,R3-benzenossulfonamida sob rearranjo do composto duplo de alilo de maneira a obter-se o composto XIII. A reacção dos composto XIII com o composto III de acordo com a maneira de proceder já descrita origina o composto XIV. A eliminação por oxidação da ligação dupla da cadeia lateral do propenilo no composto XIV origina finalmente o aldeído IV. A DE-OS 1 545 944 divulga fenilsulfonilaminopirimidinas que têm uma acção de diminuição da tensão arterial. Estes compostos diferenciam-se das novas sulfonamidas de acordo com a presente invenção em virtude de um modelo dc substituição diferente tanto no anel de fenilo do grupo sulfonamido como também na posição 2-, 5- e 6- do anel de pirimidina. Enquanto nos compostos conhecidos apenas era conhecida uma substituição na posição para do anel de fenilo, nos compostos de acordo com a presente invenção existem substituintes na posição orto e/ou meta e/ou para do anel de fenilo do grupo sulfonamido. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser substituídos na posição 5 do anel de pirimidino por um radical vinilo que não é conhecido nas memórias descritivas mencionadas antes. A acção de inibição dos compostos da fórmula I sobre receptores de endotelina pode demonstrar-se de acordo com a maneira de proceder do ensaio descrito seguidamente : I: Inibição da ligação de endotelina a membranas da placenta humana (vide Life Sei 44:1429 (1989))
Homogeneíza-se placenta humana em tampão de Tris 5 mM, pH 7,4, que contém MgCl2 1 mM e sacarose 250 mM. O homogeneizado é centrifugado a 3000 g durante 15 minutos a 4°C, centrifuga-se o sobrenadante que contém a fracção da membrana de plasma com 72000 g durante 30 minutos e lava-se o corpo do fundo com tampão Tris 75 mM, pH 7,4, que contém MgCl2 25 mM. Em seguida suspende--se o corpo sólido obtido a partir de respectivamente 10 g de tecido original em 1 ml de tampão de Tris 75 mM, pH 7,4,. que contém MgCl2 25 mM e sacarose 250 mM e congela-se a 20°C em alíquotas de 1 ml. Para o ensaio de ligação, descongcla-se a composição congelada da membrana e depois da centrifugação durante 10 minutos com 25000 g a 20°C ressuspende-se em tampão de ensaio (tampão de Tris 50 mM de pH 7,4, MnCl2 25 mM, EDTA 1 mM e 0,5% de albumina de soro de vitelo). 100 ml desta suspensão de membrana que contém 70 mg de proteína são incubados com 50 ml de 125I-endotelina (actividade específica 2200 Ci/mMol) em tampão de ensaio (25000 cpm, concentração final 20 pM) e 100 ml de tampão de ensaio que contém concentrações variáveis do composto a ensaiar. A incubação realiza-se durante 2 horas a 20°C ou 24 horas a 4°C. A separação de radioligandos livre e ligados à membrana realiza-se por filtração através de filtro de fibra de vidro.
No Quadro 1 está indicada a acção de inibição de compostos da fórmula I como CI50 determinada neste ensaio, isto é, como concentração [mM] que é necessária para inibir 50% da actividade específica de nT-endt>lelina.
Quadro 1
Composto do Exemplo CI50 ífíM] 1 0,115 2 0,100 6 0,200 12 0,125 24 0,073 25 0,050 27 0,099 Π. Tnibicão das contraccões provocadas por endotelina em anéis de aorta de ratazana
Da aorta torácica de ratazanas Wistar-Kyoto adultas cortaram-se anéis com 5 mm de comprimento. Eliminou-se o endotélio por ligeira fricção da superfície interna. Mergulhou-se cada anel a 37°C em 10 ml de solução de Krebs-Henseleit sob acção de gás com 95% de 02 e 5% de C02 num banho isolado. Mediu-se a tensão isométrica dos anéis. Os anéis foram alongados sob a acção de uma tensão prévia de 3 g. Depois de 10 minutos de incubação com o composto de ensaio ou com o veículo adicionaram-se doses cumulativas de endotelina-1. A actividade do composto de ensaio foi determinada pelo cálculo da proporção das doses, isto é, da deslocação para a direita (deslocação para valores maiores) da CE50 do endotélio provocada por 100 μΜ de composto de ensaio, em que CE50 designa a concentração da endotelina necessária para uma contracção semimáxima. Quanto maior for esta proporção de dose, mais poLentemente o composto de ensaio evita a actividade biológica de endotelina-1. A CE50 de endotelina na ausência de compostos de ensaio é 0,3 nM.
Os valores assim obtidos com compostos da fórmula I para deslocação para a direita da CE50 de endotelina são indicados na Quadro 2. 14
Quadro 2
Composto do Exemplo Proporção da dose (deslocação para a direita 1 165 6 395 24 257 25 238 ΙΠ. A aeção de inibição dos compostos da fórmula I sobre a vasoconstituição in vivo nas ratazanas de acordo com o processo descrito em seguida:
Anestesiaram-se ratazanas com sal de sódio de tiobutabarbital (100 mg/kg i.p.). Na artéria femoral foi colocado um oatéler para medir a pressão sanguínea arterial sistémica e através da veia femoral foi colocado um cateter na Vena cava inferior para a injecção dos compostos ensaiados. Colocou-se uma sonda Doppler na artéria renal esquerda e ligou-se com um aparelho de medição Doppler. Por aperto com pinça da artéria renal esquerda no sítio de saída durante 45 minutos provocou--se uma isquemia renal. Os compostos ensaiados foram administrados intra--arterialmente (i.a.) 10 minutos antes da provocação de isquemia em doses de 5 mg/kg ou intravenosamente (í.v.) em doses de 10 mg/kg. Em ensaios de controlo diminuiu-se a irrigação renal em comparação com o valor pré-isquémico de 43+4%.
Os valores da medição obtidos com dois compostos da fórmula I estão indicados no Quadro 3.
Quadro 3
Composto do Exemplo % da diminuição da circulação do sangue renal 1 13,4±5,2 6 11,7+4,7
Os compostos da fórmula I, por causa da sua aptidão para inibir a formação de endotelma, podem ser usados como agentes para o tratamento de doenças que estão associadas com processos que aumentam a vasoconstrição. São exemplos dessas doenças pressão sanguínea alta, doenças coronárias, insuficiência cardíaca, isquemia renal e do miocárdio, insuficiência renal, diálise, isquemia cerebral, enfarte cerebral, enxaqueca, hemorragia subaracnoidal, síndroma de Raynaud e alta pressão pulmonar. Podem ser igualmenle utilizados na arteriosclorose, inibição da restenosação depois da dilatação dos vasos provocada por balão, inflamações, úlceras do estômago e do duodeno, Ulcus cruris, sepsia provocada por microrganismos Gram-negativos, choque, nefrite dos glomérulos, cólica renal, glaucoma, asma, complicações diabéticas na terapia e profilaxia e complicações na administração de ciclosporma, assim como outras doenças associadas com a actividade da endotelina.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados, por exemplo, por via oral, rectal, parentérica, por exemplo intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal ou transdérmica; ou sublingualmente ou como composição oftalmológica ou como aerossol. São exemplos de formas de aplicação cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções administráveis oralmente, supositórios, soluções para injecção, gotas oculares, pomadas ou soluções de pulverização.
Uma forma de utilização preferida é a aplicação intravenosa, intramuscular ou oral. A dosagem, com que os compostos da fórmula I são administrados em quantidades activas, dependem do tipo de substância activa específica, da idade e das necessidades do paciente e do modo de aplicação. Em geral, interessam dosagens de cerca de 0,1-100 mg/kg de peso corporal por dia. As preparações que contêm os compostos da fórmula I podem conter aditivos inertes ou também 16 fannacodinamicamente activos. Comprimidos ou grânulos por exemplo podem conter uma série de agentes ligantes, cargas, substâncias veiculares ou agentes de diluição. Composições líquidas podem por exemplo ter a forma de uma solução esterilizada miscíveí com água. As cápsulas podem conter, além da substância activa, adicionalmente uma carga ou agente espessante. Além disso, podem conter aditivos que melhoram o paladar, assim como as substâncias usualmente utilizadas tais como agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes que mantêm a humidade e agentes emulsionantes e ainda também estar presente sais para modificar a pressão osmótica, tampões e oulxos aditivos.
As substâncias veiculares e os agentes de diluição mencionados antes podem também consistir em substâncias orgânicas ou inorgânicas, por exemplo água, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, goma arábica, polialquileno-glicóis e semelhantes. E condição prévia que todas as substâncias auxiliares utilizadas para a preparação das composições sejam não tóxicas.
Os seguintes exemplos esclarecem mais a invenção. As seguintes abreviaturas neles utilizadas significam: THF tetra-hidrofurano; DMSO sulfóxido de dimetilo; MeOH metanol; PEb. ponto de ebulição e Pf ponto de fusão.
Exemplo 1 a) A uma solução de glicolato de sódio obtida a partir de 3,0 g de etilenoglicol e 138 mg de sódio adicionaram-se 886 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o--metoxífenoxi)-4-pirimidinil]-benzenossulfonamida. Agitou-se a mistura reaccional a 95 °C durante 4 horas sob árgon. Em seguida, destilou-se o etilenoglicol e distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N. Secou-se a fase orgânica e destilou-se o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo em éter di-isopropílico. 17
Obtiveram-se 870 mg de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4--pirimidinilj-benzenossulfonamida. Pf. 143-148°C. b) Dissolveram-se 775 mg da sulfonamida obtida na fase anterior em 20 ml de etanol quente. Misturou-se a solução com a quantidade estequiométrica de etilato de sódio, em seguida, destilou-se o etanol até se formar um precipitado. Para se completar a precipitação, adicionaram-se 3 ml de éter isopropílico. ObLiveram-se 775 mg do sal de sódio de p-t-butilo-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4--pirimidinil] -benzenossulfonamida, Pf. >250°C.
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira: c) A uma solução de metilato de sódio obtida a partir de 150 ml de metanol e 4,6 g de sódio adicionaram-se sucessivamente 25 g de guaiacol e 37 g de cloromalonato de dimetilo. Agitou-se a suspensão durante 1 hora a 45°C com exclusão de humidade, depois destilou-se o metanol. Retomou-se o resíduo em 200 ml de tolueno e lavou-se com água, lixivia de carbonato de sódio a 1% e água até à fase orgânica ser incolor. Depois secar e evaporar o dissolvente, destilou-se o resíduo. Obtiveram-se 39,5 g de (o-metoxifenoxi)-malonato de dimetilo. Pf. 128°C/7
Pa. d) A uma solução de metilato de sódio obtida a partir de 150 ml de metanol e 3,5 g de sódio adicionaram-se sob arrefecimento com gelo 5,5 g de acetato de formamidina e 12,7 g de (o-metoxifenoxi)-malonato de dimetilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora sob exclusão de humidade a 0-5 °C, e depois durante 2 horas à temperatura de ebulição. Em seguida, destilou-se o dissolvente, retomou-se o resíduo em 100 ml de água, extraiu-se a fase aquosa com tolueno e 18 rejeitou-se a fase orgânica. Acidulou-se a fase aquosa, precipitando a 5-(o--metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona. e) Suspenderam-se 9,4 g da pirimidinona obtida na fase anterior em 20 ml de acetonitrilo e misturou-se com 12 g de colidina. Em seguida, adicionaram-se gota a gota 5 ml de POCl3 em 15 ml de acetonitrilo sob exclusão de humidade. Agitou-se a mistura reaceional durante 8 horas sob a temperatura de refluxo, em seguida destilou-se o dissolvente e o excesso de reagente. Retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com água, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Concenliou-se a solução e adicionou-se a uma curta coluna com gel de sílica usando cloreto de metileno como agente eluente. Concentrou-se o eluído e cristalizou-se o resíduo em etanol/hexano. Obtiveram-se 8,5 g de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina, Pf. 79-80°C. f) Sob árgon, aqueceram-se a 120°C durante 1,5 horas 0,8 g de 4,6-dicloro-(o-metoxifenoxi)-pirimidina e 1,5 g de sal de K de p-t-butilsulfonamida no seio de 3 ml de sulfóxido de dimetilo seco. Em seguida, destilou-se o sulfóxido de dimetilo, distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N e lavou--se a fase orgânica até à neutralidade. Secou-se a fase orgânica, evaporou-se o dissolvente e misturou-se o resíduo com 3 ml de metanol. Obtiveram-se 950 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benzenossulfonamida, Pf. 152°C.
Exemplo 2
Em analogia com Exemplo 1, parágrafo a), obteve-se, a partir de p-isopropil--N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pridimidinil]-benzenosuldonamida, a N-[6- 19
-Hdroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidmil]-p-isopropilbenzenossulfonamida,
Pf 142-143°C, O composto, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo b) foi transformado com rendimento quase quantitativo no sal de sódio solúvel em água. O material de partida foi obtido em analogia com o Exemplo 1, parágrafo f) por reac-ção de 540 mg de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina e 360 mg de sal de potássio de p-isopropilbenzenossulfonamida.
Exemplo 3
Em analogia ao Exemplo 1, parágrafo a), obteve-se a partir de N-[6-cloro-5--(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxieioxi)-5--(o-toliloxi)-4-pirimídinil]-benzenosulfonamida. Pf. 190-192°C.
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo c) fez-se reagir bromomalonato de dietilo com o-cresolato de sódio de maneira a obter-se o-(toliloxi)-malonato de dietilo, Peb. 120°C/7 Pa.
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), obteve-se a 5-(o-toliloxí)-6--hidroxi-4(3H)-pírimidinona, a partir do éster de ácido malónico referido antes, a partir do qual em analogia com o Exemplo 1 e) se obteve 4,6-dicloro-(o-toliloxi)--pirimidina, Pf. 78-79°C (etanol/hexano). A reacção deste último composto com sal de potássio de p-t-butilsulfonainida originou fmalmcntc a N-[6 cloro-5-(o-toliloxi)--4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida.
Exemplo 4
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de p-t-butil-N-[2-cloro--5-(o,o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-benzenossulfonamida, obteve-se a p-t-butil-N-[6- -2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pirinúdmil]-benzenossulfonamida. P£ 178--179°C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), a partir do bromomalonato de dietilo e de o-clorofenolato de sódio, obteve-se (o-clorofenoxi)-malonato de dietilo como líquido incolor que, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), se transformou na 5-(o-clorofenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona A partir deste último composto, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), obteve-se 4,6-dicloro-5-(o--clorofenoxi)-pirimidma, Pf. 7õ-77°C (a partir de etanol/hexano) e a partir deste por reacçao com sal de potássio de p-t-butilsulfonamida obteve-se a p-t-butil-N-[2-cloro--5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-benzenossulfonamida, Pf. 186-187°C (a partir de metanol).
Exemplo 5
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-5-(o--clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, obteve-se a N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-primidinil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 174-175°C (a partir de acetado de etilo).
Preparou-se o material de partida em analogia com o Exemplo 1, parágrafo í), a partir de 4,6-dicloro-5-(o-clorofenoxi)pirimidma e de sal de potássio da p--isopropilbenzenossulfonamida. Pf. 174-176°C (a partir de metanol).
Exemplo 6
Em analogia ao Exemplo 1, parágrafo a), a partir de p-i-bulil-N-[6-cloro-5--(m-metoxifenoxi)-4-pirimidmil]benzenossulfonamida, obteve-se a p-t-butil-N-[6- 21 '(2-hidroxietoxí)-5-(m-metoxifeno-xi)-4-pirimidinil]berLzenossulfonamida, Pf. 165--167°C (a partir de éter di-isopropílico).
Por reacção da sulfonamida com KOH 0,5 N em etanol obteve-se o sal de potássio, Pf. 213-215°C.
Preparou-se o sal de sódio em analogia com o Exemplo 1, parágrafo b), Pf 265-270°C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:
Fez-se reagir bromalonato de dietilo, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo c), com m-metoxifenolato de sódio de maneira a obter-se (m--metoxifenoxi)malonato de dietilo, líquido incolor. P.Eb. 143°C/0,05 mm de mercúrio. Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), transformou-se o éster do ácido malónico assim obtido na 5-(m-metoxife-noxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona, a partir da qual em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), se preparou a 4,6--dicloro-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina, Pf. 109-110°C. A reacção do composto mencionado em último lugar com o sal de potássio de p-t-butilbenzenossulfonamida originou a p-t-butil-N-[6-cloro-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidmil]benzenossulfona-mida, Pf 152°C (a partir de metanol).
Exemplo 7
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de p-t-butil-N-[6-cloro-5-fenoxi-4-pirimidinil]benzenossufonamida obteve-se a p-t-butil-N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]benzolsulfonami-da, Pf. 165-167°C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo c), fez-se reagir bromomalonato de dietilo com fenolato de sódio de maneira a obter-se fenoximalonato de dietilo, P.Eb. 140°C/0,05 mm de mercúrio. A partir do éster de ácido malónico, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), obteve-se a 5-fenoxi-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona e, a partir desta em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), a 4,6-dicloro-5--fenoxipirimidina, Pf. 89-90°C (a partir de etanol/hexano). A reacção do composto mencionado em último lugar com sal de potássio de p-t--butilbenzenossulfonamida originou a p-t-butil-N-|6-cloro-5-fenoxi-4--pirimidiniljbenzenossulfonamida, Pf 143-144°C.
Exemplo 8
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de 4,6-dicloro-5-(p--metoxifenoxi)-4-piridimidina obteve-se a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p--metoxifenoxi)-4-pirimidinil]benzenossulfonami-da, Pf. 141-142°C. O material de partida foi preparado em analogia com o Exemplo 1, parágrafos c), d) e e) por reacção de bromomalonato de dietilo com p--metoxifenolato de sódio para obtenção de p-metoxifenoximalonato de dietilo, P.Eb. 140°C/7 Pa, e posterior reacção para se obter 5-(p-metoxifenoxi)-6-hidroxi--4(3H)pirimidinona e respectivamente 4,6-dicloro-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidina, Pf. 107-108°C (a partir de etanol/hexano).
Exemplo 9
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de p-t-butil-N-[6-cloro--5-(o-etoxífenoxi)-4-pirímidinil]benzenossulfonamida, obteve-se a p-t-butil-N-[6-(2- -hidroxietoxi)-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidi-nil]benzenossulfonamida, Pf 120-121 °C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida em analogia com o Exemplo 1, parágrafos c), d), e) e f) a partir de cloromalonato de dimetilo passando pelas seguintes fases intermédias: (o-etoxifenoxi)maíonato de dimetilo, PEb. 150°C/7 Pa, 5~(o-etoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona, 4,6-dicloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidina, 5-p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]benzenossulfbnamida, Pf.: 162-163°C (a partir de metanol).
Exemplo 10
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de p-(2,2--dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]benzenossulfonamida obteve-se a p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4--pirimidiniljbenzenossulfonamida, Pf 136-137°C (a partir de éter di-isopropílico). Preparou-se o material de partida em analogia com o Exemplo 1, parágrafos c), d) e f) passando pelas seguintes fases intermédias: cloreto de p-(2,2-dimetilpropil)benzenossulfonilo, PEb. 105 °C/0,05 mm de mercúrio, sal de potássio de 2,2-dimetil-p-(2,2-dimetilpropil)benzenossulfonamida, p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benzenos-sulfonamida, Pf. 164-165°C (a partir de metanol).
Exemplo 11
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 152-153°C, obteve-se a p-isopropil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4--pirimidiniljbenzenossulfonamida, Pf 129-130°C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida como se indica seguidamenie.
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), com a utilização de hidrocloreto de acetamidina em vez de acetato de formamidina, obteve-se o (m--metoxifenoxi)malonato de dimetilo que se transformou em 5-(m-metoxifenoxi)-2--metil-6-hidroxi-4(3H)piridiminona. A partir desta, em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), preparou-se a 4,6-dicloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina e, a partir desta, com o sal de potássio de p-isopropilbenzenossulfonamida, a N-[6-cloro--2-metil-5-(m-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 152-153 °C (a partir de metanol).
Exemplo 12
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-5-(o--metoxi)-2-feml-4-pirimidiml]-p-isopropilbenzenossulfonamida obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfo-namida.
Preparou-se o material de partida em analogia com o Exemplo 1, parágrafos d), e) e f) a partir de (o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo passando por 5--(o-metoxi)-2-fenil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona, 4,6-dicloro-2-feml-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina, Pf. 135-I36°C e N-[6- 25 -cloro-5-(o-metoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfonainida, Pf. 190-191 °C (a partir de metanol).
Exemplo 13 A 780 mg de cloreto de benziltrifenilfosfónio em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, a -20°C, 1,3 ml de butil-lítio 1,6 M em hexano. Agitou-se a mistura reaccional a -20°C durante 15 minutos e, em seguida, misturou-se com 280 mg de acetato de 2-[(5-formil-6-p-toluenossulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Destilou-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se à secura. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1 e 8:2). Obtiveram-se 160 mg de acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p--toluenossulfonamido-4-pirimidinil]-oxi]etil, Pf. 146-156°C.
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira: A partir do sal de potássio de 5-alil-4,6-dicloropirimidino-p-toluenossulfo-namida e, a partir desta, por reacção com sal de sódio de etilenoglicol preparou-se a N-[6-cloro-5-[(E/Z)-propenil]-4-pirimidinil]-p-toluenossulfonamida, Pf. 130-132°C. A reacção com anidrido acético, em presença de piridina no seio de tctra--hidrofurano, originou acetato de 2-[[5-[(E/Z)-propenil]-6-p-toluenossulfonamido-4--pirimidinil]oxi]-etilo, Pf. 160-163°C.
Adicionaram-se 390 mg do composto mencionado antes e 8 mg de tetróxido de ósmio a uma mistura de 2,5 ml de água e 7 ml de dioxano e em seguida durante 26
30 minutos à temperatura ambiente juntaram-se 450 mg de m-peijodato de sódio e depois de 2 horas de agitação à temperatura ambiente ainda mais S mg de tetróxido de ósmio. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 5 horas e processou-se, tendo-se obtido acetato de 2-[(5-formil-6-p-toluenossulfonamido-4-pirimidinil)oxi]-etilo, P£ 130-144°C (depois de cristalização em acetato de etilo e éter dietílico).
Exemplo 14
Hidrogenaram-se 120 mg de acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p--toluenossulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etil no seio de 3 ml de etanol absoluto e 3 ml de tetra-hidrofurano absoluto em presença de 4 mg de carvão com 5% de paládio. Depois de terminar a absorção de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo e obtiveram-se 110 mg de acetato de 2-[[5-fenetil--6-p-toluenossulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo, Pf. 120-123°C.
Exemplo 15
Agitaram-se a 20°C no seio de 5 ml de metanol durante 15 horas 80 mg de acetato de 2-[(5-fenetil-6-p-toluenossulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo com 53 mg de carbonato de potássio finamente pulverizado. Em seguida, eliminou-se o metanol sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo (1:1) e acetato de etilo. Obtiveram-se 40 mg de N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-ténetií-4-pirimidinil]-p-toluenossulfojaamida sob a forma de resina branca. 27
Exemplo 16
Em analogia com o Exemplo 15 obteve-se, a partir de acetato de 2-[[5--[(E/Z)-estiril]-6-p-toluenossulfonamido]-4-pirimidinil]oxi]etilo obteve-se N-[6-(2--hidroxi-etoxi)-5-[(E/Z)-estiril]-4-pirimidinil]-p-toluenossulfonamida sob a forma de resina branca.
Exemplo 17
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-5-(2,4,6--triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropil-benzenossulfonamida e do sal de sódio de etilenoglicol obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofcnoxi) 4- -pirimidmil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 182-183°C (a partir de cloreto de metileno e de éter isopropílico).
Preparou-se o material de partida a partir de 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofeno-xi)-pirimidina e p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 217-218°C (a partir de cloreto de metileno e de éter isopropílico).
Exemplo 18
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-5-(2,4,6--triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluenossulfonamida e de sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4- pirimidinil]-o-toluenossulfonamida, Pf. 144-145°C (a partir de éter isopropílico).
Preparou-se o material de partida a partir de 4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofeno-xi)-pirimidina e o-toluenossulfonamida, Pf. 107-109°C (a partir de éter isopropílico).
Exemplo 19
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[6-cloro-5-(2,4,6- 28 -tríclorofenoxi)-4-pirimidmil]-2,4-xilolsulfonamida e do sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4--pirimidinil]-2,4-xilenossulfonamida, Pf. 157-158°C (a partir de éter isopropílico).
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira: A uma solução de 18,0 g de 2,4,6-triclorofenol e 32,0 g de bromomalonato de dietilo em 180 ml de acetona e 20 ml de tolueno adicionaram-se 16,9 g de K2C03 isento de água. Aqueceu-se a refluxo sob agitação a mistura reaccional durante 24 horas, filtrou-se o precipitado presente na solução e evaporou-se à secura sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em tolueno, lavou-se a solução orgânica com uma solução a 5% de carbonato de sódio e depois com água, secou-se sobre sulfato de sódio e, depois de se filtrar sob sucção, evaporou-se o sal à secura sob pressão diminuída. Destilou-se o resíduo a uma pressão < 1 mm de Hg em que se obteve um óleo incolor (P.Eb. 171-174°C), a partir do qual se obteve a 5-(2,4,6--triclorofenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidinodiona, Pf. >270°C, com acetato de formamidina e metilato de sódio, a qual antes da reacção seguinte se secou a 80°C durante a noite sob pressão reduzida.
Aqueceu-se a refluxo durante 4,5 horas uma solução de 7,6 g de 5-(2,4,6--triclorofenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidinodiona, 6,6 g de cloreto de tetraetilamónio, 3,3 ml de colidina, 13,7 ml de POCI3 em 70 ml de CH3CN, evaporou-se a solução à secura sob pressão reduzida, tratou-se o resíduo três vezes com éter, filtraram-se as soluções orgânicas reunidas durante a noite, evaporaram-se à secura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em éter e n-hexano. Obteve-se 4,6-dicloro-5--(2,4,6-triclorofenoxi)-pirimidina, Pf. 104-105°C A partir de 4,6-dicíoro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)pirirmdma e 2,4--xilenossulfonamida obteve-se a N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]--2,4-xilenossulfonamida, Pf. 267°C (a partir de acetonitril e éter isopropílico).
Exemplo 20
Por reacção de 4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil]fenoxi]-pirimidina com p-t--butilbeiLítaiossulfonamida e depois com derivado dc sódio de etilenoglicol, obteve--se a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)oxi]-4-pirimidinil]benze-nossulfonamida sob a forma de sólido.
Preparou-se o material de partida por reacção de metilguaiacol com bromomalonato de dietilo e em seguida com acetato de fonnamidma para obtenção de 5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]-4,6(3H,4H)-pirimidinodiona, Pf. 234-236°C e subsequente reacção do último composto com POCI3.
Exemplo 21
Por reacção de 4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil]fenoxi]-pirimidina com p--isopropilbenzenossulfonamida e em seguida com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidinil]-p--isopropilbenzenossulfonamida, Pf 135-136°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 22
Por reacção de 4,6-dicloro-S-[(2-metoxi-4-metil]fenoxi]-pinmidma com o--etilbenzenossulfonamida e em seguida com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-o-etil--bcnzcnossulfonamida sob a forma de sólido.
Exemplo 23
Por reacção de 4,6-dícloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metil-pirimidina com p-t- 30 -butilfenilsulfonamida e depois com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]benzenos-sulfonamida, Pf. 123-124°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 24
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metil-pirimidma com p--isopropilbenzenossulfonamida e depois com derivado de sódio dc etilenoglicol, obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi]-2-metil-4-pirimidinil)-p--isopropilbenzenossulfonamida, Pf. 124-126°C (a partir de acetonitrilo, isopropanol e água).
Exemplo 25
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-trifluormetilpirimidina com p-isopropilbenzenossulfonamida e depois com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[6-(2-hidroxietoxi)-5 -(o-metoxifenoxi)-(2-trifluormetil)-4-pirimidi-nil]-p-isopro-pilbenzenossulfonamida sob a forma sólida.
Exemplo 26
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-trifluormetilpirimidina com p-t-butilbenzenossulfonamida e depois com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5 -(o-metoxifen.oxi)-2-(trifluormetiI)-4--piiimidiniljbenzenossulfonamida, Pf. 190-192°C (a partir de tolueno).Sal de sódio: Pf. 288-289°C.
Exemplo 27
Por reacção de 5-(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina com p-t--butilfenilsulfonamida e, em seguida com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve--se a N-[5-(l ,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilben- zenossulfonamida como substância sólida.
Exemplo 28
Por reacção de 5-(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina com p--isopropilbenzenossulfonamida e em seguida com derivado de sódio de etilenoglicol obteve-se a N-[5-(l,3-benzodioxol-5-rioxi)-6-(2-tadroxietoxi)-4-pirimidmil]-p-iso--propiíbenzenossulfonamida como substância sólida.
Exemplo 29
Por reacção de 5-(2-metoxifenoxi)-4,6-dicloropiritmdina com o-metoxifenil-sulfonamida e em seguida com derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se a N-[6--(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-piriinidmil]-o-metoxibenzenossulfonamida, Pf.: 164-165°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 30
Por reacção de p-t-butil-N-[6-cIoro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidi-nil]benzenossulfonamida com o sal de monossódio de 1,4-butanodiol, obteve-se ap--t-butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]benzenos-sulfonamida sob a forma de espuma branca.
Exemplo 31
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidina e p-isopropilfenilsulfo-namida e em seguida com o sal de sódio de. etilenoglicol, obteve-se N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbenzenossulfonamida, Pf.: 160-161°C (a partir de éter isopropílico).
Exemplo 32
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidma com p-t-butilfenilsulfo-namida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se N-[6-(2- 32
-lndroxietoxi)-5-(2-na:ftiloxi)-4-pirímidiml]-p-t-butilbenzenossulfonamida, Pf.: 197--198°C (a partir de éter isopropílico).
Exemplo 33
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidina com p--isopropilfenilssulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-piopil-4-pirimidinxl]-p-iso--propilbenzenossulfonamida como sólido.
Exemplo 34
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimídiiia com p-t--butilfenilsulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se p--t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]benzenos- sulfonamida como sólido.
Exemplo 35
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina com α,α,α--trifluor-p-toluenossulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se a,a,a-trifluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxí)-2-metil-4-pirimi-dmil]-p-toluenossulfonamida, Pf.: 144-145°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 36
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-meloxi)fenoxi-2-metilpirimidina com p--clorofenilsulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidiml]benzenos-sulfonamida, Pf.: 134-135°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 37
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metílpirimidina com p--(trifluormetoxi)-benzenossulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimi-dinil]-p-(trifluormetoxi)benzenossulfonamida, P£: 138-140°C (a partir de acetato de etilo).
Exemplo 38
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidma com o--etilbenzenossulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidiiiiI]benzenos-sulfonamida como espuma branca.
Exemplo 39
Por reacção de 4,6-dicIoro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina e p- -toluenosulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se N--[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidiml]-p-toluenossulfonami-da como espuma branca.
Exemplo 40
Por reacção de 4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina e 2- -naftilsulfonamida e em seguida com o sal de sódio de etilenoglicol, obteve-se N-[6--(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidiml]-2-naftilsulfonam.ida como espuma branca.
Exemplo 41
Por reacção de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidi-najbenzenossulfonamida e com o sal de monosódio de 1,3-propanodiol obteve-se a p-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pmmidinil]benze-nossulfonamida como espuma branca.
Exemplo 42
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), fizeram-se reagir 300 mg de p--t-butil-N-[6-cloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]benzenossulfonamida de maneira a obter-se p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimi-diniljbenzenossulfonamida. Obtiveram-se 250 mg de p-t-butil-N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]benzenossulfonamida, Pf.: 149--150°C.
Preparou-se o material de partida procedendo de acordo com a seguinte maneira: a) Obteve-se (o-metiltio)fenoximalonato de dimetilo a partir de cloromalonato de dimetilo e de (o-metiltio)fenol em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), a partir de 17 g de (o-metiltio)fenol obtiveram-se 23 g de malonalo no seio de tolueno-hexano. b) Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d) obtiveram-se 9,15 g de 5-[(o--metiltio)fenoxi]-6-hidroxi-4(3H)-pirimidmona, espectro de massa: 250 (M), a partir de 13,5 g do malonato de a) e acetato de formamidina. c) Suspenderam-sc 2,5 g deste composto e 2,9 g de di-isopropiletilamina em 15 ml de acetonitrilo. A essa solução adicionaram-se gota a gota 2 ml de POCl3 e em seguida aqueceu-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Obteve-se a 4,6-dicloro-5--[(o-metiltio)fenoxi]piriimdma depois do processamento em analogia com 0 Exemplo 1, e) Depois da cristalização em n-hexano, obteve-se 1 g de derivado de pirimidina, Pf.: 89-90°C. 35 d) Em analogia com o Exempl.o 1, parágrafo f), fizeram-se reagir 580 mg de 4,6-dicloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]pirimidína com 850 mg de sal de potássio de p-t--butilbenzenossulfonamida de maneira a obter-se p-t-butil~N-[6-cloro-5-[(o--metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]benzenossulfonamida.. Depois da cristalização em MeOH, obtiveram-se 480 mg de cristais brancos, Pf.: 154-155°C.
Exemplo 43 a) Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), transformaram-se 350 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidiniI]benzenossulfonamida em p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]benze-nossulfonamida. Obtiveram-se 330 mg de cristais brancos depois da cristalização em éter di-isopropílico, Pf: 160-161°C. b) Dissolveram-se 225 mg deste composto em EtOH. À solução adicionou--se a quantidade estequiométrica de KOH em MeOH. Em seguida, destilou-se a mistura de dissolvente e ao resíduo adicionou-se éter di-isopropílico, em .que se obteve o sal de potássio de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2--feml-4-pinmidinil]benzenossulfonamida, Espectro da massa: 588 [(M+K)"].
Exemplo 44
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), a partir de N-[2-amino-6-cloro--5-(o-metoxifenoxi)-4-púiiiii-dinil]-p-t-butilbenzenossulfbnamida, obteve-se a N-[2--amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxife-noxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilbenzenossul-fonamida, cristais brancos de Pf.: I68°C (a partir de éter di-isopropílico).
Preparou-se o material de partida procedendo de acordo com a seguinte maneira: 36 a) A uma solução de 2,3 g de Na em 100 ml de metanol adicionaram-se 7,65 g de (5-o-metoxi)fenoximalonato de dimetilo e 3 g de hidrocloreto de guanidina. Sob árgon agitou-se a suspensão durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida destilou-se o metanol e retomou-se o resíduo em H20. Depois do tratamento usual, como já se descreveu, precipitou-se o composto para o que se adicionou gota a gota ácido acético até se atingir o pH da solução igual a 4,5. Obtiveram-se 6,4 g de produto bruto, do qual se suspenderam 1,35 g em 10 ml de dioxano. Adicionaram-se sucessivamente 1,4 g de N-etildi-isopropilamina, 2 ml de POCl3 e 1 g de cloreto de trietilbenzilamónio. Aqueceu-se a mistura a refluxo com vigorosa agitação, sob atmosfera de árgon. Depois de 30 minutos, destilou-se a mistura de dissolventes, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e extraiu-se por sacudimento com H20 e com solução saturada de NaHC03. Para a purificação, cromatografòu-se (CH2C12--acetato de etilo, 9:1 em volume, como agente eluente). Obteve-se 2-amino-4,6--dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidinacomo sólido incolor. Pf.: 190°C. b) Fizeram-se reagir 0,5 g do composto diclorado anteriormente referido e 0,75 g de sal de sódio da p-t-butilbenzenosulfonamida no seio de 2ml de DMSO a 90°C de modo a obter-se N-[2-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilbenzenosulfonamída, Pf.: 194-195°C.
Exemplo 4 5 a) Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo a), fizeram-se reagir 478 mg de p-t-butil-N-[6-cloro-2-metil-5-[o-metiltio)fenoxi]pirimidinil]benzenossulfonarnida e glicolato de sódio no seio de etilenoglicol para sc obter p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5 - [o-(metiltio)-fenoxi] -4-pirimi dimljbenzenossulfonamida, 37
Pf: 166-167°C. b) Transformaram-se 225 mg deste composto no sal de sulfonamida por adição da quantidade estequiométrica de NaOH aquosa. Em seguida, diluiu-se com metanol, tendo-se obtido uma solução homogénea. A esta solução adicionaram--se 100 mg de NaI04, dissolvidos em 2 ml de H20 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas. Em seguida, evaporou-se até à secura. Distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e H2S04 aquoso 0,1 N. Depois da evaporação da fase orgânica, cristalizou-se a p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2--metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pirimidinil]benzenossulfonamida a partir de éter di-isopropílico. Obtiveram-se 150 mg de cristais brancos. Espectro de massa: m/e = 520 (M+H)+.
Preparou-se o material de partida procedendo de acordo com a segumte maneira de proceder:
Fizeram-se reagir 5,4 g de o-(metiltio)fenoximalonato de dimetilo e 2,1 g de hidrocloreto de acetamidina de maneira a obter-se 6-hidroxi-2-metil-5-[o-metiltio)--fenoxi]-4(3H)-pirimidina e transformou-se este na 4,6-dícloro-2-metil-5-[o--(metiltiofenoxi)-pirimidina, Pf.: 132-133°C.
Fez-se reagir 0,9 g do composto diclorado anterior com 1,3 g de sal de potássio de p-t-butilbenzenossulfonamida de modo a obter-se p-t-butil-N-[6-cloro-2--metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]benzenossulfonamida. Pf.: 162-163°C.
Exemplo 46
Sob uma atmosfera de árgon, a uma suspensão de 170 mg de Nall cm 2 ml de THF isento de água adicionou-se gota a gota 1,22 g de (S)-l,2-di-0- -isopropilideno-glicerol. Em seguida, adicionaram-se 1,03 g de p-t-butil-N-[6-cloro--5-(o-meíoxifenoxi)-2-(p-metoxifenil)-4-pirimidinil]benzenossulfonamida e 2 ml de DMSO. Deixou-se reagir a 95°C durante 4 horas, em que se destilou o THF. Em seguida, adicionou-se 0,5 ml de H20 e destilaram-se a mistura de dissolventes e o excesso de reagente sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em 20 ml de dioxano; adicionou-se 1 ml de HC1 aquoso 1 N e deixou-se reagir a 65 °C durante 45 minutos. Em seguida, evaporou-se à secura. Dístribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N. Depois do processamento corrente, purificou-se o composto em gel de sílica usando acetato de etilo como agente eluente. Obteve-se 0,98 g de (S)-4-t-butil-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propiloxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4--metoxifenil)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 141-142°C (a partir de éter dietílico).
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), condensaram-se 7,63 g de (o--metoxifenoxi)-malonato de dimetilo e 5,6 g de hidrocloreto de p-metoxi--benzamidina de maneira a obter-se 2-p-metoxifenil-4-o-metoxifenoxi-6-hidroxi--4(3H)-pirimidinona. A reacção deste composto em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), originou 4,6-dicloro-2-p-metoxifenil-5-o-metoxifenoxípirimidina, Pf.: 113-114°C, a partir do qual em analogia com o Exemplo 1, parágrafo f), se obteve a p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p~metoxifenil)-4~pirimidmil]benzenos-sulfonamida, Pf.: 221-222°C.
Exemplo 47
Dissolveram-se 210 mg de 4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6- 39 -(2-metilsulfanil-etoxi)-pmmidin-4-il]-benzenossulfonamida em 5 ml de MeOH e 0,2 ml de NaOH 1 N. A esta solução adicionaram-se 95 mg de NaI04 dissolvidos em 0,5 ml de H20 e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas, em que se obteve uma suspensão. Em seguida, adicionou-se 0,2 ml de HC1 1 N e em seguida evaporou-se à secura. Distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e HC1 0,1 N e processou-se como habitualmente. Pai a a purificação cromaiografou-se o composto em gel de sílica com acetato de etilo-MeOH (6:1 em volume) como agente eluente. Obtiveram-se 160 mg de (RS)-4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2--metilsulfínil-etoxi)-pinmidin-4-il]-benzenossulfonamida como pó branco. Espectro de massa: 581 (M).
Preparou-se o material de partida procedendo como se descreve em seguida:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo c), a partir de 2-cloro-5-metoxi--fenol e cloromalonato de dimetilo, obteve-se o (2-cloro-5-metoxi-fenoxi)malonato de dimetilo, Pf.: 68-69°C. A condensação com hidrocloreto de propamidina originou 2-etil-5-(2-cloto-5-metoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pírimídinona, a partir da qual em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), se obteve a 4,6-dicloro-2-etil-5-(2-cloro-5--metoxi-fenoxi)-pirimidina. Pf.: 113-113,5°C. Este composto foi transformado analogamente ao Exemplo 1, parágrafo f) na 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5--iiieloxi-fenoxi)-2-etilpirimidin-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 142-143°C (a partir de etanol). A uma suspensão de 63 mg de NaH em THF isento de água adicionaram-se gota a gota sob árgon 300 mg de 2-(metiltio)etanol. Em seguida adicionaram-se 300 mg da sulfonamida obtida anteriormente e 1 ml de l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro- -2(lH)-pirimidinona. Deixou-se reagir a 80°C durante 3 horas. Depois do processamento usual da mistura reaccional e purificação em gel de sílica (CH2C12-éter dietílico, 95/5 em volume, como agente eluente), obtiveram-se 160 mg de 4-t--butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4--il]-benzenossulfonamida.
Exemplo 48 a) Em analogia com o Exemplo 1, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro--5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-benzenossulfonamida preparou--se a 4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-piriniidin--4-il]-benzenossulfonamida. A partir de 500 mg do composto de partida obtiveram-se 430 mg de cristais brancos. P£: 141-141,5°C (apartir de éter isopropílico). b) Esterificaram-se 140 mg do composto assim obtido com ácido 3--íuranocarboxílico sob as seguintes condições: Dissolvem-se 140 mg da sulfonamida obtida anteriormente, 170 mg de hidrocloreto de N-etil-N’-(3--dimetilaminopropil)-carbodi-imida, 170 mg de EtjN e 5 mg de dimetilaminopiridina em 2 ml de diclorometano e deixou-se repousar a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Então adicionaram-se 5 ml de THF e 1 ml de H20 e agitou-se a solução durante 30 minutos. Em seguida, evaporou-se à secura. Distribui-se o resíduo entre diclorometano e HC1 1 N, depois lavou-se três vezes com H20 e isolou-se como habitualmente. Purificou-se o composto em gel de sílica com diclorometano-éter dietílico (95:5 em volume) como agente eluente. Obtiveram-se 120 mg de 4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(3--furoiloxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida.
Preparou-se o composto de partida procedendo da seguinte maneira: 41 41
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), condensou-se (2-cloro-5--metoxifenoxi)-malonato de dimetilo com hidrocloreto de acetamidina de maneira a obter-se (2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona. A partir dele obteve-se em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), a 4,6-dicloro-5-(2-cloro--5-metoxi-fenoxi)-2-metil-primidina. Pí: 125-130°C e apartir dele em analogia com o Exemplo 1, parágrafo f), a 4-t.butil-N-[6-cIoro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2--metil-pirimidin-4-ilj-benzenossulfonamida, Pí: 182°C (apartir de MeOH).
Exemplo 49
Em analogia com o Exemplo 47 oxidaram-se 90 mg de N-[5-(2-cloro-5--metoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidina-4-il] -1,3 -benzodioxol-5-sulfo-namida com NaI04 de maneira a obter-se (RS)-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6--(2-metilsulfíml-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3 -benzodioxol-5 -sulfonamida. Obtiveram--se 65 mg de pó branco. Espectro de massa: 542,1 (M+H+).
Preparou-se o composto de partida procedendo da seguinte maneira:
Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo d), condensou-se (2-cloro-5--metoxi-fenoxi)malonato de dimetilo com acetato de formamidina de maneira a obter-se (2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidona. Em analogia com o Exemplo 1, parágrafo e), a partir deste composto, obteve-se a 4,6-dicloro-5-(2-cloro--2-metoxi-fenoxi)-pirimidina, Pf.: 88-89°C (apartir de etanol). A reacção de 611 mg de 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidma com 813 mg de sal de potássio de (l,3-benzodioxol-5-sulfonamida) originou 535 mg de N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-l,3-benzodioxol-5- -sulfonamida. O composto mencionado em último lugar foi feito reagir como se descreveu na preparação do material de partida no Exemplo 47, de maneira a obter--se N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3--benzodioxol-5-sulfonamida.
Exemplo 50
Aqueceu-se a 110°C uma solução constituída por 0,11 g de sódio em 3,0 ml de etilenoglicol com 0,265 g de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno--2-il-pirimidina-4-il]-benzenosulfonamida, depois de 4 horas arrefece-se despeja-se em gelo e regula-se a pH 3 com ácido tartárico com um molar. Extraiu-se a suspensão assim obtida com acetato de etilo, reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com água, secaram-se com sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com CH2Cl2-acetato de etilo 9:1 e obteve-se 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2--(tíofeno-2-il)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida como espuma branca. Espectro de massa: M* = 555. O material de partida foi preparado como se refere seguidamente: a) Misturou-se uma solução de 5,17 g de Na em 200 ml de metanol absoluto com 21,15 g de (o-metoxifenoximalonato) de dietilo e 16,2 g de hidrocloreto de tiofeno-2-carboxamidina e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em NaOH 1 N, acidulou-se a solução alcalina com HC1 1 N, separou-se o precipitado por filtração sob sucção, lavou-se imediatamente com água e secou-se a 80°C sob alto vácuo. Utilizou-se a 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-di-hidroxi-pirimidina com o Pf.: > 250°C (decomposição) na fase seguinte sem posterior purificação. 43 b) Aqueceu-se a refluxo durante 20 horas uma suspensão de 4,6 g de 5-(o--metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-di-hidroxi-pirimidina, 4,7 ml de N,N-di-isopropil-N--etilamina e 6,4 g de PCI5. Vaporizou-se a mistura então sob pressão reduzida, despejou-se o resíduo em gelo e extraiu-se um acetato de etilo. Lavaram-se os extracto^ reunidos com água, secaram-se e concentraram-se em vácuo. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com tolueno e obteve-se 4,6-dicloro-5--(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidina, Pf.: 118-120°C. c) Aqueceu-se a 150°C durante 30 minutos uma solução de 0,353 g de 4,6--dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidina em 5 ml de DMSO com 0,376 g de p-t-butilbenzenossulfonamida. Concentrou-se a solução em alto vácuo e despejou-se o resíduo oleoso em gelo, acidulou-se (pH=3) e extraiu-se a suspensão com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com tolueno-acetato de etilo 9:1 e obteve-se 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidin-4-il]--benzenossulfonamida como uma espuma branca.
Exemplo 51
De maneira análoga ao Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2--metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidin-4-il-benzenossulfonamida e derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se o 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 152-153°C (a partir de tolueno).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)- -pirimidin-4-il)-benzenossulfonamida (espuma) a partir de hidrocloreto de tiofeno-3--carboxamidiaa passando por rac.-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-3-il-3,4,5,6-tetra--hidro-pirídimino-4,6-diona (sólido com Pf.: > 250°C) e 4,6-dicloro-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-tiofeno-3-il-pirimidina (Pf.: 98-99°C).
Exemplo 52
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-l-bulil-N-[ó-eluuj-2-(fuiano-2--il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirirmdinil-4-il]-benzenossulfonamida e derivado de sódio do etilenoglicol, obteve-se a 4-t-butil-N-[2-(furano-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2--metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida como sólido amorfo.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(furano-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-piri-midin-4-il)-benzenossulfonamida (espuma) a partir de hidrocloreto de furano-2--carboxamidina passando por rac.-2-(turano-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pmmidmo--4,6-diona (sólido com um ponto de decomposição de 255-258°C) e 4,6-dicloro-2--(furano-2-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina.
Exemplo 53
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(furano-3--il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilJ-benzenossulfonamida e derivado de sódio do etilenoglicol, obteve-se a 4-t-butil-N-[2-(furano-3-il-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2--metoxi-fenoxi)-pirinr»dina-4-il]-henzenossulfonamida como sólido com Pf.: 120--122°C (a partir de tolueno/n-hexano).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-2-furano-3-il-5-(2-metoxi-fenoxi)-piri-midin-4-il]-bcnzcnossulfonamida (espuma) a partir de hidrocloreto de furono-3--carboxamidina passando por rac.-2-(furano-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-4,6-dioxo- 45 -1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina (sólido com um Pf. maior do que 300°C com decomposição) e de 4,6-dicloro-2-(furano-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidma.
Exemplo 54
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimÍdin-4-il]-benzenossulfonamida e derivado de sódio do ctilcnoglicol, obtcvc-sc a 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-ctoxi)-5-(2-mctoxi-fcnoxi)-2--(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida como sólido como um Pf. maior do que 250°C (a partir de acetato de etilo). A 4-t-butil-N-[6-cloro-(2-metoxi-fenoxi)2-(piridma-2-il)-pirimidina-4-il]--benzenosulfonamida (Pf.: 197-198°C a partir de éter isopropílico) foi preparada a partir de hidrocloreto de piridino-2-carboxamidina passando por 5-(2-metoxi--fenoxi)-2-piridin-2-il)pirimidino-4,6-diol e 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2--piridin-2-il)-pirimidina, Pf.: 122-123°C.
Exemplo 55
Em analogia com o Exemplo 50, obteve-se a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5--(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il] -benzenossulfonamida e derivado de sódio de etilenoglicol a 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2--piridina-4-il)-pirimidina-4-il]-benzenossulfonamida como um sólido de Pf. 166--167°C a partir de acetona-óter. O sal de potássio de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)--pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida (1:1). Pf.: 193-196°C a partir de H20, foi preparado a partir de hidrocloreto de piridino-4-carboxamidina passando por 5-(2--metoxi-fenoxi)-2-(piridm-4-il)-pirimidino-4,6-diol e 4,6-dicloro-5-(2-metoxi- 46 -fenoxi)-2-piridina-4-il)-pirimidina, Pf.: 173-176°C.
Exemplo 56
Em analogia com o Exemplo 50 obteve-se, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5--(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridino-3 -il)-pirimidino-4-il] -benzenossulfonamida e derivado de sódio de etilenoglicol, o sal de K 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-piridino-3-il)-pirimidino-4-iI]-benzenossulfonamida como espuma. Espectro de massa: (M+H)+= 551,2. A 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-3-il-pirimidina-4-il]--benzenosulfonamida foi preparada a partir de hidroclorelo de piridino-3--carboxamidina passando por rac.-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimidino-3-il-tetra-hidro--1 H-pirimidino-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridino-3-il)- -pirimidina (Pf.: 164-165UC).
Exemplo 57
Misturou-se uma suspensão de 525 mg de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-(piridino-2-il)-pirimidino-4-il)benzenossulfonamida em 1 ml de ácido acético glacial com 2,5 ml de ácido peracético a 40% e aqueceu-se lentamente a refluxo. Depois de dois minutos arrefeceu-se, evaporou-se à secura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo. Obteve-se 2-[4-(4-t-butil--fenilsulfonilamino)-6-cloro-5 -(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-2-il]-piridino-1 -óxido de Pf. 201-202°C (com decomposição).
Exemplo 58 A uma solução de 46 mg de Na em etilenoglicol puro adicionaram-se 216 mg de 2-[4-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-2-il]- 47 -piridino-1-óxido e aqueceu-se a solução obtida lentamente a 80°C durante a noite. Despejou-se a solução em ácido acético aquoso, extraiu-se o precipitado com acetato de etilo, triturou-se com éter e filtrou-se sob sucção. Obteve-se 2-[4-(4-t-butil--fenilsulfomlamino)-6-(2-bidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-2-il]-piridi-no-1-óxido sob a fonna de massa amorfa, que se secou a 40°C em alto vácuo. EspecLio de massa: (M+H)+ — 567,4.
Exemplo 59
Em analogia com o Exemplo 57, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-(piridino-4-U)-pjrimidmil-4-il]-benzenossulfonamida e ácido peracético, obteve-se o 4-[4-(4-t-butil-fenisulfomlamino)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidi-no-2-il]-piridino-l-óxido, Pf: 247-249°C (a partir de CH2C12 e éter isopropílico).
Exemplo 60
Em analogia com o Exemplo 58, a partir de 4-[4-(4-t-butil-fenilsulfonilami-no)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-2-il]-piridino-l-óxido e de etilenoglico-lato de sódio no seio de etilenoglicol obteve-se o 4-[4-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)--6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-l -óxido sob a forma de massa amorfa. Espectro de massa: (M+H)+= 567,4, (M+Na)+=589,4.
Exemplo 61
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi--etil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidinil-4-il]-benzenossulfbnamida e derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-hidroxi-etoxi)-etil]--5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidma-4-il]-beirzenossulfonamida. Espectro de massa ivr=562. O correspondente sal de sódio (preparado de acordo com o método usual) é um sólido branco que se secou em alto vácuo. Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro--2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidmo-4-il-benzenossulfonamida a partir de hidrocloreto de metoxi-propionamidina passando por 2-(2-metoxi-etil)-5-(o--metoxifenoxi)-4,6-( 1 H,5H)-pirmúdinadiona e 4,6-dicloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2--metoxi-fenoxi)-pirinudin3
Exemplo 62
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-ciclo-(2--propil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pmmidinil-4-il]-benzenossulfbnamida e derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[2-ciclopropil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2--metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Espectro de mossa: M+— 562.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxi-fenoxí)-pirimi-dino-4-il]-benzenossulfonamida a partir de hidrocloreto de ciclopropiloformamidina passajido por rac.-2-ciclopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-lH-pirimidmo-4,6-diona (P£: 243-244°C) e 4,6-dicloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidina (Pf: 80--82°C).
Exemplo 63
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2--metoxi-fenoxi)-pmmidino-4-il]-benzenossulfonamida e derivado de sódio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)--pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi]-pirimidino-4--il]-benzenossulfonamida a partir de hidrocloreto de propionamidina passando por rac.-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-lH-pirimidino-4,6-diona (Pf.: 265°C com decomposição) e4,6-dicloro-2-etil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina(Pf.: 70-71°C).
Exemplo 64
Em analogia com o Exemplo 50 a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-isopropil--5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e derivado de sódio de elilenoglicol, obleve-se 4-l-bulil-N-[6-(2-liidioxi-eLoxi)-2-isopiopil-5-(2-meluxi--fenoxi)-pirimidmo-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-isopropil-5 -(2-metoxi-fenoxi]-pirimidino--4-il]-benzenossulfonamida a partir de hidrocloreto de isopropionamidina passando por rac.-2-isopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-1,4,5,6-tetra-hidro-piridimino-4,6-diona e 4,6-dicloro-2-isopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina (Pf: 70-72°C).
Exemplo 65
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-cloro-N-[6-cloro-5-(5-flúor-2--metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e do derivado de sódio do etilenoglicol, preparou-se a 4-cloro-N-[3-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi--etoxi)-pirimidina-4-il]-benzenossulfonamida, Pf: 152-154°C (a partir de CH3CN e éter isopropílico).
Preparou-se a 4-cloro-N-[6-cIoro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida (Pf: 169-171 °C) a partir de 4,6-dicloro-5-(5-flúor-2--metoxi-fenoxi)-pirimidina e 4-clorobenzenossulfonamida.
Exemplo 66
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de N-[6-cloiO-5-(5-ílúor-2-meloxi--fenoxi)-pirimidino-4-il]-4-trifluormetil-benzenossulfonamida e do etilenoglicolato
50 /Ε de sódio, obteve-se a N-[5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-ludroxi-etoxi)-pirimidmo--4-il]-4-trifluormetil-benzenossidfonamida, Pf.: 154-155°C (a partir de éter isopropílico).
Prepara-se a N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirirnidino-4-il]4-tri-flúor-metil-benzenossulfonamida (Pf.: 185-186°C) a partir de 4,6-dicloro-5-(5-flúor--2-metoxi-fenoxi)-piiimidina e do sal de potássio da 4-trifluormetil-benzenos-sulfonamida.
Exemplo 67
Em analogia com o Exemplo 50, embora com 100°C de temperatura reaccional, obteve-se a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2--(pirímidino-2-il)-pirimidmo-4-il3-benzenossulfònamida e etilenoglicolato de sódio, no seio de etileno glicol, obteve-se a 5-t-butil~N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-(pinmidino-2-il)-pinmidmo-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma sólida. Sal de sódio: Pf. I95-198°C.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimidino-2-il)--pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida a partir de hidrocloreto de pirimidino-2--carboxamidina passando por rac.-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimidina-2-il-tetra-hidro--pirimidino-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidina.
Exemplo 68
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cIoro-5-(3-metoxi--fenoxi)-2,2’-bipirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio, no seio de etilenoglicol, obteve-se /l-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi- -fenoxi)-2,2’-bipiridimino-4-il]-benzenossulfonamida como sólido.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5 -(3 -metoxi-fenoxi)-2,2 ’ -bipirimidino-4--il]-benzenossulfonamida a partir de rac.-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidino-2-il)--1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidino-4,6-diona passando por 4,6-dicloro-5-(3-metoxi--fenoxi)-2,2’-bipirimidma.
Exemplo 69
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-biiti]-N-[6-oloro-5-(4-flúor-2--metoxi-fenoxi)-2J2’-bipirknidmo-4-il]-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio, no seio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxi- -fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2 ’-bipiridimino-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 161- -163°C.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimi-dmo-4-il]-benzenossulfonamida (Pf.: 225-227°C) a partir de 4-flúor-2-metoxi--fenoximalonato de dietilo passando por 5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-2,2’--bipirimidino-4,6-diol (ponto de decomposição > 131°C) e 4,6-dicIoro-5-(4-flúor--2-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidina (Pf: 179-180°C).
Exemplo 70
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2--metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[5-(4-flúnr-2-metoxi-fenoxi)--6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 141 -142°C (a partir de CH2Cl2-éter isopropílico).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-mctoxi-fcnoxi)-2-mctil-pin-midina-4-il]-benzenossulfonamida (Pf.: 164-165°C) a partir de 4-flúor-2-metoxi- 52 7SÍ -fenoximalonato de dietilo passando por rac.-5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-2-metil--1,4,5,6-tetra-hidropirimidino-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-2--metil-pirimidina (P£: 129-130°C).
Exemplo 71
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2--mctoxi-fenoxi)-pirimidmo-4-il]-benzenossulfonaimda e de etilenoglicolato de sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)--6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 143-144°C (a partir de CH2Cl2-éter isopropílico).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4--il]-benzenossulfonamida (Pf.: 146-147°C) a partir de 4-flúor-2-metoxi- -fenoximalonato de dietilo passando por rac.-5-(4-flúor~2-metoxi-fenoxi)-l,4,5,6--tetra-hidropirimidino-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-2-pirimi-dina (Pf.: 100-101 °C).
Exemplo 72
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi--fenoxi)-pirimidino-4-il]-4-isopropil-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se a N-[5-(5-flúor 2-metoxi-fenoxi)6-(2--hidroxi-etoxi)-pirimidino-4-il]-4-isopropil-benzenossulfbnamida, P£: 131-132.°C (a partir de éter isopropílico).
Exemplo 73
Ein analogia com o Exemplo 50, a partir de N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-mctoxi--fenoxi)-pirimidino-4-il]~4-t-butil-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de 53 sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se a N-[5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2--hidroxi-etoxi)-pirimidino-4-il]-4-t-butil-benzenossulfonamida, Pf.: 126-127°C (a partir de éter isopropílico).
Preparou-se a N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-4--isopropil-benzenossulfonamida, Pf.: 138-139°C, a partir de 5-flúor-2-metoxi--fenoxi)-malonalo de dietilo passando por rac.-5-(5-flúor-2-mctoxi-fenoxi)-tetra--hidro-pirumdmo-4,6-diona, 4,6-dicloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pinmidma (Pf.: 98-100°C) e N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidmo-4-il]-4-t-butil--benzenossulfonamida(Pf.: 163-164°C).
Exemplo 74
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6--metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-iI]-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxi--etoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida, Pf.: 158-159°C (a partir de CH2C12--éter isopropílico).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4--il]-benzenossulfonamida (Pf: 181-182°C) a partir de 2-(2-flúor-6-metoxi)--malonato de dietilo passando por rac.-5-(2-flúor-6-metoxi-fenoxi)-l,4,5,6-tetra--hidro-pii imidiuo-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(2-flúor-6-mctoxi-fcnoxi)-pinmidina (Pf: 78-79°C).
Exemplo 75
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(3- -metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-2-il)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e de etilenoglicolato de sódio no seio de etilenoglicol, obteve-se 4-t-butil-N-[6-(2--hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-2-il)-pirimidino-4-il]-benzenossulfo-namida, Pf.: 159-1161 °C (a partir de tolueno/n-hexano).
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-2-il)-piri-midino-4-il]-benzenosulfonamida (Pf.: 206-207°C) a partir de rae.-5-(3-metoxi--íènoxi)-2-(tioIèuu-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidropmmidino-4,6-diona e 4,6-dicloro-5-(3--metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il)-pirimidina (Pf.: 120-121 °C).
Exemplo 76
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de 4-t-butil-N-(6-cloro-2-(2--metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e de etileno-glicolato de sódio no seio de etilenoglicol e, depois de separação por cromatografia em gel de sílica, obteve-se 4-t-butil-N-j6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2--metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e a 4-t--butil-N-[6-(3-hidroxi-etoxi)-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimi-dino-4-il ]-benzenossulfonamida.
Preparou-se a 4-t-butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-piri-midino-4-il]-benzenossulfonamida a partir do hidrocloreto de metoxipropionamidina passando por 2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-l ,4,5,6-tetra-hidro-pirimidino--4,6-diona e 4,6-dicloro-2-(2-cloro-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pírimidina.
Exemnlo 77
Em analogia com o Exemplo 50, a partir de p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxi--fenoxi)-2-metil-4-pirimidmil]-ben7:enossulfonamida e do derivado de sódio de (S)--2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil- 55
-l,3-dioxolano-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidino-4-il-benzenos-sulfonamida, Pf.: 124-125°C (apartir de n-hexano).
Exemplo 78
Misturou-se uma solução de 1,85 g de (S)-4-t-butil-N-[6~(2,2-dimetil-l,3--dÍoxolano-4-ilmetoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-pirimidmo-4-il]-benzenossulfo-namida cm EtOH (15 ml) com 3 ml dc HC1 concentrado c aqucccu-sc a 50°C durante 2 minutos. Depois de se evaporar, extraiu-se o resíduo com éter e obteve-se (R)-4-t-butil-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metil-6-(2-pirimi-dino-4-il]-benzenossulfonamida com a forma de espuma.
Exemplo 79 A partir de N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-4-t-butil--benzenossulfonamida e do derivado de sódio de (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4--metanol, obteve-se a (R)-4-t-butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil--l,3-dioxolano-4-ilmetoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonatnida (Pf. > 86°C). O tratamento com ácido clorídrico diluído proporcionaou a (S)-4-t-butil-N-(5-flúor-2--metoxi-fenoxi)-6-(2,3-di-hidroxi-propoxi-pirimidino-4-il)-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Exemplo 80
A partir de N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-4-t-butil--benzenosulfonamida e do derivado de sódio de (S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-meta-nol, obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2,2-dimetil--l,3-dioxolano-4-ilmetoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida (Pf. > 86°C). O tratamento com HC1 diluído proporcionou a (R)-4-t-butil-N-(5-flúor-2- -metoxi-fenoxi)-6-(2,3-di-hidroxi-propoxi-pirimidino-4-il)-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Exemplo 81 A partir de 4-t-butil-N-(6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamida e do sal de sódio de (S)-2,2-dimetil-1,3 -dioxolano-4--metanol obteve-se a 4-t-butil-N-{6-{($)-l,3-dioxolano-4-il-metoxi]-5-(2-rnetnxi--fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma de espuma. O tratamento com ácido clorídrico diluído em dioxano proporcionou (R)-4--t-butil-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno)-2-il)-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamida sob a forma de espuma.
Exemplo 82 A partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamida e do sal de sódio de (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4--metanol obteve-se a 4-t-butil-N-[6-[(R)-I,3-dioxolano-4-il-metoxil-5-(2-metoxi--fenoxi)-2-tiofeno-2-il-pirimidmo-4-il]-benzenossulfonamida e, a partir desta, com HC1 diluído em dioxano obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-5--(2-metoxi-fenoxi)-2-(tíofeno-2-il)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida.
Exemplo 83 A partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamida e do sal de sódio de (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4--metanol obteve-se a (R)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il-metoxi)-5--(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e, a partir desta, com HC1 diluído em dioxano obteve-se a 4-t-butil-N-[6-[(S)-2,3-di-hidroxi--propoxi]-5-(2-metoxi-fenoxí)-2-tiofeno-3-il-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida.
Exemplo 83 A partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamída e do sal de sódio de (S)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolano-4--metanol obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il-metoxi)-5-(2--metoxi-fenoxi)-2-(tiofeno-3-il)-pirimidino-4-il]-benzenossidfonamida e, a partir desta, com HC.1 diluído em dioxano obteve-se a 4-t-butil-N-[6-(R)-2,3-di-hidroxi--propoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-tiofeno-3-il-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida.
Exemplo 85 A partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-furano-3-il-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidi-no-4-il]-benzenossulfonamida e do sal de sódio de (S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4--metanol obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il-metoxi)-2--(furano-3-il)-5-(2-mctoxi-fcnoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e, a partir desta, com HC1 diluído em dioxano obteve-se a (R)-4-t-butil~N-[2-(furano-3-il)-6--(2,3-di-hidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il3-beiizenossulícmamida.
Exemplo 86 A partir de 4-t-butil-N-[6-cloro-2-furano-3-il-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimídi-no-4-il]-benzenossulfonamida e do sal de sódio de (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4--metanol obteve-se a (R)-4-t-butil-N-[6-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il-metoxi)-2--(furano-3-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-il]-benzenossulfonamida e, a partir desta, com HC1 diluído em dioxano obteve-se a (S)-4-t-butil-N-[2-(furano-3-il)-6--(2,3-di-hidroxi-propoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida.
Exemplo 87
Por reacção de p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxi-fenoxi)-4- 58 ?Η -pirimidiniljbenzenossulfonamida e de ácido 3-metil-5-isoxazolcarboxílico em presença de dimetilamínopiridina e de diclo-hexilcarbodi-imidano seio de cloreto de metileno obteve-se o 3-metil-isoxazol-5-carboxilato de 2-[6-(4-t-butil--benzenosulfonamida)-5-(3-metoxifenoxi)pirimidino-4-iIoxi3etilo como sólido branco. F-xemplo 88
Em analogia com o Exemplo 87, sob utilização de ácido indol-2-cafboxílico obteve-se o indol-2-carboxilato de 2-[6-(4-t-butilbenzenossulfonamino)-5-(3--metoxi-fenoxi)-pirimidmo-4-iloxi]etilo.
Exemplo 89
Misturou-se uma solução de 391,5 mg de 6-[2-(t-butíl-dimetilsilioxi)etoxí]-5--(2-metoxi-fenoxi)pirimidm-4-il-amina em 20 ml de acetonitrilo com 200 mg de NaH (a 60%) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, adicionaram-se 400 mg de (2-metoxi-5-clorossulfonil)-fenoxiacetato de etilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,5 horas à temperatura ambiente, despejou-se em gelo, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se a fase orgânica Depois de se eliminar o dissolvente e de cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (120:1) obtiveram-se 175 mg de 4-[6-[2-(l-butil--dimetoxisililoxi)etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-ilaminossulfonil]-2-metoxi-fenoxiacetato de etilo sob a forma de espuma branca. Em 6 ml de acetonitrilo misturou-se lentamente a 0°C o composto com 1 ml de HF a 40%. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 0°C e durante 90 minutos à temperatura ambiente; em seguida, despejou-se sobre gelo/solução de KHCO3 2 N, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se a fase orgânica. Depois da eliminação do 59 dissolvente e cromatografia do resíduo em gel de sílica com cloreto metileno/metanol (50:1) obteve-se o 5-[N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)--pirimidina-4-il]aminosulfonil]-2-metoxi-fenoxiacetato de etilo sob a forma de sólido branco.
Preparou-se o material de partida procedendo da seguinte maneira:
Numa solução de 7 g de 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina em 140 ml de etanol introduziram-se a -78°C aproximadamente 105 ml de NH3. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional durante 15 horas a -78°C e durante 50 horas à temperatura ambiente e por fim evaporou-se à secura Distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água e processou-se a fase orgânica Obtiveram-se 6,45 g de 4--amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina sob a forma de cristais brancos.
Adicionaram-se 2,3 g do composto obtido antenormente a uma solução de 250 mg de sódio em 40 ml de etilenoglicol a 50°C. Aqueceu-se a solução a 100°C durante 12 horas, depois do que se distribuiu entre solução de NH4C1 semi-saturada e cloreto de metileno e se processou. Obtiveram-se 2,47 g de 2-[6-amíno-5-(o--metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-l-etanol sob a forma de cristais brancos.
Misturou-se uma solução de 2,5 g do composto anterior em 100 ml de cloreto de metileno com 2,74 g de dimetilaminopiridina e 3,39 g de t-butil-dimetilcloros-silano e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Em seguida, adicionaram-se mais 1,35 g de dimetilaminopiridina e 1,65 g de t-butil--dimetilclorossilano e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se a solução, distribuiu-se o resíduo da evaporação entre solução de NH4CI semi-saturada e acetato de etilo e
processou-se a fase orgânica. Obtiveram-se 2,78 g de 6-[2-(t--butildimetilsililoxi)etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidino-4-ilamina sob a forma de sólido branco.
Exemplo A
Podem-se preparar comprimidos que contêm os seguintes componentes de acordo com a maneira de proceder usual:
Componentes por comprimido
Composto da fórmula I 10,0 - 100,0 mg
Lactose 125, 0 mg 75,0 mg 4.0 mg 1.0 mg
Amido de milho Talco
EslearaLo de magnésio
Exemplo B
Preparam-se cápsulas que contêm os seguintes componentes de acordo com a maneira de proceder usual:
Componentes por cápsula
Composto da fórmula I 25,0 mg
Lactose 150, 0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Exemplo C
Soluções para injecção podem possuir a seguinte composição: 61
Composto da fórmula I 61 3,0 mg
Gelatina 150, 0 mg
Fenol 4,7 mg Água para solução de injecção ad 1,0 ml
Exemplo D
Suspendem-se 500 mg do composto da fórmula I em 3,5 ml de Myglyol 812 e 0,08 g de álcool benzílico. Esta suspensão é embalada num recipiente com válvula de doseamento. Através da válvula introduzem-se no recipiente 5,0 g de Freon 12 sob pressão. Por sacudímento, dissolve-se o Freon na mistura Myglyol-álcool benzílico. Este recipiente de aerossóis contém aproximadamente 100 doses individuais que podem ser aplicadas individualmente.
Lisboa, 8 de Janeiro de 2001
O Agente Oficial da Propriedade Industriai
JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua tío Salitre, 155- r/c-Urt. 125« LISBOA

Claims (19)

  1. Reivindicações 1. Compostos da fórmula
    na qual R1 significa hidrogénio, Ci.7-alquilo, C].7-alcoxi, Ci.r-alquiltio, halogéneo ou trifluormetilo, R2 significa hidrogénio, halogéneo, Ct.7-alcoxi, trifluormetilo ou -OCH2COORa; R3 significa hidrogénio, halogéneo, Ci_7-alquilo, Ci_7-alquiltio, trifluormetilo, C3.g-cicloalquilo, Ci.7-alcoxi ou trifluormetoxi; R2 e R3 conjuntamente significam butadienilo, metilenodioxi ou isopropilidenodioxi; R4 significa Cj.7-alquilo, C3.8-cicloalquilo, trifluormetilo, Ci.7-alcoxi, Ci.7--alquiltio, Ci.7-alquiltio-Ci.7-alqiiilo, hidroxi-Ci.7-alqnilo, hidroxi-Cj 7-a.lcoxi, Gt 7--alcoxi-C].7-alquilo, hidroxi-Ci.7-alcoxi-Ci.7-alquilo, hidroxi-Cj_7-alcoxi-Ci.7-alcoxi, C i_7-alquilsulfimlo, Cj.y-alquilsulfonilo, 2-metoxi-3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3--fenilpropilo, amino-Cj^-alquilo, Ci.7-alquilamino-Ci.7-alquilo, di-C1.7-alquilamino--Ci_7-alquilo, amino, Ci.7-alquilamino, di-Ci.7-alquilamino, arilamino, arilo, artiltio, ariloxi, aril-Ci.7-alquilo, em que arilo significa fenilo não substituído ou fenilo substituído por C)_7-alquilo, trifluormetilo, C^-alcoxi, carboxilo, halogéneo, 2
    heterociclilo não substituído escolhido do grupo formado por 2-furiIo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo ou 2, 3 ou 4-piridil-N-óxido, 1,2- ou 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo ou heterociclilo substituído como se definiu antes, por Q.7--alquílo, Ci.7-aIcoxi, halogéneo, arilo ou aril-Ci.7-alquilo, R5 significa hidrogénio, C^-alquilo, Ci.T-alcanoilo, benzoilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilmetilo, em que heterociclilo é escolhido de 2-furilo, 3-fiirilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-piridil-N-óxido, 1,2- ou 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo ou heterociclilo subtituído como se definiu antes por C]_7-alquilo, Ci.7-alcoxi, halogéneo, fenilo ou aril-Ci_7-alquilo; ou tetra--hidrodropirano-2-ilo; K6 a R9 significam hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, Ci„7-alquilo, C].7--alcoxi, Ci-7-ariltio, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi ou Ci.7-alcoxi-carboniloxi; R7 em conjunto com Rc ou R8 significa butadienilo, metilenodioxi, etilenodioxi ou isopropilidenodioxi; Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR10- ou -SCHR10; R!0 sigmfica hidrogénio ou Ci.7-alquilo; X e Y independentemente um do outro significam O, S ou NH; YR5 sigmfica também Ci.7-alquilsulfinilo; Ra, Rb, Rc e Rd, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio ou Ci_7- 3
    -alquilo; ou Rc e Rd conjuntamente significam metileno, etileno ou isopropilideno; e n significa 1, 2 ou 3, e os seus sais.
  2. 2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 significa hidrogénio, C^-alquilo, C^-alcoxi, Oi 7-alquiltío, halogéneo ou trifluormetilo; R2 significa hidrogénio, halogéneo, C].7-alcoxi ou trifluormetilo; R3 significa hidrogénio, halogéneo, Ci.7-alquilo, C1.7-alquiltio, trifluormetilo, C3_8-cicloalquilo, Ci.7-alcoxi ou trifluormetoxi; R2 e R3 conjuntamente significam butadienilo ou metilenodioxi; R4 significa hidrogénio, Ci.7-alquilo, trifluormetilo, C[.7-alcoxi, Ci.7--alquiltio, Ci.7-alquiltio-Ci.7-alquilo, hidroxí-C]_7-alquilo, amino-C^-alquilo, Ci_7--alquilamino-Cj.T-alquilo, di-Ci.7-alquilamino-Ci.7-alquilo, amino, Ci_7-alquilammo, di-Ci.7-alquilamino, arilamino, arilo, ariltio, aiiloxi, aiil-Ci„7-alquilo, em que arilo significa fenilo não substituído ou fenilo substituído por Ci.7-alquilo, trifluormetilo, Ci.7-alcoxi, carboxilo, halogéneo, heterociclilo não substituído escolhido do grupo formado por 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo ou 2-, 3-ou 4-piridiI-N-óxido, 1,2- ou 1,4-diazinilo, morfolino, 2-tiemlo, 3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purrinolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo ou tetra-hidropirano-ilo ou heterociclilo substituído como se definiu antes por Ci.-ralquilo, Ci.7-alcoxi, halogéneo, arilo ou aril-C^-alquilo; R5 significa hidrogénio, Ci_7-alcanoilo, benzoilo ou tetra-hidrodropirano-2-iIo; significam hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, Ci_7-al quilo, C,.7- R6aR9 -alcoxi, C[.7-ariltio, hidroxi, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi ou C!_7-alquiloxi-carbomloxi; R7 em conjunto com R6 ou R8 significa butadienilo ou -0CH20-; Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-, -OCHR10- ou -SCHR10; R10 significa hidrogénio ou Cj.7-alquilo; X e Y significam, independentemente um do outro, O, S ou NH; Ra e Rb significam hidrogénio e n significa 1, 2 ou 3, e os seus sais.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Z é -O-,
  4. 4. Compostos de acordo com as reivindicações 1-3, cm que R6 significa Ci.7-alcoxi e R7, R8 e R9 significam hidrogénio.
  5. 5. Compostos de acordo com as reivindicações 1-3, em que R6 e R8 significam hidrogénio, R7 significa Ci.T-aluoxi e R9 significa lialogéneo.
  6. 6. Compostos de acordo com as reivindicações 1-5, em que R4 significa hidrogénio, 2-pirimidínílo, 2- ou 3-furiIo, 2- ou 3-tienilo, morfolino ou p--metoxifenilo.
  7. 7. Compostos de acordo com as reivindicações 1-6, em que YR5 é hidroxi, Ci„7-alcoxisulfinilo ou fiiroiloxi.
  8. 8. Os compostos de acordo com a reivindicação 3, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidmil]benzenos- sulfonamida, N-[6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropil-benzenos- sulfonamida, p-t-butil-N-[6'(2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-benzenossulfona- mida, p-t-butil-N-[ó-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pinmidiniS]-benzenos- sulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pinmidini1]-p-isopropil-benzenos- sulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benzenos- sulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenoxo-4-pirimidinil]benzenossuIfonainida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidmil]-benzenos- sulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-etoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-benzenossul fonamida, p-(2,2-dimetÍlpropil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidi- ml]-benzenossulfonamida, p-isopropil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]· -benzenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropil- -benzenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(254,6-triclorofenoxi)-4-piriinidínil]-p-isopropilben- zenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidmil]-o-íoluenossulfo namida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xileri.ossul- fonamida, p-t-buíil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5 -[(2-metoxi-p-tol il)oxi] -4-pirimidinil]-ben-zenossulfonamida, p-t-butil“N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]ben zenossnlíbnamida, N-[6'(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirirmnil)-p-isopropiI- -benzenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-meto>afenoxi)-(2-trifluormetil)-4-pirimidmil]-p- -benzenossulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluonnetil)-piriinidi-nil] -benzenossulfonamida, N-[5-(l,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-piriraidinil]-p-t-butilben zenossulfonamida, N-[5-(l ,3-benzudioxol-5-iluxi)-6-(2-ludioAÍeloxi)-4-pii'imidmiI]-p-isopropil--benzenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxiperoxi)-4-pirirn.idinil]-o-meíoxi-benzenos- sulfonamida, p-t-butil-N-[6-(4-hidroxxbutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]- -benzenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4~pirimidinil]-p-isopropilbenzenossuI- fonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilbenzenossulfona- N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propiI-4-pirimidinil]-p-isopropil -benzenossulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]- -benzenossulfonamida, a,a,a-tnfluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidi-nil] -p-tolucnossulfonamido, p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-ben zenossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirirnidinil]-p-(trifluor- metoxij-beazenossulfonamida, o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidmil]benze- nossulfonamida, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil-p-toluenossul fonamida, JN-l6-(2-hidroxietoxi)-5(o-metoxifenoxi)-2-xnetil-4-pirimidinil]-2-naftilsulfo· narnida, p-t-butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metíl-4-pirirmdinil]- -benzenossulfonanoida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]benze- nossulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxíetoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]ben- zenossulfonamida, N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidmiI]-p-t-butil- -benzenossulfonamida, p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4-pirimidini]] -benzenossulfonamida e p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pi- rimidinil]-benzenossulfonamida.
  9. 9. Os compostos de acordo com a reivindicação 3, 4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-me.toxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etOXÍ)-2-metil“PÍrimi- dinil-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2-metil-pi rimidin -4 - il] -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimi- dm-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-mctoxi-fenoxi) ^-(tiofen-S-ity-pirimi-dm^-ilJ-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[2-(furan-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimi- dm-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-pirimi- din-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-2-il)-pirimi- din-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridm-4-il)-pirimi-din-4-il] -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-3-il)-pirimi- din-4-il]-benzenossulfonamida, 2-[4-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)- -pirimidin-2-il]-piridin-1 -óxido, 4-[4-(4-t-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)--pirimidin-2-il] -piridin-1 -óxido, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-[2-hidroxi-etoxi)-etil]-5-(2-metoxi-fenoxi)--pirixnidin-4-il] -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[2-ciclopropil-6-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimi- din-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[2-etil-6-2-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]- -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-isopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4- -il]-benzenosulfonamida, N-[5-(5-ílúoi-2-inetoxi-fenoxi)-ó-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluo-metil-b enzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]- -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2,2’-bipirimidin- -4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-L5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metilpirinii- din-4-il]-benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidiii-4-il]- -benzenossulfonamida, N- [5 -(5 -flúor ~2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il] -4-i sopro-pil-benzenossulfonamida, N-[5-(5-flúor-2-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-4-t-butil- -benzenossulfonamida, 4-t-butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4~il]-benze- nossulfonamida, 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(3-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimi- din-4-il]-benzenossulfonarmda, 4- t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-metoxi-fenoxi)-5-(3-rnetoxi-fenoxi)--pinmidin-4-il]-benzenossuifonamida, 3 -metilisoxazol-5 -carboxilato de 2- [6-(4-t-butilbenzenossulfonamino)-5-(3 --mctoxifcnoxi)-pmmidm-4-iloxi]-ctilo, indol-2-carboxilato de 2-[6-(4-t-butilbenzenossulfonamíno)-5-(3-metoxi--fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-etilo, 5- [N-[6-(2-hidiOxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidm-4-il]cuninossulfonil]-2--metoxi-fenoxiacetato de etilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo íàcto de ser (RS)-4-t-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfínil-etoxi)--pirimidin-4-il]-benzenossulfonamida.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser (RS)-N-l5-(2-cloro-5*metoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulfmil-etoxi)-pírimidin-4-il]--1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser 4-t-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimi-din-4-il] -benzenossulfonamida.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Z é vinileno.
  14. 14. Os compostos de acordo com a reivindicação 13, acetato de 2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluenossulfonamida-4-pirimidinil]oxi]- - etilo, N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-estiril]-4-pmmidinil]-p-toluenossu]fonamida.
  15. 15. Compostos da fórmula
    na qual R'-R4, R6-R9 e Z têm as significações mencionadas na reivindicação 1 e Hal é halogéneo.
  16. 16. Os compostos das reivindicações 1-14 para utilização como medicamentos.
  17. 17. Composições farmacêuticas que contêm um composto das reivindicações 1-14 e agentes veiculares e auxiliares usuais.
  18. 18. Utilização de compostos das reivindicações 1-14 como substâncias activas na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que estão associadas com a actividade da endotelina, em especial doenças circulatórias como hipertomia, isquemia, vasoespasmos e Angina pectoris.
  19. 19. Processo para a preparação de compostos das reivindicações 1-14, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto da fórmula 12
    na qual R'-R4 e R6-R9 e Z têm as significações mencionadas na reivindicação 1 e Hal é halogéneo, com um composto da fórmula MXCH2(CRaRb)nYR5 ΠΙ na qual X, Y, n, Ra, Rb e R5 têm as significações referidas antes, e M representa um metal alcalino, ou b) se fazer um composto da fórmula
    na qual R*-R5, Ra, Rb, X, Y e n têm as significações mencionadas antes, com um composto da fórmula IV R7.
    chp+(Q)3 a- na qual R6-R8 têm as significações citadas antes; Q é arilo e A- é um anião, ou c) se hidrogenar um composto da fórmula 13 13
    XCH^CR^^YR5 na qual R^R8, Ra, Rb, X, Y e n têm significações referidas antes, ou d) se fazer reagir um composto da fórmula R* R1/ 'S R3
    SOjHal XIV com um composto da fórmula
    XV na qual R‘-R9, Ra, Rb, X, Y, Z e n têm as significações mencionadas antes, e eventualmente no composto da fórmula I assim obtido se alterarem os substituintes contidos e/ou se transformar o composto da fórmula I assim obtido num sal. Lisboa, Θ de Janeiço de 2001 íã O Agente Oficio! da Propriedade Industriai
    JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. U5!) LíSiiOA
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