DE19916719A1 - Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung

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Andreas Kling
Arnulf Lauterbach
Johann-Christian Zechel
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Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel I; DOLLAR F1 ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen.

Description

Die Erfindung betrifft neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 3% 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Arteriosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994)1 Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Nachteil bei diesen Rezeptorantagonisten ist jedoch, daß sich Endothelin schon gebildet hat und die Wirkung des Endothelins nach Entstehung antagonisiert werden muß. Substanzen, die eine Bildung des Endothelins aus seinem Vorläufer, dem sogenannten "Big-Endothelin" verhindern, greifen auf einer früheren Stufe der Endothelinwirkung an und stellen damit eine gesuchte Alternative zu den Endothelinrezeptorantagonisten dar, da sie eine direktere bessere Wirkung haben sollten, wie Inhibitoren des ACE (ACE = "angiotensin converting enzyme", Szelke et al. Nature, 299, 555) oder des ANP (ANP = "atrial natriuretic peptide", Sybertz et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 1989, 250, 624) beispielsweise zeigen.
In der Patentanmeldung WO 9619486 werden Phosphonsäure-substi­ tuierte Tetrazol-Derivate als gemischte ECE- und NEP-Inhibitoren beschrieben. Aus den Anmeldungen FR 9602672 und 9602674 sind Dipeptid-abgeleitete Thiole als ECE-Inhibitoren bekannt. US 5,476,847 beschreibt Aminophosphinsäure-Derivate mit ECE-inhi­ bitorischer Aktivität. In WO 9619474 werden Chinazolin-Derivate als Inhibitoren von ECE beschrieben.
Es bestand deshalb die Aufgabe, neue Inhibitoren des Endothelin- Konversionsenzyms (ECE) bereitzustellen, die ein vorteilhafteres Eigenschaftsprofil aufweisen als die aus dem Stand der Technik bekannten.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel I:
ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cyclo­ alkyl-, C1-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH,
oder einen Rest der allgemeinen Formel
-COO-C1-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel
oder einen Rest der allgemeinen Formel
R2 C1-C5-Alkyl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Aryl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Hetaryl, C0-C5-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroatvme der Gruppe N, O, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinan­ der aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder NO2 stammen,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C5-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylheta­ ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein kön­ nen:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=O)OR6, (C=O)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylheta­ ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substi­ tuiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl.
C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung des Endothelin-Konversions­ enzyms (= ECE), zur Herstellung von pharmazeutischen Zube­ reitungen zur Behandlung von Krankheiten sowie die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit minde­ stens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoff bzw. Arzneimit­ tel.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C1-C8-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.
Generell lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen analog dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Die verwendeten Chlormethylisoxazole können z. B. aus den entspre­ chenden Oximen durch Umsetzung mit Propargylchlorid (Reaktions­ schema I) synthetisiert werden, wie es von Lee in Synthesis 1982, 508-509, beschrieben ist. Die Darstellung der Thiouracile erfolgt nach der von Lamon (J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844) beschriebenen Methode, die auf der Umsetzung eines Enamins mit Ethoxycarbonylisothiocyanat beruht. Die anschließende Alkylierung der Thiouracil-Derivate z. B. mit Chlormethylisoxazolen erfolgt dann nach Standardmethoden durch Alkylierung unter Zusatz einer Base, wie es z. B. in Houben-Weyl: Methoden der organischen Che­ mie, Band IX, S. 103-113, beschrieben ist (Reaktionsschema II).
Leitet sich die Gruppierung N-R1 von einer Aminosäure ab, so läßt sich die Synthese besonders effizient an fester Phase ausführen, indem die Carbonsäurefunktion als Ankergruppe für die Anknüpfung an einen festen Träger verwendet wird (Reaktionsschema III). Methoden der Synthese an fester Phase sind beispielsweise von Bunin in "The combinatorial index"(Academic Press, 1998) ausführ­ lich beschrieben.
Reaktionsschema I
Reaktionsschema II
Reaktionsschema III
Die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 in den oben genannten Formeln I-V haben folgende Bedeutung:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cyclo­ alkyl-, C1-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl. C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel
oder einen Rest der allgemeinen Formel
R2 C1-C5-Alkyl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-kyl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Hetaryl, C0-C5-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroatome der Gruppe N, O, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinan­ der aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder NO2 stammen,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylheta­ ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein kön­ nen:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl,
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=O)OR6, (C=O)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Allkylaryl- oder C1-C8-Alkylheta­ ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubsti­ tuiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkyl-C3-C8- Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Al­ kylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein kön­ nen:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alk­ oxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl.
C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Heta­ ryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Verbindungen vorliegen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, deren tautomeren und isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die enantiomeren­ reinen oder diastereomerenreinen Verbindungen, deren Salze oder deren Mischungen zu verstehen.
Die enantiomeren bzw. diastereomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise beispielsweise über die Bildung diastereomerer Salze, über chirale Chromatographie­ verfahren oder über stereoselektive Synthesen reinigen bzw. her­ stellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen sehr selektiv das Endothelin-Konversionsenzym mit Aktivitäten im µm-Bereich. Bei anderen Metalloproteasen wie ACE V "angiotensin converting enzyme"), NEP 24.11 (= neutrale Endopeptidase 24.11) oder die Matrixmetalloproteasen (= MMP) MMP-1, MMP-3 oder MMP-9 konnte eine Hemmung in diesem Bereich nicht beobachtet werden. In der Regel werden Selektivitäten ECE/NEP 24.11 von <10 erhalten. Auch Thermolysin, Papain und Thrombin akzeptieren diese Verbindungen nicht als Substrate bzw. werden durch sie auch nicht inhibiert. Der Vorteil einer solchen selektiven Klasse von Inhibitoren liegt auf der Hand: zum einen wird nicht in andere enzymatische Pro­ zesse eingegriffen, so daß auch nicht mit unerwünschten Nebenef­ fekten zu rechnen ist, zum anderen sind diese Verbindungen dann auch gegenüber einem enzymatischen Abbau sehr stabil, da sie nicht durch andere Proteasen in einer unspezifischen Reaktion abgebaut werden können. Sie können deshalb mit hoher Wahrschein­ lichkeit in sehr niedrigen Dosen verabreicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch beispielsweise Abbau­ produkte der Verbindungen weiter reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre stereoisomeren Formen und/oder physiologisch wirksamen Salze, sowie deren tautomeren oder isomeren Formen eignen sich für die Herstellung von pharma­ zeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin assoziiert sind. Bevorzugt werden die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen als Wirkstoff benutzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Nieren­ insuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub­ arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Arteriosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta­ ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren­ versagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis oder gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in Form sol­ cher pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in be­ stimmten Körperkompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreis­ lauf, Leber, vorherrschen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus erfindungsgemäßen Inhibitoren der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Fakto­ ren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel­ substanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet wer­ den, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granu­ late, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirk­ stoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tabletten­ sprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungs­ mitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver­ lag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen ent­ halten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit den erfindungs­ gemäßen Hemmstoffen können als Mittel zur Behandlung von Erkran­ kungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Bei­ spiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmonale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffi­ zienz, renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische Niereninsuffizienz.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination beider Wirkstoffklassen eine ideale Ergänzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion uner­ wünschte Nebenwirkungen seltener auftreten.
Die erfindungsgemässen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver­ abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions­ lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombi­ nation von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge­ stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart­ gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar­ mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet­ ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci­ pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionsiösungen eignen sich als Excipien­ tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär­ tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie­ rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs­ mittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Experimenteller Teil 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperidino)-propen 1
Frisch destilliertes 1-(N-Piperidino)-propen (60.4 g; 0.48 mol) wurde in 260 ml trockenem Diethylether gelöst und unter Kühlung Ethoxycarbonylthioisocyanat (63.7 g; 0.48 mol) zugetropft; während der Zugabe bildete sich ein orangeroter Niederschlag. Die Reak­ tionsmischung wurde bei 0-5°C für ca. 4 h weitergerührt, der Nie­ derschlag filtriert, nachgewaschen und getrocknet. Nach Eindamp­ fen der Mutterlauge wurde der verbliebene Rückstand erneut mit Diethylether behandelt und filtriert.
Ausbeute: 54 g; Mp.: 115-116°C.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.90 (s, 1H; CH=C), 7.55 (br, 1H, NH), 4.15 (q, 2H, CH2), 3.5 (m, 4H, Piperidin), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.55 (m, 6H, Piperidin), 1.25 (t, 3H, CH3).
2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperidino)-3-phenyl-propen 1a
15,8 ml (0,1 mol) einer 50%igen Lösung von Phenylacetaldehyd in Diethylphthalat und 5,0 g K2CO3 wurden bei 0°C vorgelegt. Dazu wur­ den 17,04 g 19,8 ml (0,2 mol) Piperidin langsam bei 0°C (ca. 1 h) zugetropft. Es wurde bei 0°C bis 5°C 1,5 h nachgerührt. Anschlie­ ßend wurden die unlöslichen Anteile abgesaugt und die Mutterlauge im Ölpumpenvakuum bei einer Badtemperatur bis 80°C destilliert. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl (27,15 g, enthält ca. 50% Diethylphthalat) wurde bei 0°C unter Stickstoff in 40 ml abs. Diethylether vorgelegt. 8,1 ml = 9,02 g (80,0 mmol) Ethoxycarbony­ lisothiocyanat wurden langsam bei 0°C zugespritzt. Der Ansatz wurde noch 4 h bei 0°C bis 5°C nachgerührt, nach ca. 30 min fiel ein oranger Feststoff aus.
Der Feststoff wurde unter N2 abgesaugt, mit Diethylether nachge­ spült, und unter einem N2-Strom getrocknet.
Ausbeute: 21,5 g gelbe Festkörper (93,5%).
1H-NMR (CDCl3): δ (npm) 8.45 (s, 1H; CH=C), 7.65 (br, 1H, NH), 7.35 (m, 5H, Phenyl), 4.1 (q, 2H, CH2), 3.1 (m, 4H, Piperidin), 1.5 (m, 6H, Piperidin), 1.15 (t, 3H, CH3).
1-Benzyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 2
Benzylamin (1 g, 3.9 mmol) und 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N- piperidino)-propen 2 (0.42 g, 3.9 mmol) wurden in 35 ml Ethanol bei Raumtemperatur ca. 1.5 h lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, der erhaltene Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit 1 n HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend getrocknet (MgSO4), eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 0.6 g; Mp.: 157-158°C.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H, CH), 7.45-7.25 (m, 4H, Aromaten), 4. 90 (s, 2H), 1.90 (s, 3H).
1-(1-(Benzyl)piperidin-4-yl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-py­ rimidin-2-on 3
Die Umsetzung erfolgte analog zu 2 mit 4-Amino-1-benzylpiperidin (0.8 g, 4.2 mmol) und 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperi­ dino)-propen 1 (1.0 g, 3.9 mmol) in 45 ml Ethanol.
Ausbeute: 0.5 g; Mp: 140-141°C (Ethylacetat).
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.6 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 4.3 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 6H), 2.05 (überlagertes s, 3H).
1-Phenyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 4
Die Umsetzung erfolgte analog zu 2 mit Phenylamin (0.4 g, 4.29 mmol) und 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperi­ dino)-propen 1 (1.10 g, 4.3 mmol) in 40 ml Ethanol.
Ausbeute: 0.92 g; Mp: 197-198°C.
Analog wurden hergestellt:
1-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 5
Mp.: 197-199°C.
1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 6
Mp.: 181-182°C.
1-(Pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 7
Mp.: 193-195°C.
1-(2-(Indol-3-yl)ethyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 8
Mp.: <240°C.
1-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyri­ midin-2-on 9
Mp.: 179-180°C.
1-[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-py­ rimidin-2-on 10
Mp.: 146-147°C.
1-(2-Methylpropyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 11
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.7 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.55 (d, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.85 (d, 6H).
1-Butyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 12
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.7 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
1-tButyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-pyrimidihydro-1H-pyrimidin 13
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.7 (s, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).
1-(2-Methylethyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin- 2-on 14
Mp.: <230°C.
1-Benzyl-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 15
1-Benzyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 2 (0.5 g, 2.155 mmol), 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.51 g, 2.15 mmol) wurden mit 0.32 g K2CO3 in 15 ml DMF 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt aus CH3OH kristallisiert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.4 g; Mp.: 79-80°C.
1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylme­ thylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 16
1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-py­ rimidin-2-on 3 (0.9 g, 2.85 mmol), 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethyl­ isoxazol (0.69 g, 2.9 mmol) wurden mit, 0.45 g K2CO3 in 15 ml DMF 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab ein dunkles Öl als Rohprodukt, das über Chro­ matographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH) gereinigt wurde.
Ausbeute: 0.47 g; Mp.: <220°C.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.6 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 6H), 2.0 (überlagertes s, 3H).
1-Phenyl-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 17
1-Phenyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 4 (0.85 g, 3.89 mmol), 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.93 g, 3.89 mmol) wurden mit 0.57 g K2CO3 in 15 ml DMF 15 h bei Raumtempera­ tur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung fil­ triert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2Cl2 auf­ genommen und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt aus CH3OH kristallisiert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.78 g; Mp.: 214-217°C.
Analog wurden hergestellt:
1-(tButyl)-4-[3-(3-chlorophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 18
Umsetzung von 1-tButyl-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 13 (1.5 g, 7.6 mmol) mit 3-(3-Chlorphenyl)-chlormethylisoxazol (1.9 g, 8.3 mmol). Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (n-Hep­ tan/Ethylacetat 50%) und Verrühren des erhaltenen Öls in Diethyl­ ether.
Ausbeute: 0.46 g; Mp.: 147-149°C; [M+H+] = 389.
1-(tButyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 19
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.6 (m, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
1-(2-Methylethyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 20
Umsetzung von 1-(2-Methylethyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H- pyrimidin-2-on 14 (0.22 g, 1.2 mmol) mit 3-(Nitrophenyl)-chlorme­ thylisoxazol (0.2 g, 1.45 mmol).
Ausbeute: 0.22 g; Mp.: 151-152°C.
1-(2-Methylpropyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 21
Umsetzung von 1-(2-Methylpropyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-di­ hydro-1H-pyrimidin-2-on 11 (0.25 g, 1.26 mmol) mit 3-(Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.3 g, 1.26 mmol).
Ausbeute: 0.3 g; Mp.: 134-135°C.
1-Butyl-4-[3-(3-chlorophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 22
Umsetzung von 1-Butyl-5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydro-1H-pyrimi­ din-2-on 12 (0.37 g, 1.87 mmol) mit 3-(Nitrophenyl)-chlormethyliso­ xazol (0.45 g, 1.87 mmol).
Ausbeute: 0.65 g; Öl.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.65 (m, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
1-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa­ nyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 23
Umsetzung von 1-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H- pyrimidin-2-on 1 (0.48 g, 1.9 mmol) mit 3-(3-Nitrophenyl)-chlorme­ thylisoxazol (0.45 g, 1.9 mmol).
Ausbeute: 1.2 g; Mp.: 189-191°C.
1-(4-Methoxyphenyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsul­ fanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 24
Umsetzung von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-di­ hydro-1H-pyrimidin-2-on 6 (0.55 g, 2.21 mmol) mit 3-(3-Nitro­ phenyl)-chlormethylisoxazol (0.53 g, 2.21 mmol).
Ausbeute: 0.8 g; Mp.: 191-192°C.
1-(Pyridin-2-ylmethyl)-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethyl­ sulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 25
Umsetzung von 1-(Pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-di­ hydro-1H-pyrimidin-2-on 7 (0.33 g, 1.41 mmol) mit 3-(3-Nitro­ phenyl)-chlormethylisoxazol (0.34 g, 1.41 mmol).
Ausbeute: 0.48 g; Mp.: 160-162°C.
1-[2-(Indol-3-yl)-ethyl]-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylme­ thylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 26
Umsetzung von 1-[2-(Indol-3-yl)-ethyl]-5-methyl-4-thioxo-3,4-di­ hydro-1H-pyrimidin-2-on 8 (0.4 g, 1.4 mmol) mit 3-(3-Nitro­ phenyl)-chlormethylisoxazol (0.33 g, 1.4 mmol).
Ausbeute: 0.49 g; Mp.: 125-127°C.
1-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylme­ thylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 27
Umsetzung von 1-[(4-Chlor­ phenyl)-methyl]-5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 9 (0.27 g, 1.01 mmol) mit 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.24 g, 1.01 mmol).
Ausbeute: 0.34 g; Mp.: 102-104°C.
1-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-4-[3-(3-cyano-phenyl)-isoxazol-5-ylme­ thylsulfanyl)-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 28
Umsetzung von 1-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-5-methyl-4-thioxo-3,4- dihydro-1H-pyrimidin-2-on 9 (38 mg, 0.16 mmol) mit 3-(3-Cyano­ phenyl)-chlormethylisoxazol (35 mg, 0.16 mmol). Reinigung des Roh­ produkts über Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH).
Ausbeute: 45 mg.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.45 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.95 (s, 3H).
1-[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-4-[3-(3-cyano-phenyl)-isoxazol-5-yl­ methylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 29
Umsetzung von 1-[(4-Methoxyphenyl)-methyl]-5-methyl-4- thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 10 (0.7 g, 2.67 mmol) mit 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.64 g, 2.67 mmol). Reini­ gung des Rohprodukts über Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH) und Kristallisation aus CH3OH.
Ausbeute: 0.73 g; Mp.: 122-123°C.
1-(1-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 30
1-(1-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-5-methyl-4-thioxo-3,4-di­ hydro-1H-pyrimidin-2-on
  • a) 1-(1-tButyloxycarbonyl)-4-aminopiperidin (8.8 g, 34.3 mmol) und 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperidino)-propen 1 (6.9 g, 34.4 mmol) wurden in 90 ml Ethanol bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol und n-Pentan nachgewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 9.4 g;
  • b) 8 g 2-(1-N-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-5-methyl- 4-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on, 3-(3,5-Dichlorophe­ nyl)-5-chlormethylisoxazol (6.45 g, 24.6 mmol) wurden mit 3.8 g K2CO3 in 100 ml DMF bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzen­ triert, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit ges. NaCl- Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab ein gelbes Öl als Rohprodukt, das mit n-Pentan/Ethylacetat verrührt wurde.
    Ausbeute: 10.5 g.
    1H-NMR (DMSC): δ (ppm) 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.55 (s, 2H, CH2), 4.45 (m, 1H, Piperidin), 4.1 (breites d, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.05 (s, 3H, CH3), 1.8 (m, 4H, Piperidin), 1.35 (s, 9H, t.Bu).
1-(Piperidin-1-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylmethyl­ sulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on × TFA 31
  • 1. 1-(1-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimi­ din-2-on (2.4 g, 4.35 mmol) wurden in 15 ml CH2Cl2 gelöst und bei 5°C 10 ml TFA zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmi­ schung eingedampft und zweimal mit Toluol koevaporiert.
1-[1-(tButyloxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl)-5-methyl-1H-pyrimidin- 2-on 32
1.2 g 1-(Piperidin-1-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylme­ thylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on × TFA (2.58 mmol) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst, 1 eq. Bromessigsäuretert.-butylester (2.12 mmol) 2.1 eq. Diisopropylethylamin (4.46 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Zugabe von Bromessigsäuretert.-butylester (200 mg) und Diisopropylethylamin (250 mg) wurde auf 50°C erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.89 g; Mp.: 176-178°C; [M+H+] = 566.
1-[1-(2-Carboxymethyl)-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin- 2-on 33
1-[1-(tButyloxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on (300 mg, 0.53 mmol) wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst, bei 0-5°C 10 ml etherische HCl zugesetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft und der ver­ bliebene Rückstand mit Diethylether verrührt.
Ausbeute: 0.24 g; [M+H+] = 510.
1-(1-(3-Carboxyphenylmethyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 34
Die Umsetzung erfolgte analog mit 0.6 g 1-(Piperidin-1-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylmethyl­ sulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on × TFA (1.06 mmol), 3-(Chlor­ methyl)benzoesäure (0.18 g, 1 mmol) und 0.5 ml Diisopropylethylamin in 5 ml CH3CN. Verrühren des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohpro­ dukts in Ethanol ergab 0.2 g des gewünschten Produkts.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.1 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.60 (breites s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.50 (breites s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.60-2.25 (m, 6H), 1.95 (überlagert s, 3H).
1-(1-(4-Carboxyphenylmethyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin- 2-on 35
Die Umsetzung erfolgte analog mit 1.2 g 1-(Piperidin-1-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylmethyl­ sulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on × TFA (2.58 mmol), 4-(Chlor­ methyl)-benzoesäure (0.44 g, 2.58 mmol) und 1.33 ml Diisopropyl­ ethylamin in 10 ml CH3CN. Chromatographie des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH) ergab 0.14 g des gewünschten Produkts.
Mp.: 160°C (Zersetzung).
1-[1-(Pyridin-3-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-4-[3-(3,5-dichlor­ phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 36
Die Umsetzung erfolgte analog mit 0.6 g 1-(Piperidin-1-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylmethyl­ sulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on × TFA (1.06 mmol), 3-Pico­ lylchlorid (0.17 g, 1.06 mmol), 0.39 ml Diisopropylethylamin und kat. Mengen KI in 20 ml DMF bei 100°C. Chromatographie des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH) ergab 80 mg des gewünschten Produkts.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.60 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.5-2.25 (m, 4H), 2.1 (überla­ gert s, 3H).
1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3,5-dichlorphenyl)-isoxazol- 5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2-on 37
Umsetzung von 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-5-methyl-4-thioxo- 3,4-dihydro-1H-pyrimidin-2-on 3 (1 g, 3.17 mmol) und 3-(3,5-dichlorphenyl)-chlormethylisoxazol (0.89 g, 3.17 mmol).
Ausbeute: 1.0 g; Mp.: 142-143°C [M+H+] = 542.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.6-2.25 (m, 6H), 1.95 (überlagertes s, 3H).
(2S)-2-(4-({[3-(3-nitrophenyl)-5-isoxazolyl]methyl}sulfa­ nyl)-2-oxo-5-phenyl-1(2H)-pyrimidinyl)-4-phenylbutansäure 38
100 mg Homophenylalanin-2-Cl-Tritylharz (0.07 mmol; Substitution 0,7 mmol/g Harz) wurden in 2 ml DMF suspendiert und mit 3 eq 2-(N-Carbethoxythiocarbamoyl)-1-(N-piperidino)-3-phenyl-propen 1a versetzt. Nach Inkubation über Nacht wurde mit DMF, MeOH und DCM und NNP gewaschen. Danach wurde das Harz in 3,5 ml NMP suspen­ diert und nach Zugabe von 156 mg (0,48 mmol = 8 eq.) Cs2CO3 mit 0,24 mmol 3-(3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur stark geschüttelt. Anschließend wurde abgesaugt und mit DMF, H2O, DMF und DCM gewaschen. Die Spaltung des Produktes vom Träger erfolgte durch einstündige Behandlung mit 1,5 ml einer Mischung aus Trifluor­ ethanol/Essigsäure/Dichlormethan 1 : 1 : 1 h.
Ausbeute: 25 mg.
ESI-MS [M+H]+: 569 (berechnet: 569).
4-[(2-oxo-5-phenyl-4-{[(E)-3-phenyl-2-propenyl]sulfa­ nyl}-1(2H)-pyrimidinyl)methyl]benzoesäure 39
Herstellung analog Beispiel 38 mit 32 mg 4-Aminomethylbenzoe­ säure-2-Cl-Tritylharz (0.03 mmol; Substitution 0,94 mmol/g Harz). Die Alkylierung wurde mit 4 eq Cinnamylbromid durchgeführt.
Ausbeute: 9 mg.
ESI-MS [M+H]+: 455 (berechnet: 455).
(2S)-2-(4-([2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]sulfa­ nyl)-2-oxo-5-phenyl-1(2H)-pyrimidinyl)-3-phenylpropansäure 40
Herstellung analog Beispiel IR mit 315 mg Phenylalanin-2-Cl-Tri­ tylharz (0.03 mmol; Substitution 0,86 mmol/g Harz). Die Alkylierung wurde mit 4 eq 3,4-dichlorphenacylbromid durchgeführt.
Ausbeute: 11 mg.
ESI-MS [M+H]+: 539 (berechnet: 539).
(25)-2-(2-oxo-4-[(2-oxo-2-phenylethyl)sulfanyl]-5-phenyl- 1(2H)-pyrimidinyl)-3-phenylpropansäure 41
Herstellung analog Beispiel 38 mit 35 mg Phenylalanin-2-Cl-Tri­ tylharz (0.03 mmol; Substitution 0,86 mmol/g Harz). Die Alkylierung wurde mit 4 eq Phenacylbromid durchgeführt.
Ausbeute: 8 mg.
ESI-MS (M+H)+: 471 (berechnet: 471).
Für die Testung von Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzyms (ECE) wurde rekombinantes human-ECE aus CHO-Zellen, wie in Schmidt et al. (FEBS Letters 356, 1994: 238-243) beschrieben, eingesetzt. Die eingesetzten Enzympräparationen wurden nach Mem­ bran-Isolierung, -Solubilisierung durch Mono-Q-Chromatographie und WGA-Lectinchromatographie weiter gereinigt. Die so erhaltenen Präparationen enthielten keine störenden Fremdproteaseaktivitäten und wiesen eine Volumenaktivität von 3400 µU/ml.
Die eigentliche Testung der Inhibitoren erfolgte mittels der Fluoreszenz-Polarisations-Methode nach folgendem Schema:
Reagenzien
  • - rekombinant Human membranständiges ECE aus CHO-Zellen, Rein­ heit: ca. 2% nach spezifischer Aktivität. Keine Fremdprotease­ naktivität nachweisbar.
  • - Substrat: Biotin-BigET-1-(16-36)-Fluorescein (BASF)
  • - 5 mg/ml Stammlösung in DMSO
  • - Stoppreagenz: Avidin (Nr. 732532, Boehringer Mannheim)
  • - Puffer: 100 mM Na-Phosphat 500 mM NaCl pH 7.2.
Testdurchführung
Der Fluoreszenz-Polarisationstest zur Bestimmung der ECE- Aktivität wird in schwarzen 96-Loch-Mikro-Fluor-U-Boden-Mikroti­ terplatten durchgeführt (No. 011-010-T205, Dynatech). 2 µl der Inhibi­ torlösung in 20%igem DMSO (DMSO verdünnt mit 10 mmolar Na-Phos­ phat 50 mM NaCl pH 7.2) gelangen zu 40 µl Testpuffer, welcher ECE mit einer Endkonzentration von 51 µU/ml enthält. Inkubiert wird 10 Minuten bei 20-25°C. Gestartet wird der Test durch Zugabe von 2 µl einer 35 µg/ml-Substratlösung in 10 mM Na-Phosphat 50 mM NaCl pH 7.2. Nach 60 Minuten Inkubationszeit bei 20-25°C wird der Test durch Zugabe von 20 µl einer 0.05-mg/ml-Avidin-Lösung in Testpuf­ fer gestoppt. Nach 15 Minuten Inkubationszeit bei 20-25°C wird die Fluoreszenz-Polarisation jedes Lochs in einem Fluoreszenz-Pola­ risationsmessgerät gemessen (Messgerät: Polarstar, BMG). Aus den Hemmwerten bei den verschiedenen Inhibitorkonzentrationen wurde eine Hemmkurve gebildet und die halbmaximale Hemmung (IC50-Wert) als Maß für die Wirkstärke des Inhibitors abgelesen.
Gemessene Parameter
Anregung bei 485 nm, Emission bei 520 nm.
Messkriterium
IC50: Benötigte Inhibitorkonzentration, um die ECE-Aktivität auf 50% herabzusetzen.
Statistische Auswertung
Die Abhängigkeit der Polarisation von der Inhibitorkonzentration dient als Berechnungsgrundlage. Als Berechnungsprogramm wird "Grafit" verwendet (Sigmoidale Regressionsberechnung aus den Datenpunkten): Erithacus Software Version 3.0, Robin J. Leather­ barrow Imperial College of Science, Technology & Medicine London SW7 2AY U.K.
Analog wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen synthetisiert.

Claims (2)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substi­ tuiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH,
oder einen Rest der allgemeinen Formel
-COO-C1-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel
oder einen Rest der allgemeinen Formel
R2 C1-C5-Alkyl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Aryl, C0-C3-Alkyl-C5-C6- Hetaryl, C0-C5-Alkyl-C3-Cg-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroatome der Gruppe N, O, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig von­ einander aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder NO2 stam­ men,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C13-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkyl­ hetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl,
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=O)OR6, (C=O)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkyl­ hetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehr­ fach mit einem der folgenden Reste substituiert sein kön­ nen:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C1-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl -, C1-C8-Al­ kyl-aryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C8-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils ein­ fach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-C1-C3-Alkyl, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-, Mercapto, C1-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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