JP3936844B2 - インテグリンレセプターリガンド - Google Patents
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Description
本発明は、インテグリンレセプターに結合する新規の化合物及びその生理学的に認容性の塩及びそのエナンチオマー純粋の形又はジアステレオマー純粋の形及び互変異性の形に関する。
【0002】
インテグリンは、同じ型の細胞と異なる型の細胞との間ならびに細胞と細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に介在する細胞表面糖タンパク質レセプターである。このインテグリンは、生理的プロセス、例えば胚形成、鬱血、創傷治癒、免疫応答および組織構築の形成/維持に関与している。
【0003】
細胞接着因子の遺伝子の発現の妨害およびレセプター機能の妨害は、数多くの疾患、例えば腫瘍、血栓閉栓症、心臓血管障害、肺疾患、CNS疾患、腎臓疾患、胃腸管の疾患または炎症の病因に帰因しうる。
【0004】
インテグリンは、それぞれα膜内外サブユニットおよびβ膜内外サブユニットから構成されているヘテロ二量体であり、非共有結合で結合されている。現在、16種の異なるαサブユニットおよび8種の異なるβサブユニットならびに22種の異なる組合せが同定されている。
【0005】
ビトロネクチンレセプターとも呼ばれるインテグリンαvβ3は、その大部分がアミノ酸配列RGD(Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497)を含有している、数多くのリガンド、例えば血漿タンパク質、細胞外マトリックスタンパク質、細胞表面タンパク質、例えばビトロネクチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子、トロンボスポンジン(thrombospondin)、オステオポンチン(osteopontin)、ラミニン、コラーゲン、トロンビン、テナスシン(tenascin)、MMP−2、骨シャロ蛋白II、種々のウィルス蛋白、真菌蛋白、寄生虫蛋白および細菌蛋白、天然のインテグリン拮抗阻害体、例えばジスインテグリン、神経毒、例えばマンビン(mambin)およびヒル蛋白、例えばデコルシン(decorsin)、オルナチン(ornatin)および幾つかの非RGDリガンド、例えばCyr-61およびPECAM-1(L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096)に介在する。
【0006】
幾つかのインテグリンレセプターは、RGDモチーフを含有するリガンドとの交叉反応性を示す。即ち、血小板フィブリノーゲンレセプターとも呼ばれるインテグリンαIIbβ3は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、フォンビルブラント因子およびフィブリノーゲンであることが確認されている。
【0007】
インテグリンαvβ3は、なかんずく内皮細胞、血小板、単核細胞/マクロファージ、平滑筋細胞、幾つかのB細胞、線維芽細胞、破骨細胞および種々の腫瘍細胞、例えば黒色腫、グリア芽細胞、肺、胸、前立腺および嚢のカルチノーマ、骨肉腫または神経芽細胞種上で発現される。
【0008】
増大された発現は、種々の病的状態、例えば前血栓状態で血管損傷、腫瘍成長もしくは腫瘍転移または再灌流の場合に活性化された細胞上、殊に内皮細胞、平滑筋細胞またはマクロファージ上で観察される。
【0009】
抗ウィルス療法、抗寄生虫療法、抗真菌療法または抗細菌療法および抗ウィルス予防、抗寄生虫予防、抗真菌予防または抗細菌予防に関連して、インテグリンαvβ3との関係は、なかんずく次の病的状態で認められた:
心臓血管疾病、例えばアテローム性動脈硬化症、血管損傷後の再狭窄および血管形成術後の再狭窄(neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation)(J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206)、
急性腎不全(Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385)、
脈管形成に付随する微小血管症、例えば糖尿病性網膜症またはリウマチ様動脈炎(Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934)、
動脈血栓症、
発作(ReoPro, Centocor. Inc., 8th annual European Stroke MeetingでのフェイスIIの研究)、
癌腫、例えば腫瘍転移または腫瘍成長(腫瘍により誘発された脈管形成)(Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502)、
骨粗鬆症(増殖後の骨吸収、走化性および骨マトリックスへの破骨細胞の接着)(FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336)、
高血圧症(Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454)、
乾癬(Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667)、
副甲状腺機能亢進症、
ページェット病(J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820)、
悪性高カルシウム血症(Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935)、
転移性溶骨性病変(Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393)、
病原タンパク質(例えば、HIV−1 tat)により誘発されたプロセス(例えば、脈管形成、カポージ肉腫)(Blood 1999, 94, 663-672)、
炎症(J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381)、
心不全、CHF。
【0010】
低分子量のインテグリンαvβ3リガンドを含有する医薬品調製物は、該リガンドの重要な役割のために多大な治療法的価値および診断的価値を有し、なかんずく上記適応症に使用される。
【0011】
好ましいαvβ3インテグリンレセプターリガンドは、増大された親和力でインテグリンαvβ3レセプターに結合する。
【0012】
特に好ましいαvβ3インテグリンレセプターリガンドは、付加的にインテグリンαvβ3に対して増大された選択性を有し、インテグリンαIIbβ3に対しては、少なくとも1/10、好ましくは少なくとも1/100の少ない作用を有する。
【0013】
数多くの化合物、例えば抗αvβ3モノクロナール抗体、RGD結合配列を含有するペプチド、天然のRGD含有タンパク質(例えば、ジスインテグリン)および低分子量の化合物(FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell. Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208)に関連して、インテグリンαvβ3拮抗作用は、示され、生体内での有用な作用が証明された。
【0014】
WO 99/30713には、1,3−置換テトラヒドロピリミジン−2(1H)オン誘導体およびピペリジン−2−オン誘導体が記載されており、WO 99/31099には、1,3−置換イミダゾリン−2−オン誘導体が記載されており、WO 98/35949には、2,6−置換2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)オン誘導体が記載されており、WO 9800395およびWO 9723451には、O置換チロシン誘導体が記載されており、欧州特許第710657号明細書および欧州特許第741133号明細書には、3,5−置換1,3−オキサゾリジン−2−オンが記載されており、WO 97/37655には、αvβ3インテグリンレセプターの拮抗阻害体としてのイソインドールが記載されている。
【0015】
本発明の目的は、好ましい性質を有する新規のインテグリンレセプターリガンドを提供することである。
【0016】
この目的は、式I
B−G−L I
{式中、B、G及びLは次の意味を表す:
Lは式IL
−U−T IL
〔式中、
TはCOOH基又はCOR1を表し、この場合R1は、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C8−アルコキシ基であり、
−U−は−(CRL 1RL 2)a(CRL 3RL 4)c(CRL 5RL 6)e(CRL 7RL 8)g−
を表し、
前記式中、
a、c、e、gは相互に独立して、0、1、2又は3を表し、
RL 1、RL 2、RL 3、RL 4、RL 5、RL 6、RL 7およびRL 8は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、基−(CH2)w−(YL)y−RL 9、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表すか又は、それぞれ相互に独立して、2個の基RL 1及びRL 2又はRL 3及びRL 4又はRL 5及びRL 6又はRL 7及びRL 8は一緒になって、3〜7員の置換されていてもよい飽和又は不飽和の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループからの3個までのヘテロ原子を有していてもよく、
wは0、1、2、3又は4を表し、
yは0又は1を表し、
YLは−CO−、−CO−N(RY 1)−、−N(RY 1)−CO−、−N(RY 1)−CO−N(RY 1*)−、−N(RY 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(RY 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(RY 1)−、−N(RY 1)−又は−N(RY 1)−SO2−を表し、
RY 1およびRY 1*は相互に無関係に、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RL 9は水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、C1〜C4−アルキルで又はアリールで置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基、置換されていてもよいC6〜C12−ビシクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル、C7〜C20−トリシクロアルキル又はC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基、又は3〜8員の飽和又は不飽和の複素環系を表し、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されておりかつ3個までの同じ又は異なるヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、その際、2個の基は一緒になって縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、かつ前記環系は置換されていてもよいか、又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよく、又は基RL 9はRY 1又はRY 1*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環を形成し、前記複素環はO、S又はNから選択されるさらに2個までのヘテロ原子を含有することができる〕の構成要素であり、
Gは式IG
【0017】
【化3】
【0018】
〔式中、
構成要素LはG中の窒素原子に結合しており、
RG 2は、水素、CN、NO2、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル又はC2〜C6−アルキニル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキレン−ORG 4、C1〜C4−アルキレン−CO−ORG 4、C1〜C4−アルキレン−NRG 5RG 6又はC1〜C4−アルキレン−SRG 4基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル又はC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基、又は−S−RG 4、−O−RG 4または−SO−RG 4基を表し、
RG 4は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基を表し、
RG 5及びRG 6は、相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、モノ−及びビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基、又は−SO2−RG 4、−CO−ORG 4、−CO−NRG 4RG 4*又は−CO−RG 4基を表し、及び
RG 4*はRG 4とは独立した基RG 4を表す〕の構成要素であり、
Bは、式IB
A−E− IB
〔式中、A及びEは次の意味を表す:
Aは式IA 1〜IA 19
【化4】
(式中、
m、p、qは相互に独立して、1、2又は3を表し、
RA 1及びRA 2は相互に独立して、水素、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル又はCO−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル又はC3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、CO−NRA 15RA 16又はSO2NRA 15RA 16基又は2つのRA 1及びRA 2は一緒になって、縮合した、置換されていてもよい5又は6員の不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループから選択される3個までのヘテロ原子を有することができ、
RA 13、RA 13*は相互に独立して、水素、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表し、
その際、
RA 14は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RA 15、RA 16は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、COO−C1〜C6−アルキル、CO−NH−C1〜C6−アルキル、アリールアルキル、COO−アルキレン−アリール、SO2−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−ヘタリール又はヘタリールアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−NH−ヘタリール、又はCO−ヘタリール基を表し、
RA 3、RA 4は相互に独立して、水素、−(CH2)n−(XA)j−RA 12又は2つの基は一緒になってそれぞれ、3〜8員の飽和、不飽和又は芳香族N複素環系を表し、前記環系はさらに2つの他の同じ又は異なるヘテロ原子O、N又はSを有していてもよく、その際、前記環系は置換されていてもよいか、又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよく、
その際、
nは0、1、2又は3を表し、
jは0又は1を表し、
XAは−CO−、−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−CO−、−N(Rx 1)−CO−N(Rx 1*)−、−N(Rx 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Rx 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−又は−N(Rx 1)−SO2−を表し、
RA 12は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、C1〜C4−アルキル置換又はアリール置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基又は3〜6員の飽和又は不飽和の複素環系、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されておりかつ3個までの同じ又は異なるヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、又はC3〜C7−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、その際、2個の基は一緒に縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、その際、前記環系は置換されていてもよいか又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよいか、又はRA 12基はRx 1又はRx 1*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環を形成し、前記環はO、S又はNのグループから選択される2個までの他のヘテロ原子を有していてもよく、
Rx 1及びRx 1*は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RA 5は分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール、ヘタリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基を表し、
RA 6及びRA 6*は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−CO−O−C1〜C4−アルキル、アリールアルキル、−CO−O−アルキレン−アリール、−CO−O−アリル、−CO−C1〜C4−アルキル、−CO−アルキレン−アリール、C3〜C7−シクロアルキル又は−CO−アリル基を表すか又は構成要素IA 7中の2個の基RA 6及びRA 6*は一緒になって置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族複素環系を表し、これは環窒素に対して付加的に2個までの他の異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、
RA 7は水素、−OH、−CN、−CONH2、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキル又は−O−CO−C1〜C4−アルキル基又は置換されていてもよいアリールアルキル、−O−アルキレン−アリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレン−アリール又は−O−CO−アリル基を表すか、2つの基RA 6及びRA 7は一緒になって置換されていてもよい不飽和又は芳香族複素環系を表し、これは環窒素に対して付加的に、2個までの他の異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有することができ、
RA 8は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル又はCO−O−C1〜C4−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、CO−アリール、SO2−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレン−アリール、SO2−アルキレン−アリール、CO−O−アルキレン−アリール又はアルキレン−アリール基を表し、
RA 9及びRA 10は相互に独立して、水素、−CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表すか、又は構成要素IA 14中の2つの基RA 9及びRA 10は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族炭素環系又は複素環系を表し、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、かつ場合によっては3個までの同じ又は異なる基によって置換されており、
RA 11は水素、−CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表し、
RA 17は水素を表すか又は構成要素IA 16中の2つの基RA 9及びRA 17は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族複素環を表し、前記環系は環窒素に対して付加的に3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよくかつ場合によっては3個までの同じ又は異なる置換基により置換されており、
RA 18及びRA 19は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、モノ−及びビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基、又は−SO2−RG 4、−CO−O−RG 4、−CO−NRG 4RG 4*又は−CO−RG 4基を表す)の構成要素のグループから選ばれた構成要素であり、
及び
Eは、式IE
−(NRE 1)i−El−(UE)h− IE
(式中、
UEは酸素、硫黄又はNRE 2を表し、
hは0又は1を表し、
iは0又は1を表し、
RE 1、RE 2は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−NH−C1〜C6−アルコキシアルキル、CO−NH−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいヘタリール、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO2−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アルキレン−アリール、SO2−ヘタリール又はSO2−アルキレン−ヘタリール基を表し、
Elは式IEl
−(CRE 3RE 4)k1−(LE)k2−(CRE 5RE 6)k3−(QE)k4−(CRE 7RE 8)k5−(TE)k6−(CRE 9RE 10)k7− IEl
その際、
k2、k4、k6は0又は1を表し、
k1、k3、k5、k7は0、1又は2を表し、
RE 3、RE 4、RE 5、RE 6、RE 7、RE 8、RE 9、RE 10は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基、−(CH2)x−(YE)zRE 11基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表すか又は、それぞれ相互に無関係に2つの基RE 3及びRE 4又はRE 5及びRE 6又はRE 7及びRE 8又はRE 9及びRE 10は一緒になって、3〜7員の置換されていてもよい飽和又は不飽和の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループからの3個までのヘテロ原子を含有することができ、
xは0、1、2、3又は4を表し、
zは0又は1を表し、
YEは−CO−、−CO−N(RY 2)−、−N(RY 2)−CO−、−N(RY 2)−CO−N(RY 2*)−、−N(RY 2)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(RY 2)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(RY 2)−、−N(RY 2)−又は−N(RY 2)−SO2−を表し、
RY 2、RY 2*は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RE 11は水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール又はアリールアルキル基、C1〜C4−アルキル置換又はアリール置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基、置換されていてもよいC6〜C12−ビシクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル、C7〜C20−トリシクロアルキル又はC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基、又は3〜8員の飽和又は不飽和の複素環系を表し、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されており、かつ3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有していてもよく、その際、2つの基は一緒になって縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、前記環系は置換されていてもよいか又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していることができるか、又はRE 11基はRY 2又はRY 2*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環系を表し、前記環系はO、S又はNのグループから選択される2個までの他のヘテロ原子を有していてもよく、
LE、TEは相互に独立して、CO、CO−NRE 12、NRE 12−CO、硫黄、SO、SO2、SO2−NRE 12、NRE 12−SO2、CS、CS−NRE 12、NRE 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CRE 13−O−CRE 14、C(=CRE 13RE 14)、CRE 13=CRE 14、−CRE 13(ORE 15)−CHRE 14−、−CHRE 13−CRE 14(ORE 15)−を表し、
RE 12は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキル又はヘタリールアルキル基又はCO−RE 16、COORE 16又はSO2−RE 16基を表し、
RE 13、RE 14は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RE 15は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RE 16は水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル−、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基を表し、
QEは置換されていてもよい4〜11員の単環式−又は多環式脂肪族又は芳香族炭化水素を表し、これは6個までの二重結合及びN、O又はSのグループから選択される6個までの同じ又は異なるヘテロ原子を有することができ、その際、環炭素又は環窒素は置換されていてもよい)の構成要素であり、及び
場合による置換基は、
−NO2、−NH2、−OH、−CN、−COOH、−O−CH2−COOH、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルキル基、分枝鎖状または非分枝鎖状の−CO−O−C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−チオアルキル基、−NH−CO−O−C1〜C4−アルキル基、−O−CH2−COO−C1〜C4−アルキル基、−NH−CO−C1〜C4−アルキル基、−CO−NH−C1〜C4−アルキル基、−NH−SO2−C1〜C4−アルキル基、−SO2−NH−C1〜C4−アルキル基、−N(C1〜C4−アルキル)2基、−NH−C1〜C4−アルキル基、または−SO2−C1〜C4−アルキル基、−NH−CO−O−アリール基、−NH−CO−O−アルキレン−アリール基、−NH−SO2−アリール基、−SO2−NH−アリール基、−CO−NH−ベンジル基、−NH−SO2−ベンジル基または−SO2−NH−ベンジル基、−SO2−NR4R5、または−CO−NR4R5基からなるグループから選択され、この場合R4基およびR5基は、互いに独立にRL 14と同様の意味を有することができるかまたは2個のR4基およびR5基は一緒になって、3〜6員の飽和、不飽和または芳香族の複素環式基であり、この複素環式基は、環上の窒素以外にO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができ、場合によっては、この複素環上の置換された2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる、縮合された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であり、および別の環系は、前記環系に縮合されていてよい}の化合物及びその生理学的に認容性の塩及びそのエナンチオマー純粋の形又はジアステレオマー純粋の形及び互変異性の形によって達成される。
【0019】
ハロゲン基は、別記しない限り、本発明における全ての基および置換された基に関連して、例えばF、Cl、BrまたはIを表わす。
【0020】
場合によっては置換された基とは、相応する非置換の基および置換された基を表わす。本発明における全ての置換された基に関連して、置換された基が詳述されない場合には、5個までの置換された基は、互いに独立に、例えば次の群から選択されたものが適している:
−NO2、−NH2、−OH、−CN、−COOH、−O−CH2−COOH、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、例えばメチル基、CF3基、C2F5基またはCH2F基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された−CO−O−C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−チオアルキル基、−NH−CO−O−C1〜C4−アルキル基、−O−CH2−COO−C1〜C4−アルキル基、−NH−CO−C1〜C4−アルキル基、−CO−NH−C1〜C4−アルキル基、−NH−SO2−C1〜C4−アルキル基、−SO2−NH−C1〜C4−アルキル基、−N(C1〜C4−アルキル)2基、−NH−C1〜C4−アルキル基または−SO2−C1〜C4−アルキル基、例えば−SO2−CF3基、場合によっては置換された−NH−CO−アリール基、−CO−NH−アリール基、−NH−CO−O−アリール基、−NH−CO−O−アルキレン−アリール基、−NH−SO2−アリール基、−SO2−NH−アリール基、−CO−NH−ベンジル基、−NH−SO2−ベンジル基または−SO2−NH−ベンジル基、場合によっては置換された−SO2−NR4R5または−CO−NR4R5基、この場合R4基およびR5基は、互いに独立に下記のRL 14と同様の意味を有することができるかまたは2個のR4基およびR5基は一緒になって、3〜6員の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の複素環式基であり、この複素環式基は、環上の窒素以外にO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができ、場合によっては、この複素環上の置換された2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる、縮合された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系を成し、これらの環系は、場合によっては置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された環系は、前記環系に縮合されていてよい。
【0021】
本発明において末端結合され置換された全てのヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基を用いた場合には、前記の置換された基以外にヘテロアリール部分の2個の置換された基は、縮合された5〜7員の不飽和または芳香族の炭素環系を形成することができる。
【0022】
構成要素LにおけるTは、COOH基を表わすかまたはCOOHに加水分解されうる基を表わす。COOHに加水分解されうる基は、加水分解後にCOOH基に変換される基を表わす。
【0026】
COOHに加水分解されうる好ましいT基は、−COOH、−CO−O−C1〜C8−アルキルまたは−CO−O−ベンジルである。
【0027】
構成要素−U−における係数a、c、eおよびgは、互いに独立に0、1、2または3、好ましい0、1または2である。
【0028】
更に、好ましい構成要素−U−において、係数a、c、eおよびgの総和は、7未満である。
【0029】
特に好ましい構成要素−U−において、係数a、c、eおよびgは、互いに独立に0または1である。
【0030】
RL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8にとって好ましいハロゲン基は、Fである。
【0031】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキル基の例は、互いに独立にメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピル、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたは1,1−ジメチルエチル、特に好ましくはメチルである。
【0032】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC2〜C6−アルケニル基の例は、互いに独立に例えばビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルまたは1−エチル−2−メチル−2−プロペニルを表わす。
【0033】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC2〜C6−アルキニル基の例は、互いに独立に例えばエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、好ましくはエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルまたは1−メチル−2−ブチニル、特に好ましくはエチニルを表わす。
【0034】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のためのC3〜C7−シクロアルキル基は、互いに独立に例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。
【0035】
分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキレン基と前記のC3〜C7−シクロアルキル基から構成されている。
【0036】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のための場合によっては置換された好ましいアリール基は、互いに独立に、場合によっては置換されたフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルである。
【0037】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のための場合によっては置換された好ましいアリールアルキル基は、互いに独立に、場合によっては置換されたベンジルまたはフェネチルである。
【0038】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のためのヘテロアリール基は、互いに独立に、例えば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニルを表わす。
【0039】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のためのヘテロアリール基は、互いに独立に、例えば一般に末端置換されたヘテロアリール基の上記の記載と同様に、上記のヘテロアリール基の縮合された誘導体、例えばインダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、フロ[2,3]ピリジン、フロ[3,2]ピリジンまたはイソキノリンを表わす。
【0040】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8のためのヘテロアリールアルキル基は、例えばC1〜C6−アルキレン基とヘテロアリール基とから構成されている基、例えば−CH2−2−ピリジル、−CH2−3−ピリジル、−CH2−4−ピリジル、−CH2−2−チエニル、−CH2−3−チエニル、−CH2−2−チアゾリル、−CH2−4−チアゾリル、−CH2−5−チアゾリル、−CH2−CH2−2−ピリジル、−CH2−CH2−3−ピリジル、−CH2−CH2−4−ピリジル、−CH2−CH2−2−チエニル、−CH2−CH2−3−チエニル、−CH2−CH2−2−チアゾリル、−CH2−CH2−4−チアゾリルまたは−CH2−CH2−5−チアゾリルを表わす。
【0041】
RL 1とRL 2またはRL 3とL 4またはRL 5とRL 6またはRL 7とL 8の2個の基は一緒になって、そのつど互いに独立に3〜7員の場合によっては置換された飽和または不飽和炭素環系または複素環系であることができ、これらの環系は、O、NまたはSの群からのヘテロ原子を3個まで含有していてよい。
【0042】
−(CH2)w−(YL)y−RL 9基は、C0〜C4−アルキレン基と、場合によっては−CO−、−CO−N(Ry 1)−、−N(Ry 1)−CO−、−N(Ry 1)−CO−N(Ry 1*)−、−N(Ry 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Ry 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Ry 1)−、−N(Ry 1)または−N(Ry 1)−SO2−の群から選択された結合要素YLと、RL 9基とから構成されており、この場合
Ry 1、Ry 1*は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C3〜C12−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基またはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、ヘテロアリール基、CO−ヘテロアリール基またはSO2−アルキレン−アリール基であり、好ましくは水素、メチル、シクロプロピル、アリルまたはプロパルギル、特に好ましくは水素またはメチルであり、
RL 9は、水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルキル基、場合によってはC1〜C4−アルキル置換もしくはアリール置換されたC2〜C6−アルキニル基またはC2〜C6−アルケニル基、場合によっては置換されたC6〜C12−ビシクロアルキル基、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル基、C7〜C20−トリシクロアルキル基またはC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基であるか、または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜8員の飽和または不飽和の複素環系であり、この場合2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる縮合された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であることができ、この環系は、場合によっては置換されていてよいかまたは別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、この環系、例えば場合によっては置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−(1,3,4)−チアジアゾリル、2−(1,3,4)−オキサジアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリルまたはトリアジニルに縮合されていてよい。
【0043】
また、RL 9基およびRy 1またはRy 1*は一緒になって、O、SまたはNの群から選択された他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい飽和または不飽和のC3〜C7−複素環を形成することができる。
【0044】
RL 9基およびRy 1またはRy 1*は一緒になって、基が同一の窒素原子に結合している場合には、C3〜C7−複素環としての環式アミン、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンプロトンを有する複素環上、例えばN−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(第三ブトキシカルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO2−C1〜C4−アルキル、−SO2−フェニルまたは−SO2−ベンジルによって代替されていてよい。
【0045】
構成要素LにおけるRL 1、RL 3、RL 5またはRL 7にとって好ましい−(CH2)w−(YL)y−RL 9基は、天然のアミノ酸の場合によっては置換された側鎖、好ましくはアミノ酸Ser、Thr、Tyr、Asp、Asn、Glu、Gln、Cys、Met、LysまたはOrnの場合によっては置換された側鎖、例えばBachem社の1999年、Novabiochem社の1999年、Neosystem社の1997/98年およびAdvanced ChemTech社の1999年の各社の目録に記載されたような非天然のアミノ酸の場合によっては置換された側鎖である。
【0046】
天然のα−アミノ酸の側鎖は、側鎖がβ炭素原子を含むことを表わしている。非天然のアミノ酸の例は、β−アミノ酸である。この場合、側鎖は、側鎖がγ炭素原子を含むことを表わしている。また、置換された側鎖は、例えば側鎖中の官能基上に保護基、例えば−NH2、−SH、−OHまたは−COOHを有する側鎖を表わす。
【0047】
構成要素LにおけるRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8にとって殊に好ましい基の中で、RL 1基とRL 2基またはRL 3基とL 4基またはRL 5基とRL 6基またはRL 7とL 8の中の1つは、そのつど互いに独立に水素またはメチルである。
【0048】
構成要素−U−の別の好ましい実施態様において、RL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8基は、互いに独立に、水素またはメチルであり、但し、この場合VLまたはXL基は、互いに独立に−CH(NRL 14−SO2−RL 15)−基、−CH(NRL 14−CO−RL 15)−基、−CH(NRL 14−CO−ORL 16)−基、−CH(NRL 14−CO−NRL 14′RL 15)−基、−CH(CO−RL 16)−基または−CH(CO−NRL 14RL 15)−基である。
【0049】
WLに関連して6個までの二重結合およびN、O、Sの群から選択された6個までのヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換された4〜11員の単環式または多環式の脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素は、好ましくは場合によっては置換されたアリーレン、例えば場合によっては置換されたフェニレンまたはナフチレン、場合によっては置換されたヘテロアリーレン、例えば次の基
【0050】
【化9】
【0051】
およびこれらの置換されたかまたは縮合された誘導体、または式IWL〜IIIWL
【0052】
【化10】
【0053】
〔式中、基は2つの配向で組み込まれることができ、係数rは、0、1、2または3であり、Z10およびZ11は、互いに独立にCHまたは窒素であり、Z8およびZ8*は、互いに独立に酸素、硫黄またはNHである〕で示される基を表わす。
【0054】
WLは、有利に場合によっては置換されたフェニレン基、次の基
【0055】
【化11】
【0056】
またはこれらの置換されたかまたは縮合された誘導体、または式IWL〜IIIWL
【0057】
【化12】
【0058】
〔式中、基は2つの配向で組み込まれることができ、係数rは、0、1、2または3であり、Z10およびZ11は、互いに独立にCHまたは窒素であり、Z8およびZ8*は、互いに独立に酸素、硫黄またはNHである〕で示される基である。
【0059】
WLに関連して式IIWLまたはIIIWLの好ましい基の中のZ8は、酸素である。
【0060】
VLおよびXLにとって好ましい基は、互いに独立に−CO−NRL 10−、−NRL 10−CO−、−SO2−NRL 10−、−NRL 10−SO2−、−O−、−CH(NRL 14−SO2−RL 15)−、−CH(NRL 14−CO−RL 15)−、−CH(NRL 14−CO−ORL 16)−、CH(NRL 14−CO−NRL 14′RL 15)−、−CH(CO−RL 15)−、−CH(CO−ORL 16)−およびCH(CO−NRL 14RL 15)−である。
【0061】
VLおよびXLにとって特に好ましい基は、互いに独立に−CH(NRL 14−SO2−RL 15)−、−CH(NRL 14−CO−RL 15)−、−CH(NRL 14−CO−ORL 16)−、CH(NRL 14−CO−NRL 14′RL 15)−、−CH(CO−RL 15)−、−CH(CO−ORL 16)−およびCH(CO−NRL 14RL 15)−である。
【0062】
構成要素LにおけるRL10基は、水素、例えばRL 1について上記したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチル、
C1〜C6−アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、第三ブトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシエチル、
例えばRL 1について上記したようなC2〜C6−アルケニル基、好ましくはアリル、
C3〜C12−アルキニル基、例えば2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、好ましくはプロパルギル、
またはそのつど相応するCO−基、CO−O−基またはSO2−基および例えば上記のC1〜C6−アルキル基から構成されているCO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基またはSO2−C1〜C6−アルキル基、
例えばそのつどRL 1の上記の記載と同様の場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアルキル基、
そのつど相応するCO−、CO−O−またはSO2−基および例えばRL 1についての記載と同様の相応するアリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基およびヘテロアリール基から構成されている、場合によっては置換されたCO−O−アルキレン−アリール−基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、CO−ヘテロアリール基またはSO2−アルキレン−アリール基である。
【0063】
また、RL 10およびRL 1、RL 2、RL 3、L 4、RL 5、RL 6、RL 7またはL 8の群から選択された基は一緒になって、5個までの同一かまたは異なるヘテロ原子O、NまたはSを含有することができる場合によっては置換された4〜8員の複素環を形成することもできる。
【0064】
RL 10にとって特に好ましい基は、水素、メチル、シクロプロピル、アリルおよびプロパルギルである。
【0065】
RL 11またはRL 12のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、例えばRL 1について上記した相応する基を表わす。
【0066】
RL 11またはRL 12のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルコキシ基は、互いに独立に、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、1−メチルエトキシ基、ブトキシ基、1−メチルプロポキシ基、2−メチルプロポキシ基または1,1−ジメチルエトキシ基を表わす。
【0067】
RL 13のための分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、例えばRL 1について上記した相応する基を表わす。
【0068】
RL 14またはRL 14′にとって好ましい基は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基もしくはC3〜C12−アルキニル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはアリールアルキル基である。
【0069】
RL 14またはRL 14′にとって特に好ましい基は、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピル、アリルまたはプロパルギルである。
【0070】
RL 15は、RL 1についての上記の記載と同様の分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、特に好ましくはn−ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルエチル、
RL 10の上記の記載と同様のアルコキシアルキル基、
RL 1の上記の記載と同様のC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、好ましくは−CH2−C3〜C7−シクロアルキルまたは−CH2−CH2−C3〜C7−シクロアルキル、
C6〜C12−ビシクロアルキル基またはC7〜C20−トリシクロアルキル基、例えばビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、インダニル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルアダマンチルまたはカンフォル−10−イル、
C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル基またはC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基、例えば−CH2−ビシクロ[4.4.0]デカニル、−CH2−ビシクロ[2.2.2]オクタニル、−CH2−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、−CH2−インダニル、−CH2−アダマンチル、−CH2−ノルボルニル、−CH2−ノルアダマンチルまたは−CH2−カンフォル−10−イル、
3個まで同一かまたは異なる基によって置換されている、RL 1の上記の記載と同様のC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基、
または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜8員の飽和、不飽和または芳香族の複素環式基であり、この場合2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる縮合されたか、飽和か、不飽和か、または芳香族の炭素環系または複素環系であることができ、この環系は、置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、この環系に縮合されていてよい。
【0071】
更に、RL 15およびRL 14またはRL 14*は一緒になって、O、SまたはNの基から選択された他のヘテロ原子を場合によっては2個まで含有することができる飽和または不飽和のC3〜C7−複素環を形成させることができる。
【0072】
RL 15基およびRL 14基またはRL 14*基は一緒になって、基が同じ窒素原子に結合している場合にC3〜C7−複素環としての環式アミン残基、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンプロトンを有する複素環上の遊離アミンプロトン、例えばN−ピペラジニルは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(第三ブトキシ−カルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO2−C1〜C4−アルキル、−SO2−フェニルまたは−SO2ベンジルによって代替されていてよい。また、環式アミン残基NRL 15RL 14またはNRL 15RL 14*は、構成要素VLまたはXLに依存して、アミド、スルホンアミド、ウレタンまたは他の可能な構成要素の成分であってもよい。
【0073】
RL 15の好ましい基は、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基または−CH2−C5〜C7−シクロアルキル基、場合によっては置換されたC5〜C7−シクロアルキル基、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、−CH2−ナフチル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、フェネチル基、チエニル基、−CH2−チエニル基、オキサゾリル基、−CH2−オキサゾリル基、イソキサゾリル基、−CH2−イソキサゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、−CH2−キノリニル基、−CH2−イソキノリニル基、アダマンチル基、−CH2−アダマンチル基、ノルボルニル基、−CH2−ノルボルニル基、カンフォル−10−イル基または−CH2−カンフォル−10−イル基である。
【0074】
RL 16の分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、アルコキシアルキル基もしくはC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基は、例えばRL 15について上記した相応する基、好ましくは水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基もしくは−CH2−C5〜C7−シクロアルキル基、場合によっては置換されたC5〜C7−シクロアルキル基、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、−CH2−ナフチル基、ベンジル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、フェネチル基、チエニル基、−CH2−チエニル基、オキサゾリル基、−CH2−オキサゾリル基、イソキサゾリル基、−CH2−イソキサゾリル基、アダマンチル基もしくは−CH2−アダマンチル基を表わす。
【0075】
、C6〜C12−ビシクロアルキル基、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル基、C7〜C20−トリシクロアルキル基またはC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基であるか、または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができるC3〜C7−シクロアルキル基
RL 16の特に好ましい基は、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基および場合によっては置換されたベンジルである。
【0076】
好ましい構成要素Lは、構成要素Lに属する基の少なくとも1個の好ましい基から構成されており、一方、残りの基は、広範に変更可能である。
【0077】
特に好ましい構成要素Lは、構成要素Lの好ましい基から構成されている。
【0078】
Gは、式IG
【0079】
【化13】
【0080】
〔式中、構成要素Gは、2つの配向で組み込まれることができる〕で示される構成要素である。
【0081】
ZGは、酸素、硫黄またはNRG 3であり、好ましくは酸素である。
【0082】
構成要素Gの1つの好ましい実施態様において、置換パターンは、式IGB
【0083】
【化14】
【0084】
におけるように定められており、前記式中、構成要素Gは、この場合も2つの配向で組み込まれることができる。
【0085】
構成要素Gの特に好ましい実施態様において、置換パターンは、式IGBにおけるように定められており、構成要素Gは、構成要素Eが位置4の炭素に結合されかつ構成要素Lが位置1の窒素に結合されているように組み込まれている。
【0086】
構成要素GにおけるRG 1およびRG 2は、互いに独立に水素、CN、NO2、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された
C1〜C6−アルキル基、例えば場合によっては置換されたメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピル、
C2〜C6−アルケニル基、例えば場合によっては置換されたビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルまたは1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、
C2〜C6−アルキニル基、例えば場合によっては置換されたエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルまたは1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたは第三ブチレン、適当な−O−基、−CO−基、−S−基、−N基ならびに下記した末端のRG 4基、RG 5基およびRG 6基から構成されている、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン−ORG 4基、C1〜C4−アルキレン−CO−ORG 4基、C1〜C4−アルキレン−CO−RG 4基、C1〜C4−アルキレン−SO2−NRG 5RG 6基、C1〜C4−アルキレン−CO−NRG 5RG 6基、C1〜C4−アルキレン−NRG 5RG 6基またはC1〜C4−アルキレン−SRG 4基、
場合によっては置換された
C3〜C7−シクロアルキル基、例えば場合によっては置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、例えば場合によっては置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、オキセタニル、チイラニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセパニル、1,2−オキサチオラニルまたはオキサゾリジニル、
C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、例えば場合によっては置換されたアジリニル、ジアジリニル、チイレニル、チエチル、ピロリニル、オキサゾリニル、アゼピニル、オキセピニル、α−ピラニル、β−ピラニル、γ−ピラニル、ジヒドロピラニル、2,5−ジヒドロピロリニルまたは4,5−ジヒドロオキサゾリル、
例えば分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたは第三ブチレンおよび例えば前記のC3〜C7−シクロアルキル基から構成されている分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、
場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたは第三ブチレンおよび例えば前記のC3〜C7−ヘテロシクロアルキル基またはC3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基から構成されている、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、この場合好ましい基は、環式部分にN、OまたはSの群から選択されたヘテロ原子1または2個および二重結合2個までを含有するものであり、
場合によっては置換された
アリール基、好ましくは場合によっては置換されたフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル、
アリールアルキル基、好ましくは場合によっては置換されたベンジルまたはフェネチル、
ヘテロアリール基、好ましくは場合によっては置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルもしくはトリアジニルまたはこれらの縮合された誘導体、例えばイミダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル、
ヘテロアリールアルキル基、好ましくは場合によっては置換された−CH2−2−ピリジル、−CH2−3−ピリジル、−CH2−4−ピリジル、−CH2−2−チエニル、−CH2−3−チエニル、−CH2−2−チアゾリル、−CH2−4−チアゾリル、−CH2−5−チアゾリル、−CH2−CH2−2−ピリジル、−CH2−CH2−3−ピリジル、−CH2−CH2−4−ピリジル、−CH2−CH2−2−チエニル、−CH2−CH2−3−チエニル、−CH2−CH2−2−チアゾリル、−CH2−CH2−4−チアゾリルまたは−CH2−CH2−5−チアゾリル、または
−S−RG 4基、−O−RG 4基、−SO−RG 4基、−SO2−RG 4基、−CO−ORG 4基、−O−CO−RG 4基、−O−CO−NRG 5RG 6基、−SO2−NRG 5RG 6基、−CO−NRG 5RG 6基、−NRG 5RG 6基、CO−RG 4基である。
【0087】
RG 1とRG 2は一緒になって、O、N、Sの群から選択されたヘテロ原子を4個まで含有することができる場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の3〜9員の炭素環系、ポリ炭素環、複素環またはポリ複素環を形成することができる。
【0088】
構成要素GにおけるRG 1の好ましい基は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、好ましくはCF3基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、C1〜C4−アルキレン−ORG 4、場合によっては置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルまたは−O−RG 4基である。
【0089】
構成要素GにおけるRG 2の好ましい基は、水素、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、好ましくはCF3基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基、−SO−RG 4基、−SO2−RG 4基、−CO−ORG 4基、−SO2−NRG 5RG 6基、−CO−NRG 5RG 6基、−NRG 5RG 6基、CO−RG 4基、C1〜C4−アルキレン−CO−ORG 4基、C1〜C4−アルキレン−SO2−NRG 5RG 6基、C1〜C4−アルキレン−CO−NRG 5RG 6基もしくはC1〜C4−アルキレン−NRG 5RG 6基または場合によっては置換されたC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基であり、この場合最後の4個の基にとって好ましい基は、環式部分にN、OまたはSの群から選択されたヘテロ原子1または2個および二重結合2個までを含有するものである。
【0090】
構成要素GにおけるRG 2は、特に好ましくは分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基、−CO−ORG 4基、−CO−NRG 5RG 6基、−NRG 5RG 6基、C1〜C4−アルキレン−CO−NRG 5RG 6基もしくはC1〜C4−アルキレン−NRG 5RG 6基または場合によっては置換されたC3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基もしくはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基であり、この場合最後の4個の基にとって好ましい基は、環式部分にN、OまたはSの群から選択されたヘテロ原子1または2個および二重結合2個までを含有するものである。
【0091】
RG 3は、水素、ヒドロキシル基、CN基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された、
例えば上記のRG 1について記載されたようなC1〜C6−アルキル基、
例えば上記のRL 11について記載されたようなC1〜C4−アルコキシ基、
例えば上記のRG 1についてそれぞれ記載されたような場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基、または
例えばそれぞれ−O−基およびRG 1について上記した相応する基から構成されている場合によっては置換された−O−C3〜C7−シクロアルキル基、−O−アリール基または−O−アルキレン−アリール基である。
【0092】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基は、互いに独立に例えばRG 1について上記したC1〜C6−アルキル基ならびにヘプチル基およびオクチル基を表わす。
【0093】
RG 4、RG 4*、RG 5およびRG 6のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基の好ましい置換基は、互いに独立にハロゲン基、ヒドロキシル基、C1〜C4−アルコキシ基、−CN、−COOHおよび−CO−O−C1〜C4−アルキル基である。
【0094】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、例えばRG 1について上記した相応する基を表わす。
【0095】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6にとって好ましい分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された−C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基は、互いに独立にメトキシメチレン、エトキシメチレン、第三ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンである。
【0096】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6にとって好ましい分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたモノアルキルアミノアルキレン基およびビスアルキルアミノアルキレン基またはアシルアミノアルキレン基は、互いに独立に分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された−C1〜C4−アルキレン−NH(C1〜C4−アルキル)基、−C1〜C4−アルキレン−N(C1〜C4−アルキル)2基および−C1〜C4−アルキレン−NH−CO−C1〜C4−アルキル基である。
【0097】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6にとって好ましい場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基は、互いに独立に、RG 1について上記したC3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基である。
【0098】
RG 4、RG 4*、R G 5およびRG 6にとって特に好ましい場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基は、互いに独立に、RG 1について上記したC3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基であり、この場合環式部分は、N、OまたはSの群から選択されたヘテロ原子1または2個および二重結合2個までを含有する。
【0099】
また、RG 5およびRG 6は、互いに独立に−SO2−RG 4基、−CO−O−RG 4基、−CO−NRG 4RG 4*基または−CO−RG 4基であってもよく、この場合RG 4*は、RG 4とは無関係のRG 4基を生じる。
【0100】
好ましい構成要素Gは、構成要素Gに属する基の少なくとも1個の好ましい基または構成要素Gの好ましい置換パターンから構成されており、一方で、残りの基は、広範に変更可能である。
【0101】
特に好ましい構成要素Gは、構成要素Gの好ましい基から構成されている。
【0102】
殊に好ましい構成要素Gは、構成要素Gの好ましい基および構成要素Gの好ましい置換パターンから構成されている。
【0103】
構成要素Bは、生理的条件下で水素受容体としての水素結合を形成することができる少なくとも1個の原子を含有する構成要素を表わし、この場合構成要素の骨格に沿ってのできるだけ最短の経路に沿った、少なくとも1個の水素受容体原子と構成要素Gとの間の間隔は、4〜13個の原子結合である。構成要素Bの構造的骨格の配置は、広範に変更可能である。
【0104】
生理的条件下で水素結合を水素受容体として形成させることができる適した原子の例は、ルイス塩基の性質を有する原子、例えば窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子である。
【0105】
生理的条件は、配位子が受容体と相互作用する有機体内の部位で優勢なpHを表わす。本発明の場合、生理的条件下でのpHは、例えば5〜9である。
【0106】
1つの好ましい実施態様において、構成要素Bは、式IB
A−E− IB
〔式中、AおよびEは、次の意味を有する:
Aは、次の基:
O、NまたはSの群から選択されたヘテロ原子を4個まで含有することができる4〜8員の単環式の飽和、不飽和または芳香族の炭化水素、この場合それぞれ互いに独立に、必要に応じて存在する環上の窒素、または炭素は置換されていてよく、但し、この場合O、NまたはSの群から選択された少なくとも1個のヘテロ原子は、構成要素A中に存在しており、
または
O、NまたはSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで含有することができる9〜14員の単環式の飽和、不飽和または芳香族の炭化水素、この場合それぞれ互いに独立に、必要に応じて存在する環上の窒素、または炭素は置換されていてよく、但し、この場合O、NまたはSの群から選択された少なくとも1個のヘテロ原子は、構成要素A中に存在しており、
基
【0107】
【化15】
【0108】
(この場合、
ZA 1は、酸素、硫黄または場合によっては置換された窒素であり、好ましくは、酸素または窒素であり、
ZA 2は、場合によっては置換された窒素、酸素または硫黄、好ましくは窒素である)または
基
【0109】
【化16】
【0110】
(この場合、
RA 18、RA 19は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基およびビスアルキルアミノアルキレン基またはアシルアミノアルキレン基であるかまたは場合によっては置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリールアルキル基であるか、または−SO2−RG 4基、−CO−ORG 4基、−CO−NRG 4RG 4*基または−CO−RG 4基である)から選択された構成要素を表わし、
Eは、構成要素Aを構成要素Gに共有結合させるスペーサー構成要素を表わし、一方で、構成要素の骨格に沿ってのできるだけ最短の経路に沿った原子結合の数は、3〜12である〕で示される構成要素である。
【0111】
特に好ましい実施態様において、構成要素Aは、式IA 1〜IA 19
【0112】
【化17】
【0113】
の構成要素の群から選択された構成要素であり、
上記式中、
m、p、qは、互いに独立に1、2または3であり、
RA 1、RA 2は、互いに独立に、水素、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基またはCO−C1〜C6−アルキル基であるかまたは場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはC3〜C7−シクロアルキル基であるか、または−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、CO−NRA 15RA 16基またはSO2NRA 15RA 16基であるか、或いはRA 1とRA 2の2個の基は一緒になって、O、NまたはSの群から選択されたヘテロ原子3個までを含有することができる、縮合された、場合によっては置換された5または6員の不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であり、
RA 13、RA 13*は、互いに独立に、水素、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基であるかまたは−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基またはCO−NRA 15RA 16基であり、
この場合
RA 14は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基またはC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基であるかまたは場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、
RA 15、RA 16は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、CO−C1〜C6−アルキル基、SO2−C1〜C6−アルキル基、COO−C1〜C6−アルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルキル基、アリールアルキル基、COO−アルキレン−アリール基、SO2−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であるかまたは場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、CO−アリール基、CO−NH−アリール基、SO2−アリール基、ヘテロアリール基、CO−NH−ヘテロアリール基またはCO−ヘテロアリール基であり、
RA 3、RA 4は、互いに独立に、水素、−(CH2)n−(XA)j−RA 12であるかまたは2個の基は一緒になって、O、NまたはSの群から選択された同一かまたは異なる他のヘテロ原子を付加的に2個含有していてよい3〜8員の飽和、不飽和または芳香族のN複素環系であり、この場合この環系は、場合によっては置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、前記の環系に縮合されていてよく、
この場合
nは、0、1、2または3であり、
jは、0または1であり、
XAは、−CO−、−CO−N(Rx 1)−、N(Rx 1)−CO−、−N(Rx 1)−CO−N(Rx 1*)−、−N(Rx 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Rx 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−または−N(Rx 1)−SO2−であり、
RA 12は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によってはC1〜C4−アルキル置換もしくはアリール置換されたC2〜C6−アルキニル基またはC2〜C6−アルケニル基であるかまたは3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜6員の飽和または不飽和の複素環系でであるか、またはC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、この場合2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる縮合されたか、飽和か、不飽和か、または芳香族の炭素環系または複素環系であることができ、この環系は、場合によっては置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、この環系に縮合されていてよいか、或いはRA 12基はRx 1またはRx 1*と一緒になって、O、SまたはNの群から選択された他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい飽和または不飽和C3〜C7−複素環を形成し、
Rx 1、Rx 1*は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C12−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基またはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、ヘテロアリール基、CO−ヘテロアリール基またはSO2−アルキレン−アリール基であり、
RA 5は、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、アリールアルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基またはC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基であるかまたは場合によっては置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基であり、
RA 6、RA 6*は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、−CO−O−C1〜C4−アルキル基、アリールアルキル基、−CO−O−アルキレン−アリール基、−CO−O−アリル基、−CO−C1〜C4−アルキル基、−CO−アルキレン−アリール基、C3〜C7−シクロアルキル基または−CO−アリル基であるか、または構成要素IA 7におけるRA 6とRA 6*の2個の基は一緒になって、場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の複素環系となり、この複素環系は、環上の窒素原子以外にO、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一の他のヘテロ原子を2個まで含有していてよく、
RA 7は、水素、−OH、−CN、−CONH2、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C3〜C7−シクロアルキル基または−O−CO−C1〜C4−アルキル基であるかまたは場合によっては置換されたアリールアルキル基、−O−アルキレン−アリール基、−O−CO−アリール基、−O−CO−アルキレン−アリール基または−O−CO−アリル基であるか、或いはRA 6基とRA 7基の2個の基は一緒になって、場合によっては置換された、不飽和または芳香族の複素環系となり、この複素環系は、O、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一の他のヘテロ原子を2個まで含有していてよく、
RA 8は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、CO−C1〜C4−アルキル基、SO2−C1〜C4−アルキル基またはCO−O−C1〜C4−アルキル基であるかまたは場合によっては置換されたアリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、CO−O−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、SO2−アルキレン−アリール基、CO−O−アルキレン−アリール基またはアルキレン−アリール基であり、
RA 9、RA 10は、互いに独立に、水素、−CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基または−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基またはCO−NRA 15RA 16基であるか、或いは構成要素IA 14におけるRA 9とRA 10の2個の基は一緒になって、O、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができかつ同一かまたは異なる3個までの基によって場合によっては置換されている、5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であり、
RA 11は、水素、−CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基または−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基またはCO−NRA 15RA 16基であり、
RA 17は、水素であるか、或いは構成要素IA 16におけるRA 9とRA 17の2個の基は一緒になって、5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の複素環であり、この複素環は、環上の窒素原子以外にO、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができかつ同一かまたは異なる3個までの基によって場合によっては置換されており、
RA 18、RA 19は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基およびビスアルキルアミノアルキレン基または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリールアルキル基であるかまたは−SO2RG 4基、−CO−ORG 4基、−CO−NRG 4RG 4*基またはCO−RG 4基であり、
Z1、Z2、Z3、Z4は、互いに独立に、窒素、C−H、C−ハロゲンまたは分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC−C1〜C4−アルキル基またはC−C1〜C4−アルコキシ基であり、
Z5は、NRA 8、酸素または硫黄である。
【0114】
更に、特の好ましい実施態様において、構成要素Aは、式IA 1、IA 4、IA 7、IA 8、IA 9、IA 14またはIA 15の中の1つの構成要素である。
【0115】
RA 1またはRA 2のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基は、互いに独立に、例えばRG 1について上記した相応する基、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルを表わす。
【0116】
構成要素IA 1、IA 2、IA 3またはIA 17におけるRA 1またはRA 2のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたCO−C1〜C6−アルキル基は、例えばCO基およびRA 1またはRA 2について上記した分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基から構成されている。
【0117】
RA 1またはRA 2のための場合によっては置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、アリールアルキル基またはC3〜C7−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばRG 1について上記した相応する基を表わす。
【0118】
RA 1またはRA 2のための場合によっては置換されたCO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14、NRA 15RA 16、CO−NRA 15RA 16基またはSO2NRA 15RA 16基は、例えばCO−O基、O基、S基、N基、CO−N基またはSO2−N基ならびに下記に詳細に記載されているRA 14基、RA 15基およびRA 16基から構成されている。
【0119】
また、RA 1基とRA 2基の2個の基は一緒になって、O、NまたはSの群から選択されたヘテロ原子を3個まで含有することができる、縮合された、場合によっては置換された5または6員の不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系を形成していてもよい。
【0120】
RA 13およびRA 13*は、互いに独立に、水素、CN、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素または沃素、
例えばRG 1について上記したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルもしくはトリフルオロメチルまたは
場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基またはそれぞれRA 1について上記したような−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基もしくはCO−NRA 15RA 16基である。
【0121】
RA 13およびRA 13*のための好ましい基は、水素基、F基、Cl基または分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたアリール基もしくはアリールアルキル基であるかまたは−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基もしくはCO−NRA 15RA 16基である。
【0122】
構成要素AにおいてRA 14のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、アルキレン−シクロアルキル基、アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、C2〜C6−アルケニル基またはC2〜C6−アルキニル基は、例えばRG 1について上記した相応する基を表わす。
【0123】
構成要素AにおいてRA 14のための場合によっては置換されたアリール基、ヘテロアリール基またはアルキルヘテロアリール基は、例えばRG 1について上記した相応する基を表わす。
【0124】
RA 14のための好ましい基は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基および場合によっては置換されたベンジル基である。
【0125】
RA 15またはRA 16のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、RA 14について上記した相応する基を表わす。
【0126】
RA 15またはRA 16のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたCO−C1〜C6−アルキル基、SO2−C1〜C6−アルキル基、COO−C1〜C6−アルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルキル基、COO−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−ヘテロアリール基もしくはSO2−アルキレン−アリール基または場合によっては置換されたCO−アリール基、SO2−アリール基、CO−NH−アリール基、CO−NH−ヘテロアリール基もしくはCO−ヘテロアリール基は、例えば適当な−CO−基、−SO2−基、−CO−O−基、−CO−NH−基および上記した適当な分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、ヘテロアリールアルキル基もしくはアリールアルキル基または適当な場合によっては置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基から構成されている。
【0127】
RA 3またはRA 4のための−(CH2)n−(XA)j−RA 12基は、互いに独立に、適当な−(CH2)n−基、(XA)j基およびRA 12基から構成されている基を表わす。これらの場合、nは、0、1、2または3であることができ、jは、0または1であることができる。
【0128】
XAは、−CO−、−CO−N(Rx 1)−、N(Rx 1)−CO−、−N(Rx 1)−CO−N(Rx 1*)−、−N(Rx 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Rx 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−または−N(Rx 1)−SO2−の群から選択された二重結合基である。
【0129】
RA 12は、水素、
RG 1について記載したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、
例えばRL 9について記載したような場合によってはC1〜C4−アルキル置換もしくはアリール置換されたC2〜C6−アルキニル基またはC2〜C6−アルケニル基であるか
または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜6員の飽和または不飽和の複素環系、例えば場合によっては置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−(1,3,4)−チアジアゾリル、2−(1,3,4)−オキサジアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、トリアジニルである。
【0130】
また、RA 12とRx 1またはRx 1*は一緒になって、O、SまたはNの群から選択された他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい飽和または不飽和C3〜C7−複素環を形成していてもよい。
【0131】
RA 12は、好ましくはRx 1またはRx 1*と一緒になって、基が同じ窒素原子に結合している場合のC3〜C7−複素環としての環式アミン、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンプロトンを有する複素環上、例えばN−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(第三ブトキシカルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO2−C1〜C4−アルキル、−SO2−フェニルまたは−SO2−ベンジルによって代替されていてよい。
【0132】
Rx 1およびRx 1*のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C12−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基もしくはSO2−C1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、ヘテロアリール基、CO−ヘテロアリール基もしくはSO2−アルキレン−アリール基は、互いに独立に、例えばRL 14およびRL 14*について上記した基を表わす。
【0133】
Rx 1およびRx 1*のための好ましい基は、互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピル、アリルおよびプロパルギルである。
【0134】
また、RA 3とRA 4は一緒になって、O、NまたはSの群から選択された同一かまたは異なる他のヘテロ原子を付加的に2個含有していてよい3〜8員の飽和、不飽和または芳香族のN複素環系を形成し、この場合この環系は、場合によっては置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、前記の環系に縮合されていてよく、
RA 5は、例えばRG 4、RG 5およびRG 6について上記したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルケニル基である。
【0135】
RA 6およびRA 6*は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された
C1〜C4−アルキル基、例えば場合によっては置換されたメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたは1,1−ジメチルエチル、
例えば上記のCO−O−基または−CO−基およびC1〜C4−アルキル基から構成された−CO−O−C1〜C4−アルキル基または−CO−C1〜C4−アルキル基、
RG 1について上記したようなアリールアルキル基、
例えば上記したCO−O−基または−CO−基およびアリールアルキル基から構成された−CO−O−アルキレン−アリール基または−CO−アルキレン−アリール基、
−CO−O−アリル基または−CO−アリル基、
または例えばRG 1について上記したようなC3〜C7−シクロアルキル基である。
【0136】
また、構成要素IA 7中のRA 6とRA 6*の2個の基は一緒になって、場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の複素環系を形成することもでき、この場合、この複素環系は、環上の窒素原子以外にO、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一の他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい。
【0137】
RA 7は、水素、−OH、−CN、−CONH2、例えばRA 6について上記したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、例えばRL 14について上記したようなC1〜C4−アルコキシ基、アリールアルキル基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基、−O−CO−基および例えば上記のC1〜C4−アルキル基から構成されている分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された−O−CO−C1〜C4−アルキル基であるかまたは−O−基もしくは−O−CO−基および例えばRG 1について上記した相応する基から構成されている場合によっては置換された−O−アルキレン−アリール基、−O−CO−アリール基、−O−CO−アルキレン−アリール基もしくは−O−CO−アリル基である。
【0138】
また、RA 6基とRA 7基の2個の基は一緒になって、場合によっては置換された、不飽和または芳香族の複素環系を形成することもでき、この場合この複素環系は、環上の窒素原子以外にO、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一の他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい。
【0139】
構成要素AにおけるRA 8のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基もしくはアリールアルキル基は、例えばRA 15について上記した相応する基を表わし、この場合CO−C1〜C4−アルキル基、SO2−C1〜C4−アルキル基、CO−O−C1〜C4−アルキル基、CO−アリール基、SO2−アリール基、CO−O−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、SO2−アルキレン−アリール基もしくはCO−O−アルキレン−アリール基まは、他の基と同様に、CO基、SO2基またはCOO基および例えばRA 15について上記した相応するC1〜C4−アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基から構成されており、前記基は、場合によっては置換されていてよい。
【0140】
それぞれRA 9またはRA 10のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばRA 14について上記した相応する基、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルを表わす。
【0141】
それぞれRA 9またはRA 10のための−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、SO2NRA 15RA 16基、NRA 15RA 16基またはCO−NRA 15RA 16基は、互いに独立に、例えばRA 13について上記した相応する基を表わす。
【0142】
また、構成要素IA 14におけるRA 9基とRA 10基の2個の基は一緒になって、O、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができかつ同一かまたは異なる3個までの基によって場合によっては置換されている、5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系を形成することもできる。
【0143】
この場合、置換基は、殊にハロゲン、CN、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルキル基、例えばメチルもしくはトリフルオロメチルを表わすかまたはO−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、CO−NRA 15RA 16基もしくは−((RA 8)HN)C=N−RA 7を表わす。
【0144】
RA 11のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基または−CO−O−RA 14基、O−RA 14基、S−RA 14基、NRA 15RA 16基、SO2NRA 15RA 16基もしくはCO−NRA 15RA 16基は、例えばRA 9について上記したよう相応する基を表わす。
【0145】
また、構成要素IA 16におけるRA 9基とRA 17基の2個の基は一緒になって、5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の複素環を形成することもでき、この場合この複素環は、環上の窒素原子以外にO、N、Sの群から選択された異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができかつ同一かまたは異なる3個までの基によって場合によっては置換されている。
【0146】
RA 18およびRA 19のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン基およびビスアルキルアミノアルキレン基もしくはアシルアミノアルキレン基または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基もしくはヘテロアリールアルキル基または−SO2RG 4基、−CO−ORG 4基、−CO−NRG 4RG 4*基またはCO−RG 4基は、互いに独立に、例えばRG 5について上記した基、好ましくは水素または分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C8−アルキル基を表わす。
【0147】
Z1、Z2、Z3、Z4は、互いに独立に、窒素、C−H、C−ハロゲン、例えばC−F、C−Cl、C−BrもしくはC−Iであるかまたは炭素基および例えばRA 6について上記したC1〜C4−アルキル基から構成されている分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC−C1〜C4−アルキル基であるか、または炭素基および例えばRA 7について上記したようなC1〜C4−アルコキシ基から構成されている分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC−C1〜C4−アルコキシ基である。
【0148】
Z5は、酸素、硫黄またはNRA 8基である。
【0149】
好ましい構成要素Aは、構成要素Aに属する基の中の少なくとも1個の好ましい基から構成されており、一方、残りの基は、広範に変更可能である。
【0150】
特に好ましい構成要素Aは、構成要素Aの好ましい基から構成されている。
【0151】
1つの好ましい実施態様において、スペーサー構成要素Eは、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された、ヘテロ原子含有の脂肪族C2〜C30−炭化水素基および/または4〜20員の場合によっては置換された、ヘテロ原子含有の脂肪族または芳香族の単環式炭化水素基または多環式炭化水素基を表わす。
【0152】
特に好ましい実施態様において、スペーサー構成要素Eは、式IE
−(NRE 1)i-El−(UE)h− IE
〔式中、
UEは、酸素、硫黄またはNRE 2であり、
hは、0または1であり、
iは、0または1であり、
RE 1、RE 2は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C12−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルコキシアルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルキル基もしくはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたヘテロアリール基、アリールアルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、CO−NH−アリール基、SO2−アリール基、CO−ヘテロアリール基、SO2−アルキレン−アリール基、SO2−ヘテロアリール基もしくはSO2−アルキレン−ヘテロアリール基であり、
E1は、式IE1
−(CRE 3RE 4)k1−(LE)k2−(CRE 5RE 6)k3−(QE)k4−(CRE 7RE 8)k5−(TE)k6−(CRE 9RE 10)k7−
IE1
で示される構成要素であり、
この場合
k2、k4、k6は、0または1であり、
k1、k3、k5、k7は、0、1または2であり、
RE 3、RE 4、CRE 5、RE 6、CRE 7、RE 8、CRE 9、RE 10は、互いに独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはアルキレン−シクロアルキル基、−(CH2)x−(YE)z−RE 11基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基であるか、或いはRE 3とRE 4またはCRE 5とRE 6またはCRE 7とRE 8またはCRE 9とRE 10は一緒になって、それぞれ互いに独立に、3〜7員の場合によっては置換された飽和または不飽和の炭素環系または複素環系であり、この場合これらの環系は、O、NまたはSの群からのヘテロ原子を3個まで含有していてよく、
xは、0、1、2、3または4であり、
zは、0または1であり、
YEは、−CO−、−CO−N(Ry 2)−、N(Ry 2)−CO−、−N(Ry 2)−CO−N(Ry 2*)−、−N(Ry 2)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Ry 2)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Ry 2)−、−N(Ry 2)−または−N(Ry 2)−SO2−であり、
Ry 2、Ry 2*は、互いに独立に水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C8−アルキニル基、C2〜C6−アルケニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基もしくはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、CO−ヘテロアリール基もしくはSO2−アルキレン−アリール基であり、
RE 11は、水素であるか、またはヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはアリールアルキル基、場合によってはC1〜C4−アルキル置換もしくはアリール置換されたC2〜C6−アルキニル基もしくはC2〜C6−アルケニル基、場合によっては置換されたC6〜C12−ビシクロアルキル基、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル基、C7〜C20−トリシクロアルキル基もしくはC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基であるか、または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜8員の飽和または不飽和の複素環系であり、この場合2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる縮合された飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であることができ、この環系は、場合によっては置換されていてよいか、または別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、この環系に縮合されていてよいか、或いはRE 11基はRy 2またはRy 2*と一緒になって、O、SまたはNの群から選択された他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい飽和または不飽和C3〜C7−複素環を形成し、
LE、TEは、互いに独立に−CO−、−CO−NRE 12−、−NRE 12−CO−、硫黄、SO、SO2、SO2−NRE 12、NRE 12−SO2、CS、CS−NRE 12、NRE 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CRE 13−O−CRE 14、C(=CRE 13RE 14)、CRE 13=CRE 14、−CRE 13(ORE 15)−CHRE 14−、−CHRE 13−CRE 14(ORE 15)−であり、
RE 12は、水素原子、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C8−アルキニル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基またはCO−RE 16、COORE 16もしくはSO2−RE 16基であり、
RE 13、RE 14は、互いに独立に水素、ヒドロキシル基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはアルキレン−シクロアルキル基であるかまたは場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基であり、
RE 15は、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはアルキレン−シクロアルキル基であるかまたは場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基であり、
RE 16は、水素、ヒドロキシル基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基またはC1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基であるか、または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリールアルキル基であり、
QEは、6個までの二重結合およびN、OまたはSの群から選択された同一かまたは異なるヘテロ原子を6個まで含有することができる、場合によっては置換された4〜11員の単環式または多環式の脂肪族または芳香族の炭化水素であり、この場合環上の炭素または環上の窒素は、場合によっては置換されていてよい〕で示される1個の構成要素である。
【0153】
構成要素EにおけるUEは、酸素、硫黄またはNRE 2であり、この場合には、硫黄またはNRE 2が好ましく、NRE 2は、特に好ましい。
【0154】
係数hおよびiは、互いに独立に0または1である。
【0155】
1つの好ましい実施態様において、係数iは1である。
【0156】
構成要素EにおいてRE 1およびRE 2のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C12−アルキニル基もしくはアリールアルキル基または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロアリール基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばRL 14について上記した相応する基を表わす。
【0157】
RE 1およびRE 2のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたCO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルコキシアルキル基、CO−NH−C1〜C6−アルキル基もしくはSO2−C1〜C6−アルキル基または場合によっては置換されたCO−O−アルキレン−アリール基、CO−NH−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、CO−NH−アリール基、SO2−アリール基、CO−ヘテロアリール基、SO2−アルキレン−アリール基、SO2−ヘテロアリール基もしくはSO2−アルキレン−ヘテロアリール基は、互いに独立に、例えばCO、COO、CONHまたはSO2の中の適当な基および上記の適当な基から構成されている。
【0158】
RE 1およびRE 2のための好ましい基は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシ基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C12−アルキニル基もしくはアリールアルキル基または場合によっては置換されたヘテロアリール基もしくはC3〜C7−シクロアルキル基である。
【0159】
RE 1およびRE 2のための特に好ましい基は、水素、メチル、シクロプロピル、アリルまたはプロパルギルである。
【0160】
E1は、式IE1
−(CRE 3RE 4)k1−(LE)k2−(CRE 5RE 6)k3−(QE)k4−(CRE 7RE 8)k5−(TE)k6−(CRE 9RE 10)k7−
IE1
〔式中、係数
k2、k4またはk6は、0または1であることができ、k1、k3、k5またはk7は、0、1または2であることができる〕で示される構成要素を表わす。
【0161】
RE 3、RE 4、CRE 5、RE 6、CRE 7、RE 8、CRE 9またはRE 10のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはアルキレン−シクロアルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、例えばRL1について上記した相応する基を表わす。
【0162】
また、RE 3基とRE 4基またはCRE 5基とRE 6基またはCRE 7基とRE 8基またはCRE 9基とRE 10基の2個の基は一緒になって、それぞれ互いに独立に、3〜7員の場合によっては置換された飽和または不飽和の炭素環系または複素環系を形成することができ、この場合これらの環系は、O、NまたはSの群からのヘテロ原子を3個まで含有していてよい。
【0163】
−(CH2)x−(YE)z−RE 11基は、C0〜C4−アルキレン基と、場合によっては−CO−、−CO−N(Ry 2)−、−N(Ry 2)−CO−、−N(Ry 2)−CO−N(Ry 2*)−、−N(Ry 2)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Ry 2)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Ry 2)−、−N(Ry 2)または−N(Ry 2)−SO2−の群、好ましくは−CO−N(Ry 2)−、−N(Ry 2)−CO−、−O−、−SO2−N(Ry 2)−、−N(Ry 2)−または−N(Ry 2)−SO2−の群から選択された結合要素YEと、RE 11基とから構成されており、この場合
Ry 2、Ry 2*は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C8−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基またはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、CO−ヘテロアリール基またはSO2−アルキレン−アリール基であり、好ましくは互いに独立に、水素、メチル、シクロプロピル、アリル、プロパルギルであり、RE 11は、水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアリールアルキル基、場合によってはC1〜C4−アルキル置換もしくはアリール置換されたC2〜C6−アルキニル基またはC2〜C6−アルケニル基、場合によっては置換されたC6〜C12−ビシクロアルキル基、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル基、C7〜C20−トリシクロアルキル基またはC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基であるか、或いは3個までの同一かまたは異なる基によって置換されかつO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる3〜8員の飽和または不飽和の複素環系であり、この場合2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる縮合された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であることができ、この環系は、場合によっては置換されていてよいかまたは別の場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環系は、この環系、例えば場合によっては置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−(1,3,4)−チアジアゾリル、2−(1,3,4)−オキサジアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリルまたはトリアジニルに縮合されていてよい。
【0164】
また、RE 11基およびRy 2またはRy 2*は一緒になって、O、SまたはNの群から選択された他のヘテロ原子を2個まで含有していてよい飽和または不飽和のC3〜C7−複素環を形成することもできる。
【0165】
RE 11基およびRy 2またはRy 2*は好ましくは一緒になって、基が同一の窒素原子に結合している場合には、C3〜C7−複素環としての環式アミン、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンプロトンを有する複素環上、例えばN−ピペラジニル上の遊離アミンプロトンは、常用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(第三ブトキシカルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO2−C1〜C4−アルキル、−SO2−フェニルまたは−SO2−ベンジルによって代替されていてよい。
【0166】
RE 3、RE 4、CRE 5、RE 6、CRE 7、RE 8、CRE 9またはRE 10にとって好ましい基は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、場合によっては置換されたアリール基または−(CH2)x−(YE)z−RE 11基である。
【0167】
構成要素E1の好ましい実施態様において、RE 3とRE 4またはCRE 5とRE 6またはCRE 7とRE 8またはCRE 9とRE 10の1個の基は、互いに独立に、水素またはメチルである。
【0168】
構成要素E1の特に好ましい実施態様において、RE 3基、RE 4基、CRE 5基、RE 6基、CRE 7基、RE 8基、CRE 9基、RE 10基は、互いに独立に、水素またはメチルである。
【0169】
LEおよびTEは、互いに独立に、CO、CO−NRE 12、NRE 12−CO、硫黄、SO、SO2、SO2−NRE 12、NRE 12−SO2、CS、CS−NRE 12、NRE 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、−CRE 12−O−CRE 14、C(=CRE 13RE 14)、CRE 13=CRE 14、−CRE 13(ORE 15)−CHRE 14−または、−CHRE 13−CRE 14(ORE 15)−、好ましくはCO−NRE 12、NRE 12−CO、SO2−NRE 12、NRE 12−SO2および酸素である。
【0170】
RE 12は、水素原子、例えばRL1についてそれぞれ上記したような分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基もしくはC2〜C8−アルキニル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基ヘテロアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリールアルキル基、またはCO−RE 16基、COORE 16基またはSO2−RE 16基であり、好ましくは、水素、メチル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルである。
【0171】
RE 13、RE 14またはRE 15のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基もしくはC2〜C6−アルキニル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、例えばRL 1について上記した相応する基を表わす。
【0172】
RE 13またはRE 14のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C4−アルコキシ基は、互いに独立に、例えばRA 14について上記したC1〜C4−アルコキシ基を表わす。
【0173】
RE 13、RE 14またはRE 15のための好ましいアルキレン−シクロアルキル基は、互いに独立に、例えばRL 1について上記したC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基である。
【0174】
RE 16のための分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはC1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、または場合によっては置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル基、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基もしくはヘテロアリールアルキル基は、例えばRG 4について上記した相応する基を表わす。
【0175】
場合によっては置換された4〜11員の単環式または多環式の脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素は、6個までの二重結合を含有することができかつN、O、Sの群から選択された同一かまたは異なるヘテロ原子を6個まで含有することができ、この場合環上の炭素または環上の窒素は、場合によっては置換されていてよく、QEのためには、好ましくは場合によっては置換されたアリーレン、例えば場合によっては置換されたフェニレンまたはナフチレン、場合によっては置換されたヘテロアリーレン、例えば次の基
【0176】
【化18】
【0177】
およびこれらの置換されたかまたは縮合された誘導体、または式IE1〜IE11
【0178】
【化19】
【0179】
で示される基を表わし、この場合前記基は、2つの配向で組み込まれることができる。
【0180】
Z6およびZ7は、互いに独立に、CHまたは窒素である。
【0181】
Z8は、酸素、硫黄またはNHである。
【0182】
Z9は、酸素、硫黄またはNR19である。
【0183】
r1、r2、r3およびtは、互いに独立に、0、1、2または3である。
【0184】
sおよびuは、互いに独立に、0、1または2である。
【0185】
QEは、特に好ましくは場合によっては置換されたフェニレン、次の基
【0186】
【化20】
【0187】
およびその置換されたかまたは縮合された誘導体、または式IE 1、IE 2、IE 3、IE 4およびIE 7、の基であり、この場合前記基は、2つの配向で組み込まれることができる。
【0188】
RE 17およびRE 18は、互いに独立に、水素、−NO2、−NH2、−CN、−COOH、ヒドロキシル基、それぞれ上記したようなハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、例えばメチル基、CF3基、C2F5基またはCH2F基、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換された−CO−O−C1〜C6−アルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C2〜C6−アルケニル基、C2〜C6−アルキニル基もしくはアルキレン−シクロアルキル基または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基である。
【0189】
RE 19は、互いに独立に、水素、分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基、C1〜C6−アルコキシアルキル基、C3〜C12−アルキニル基、CO−C1〜C6−アルキル基、CO−O−C1〜C6−アルキル基またはSO2−C1〜C6−アルキル基であるか、または場合によっては置換されたC3〜C7−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、CO−O−アルキレン−アリール基、CO−アルキレン−アリール基、CO−アリール基、SO2−アリール基、ヘテロアリール基、CO−ヘテロアリール基またはSO2−アルキレン−アリール基であり、好ましくは、水素であるかまたは分枝鎖状または非分枝鎖状の場合によっては置換されたC1〜C6−アルキル基である。
【0190】
好ましい構成要素Eは、構成要素Eに属する基の中の少なくとも1個の好ましい基から構成されており、一方、残りの基は、広範に変更可能である。
【0191】
特に好ましい構成要素Eは、構成要素Eの好ましい基から構成されている。
【0192】
好ましい構成要素Bは、好ましい構成要素Aから構成され、同時にEは広範に変更可能であるか、または好ましい構成要素Eから構成され、同時に広範に変更可能である。
【0193】
式Iの化合物およびこの化合物を製造するための中間体は、1個以上の不斉に置換された炭素原子を有することができる。この化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはこれらの混合物の形であることができる。作用物質としての鏡像異性的に純粋な化合物の使用は、好ましい。
【0194】
また、式Iの化合物は、他の互変異性体形で存在していてもよい。
【0195】
式Iの化合物は、生理的に許容される塩の形であってもよい。
【0196】
式Iの化合物は、式Iの化合物が生理的条件下で遊離されるようなプロドラッグとしての形であってもよい。この場合には、構成要素LにおけるT基の例を参考にすることができ、幾つかの場合には、このT基は、生理的条件下で遊離カルボキシル基に加水分解されうる基を含有している。また、生理的条件で構成要素BまたはAを放出する誘導された構成要素BおよびAも適している。
【0197】
式Iの好ましい化合物において、それぞれ3つの構成要素B、GまたはLの中の1つは、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【0198】
式Iの特に好ましい化合物において、それぞれ3つの構成要素B、GまたはLの中の2つは、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【0199】
式Iの殊に好ましい化合物において、それぞれ3つの構成要素B、GまたはLの全ては、好ましい範囲を有し、一方で、残りの構成要素は、広範に変更可能である。
【0200】
式Iの好ましい化合物は、例えば好ましい構成要素Gを有し、一方で、構成要素BおよびLは、広範に変更可能である。
【0201】
式Iの特に好ましい化合物において、例えばBは、構成要素A−E−によって代替され、この化合物は、例えば好ましい構成要素Gおよび好ましい構成要素Aを有し、一方で、構成要素EおよびLは、広範に変更可能である。
【0202】
更に、特に好ましい化合物は、例えば好ましい構成要素Gおよび好ましい構成要素Aを有し、一方で、構成要素EおよびLは、広範に変更可能である。
【0203】
A−E−がB−であるような式Iの特に好ましい化合物は、下記に列挙されており、この場合、本明細書中の1組の符号群の先頭にある数字は、式Iの個別化された化合物の番号であり、本明細書中の1組のA−E−G−Lの符号群において、それぞれダッシュによって分けられている略符号は、A、E、GまたはLの単独の構成要素を表わし、構成要素の略符号の意味については、表の後に説明されている。
【0204】
【表1】
【0205】
【表2】
【0206】
【表3】
【0207】
【表4】
【0208】
【表5】
【0209】
【表6】
【0210】
【表7】
【0211】
【表8】
【0212】
【表9】
【0213】
【表10】
【0214】
【表11】
【0215】
【表12】
【0216】
【表13】
【0217】
【表14】
【0218】
【表15】
【0219】
【表16】
【0220】
【表17】
【0221】
【表18】
【0222】
【表19】
【0223】
【表20】
【0224】
【表21】
【0225】
【表22】
【0226】
【表23】
【0227】
【表24】
【0228】
【表25】
【0229】
【表26】
【0230】
【表27】
【0231】
【表28】
【0232】
【表29】
【0233】
【表30】
【0234】
【表31】
【0235】
【表32】
【0236】
【表33】
【0237】
【表34】
【0238】
【表35】
【0239】
【表36】
【0240】
【表37】
【0241】
【表38】
【0242】
【表39】
【0243】
【表40】
【0244】
【表41】
【0245】
【表42】
【0246】
【表43】
【0247】
【表44】
【0248】
【表45】
【0249】
【表46】
【0250】
【表47】
【0251】
【表48】
【0252】
【表49】
【0253】
【表50】
【0254】
【表51】
【0255】
【表52】
【0256】
【表53】
【0257】
【表54】
【0258】
【表55】
【0259】
【表56】
【0260】
【表57】
【0261】
【表58】
【0262】
【表59】
【0263】
【表60】
【0264】
【表61】
【0265】
【表62】
【0266】
【表63】
【0267】
【表64】
【0268】
【表65】
【0269】
【表66】
【0270】
【表67】
【0271】
【表68】
【0272】
【表69】
【0273】
【表70】
【0274】
【表71】
【0275】
【表72】
【0276】
【表73】
【0277】
【表74】
【0278】
【表75】
【0279】
【表76】
【0280】
【表77】
【0281】
【表78】
【0282】
【表79】
【0283】
【表80】
【0284】
【表81】
【0285】
【表82】
【0286】
【表83】
【0287】
【表84】
【0288】
【表85】
【0289】
【表86】
【0290】
【表87】
【0291】
【表88】
【0292】
【表89】
【0293】
【表90】
【0294】
【表91】
【0295】
【表92】
【0296】
【表93】
【0297】
【表94】
【0298】
【表95】
【0299】
【表96】
【0300】
【表97】
【0301】
【表98】
【0302】
【表99】
【0303】
【表100】
【0304】
【表101】
【0305】
【表102】
【0306】
【表103】
【0307】
【表104】
【0308】
【表105】
【0309】
【表106】
【0310】
【表107】
【0311】
【表108】
【0312】
【表109】
【0313】
【表110】
【0314】
【表111】
【0315】
【表112】
【0316】
【表113】
【0317】
【表114】
【0318】
【表115】
【0319】
【表116】
【0320】
【表117】
【0321】
【表118】
【0322】
【表119】
【0323】
【表120】
【0324】
【表121】
【0325】
【表122】
【0326】
【表123】
【0327】
【表124】
【0328】
【表125】
【0329】
【表126】
【0330】
【表127】
【0331】
【表128】
【0332】
【表129】
【0333】
【表130】
【0334】
【表131】
【0335】
【表132】
【0336】
【表133】
【0337】
【表134】
【0338】
【表135】
【0339】
【表136】
【0340】
【表137】
【0341】
【表138】
【0342】
【表139】
【0343】
【表140】
【0344】
【表141】
【0345】
【表142】
【0346】
【表143】
【0347】
【表144】
【0348】
【表145】
【0349】
【表146】
【0350】
【表147】
【0351】
【表148】
【0352】
【表149】
【0353】
構成要素A、E、G及びLの次の略符号は前記リスト中のものを使用した。
【表150】
【0354】
【表151】
【0355】
【表152】
【0356】
【表153】
【0357】
【表154】
【0358】
【表155】
【0359】
【表156】
【0360】
【表157】
【0361】
【表158】
【0362】
【表159】
【0363】
【表160】
【0364】
【表161】
【0365】
式Iの化合物およびそれを製造するために使用された出発材料は、標準的な著作、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, StuttgartまたはMarch "Advanced Organic Chemistry"、第4版、Wiley&Sonsに記載されているように、当業者に公知の一般的な有機化学的方法で製造できる。その他の製法は、R. Larock, "Comprehensive Organic Transformatios"、Weinheim 1989にも記載されており、特に、アルケン、アルキン、ハロゲン化物、アミン、エーテル、アルコール、フェノール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、カルボン酸、エステル、アミド、および酸塩化物の製造が記載されている。官能基の好適な保護基の選択、ならびに保護基の導入または脱離は、例えば、Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 第2版、Wiley & Sons, 1991に記載されている。
【0366】
式Iの化合物の合成は、溶液中またはポリマー担体上で行うことができ、使用される反応条件は、それぞれの場合に公知であり、かつ特別な反応に好適なものである。さらに、自体公知であるが、しかしここでは記載されていない変化形を使用することができる。
【0367】
タイプIの化合物の一般的な合成は、上記のように、A-E-は、構成要素B−であってよく、-U-Tは、構成要素−Lであってよいことは、図式1〜7に記載されている。特記されない限り、全ての出発物質と試薬は、購入できるかまたは購入できる前駆物質から通常の方法で製造できる。
【0368】
一般式Iの化合物は、例えば、一般式IIの適当に置換された4−チオキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミジン−2(1H)−オンを中間体として出発して合成される。タイプIIの4−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−2(1H)−オンは、公知でありかつKatritzky and Rees, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, 第3巻、135〜139ページおよびその中に引用されている文献に記載されているように公知の方法で製造することができる。
【0369】
4−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−2(1H)−オンを合成するための有利な方法は、例えば、Goerdeler等によりChem. Ber. 1963、526-533ページおよびChem. Ber. 1965、1531-1542ページに記載されているようにエナミンをイソチオシアネートに付加し、引き続き環化することである。4−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−2(1H)−オンは、Lamon により J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837〜844ページに記載されている方法により特に有利に製造でき、前記方法は、エナミンとアルコキシ−またはアリールオキシカルボニルイソチオシアネートとの反応に基づいている。式Iの化合物は、一般式III(式中、Xは有利にはモルホリン、ピロリジンまたはピペリジン基である)の適当なエナミン誘導体と第1アミンとを反応させて物質4−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−2(1H)−オンII(図式1)を生じる反応により合成することができる。
【0370】
【化21】
【0371】
上記のように、SG1はカルボキシル官能基の保護基であり、またはSG1-OOC−基は、Tである。
【0372】
例えば、固体担体に接着させるためのアンカー基としてのカルボキシル官能基を使用することにより固相で合成を行うのが特に効果的である(SG1=固体担体)。固相合成の方法は、例えば、Buninにより"The Combinatorial Index"(Academic Press, 1998)に詳説されている。Uが他の官能基もしくは所謂側鎖の官能性を有するアミノ酸の側鎖を含有している場合には、これは好適な保護基により保護されている。
【0373】
さらなる反応に関して、一般式IIの化合物中の4−チオキソ基は、塩基を添加する標準的な方法でアルキル化される。塩基としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、カルボネート、例えば、アルカリ金属カルボネート、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコール、例えば、ナトリウムメタノレート、カリウムt−ブタノレート、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、第3アミン、例えば、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンまたはエチルジイソプロピルアミンを使用できる。アルカリ金属カルボネート、例えば、Cs2CO3または第3アミン、例えば、エチルジイソプロピルアミンの使用は、特に有利である。
【0374】
一般式I中のUE基が酸素またはNRE 2であるか、またはh=0、UEが不在の場合には、断片A〜EとGの間に、断片中に存在するN基を介して直接的な結合があり、4−チオキソ基は、例えば、Tetrahedron Letters 1991, 32(22), 2505〜2508ページ(図式2)に記載されているように、臭化シアノでアルキル化することにより有利に相応するチオシアネートに変換される。
【0375】
従って、式IVaのチオイソシアネートは、好適なアミンまたは一般式A-E-(UE)h−H(V)のアルコールとを当業者に公知の方法により反応させるか、または場合により塩基を付加して、一般式VIの化合物にすることができる(図式2)。この図式中の説明として、-E'-は、リンカー(UE)hのないスペーサ構成要素Eを表す。
【0376】
式Iの化合物中のUE基が硫黄の場合には、アルキル化剤として一般式A−E−Y(VII)の化合物を直接に使用することができる。この場合、基Yは、常用の脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはアリール−またはアルキルスルホニルであり、これは場合によりハロゲン、アルキルまたはハロアルキル、例えば、トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは他の同価の脱離基により置換されていてもよい(図式2)。
【0377】
UE基=硫黄である一般式Iの化合物を製造する他の有利な方法は、一般式IIの化合物を相応するスルホニルアセトニトリル(IVb)に変換することである。従って、これを構造A−E−SH(Vb)のチオールと反応させ化合物VIにすることができる。
【0378】
標準条件下(下記参照)での保護基SG1の脱離は、一般式Iの化合物を生じる。SG1がC1〜C4〜アルキルまたはベンジルの場合もしくはSG1−OOC−がTの場合には、一般式VIの化合物は直接にタイプIの化合物に一致する。
【0379】
【化22】
【0380】
保護基SGとして、一般的に用いられており、かつペプチド合成から当業者に公知であり、標準的な著作、例えば、Bodanszky "The Practice of Peptide Synhesis"第2版、Springer-Verlag 1994、およびBodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984に記載されている全ての保護基を使用することができる。式VIの化合物中の保護基、ならびに化合物VおよびVIIを製造するために使用される保護基の脱離は、同様に当業者に公知であり、かつGreene and Wutsにより、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第2版、Wiley & Sons, 1991に記載されている条件下で行われる。
【0381】
有利に使用されるアミノ保護基は、Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル(Z)、アセチル、トリチルまたはMtr.である。使用される酸保護基、例えば、SG1は、有利にはC1〜C4〜アルキル、例えば、メチル、エチル、t−ブチルであるか、またはベンジルまたはトリチルであるか、または市販されているポリスチレン樹脂の形のポリマー結合された保護基、例えば、2−クロロトリチルクロリド樹脂またはWang樹脂である(BachemまたはNovabiochem提供)。
【0382】
酸に不安定な保護基(例えば、Boc、t−ブチル、Mtr、トリチル)の脱離は、使用される保護基に応じて、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸、過塩素酸、トリフルオロエタノール、スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸または有機酸、例えば、塩酸または硫酸を用いて実施できるが、酸は一般的には過剰量で使用される。
【0383】
トリチルの場合には、チオール、例えば、チオアニソールまたはチオフェノールの付加は有利である。付加的な不活性溶剤の存在も可能であるが、しかし必ずしも必要ではない。好適かつ有利な不活性溶剤は、有機溶剤、例えば、カルボン酸、例えば、酢酸、エーテル、例えば、THFまたはジオキサン、アミド、例えば、DMFまたはジメチルアセトアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、アルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールまたは水である。前記溶剤の混合物もまた好適である。これらの反応の反応温度は、10℃〜50℃の間、有利には0℃〜30℃の間である。
【0384】
塩基に不安定な保護基、例えば、Focは有機アミン、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジンをCH2Cl2またはDMF中5〜50%溶液として処理することにより分解される。これらの反応の反応温度は、10℃〜50℃の間、有利には0℃〜30℃の範囲内である。
【0385】
酸保護基、例えば、メチルまたはエチルは、有利には基本的な加水分解により不活性溶剤中で分解される。有利に使用される塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、有利には、NaOH、KOHまたはLiOHである。使用される溶剤は、あらゆる常用の溶剤、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン、塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ケトン、例えば、アセトン、ブタノン、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド、ニトリル、例えば、アセトニトリル、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルテトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン、水または前記溶剤の混合物である。
【0386】
相間移動触媒の添加は、溶剤または使用された溶剤の混合物に応じて有利である。これらの反応の反応温度は、一般的に−10℃〜100℃の間である。
【0387】
水素化分解により分解される保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Z)またはベンジルは、触媒(例えば、担体としての活性炭上の貴金属触媒)の存在での水素化分解により分解することができる。好適な溶剤は上記したものであり、かつ特にアルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、アミド、例えば、DMFまたはジメチルアセトアミド、エステル、例えば、エチルアセテートである。水素化分解は、通常は1〜200バールの圧力、かつ0℃〜100℃の間の温度で行われる。酸、例えば、酢酸または塩酸の添加は有利である。活性炭上の5〜10%Pdが触媒として有利に使用される。
【0388】
タイプEの構成要素は、一般的に当業者に公知の方法で作成することができる。使用される構成要素は、購入できるかまたは文献から公知の方法により得られる。これらの構成要素のいくつかの合成は、実施例の部分に例を用いて説明されている。
【0389】
タイプVおよびVIIの化合物中に存在する断片QEがヘタリール基である場合には、使用される構成要素は購入できるかまたは当業者に公知の方法により得られる。多数の製法は、Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie"(E6巻:フラン、チオフェン、ピロール、インドール、ベンゾチオフェン、−フラン、−ピロール;E7巻:キノリン、ピリジン;E8巻:イソキサゾリン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾールならびにそれらのベンゾ縮合類似物、およびオキサゾール、チアゾールおよびトリアゾール;E9巻:ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピンならびにそれらのベンゾ縮合類似物、およびプリン)に詳説されている。
【0390】
一般式:
HNRE 1-(CRE 3RE 4)k1-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k4-
-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (VIII)
NC-(CRE 3RE 4)k1-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k4-
-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (IX)
の化合物の変換して、一般式:
A-(CRE 3RE 4)k1-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k 4-
-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (X)
A-(CRE 3RE 4)k1-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k4-
-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (XI)
の化合物にすることは、例えば、WO97/08145に記載されているように当業者に公知の方法で行うことができる。式VIII〜XI中の基DEは、HまたはNSG2を意味する。従って、これらの構成要素は、直接に、または適当な保護基SG2を脱離した後に反応させて一般式Iの化合物にすることができる(図式2)。
【0391】
図式3〜7は、Aを導入する多数の方法を例を用いて記載しており、それぞれの場合に使用されている反応条件は、公知かつ特別な反応に好適なものである。さらに、自体公知であるがここでは記載されていない変化形を使用することができる。
【0392】
ウレアおよびチオウレア(AE-1〜AE-3)は、有機化学の通常の方法により、例えば、イソシアネートまたはイソチオシアネートとアミンとを、場合により加熱した不活性溶剤中で反応させて製造できる(Houben-Weyl, 第VIII巻、157ページ以降参照)(図式3)。
【0393】
【化23】
【0394】
図式4は、例えば、Blakemoore等によりEur. J. Med. Chem. 1987(22)2, 91-100またはMisra等によりBioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4(18), 2165-2170に記載されているように例を用いてタイプAE-4の化合物の製造を示している。
【0395】
【化24】
【0396】
一般式AE-5およびAE-6の非置換または環状グアニジン誘導体は、購入できるか、または例えばSynlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, またはSynth. Comm. 1998, 28, 741-746に記載されているような簡単に入手可能な試薬を用いて製造できる。
【0397】
一般式AE-7の化合物の製造は、US3202660と同様に実施でき、かつ式AE-9、AE-10、AE-11およびAE-12の化合物の製造は、WO97/08145と同様に実施できる。式AE-8の化合物は、図式5に示されているように、例えば、Perkins等によりTetraherdon Lett. 1999, 40, 1103-1106に記載されている方法により製造できる。図式5は、前記化合物の合成をまとめている。
【0398】
【化25】
【0399】
【化26】
【0400】
一般式AE-13の化合物は、Froeyen等、Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293と同様に製造でき、AE-14は、Yoneda等、Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Issue, 341-344と同様に製造できる(図式6)。相応する化合物は、WO97/36859と同様に製造できる:
【0401】
【化27】
【0402】
一般式AE-15の化合物は、Synthesis 1981, 963-965またはSynth. Comm. 1997, 27(15), 2701-2707に記載されているように製造でき、かつAE-16は、J. Org. Chem. 1991, 56(6), 2260-2262と同様に製造できる(図式7)。
【0403】
【化28】
【0404】
本発明は、さらに、インテグリンレセプターに結合する化合物を製造するための式IGL
−G−L IGL
の構成要素の使用に関する。
【0405】
さらに本発明は、式IGLの構成要素を含有する医薬に関する。
【0406】
さらに本発明は、通常の調剤学的付形剤の他に少なくとも1種の式Iの化合物を含有する調剤学的調製物に関する。
【0407】
本発明による化合物は、通常の方法で経口または非経口的に投与することができる(皮下、静脈、筋肉内、腹腔内)。投与は、吸入剤またはスプレーを用いて鼻咽頭を介して行うこともできる。本発明による化合物は、患った組織と直接に接触させることにより導入することもできる。
【0408】
この薬用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用の方法に応じる。一般に、1日の有効成分の薬用量は、経口投与の場合約0.5〜50mg/kg体重であり、非経口投与の場合約0.1〜10mg/kg体重である。
【0409】
新規化合物は、通常の固体または液体の調剤学的な形、例えば、コーティングされていないかまたは(フィルム)コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、座薬、溶液、軟膏、クリームまたはスプレーとして使用できる。これらは通常のように製造される。有効成分はこの場合、通常の調剤学的助剤、例えば、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および/または噴射ガスを用いて加工することができる(H. Sucker等 : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991参照)。こうして得られた適用形は有効成分を通常0.1〜90質量%の量で含有する。
【0410】
さらに本発明は、疾患を治療するための医薬を製造するための式Iの化合物の使用に関する。式Iの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療するために使用できる。式Iの化合物は、インテグリンレセプターに結合する。従って、式Iの化合物は、インテグリンレセプターリガンドとして、かつインテグリンレセプターが関係する疾患を治療するための医薬を製造するために、特に調節障害と関連する疾患を治療するために、すなわち、インテグリンとそれらの天然リガンドとの間の相互作用を増大または減少させるために有利に好適である。
【0411】
インテグリンレセプターリガンドはアゴニストとアンタゴニストを意味する。
【0412】
増大または減少した相互作用は、増大または減少した天然リガンドおよび/またはインテグリンレセプターの発現の両方、ひいては天然リガンドおよび/またはインテグリンレセプターの増大または減少した量またはインテグリンレセプターへの天然リガンドの増大または減少した親和性を意味する。
【0413】
インテグリンとそれらの天然リガンドとの間には、通常の状態と比較して相互作用の調節障害がある。すなわち、この調節障害が生理学的状態に調和しない場合には、増大または減少する。増大または減少した相互作用は、病態生理学的状態を導き得る。
【0414】
病態生理学的状態を導く調節障害のレベルは、個々の生物および疾患の部位および性質による。
【0415】
本発明による式Iの化合物を使用できる有利なインテグリンレセプターは、α5β1、α4β1、αVβ5およびαVβ3インテグリンレセプターである。
【0416】
式Iの化合物は、αVβ3インテグリンレセプターに結合するのが特に有利であり、従って、これはαVβ3インテグリンレセプターのリガンドとして特に有利に使用でき、かつαVβ3インテグリンレセプターと天然リガンドとの間の相互作用が増大または減少する疾患を治療するために使用できる。
【0417】
式Iの化合物は、以下の疾患を治療するために有利に使用される:
心臓血管性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、血管損傷またはステントインプラント後の再狭窄、および血管形成術(ネオ内膜形成、平滑筋細胞表面移動および増殖)、
急性腎不全、
血管形成関連の最小血管障害、例えば、糖尿病血管症または網膜症またはリウマチ性関節炎、血小板により媒介される血管閉塞、動脈内血栓症、
脳卒中、心筋梗塞または脳卒中後の再潅流障害、
癌、例えば、腫瘍転移または腫瘍成長(腫瘍誘発性血管形成)、
骨粗鬆症(化学走性後の骨吸収および骨基質への破骨細胞の接着)、
高血圧、乾癬、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性カルシウム血症、転移性溶骨性病変、炎症、創傷治癒、心不全、鬱血性心不全CHF、および
抗ウイルス性、抗カビ性、抗寄生虫性または抗菌性の治療および予防(癒着および内在化)。
【0418】
式Iの化合物は、多くの適用症において改善された治癒効果を達成するために、少なくとも1種の他の化合物と組み合わせて有利に投与できる。他の化合物は、式Iの化合物と同じまたは異なる作用機構を有していてもよい。
【0419】
従って、調剤学的調製は、式Iの化合物および通常の調剤学的付形剤の他に、それぞれの場合の適用症に応じて以下の10グループのうち1つから選択される少なくとも1種の化合物を含有していてもよい。
【0420】
グループ1:
血小板により媒介される血管閉塞、または血栓症の治療のための
血小板接着、活性化または凝集のインヒビター、例えば、アセチルサリチル酸、リシンアセチルサリチラート、ピラセタン、ジピリダモール、アブシキシマブ(abciximab)、トロンボキサンアンタゴニスト、フィブリノーゲンアンタゴニスト、例えば、チロフィバン(tirofiban)、またはADP−誘発性凝集のインヒビター、例えば、チクロピジン(ticlopidine)またはクロピドグレル(clopidogrel)、
トロンビン活性または形成を妨げる凝固防止剤、例えば、IIa、Xa、XIa、IXaまたはVIIaのインヒビター、
血小板活性化合物のアンタゴニストおよび
セレクチンアンタゴニスト、または
グループ2:
心筋梗塞または脳卒中を治療するための
血小板活性化または凝集のインヒビター、例えば、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、トロンビンインヒビターまたはファクターXaインヒビターまたはADPレセプターアンタゴニスト、
セリンプロテアーゼインヒビター、
フィブリノーゲン減少化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ICAM-1またはVCAM-1のアンタゴニスト、
白血球接着のインヒビター、
血管壁移行のインヒビター、
フィブリン溶解変調化合物、例えば、ストレプトキナーゼ、tPA、プラスミノーゲン活性刺激薬、TAFIインヒビター、XIaインヒビターまたはPAI-1アンタゴニスト、
補体ファクターのインヒビター、
エンドセリンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
酸化防止剤、および
インターロイキン8アンタゴニスト
グループ3:
鬱血性心不全を治療するための
エンドセリンアンタゴニスト、
ACEインヒビター、
アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト、
エンドペプチダーゼインヒビター、
β−ブロッカー、
カルシウムチャンネルブロッカー、
ホスホジエステラーゼインヒビター、および
カスパーゼインヒビター、または
グループ4:
血管損傷またはステントインプラント後の再狭窄を治療するための
トロンビンインヒビター、
ファクターXaのインヒビター、
トロンビン形成を生じる凝固経路のインヒビター、例えば、ヘパリンまたは低分子量のヘパリン、
血小板接着、活性化または凝集のインヒビター、例えば、GPIIb-IIIaアンタゴニストvWFまたはGPIbにより媒介される血小板接着および活性化のアンタゴニスト、
酸化窒素シンターゼインヒビター、
CD44アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
MCP−1アンタゴニスト、
増殖細胞中のシグナルトランスダクションのインヒビター、
EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFにより媒介される細胞応答のアンタゴニストおよび
抗酸化剤、または
グループ5:
糖尿病血管障害を治療するための
EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFにより媒介される細胞応答のアンタゴニスト
ヘパリンまたは低分子量のヘパリンまたは他のGAGs、
MMPsのインヒビター、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドセリンアンタゴニスト、
ACEインヒビター、
アンジオテンシンレセプターアンタゴニストおよび
グリコシレーションインヒビターまたはAGE形成インヒビターまたはAGEブレーカーおよびそれらのレセプターのアンタゴニスト、例えば、RAGE、または
グループ6:
アテローム性動脈硬化を治療するための
脂質低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ICAM−1またはVCAM−1のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量のヘパリンまたは他のGAGs、
MMPsのインヒビター、
エンドセリンアンタゴニスト、
アポリポタンパク質A1アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
HMG−CoA還元酵素インヒビター、
ACATインヒビター、
ACEインヒビター、
アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
プロテインキナーゼCインヒビター、
カルシウムチャンネルブロッカー
LDLレセプター機能刺激薬、
抗酸化剤、
LCATミメチックおよび
フリーラジカルスカベンジャー
グループ7:
癌を治療するための、有利には腫瘍成長または転移を阻害するための
細胞分裂または抗腫瘍化合物、
増殖を阻害する化合物、例えば、キナーゼインヒビターおよび
ヘパリンまたは低分子量のヘパリンまたは他のGAGs、または
グループ8:
骨粗鬆症を治療するための
抗吸収治療のための化合物、
ホルモン置換療法のための化合物、例えば、エストロゲンまたはプロゲステロンアンタゴニスト、
組換えヒト成長ホルモン、
ビスホスホネート、例えば、カルシトニン治療のためのアレンドロネート化合物、
カルシトニン刺激薬、
カルシウムチャンネルブロッカー、
骨形成刺激薬、例えば、成長因子作動薬、
グループ9:
リウマチ性関節炎を治療するための
TNFアンタゴニスト、
VLA−4またはVCAM−1のアンタゴニスト、
LFA−1、Mac−1またはICAMsのアンタゴニスト、
補体インヒビター、
免疫抑制剤、
インターロイキン−1、−5または−8アンタゴニストおよび
ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター
グループ10:
創傷治癒を改善するための
コラゲナーゼ、
PDGFアンタゴニストおよび
MMPs。
【0421】
少なくとも1種の式Iの化合物、場合により調剤学的付形剤およびそれぞれの場合の適用症に応じて上記のグループのうち1つから選択される少なくとも1種の他の化合物を含有する調剤学的調製物は、少なくとも1種の式Iの化合物と、それぞれの場合に上記のグループのうち1つから選択される化合物と、場合により調剤学的付形剤との組合せ投与を意味する。
【0422】
組合せ投与は、式Iの少なくとも1種の化合物、場合により調剤学的付形剤およびそれぞれの場合の適用症に応じて上記のグループのうち1つから選択される少なくとも1種の他の化合物を含有する物質の混合物により実施できるが、空間的および/または時間的に離れていてもよい。
【0423】
空間的および/または時間的に離れている投与に関しては、調剤学的調製物の成分、式Iの化合物および前記のグループのうち1つから選択される化合物を空間的および/または時間的に離して投与する。
【0424】
血管損傷またはステントインプラント後の再狭窄の治療に関しては、式Iの化合物の投与は単独であるかまたはグループ4から選択される少なくとも1種の化合物とを組合せた形の投与を作用部位で局所的に行うことができる。ステントをこれらの化合物でコーティングすることも有利である。
【0425】
骨粗鬆症の治療に関しては、式Iの化合物の投与を抗吸収剤またはホルモン置換療法と組み合わせて行うのが有利である。
【0426】
従って、本発明は、疾患を治療するための医薬を製造するための前記調剤学的調製物の使用に関する。
【0427】
有利な態様では、本発明は、以下のもの:
グループ1の化合物を使用する場合、血小板により媒介される血管閉塞、または血栓症、
グループ2の化合物を使用する場合、心筋梗塞または脳卒中、
グループ3の化合物を使用する場合、鬱血性心不全、
グループ4の化合物を使用する場合、血管損傷またはステントインプラント後の再狭窄、
グループ5の化合物を使用する場合、糖尿病血管症、
グループ6の化合物を使用する場合、アテローム性動脈硬化症、
グループ7の化合物を使用する場合、癌、
グループ8の化合物を使用する場合、骨粗鬆症、
グループ9の化合物を使用する場合、リウマチ性関節炎、
グループ10の化合物を使用する場合、創傷治癒
を治療するための医薬を製造するための前記組合せ調剤学的調製物の使用に関する。
【0428】
次の実施例は本発明を詳説するが、これらの実施例の選択は本発明を限定するものではない。
【0429】
I. 合成例
I.A 前駆体
例1
(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)メタンアミン(1)
a.) t−ブチルオキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(14g;65.33mmol;Prugh et al., Synthetic Communications 22 (16), 2361-2365 (1992)の方法により製造)をTHF50ml中に溶かし、5℃でN−メチルモルホリン6.6g及びベンジルクロロホルメート12.6gを添加し、この混合物を約2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2中に取り、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濾過した。黄色油状物23.5gが濃縮後に残留し、これをメチルt−ブチルエーテルから晶出させた。18g;ESI−MS[M+H+]=293.15。
【0430】
b.) TFA25mlをCH2Cl2 125ml中のt−ブチルオキシカルボニル−4−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル−1−ピペリジン1a(15g;43.05mmol)に0℃で添加し、この混合物を10℃で20分及び次いで室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、生じた残留物をジエチルエーテルから晶出させると、TFA塩として遊離アミン14.5gが得られた。(ESI−MS[M+H+]=249.25;融点:109〜110℃)。TFA塩5g及びエチルジイソプロピルアミン(DIPEA)2.79gを2−フルオロピリジン15ml中で加熱還流させた。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、H2O及び飽和NaCl溶液で4回洗浄した。乾燥、濾過及び濃縮により淡褐色油状物4.49gが得られ、これをn−ペンタンから晶出させた。4.02g;ESI−MS[M+H+]=362.15。
【0431】
c.) CH3OH 150ml中の1b3.9gを標準条件下でPd(炭素上10%)0.2gで水素化した。反応混合物をCeliteで濾過し、濃縮すると2.3gが得られた。ESI−MS[M+H+]=192.15。
【0432】
1H−NMR(270MHz;DMSO−d6)δ(ppm)8.1(m,1H)、7.5(m,1H)、6.8(m,1H)、6.55(m,1H)、4.3(m,2H)、2.7(m,2H)、2.45(m,2H)、1.75(m,2H)、1.5(m,1H)、10.5(m,2H)。
【0433】
例2
N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)(2)
a.) t−ブチルオキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(3g;14mmol)及び2−フルオロピリジン10mlを4時間還流させた。n−ペンタン中の粗製生成物を濃縮し、砕くと、白色固体3gが得られた、融点:126〜130℃;ESI−MS[M+H+]=292.15。
【0434】
b.) このBoc保護したアミン1gをCH2Cl2 5ml中に溶かし、TFA 10mlを0℃で添加した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると帯黄色の油状物1.9gが得られ、これをさらに精製せずに直接反応させた;ESI−MS[M+H+]=192.15。
【0435】
例3
N−[4−(アミノメチル)ベンジル]ピリジン−2−アミン(ヒドロクロリド)(3)
a.) 2−アミノピリジン(20g、212mmol)をCH3OH 100ml中に溶かし、pHをイソプロパノール性のHClで6に調節し、p−シアノベンズアルデヒド36.2g(276mmol)を添加し、次いでシアノブロモヒドリン9.3g(148mmol)を1時間に少しずつ添加した。黄色の懸濁液を一晩中攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水100ml中に取り、KOHを用いてpH>10に調節した。この水相をNaClで飽和し、ジエチルエーテルで3回抽出した。このエーテル相を濾過し、濾液をFeSO4溶液で3回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけると、40.55gが得られた。ESI−MS[M+H+]=210.15。
【0436】
b.) ニトリル3a 10gをメタノール性アンモニア溶液280ml中に導入し、メタノールで洗浄したラネーニッケル10gを添加した後、室温で28℃で水素化した。濾過及び濃縮の後に得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた主要なフラクションをジエチルエーテルに溶かし、イソプロパノール性のHClと混合し、一晩中晶出させた。生じた沈殿物を吸引により濾別し、洗浄し、イソプロパノール500mlと共に沸騰させた。この生成物を熱いうちに吸引により濾別し、乾燥させた。11.2g;ESI−MS[M+H+]=214.05。
【0437】
例4
[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(4)
前駆体として使用したt−ブチル(4−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)メチルカルバメートは2−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボニトリルから標準的方法により製造した(WO98/06741)。
【0438】
a.) 30%NaOCH3溶液1.89gをCH3OH25ml中のt−ブチル(4−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)メチルカルバメート(2.5g;10.45mmol)に添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。1,2−フェニレンジアミンビスヒドロクロリド1.9gを添加し、続いて一晩中攪拌し、次いでこの反応混合物をH2O 100mlを添加し、濾過し、こうして得られた固体を真空中で乾燥した。3.0g;ESI−MS[M+H+]=331.15。
【0439】
1H−NMR(400MHz;DMSO−d6)δ(ppm)8.25(s,1H)、7.95(m,1H)、7.65(m,1H)、7.55(m,1H)、(m,1H)、7.2(m,2H)、4.55(m,2H)、1.45(s,9H)。
【0440】
b.) Boc化合物4a 1.0gをCH2Cl2 10ml中に溶かし、TFA10mlを0℃で添加した後、室温で2時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、n−ペンタンと一緒に砕くと、トリフルオロアセテートとしてアミン1.5gが得られた。融点:229〜230℃;ESI−MS[M+H+]=231.05。
【0441】
例5
[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−チエン−2−イル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(5)
前駆体として使用したt−ブチル(4−シアノチエン−2−イル)メチルカルバメートは5−(アミノメチル)−3−チオフェンカルボニトリルから標準的方法により製造した(WO98/06741)。
【0442】
a.) 30%NaOCH3溶液3.6gを、CH3OH 70ml中のt−ブチル(4−シアノチエン−2−イル)メチルカルバメート(5g;20.98mmol)に添加し、この混合物を室温で2時間攪拌した。1,2−フェニレンジアミンビスヒドロクロリド3.6gを添加し、引き続き一晩中攪拌し、次いでこの反応混合物をH2O 50mlに添加し、CH2Cl2と反応させた。有機相を乾燥し、濃縮すると、黄色の固体4.3gが得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(CH2Cl2/CH3OH1%→10%)。1.6g;ESI−MS[M+H+]=333.15。
【0443】
b.) Boc化合物5a 1.5gをCH2Cl2 10ml中に溶かし、TFA15mlを0℃で添加した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、n−ペンタンと共に砕くと、トリフルオロアセテートとしてアミン1.5gが得られた。
【0444】
例6
[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(6)
a.) ピリジン200ml中のジ(t−ブチル)4−シアノベンジルイミドジカーボネート(10g;30.08mmol;Lila et al., Synth. Comm. 28, 23, 1998, 4419 et seq.の方法により製造)をトリエチルアミン45mlと混合し、H2Sで0℃で1.5時間で飽和させた。この混合物を室温で一晩中放置し、次いで蒸発させた。こうして得られた残留物をジエチルエーテルと共に砕き、吸引により濾別し、乾燥させた(8.5g)。
【0445】
b.) 無水CH2Cl2 40ml中のチオアミド6a 6g(16.37mmol)をCH3I 23.2gで室温で一晩中アルキル化し、次いでこの混合物を蒸発させた。こうして得られた残留物をCH3OH40ml中に取り、1,2−フェニレンジアミン1.95gの添加の後、再び一晩中攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、固体をn−ペンタンと一緒に砕くと、必要なベンズイミダゾール6.9gが得られた。融点:>170℃(分解);ESI−MS[M+H+]=424.25。
【0446】
c.) ビス−Boc化合物6b 3gをCH2Cl2 7ml中に溶かし、TFA20mlを0℃で添加した後、室温で3時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、n−ペンタンと一緒に砕くと、アミン(トリフルオロアセテート)3.2gが得られた。ESI−MS[M+H+]=224.05。
【0447】
例7
[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(7)
a.) 3−(クロロメチル)ベンゾニトリル(30g;197.9mmol)及びジ−t−ブチルイミノジカルボキシレートを、Lila et al., Synth. Comm. 28, 23, 1998, 4419と同様に反応させ、ジ(t−ブチル)3−シアノベンジルイミドジカーボネートにした。帯赤色の油状物65gが得られ、さらに精製せずに使用した。
【0448】
b.) チオアミドへの変換は、16.5gで6bと同様に行い;粗製生成物をn−ペンタンと一緒に砕くと、黄色の固体としてチオアミド18.1gが得られた。
【0449】
c.) アルキル化及び1,2−フェニレンジアミンとの反応を、6cに記載した条件と同様に実施し;チオアミド7.4gから出発し、粗製生成物をn−ペンタンと一緒に砕くと、相応するベンズイミダゾール8.5gが得られた。ESI−MS[M+H+]=424.25。
【0450】
d.) ビス−Boc化合物7c 7.2gをCH2Cl2 20ml中に溶かし、TFA50mlを0℃で添加した後、室温で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、メチルt−ブチルエーテルで飽和させると、アミン(トリフルオロアセテート)3.2gが得られた;ESI−MS[M+H+]=224.15。
【0451】
例8
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−N′−ベンジル尿素(トリフルオロアセテート)(8)
a.) トリエチルアミン(6.8g、67.12mmol)及び次いで0℃で、ジ−t−ブチルジカーボネート(18.6g、85.00mmol)を、CH2Cl2 150ml中の4−アミノベンジルアミン(10.0g、81.85mmol)に添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。後処理のために、1%水性クエン酸溶液150mlを添加し、この相を分離し、水相をCH2Cl2(150ml)で2回逆抽出した。新たに、H2Oで洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させると固体が得られ、これを少量のジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引により濾別し、乾燥した。13.0g;ESI−MS[M+H+−tBu]=167.05。
【0452】
1H−NMR(360MHz;CDCl3)δ(ppm);7.04(2H,d)、6.61(2H,d)、4.78(1H,s br.)、4.17(2H,d)、3.67(2H,s br.)、1.46(9H,s)。
【0453】
b.) ベンジルイソシアネート(2.40g、18.00mmol)を、保護したアミン8a(4.0g、17.99mmol)及びトリエチルアミン(1.82g、18.00mmol)のトルエン/DMF10:1 220ml中の氷冷した溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩中攪拌した。生じた尿素の一部について沈殿物として直接濾別及び乾燥できた。濾液をH2Oで2回洗浄し、酒石酸でpH3に希釈し、再度H2Oで2回pH5に希釈し、有機相を次いで乾燥し、蒸発させた。こうして全部で6.0gが得られた。ESI−MS[M+H+−tBu]=300.15。
【0454】
c.) こうして得られた尿素8bを、CH2Cl2 90ml中に導入し、0℃で、CH2Cl2 90ml中に溶かしたTFA(2.24g、196.25mmol)を滴加した。3時間後にさらにTFA1mlを添加し、次いでこの混合物を室温で一晩中攪拌した。TFA1mlを新たに添加した後、この混合物を5時間攪拌し、次いで氷水中へ注ぎ込み、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。この水相を2N NaOH溶液で塩基性にし、CH2Cl2(2×50ml)で抽出した。相間の不溶性部分を濾過により除去し、乾燥した。4g;ESI−MS[M+H+]=511.35。
【0455】
1H−NMR(200MHz;DMSO)δ(ppm):8.25(1H,s)、7.39−7.07(9H,m)、6.62(1H,t)、4.27(2H,d)、3.61(2H,s)。
【0456】
例9
N−{[5−(アミノメチル)チエン−3−イル]メチル}ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)(9)
a.) t−ブチル(4−シアノチエン−2−イル)メチルカルバメート(7g;29.4mmol)のエタノール120ml中の溶液を、NH3で中和し、ラネーニッケル(水性懸濁液9g;エタノールと共にデカント)の存在で、標準条件下で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留した残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH+水性NH3)にかけると、黄色い油状物としてアミン4.4gが得られた。
【0457】
b.) アミン9a 1.2g(4.3mmol)、エチルジイソプロピルアミン0.6g及び2−フルオロピリジン15gを20時間還流させた。混合物の蒸発後に得られた残留物をCH2Cl2中に取り、0.1N HCl及び飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、次いで再び蒸発させた。1g;ESI−MS[M+H+]=320.15。
【0458】
c.) Boc保護したアミン9b 0.9をCH2Cl2 10ml中に溶かし、TFA5mlを0℃で添加した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、帯褐色の油状物1.65gが得られ、これはさらに精製せずに直接反応させた(ESI−MS[M+H+]=220.05)。
【0459】
例10
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)フェニル]エタンアミン(トリフルオロアセテート)(10)
a.) 4−(2−アミノエチル)ベンゾニトリル7gを標準条件下で相応するBoc誘導体へ変換した。生じた粗製生成物を砕くと白色固体7.3gが得られた;ESI−MS[M+H+]=247.15。
【0460】
b.) Boc誘導体10a 4gを6bと同様にチオアミドに変換した。この粗製生成物をn−ペンタンと一緒に砕くと、帯黄色固体4.2gが得られ、これを次いでアルキル化し、1,2−フェニレンジアミンと反応させて、6bと同様にベンズイミダゾールにした。得られた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH4%→50%)により精製した。4.8g;ESI−MS[M+H+]=338.15。
【0461】
c.) Boc保護したアミン10b 4.8gCH2Cl2 15ml中に溶かし、TFA30mlを0℃で添加した後、室温で3時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、n−ペンタンと一緒に砕くと、固体7.3gが得られた。ESI−MS[M+H+]=238.05。
【0462】
1H−NMR(400MHz;DMSO)δ(ppm):8.30(m,2H)、8.0(s br,3H)、7.85,7.7及び7.55(それぞれm,2H)、3.18(m,2H)、3.05(m,2H)。
【0463】
例11
N1−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジアミン(11)
製造をNicolaou et al.; Bioorg. Med. Chem. 6 (1998), 1185-1208と同様に行い、2−ブロモピリジン100gから出発し、粗製生成物を蒸留して48.4gが得られた。
【0464】
例12
N1−ピリジン−2−イルプロパン−1,3−ジアミン(12)
2−ブロモピリジン(100g;0.633モル)及び1,3−ジアミノプロパン(234.5g;3.16モル)を7時間還流させた。反応が完了した後、この混合物を蒸発させた。生じた残留物を油ポンプ真空下で蒸留すると、必要な生成物43gが得られた。
【0465】
1H−NMR(360MHz;CDCl3)δ(ppm):8.05(d,1H)、7.36(t,1H)、6.51(t,1H)、6.36(d,1H)、4.98(s,1H)、3.35(s,2H)、2.82(t,2H)、1.73(m,1H)、1.32(s,2H)。
【0466】
例13
N1−メチル−N2−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジアミン(アセテート)(13)
a.) t−ブチル2−アミノエチル(メチル)カルバメート(2.8g;16.1mmol)及び2−フルオロピリジン19mlを約23時間還流させた。反応混合物を蒸発させると、褐色油状物4gが得られ(ESI−MS[M+H+]=252.15)、これをさらに直接反応させた。
【0467】
b.) 粗製生成物13a 2gをTFA30ml中で室温で一晩中攪拌した。この混合物を蒸発させ、RPシリカゲルのMPLCにより精製した(CH3CN/H2O+0.1%酢酸)。2.2g;ESI−MS[M+H+]=152.1。
【0468】
例14
4−(アミノメチル)−N−ベンジルピペリジン−1−カルボキサミド(14)
a.) ベンジル ピペリジン−4−イルメチルカルバメート(トリフルオロアセテート)(4g;11.04mmol;2について記載したと同様に製造)をトルエン60ml中に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン1.43g及びベンジルイソシアネート(1.62g、12.14mmol)と共に4時間還流させた。反応混合物の蒸発後の残留物をCH2Cl2中に取り、1N HCl及び飽和NaCl溶液でそれぞれ2回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮させた。4.2g;ESI−MS[M+H+]=382.25。
【0469】
b.) ベンジル尿素14a 4gを酢酸エチル/CH3OH3:1の混合物中に加熱して溶解し、活性炭上10%Pd 0.2gを添加した後、35〜40℃で標準条件下で水素化した。反応が完了した後、この混合物をCeliteを通して濾過し、蒸発させた。2.8g;ESI−MS[M+H+]=248.15。
【0470】
1H−NMR(400MHz;DMSO)δ(ppm):7.4−7.15(m,11H)、7.05(t,1H)、5.08(s,2H)、4.25(d,2H)、3.95(d,2H)、2.8及び2.65(それぞれm,2H)、1.6(m,3H)、0.95(m,2H)。
【0471】
例15
t−ブチル(5,6−ジメチル−1H−ベンジルイミダゾール−2−イル)メチルカルバメート(15)
30%NaOCH3溶液1.3gを、CH3OH 10ml中のt−ブチルシアノメチルカルバメート(0.4g;25.6mmol)に添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。4,5−ジアミノ−オルト−キシレンビスヒドロクロリド5.15gを添加した後、この反応混合物を一晩中攪拌し、次いでH2O100mlを添加し、濾過により得られた固体を30℃で真空中で乾燥した。0.5g;ESI−MS[M+H+]=276。
【0472】
次の反応のために必要なアミンはTFAを用いてBoc基を除去することにより得られ(標準条件下で);単離されたTFA塩を次いで直接適当なカップリングに使用した。
【0473】
例16
[6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]メタンアミン(16)
a.) 製造を1と同様にt−ブチル(6−シアノピリジン−3−イル)メチルカルバメート(6.0g、25.72mmol)から出発して行い、粗製生成物をエタノールから晶出させると5.15gが得られた;ESI−MS[M+H+]=325。
【0474】
b.) CH2Cl2中のBoc保護されたアミン16a 0.55gをTFA5mlと混合し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると白色固体0.95gが得られた;ESI−MS[M+H+]=225.25。
【0475】
例17
3−アミン−N−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパンアミド(17)a.) Z−β−アラニン(10g;44.8mmol)をDMF200ml中に溶かし、N−メチルモルホリン15.86g(3.5eq)及び2−アミノイミダゾールスルフェート5.9g(0.5eq)を添加した。−10℃で、HOBt7.89g(1.3eq)及びEDC11.16g(1.3eq)を添加し、この混合物を室温に温める間1時間攪拌し、次いで18時間攪拌した。エーテル150mlを添加すると、白色固体が沈殿し、これを吸引を用いて濾別した。残留物を冷たいエーテルで洗浄し、酢酸エチル中に懸濁させ、1N HClを添加し、反応混合物を酸性にした。この水溶液を酢酸エチルで1回抽出し、次いで水相を4℃で10%NaOHでpHを塩基性に調節した。生じた沈殿物を吸引を用いて濾別し、水で洗浄した。5.4g;ESI−MS[M+H+]=289.05。
【0476】
b.) Z化合物17a 5.3gをエタノール250ml中に懸濁させ、活性炭上10%Pd530mgを添加した。H2を用いて室温で18時間水素化を行い、次いでCH3OHで希釈した後、この懸濁液を沸騰させると沈殿した生成物が溶解した。濾過し溶液を濃縮すると1.5gが得られた。ESI−MS[M+H+]=155.05。
【0477】
例18
t−ブチル 4−(アミノメチル)ベンジルカルバメート(18)
ジ−t−ブチルカーボネート24g(111mmol)を、CH2Cl2 1000ml中の4−(アミノメチル)ベンジルアミン(50.7g、372mmol)に0℃で滴加した。この混合物を室温で21時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、5%Na2CO3溶液で洗浄し、CH2Cl2相を乾燥し、濃縮した。残留物を1N HCl中に溶かし、ジエチルエーテルで2回抽出した。水相を50%NaOHでpH10に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥し、濃縮した。1.48g;ESI−MS[M+H+]=473.25。
【0478】
例19
N1−ピリジン−2−イルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(19)
2−ブロモピリジン(20g;127.6mmol)及び1,2−ジアミノシクロヘキサン(シス/トランス)72.3g(633mmol)をピリジン15mlと混合し、120℃で全部で5×8時間攪拌し、室温で2週間攪拌した。冷却時に固体になる残留物を、n−ヘプタンと一緒に攪拌し、固体を吸引を用いて濾別して、廃棄した。母液を濃縮し、残留物を水中に取り、HClでpHを8〜9に調節した。この溶液をCH2Cl2で抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留した油状物をゆっくりと晶出させ、次いでペンタンと一緒に攪拌し、吸引を用いて濾別し、新たにメチルt−ブチルエーテルと一緒に砕き、吸引を用いて濾別した。生じた生成物(4.9g)はトランス化合物85%及びシス化合物15%からなっていた。
【0479】
13C−NMR(400MHz、CDCl3)、δ(ppm)=159.09(Py−C−2/トランス)、158.46(Py−C−2/シス)、58.19、56.16、35.03、32.74、25.28、25.03(シクロヘキサン環/トランス)、52.28、49.78、32.29、27.75(シクロヘキサン環/シス)。
【0480】
例20
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N′−ベンジル尿素(ヒドロクロリド)(20)
a.) ピリジニウムブロミドペルブロミド123gのTHF600ml中の溶液を、THF600ml中の2−(2−オキソプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(70g;0.345mol)にゆっくりと滴加し、次いでこの混合物を約3時間攪拌した。後処理のために、沈殿した固体を濾別し、母液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り、溶液を十分に亜硫酸水素塩水溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮すると黄色油状物150gが得られ、これをメチルt−ブチルエーテルと共に砕いた。63.4g;融点:142〜143℃;ESI−MS[M+H+]=283.95。
【0481】
b.) 2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオン20a(6g;21.27mmol)及びチオ尿素(2g;26.27mmol)をTHF70ml中で室温で約2時間攪拌した。生じた沈殿物を吸引により濾別し、乾燥した。5g;ESI−MS[M+H+]=260.05。
【0482】
c.) 2−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンヒドロブロミド20b(4.5g;13.23mmol)、ベンジルイソシアネート(1.8g、13.52mmol)及びエチルジイソプロピルアミン1.7gをトルエン50ml中で還流させた。反応が完了した後、この混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2中に取り、この溶液を1N HCl、飽和NaHCO3及びNaCl溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮するとオレンジ色の固形物4.7gが得られ、これをCH3OHから再結晶させた。3.0g;ESI−MS[M+H+]=393.05。
【0483】
1H−NMR(360MHz、DMSO)δ ppm:10.65(s,1H)、7.9(m,4H)、7.25(m,5H)、6.85(s,1H)、4.7(s,2H)、4.35(d,2H)。
【0484】
d.) N−ベンジル−N′−{4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}尿素20c(3g;7.64mmol)をCH3OH50ml中に懸濁させ、次いでヒドラジンヒドレート2gを添加した後に、室温で2時間撹拌した。生じた固体を濾別し、得られた母液を蒸発させ、0.5N HClと共に砕いた。この母液を新たに濾過し、濃縮して必要な生成物の濃度を高め、この精製工程を3回繰り返した。0.78g;ESI−MS[M+H+]=263.05。
【0485】
例21
N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(21)
a.) t−ブトキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(5.39g;25mmol)のCH3CN25ml中の溶液に、CH3CN100ml中のチオカルボニルジイミダゾール6.75g及びイミダゾール0.5gを0℃で添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで1,2−フェニレンジアミン(5.5g;50.86mmol)を添加し、この混合物を60℃で約1時間加熱した。冷却時に得られた固体を吸引により濾別し、乾燥した。6.79g;ESI−MS[M+H+]=309.15。
【0486】
b.) エタノール150ml中のt−ブチル 4−({[(2−アミノアニリノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)−ピペリジン−1−カルボキシレート21a(5g;13.72mmol)、HgO(黄色)5.94g及び硫黄0.6gを1時間還流させた。この混合物をCeliteを通して2回濾過し、蒸発させ、生じた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(CH2Cl2/CH3OH5%→25%)。2.65g;ESI−MS[M+H+]=331.25。
【0487】
1H−NMR(360MHz;DMSO)δ ppm:7.15及び6.9(それぞれm,2H)、3.95(d,2H)、3.2(m,2H)、2.7(br m,2H)、1.8(m,1H)、1.7(m,2H)、1.35(s,9H)、1.05(m,2H)。
【0488】
c.) t−ブチル 4−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート21b(2.65g;8.02mmol)をTFA 10mlで標準条件下で処理した。濃縮し、この粗製生成物をn−ペンタンと一緒に砕くと2.3gが得られた;ESI−MS[M+H+]=231.15。
【0489】
1H−NMR(360MHz;DMSO)δ ppm:13.25(s,1H)、9.35(m,1H)、8.8及び8.5(それぞれbr s,1H)、7.4及び7.20(それぞれm,2H)、3.3(m,4H)、2.85(m,2H)、1.9(m,3H)、1.35(m,2H)。
【0490】
例22
a) 2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−1−(N−ピペリジノ)−1−プロペン(22a)
ピペリジン40mlをプロピオンアルデヒド11.85g(0.2mol)及びK2CO3 10gに0℃で滴加した。引き続きこの混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで不溶性部分を濾別し、濾液を真空中で清留した。N−エトキシカルボニルイソチオシアネート(63.7g;0.48mol)を蒸留したての1−(N−ピペリジノ)プロペン(9.58g;0.077mol)の乾燥ジエチルエーテル40ml中の溶液に冷却しながら滴加し、添加の間にオレンジ−赤色沈殿物が形成した。この反応混合物をさらに0〜5℃で約4時間撹拌し、次いで沈殿物を濾別し、洗浄し、乾燥した。この母液の蒸発後に残った残留物を再びジエチルエーテルと一緒に砕き、濾過した。収量:6.81g。
【0491】
1H−NMR(400MHz;CDCl3)δ(ppm):7.85(s,1H;CH=C)、7.70(br,1H,NH)、4.15(q,2H,CH2)、3.6(m,4H,ピペリジン)、2.2(s,3H,CH3)、1.7(m,6H,ピペリジン)、1.3(t,3H,CH3)。
【0492】
b) 2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−1−(N−ピペリジノ)−2−フェニルエチレン(22b)
フタル酸ジエチル中のフェニルアセトアルデヒドの50%濃度の溶液15.8ml(0.1mol)及びK2CO3 5gを0℃で混合し、この温度でピペリジン17.04g=19.8ml(0.2mol)をゆっくりと添加した。この混合物を0℃〜5℃で1.5時間撹拌した。次いで不溶性部分を吸引により濾過し、母液を80℃までの浴温度で油ポンプ真空下で蒸留した。残留物として得られた黄色油状物(27.15g、フタル酸ジエチル約50%を含有)を無水ジエチルエーテル40ml中へ0℃で窒素下で導入した。N−エトキシカルボニルイソチオシアネート8.1ml=9.02g(80mmol)を0℃でゆっくりと注入した。次いでこの混合物を0℃〜5℃で4時間撹拌し、オレンジ色の固体が約30分後に沈殿した。この固体をN2のもとで吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、N2流のもとで乾燥させた。収量:21.5g黄色固体。
【0493】
1H−NMR(400MHz;CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H;CH=C)、7.65(br,1H,NH)、7.35(m,5H,フェニル)、4.1(q,2H,CH2)、3.1(m,4H,ピペリジン)、1.5(m,6H,ピペリジン)、1.15(t,3H,CH3)。
【0494】
次のものは22aと同様に製造した:
c) 4,4−ジメチル−2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−1−N−ピペリジノ)−1−ペンテン(22c)
4,4−ジメチルバレルアルデヒド24.03g(0.2mol)、K2CO3 10g及びピペリジン39.6mlから得られたエナミンを、N−エトキシカルボニルイソチオシアネート7.68ml(65.1mmol)と反応させた。収量:8.86g黄色固体。
【0495】
1H−NMR(270MHz;CDCl3)δ(ppm):7.95(br,1H,NH)、7.52(s,1H,CH=C)、4.17(q,2H,CH2)、3.46(m,4H,ピペリジン)、2.83(s,2H,CH2)、1.66(m,6H,ピペリジン)、1.28(t,3H,CH3)、0.95(s,9H,3*CH3)。
【0496】
d) 2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−1−(N−ピペリジノ)−1−ペンテン(22d)
バレルアルデヒド17.23g(0.2mol)、K2CO3 10g及びピペリジン39.6mlから得られたエナミンをN−エトキシカルボニルイソチオシアネート8.84ml(74.9mmol)と反応させた。収量:15.15g暗黄色固体。
【0497】
1H−NMR(270MHz;CDCl3)δ(ppm):7.77(br,1H,NH)、7.52(s,1H,CH=C)、4.15(q,2H,CH2)、3.5(m,4H,ピペリジン)、2.7(t,2H,CH2)、1.7(m,6H,ピペリジン)、1.55(m,2H,CH2)、1.3(t,3H,CH3)、0.95(t,3H,CH3)。
【0498】
e) 2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(N−ピペリジノ)エテン(22e)
4−ホルミル−メチルテトラヒドロピラン25.84g(0.2mol)、K2CO3 10g及びピペリジン39.6mlから得られたエナミンをN−エトキシカルボニルイソチオシアネート10.1ml(85.6mmol)と反応させた。収量:27g黄色固体。
【0499】
1H−NMR(270MHz;CDCl3)δ(ppm):8.2(br,1H,NH)、6.84(s,1H,CH=C)、4.15(q,2H,CH2)、3.95及び3.5(それぞれm,2H,THP−OCH2)、3.2(m,4H,ピペリジン−NCH2)、2.65(m,1H,THP−CH)、1.65−1.95(m,10H,ピペリジン−CH2及びTHP−CH2)、1.3(t,3H,CH3)。
【0500】
例23
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン(23)
a) エチル 4−アミノ−1−ピペリジン カルボキシレート(6g;34.8mmol)及び2−フルオロピリジン25gを48時間還流させた。冷却後に形成された固体を吸引により濾別し、n−ペンタンと共に砕き、乾燥させた;黄色粉末6.26g;ESI−MS[M+H+]=250.15。
【0501】
b) エチル 4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(23a)6gを47%HBr 30ml中で6時間還流させた。この混合物を蒸発させ、残留した組成生成物を酢酸エチル/CH3OH(9:1)と一緒に砕き、新たに乾燥させると、白色固体7.1gが得られた;ESI−MS[M+H+]=178.15。
【0502】
例24
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(24)
a) t−ブチル 4−アミノベンジルカルバメート(5g;22.5mmol)を21aと同様にチオカルボニルジイミダゾール6g、イミダゾール0.3g及び1,2−フェニレンジアミン4.86gと反応させた。こうして得られた粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(CH2Cl2/CH3OH 2→10%)。油状物8.2g;ESI−MS[M+H+]=373.15。
【0503】
1H−NMR(360MHz;DMSO) δ ppm:9.5及び9.05(それぞれs,1H)、7.45(d,2H)、7.35(m,1H)、7.20(d,1H)、7.15、6.95、6.75、6.60(それぞれm,1H)、4.85(s,2H)、4.10(d,2H)、1.35(s,9H)。
【0504】
b) t−ブチル 4−{[(2−アミノアニリノ)カルボチオイル]アミノ}ベンジルカルバメート(4.3g;11.54mmol)を21cと同様に、エタノール150ml中のHgO(黄色)5g及び硫黄0.05gと共に還流させた。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濃縮させると暗色固体2.1g(ESI−MS[M+H+]=339.15)が得られた。こうして得られたt−ブチル 4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)ベンジル−カルバメートをさらに精製せずに、TFA15mlで室温で2時間処理し、濃縮すると暗色油状物4.7gが得られ、これはさらに精製せずに反応させた(ESI−MS[M+H+]=239.05)。
【0505】
1H−NMR(360MHz;DMSO) δ ppm:11.25(s,1H)、8.25(s broad,2−3H)、7.60(m,4H)、7.40(m,2H)、7.30(m,2H)、4.15(m,2H)。
【0506】
例25
[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チエン−2−イル]メタンアミン(25)
a) 5−(アミノメチル)チオフェン−2−カルボニトリル(25g;146mmol)(WO95/23609に記載されたと同様に製造)をCH2Cl2 750ml中に溶かし、エチルジイソプロピルアミン50mlを添加した。ジ−t−ブチル ジカーボネート(35.05g;160mmol)をこの溶液に氷冷しながら添加した。16時間後にこの混合物を10%クエン酸で4回、飽和NaHCO3溶液で2回及び飽和NaCl溶液で1回洗浄した。オレンジ色の溶液を乾燥し、濃縮した(38.2g)。
【0507】
b) t−ブチル (5−シアノチエン−2−イル)メチルカルバメート(25g)をメタノール中に溶かし、メタノール中30%濃度のナトリウムメタノレート溶液19.3mlを添加した。16時間後にさらにナトリウムメタノレート溶液1.9mlを添加し、この混合物を40〜50℃に加熱した。2時間後にこの混合物を室温に冷却し、1,2−フェニレンジアミンヒドロクロリドを添加した。3日後のこの懸濁液を冷却し、水250mlと混合し、沈殿物を吸引により濾別した。この固体を水で洗浄し、乾燥した(19.6g)。この沈殿物9.5gをCH2Cl2 400ml中に懸濁させ、室温でTFA22mlを添加した。16時間後に、混合物を濃縮し、残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで2回抽出し、水相をpH10〜11に調節し、次いで酢酸エチルで2回抽出した。水相をNaClで飽和し、再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。6.3g;ESI−MS[M+H+]=230.1。
【0508】
例26
3−[(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−オキソプロパン−1−アミン(ヒドロクロリド)(26)
Boc−β−アラニン(1.89g;10mmol)をDMF15ml中に溶かし、N−メチルモルホリン2.02g、ジメチルアミノピリジン0.122g及びEDC・HCl 1.92gの添加後に、1時間撹拌した。2−アミノ−5,6−ジメチルベンズイミダゾール1.93g(12mmol)を添加すると、透明な溶液が得られ、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで60℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、NaCl溶液を添加し、引き続き酢酸エチルで2回抽出し、有機相を10%クエン酸及び水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物(1.3g)をCH2Cl2 10ml中に溶かし、TFA10mlを添加した。2時間後にこの混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに取り、エーテル性のHClを添加した。1時間後に、結晶を吸引により濾別し、中性になるまで洗浄し、40℃で乾燥した。0.90g;ESI−MS[M+H+]=233.2。
【0509】
1H−NMR(270MHz;DMSO−d6) δ ppm:8.3(bs,3H)、7.45(s,2H)、3.25−3.0(m,4H)、2.35(s,6H)。
【0510】
例27
3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−オキソプロパン−1−アミン(ヒドロクロリド)(27)
合成を26の製造と同様に、2−アミノベンズイミダゾール(1.60g;12mmol)から出発して行った。1.20g;ESI−MS[M+H+]=205.2。
【0511】
1H−NMR(270MHz;DMSO−d6) δ ppm:8.3(bs,3H)、7.7(m,2H)、7.4(m,2H)、3.15(m,2H)、3.10(m,2H)。
【0512】
例28
2−[(ピペリジニウム−4−イルカルボニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール(ビストリフルオロアセテート)(28)
CH2Cl2 10ml中のBoc−イソニペコチン酸(Isonipecotinic acid)(3.0g;13.08mmol)をエチルジイソプロピルアミン13.4ml2−アミノピリジン1.74g(13.08mmol)と混合した。4℃に冷却した後、プロパンホスホン酸無水物の50%溶液15.4mlを添加し、この混合物を1.5時間撹拌した。この混合物を引き続き室温で4時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル中に取った。この溶液を希NaOH、水、10%濃度のクエン酸及び飽和NaCl溶液で3回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル(1.30g)から晶出させた。沈殿物1.25gをCH2Cl2 15ml中に溶かし、TFA15mlを添加した。3時間後に、この混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルから再結晶させた。0℃に冷却した後、残留物を吸引により濾別し、乾燥した。1.20g;ESI−MS[M+H+]=245.2。
【0513】
例29
N−ピリジン−2−イルピペリジン−4−カルボキサミド(ビストリフルオロアセテート)(29)
製造を28と同様に、2−アミノピリジン1.23g(13.08mmol)から出発して行った。生じた生成物は吸湿性で、トルエンでコンディショニングすることにより乾燥した。0.72g;ESI−MS[M+H+]=206.2。
【0514】
例30
N−[4−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミン(ヒドロクロリド)(30)
a) 2−アミノピリジン(11g;116.9mmol)及びベンズイソチオシアネート(21g;128.7mmol)をアセトン250ml中で3時間還流させた。この混合物を次いで蒸発させ、生じた残留物をまずアセトン/n−ペンタンと共に砕き、次いでn−ペンタンだけと共に砕いた。21.4g;ESI−MS[M+H+]=258.05。
【0515】
b) N−ベンゾイル−N′−ピリジン−2−イルチオ尿素(30a)(5g;19.43mmol)をアセトン/CH3OH混合物100ml中へ導入しH2O 5ml中のK2CO3 1.34gを添加し、2時間還流させた。後処理のために、形成された沈殿物を濾別し、母液を蒸発させ、生じた残留物をH2Oに添加した。CH2Cl2で抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させると5.4gが得られた;ESI−MS[M+H+]=154.05。
【0516】
1H−NMR(270MHz;DMSO−d6) δ ppm:10.65(s,1H)、10.55(s,1H)、8.9(s,1H)、8.25、7.75、7.20、7.10(それぞれm,1H)。
【0517】
c) N−ピリジン−2−イルチオ尿素(30b)(5g;35.9mmol)及び2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(9.1g;32.26mmol)をTHF500ml中で室温で2時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、乾燥した。白色固体12.3g;ESI−MS[M+H+]=337.05。
【0518】
d) フタロイル基の脱離を、20dと同様に、2−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(30c)(10g;23.96mmol)から出発し、CH3OH 250ml中のヒドラジンヒドレート7gを用いて行った。引き続き後処理すると黄色固体4.15gが得られた。ESI−MS[M+H+]=207.05。
【0519】
例31
4−[(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルアミノ)メチル]ピペリジン(トリフルオロアセテート)(31)
t−ブチルオキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(2g;9.33mmol)、2−(メチルスルファニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−1−イウム ヨージド(2.41g;9.33mmol)及びエチルジイソプロピルアミン1.2gをDMF10ml中で室温で24時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、トルエン/アセトンを添加し、生じた固体を濾別し、この濾液を再び蒸発させた。褐色油状物2.37gが粗製生成物として得られ(ESI−MS[M+H+]=297.25)、これをさらに精製することなしに直接TFA10mlで処理した。反応生成物を蒸発させると暗褐色油状物が得られ、これはMPLC(シリカゲル:Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E、32mm;溶離剤:CH3CN/H2O+0.1%酢酸)により精製した(油状物1.36g)。
【0520】
例32
[4−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]メタンアミン(ヒドロクロリド)(32)
t−ブチル 4−アミノベンジルカルバメート(4g;17.99mmol)及び2−フルオロピリジン17.5gを32時間還流させた。反応が完了した後、この混合物を蒸発させ、残留物をn−ペンタンと共に砕いた。こうして得られた粗製生成物(5.3g)をCH2Cl2 100ml中に溶かし、0℃でTFA 6.9mlを添加した。3.5時間後に、この混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に取り、エーテル性HClを添加した。残留物を吸引により濾過し、乾燥させると相応するヒドロクロリド3.3gが得られた。融点:208℃(分解);ESI−MS[M+H+]=200.15。
【0521】
I.B. 一般式Iの化合物
例I−1
4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−1−ピリジン−2−イルピペリジニウム アセテート(I−1)
a) Z−Dap(Fmoc)−2−Cl−トリチル−樹脂1.5g(0.6mmol;置換0.4mmol/g樹脂)をDMF(50%)中のピペリジンで20分間処理した。DMF(5・1分)で処理した後、この樹脂をDMF6ml中に懸濁させ、2−(N−カルベトキシチオカルバモイル)−1−(N−ピペリジノ)−3−プロペン(22a)430mgを添加した後、室温で一晩中インキュベートした。これを次いでDMF、MeOH及びCH2Cl2及びNMPで洗浄した。NMP4.5ml中のこの樹脂の懸濁液をH2O 0.89ml中のCs2CO3 1.83g及びCH3CN中の5M BrCN 0.56mlと混合した。室温で6時間のインキュベートに続き、吸引により濾過し、NMP及びCH2Cl2で洗浄した。
【0522】
b) こうして得られた樹脂0.037mmolをNMP3.5ml中に懸濁させ、DIPEA 27μlの添加後に、(1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)メタンアミン14.2mgと混合した。一晩中インキュベートに引き続き、吸引により濾過し、DMF、H2O、DMF、CH2Cl2、MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。樹脂からの生成物の分解をトリフルオロエタノール/氷酢酸/CH2Cl21.5ml(1時間、室温)で実施した。濾過し、引き続き蒸発させ、氷酢酸2ml中に取り、凍結乾燥した。収量22mg;ESI−MS[M+H]+:521(計算値521)。
【0523】
例I−2
2−{4−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ピリジニウムアセテート(I−2)
Z−Dap−2−Cl−トリチル−樹脂(0.04mmol)55mgをDMF2ml中に懸濁させ、22e 3eqを添加した。一晩のインキュベートに引き続き、DMF、MeOH、CH2Cl2及びNMPで洗浄した。次いでこの樹脂をNMP中に懸濁させ、H2O 63μl中のCs2CO3 131mg及びCH3CN中の5M BrCN溶液40μlを添加した。室温で6時間のインキュベートに引き続き、吸引により濾過し、NMP及びCH2Cl2で洗浄した。生じた樹脂をNMP3.5ml中に懸濁させ、DIPEA28μlの添加後に、1−(2−ピリジル)ピペラジン13.1mgと混合した。一晩のインキュベートに引き続き、DMF、H2O、DMF、CH2Cl2、MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。樹脂からの生成物の分解をトリフルオロエタノール/氷酢酸/CH2Cl2 1.5ml(1時間、室温)で実施した。濾過に引き続き蒸発させ、氷酢酸2ml中に取り、凍結乾燥した。収量:24mg;ESI−MS[M+H]+:563(計算値563)。
【0524】
例I−3
3−(4−[4−(アニリノカルボニル)ピペラジン−1−イル]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アラニン(I−3)
a) 例I−1a)において得られた樹脂0.28mmolをDIPEA 192.6μl(1.12mmol)及びピペラジン2.4g(ピペラジンは完全に溶解せず、不溶性部分を濾別した)のNMP15ml中の溶液に添加した。一晩のインキュベートに引き続き、吸引により濾過し、DMF、H2O、DMF、CH2Cl2、MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。
【0525】
b) こうして得られた樹脂0.04mlをCH2Cl2中に懸濁し、フェニルイソシアネート0.08mmolを添加した後、室温で一晩中インキュベートした。樹脂からの生成物の分解は、トリフルオロエタノール/氷酢酸/CH2Cl2 1.5ml(1時間、室温)で実施した。濾過に引き続き蒸発させ、氷酢酸2ml中に取り、凍結乾燥した。収量:11mg;ESI−MS[M+H]+:535(計算値535)。
【0526】
例I−4
2−{[(1−{1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}ピリジニウムトリフルオロアセテート(I−4)
D,L−3−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピオン酸−2−Cl−トリチル−樹脂0.037mmolを、例I−1a)と同様に反応させ、次いでNMP3.5ml中に懸濁させた。DIPEA 68μl及びN−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)21.7mgの添加に引き続き、室温で一晩中インキュベートした。引き続き、吸引により濾過し、DMF、H2O、DMF、CH2Cl2、MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。樹脂からの生成物の分解は、トリフルオロエタノール/氷酢酸/CH2Cl2 1.5ml(1時間、室温)で実施した。濾過に引き続き蒸発させ、氷酢酸2ml中に取り、凍結乾燥した。粗製生成物をRP−HPLCにより精製した。収量:5mg;ESI−MS[M+H]+:462(計算値462)。
【0527】
例I−5
2−[(2−{[(1−(4−カルボキシブチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウムアセテート(I−5)
5−アミノペンタン酸−2−Cl−トリチル−樹脂0.04mmolを、例I−1a)と同様に反応させた。DIPEA 28μl及びN1−ピリジン−2−イルエタン−1,2−ジアミン11mgを、NMP3.5ml中の得られた樹脂の懸濁液に添加した。室温で一晩中インキュベートし、引き続き、吸引により濾過し、DMF、H2O、DMF、CH2Cl2、MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。樹脂からの生成物の分解は、トリフルオロエタノール/氷酢酸/CH2Cl2 1.5ml(1時間、室温)で実施した。濾過に引き続き蒸発させ、氷酢酸2ml中に取り、凍結乾燥した。収量:16mg;ESI−MS[M+H]+:346(計算値346)。
【0528】
次の化合物も同様に製造された:
例
I−6
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチルピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:507(計算値:507)。
【0529】
I−7
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:493(計算値:493)。
【0530】
I−8
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:493(計算値:493)。
【0531】
I−9
1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−4−ピペラジン−4−イウム−2−イルピペラジン−4−イウム ジアセテート
ESI−MS[M+H]+:496(計算値:494)。
【0532】
I−10
1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−4−(ピリジニウム−4−イルメチル)ピペラジン−4−イウム ジアセテート
ESI−MS[M+H]+:507(計算値:507)。
【0533】
I−11
4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−1−(3−ピロリジニウム−1−イルプロピル)−1,4−ジアゼパン−1−イウム ジアセテート
ESI−MS[M+H]+:541(計算値:541)。
【0534】
I−12
3−(4−{4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アラニン
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0535】
I−13
2−[(2−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテートESI−MS[M+H]+:467(計算値:467)。
【0536】
I−14
2−[(2−{[1−(4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−カルボキシブチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:495(計算値:495)。
【0537】
I−15
2−[(2−{[1−(5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−カルボキシペンチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:509(計算値:509)。
【0538】
I−16
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−ペンチル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:555(計算値:555)。
【0539】
I−17
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−ネオペンチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0540】
I−18
2−{4−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:521(計算値:521)。
【0541】
I−19
3−(4−[4−(アニリノカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アラニン
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0542】
I−20
2−{4−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:507(計算値:507)。
【0543】
I−21
2−{4−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:569(計算値:569)。
【0544】
I−22
2−{4−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:577(計算値:577)。
【0545】
I−23
2−{4−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:535(計算値:535)。
【0546】
I−24
2−[(2−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:481(計算値:481)。
【0547】
I−25
2−[(2−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:543(計算値:543)。
【0548】
I−26
2−[(2−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:551(計算値:551)。
【0549】
I−27
2−[(2−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:509(計算値:509)。
【0550】
I−28
3−(4−[(6−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アラニン
ESI−MS[M+H]+:579(計算値:579)。
【0551】
I−29
2−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−5,6−ジメチル−1H−ベンジルイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:519(計算値:519)。
【0552】
I−30
2−[5−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}−メチル)ピリジニウム−2−イル]−3H−ベンズイミダゾール−1−イウム ジアセテート
ESI−MS[M+H]+:568(計算値:568)。
【0553】
I−31
4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−1−ピリジン−2−イルピペリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:535(計算値:535)。
【0554】
I−32
[4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]メタンアミニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:480(計算値:480)。
【0555】
I−33
(2S)−3−(4−[({1−[(ベンジルアミノ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル]アミノ−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:577(計算値:577)。
【0556】
I−34
2−[2−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:574(計算値:574)。
【0557】
I−35
N−(2−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ)シクロヘキシル)ピリジン−2−アミニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:535(計算値:535)。
【0558】
I−36
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アモニノ]ピリジニウム ビストリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:535(計算値:535)。
【0559】
I−37
2−[2−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:560(計算値:560)。
【0560】
I−38
N−(2−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ピリジン−2−アミニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:521(計算値:521)。
【0561】
I−39
2−[5−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}−メチル)トリエン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:559(計算値:559)。
【0562】
I−40
2−[({1−((2S)−2−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:521(計算値:521)。
【0563】
I−41
2−({2−[[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−(メチル)アミノ]エチル}アミノ)ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:495(計算値:495)。
【0564】
I−42
2−({2−[[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル](メチル)−アミノ]エチル}アミノ)ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:481(計算値:481)。
【0565】
I−43
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:483(計算値:483)。
【0566】
I−44
2−{[3−({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)プロパノイル]アミノ}−4H−イミダゾール−3−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:425(計算値:425)。
【0567】
I−45
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:498(計算値:498)。
【0568】
I−46
2−{[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:543(計算値:543)。
【0569】
I−47
(3S)−4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−3−{[(ベンジルオキシ)−カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:599(計算値:599)。
【0570】
I−48
4−(4−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ベンジル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:567(計算値:567)。
【0571】
I−49
(2S)−3−(4−{[(2−{[(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:592(計算値:592)。
【0572】
I−50
4−(4−{[(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:606(計算値:606)。
【0573】
I−51
(2S)−3−(4−{[3−(1H−ベンジルイミダゾール−2−イル)ベンジル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:553(計算値:553)。
【0574】
I−52
(2S)−3−(4−{[4−(1H−ベンジルイミダゾール−2−イル)ベンジル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:553(計算値:553)。
【0575】
I−53
(2S)−3−(4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:585(計算値:585)。
【0576】
I−54
2−{[4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}−メチル)ベンジル]アミノ}ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:557(計算値:557)。
【0577】
I−55
2−{4−[({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンジルイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:494(計算値:494)。
【0578】
I−56
3−(4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3−(4−メチルフェニル)−プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:526(計算値:526)。
【0579】
I−57
3−(4−{[(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−メチル−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:533(計算値:533)。
【0580】
I−58
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:554(計算値:554)。
【0581】
I−59
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:512(計算値:512)。
【0582】
I−60
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:546(計算値:546)。
【0583】
I−61
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:568(計算値:568)。
【0584】
I−62
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:526(計算値:526)。
【0585】
I−63
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:560(計算値:560)。
【0586】
I−64
2−[({1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0587】
I−65
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:605(計算値:605)。
【0588】
I−66
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:563(計算値:563)。
【0589】
I−67
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:597(計算値:597)。
【0590】
I−68
2−{[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:613(計算値:613)。
【0591】
I−69
(2S)−3−(4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:655(計算値:655)。
【0592】
I−70
2−{[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−プロピル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:571(計算値:571)。
【0593】
I−71
3−(4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソ−5−プロピルピリミジン−1(2H)−イル)−N−[(ベンジルオキシ)−カルボニル]アラニン
ESI−MS[M+H]+:613(計算値:613)。
【0594】
I−72
2−[({1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:560(計算値:560)。
【0595】
I−73
2−[3−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}メチル)フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:567(計算値:567)。
【0596】
I−74
2−({[4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)チエン−3−イル]メチル}アミノ)ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:563(計算値:563)。
【0597】
I−75
2−{4−[2−({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)エチル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:508(計算値:508)。
【0598】
I−76
2−[({4−[({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]チエン−3−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:490(計算値:490)。
【0599】
I−77
2−[3−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:553(計算値:553)。
【0600】
I−78
2−[4−(2−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:567(計算値:567)。
【0601】
I−79
2−({[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)チエン−3−イル]メチル}アミノ)ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0602】
I−80
2−({4−[({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:484(計算値:484)。
【0603】
I−81
2−{({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:574(計算値:574)。
【0604】
I−82
2−{[(1−{1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:501(計算値:501)。
【0605】
I−83
2−{[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:605(計算値:605)。
【0606】
I−84
(2S)−3−(4−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソ−5−フェニルピリミジン−1(2H)−イル)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸
ESI−MS[M+H]+:647(計算値:647)。
【0607】
I−85
4−(4−{[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソ−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−ピリミジン−1(2H)−イル)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:676(計算値:676)。
【0608】
I−86
4−(4−{[(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソ−5−プロピルピリジン−1(2H)−イル)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:634(計算値:634)。
【0609】
I−87
4−(4−{[(2−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソ−5−フェニルピリミジン−1(2H)−イル)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ESI−MS[M+H]+:668(計算値:668)。
【0610】
I−88
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロピル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:481(計算値:481)。
【0611】
I−89
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロピル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:495(計算値:495)。
【0612】
I−90
2−{[3−({1−[2−カルボキシ−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル}アミノ)プロピル]アミノ}−ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:422(計算値:422)。
【0613】
I−91
2−[4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]−3H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:567(計算値:567)。
【0614】
I−92
2−[({1−[1−(2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:372(計算値:372)。
【0615】
I−93
2−[({1−[1−(3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:386(計算値:386)。
【0616】
I−94
2−[({1−[1−(2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:411(計算値:411)。
【0617】
I−95
2−[({1−[1−(3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:425(計算値:425)。
【0618】
I−96
2−[(3−{[1−(2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:335(計算値:335)。
【0619】
I−97
2−[(3−{[1−(3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:349(計算値:349)。
【0620】
I−98
2−[5−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)チエン−2−イル]−3H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:559(計算値:559)。
【0621】
I−99
2−[5−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}メチル)チエン−2−イル]−3H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:573(計算値:573)。
【0622】
I−100
2−[4−({[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)アニリノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:568(計算値:568)。
【0623】
I−101
2−[4−({[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}メチル)アニリノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:582(計算値:582)。
【0624】
I−102
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}メチル)アミノ]−1,4,5,6−テトラヒドロピペリジン−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:540(計算値:540)。
【0625】
I−103
N−{1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}ピリジン−2−アミニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:507(計算値:507)。
【0626】
I−104
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:534(計算値:534)。
【0627】
I−105
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロパノイル)アミノ]−5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:562(計算値:562)。
【0628】
I−106
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}プロパノイル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:548(計算値:548)。
【0629】
I−107
2−[(3−{[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−アミノ}プロパノイル)アミノ]−5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:576(計算値:576)。
【0630】
I−108
2−[(3−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}プロピル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:481(計算値:481)。
【0631】
I−109
2−[4−(2−{[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:567(計算値:567)。
【0632】
I−110
2−[({1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルボニル)アミノ]ピリジニウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:535(計算値:535)。
【0633】
I−111
2−[({1−[1−((2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−カルボキシエチル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}カルボニル)アミノ]−3H−ベンズイミダゾール−1−イウム アセテート
ESI−MS[M+H]+:574(計算値:574)。
【0634】
I−112
2−[({1−[1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}カルボニル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:549(計算値:549)。
【0635】
I−113
2−[({1−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−カルボキシプロピル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}カルボニル)アミノ]ピリジニウム トリフルオロアセテート
ESI−MS[M+H]+:588(計算値:588)。
【0636】
II. 生物学的試験
例1
インテグリンαvβ3アッセイ
インテグリンαvβ3アンタゴニストを、固相に結合したインテグリンαvβ3に対する結合に関して天然インテグリンαvβ3結合ビトロネクチンと試験物質との間の競合に基づく試験系を用いて同定しかつ評価した。
【0637】
手順:
− 微量滴定プレートをNaHCO3 0.05M中のインテグリンαvβ3 250ng/ml pH9.2で被覆;0.1ml/ウェル;
− 1%粉乳/アッセイ緩衝液で飽和;0.3ml/ウェル;0.5h/RT
− 0.05%Tween 20/アッセイ緩衝液で3回洗浄
− 0.1%粉乳/アッセイ緩衝液中の試験物質、50μl/ウェル+0.1%粉乳/アッセイ緩衝液中のヒトビトロネクチン(Boehringer Ingelheim T007)0μg/ml又は2μg/ml、50μl/ウェル;1h/RT
− 0.05%Tween 20/アッセイ緩衝液で3回洗浄
− 0.1%粉乳/アッセイ緩衝液中のペルオキシダーゼに結合した抗ヒトビトロネクチン抗体(Kordia SAVN-APHRP)1μg/ml;1h/RT
− 0.05%Tween 20/アッセイ緩衝液で3回洗浄
− ペルオキシダーゼ基質0.1ml/ウェル
− 2M H2SO4 0.1ml/ウェルで反応を停止
− 450nmで吸光度を測定
インテグリンαvβ3:ヒト胎盤をNonidetで可溶化し、インテグリンαvβ3をGRGDSPKマトリックス(EDTAで溶離)でアフィニティ−精製した。インテグリンαIIbβ3及びヒト血清アルブミン、並びに界面活性剤及びEDTAによる汚染をアニオン交換クロマトグラフィーにより除去した。
【0638】
アッセイ緩衝液:tris 50mM pH7.5; NaCl 100mM; CaCl2 1mM; MgCl2 1mM; MnCl2 10μM。
【0639】
ペルオキシダーゼ基質:TMB溶液(DMSO中のTMB42mM)0.1ml及び基質緩衝液(0.1M 酢酸Na pH4.9)10mlを混合及び3%のH2O2 14.7μlを添加。
【0640】
試験物質の多様な希釈液をアッセイ中で使用し、IC50値を測定した(リガンドの50%が置き換わる際のリガンドの濃度)。実施例からの化合物I−40、I−45、I−54、I−61、I−63、I−64、I−72及びI−49が最良の結果を示した。
【0641】
例2
インテグリンαIIbβ3アッセイ
このアッセイはインテグリンαIIbβ3に対する結合について、天然インテグリンαIIbβ3リガンドフィブリノーゲンと試験物質との間の競合に基づく。
【0642】
手順:
− 微量滴定プレートをNaHCO3 0.05M中のフィブリノーゲン(Calbiochem 341578)10μg/ml(pH9.2)で被覆;0.1ml/ウェル;− 1% BSA/PBSで飽和;0.3ml/ウェル;30min/RT
− 0.05%Tween 20/PBSで3回洗浄
− 1.0%BSA/PBS中の試験物質;50μl/ウェル+0.1%BSA/PBS中のインテグリンαIIbβ3(Kordia)200μg/ml;50μl/ウェル;2〜4h/RT
− 前記と同様に3回洗浄
− 0.1% BSA/PBS中のストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ−複合体(B.M. 1089153)1:10000;0.1ml/ウェル;30min/RT− 前記と同様に3回洗浄
− ペルオキシダーゼ基質0.1ml/ウェル
− 2M H2SO4 0.1ml/ウェルで反応を停止
− 450nmで吸光度を測定
ペルオキシダーゼ基質:TMB溶液(DMSO中のTMB42mM)0.1ml及び基質緩衝液(0.1M 酢酸Na pH4.9)10mlを混合及び3%のH2O2 14.7μlを添加。
【0643】
試験物質の多様な希釈液をアッセイ中で使用し、IC50値を測定した(リガンドの50%が置き換わる際のリガンドの濃度)。基質の選択性はインテグリンαIIbβ3及びインテグリンαvβ3アッセイにおけるIC50値の比較により測定することができる。
【0644】
例3
CAMアッセイ
CAM(漿尿膜)アッセイは、インテグリンαvβ3アンタゴニストの生体内活性を評価するために一般的に認められたモデルである。これはアンタゴニストの阻害及び腫瘍組織の新血管新生とに基づく(Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630)。この手順は先行技術と同様である。ニワトリ胚血管及び移植した腫瘍組織の成長を容易に追跡及び評価できる。
【0645】
例4
ウサギ目アッセイ
例3と同様に生体内モデルで、インテグリンαvβ3アンタゴニストの存在での血管形成及び新血管新生の阻害を追跡及び評価することができる。このモデルは一般に認められており、端部からのウサギの目の角膜内へ開始する血管の成長に基づく(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72)。この手順は先行技術と同様である。
Claims (1)
- 式I
B−G−L I
{式中、B、G及びLは次の意味を表す:
Lは式IL
−U−T IL
〔式中、
TはCOOH基又はCOR1を表し、この場合R1は、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C8−アルコキシ基であり、
−U−は−(CRL 1RL 2)a(CRL 3RL 4)c(CRL 5RL 6)e(CRL 7RL 8)g−
を表し、
前記式中、
a、c、e、gは相互に独立して、0、1、2又は3を表し、
RL 1、RL 2、RL 3、RL 4、RL 5、RL 6、RL 7およびRL 8は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基、基−(CH2)w−(YL)y−RL 9、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表すか又は、それぞれ相互に独立して、2個の基RL 1及びRL 2又はRL 3及びRL 4又はRL 5及びRL 6又はRL 7及びRL 8は一緒になって、3〜7員の置換されていてもよい飽和又は不飽和の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループからの3個までのヘテロ原子を有していてもよく、
wは0、1、2、3又は4を表し、
yは0又は1を表し、
YLは−CO−、−CO−N(RY 1)−、−N(RY 1)−CO−、−N(RY 1)−CO−N(RY 1*)−、−N(RY 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(RY 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(RY 1)−、−N(RY 1)−又は−N(RY 1)−SO2−を表し、
RY 1およびRY 1*は相互に無関係に、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RL 9は水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、C1〜C4−アルキルで又はアリールで置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基、置換されていてもよいC6〜C12−ビシクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル、C7〜C20−トリシクロアルキル又はC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基、又は3〜8員の飽和又は不飽和の複素環系を表し、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されておりかつ3個までの同じ又は異なるヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、その際、2個の基は一緒になって縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、かつ前記環系は置換されていてもよいか、又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよく、又は基RL 9はRY 1又はRY 1*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環を形成し、前記複素環はO、S又はNから選択されるさらに2個までのヘテロ原子を含有することができる〕の構成要素であり、
Gは式IG
構成要素LはG中の窒素原子に結合しており、
RG 2は、水素、CN、NO2、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル又はC2〜C6−アルキニル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキレン−ORG 4、C1〜C4−アルキレン−CO−ORG 4、C1〜C4−アルキレン−NRG 5RG 6又はC1〜C4−アルキレン−SRG 4基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル又はC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基、又は−S−RG 4、−O−RG 4、または−SO−RG 4基を表し、
RG 4は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基を表し、
RG 5及びRG 6は、相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、モノ−及びビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基、又は−SO2−RG 4、−CO−ORG 4、−CO−NRG 4RG 4*又は−CO−RG 4基を表し、及び
RG 4*はRG 4とは独立した基RG 4を表す〕の構成要素であり、
Bは、式IB
A−E− IB
〔式中、A及びEは次の意味を表す:
Aは式IA 1〜IA 19
m、p、qは相互に独立して、1、2又は3を表し、
RA 1及びRA 2は相互に独立して、水素、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル又はCO−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル又はC3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、CO−NRA 15RA 16又はSO2NRA 15RA 16基又は2つのRA 1及びRA 2は一緒になって、縮合した、置換されていてもよい5又は6員の不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループから選択される3個までのヘテロ原子を有することができ、
RA 13、RA 13*は相互に独立して、水素、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表し、
その際、
RA 14は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C6−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RA 15、RA 16は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、CO−C1〜C6−アルキル、SO2−C1〜C6−アルキル、COO−C1〜C6−アルキル、CO−NH−C1〜C6−アルキル、アリールアルキル、COO−アルキレン−アリール、SO2−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−ヘタリール又はヘタリールアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−NH−ヘタリール、又はCO−ヘタリール基を表し、
RA 3、RA 4は相互に独立して、水素、−(CH2)n−(XA)j−RA 12又は2つの基は一緒になってそれぞれ、3〜8員の飽和、不飽和又は芳香族N複素環系を表し、前記環系はさらに2つの他の同じ又は異なるヘテロ原子O、N又はSを有していてもよく、その際、前記環系は置換されていてもよいか、又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよく、
その際、
nは0、1、2又は3を表し、
jは0又は1を表し、
XAは−CO−、−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−CO−、−N(Rx 1)−CO−N(Rx 1*)−、−N(Rx 1)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(Rx 1)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(Rx 1)−、−N(Rx 1)−又は−N(Rx 1)−SO2−を表し、
RA 12は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、C1〜C4−アルキル置換又はアリール置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基又は3〜6員の飽和又は不飽和の複素環系、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されておりかつ3個までの同じ又は異なるヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、又はC3〜C7−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、その際、2個の基は一緒に縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有することができ、その際、前記環系は置換されていてもよいか又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していてもよいか、又はRA 12基はRx 1又はRx 1*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環を形成し、前記環はO、S又はNのグループから選択される2個までの他のヘテロ原子を有していてもよく、
Rx 1及びRx 1*は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RA 5は分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール、ヘタリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基を表し、
RA 6及びRA 6*は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、−CO−O−C1〜C4−アルキル、アリールアルキル、−CO−O−アルキレン−アリール、−CO−O−アリル、−CO−C1〜C4−アルキル、−CO−アルキレン−アリール、C3〜C7−シクロアルキル又は−CO−アリル基を表すか又は構成要素IA 7中の2個の基RA 6及びRA 6*は一緒になって置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族複素環系を表し、これは環窒素に対して付加的に2個までの他の異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、
RA 7は水素、−OH、−CN、−CONH2、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキル又は−O−CO−C1〜C4−アルキル基又は置換されていてもよいアリールアルキル、−O−アルキレン−アリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレン−アリール又は−O−CO−アリル基を表すか、2つの基RA 6及びRA 7は一緒になって置換されていてもよい不飽和又は芳香族複素環系を表し、これは環窒素に対して付加的に、2個までの他の異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有することができ、
RA 8は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C4−アルキル、CO−C1〜C4−アルキル、SO2−C1〜C4−アルキル又はCO−O−C1〜C4−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、CO−アリール、SO2−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレン−アリール、SO2−アルキレン−アリール、CO−O−アルキレン−アリール又はアルキレン−アリール基を表し、
RA 9及びRA 10は相互に独立して、水素、−CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表すか、又は構成要素IA 14中の2つの基RA 9及びRA 10は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族炭素環系又は複素環系を表し、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、かつ場合によっては3個までの同じ又は異なる基によって置換されており、
RA 11は水素、−CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル基又はCO−O−RA 14、O−RA 14、S−RA 14、NRA 15RA 16、SO2−NRA 15RA 16又はCO−NRA 15RA 16基を表し、
RA 17は水素を表すか又は構成要素IA 16中の2つの基RA 9及びRA 17は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和又は芳香族複素環を表し、前記環系は環窒素に対して付加的に3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよくかつ場合によっては3個までの同じ又は異なる置換基により置換されており、
RA 18及びRA 19は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C8−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ、モノ−及びビスアルキルアミノアルキレン又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基、又は−SO2−RG 4、−CO−O−RG 4、−CO−NRG 4RG 4*又は−CO−RG 4基を表す)の構成要素のグループから選ばれた構成要素であり、
及び
Eは、式IE
−(NRE 1)i−El−(UE)h− IE
(式中、
UEは酸素、硫黄又はNRE 2を表し、
hは0又は1を表し、
iは0又は1を表し、
RE 1、RE 2は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C12−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル、CO−NH−C1〜C6−アルコキシアルキル、CO−NH−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいヘタリール、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−NH−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO2−アリール、CO−ヘタリール、SO2−アルキレン−アリール、SO2−ヘタリール又はSO2−アルキレン−ヘタリール基を表し、
Elは式IEl
−(CRE 3RE 4)k1−(LE)k2−(CRE 5RE 6)k3−(QE)k4−(CRE 7RE 8)k5−(TE)k6−(CRE 9RE 10)k7− IEl
その際、
k2、k4、k6は0又は1を表し、
k1、k3、k5、k7は0、1又は2を表し、
RE 3、RE 4、RE 5、RE 6、RE 7、RE 8、RE 9、RE 10は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基、−(CH2)x−(YE)zRE 11基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表すか又は、それぞれ相互に無関係に2つの基RE 3及びRE 4又はRE 5及びRE 6又はRE 7及びRE 8又はRE 9及びRE 10は一緒になって、3〜7員の置換されていてもよい飽和又は不飽和の炭素環系又は複素環系を表し、前記環系はO、N又はSのグループからの3個までのヘテロ原子を含有することができ、
xは0、1、2、3又は4を表し、
zは0又は1を表し、
YEは−CO−、−CO−N(RY 2)−、−N(RY 2)−CO−、−N(RY 2)−CO−N(RY 2*)−、−N(RY 2)−CO−O−、−O−、−S−、−SO2−、−SO2−N(RY 2)−、−SO2−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(RY 2)−、−N(RY 2)−又は−N(RY 2)−SO2−を表し、
RY 2、RY 2*は相互に独立して、水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、CO−C1〜C6−アルキル、CO−O−C1〜C6−アルキル又はSO2−C1〜C6−アルキル基又は置換されていてもよいヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、CO−O−アルキレン−アリール、CO−アルキレン−アリール、CO−アリール、SO2−アリール、CO−ヘタリール又はSO2−アルキレン−アリール基を表し、
RE 11は水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル基、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、ヘタリール又はアリールアルキル基、C1〜C4−アルキル置換又はアリール置換されていてもよいC2〜C6−アルキニル又はC2〜C6−アルケニル基、置換されていてもよいC6〜C12−ビシクロアルキル、C1〜C6−アルキレン−C6〜C12−ビシクロアルキル、C7〜C20−トリシクロアルキル又はC1〜C6−アルキレン−C7〜C20−トリシクロアルキル基、又は3〜8員の飽和又は不飽和の複素環系を表し、前記のものは3個までの同じ又は異なる基により置換されており、かつ3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを含有していてもよく、その際、2つの基は一緒になって縮合した飽和、不飽和又は芳香族の炭素環系又は複素環系を表すことができ、前記環系は3個までの異なる又は同じヘテロ原子O、N、Sを有していてもよく、前記環系は置換されていてもよいか又は他の置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族の環系が前記環系に縮合していることができるか、又はRE 11基はRY 2又はRY 2*と一緒になって飽和又は不飽和のC3〜C7−複素環系を表し、前記環系はO、S又はNのグループから選択される2個までの他のヘテロ原子を有していてもよく、
LE、TEは相互に独立して、CO、CO−NRE 12、NRE 12−CO、硫黄、SO、SO2、SO2−NRE 12、NRE 12−SO2、CS、CS−NRE 12、NRE 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、C(=CRE 13RE 14)、CRE 13=CRE 14、−CRE 13(ORE 15)−CHRE 14−、−CHRE 13−CRE 14(ORE 15)−を表し、
RE 12は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C8−アルキニル、置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキル又はヘタリールアルキル基又はCO−RE 16、COORE 16又はSO2−RE 16基を表し、
RE 13、RE 14は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RE 15は水素、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてもよいC3〜C7−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリール又はヘタリールアルキル基を表し、
RE 16は水素、ヒドロキシル基、分枝又は非分枝の置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル又はC1〜C5−アルキレン−C1〜C4−アルコキシ基、又は置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C3〜C7−シクロアルキル−、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−シクロアルキル、アリールアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルキル、C1〜C4−アルキレン−C3〜C7−ヘテロシクロアルケニル又はヘタリールアルキル基を表し、
QEは置換されていてもよい4〜11員の単環式−又は多環式脂肪族又は芳香族炭化水素を表し、これは6個までの二重結合及びN、O又はSのグループから選択される6個までの同じ又は異なるヘテロ原子を有することができ、その際、環炭素又は環窒素は置換されていてもよい)の構成要素であり、及び
場合による置換基は、
−NO2、−NH2、−OH、−CN、−COOH、−O−CH2−COOH、ハロゲン、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルキル基、分枝鎖状または非分枝鎖状の−CO−O−C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−チオアルキル基、−NH−CO−O−C1〜C4−アルキル基、−O−CH2−COO−C1〜C4−アルキル基、−NH−CO−C1〜C4−アルキル基、−CO−NH−C1〜C4−アルキル基、−NH−SO2−C1〜C4−アルキル基、−SO2−NH−C1〜C4−アルキル基、−N(C1〜C4−アルキル)2基、−NH−C1〜C4−アルキル基、または−SO2−C1〜C4−アルキル基、−NH−CO−O−アリール基、−NH−CO−O−アルキレン−アリール基、−NH−SO2−アリール基、−SO2−NH−アリール基、−CO−NH−ベンジル基、−NH−SO2−ベンジル基または−SO2−NH−ベンジル基、−SO2−NR4R5、または−CO−NR4R5基からなるグループから選択され、この場合R4基およびR5基は、互いに独立にRL 14と同様の意味を有することができるかまたは2個のR4基およびR5基は一緒になって、3〜6員の飽和、不飽和または芳香族の複素環式基であり、この複素環式基は、環上の窒素以外にO、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができ、場合によっては、この複素環上の置換された2個の基は一緒になって、O、N、Sの中の異なるかまたは同一のヘテロ原子を3個まで含有することができる、縮合された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系または複素環系であり、および別の環系は、前記環系に縮合されていてよい}の化合物又はその生理学的に認容性の塩又はそのエナンチオマー純粋の形又はジアステレオマー純粋の形又は互変異性の形。
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