CN1350533A - 新颖的ece抑制剂、它们的制备和用途 - Google Patents

新颖的ece抑制剂、它们的制备和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1350533A
CN1350533A CN00807504A CN00807504A CN1350533A CN 1350533 A CN1350533 A CN 1350533A CN 00807504 A CN00807504 A CN 00807504A CN 00807504 A CN00807504 A CN 00807504A CN 1350533 A CN1350533 A CN 1350533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
methyl
haloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00807504A
Other languages
English (en)
Inventor
H·希伦
A·克林
A·劳特巴克
J－C·泽彻尔
S·赫根罗德
C·O·马克特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ebert GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1350533A publication Critical patent/CN1350533A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

通式I化合物,它们的生理学活性盐或其组合,其中各取代基具有如说明书所述含义。

Description

新颖的ECE抑制剂、它们的制备和用途
本发明涉及新颖的ECE抑制剂、它们的制备和用途，用于生产用于治疗疾病的药物制剂。
内皮素是由21个氨基酸组成的肽，是由血管内皮合成和释放的。内皮素存在三种同种型(isoform)，即ET-1、ET-2和ET-3。“内皮素”或下文中的“ET”表示内皮素的一种或全部同种型。内皮素是有效的血管收缩剂，对脉管张性具有巨大作用。已知这种血管收缩作用是由内皮素与其受体结合所导致的(《自然》332，411-415，1988；《欧洲生化学会联合会通讯》(FEBS Letters)231，440-444，1988和《生物化学与生物物理学研究通讯》154，868-875，1988)。
内皮素的过多或异常释放导致外周、肾和脑血管的持续性血管收缩，这可以引起疾病。根据文献报道，内皮素与大量疾病有关。它们包括：高血压、急性心肌梗塞、肺性高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、哮喘和前列腺癌(《血管医学与生物学杂志》2，207(1990)；《美国医学会志》264，2868(1990)；《自然》344，114(1990)；《新英格兰医学杂志》322，205(1989)；《新英格兰医学杂志》328，1732(1993)；《Nephron》66，373(1994)；《中风》25，904(1994)；《自然》365，759(1993)；《分子与细胞心脏病学杂志》27，A234(1995)；《癌症研究》56，663(1996)；《天然医药》1，944(1995))。
文献中已经描述了至少两种内皮素受体亚型，即ETA和ETB受体(《自然》348，730(1990)；《自然》348，732(1990))。因此，抑制内皮素与两种受体或之一的物质应该拮抗内皮素的生理作用，因此是有价值的药物。
不过，这些受体拮抗剂的缺点是，内皮素已经生成了，必须在其产生之后拮抗内皮素的作用。防止内皮素从其称为大内皮素的前体生成的物质在早期阶段干涉内皮素的作用，因而代表了所需内皮素受体拮抗剂的替代选择，因为它们应该具有更直接和更好的作用，例如ACE抑制剂(ACE＝“血管紧张素转化酶”，Szelke等《自然》299，555)或ANP(ANP＝“心房促尿钠排泄肽”，Sybertz等《药理学与实验治疗学杂志》1989，250，624)。
专利申请WO 9619486描述了膦酸取代的四唑衍生物是混合型ECE与NEP抑制剂。专利申请FR 9602672和9602674公开了从二肽衍生的硫醇是ECE抑制剂。US 5,476,847描述了具有ECE抑制活性的氨基次膦酸衍生物。WO 9619474描述了喹唑啉衍生物是ECE抑制剂。
本发明的目的是提供内皮素转化酶(ECE)的新抑制剂，它比现有技术已知的那些具有更有利的性质。
我们已经发现，该目的可通过式I化合物
它们的生理学活性盐或其组合而实现，其中各取代基具有下列含义：
R1是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH取代一次或多次，
或下式原子团
-COO-C1-C3-烷基，
或下式原子团
或下式原子团
Figure A0080750400072
R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-杂芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-环烷基，环烷基部分中的一个或两个C原子有可能被选自N、O、S的杂原子代替，
R3是下式原子团
其中
R4是H，一个或多个彼此独立地从卤素、CN、CF3或NO2衍生的取代基，
R5是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，
R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基团，其中
R6是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，
其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R7和R8彼此独立地是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R9是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，
C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
本发明进一步涉及通式I化合物的用途，用于抑制内皮素转化酶(＝ECE)和用于生产用于治疗疾病的药物制剂，还涉及这些药物制剂与至少一种其他具有降血压活性的成分或药物结合的用途。
在此和上下文中，适用下列定义：
C3-C8-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；
C1-C4-烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；
C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；
C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；
C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；
卤素例如是氟、氯、溴、碘。
C3-C8-环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
新颖的化合物一般可以按照技术人员已知的方法加以制备。
所用氯甲基异噁唑例如可以通过与炔丙基氯的反应而从相应的肟制备(反应流程I)，如Lee在《合成》1982，508-509所述。硫尿嘧啶通过Lamon所述方法加以制备(《杂环化学杂志》1968，5，837-844)，该方法基于烯胺与乙氧羰基异硫氰酸酯的反应。硫尿嘧啶衍生物随后例如与氯甲基异噁唑的烷基化作用采用标准的烷基化方法，在加入一种碱的情况下进行，例如Houben-Weyl《有机化学方法》IX卷第103-113页所述(反应流程II)。如果基团N-R1是从氨基酸衍生的，那么可以在固相上非常高效地进行合成，采用羧酸官能度作为结合基团，用于连接固体载体(反应流程III)。固相合成方法例如详细描述在Bunin的《组合索引》(The combinatorial index)(AcademicPress，1998)中。
反应流程I：
Figure A0080750400101
反应流程II：
反应流程III：
上式I-V中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有下列含义：
R1是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，
或下式原子团
Figure A0080750400111
或下式原子团
Figure A0080750400112
R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-杂芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-环烷基，环烷基部分中的一个或两个C原子有可能被选自N、O、S的杂原子代替，
R3是下式原子团
Figure A0080750400113
其中
R4是H，一种或多种彼此独立地来自卤素、CN、CF3或NO2的取代基，
R5是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，
R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基团，其中
R6是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，
其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R7和R8彼此独立地是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R9是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，
C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
新颖的化合物可以是游离化合物的形式或者是它们的生理学活性盐的形式、它们的互变异构与异构形式或游离化合物与各种盐的组合形式。新颖的化合物也包括对映异构纯的或非对映异构纯的化合物、它们的盐或它们的混合物。
新化合物的对映异构与非对映异构形式可以按已知方式加以制备或纯化，例如生成非对映异构盐或手性色谱法或立体选择性合成。
新颖的化合物非常选择性地抑制内皮素转化酶，活度在μm范围内。关于其他金属蛋白酶，在该范围内没有观察到抑制作用，例如ACE(＝“血管紧张素转化酶”)、NEP 24.11(＝中性内肽酶24.11)或基质金属蛋白酶(＝MMP)MMP-1、MMP-3或MMP-9。ECE/NEP 24.11选择性通常＞10。嗜热菌蛋白酶、番木瓜蛋白酶和凝血酶既不接受这些化合物作为底物，也不受它们的抑制。这样一类选择性抑制剂的优点是显而易见的：一方面，对其他酶的过程没有干预，预期也没有所不希望的副作用，另一方面，这些化合物对酶的降解作用也是非常稳定的，因为它们不能被其他蛋白酶的非特异性反应所降解。它们因此极有可能以非常低的剂量给药，藉此有可能进一步减少例如由化合物的降解产物所引起的副作用的可能性。
新颖的化合物、它们的立体异构形式和/或生理学活性盐和它们的互变异构或异构形式适合于生产用于治疗疾病的药物制剂，优选地适合于生产药物，该药物适合于治疗与血管收缩或内皮素的其他生物学作用有关的疾病。优选地使用对映异构纯的或非对映异构纯的化合物作为活性成分。
本发明的化合物提供新颖的治疗潜力，用于治疗高血压、肺性高血压、心肌梗塞、慢性心力衰竭、心绞痛、急性/慢性肾衰、肾机能不全、脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒性休克、内毒素诱发的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术后再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血与中毒诱发的肾衰或高血压、环孢菌素诱发的肾衰、间质肿瘤的转移与生长、癌症、前列腺癌、造影剂诱发的肾衰、胰腺炎或胃肠溃疡。
新颖的化合物优选地以药物制剂的形式给药，释放主要发生在某些体腔内，例如胃、肠、血流、肝。
本发明进一步涉及新颖的式I抑制剂与肾素-血管紧张素系统抑制剂的组合制剂。肾素-血管紧张素系统的抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、特别是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
该组合可以以共同药物形式给药，或者可以在时间上和空间上分开地给药。
关于剂量和给药方式，所要考虑的因素与相应的单一物质相同。
这些组合制剂特别适合于治疗和预防高血压及其后遗症，还适合于治疗心力衰竭。
新颖的化合物可以按常规方式口服或肠胃外给药(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)。给药也可以采取穿过鼻咽空间的吸入剂或喷雾剂。
剂量取决于患者的年龄、身体条件和体重以及给药方式。
新颖的本发明化合物可以采用常规的固体或液体药物剂型，例如未包衣或(膜)包衣的片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸、栓剂、溶液、软膏剂、霜剂或喷雾剂。它们按常规方法生产。为此可以对活性成分和常规的药物赋形剂进行加工，例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进气体(参照H.Sucker等《药学技术》Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以这种方法得到的给药剂型通常含有0.1至90重量％的活性成分。
可以使用钙通道阻滞剂与本发明抑制剂的组合作为组合物，用于治疗基于血管收缩或与病理性血管收缩有关的疾病。实例是：其中所有类型的高血压(包括肺性高血压)、冠心病、心力衰竭、肾与心肌缺血、急性与慢性肾机能不全。
各组分作用的强化使两类活性成分的组合产生理想的互补作用。进一步的优点是由于剂量的减少，更少发生所不希望的副作用。
新颖的组合一般是口服给药的，例如片剂、涂漆片、糖衣丸、硬与软胶囊剂、溶液、乳液或悬液的形式。不过，给药也可以采取直肠方式，例如栓剂的形式，或者采取肠胃外方式，例如注射溶液的方式。活性成分可以以一起含有两种活性成分的产品形式给药，例如片剂或胶囊剂，或者以单一物质的临时组合分别给药，给药可以并行或先后进行。
片剂、涂漆片、糖衣丸和硬胶囊剂可以通过加工新颖的组合与药学上惰性的、无机或有机赋形剂进行生产。可用于片剂、糖衣片和硬胶囊剂的赋形剂类型是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。适合于软胶囊剂的赋形剂是植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇。
适合于生产溶液和糖浆剂的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适合于注射溶液的赋形剂是水、醇、多元醇、甘油、植物油。适合于栓剂的赋形剂是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药物制剂可以另外含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和/或抗氧化剂。
实验部分：
2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1
将新蒸馏的1-(N-哌啶子基)丙烯(60.4g；0.48mol)溶于260ml无水二乙醚，在冷却下，滴加乙氧羰基异硫氰酸酯(63.7g；0.48mol)；在加入期间有橙红色沉淀生成。反应混合物在0-5℃下搅拌大约4小时，滤出沉淀，洗涤，干燥。母液蒸发后剩余的残余物再次用二乙醚处理，过滤。
产量：54g；Mp.：115-116℃1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.90(s，1H；CH＝C)，7.55(br，1H，NH)，4.15(q，2H，CH2)，3.5(m，4H，哌啶)，2.18(s，3H，CH3)，1.55(m，6H，哌啶)，1.25(t，3H，CH3)。
2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)-3-苯基丙烯1a
将15.8ml(0.1mol)50％苯基乙醛的邻苯二甲酸二乙酯溶液与5.0g K2CO3在0℃下混合。在0℃下向其中缓慢滴加17.04g＝19.8ml(0.2mol)哌啶(约1小时)。继续在0℃至5℃下搅拌1.5小时。然后用吸滤法滤出不溶物，在油泵真空和80℃浴温下蒸馏母液。将所得黄色油状残余物(27.15g，含有约50％邻苯二甲酸二乙酯)在0℃氮气下加入到40ml无水二乙醚中。在0℃下缓慢注入8.1ml＝9.02g(80.0mmol)乙氧羰基异硫氰酸酯。混合物然后在0℃至5℃下搅拌4小时，约30分钟后有橙色固体沉淀出来。
在N2下用吸滤法滤出固体，用二乙醚洗涤，在N2气流下干燥。
产量：21.5g黄色固体(93.5％)1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.45(s，1H；CH＝C)，7.65(br，1H，NH)，7.35)m，5H，苯基)，4.1(q，2H，CH2)，3.1(m，4H，哌啶)，1.5(m，6H，哌啶)，1.15(t，3H，CH3)。
1-苄基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮2
在室温下，将苄胺(1g，3.9mmol)和2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯2
(0.42g，3.9mmol)在35ml乙醇中搅拌1.5小时。反应完全后，蒸发混合物，将所得残余物溶于CH2Cl2，用1N HCl洗涤。有机相然后干燥(MgSO4)并蒸发，所得粗产物从乙酸乙酯中结晶。
产量：0.6g；Mp.：157-158℃1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)12.8(s，1H)，7.85(s，1H，CH)，7.45-7.25(m，4H，芳族)，4.90(s，2H)，1.90(s，3H)。
1-(1-(苄基)-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮3
类似于2，在45ml乙醇中进行4-氨基-1-苄基哌啶(0.8g，4.2mmol)与2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1(1.0g，3.9mmol)的反应。
产量：0.5g；Mp：140-141℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)12.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，5H)，4.3(m，1H)，3.45(s，2H)，2.9(m，2H)，1.6-2.2(m，6H)，2.05(重叠的    s，3H).
1-苯基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮4
类似于2，在40ml乙醇中进行苯胺(0.4g，4.29mmol)与2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1(1.10g，4.3mmol)的反应。
产量：0.92g；Mp：197-198℃
类似地制备下列化合物：
1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮5
Mp.：197-199℃
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮6
Mp.：181-182℃
1-(2-吡啶甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮7
Mp.：193-195℃
1-(2-(3-吲哚基)乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮8
Mp.：＞240℃
1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮9
Mp.：179-180℃
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮10
Mp.：146-147℃
1-(2-甲基丙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮111H-NMR(DMSO)：δ(ppm)12.7(s，1H)，7.65(s，1H)，3.55(d，2H)，2.1(m，1H)，1.95(s，3H)，0.85(d，6H)。
1-丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮121H-NMR(DMSO)：δ(ppm)13.7(s，1H)，7.7(s，1H)，3.68(m，2H)，1.95(s，3H)，1.6(m，2H)，1.3(m，2H)，0.9(t，3H)。
1-叔丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮131H-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.7 (s，1H)，2.0(s.3H)，1.5 (s，9H)。
1-(2-甲基乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮14
Mp.：＞230℃
1-苄基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基(sulfanyl)]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮15
在室温下，将1-苄基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮2(0.5g，2.155mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.51g，2.15mmol)和0.32g K2CO3在15ml DMF中搅拌1小时。反应完全后，混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl溶液洗涤。干燥并浓缩后，所得粗产物从CH3OH中结晶，用吸滤法滤出，干燥。
产量：0.4g；Mp.：79-80℃
1-(1-苄基-4-哌啶基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮16
在室温下，将1-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮3(0.9g，2.85mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.69g，2.9mmol)和0.45g K2CO3在15ml DMF中搅拌2小时。反应完全后，混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl溶液洗涤。干燥和浓缩得到深色的油，为粗产物，经过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH)。
产量：0.47g；Mp.：＞220℃1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.6(s，1H)，8.30(m，2H)，7.95(s，1H)，7.8 (m，1H)，7.3(m，5H)，7.2(s，1H)，4.70(s，1H)，4.2(m，1H)，3.5(s，2H)，2.9(m，2H)，1.6-2.2(m，6H)，2.0(重叠的    s，3H).
1-苯基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮17
在室温下，将1-苯基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮4(0.85g，3.89mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.93g，3.89mmol)和0.57g K2CO3在15ml DMF中搅拌15小时。反应完全后，混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl溶液洗涤。干燥并浓缩后，所得粗产物从CH3OH中结晶，用吸滤法滤出，干燥。
产量：0.78g；Mp.：214-217℃
类似地制备下列化合物：
1-叔丁基-4-[3-(3-氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮18
1-叔丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮13(1.5g，7.6mmol)与3-(3-氯苯基)-氯甲基异噁唑(1.9g，8.3mmol)反应。进行粗产物的硅胶色谱法纯化(正庚烷/乙酸乙酯50％)，在二乙醚中研制所得的油。
产量：0.46g；Mp.：147-149℃；[M+H+]＝389
1-叔丁基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮191H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.6(m，1H)，8.35(m，2H)，7.85(m，2H)，7.15(s，1H)，4.7(s，2H)，1.95(s，3H)，1.65(s，9H)。
1-(2-甲基乙基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮20
1-(2-甲基乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮14(0.22g，1.2mmol)与3-(硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.2g，1.45mmol)反应。
产量：0.22g；Mp.：151-152℃
1-(2-甲基丙基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮21
1-(2-甲基丙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮11(0.25g，1.26mmol)与3-(硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.3g，1.26mmol)反应。
产量：0.3g；Mp.：134-135℃
1-丁基-4-[3-(3-氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮22
1-丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮12(0.37g，1.87mmol)与3-(硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.45g，1.87mmol)反应。
产量：0.65g；油1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.65(m，1H)，8.35(m，2H)，7.85(m，2H)，7.25(s，1H)，4.7(s，2H)，3.8(m，2H)，1.95(s，3H)，1.65(m，2H)，1.3(m，2H)，0.95(t，3H)。
1-(4-氯苯基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮23
1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮5(0.48g，1.9mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.45g，1.9mmol)反应。
产量：1.2g；Mp.：189-191℃
1-(4-甲氧基苯基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮24
1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮6(0.55g，2.21mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.53g，2.21mmol)反应。
产量：0.8g；Mp.：191-192℃
1-(2-吡啶甲基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮25
1-(2-吡啶甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮7(0.33g，1.41mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.34g，1.41mmol)反应。
产量：0.48g；Mp.：160-162℃
1-[2-(3-吲哚基)乙基]-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮26
1-[2-(3-吲哚基)乙基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮8(0.4g，1.4mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.33g，1.4mmol)反应。
产量：0.49g；Mp.：125-127℃
1-[(4-氯苯基)甲基]-4-[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮27
1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮9(0.27g，1.01mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.24g，1.01mmol)反应。
产量：0.34g；Mp.：102-104℃
1-[(4-氯苯基)甲基]-4-[3-(3-氰基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮28
1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮9(38mg，0.16mmol)与3-(3-氰基苯基)-氯甲基异噁唑(35mg，0.16mmol)反应。粗产物经过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH)。
产量：45mg1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.45(m，1H)，8.25(m，1H)，8.10(m，2H)，7.75(m，1H)，7.35(m，4H)，7.15(s，1H)，4.95(s，2H)，4.75(s，2H)，1.95(s，3H)。
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-[3-(3-氰基苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮29
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮10(0.7g，2.67mmol)与3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑(0.64g，2.67mmol)反应。粗产物经过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH)，从CH3OH中结晶。
产量：0.73g；Mp.：122-123℃
1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮30
1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮
a)在室温下，将1-(1-叔丁氧羰基)-4-氨基哌啶(8.8g，34.3mmol)和2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1(6.9g，34.4mmol)在90ml乙醇中搅拌2小时，用吸滤法滤出所得沉淀，用乙醇和正戊烷洗涤，干燥。产量：9.4g
b)在室温下，将8g 1-(1-N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮、3-(3，5-二氯苯基)-5-氯甲基异噁唑(6.45g，24.6mmol)和3.8g K2CO3在100ml DMF中搅拌。反应完全后，混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaCl溶液洗涤。干燥和浓缩得到黄色油状粗产物，用正戊烷/乙酸乙酯研制。
产量：10.5g1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.98(d，1H)，7.95(d，2H)，7.80(m，1H)，7.15(s，1H)，4.55(s，2H，CH2)，4.45(m，1H，哌啶)，4.1(宽  d，2H)，3.85(m，2H)，2.05(s，3H，CH3)，1.8(m，4H，哌啶)，1.35(s，9H，t.Bu)。
1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮x TFA 31
a)将1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮(2.4g，4.35mmol)溶于15mlCH2Cl2，在5℃下加入10ml TFA。1小时后，将反应混合物蒸发，并与甲苯共蒸发两次。
1-[1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 32
将1.2g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮x TFA(2.58mmol)溶于15ml乙腈，加入leq溴乙酸叔丁酯(2.12mmol)和2.1eq二异丙基乙胺(4.46mmol)后，在室温下搅拌混合物。加入另外的溴乙酸叔丁酯(200mg)和二异丙基乙胺(250mg)后，将混合物加热至50℃。用吸滤法滤出所生成的沉淀，干燥。
产量：0.89g；Mp.：176-178℃；[M+H+]＝566
1-[1-(2-羧甲基)-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 33
将 1-[1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮(300mg，0.53mmol)溶于10ml CH2Cl2，在0-5℃下加入10ml HCl乙醚溶液，混合物在室温下搅拌24小时。反应完全后，蒸发混合物，剩余残余物用二乙醚研制。
产量：0.24g；[M+H+]＝510
1-(1-(3-羧基苯甲基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 34
类似地在5ml CH3CN中进行0.6g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(1.06mmol)、3-(氯甲基)苯甲酸(0.18g，1mmol)与0.5ml二异丙基乙胺的反应。将处理后所得粗产物在乙醇中研制，得到0.2g所需产物。1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.1(s，1H)，7.85-7.95(m，4H)，7.75(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，1H)，4.60(宽  s，2H)，4.40(m，1H)，3.50(宽  s，2H)，2.95(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.95(重叠的  s，3H).
1-(1-(4-羧基苯甲基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 35
类似地在l0ml CH3CN中进行1.2g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(2.58mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸(0.44g，2.58mmol)与1.33ml二异丙基乙胺的反应。处理后所得粗产物的硅胶色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH)得到0.14g所需产物。
Mp.：160℃(分解)
1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 36
类似地在100℃下，在20ml DMF中进行0.6g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(1.06mmol)、3-甲基吡啶基氯(0.17g，1.06mmol)、0.39ml二异丙基乙胺与催化量KI的反应。处理后所得粗产物的硅胶色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH)得到80mg所需产物。1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.60(d，1H)，8.45(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，7.35(m，1H)，7.10(s，1H)，4.65(s，2H)，4.35(m，1H)，3.60(s，2H)，1.5-2.25(m，4H)，2.1重叠的s，3H).
1-(1-苄基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-异噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 37
1-(1-苄基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氢-1H-嘧啶-2-酮3(1g，3.17mmol)与3-(3，5-二氯苯基)-氯甲基异噁唑(0.89g，3.17mmol)反应。
产量：1.0g；Mp.：142-143℃；[M+H+]＝5421H-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.0(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(m，1H)，7.3(m，5H)，7.10(s，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，1H)，3.5(s，2H)，2.85(m，2H)，1.6-2.25(m，6H)，1.95(重叠的  s，3H)。
(2S)-2-(4-({[3-(3-硝基苯基)-5-异噁唑基]甲基}硫基)-2-氧代-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-4-苯基丁酸 38
将100mg高苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-树脂(0.07mmol；取代度0.7mmol/g树脂)悬浮在2ml DMF中，加入3eq 2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)-3-苯基丙烯1a。恒温过夜，再用DMF、MeOH、DCM和NMP洗涤。然后将树脂悬浮在3.5ml NMP中，加入156mg(0.48mmol＝8eq)Cs2CO3，然后加入0.24mmol 3-(3-硝基苯基)-氯甲基异噁唑。将混合物在室温下剧烈摇动过夜。再用吸滤法过滤，用DMF、H2O、DMF和DCM洗涤。用1.5ml 1∶1∶1三氟乙醇/乙酸/二氯甲烷混合物处理1小时，使产物从载体上裂解下来。产量：25mg。
ESI-MS[M+H]+：569(计算值：569)
4-[(2-氧代-5-苯基-4-{[(E)-3-苯基-2-丙烯基]硫基}-1(2H)-嘧啶基甲基]苯甲酸 39
类似于实施例38，用32mg 4-氨基甲基苯甲酸-2-Cl-三苯甲基-树脂(0.03mmol；取代度0.94mmol/g树脂)进行制备。用4eq肉桂酰溴进行烷基化作用。产量：9mg。ESI-MS[M+H]+：455(计算值：455)
(2S)-2-(4-{[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-2-氧代-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-3-苯基丙酸 40
类似于实施例38，用35mg苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-树脂(0.03mmol；取代度0.86mmol/g树脂)进行制备。用4eq 3，4-二氯苯甲酰甲基溴进行烷基化作用。产量：11mg。ESI-MS[M+H]+：539(计算值：539)
(2S)-2-(2-氧代-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)硫基]-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-3-苯基丙酸 41
类似于实施例38，用35mg苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-树脂(0.03mmol；取代度0.86mmol/g树脂)进行制备。用4eq苯甲酰甲基溴进行烷基化作用。产量：8mg。ESI-MS[M+H]+：471(计算值：471)
利用来自CHO细胞的重组人ECE试验内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如Schmidt等所述(《欧洲生化学会联合会通讯》356，1994：238-243)。在膜分离和增溶作用之后，所用酶制剂进一步经过Mono-Q色谱和WGA凝集素色谱纯化。按这种方法得到的制剂不含干扰性外来蛋白酶活度，基于体积的活度为3400μU/ml。
按照下列流程，利用荧光偏振法进行实际的抑制剂试验：
试剂
●来自CHO细胞的重组人膜结合ECE，根据比活度的纯度：约2％。检测不到外来蛋白酶活度。
●底物：生物素-BigET-1-(16-36)-荧光素(BASF)
●DMSO中的5mg/ml储备溶液
●终止试剂：抗生物素蛋白(No.732532，BoehringerMannheim)
●缓冲剂：100mM Na-磷酸盐，500mM NaCl，pH 7.2
测定操作：
在黑色96孔微量荧光U形底微量滴定板(No.011-010-7205，Dynatech)中进行用于测定ECE活度的荧光偏振测定法。将2μl抑制剂在20％ DMSO(DMSO用10mmol Na-磷酸盐、50mM NaCl pH 7.2稀释)中的溶液加入到40μl含有最终浓度为51μU/ml的ECE的测定缓冲液中。在20-25℃下恒温10分钟。加入2μl 35μg/ml底物在10mM Na-磷酸盐、50mM NaCl pH 7.2中的溶液，开始测定。在20-25℃下恒温60分钟后，加入200μl 0.05mg/ml抗生物素蛋白在测定缓冲液中的溶液，终止测定。在20-25℃下恒温15分钟后，在荧光偏振测量仪器中测量每孔中的荧光偏振(测量仪器：Polarstar，BMG)。对不同浓度抑制剂的抑制作用绘图，读取半数最大抑制作用(IC50)，作为抑制剂作用强度的量度。
所测量的参数：
激发波长：485nm，发射波长：520nm
测量判据：
IC50：减少50％ECE活度所需的抑制剂浓度
统计学分析：
利用偏振对抑制剂浓度的依赖性作为计算的基础。用于计算的程序是“Grafit”(根据数据点的S形回归计算)：Erithacus软件3.0版，Robin J.Leatherbarrow Imperial College of Science，Technology & Medicine London SW7 2AY U.K.
类似地合成下表所列化合物。
表
Figure A0080750400271
Figure A0080750400281
Figure A0080750400301
Figure A0080750400311
Figure A0080750400321
Figure A0080750400331
Figure A0080750400341
Figure A0080750400351
Figure A0080750400381
Figure A0080750400391
Figure A0080750400401
Figure A0080750400411

Claims (2)

1、式I化合物
Figure A0080750400021
它的生理学活性盐或其组合，其中各取代基具有下列含义：
R1是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH取代一次或多次，
或下式原子团
-COO-C1-C3-烷基，
或下式原子团
Figure A0080750400022
或下式原子团
Figure A0080750400023
R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-杂芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-环烷基，环烷基部分中的一个或两个C原子有可能被选自N、O、S的杂原子代替，
R3是下式原子团
Figure A0080750400031
其中
R4是H，一个或多个彼此独立地来自卤素、CN、CF3或NO2的取代基，
R5是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，
R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基团，其中
R6是取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，
其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R7和R8彼此独立地是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，
R9是H，取代或未取代的、支链或直链的C1-C8-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-环烷基，其中所有烷基原子团都有可能各自被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，
C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基或杂芳基，其中所有芳基和杂芳基原子团都有可能被下列原子团之一取代一次或多次：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物用于制备药物的应用。
CN00807504A 1999-04-13 2000-04-04 新颖的ece抑制剂、它们的制备和用途 Pending CN1350533A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19916719.2 1999-04-13
DE19916719A DE19916719A1 (de) 1999-04-13 1999-04-13 Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1350533A true CN1350533A (zh) 2002-05-22

Family

ID=7904453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00807504A Pending CN1350533A (zh) 1999-04-13 2000-04-04 新颖的ece抑制剂、它们的制备和用途

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1165554A1 (zh)
JP (1) JP2002541256A (zh)
CN (1) CN1350533A (zh)
DE (1) DE19916719A1 (zh)
HK (1) HK1045688A1 (zh)
WO (1) WO2000061579A1 (zh)
ZA (1) ZA200108035B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804312A (zh) * 2014-02-17 2014-05-21 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
US5891892A (en) * 1996-10-29 1999-04-06 Warner-Lambert Company Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804312A (zh) * 2014-02-17 2014-05-21 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002541256A (ja) 2002-12-03
WO2000061579A1 (de) 2000-10-19
DE19916719A1 (de) 2000-10-19
HK1045688A1 (zh) 2002-12-06
ZA200108035B (en) 2002-10-21
EP1165554A1 (de) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1119340C (zh) 抑制vla－4介导的白细胞粘着的氨基甲酰氧基化合物
CN1143855C (zh) 作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1231478C (zh) 光学活性的哌啶中间体的制备方法和该中间体
CN1549717A (zh) 用于治疗炎症和其它疾病、具有2-氰基-4-氨基嘧啶结构和组织蛋白酶k抑制活性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CN1708493A (zh) 选择的cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途
CN1589269A (zh) 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体
CN1262678A (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺－d3－配体的应用
CN1942457A (zh) 作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物
CN1209063A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1859904A (zh) 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂
CN1968922A (zh) 因子xa抑制剂
CN1922139A (zh) 双环酰胺衍生物
CN1351592A (zh) 用于治病与vla－4有关的疾病的酰基衍生物
CN1639159A (zh) N－氨基乙酰基－吡咯烷－2－腈和它们作为ddp－iv抑制剂的用途
CN1630633A (zh) 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物
CN1700918A (zh) 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1238689A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1078468A (zh) 磺酰苄基取代的吡啶酮
CN1261277A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1308616A (zh) 用于治疗炎性、自身免疫和呼吸疾病的依赖于vla－4的细胞结合的非肽基抑制剂
CN1777591A (zh) 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1678320A (zh) N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物
CN1125575A (zh) 粘附受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AVECIA BIOLOGY TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BASF AKTIENGESELLCHAFT

Effective date: 20030403

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030403

Address after: Wiesbaden

Applicant after: Ebert GmbH & Co. KG

Address before: Ludwigshafen, Germany

Applicant before: Basf AG

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1045688

Country of ref document: HK