PL178329B1 - Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1 . Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wo- d o r u , grupe C1-7alkilowa, grupe C1-7alkoksylowa, grupe C1-7alkiloto atom chlorowca albo grupe trifluorometylowa, R2 oznacza atom wodo- ru, grupe C 1-7 alkilowa, atom chlorowca, grupe C 1-7 alkoksylowa, grupe trifluorometylowa albo grupe -OCH2COOR9 , R3oznacza atom wodo- ru, grupe C1-7alkilowa, grupe C 1-7alkoksylowa, atom chlorowca, grupe C 1-7alkilotio, grupe trifluorometylowa albo grupe trifluorometoksy- lowa, R2 i R3 razem oznaczaja grupe butadienylowa, grupe metyleno- dioksy, grupe etylenodioksy albo grupe izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupe C 1-7alkilowa, grupe C1-7alkoksylowa, grupe C1-7alkilotio, grupe hydroksy-C1-7alkilowa, grupe hydro- ksy-C1-7alkoksy-C1 -7alkilowa, grupe amino-C1 -7alkilowa, grupe hete- rocyklilowa, grupe -CHO albo CH2Cl, R5 do 88 oznaczaja atomy wo- doru, chlorowca albo grupy C 1 -7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupe -CHO, grupe C 1-4-alkilowa, grupe -(CH2)1-4-Z-R9 , -(CH2)1-4OCH2 CH(OH)CH2 OH i jej cykliczne ketale, grupe -(CH2)1-4NR9 CH2 CH(OH)CH2 OH, -(CH2)1-4O(CH2)1-4 ZH, (CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH, -(CH2) 1-4O(CH2) 1-4OC (O)Het, (CH2)1-4Hal, -(CH2)O -3C (O )O R9 albo -OR12, R9 oznacza atom wodo- ru albo grupe C 1-4-alkilowa, R 1 2 oznacza grupe C 1-4-alkilowa, albo grupe -(CH2)O -4-arylowa, Z oznacza -O-, podane wyzej okreslenia gru- pa heterocyklilowa i Het oznaczaja grupe heterocykliczna wybrana sposrod grupy mortblinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylo- wej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa C 1-7alkilowa, C 1-7alkoksylowa, karboksylowa i/lub trifluorometylowa, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich sole. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.

Przedmiotem wynalazku są w szczególności nowe związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę C,_₇allkilową grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, atom chlorowca, grupę C, .^alkoksylową grupę trifluorometylowąalbo grupę -OCH2COOR⁹, R³ oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, grupę C.^aikoksylową, atom chlorowca, grupę C,.7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową R2 i R³ razem oznaczają grupę butadienylową grupę metyłenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę Ci^alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, grupę hydroksy-C,^alkilową, grupę hydroksy-Ci.7alkoksy-C,^alkilową, grupę amino-C.^alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH₂Cl, R³ do R⁸ oznacają atomy wodoru, chlorowca albo grupy Cj^alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę C, ^-alkilową, grupę

-(CH2), 4-Z-R9, -(CH2)₁₄OCH2CH(OH)CH2OH i jej cykliczne ketale, grupę

-(CH2)_mNR9CH₂CH(OH)CH2OH, -(CH₂)i4O(CH₂)i.4ZH, (CH2>i.4NR9(CH2)i 4ZH, -(CH2),.₄O(CH₂),.₄OC(O)Het, (CH₂),.₄Hal, -(CH₂)o.3C(O)OR9 albo -OR^U, R9 oznacza atom wodoru albo grupę C,^-alkilową R¹² oznacza grupę C,^-alkilową albo grupę -(CH₂)₀.4 -arylową Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilową i Het oznaczają grupę heterocykliczną wybraną spośrod grupy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą C,^alkilową, C, ^alkoksylową, karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza , oraz ich sole.

Grupy o b7 atomach C korzystnie zawierają , -4 atomy C. Grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio oraz grupy alkilowe jako części składowe grup alkanoilowych mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady takich grup alkilowych wymienia się grupę metylową etylową, propylową izopropylową, butylową, ll-rz. i ni-rz/butylową. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest chlor. Przykładami grup arylowych są grupa fenylowa i podstawione grupy fenylowe, przy czym jako podstawniki bierze się zwłaszcza pod uwagę atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grapy alkoksylowe, grupy karboksylowe i grapy trifluorometylowe. Przykładami grup heterocyklilowych są grupy takiejak 2- i 3-furyl, 2-, 4- i 5-pirymidynyl, 2-, 3- i 4-pirydyl oraz N-tlenek pirydylowy, grupa morfolinowa, 2- i 3-tienyl.

Przykładami soli są sole metali alkalicznych takie jak sole sodu i potasu, oraz sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu.

Związki o wzorze , są substancjami hamującymi receptory endoteliny. Można je w związku z tym stosować do leczenia schorzeń związanych z aktywnościami enodoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takichjak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń i Angina pectoris.

Korzystną grupę związków w ramach wzoru , stanowią te związki, w których n oznacza ,, a X oznacza -0-, a ponadto te, w których R⁶ oznacza niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza grupę metoksylową, R- i R7 oznaczają atomy wodoru, a R⁸ oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru.

Korzystnymi podstawnikami R i R2 są atomy wodoru, korzystnymi podstawnikami R3 są niższe grupy alkilowe, zwłaszcza grupy Ul-ra.butylowe. Korzystnymi podstawnikami R4 są atom wodoru, grupa 2-pirymidynylowa, grupa 2- i 3-furylowa, grupa 2- i 3-tienylowa, grupa p-metoksyfenylowa i w szczególności grupa morfolinowa.

178 329

Korzystnymi podstawnikami Y są grupa -CHO, grupa C_M-alkilowa, grupy -/CH₂/_M-Z-R⁹, -CH2OCH2CH/OH/CH2OH i ich cykliczne ketale, grupy -CH2NR⁹CH2CH/OH/CH₂OH, -CH₂O/CH₂/_m-ZH, -CHjO/CiL/ ^-OC/O/Het, -CH₂Hal, a zwłaszcza grupa hydroksymetylowa, 2-hydroksy-etoksymetylowa i 2,3-dihydroksypropoksymetylowa.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -OR¹², związki o wzorze 2, w którym X, n i R1'⁸ mająznaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A oznacza -O-, R¹² ma znaczenie wyżej podane, a M oznacza atom metalu alkalicznego, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę ^^alkilową, związek o wzorze 4, w którym R⁴-R⁸, X i n mająznaczenie wyżej podane, a R1⁰ oznacza grupę C_Malkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym M oznacza kation, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznaczają grupę CH₃, ewentualnie utlenia się do związku o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznaczają grupę CHO i ewentualnie grupę CHO przeprowadza się w inną, wyżej określoną grupę Y i/lub R4, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza OR¹², związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, przy czym R1-R⁸, n i X mająznaczenie wyżej podane, a A oznacza -O-, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się korzystnie z zastosowaniem /tio/alkoholu stanowiącego podstawę związku o wzorze 3, a więc np. w etanolu, gdy A oznacza atom tlenu i R¹² oznacza grupę etylową. Metal alkaliczny M stanowi korzystnie sód. Proces prowadzi się korzystnie stosując ogrzewanie, np. do temperatury 40-120°C.

Reakcję związków o wzorze 4 i 7 ze związkami o wzorze 5 względnie 6 można prowadzić w sposób znany dla wytwarzania sulfonamidów, np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek diemetylowy, korzystnie z ogrzewaniem i w atmosferze gazu ochronnego, np. argonu. W związkach o wzorze 5 kationem jest korzystnie kation metalu alkalicznego, taki jak Na+ albo K+.

Podczas reakcji związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w tym ostatnim związku występujące jako podstawniki R4-R⁹ ewentualnie obecne grupy hydroksylowe i aminowe korzystnie chroni się. Grupy hydroksylowe można chronić np. za pomocą grup sililowych, takich jak grupa dimetylo-III-rz.butylosililowa, albo za pomocą grup acylowych, takich jak grupa acetylowa grupy aminowe można chronić za pomocą grupy III-rz. butoksykarbonylowej albo benzyloksykarbonylowej. Te grupy ochronne można w znany sposób wprowadzać i po zakończeniu reakcji związków o wzorze 6 i 7 znowu usuwać.

Otrzymane w sposób wyżej opisane związki o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznacza grupę CH3, np. grupę metylową, można przeprowadzać w inne związki o wzorze 1 drogą przekształcania podstawników. Tak na przykład oznaczającą podstawnik Y i/lub R4 grupę CH3 można przeprowadzać drogą utleniania w grupę CHO. Utlenianie można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą dwutlenku selenu. W tak otrzymanym związku grupę formylową można zredukować do grupy hydroksymetylowej. Redukcję tę można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą środków redukujących, takich jak NaBH4 . Grupę hydroksylową /względnie alkilową/ można drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak POC^/PC) przeprowadzać w grupę chlorowcometylową /względnie alkilową/, z których przez reakcję z alkoholami lub aminoalkoholami otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -/CH₂ /_mZR9, -CH2OCH₂CH/OH/CH2OH i ich cykliczne ketale, grupę -CH₂NR9CH₂CH/OH/CH₂OH albo -C^O/CH^^ZH. W tak otrzymanych związkach o wzorze 1 zawarte w Y grupy hydroksylowe lub aminowe można poddawać estryfikacji.

Związki o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzać w sole, np. w sole metali alkalicznych, takie jak sole Na i K.

Związki stosowane jako substancje wyjściowe, jeżeli nie są znane albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, można wytwarzać analogicznie do metod znanych albo do metod niżej opisanych.

Związki o wzorze 2, w którym n oznacza 1, można wytwarzać według schematu 1.

178 329

W wyniku alkilowania fenolu / 1/ za pomocą estru dietylowego kwasu chloromalonowego otrzymuje się związek /2/, który za pomocąoctanu formamidyny albo związku homologicznego, takiego jak octan acetamidyny kondensuje się do pochodnej pirymidynodionu /3/. Za pomocą tlenochlorku fosforu otrzymuje się z tego związek dichlorowy /4/, z którego przez reakcję ze stechiometryczną ilością związku /5/ otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1.

Związek o wzorze 2, w którym n oznacza O, można wytwarzać analogicznie do schematu 2.

Wszystkie te reakcje są operacjami standardowymi i można je prowadzić w warunkach zwykle stosowanych w takich reakcjach i znanych fachowcom.

Związki o wzorze 4, w którym n oznacza 1, można wytwarzać według schematu 3.

Fenol lub tiofenol /6/ można w obecności sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w toluenie, poddawać reakcji z estrem etylowym kwasu 2-chloroacetylooctowego do związku /7/, z którego drogą kondensacji z amidyną R⁴C/NH/NH2 można otrzymywać pochodną hydroksypirymidyny /8/ względnie jej tautomer -NH-CO-. W wyniku wymiany grupy hydroksylowej na chlor za pomocą POCl₃ otrzymuje się związek o wzorze 4.

Związek o wzorze 4, w którym n oznacza O, może otrzymywać wychodząc ze związków /9/ według schematu 4.

Działanie hamujące związków o wzorze 1 na receptory endoteliny można wykazać na podstawie niżej opisanych testów.

I. Hamowanie wiązania endoteliny w ludzkich błonach łożyskowych /porównaj Life Sci 44:1429/1989//

Łożysko ludzkie homogenizuje się w 5 mM buforu Tris, pH 7,4, zawierającego 1 mM MgCl2 i 250 mM sacharozy. Homogenizat poddaje się wirowaniu przy 3000 g w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C, ciecz z nad osadu zawierającą frakcję błon plazmatycznych poddaje się wirowaniu przy 72000 g w ciągu 30 minut, a substancję osadzoną na dnie przemywa się 75 mM buforu Tris zawierającego 25 mM MgC^, o wartości pH 7,4. Następnie uzyskaną każdorazowo z 10 g początkowej tkanki substancję osadzonąna dnie zawiesza się w 1ml 75 mM buforu Tris o pH 7,4 zawierającego 25 mM MgC^ i 250 mM sacharozy i zamraża w postaci 1 ml próbek w temperaturze -20°C.

Do przeprowadzenia testu wiązania zamrożone preparaty błon rozmraża się i po 10 minutach wirowania przy 25000 g w temperaturze 20°C ponownie zawiesza w buforze do testów /50 mM buforu Tris o pH 7,4 zawierającego 25 mM MnCl2,1 mM EDTA i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej/. 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg protein poddaje się inkubacji z 50 pl *2⁵J-endoteliny /aktywność właściwa 2200 Ci/mMol/ w buforze do testów /25000 cpm, stężenie końcowe 20 pM/ i 100 pl buforu do testów zawierającego zmienne stężenia związku badanego. Inkubację prowadzi się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C albo w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Rozdzielanie wolnych i związanych z błonąradioligandów prowadzi się drogą sączenia przez filtr z włókna szklanego.

II. Hamowanie wywołanych endoteliną skurczów na izolowanych pierścieniach aorty szczura.

Z aorty piersiowej dorosłych szczurów Wistar-Kyoto wycina się pierścienie o długości 5 mm. Śródbłonek usuwa się przez lekkie pocieranie powierzchni wewnętrznej. Każdy pierścień zanurza się w oddzielnej kąpieli w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebs-Henseleita przegazowując 95% O2 i 5% CO2. Mierzy się izometryczne napięcie pierścieni. Pierścienie napina się na napięcie wstępne 3 g. Po 10 minutach inkubacji ze związkiem testowym albo podłożem dodaje się kumulatywne dawki endoteliny-1. Aktywność testowanego związku określa się przez obliczenie zależności od dawki, to jest wywołanego przez 100 pM testowanego związku przesunięcia w prawo /przesunięcie do wyższych wartości/ EC₅₀ endoteliny, przy czym EC₅0 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do półmaksymalnego skurczu. Im większa jest ta zależność od dawki, tym silniej hamuje testowany związek biologiczne działanie endoteliny-1. EC50 endoteliny przy nieobecności testowanych związków wynosi 0,3 nM.

III. Działanie hamujące zwężenie naczyń u szczura

178 329

Szczury usypia się za pomocą tiobutabarbitalu sodowego Λ00 mg/kg śródotrzewnowo/. Poprzez tętnicę udową wprowadza się cewnik do pomiaru systemicznego tętniczego ciśnienia krwi, a poprzez żyłę udowącewnik wprowadza się do Vena cava inferior do iniekcji testowanych związków. Do tętnicy lewej nerki doprowadza się sondę Dopplera łączy z urządzeniem pomiarowym Dopplera. Przez 45-minutowe zakleszczenie lewej tętnicy nerkowej przy wyjściu wywołuje się niedokrwienie nerkowe. Testowane związki podaje się na M minut przed wywołaniem niedokrwienia dotętniczo /i.a./ w dawkach 5 mg/kg albo dożylnie /i.v./ w dawkach W mg/kg. W badaniach kontrolnych nerkowy przepływ krwi w porównaniu z wartością przed niedokrwieniem jest zmniejszony o 43 ± 4%.

W tabeli , podaje się uzyskane w teście l działanie hamujące związków o wzorze , jako lC₅o, to jest jako stężenie (μΜ), które jest niezbędne do hamowania 50% wiązania właściwego ¹²⁵J-endotehny.

Tabela ,

Związek z przykładu nr	(Ιθ5ο[μΜ])
I	0,2,
ll	0,6
llI	0,,30
IV	0,54
V	0,035
X	0,,84
Xlll	0,,82
XXV	0,093
xxix	0,,8
XXX	0,08
XXXVll	0,53
XXXVIII	0,,3
XXXIX	0,26
XL	0,49
XLl	0,084
XLII	0,,5
XLlll	0,08
XLlV	0,69
Ll	0,28

Związki o wzorze , ze względu na swą zdolność do hamowania wiązania endoteliny można stosowaćjako środki do leczenia schorzeń związanych z procesami podwyższającymi zwężenie naczyń. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się wysokie ciśnienie krwi, schorzenia naczyń wieńcowych, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnie sercowego, niewydolność nerek, dializa, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, migrena, krwawienie podpajęczynówkowe, zespół Raynauda i wysokie ciśnienie płucne. Można je również stosować w przypadku miażdżycy naczyń, do zapobiegania nawrotowi zwężenia po rozszerzaniu naczyń wywołanym wypełnieniem powietrzem, w przypadku zapaleń, wrzodów żołądka i dwunastnicy, owrzodzenia podudzia, posocznicy gram-ujemnej, wstrząsu, zapalenia kłębuszków nerkowych, kolki nerkowej, jaskry, astmy, do leczenia i profilaktyki komplikacji cukrzycowych oraz komplikacji

178 329 związanych z podawaniem cyklosporcny, a także w przypadku innych schorzeń związanych z aktywnością endoteliny.

Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dokanałowo albo poprzezskórnie, albo też podjęzykowo albo jako preparat oftalmologiczny, albo jako aerozol. Przykładami postaci do podawania są kapsułki, tabletki, doustnie podawane zawiesiny lub roztwory, czopki, roztwory injekcyjne, krople do oczu, maście albo roztwory do rozpylania.

Korzystnie stosuje się podawanie dożylne, domięśniowe albo doustne. Dawki, w których związki o wzorze 1 podaje się w ilości skutecznej, zależą od rodzaju substancji czynnej, od wieku i od zapotrzebowania pacjenta oraz od sposobu podawania. Na ogół stosuje się dawki około 0,1-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogązawierać dodatki obojętne albo też farmakodynamicznie czynne. Tabletki i granulaty mogą np. zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, nośników lub rozcieńczalników. Preparaty ciekłe mogą występować na przykład w postaci sterylnego roztworu mieszającego się z wodą. Kapsułki obok substancji czynnej mogą dodatkowo zawierać wypełniacz lub zagęszczacz. Ponadto mogą tam występować dodatki polepszające smak oraz substancje stosowane zazwyczaj jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, ponadto także sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.

Wspomniane wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą się składać z substancji organicznych lub nieorganicznych, np. takich jak woda, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole poliakilenowe i tym podobne. Należy zaznaczyć, że wszystkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów muszą być nietoksyczne.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniająwynalazek. Stosowane tu skróty oznaczają: t.wrz. - temperatura wrzenia, t.t. - temperatura topnienia, MS widmo masowe i M - masa molowa.

Przykład 1.10,7g4-[4-chloro-5-/2-chlkro-5-metok-yfenok-y/-6-metylo-pircmidyn-2-ylo/-morfoliny i 21,6 g soli potasowej p-III-rz.butylo-benzenosulfonamidu w 150 ml suchego sulfotlenku dimetylowego ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 16 godzin do temperatury 120°C. Następnie sulfotlenek dimetylowy oddestylowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 1N kwas solny i fazę organicznąprzemywa do odczynu obojętnego. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje z dichlorometanu-etanolu. Otrzymuje się 14,7 g 4-III-rz.-butclo-N-[5-/2-chlork-5-metoksc-fenoksc/-6-metclo-2-/morfolin-4-ylo/pirymidcn'4-ylo]-benzenosulfonamidu o t.t. 15-°C, MS: M = 5-6.

Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:

a/ Do roztworu 17,1 g 2-chloro-5-metoksyfenolu w toluenie wprowadza się 2,8 g sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 110°C w atmosferze argonu w ciągu 3 godzin i następnie traktuje roztworem 19,57 g estru etylowego kwasu 2-chloroacetylooctowego w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze 110°C, rozdziela pomiędzy kwas octowy - wodę 20% i toluen. Fazę organiczną suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się poprzez żel krzemionkowy za pomocą dichlorometanu. Otrzymuje się 18,2 g estru etylowego kwasu /RS/-/2-chlkrk-5-metokscfenok-y/-acetylooctowego w postaci żółtawego oleju. MS: M = 286.

b/ Do roztworu metanolanu sodu z 10 ml metanolu i 0,19 g sodu wprowadza się 0,8 g bromowodorku morfolinoform7midcny i 1 g estru etylowego kwasu /RS/-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-acetclkoctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 80°C, zastawia wartość pH na 6 i zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wodę. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizuje się z etanolu-dichlorometanu. Otrzymuje się 0,-5 g 5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metclo-2-/mkrfolin-4-ylo/-pircmldyn-4-olu, t.t. 252°C, MS: M = 351.

c/ 1,72 g 5-/2-chlork-5-metkksy-fenoksc/-6-metclo-2-/morfolin-4-clo/-pirymldcn-4-olu traktuje się 3,3 ml POCR Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 120°C w ciągu 2 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar reagentu. Pozostałość roztwarza się w chloroformie i przemywa wodą, 1N NaOH i wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość przekry10

178 329 stalizowuje się z eteru. Otrzymuje się 1,48 g 4-[4-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metylo-pirymidyn-2-ylo]-morfolmy, t.t. 134°C, MS: M = 369.

Przykład II. 14,6 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metylo-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 15,9 g dwutlenku selenu w 500 ml dioksanu miesza się w autoklawie w temperaturze 170°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wódę. Fazę organiczna suszy się, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość przekrystalizowuje się z dichlorometanu-etanolu. Otrzymuje się 10,3 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-fomyl<>2-/morfolm-4-ylo/-pńymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, t.t. 235-236°C, MS: M= 561.

Przykład III. 7 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-fbrmylo-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 300 ml etanolu traktuje się 0,9 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Następnie etanol oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i 1N HCl. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Po przekrystalizowaniu z dichlorometanu-etanolu otrzymuje się 4,6 g 4-III-rz.butvlo-N[5-/2-chloro-5-metoksy-fennksy/-66hhdroksymetylo-2--morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo/- bemzenosuleomamiru, t.t. 1 03°C,MS: M = 563.

Przykład IV. 4,57 g 4-IΠ-oz.butdlo-N-[5-/2-chloro-5-mntoksy-eenoksy/-6-hddroksymetylo-2-/morfolm-4-ylo/-pioymiddn-4-ylo]-bnmznnkSulfonamidu w 50 ml POCl₃ miesza się z 2,03 g PCl₃ w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie POC1₃ oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodny 1N NaOH. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu i chloroformu, po czym pozekrystalizowuje z dichlorometanu-5tanolu. Otrzymuje się 3,01 g 4-IΠ-zz.bo/yl5-N-[5-/chlo-o-5-metkksy-ennoksy/-65chloromntylo-2-/mooeolin-4-ylo/pirymidyn-4-ylo]-bemzenosulfor^amidu, t.t. 170°C, MS: M = 581.

PrzykładV. Do roztworu glikolanu sodowego z 2,5 g glikolu etylenowego i 0,12 g sodu wprowadza się 1 g4-IIl-rz.budllo-N-[5-/2-chloro-5-me0oksd-f'enkksd/-6-chlorometylk-2-/moreolin-4-ylo/-pirdmiddn-4-dlk]-benzenosulfonamidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu w ciągu 72 godzin w temperaturze 80°C. Następnie glikol etdlnnkwd oddnstdlkwuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 1Nkwas solny. Fazę ooganicznąpozemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestdlkwuJe rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru. Otrzymuje się 0,85 g 4-IΠ-oz.butdlo-N-[5-/2-chlooo-55metoksd-fenoksy/-6-/2-hydroksd-etoksymetdlo/52-/mkoeolin-4-ylo/6piod’midym-4-ylk]-benzenksulfkmamidu, t.t. 162-164°C, MSS: M = 606.

Przykład VI. Analogicznie do przykładu I z 4-chlkrk-5-/2-chlooo-5-metoksd-ennkksy/-6-metylo-pirymidyny otrzymuje się 4-IΠ-rz.butdlo-N-[5-/2-chlork-5-metkksy-fenkksy/-6-mntylkpiodmiddn-4-ylo]-benzenosulfknamir, t.t. 191°C, MS: /M-C1/ = 426.

Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:

Analogicznie do przykładu I punkt a/ z estru etylowego kwasu /RS/-/2-chlkro-5-mntkksyfenoksy/-acetylkkctkwego i octanu ekrmamiddnd otrzymuje się 5-/2-chlkoo-5-metkksd-eenoksd/56-mntylk-pirdmidyn-4-ol w postaci wosku, MS: M = 266, który analogicznie do przykładu I punkt b/ poddaje się reakcji z POCl₃.

Przykład VII. Analogicznie do przykładu II związek otrzymany w przykładzie VI przeprowadza się w 4-III-oz.butdlk-N-[5-/2-chloo055-mntoksd-fnnoksd/-6-fkomylo-pio^^,midym-4-dlo]-benzemosuleonamid, t.t. 99-101 °C, MS: M = 475.

Przykład VIII. Analogicznie do przykładu III związek otrzymany w przykładzie VII przeprowadza się w 4-HI-I·z.bulylo-N-[5-/6-chlkro-5-me-oksyfeenoksy/-6-hydroksd-metdlk-piodmiryn-4-dlk]-benznnosulfonamid, t.t. 188°C, MS: M = 477.

178 329

Przykład DC. Analogicznie do przykładu IV ze związków otrzymanego w przykładzie VIII otrzymuje się 4-III-rz.eutylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-metoksy-feooksy/-pirymidyo-4-yloJbeozeoosulfooamid, t.t. 170°C, MS: /M-Ci/ = 460.

Przykład X. Analogicznie do przykładu V z 44ΠI4rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-mt]okspfezooksy/-pirymidoP-P-y]o4-benzenosulfooamidu otrzymuje się 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro45-metoksy-fnnoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo/-piyymidyn-4-yloJ-benzeoosulfooamid, t.t. 80°C, MS: /M+H/+ = 522.

P r z y k ła d XI. 100 mg P-III-rz.Uuty]p-N-55-/P-ch]ysp-4-me]okyy-fzooksy/-6-22-yddroksy-etoksy-metylo/42-morfoliz-4-ylo/-piyymidyz-4-yloJ-eezzeoosulfonamidu estryfikuje się za pomocą kwasu 3-tiofenokarboksylowego w następujących warunkach: rozpuszcza się 100 mg sulfonamidu, 175 mg chlorowodorku N4etylo4N'-/34dimntyloamioopropylo/-karbodiimidu, 150 mg trietyloaminy i 5 mg dimetyloamizopirydyny w 10 ml dichlorometanu i roztwór pozostawia w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się do sucha. Pozostałość azeotropuje się z toluenem i następnie rozdziela pomiędzy octan etylu i 1N HCl, po czym przemywa wodą i wyodrębnia w znany sposób. Związek oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu jako eluentu. Otrzymuje się 90 mg estru 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonamino//p--2-4hloso-5-meeoksyfenoksy/-2-morfolln-4-ylo/'-pirymidyn-4-ylo-metoksyj-etylowego kwasu tiofeno^-karboksylowego w postaci bezpostaciowego proszku, MS: M = 716.

Przykład XII. Analogicznie do przykładu V z 200 mg 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metΌksy-feooksy/-6-chlorometylo-2-/morfsliz-4-ylo/4pirymidyo-4-yloJ-benzeoo4 sulfonamidu i soli sodowej (RS)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolaoo44-metanolu otrzymuje się (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolao-4-ylometoksymetylo)-2-morfolin-4-ylo)-piyymidyn-4-yloJ-eeozeoosulfooamid, t.t. 155 - 156°C, MS: M = 676. '

Przykład XIII. Roztwór 100 mg związku otrzymanego w przykładzie XII w 2 ml dioksanu traktuje się 1,5 ml 1N Hel i w ciągu 15 minut ogrzewa do temperatury 80°C. Po odparowaniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru jako eluentu i otrzymuje 85 mg /R,S/-4-^I-rz.butylo-N4[5-/2-chloro-5-metoksy-feooksy/-6-/2,3-dihydroksypropoksymetylo/-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyo-4-yloJ-beozenosulfozamidu w postaci piany, MS: /M+N/+ - 637.

Przykład XIV. Przez reakcję —ffl-rz.butylo-N-[6phlorometylo-54/2p;Horo-5-metoksy-feooksy/-/2-chloro-54metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z etanoloiamną otrzymuje się 4-nI-rz.butylo-N-[5-/2phloro-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroksy-etyloammo-metylo/-pirymidyo-44yloJbnozenosulfsnamid.

¹H4NMR(250 MHZ, DMSO, w części, δ):

1.25(9H,s,CH3), 2.8 (2H, m, NCH₂), 3.4 (2H, m, CH/), 3.6 (2H, m, CH₂)

Przykład XV. Przez reakcję 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorsmetylo-5-/2-chloro-54me4 toksy-feooksy/-pirymidyo-4-ylsJ-beoenoosulfozamidu z solą sodową propanodiolu otrzymuje się 4-ΠI-re.butyk]-N-[5-/2-chłoro-5-metoksy-feosksy/-6-/3-hydrsksypropoksymetylo/4pirymidyo-4-yloJ-benzeoosulfozamid. MS: M-/Cl ' + HC/O/CH₂CH₂OH/ = 436.

Przykład XVI. Przez reakcję 4-III-rz.butyls-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/pirymidyo-4-ylo]-benzeoosulfooamidu z 1-amino-propanodiolem otrzymuje się /RS/-4-In-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,3-dihydroksypropyloamioometylo/-pirymidyn-4-ylsJ-benzeoosulfonamid, MS: /M+H/+ =551.

Przykład XVII. Analogicznie do przykładu XII z 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chlosy]5-metoksy-y4noksy/-pirymiddn-P-plo]Jbenzenosulfonamidu otrzymuje się /RS/-4-III-rz.butylo-N-45-42-4hloso-5-meeoksy-ffnoksy/-6--2,2-dimetylo-1,3-disksolao-44ylsmetoksymetylo/-pirymidyo-4-yloJ-bezeezssulfozamid, MS: /M+H/+ = 592.

Przykład XVIII. Analogicznie do przyidąduXIII z/RS/-4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-meeoksyl4enoksy/l6-6P,2-dimetylO]ll3-diokso]an-4-ylometsksymetyls/-pirymidyo-4-ylo]-benoenzsulfonamidu otrzymuje się /RS/-44IΠ-rz.eutylo-N4[5-/2-chloro-5-me4

178 329 toksy-fenoksy/-6-/2,3-dihydroksy-propoksymetylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, MS: M = 551.

Przykład XIX. Przez reakcję 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo//piryyuddn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z kwasem nikotynowym otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-1e;.butylOffenylosulfonyloammo/-5-/2-chloro-5-metoksn-fenoksy/-piynmidyz-4-nlometoksy]-etnlowy kwasu pirydnz-3-nlo-octowego, MS: M = 626.

Przykład XX. Przez reakcję 4-IlI-yz.butnls-N-[5-/2-chloro-5-metoksn-fezoksy/-6-/2-hydroksn-etoksy-metylo/-piyymidyn-4-ylo]-benzenosulfozamidu z kwasem izonikotynowym otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonnloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fnnoksy/-pirymidnz-4-ylometoksy]-etnlswy kwasu pirydyn-A-ylo-octowego.

‘H-NMR(250MHZ, CDCl₃5): 1.3 (9H, s), 3.6 (3H, s), 3.8 (2H, m), 4.4 (2H,m), 4.5 (2H, s), 6.1 (1H,m), 6.6 (1H, m).

7.4 (1H, d), 7(2H, d), 7.8 (2H, d), 8.0 (2H, m), 8.75 (3H, m).

Przykład XXI. Przez reakcję 4-III-rz.b.ltylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fezoksy/-6-/2-hydrolk>y-eto]ksn-metylo/-piΓymidyz-4-ylo]-bezeenosulfonαmidu z kwasem 3-furanokayeoksnlownm otrzymuje się ester 2-[6-/4-ΠI-re.butylo-fennlosulfonyloammo/'-5-/2-chloro-5-meto/k;y-fenzksy/-pirymidyyz4-ylometoksyl]ptylown kwasu furano-3-karboksylowego, MS: /M+H/+ = 618.

Przykład XXII. Przez reakcję 4-III-re.eutnlo-N-[5-/2-chlors-5-metoksy-fenoksn/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z kwasem 3tio- fenokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.eutnlo-fennlssulf'onyloamino/-5-/2-chloro-5-metok5y-eenoksy--pinmni^<nnP-4-y/oπntoksn] etylowy kwasu tiofeno-3-karboksylowego, MS: M = 631.

Przykład XXIII. a/ W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I przez reakcję estru etylowego kwasu 2,6-dichloyo-5-fezoksy-pirnmidyno-4-karboksnlswego z solą potasową p-]II-re.butylo-bezzenosulfonamidu otrzymuje się ester etylowy kwasu 6-/4-IΠ-rz.butylo-fnnnlosultbnnloαmizs/-2-chloro-5-fenoksy-pirnmidnno-3-karboksyls\γngs, MS: /M+H/+ = 490.

b/ Di-chlorek stosowany jako związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący: 130 mg estru etylowego kwasu 2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3.6-tetrahydrs-pirymidnno-4-ka.rboksylowego rozpuszcza się w 7,6 ml POCl₃, zadaje 7,6 mg PG5 i ogrzewa żółty roztwór w ciągu 17 godzin pod chłodnicą zwrotną. POCl₃ usuwa się w próżni strumieniowej pompki wodnej, pozostałość rozdziela pomiędzy wodę/octan etylu. Po zwykłej obróbce fazy organicznej pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym /środek rozwijający: C^CU/eter : 6/1. Otrzymuje się 44 mg estru etylowego kwasu 2,6-dichloyo-5-fenoksy-piIymidyzo-4-kayboksylowego w postaci oleju. MS: M = 312.

c/ Stosowany związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący: 1,8 g kwasu

2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3,6-tetrαhydyo-pirnmidnno-4-karboksnlswego /wytwarzanie opisane w: Khim Geterotsikl. Soedin. 1974, p 1527/ emulguje się w 65 ml etanolu, dodaje następnie 0,92 ml stężonego kwasu siarkowego i 0,92 ml SOCf i mieszaninę ogrzewa w ciągu 12 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej i wytrącony osad odsącza się na nuczy, po czym poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym /środek rozwijający: Cl^Ctyeter: 3/1. Otrzymuje się 520 mg estru etylowego kwasu 2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3,6-tetrahndro-pirnmidyno^-karboksylowego w postaci substancji stałej, MS: M = 276.

Przykład XXIV. Do roztworu 69 mg sodu w 5,0 ml absolutnego etanolu wprowadza się 526 mg 4-IΠ-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksn fenoksn/-2-/pirnmidnn-2-nlo/-pirnmidnz-4-nlo]-beneenosulfozamidu. Roztwór gotuje się, mieszając w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i 1M wodny kwas winowy, roztwór organiczny suszy się i odparowuje, a pozostałość preekrnstalieowuje z alkoholu. Otrzymuje się 4-In-rz.butylo-N-[6-etoksn-5-/2-metsksn fenoksy 2,2'-bipirymidnn-4-nlo]-beneenssulfozamid o t.t. 140-141°C w postaci białych kryształów.

178 329

4_-nI-_rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-pirymidyn-2-yl_o/_-pi_rymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid otrzymuje się wychodząc z chlorowodorku pirymidyno-2karboksamidyny poprzez rac-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-pirymidyn-2-ylo-tetrahydropirymidyno-4,6-dion i 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biopirymidynę.

Przykład XXV. Analogicznie do przykładu XXIV z 4-III-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/pirymidyn-2-ylo/-pi.rrmidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i metanolanu sodu w metanolu otrzymuje się 4-IIIfrz.butylo-N-[6-metokyy-5-/2-metokyyfenokyy/-2,2'fbipirnmidno-4-nlo]-beozeoosulfonamid w postaci substancji stałej. Ms: 522.6 M+H

Przykład XXVI. Analogicznie do przykładu I z 4-chloro-5-/2-chlork-5-metokyy-fenokyn/-6fmntnlk-2,2'-bipirymiynnnlu otrzymuje się 4-ΠI-rz.butnlo-N-[5-/2-chlkro-5-metokynffeookyy/-6-metnlOf2,2'-bipirymiyynyl-4-ylo]-benzeoosulfooamid o t.t. 122°C, MS: /M-C1/ = 504.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

/a/ Analogicznie do przykładu Ib/ z chlorowodorku 2fpirymidnooamidyoy otrzymuje się 5-/2-chlkrk-5-metoksy-fenokyn/-6-metylo-2,2'-bipirymidnnyl-4-ol, MS: M = 344.

/b/ Analogicznie do przykładu Ic/ z wyżej opisanej substancji otrzymuje się 4-chlorOf5-/2-chloro-5-mntoksn-fenokyy/f6-metylo-2,2'-bipirnmidnnyl, t.t. 110°C, MS: M = 363.

Przykład XXVII. Analogicznie do przykładu XII otrzymuje się /^/---111-^^^lo-N-[5-/2-chlor(/-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,2-drmetylo-1,3-dioksolao-4-ylk-metoksnmetylo/-2-mkrfolm-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-beozeoosulfooamid, MS: M = 677.

Przykład XXVIII. Aoalkgiczoie do przykładu XII otrzymuje się /R/-4-III-rz.butylo-N-[5f/2-chloIΌ-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,2-dimetylo-1,3-dioksklan-4-nlk-metkksnmetnf lo/-2-morfolin-4-ylo/-pirymidno-4-ylo]-beozeoosulfooamid, MS: M = 677.

Przykład XXIX. Analogicznie do przykładu XIII ze związku otrzymanego w przykładzie XXVIII otrzymuje się /S/-4fIII-rz.butnlo-N-[5-/2-chlorOf4-metkksy-feookyn/-6f/2,3-dίhydroksnpropoksymetylo/-2-/morfolio-4-nlo/-pirymidyo-4-ylk]-beolzeoksulfonamid, MS: M = 637.

Przykład XXX. Analogicznie do przykładu XIII ze związku otrzymanego w przykładzie XXVIII otrzymuje się /R/-4-IΠ-rz.butylo-N-[5-/2-chlork-5-mntkksy-fenoksy/-6-/2,3-yihydroksypropkksnmetnlo/-2-/morfolin-4-ylo/-punmidyo-4-ylo]-beozeoosulfonamid, MS: M = 637.

Przykład XXXI. Analogicznie do przykłądu XVII z 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chlkrometnlk-5-/2-chloIΌ-5-metokyyfίenokyn/fpirnmidyo-4fnlo]-beoznooyulfbnamidu i 2,3-0-izoprkpnliyeno-Ltreitu otrzymuje się /4S,5S/2^IΠI2r.bbtylckN--5-f2-2hloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/5-hnyrokynmetylo-2,2-dimntylo-1,3-dikkyolanf4-ylometokynmetylo/-pirnmrdyn-4-ylo]-bnozeoosulfonamiy, MS: M = 622.

Przykład XXXII. Analogicznie do przykładu XVIII ze względu otrzymanego w przykładzie XXXI otrzymuje się /2S,3S/-4-III-rz.butnlk-N-[5f/2-chloro-5-metoksn-fenokyy/-6-/2,3,4-trihydroksybutkkynmntylo/-pirnmidno-4-nlo]fbeozenosulfonamid, t.t. 192°C, MS: M = 582.

Przyk ład XXXIII. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XXVI otrzymuje się 6-/4-IIIfrz.butnlk-fenylosulfooamioo/-5f/2-chlkrk-5-metoksy-feokkyn/-2,2'-bipirymidnnylo-4-karbokyaldehny, t.t. 211°C.

Przykład XXXIV. Analogicznie do przykładu III z aldehydu otrzymanego w przykładzie XXXIII otrzymuje się 4-IΠ-rz.butnlo-N-[5-/2-chlork-5fmetkksn-feokksn/-6-hyyrokyymntnlo-2,2'-bipirymidno-4-ylo]-benzeooyulfooamid, MS: M = 556.

Przykład XXXV. Analogicznie do przykładu IV z alkoholu ktrznmaongo w przykładzie

XXXIV otrzymuje się 4-IΠ-rz.butylo-N-[5-/2-chlorOf5-metoksy-fenoksy/-6-ch/orkmetylo-2,2'fbipirymidyr--4-nlo]-bnnzeoosulfooamid, MS: M = 574.

Przykład XXXVI. Analogicznie do przykładu V z substancji otrzymanej w przykładzie

XXXV otrzymuje się 4-ΠI-rz.butnlo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy--6-/2-hydrkksn-etokynmntnlk/-2,2'-bipirnπliyyn-4fnlk]-bnozeoksulfonamiy, MS: /M-HA = 598.

Przykład XXXVII. Analogicznie do przykładu XXV z 4-III-rz.butylo-N-/6-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylopirymidyn-4-ylo]]benzenosulfonamidu i metanol anu sodu w metanolu otrzymuje się 4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-metoksy-2-metylo-pirymldyn-4-yio]-benaenosulfonamid, t.t. r74°C, MS: M-/SO₂ + Cl/ = 392.

Przykład XXXVIII. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XXXVII otrzymuje się 4-IΠ-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-fbrmylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,63°C, MS: /M-H/* = 503.

Przykład XXXIX. Analogicznie do przykładu III ze związku otrzymanego w przykładzie XXXVIII otrzymuje się 4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-hydroksymetylo-6-metoksy-piyymidyn-^:^-y]o--b<azeenosuffbnamid, t.t. ,67°C, MS: M + H⁺ = 508.

Przykład Xl. Analogicznie do przykładu IV ze związku otrzymanego w przykładzie XXXIX otrzymuje się 4-lII-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-chlorometylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,65°C, MS: M = 526.

P rz y k ła d XLI. Analogicznie do przykładu V ze związku otrzymanego w przykładzie XL otrzymuje się 4-I^-rz.butyio-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-hydroksy-etoksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4-yio]-benzenosulfonamld, t.t. ,50°C, MS: M = 552.

Przykład XLII. Analogicznie do przykładu XXVII ze związku otrzymanego w przykładzie XL otrzymuje się /RS/-4-ni-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,2-dimetylo-i,3-dioksolan-4-ylometoksy-metylo/-6-metoksy-plrymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,62°C, MS: M = 662.

Przykład XLIII. Analogicznie do przykładu XXIX ze związku otrzymanego w przykładzie XLII otrzymuje się /RS/-4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,3-dihydroksypropoksy-mety]o--6-metoksy-pirymidyn-4-ylo]-benaenosulfonamid, t.t. 8PC, MS: M = 582.

Przykład XLIV. Roztwór M0 mg związku otrzymanego w przykładzie XL w 20 ml NH3-dioksanu ogrzewa się w kolbie ciśnieniowej w ciągu , 6 godzin do temperatury 80°C. Po odparowaniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformumetanolu, otrzymując 30 mg 4-IΠ-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-aminometylo-6-metoksy-pirymldyn-4-ylo]-benaenosulfonamidu, MS: M = 507.

Przykład XLV. Analogicznie do przykładu XXIV z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylo-6-ch]o]0-piIy·midyn-4-ylo]-1,3-benzodloksolo-5-sulfonamldu i 2-metoksyetanolanu sodu otrzymuje się N-[5-/2-chlorco5-meeoOkylfenokkyl/6--2-metoksyetoksy/-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-,,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, t.t. ,28^OC, MS: M-/SO2 + Cl/ = 424.

Przykład XLVI. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XLV otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-formyio-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-,,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M-/SO2 + Cl/ = 438.

Przykład XLVII. Analogicznie do przykładu III ze związku otrzymanego w przykładzie XLVI otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-hydroksymetylo-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-,©-benzodioksolo-ó-sulfonamid, MS: M-/SO2 + Cl/ = 440.

Przykład XLVIII. Analogicznie do przykładu IV ze związku otrzymanego w przykładzie XLVII otrzymuje się N-[5-/2-chioro-5-metoksy-fenoksy/-2-chlorometylo-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M-/SO₂ + Cl/ = 458.

P r z y k ł ad XLIX. Analogicznie do przykładu XLI ze związkiem otrzymanego w przykładzie XLVIII otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-hydroksy-etoksymetyio/-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M = 584.

Przykład L. Analogicznie do przykładu XXV z 4-III-ra.butyio-N-[6-/2-chloro5-metoksy-fenyiosuifonyio/-2-metyio-plrymidyn-4-yio]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-IΠ-rz.butyio-N-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenylosulfonylo/-2-metylo-plrymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, MS: M = 474.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

178 329 a/ Do roztworu 2,2 ml 2-metoksytiofenklu w 30 ml etanolu wprowadza się 1 g KOH. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze pokojowej roztworem estru dimetylowego kwasu chloromalonowego w 5 ml etanolu, miesza się dalej w ciągu 1 godziny i odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu. Otrzymuje się 3,6 g estru dimetylowego kwasu /2-metoksy-fenylosulfonylo/-malonowego, MS: M = 270.

b/ Analogicznie do przykładu Ib/ z substancji otrzymanej w przykładzie La/ i chlorowodorku acetamidyny otrzymuje się 6-hydroksy-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-2-metylo-3,--dihydro-pirymidcn-4-kn, t.t. 290°C, MS: M = 26-.

c/ /Analogicznie do przykładu Id z substancji otrzymanej w przykładzie Lb/ otrzymuje się

4,6-dichlork-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-2-metclo-pirymidynę, t.t. M0°C, MS: M = 301.

d/ Analogicznie do przykładu I z substancji otrzymanej w przykładzie Lc/ otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksc-fenylosulfanclk/-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. 155°C.

Przykład LI. Analogicznie do przykłądu II z substancji otrzymanej w przykładzie L otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[2-fkrmylo-6-metkksy-5-/2-metok-y-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-clo]-benzenosulfonąmid, MS: M = -87.

Przykład LII. Analogicznie do przykładu III z substancji otrzymanej w przykładzie LI otrzymuje się 4-IΠ-rz.butylo-N-[2-hydroksymetylo-6-metok-y-5-/2-metoksy-fenylosulfanylk/-pirymidyn-4-ylo]-benzenksulfonamid, t.t. 152°C, MS: M = -90.

Przykład LIII. Do roztworu fenolami sodu z 0,02- g fenolu i 0,06 g NaOH w 2 ml acetonu i 1 ml wody wprowadza się 0,1-5 g 4-III-rz.butylk-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-chlorometylo-2-/morfolιn-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenksuIfbnamidu /przykład IV/ w 3 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu w ciągu -8 godzin w temperaturze 80°C. Następnie aceton oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i wodę. Fazę chloroformową przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu. Otrzymuje się 0,07 g --III-rz.butylo-N-[5-/^^^cłilc^:^o-;^^metoksy-fenoksy/2-morklim-4-ylo-6-fenoksymetylo-pirymidcn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, MS: M = 639.

Przykład LIV. Analogicznie do przykładu LIII z --bifenolanu sodu otrzymuje się N-[6-bifencl·4-iloksymetylo-5-/2-chlork-5-metoksy-fenok-c/-2-morfolin-4-ylo-pilcmidyn---ylo]-4-III-rz.butylo-benzenosulfonamid, MS: M = 715.

Przykład LV. Analogicznie do przykładu XXVI z 520 mg N-[6-chlkro-5-metok-yfenoksy/-2-metylosulfanylo-pirymidyno-4-ylo]-1,3-benzodikksklk-5-sulfknamidu i 270 mg metanolami sodu w absolutnym MeOH otrzymuje się 305 mg N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-metoksy-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benZodioksolo-5--ulfonąmidu, t.t. 176°C /z etanolu/.

Przykład LVI. Poniżej · podaje się dalsze przykłady związków otrzymywanych według wynalazku:

4-metoksy-N-[6-metoksy-5-/2-metoksc-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-3-/3-morfklin-4-clo-3-oksoprkpylo/-benzenosulfonamid; ms: 637.7 M+H ester 2-[4-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biplrymidcn-4-ylo/-sulfamkllo]-fenoksc]-etylkwc kwasu octowego; ms: 568.6 M+H

4-/2-hydroksc-etok-y/-N-[6-metoksy-5-/2-metok-y-fenoksc/-2,2'-bipirymidcn-4-ylo]-benzenosulfonamid; ms: 526.5 M+H

N-[6-meeo0syl5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biplrymldyn-4-ylo]-4-/2-morfolln-4-ylo-2-oksk-etoksy/-benzenosulfonamid; ms: 609.6 M+H

N-[6-meeoksy-5--2-metoksy-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-clo]-4-/3-morfolin-4-ylk-3-okso-proipylo/-benzenosulkonamid; ms: 607.7 M+H

4-metoksy-N-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenkksc/-2,2^,-bipircmidyn-4-clo]-3-/2-kksketyloZ-benzenosulfonamid; ms: 623.7 M+H

178 329 ester etylowy kwasu [2-metoksy-5-[6-metkksd-5-/2-metoksy-femoksd/52,2'5bipiodmiddm-45ylo-sulfamkilo]-fenoksy]-octowegk; ms: 598.6 M+H

4-IΠ-rz.butdlk-N-[6-metoksy-5-/2-metoksd-fenkksd/-2-mntdlkpiIdmiddn-45ylk]-bnnzenosuleknamid; ms: 458.5 M+H

4-ΠI-rz.bu0ylo-/65metoksy-5-naetalem-l-yloksy-2,2'-bipirdmidym-4-ylo/-bemzenksulfknamid; ms: 542.6 M+H

Następujące przykłady przedstawiają kompozycję farmaceutyczne według wynalazku. Przykład A. Tabletki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:

Składniki	na tabletkę
związek o wzorze 1	10,0-100,0 mg
laktoza	125,0 mg
skrobia kukurydziana	75,0 mg
talk	4,0 mg
stearynian magnezu	1,0 mg

PrzykladB. Kapsułki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:

Składniki	na kapsułkę
związek o wzorze 1	25,0 mg
laktoza	150,0 mg
skrobia kukurydziana	20,0 mg
talk	5,0 mg

Przykład C. Roztwory iniekcyjne mogą wykazywać następujący skład:

związek o wzorze 1	3,0 mg
żelatyna	150,0 mg
fenol	4,7 mg
woda do roztworów iminkcdjmych do	1,0 ml

Przykład D. W 3,5 ml Myglyolu 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego zawiesza się 500 mg związku o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dawkującym. Przez zawór pojemnik napełnia się pod ciśnieniem 5,0 g Freonu 12. Drogą wstrząsania Freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyolu i alkoholu benzylowego. Pojemnik do rozpylania zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedyncze.

178 329

178 329

r¹²am

WZÓR 3

178 329

178 329

r5-8 (1)	COOEt Cl - CH^ 'COOEt	□5-8 _k COOEt <Yx-© TOOEt (2)
		nh2 r4-c AcOH %NH

SCHEMAT 1(1)

178 329

(5)

R2 R1

R'

-Λ,

WZÓR 2

SCHEMAT 1(2)

178 329

CL

CL

SCHEMAT 2 WZÓR 2 rr\

178 329

5-8

O

0'

POO3 ->

WZÓR 4

SCHEMAT 3

178 329

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, grupę C, ^alkilową, grupę Ci_7alkoksylową, grupę C^alkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, atom chlorowca, grupę C^alkoksylową grupę trifluorometylową albo grupę -OCH2COOR⁹, R³oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową grupę C-7 alkoksylową, atom chlorowca, grupę C^alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R² i R³ razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę Ch7alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, grupę hydroksy-C^alkilową, grupę hydroksy-Ci^alkoksy-C^alkilową grupę amino-C^alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH₂Cl, R⁵ do 8⁸ oznaczają atomy wodoru, chlorowca albo grupy Ci_7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę Ci ^-alkilową, grupę -(CRj^-Z-R⁹, -(CH2)_MOCH₂CH(OH)CH₂OH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)_mNR⁹CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)i4O(CH2)i_4ZH, (CH2)MNR⁹(CH2)i.4ZH, -(CH2)i4O(CH2)^^OC(O)Het, (CH^-Hal, -(CH2)o.3C(O)OR9 albo -OR¹², R9 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-j-alkilową, Rⁿ oznacza grupę C_M-alkilową albo grupę -(C^o-j-aiylową Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilową i Het oznaczajągrupę heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą C^alkilową C^alkoksylową karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich sole.
2. 2. Związki według zastrz. 1 owzorze 1,wktórymY oznacza grupę -OR¹², a Ri-R9,R^I2,X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. 3. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -CHO, grupę C^-alkilową, grupę -(CH₂)i_--Z-R9, CH2OCH₂CH(OH)Ch₂OH i jej cykliczne ketale, grupę -CH2NR9CH2(OH)CH2OH, CHY)(CH₂)_m-Z-H, CH₂NR9(CH₂)1.4ZH, CH2O(CH^_MOC(O)Het, CH2Hal albo -C(O)OR9, a R1-R⁹, Het, Hal, X, Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza rodnik Ci_₇alkilowy.
5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym R⁶ oznacza grupę C^alkoksylową, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru a R⁸ oznacza atom chlorowca.
6. 6. Związki według zastrz. 1 albo 2 albo 3 o wzorze 1, w którym R- oznacza atom wodoru, grupę 2-pirymidynylową, grupę 2- i 3-furylową, grupę 2- i 3-tienylową, grupę p-metoksyfenylową albo grupę morfolinową.
7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -CHO, grupę C_M-alkilową grupę -(CH^urZ-R⁹, CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH i jej cykliczne ketale, grupę -CH2NR9CH2CH(OH)CH₂OH, -CH/OCH^m-ZH, CH₂O(CH₂)_MOC(O)Het, albo -CH₂Hal
8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 4-ΠI-rz.butylo-N-(6-etoksy45-(24 -metoksyfeiKiksyf/J-bipirymidyn-r-yloj-benzenosulfonamid i 4-III-r^.butylo-N-[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'4bip^ymiclyn-44ylo]benzenosulfonamid.
9. 9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej r-III-rz.butylo-N-^-^-chloro-5-metoksy-fenoksy)-64metylo-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-yloJ-benzenosulfonamid, 4-ΠI-butylo-N4[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-formylo-2-(morίblm-4-ylo)4pirymidyn-4yloj-benzenosulfonamid, r-IH-rz.butylo-N-^-fZ-chloro^-metoksy-fenoksy^-hydroksymetylo-2-(morifolln-4-ylo)-pirymiddy-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-ΠI-rz.butylo-N[54[[2-chloro-5-metoksy-fenoksy)46-chlorometylo-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-yloJ-benzenosulfonamid, 4-III-yz.butylo4N-[5-(2-chloro-5-metoksy-feosksy)46-(2-hydroksy-etoksymetyls)-2-msrfslio-44ylo)-pirymidyn-Z-44ol]benoznosulfonamid, 4-III-rz.buyyoo-N-54-(2-ch]ors-5-metoks y)-6 me ty l o - p irymidyo-4-yloJ-bezeeoosulfooamid, 4-IΠ-ye.butylo-N-[5-(2-chloro45-metoksy4feos178 329 ksy)-6-formylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-hydroksy-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy-metylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonamid)-5-(2-chloro-metoksy-fenoksy)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo-metoksy]-etylowy, kwasu tiofeno-3-karboksylowego, (RS)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy-metyło)-2-morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-III-rz.butylo-Ń-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksy-etylo-aminometylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-HI-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(3-hydroksy-propoksy-metylo)- pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonami, (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propyloaminometylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chłoro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metoksymetylo)-piiymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-ylooctowego, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylooctowego, ester 2-[6-(4-III-rz. butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu furano-3-karboksylowego, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylo-sulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu tiofeno-3-karboksylowego.
10. 10. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 4-III-rz. butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoky)-6-metylo-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (S)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylometoksymetylo) -2-morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (R)-4-ffl-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy(-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylometoksymetyło)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (S)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-4-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksypropoksymetyło)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfona mid, (R)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (4S, 5S)-4-Ill-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-hydroksymetylo-2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metoksymetyło)-pirymidyn-4-yloj-benzenosulfonamid, (2S, 3S)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3,4-trihydroksybutoksymetyło)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidynylo-4-karboksaldehyd, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-hydroksymetylo-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-chlorometylo-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-metoksy-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2-formylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-IU-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2-hydroksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4-yloj-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-2-chlorometylo-6-metoksy-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-2-(2-hydroksyetoksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4)-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2amino- metylo-6—metoksy-pirymidyn-4-ylo]- benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[6-metoksy-5-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid,4-III-rz.butylo-N-[2-formylo-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid i 4-III.rz.- butylo-N-[2-hydroksymetylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]- benzenosulfonamid.
11. 11. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową, grupę C1.7alkoksylową, grupę Cualkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R² oznacza atom wodoru, grupę C^yalkilową, atom chlorowca, grupę C1_7alkoksylową, grupę trifluorometylową albo grupę -OCH2COOR⁹, R³ oznacza atom wodoru, grupę Ciyalkilową, grupę Ci_7alkoksylową atom chlorowca, grupę Ci_7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R- oznacza atom wodoru, grupę Ci.ylkilową, grupę C^alkoksylową, grupę Ci.7alkilotio, grupę hydroksy-C ^alkilową, grupę hydroksyli7alkoksy-Ci7alkilową, grupę amino-Ci.7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH2Cl, R⁵ do R⁸ oznaczają atomy wodoru, chlorowca, albo grupy Ci.7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę C_M-alkilową, grupę -(CH2)_m-Z-R⁹, -(CH₂)_mOCH₂CH(OH)CH₂OH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)_mNR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH^^O^H₂V₄ZH, (C^^-^CH^ZH, -(CH2)i-_łO(CH2)i4OC(O)Het, (CH2)i-Hal, -(CH₂)₍03C^((^)OR9 albo -OR¹², R9 oznacza atom wodoru albo grupę C, ^-alkilową, R¹² oznacza grupę CM-alkilową albo grupę -(042)0.-^17^¾ Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilowa i Het oznaczają grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, ploydclkwej, piocmidynclkwej, tien^owej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą CMalkilową C,.7alkoksylową, karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -OR12, związek o wzorze 2, w którym X, n i R1'⁸ mająznaczenie wyżej podane aHal oznacza atom chlorowca poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A oznacza -0-, R^u ma znacznie wyżej podane a M oznacza atom metalu alkalicznego, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę CMalkilową związek o wzorze 4, w którym R--R8, X i n mająznaczenie wyżej podane a R10 oznacza grupę C_Malkilową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym M oznacza kation, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Y i/lub R- oznaczają grupę CH 3, ewentualnie utlenia się do związku o wzorze 1, w którym Y i/lub R- oznaczają grupę CHO i ewentualnie grupę CHO przeprowadza się w inną, wyżej określoną grupę Y i/lub R-, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza OR¹², związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, przy czym R -R8, R¹², n i X maaiąznaczenie wyżej podane a A oznacza -O-, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.
12. 12. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca znane dodatki i substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy sulfonamid o wzorze 1, w którym R’ oznacza atom wodoru, grupę C1.7alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C .₇alkilotio, atom chlorowca albo grupę tr-ifluorometylową R² oznacza atom wodoru, grupę C1.7alkil<^'wtą atom chlorowca, grupę Ci.7alkoksclkwą, grupę trifluorometylkwą albo grupę -OCH2COOR9, r3 oznacza atom wodoru, grupę C 1_7alki.low<ą grupę C^alkoksylową, atom chlorowca, grupę C1_7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R² i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropclidenodioksy, R- oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C1.7alkilotio, grupę hydroksy-CMalkilową, grupę hydroksy-CMalkoksy-CMalkilową grupę amino-C1_₇alkilową grupę heterkccklllową, grupę -CHO albo CH2O, R5 do R⁸ oznaczają atomy wodoru, chlorowca, chlorowca albo grupy C1.7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę CMalkilową grupę -(CH2)1---Z-R⁹, -(CH2)1.,OCH₂CH(OH)CH₂QH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)1.-NR9CH₂CH(OH)CH2QH, -fC^MOC^-ZH, (CH₂)_mNR9(CH2)_mZH, -(CH₂)_M<Q(CH2)_M<QC(Q)Het, (CH^^Hal, -(CH2)o.₃C(Q)QR9 albo -OR¹², R9 oznacza atom wodoru albo grupę CM-alkilową R¹² oznacza grupę C’„--alkilową, albo grupę -(CH2)o4,-arylowąZ oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterkcckhlkwa i Het oznaczają gru178 329 pę heterocykliczną wybraną spośród grapy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa C,_₇alkilowa, C ^alkoksylową karboksylowa, i/lub tnfluorometylowa, Hal oznacza atom chlorowca, a na oznacza 1 albo jego sól.