PL178329B1 - Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL178329B1 PL178329B1 PL93301394A PL30139493A PL178329B1 PL 178329 B1 PL178329 B1 PL 178329B1 PL 93301394 A PL93301394 A PL 93301394A PL 30139493 A PL30139493 A PL 30139493A PL 178329 B1 PL178329 B1 PL 178329B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methoxy
- butyl
- chloro
- benzenesulfonamide
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N Furane-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUGKCBHYBZOJDP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-formyl-6-methoxy-5-(2-methoxyphenyl)sulfanylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC(C(=NC(C=O)=N1)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 KUGKCBHYBZOJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKRXZGIWGKFMGX-FQEVSTJZSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-6-[[(2s)-2,3-dihydroxypropoxy]methyl]-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(COC[C@@H](O)CO)N=C(N2CCOCC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OKRXZGIWGKFMGX-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- BKPGYJBAWIADLW-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-(chloromethyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(CCl)=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OC)=C1 BKPGYJBAWIADLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKRUAPWYLGMLSG-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-formyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C=O)=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OC)=C1 BKRUAPWYLGMLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZGVJJGVQZEPKV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methyl-4-oxo-1h-pyrimidin-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(N=C(C)NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=O)=C1 QZGVJJGVQZEPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUQGFYZOMJBYGC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2COCC(O)CO)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 LUQGFYZOMJBYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USXXYJBMYGYYGJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2COCCO)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 USXXYJBMYGYYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIYHYXIBFLNJSK-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(chloromethyl)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2CCl)C=2N=CC=CN=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 JIYHYXIBFLNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYMJVEOQDDDIQV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(hydroxymethyl)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2CO)C=2N=CC=CN=2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 QYMJVEOQDDDIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJVWOIPAJCYJEK-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-[(2,3-dihydroxypropylamino)methyl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2CNCC(O)CO)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 XJVWOIPAJCYJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKFZJTKODAYTIP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C)=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OC)=C1 VKFZJTKODAYTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTAZPNLOPIXDGP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=NC=NC(=C1OC1=C(C=CC(=C1)OC)Cl)C(N)CCO Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC1=NC=NC(=C1OC1=C(C=CC(=C1)OC)Cl)C(N)CCO KTAZPNLOPIXDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 7
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethylideneazanium;acetate Chemical compound CC(N)=N.CC(O)=O ZOZNCAMOIPYYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APNHFROZLAKIEB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2C)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 APNHFROZLAKIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKISWHVJIZSPSC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XKISWHVJIZSPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZUKVIZQTYDGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-yl-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)NC(C=2N=CC=CN=2)NC1=O UBZUKVIZQTYDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOGWIBERXQJIN-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(O)=O)SC=C1OC Chemical compound CCC1=C(C(O)=O)SC=C1OC MGOGWIBERXQJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- YXTFEVVQLLPJHN-UHFFFAOYSA-N [Na].CCC(O)O Chemical compound [Na].CCC(O)O YXTFEVVQLLPJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WLWCQKMQYZFTDR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-chloropropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)OCC WLWCQKMQYZFTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZYVUVXJMEXIB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-methoxyphenyl)sulfonylpropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC GSZYVUVXJMEXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-chloropropanedioate Chemical compound COC(=O)C(Cl)C(=O)OC LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- KTQAHKYVAPTTHC-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-(chloromethyl)-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COCCOC1=NC(CCl)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1OC1=CC(OC)=CC=C1Cl KTQAHKYVAPTTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- PYOZTOXFQNWBIS-UHFFFAOYSA-N phenol;sodium Chemical class [Na].OC1=CC=CC=C1 PYOZTOXFQNWBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000005152 placental membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=N1 LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wo- d o r u , grupe C1-7alkilowa, grupe C1-7alkoksylowa, grupe C1-7alkiloto atom chlorowca albo grupe trifluorometylowa, R2 oznacza atom wodo- ru, grupe C 1-7 alkilowa, atom chlorowca, grupe C 1-7 alkoksylowa, grupe trifluorometylowa albo grupe -OCH2COOR9 , R3oznacza atom wodo- ru, grupe C1-7alkilowa, grupe C 1-7alkoksylowa, atom chlorowca, grupe C 1-7alkilotio, grupe trifluorometylowa albo grupe trifluorometoksy- lowa, R2 i R3 razem oznaczaja grupe butadienylowa, grupe metyleno- dioksy, grupe etylenodioksy albo grupe izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupe C 1-7alkilowa, grupe C1-7alkoksylowa, grupe C1-7alkilotio, grupe hydroksy-C1-7alkilowa, grupe hydro- ksy-C1-7alkoksy-C1 -7alkilowa, grupe amino-C1 -7alkilowa, grupe hete- rocyklilowa, grupe -CHO albo CH2Cl, R5 do 88 oznaczaja atomy wo- doru, chlorowca albo grupy C 1 -7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupe -CHO, grupe C 1-4-alkilowa, grupe -(CH2)1-4-Z-R9 , -(CH2)1-4OCH2 CH(OH)CH2 OH i jej cykliczne ketale, grupe -(CH2)1-4NR9 CH2 CH(OH)CH2 OH, -(CH2)1-4O(CH2)1-4 ZH, (CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH, -(CH2) 1-4O(CH2) 1-4OC (O)Het, (CH2)1-4Hal, -(CH2)O -3C (O )O R9 albo -OR12, R9 oznacza atom wodo- ru albo grupe C 1-4-alkilowa, R 1 2 oznacza grupe C 1-4-alkilowa, albo grupe -(CH2)O -4-arylowa, Z oznacza -O-, podane wyzej okreslenia gru- pa heterocyklilowa i Het oznaczaja grupe heterocykliczna wybrana sposrod grupy mortblinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylo- wej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa C 1-7alkilowa, C 1-7alkoksylowa, karboksylowa i/lub trifluorometylowa, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich sole. WZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności nowe związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę C,_7allkilową grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, atom chlorowca, grupę C, .^alkoksylową grupę trifluorometylowąalbo grupę -OCH2COOR9, R3 oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, grupę C.^aikoksylową, atom chlorowca, grupę C,.7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową grupę metyłenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci^alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, grupę hydroksy-C,^alkilową, grupę hydroksy-Ci.7alkoksy-C,^alkilową, grupę amino-C.^alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH2Cl, R3 do R8 oznacają atomy wodoru, chlorowca albo grupy Cj^alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę C, ^-alkilową, grupę
-(CH2), 4-Z-R9, -(CH2)14OCH2CH(OH)CH2OH i jej cykliczne ketale, grupę
-(CH2)mNR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)i4O(CH2)i.4ZH, (CH2>i.4NR9(CH2)i 4ZH, -(CH2),.4O(CH2),.4OC(O)Het, (CH2),.4Hal, -(CH2)o.3C(O)OR9 albo -ORU, R9 oznacza atom wodoru albo grupę C,^-alkilową R12 oznacza grupę C,^-alkilową albo grupę -(CH2)0.4 -arylową Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilową i Het oznaczają grupę heterocykliczną wybraną spośrod grupy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą C,^alkilową, C, ^alkoksylową, karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza , oraz ich sole.
Grupy o b7 atomach C korzystnie zawierają , -4 atomy C. Grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio oraz grupy alkilowe jako części składowe grup alkanoilowych mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady takich grup alkilowych wymienia się grupę metylową etylową, propylową izopropylową, butylową, ll-rz. i ni-rz/butylową. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest chlor. Przykładami grup arylowych są grupa fenylowa i podstawione grupy fenylowe, przy czym jako podstawniki bierze się zwłaszcza pod uwagę atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grapy alkoksylowe, grupy karboksylowe i grapy trifluorometylowe. Przykładami grup heterocyklilowych są grupy takiejak 2- i 3-furyl, 2-, 4- i 5-pirymidynyl, 2-, 3- i 4-pirydyl oraz N-tlenek pirydylowy, grupa morfolinowa, 2- i 3-tienyl.
Przykładami soli są sole metali alkalicznych takie jak sole sodu i potasu, oraz sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu.
Związki o wzorze , są substancjami hamującymi receptory endoteliny. Można je w związku z tym stosować do leczenia schorzeń związanych z aktywnościami enodoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takichjak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń i Angina pectoris.
Korzystną grupę związków w ramach wzoru , stanowią te związki, w których n oznacza ,, a X oznacza -0-, a ponadto te, w których R6 oznacza niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza grupę metoksylową, R- i R7 oznaczają atomy wodoru, a R8 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru.
Korzystnymi podstawnikami R i R2 są atomy wodoru, korzystnymi podstawnikami R3 są niższe grupy alkilowe, zwłaszcza grupy Ul-ra.butylowe. Korzystnymi podstawnikami R4 są atom wodoru, grupa 2-pirymidynylowa, grupa 2- i 3-furylowa, grupa 2- i 3-tienylowa, grupa p-metoksyfenylowa i w szczególności grupa morfolinowa.
178 329
Korzystnymi podstawnikami Y są grupa -CHO, grupa CM-alkilowa, grupy -/CH2/M-Z-R9, -CH2OCH2CH/OH/CH2OH i ich cykliczne ketale, grupy -CH2NR9CH2CH/OH/CH2OH, -CH2O/CH2/m-ZH, -CHjO/CiL/ ^-OC/O/Het, -CH2Hal, a zwłaszcza grupa hydroksymetylowa, 2-hydroksy-etoksymetylowa i 2,3-dihydroksypropoksymetylowa.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -OR12, związki o wzorze 2, w którym X, n i R1'8 mająznaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A oznacza -O-, R12 ma znaczenie wyżej podane, a M oznacza atom metalu alkalicznego, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę ^^alkilową, związek o wzorze 4, w którym R4-R8, X i n mająznaczenie wyżej podane, a R10 oznacza grupę CMalkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym M oznacza kation, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznaczają grupę CH3, ewentualnie utlenia się do związku o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznaczają grupę CHO i ewentualnie grupę CHO przeprowadza się w inną, wyżej określoną grupę Y i/lub R4, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza OR12, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, przy czym R1-R8, n i X mająznaczenie wyżej podane, a A oznacza -O-, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.
Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się korzystnie z zastosowaniem /tio/alkoholu stanowiącego podstawę związku o wzorze 3, a więc np. w etanolu, gdy A oznacza atom tlenu i R12 oznacza grupę etylową. Metal alkaliczny M stanowi korzystnie sód. Proces prowadzi się korzystnie stosując ogrzewanie, np. do temperatury 40-120°C.
Reakcję związków o wzorze 4 i 7 ze związkami o wzorze 5 względnie 6 można prowadzić w sposób znany dla wytwarzania sulfonamidów, np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek diemetylowy, korzystnie z ogrzewaniem i w atmosferze gazu ochronnego, np. argonu. W związkach o wzorze 5 kationem jest korzystnie kation metalu alkalicznego, taki jak Na+ albo K+.
Podczas reakcji związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w tym ostatnim związku występujące jako podstawniki R4-R9 ewentualnie obecne grupy hydroksylowe i aminowe korzystnie chroni się. Grupy hydroksylowe można chronić np. za pomocą grup sililowych, takich jak grupa dimetylo-III-rz.butylosililowa, albo za pomocą grup acylowych, takich jak grupa acetylowa grupy aminowe można chronić za pomocą grupy III-rz. butoksykarbonylowej albo benzyloksykarbonylowej. Te grupy ochronne można w znany sposób wprowadzać i po zakończeniu reakcji związków o wzorze 6 i 7 znowu usuwać.
Otrzymane w sposób wyżej opisane związki o wzorze 1, w którym Y i/lub R4 oznacza grupę CH3, np. grupę metylową, można przeprowadzać w inne związki o wzorze 1 drogą przekształcania podstawników. Tak na przykład oznaczającą podstawnik Y i/lub R4 grupę CH3 można przeprowadzać drogą utleniania w grupę CHO. Utlenianie można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą dwutlenku selenu. W tak otrzymanym związku grupę formylową można zredukować do grupy hydroksymetylowej. Redukcję tę można prowadzić w znany sposób, np. za pomocą środków redukujących, takich jak NaBH4 . Grupę hydroksylową /względnie alkilową/ można drogą reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak POC^/PC) przeprowadzać w grupę chlorowcometylową /względnie alkilową/, z których przez reakcję z alkoholami lub aminoalkoholami otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -/CH2 /mZR9, -CH2OCH2CH/OH/CH2OH i ich cykliczne ketale, grupę -CH2NR9CH2CH/OH/CH2OH albo -C^O/CH^^ZH. W tak otrzymanych związkach o wzorze 1 zawarte w Y grupy hydroksylowe lub aminowe można poddawać estryfikacji.
Związki o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzać w sole, np. w sole metali alkalicznych, takie jak sole Na i K.
Związki stosowane jako substancje wyjściowe, jeżeli nie są znane albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, można wytwarzać analogicznie do metod znanych albo do metod niżej opisanych.
Związki o wzorze 2, w którym n oznacza 1, można wytwarzać według schematu 1.
178 329
W wyniku alkilowania fenolu / 1/ za pomocą estru dietylowego kwasu chloromalonowego otrzymuje się związek /2/, który za pomocąoctanu formamidyny albo związku homologicznego, takiego jak octan acetamidyny kondensuje się do pochodnej pirymidynodionu /3/. Za pomocą tlenochlorku fosforu otrzymuje się z tego związek dichlorowy /4/, z którego przez reakcję ze stechiometryczną ilością związku /5/ otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym n oznacza 1.
Związek o wzorze 2, w którym n oznacza O, można wytwarzać analogicznie do schematu 2.
Wszystkie te reakcje są operacjami standardowymi i można je prowadzić w warunkach zwykle stosowanych w takich reakcjach i znanych fachowcom.
Związki o wzorze 4, w którym n oznacza 1, można wytwarzać według schematu 3.
Fenol lub tiofenol /6/ można w obecności sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w toluenie, poddawać reakcji z estrem etylowym kwasu 2-chloroacetylooctowego do związku /7/, z którego drogą kondensacji z amidyną R4C/NH/NH2 można otrzymywać pochodną hydroksypirymidyny /8/ względnie jej tautomer -NH-CO-. W wyniku wymiany grupy hydroksylowej na chlor za pomocą POCl3 otrzymuje się związek o wzorze 4.
Związek o wzorze 4, w którym n oznacza O, może otrzymywać wychodząc ze związków /9/ według schematu 4.
Działanie hamujące związków o wzorze 1 na receptory endoteliny można wykazać na podstawie niżej opisanych testów.
I. Hamowanie wiązania endoteliny w ludzkich błonach łożyskowych /porównaj Life Sci 44:1429/1989//
Łożysko ludzkie homogenizuje się w 5 mM buforu Tris, pH 7,4, zawierającego 1 mM MgCl2 i 250 mM sacharozy. Homogenizat poddaje się wirowaniu przy 3000 g w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C, ciecz z nad osadu zawierającą frakcję błon plazmatycznych poddaje się wirowaniu przy 72000 g w ciągu 30 minut, a substancję osadzoną na dnie przemywa się 75 mM buforu Tris zawierającego 25 mM MgC^, o wartości pH 7,4. Następnie uzyskaną każdorazowo z 10 g początkowej tkanki substancję osadzonąna dnie zawiesza się w 1ml 75 mM buforu Tris o pH 7,4 zawierającego 25 mM MgC^ i 250 mM sacharozy i zamraża w postaci 1 ml próbek w temperaturze -20°C.
Do przeprowadzenia testu wiązania zamrożone preparaty błon rozmraża się i po 10 minutach wirowania przy 25000 g w temperaturze 20°C ponownie zawiesza w buforze do testów /50 mM buforu Tris o pH 7,4 zawierającego 25 mM MnCl2,1 mM EDTA i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej/. 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg protein poddaje się inkubacji z 50 pl *25J-endoteliny /aktywność właściwa 2200 Ci/mMol/ w buforze do testów /25000 cpm, stężenie końcowe 20 pM/ i 100 pl buforu do testów zawierającego zmienne stężenia związku badanego. Inkubację prowadzi się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C albo w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Rozdzielanie wolnych i związanych z błonąradioligandów prowadzi się drogą sączenia przez filtr z włókna szklanego.
II. Hamowanie wywołanych endoteliną skurczów na izolowanych pierścieniach aorty szczura.
Z aorty piersiowej dorosłych szczurów Wistar-Kyoto wycina się pierścienie o długości 5 mm. Śródbłonek usuwa się przez lekkie pocieranie powierzchni wewnętrznej. Każdy pierścień zanurza się w oddzielnej kąpieli w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebs-Henseleita przegazowując 95% O2 i 5% CO2. Mierzy się izometryczne napięcie pierścieni. Pierścienie napina się na napięcie wstępne 3 g. Po 10 minutach inkubacji ze związkiem testowym albo podłożem dodaje się kumulatywne dawki endoteliny-1. Aktywność testowanego związku określa się przez obliczenie zależności od dawki, to jest wywołanego przez 100 pM testowanego związku przesunięcia w prawo /przesunięcie do wyższych wartości/ EC50 endoteliny, przy czym EC50 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do półmaksymalnego skurczu. Im większa jest ta zależność od dawki, tym silniej hamuje testowany związek biologiczne działanie endoteliny-1. EC50 endoteliny przy nieobecności testowanych związków wynosi 0,3 nM.
III. Działanie hamujące zwężenie naczyń u szczura
178 329
Szczury usypia się za pomocą tiobutabarbitalu sodowego Λ00 mg/kg śródotrzewnowo/. Poprzez tętnicę udową wprowadza się cewnik do pomiaru systemicznego tętniczego ciśnienia krwi, a poprzez żyłę udowącewnik wprowadza się do Vena cava inferior do iniekcji testowanych związków. Do tętnicy lewej nerki doprowadza się sondę Dopplera łączy z urządzeniem pomiarowym Dopplera. Przez 45-minutowe zakleszczenie lewej tętnicy nerkowej przy wyjściu wywołuje się niedokrwienie nerkowe. Testowane związki podaje się na M minut przed wywołaniem niedokrwienia dotętniczo /i.a./ w dawkach 5 mg/kg albo dożylnie /i.v./ w dawkach W mg/kg. W badaniach kontrolnych nerkowy przepływ krwi w porównaniu z wartością przed niedokrwieniem jest zmniejszony o 43 ± 4%.
W tabeli , podaje się uzyskane w teście l działanie hamujące związków o wzorze , jako lC5o, to jest jako stężenie (μΜ), które jest niezbędne do hamowania 50% wiązania właściwego 125J-endotehny.
Tabela ,
| Związek z przykładu nr | (Ιθ5ο[μΜ]) |
| I | 0,2, |
| ll | 0,6 |
| llI | 0,,30 |
| IV | 0,54 |
| V | 0,035 |
| X | 0,,84 |
| Xlll | 0,,82 |
| XXV | 0,093 |
| xxix | 0,,8 |
| XXX | 0,08 |
| XXXVll | 0,53 |
| XXXVIII | 0,,3 |
| XXXIX | 0,26 |
| XL | 0,49 |
| XLl | 0,084 |
| XLII | 0,,5 |
| XLlll | 0,08 |
| XLlV | 0,69 |
| Ll | 0,28 |
Związki o wzorze , ze względu na swą zdolność do hamowania wiązania endoteliny można stosowaćjako środki do leczenia schorzeń związanych z procesami podwyższającymi zwężenie naczyń. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się wysokie ciśnienie krwi, schorzenia naczyń wieńcowych, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnie sercowego, niewydolność nerek, dializa, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, migrena, krwawienie podpajęczynówkowe, zespół Raynauda i wysokie ciśnienie płucne. Można je również stosować w przypadku miażdżycy naczyń, do zapobiegania nawrotowi zwężenia po rozszerzaniu naczyń wywołanym wypełnieniem powietrzem, w przypadku zapaleń, wrzodów żołądka i dwunastnicy, owrzodzenia podudzia, posocznicy gram-ujemnej, wstrząsu, zapalenia kłębuszków nerkowych, kolki nerkowej, jaskry, astmy, do leczenia i profilaktyki komplikacji cukrzycowych oraz komplikacji
178 329 związanych z podawaniem cyklosporcny, a także w przypadku innych schorzeń związanych z aktywnością endoteliny.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dokanałowo albo poprzezskórnie, albo też podjęzykowo albo jako preparat oftalmologiczny, albo jako aerozol. Przykładami postaci do podawania są kapsułki, tabletki, doustnie podawane zawiesiny lub roztwory, czopki, roztwory injekcyjne, krople do oczu, maście albo roztwory do rozpylania.
Korzystnie stosuje się podawanie dożylne, domięśniowe albo doustne. Dawki, w których związki o wzorze 1 podaje się w ilości skutecznej, zależą od rodzaju substancji czynnej, od wieku i od zapotrzebowania pacjenta oraz od sposobu podawania. Na ogół stosuje się dawki około 0,1-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogązawierać dodatki obojętne albo też farmakodynamicznie czynne. Tabletki i granulaty mogą np. zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, nośników lub rozcieńczalników. Preparaty ciekłe mogą występować na przykład w postaci sterylnego roztworu mieszającego się z wodą. Kapsułki obok substancji czynnej mogą dodatkowo zawierać wypełniacz lub zagęszczacz. Ponadto mogą tam występować dodatki polepszające smak oraz substancje stosowane zazwyczaj jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, ponadto także sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.
Wspomniane wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą się składać z substancji organicznych lub nieorganicznych, np. takich jak woda, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole poliakilenowe i tym podobne. Należy zaznaczyć, że wszystkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów muszą być nietoksyczne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniająwynalazek. Stosowane tu skróty oznaczają: t.wrz. - temperatura wrzenia, t.t. - temperatura topnienia, MS widmo masowe i M - masa molowa.
Przykład 1.10,7g4-[4-chloro-5-/2-chlkro-5-metok-yfenok-y/-6-metylo-pircmidyn-2-ylo/-morfoliny i 21,6 g soli potasowej p-III-rz.butylo-benzenosulfonamidu w 150 ml suchego sulfotlenku dimetylowego ogrzewa się w atmosferze argonu w ciągu 16 godzin do temperatury 120°C. Następnie sulfotlenek dimetylowy oddestylowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 1N kwas solny i fazę organicznąprzemywa do odczynu obojętnego. Fazę organiczną suszy się, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje z dichlorometanu-etanolu. Otrzymuje się 14,7 g 4-III-rz.-butclo-N-[5-/2-chlork-5-metoksc-fenoksc/-6-metclo-2-/morfolin-4-ylo/pirymidcn'4-ylo]-benzenosulfonamidu o t.t. 15-°C, MS: M = 5-6.
Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:
a/ Do roztworu 17,1 g 2-chloro-5-metoksyfenolu w toluenie wprowadza się 2,8 g sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 110°C w atmosferze argonu w ciągu 3 godzin i następnie traktuje roztworem 19,57 g estru etylowego kwasu 2-chloroacetylooctowego w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze 110°C, rozdziela pomiędzy kwas octowy - wodę 20% i toluen. Fazę organiczną suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się poprzez żel krzemionkowy za pomocą dichlorometanu. Otrzymuje się 18,2 g estru etylowego kwasu /RS/-/2-chlkrk-5-metokscfenok-y/-acetylooctowego w postaci żółtawego oleju. MS: M = 286.
b/ Do roztworu metanolanu sodu z 10 ml metanolu i 0,19 g sodu wprowadza się 0,8 g bromowodorku morfolinoform7midcny i 1 g estru etylowego kwasu /RS/-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-acetclkoctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 80°C, zastawia wartość pH na 6 i zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wodę. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizuje się z etanolu-dichlorometanu. Otrzymuje się 0,-5 g 5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metclo-2-/mkrfolin-4-ylo/-pircmldyn-4-olu, t.t. 252°C, MS: M = 351.
c/ 1,72 g 5-/2-chlork-5-metkksy-fenoksc/-6-metclo-2-/morfolin-4-clo/-pirymldcn-4-olu traktuje się 3,3 ml POCR Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 120°C w ciągu 2 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar reagentu. Pozostałość roztwarza się w chloroformie i przemywa wodą, 1N NaOH i wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość przekry10
178 329 stalizowuje się z eteru. Otrzymuje się 1,48 g 4-[4-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metylo-pirymidyn-2-ylo]-morfolmy, t.t. 134°C, MS: M = 369.
Przykład II. 14,6 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-metylo-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 15,9 g dwutlenku selenu w 500 ml dioksanu miesza się w autoklawie w temperaturze 170°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wódę. Fazę organiczna suszy się, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość przekrystalizowuje się z dichlorometanu-etanolu. Otrzymuje się 10,3 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-fomyl<>2-/morfolm-4-ylo/-pńymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, t.t. 235-236°C, MS: M= 561.
Przykład III. 7 g 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-fbrmylo-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 300 ml etanolu traktuje się 0,9 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Następnie etanol oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i 1N HCl. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Po przekrystalizowaniu z dichlorometanu-etanolu otrzymuje się 4,6 g 4-III-rz.butvlo-N[5-/2-chloro-5-metoksy-fennksy/-66hhdroksymetylo-2--morfolin-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo/- bemzenosuleomamiru, t.t. 1 03°C,MS: M = 563.
Przykład IV. 4,57 g 4-IΠ-oz.butdlo-N-[5-/2-chloro-5-mntoksy-eenoksy/-6-hddroksymetylo-2-/morfolm-4-ylo/-pioymiddn-4-ylo]-bnmznnkSulfonamidu w 50 ml POCl3 miesza się z 2,03 g PCl3 w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Następnie POC13 oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodny 1N NaOH. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu i chloroformu, po czym pozekrystalizowuje z dichlorometanu-5tanolu. Otrzymuje się 3,01 g 4-IΠ-zz.bo/yl5-N-[5-/chlo-o-5-metkksy-ennoksy/-65chloromntylo-2-/mooeolin-4-ylo/pirymidyn-4-ylo]-bemzenosulfor^amidu, t.t. 170°C, MS: M = 581.
PrzykładV. Do roztworu glikolanu sodowego z 2,5 g glikolu etylenowego i 0,12 g sodu wprowadza się 1 g4-IIl-rz.budllo-N-[5-/2-chloro-5-me0oksd-f'enkksd/-6-chlorometylk-2-/moreolin-4-ylo/-pirdmiddn-4-dlk]-benzenosulfonamidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu w ciągu 72 godzin w temperaturze 80°C. Następnie glikol etdlnnkwd oddnstdlkwuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 1Nkwas solny. Fazę ooganicznąpozemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestdlkwuJe rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru. Otrzymuje się 0,85 g 4-IΠ-oz.butdlo-N-[5-/2-chlooo-55metoksd-fenoksy/-6-/2-hydroksd-etoksymetdlo/52-/mkoeolin-4-ylo/6piod’midym-4-ylk]-benzenksulfkmamidu, t.t. 162-164°C, MSS: M = 606.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I z 4-chlkrk-5-/2-chlooo-5-metoksd-ennkksy/-6-metylo-pirymidyny otrzymuje się 4-IΠ-rz.butdlo-N-[5-/2-chlork-5-metkksy-fenkksy/-6-mntylkpiodmiddn-4-ylo]-benzenosulfknamir, t.t. 191°C, MS: /M-C1/ = 426.
Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:
Analogicznie do przykładu I punkt a/ z estru etylowego kwasu /RS/-/2-chlkro-5-mntkksyfenoksy/-acetylkkctkwego i octanu ekrmamiddnd otrzymuje się 5-/2-chlkoo-5-metkksd-eenoksd/56-mntylk-pirdmidyn-4-ol w postaci wosku, MS: M = 266, który analogicznie do przykładu I punkt b/ poddaje się reakcji z POCl3.
Przykład VII. Analogicznie do przykładu II związek otrzymany w przykładzie VI przeprowadza się w 4-III-oz.butdlk-N-[5-/2-chloo055-mntoksd-fnnoksd/-6-fkomylo-pio^,midym-4-dlo]-benzemosuleonamid, t.t. 99-101 °C, MS: M = 475.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu III związek otrzymany w przykładzie VII przeprowadza się w 4-HI-I·z.bulylo-N-[5-/6-chlkro-5-me-oksyfeenoksy/-6-hydroksd-metdlk-piodmiryn-4-dlk]-benznnosulfonamid, t.t. 188°C, MS: M = 477.
178 329
Przykład DC. Analogicznie do przykładu IV ze związków otrzymanego w przykładzie VIII otrzymuje się 4-III-rz.eutylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-metoksy-feooksy/-pirymidyo-4-yloJbeozeoosulfooamid, t.t. 170°C, MS: /M-Ci/ = 460.
Przykład X. Analogicznie do przykładu V z 44ΠI4rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-mt]okspfezooksy/-pirymidoP-P-y]o4-benzenosulfooamidu otrzymuje się 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro45-metoksy-fnnoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo/-piyymidyn-4-yloJ-benzeoosulfooamid, t.t. 80°C, MS: /M+H/+ = 522.
P r z y k ła d XI. 100 mg P-III-rz.Uuty]p-N-55-/P-ch]ysp-4-me]okyy-fzooksy/-6-22-yddroksy-etoksy-metylo/42-morfoliz-4-ylo/-piyymidyz-4-yloJ-eezzeoosulfonamidu estryfikuje się za pomocą kwasu 3-tiofenokarboksylowego w następujących warunkach: rozpuszcza się 100 mg sulfonamidu, 175 mg chlorowodorku N4etylo4N'-/34dimntyloamioopropylo/-karbodiimidu, 150 mg trietyloaminy i 5 mg dimetyloamizopirydyny w 10 ml dichlorometanu i roztwór pozostawia w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się do sucha. Pozostałość azeotropuje się z toluenem i następnie rozdziela pomiędzy octan etylu i 1N HCl, po czym przemywa wodą i wyodrębnia w znany sposób. Związek oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu jako eluentu. Otrzymuje się 90 mg estru 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonamino//p--2-4hloso-5-meeoksyfenoksy/-2-morfolln-4-ylo/'-pirymidyn-4-ylo-metoksyj-etylowego kwasu tiofeno^-karboksylowego w postaci bezpostaciowego proszku, MS: M = 716.
Przykład XII. Analogicznie do przykładu V z 200 mg 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metΌksy-feooksy/-6-chlorometylo-2-/morfsliz-4-ylo/4pirymidyo-4-yloJ-benzeoo4 sulfonamidu i soli sodowej (RS)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolaoo44-metanolu otrzymuje się (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolao-4-ylometoksymetylo)-2-morfolin-4-ylo)-piyymidyn-4-yloJ-eeozeoosulfooamid, t.t. 155 - 156°C, MS: M = 676. '
Przykład XIII. Roztwór 100 mg związku otrzymanego w przykładzie XII w 2 ml dioksanu traktuje się 1,5 ml 1N Hel i w ciągu 15 minut ogrzewa do temperatury 80°C. Po odparowaniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru jako eluentu i otrzymuje 85 mg /R,S/-4-^I-rz.butylo-N4[5-/2-chloro-5-metoksy-feooksy/-6-/2,3-dihydroksypropoksymetylo/-2-/morfolin-4-ylo/-pirymidyo-4-yloJ-beozenosulfozamidu w postaci piany, MS: /M+N/+ - 637.
Przykład XIV. Przez reakcję —ffl-rz.butylo-N-[6phlorometylo-54/2p;Horo-5-metoksy-feooksy/-/2-chloro-54metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z etanoloiamną otrzymuje się 4-nI-rz.butylo-N-[5-/2phloro-5-metoksyfenoksy/-6-/2-hydroksy-etyloammo-metylo/-pirymidyo-44yloJbnozenosulfsnamid.
1H4NMR(250 MHZ, DMSO, w części, δ):
1.25(9H,s,CH3), 2.8 (2H, m, NCH2), 3.4 (2H, m, CH/), 3.6 (2H, m, CH2)
Przykład XV. Przez reakcję 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorsmetylo-5-/2-chloro-54me4 toksy-feooksy/-pirymidyo-4-ylsJ-beoenoosulfozamidu z solą sodową propanodiolu otrzymuje się 4-ΠI-re.butyk]-N-[5-/2-chłoro-5-metoksy-feosksy/-6-/3-hydrsksypropoksymetylo/4pirymidyo-4-yloJ-benzeoosulfozamid. MS: M-/Cl ' + HC/O/CH2CH2OH/ = 436.
Przykład XVI. Przez reakcję 4-III-rz.butyls-N-[6-chlorometylo-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/pirymidyo-4-ylo]-benzeoosulfooamidu z 1-amino-propanodiolem otrzymuje się /RS/-4-In-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,3-dihydroksypropyloamioometylo/-pirymidyn-4-ylsJ-benzeoosulfonamid, MS: /M+H/+ =551.
Przykład XVII. Analogicznie do przykładu XII z 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-/2-chlosy]5-metoksy-y4noksy/-pirymiddn-P-plo]Jbenzenosulfonamidu otrzymuje się /RS/-4-III-rz.butylo-N-45-42-4hloso-5-meeoksy-ffnoksy/-6--2,2-dimetylo-1,3-disksolao-44ylsmetoksymetylo/-pirymidyo-4-yloJ-bezeezssulfozamid, MS: /M+H/+ = 592.
Przykład XVIII. Analogicznie do przyidąduXIII z/RS/-4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-meeoksyl4enoksy/l6-6P,2-dimetylO]ll3-diokso]an-4-ylometsksymetyls/-pirymidyo-4-ylo]-benoenzsulfonamidu otrzymuje się /RS/-44IΠ-rz.eutylo-N4[5-/2-chloro-5-me4
178 329 toksy-fenoksy/-6-/2,3-dihydroksy-propoksymetylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, MS: M = 551.
Przykład XIX. Przez reakcję 4-III-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo//piryyuddn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z kwasem nikotynowym otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-1e;.butylOffenylosulfonyloammo/-5-/2-chloro-5-metoksn-fenoksy/-piynmidyz-4-nlometoksy]-etnlowy kwasu pirydnz-3-nlo-octowego, MS: M = 626.
Przykład XX. Przez reakcję 4-IlI-yz.butnls-N-[5-/2-chloro-5-metoksn-fezoksy/-6-/2-hydroksn-etoksy-metylo/-piyymidyn-4-ylo]-benzenosulfozamidu z kwasem izonikotynowym otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.butylo-fenylosulfonnloamino/-5-/2-chloro-5-metoksy-fnnoksy/-pirymidnz-4-ylometoksy]-etnlswy kwasu pirydyn-A-ylo-octowego.
‘H-NMR(250MHZ, CDCl35): 1.3 (9H, s), 3.6 (3H, s), 3.8 (2H, m), 4.4 (2H,m), 4.5 (2H, s), 6.1 (1H,m), 6.6 (1H, m).
7.4 (1H, d), 7(2H, d), 7.8 (2H, d), 8.0 (2H, m), 8.75 (3H, m).
Przykład XXI. Przez reakcję 4-III-rz.b.ltylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fezoksy/-6-/2-hydrolk>y-eto]ksn-metylo/-piΓymidyz-4-ylo]-bezeenosulfonαmidu z kwasem 3-furanokayeoksnlownm otrzymuje się ester 2-[6-/4-ΠI-re.butylo-fennlosulfonyloammo/'-5-/2-chloro-5-meto/k;y-fenzksy/-pirymidyyz4-ylometoksyl]ptylown kwasu furano-3-karboksylowego, MS: /M+H/+ = 618.
Przykład XXII. Przez reakcję 4-III-re.eutnlo-N-[5-/2-chlors-5-metoksy-fenoksn/-6-/2-hydroksy-etoksy-metylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu z kwasem 3tio- fenokarboksylowego otrzymuje się ester 2-[6-/4-III-rz.eutnlo-fennlssulf'onyloamino/-5-/2-chloro-5-metok5y-eenoksy--pinmni<nnP-4-y/oπntoksn] etylowy kwasu tiofeno-3-karboksylowego, MS: M = 631.
Przykład XXIII. a/ W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I przez reakcję estru etylowego kwasu 2,6-dichloyo-5-fezoksy-pirnmidyno-4-karboksnlswego z solą potasową p-]II-re.butylo-bezzenosulfonamidu otrzymuje się ester etylowy kwasu 6-/4-IΠ-rz.butylo-fnnnlosultbnnloαmizs/-2-chloro-5-fenoksy-pirnmidnno-3-karboksyls\γngs, MS: /M+H/+ = 490.
b/ Di-chlorek stosowany jako związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący: 130 mg estru etylowego kwasu 2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3.6-tetrahydrs-pirymidnno-4-ka.rboksylowego rozpuszcza się w 7,6 ml POCl3, zadaje 7,6 mg PG5 i ogrzewa żółty roztwór w ciągu 17 godzin pod chłodnicą zwrotną. POCl3 usuwa się w próżni strumieniowej pompki wodnej, pozostałość rozdziela pomiędzy wodę/octan etylu. Po zwykłej obróbce fazy organicznej pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym /środek rozwijający: C^CU/eter : 6/1. Otrzymuje się 44 mg estru etylowego kwasu 2,6-dichloyo-5-fenoksy-piIymidyzo-4-kayboksylowego w postaci oleju. MS: M = 312.
c/ Stosowany związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący: 1,8 g kwasu
2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3,6-tetrαhydyo-pirnmidnno-4-karboksnlswego /wytwarzanie opisane w: Khim Geterotsikl. Soedin. 1974, p 1527/ emulguje się w 65 ml etanolu, dodaje następnie 0,92 ml stężonego kwasu siarkowego i 0,92 ml SOCf i mieszaninę ogrzewa w ciągu 12 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej i wytrącony osad odsącza się na nuczy, po czym poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym /środek rozwijający: Cl^Ctyeter: 3/1. Otrzymuje się 520 mg estru etylowego kwasu 2,6-diokso-5-fenoksy-1,2,3,6-tetrahndro-pirnmidyno^-karboksylowego w postaci substancji stałej, MS: M = 276.
Przykład XXIV. Do roztworu 69 mg sodu w 5,0 ml absolutnego etanolu wprowadza się 526 mg 4-IΠ-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksn fenoksn/-2-/pirnmidnn-2-nlo/-pirnmidnz-4-nlo]-beneenosulfozamidu. Roztwór gotuje się, mieszając w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i 1M wodny kwas winowy, roztwór organiczny suszy się i odparowuje, a pozostałość preekrnstalieowuje z alkoholu. Otrzymuje się 4-In-rz.butylo-N-[6-etoksn-5-/2-metsksn fenoksy 2,2'-bipirymidnn-4-nlo]-beneenssulfozamid o t.t. 140-141°C w postaci białych kryształów.
178 329
4-nI-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-pirymidyn-2-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid otrzymuje się wychodząc z chlorowodorku pirymidyno-2karboksamidyny poprzez rac-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-pirymidyn-2-ylo-tetrahydropirymidyno-4,6-dion i 4,6-dichloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biopirymidynę.
Przykład XXV. Analogicznie do przykładu XXIV z 4-III-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksy-fenoksy/-2-/pirymidyn-2-ylo/-pi.rrmidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i metanolanu sodu w metanolu otrzymuje się 4-IIIfrz.butylo-N-[6-metokyy-5-/2-metokyyfenokyy/-2,2'fbipirnmidno-4-nlo]-beozeoosulfonamid w postaci substancji stałej. Ms: 522.6 M+H
Przykład XXVI. Analogicznie do przykładu I z 4-chloro-5-/2-chlork-5-metokyy-fenokyn/-6fmntnlk-2,2'-bipirymiynnnlu otrzymuje się 4-ΠI-rz.butnlo-N-[5-/2-chlkro-5-metokynffeookyy/-6-metnlOf2,2'-bipirymiyynyl-4-ylo]-benzeoosulfooamid o t.t. 122°C, MS: /M-C1/ = 504.
Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
/a/ Analogicznie do przykładu Ib/ z chlorowodorku 2fpirymidnooamidyoy otrzymuje się 5-/2-chlkrk-5-metoksy-fenokyn/-6-metylo-2,2'-bipirymidnnyl-4-ol, MS: M = 344.
/b/ Analogicznie do przykładu Ic/ z wyżej opisanej substancji otrzymuje się 4-chlorOf5-/2-chloro-5-mntoksn-fenokyy/f6-metylo-2,2'-bipirnmidnnyl, t.t. 110°C, MS: M = 363.
Przykład XXVII. Analogicznie do przykładu XII otrzymuje się /^/---111-^^^lo-N-[5-/2-chlor(/-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,2-drmetylo-1,3-dioksolao-4-ylk-metoksnmetylo/-2-mkrfolm-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-beozeoosulfooamid, MS: M = 677.
Przykład XXVIII. Aoalkgiczoie do przykładu XII otrzymuje się /R/-4-III-rz.butylo-N-[5f/2-chloIΌ-5-metoksy-fenoksy/-6-/2,2-dimetylo-1,3-dioksklan-4-nlk-metkksnmetnf lo/-2-morfolin-4-ylo/-pirymidno-4-ylo]-beozeoosulfooamid, MS: M = 677.
Przykład XXIX. Analogicznie do przykładu XIII ze związku otrzymanego w przykładzie XXVIII otrzymuje się /S/-4fIII-rz.butnlo-N-[5-/2-chlorOf4-metkksy-feookyn/-6f/2,3-dίhydroksnpropoksymetylo/-2-/morfolio-4-nlo/-pirymidyo-4-ylk]-beolzeoksulfonamid, MS: M = 637.
Przykład XXX. Analogicznie do przykładu XIII ze związku otrzymanego w przykładzie XXVIII otrzymuje się /R/-4-IΠ-rz.butylo-N-[5-/2-chlork-5-mntkksy-fenoksy/-6-/2,3-yihydroksypropkksnmetnlo/-2-/morfolin-4-ylo/-punmidyo-4-ylo]-beozeoosulfonamid, MS: M = 637.
Przykład XXXI. Analogicznie do przykłądu XVII z 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chlkrometnlk-5-/2-chloIΌ-5-metokyyfίenokyn/fpirnmidyo-4fnlo]-beoznooyulfbnamidu i 2,3-0-izoprkpnliyeno-Ltreitu otrzymuje się /4S,5S/2^IΠI2r.bbtylckN--5-f2-2hloro-5-metoksy-fenoksy/-6-/5-hnyrokynmetylo-2,2-dimntylo-1,3-dikkyolanf4-ylometokynmetylo/-pirnmrdyn-4-ylo]-bnozeoosulfonamiy, MS: M = 622.
Przykład XXXII. Analogicznie do przykładu XVIII ze względu otrzymanego w przykładzie XXXI otrzymuje się /2S,3S/-4-III-rz.butnlk-N-[5f/2-chloro-5-metoksn-fenokyy/-6-/2,3,4-trihydroksybutkkynmntylo/-pirnmidno-4-nlo]fbeozenosulfonamid, t.t. 192°C, MS: M = 582.
Przyk ład XXXIII. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XXVI otrzymuje się 6-/4-IIIfrz.butnlk-fenylosulfooamioo/-5f/2-chlkrk-5-metoksy-feokkyn/-2,2'-bipirymidnnylo-4-karbokyaldehny, t.t. 211°C.
Przykład XXXIV. Analogicznie do przykładu III z aldehydu otrzymanego w przykładzie XXXIII otrzymuje się 4-IΠ-rz.butnlo-N-[5-/2-chlork-5fmetkksn-feokksn/-6-hyyrokyymntnlo-2,2'-bipirymidno-4-ylo]-benzeooyulfooamid, MS: M = 556.
Przykład XXXV. Analogicznie do przykładu IV z alkoholu ktrznmaongo w przykładzie
XXXIV otrzymuje się 4-IΠ-rz.butylo-N-[5-/2-chlorOf5-metoksy-fenoksy/-6-ch/orkmetylo-2,2'fbipirymidyr--4-nlo]-bnnzeoosulfooamid, MS: M = 574.
Przykład XXXVI. Analogicznie do przykładu V z substancji otrzymanej w przykładzie
XXXV otrzymuje się 4-ΠI-rz.butnlo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy--6-/2-hydrkksn-etokynmntnlk/-2,2'-bipirnπliyyn-4fnlk]-bnozeoksulfonamiy, MS: /M-HA = 598.
Przykład XXXVII. Analogicznie do przykładu XXV z 4-III-rz.butylo-N-/6-chloro-5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylopirymidyn-4-ylo]]benzenosulfonamidu i metanol anu sodu w metanolu otrzymuje się 4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-metoksy-2-metylo-pirymldyn-4-yio]-benaenosulfonamid, t.t. r74°C, MS: M-/SO2 + Cl/ = 392.
Przykład XXXVIII. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XXXVII otrzymuje się 4-IΠ-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-fbrmylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,63°C, MS: /M-H/* = 503.
Przykład XXXIX. Analogicznie do przykładu III ze związku otrzymanego w przykładzie XXXVIII otrzymuje się 4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-hydroksymetylo-6-metoksy-piyymidyn-:^-y]o--b<azeenosuffbnamid, t.t. ,67°C, MS: M + H+ = 508.
Przykład Xl. Analogicznie do przykładu IV ze związku otrzymanego w przykładzie XXXIX otrzymuje się 4-lII-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-chlorometylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,65°C, MS: M = 526.
P rz y k ła d XLI. Analogicznie do przykładu V ze związku otrzymanego w przykładzie XL otrzymuje się 4-I^-rz.butyio-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-hydroksy-etoksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4-yio]-benzenosulfonamld, t.t. ,50°C, MS: M = 552.
Przykład XLII. Analogicznie do przykładu XXVII ze związku otrzymanego w przykładzie XL otrzymuje się /RS/-4-ni-rz.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,2-dimetylo-i,3-dioksolan-4-ylometoksy-metylo/-6-metoksy-plrymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. ,62°C, MS: M = 662.
Przykład XLIII. Analogicznie do przykładu XXIX ze związku otrzymanego w przykładzie XLII otrzymuje się /RS/-4-ΠI-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2,3-dihydroksypropoksy-mety]o--6-metoksy-pirymidyn-4-ylo]-benaenosulfonamid, t.t. 8PC, MS: M = 582.
Przykład XLIV. Roztwór M0 mg związku otrzymanego w przykładzie XL w 20 ml NH3-dioksanu ogrzewa się w kolbie ciśnieniowej w ciągu , 6 godzin do temperatury 80°C. Po odparowaniu pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformumetanolu, otrzymując 30 mg 4-IΠ-ra.butylo-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-aminometylo-6-metoksy-pirymldyn-4-ylo]-benaenosulfonamidu, MS: M = 507.
Przykład XLV. Analogicznie do przykładu XXIV z N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylo-6-ch]o]0-piIy·midyn-4-ylo]-1,3-benzodloksolo-5-sulfonamldu i 2-metoksyetanolanu sodu otrzymuje się N-[5-/2-chlorco5-meeoOkylfenokkyl/6--2-metoksyetoksy/-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-,,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, t.t. ,28OC, MS: M-/SO2 + Cl/ = 424.
Przykład XLVI. Analogicznie do przykładu II ze związku otrzymanego w przykładzie XLV otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-formyio-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-,,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M-/SO2 + Cl/ = 438.
Przykład XLVII. Analogicznie do przykładu III ze związku otrzymanego w przykładzie XLVI otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-hydroksymetylo-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-,©-benzodioksolo-ó-sulfonamid, MS: M-/SO2 + Cl/ = 440.
Przykład XLVIII. Analogicznie do przykładu IV ze związku otrzymanego w przykładzie XLVII otrzymuje się N-[5-/2-chioro-5-metoksy-fenoksy/-2-chlorometylo-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M-/SO2 + Cl/ = 458.
P r z y k ł ad XLIX. Analogicznie do przykładu XLI ze związkiem otrzymanego w przykładzie XLVIII otrzymuje się N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-/2-hydroksy-etoksymetyio/-6-/2-metoksy-etoksy/-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid, MS: M = 584.
Przykład L. Analogicznie do przykładu XXV z 4-III-ra.butyio-N-[6-/2-chloro5-metoksy-fenyiosuifonyio/-2-metyio-plrymidyn-4-yio]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-IΠ-rz.butyio-N-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenylosulfonylo/-2-metylo-plrymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, MS: M = 474.
Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:
178 329 a/ Do roztworu 2,2 ml 2-metoksytiofenklu w 30 ml etanolu wprowadza się 1 g KOH. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze pokojowej roztworem estru dimetylowego kwasu chloromalonowego w 5 ml etanolu, miesza się dalej w ciągu 1 godziny i odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu. Otrzymuje się 3,6 g estru dimetylowego kwasu /2-metoksy-fenylosulfonylo/-malonowego, MS: M = 270.
b/ Analogicznie do przykładu Ib/ z substancji otrzymanej w przykładzie La/ i chlorowodorku acetamidyny otrzymuje się 6-hydroksy-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-2-metylo-3,--dihydro-pirymidcn-4-kn, t.t. 290°C, MS: M = 26-.
c/ /Analogicznie do przykładu Id z substancji otrzymanej w przykładzie Lb/ otrzymuje się
4,6-dichlork-5-/2-metoksy-fenylosulfanylo/-2-metclo-pirymidynę, t.t. M0°C, MS: M = 301.
d/ Analogicznie do przykładu I z substancji otrzymanej w przykładzie Lc/ otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-chloro-5-/2-metoksc-fenylosulfanclk/-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, t.t. 155°C.
Przykład LI. Analogicznie do przykłądu II z substancji otrzymanej w przykładzie L otrzymuje się 4-ΠI-rz.butylo-N-[2-fkrmylo-6-metkksy-5-/2-metok-y-fenylosulfanylo/-pirymidyn-4-clo]-benzenosulfonąmid, MS: M = -87.
Przykład LII. Analogicznie do przykładu III z substancji otrzymanej w przykładzie LI otrzymuje się 4-IΠ-rz.butylo-N-[2-hydroksymetylo-6-metok-y-5-/2-metoksy-fenylosulfanylk/-pirymidyn-4-ylo]-benzenksulfonamid, t.t. 152°C, MS: M = -90.
Przykład LIII. Do roztworu fenolami sodu z 0,02- g fenolu i 0,06 g NaOH w 2 ml acetonu i 1 ml wody wprowadza się 0,1-5 g 4-III-rz.butylk-N-[5-/2-chloro-5-metoksy-fenoksy/-6-chlorometylo-2-/morfolιn-4-ylo/-pirymidyn-4-ylo]-benzenksuIfbnamidu /przykład IV/ w 3 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu w ciągu -8 godzin w temperaturze 80°C. Następnie aceton oddestylowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy chloroform i wodę. Fazę chloroformową przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu. Otrzymuje się 0,07 g --III-rz.butylo-N-[5-/^^^cłilc^:^o-;^^metoksy-fenoksy/2-morklim-4-ylo-6-fenoksymetylo-pirymidcn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, MS: M = 639.
Przykład LIV. Analogicznie do przykładu LIII z --bifenolanu sodu otrzymuje się N-[6-bifencl·4-iloksymetylo-5-/2-chlork-5-metoksy-fenok-c/-2-morfolin-4-ylo-pilcmidyn---ylo]-4-III-rz.butylo-benzenosulfonamid, MS: M = 715.
Przykład LV. Analogicznie do przykładu XXVI z 520 mg N-[6-chlkro-5-metok-yfenoksy/-2-metylosulfanylo-pirymidyno-4-ylo]-1,3-benzodikksklk-5-sulfknamidu i 270 mg metanolami sodu w absolutnym MeOH otrzymuje się 305 mg N-[5-/2-chloro-5-metoksyfenoksy/-6-metoksy-2-metylosulfanylo-pirymidyn-4-ylo]-1,3-benZodioksolo-5--ulfonąmidu, t.t. 176°C /z etanolu/.
Przykład LVI. Poniżej · podaje się dalsze przykłady związków otrzymywanych według wynalazku:
4-metoksy-N-[6-metoksy-5-/2-metoksc-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-3-/3-morfklin-4-clo-3-oksoprkpylo/-benzenosulfonamid; ms: 637.7 M+H ester 2-[4-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biplrymidcn-4-ylo/-sulfamkllo]-fenoksc]-etylkwc kwasu octowego; ms: 568.6 M+H
4-/2-hydroksc-etok-y/-N-[6-metoksy-5-/2-metok-y-fenoksc/-2,2'-bipirymidcn-4-ylo]-benzenosulfonamid; ms: 526.5 M+H
N-[6-meeo0syl5-/2-metoksy-fenoksy/-2,2'-biplrymldyn-4-ylo]-4-/2-morfolln-4-ylo-2-oksk-etoksy/-benzenosulfonamid; ms: 609.6 M+H
N-[6-meeoksy-5--2-metoksy-fenoksy/-2,2'-bipirymidyn-4-clo]-4-/3-morfolin-4-ylk-3-okso-proipylo/-benzenosulkonamid; ms: 607.7 M+H
4-metoksy-N-[6-metoksy-5-/2-metoksy-fenkksc/-2,2,-bipircmidyn-4-clo]-3-/2-kksketyloZ-benzenosulfonamid; ms: 623.7 M+H
178 329 ester etylowy kwasu [2-metoksy-5-[6-metkksd-5-/2-metoksy-femoksd/52,2'5bipiodmiddm-45ylo-sulfamkilo]-fenoksy]-octowegk; ms: 598.6 M+H
4-IΠ-rz.butdlk-N-[6-metoksy-5-/2-metoksd-fenkksd/-2-mntdlkpiIdmiddn-45ylk]-bnnzenosuleknamid; ms: 458.5 M+H
4-ΠI-rz.bu0ylo-/65metoksy-5-naetalem-l-yloksy-2,2'-bipirdmidym-4-ylo/-bemzenksulfknamid; ms: 542.6 M+H
Następujące przykłady przedstawiają kompozycję farmaceutyczne według wynalazku. Przykład A. Tabletki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:
| Składniki | na tabletkę |
| związek o wzorze 1 | 10,0-100,0 mg |
| laktoza | 125,0 mg |
| skrobia kukurydziana | 75,0 mg |
| talk | 4,0 mg |
| stearynian magnezu | 1,0 mg |
PrzykladB. Kapsułki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:
| Składniki | na kapsułkę |
| związek o wzorze 1 | 25,0 mg |
| laktoza | 150,0 mg |
| skrobia kukurydziana | 20,0 mg |
| talk | 5,0 mg |
Przykład C. Roztwory iniekcyjne mogą wykazywać następujący skład:
| związek o wzorze 1 | 3,0 mg |
| żelatyna | 150,0 mg |
| fenol | 4,7 mg |
| woda do roztworów iminkcdjmych do | 1,0 ml |
Przykład D. W 3,5 ml Myglyolu 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego zawiesza się 500 mg związku o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dawkującym. Przez zawór pojemnik napełnia się pod ciśnieniem 5,0 g Freonu 12. Drogą wstrząsania Freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyolu i alkoholu benzylowego. Pojemnik do rozpylania zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedyncze.
178 329
178 329
r12am
WZÓR 3
178 329
178 329
| r5-8 (1) | COOEt Cl - CH^ 'COOEt | □5-8 _k COOEt <Yx-© TOOEt (2) |
| nh2 r4-c AcOH %NH |
SCHEMAT 1(1)
178 329
(5)
R2 R1
R'
-Λ,
WZÓR 2
SCHEMAT 1(2)
178 329
CL
CL
SCHEMAT 2 WZÓR 2 rr\
178 329
5-8
O
0'
POO3 ->
WZÓR 4
SCHEMAT 3
178 329
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę C, ^alkilową, grupę Ci_7alkoksylową, grupę C^alkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową, atom chlorowca, grupę C^alkoksylową grupę trifluorometylową albo grupę -OCH2COOR9, R3oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową grupę C-7 alkoksylową, atom chlorowca, grupę C^alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupę Ch7alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C^alkilotio, grupę hydroksy-C^alkilową, grupę hydroksy-Ci^alkoksy-C^alkilową grupę amino-C^alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH2Cl, R5 do 88 oznaczają atomy wodoru, chlorowca albo grupy Ci_7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę Ci ^-alkilową, grupę -(CRj^-Z-R9, -(CH2)MOCH2CH(OH)CH2OH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)mNR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)i4O(CH2)i_4ZH, (CH2)MNR9(CH2)i.4ZH, -(CH2)i4O(CH2)^^OC(O)Het, (CH^-Hal, -(CH2)o.3C(O)OR9 albo -OR12, R9 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-j-alkilową, Rn oznacza grupę CM-alkilową albo grupę -(C^o-j-aiylową Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilową i Het oznaczajągrupę heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą C^alkilową C^alkoksylową karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich sole.
- 2. Związki według zastrz. 1 owzorze 1,wktórymY oznacza grupę -OR12, a Ri-R9,RI2,X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -CHO, grupę C^-alkilową, grupę -(CH2)i_--Z-R9, CH2OCH2CH(OH)Ch2OH i jej cykliczne ketale, grupę -CH2NR9CH2(OH)CH2OH, CHY)(CH2)m-Z-H, CH2NR9(CH2)1.4ZH, CH2O(CH^MOC(O)Het, CH2Hal albo -C(O)OR9, a R1-R9, Het, Hal, X, Z i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza rodnik Ci_7alkilowy.
- 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę C^alkoksylową, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru a R8 oznacza atom chlorowca.
- 6. Związki według zastrz. 1 albo 2 albo 3 o wzorze 1, w którym R- oznacza atom wodoru, grupę 2-pirymidynylową, grupę 2- i 3-furylową, grupę 2- i 3-tienylową, grupę p-metoksyfenylową albo grupę morfolinową.
- 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3 o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -CHO, grupę CM-alkilową grupę -(CH^urZ-R9, CH2OCH2CH(OH)CH2OH i jej cykliczne ketale, grupę -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH/OCH^m-ZH, CH2O(CH2)MOC(O)Het, albo -CH2Hal
- 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 4-ΠI-rz.butylo-N-(6-etoksy45-(24 -metoksyfeiKiksyf/J-bipirymidyn-r-yloj-benzenosulfonamid i 4-III-r^.butylo-N-[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2,2'4bip^ymiclyn-44ylo]benzenosulfonamid.
- 9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej r-III-rz.butylo-N-^-^-chloro-5-metoksy-fenoksy)-64metylo-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-yloJ-benzenosulfonamid, 4-ΠI-butylo-N4[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-formylo-2-(morίblm-4-ylo)4pirymidyn-4yloj-benzenosulfonamid, r-IH-rz.butylo-N-^-fZ-chloro^-metoksy-fenoksy^-hydroksymetylo-2-(morifolln-4-ylo)-pirymiddy-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-ΠI-rz.butylo-N[54[[2-chloro-5-metoksy-fenoksy)46-chlorometylo-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-yloJ-benzenosulfonamid, 4-III-yz.butylo4N-[5-(2-chloro-5-metoksy-feosksy)46-(2-hydroksy-etoksymetyls)-2-msrfslio-44ylo)-pirymidyn-Z-44ol]benoznosulfonamid, 4-III-rz.buyyoo-N-54-(2-ch]ors-5-metoks y)-6 me ty l o - p irymidyo-4-yloJ-bezeeoosulfooamid, 4-IΠ-ye.butylo-N-[5-(2-chloro45-metoksy4feos178 329 ksy)-6-formylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-hydroksy-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[6-chlorometylo-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy-metylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonamid)-5-(2-chloro-metoksy-fenoksy)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo-metoksy]-etylowy, kwasu tiofeno-3-karboksylowego, (RS)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy-metyło)-2-morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-III-rz.butylo-Ń-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksy-etylo-aminometylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-HI-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(3-hydroksy-propoksy-metylo)- pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonami, (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propyloaminometylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chłoro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metoksymetylo)-piiymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (RS)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu pirydyn-3-ylooctowego, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylooctowego, ester 2-[6-(4-III-rz. butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu furano-3-karboksylowego, ester 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylo-sulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-pirymidyn-4-ylometoksy]-etylowy kwasu tiofeno-3-karboksylowego.
- 10. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej 4-III-rz. butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoky)-6-metylo-2,2-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (S)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylometoksymetylo) -2-morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (R)-4-ffl-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy(-6-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylometoksymetyło)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (S)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-4-metoksy-fenoksy)-6-(2,3-dihydroksypropoksymetyło)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfona mid, (R)-4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2,3-dihydroksy-propoksymetylo)-2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, (4S, 5S)-4-Ill-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(5-hydroksymetylo-2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metoksymetyło)-pirymidyn-4-yloj-benzenosulfonamid, (2S, 3S)-4-IH-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-(2,3,4-trihydroksybutoksymetyło)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2,2'-bipirymidynylo-4-karboksaldehyd, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-hydroksymetylo-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-chlorometylo-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-6-metoksy-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2-formylo-6-metoksypirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-IU-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2-hydroksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4-yloj-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-2-chlorometylo-6-metoksy-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-2-(2-hydroksyetoksymetylo-6-metoksy-pirymidyn-4)-ylo]-benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksy)-2amino- metylo-6—metoksy-pirymidyn-4-ylo]- benzenosulfonamid, 4-III-rz.butylo-N-[6-metoksy-5-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-2-metylo-pirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid,4-III-rz.butylo-N-[2-formylo-6-metoksy-5-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid i 4-III.rz.- butylo-N-[2-hydroksymetylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenylosulfanylo)-pirymidyn-4-ylo]- benzenosulfonamid.
- 11. Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową, grupę C1.7alkoksylową, grupę Cualkilotio, atom chlorowca albo grupę trifluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^yalkilową, atom chlorowca, grupę C1_7alkoksylową, grupę trifluorometylową albo grupę -OCH2COOR9, R3 oznacza atom wodoru, grupę Ciyalkilową, grupę Ci_7alkoksylową atom chlorowca, grupę Ci_7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropylidenodioksy, R- oznacza atom wodoru, grupę Ci.ylkilową, grupę C^alkoksylową, grupę Ci.7alkilotio, grupę hydroksy-C ^alkilową, grupę hydroksyli7alkoksy-Ci7alkilową, grupę amino-Ci.7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę -CHO albo CH2Cl, R5 do R8 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, albo grupy Ci.7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę CM-alkilową, grupę -(CH2)m-Z-R9, -(CH2)mOCH2CH(OH)CH2OH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)mNR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH^^O^H2V4ZH, (C^^-^CH^ZH, -(CH2)i-łO(CH2)i4OC(O)Het, (CH2)i-Hal, -(CH2)(03C^((^)OR9 albo -OR12, R9 oznacza atom wodoru albo grupę C, ^-alkilową, R12 oznacza grupę CM-alkilową albo grupę -(042)0.-^17^¾ Z oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterocyklilowa i Het oznaczają grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, ploydclkwej, piocmidynclkwej, tien^owej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą CMalkilową C,.7alkoksylową, karboksylową i/lub trifluorometylową, Hal oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1 oraz ich soli, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -OR12, związek o wzorze 2, w którym X, n i R1'8 mająznaczenie wyżej podane aHal oznacza atom chlorowca poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A oznacza -0-, Ru ma znacznie wyżej podane a M oznacza atom metalu alkalicznego, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę CMalkilową związek o wzorze 4, w którym R--R8, X i n mająznaczenie wyżej podane a R10 oznacza grupę CMalkilową poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym M oznacza kation, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym Y i/lub R- oznaczają grupę CH 3, ewentualnie utlenia się do związku o wzorze 1, w którym Y i/lub R- oznaczają grupę CHO i ewentualnie grupę CHO przeprowadza się w inną, wyżej określoną grupę Y i/lub R-, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza OR12, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, przy czym R -R8, R12, n i X maaiąznaczenie wyżej podane a A oznacza -O-, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca znane dodatki i substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy sulfonamid o wzorze 1, w którym R’ oznacza atom wodoru, grupę C1.7alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C .7alkilotio, atom chlorowca albo grupę tr-ifluorometylową R2 oznacza atom wodoru, grupę C1.7alkil<^'wtą atom chlorowca, grupę Ci.7alkoksclkwą, grupę trifluorometylkwą albo grupę -OCH2COOR9, r3 oznacza atom wodoru, grupę C 1_7alki.low<ą grupę C^alkoksylową, atom chlorowca, grupę C1_7alkilotio, grupę trifluorometylową albo grupę trifluorometoksylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy albo grupę izopropclidenodioksy, R- oznacza atom wodoru, grupę C ^alkilową, grupę C^alkoksylową grupę C1.7alkilotio, grupę hydroksy-CMalkilową, grupę hydroksy-CMalkoksy-CMalkilową grupę amino-C1_7alkilową grupę heterkccklllową, grupę -CHO albo CH2O, R5 do R8 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, chlorowca albo grupy C1.7alkoksylowe, X oznacza -O- albo -S-, Y oznacza grupę -CHO, grupę CMalkilową grupę -(CH2)1---Z-R9, -(CH2)1.,OCH2CH(OH)CH2QH i jej cykliczne ketale, grupę -(CH2)1.-NR9CH2CH(OH)CH2QH, -fC^MOC^-ZH, (CH2)mNR9(CH2)mZH, -(CH2)M<Q(CH2)M<QC(Q)Het, (CH^^Hal, -(CH2)o.3C(Q)QR9 albo -OR12, R9 oznacza atom wodoru albo grupę CM-alkilową R12 oznacza grupę C’„--alkilową, albo grupę -(CH2)o4,-arylowąZ oznacza -O-, podane wyżej określenia grupa heterkcckhlkwa i Het oznaczają gru178 329 pę heterocykliczną wybraną spośród grapy morfolinowej, pirydylowej, pirymidynylowej, tienylowej i furylowej, aryl oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa C,_7alkilowa, C ^alkoksylową karboksylowa, i/lub tnfluorometylowa, Hal oznacza atom chlorowca, a na oznacza 1 albo jego sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH377792 | 1992-12-10 | ||
| CH379992 | 1992-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301394A1 PL301394A1 (en) | 1994-06-13 |
| PL178329B1 true PL178329B1 (pl) | 2000-04-28 |
Family
ID=25693816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93301394A PL178329B1 (pl) | 1992-12-10 | 1993-12-09 | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR9304980A (pl) |
| MX (1) | MX9307718A (pl) |
| PL (1) | PL178329B1 (pl) |
| UY (1) | UY23684A1 (pl) |
-
1993
- 1993-12-07 MX MX9307718A patent/MX9307718A/es unknown
- 1993-12-08 BR BR9304980A patent/BR9304980A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-09 PL PL93301394A patent/PL178329B1/pl unknown
- 1993-12-09 UY UY23684A patent/UY23684A1/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL301394A1 (en) | 1994-06-13 |
| UY23684A1 (es) | 1994-06-03 |
| MX9307718A (es) | 1994-08-31 |
| BR9304980A (pl) | 1994-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100300503B1 (ko) | 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| KR100235507B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| KR100238366B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| EP1345920B1 (en) | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists | |
| HUT67636A (en) | New sulfonylamino-pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2519102A2 (en) | NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS | |
| ES2295048T3 (es) | Bis-sulfonamidas. | |
| CZ20012546A3 (cs) | 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů | |
| RU2162084C2 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтический препарат | |
| CN100562518C (zh) | 芳乙烯磺胺类化合物 | |
| CZ260596A3 (en) | Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| PL178329B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| RU2083567C1 (ru) | Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие | |
| JPH08311043A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды | |
| PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| JP2002138083A (ja) | ビススルホンアミド | |
| RU2173317C2 (ru) | Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат |