FI117896B - Uudet sulfonamidit - Google Patents

Uudet sulfonamidit Download PDF

Info

Publication number
FI117896B
FI117896B FI955669A FI955669A FI117896B FI 117896 B FI117896 B FI 117896B FI 955669 A FI955669 A FI 955669A FI 955669 A FI955669 A FI 955669A FI 117896 B FI117896 B FI 117896B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxy
phenoxy
pyridin
alkyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
FI955669A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI955669A (fi
FI955669A0 (fi
Inventor
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI955669A0 publication Critical patent/FI955669A0/fi
Publication of FI955669A publication Critical patent/FI955669A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117896B publication Critical patent/FI117896B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

117896 /
Uudet sulfonamidit
Esillä oleva keksintö koskee uusia lääkeaineina käytettäviä sulfonainideja, joiden kaava on R1SO?HH . R4 r5 O—R® R3 R* R7 5 jossa R1 on heterosyklyyli1, joka on mono- tai bisykli-nen, heterosyklinen ryhmä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-fu-10 ryyli, pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyy-li, 1,2-diatsinyyli, 1,4-diazinyyli, morfolino, 2-tienyy- li, 3-tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyy-li, indolyyli, purinyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja ki-15 natsolyyli; tai edellä määritelty heterosyklinen ryhmä, joka on mono- tai di-substituoitu Ci-7-alkyylillä, Ci-7-alka-noyylillä, halogeenilla, aminolla, mono-Ci-7-alkyyliami- • * * *·* * nolla, di-Ci-7-alkyyliaminolla tai toisella edellä määri- tellyllä heterosyklisellä ryhmällä; 20 R2 on vety, Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, Ci-7-alkyyli- * « ·,· : tio, Ci-7-alkoksi-Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkyylisulfonyyli-Ci-7- : alkoksi, fenyyli, Ci-7-alkyyli-fenyyli, Ci-7-alkoksi-f enyy- • · * · li» Ci-7-alkyleenidioksifenyyli, fenyyli-Ci-7-alkyyli, C1-7-alkyyli-fenyyli-Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi-fenyyli-Ci-7-alkyy-:·. 25 li, Ci-7-alkyleenidioksifenyyli-Ci-7-alkyyli tai heterosyk- • tt lyyli / joka on mono- tai bisyklinen, heterosyklinen ryh- • · rnä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka * · on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-furyyli, pyrimidinyyli, *·· 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 1,2-diatsinyyli, . 30 1,4-diatsinyyli, morfolino, 2-tienyyli, 3-tienyyli, isok- * · * satsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, indolyyli, puri- 2 117896 nyyli, tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, bentsodiok-solyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja kinatsolyyli; tai edellä määritelty heterosyklinen ryhmä, joke on mono- tai di-substituoitu Ci-7-alkyylillä, Ci-7-alkanoyylillä, halo- : 5 geenillä tai toisella edellä määritellyllä heterosyklisel-lä ryhmällä; tai heterosyklyyli2-Ci-7-alkyyli, jolloin he-terosyklyyli2 merkitsee samaa kuin edellä; R3 on Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, formyyli, halogee-ni-Ci-7-alkyyli, hydroksi-Ci-7-alkyyli, amino-Ci-7-alkyyli, 10 tai ryhmä -CH20-A-Ci-7-alkyyli, - (CH2 ) m-0-(CRaRb) nOH, -(CH2)m-0-(CRaRb)rjOR9, -(CH2)m-0-(CRaRb)nNH2 tai - (CH2)m-O- (CR^)n-B-R9 ; R4 - R8 merkitsevät vetyä, Ci-7-alkoksia tai halogeenia; R9 on heterosyklyyli3, joka on mono- tai bisykli-15 hen, heterosyklinen ryhmä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-fu-ryyli, pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyri-dyyli, 1,2-diatsinyyli, 1,4-diatsinyyli, morfolino, 2-tie- .
nyyli, 3-tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, tiatso-20 lyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, pyratsinyyli, bentsofu-ranyyli, bentsotienyyli, indolyyli, purinyyli, kinolyyli, :T: isokinolyyli ja kinatsolyyli; tai edellä määritelty hete- ; ;*: rosyklinen ryhmä, joka on mono- tai di-substituoitu Ci-7- * t · . .*. alkyylillä, Ci-7-alkanoyylillä, halogeenilla tai toisella
Iti ; .·. 25 edellä määritellyllä heterosyklisellä ryhmällä; tai fenyy- * · a "V li tai fenyyli, joka on substituoitu Ci-7-alkyylillä, C1-7- 11« alkoksilla ja/tai halogeenilla; tai Ci-7-alkyyli; ** Ra ja Rb merkitsevät vetyä tai Ci-7-alkyyliä; A on ketalisoitu 1,2-dihydroksi-etyleeniryhmä; i 30 Bon -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(0)NH- tai -NHC(0)O-: • * · ·...* n on 2, 3 tai 4; ja * : m on 0 tai 1.
• * · • * .·**. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisia yhdisteitä ·[ sisältäviä farmaseuttisia valmisteita sekä kaavan I mukais- • · · *·!·" 35 ten yhdisteiden käyttöä vaikuttavana aineena valmistettaes- ··· *...* sa lääkeaineita, joita käytetään hoidettaessa sairauksia, 3 117896 joihin liittyy endoteliinia aktivoivia ominaisuuksia, erityisesti verenkiertoelimistön sairauksia, kuten verenpainetautia, iskemiaa, verisuonien kouristustiloja ja angina pectorista.
5 Jäljempänä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, jotka sisältävät 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia. Alkyyli-, alkoksi- ja alkyylitioryhmät sekä al- kyyliryhmät aikanoyyliryhmien osana voivat olla suoraket- juisia tai haarautuneita. Esimerkkejä tällaisista alkyyli- 10 ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu- tyyli, sek.- ja tert.-butyyli. Halogeeni on fluori, kloori, bromi ja jodi, jolloin klooria pidetään edullisena. Alempi- alkyleenidioksifenyyliryhmä on esimerkiksi etyleenidioksi- fenyyliryhmä. Ketalisoitu 1,2-dihydroksietyleeniryhmä on 15 esimerkiksi 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4,5-diyyli-ryhmä.
Esimerkkejä heterosyklyyliryhmistä ovat erityisesti substi- tuoidut, esimerkiksi alempi-alkyylillä, alempi- alkanoyylillä, halogeenilla tai jollain muulla heterosyk- lisellä ryhmällä mono- tai di-substituoidut tai substituoi- 20 mattomat mono- tai bisykliset 5- ja 6-jäseniset heterosyk- liset ryhmät, jotka sisältävät hapen, typen tai rikin hete- ... roatomina, kuten 2- ja 3-furyyli, pyrimidinyyli, 2-, 3- ja : • · · '•*t* 4-pyridyyli, 1,2- ja 1,4-diatsinyyli, morfolino, 2- ja 3- * * * *·:·* tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imi- 25 datsolyyli, pyrrolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, • · : indolyyli, purinyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja kinatso- • · -·.· · lyyli. Esimerkkejä heterosyklyyliryhmistä R ovat erityi- s*r*; sesti substituoitu ja substituoimaton pyridyyli, pyrimidi nyyli, tienyyli ja isoksatsolyyli. Esimerkkejä heterosy-ί·.## 30 klyyliryhmistä R2 ovat erityisesti pyrimidinyyli ja morfo- .···. lino. Esimerkkejä heterosyklyyliryhmistä R9 ovat erityises- ♦ · *·* ti pyridyyli, pyrimidinyyli ja furyyli.
» · * *· Ί Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä * * * ovat sellaiset, joissa R1 on monosyklinen S-, N- ja/tai ·- . 35 O-heterosyklinen ryhmä, erityisesti substituoimaton tai [ * * * '·! .···. alempi-alkyylillä, halogeenilla, aminolla, mono- tai di- . ! * · * · · 4 117896 alempi-alkyyliaminolla tai alempi-alkanoyylillä substituoi-tu pyridyyli, pyrimidinyyli, isoksatsolyyli, furyyli tai tienyyli. Edelleen edullisena pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety, pyrimidinyyli, pyridyyli, 5 morfolino, tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, bentso-dioksolyyli, alempi-alkoksi-fenyyli tai alempi-alkyylitio ja sellaisia, joissa R3 on ryhmä -0-(CRaRb) n0H, -0-(CRaRb) nNH2 tai ryhmä -0 (CH2) 2-B-R9, ja R9 on monosyklinen N- ja/tai O-heterosyklinen ryhmä, erityisesti pyridyyli, 10 pyratsinyyli tai furyyli.
Erityisen mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi-alkyylillä substituoitu py-; ridyyliryhmä, R^ on morfolino, R3 on -O (CH2) 2OC (O) NHR9, R4 on alempi alkoksi ja R5 - R8 merkitsevät vetyä. Edullisena pi-15 detyt ryhmät R9 ovat heterosyklyyliryhmiä, erityisesti py-ridyyliryhmiä, kuten 2-pyridyyli.
Edellä ilmoitetun kaavan I mukaiset yhdisteet ovat endoteliini-reseptorien estoaineita. Niitä voidaan tämän vuoksi käyttää hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy en-20 doteliinia aktivoivia ominaisuuksia, erityisesti verenkier toelimistön sairauksia, kuten verenpainetautia, iskemiaa, ... verisuonien kouristustiloja ja angina pectorista.
• » · * . Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si- · ♦ *···* ten, että • * · *·ί.' 25 a) yhdisteen, jolla on kaava • * .·;·: R,so!p r< r» ii ·*.„ Hai R8 R7 · · * ·
« · 1 I
• * * : jossa R1, Rz ja R4 - R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai • · * on halogeeni, • · 30 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava Φ • · · • * · • * «
HO (CRaRb) nXH
5 117896 jossa n, Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin edellä ja X on 0 tai NH, tai b) yhdisteen, jolla on kaava Y R4 R5 R3 R8 R7 5 jossa R2 - R8 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava r1so2z 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja jolloin Y on halogeeni ja Z on amino, tai Y on amino ja Z on halogeeni, tai c) yhdisteen, jolla on kaava R’soaNH R« Rs I R8 R7 «·· (CH2)m
v; I
OiCR^nXH
* 1 ·
Iti • · · : jossa R1, R2, R4 - R8, Ra, Rb, X, m ja n merkitsevät samaa 4 1 1 ··· J 15 kuin edellä, • 1 i el) annetaan reagoida isosyanaatin kanssa, jolla on kaava
* 1 1 Q
V · R NCO tai karbamoyylikloridin kanssa, jolla on kaava R9NC0C1, jolloin R9 merkitsee samaa kuin edellä, tai ·2.. c2) annetaan reagoida fosgeenin kanssa ja tämän jälkeen ai- .3, 20 koholin kanssa, jolla on kaava R8OH; tai kloorimuurahais-
··· G
.1 . happoesterin kanssa, jolla on kaava ROC(0)C1; tai • » · • · · • 1 • · · • · • · • 1 1 t • m · • · · • · · · 1 • · 2 • · 3 • · « 6 117896 d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on halogeeni-alempi-alkyyli, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava H0CH2-A-alempi-alkyyli 5 ; jossa A on ketalisoitu 1,2-dihydroksi-etyleeniryhmä, ja mahdollisesti saadun kaavan I mukaisen yhdisteen sisältämiä substituentteja muunnellaan ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
10 Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan II mukais ta yhdistettä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan HO(CRaRb)nXH mukaisen yhdisteen kanssa jälkimmäistä käytetään tarkoituksenmukaisesti alkalimetallialkoholaattina.
15 Liuottimena käytetään edullisesti vastaavaa glykolia tai vastaavaa aminoalkoholia, siis esimerkiksi etyleeniglykolia tai aminoetanolia, jos n on 2. Alkalimetallialkoholaatti on edullisesti natriumalkoholaatti. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämmittäen esim. 40 - 120 °C:ssa. Edullise-20 na pidetyssä suoritusmuodossa käytetään yhdistettä HO(CRaRb)nXH etyleeni-, propyleeni- tai butyleeniglykolin tai ... amino-etanolin, -propanolin tai -butanolin mono-natrium- * · * *. suolana.
• · ·
**”* Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1S02Z
• · * **:.* 25 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa sulfonamidien • » * * · : valmistuksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi . .
·,; ; inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfok- • · * : sidissa, tarkoituksenmukaisesti lämmittäen ja suojakaasuat- mosfäärissä, esim. argonatmosfäärissä.
·*·., 30 Menetelmävaihtoehdon cl) mukaan tapahtuva reaktio .***. voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, joka on tun- * · • nettu karbamaattien ja ureoiden valmistuksesta alkoholeista • · -* • · * *· " tai amiineista. Näin kaavan IV mukaisen yhdisteen voidaan * * · ·...* antaa reagoida kaavan R9NCO mukaisen isosyanaatin kanssa . 35 sopivassa vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa, esim.
• · · ·'' .···. hiilivedyssä, kuten tolueenissa, tarkoituksenmukaisesti • · ··· 7 117896 lämmittäen, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on -OC(0)NH-. Isosyanaatti voidaan tällöin saada aikaan in situ, esim. kaavan R9CON3 mukaisesta atsidista termisellä hajotuksella. Vastaavasti voidaan saada käyttäen kaavan IV 5 mukaisia yhdisteitä, joissa B on NH, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B on -NHC(0)NH-.
Menetelmävaihtoehdon c2) mukaan voidaan kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa B on happi, antaa reagoida fos-geenin kanssa ja tämän jälkeen kaavan R9OH mukaisen alkoho-10 Iin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on ryhmä -OC(0)0-. Fosgeenin sijasta voidaan käyttää fosgeenisuo-laa, kuten difosgeenia (CI-COOCCI3) tai trifosgeenia (CO(OCC13)2. Vastaavasti saadaan lähtien kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa B on NH, kaavan I mukaisia yhdis-15 teitä, joissa B on -NHC(0)0-. Fosgeenia käytetään tällöin tarkoituksenmukaisesti liuoksena inertissä vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa, esim. hiilivedyssä, kuten tolu-eenissa. Fosgeenin kanssa tapahtuva reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa. Intermediäärisesti saadun happo-20 kloridin annetaan reagoida välittömästi alkoholin R90H kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämmittäen.
... Menetelmävaihtoehdon d) mukainen reaktio voidaan • · · * * * * , suorittaa menetelmävaihtoehdolle a) kuvatuissa reaktio-olo- • · ··** suhteissa ja tällöin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, * * * 3 *·:·* 25 joissa R on ryhmä -CH20-A-alempi-alkyyli.
• * * · · i.: : Näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä voi- • ♦ ·,: · daan siinä läsnä olevia substituentteja muunnella. Näin me- » * · ί,ϊ ϊ tyyliryhmä R voidaan muuttaa hapettamalla formyyliryhmäk- si. Hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, ·*·., 30 esimerkiksi seleenidioksidilla. Näin saadussa yhdisteessä voidaan formyyliryhmä pelkistää hydroksimetyyliryhmäksi.
• * · ,· # Tämä pelkistys voidaan saada aikaan sinänsä tunnetulla ta- • * · ** ‘I valla, esimerkiksi pelkistimien, kuten NaBH4:n avulla. Hyd- roksimetyyliryhmä voidaan muuttaa halogeenimetyyliryhmäksi, • .*. 35 antamalla reagoida halogenointiaineen, kuten POCls/PCls'.n • · · .***. kanssa. Edelleen voidaan N-heterosykliset ryhmät, kuten py- • · · 8 117896 ridyyli, hapettaa N-oksideiksi. Kaikki nämä reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla suoloiksi, esim. alkalisuoloiksi, kuten Na-5 ja K-suoloiksi tai maa-alkalimetallisuoloiksi, kuten Ca-tai Mg-suoloiksi.
Lähtöaineina käytettyjä yhdisteitä voidaan valmistaa, mikäli ne eivät ole tunnettuja tai niiden valmistusta on kuvattu seuraavassa, tunnettujen tai seuraavassa kuvat-10 tujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden endoteliiniresepto-reihin kohdistuva estovaikutus voidaan osoittaa seuraavassa kuvatuilla koejärjestelyillä: I: Endoteliini-sitoutumisen estyminen rekombinant- 15 ti-ETA- reseptorissa cDNA, joka koodaa ihmisen istukan humaani-ETÄ-resep- toria, kloonattiin (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y Furuichi ja C.
Miyamoto, BBRC 180, 1265 - 1272) ja ilmennettiin Baculovirus- hyönteissolu-systeemissä. 23 litran fermentorista saatuja 20 Baculoviruksella infektoituja hyönteissoluja sentrifugoi- daan 60 tunnin kuluttua infektiosta (3 000 x g, 15 minuuttia, S*·' 4 °C), suspendoidaan uudelleen Tris-puskuriin (5 mM, pH 7,4, • · · 1 mM MgCl2) ja sentrifugoidaan uudelleen. Sen jälkeen kun on • · · ^ • · · *" suspendoitu ja sentrifugoitu uudelleen, solut suspendoidaan • · » [*·* 25 800 ml:aan samaa puskuria ja jäädytetään -120 °C:ssa. Solura- • · * Σ·ί ί kenteen rikkominen tapahtuu sulattamalla suspensio tässä s · i.: : hypotonisessa puskuriseoksessa. Toistetun jäädytys/sulatus- * « · · tapahtuman jälkeen suspensio homogenoidaan ja sentrifugoi daan (25 000 x g, 15 minuuttia, 4 °C) . Sen jälkeen kun on ·*·.. 30 suspendoitu Tris-puskuriin (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 ;***. mM sakkaroosi) säilytetään 1 ml:n tasa-osia (proteiinipa- ··« ,* toisuus noin 3,5 mg/ml) -85 °C:ssa.
• · * *· [· Sitoutumis-testiä varten jäädytetyt kalvovalmisteet • · *···* sulatetaan ja sen jälkeen kun on sentrifugoitu 25 000 x g ; j*. 35 nopeudella 10 minuuttia 20 °C:ssa, suspendoidaan uudelleen • · ·
testi-puskuriin (50 mM Tris-puskuri pH 7,4, sisältäen 25 mM
··« 9 117896
MnCl2, 1 mM EDTA ja 0,5 % naudan seerumin albumiinia). 100 μΐ tätä kalvosuspensiota, joka sisältää 70 pg proteiinia, inkuboidaan 50 μ1:η kanssa 125I-endoteliiniä (spesifinen aktiviteetti 2 200 Ci/mMol) testi-puskurissa (25 000 cpm, 5 loppukonsentraatio 20 pM) ja 100 plrssa testi-puskuria, joka sisältää vaihtelevia testiyhdiste-konsentraatioita. Tällöin inkuboidaan 2 tunnin ajan 20 °C:ssa tai 24 tunnin ajan 4 °C:ssa. Vapaan ja kalvoon sitoutuneiden radioligandien erotus tapahtuu suodattamalla lasikuitusuodattimen läpi.
10 Taulukossa 1 on ilmoitettu tässä koejärjestelyssä saatu kaavan I mukaisten yhdisteiden estovaikutus IC50-arvona, s.o. konsentraationa [nM], joka tarvitaan estämään 50-%:isesti 125I-endoteliinin spesifinen sitoutuminen. ' .
Taulukko 1 15 Yhdiste esimerkistä IC50 [nM] 34 0,3 51 : 0,4 II: Endoteliinillä indusoitujen verisuonien supistumisten estyminen rotan eristetyissä aorttarenkaissa 20 Täysi-ikäisten Wistar-Kyoto-rottien rinta-aortasta otettiin pois 5 mm:n pituiset renkaat. Endoteeli poistet-... tiin hiertämällä kevyesti sisäpintaa. Jokainen rengas upo- «ti *, tettiin 37 °C:ssa eristettyyn elinhauteeseen, jossa oli • · t *·“* 10 ml Krebs-Henseleit-liuosta, kaasuttaen seoksella, jossa • · · *·!.* 25 oli 95 % C>2:ta ja 5 % CC>2:ta. Renkaiden isometrinen jänni- • · ί tys mitattiin. Renkaita venytettiin, kunnes alkukuormitus * * ·.· · oli 3 g. Sen jälkeen kun oli inkuboitu 10 minuutin ajan : :'ί testiyhdisteen tai kantaja-aineen kanssa, lisättiin kumula tiiviset annokset endoteliini-1:tä, Testiyhdisteiden akti- ί*. 30 viteetti saatiin määrittämällä havaittava endoteliini-1:n • ·· • .·*·, annos-vaikutuskäyrän oikeallesiirtyminen eri antagonisti- *" konsentraatioiden läsnä ollessa. Tämä oikeallesiirtyminen *· *: [tai myös "dose ratio" DR (annossuhde)] vastaa tällöin osa- ··· .
. määrää, joka on saatu endoteliini-1: n EC50-arvoista anta- . 35 gonistin läsnä ollessa ja ilman antagonistia, jolloin EC50- ··· ··« • t ♦ ♦ ··· 1 1 7896 ίο arvo kuvaa puoliksi maksimaaliseen supistumiseen tarvittavaa endoteliini-konsentraatiota.
"Dose-ratio" DR-arvoista laskettiin PC-ohjelmistoa apuna käyttäen jokaiselle yksittäiselle annos-vaikutus-5 käyrälle alla olevan yhtälön mukaisesti vastaava pÄ2-arvo, joka kuvaa testiyhdisteen aktiviteetin määrää.
pÄ2 = log(DR-1)-log(antagonisti-konsentraatio) 10 Endoteliinin ECso-arvo ilman testiyhdisteitä on 0,3 nM,
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä näin saadut arvot pA2:lle on ilmoitettu taulukossa 2.
Taulukko 2 15 Yhdiste esimerkistä Annossuhde (Oikeallesiirtyminen) 34 9,7 51 9,2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääke-20 aineina hoidettaessa sairauksia, joissa verisuonien supistuminen on lisääntynyt, koska ne kykenevät estämään endote-liinin sitoutumista. Esimerkkejä tällaisista sairauksista * · · ovat verenpainetauti, sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoi- * * * ·** minta, munuaisten ja sydänlihaksen iskemia, munuaisten va- • » · [·"* 25 jaatoiminta, dialyysi, aivoiskemia, aivoinfarkti, migreeni, * » i I*: : subaraknoidaalinen eli lukinkalvon alainen verenvuoto, • · i.i i Raynaudin tauti ja kohonnut keuhkovaltimopaine. Niitä voi- • · · ί daan samoin käyttää ateroskleroosissa, estettäessä verisuo nien uudelleenahtautuminen pallolaajennuksen jälkeen, tu-·*·., 30 lehduksissa, maha- ja pohjukkaissuolihaavoissa, säärihaa- .***. vassa, gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamassa veren- • · ♦ .* , myrkytyksessä, shokissa, munuaiskeräsen tulehduksessa, mu- • · ♦ '· ”· nuaisperäisessä kipukohtauksessa, glaukoomassa eli silmän- * 9 *···' painetaudissa, astmassa, diabetekseen liittyvien komplikaa- ; 35 tioiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä ja syklosporiinien * * * ·*". annossa esiintyvien komplikaatioiden hoidossa ja ennalta « · · 117896 n ehkäisyssä sekä muissa sairauksissa, joihin liittyy endote-liinia aktivoivia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraalisesti, esimerkiksi 5 ruiskeena laskimoon, lihakseen, ihonalaiseen kudokseen, lukinkalvon alaiseen tilaan tai transdermaalisesti eli ihon kautta; tai kielen pinnan kautta tai silmätautien hoidossa käytettävänä valmisteena, tai aerosolina. Esimerkkejä eri antomuodoista ovat kapselit, tabletit, suun kautta annetta-10 vat suspensiot tai liuokset, peräpuikot, injektioliuokset, silmätipat, salvat tai sprayliuokset.
Edullisena pidetty käyttömuoto on valmisteen antaminen ruiskeena laskimoon, lihakseen, tai suun kautta. Annostus, jossa kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan vaikut-15 tavissa määrissä, on riippuvainen spesifisen vaikuttavan aineen lajista, potilaan iästä ja tarpeista ja antotavasta.
Yleensä kyseeseen tulevat annostukset, jotka ovat noin 0,1 - 100 mg/kg painokilo/päivä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös 7 20 farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai lääkerakeet voivat sisältää useita sideaineita, täyteainei- ,···. ta, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset vai- • · · misteet voivat olla esimerkiksi steriilinä, veteen sekoit- ' • · · 9 • · · *” tuvana liuoksena. Kapselit voivat sisältää vaikuttavan ai- • * * ]*·** 25 neen ohella lisäksi täyteainetta tai paksuntamisainetta.
• · · :*‘· Edelleen valmisteet voivat sisältää makua parantavia lisä- • · M: aineita sekä tavallisesti säilöntä-, stabilointi-, kostu- ··· ·,* · tus- ja emulgointiaineina käytettyjä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita !*·.. 30 ja muita lisäaineita.
·*'*· Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet ··· .* . voivat koostua orgaanisista tai epäorgaanisista aineista, • · · esim. vedestä, gelatiineista, maitosokerista, tärkkelykses- • · *···’ tä, magnesiumstearaatista, talkista, arabikumista, polyal- : ·*« 35 kyleeniglykoleista ja vastaavista. Edellytyksenä on, että ··· • ·· • ♦ *···· 12 117896 kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä edelleen. Esimerkki 1 5 1,29 g Na:ta liuotettiin 50 °C:ssa 50 ml:aan ety- leeniglykolia. Tämän jälkeen tähän lisättiin samassa lämpötilassa annoksittain 3,0 g 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sul-fonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidia ja kuumennettiin 4 1/2 tunnin ajan 100 °C:ssa.
10 Kirkas reaktioliuos kaadettiin jää/laimennettuun HC1-liuokseen ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 0,2 litralla etikkahappoesteriä, Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa , vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Näin saatiin 5-tert-15 butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi vaaleankeltaisena vaahtona.
MS: 493 (M-S02).
Lähtöyhdisteen valmistus: 20 a) 2,0 g 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappoklo- ridia liuotettiin 30 ml:aan etanolia huoneenlämpötilassa, ··· tähän lisättiin 50 ml 25-%:ista ammoniakkiliuosta ja kuu- • · · -> • · · mennettiin 4 1/2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten haih- • · · *** dutettiin rotaatiohaihduttimessa, jäännökseen lisättiin • · · [·*·’ 25 vettä, uutettiin etikkaesterillä (150 ml), kuivattiin mag- • * · !·! · nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jälleen rotaatiohaihdut- • · : timessa. Näin saatiin 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonamidi
»M
V ϊ valkoisina kiteinä. MS: 219 (M). Kaliumsuola saatiin tästä K-tert-butylaatilla metanolissa.
30 b) 3,49 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 ' - • ***j bipyrimidiiniä liuotettiin 125 ml:aan dimetyylisulfoksidia, *·* .* . tähän lisättiin huoneenlämpötilassa 3,855 g (5-tert- • · · butyyli-tiofeeni-2-sulfonamidi)-K:ta ja liuosta sekoitet- • · *···* tiin tämän jälkeen 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten : 35 lisättiin edelleen 1,285 g (5-tert-butyyli-tiofeeni-2- • · · ;***. sulfonamidi)-K: ta ja annettiin vielä reagoida edelleen 2 ··· 13 1 1 7896 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 200 ml vettä ja sitten 200 ml eetteriä, jolloin muodostui hieno, valkoinen, kiteinen sakka, joka imusuodatet-tiin. Kiteet suspendoitiin laimennettuun, vesipitoiseen 5 suolahappoon ja sekoitettiin 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten imusuodatettiin ja kuivattiin korkeavakuumissa.
Näin saatiin 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-kloo-ri-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena.
10 MS: 523,4 (M+H).
Esimerkki 2
Liuosta, jossa on 3,23 g 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidia, 1,71 g 2-pyridyylikarboksyy-15 lihappoatsidia ja 70 mg p-dimetyyliaminopyridiiniä toluee- nissa (50 ml), kuumennettiin 2 tunnin ajan 80 °C:ssa. Tolu- ; eeni poistettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin (0,5 1) ja In HCl-liuoksen (0,35 1) välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 20 liuotin poistettiin lopuksi rotaatiohaihduttimessa. Raaka- tuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen metyleeni- ... kloridi/MeOH:ta (5/1) eluointiaineena. Näin saatiin pyri- * · · • · · *. din-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-tert-butyyli-tiofen-2-yy- • * · '···* lisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 '-bipyrimidin- • · · *·!·* 25 4-yylioksi]-etyyliesteri vaaleankeltaisena kiinteänä ainee- • · :.i : na, joka kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/MeOH:sta.
MS: 678,3 (M+H).
* * * : : : Esimerkki 3 26 mg natriumia liuotettiin 50 °C:ssa 2 ml:aan eta- 30 noliamiinia, tähän lisättiin samassa lämpötilassa annoksit- .**·. tain 150 mg esimerkin 1, kohdan b) yhdistettä ja liuosta • kuumennettiin 4 tuntia 100 °C.ssa. Tämän jälkeen kaadettiin r • · -* * * * .
*· " jää/veteen, pH saatettiin 3n HCl:llä arvoon 6, jolloin sa-
Ml ostui vaaleankeltainen, kiteinen kiinteä aine, joka imusuo- . 35 datettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin korkeavakuumissa.
* * * .···. . Näin saatiin 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6- (2- • · • · * 14 117896 amino-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi keltaisina kiteinä.
MS: 557,4 (M+H).
Esimerkki 4 5 100 mg 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2- amino-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli- amidia liuotettiin 10 ml:aan tolueenia, tähän lisättiin 53 ΐ mg 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidia ja liuosta kuumennettiin 4 tunnin ajan 120 °C:ssa. Tolueeni poistettiin rotaa-10 tiohaihduttimessa ja jäännös jaettiin etikkaesterin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen metyleeniklori-di/metanolia (30/1) eluointiaineena. Näin saatiin 5-tert-15 butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-5-(2-metoksi-fenoksi)-6-[2-(3-pyridin-2-yyli-ureido)-etoksi]-2,2’-bipyrimidin-4-yyli-amidi kiteisenä kiinteänä aineena.
MS: 677,4 (M+H).
Esimerkki 5 20 Liuokseen, jossa oli 162,5 mg 4-amino~6-metoksi-5- (2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidiiniä 10 ml:ssa tetrahyd- ... rofuraania, lisättiin huoneenlämpötilassa 92 mg NaH:ta (65- * · * *\* %:ista), liuosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneeniämpöti- * · · *···* lassa ja tämän jälkeen lisättiin samassa lämpötilassa 162,5 • · · 25 mg 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonyylikloridia. Sekoitet- • · :.· · tiin edelleen 2 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadettiin • · *,· · jää/veteen, uutettiin etikkaesterillä, vesipitoinen faasi :T: saatettiin happameksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Yh- distetyt, orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla 30 ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös kromato- • ♦· * .···. grafioitiin silikageelillä käyttäen metyleeniklori- « · *·* di/metanolia (20/1) eluointiaineena. Näin saatiin 5-tert- « · butyyli-N-[6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimi- • · · ·...· din-4-yyli]-tiofeeni-2-sulfonamidi keltaisena jauheena.
. !·. 35 MS: 4 63 (M-S02) .
· · • · · • · * ·*'·· • * · ' j is 1 1 7896 Lähtöyhdisteiden valmistus: a) 2,09 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'- bipyrimidiiniä (EP-A-0 526 708) suspendoitiin 75 mitään etanolia ja kondensoitiin -75 °C:ssa 150 mltlla ammoniakkia 5 nousuputkessa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana, haihdutettiin vesisuihkuvakuumissa ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin (500 ml) välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäännöstä sekoitettiin 10 eetterin kanssa, muodostunut kiinteä aine erotettiin ja kuivattiin korkeavakuumissa. 4-amino-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi) -2,2'-bipyrimidiini saatiin näin hienona, melkein valkoisena jauheena. MS: 329 (M).
b) Liuokseen, jossa oli 2,0 g 4-amino-6-kloori-5-15 (2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidiiniä 200 ml:ssa me- tanolia lisättiin huoneenlämpötilassa 6,55 g natriummety-laattia ja tämän jälkeen liuosta kuumennettiin 32 tuntia paluujäähdyttäen. Metanoli poistettiin rotaatiohaihduttimessa, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin In 20 suolahapolla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin lopuksi vesisuihkuvakuumissa.
... Raakatuote kromatografioitiin silikageelillä käyttäen mety- • 1 · *. leenikloridi/metanolia (10/1) eluointiaineena. Näin saatiin • · · **“1 4-amino-6-metoksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,21-bipyrimidiini • · 1 *·:·’ 25 sitruunan keltaisena jauheena. MS: 325 (M) .
• · • · · : Esimerkki. 6 • · ·.: · Vastaavasti kuten esimerkissä 1, saatiin natrium- • · · ί#ϊ: glykolaatista ja 5-pentyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-kloo- ri-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidista 5- :1·.. 30 pentyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6- (2-hydroksietoksi) -5- (2- .2·. metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisena • · kiinteänä aineena. MS: 570,3 (M+H) .
* 1 1 *· '1 Lähtöyhdisteiden valmistus: a) 2-pentyyli-5-(t-butyylisulfonamido) tiofeenistä * . 35 (EP-A-0 512 675) saatiin etanoli/kons. HCl:llä ja muodosta-
m · · J
* · · · · • · • · 2 • · 1 ie 1 1 7896 maila suola kalium-tert.-butylaatin kanssa metanolissa (5- n-pentyyli-tiofeeni-2-sulfonihappoamidi)-K.
b) Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa b) , saatiin antamalla (5-n-pentyyli-tiofeeni-2-sulfonhappoami-5 di)-K:n ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyri-midiinin reagoida 5-pentyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisena kiinteänä aineena. MS: 545 (M).
Esimerkki 7 10 Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin 2-pyridyy- likarboksyylihappoatsidista ja 5-pentyyli-tiofeeni-2-sulfo-nihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)2,2'-bi-pyrimidin-4-yyliamidista pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(5-pentyyli-tiofen-2-yylisulfonyy-15 liamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisena kiinteänä aineena. MS: 692,4 (M+H).
Esimerkki 8
Vastaavasti kuten esimerkissä 1, saatiin natrium-glykolaatista ja 5-(2,2-dimetyyli-propionyyli)-tiofeeni-2-20 sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimi-din-4-yyliamidista 5-(2,2-dimetyyli-propionyyli)-tiofeeni-2-sulfonihappo-β- (2-hydroksi-etoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) - • 1 · 2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi vaaleanpunaisena jauheena. MS: ' * · · 586, 3 (M+H).
• · · **:·2 25 Lähtöyhdisteen valmistus: • · · : a) Vastaavasti kuten esimerkissä 1 kohdassa b), • · * saatiin antamalla 5-(2,2-dimetyylipropionyyli)-tiofeeni-2- • · · ί.ί ; sulfonamidin kaliumsuolan (valmistus: J. Org. Chem., Voi 56, 4260) ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyri-·1·„ 30 midiinin reagoida 5-(2,2-dimetyyli-propionyyli)-tiofeeni-2- .3. sulfonihappo-6-kloori-5- (2-metoksi-fenoksi) -2,2 ' -bipyrimi- • t· /# din-4-yyliamidi kiteisenä kiinteänä aineena. MS: 560,1 • · · *· 1· (M+H). Kaliumsuola saatiin tästä kalium-tert.-butylaatilla • · *...1 metanolissa.
· • · · * 1 1 « · · 2 • · 3 • · * 1 1 117896 π
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin 2-py-ridyylikarboksyylihappoatsidista ja 5-(2,2-dimetyyli-pro-pionyyli)-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-5 (2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidista pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-[5-(2,2-dimetyyli-propionyyli)-tiofen-2-yylisulfonyyliamino]-5-(2-metoksi^fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri beigenvärisenä jauheena. MS: 704,3 (M+H).
10 Esimerkki 10 1,75 g Naita liuotettiin 50 °C:ssa 70 ml:aan ety-leeniglykolia. Tämän jälkeen tähän lisättiin samassa lämpö- ; tilassa annoksittain 4,9 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sul-fonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-15 yyliamidia ja kuumennettiin 4 tuntia 100 °C:ssa. Kirkas re-aktioliuos kaadettiin 200 ml:aan vettä, pH saatettiin 3n HCl:llä arvoon 1, saostuneet keltaiset kiteet imusuodatet-tiin, pestiin vedellä, sitten eetterillä ja tämän jälkeen kuivattiin korkeavakuumissa. Näin saatiin 5-isopropyyli-20 pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) -2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi keltaisena, kitei- ... senä kiinteänä aineena.
• ♦ · * *; MS: 537,3 (M-Ii) .
• · · *·:·* Lähtöyhdisteiden valmistus: • * · 25 a) 4,0 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidia liu- • · · otettiin 40 ml:aan MeOH:ta, tähän lisättiin huoneenlämpöti- • · ·,· · lassa 2,308 g kalium-tert.-butylaattia ja liuosta sekoitet- tiin edelleen 20 minuuttia. Tämän jälkeen haihdutettiin täydellisesti rotaatiohaihduttimessa ja näin saatu kalium-30 suola kuivattiin korkeavakuumissa.
• · · .**·, b) 3,49 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 ' - j·* bipyrimidiiniä liuotettiin 125 ml:aan dimetyylisulfoksidia, *. *: tähän lisättiin huoneenlämpötilassa 4,7 g (5-isopropyyli- *·· pyridiini-2-sulfonamidi)-K: ta ja liuosta sekoitettiin tämän . 35 jälkeen 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuos kaadet- • · · ,···. tiin voimakkaasti sekoittaen 350 ml:aan vettä ja 90 ml:aan « * »·· ie 1 17896 eetteriä, pH saatettiin arvoon 1 lisäämällä 3n HCl:ää. Valkoinen kiteinen sakka imusuodatettiin ja pestiin vedellä ja sitten eetterillä. Kiteet suspendoitiin laimennettuun, vesipitoiseen suolahappoon (100 ml vettä ja 50 ml In HCl:ää) 5 ja sekoitettiin 5 minuuttia, sitten imusuodatettiin ja pes tiin uudelleen vedellä ja kuivattiin korkeavakuumissa. Näin saatiin 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena.
10 MS: 511,3 (M-H).
Esimerkki 11 2,0 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2- hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidia liuotettiin 80 ml:aan tolueenia, tähän lisättiin 15 1,1 g 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidia ja liuosta kuumen nettiin tämän jälkeen 4 tuntia 90 °C:ssa. Sitten haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös jaettiin In HCl:n ja etikkaesterin välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin vesisuihkuvakuumissa ja 20 jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen mety- leenikloridi/metanolia (30/1) eluointiaineena. Näin saatiin ···' pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-pyridin- • 1 · *, 2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimi- • · · **·)2 din-4-yylioksi]-etyyliesteri keltaisina kiteinä.
:1ί·: 25 MS: 657,3 (M+H) .
• 2 : Dihydrokloridin valmistamiseksi yhdiste liuotettiin 1 ·.; · metyleenikloridiin ja tähän lisättiin huoneenlämpötilassa • · 2 ! vastaava määrä 4,4 n HCl:ää etanolissa. Liuos haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa, saostunut kiteinen kiinteä aine 30 eristettiin ja kuivattiin 4 tuntia 60 °C:ssa korkeavakuu- .3. missä.
• · • · ·
Esimerkki 12 * t • · 1 2 " Vastaavasti kuten esimerkissä 4, saatiin 5-isopro- pyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6- (2-amino-etoksi) -5- (2-met- 3 • j1. 35 oksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidista ja 2-pyridyy- • « · .1··. likarboksyylihappoatsidista haluttu 5-isopropyyli-pyri- ·»« 19 1 1 7896 diini-2-sulfonihappo-5-(2-metoksi-fenoksi)-6-[2-(3-pyridin-2-yyli-ureido)-etoksi]-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi keltaisina kiteinä. MS: 656,3 (M-H).
Lähtöyhdistettä saatiin vastaavasti kuten esimer-5 kissa 3, etanoliamiinista ja esimerkin 10 kohdan b) mukaisesta yhdisteestä keltaisena vaahtona. MS: 538,3 (M+H).
Esimerkki 13
Vastaavasti kuten esimerkissä 10, saatiin pyridii-ni-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-10 bipyrimidin-4-yyliamidista ja etyleeniglykolista pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,21-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisina kiteinä.
MS: 615,4 (M-H).
Lähtöyhdisteiden valmistus: 15 a) 1,7 g 2-pyridyylisulfonihappokloridia (J. Org.
Chem., Voi. 54, 389) liuotettiin 30 ml:aan etanolia, tähän lisättiin jäällä jäähdyttäen 30 ml 25-%:ista ammoniakkiliu-osta ja tämän jälkeen kuumennettiin 4 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioliuos haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa, 20 jäännös jaettiin etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja lopuksi haihdutet- · tiin rotaatiohaihduttimessa, jolloin 2-pyridyylisulfoni- * ♦ · happoamidi saostui beigenvärisenä, kiteisenä kiinteänä ai- • · · *" neena. MS: 469,2 (M-H). K-suola saatiin tästä K-tert.- • · · ' ***** 25 butylaatilla metanolissa.
* i » ί.: 1 b) Vastaavasti kuten esimerkissä 10 kohdassa b), • · : saatiin antamalla (2-pyridyylisulfonamidi)-K:n ja 4,6- • · * ϊ.ϊ ί dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 '-bipyrimidiinin reagoida pyridiini-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'- ·*·.. 30 bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisina kiteinä.
* . MS: 495, 3 (M-H).
• · · . Esimerkki 14 '· *· Vastaavasti kuten esimerkissä 11, saatiin pyridii- * · ni-2-sulfonihappo-6- (2-hydroksi-etoksi)-5- (2-metoksi-fenok- * : ;*: 35 si) -2,2' -bipyrimidin-4-yyliamidista ja 2-pyridyylikarbok- • · · .**·. syylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5- (2- • · · : 20 117896 metoksi-fenoksi)-6-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-2,2'-bi-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisina kiteinä.
MS: 615,4 (M-H).
Esimerkki 15 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 10, saatiin pyridii- ni-3-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidista ja etyleeniglykolista pyridiini-3-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisina kiteinä.
10 MS: 496 (M).
Lähtöyhdisteiden valmistus: a) Vastaavasti kuten esimerkissä 13 kohdassa a), saatiin 3-pyridyylisulfonihappokloridista (J. Org. Chem., Voi. 54, 389) ja ammoniakista 2-pyridyylisulfonihappoamidi 15 valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena. Kaliumsuola saatiin tästä kalium-tert.-butylaatilla metanolissa.
b) Vastaavasti kuten esimerkissä 10 kohdassa b), saatiin antamalla (3-pyridyylisulfonamidi)-K:n ja 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidiinin reagoida 20 haluttu pyridiini-3-sulfonihappo~6-kloori-5-(2-metoksifenoksi) -2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi valkoisina kiteinä.
... MS: 470 (M).
• · · * • » ·
Esimerkki 16 • * · * * * *" Vastaavasti kuten esimerkissä 11, saatiin pyridii- ···''' [*'·* 25 ni-3-sulfonihappo-6- (2-hydroksi-etoksi) -5-(2-metoksi-fenok- * · · si)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidista ja 2-pyridyylikarbok- · : syylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2- * * * V * metoksi-fenoksi)-6-pyridin-3-yylisulfonyyliamino)-2,2'- bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisina kiteinä.
·**.. 30 MS: 615,4 (M-H) .
.***· Esimerkki 17 • · * * * .* , 213 mg [6-2-(tert.-butyyli-dimetyyli-silaanioksi)- * * * '· *· etoksi]-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli- • · *.·.* amiinia liuotettiin 15 ml:aan tetrahydrofuraania, huoneen- •;** 35 lämpötilassa tähän lisättiin 92 mg NaH:ta (65-%:ista), se- »«* .***. koitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin *·* 1 1 7896 21 annoksittain 155 mg 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonyy-likloridia. Liuosta sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadettiin jääveteen ja uutettiin kaksi kertaa yhteensä 200 ml:11a etikkaesteriä. Sen jälkeen kun or-5 gaanista faasia oli käsitelty edelleen tavanomaisella tavalla, niin silyylillä suojattu raakatuote kromatografioi-tiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/etikkaesteriä (8/1) eluointiaineena.
Saatu ruskehtava vaahto (219 mg) liuotettiin 15 10 ml:aan asetonitriiliä, tähän lisättiin huoneenlämpötilassa 1,5 ml HF-liuosta (40-%:ista) ja sekoitettiin 2 tuntia. Re-aktioseos jaettiin etikkaesterin ja puoliksi kyllästetyn NaCl-liuoksen välillä ja orgaanista faasia käsiteltiin edelleen tavanomaisella tavalla. Raakatuote kromatografioi-15 tiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/etikkaesteriä (4/1) eluointiaineena ja kiteytettiin uudelleen eette-ri/heksaanista. Näin saatiin 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi valkoisina kiteinä. MS: 449 20 (M-S02). ! Lähtöyhdisteen valmistus t»j»> a) 3-metoksifenoli muutettiin julkaisun: M. Julia * · · ja I. de Rosnay, Chimie Threpeutigue ,5 (1969), 334 ohjeen • · · **· mukaisesti sulfuryylikloridilla 2-kloori-5-metoksifeno- ***** 25 liksi.
• · • · · ί·ί ί b) 18,2 g 2-kloori-5-metoksifenolia liuotettiin • · :.* * 150 ml:aan kuivaa metanolia. Tähän lisättiin 9,3 g MeONa:ta * · · ί.ϊ ϊ ja sen jälkeen 25 g kloorimalonihappo-dimetyyliesteriä. Re- aktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 50 °C:ssa. Liuottimen ·*·,. 30 tislauksen jälkeen jäännös jaettiin erotussuppilossa tolu- * .***. eenin ja Η2<0:η välillä ja pestiin neutraaliksi. Sen jälkeen ,,, ,, • · · .· , kun oli kiteytetty etanolissa, saatiin (2-kloori-5-met- • · · ** *: oksi) fenoksi-dimetyylimalonaatti, valkoisina kiteinä, joi- .
den sp. oli 68 - 69 °C.
: j*· 35 c) 1,43 g Na:ta liuotettiin 70 ml:aan MeOH:ta. Sit- * * « .***. ten tähän lisättiin 5,8 g (2-kloori-5-metoksi) fenoksi- ··· 117896 22 dimetyylimalonaattia ja 2,29 g formamidiini-asetaattia. Re-aktioseosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen.
Sitten liuotin tislattiin, jäännös liuotettiin IhOihon, vesipitoinen faasi uutettiin etikkaesterillä, orgaaninen faa-5 si heitettiin pois ja vesipitoisen faasin pH saatettiin etikkahapolla arvoon 4, jolloin 5-(2-kloori-5-metoksi)-fenoksi-4,6-(1H,5H)-pyrimidiinidioni saostui valkoisena jauheena. MS: m/e = 268 (M).
d) Seosta, jossa oli 3,75 g 5-(2-kloori-5-10 metoksi)fenoksi-4,6-(1H,5H)-pyrimidiinidionia, 5,4 g N-etyy-lidi-isopropyyliamiinia ja 12,5 ml POCl3'.a 20 ml:ssa diok-saania, sekoitettiin paluujäähdyttäen 18 tunnin ajan. Sen jälkeen kun haihtuvat komponentit oli tislattu erilleen, jäännös jaettiin etikkaesterin ja foOin välillä ja pestiin 15 neutraaliksi. Liuottimen tislauksen jälkeen yhdiste puhdistettiin silikageelillä käyttäen CfoClsita eluointiaineena.
Sen jälkeen kun oli kiteytetty EtOH:sta, saatiin 4,6-dikloori-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidiini valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 88 - 89 °C. , 20 e) Liuokseen, jossa oli 9,9 g 4,6-dikloori-5-(2- kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidiiniä esimerkistä le) #***t 400 ml:ssa etanolia, johdettiin -78 °C:ssa noin 500 ml • · · NH3.*a. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia • « · * » · *·* -78 °C:ssa ja 50 tuntia huoneenlämpötilassa ja lopuksi • · · ***** 25 haihdutettiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden · · : välillä ja orgaanista faasia käsiteltiin edelleen. Näin • · :.· · saatiin 6-kloori-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidin- ··· \·' ! 4-yyliamiini keltaisina kiteinä. MS: 285 (M).
f) 8,53 g edellä saatua yhdistettä lisättiin ·*·,, 30 50 °C:ssa liuokseen, jossa oli 0,82 g natriumia 100 ml:ssa « .***. etyleeniglykolia. Liuosta lämmitettiin 20 tunnin ajan • · · .* , 100 °C:ssa, tämän jälkeen jaettiin puoliksi kyllästetyn • * Φ *· ** NHiCl-liuoksen ja CH2Cl2:n välillä ja käsiteltiin edelleen.
* ·
Saatiin 8,3 g 2- [6-amino-5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -4- ; **: 35 pyrimidin-4-yylioksi]-1-etanolia valkoisena kiinteänä ai- • · · .**·. neena, joka silyloitiin ilman eri puhdistusta. Tätä tarkoi- ··· 23 117896 tusta varten edellä oleva materiaali (8,3 g) liuotettiin 300 ml:aan metyleenikloridia, tähän lisättiin 8,15 g dime-tyyliaminopyridiiniä ja lopuksi huoneenlämpötilassa 10,05 g t-butyylidimetyylikloorisilaania. Eeaktioliuosta sekoitet-5 tiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suodatettiin, liuos haihdutettiin, haihdutusjäännös jaettiin puoliksi kyllästetyn NH<|Cl-liuoksen ja etyyliasetaatin välillä ja orgaanista faasia käsiteltiin edelleen. Kiteyttämällä tämän jälkeen metyleenikloridi/heksaanista saatiin 7 g 6-[2-10 (tert.-butyyli-dimetyyli-silanyylioksi)-etoksi]-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamiinia.
MS: 410 (M-CH3) .
Esimerkki 18
Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin 5-tert.- 15 butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-5-metoksi-fenok- si)-6-(2-hydroksi-etoksi)-pyrimidin-4-yyliamidista ja 2- pyridyylikarboksyylihappoatsidista pyridin-2-yylikarbamiini- happo-2-[6-(5-tert.-butyyli-tiofen-2-yylisulfonyyliamino)- 5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli- 20 esteri valkoisina kiteinä.
MS: 634,3 (M+H).
... Esimerkki 19 • » · *. Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin esimerkin • · * ***·" 17 yhdisteestä ja 4-pyridyylikarboksyylihappoatsidista py- • · · *"·* 25 ridin-4-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-tert.-butyyli-tiofen-2- • · : yylisulfonyyliamino) -5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) - • · j.i : pyrimidin-4-yylioksi] -etyyliesteri valkoisina kiteinä.
MS: 634,3 (M+H).
Esimerkki 20 • 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 17 saatiin käyttämäl- .**·. lä 6- [2- (tert. -butyyli-dimetyyli-silaanioksi) -etoksi]-5- (2- • · · • metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamiinia reaktiokomponent- * · · *· " tina 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi- * * # etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidia vai- • .*. 35 koisena kiinteänä aineena.
• * · MS: 479 (M) .
• « • · * 24 1 1 7 8 9 6
Esimerkki 21
Na-glykolaatti-liuokseen, joka koostui 1,5 ml:sta etyleeniglykolia ja 46 mg:sta Naita, lisättiin 180 mg edellä olevan vaiheen yhdistettä. Jotta liukeneminen olisi täy-5 dellistä, lisättiin 1 ml DMSOita. Sitten annettiin reagoida 3 tunnin ajan 90 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, reaktioväliaineen pH saatettiin vesipitoisella sitruunahapolla arvoon 4 ja muodostunut yhdiste uutettiin tämän jälkeen etikkaesterillä. Etikkaesterin tis-10 lauksen jälkeen N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi kiteytettiin etanolista. Saatiin 175 mg valkoisia kiteitä, jotka hajoavat 180 °C:ssa.
Lähtöyhdisteen valmistus 15 306 mg 4,6-dikloori-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)- pyrimidiiniä, 320 mg 5-isopropyyli-2-pyridiini-2-sulfon-amidia ja 180 mg K-tert.-butylaattia liuotettiin 2 ml:aan DMSOita ja annettiin reagoida 3 tunnin ajan 90 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, reaktiovä-20 liaine saatettiin happameksi vesipitoisella sitruunahapolla; yhdiste uutettiin etikkaesterillä ja liuottimen tisla- ,*j·. uksen jälkeen kiteytettiin etanolista. Saatiin N-[6-kloori- * · * 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-isoprop- • * · *** yyli-pyridiini-2-sulfonamidi valkoisina kiteinä, joiden sp.
25 oli 174 - 175 °C.
* · * · * i.; : Esimerkki 22 • · : lOO mg N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydr- * · · V oksi-etoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-2- sulfonamidia ja 38,5 mg 2-pyridyylikarboksyylihappoatsidia ·*·.. 30 liuotettiin 1 ml:aan kuivaa dioksaania. Liuosta sekoitet- * .·**. tiin 2 tunnin ajan 95 °C:ssa, jolloin N2 vapautui. Liuotti- • « · / . men tislauksen jälkeen yhdiste kiteytettiin etanolista.
• · * *· " Saatiin 115 mg pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2- » · *...* kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (5-isopropyyli-pyridin-2-yyli- • ;*· 35 sulfonyyliamino)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteriä vai- * > « .*·*. koisina kiteinä, joiden sp. oli 190 - 191 °C.
117896 25
Esimerkki 23
Vastaavasti kuten esimerkissä 21, saatiin 5-isopropyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-pyridiini-2-sulfon-5 amidi. Sulamispiste oli 139 - 140 °C (etanolista). ' Lähtöyhdi s teen valmistus
Vastaavasti kuten esimerkissä 21 toisessa osassa, saatiin 400 mg N-[6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-10 2-sulfonamidia 330 mg:sta 4,6-dikloori-2-(3-metoksi-fenyy li) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidiiniä ja 420 mg:sta (5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi)-K:ta.
Esimerkki 24
Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 115 15 mg:sta 5-isopropyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi- fenoksi) -2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-pyridiini- 2-sulfonamidia ja 38,5 mg:sta 2-pyridyyli-karboksyylihap- poatsidia 120 mg pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[6-(5- isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fen- 20 oksi)-2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyylies- teriä. Sp. oli 158 - 160 °C (etanolista).
·.. Esimerkki 25 » · » • · · *. a) Vastaavasti kuten esimerkissä 21, saatiin N-[6- ····' *·** kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metyylisulfanyyli-pyrimidin- • · · M·* 25 4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi 4,6-dikloori- * · : 2-metyylisulfanyyli-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidiinistä ja
Pk': ;.·· (5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi)-K:sta.
: Sulamispiste oli 192 °C (etanolista) .
b) Yhdiste muutettiin Na-glykolaatilla 5-isopropyy- |*·<# 30 li-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metyy- .·*·. lisulfanyyli-pyrimidin-4-yyli]-pyridiini-2-sulfonamidiksi.
Sp.: 76 - 78 °C (EtOH:sta).
*· *i Esimerkki 26 • · *
Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 106 mg . 35 pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-pyridin- ·»» .**·. 2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metyylisul- • ··♦ 117896 26 fanyyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteriä 100 mg:sta 5-iso-propyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metyylisulfanyyli-pyrimidin-4-yyli]-pyridiini-2-sulfonami-dia ja 2-pyridyyli-karboksyylihappoatsidista.
5 Sp. oli 213 - 214 °C (etanolista).
Esimerkki 27 a) 4,6-dikloori-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-(2- ' metoksi-fenoksi)-pyrimidiinistä ja (5-isopropyyli-pyridii-ni-2-sulfonamidi)-K:sta saatiinN-[6-kloori-2-(1,3-bentsodi- 10 oksol-5-yyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-iso-propyyli-pyridiini-2-sulfonamidi.
b) Tämä yhdiste muutettiin Na-glykolaatilla N-[2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -5-isopropyyli-pyridiini-2- 15 sulfonamidiksi. Sp.: 184 °C (EtOH:sta).
Esimerkki 28
Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 110 mg pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli) -6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5- 20 (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteriä 116 mg:sta N- [2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-6-(2-hydroksi- etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -5-isopro- *, pyyli-pyridiini-2-sulfonamidia ja 2-pyridyyli-karboksyyli- * * * happoatsidista. Sp. oli 184 °C (etanolista).
*···* 25 Esimerkki 29 • · : a) 4,6-dikloori-2-morfolin-4-yyli-pyrimidiinistä ja * · ;.· * (5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi)-K:sta saatiin N— [6— kloori-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyri- midin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini~2-sulfonamidi.
ί*·ί# 30 b) Antamalla tämän yhdisteen reagoida Na-gly- ,···. kolaatin kanssa saatiin tulokseksi N-[5-(2-kloori-5-metok- * · ”' sifenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimi- • * · *. " din-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi.
Sp.: 189 -190 °C (EtOH:sta).
• 9 9 m m • · · »»· * ·· • 9 9 m 999
Esimerkki 30 27 1 1 7896
Vastaavasti kuten esimerkissä 22, annettiin 116 mg:n N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etok-si)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyri-5 diini-2-sulfonamidia reagoida 2-pyridyyli-karboksyylihap-poatsidin kanssa pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisul-fonyyliamino)-2-morfolin-4-yylipyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-esteriksi. Saatiin 106 mg valkoisia kiteitä etanolista, 10 jotka hajoavat 240 °C:ssa.
Esimerkki 31
Vastaavasti kuten esimerkissä 21, saatiin 5-me-tyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-kloori-5-(2-metoksi-fenok-si)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli]-amidista ja Na-glykolaatista 15 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi. Sulamispiste oli 190 °C (etanolista).
Lähtöyhdisteen valmistus a) 2-amino-5-metyylipyridiini diatsotoitiin ja muu-20 tettiin 2-bromi-5-metyylipyridiiniksi julkaisussa: F. H.
Case (JACS 68 (1946), 2574 kuvatun menetelmän mukaisesti.
b) 4,8 g:n tätä yhdistettä annettiin reagoida 40 • · » ml:ssa propyleeniglykolia 7,4 g:n kanssa natriumvetysulfi- • * · *"* dia 150 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneenläm- • · · [··' 25 potilaan, reaktioseokseen tiputettiin 5 ml etikkahappoa, * * * ί.ϊ ί jolloin muodostunut 2-merkapto-5-metyylipyridiini saostui • * : keltaisena jauheena.
• * * ί,ί : c) Kaksifaasiseokseen, joka koostui 40 ml:sta CH2Cl2:ta, 20 ml:sta 37-%:ista vesipitoista HCl:ää ja "... 30 3 g:sta 2-merkapto-5-metyylipyridiiniä ja joka oli jäähdy- » .***. tetty -10 °C:seen, tiputettiin 30 minuutin sisällä 50 ml * · · .· . 1,2-molaarista natriumhypokloriitti-liuosta. Tämän jälkeen • · · *· * orgaanista faasia ravisteltiin kolme kertaa Η2<0:η kanssa.
9 m · • · *..·* Liuottimen tislauksen jälkeen saatiin 5-metyylipyridiini- ; 35 sulfokloridi kellertävänä nesteenä.
• · · * · · « « • · • · · 117896 28 d) Antamalla sulfokloridin reagoida 25-%risen NH40H-liuoksen kanssa saatiin tulokseksi 5-metyylipyri-diini-2-sulfonamidi.
e) 0,7 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-5 bipyrimidiiniä, 520 mg 5-metyylipyridiini-2-sulfonamidia. ja 320 mg K-tert.-butylaattia liuotettiin 2 ml:aan DMSO:ta ja sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen kun reak-tioseosta oli käsitelty edelleen tavanomaisella tavalla, saatiin 410 mg 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-10 kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli]-amidi.
Esimerkki 32
Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 105 mg:sta 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-15 etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidia ja 30 mg:sta 2-pyridyyli-karboksyylihappoatsidia 100 mg py-ridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(5-metyylipyridin-2-yylisulfonyyliamino)-2,2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteriä beigenvärisinä kiteitä. Sulamispis-20 te: hajoaminen 198 °C:ssa.
Esimerkki 33 ... Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 712 • · · :>' * * * *, mg:sta 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yy- • · · *·* li-pyrimidiiniä ja (5-metyyli-pyridiini-2-sulfonamidi)-K: sta * « « **ί·* 25 580 mg 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2- * · : metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4~yyliamidia.
• · · b) Antamalla tämän yhdisteen reagoida Na-glyko- • · · : laatin kanssa, saatiin tulokseksi 5-metyyli-pyridiini-2- sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-
·*·>β 30 morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidi. Sp. : 195 - 196 °C
.*··. (Etanolista) .
·*· * Esimerkki 34 • · *· " Vastaavasti kuten esimerkissä 22, saatiin 117 mg • · · pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6- * . 35 (5-metyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-2-morfolin-4-yyli- • · * .···. pyrimidin-4-yylioksi] -etyyliesteriä 105 mg: sta 5-metyyli- • · » · · 117896 29 pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metok-si-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia ja 2-pyridyyli-karboksyylihappoatsidista. Sulamispiste: hajoaminen 175 °C:ssa. v 5 Esimerkki 35 105 mg: aan 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia 2 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 3 ml 1,9 molaarista fosgeeni-liuosta tolueenissa. Sen jäi-10 keen kun oli pidetty 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, oli klooriformiaatti muodostunut täydellisesti. Sitten ylimäärä reagenssia tislattiin erilleen; jäännös liuotettiin kloroformin ja pyridiinin seokseen; tähän lisättiin 0,5 g 3-(hydrok-simetyyli)-furaania ja annettiin reagoida 3 tunnin ajan 15 60 °C:ssa. Tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen yhdiste puhdistettiin silikageelillä (dikloorimetaani-dietyyli-eetteri 4:1 eluointiaineena). Saatiin 65 mg karboksyylihap-po-furan-3-yyli-metyyliesteri-2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(5-metyyli-pyridiini-2-sulfonyyliamino)-2-morfolin-4-yyli-20 pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteriä.
MS: 640,5 [M-H)"].
«·· Esimerkki 36 • · .
♦ · 1 *. 9,2 g 4-[4-kloori-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)- « · · **;1 6-metyyli-pyrimidin-2-yyli] -morfoliinia ja 17,8 g 5-iso- * 1 · *··2 25 propyyli-pyridiini-2-sulfonamidi-kaliumia lämmitettiin • · · **·ί : 130 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia argonatmosfäärissä » 1 ;.· · 16 tunnin ajan 120 °C:ssa. Tämän jälkeen dimetyylisulfoksi- • · · ί.ί ί di tislattiin erilleen, jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja IN suolahapon välillä ja orgaaninen faasi pestiin neutraa-30 Uksi. Orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin haihdutettiin * .2·. ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 10,3 ·1· g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-5- • 1 1 '· " metoksi-fenoksi)-6-metyyli-2-morfolin“4-yyli-pyrimidin-4- • · · :...Σ yyliamidi. MS: M = 534.
• · · * · s 2 • · ♦ ··
Esimerkki 37 30 1^7896 1 g esimerkissä 36 saatua yhdistettä ja 2,1 g se-leenidioksidia 40 ml:ssa dioksaania sekoitettiin autoklaavissa 170 °C:ssa 7 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja 5 suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin etikkaesterin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etikkaesteri-heksaania. Saatiin 0,53 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)~6~ 10 formyyli-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia, jonka sp. oli 194 °C.
Esimerkki 38 0,1 g:aan esimerkissä 37 saatua yhdistettä 3 ml:ssa etanolia lisättiin 0,014 g natriumboorihydridiä. Reak-15 tioseosta sekoitettiin 80 °C:ssa 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen etanoli tislattiin erilleen ja jäännös jaettiin kloroformin ja IN HC1:n välillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromato-grafioitiin silikageelillä käyttäen kloroformi-metanolia. 20 Sen jälkeen kun oli uudelleenkiteytetty dikloorimetaani-etanolista saatiin 0,072 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sul-f onihappo-5-(2-kloori-5-metoksi-f enoksi)-6-hydroksimetyyli- * · · 2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia, jonka sp. oli 105 °C.
• · · *“1 Esimerkki 39 • · · ]···2 25 0,2 g esimerkissä 38 saatua yhdistettä 3,5 ml:ssa ί.ί : POCl3:a sekoitettiin 0,083 g:n kanssa PCls:tä 20 °C:ssa 2 • · I tunnin ajan. Tämän jälkeen POCI3 tislattiin erilleen ja • ·· ·/· · jäännös jaettiin etikkaesterin ja vesipitoisen natriumbi karbonaatin välillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kui-30 vattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatograf ioi- * .3. tiin silikageelillä käyttäen kloroformi-metanolia, tämän • · · ,1# jälkeen uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani-etanolista.
• · · *· 1· Saatiin 0,150 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5- • · (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6-kloorimetyyli-2-morfolin-4- j1; 35 yyli-pyrimidin-4-yyliamidia, jonka sp. oli 205 °C.
• · · • · · 2 • · 3 • · • · · 117896 31
Esimerkki 40
Natriumglykolaattiliuokseen, jossa oli 0,35 g ety-leeniglykolia ja 0,021 g natriumia, lisättiin 0,130 g esimerkissä 39 saatua yhdistettä. Reaktioseosta sekoitettiin 5 argonatmosfäärissä 2 tuntia 80 °C:ssa. Tämän jälkeen ety-leeniglykoli tislattiin erilleen ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja IN suolahapon välillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen eetteri-petro-10 lieetteristä. Saatiin 0,104 g 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksimetyyli)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia, jonka sp. oli 166 °C.
Esimerkki 41
Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin esimerkis-15 sä 40 saadusta yhdisteestä pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)~6-(5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonyyliamino)-2~morfolin-4-yyli~pyrimidin-4-yyli-metok-si]-etyyliesteri. MS: (M-H)~ = 713.
Esimerkki 42 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 2, saatiin esimerkis sä 38 saadusta yhdisteestä pyridin-2-yylikarbamiinihappo-5- t«*»t (2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yyli- * * * *. sulfonyyliamino)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyli-metyy- • * * *“* liesteri. MS: (M-H)“ = 669.
***** 25 Esimerkki 43 • * • * * ί.ί ί Vastaavasti kuten esimerkissä 40, saatiin esimer- • · :.· · kissa 39 saadusta yhdisteestä ja (RS)-2,2-dimetyyli-l,3- • · · ί,ί ! dioksolan-4-metanoli-Na:sta 5-isopropyyli-pyridiini-2-sul- fonihappo-(RS)-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2,2-dimet- 30 yyli-1,3-dioksolan-3-yylimetoksimetyyli)-2-morfolin-4-yyli- ,***, pyrimidin-4-yyliamidi. MS: (M-H)~ = 663.
··· .· , Esimerkki 44 • * # *· " Liuokseen, jossa oli 0,05 g esimerkissä 43 valmis- « « ·
*...* tettua yhdistettä 2 ml:ssa dioksaania, lisättiin 2 ml IN
* • j*; 35 HCl:ää ja lämmitettiin 15 minuuttia 80 °C:ssa. Haihduttami- ·»» sen jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyt- *·* 32 1 1 7896 täen kloroformi-metanolia ja saatiin 5-isopropyyli-pyri-diini-2-sulfonihappo-(RS)-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2,3-dihydroksi-propoksimetyyli)-2-morfolin-4-yyli-pyrimi“ din-4-yyliamidi. Sulamispiste: 116 °C, MS: (M-H)- = 623.
5 Esimerkki 45 345 mg natriumia liuotettiin 80 °C:ssa 50 ml:aan absoluuttista etyleeniglykolia. Annettiin jäähtyä vähän ja sitten tähän lisättiin 1,56 g 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yy-10 li-pyrimidin-4-yyliamidia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 24 tuntia 140 °C:ssa, liuotin poistettiin korkeavakuu-missa ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan vettä. Sen jälkeen kun oli pidetty 4 tuntia 5 °C:ssa, imusuodatettiin, kiteet suspendoitiin 40 ml:aan vettä, kerrostettiin etikkaesteril-15 lä ja tähän lisättiin sekoittaen ja tipoittain IN vesipitoista HCl:ää, kunnes pH oli laskenut arvoon 3,5. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etikkaesterillä ja orgaaniset faasit pestiin kaksi kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit 20 kuivattiin ja haihdutettiin, kunnes kiteytyminen alkoi (noin 5 ml) . Sitten imusuodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1,144 g (70 %) 5-isopropyyli-pyridiini- * ♦ · *, 2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)- ♦ · · *** 2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidia valkoisina kitei- • « · [···* 25 nä. Sulamispiste: 157 - 160 °C, MS: (M-H)“= 544,4.
• · ♦ ί Läh töyhdi s teen valmistus • · : Liuosta, jossa oli 1,18 g 4,6-dikloori-5-(2- i·# * metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidiiniä ja 2,12 g (8,88 mMol) 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi-kalium- 30 suolaa 25 ml:ssa kuivattua DMDO:ta, lämmitettiin 3 tunnin ·“*. ajan 80 °C:ssa, kunnes dikloridi oli hävinnyt täydellises- ··· .* . ti. DMSO poistettiin korkeavakuumissa, jäännös liuotettiin • « * 60 ml:aan vettä, ja vesipitoinen liuos pestiin kolme kertaa
*···* dietyylieetterillä. Liuoksen pH saatettiin sitten IN
• ·*· 35 HCl:llä arvoon 3,5 ja tuote uutettiin kolme kertaa etikka- ··» ·***· esterillä. Orgaaniset faasit pestiin kaksi kertaa vedellä • ·· 33 1 1 7 896 ja lopuksi kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiteinen jäännös digeroitiin kaksi kertaa absoluuttisella dietyylieette-rillä, jotta saataisiin poistettua täydellisesti 5-iso-5 propyyli-pyridiini-2-sulfonamidin jäljet. Jäljelle jääneet kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Saatiin 1,66 g (96 %) 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-kloori-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliami-dia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 168 - 176 °C, 10 MS: (M-H)~= 518,3.
Esimerkki 46
Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin sen jälkeen kun oli annettu reagoida 10 tuntia 120 °C:ssa lisäten DMSO:ta liuotinvälittäjänä (etyleeniglykoli:DMSO = 5:2), 5-15 tert.-butyylitiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi'etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyli-amidi valkoisena kiinteänä vaahtona, saannon ollessa 54 %.
MS: 565, 5 (M+H)+.
Esimerkki 47 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin sen jäl keen kun oli annettu reagoida 3 tuntia 140 °C:ssa, 2,5- ,···, diklooritiofeeni-3-sulfonihappo-6- (2-hydroksi-etoksi)-5- • * · ','(· (2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliami- • S s *** di valkoisina kiteinä, saannon ollessa 43 %. Sulamispiste: *’·:··* 25 180 - 183 °C. MS: 575, 3 (M-H)“.
J · S·! ί Esimerkki 48
I I
i Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin sen jäi- • · V · keen kun oli annettu reagoida 3,5 tuntia 140 °C:ssa, 3,5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-·*·,. 30 etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin- ·"*· 4-yyliamidi valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 144 - 147 °C. MS: 520,4 (M-H)'.
• · · *· *· Esimerkki 49 • · · * · *·..* 110 mg natriumia liuotettiin 50 °C:ssa 2,5 ml:aan : 35 etyleeniglykolia. Annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja
»M
.***. sitten tähän lisättiin 260 mg 2,5-diklooritiofeeni-3-sul- ··· 117896 34 fonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimi-din-4-yyliamidia. Sen jälkeen kun oli lämmitetty 2 tunnin ajan 50 °C:ssa, glykoli poistettiin korkeavakuumissa ja kiinteä jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä. Tuote saostet-5 tiin lisäämällä 0,3 ml etikkahappoa. Sen jälkeen kun oli suodatettu, pesty vedellä ja kuivattu korkeavakuumissa 50 °C:ssa, saatiin 182 mg (67 %) 2,5-diklooritiofeeni-3- sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidia vaalean beigenvärisinä kitei-10 nä, joiden sp. oli 157 - 160 °C. MS: M+ (569), 470 (M+- (S02+C1)) .
Lähtöyhdi s teen valmistus:
Liuosta, jossa oli 0,349 g 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidiiniä ja 0,405 g 2,5-dikloo- i' 15 ritiofeeni-3-sulfonamidi-kaliumsuolaa 5 ml:ssa kuivattua DMSO:ta pidettiin 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 0,112 g K.tert.-butylaattia, minkä jälkeen reaktio oli päättynyt 5 tunnin sisällä. Reaktioseos kaadettiin 40 ml:aan jäävettä ja ylimäärän reagenssia pois-20 tamiseksi uutettiin 40 ml:11a dietyylieetteriä. Vesipitoisesta faasista saatiin suolaamalla kyllästetyllä keittosuo-laliuoksella (20 ml) 2,5-diklooritiofeeni-3-sulfonihappo-6- • · * kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi-
4 · I
**·;* natriumsuola suodattamalla ja pesemällä eetterillä (0,54 g • *'* *·!·* 25 beigen väristä jauhetta) .
• « : Vapaan sulfonamidin saamiseksi Na-suola suspendoi- • · ·.; * tiin veteen ja suspensio saatettiin happameksi etikkahapol- ·*· ί#ί : la ja uutettiin etikkaesterillä, johon oli lisätty vähän CH2Cl2:ta. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa kylläste- 30 tyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO,j:llä ja haih- ,*··, dutettiin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin lyhyesti « · · / dietyylieetterillä ja heksaanilla ja sitten kuivattiin.
* * * *· " Saatiin 0,30 g (54 %) beigenvärisenä jauheena, jonka sula- • · · mispiste oli 140 °C (hajoten), MS: 444 (M-(S02+C1) ) .
* j 35 Vastaavasti saatiin käyttäen 3,5-dimetyyli-isoksat- • · · ,*··« soli-4-sulfonamidi-kaliumia 3, 5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sul- * · • ♦ · ,, 1 1 7896 35 fonihappo-6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin- 4- yyli-amidi 71-%:isena saantona beigenvärisenä, heikosti punertavana jauheena, jonka sp. oli 184 - 187 °C. MS: M+ = 488, 393 (M-(SO2+0CH3) ) .
5 Esimerkki 50 ' '
Vastaavasti kuten esimerkissä 49, saatiin 3,5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi) - 5- (2-metoksi-fenoksi)-2,2’-bipyrimidin-4-yyli-amidi beigenvärisenä jauheena, jonka sp. oli 200 - 204 °C. MS: 514 10 (M+) , 450 (M+-S02), 419 (450-CH30) .
Esimerkki 51
Liuosta, jossa oli 888 mg pyridiini-2-karbonyy-liatsidia 15 ml:ssa abs. dioksaania pidettiin 15 min. ajan 80 °C:ssa. Annettiin jäähtyä vähän ja sitten tähän lisät-15 tiin 1,09 g esimerkissä 45 valmistettua yhdistettä ja liuosta pidettiin 4 tuntia 90 °C:ssa. Tämän jälkeen haihdutettiin kuiviin, sitten liuotettiin etikkaesteriin, pestiin kaksi kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin ja 20 haihdutettiin, jolloin tuote saostui kiteinä. Lopullista puhdistusta varten kromatografioitiin silikageelillä käyt-täen EtOAc/CH2Cl2: ta (1:1), ja saatiin 931 mg (70 %) pyri- * · · 9*t.t din-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yyli- • · * *'* sulfonyyliamino)-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-morfolin-4-yyli- • · · -2 u ]·:·* 25 pyrimidin-4-yylioksi ] -et yy lie s teriä valkoisina kiteinä, j*: : joiden sp. oli 200 - 202 °C. MS: 664,4 (M-H)”. IR (KBr) : 1730 cm”1 (karbamaatti) .
··« · Esimerkki 52
Vastaavasti kuten esimerkissä 51, saatiin esimer- Γ·.. 30 kissä 49 valmistetusta yhdisteestä saannon ollessa 61 % py- :***· ridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(2, 5-diklooritiofen-3-yyli- sulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4- *./ yylioksi]-etyyliesteri valkoisina kiteinä, joiden sp. oli *·;·: 194 - 197 °C. MS: 690,1 (M+H)+. IR (KBr) 1732 cm”1 (karba- : ·*; 35 maatti) ...
• * · • · · « « • * • · · 36 1 1 7896
Esimerkki 53
Vastaavasti kuten esimerkissä 51, saatiin esimerkissä 50 valmistetusta yhdisteestä saannon ollessa 68 % py-ridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-5 (3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yylisulfonyyliamino)-2,2'-bi- pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sp. oli 217 - 218 °C. MS: 635,3 (M+H)\ IR (KBr) 1736 cm-1 (karbamaatti) .
Esimerkki 54 10 Vastaavasti kuten esimerkissä 51, saatiin esimer kissä 46 valmistetusta yhdisteestä saannon ollessa 90 % py-ridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-tert.-butyylitiofen-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisena vaahto-15 na. MS: 683,5 (M-H)".
Esimerkki 55
Vastaavasti kuten esimerkissä 51, saatiin esimerkissä 47 valmistetusta yhdisteestä saannon ollessa 55 % py-ridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(2,5-dikloori-tiofen~3-yyli-20 sulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisina kiteinä, joi- ..... den sp. oli 194 - 196 °C. MS: 695, 3 (M-H)'.
* · ·
Esimerkki 56 • · · Φ · · **; Vastaavasti kuten esimerkissä 51, saatiin esimer- • 1 · ]···1 25 kissä 48 valmistetusta yhdisteestä saannon ollessa 70 % py- Φ · 1 ί1ί ϊ ridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(3,5-dimetyyli-isoksatsol- : 4-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4- ··» ϊ.ϊ1 yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 106 - 109 °C. MS: 640,4 (M-H)".
·2.. 30 Esimerkki 57 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydrok- • · 1 ,1 . si-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimi- • 1 · *· 1· din-4-yyliamidia (54,5 mg) liuotettiin N,N-dimetyyliaseta- • · *...1 midiin (5 ml), tähän lisättiin huoneenlämpötilassa 14,4 mg ·’; 35 60-%:ista NaH-suspensiota, sekoitettiin edelleen 20 minuut- • · · 2 .2·. tia huoneenlämpötilassa ja lopuksi tähän lisättiin 2-kloo-
IM
117896 37 ripyrimidiiniä (11,7 rag) . Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadettiin jääveteen, lisättiin kyllästettyä Nl^Cl-liuosta ja uutettiin etikkaesterillä.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja lopuksi haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa.
Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen mety-leenikloridi/metanolia (100/1) eluointiaineena. Näin saatiin 5~isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-{5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-6-[2-(pyrimidin-2-yylioksi)-10 etoksi]-pyrimidin-4-yyli}-amidi valkoisina kiteinä. MS: 624 (M+H).
Esimerkki 58 a) Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin antamalla 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-kloori-2- 15 (3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yy-li]amidin reagoida Na:n kanssa etyleeniglykolissa 5-iso-propyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6~(2-hydroksi-etoksi)-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]amidi valkoisena vaahtona. MS: 579,3 (M-H).
20 Lähtöyhdisteiden valmistus: b) 10,8 g 3-raetoksifenyyliasetonitriiliä liuotet- ,··.. tiin etanoliin (100 ml) ja liuos kyllästettiin kloorivedyl- * * · .
la huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen sekoitettiin 12 tun- • * · *” tia huoneenlämpötilassa, liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja • · · [*··* 25 saostuneet kiteet imusuodatettiin. Raakatuote kiteytettiin • · · ί.ί : uudelleen asetoni/dietyylieetteristä. Näin saatiin 2-(3- • · : metoksi-fenyyli)-asetimidihappo-etyyliesteri-hydrokloridia * * •Ji : valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena.
MS: 193 (M).
·*·., 30 c) 2-(3-metoksi-fenyyli)-asetimidihappo-etyylieste- .***. ri-hydrokloridi (12 g) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja o • · · • tähän lisättiin -75 °C:ssa 14 ml nestemäistä ammoniakkia. 5 • · • * · *· *· tunnin aikana annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja haih- • · · dutettiin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös lietettiin aseto- • .*. 35 niin, saostuneet kiteet imusuodatettiin ja kuivattiin kor- • · · ' -f • · · .···. keavakuumissa. Näin saatiin 2-(3-metoksi-fenyyli)-asetami- • · * * * 38 1 1 7 896 diini-hydrokloridi valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena. MS: 164 (M).
d) Na (2,3 g) liuotettiin metanoliin (40 ml) ja tähän lisättiin huoneenlämpötilassa peräkkäin 2-(3-metoksi- 5 fenyyli)-asetamidiini-hydrokloridi (10 g) ja (2-metoksi-fenoksi)malonihappo-dimetyyliesteri (12,67 g) ja sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja raakatuote kaadettiin veteen. Vesifaasi pestiin etikkaesterillä, tämän jälkeen pH 10 saatettiin arvoon 1 ja sitten saostuneet kiteet imusuoda-tettiin ja kuivattiin korkeavakuumissa. Näin saatiin 2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidiini-4,6-dioli beigenvärisinä kiteinä, MS: 354 (M).
e) 2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-15 pyrimidiini-4,6-dioli (14 g) liuotettiin asetonitriiliin (150 ml) ja tähän lisättiin huoneenlämpötilassa collidiinia (5,24 ml), fosforioksikloridia (21,7 ml) ja sekoitettiin 9 tuntia huoneenlämpötilassa. Kaadettiin jääveteen ja uutettiin etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestiin puoliksi 20 kyllästetyllä KHC03-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin heksaa-ni/dietyylieetteriin, suodatettiin ja haihdutettiin rotaa- • · · *. tiohaihduttimessa. Näin saatiin 4,6-dikloori-2~(3-metoksi- Φ · · *·*;’ bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidiini vaaleanruskei- *“·* 25 na kiteinä. MS: 390 (M) .
♦ · :.ϊ : f) Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin anta- • * *.· · maila 4,6-dikloori-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-
f M
: fenoksi)-pyrimidiinin reagoida 5-isopropyyli-pyridiini-2- sulfonamidi-kaliumsuolan kanssa 5-isopropyyli-pyridiini-2-·'·„ 30 sulfonihappo-[6-kloori-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metok- 4 .***. si-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-amidi keltaisena vaahtona.
MS: 553, 1 (M-H) .
• * · * *· Esimerkki 59 *Φ· a) Vastaavasti kuten esimerkissä 45, saatiin anta- ; 35 maila 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-kloori-2- ♦ · · .*··. (3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidin-4-yyli] amidin ··· 117896 reagoida Na:n kanssa etyleeniglykolissa 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-(2-hydroksi-etoksi)-2-(3-metok-si-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidin-4-yyli]amidi vaaleankeltaisina kiteinä. MS: 549,2 (M-H)~.
5 Lähtöyhdisteiden valmistus: b) Vastaavasti kuten esimerkissä 58d), saatiin kon- ; densoimalla 2-(3-metoksi-fenyyli)-asetamidiini-hydrokloridi fenoksimalonihappo-dimetyyliesterillä 2-(3-metoksibentsyy- li) -5-fenoksipyrimidiini-4, 6-dioli keltaisena vaahtona.
10 MS: 324 (M).
c) Vastaavasti kuten esimerkissä 58e), saatiin klooraamalla 2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidiini-4,6-dioli fosforioksikloridilla 4,6-dikloori-2-(3-metoksi-bentsyyli) -5-fenoksi-pyrimidiini keltaisina kiteinä.
15 MS: 360 (M).
d) Vastaavasti kuten esimerkissä 45), saatiin antamalla 4, 6-dikloori-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimi-diinin reagoida 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonamidi-kali- umsuolan kanssa 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6- 20 kloori-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidin4-yyli]- amidi keltaisena vaahtona. MS: 523 (M-H).
··. Esimerkki 60 • · · * · · *. 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-(2-hydrok- • · · *·1;2 si-etoksi)-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidin-4- • · · *···1 25 yyli]-amidi (55 mg) liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin : (3 ml) ja tähän lisättiin 0 °C:ssa booritribromidia (50 mg) • · ·.: · metyleenikloridissa (2 ml) . Sitten sekoitettiin 2 tuntia • 2 » ϊ,ϊ : 0 °C:ssa ja edelleen 4 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös kromatografioi- ·1·,. 30 tiin silikageelillä käyttäen metyleenikloridi-etikkaesteriä .3. eluointiaineena. Näin saatiin 5-isopropyyli-pyridiini-2- • · · · sulfonihappo-[2-(3-hydroksi-bentsyyli)-6-(2-hydroksi-etoksi)- • · · * " 5-fenoksi-pyrimidin-4-yyli]-amidi valkoisina kiteinä.
t · · MS: 525, 1 (M-H).
» 1 · • · · • · · · · ♦ · 2 • « 3 117896 40
Esimerkki A
Seuraavia aineosia sisältäviä tabletteja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla:
Aineosat Tablettia kohti 5 Kaavan I mukaista yhdistettä 10,0 - 100,0 mg laktoosia 125,0 mg maissitärkkelystä 75,0 mg talkkia 4,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg
10 Esimerkki B
Seuraavia aineosia sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla:
Aineosat Kapselia kohti
Kaavan I mukaista yhdistettä 25,0 mg 15 laktoosia 150,0 mg maissitärkkelystä 20,0 mg 4 talkkia 5,0 mg magnesiumstearaattia 1,0 mg
Esimerkki C
20 Injektioliuosten koostumus voi olla seuraavanlai nen: ...t Kaavan I mukaista yhdistettä 3,0 mg t · * gelatiineja 150,0 mg • · i *·**’ fenolia 4,7 mg • · · '···* 25 vettä injektiotarkoituksiin ad 1,0 ml • « i * · ί 3,5 ml:aan myglyoli 812:ta ja 0,08 g:aan bentsyyli- #4 ·,: · alkoholia suspendoidaan 500 mg kaavan I mukaista yhdistet- • · · V * tä. Tämä suspensio suljetaan säiliöön, jossa on annostus- venttiili. 5,0 g freoni-12:ta johdetaan paineen alaisena ·*·.. 30 venttiilin läpi säiliöön. Ravisteltaessa freoni liukenee .·**. myglyoli-bentsyylialkoholiseokseen. Tämä aerosolisäiliö si- ·♦· / , sältää noin 100 kerta-annosta, jotka voidaan annostella yk- • * · ’· “ sittäin.
* · · *4 * 4 444 4 4 · 4 4 4 444 4 4 4 444 4 4 4 4 44*

Claims (16)

117896 41
1. Yhdiste, jolla on kaava I R1S°2nh r< rs r2~°— R3 R8 R7 5 jossa R1 on heterosyklyyli1, joka on mono- tai bisykli- nen, heterosyklinen ryhmä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-fu- 10 ryyli, pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyy- li, 1,2-diatsinyyli, 1,4-diazinyyli, morfolino, 2-tienyy- li, 3-tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyy- li, indolyyli, purinyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja ki- 15 natsolyyli; tai edellä määritelty heterosyklinen ryhmä, joka on mono- tai di-subs ti tuo itu Ci-7-alkyylillä, Ci-7-alka- ... noyylillä, halogeenilla, aminolla, mono-Ci-7-alkyyliami- « · · *** * nolla, di-Ci-7-alkyyliaminolla tai toisella edellä määri- • ♦ · *·ί·* tellyllä heterosyklisellä ryhmällä;
20 R2 on vety, Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, Ci-7-alkyyli- * * :.· * tio, Ci-7-alkoksi-Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkyylisulfonyyli-Ci_7- ij : alkoksi, fenyyli, Ci-7-alkyyli-fenyyli, Ci_7-alkoksi-fenyy- ·*;*: li, Ci-7-alkyleenidioksifenyyli, fenyyli-Ci-7-alkyyli, C1-7- alkyyli-fenyyli-Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi-fenyyli-Ci-7-alkyy-25 li, Ci-7-alkyleenidioksifenyyli-Ci_7-alkyyli tai heterosyk- • ·· ,···. lyyli2, joka on mono- tai bisyklinen, heterosyklinen ryh- 4 · *** mä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka 4 · *.**: on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-furyyli, pyrimidinyyli, * 4 4 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 1,2-diatsinyyli, . 30 1,4-diatsinyyli, morfolino, 2-tienyyli, 3-tienyyli, isok- 444 * 4 4 ,···, satsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imidatsolyyli, pyr- 4 · rolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, indolyyli, puri- 117896 42 nyyli, tiomorfolino, piperidino, pyrrolidino, bentsodiok-solyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja kinatsolyyli; tai edellä määritelty heterosyklinen ryhmä, joka on mono- tai di-substituoitu Ci-7-alkyylillä, Ci-7-alkanoyylillä, halo-5 geenillä tai toisella edellä määritellyllä heterosyklisel-lä ryhmällä; tai heterosyklyyli2-Ci_7-alkyyli, jolloin he-terosyklyyli2 merkitsee samaa kuin edellä; R3 on Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, formyyli, halogee-ni-Ci-7-alkyyli, hydroksi-Ci-7-alkyyli, amino-Ci-7-alkyyli, 10 tai ryhmä -CH20-A-Ci-7-alkyyli, - (CH2 ) m-0- (CRaRb) nOH, -(CH2)m-0-(CRaRb)n0R9, -(CH2)m-0-(CRaRb)nNH2 tai - (CFfc) m-0- (CRaRb) n-B-R9; R4 - R8 merkitsevät vetyä, Ci-7-alkoksia tai halogeenia; R9 on heterosyklyyli3, joka on mono- tai bisykli-15 nen, heterosyklinen ryhmä, jossa on happi, typpi tai rikki heteroatomina ja joka on valittu ryhmästä 2-furyyli, 3-fu-ryyli, pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyri-dyyli, 1,2-diatsinyyli, 1,4-diatsinyyli, morfolino, 2-tie-nyyli, 3-tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, tiatso-20 lyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, pyratsinyyli, bentsofu-ranyyli, bentsotienyyli, indolyyli, purinyyli, kinolyyli, :*·*: isokinolyyli ja kinatsolyyli; tai edellä määritelty hete- . rosyklinen ryhmä, joka on mono- tai di-substituoitu C1-7- • * t . alkyylillä, Ci_7-alkanoyylillä, halogeenilla tai toisella • · · . 25 edellä määritellyllä heterosyklisellä ryhmällä; tai fenyy- • · * li tai fenyyli, joka on substituoitu Ci-7-alkyylillä, C1-7- * · · * * * *“,* alkoksilla ja/tai halogeenilla; tai Ci-7-alkyyli; • * · *** Ra ja Rb merkitsevät vetyä tai Ci-7-alkyyliä; A on ketalisoitu 1,2-dihydroksi-etyleeniryhmä; : *·· 30 B on -OC(0)0-, -0C(0)NH-, -NHC(0)NH- tai -NHC(0)O-: n on 2, 3 tai 4; ja .·. j m on 0 tai 1.
* · * .···, 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R2 • * on vety, Ci_7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, Ci-7-alkyylitio, Ci-7-al-35 koksi-Ci^7-alkyyli, Ci_7-alkyylisulfonyyli-Ci-7-alkoksi, fe- • · · • · • · ·« · 1 1 7896 4 3 nyyli, Ci-7-alkoksi-fenyyli, Ci^-alkyleenidioksifenyyli tai heterosyklyyli2; jolloin heterosyklyyli2 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1;
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, jossa R3 on ryhmä -0 (CH2)2-B-R9 ja B on -(0)C(0)NH-.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, joka on pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4- 15 yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, joka on : pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-tert-butyyli- tiofen-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, 20 pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fe noksi ) -6- (5-pentyyli-tiofen-2-yylisulfonyyliamino) -2, 2 ' - ,»··, bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, • · * m'. pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-[5-(2,2-dimetyy- *” li-propionyyli)-tiofen-2-yylisulfonyyliamino]-5-(2-metoksi- • · · *“·* 25 fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, ♦ * ♦ . *···*· pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli- . ; :.: I pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'- • · · · bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fen-30 oksi)-6-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-2,2 '-bipyrimidin-4- t .**·. yylioksi]-etyyliesteri, • * · .* . pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fen- • * · oksi)-6-pyridin-3-yylisulfonyyliamino)-2,2'-bipyrimidin-4- * · ’«·.· yylioksi]-etyyliesteri, • · · * · » *·· ·*· • · • · • * * 44 1 1 7896 pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-tert.-butyy-li-tiofen-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-kloori-5-metoksi-fen-oksi)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-5 pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metyylisulfanyyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, 10 pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[2-(l,3-bentsodi- oksol-5-yyli)-6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyli-amino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyriinidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-kloori-met-15 oksi-fenoksi)-6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyli-amino)-2-morfolin-4-yylipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi) -6- (5-metyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino) -2, 2'-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, 20 pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi-fenoksi) -6- (5-metyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliairu.no) -2-morfo- r t.«.t lin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, *, pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-kloori-5- • · · ***' metoksi-fenoksi)-6- (5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonyyli- • · · ·:·* 25 amino) -2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yylimetoksi] -etyyli- :.: : esteri, • * · pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-5- (2-kloori-5-metok- • · · : si-fenoksi)-6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliami- no)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyli-metyyliesteri, ·*·„ 30 pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[6-(2,5-dikloori- .···. tiofen-3-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'- • bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, • * · ’· " pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[5-(2-metoksi- ··· fenoksi)-6-(3, 5-dimetyyli-isoksatsol-4-yylisulfonyyli- . 35 amino)-2,2 '-bipyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, * * * * · · ... • · • · ··· r V 45 1 1 7896 pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2~[6-(5-tert.-butyy-litiofen-2-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, pyridin-2-yyli-karbamiinihappo-2-[6-(2,5-dikloori-5 tiofen-3-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-mor-folin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, tai pyridin-2-yylikarbamiinihappo-2-[6-(3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyliesteri.
5 R3 on Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, formyyli, halogee- ni-Ci-7-alkyyli, hydroksi-Ci_7-alkyyli, amino-Ci_7-alkyyli tai ' ryhmä -CH20-A-Ci_7-alkyyli, - (CH2)m-0-(CRaRb)nOH, - (CH2)m-0-(CRaRb)nNH2 tai -(CH2)m-0-(CRaRb)n-B-R9 ja R1, R4 - R9, Ra, Rb, A, B, n ja m merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, jossa R3 on ryhmä -0 (CH2)2-B-R9 ja B on -(0)0(0)0-.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, joka on karboksyylihappo-furan-3-yylimetyyliesteri-2-[5-(2- metoksi-fenoksi)-6-(5-metyyli-pyridiini-2-sulfonyyliamino)-15 2-morfolin-4-yyli-pyrirnidin-4-yylioksi]-etyyliesteri, tai 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-{5-(2-metok-si-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-6-[2-(pyrimidin-2-yylioksi)-etoksi]-pyrimidin-4-yyli}-amidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, 20 jossa R3 on ryhmä -0 (CH2) 2-B-R9 ja B on -NHC (0) NH-.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, joka on 5-tert. -butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-5- (2-metok- • * si-fenoksi)-6-[2-(3-pyridin-2-yyli-ureido)-etoksi]-2,2'-bi- • · · *·*' pyrimidin-4-yyliamidi, tai • · · ["·* 25 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2- • · · !·.' I metoksi-fenoksi)-6-[2-(3-pyridin-2-yyli-ureido)-etoksi] - • · * 2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi. V
: 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksietoksi.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, joka on 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hyd- j • · · ,* , roksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4- • · · '· '· yyliamidi, * « *·*·* 5-pentyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6- (2-hydroksi- : ;*· 35 etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi, ·· • · · • · • · ·· 46 1 1 7896 5-(2,2-dimetyyli-propionyyli)-tiofeeni-2-sulfoni-happo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi, 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydrok-5 si-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyli-amidi, pyridiini-3-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi, 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-5-(2-kloo-10 ri-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi, 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-etoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi, N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-15 etoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfon-amidi, 5-isopropyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metok-si-fenoksi)-2-(3-metoksi-fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-pyri-diini-2-sulfonamidi, " 20 5-isopropyyli-N-[6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2- metoksi-fenoksi)-2-metyylisulfanyyli-pyrimidin-4-yyli]-pyridiini-2-sulfonamidi, *. N- [2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-6-(2-hydroksietok- • ♦ · *·"* si)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli- • ♦ * *·ί·* 25 pyridiini-2-sulfonamidi, > :.:: N- (5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksi- • · etoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4-yyli]-5-isopropyyli- * · « : pyridiini-2-sulfonamidi, 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-•\# 30 etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2,2 ' -bipyrimidin-4-yyliamidi, ,*··, 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydroksi- t· t etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin- III *· " 4-yyli-amidi, * · · 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-6-(2-hydrok- ; 35 si-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimi- *· .**·. din-4-yyli-amidi, • · ··· 117896 47 5-tert.-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-hyd-roksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyri-midin-4-yyli-amidi, 2.5- diklooritiofeeni-3-sulfonihappo-6-(2-hydroksi-5 etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin- 4-yyli-amidi, 3.5- dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonihappo-6-(2-hyd-roksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-yyli-pyri-midin-4-yyli-amidi, 10 2,5-diklooritiofeeni-3-sulfonihappo-6-(2-hydroksi- etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi, 3.5- dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonihappo-6-(2-hyd-roksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yy-liamidi, 15 5-isopropyyli-pyridiini~2-sulfonihappo-[6-(2-hyd- roksi-etoksi)-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-(2-metoksi-fenok-si)-pyrimidin-4-yyli]-amidi, 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[6-(2-hyd-roksi-etoksi)-2-(3-metoksi-bentsyyli)-5-fenoksi-pyrimidin-20 4-yyli]-amidi, tai 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-[2-(3-hyd- | roksi-bentsyyli)-6-(2-hydroksi-etoksi)-5-fenoksi-pyrimidin- ♦ • ·*. 4-yyli]-amidi.
··· . 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa • 99 ; 25 R3 on Ci-7-alkyyli, Ci-7-alkoksi, formyyli, halogeeni-Ci-7- • · * |*V alkyyli, hydroksi-Ci-7-alkyyli, -CH20-A-Ci-7-alkyyli tai ami- • * ' no-etoksi.
• · · **’* 13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, joka on 5-isopropyy1i-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-i ** 30 5-metoksi-fenoksi)-6-metyyli-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin-4- 999 yyliamidi, : 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-formyyli-2-morfo- * · · • · .*··. lin-4-yyli-pyrimidin-4-yyliamidi, • ** 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2-kloori- • · · 35 5-metoksi-f enoksi)-6-hydroksimetyyli-2-morf olin-4-yyli-py- 999 *...· rimidin-4-yyliamidi, :. 48 1 1 7896 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-kloorimetyyli-2-morfolin-4-yyli-pyri-midin-4-yyliamidi, 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksi-etoksi-5 metyyli)-2-morfolin-4-yyli-pyrimidin~4-yyliamidi, 5-tert-butyyli-tiofeeni-2-sulfonihappo-6-(2-amino-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipyrimidin-4-yyliamidi.
14. Yhdisteet, joilla on kaava r,so2nh2 r, rs 1 Hal R8 R7 10 jossa R1, R2 ja R4 - R8 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Hai on halogeeni.
15. Farmaseuttiset valmisteet, tunnetut siitä, että ne sisältävät jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mu- 15 kaista yhdistettä ja tavanomaisia kantaja- ja apuaineita.
16. Jonkin patenttivaatimuksen 1-13 mukaisen yhdisteen käyttö vaikuttavana aineena valmistettaessa lääke-aineita, joita käytetään hoidettaessa sairauksia, joihin . .·. liittyy endoteliinia aktivoivia ominaisuuksia, erityisesti . .·, 20 verenkiertoelimistön sairauksia, kuten verenpainetautia, Φ · · ;’"t iskemiaa, verisuonien kouristustiloja ja angina pectorista. • · · • · · · • · • · · • · · «·· • · * * · · * · · • · * · * t · • · · • · • · • * · * · -··· • · · • · * · ♦ • · • · • · · ♦ * · · * · · * · ♦ ·«· • · • · • ♦ * 49 1 1 7896
FI955669A 1994-11-25 1995-11-24 Uudet sulfonamidit FI117896B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH355994 1994-11-25
CH355994 1994-11-25
CH284295 1995-10-09
CH284295 1995-10-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI955669A0 FI955669A0 (fi) 1995-11-24
FI955669A FI955669A (fi) 1996-05-26
FI117896B true FI117896B (fi) 2007-04-13

Family

ID=25691537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI955669A FI117896B (fi) 1994-11-25 1995-11-24 Uudet sulfonamidit

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0713875B1 (fi)
JP (1) JP2755565B2 (fi)
KR (1) KR100415030B1 (fi)
AT (1) ATE199905T1 (fi)
AU (1) AU691353B2 (fi)
CA (1) CA2162630C (fi)
CZ (1) CZ289920B6 (fi)
DE (1) DE59509107D1 (fi)
DK (1) DK0713875T3 (fi)
ES (1) ES2156179T3 (fi)
FI (1) FI117896B (fi)
GR (1) GR3036065T3 (fi)
HK (1) HK1012345A1 (fi)
HU (1) HU225112B1 (fi)
IL (1) IL116064A (fi)
MA (1) MA23725A1 (fi)
MY (1) MY119409A (fi)
NO (1) NO307606B1 (fi)
NZ (1) NZ280495A (fi)
PT (1) PT713875E (fi)
RU (1) RU2162084C2 (fi)
TW (1) TW394763B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031488A1 (fr) * 1995-04-03 1996-10-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de pyrimidine efficaces en tant que medicament psychotrope et leur procede de fabrication
EP0897914B1 (en) * 1997-08-19 2004-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2,5-disubstitued pyridines
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
EP1137642B1 (en) 1999-09-03 2007-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamides
IL149529A0 (en) * 1999-12-22 2002-11-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Butyne diol derivatives
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
AU2002358390A1 (en) 2001-12-18 2003-06-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1454625A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 Speedel Development AG Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies
WO2005095359A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (fi) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08208625A (ja) 1996-08-13
CZ289920B6 (cs) 2002-04-17
DE59509107D1 (de) 2001-04-26
EP0713875A1 (de) 1996-05-29
EP0713875B1 (de) 2001-03-21
FI955669A (fi) 1996-05-26
HU225112B1 (en) 2006-06-28
RU2162084C2 (ru) 2001-01-20
JP2755565B2 (ja) 1998-05-20
GR3036065T3 (en) 2001-09-28
KR960017644A (ko) 1996-06-17
FI955669A0 (fi) 1995-11-24
IL116064A (en) 2000-06-29
ES2156179T3 (es) 2001-06-16
ATE199905T1 (de) 2001-04-15
PT713875E (pt) 2001-09-28
TW394763B (en) 2000-06-21
NO954718L (no) 1996-05-28
CZ308895A3 (en) 1997-07-16
NZ280495A (en) 1996-12-20
HK1012345A1 (en) 1999-07-30
MY119409A (en) 2005-05-31
IL116064A0 (en) 1996-01-31
DK0713875T3 (da) 2001-06-11
NO954718D0 (no) 1995-11-22
MA23725A1 (fr) 1996-07-01
HU9503311D0 (en) 1996-01-29
AU3789595A (en) 1996-05-30
HUT75030A (en) 1997-03-28
CA2162630C (en) 2007-05-01
NO307606B1 (no) 2000-05-02
KR100415030B1 (ko) 2004-05-17
CA2162630A1 (en) 1996-05-26
AU691353B2 (en) 1998-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI120397B (fi) Uudet sulfonamidit
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
FI117896B (fi) Uudet sulfonamidit
NZ243074A (en) 4-pyrimidinebenzenesulphonamide derivatives; medicaments, intermediates, and preparatory processes thereof
NZ250347A (en) Pyrimidine sulphonamides and pharmaceutical compositions
JP2004517855A (ja) 新規なスルファミド類
EP1137642B1 (en) Bis-sulfonamides
US5837708A (en) Sulphonamides
CA2423351C (en) Novel arylalkane-sulfonamides
CA2416785C (en) Novel arylethene-sulfonamides
PL198815B1 (pl) Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2002361033B8 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
JPH0959160A (ja) 医薬組成物
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
JPH0899961A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
SA95160410B1 (ar) سلفوناميدات sulphonamides

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 117896

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed