CZ289920B6 - Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu - Google Patents
Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289920B6 CZ289920B6 CZ19953088A CZ308895A CZ289920B6 CZ 289920 B6 CZ289920 B6 CZ 289920B6 CZ 19953088 A CZ19953088 A CZ 19953088A CZ 308895 A CZ308895 A CZ 308895A CZ 289920 B6 CZ289920 B6 CZ 289920B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- pyridin
- pyrimidin
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- -1 alkylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 193
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- JMCRDEBJJPRTPV-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diol Chemical group O\C=C\O JMCRDEBJJPRTPV-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 15
- OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=N1 OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMQSLMSNBMTPJY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl UMQSLMSNBMTPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- UFBLKDDRWWRWGG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)OCCO)=C1 UFBLKDDRWWRWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- CVNCZPNWIBTCHP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(O)(=O)=O CVNCZPNWIBTCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRRPTPXLFCTWEO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC(C(N)=NC=N2)=C2OCCO)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC(C(N)=NC=N2)=C2OCCO)=C1Cl FRRPTPXLFCTWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UNSJTCVPCJXVJE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,5-dichlorothiophen-3-yl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1 UNSJTCVPCJXVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAKBYHXXLDMHJF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 PAKBYHXXLDMHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYMODXPXEIKQGY-UHFFFAOYSA-N 5-pentylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 LYMODXPXEIKQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRCAKVBKDYOQGA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S(O)(=O)=O.COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC=N1)=C1OCCO Chemical compound CC(C)(C)C(S1)=CC=C1S(O)(=O)=O.COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC=N1)=C1OCCO XRCAKVBKDYOQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- SGCVMOQUAWNMJD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C3OCOC3=CC=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 SGCVMOQUAWNMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWWROVNCPLMJJV-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(OCCO)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)N=2)=C1 HWWROVNCPLMJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MXLGWPUNPPHJQC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-yl-6-[(5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylamino]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 MXLGWPUNPPHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNWRDMASEJGSRG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,5-dichlorothiophen-3-yl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1 BNWRDMASEJGSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GOWXHBRUUCZOLE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CCl)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl Chemical compound CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CCl)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl GOWXHBRUUCZOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEAFPNQEJNHACQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CO)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl Chemical compound CC(C)C(C=C1)=CN=C1S(O)(=O)=O.COC(C=C1)=CC(OC2=C(CO)N=C(N3CCOCC3)N=C2N)=C1Cl UEAFPNQEJNHACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIJJFSAPXFRJQT-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C)=C1S(O)(=O)=O.COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC(N1CCOCC1)=N1)=C1OCCO Chemical class CC1=NOC(C)=C1S(O)(=O)=O.COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC(N1CCOCC1)=N1)=C1OCCO OIJJFSAPXFRJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAJOWARVLDZOOL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCOC=2N=CC=CN=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCOC=2N=CC=CN=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 AAJOWARVLDZOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQPSCQQQGQWMGZ-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-yl-6-[(5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylamino]pyrimidin-4-yl]methyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2COC(=O)NC=2N=CC=CC=2)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 OQPSCQQQGQWMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- PSDPHIDFGWQYKQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)N2CCOCC2)OCCO)=C1 PSDPHIDFGWQYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N (2z)-n-diazoniopyridine-2-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=N1 RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- IZGOBGVYADHVKH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1Cl IZGOBGVYADHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 6
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQEULXLHQMAHAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC(N)=N)=C1 JQEULXLHQMAHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 3
- WIXCXUFZYVWMEZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(ONC2=NC=NC=C2)C=C(C=C1)OC WIXCXUFZYVWMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N potassium (5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylazanide Chemical compound [K+].CC(C)c1ccc(nc1)S([NH-])(=O)=O HPDVKQNENFSLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFGSIFUHAZKRDK-UHFFFAOYSA-N potassium;5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound [K].CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 DFGSIFUHAZKRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSAMILPAPBLMEK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(Cl)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 NSAMILPAPBLMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1Cl CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANTLZXYJNKQJRN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(O)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(O)N=2)=C1 ANTLZXYJNKQJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTDHCIOKIUYPLD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(O)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(O)N=2)=C1 PTDHCIOKIUYPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC=1C=CC(=S)NC=1 IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQNQFACKZAYVRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1Cl DQNQFACKZAYVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDULNTRQTMLVAK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1OC RDULNTRQTMLVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- SAUUIABBABPJCP-UHFFFAOYSA-N OCCOC1=C(C(=NC(=N1)N1CCOCC1)NS(=O)(=O)C1(SC(=CC1)Cl)Cl)OC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound OCCOC1=C(C(=NC(=N1)N1CCOCC1)NS(=O)(=O)C1(SC(=CC1)Cl)Cl)OC1=C(C=CC=C1)OC SAUUIABBABPJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JEDYBAXKWDQJBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC1=CC=CC(OC)=C1 JEDYBAXKWDQJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- ZUAREYSWUPTENH-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2Cl)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 ZUAREYSWUPTENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUIDGORUULGCK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1Cl SBUIDGORUULGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLNCZQMBCKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=C(OC2=NC=CC=N2)C=C(C=C1)OC JVLNCZQMBCKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYVOSGVFSEKPR-UHFFFAOYSA-N 2-Pentylthiophene Chemical compound CCCCCC1=CC=CS1 NOYVOSGVFSEKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKFOTCTIJLSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-5-methoxyphenoxy)methyl]-2-methylpropanedioic acid Chemical compound CC(COC1=C(C=CC(=C1)OC)Cl)(C(=O)O)C(=O)O ISKFOTCTIJLSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOXQMJYGPHFLH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(5-tert-butylthiophen-2-yl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)S1 WDOXQMJYGPHFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNWGIQBCJPRRV-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-amino-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]methoxy]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2N)N2CCOCC2)COCCO)=C1 SSNWGIQBCJPRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YXGFTKXIDHTCMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(5-pentylthiophen-2-yl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CCCCCC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(C)(C)C)S1 YXGFTKXIDHTCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCDOJGIOCVXFM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylthiophene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CS1 SWCDOJGIOCVXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABFNBGSHLSUDPR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CN=C1 ABFNBGSHLSUDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=CN=C1 PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCVWXRKKHQCHE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(Cl)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)N=2)=C1 YOCVWXRKKHQCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2Cl)Cl)=C1 RYTRWDVNPIYXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDYPBKDVOAGCU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(SC)N=C1Cl BMDYPBKDVOAGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOIIRBNQIGEKY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2C)N2CCOCC2)Cl)=C1 CCOIIRBNQIGEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOPDLOUTAQAHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 DIOPDLOUTAQAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTBQWUYLJLQEM-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 LWTBQWUYLJLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEBJZRHVGXNNJ-UHFFFAOYSA-N 5-pentylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CCCCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 MXEBJZRHVGXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWKJLBDXKYMEA-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound OCCOC1=C(C(=NC(=N1)N1CCOCC1)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC1)C(C)(C)C)OC1=C(C=CC=C1)OC CUWKJLBDXKYMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMUUMYMJQJIGU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 BVMUUMYMJQJIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WGQSMEFWORTYIR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC=NC=2N)OCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 WGQSMEFWORTYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFBAZKODVAVCT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=N1)S(=O)(=O)N)C GOFBAZKODVAVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRBACZGVQMDHI-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1)C1=NC=C(C=N1)OC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)C1=NC=C(C=N1)OC1=C(C=CC=C1)OC JLRBACZGVQMDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- BSPXINARLBJAJE-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC(=C1OC1=CC=CC=C1)Cl)CC1=CC(=CC=C1)OC.P(=O)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1OC1=CC=CC=C1)Cl)CC1=CC(=CC=C1)OC.P(=O)(Cl)(Cl)Cl BSPXINARLBJAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical group FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAAKAXIBMBZRS-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=C(ONC2=NC=NC=C2)C=CC=C1 RMAAKAXIBMBZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- KBJOURFSFRMYEN-UHFFFAOYSA-N [K+].[NH-]S(=O)(=O)c1cc(Cl)sc1Cl Chemical compound [K+].[NH-]S(=O)(=O)c1cc(Cl)sc1Cl KBJOURFSFRMYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNIAKPNZRSNRP-UHFFFAOYSA-N [K].N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound [K].N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N UVNIAKPNZRSNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEFXLALDFWCHO-UHFFFAOYSA-N [K].NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 Chemical compound [K].NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 JPEFXLALDFWCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N [K].OC Chemical compound [K].OC VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1OC SBUXKADXTZOBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRKMGCXMJZJTGC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=N1 QRKMGCXMJZJTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPJQHJLOMYJUHA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-pyridin-4-ylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=NC=C1 RPJQHJLOMYJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- PTPYRRMVDBSXQJ-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC=1C=COC=1 PTPYRRMVDBSXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(N)=C1Cl DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKXEFQBYZMVGZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(chloromethyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2CCl)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 IFKXEFQBYZMVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKZHUUSXKMVAX-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-formyl-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)N2CCOCC2)C=O)=C1 ZHKZHUUSXKMVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQMRQOPYRWBBH-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2C)N2CCOCC2)NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)=C1 VNQMRQOPYRWBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJGNRWPEJNUAJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound N1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CC=2C=C(O)C=CC=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1 HYJGNRWPEJNUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKXAQXIVRKDGQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(OCCO)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)N=2)=C1 QLKXAQXIVRKDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZYKHGYTUVBMD-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=C(C)ON=C1C ZLZYKHGYTUVBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUSLCRZLNLHDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 RBUSLCRZLNLHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCVBQMKQVMYQY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyrimidine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=NC=C(C(C)C)C=N1 SJCVBQMKQVMYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYALOVPWIUZUKO-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenoxypyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)C(OC=3C=CC=CC=3)=C(Cl)N=2)=C1 LYALOVPWIUZUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQABRMQPKNXBM-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(C)C)C(OC=3C(=CC=CC=3)OC)=C(Cl)N=2)=C1 KMQABRMQPKNXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLVTBPGAZEZME-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(SC)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 BWLVTBPGAZEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCXUIJMDZBTQZ-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 MMCXUIJMDZBTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJTYKJWHYMDSE-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 HTJTYKJWHYMDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N phenol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC=C1 KSSNXJHPEFVKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Deriv t sulfonamidu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. heterocyklyl, R.sup.2.n. H, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonylalkoxy, fenyl, alkylfenyl, alkoxyfenyl, alkylendioxyfenyl, fenylalkyl, alkylfenylalkyl, alkoxyfenylalkyl, alkylendioxyfenylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, R.sup.3.n. alkyl, alkoxy, formyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl nebo skupinu obecn ho vzorce -CH.sub.2.n.O-A-alkyl, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O-(CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.OH, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O- (CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.OR.sup.9.n., -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O- (CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.NH.sub.2.n. nebo -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O-(CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.-B-R.sup.9.n., R.sup.4.n. a R.sup.8.n. H, alkoxy nebo atom halogenu, R.sup.9.n. heterocyklyl, fenyl pop° pad substituovan² alkylem, alkoxy a/nebo halogenem nebo alkyl, R.sup.a.n. a R.sup.b.n. H nebo alkyl, A ketalyzovan² 1,2-dihydroxyethylen, B -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH nebo -NHC(O)O-, n 2, 3 nebo 4 a m 0 nebo 1, brzd endothelinov receptory a proto je vhodn² pro p° pravu farmaceutick²ch prost°edk pro o et°ov n nemoc spojen²ch s endothelinov²mi aktivitami, zvl t nemoc krevn ho ob hu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angina pectoris.\
Description
Vynález se týká derivátu sulfonamidu, použitelného pro přípravu léčiv, která brzdí endothelinové receptory a jsou vhodná pro ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami, zvláště k ošetřování nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasos10 pasmus a angína pectoris. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy derivátu sulfonamidu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spise EP 0526708 se popisují sulfonamidové sloučeniny, které jsou určeny k brzdění endothelinových receptorů. Jakkoliv jsou známa velmi četná léčiva k ošetřování nemocí krevního oběhu, věnuje se pro četnost onemocnění krevního oběhu stále velká pozornost vývoji dalších účinných látek. Vynález je výsledkem takového úsilí, jelikož se podařilo připravit 20 sloučeniny, které vykazují in vitro neočekávaně vysokou antagonistickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce I
R1S02NH
R3
R6 (I)/ kde znamená
R1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-fuiylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridyIovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxa35 zolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu 40 nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkylfenylalkylovou 45 skupinu, alkoxyfenylalkylovou skupinu nebo alkylendioxyfenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-furylovou, pyrimidinylovou,
- 1 CZ 289920 B6
2- pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, skupinu benzodioxolylovou, chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinu shora definovanou, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž heterocyklylový podíl je shora definovaný,
R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CH2O-Aalkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOH -(CH2)m-O-(CRaRb)nRO9, 4CH2)m-O-(CRaRb)nNH2 nebo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R4 až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R9 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo
3- furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atomem halogenu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou nebo znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v ketalové části,
B skupinu vzorce -OC(O)O-, OC(O)NH-, -NHC(O)NH- nebo -NHC(O)On 2,3 nebo 4 a m 0 nebo 1.
Alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylthioskupina nebo podíl a alkylová skupina jakožto podíl alkanoylové skupiny mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Nadále užívaným výrazem „nižší“ v této souvislosti se vždy míní 1 až 7, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto příklady takových alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina. Atomem halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž výhodným je atom chloru. Jakožto příklad nižší alkylendioxyfenylové skupiny se uvádí ethylendioxyfenylová skupina. Jakožto příklad ketalyzované 1,2-dihydroxyethylenové skupiny se uvádí 2,2dimethyl-l,3-dioxolan-4,5-diylová skupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny se uvádí zvláště substituovaná například nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu nebo další heterocyklickou skupinou monosubstituovaná nebo disubstituovaná nebo nesubstituovaná monocyklická nebo bicyklická pětičlenná a šestičlenná heterocyklická skupina s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomem, přičemž se jakožto příklady takových skupin uvádějí skupina 2- a 3-furylová, pyrimidinylová, 2-, 3- a 4-pyridylová, 1,2- a 1,4diazinylová skupina, morfolinoskupina, skupina 2- a 3-thienylová, izoxazolylová, oxazolylová,
- 2 CZ 289920 B6 thiazolylová, imidazolylová, pyrrolová, benzofurylová, benzothienylová, indolylová, purinylová, chinolylová, izochinolylová a chinazolylová skupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R1 se uvádějí zvláště substituovaná a nesubstituovaná skupina pyridylová, pyrimidinylová, thienylová a izoxazolylová. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R2 se uvádějí zvláště skupiny pyrimidinylová a morfolinoskupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R9 se uvádí zvláště skupina pyridylová pyrimidinylová a fiirylová skupina.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 monocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, zvláště nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylaminoskupina nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná skupina pyridylová, pyrimidinylová, izoxazolylová, furylová nebo thienylová skupina. Dále jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, skupinu pyrimidinylovou, pyridylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, benzodioxolylovou skupinu, nižší alkoxyfenylovou skupinu nebo nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyfenylovou skupinu nebo nižší alkylthioskupinu a sloučeniny, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRb)nNH2 nebo -O-(CH2)2-B-R9, kde znamená R9 monocyklickou heterocyklickou skupinu s atomem dusíku a/nebo kyslíku, zvláště skupinu pyridylovou, pyrazinylovou nebo furylovou.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 nižší alkylovou skupinou substituovanou skupinu pyridylovou, R2 morfolinoskupinu, R3 skupinu obecného vzorce -O(CH2)2OC(O)NHR9, R4 nižší alkoxyskupinu a R5-R8 atom vodíku. Výhodnými skupinami symbolu R9 jsou heterocyklylové skupiny, zvláště pyridylová skupina, například 2-pyridylová skupina.
Deriváty sulfonamidu obecného vzorce I brzdí endothelinové receptory. Mohou se proto používat k ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami, zvláště k ošetřování nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
Způsob přípravy derivátu sulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II)f kde R1, R2 a R4 až R8 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce
HO(CRaRb)nXH kde n, Ra a Rb mají shora uvedený význam a kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu NH, nebo
- 3 CZ 289920 B6
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III
(III>Z kde R2 až R8 mají shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu nebo aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
R*SO2Z kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená Z aminoskupinu v případě, že Y znamená atom halogenu, a atom halogenu v případě, že Y znamená aminoskupinu, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
R1SO2NH ra rs r2-<J^°-M-r6 (iv>'
I r8 r7 (CH2)n,
O(CRaRb)nXH kde R1, R2, R4 až R8, Ra, Rb, X, m a n mají shora uvedený význam, cl) s izokyanátem obecného vzorce R^CO nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce R^NCOCl, kde R9 má shora uvedený význam, nebo c2) s fosgenem a posléze s alkoholem obecného vzorce R9OH nebo s esterem chlormravenčí kyseliny obecného vzorce R9OC(O)C1, kde R9 má shora uvedený význam, nebo
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 halogen(Ci_7)alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce
HOCHr-A-(Ci_7)alkyl kde znamená A ketalyzovanou 1,2-dihydroxyethylovou skupinu, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I substituenty obměňují a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce HO(CRaRb)nXH se sloučenina obecného vzorce HO(CRaRb)nXH s výhodou používá ve formě alkoholátu s alkalickým kovem. S výhodou se jakožto rozpouštědla používá odpovídajícího glykolu nebo odpovídajícího aminoalkoholu, tedy například ethylenglykolu popřípadě aminoethanolu, jestliže n znamená 2. Alkoholátem alkalického kovu je s výhodou alkoholát sodný. Reakce se účelně provádí za
- 4 CZ 289920 B6 zahřívání, s výhodou při teplotě 40 až 120 °C. Podle výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce HO(CRaRb)nXH ve formě monosodné soli ethylenglykolu, propylenglykolu nebo butylenglykolu popřípadě aminoethanolu, aminopropanolu nebo aminobutanolu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce R’SC>2Z se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu sulfonamidů, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethysulfoxid, účelně za současného zahřívání a v prostředí chránícího plynu, například v prostředí argonu.
Reakce podle varianty cl) se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu karbamátů a močovin z alkoholů popřípadě z aminů. Tak se může nechávat reagovat sloučenina obecného vzorce IV s izokyanátem obecného vzorce R^NCO ve vhodném organickém rozpouštědle prostém vody, jako jsou například uhlovodíky jako toluen, účelně za současného zahřívání, za získání sloučeniny obecného vzorce I, ve které znamená B skupinu -OC(O)NH- Izokyanát se může vytvářet in šitu například z azidu obecného vzorce R9CON3 tepelným rozkladem. Odpovídajícím způsobem se mohou za použití sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých znamená B skupinu NH, získat sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B skupinu -NHC(O)NH-.
Podle varianty c2) se může sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená B atom kyslíku, nechávat reagovat s fosgenem a pak s alkoholem obecného vzorce R9OH za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -OC(O)O-. Místo fosgenu se může použít fosgenové soli jako difosgenu (CI-COOCCI3) nebo trifosgenu CO(OCC13)2. Obdobně se získá ze sloučenin obecného vzorce IV, kde znamená B skupinu NH, sloučenina obecného vzorce I, kde znamená B skupinu -NHC(O)O~. Fosgenu se s výhodou používá ve formě roztoku v inertním organickém rozpouštědle prostém vody, například v uhlovodíku, jako je toluen. Reakce s fosgenem se může provádět při teplotě místnosti. Jakožto meziprodukt získaný chlorid kyseliny se bezprostředně nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce R9OH, účelně za zahřívání.
Reakce podle varianty d) se může provádět za reakčních podmínek, uvedených pro variantu a), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu-CH2O-A-(nižší) alkylovou.
V takto získané sloučenině obecného vzorce I se mohou jednotlivé substituenty obměňovat. Tak se například methylová skupina ve významném symbolu R3 může převádět oxidací na skupinu formylovou. Oxidace se může provádět o sobě známým způsobem, například oxidem seleničitým. V takto získané sloučenině se může formylová skupina redukovat na hydroxymethylovou skupinu. Tato redukce se provádí o sobě známým způsobem například redukčními prostředky, jako je natriumborhydrid. Hydroxymethylová skupina se může reakcí s halogenačním prostředkem například se systémem oxychlorid fosforečný/chlorid fosforečný převádět na halogenmethylovou skupinu. Dále se mohou N-heterocyklické skupiny, jako pyridylová skupina, oxidovat na N-oxidové skupiny. Všechny tyto reakce se mohou provádět o sobě známým způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem převádět na svoje soli, například na soli s alkalickým kovem, jako na sodné a draselné soli nebo na soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky, pokud nejsou známé, a pokud způsob jejich přípravy níže není popsán, se mohou připravovat podobnými způsoby, jako jsou způsoby známé nebo níže popsané způsoby.
Brzdicí působení derivátů sulfonamidů obecného vzorce I na endothelinové receptory se mohou doložit níže popsanými způsoby.
- 5 CZ 289920 B6
I. Brzdění endothelinové vazby na rekombinantním ETA receptoru
Klonuje se cDNA, která kóduje pro lidský ETA-receptor lidské placenty (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuzichi a C. Miyamoto, BBRC 180, str. 1265 až 1272) a expresuje se v systému baculovirus-buňky hmyzu. Bacilovirem infikované buňky hmyzu z fermentoru o obsahu 123 litry se 60 hodin po infikování odstředí (3 000 x g, 15 minut, teplota 4 °C), resuspendují se v TrisPufru (5 mM, hodnota pH 7,4, lmM chlorid hořeěnatý) a znova se odstředí. Po obnoveném resuspendování a odstředění se buňky suspendují v 800 ml stejného pufru a zmrazí se při teplotě -120 °C. K protržení buněk dochází po roztavení suspenze v této hypotonické pufrové směsi. Po opakovaném cyklu zmrazení/roztavení se suspenze homogenizuje a odstřeďuje (25 000 x g, 15 minut, teplota 4 °C). Po suspendování v Tris pufru (75 mM, hodnota pH 7,4, 25 mM chlorid hořeěnatý, 250 mM sacharóza) se uchovávají 1 ml podíly (obsah proteinu přibližně 3,5 mg/ml) při teplotě -85 °C.
Pro zkoušku vázání se zmrazené membránové preparáty rozmrazí a po lOminutovém odstřeďování při 25 000 g při teplotě 20 °C se resuspendují v testovacím pufru (50 mM Tris-pufr, hodnota pH 7,4, obsahujícím 25 mM chloridu manganatého, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspenze obsahující 70 pg proteinu s 50 μΐ I25J-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mmol) v testovacím pufru (25 000cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ testovacího pufru, který obsahuje proměnlivou koncentraci testované sloučeniny. Inkubace se provádí po dobu dvou hodin při teplotě 20 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 4 °C. Oddělení volných a membránou vázaných radioligandů se provádí filtrací přes skleněná vlákna.
V tabulce I jsou uvedeny hodnoty brzdicího působení sloučeniny obecného vzorce I jako IC50, to znamená jakožto koncentrace [nM] potřebné k 50% brzdění specifického vázání 125Jendothelinu, zjištěné při tomto pokusném uspořádání.
Tabulka I
Sloučenina podle příkladu
IC50 [nM]
0,3
0,4
Π. Brzdění endothelinem navozených kontrakcí na izolovaných aortových prstencích krys
Z thoraxaorty dospělých krys Wistar-Kyoto se vyříznou prstence o délce 5 mm. Endothel se lehkým třením odstraní z vnitřní plochy. Každý prstenec se ponoří do izolované lázně o teplotě 37 °C do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku za zavádění plynné směsi 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Změří se izometrické napětí prstenců. Prstence se napnou na předpětí 3 g. Po lOminutové inkubaci s testovanou sloučeninou nebo s nosičem se přidají kumulativní dávky endothelinu-1. Zjišťuje se aktivita zkoušených sloučenin prostřednictvím pozorovaného posunu směrem doprava křivky endothelinu-1 dávka-působení v přítomnosti různých koncentrací antagonisty. Toto posunutí doprava (nebo také „dose ratio“, DR) odpovídá přitom kvocientu z hodnot EC5o endothelinu-1 v přítomnosti a v nepřítomnosti antagonisty, přičemž hodnota EC50 označuje pro polomaximální kontrakci potřebnou koncentraci endothelinu.
Z „dose ratio“ DR se počítačovým programem pro jednotlivé křivky dávka-působení vypočítává odpovídající hodnota pA2 podle uvedené rovnice, která je měřítkem aktivity testované sloučeniny.
pA2 = log (DR-l)-log(koncentrace antagonisty)
- 6 CZ 289920 B6
Hodnota EC50 endothelinu v nepřítomnosti testovaných sloučenin je 0,3 nM.
Hodnoty pA2, získané se sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I, jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Sloučenina podle příkladu
Poměr dávky (posun doprava)
9,7
9,2
Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se může pro jejich schopnost brzdit vázání endothelinu používat jakožto prostředků k ošetřování onemocnění, která jsou spojena s pochody zvyšujícími vasokonstrikci. Jakožto příklady takových onemocnění se uvádí vysoký krevní tlak, koronární onemocnění, nedostatečnost srdce, renální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvin, dialýza, mozková ischemie, infarkt mozku, migréna, subarachnoidální hemorhagie, Reynaudův syndrom a pulmonální vysoký tlak. Může se jich rovněž používat při ateroskleróze, bránění restenózy po navozené výduti dilatací cév, při zánětech, při vředech žaludečních a dvanáctníku, při Ulcus cruris, při gram-negativní sepsi, při šoku, glomerulonefritis, při ledvinové kolice, glaukomu, astmatu, při terapii a profylaxi diabetických komplikací a komplikací při podávání cyklosporinu, jakož také při jiných s aktivitou endothelinu spojených onemocněních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrathekálně nebo transdermálně. Nebo se také mohou vkládat pod jazyk nebo používat jako oftalmologické prostředky nebo jako aerosoly. Příklady forem podávání jsou kapsle, tablety, orálně podávatelné suspenze nebo roztoky, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo rozprašovací roztoky.
Výhodnou formou použití jsou intravenózní, intramuskulámí nebo orální formy. Dávkování, při kterém se podává derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle vynálezu jakožto účinná látka, závisí na druhu určité účinné látky, na stáří a potřebách ošetřovaného jedince a na způsobu podání. Obecně se podává dávka přibližně 0,1 až lOOmg/kg tělesné hmotnosti za den. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, mohou dále obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky aktivní přísady. Tablety nebo granuláty mohou například obsahovat nejrůznější pojidla, plnidla, nosiče nebo ředidla. Kapalné farmaceutické prostředky mohou být například ve formě sterilních, s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat přídavně plnidla nebo zahušťovadla. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat ochucovací přísady, běžná konzervační činidla, stabilizační činidla, činidla zadržující vlhkost a emulgátory, dále také soli k úpravě osmotického tlaku, pufry a jiné přísady.
Jakožto shora uvedené nosiče a ředidla se mohou používat organické nebo anorganické látky, jako jsou například voda, želatina, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina a polyalkylglykoly. Předpokladem je, že takové látky nejsou toxické.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 1,29 g sodíku při teplotě 50 °C v 50 ml ethylenglykolu. Při téže teplotě se přidá po částech 3,0 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen
- 7 CZ 289920 B6
2-sulfonové kyseliny a po dobu 4,5 hodin se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Čirý reakční roztok se vlije na směs ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 0,2 1 ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a nakonec se odpaří na rotační odparce. Tak se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 4-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pěny. MS: (M-SO2).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 2,0 g chloridu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve 30 ml ethanolu při teplotě místnosti, smíchá se s 50 ml 25% amoniakálního roztoku a zahříváním po dobu 4,5 hodin se udržuje na teplotě zpětného toku. Zahustí se na rotační odparce, zbytek se smíchá s vodou, extrahuje se ethylacetátem (150 ml), vysuší se síranem hořečnatým a opět se zahustí na rotační odparce. Tak se získá 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonamid ve formě bílých krystalů. MS: 219 (M). Působením terc.-butylátu draselného v methanolu se převede na draselnou sůl.
b) Rozpustí se 3,49 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu ve 125 ml dimethylsulfoxidu, přidá se při teplotě místnosti 3,855 g (5-terc.-butyIthiofen-2-sulfonamidu) draselného a roztok se nechá doreagovat ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Za intenzivního míchání se do reakční směsi přidá 200 ml vody a pak 200 ml etheru, přičemž se vytvoří jemná, bílá krystalická sraženina, která se odsaje. Krystaly se suspendují ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové a míchají se půl hodiny při teplotě místnosti, odsají se a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky. MS: 523,4 (M+H).
Příklad 2
Po dobu dvou hodin se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C roztok 3,23 g 6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-terc-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, 1,71 g azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 70 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (50 ml). Na rotační odparce se odstraní toluen a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (0,5 1) a roztok IN kyseliny chlorovodíkové (0,35 1). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografiije na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (5 : 1). Získá se 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny, v podobě světle žluté pevné látky, která se překrystaluje ze systému methylen/chlorid/methanol. MS: 678,3 (M+H).
Příklad 3
Při teplotě 50 °C se rozpustí 26 mg sodíku ve 2 ml ethanolaminu a po dávkách se přidá pří stejné teplotě 150 mg sloučeniny podle příkladu 1, odstavec b) a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Nato se vlije do směsi ledu a vody, hodnota pH se nastaví na 6 3N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysráží světle žlutá pevná látka, která se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, v podobě žlutých krystalů. MS: 557,4 (M+H).
Příklad 4
V 10 ml toluenu se rozpustí 100 mg 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, smísí se s 53 mg azidu 2
- 8 CZ 289920 B6 pyridylkarboxylové kyseliny a roztok se udržuje zahříváním po dobu 4 hodin na teplotě 120 °C. Na rotační odparce se odstraní toluen a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a nakonec se zahustí na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (30: 1). Získá se 5-(2methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-tercbutylthiofen-2-sulfonové kyseliny, v podobě krystalické pevné látky. MS: 677,4 (M+H).
Příklad 5
Do roztoku 162,5 mg 4-amino-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě místnosti 92 mg hydridu sodného (65%), roztok se míchá při teplotě místnosti jeden a půl hodiny a při stejné teplotě se přidá 162,5 mg 5-terc.-butylthiofen2-sulfonylchloridu. Míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti, naleje se do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylacetátem, vodná fáze se okyselí a extrahuje se methylenchloridem. Sloučené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (20 : 1). Získá se 5-tercbutyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-yl]thiofen-2-sulfonamid v podobě žlutého prášku. MS: 463 (M-SO2).
Příprava výchozích sloučenin
a) Suspenduje se 2,09 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu (EP-A-0 526 708) v 75 ml ethanolu a kondenzuje se při teplotě -75 °C 150 ml amoniaku ve stoupačce. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, zahustí se ve vodní vývěvou získaném vakuu a zbytek se rozdělí mezi trochu vody a methylenchlorid (500 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se smíchá s etherem a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší se ve vysokém vakuu. 4-Amino-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin se získá v podobě jemného, téměř bílého prášku. MS: 329 (M).
b) Do roztoku 2,0 g 4-amino-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu ve 200 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 6,55 g methylátu sodného a roztok se pak zahříváním udržuje po dobu 32 hodin na teplotě zpětného toku. Methanol se odstraní na rotační odparce, zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se nakonec odstraní ve vodní vývěvou získaném vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (10 : 1). Získá se 4~amino-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin v podobě citrónově žlutého prášku. MS: 325 (M).
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z natriumglykolátu a 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 570,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Z 2-pentyl-5-(terc.-butylsulfonamido)thiofenu (EP-A-0 512 675) se systémem ethanol/koncentrovaná kyselina chlorovodíková a vytvořením soli s terc.-butylátem draselným v methanolu se získá 5-n-pentylthiofen-2-sulfonamid draselný.
b) Obdobně jako podle příkladu 1 b) se získá reakcí 5-n-pentylthiofen-2-sulfonamidu draselného a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)- 9 CZ 289920 B6
2,2 ’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 545 (M).
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny 6-(5-pentylthiofen-2-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarbaminové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 692,4 (M+H).
Příklad 8
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z glykolátu sodného a z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny 6—(2— hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě růžového prášku. MS: 586,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Obdobně jako podle příkladu 1 b) se získá reakcí draselné soli 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiofen-2-sulfonamidu (Příprava: J. Org. Chem. sv. 56, str. 4260) a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin—4-ylamid 5-2,2dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě krystalické pevné látky. MS: 560,1 (M+H). S terc.-butylátem draselným v methanolu se z toho získá draselná sůl.
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen2-sulfonamidu žádaný 2-[6-[5-2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-ylsulfonylamino]-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny, v podobě béžového prášku. MS: 704,3 (M+H).
Příklad 10
Rozpustí se 1,75 g sodíku v 70 ml ethylenglykolu při teplotě 50 °C. Přidá se při stejné teplotě po dávkách 4,9 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin2-sulfonové kyseliny a roztok se udržuje zahříváním po dobu 4 hodin na teplotě 100 °C. Čirý reakční roztok se vlije do 200 ml vody a 3N kyselinou chlorovodíkovou se nastaví na hodnotu pH 1. Vysrážené žluté krystaly se odsají, promyjí se vodou, etherem a nakonec se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin—4— ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žluté krystalické pevné látky. MS: 537,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 4,0 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu ve 40 ml methanolu, přidá se při teplotě místnosti 2,308 g terc.-butylátu draselného a roztok se míchá po dobu dalších 20 minut. Na rotační odparce se úplně zahustí a takto vzniklá draselná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.
-10CZ 289920 B6
b) Rozpustí se 3,49 g 4,6-dichIor-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidinu ve 125 ml dimethylsulfoxidu, při teplotě místnosti se přidá 4,7 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného a roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Za intenzivního míchání se vlije do 350 ml vody a 90 ml etheru a 3N kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH roztoku nastaví na 1. Bílá krystalická sraženina se odsaje a promyje se vodou a pak etherem. Krystaly se suspendují ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové (100 ml vody a 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové) a míchá se 5 minut, odsaje se a znovu se promyje vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné krystalické látky MS: 511,3 (M-H).
Příklad 11
Rozpustí se 2,0 g 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v 80 ml toluenu, smíchá se s 1,1 g azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a roztok se udržuje po dobu 4 hodin zahříváním na teplotě 90 °C. Na rotační odparce se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu získaném vodní vývěvou a zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (30: 1). Získá se 2-[6-[5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino]-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin—4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě žlutých krystalů. MS: 657,3 (M+H).
K přípravě dihydrochloridu se sloučenina rozpustí v methylenchloridu a smísí se s odpovídajícím množstvím 4,4N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu při teplotě místnosti. Roztok se zahustí na rotační odparce, vysrážená krystalická pevná látka se izoluje a suší se při teplotě 60 °C ve vysokém vakuu.
Příklad 12
Obdobně jako podle příkladu 4 se získá z 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny žádaný 6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid] 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žlutých krystalů. MS: 656,3 (M-H).
Výchozí sloučenina se získá obdobně jako podle příkladu 3 z ethanolaminu a ze sloučeniny podle příkladu 10b) v podobě žluté pěny.
Příklad 13
Obdobně jako podle příkladu 10 se získá z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4ylamidu pyridin-2-sulfonové kyseliny a ethylenglykolu 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 1,7 g chloridu 2-pyridylsulfonové kyseliny (J. Org. Chem., sv. 54, str. 389) ve 30 ml ethanolu, přidá se za chlazení ledem 30 ml 25% roztoku amoniaku a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční roztok se zahustí na rotační odparce, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce, přičemž se vysráží amid 2-pyridylsulfonové kyseliny v podobě béžové krystalické pevné látky. MS: 469,2 (M-H).
-11CZ 289920 B6
S terc.-butylátem draselným v methanolu se z amidu 2-pyridylsulfonové kyseliny získá draselná sůl.
b) Obdobně jako podle příkladu 10b) se získá reakcí 2-pyridylsulfonamidu draselného a 4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridinu-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 492,3 (M-H).
Příklad 14
Obdobně jako podle příkladu 11 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu pyridin-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-2-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridinu-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příklad 15
Obdobně jako podle příkladu 10 se získá z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z ethylenglykolu 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4—ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 496 (M).
Příprava výchozích sloučenin
a) Obdobně jako podle příkladu 13a) se získá z chloridu 3-pyridylsulfonové kyseliny (J. Org. Chem., sv. 54, str. 389) a z amoniaku amid 2-pyridylsulfonové kyseliny v podobě bílé krystalické látky, z něho s terc.-butylátem draselným v methanolu draselná sůl.
b) Obdobně jako podle příkladu 10b) se získá reakcí 3-pyridylsulfonamidu draselného a 4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu žádaný 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’bipyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 470 (M).
Příklad 16
Obdobně jako podle příkladu 11 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridinu-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příklad 17
Rozpustí se 213 mg 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanoxy)ethoxy]-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu, smísí se při teplotě místnosti s92mg 65% hydridu sodného, míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a přidá se po částech 155 mg 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonylchloridu. Roztok se míchá ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dvakrát celkem 200 ml ethylacetátu. Po obvyklém zpracování organické fáze se silylem chráněný surový produkt podrobí chromatografn na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/ethylacetát (8 : 1).
Získaná zahnědlá pěna (219 mg) se rozpustí v 15 ml acetonitrilu, při teplotě místnosti se smísí s 1,5 ml 40% roztoku kyseliny fluorovodíkové a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se
-12CZ 289920 B6 rozdělí mezi ethylacetát a polonasycený roztok chloridu sodného a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/ethylacetát (4 : 1) a překrystaluje se ze systému ether/hexan. Získá se 5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 449 (M-SO2).
Příprava výchozí sloučeniny
a) 3-Methoxyfenol se převede sulfurylchloridem způsobem, který popsal M. Julia a I. de Rosnay (Chimie Thérapeutique 5, str. 334,1969) na 2-chlor-5-methoxyfenol.
b) Rozpustí se 18,2 g 2-chlor-5-methoxyfenolu ve 150 ml suchého methanolu. Přidá se 9,3 g MeON a následně 25 g dimethylesteru kyseliny chlormalonové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozdělí v dělicí nálevce mezi toluen a vodu a promyje se do neutrální reakce. Po krystalizaci z ethanolu se získá (2-chlor-5methoxy)-fenoxydimethylmalonát v podobě bílých krystalů o teplotě tání 68 až 69 °C.
c) Rozpustí se 1,43 g sodíku v 70 ml methanolu. Pak se přidá 5,8 g (2-chlor-5-methoxy)fenoxydimethylmalonátu a 2,29 g formamidinacetátu. Reakční směs se míchá jeden a půl hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se vyjme do vody, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se zahodí a vodná fáze se okyselí octovou kyselinou na hodnotu pH4, přičemž se vysráží 5-(2-chlor-5-methoxy)fenoxy-4,6(lH,5H)pyrimidindion v podobě bílého prášku. MS: m/e = 268 (M).
d) Po dobu 18 hodin se míchá při teplotě zpětného toku směs 3,75 g 5-(2-chlor-5-methoxy)fenoxy-4,6(lH,5H)pyrimidindionu, 5,4 g N-ethyldiizopropylaminu, 12,5 ml oxychloridu fosforečného ve 20 ml dioxanu. Po oddestilování těkavých složek se zbytek rozdělí mezi ethylester a vodu a promyje se do neutrální reakce. Po oddestilování rozpouštědla se sloučenina vyčistí na silikagelu s methylenchloridem jakožto elučním činidlem. Po vykrystalování z ethanolu se získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin v podobě bílých krystalů o teplotě tání 88 až 89 °C.
e) Do roztoku 9,9 g 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenopyrimidinu podle příkladu le) ve 400 ml ethanolu se zavede při teplotě -78 °C přibližně 500 ml amoniaku. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě -78 °C a 50 hodin při teplotě místnosti a nakonec se odpaří. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 8,53 g 6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu v podobě žlutých krystalů. MS: 285 (M).
f) Do roztoku 0,82 g sodíku ve 100 ml ethylenglykolu se přidá při teplotě 50 °C 8,53 g 6-chlor5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy-pyrimidin-4-ylaminu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu amonného a methylenchlorid a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 8,3 g 2-[6-amino-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy-4-pyrimidin-4-yloxy]-l-ethanolu v podobě bílé pevné látky, která se bez dalšího čištění silyluje. Získaný produkt (8,3 g) se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu, smísí se s 8,15 g dimethylaminopyridinu a nakonec při teplotě místnosti s 10,05 g terc.-butyldimethylchlorsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se zfíltruje, roztok se zahustí, zbytek po odpaření se rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Výsledkem následné kiystalizace ze systému methylenchlorid/hexan je 7 g 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-5-(2-chlor5-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu. MS: 410 (M-CH3).
-13CZ 289920 B6
Příklad 18
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy(-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2—[6—(5-terc.-butylthiofen-2-sulfonylamino)-5-(2-chIor-5-methoxyfenoxypyrimidin4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 634,3 (M+H).
Příklad 19
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá ze sloučeniny podle příkladu 17 a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-4—ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 634,3 (M+H).
Příklad 20
Obdobně jako podle příkladu 17, avšak za použití jako reakční složky 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanoxy)ethoxy]-5-(2-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu, se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 479 (M).
Příklad 21
Do roztoku glykolátu sodného s 1,5 ml ethylenglykolu a 46 mg sodíku se přidá 180 mg 6—(2— hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny. K úplnému rozpuštění se přidá 1 ml dimethylsulfoxidu. Směs se nechá reagovat po dobu tří hodin při teplotě 90 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs okyselí vodnou kyselinou citrónovou na hodnotu pH 4 a vytvořená sloučenina se následně extrahuje ethylesterem. Po oddestilování ethylesteru se nechá vykrystalovat z ethanolu N-[5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid. Získá se 175 mg bílých krystalů, které se rozkládají při teplotě 180 °C.
Příprava výchozí sloučeniny
Rozpustí se 306 mg 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidinu, 320 mg 5-izopropyl-2-pyridinsulfonamidu a 180 mg terc.-butylátu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu a během tří hodin se při teplotě 90 °C přivede k reakci. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs okyselí vodnou kyselinou citrónovou; sloučenina se extrahuje ethylesterem a po oddestilování rozpouštědla se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 250 mg N-[6-chlor-5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridinsulfonamid v podobě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 175 °C.
Příklad 22
Rozpustí se 100 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny v 1 ml suchého dioxanu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 95 °C, přičemž se uvolňuje dusík. Po oddestilování rozpouštědla se nechá sloučenina vykrystalovat z ethanolu. Získá se
-14CZ 289920 B6
250 mg N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridinsulfonamid v podobě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 175 °C.
Příklad 22
Rozpustí se 100 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny v 1 ml suchého dioxanu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 95 °C, přičemž se uvolňuje dusík. Po oddestilování rozpouštědla se nechá sloučenina vykrystalovat zethanolu. Získá se 115 mg 2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)pyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů s teplotou tání 190 až 191 °C.
Příklad 23
Obdobně jako podle příkladu 21 se získá 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamid. Teplota tání 139 až 140 °C (z ethanolu).
Příprava výchozí sloučeniny
Obdobně jako podle příkladu 21, druhý odstavec se získá 400 mg N-[6-(chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu z 330 mg 4,6dichlor-2-(3-methoxyfenyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z 420 mg (5-izopropylpyridin2-sulfonamidu draselného.
Příklad 24
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 115 mg 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)-pyrimidin-4—yl]pyridin-2-sulfonamidu a z 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 120 mg 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karboxylové kyseliny o teplotě tání 158 až 160 °C (z ethanolu).
Příklad 25
a) Obdobně jako podle příkladu 21 se získá N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4--yl]-5-izopropyIpyridin-2-sulfonamid ze 4,6-dichlor-2-methylsulfanyl-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného. Teplota tání 192 °C (z ethanolu).
b) Sloučenina se převede glykolátem sodným na 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 76 až 78 °C (z ethanolu).
Příklad 26
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 106 mg 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karboxylové kyseliny ze 100 mg 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2
-15CZ 289920 B6 methylsulfanylpyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny o teplotě tání 213 až 214 °C (z ethanolu).
Příklad 27
a) Ze 4,6-dichlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného se získá N-[6-chlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid.
b) Tato sloučenina se převede glykolátem sodným na N-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 184 °C (z ethanolu).
Příklad 28
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 110 mg 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarboxylové kyseliny ze 116 mg N-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny. Teplota tání je 184 °C (z ethanolu).
Příklad 29
a) Ze 4,6-dichlor-2-morfolin-4-yl)-pyrimidinu a 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného se získá N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5izopropylpyridin-2-sulfonamid.
b) Reakcí s glykolátem sodným se získá N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 189 až 190 °C (z ethanolu).
Příklad 30
Obdobně jako podle příkladu 22 se nechá reagovat 116 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)6-(2-hydroxyethoxy)-2-morfolin-4—yl-pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu s azidem 2-pyridylkarboxylové kyseliny za získání 2-[5-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarbaminové kyseliny. Získá se 106 mg bílých krystalů z ethanolu, které se rozkládají při teplotě 240 °C.
Příklad 31
Obdobně jako podle příkladu 21 se získá z [6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yljamidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové a z glykolátu sodného 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]amid kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové o teplotě tání 190 °C (z ethanolu).
-16CZ 289920 B6
Příprava výchozí sloučeniny
a) Diazotuje se 2-amino-5-methylpyridin a převede se na 2-brom-5-methylpyridin způsobem, který popsal F. H. Čase (JACS 68, str. 2574, 1946).
b) 4,8 g této sloučeniny se nechá reagovat ve 40 ml propylenglykolu se 7,4 g hydrogensulfídu sodného při teplotě 150 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se do reakční směsi přikape 5 ml kyseliny octové, přičemž se vysráží vytvořený 2-merkapto-5-methylpyridin v podobě žlutého prášku.
c) Do dvoufázové směsi sestávající ze 40 ml methylenchloridu, 20 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové a 3 g 2-merkapto-5-methylpyridinu ochlazené na teplotu -10 °C se během 30 minut přikape 50 ml 1,2 molámího roztoku natriumhypochloritu. Nato se organická fáze protřepe třikrát vodou. Po oddestilování rozpouštědla se získá 5-methylpyridinsulfochlorid v podobě žlutavé tekutiny.
d) Výsledkem reakce sulfochloridu s 25% roztokem hydroxidu amonného je 5-methylpyridinsulfonamid.
e) Po dobu tří hodin se při teplotě 80 °C míchá roztok 0,7 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidinu, 520 mg 5-methylpyridin-2-sulfonamidu a 320 mg terc.-butylátu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 410 mg [6-chlor-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]amidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové.
Příklad 32
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl-amidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové a z 30 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny, 100 mg 2-[5-(2-methoxyfenoxy}-6-(5-methylpyridin-2ylfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester kyseliny pyridin-2-ylkarbaminové v podobě béžových krystalů. Teplota tání 198 °C za rozkladu.
Příklad 33
a) Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 712 mg 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-yl-pyrimidinu a z (5-methylpyridin-2-sulfonamidu) draselného 580 mg 6-chlor-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové.
b) Výsledkem reakce této sloučeniny sglykolátem sodným je 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-morfolin-4—ylpyrimidin-4-ylamid kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 195 až 196 °C (z ethanolu).
Příklad 34
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 117 mg 2-[5-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru kyseliny pyridin-2-ylkarbaminové ze 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-methyl-pyridin-2-sulfonové a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny. Teplota tání 175 °C za rozkladu.
-17CZ 289920 B6
Příklad 35
Smísí se 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4ylamidu kyseliny 5-methyl-pyridin-2-sulfonové ve 2 ml dichlormethanu se 3 ml 1,9-molámího roztoku fosgenu v toluenu. Po jedné hodině při teplotě místnosti se vytvoří úplně chlorformiát. Pak se přebytek reakčního činidla oddestiluje, zbytek se vyjme do směsi chloroformu a pyridinu; přidá se 0,5 g 3-(hydroxymethan)furanu a reakční směs se nechá reagovat po dobu tří hodin při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se sloučenina čistí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/diethylether (objemově 4:1). Získá se 65 mg furan-3ylmethylesteru 2-[5-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru kyseliny karboxylové. MS: 640,5 (M-H)').
Příklad 36
Zahříváním se po dobu 16 hodin udržuje na teplotě 120 °C 9,2 g 4-[4-chlor-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morfolinu a 17,8 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného ve 130 ml suchého dimethylsulfoxidu. Pak se dimethylsulfoxid oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou a organická fáze se promyje do neutrální reakce. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat zethanolu. Získá se 10,3 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. MS: M = 534.
Příklad 37
V autoklávu se míchá 7 hodin při teplotě 170 °C 1 g sloučeniny získané podle příkladu 36 a 2,1 g oxidu seleničitého ve 40 ml dioxanu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí na silikagelu s elučním systémem ethylacetát/hexan. Získá se 0,53 g 5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-formyl-2-morfolin—4-yl-pyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 194 °C.
Příklad 38
Smísí se 0,1 g sloučeniny získané podle příkladu 37 ve 3 ml ethanolu s 0,014 g natriumborhydridu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 80 °C. Ethanol se oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem chloroform/methanol. Po překrystalování ze směsi dichlormethan/ethanol se získá 0,072 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-morfolin-4-yl-pyrimidin—4ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 105 °C.
Příklad 39
Při teplotě 20 °C se míchá 2 hodiny 0,2 g sloučeniny získané podle příkladu 38 ve 3,5 ml oxychloridu fosforečného s 0,083 g chloridu fosforečného. Pak se oxychlorid fosforečný oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem chloroform/methanol. Po překrystalování ze směsi dichlormethan/ethanol se získá 0,150 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 205 °C.
-18CZ 289920 B6
Příklad 40
Do roztoku natriumglykolátu sestávajícího z 0,35 g ethylenglykolu a 0,021 g sodíku se přidá 0,130 g sloučeniny, získané podle příkladu 39. Reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Pak se ethylenglykol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překiystaluje v petroletheru. Získá se 0,104 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyI)-2-morfolin-^4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Teplota tání 166 °C.
Příklad 41
Obdobně jako podle příkladu 2 se ze sloučeniny získané podle příkladu 40 získá 2-[5-(2-chlor5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylmethoxyjethylester kyseliny pyridin-2-karbaminové. MS: (M-H)' = 713.
Příklad 42
Obdobně jako podle příkladu 2 se ze sloučeniny získané podle příkladu 38 získá 5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4—ylpyrimidin-4— ylmethylester kyseliny pyridin-2-karbaminové. MS: (M-H)' = 669.
Příklad 43
Obdobně jako podle příkladu 40 se ze sloučeniny získané podle příkladu 39 a z (RS)-2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolnatria získá (RS)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2dimethyl-1,3-dioxolan-3-ylmethoxymethyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid kyseliny 5izopropyl-pyridin-2-sulfonové. MS: (M-H)’ = 663.
Příklad 44
Roztok 0,05 g sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 43, ve 2 ml dioxanu se smíchá s 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a udržuje se zahříváním po dobu 15 minut na teplotě 80 °C. Po odpaření se zbytek chromatografiije na silikagelu za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, čímž se získá (RS}-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3dihydroxypropoxymethyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin--4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 116 °C. MS (M-H)‘ = 623.
Příklad 45
Rozpustí se 345 mg sodíku při teplotě 80 °C v 50 ml absolutního ethylenglykolu. Nechá se poněkud vychladnout a přidá se 1,56 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 140 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve 40 ml vody. Po 4 hodinách při teplotě 5 °C se odsaje, krystaly se suspendují ve 40 ml vody, převrství se ethylacetátem a za míchání se po kapkách smíchá s 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou až do poklesu hodnoty pH na 3,5. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem a organická fáze se promyje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší a zahustí až do objevení krystalů (objem přibližně 5 ml). Odsaje se, promyje se etherem
-19CZ 289920 B6 a vysuší se. Získá se 1,144 g (70 % teorie) bílých krystalů 6-(hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 157 až 160 °C. MS: (M-H)' = 544,4.
Příprava výchozí sloučeniny
Zahříváním se roztok 1,18 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidinu a2,12g (8,88 mmol) draselné soli 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu ve 25 ml suchého dimethylsulfoxidu udržuje po dobu tří hodin na teplotě 80 °C až do dokonalého vymizení dichloridu. Dimethylsulfoxid se odstraní ve vysokém vakuu, zbytek se vyjme do 60 ml vody a vodný roztok se promyje třikrát diethyletherem. Roztok se pak okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH3,5 a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a nakonec jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se k dokonalému odstranění stop 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu digeruje dvakrát s absolutním diethyletherem. Získané krystaly se odfiltrují a vysuší se. Získá se 1,66 g (96 % teorie) 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin4—ylpyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých kiystalů o teplotě tání 168 až 176 °C. MS: (M-H)' = 518,3.
Příklad 46
Obdobně jako podle příkladu 45 se po lOhodinové reakční době při teplotě 120 °C za přísady dimethylsulfoxidu jako zprostředkovače rozpouštění (ethylenglykol/dimethylsulfoxid 5 : 2) získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 5-tercbutylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné pěny ve výtěžku 54 % teorie. MS: (M+H)+ = 565,5.
Příklad 47
Obdobně jako podle příkladu 45 se po tříhodinové reakční době při teplotě 140 °C získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 2,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů ve výtěžku 43 % teorie o teplotě tání 180 až 183 °C, MS: (M-H)’ = 575,3.
Příklad 48
Obdobně jako podle příkladu 45 se po 3,5 hodinové reakční době při teplotě 140 °C získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 144 až 147 °C, MS: (M-H)’ = 520,4.
Příklad 49
Rozpustí se 110 mg sodíku při teplotě 50 °C v 2,5 ml ethylenglykolu. Nechá se ochladit na teplotu místnosti a přidá se 260 mg 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny. Po zahřátí na teplotu 50 °C v průběhu dvou hodin se glykol odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve 20 ml vody. Produkt se vysráží přidáním 0,3 ml kyseliny octové. Po odfiltrování, promytí vodou a vysušení ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C se získá 182 mg (67 % teorie) světle béžových krystalů 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu-2,5-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny o teplotě tání 157 až 160 °C. MS: M* (569), (M-(SO2+C1).
-20CZ 289920 B6
Příprava výchozí sloučeniny
Roztok 0,349 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu a 0,405 g draselné soli 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonamidu v 5 ml suchého dimethylsulfoxidu se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě místnosti. Přidá se 0,112 g terc.-butylátu draselného, přičemž se reakce v průběhu pěti hodin ukončí. Reakční směs se vlije na 40 ml ledové vody a k odstranění nadbytku reakčního činidla se extrahuje 40 ml diethyletheru. Z vodné fáze se vysolením nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) získá sodná sůl 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny odfiltrováním a promytím etherem ve formě béžového prášku (0,54 g).
Pro získání volného sulfonamidu se sodná sůl suspenduje ve vodě, suspenze se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem, do kterého se přidá něco methylenchloridu. Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se krátce promyje diethyletherem a hexanem a usuší se. Tak se získá 0,30 g (54 % teorie) béžového prášku o teplotě tání 140 °C (za rozkladu). MS: 444 (M-(SO2 + Cl)).
Podobně se za použití 3,5-dimethylizoxazolyl-4-sulfonamidu draselného získá 6-chlor-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazolyl-4-sulfonové kyseliny v podobě béžového lehce načervenalého prášku ve výtěžku 71 % o teplotě tání 184 až 187 °C. MS: M+ = 488, 393 (M-(SO2 + OCH3)).
Příklad 50
Obdobně jako podle příkladu 49 se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazol-4-suIfonové kyseliny v podobě béžového prášku o teplotě tání 200 až 204 °C, MS: 514 (M+), 450 (M+-SO2), 419 (450 - CH3O).
Příklad 51
Roztok 888 mg pyridin-2-karbonylazidu v 15 ml absolutního dioxanu se zahříváním udržuje po dobu 15 minut na teplotě 80 °C. Nechá se poněkud vychladnout, přidá se 1,09 g sloučeniny, připravené podle příkladu 45, a roztok se udržuje zahříváním po dobu čtyř hodin na teplotě 90 °C. Odpaří se k suchu, vyjme se ethylacetátem, promyje se dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se spojí, vysuší se a zahustí se, přičemž vypadnou krystaly produktu, pro konečné vyčištění se chromatografuje na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému ethylacetát/methylenchlorid (1 : 1). Tak se získá 931 mg (70 % teorie) bílých krystalů 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny o teplotě tání 200 až 202 °C, MS: 664,4 (M-H)’, IR (KBr) 1730 cm“1 (karbamát).
Příklad 52
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 49) v 61% výtěžku 2-(6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 197 °C, MS: 690,1 (M+H)+, IR (KBr) 1732 cm”1 (karbamát).
-21CZ 289920 B6
Příklad 53
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 50) v 68% výtěžku 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(3,5-dimethylizoxazol-4ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxyethylester pyridin—2-ylkarbaminové kyseliny ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 217 až 218 °C, MS: 635,3 (M+H)+, IR (KBr) 1736 cm-1 (karbamát).
Příklad 54
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 46) v 90% výtěžku 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 683,5 (M-H)’.
Příklad 55
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 47) v 55% výtěžku 2-(6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 196 °C, MS: 695,3 (M-H)'.
Příklad 56
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 3,5-dimethyIizoxazol-4-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 48) v 70% výtěžku 2-(6-(3,5-dimethylizoxazol^4-ylsulfonylamino)5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 106 až 109 °C, MS: 640,4 (M-H)‘.
Příklad 57
Rozpustí se 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyrimidin-2-sulfonové kyseliny v N,N-dimethylacetamidu (5 ml), přidá se při teplotě místnosti 14,4 mg 60% suspenze hydridu sodného, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a posléze se přidá 2-chlorpyrimidin (11,7 mg). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody, přidá se nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (100: 1). Získá se (5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]pyrimidin-4-yl)amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 624 (M+H).
Příklad 58
a) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny se sodíkem
-22CZ 289920 B6 v ethylenglykolu [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pěny. MS: 579,3 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
b) Rozpustí se 10,8 g 3-methoxyfenylacetonitrilu v ethanolu (100 ml) a roztok se nasytí chlorovodíkem při teplotě místnosti. Míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a vyloučené krystaly se odsají. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton/diethylether. Získá se ethylesterhydrochlorid 2-(3-methoxyfenyl)acetimidkyseliny ve formě bílé kiystalické pevné látky. MS: 193 (M).
c) Rozpustí se ethylesterhydrochlorid 2-(3-methoxyfenyl)acetimidkyseliny (12 g) v ethanolu (100 ml) a smíchá se při teplotě -75 °C se 14 ml tekutého amoniaku. Nechá se ohřát v průběhu pěti hodin na teplotu místnosti a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se suspenduje v acetonu, vypadlé krystaly se odsají a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 2-(3-methoxyfenyl)acetamidinhydrochlorid v podobě bílé krystalické pevné látky. MS: 164 (M).
d) Rozpustí se sodík (2,3 g) v methanolu (40 ml) a při teplotě místnosti se postupně přidá 2-(3methoxyfenyl)acetamidinhydrochlorid (10 g) a dimethylester (2-methoxyfenoxy)malonové kyseliny (12,67 g) a míchá se po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Zahustí se na rotační odparce a surový produkt se vnese do vody. Vodná fáze se promyje ethylacetátem, nastaví se na hodnotu pH 1 a vypadlé krystaly se odsají a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 2-(3-methoxybenzyl)-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diol v podobě béžových krystalů. MS: 354 (M).
e) Rozpustí se 2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diol (14 g) v acetonitrilu (150 ml), smíchá se při teplotě místnosti s collidinem (5,24 ml), s oxychloridem fosforečným (21,7 ml) a míchá se po dobu devíti hodin při teplotě místnosti. Vlije se na ledovou vodu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se vyjme do systému hexan/diethylether, zfiltruje se a filtrát se zahustí na rotační odparce. Získá se 4,6-dichlor-2-(3methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin v podobě světle hnědých krystalů. MS: 390 (M).
f) Podobně jako podle příkladu 45 se reakcí 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu s draselnou solí 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu získá [6-chlor-2-(3methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yljamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žluté pěny. MS: 553,1 (M-H).
Příklad 59
a) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny se sodíkem v ethylenglykolu [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě světle žlutých krystalů. MS: 549,2 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
b) Podobně jako podle příkladu 58d) se získá kondenzací 2-(3-methoxyfenyl)acetamidinhydrochloridu s dimethylesterem fenoxymalonové kyseliny 2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4,6-diol v podobě žluté pěny. MS: 324 (M).
c) Podobně jako podle příkladu 58e) se získá chlorováním 2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4,6-diolu oxychloridem fosforečným 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin v podobě žlutých krystalů. MS: 360 (M).
-23CZ 289920 B6
d) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidinu s draselnou solí 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfbnové kyseliny v podobě žluté pěny. MS: 523 (M-H).
Příklad 60
Rozpustí se [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4—yljamid 5izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny (55 mg) v suchém methylenchloridu (3 ml) a smíchá se při teplotě 0 °C s bromidem boritým (50 mg) v methylenchloridu (2 ml). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C a po dobu dalších čtyř hodin při teplotě místnosti, zahustí se na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát. Získá se [2-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 525,1 (M-H).
Příklad A:
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravit o sobě známým způsobem.
| účinná sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek stearát hořeěnatý | 10,0 až 100,0 mg 125,0 mg 75,0 mg 4,0 mg 1,0 mg |
Příklad B
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravit o sobě známým způsobem.
| účinná sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek | 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg |
Příklad C
Vstřikovatelné roztoky mohou mít následující složení:
| účinná sloučenina obecného vzorce I želatina fenol voda pro vstřikovatelné roztoky | 3,0 mg 150,0 mg 4,7 mg 1,0 ml |
Příklad D
Suspenduje se 500 ml účinné sloučeniny obecného vzorce I ve 3,5 ml Myglyolu 812 a v 0,08 g benzylalkoholu. Suspenze se plní do nádoby s dávkovacím ventilem. Za tlaku se ventilem do nádoby plní 5,0 g freonu 12. Protřepáním se freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Tato nádoba obsahuje 100 jednotlivých dávek, které se mohou jednotlivě aplikovat.
-24CZ 289920 B6
Porovnání účinnosti
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se porovnává s účinností nejbližších sloučenin ze známého stavu techniky (evropský patentový spis číslo EP 0 526708).
Sloučeniny podle vynálezu mají brzdicí aktivitu pro endothelinový receptor řádově ΙΟ'9 M (nM). Naproti tomu aktivita sloučenin podle evropského patentového spisu číslo EP 0 526708 je řádově ΙΟ'6 Μ (μΜ), to znamená, že je přibližně 100 x nižší než sloučenin podle vynálezu. Tuto skutečnost dokládají hodnoty aktivity některých jednotlivých sloučenin podle vynálezu, vyjádřené jako IC5o, uvedené v následující tabulce.
Sloučenina podle příkladu 24 26 28 30 31 35 51 56 57
IC50 (ETA [nM]) 1,8 1,0 1,0 0,7 0,3 0,4 0,4 1,6 1,9
Průmyslová využitelnost
Derivát sulfonamidu obecného vzorce vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemoci krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (25)
1. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I (I), kde znamená
R1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo
3-furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou,
-25CZ 289920 B6
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkylfenylalkylovou skupinu, alkoxyfenylalkylovou skupinu nebo alkylendioxyfenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-fiirylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, skupinu benzodioxolylovou, chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž heterocyklylový podíl je shora definovaný,
R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CH2O-Aalkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)n0H, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9, -(CH^-O-fCR^^ nebo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R4 * * * až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R9 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atomem halogenu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou, nebo znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v ketalové části,
B skupinu vzorce -OC(O)O-, OC(O)NH-, -NHC(O)NH- nebo -NHC(O)On 2,3 nebo 4 a m 0 nebol.
2. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-26CZ 289920 B6
-CH2O-A-alkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOH, 4CH2)m-O-(CRaRb)nNH2 nebo -(CH2)m-O(CRaRb)n-B-R9 přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a alkylové a alkoxy skupiny nebo podíly mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku.
3. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 nesubstituovanou nebo alkylovou skupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou nebo alkanoylovou skupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu substituovanou skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, izoxazolylovou, furylovou nebo thienylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, skupinu pyrimidinylovou, pyridylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, benzodioxolylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce
-O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRb)nNH2 nebo -O-ÍCH^B-R9 kde B má význam uvedený v nároku 1 a R9 znamená skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou nebo furylovou a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
6. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5 a B znamená skupinu -(O)C(O)NH- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
7. Derivát sulfonamidu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R9 2-pyridylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
8. Derivát sulfonamidu podle nároku 7, kterým je
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny.
9. Derivát sulfonamidu podle nároku 7, kterým je
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-pentylthiofen-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-[5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-ylsulfonylamino]-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
-27CZ 289920 B6
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethyIester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[2-( 1,3-benzodioxol-5-y 1 )-6-( 5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-inethoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyridin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-
4- yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester pyrídin-2-ylkarbaminové kyseliny,
5- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylmethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2~ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny. 10 11
10. Derivát sulfonamidu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R9 4-pyridylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
11. Derivát sulfonamidu podle nároku 10, kterým je
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny.
-28CZ 289920 B6
12. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5 a B znamená skupinu -OC(O)O- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
13. Derivát sulfonamidu podle nároku 12, kterým je furan-3-ylmethylester 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester karboxylové kyseliny, {5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]pyrimidin-4yl}amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
14. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5, B znamená skupinu -NHC(O)NH- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
15. Derivát sulfonamidu podle nároku 14, kterým je
5- (2-methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-yiamid 5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, 5-(2-methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
16. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 hydroxyethoxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
17. Derivát sulfonamidu podle nároku 16, kterým je
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- pentyIthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- (2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid
5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4~yl]-5-izopropylpyridin2-sulfonamid,
5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,3-methoxyfenylpyrimidin-4yI]pyridin-2-sulfonamid,
-29CZ 289920 B6
5- izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4yl]pyridin-2-sulfonamid,
N-(2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-5izopropylpyridin-2-sulfonamid,
N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5izopropylpyridin-2-sulfonamid,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid
5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolm-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4—ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
2.5- dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-niethoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
3.5- dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid
2.5- dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
3.5- dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny, [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyben2yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
18. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 aminoethoxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
19. Derivát sulfonamidu podle nároku 18, kterým je
6- (2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2sulfonové kyseliny.
20. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo -CH2O-A-alkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
-30CZ 289920 B6
21. Derivát sulfonamidu podle nároku 20, kterým je
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-šulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-formyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-ehlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
22. Sloučenina obecného vzorce Π kde R1, R2 a R4 až R8 mají význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, jako meziprodukt pro přípravu derivátu sulfonamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 21.
23. Způsob přípravy derivátu sulfonamidu podle nároků 1 až 21 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π
kde R1, R2 a R4 až R8 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce
HO(CRaRb)nXH kde n, Ra a Rb mají shora uvedený význam a kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu NH, nebo
-31CZ 289920 B6
b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΠ kde R2 až R8 mají shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu nebo aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
R*SO2Z kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená Z aminoskupinu v případě, že Y znamená atom halogenu, a atom halogenu v případě, že Y znamená aminoskupinu, nebo
c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ^SOjNH R4 Rs R2^N=y~ r8 i R® R7 (CH2)m
O(CRaRb)nXH (I V); kde R1, R2, R4 až R8, Ra, Rb, X, m a n mají shora uvedený význam, cl) s izokyanátem obecného vzorce RÝJCO nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce R9NCOCI, kde R9 má shora uvedený význam, nebo c2) s fosgenem a posléze s alkoholem obecného vzorce R9OH nebo s esterem chlormravenčí kyseliny obecného vzorce R9OC(O)C1, kde R9 má shora uvedený význam, nebo
d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce
HOCH2-A-(Ci_7)alkyl kde znamená A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylovou skupinu uvedenou v nároku 1, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nad teplotou místnosti.
24. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 21 a farmaceuticky běžný nosič a pomocné látky.
-32CZ 289920 B6
25. Použití derivátu sulfonamidu podle nároků 1 až 21 jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH355994 | 1994-11-25 | ||
| CH284295 | 1995-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308895A3 CZ308895A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ289920B6 true CZ289920B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=25691537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953088A CZ289920B6 (cs) | 1994-11-25 | 1995-11-23 | Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0713875B1 (cs) |
| JP (1) | JP2755565B2 (cs) |
| KR (1) | KR100415030B1 (cs) |
| AT (1) | ATE199905T1 (cs) |
| AU (1) | AU691353B2 (cs) |
| CA (1) | CA2162630C (cs) |
| CZ (1) | CZ289920B6 (cs) |
| DE (1) | DE59509107D1 (cs) |
| DK (1) | DK0713875T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156179T3 (cs) |
| FI (1) | FI117896B (cs) |
| GR (1) | GR3036065T3 (cs) |
| HU (1) | HU225112B1 (cs) |
| IL (1) | IL116064A (cs) |
| MA (1) | MA23725A1 (cs) |
| MY (1) | MY119409A (cs) |
| NO (1) | NO307606B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280495A (cs) |
| PT (1) | PT713875E (cs) |
| RU (1) | RU2162084C2 (cs) |
| TW (1) | TW394763B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996031488A1 (fr) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de pyrimidine efficaces en tant que medicament psychotrope et leur procede de fabrication |
| ES2221696T3 (es) * | 1997-08-19 | 2005-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas. |
| TWI284642B (en) * | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
| US6417360B1 (en) * | 1999-03-03 | 2002-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic sulfonamides |
| AU775194B2 (en) | 1999-09-03 | 2004-07-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamides |
| WO2001046156A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Butyne diol derivatives |
| WO2001081338A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| US6387915B2 (en) | 2000-05-31 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
| AR032885A1 (es) * | 2000-08-16 | 2003-12-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamidas, composiciones farmaceuticas, procedimiento para prepararlas y el uso de las mismas para la produccion de las composiciones farmaceuticas |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| DE60207890T2 (de) | 2001-12-18 | 2006-08-10 | Astrazeneca Ab | Neue verbindungen |
| TWI328007B (en) | 2002-01-16 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1454625A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | Speedel Development AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| RU2422441C2 (ru) * | 2004-03-05 | 2011-06-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU751007A1 (ru) * | 1979-02-05 | 1990-11-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие |
| TW270116B (cs) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW287160B (cs) * | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
-
1995
- 1995-11-10 CA CA002162630A patent/CA2162630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 AT AT95117833T patent/ATE199905T1/de active
- 1995-11-13 ES ES95117833T patent/ES2156179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 DK DK95117833T patent/DK0713875T3/da active
- 1995-11-13 PT PT95117833T patent/PT713875E/pt unknown
- 1995-11-13 DE DE59509107T patent/DE59509107D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 EP EP95117833A patent/EP0713875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 AU AU37895/95A patent/AU691353B2/en not_active Ceased
- 1995-11-20 IL IL11606495A patent/IL116064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 NZ NZ280495A patent/NZ280495A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 HU HU9503311A patent/HU225112B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 JP JP7300933A patent/JP2755565B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-21 MA MA24073A patent/MA23725A1/fr unknown
- 1995-11-22 KR KR1019950042804A patent/KR100415030B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-22 NO NO954718A patent/NO307606B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 MY MYPI95003579A patent/MY119409A/en unknown
- 1995-11-23 CZ CZ19953088A patent/CZ289920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-24 TW TW084112546A patent/TW394763B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-24 FI FI955669A patent/FI117896B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-24 RU RU95120013/04A patent/RU2162084C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-18 GR GR20010400908T patent/GR3036065T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3036065T3 (en) | 2001-09-28 |
| HU9503311D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT75030A (en) | 1997-03-28 |
| FI955669A7 (fi) | 1996-05-26 |
| IL116064A0 (en) | 1996-01-31 |
| HK1012345A1 (en) | 1999-07-30 |
| TW394763B (en) | 2000-06-21 |
| NO954718L (no) | 1996-05-28 |
| JPH08208625A (ja) | 1996-08-13 |
| DE59509107D1 (de) | 2001-04-26 |
| JP2755565B2 (ja) | 1998-05-20 |
| PT713875E (pt) | 2001-09-28 |
| EP0713875B1 (de) | 2001-03-21 |
| MA23725A1 (fr) | 1996-07-01 |
| MY119409A (en) | 2005-05-31 |
| CZ308895A3 (en) | 1997-07-16 |
| AU3789595A (en) | 1996-05-30 |
| DK0713875T3 (da) | 2001-06-11 |
| RU2162084C2 (ru) | 2001-01-20 |
| NZ280495A (en) | 1996-12-20 |
| ES2156179T3 (es) | 2001-06-16 |
| FI955669A0 (fi) | 1995-11-24 |
| AU691353B2 (en) | 1998-05-14 |
| NO307606B1 (no) | 2000-05-02 |
| HU225112B1 (en) | 2006-06-28 |
| FI117896B (fi) | 2007-04-13 |
| KR100415030B1 (ko) | 2004-05-17 |
| KR960017644A (ko) | 1996-06-17 |
| ATE199905T1 (de) | 2001-04-15 |
| CA2162630C (en) | 2007-05-01 |
| IL116064A (en) | 2000-06-29 |
| CA2162630A1 (en) | 1996-05-26 |
| NO954718D0 (no) | 1995-11-22 |
| EP0713875A1 (de) | 1996-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112944B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2071193C (en) | Sulfonamides | |
| KR100300503B1 (ko) | 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| FI120397B (fi) | Uudet sulfonamidit | |
| CZ289920B6 (cs) | Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu | |
| US5837708A (en) | Sulphonamides | |
| PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| JPH10226649A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH0899961A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法 | |
| RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды | |
| HK1012345B (zh) | 磺胺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131123 |