CZ289920B6 - Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu - Google Patents

Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu Download PDF

Info

Publication number
CZ289920B6
CZ289920B6 CZ19953088A CZ308895A CZ289920B6 CZ 289920 B6 CZ289920 B6 CZ 289920B6 CZ 19953088 A CZ19953088 A CZ 19953088A CZ 308895 A CZ308895 A CZ 308895A CZ 289920 B6 CZ289920 B6 CZ 289920B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxyphenoxy
pyridin
pyrimidin
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ19953088A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308895A3 (en
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd Michael Löffler
Marcel Müller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ308895A3 publication Critical patent/CZ308895A3/cs
Publication of CZ289920B6 publication Critical patent/CZ289920B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriv t sulfonamidu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. heterocyklyl, R.sup.2.n. H, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonylalkoxy, fenyl, alkylfenyl, alkoxyfenyl, alkylendioxyfenyl, fenylalkyl, alkylfenylalkyl, alkoxyfenylalkyl, alkylendioxyfenylalkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, R.sup.3.n. alkyl, alkoxy, formyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl nebo skupinu obecn ho vzorce -CH.sub.2.n.O-A-alkyl, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O-(CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.OH, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O- (CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.OR.sup.9.n., -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O- (CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.NH.sub.2.n. nebo -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-O-(CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.-B-R.sup.9.n., R.sup.4.n. a R.sup.8.n. H, alkoxy nebo atom halogenu, R.sup.9.n. heterocyklyl, fenyl pop° pad substituovan² alkylem, alkoxy a/nebo halogenem nebo alkyl, R.sup.a.n. a R.sup.b.n. H nebo alkyl, A ketalyzovan² 1,2-dihydroxyethylen, B -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH nebo -NHC(O)O-, n 2, 3 nebo 4 a m 0 nebo 1, brzd endothelinov receptory a proto je vhodn² pro p° pravu farmaceutick²ch prost°edk pro o et°ov n nemoc spojen²ch s endothelinov²mi aktivitami, zvl t nemoc krevn ho ob hu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angina pectoris.\

Description

Vynález se týká derivátu sulfonamidu, použitelného pro přípravu léčiv, která brzdí endothelinové receptory a jsou vhodná pro ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami, zvláště k ošetřování nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasos10 pasmus a angína pectoris. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy derivátu sulfonamidu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spise EP 0526708 se popisují sulfonamidové sloučeniny, které jsou určeny k brzdění endothelinových receptorů. Jakkoliv jsou známa velmi četná léčiva k ošetřování nemocí krevního oběhu, věnuje se pro četnost onemocnění krevního oběhu stále velká pozornost vývoji dalších účinných látek. Vynález je výsledkem takového úsilí, jelikož se podařilo připravit 20 sloučeniny, které vykazují in vitro neočekávaně vysokou antagonistickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce I
R1S02NH
R3
R6 (I)/ kde znamená
R1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-fuiylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridyIovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxa35 zolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu 40 nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkylfenylalkylovou 45 skupinu, alkoxyfenylalkylovou skupinu nebo alkylendioxyfenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-furylovou, pyrimidinylovou,
- 1 CZ 289920 B6
2- pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, skupinu benzodioxolylovou, chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinu shora definovanou, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž heterocyklylový podíl je shora definovaný,
R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CH2O-Aalkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOH -(CH2)m-O-(CRaRb)nRO9, 4CH2)m-O-(CRaRb)nNH2 nebo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R4 až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R9 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo
3- furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atomem halogenu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou nebo znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v ketalové části,
B skupinu vzorce -OC(O)O-, OC(O)NH-, -NHC(O)NH- nebo -NHC(O)On 2,3 nebo 4 a m 0 nebo 1.
Alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylthioskupina nebo podíl a alkylová skupina jakožto podíl alkanoylové skupiny mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Nadále užívaným výrazem „nižší“ v této souvislosti se vždy míní 1 až 7, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto příklady takových alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina. Atomem halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž výhodným je atom chloru. Jakožto příklad nižší alkylendioxyfenylové skupiny se uvádí ethylendioxyfenylová skupina. Jakožto příklad ketalyzované 1,2-dihydroxyethylenové skupiny se uvádí 2,2dimethyl-l,3-dioxolan-4,5-diylová skupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny se uvádí zvláště substituovaná například nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, atomem halogenu nebo další heterocyklickou skupinou monosubstituovaná nebo disubstituovaná nebo nesubstituovaná monocyklická nebo bicyklická pětičlenná a šestičlenná heterocyklická skupina s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomem, přičemž se jakožto příklady takových skupin uvádějí skupina 2- a 3-furylová, pyrimidinylová, 2-, 3- a 4-pyridylová, 1,2- a 1,4diazinylová skupina, morfolinoskupina, skupina 2- a 3-thienylová, izoxazolylová, oxazolylová,
- 2 CZ 289920 B6 thiazolylová, imidazolylová, pyrrolová, benzofurylová, benzothienylová, indolylová, purinylová, chinolylová, izochinolylová a chinazolylová skupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R1 se uvádějí zvláště substituovaná a nesubstituovaná skupina pyridylová, pyrimidinylová, thienylová a izoxazolylová. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R2 se uvádějí zvláště skupiny pyrimidinylová a morfolinoskupina. Jakožto příklad heterocyklylové skupiny R9 se uvádí zvláště skupina pyridylová pyrimidinylová a fiirylová skupina.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 monocyklickou nebo heterocyklickou skupinu obsahující jakožto heteroatom atom síry, dusíku a/nebo kyslíku, zvláště nesubstituovaná nebo nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, nebo aminoskupinou monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylaminoskupina nebo nižší alkanoylovou skupinou substituovaná skupina pyridylová, pyrimidinylová, izoxazolylová, furylová nebo thienylová skupina. Dále jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, skupinu pyrimidinylovou, pyridylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, benzodioxolylovou skupinu, nižší alkoxyfenylovou skupinu nebo nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyfenylovou skupinu nebo nižší alkylthioskupinu a sloučeniny, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRb)nNH2 nebo -O-(CH2)2-B-R9, kde znamená R9 monocyklickou heterocyklickou skupinu s atomem dusíku a/nebo kyslíku, zvláště skupinu pyridylovou, pyrazinylovou nebo furylovou.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 nižší alkylovou skupinou substituovanou skupinu pyridylovou, R2 morfolinoskupinu, R3 skupinu obecného vzorce -O(CH2)2OC(O)NHR9, R4 nižší alkoxyskupinu a R5-R8 atom vodíku. Výhodnými skupinami symbolu R9 jsou heterocyklylové skupiny, zvláště pyridylová skupina, například 2-pyridylová skupina.
Deriváty sulfonamidu obecného vzorce I brzdí endothelinové receptory. Mohou se proto používat k ošetřování onemocnění, která jsou spojena s endothelinovými aktivitami, zvláště k ošetřování nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
Způsob přípravy derivátu sulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II)f kde R1, R2 a R4 až R8 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce
HO(CRaRb)nXH kde n, Ra a Rb mají shora uvedený význam a kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu NH, nebo
- 3 CZ 289920 B6
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III
(III>Z kde R2 až R8 mají shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu nebo aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
R*SO2Z kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená Z aminoskupinu v případě, že Y znamená atom halogenu, a atom halogenu v případě, že Y znamená aminoskupinu, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
R1SO2NH ra rs r2-<J^°-M-r6 (iv>'
I r8 r7 (CH2)n,
O(CRaRb)nXH kde R1, R2, R4 až R8, Ra, Rb, X, m a n mají shora uvedený význam, cl) s izokyanátem obecného vzorce R^CO nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce R^NCOCl, kde R9 má shora uvedený význam, nebo c2) s fosgenem a posléze s alkoholem obecného vzorce R9OH nebo s esterem chlormravenčí kyseliny obecného vzorce R9OC(O)C1, kde R9 má shora uvedený význam, nebo
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 halogen(Ci_7)alkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce
HOCHr-A-(Ci_7)alkyl kde znamená A ketalyzovanou 1,2-dihydroxyethylovou skupinu, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I substituenty obměňují a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce HO(CRaRb)nXH se sloučenina obecného vzorce HO(CRaRb)nXH s výhodou používá ve formě alkoholátu s alkalickým kovem. S výhodou se jakožto rozpouštědla používá odpovídajícího glykolu nebo odpovídajícího aminoalkoholu, tedy například ethylenglykolu popřípadě aminoethanolu, jestliže n znamená 2. Alkoholátem alkalického kovu je s výhodou alkoholát sodný. Reakce se účelně provádí za
- 4 CZ 289920 B6 zahřívání, s výhodou při teplotě 40 až 120 °C. Podle výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce HO(CRaRb)nXH ve formě monosodné soli ethylenglykolu, propylenglykolu nebo butylenglykolu popřípadě aminoethanolu, aminopropanolu nebo aminobutanolu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce R’SC>2Z se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu sulfonamidů, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethysulfoxid, účelně za současného zahřívání a v prostředí chránícího plynu, například v prostředí argonu.
Reakce podle varianty cl) se může provádět o sobě známým způsobem pro přípravu karbamátů a močovin z alkoholů popřípadě z aminů. Tak se může nechávat reagovat sloučenina obecného vzorce IV s izokyanátem obecného vzorce R^NCO ve vhodném organickém rozpouštědle prostém vody, jako jsou například uhlovodíky jako toluen, účelně za současného zahřívání, za získání sloučeniny obecného vzorce I, ve které znamená B skupinu -OC(O)NH- Izokyanát se může vytvářet in šitu například z azidu obecného vzorce R9CON3 tepelným rozkladem. Odpovídajícím způsobem se mohou za použití sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých znamená B skupinu NH, získat sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B skupinu -NHC(O)NH-.
Podle varianty c2) se může sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená B atom kyslíku, nechávat reagovat s fosgenem a pak s alkoholem obecného vzorce R9OH za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu -OC(O)O-. Místo fosgenu se může použít fosgenové soli jako difosgenu (CI-COOCCI3) nebo trifosgenu CO(OCC13)2. Obdobně se získá ze sloučenin obecného vzorce IV, kde znamená B skupinu NH, sloučenina obecného vzorce I, kde znamená B skupinu -NHC(O)O~. Fosgenu se s výhodou používá ve formě roztoku v inertním organickém rozpouštědle prostém vody, například v uhlovodíku, jako je toluen. Reakce s fosgenem se může provádět při teplotě místnosti. Jakožto meziprodukt získaný chlorid kyseliny se bezprostředně nechává reagovat s alkoholem obecného vzorce R9OH, účelně za zahřívání.
Reakce podle varianty d) se může provádět za reakčních podmínek, uvedených pro variantu a), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu-CH2O-A-(nižší) alkylovou.
V takto získané sloučenině obecného vzorce I se mohou jednotlivé substituenty obměňovat. Tak se například methylová skupina ve významném symbolu R3 může převádět oxidací na skupinu formylovou. Oxidace se může provádět o sobě známým způsobem, například oxidem seleničitým. V takto získané sloučenině se může formylová skupina redukovat na hydroxymethylovou skupinu. Tato redukce se provádí o sobě známým způsobem například redukčními prostředky, jako je natriumborhydrid. Hydroxymethylová skupina se může reakcí s halogenačním prostředkem například se systémem oxychlorid fosforečný/chlorid fosforečný převádět na halogenmethylovou skupinu. Dále se mohou N-heterocyklické skupiny, jako pyridylová skupina, oxidovat na N-oxidové skupiny. Všechny tyto reakce se mohou provádět o sobě známým způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem převádět na svoje soli, například na soli s alkalickým kovem, jako na sodné a draselné soli nebo na soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky, pokud nejsou známé, a pokud způsob jejich přípravy níže není popsán, se mohou připravovat podobnými způsoby, jako jsou způsoby známé nebo níže popsané způsoby.
Brzdicí působení derivátů sulfonamidů obecného vzorce I na endothelinové receptory se mohou doložit níže popsanými způsoby.
- 5 CZ 289920 B6
I. Brzdění endothelinové vazby na rekombinantním ETA receptoru
Klonuje se cDNA, která kóduje pro lidský ETA-receptor lidské placenty (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuzichi a C. Miyamoto, BBRC 180, str. 1265 až 1272) a expresuje se v systému baculovirus-buňky hmyzu. Bacilovirem infikované buňky hmyzu z fermentoru o obsahu 123 litry se 60 hodin po infikování odstředí (3 000 x g, 15 minut, teplota 4 °C), resuspendují se v TrisPufru (5 mM, hodnota pH 7,4, lmM chlorid hořeěnatý) a znova se odstředí. Po obnoveném resuspendování a odstředění se buňky suspendují v 800 ml stejného pufru a zmrazí se při teplotě -120 °C. K protržení buněk dochází po roztavení suspenze v této hypotonické pufrové směsi. Po opakovaném cyklu zmrazení/roztavení se suspenze homogenizuje a odstřeďuje (25 000 x g, 15 minut, teplota 4 °C). Po suspendování v Tris pufru (75 mM, hodnota pH 7,4, 25 mM chlorid hořeěnatý, 250 mM sacharóza) se uchovávají 1 ml podíly (obsah proteinu přibližně 3,5 mg/ml) při teplotě -85 °C.
Pro zkoušku vázání se zmrazené membránové preparáty rozmrazí a po lOminutovém odstřeďování při 25 000 g při teplotě 20 °C se resuspendují v testovacím pufru (50 mM Tris-pufr, hodnota pH 7,4, obsahujícím 25 mM chloridu manganatého, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspenze obsahující 70 pg proteinu s 50 μΐ I25J-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mmol) v testovacím pufru (25 000cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ testovacího pufru, který obsahuje proměnlivou koncentraci testované sloučeniny. Inkubace se provádí po dobu dvou hodin při teplotě 20 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 4 °C. Oddělení volných a membránou vázaných radioligandů se provádí filtrací přes skleněná vlákna.
V tabulce I jsou uvedeny hodnoty brzdicího působení sloučeniny obecného vzorce I jako IC50, to znamená jakožto koncentrace [nM] potřebné k 50% brzdění specifického vázání 125Jendothelinu, zjištěné při tomto pokusném uspořádání.
Tabulka I
Sloučenina podle příkladu
IC50 [nM]
0,3
0,4
Π. Brzdění endothelinem navozených kontrakcí na izolovaných aortových prstencích krys
Z thoraxaorty dospělých krys Wistar-Kyoto se vyříznou prstence o délce 5 mm. Endothel se lehkým třením odstraní z vnitřní plochy. Každý prstenec se ponoří do izolované lázně o teplotě 37 °C do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku za zavádění plynné směsi 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Změří se izometrické napětí prstenců. Prstence se napnou na předpětí 3 g. Po lOminutové inkubaci s testovanou sloučeninou nebo s nosičem se přidají kumulativní dávky endothelinu-1. Zjišťuje se aktivita zkoušených sloučenin prostřednictvím pozorovaného posunu směrem doprava křivky endothelinu-1 dávka-působení v přítomnosti různých koncentrací antagonisty. Toto posunutí doprava (nebo také „dose ratio“, DR) odpovídá přitom kvocientu z hodnot EC5o endothelinu-1 v přítomnosti a v nepřítomnosti antagonisty, přičemž hodnota EC50 označuje pro polomaximální kontrakci potřebnou koncentraci endothelinu.
Z „dose ratio“ DR se počítačovým programem pro jednotlivé křivky dávka-působení vypočítává odpovídající hodnota pA2 podle uvedené rovnice, která je měřítkem aktivity testované sloučeniny.
pA2 = log (DR-l)-log(koncentrace antagonisty)
- 6 CZ 289920 B6
Hodnota EC50 endothelinu v nepřítomnosti testovaných sloučenin je 0,3 nM.
Hodnoty pA2, získané se sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I, jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Sloučenina podle příkladu
Poměr dávky (posun doprava)
9,7
9,2
Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se může pro jejich schopnost brzdit vázání endothelinu používat jakožto prostředků k ošetřování onemocnění, která jsou spojena s pochody zvyšujícími vasokonstrikci. Jakožto příklady takových onemocnění se uvádí vysoký krevní tlak, koronární onemocnění, nedostatečnost srdce, renální a myokardiální ischemie, nedostatečnost ledvin, dialýza, mozková ischemie, infarkt mozku, migréna, subarachnoidální hemorhagie, Reynaudův syndrom a pulmonální vysoký tlak. Může se jich rovněž používat při ateroskleróze, bránění restenózy po navozené výduti dilatací cév, při zánětech, při vředech žaludečních a dvanáctníku, při Ulcus cruris, při gram-negativní sepsi, při šoku, glomerulonefritis, při ledvinové kolice, glaukomu, astmatu, při terapii a profylaxi diabetických komplikací a komplikací při podávání cyklosporinu, jakož také při jiných s aktivitou endothelinu spojených onemocněních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrathekálně nebo transdermálně. Nebo se také mohou vkládat pod jazyk nebo používat jako oftalmologické prostředky nebo jako aerosoly. Příklady forem podávání jsou kapsle, tablety, orálně podávatelné suspenze nebo roztoky, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo rozprašovací roztoky.
Výhodnou formou použití jsou intravenózní, intramuskulámí nebo orální formy. Dávkování, při kterém se podává derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle vynálezu jakožto účinná látka, závisí na druhu určité účinné látky, na stáří a potřebách ošetřovaného jedince a na způsobu podání. Obecně se podává dávka přibližně 0,1 až lOOmg/kg tělesné hmotnosti za den. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, mohou dále obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky aktivní přísady. Tablety nebo granuláty mohou například obsahovat nejrůznější pojidla, plnidla, nosiče nebo ředidla. Kapalné farmaceutické prostředky mohou být například ve formě sterilních, s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat přídavně plnidla nebo zahušťovadla. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat ochucovací přísady, běžná konzervační činidla, stabilizační činidla, činidla zadržující vlhkost a emulgátory, dále také soli k úpravě osmotického tlaku, pufry a jiné přísady.
Jakožto shora uvedené nosiče a ředidla se mohou používat organické nebo anorganické látky, jako jsou například voda, želatina, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina a polyalkylglykoly. Předpokladem je, že takové látky nejsou toxické.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 1,29 g sodíku při teplotě 50 °C v 50 ml ethylenglykolu. Při téže teplotě se přidá po částech 3,0 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen
- 7 CZ 289920 B6
2-sulfonové kyseliny a po dobu 4,5 hodin se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Čirý reakční roztok se vlije na směs ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 0,2 1 ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem sodným a nakonec se odpaří na rotační odparce. Tak se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 4-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pěny. MS: (M-SO2).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 2,0 g chloridu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve 30 ml ethanolu při teplotě místnosti, smíchá se s 50 ml 25% amoniakálního roztoku a zahříváním po dobu 4,5 hodin se udržuje na teplotě zpětného toku. Zahustí se na rotační odparce, zbytek se smíchá s vodou, extrahuje se ethylacetátem (150 ml), vysuší se síranem hořečnatým a opět se zahustí na rotační odparce. Tak se získá 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonamid ve formě bílých krystalů. MS: 219 (M). Působením terc.-butylátu draselného v methanolu se převede na draselnou sůl.
b) Rozpustí se 3,49 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu ve 125 ml dimethylsulfoxidu, přidá se při teplotě místnosti 3,855 g (5-terc.-butyIthiofen-2-sulfonamidu) draselného a roztok se nechá doreagovat ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Za intenzivního míchání se do reakční směsi přidá 200 ml vody a pak 200 ml etheru, přičemž se vytvoří jemná, bílá krystalická sraženina, která se odsaje. Krystaly se suspendují ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové a míchají se půl hodiny při teplotě místnosti, odsají se a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky. MS: 523,4 (M+H).
Příklad 2
Po dobu dvou hodin se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C roztok 3,23 g 6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-terc-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, 1,71 g azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 70 mg p-dimethylaminopyridinu v toluenu (50 ml). Na rotační odparce se odstraní toluen a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (0,5 1) a roztok IN kyseliny chlorovodíkové (0,35 1). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se chromatografiije na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (5 : 1). Získá se 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny, v podobě světle žluté pevné látky, která se překrystaluje ze systému methylen/chlorid/methanol. MS: 678,3 (M+H).
Příklad 3
Při teplotě 50 °C se rozpustí 26 mg sodíku ve 2 ml ethanolaminu a po dávkách se přidá pří stejné teplotě 150 mg sloučeniny podle příkladu 1, odstavec b) a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Nato se vlije do směsi ledu a vody, hodnota pH se nastaví na 6 3N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysráží světle žlutá pevná látka, která se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, v podobě žlutých krystalů. MS: 557,4 (M+H).
Příklad 4
V 10 ml toluenu se rozpustí 100 mg 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, smísí se s 53 mg azidu 2
- 8 CZ 289920 B6 pyridylkarboxylové kyseliny a roztok se udržuje zahříváním po dobu 4 hodin na teplotě 120 °C. Na rotační odparce se odstraní toluen a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a nakonec se zahustí na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (30: 1). Získá se 5-(2methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-tercbutylthiofen-2-sulfonové kyseliny, v podobě krystalické pevné látky. MS: 677,4 (M+H).
Příklad 5
Do roztoku 162,5 mg 4-amino-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě místnosti 92 mg hydridu sodného (65%), roztok se míchá při teplotě místnosti jeden a půl hodiny a při stejné teplotě se přidá 162,5 mg 5-terc.-butylthiofen2-sulfonylchloridu. Míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti, naleje se do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylacetátem, vodná fáze se okyselí a extrahuje se methylenchloridem. Sloučené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (20 : 1). Získá se 5-tercbutyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-yl]thiofen-2-sulfonamid v podobě žlutého prášku. MS: 463 (M-SO2).
Příprava výchozích sloučenin
a) Suspenduje se 2,09 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu (EP-A-0 526 708) v 75 ml ethanolu a kondenzuje se při teplotě -75 °C 150 ml amoniaku ve stoupačce. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, zahustí se ve vodní vývěvou získaném vakuu a zbytek se rozdělí mezi trochu vody a methylenchlorid (500 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se smíchá s etherem a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší se ve vysokém vakuu. 4-Amino-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin se získá v podobě jemného, téměř bílého prášku. MS: 329 (M).
b) Do roztoku 2,0 g 4-amino-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu ve 200 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 6,55 g methylátu sodného a roztok se pak zahříváním udržuje po dobu 32 hodin na teplotě zpětného toku. Methanol se odstraní na rotační odparce, zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se nakonec odstraní ve vodní vývěvou získaném vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (10 : 1). Získá se 4~amino-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin v podobě citrónově žlutého prášku. MS: 325 (M).
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z natriumglykolátu a 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 570,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Z 2-pentyl-5-(terc.-butylsulfonamido)thiofenu (EP-A-0 512 675) se systémem ethanol/koncentrovaná kyselina chlorovodíková a vytvořením soli s terc.-butylátem draselným v methanolu se získá 5-n-pentylthiofen-2-sulfonamid draselný.
b) Obdobně jako podle příkladu 1 b) se získá reakcí 5-n-pentylthiofen-2-sulfonamidu draselného a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)- 9 CZ 289920 B6
2,2 ’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 545 (M).
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-pentylthiofen-2-sulfonové kyseliny 6-(5-pentylthiofen-2-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarbaminové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 692,4 (M+H).
Příklad 8
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z glykolátu sodného a z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny 6—(2— hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě růžového prášku. MS: 586,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Obdobně jako podle příkladu 1 b) se získá reakcí draselné soli 5-(2,2-dimethylpropanoyl)thiofen-2-sulfonamidu (Příprava: J. Org. Chem. sv. 56, str. 4260) a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin—4-ylamid 5-2,2dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě krystalické pevné látky. MS: 560,1 (M+H). S terc.-butylátem draselným v methanolu se z toho získá draselná sůl.
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen2-sulfonamidu žádaný 2-[6-[5-2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-ylsulfonylamino]-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny, v podobě béžového prášku. MS: 704,3 (M+H).
Příklad 10
Rozpustí se 1,75 g sodíku v 70 ml ethylenglykolu při teplotě 50 °C. Přidá se při stejné teplotě po dávkách 4,9 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin2-sulfonové kyseliny a roztok se udržuje zahříváním po dobu 4 hodin na teplotě 100 °C. Čirý reakční roztok se vlije do 200 ml vody a 3N kyselinou chlorovodíkovou se nastaví na hodnotu pH 1. Vysrážené žluté krystaly se odsají, promyjí se vodou, etherem a nakonec se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin—4— ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žluté krystalické pevné látky. MS: 537,3 (M+H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 4,0 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu ve 40 ml methanolu, přidá se při teplotě místnosti 2,308 g terc.-butylátu draselného a roztok se míchá po dobu dalších 20 minut. Na rotační odparce se úplně zahustí a takto vzniklá draselná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.
-10CZ 289920 B6
b) Rozpustí se 3,49 g 4,6-dichIor-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidinu ve 125 ml dimethylsulfoxidu, při teplotě místnosti se přidá 4,7 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného a roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Za intenzivního míchání se vlije do 350 ml vody a 90 ml etheru a 3N kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH roztoku nastaví na 1. Bílá krystalická sraženina se odsaje a promyje se vodou a pak etherem. Krystaly se suspendují ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové (100 ml vody a 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové) a míchá se 5 minut, odsaje se a znovu se promyje vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné krystalické látky MS: 511,3 (M-H).
Příklad 11
Rozpustí se 2,0 g 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 5izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v 80 ml toluenu, smíchá se s 1,1 g azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny a roztok se udržuje po dobu 4 hodin zahříváním na teplotě 90 °C. Na rotační odparce se zahustí a zbytek se rozdělí mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu získaném vodní vývěvou a zbytek se chromatografuje na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/methanol (30: 1). Získá se 2-[6-[5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino]-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin—4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě žlutých krystalů. MS: 657,3 (M+H).
K přípravě dihydrochloridu se sloučenina rozpustí v methylenchloridu a smísí se s odpovídajícím množstvím 4,4N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu při teplotě místnosti. Roztok se zahustí na rotační odparce, vysrážená krystalická pevná látka se izoluje a suší se při teplotě 60 °C ve vysokém vakuu.
Příklad 12
Obdobně jako podle příkladu 4 se získá z 6-(2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny žádaný 6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid] 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žlutých krystalů. MS: 656,3 (M-H).
Výchozí sloučenina se získá obdobně jako podle příkladu 3 z ethanolaminu a ze sloučeniny podle příkladu 10b) v podobě žluté pěny.
Příklad 13
Obdobně jako podle příkladu 10 se získá z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4ylamidu pyridin-2-sulfonové kyseliny a ethylenglykolu 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
a) Rozpustí se 1,7 g chloridu 2-pyridylsulfonové kyseliny (J. Org. Chem., sv. 54, str. 389) ve 30 ml ethanolu, přidá se za chlazení ledem 30 ml 25% roztoku amoniaku a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční roztok se zahustí na rotační odparce, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce, přičemž se vysráží amid 2-pyridylsulfonové kyseliny v podobě béžové krystalické pevné látky. MS: 469,2 (M-H).
-11CZ 289920 B6
S terc.-butylátem draselným v methanolu se z amidu 2-pyridylsulfonové kyseliny získá draselná sůl.
b) Obdobně jako podle příkladu 10b) se získá reakcí 2-pyridylsulfonamidu draselného a 4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridinu-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 492,3 (M-H).
Příklad 14
Obdobně jako podle příkladu 11 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu pyridin-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-2-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridinu-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příklad 15
Obdobně jako podle příkladu 10 se získá z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z ethylenglykolu 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4—ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 496 (M).
Příprava výchozích sloučenin
a) Obdobně jako podle příkladu 13a) se získá z chloridu 3-pyridylsulfonové kyseliny (J. Org. Chem., sv. 54, str. 389) a z amoniaku amid 2-pyridylsulfonové kyseliny v podobě bílé krystalické látky, z něho s terc.-butylátem draselným v methanolu draselná sůl.
b) Obdobně jako podle příkladu 10b) se získá reakcí 3-pyridylsulfonamidu draselného a 4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu žádaný 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2’bipyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 470 (M).
Příklad 16
Obdobně jako podle příkladu 11 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridinu-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 615,4 (M-H).
Příklad 17
Rozpustí se 213 mg 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanoxy)ethoxy]-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu, smísí se při teplotě místnosti s92mg 65% hydridu sodného, míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a přidá se po částech 155 mg 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonylchloridu. Roztok se míchá ještě po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody a extrahuje se dvakrát celkem 200 ml ethylacetátu. Po obvyklém zpracování organické fáze se silylem chráněný surový produkt podrobí chromatografn na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/ethylacetát (8 : 1).
Získaná zahnědlá pěna (219 mg) se rozpustí v 15 ml acetonitrilu, při teplotě místnosti se smísí s 1,5 ml 40% roztoku kyseliny fluorovodíkové a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se
-12CZ 289920 B6 rozdělí mezi ethylacetát a polonasycený roztok chloridu sodného a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem methylenchlorid/ethylacetát (4 : 1) a překrystaluje se ze systému ether/hexan. Získá se 5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 449 (M-SO2).
Příprava výchozí sloučeniny
a) 3-Methoxyfenol se převede sulfurylchloridem způsobem, který popsal M. Julia a I. de Rosnay (Chimie Thérapeutique 5, str. 334,1969) na 2-chlor-5-methoxyfenol.
b) Rozpustí se 18,2 g 2-chlor-5-methoxyfenolu ve 150 ml suchého methanolu. Přidá se 9,3 g MeON a následně 25 g dimethylesteru kyseliny chlormalonové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozdělí v dělicí nálevce mezi toluen a vodu a promyje se do neutrální reakce. Po krystalizaci z ethanolu se získá (2-chlor-5methoxy)-fenoxydimethylmalonát v podobě bílých krystalů o teplotě tání 68 až 69 °C.
c) Rozpustí se 1,43 g sodíku v 70 ml methanolu. Pak se přidá 5,8 g (2-chlor-5-methoxy)fenoxydimethylmalonátu a 2,29 g formamidinacetátu. Reakční směs se míchá jeden a půl hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se vyjme do vody, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se zahodí a vodná fáze se okyselí octovou kyselinou na hodnotu pH4, přičemž se vysráží 5-(2-chlor-5-methoxy)fenoxy-4,6(lH,5H)pyrimidindion v podobě bílého prášku. MS: m/e = 268 (M).
d) Po dobu 18 hodin se míchá při teplotě zpětného toku směs 3,75 g 5-(2-chlor-5-methoxy)fenoxy-4,6(lH,5H)pyrimidindionu, 5,4 g N-ethyldiizopropylaminu, 12,5 ml oxychloridu fosforečného ve 20 ml dioxanu. Po oddestilování těkavých složek se zbytek rozdělí mezi ethylester a vodu a promyje se do neutrální reakce. Po oddestilování rozpouštědla se sloučenina vyčistí na silikagelu s methylenchloridem jakožto elučním činidlem. Po vykrystalování z ethanolu se získá 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin v podobě bílých krystalů o teplotě tání 88 až 89 °C.
e) Do roztoku 9,9 g 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenopyrimidinu podle příkladu le) ve 400 ml ethanolu se zavede při teplotě -78 °C přibližně 500 ml amoniaku. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě -78 °C a 50 hodin při teplotě místnosti a nakonec se odpaří. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 8,53 g 6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu v podobě žlutých krystalů. MS: 285 (M).
f) Do roztoku 0,82 g sodíku ve 100 ml ethylenglykolu se přidá při teplotě 50 °C 8,53 g 6-chlor5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy-pyrimidin-4-ylaminu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu amonného a methylenchlorid a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 8,3 g 2-[6-amino-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy-4-pyrimidin-4-yloxy]-l-ethanolu v podobě bílé pevné látky, která se bez dalšího čištění silyluje. Získaný produkt (8,3 g) se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu, smísí se s 8,15 g dimethylaminopyridinu a nakonec při teplotě místnosti s 10,05 g terc.-butyldimethylchlorsilanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se zfíltruje, roztok se zahustí, zbytek po odpaření se rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem. Výsledkem následné kiystalizace ze systému methylenchlorid/hexan je 7 g 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-5-(2-chlor5-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu. MS: 410 (M-CH3).
-13CZ 289920 B6
Příklad 18
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy(-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2—[6—(5-terc.-butylthiofen-2-sulfonylamino)-5-(2-chIor-5-methoxyfenoxypyrimidin4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 634,3 (M+H).
Příklad 19
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá ze sloučeniny podle příkladu 17 a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxypyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-4—ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 634,3 (M+H).
Příklad 20
Obdobně jako podle příkladu 17, avšak za použití jako reakční složky 6-[2-(terc.-butyldimethylsilanoxy)ethoxy]-5-(2-methoxyfenoxypyrimidin-4-ylaminu, se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS: 479 (M).
Příklad 21
Do roztoku glykolátu sodného s 1,5 ml ethylenglykolu a 46 mg sodíku se přidá 180 mg 6—(2— hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny. K úplnému rozpuštění se přidá 1 ml dimethylsulfoxidu. Směs se nechá reagovat po dobu tří hodin při teplotě 90 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs okyselí vodnou kyselinou citrónovou na hodnotu pH 4 a vytvořená sloučenina se následně extrahuje ethylesterem. Po oddestilování ethylesteru se nechá vykrystalovat z ethanolu N-[5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid. Získá se 175 mg bílých krystalů, které se rozkládají při teplotě 180 °C.
Příprava výchozí sloučeniny
Rozpustí se 306 mg 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidinu, 320 mg 5-izopropyl-2-pyridinsulfonamidu a 180 mg terc.-butylátu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu a během tří hodin se při teplotě 90 °C přivede k reakci. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs okyselí vodnou kyselinou citrónovou; sloučenina se extrahuje ethylesterem a po oddestilování rozpouštědla se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 250 mg N-[6-chlor-5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridinsulfonamid v podobě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 175 °C.
Příklad 22
Rozpustí se 100 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny v 1 ml suchého dioxanu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 95 °C, přičemž se uvolňuje dusík. Po oddestilování rozpouštědla se nechá sloučenina vykrystalovat z ethanolu. Získá se
-14CZ 289920 B6
250 mg N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridinsulfonamid v podobě bílých krystalů s teplotou tání 174 až 175 °C.
Příklad 22
Rozpustí se 100 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny v 1 ml suchého dioxanu. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 95 °C, přičemž se uvolňuje dusík. Po oddestilování rozpouštědla se nechá sloučenina vykrystalovat zethanolu. Získá se 115 mg 2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)pyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bílých krystalů s teplotou tání 190 až 191 °C.
Příklad 23
Obdobně jako podle příkladu 21 se získá 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamid. Teplota tání 139 až 140 °C (z ethanolu).
Příprava výchozí sloučeniny
Obdobně jako podle příkladu 21, druhý odstavec se získá 400 mg N-[6-(chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu z 330 mg 4,6dichlor-2-(3-methoxyfenyl-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z 420 mg (5-izopropylpyridin2-sulfonamidu draselného.
Příklad 24
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 115 mg 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)-pyrimidin-4—yl]pyridin-2-sulfonamidu a z 38,5 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny 120 mg 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karboxylové kyseliny o teplotě tání 158 až 160 °C (z ethanolu).
Příklad 25
a) Obdobně jako podle příkladu 21 se získá N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4--yl]-5-izopropyIpyridin-2-sulfonamid ze 4,6-dichlor-2-methylsulfanyl-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného. Teplota tání 192 °C (z ethanolu).
b) Sloučenina se převede glykolátem sodným na 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 76 až 78 °C (z ethanolu).
Příklad 26
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 106 mg 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru pyridin-2-yl-karboxylové kyseliny ze 100 mg 5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2
-15CZ 289920 B6 methylsulfanylpyrimidin-4-yl]pyridin-2-sulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny o teplotě tání 213 až 214 °C (z ethanolu).
Příklad 27
a) Ze 4,6-dichlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu a z5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného se získá N-[6-chlor-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid.
b) Tato sloučenina se převede glykolátem sodným na N-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 184 °C (z ethanolu).
Příklad 28
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 110 mg 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarboxylové kyseliny ze 116 mg N-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny. Teplota tání je 184 °C (z ethanolu).
Příklad 29
a) Ze 4,6-dichlor-2-morfolin-4-yl)-pyrimidinu a 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného se získá N-[6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5izopropylpyridin-2-sulfonamid.
b) Reakcí s glykolátem sodným se získá N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamid o teplotě tání 189 až 190 °C (z ethanolu).
Příklad 30
Obdobně jako podle příkladu 22 se nechá reagovat 116 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)6-(2-hydroxyethoxy)-2-morfolin-4—yl-pyrimidin-4-yl]-5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu s azidem 2-pyridylkarboxylové kyseliny za získání 2-[5-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2ylkarbaminové kyseliny. Získá se 106 mg bílých krystalů z ethanolu, které se rozkládají při teplotě 240 °C.
Příklad 31
Obdobně jako podle příkladu 21 se získá z [6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yljamidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové a z glykolátu sodného 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]amid kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové o teplotě tání 190 °C (z ethanolu).
-16CZ 289920 B6
Příprava výchozí sloučeniny
a) Diazotuje se 2-amino-5-methylpyridin a převede se na 2-brom-5-methylpyridin způsobem, který popsal F. H. Čase (JACS 68, str. 2574, 1946).
b) 4,8 g této sloučeniny se nechá reagovat ve 40 ml propylenglykolu se 7,4 g hydrogensulfídu sodného při teplotě 150 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se do reakční směsi přikape 5 ml kyseliny octové, přičemž se vysráží vytvořený 2-merkapto-5-methylpyridin v podobě žlutého prášku.
c) Do dvoufázové směsi sestávající ze 40 ml methylenchloridu, 20 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové a 3 g 2-merkapto-5-methylpyridinu ochlazené na teplotu -10 °C se během 30 minut přikape 50 ml 1,2 molámího roztoku natriumhypochloritu. Nato se organická fáze protřepe třikrát vodou. Po oddestilování rozpouštědla se získá 5-methylpyridinsulfochlorid v podobě žlutavé tekutiny.
d) Výsledkem reakce sulfochloridu s 25% roztokem hydroxidu amonného je 5-methylpyridinsulfonamid.
e) Po dobu tří hodin se při teplotě 80 °C míchá roztok 0,7 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)2,2’-bipyrimidinu, 520 mg 5-methylpyridin-2-sulfonamidu a 320 mg terc.-butylátu draselného ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 410 mg [6-chlor-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl]amidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové.
Příklad 32
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yl-amidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové a z 30 mg azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny, 100 mg 2-[5-(2-methoxyfenoxy}-6-(5-methylpyridin-2ylfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]-ethylester kyseliny pyridin-2-ylkarbaminové v podobě béžových krystalů. Teplota tání 198 °C za rozkladu.
Příklad 33
a) Obdobně jako podle příkladu 22 se získá ze 712 mg 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-yl-pyrimidinu a z (5-methylpyridin-2-sulfonamidu) draselného 580 mg 6-chlor-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové.
b) Výsledkem reakce této sloučeniny sglykolátem sodným je 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-morfolin-4—ylpyrimidin-4-ylamid kyseliny 5-methylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 195 až 196 °C (z ethanolu).
Příklad 34
Obdobně jako podle příkladu 22 se získá 117 mg 2-[5-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru kyseliny pyridin-2-ylkarbaminové ze 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-methyl-pyridin-2-sulfonové a z azidu 2-pyridylkarboxylové kyseliny. Teplota tání 175 °C za rozkladu.
-17CZ 289920 B6
Příklad 35
Smísí se 105 mg 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4ylamidu kyseliny 5-methyl-pyridin-2-sulfonové ve 2 ml dichlormethanu se 3 ml 1,9-molámího roztoku fosgenu v toluenu. Po jedné hodině při teplotě místnosti se vytvoří úplně chlorformiát. Pak se přebytek reakčního činidla oddestiluje, zbytek se vyjme do směsi chloroformu a pyridinu; přidá se 0,5 g 3-(hydroxymethan)furanu a reakční směs se nechá reagovat po dobu tří hodin při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se sloučenina čistí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/diethylether (objemově 4:1). Získá se 65 mg furan-3ylmethylesteru 2-[5-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylesteru kyseliny karboxylové. MS: 640,5 (M-H)').
Příklad 36
Zahříváním se po dobu 16 hodin udržuje na teplotě 120 °C 9,2 g 4-[4-chlor-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morfolinu a 17,8 g 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu draselného ve 130 ml suchého dimethylsulfoxidu. Pak se dimethylsulfoxid oddestiluje, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou a organická fáze se promyje do neutrální reakce. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat zethanolu. Získá se 10,3 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. MS: M = 534.
Příklad 37
V autoklávu se míchá 7 hodin při teplotě 170 °C 1 g sloučeniny získané podle příkladu 36 a 2,1 g oxidu seleničitého ve 40 ml dioxanu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí na silikagelu s elučním systémem ethylacetát/hexan. Získá se 0,53 g 5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-formyl-2-morfolin—4-yl-pyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 194 °C.
Příklad 38
Smísí se 0,1 g sloučeniny získané podle příkladu 37 ve 3 ml ethanolu s 0,014 g natriumborhydridu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 80 °C. Ethanol se oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem chloroform/methanol. Po překrystalování ze směsi dichlormethan/ethanol se získá 0,072 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-morfolin-4-yl-pyrimidin—4ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 105 °C.
Příklad 39
Při teplotě 20 °C se míchá 2 hodiny 0,2 g sloučeniny získané podle příkladu 38 ve 3,5 ml oxychloridu fosforečného s 0,083 g chloridu fosforečného. Pak se oxychlorid fosforečný oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se, rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s elučním systémem chloroform/methanol. Po překrystalování ze směsi dichlormethan/ethanol se získá 0,150 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylamidu kyseliny 5-izopropylpyridin-2-sulfonové. Teplota tání 205 °C.
-18CZ 289920 B6
Příklad 40
Do roztoku natriumglykolátu sestávajícího z 0,35 g ethylenglykolu a 0,021 g sodíku se přidá 0,130 g sloučeniny, získané podle příkladu 39. Reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Pak se ethylenglykol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překiystaluje v petroletheru. Získá se 0,104 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyI)-2-morfolin-^4-yl-pyrimidin-4-ylamid. Teplota tání 166 °C.
Příklad 41
Obdobně jako podle příkladu 2 se ze sloučeniny získané podle příkladu 40 získá 2-[5-(2-chlor5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylmethoxyjethylester kyseliny pyridin-2-karbaminové. MS: (M-H)' = 713.
Příklad 42
Obdobně jako podle příkladu 2 se ze sloučeniny získané podle příkladu 38 získá 5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4—ylpyrimidin-4— ylmethylester kyseliny pyridin-2-karbaminové. MS: (M-H)' = 669.
Příklad 43
Obdobně jako podle příkladu 40 se ze sloučeniny získané podle příkladu 39 a z (RS)-2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolnatria získá (RS)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2dimethyl-1,3-dioxolan-3-ylmethoxymethyl)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-ylamid kyseliny 5izopropyl-pyridin-2-sulfonové. MS: (M-H)’ = 663.
Příklad 44
Roztok 0,05 g sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 43, ve 2 ml dioxanu se smíchá s 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a udržuje se zahříváním po dobu 15 minut na teplotě 80 °C. Po odpaření se zbytek chromatografiije na silikagelu za použití jako elučního činidla systému chloroform/methanol, čímž se získá (RS}-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3dihydroxypropoxymethyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin--4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 116 °C. MS (M-H)‘ = 623.
Příklad 45
Rozpustí se 345 mg sodíku při teplotě 80 °C v 50 ml absolutního ethylenglykolu. Nechá se poněkud vychladnout a přidá se 1,56 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 140 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve 40 ml vody. Po 4 hodinách při teplotě 5 °C se odsaje, krystaly se suspendují ve 40 ml vody, převrství se ethylacetátem a za míchání se po kapkách smíchá s 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou až do poklesu hodnoty pH na 3,5. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem a organická fáze se promyje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší a zahustí až do objevení krystalů (objem přibližně 5 ml). Odsaje se, promyje se etherem
-19CZ 289920 B6 a vysuší se. Získá se 1,144 g (70 % teorie) bílých krystalů 6-(hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 157 až 160 °C. MS: (M-H)' = 544,4.
Příprava výchozí sloučeniny
Zahříváním se roztok 1,18 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidinu a2,12g (8,88 mmol) draselné soli 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu ve 25 ml suchého dimethylsulfoxidu udržuje po dobu tří hodin na teplotě 80 °C až do dokonalého vymizení dichloridu. Dimethylsulfoxid se odstraní ve vysokém vakuu, zbytek se vyjme do 60 ml vody a vodný roztok se promyje třikrát diethyletherem. Roztok se pak okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH3,5 a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a nakonec jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se k dokonalému odstranění stop 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu digeruje dvakrát s absolutním diethyletherem. Získané krystaly se odfiltrují a vysuší se. Získá se 1,66 g (96 % teorie) 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin4—ylpyrimidin-4-ylamidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých kiystalů o teplotě tání 168 až 176 °C. MS: (M-H)' = 518,3.
Příklad 46
Obdobně jako podle příkladu 45 se po lOhodinové reakční době při teplotě 120 °C za přísady dimethylsulfoxidu jako zprostředkovače rozpouštění (ethylenglykol/dimethylsulfoxid 5 : 2) získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 5-tercbutylthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné pěny ve výtěžku 54 % teorie. MS: (M+H)+ = 565,5.
Příklad 47
Obdobně jako podle příkladu 45 se po tříhodinové reakční době při teplotě 140 °C získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 2,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů ve výtěžku 43 % teorie o teplotě tání 180 až 183 °C, MS: (M-H)’ = 575,3.
Příklad 48
Obdobně jako podle příkladu 45 se po 3,5 hodinové reakční době při teplotě 140 °C získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 144 až 147 °C, MS: (M-H)’ = 520,4.
Příklad 49
Rozpustí se 110 mg sodíku při teplotě 50 °C v 2,5 ml ethylenglykolu. Nechá se ochladit na teplotu místnosti a přidá se 260 mg 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny. Po zahřátí na teplotu 50 °C v průběhu dvou hodin se glykol odstraní ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve 20 ml vody. Produkt se vysráží přidáním 0,3 ml kyseliny octové. Po odfiltrování, promytí vodou a vysušení ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C se získá 182 mg (67 % teorie) světle béžových krystalů 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamidu-2,5-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny o teplotě tání 157 až 160 °C. MS: M* (569), (M-(SO2+C1).
-20CZ 289920 B6
Příprava výchozí sloučeniny
Roztok 0,349 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidinu a 0,405 g draselné soli 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonamidu v 5 ml suchého dimethylsulfoxidu se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě místnosti. Přidá se 0,112 g terc.-butylátu draselného, přičemž se reakce v průběhu pěti hodin ukončí. Reakční směs se vlije na 40 ml ledové vody a k odstranění nadbytku reakčního činidla se extrahuje 40 ml diethyletheru. Z vodné fáze se vysolením nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) získá sodná sůl 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny odfiltrováním a promytím etherem ve formě béžového prášku (0,54 g).
Pro získání volného sulfonamidu se sodná sůl suspenduje ve vodě, suspenze se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem, do kterého se přidá něco methylenchloridu. Organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se krátce promyje diethyletherem a hexanem a usuší se. Tak se získá 0,30 g (54 % teorie) béžového prášku o teplotě tání 140 °C (za rozkladu). MS: 444 (M-(SO2 + Cl)).
Podobně se za použití 3,5-dimethylizoxazolyl-4-sulfonamidu draselného získá 6-chlor-5-(2methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazolyl-4-sulfonové kyseliny v podobě béžového lehce načervenalého prášku ve výtěžku 71 % o teplotě tání 184 až 187 °C. MS: M+ = 488, 393 (M-(SO2 + OCH3)).
Příklad 50
Obdobně jako podle příkladu 49 se získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamid 3,5-dimethylizoxazol-4-suIfonové kyseliny v podobě béžového prášku o teplotě tání 200 až 204 °C, MS: 514 (M+), 450 (M+-SO2), 419 (450 - CH3O).
Příklad 51
Roztok 888 mg pyridin-2-karbonylazidu v 15 ml absolutního dioxanu se zahříváním udržuje po dobu 15 minut na teplotě 80 °C. Nechá se poněkud vychladnout, přidá se 1,09 g sloučeniny, připravené podle příkladu 45, a roztok se udržuje zahříváním po dobu čtyř hodin na teplotě 90 °C. Odpaří se k suchu, vyjme se ethylacetátem, promyje se dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se spojí, vysuší se a zahustí se, přičemž vypadnou krystaly produktu, pro konečné vyčištění se chromatografuje na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému ethylacetát/methylenchlorid (1 : 1). Tak se získá 931 mg (70 % teorie) bílých krystalů 2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny o teplotě tání 200 až 202 °C, MS: 664,4 (M-H)’, IR (KBr) 1730 cm“1 (karbamát).
Příklad 52
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 49) v 61% výtěžku 2-(6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 197 °C, MS: 690,1 (M+H)+, IR (KBr) 1732 cm”1 (karbamát).
-21CZ 289920 B6
Příklad 53
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-ylamidu 3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 50) v 68% výtěžku 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(3,5-dimethylizoxazol-4ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxyethylester pyridin—2-ylkarbaminové kyseliny ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 217 až 218 °C, MS: 635,3 (M+H)+, IR (KBr) 1736 cm-1 (karbamát).
Příklad 54
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 46) v 90% výtěžku 2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 683,5 (M-H)’.
Příklad 55
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 2,5-dichlorthiofen-2-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 47) v 55% výtěžku 2-(6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 196 °C, MS: 695,3 (M-H)'.
Příklad 56
Obdobně jako podle příkladu 51 se získá z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamidu 3,5-dimethyIizoxazol-4-sulfonové kyseliny (ze sloučeniny připravené podle příkladu 48) v 70% výtěžku 2-(6-(3,5-dimethylizoxazol^4-ylsulfonylamino)5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 106 až 109 °C, MS: 640,4 (M-H)‘.
Příklad 57
Rozpustí se 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyrimidin-2-sulfonové kyseliny v N,N-dimethylacetamidu (5 ml), přidá se při teplotě místnosti 14,4 mg 60% suspenze hydridu sodného, míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti a posléze se přidá 2-chlorpyrimidin (11,7 mg). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, vlije se do ledové vody, přidá se nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (100: 1). Získá se (5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]pyrimidin-4-yl)amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 624 (M+H).
Příklad 58
a) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny se sodíkem
-22CZ 289920 B6 v ethylenglykolu [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pěny. MS: 579,3 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
b) Rozpustí se 10,8 g 3-methoxyfenylacetonitrilu v ethanolu (100 ml) a roztok se nasytí chlorovodíkem při teplotě místnosti. Míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a vyloučené krystaly se odsají. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton/diethylether. Získá se ethylesterhydrochlorid 2-(3-methoxyfenyl)acetimidkyseliny ve formě bílé kiystalické pevné látky. MS: 193 (M).
c) Rozpustí se ethylesterhydrochlorid 2-(3-methoxyfenyl)acetimidkyseliny (12 g) v ethanolu (100 ml) a smíchá se při teplotě -75 °C se 14 ml tekutého amoniaku. Nechá se ohřát v průběhu pěti hodin na teplotu místnosti a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se suspenduje v acetonu, vypadlé krystaly se odsají a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 2-(3-methoxyfenyl)acetamidinhydrochlorid v podobě bílé krystalické pevné látky. MS: 164 (M).
d) Rozpustí se sodík (2,3 g) v methanolu (40 ml) a při teplotě místnosti se postupně přidá 2-(3methoxyfenyl)acetamidinhydrochlorid (10 g) a dimethylester (2-methoxyfenoxy)malonové kyseliny (12,67 g) a míchá se po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Zahustí se na rotační odparce a surový produkt se vnese do vody. Vodná fáze se promyje ethylacetátem, nastaví se na hodnotu pH 1 a vypadlé krystaly se odsají a vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 2-(3-methoxybenzyl)-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diol v podobě béžových krystalů. MS: 354 (M).
e) Rozpustí se 2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diol (14 g) v acetonitrilu (150 ml), smíchá se při teplotě místnosti s collidinem (5,24 ml), s oxychloridem fosforečným (21,7 ml) a míchá se po dobu devíti hodin při teplotě místnosti. Vlije se na ledovou vodu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se vyjme do systému hexan/diethylether, zfiltruje se a filtrát se zahustí na rotační odparce. Získá se 4,6-dichlor-2-(3methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin v podobě světle hnědých krystalů. MS: 390 (M).
f) Podobně jako podle příkladu 45 se reakcí 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu s draselnou solí 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu získá [6-chlor-2-(3methoxybenzyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yljamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě žluté pěny. MS: 553,1 (M-H).
Příklad 59
a) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amidu 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny se sodíkem v ethylenglykolu [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě světle žlutých krystalů. MS: 549,2 (M-H).
Příprava výchozích sloučenin
b) Podobně jako podle příkladu 58d) se získá kondenzací 2-(3-methoxyfenyl)acetamidinhydrochloridu s dimethylesterem fenoxymalonové kyseliny 2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4,6-diol v podobě žluté pěny. MS: 324 (M).
c) Podobně jako podle příkladu 58e) se získá chlorováním 2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4,6-diolu oxychloridem fosforečným 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin v podobě žlutých krystalů. MS: 360 (M).
-23CZ 289920 B6
d) Podobně jako podle příkladu 45 se získá reakcí 4,6-dichlor-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidinu s draselnou solí 5-izopropylpyridin-2-sulfonamidu [6-chlor-2-(3-methoxybenzyl)5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfbnové kyseliny v podobě žluté pěny. MS: 523 (M-H).
Příklad 60
Rozpustí se [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4—yljamid 5izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny (55 mg) v suchém methylenchloridu (3 ml) a smíchá se při teplotě 0 °C s bromidem boritým (50 mg) v methylenchloridu (2 ml). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C a po dobu dalších čtyř hodin při teplotě místnosti, zahustí se na rotační odparce a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jakožto elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát. Získá se [2-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílých krystalů. MS: 525,1 (M-H).
Příklad A:
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravit o sobě známým způsobem.
účinná sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek stearát hořeěnatý 10,0 až 100,0 mg 125,0 mg 75,0 mg 4,0 mg 1,0 mg
Příklad B
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravit o sobě známým způsobem.
účinná sloučenina obecného vzorce I laktóza kukuřičný škrob mastek 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg
Příklad C
Vstřikovatelné roztoky mohou mít následující složení:
účinná sloučenina obecného vzorce I želatina fenol voda pro vstřikovatelné roztoky 3,0 mg 150,0 mg 4,7 mg 1,0 ml
Příklad D
Suspenduje se 500 ml účinné sloučeniny obecného vzorce I ve 3,5 ml Myglyolu 812 a v 0,08 g benzylalkoholu. Suspenze se plní do nádoby s dávkovacím ventilem. Za tlaku se ventilem do nádoby plní 5,0 g freonu 12. Protřepáním se freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Tato nádoba obsahuje 100 jednotlivých dávek, které se mohou jednotlivě aplikovat.
-24CZ 289920 B6
Porovnání účinnosti
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se porovnává s účinností nejbližších sloučenin ze známého stavu techniky (evropský patentový spis číslo EP 0 526708).
Sloučeniny podle vynálezu mají brzdicí aktivitu pro endothelinový receptor řádově ΙΟ'9 M (nM). Naproti tomu aktivita sloučenin podle evropského patentového spisu číslo EP 0 526708 je řádově ΙΟ'6 Μ (μΜ), to znamená, že je přibližně 100 x nižší než sloučenin podle vynálezu. Tuto skutečnost dokládají hodnoty aktivity některých jednotlivých sloučenin podle vynálezu, vyjádřené jako IC5o, uvedené v následující tabulce.
Sloučenina podle příkladu 24 26 28 30 31 35 51 56 57
IC50 (ETA [nM]) 1,8 1,0 1,0 0,7 0,3 0,4 0,4 1,6 1,9
Průmyslová využitelnost
Derivát sulfonamidu obecného vzorce vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemoci krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

1. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I (I), kde znamená
R1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo
3-furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou,
-25CZ 289920 B6
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkylfenylalkylovou skupinu, alkoxyfenylalkylovou skupinu nebo alkylendioxyfenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-fiirylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, skupinu benzodioxolylovou, chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou, atomem halogenu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou, nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž heterocyklylový podíl je shora definovaný,
R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CH2O-Aalkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)n0H, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9, -(CH^-O-fCR^^ nebo -(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R4 * * * až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R9 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklylovou skupinu, obsahující jako heteroatomy atom kyslíku, dusíku nebo síry, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu 2-furylovou, nebo 3-furylovou, pyrimidinylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1,2-diazinylovou, 1,4-diazinylovou, morfolinoskupinu, skupinu 2-thienylovou, 3-thienylovou, izoxazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, benzofurylovou, benzothienylovou, indolylovou, purinylovou, skupinu chinolylovou, izochinolylovou a chinazolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány skupinou alkylovou, alkanoylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atomem halogenu nebo další heterocyklylovou skupinou shora definovanou, nebo znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou a/nebo atomem halogenu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v ketalové části,
B skupinu vzorce -OC(O)O-, OC(O)NH-, -NHC(O)NH- nebo -NHC(O)On 2,3 nebo 4 a m 0 nebol.
2. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, alkylendioxyfenylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu a R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
-26CZ 289920 B6
-CH2O-A-alkylovou, -(CH2)m-O-(CRaRb)nOH, 4CH2)m-O-(CRaRb)nNH2 nebo -(CH2)m-O(CRaRb)n-B-R9 přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a alkylové a alkoxy skupiny nebo podíly mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku.
3. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 nesubstituovanou nebo alkylovou skupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou nebo alkanoylovou skupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu substituovanou skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, izoxazolylovou, furylovou nebo thienylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, skupinu pyrimidinylovou, pyridylovou, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, benzodioxolylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce
-O-(CRaRb)nOH, -O-(CRaRb)nNH2 nebo -O-ÍCH^B-R9 kde B má význam uvedený v nároku 1 a R9 znamená skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou nebo furylovou a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
6. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5 a B znamená skupinu -(O)C(O)NH- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
7. Derivát sulfonamidu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R9 2-pyridylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
8. Derivát sulfonamidu podle nároku 7, kterým je
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny.
9. Derivát sulfonamidu podle nároku 7, kterým je
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-pentylthiofen-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-[5-(2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-ylsulfonylamino]-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
-27CZ 289920 B6
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethyIester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[2-( 1,3-benzodioxol-5-y 1 )-6-( 5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-inethoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyridin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-
4- yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-sulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester pyrídin-2-ylkarbaminové kyseliny,
5- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-izopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-ylmethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylsulfonylamino)-2,2’-bipyrimidin-4yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2~ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(2,5-dichlorthiofen-3-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny,
2-[6-(3,5-dimethylizoxazol-4-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny. 10 11
10. Derivát sulfonamidu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R9 4-pyridylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
11. Derivát sulfonamidu podle nároku 10, kterým je
2-[6-(5-terc.-butylthiofen-2-ylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yloxyjethylester pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny.
-28CZ 289920 B6
12. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5 a B znamená skupinu -OC(O)O- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
13. Derivát sulfonamidu podle nároku 12, kterým je furan-3-ylmethylester 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-2morfolin-4-ylpyrimidin-4-yloxy]ethylester karboxylové kyseliny, {5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-6-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy]pyrimidin-4yl}amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
14. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)2-B-R9, kde R9 má význam uvedený v nároku 5, B znamená skupinu -NHC(O)NH- a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
15. Derivát sulfonamidu podle nároku 14, kterým je
5- (2-methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-yiamid 5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny, 5-(2-methoxyfenoxy)-6-[2-(3-pyridin-2-ylureido)ethoxy]-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
16. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 hydroxyethoxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
17. Derivát sulfonamidu podle nároku 16, kterým je
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- pentyIthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- (2,2-dimethylpropionyl)thiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid
5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4~yl]-5-izopropylpyridin2-sulfonamid,
5-izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,3-methoxyfenylpyrimidin-4yI]pyridin-2-sulfonamid,
-29CZ 289920 B6
5- izopropyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4yl]pyridin-2-sulfonamid,
N-(2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-5izopropylpyridin-2-sulfonamid,
N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5izopropylpyridin-2-sulfonamid,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid
5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolm-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4—ylamid
5- terc.-butylthiofen-2-sulfonové kyseliny,
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
2.5- dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-niethoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
3.5- dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2 ’-bipyrimidin-4-ylamid
2.5- dichlorthiofen-3-sulfonové kyseliny,
6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid
3.5- dimethylizoxazol-4-sulfonové kyseliny, [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxyben2yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [6-(2-hydroxyethoxy)-2-(3-methoxybenzyl)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-fenoxypyrimidin-4-yl]amid
5- izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
18. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 aminoethoxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
19. Derivát sulfonamidu podle nároku 18, kterým je
6- (2-aminoethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2’-bipyrimidin-4-ylamid 5-terc.-butylthiofen-2sulfonové kyseliny.
20. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo -CH2O-A-alkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
-30CZ 289920 B6
21. Derivát sulfonamidu podle nároku 20, kterým je
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-šulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-formyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-ehlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-ylamid
5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4ylamid 5-izopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
22. Sloučenina obecného vzorce Π kde R1, R2 a R4 až R8 mají význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, jako meziprodukt pro přípravu derivátu sulfonamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 21.
23. Způsob přípravy derivátu sulfonamidu podle nároků 1 až 21 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π
R1SO2NH2 4 R4 L_ R5 J (II). ^3-0- N=f Vr6 • Hal R8 R7
kde R1, R2 a R4 až R8 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce
HO(CRaRb)nXH kde n, Ra a Rb mají shora uvedený význam a kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu NH, nebo
-31CZ 289920 B6
b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΠ kde R2 až R8 mají shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu nebo aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
R*SO2Z kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená Z aminoskupinu v případě, že Y znamená atom halogenu, a atom halogenu v případě, že Y znamená aminoskupinu, nebo
c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ^SOjNH R4 Rs R2^N=y~ r8 i R® R7 (CH2)m
O(CRaRb)nXH (I V); kde R1, R2, R4 až R8, Ra, Rb, X, m a n mají shora uvedený význam, cl) s izokyanátem obecného vzorce RÝJCO nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce R9NCOCI, kde R9 má shora uvedený význam, nebo c2) s fosgenem a posléze s alkoholem obecného vzorce R9OH nebo s esterem chlormravenčí kyseliny obecného vzorce R9OC(O)C1, kde R9 má shora uvedený význam, nebo
d) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce
HOCH2-A-(Ci_7)alkyl kde znamená A ketalovanou 1,2-dihydroxyethylovou skupinu uvedenou v nároku 1, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nad teplotou místnosti.
24. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 21 a farmaceuticky běžný nosič a pomocné látky.
-32CZ 289920 B6
25. Použití derivátu sulfonamidu podle nároků 1 až 21 jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště nemocí krevního oběhu, jako jsou hypertonie, ischemie, vasospasmus a angína pectoris.
CZ19953088A 1994-11-25 1995-11-23 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu CZ289920B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH355994 1994-11-25
CH284295 1995-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ308895A3 CZ308895A3 (en) 1997-07-16
CZ289920B6 true CZ289920B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=25691537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953088A CZ289920B6 (cs) 1994-11-25 1995-11-23 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0713875B1 (cs)
JP (1) JP2755565B2 (cs)
KR (1) KR100415030B1 (cs)
AT (1) ATE199905T1 (cs)
AU (1) AU691353B2 (cs)
CA (1) CA2162630C (cs)
CZ (1) CZ289920B6 (cs)
DE (1) DE59509107D1 (cs)
DK (1) DK0713875T3 (cs)
ES (1) ES2156179T3 (cs)
FI (1) FI117896B (cs)
GR (1) GR3036065T3 (cs)
HK (1) HK1012345A1 (cs)
HU (1) HU225112B1 (cs)
IL (1) IL116064A (cs)
MA (1) MA23725A1 (cs)
MY (1) MY119409A (cs)
NO (1) NO307606B1 (cs)
NZ (1) NZ280495A (cs)
PT (1) PT713875E (cs)
RU (1) RU2162084C2 (cs)
TW (1) TW394763B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031488A1 (fr) * 1995-04-03 1996-10-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de pyrimidine efficaces en tant que medicament psychotrope et leur procede de fabrication
ES2221696T3 (es) * 1997-08-19 2005-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas.
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
WO2003051870A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1454625A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 Speedel Development AG Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies
EP2343282B1 (en) * 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (cs) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
HU225112B1 (en) 2006-06-28
NO954718D0 (no) 1995-11-22
HUT75030A (en) 1997-03-28
MA23725A1 (fr) 1996-07-01
NO954718L (no) 1996-05-28
IL116064A (en) 2000-06-29
NZ280495A (en) 1996-12-20
KR100415030B1 (ko) 2004-05-17
FI955669A0 (fi) 1995-11-24
IL116064A0 (en) 1996-01-31
ES2156179T3 (es) 2001-06-16
GR3036065T3 (en) 2001-09-28
CA2162630C (en) 2007-05-01
CA2162630A1 (en) 1996-05-26
DK0713875T3 (da) 2001-06-11
TW394763B (en) 2000-06-21
RU2162084C2 (ru) 2001-01-20
CZ308895A3 (en) 1997-07-16
JP2755565B2 (ja) 1998-05-20
EP0713875B1 (de) 2001-03-21
HK1012345A1 (en) 1999-07-30
AU691353B2 (en) 1998-05-14
JPH08208625A (ja) 1996-08-13
PT713875E (pt) 2001-09-28
MY119409A (en) 2005-05-31
EP0713875A1 (de) 1996-05-29
NO307606B1 (no) 2000-05-02
HU9503311D0 (en) 1996-01-29
FI955669A (fi) 1996-05-26
FI117896B (fi) 2007-04-13
KR960017644A (ko) 1996-06-17
DE59509107D1 (de) 2001-04-26
AU3789595A (en) 1996-05-30
ATE199905T1 (de) 2001-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5420129A (en) Phenylsulfonylamide pyrimidine
CA2071193C (en) Sulfonamides
FI120397B (fi) Uudet sulfonamidit
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
CZ289920B6 (cs) Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu
US5837708A (en) Sulphonamides
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
JPH10226649A (ja) 医薬組成物
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131123