FI120397B - Uudet sulfonamidit - Google Patents

Uudet sulfonamidit Download PDF

Info

Publication number
FI120397B
FI120397B FI972628A FI972628A FI120397B FI 120397 B FI120397 B FI 120397B FI 972628 A FI972628 A FI 972628A FI 972628 A FI972628 A FI 972628A FI 120397 B FI120397 B FI 120397B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxy
pyridin
phenoxy
pyrimidin
hydroxyethoxy
Prior art date
Application number
FI972628A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI972628A0 (fi
FI972628A (fi
Inventor
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Volker Breu
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Kaspar Burri
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI972628A0 publication Critical patent/FI972628A0/fi
Publication of FI972628A publication Critical patent/FI972628A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120397B publication Critical patent/FI120397B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Keksintö koskee uusia sulfonamideja ja niiden käyt töä lääkkeinä. Erityisesti keksintö koskee kaavan I mukai- 5 siä uusia yhdisteitä
Uudet sulfonaiaidit r2 r1so2nh r4 r5 Α^νγΛ0>Λ Rs 10 W N=f ΓΊ R3 R8 R7 jossa R1 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ha logeenilla, Ci_7-alkyylillä, C^-alkoksilla, Cj.7-al- 15 kyleenidioksilla, karboksyyli tai trifluorimetyy- lillä; tai heterosyklyyli, joka on mono- tai bi-syklisiä, 5- ja 6-jäsenisiä heterosyklejä, joissa on happi, typpi tai rikki heteroatomina; R2 on tetratsolyyli, C^-alkyyli-substituoitu tetrat - 20 solyyli, syaani, karboksi, Cj.7-alkoksikarbonyyli, hydroksimetyyli, formyyli, karbamoyyli, tiokarba-moyyli, amidino tai hydroksiamidino; R3 on tähde -0-(CRaRb) n-OR9; R4 - R8 ovat vety, C^-alkoksi tai halogeeni; 25 R9 on vety, bentsyyli, bentsyyli, joka on substi tuoitu fenyylirenkaaseen halogeenilla, C^-alkyy-lillä, C1.7-alkoksilla, C^-alkyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; tai tähde - C {0) NHR10; 30 Rso on C^-alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substi tuoitu halogeenilla, C^-alkyylillä, C1.7-alkoksil-la, Cj.7“alkyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; tai pyridyyli tai pyridyyli, joka on substituoitu 1 tai 2 C^-alkyyliryhmällä; 35 Ra ja Rb ovat vety tai C,.7“alkyyli; 2 n on 2, 3 tai 4; ja A ja B ovat CH; tai toinen symboleista A tai B on typpi ja toinen on CH; tai R2 on vety ja toinen symboleista A tai B on N-oksidi 5 {N—>0} ja toinen on CH, ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
Esimerkkejä mono- tai bisyklisten, 5- ja 6-jäseni-sen heterosyklien tähteistä, joissa on happi, typpi tai 10 rikki heteroatomina, kuten 2- ja 3-furyyli, 2-, 4- ja 5~pyrimidinyyli, 2-, 3- ja 4-pyridyyli, 1,2- ja 1,4-diat-sinyyli, 2- ja 3-tienyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, imidatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, purinyyli, kinolyyli, isokinolyyli ja kinatsolyyli, jotka tähteet voi 15 olla substituoitu, esimerkiksi 1 tai 2 C1.7-alkyyliryhmällä. Edullisia ovat pyridyyli tai pyridyyli, joka on substituoitu 1 tai 2 C).7-alkyyliryhmällä.
Käsite "C[.7-m tässä käytettäessä tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 7 C-atomia, edullisesti 1 - 4 C-atomia. Al-20 kyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita. Metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, see- ja tert-butyyli ovat esimerkkejä sellaista alkyyliryhmistä. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi, kloorin ollessa edullinen.
25 Eräs edullinen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää ne, joissa A ja B ovat CH tai toinen symboleista A ja B on typpi. R1 on edullisesti fenyylitähde, joka on mono- tai disubstituoitu, tai pyridyylitähde, joka on mo-nosubstituoitu C].7-alkyylillä, erityisesti C1.7-alkyylillä 30 substituoitu 2-pyridyylitähde. R2 on edullisesti tetratso-lyylitähde. R3 on edullisesti -0{CH2)n0H, -O(CH2)nO-bentsyyli tai -O (CH2) nOC (O) NHR10, jossa R1 on pyridyyli, erityisesti 2-pyridyyli. n on edullisesti 2. Erityisen kiinnostavia näistä yhdisteistä ovat ne, joissa R4 on C^-alkoksi ja R5 - 3 R8 ovat vety; tai R4 on halogeeni, R7 on Cj_7-alkoksi ja R5, R6 ja R8 ovat vety; A on typpi ja B on CH.
Julkaisuissa EP-A-0 510 526 ja EP-A-0 526 708 kuvataan sulfonamidit, joilla on endoteliinia estävää aktiivi-5 suutta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste 10 r1s°2nh r4 rs R12——O—^—R6 &
Hal R3 R7 15 jossa R12 on 3- tai 4-syaanifenyyli tai 2- tai 4- pyridyyli-N-oksidi ja Hai on halogeeni ja lopuilla symboleilla on edellä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava MO-(CRaRb) n-OR91, jossa M on alkalimetalli ja R91 on vety, bent-20 syyli tai bentsyyli, joka on substituoitu fenyylirenkaaseen halogeenilla, C,.7-alkyylillä, C1.7-alkoksilla, C^-al-kyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; ja Ra:lla, Rb:llä ja n:llä on edellä esitetty merkitys; tai b) kaavan III mukainen yhdiste 25 r1so2nh R4 r5 R11—^ \—Q—^—R6 ^ R3 R8 R7 30 jossa R11 on 2- tai 4-pyridyyli-N-oksidi ja lopuilla symboleilla on edellä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan trialkyylisilyylisyanidin ja trialkyyli-amiinin kanssa; tai 4 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaani ja lopuilla symboleilla on edellä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan atsidin kanssa aproottisen Lewis-hapon läsnä ollessa; tai 5 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaani ja lopuilla symboleilla on edellä esitetty merkitys, muutetaan alkalimetallialkoholaatilla ja sen jälkeen hydratsii-nilla vastaavaksi amidratsoniksi ja käsitellään tämä nitriitillä ja hapolla; tai 10 e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R9 on vety, saate taan reagoimaan kaavan R10NCO mukaisen isosyanaatin kanssa,-tai f) muutetaan syaaniryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on syaani ja lopuilla symboleilla on edel- 15 lä esitetty merkitys, amidino-, karbamoyyli-, tiokarbamo-yyli-, C^-alkoksikarbonyyli-, karboksi-, hydroksimetyyli-, formyyli- tai hydroksiamidinoryhmäksi; tai g) alkyloidaan tetratsolyyliryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on tetratsolyyli ja R9 on bentsyyli, 20 bentsyyli, joka on substituoitu fenyylirenkaaseen halogee nilla, C^-alkyylillä, Cj.7-alkoksilla, Cj.7-alkyleenidioksil-la, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; ja lohkaistaan hydroksisuojaryhmä reaktiotuotteesta; ja, haluttaessa, muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste 25 suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen kanssa, jolla on kaava MO (CRaRb) n0R91 (menetelmämuunnos a) suoritetaan sopivasti tätä yhdistettä vastaavassa glykolissa liuottimena, esimerkiksi etyleeniglykolissa kun n = 30 2 ja Ra ja Rb ovat vety. Alkalimetalli M on edullisesti natrium ja Hai on edullisesti kloori. Reaktio suoritetaan sopivasti kuumentaen, esimerkiksi 40 - 100 °C:seen. Tämän menetelmämuunnoksen mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R2 on syaani ja A ja B ovat CH; tai R2 on 35 vety ja toinen symboleista A ja B on N-oksidi ja toinen on 5 CH, ja R9 on edellä määritelty tähde R91, ja lopuilla symboleilla on esitetty merkitys.
Menetelmämuunnoksessa b) kaavan II mukainen N-oksi-di saatetaan edullisesti reagoimaan trimetyylisilyylisya-5 nidin ja trietyyliamiinin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti asetonitriilissä reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilaan kuumentaen. Tämän menetelmämuunnoksen mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on syaani ja toinen symboleista A ja B on typpi ja toinen on CH, ja 10 lopuilla symboleilla on esitetty merkitys.
Menetelmämuunnoksen c) mukaisessa reaktiossa voidaan käyttää atsidina esimerkiksi natriumatsidia, guanidi-niumatsidia tai trimetyylisilyyliatsidia. Lewis-happoina voidaan käyttää ammoniumsuoloja, esimerkiksi ammoniumklo-15 ridia. Reaktio voidaan suorittaa aproottisessa, polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyli-sulfoksidi, sopivasti kuumentaen, esimerkiksi lämpötilaan 60 - 100 °C.
Menetelmämuunnoksen d} mukaisessa reaktiossa, jossa 20 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaani, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, etenee iminoeetterin kautta, josta amidratsoni, ts. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 = -CH (ΚΓΗ} NHNH2, saadaan ylimäärällä hydratsiinia. Amidratsoni muuteaan nitrosoinnilla iminoatsidiksi, joka 25 syklisoituu spontaanisti tetratsoliksi. Menetelmämuunnos-ten c) ja d) mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on tetratsolyyli ja lopuilla symboleilla on esitetty merkitys.
Menetelmämuunnoksen e) mukainen reaktio voidaan 30 suorittaa karbamaattien alkoholeista ja isosyanaateista valmistukseen sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, kuten tolueenissa, sopivasti kuumentaen. Isosyanaatti voidaan muodostaa in situ, esimerkiksi kaavan 35 Ri0CON3 mukaisesta atsidista lämpötoisiintumisella. Tämän 6 menetelmämuunnoksen mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R9 on tähde -C(0)NHR10 ja lopuilla symboleilla on esitetty merkitys.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä olevan syaaniryhmän 5 R2 muuttaminen amidino-, karbamoyyli-, tiokarbamoyyli-, alempi-alkoksikarbonyyli-, karboksi-, hydroksimetyyli-, formyyli- tai hydroksiamidinoryhmäksi menetelmämuunnoksen f) mukaan voidaan suorittaa sellaisille muunnoksille sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi, syaaniryhmä voidaan 10 muuttaa käsittelemällä alkalialkoholaatilla, esimerkiksi natriummetylaatilla metanolissa, iminoeetteriksi {ts. ryhmäksi C(NH)OCH3) , joka voidaan muuttaa in situ suolahapolla käsittelemällä alkyylikarboksylaatiksi (esimerkiksi ryhmäksi -COOCH3), joka voidaan saippuoida karboksyylihapoksi 15 käsittelemällä alkoholisella alkalilla. Vaihtoehtoisesti voidaan in situ saatu iminoeetteri muuttaa ammoniumklori-dilla metanolissa käsittelemällä vastaavaksi amidinoyhdis-teeksi (R2 = amidino), ja tämä voidaan muuttaa käsittelemällä alkalin vesiliuoksella ja säätämällä seuraavaksi 20 happamaan pH-arvoon, jolloin saadaan vastaava karbamoyy- liyhdiste (R2 = -C(0)NH2)). Käsittelemällä in situ saadun iminoeetterin hydroksyyliamiinilla ja natriumasetaatin vesiliuoksella voidaan saada vastaavat hydroksiamidinoyh-disteet (R2 = -C(NH)NHOH). Karboksiryhmä voidaan pelkistää 25 käsittelemällä pelkistysreagensseilla, kuten natrium-dihy- dro-bis- (2-metoksietoksi) aluminaatilla tolueenissa hydrok-simetyyliryhmäksi, ja tämä voidaan hapettaa formyyliryh-mäksi käsittelemällä hapetusreagensseilla, kuten mangaanidioksidilla. R3 ei saisi sisältää näissä reaktiojaksoissa 30 hydroksiryhmää, ts. R9 ei saisi olla vety, vaan sen olisi oltava esimerkiksi bentsyyli.
Kaavan I mukaisen yhdisteen alkylointi menetelmä-muunnoksen g) mukaan voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä alempi-alkyylihaloge-35 nidilla emäksen kuten K-tert-butylaatin läsnä ollessa tet- 7 rahydrofuraanissa, jolloin täten saatu kaavan I mukaisten 1- ja 2~alempi-alkyyli-tetratsolyyliyhdisteiden seos voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kro-matografoimalla. Sopivia hydroksisuojaryhmiä ovat esimer-5 kiksi alkyylisilyylisuojaryhmät kuten dimetyyli-tert-bu-tyylisilyyli ja tetrahydropyranyyli, jotka voidaan lisätä ja lohkaista reaktiotuotteesta sinänsä tunnetulla tavalla. Menetelmämuunnoksen g) mukaan saadaan sen mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alempi-alkyyli-tet-10 ratsolyylitähde ja R9 on vety.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät kar-boksi- tai tetratsolyyliryhmän voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti käyttökelpoisiksi suoloiksi, esimerkiksi alkalisuoloiksi, kuten Na- ja K-suo-15 loiksi tai maa-alkalimetallisuoloiksi, kuten Ca- tai Mg-suoloiksi, tai suoloiksi amiinien, kuten monoetanoliamiinin kanssa.
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet, mikäli ne eivät ole tunnettuja tai niiden valmistus kuvataan tämän jäl-20 keen, voidaan valmistaa tunnetuille menetelmille tai alla kuvatuille menetelmille analogisesti.
Edellä esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat endoteliinireseptorin estäjiä. Sen vuoksi niitä voidaan käyttää hoitamaan häiriöitä, jotka liittyvät endoteliini- 25 aktiivisuuksiin, erityisesti verenkiertohäiriöihin, kuten liialliseen verenpaineeseen, iskemiaan, verisuonikouris- tuksiin ja angina pectorikseen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden estoaktiivisuus en-doteliinireseptoreihin voidaan osoittaa tämän jälkeen ku-30 vattuja testimenettelytapoja käyttämällä: I: Endoteliinin yhdistelmä-DNA-ETA-reseptoreihin sitoutumisen esto
Kloonattiin cDNA, joka koodittaa ihmisen istukan humaani-ETA-reseptoreita (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuic-35 hi ja C. Miyamoto, BBRC 180 1265 - 1272) ja ekspressöitiin 8 baculovirus-hyönteissolu-j ärjestelmässä. Baculoviruksella infektoidut hyönteisssolut 23-l:isesta fermentorista sent-rifugeoidaan pois (3 000 x g, 15 min, 4 °C) 60 tuntia infektion jälkeen, suspendoidaan uudelleen Tris-puskuriin 5 (5 roM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) , ja sentrifugoidaan jälleen. Kun
on edelleen uudelleen suspendoitu ja sentrifugoiutu, solut suspendoidaan 800 ml:aan samaa puskuria, ja pakastekuiva-taan -120 °C:ssa. Solut hajoavat kun suspensio tässä hypo-toonisessa puskuriseoksessa sulatetaan. Toistetun pakaste-10 kuivaus/sulatus-syklin jälkeen suspensio homogenisoidaan ja sentrifugoidaan (25 000 x g, 15 min, 4 °C). Suspendoidaan Tris-puskuriin (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM
sakkaroosia), minkä jälkeen l-ml:isia eriä (proteiinipitoisuus noin 3,5 mg/ml) säilytetään -85 °C:ssa.
15 Sitoutumismääritystä varten pakastekuivattuja mem- braanipreparaatteja sulatetaan, ja kun on sentrifugoitu 20 °C:ssa 25 000 g:llä 10 min ajan, suspendoidaan uudelleen määrityspuskuriin (50 mM Tris-puskuri, pH 7,4, joka sisälsi 25 mM MnCl2:ta, 1 mM EDTA:ta ja 0,5 % naudan seeru-20 mialbumiinia). 100 μΐ tätä membraanisuspensiota, joka sisältää 70 ^g proteiinia, inkuboidaan 50 μ1:η kanssa 125I-endoteliiniä [ominaisaktiivisuus 81 TBq (2 200 Ci/mmol)] määrityspuskurissa (25 000 cpm, lopullinen konsentraatio 20 pM) ja 100 μ1:η kanssa määrityspuskuria, joka sisältää 25 vaihtelevat konsentraatiot testiyhdistettä. Inkubointia suoritetaan 20 °C:ssa 2 tunnin ajan tai 4 °C:ssa 24 tunnin ajan. Vapaan ja membraaniin sitoutuneen radioligandin erotus suoritetaan lasikuitusuodattimella suodattamalla. Tällä testimenettelytavalla määritetty kaavan I mukaisten yh-30 disteiden estoaktiivisuus esitetään taulukossa 1 IC50~arvo-na, ts. konsentraationa [nM], joka vaaditaan estämään 50 % i25I-endoteliinin spesifisestä sitoutumisesta.
9
Taulukko 1
Yhdiste esimerkistä IC50 [nM] 4 6 29 4 5 35 2 36 8 40 8 41 1 10 II. Endoteliinillä indusoitujen supistusten esto eristetyillä rotan aorttarenkailla
Renkaita, joiden pituus on 5 mm,leikattiin aikuisten Wistar-Kyoto-rottien rintakehäaortasta. Endoteeli poistettiin hankaamalla sisäpintaa keveästi. Kukin rengas 15 upotettiin 37 °C:ssa 10 ml:aan Krebs-Henseleit-liuosta eristetyssä hauteessa samalla kun läpi ohjattiin kaasua, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta. Mitattiin renkainen isometrinen venytys. Renkaat venytettiin esijännitteeseen 3 g. Kun oli inkuboitu 10 min ajan testiyhdisteen tai ve-20 hikkelin kanssa, lisättiin kumulatiiviset annostelut endo-teelini-1:tä. Testiyhdisteen aktiivisuus varmistettiin endoteliini-1:n annostelu-aktiivisuus-käyrän siirtymällä oikealle antagonistin eri konsentraatioiden läsnä ollessa. Tämä siirtymä oikealle (eli "annossuhde", OR) vastaa osa-25 määrää endoteliini-1:n EC^-arvoista antagonistin läsnä ollessa ja puuttuessa, EC50-arvon merkitessä endoteliini-konsentraatiota, joka vaaditaan puolimaksimaaliseen supistukseen .
Vastaava pA2-arvo, joka on mitta testiyhdisteen ak-30 tiivisuudesta, laskettiin käyttämällä tietokoneohjelmaa seuraavan kaavan mukaisesti "annossuhteesta" DR kullekin yksittäiselle annostelu-aktiivisuus -käyrälle.
pA2 = log(DR-1)-log(antagonistikonsentraatio) 10
Endoteliinin ECS0 kun testiyhdisteitä ei ole läsnä on 0,3 nM.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut pA2-arvot esitetään taulukossa 2.
5 Taulukko 2
Yhdiste Annossuhde esimerkistä (siirtymä oikealle) 4 9,60 29 10,0 10 35 9,8 36 9,4 40 10,2 41 10,6 15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää endo- teliininsitomisenestokykynsä pohjalta lääkkeinä hoitamaan häiriöitä, joihin liittyy verisuonten supistuminen kasvavilla taajuuksilla. Esimerkkejä sellaisista häiriöistä ovat korkea verenpaine, sepelvaltimohäiriöt, sydämen va-20 jaatoiminta, munuaisten ja sydänlihaksen iskemia, munuaisten vajaatoiminta, dialyysi, aivojen iskemia, aivoinfarkti, migreeni, aivojen tai selkäytimen lukinkalvon alainen verenvuoto, Raynaudin tauti ja keuhkojen suuri paine. Niitä voidaan käyttäöä myös valtimoiden kovettumisessa, uu-25 delleenahtautumisen estossa pallolla indusoidun verisuonen laajenemisen jälkeen, tulehduksissa, mahan ja pohjukaissuolen haavaumissa, säärihaavassa, gram-negatiivisessa verenmyrkytyksessä, shokissa, munuaiskerästen tulehduksessa, munuaisperäisessä kipukohtauksessa, glaukoomassa, ast-30 massa, diabeteksen komplikaatioiden ja syklisporiinin annon komplikaatioiden hoidossa ja ennaltaestossa, samoin kuin muissa häiriöissä, jotka liittyvät endoteliiniaktii-visuuksiin.
11
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti, parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, lukin-kalvonalaisesti tai ihon kautta; tai kielenalaisesti tai 5 silmälääketieteellisinä valmisteina, tai aerosolina. Kapselit, tabletit, suspensiot tai liuokset, jotka on tarkoitettu oraaliseen antoon, peräpuikot, injektioliuokset, silmtopat, salvat tai suihkeliuokset ovat esimerkkejä an-tomuodoista.
10 Laskimonsisäinen, lihaksensisäinen tai oraalinenn anto on edullinen käyttömuoto. Annostelut, joissa kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan tehokkaina määrinä, riippuvat spesifisen aktiivisen valmistusaineen luonteesta, potilaan iästä ja vaatimuksista, ja antotavasta. Yleensä tulevat 15 kyseeseen annostelut noin 0,1 - 100 mg/kg kehonpainoa päivässä. Valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, voivat sisältää inerttejä tai myös farmakodynaa-misesti aktiivisia lisäaineita. Esimerkiksi tabletit tai rakeet voivat sisältää joukkoa sideaineita, täyteaineita, 20 väliaineita tai laimennusaineita. Nestevalmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin veteensekoitettavan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää aktiivisen valmistusaineen lisäksi täyteainetta tai sakeutusainetta. Lisäksi voi läsnä olla myös aromia parantavia lisäaineita samoin kuin 25 aineita, joita tavallisesti käytetään säilöntä-, stabi lointi-, kosteudenpidätys- ja emulgoimisaineina, samoin kuin suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuroi-misaineita ja muita lisäaineita.
Aikaisemmin mainitut väliainemateriaalit ja laimen-30 nusaineet voivat käsittää orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, esimerkiksi vettä, gelatiineja, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, talkkia, arabikumia; poly-alkyleeniglykoleja ja vastaavia. Eräs välttämätön edellytys on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt 35 adjuvantit ovat ei-toksisia.
12
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskoti-taisemmin. DMF merkitsee dimetyyliformamidia, THF merkitsee tetrahydrofuraania, ja EtOAc merkitsee etyyliasetaattia .
5 Esimerkki 1 a) 200 ml dimetoksietaania ja 110,9 g 4-[4-(4-tert-butyyli-fenyyli-sulfonyyliamino)-6-kloori-5-{2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-l-oksidia lisätään kaikki kerralla liuokseen, jossa on 23,80 g natriumia 10 660 ml:ssa etyleeniglykolia. Liuosta kuumennetaan 20 tun tia 90 °C:ssa sekoittaen, sen jälkeen jäähdytetään, kaadetaan 2 500 ml:aan H20:ta, ja säädetään tämän jälkeen pH CH3COOH:lla happamaan pH-arvoon 5. Seos uutetaan kolmesti EtOAc:llä, orgaaninen faasi pestään H20:lla, kuivataan 15 Na2S04:llä, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään CH3CN:stä ja sen jälkeen kahdesti asetonin ja CH3CN:n seoksesta. Täten saadaan 4-[4-(4-tert-bu-tyyli-fenyyli-sulfonyyliamino)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-l-oksidia.
20 Lähtöaineen valmistus: b) 53,1 g 4-syaani-pyridiiniä (98-%) lisätään kaikki kerralla liuokseen, jossa on 1,15 g natriumia 200 ml:ssa absoluuttista MeOH:ta. 6 tunnin kuluttua lisätään 2 9,5 g NH4Cl: ää sekoittaen voimakkaasti. Seosta sekoitetaan 25 huoneenlämpötilassa yön yli. Siihen lisätään 600 ml eetteriä, minkä jälkeen sakka suodatetaan pois immupullon tyhjössä, ja kuivataan sen jälkeen 50 °C:ssa alennetussa paineessa. Täten saadaan 4-amidino-pyridiinihydrokloridia (hajoamispiste 245 - 247 °C) .
30 c) 112,9 g dietyyli(2-metoksifenoksi)malonaattia lisätään tipoittain 30 min sisällä liuokseen, jossa on 27,60 g natriumia 400 ml:ssa MeOH:ta. Sen jälkeen lisätään 74,86 g vaiheessa b) saatua amidinohydrokloridia kaikki kerralla. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, 35 ja haihdutetaan 50 °C:ssa alennetussa paineessa. Jäännös 13 käsitellään 500 ml :11a eetteriä, ja suodatetaan pois immu-pullon tyhjössä. Suodatinkakku liuotetaan 1 000 ml:aan H20:ta, ja käsitellään vähitellen 50 ml :11a CH3COOH:ta. Sakka suodatetaan pois immupullon tyhjössä, pestään 5 400 ml :11a H20:ta, ja kuivataan 80 °C:ssa alennetussa pai neessa. Täten saadaan 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(pyridin-4-yyli)-pyrimidiini-4,6-diolia {tai tautomeeriä}, sulamispiste yli 250 °C.
d) Suspensiota, jossa on 154,6 g 5-(2-metoksi-fe-10 noksi)-2-{pyridin-4-yyli)-pyrimidiini-4,6-diolia (tai tautomeeriä) 280 ml:ssa P0Cl3:a, kuumennetaan 24 tuntia 120 °C:ssa öljyhauteessa sekoittaen voimakkaasti. Reaktio-seos muuttuu vähitellen tummanruskeaksi nesteeksi, joka haihdutetaan alennetussa paineessa, ja otetaan sen jälkeen 15 kolmesti 500 ml:aan tolueenia, ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1 000 ml:aan CH2Cl2:ta, käsitellään jäällä ja H20:lla, ja sen jälkeen vesifaasin pH säädetään 3 N NaOHrlla emäksiseen pH-arvoon 8. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt 20 CH2Cl2-uutteet kuivataan MgS04:llä, haihdutetaan puoleen tilavuuteen, käsitellään 1 000 ml :11a asetonia, ja jäljellä oleva CH2Cl2 tislataan pois normaalissa paineessa. 2 tuntia jääkaapissa seisomisen jälkeen kiteet suodatetaan pois imupullon tyhjössä, ja kuivataan 50 °C:ssa yön yli. 25 Täten saadaan 4,6-dikloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-pyri-din-4-yyli)-pyrimidiiniä, sulamispiste 178 - 180 °C.
e) Liuosta, jossa on 17,4 g 4,6-dikloori-5-{2-metoksi-fenoksi) -2-pyridin-4-yyli) -pyrimidiiniä 100 ml:ssa CH3CN:ää, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan 30 15 ml:n kanssa 32-prosenttista peretikkahappoliuosta, sen jälkeen jäähdytetään, ja säilytetään jääkaapissa yön yli. Kiteet suodatetaan pois immupullon tyhjössä, ja kuivataan 50 °C:ssa alennetussa paineessa. Täten saadaan 4-[4,6-di-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-35 1-oksidia, sulamispiste 189 - 190 °C.
14 f) Liuosta, jossa on 36,4 g 4-[4,6-dikloorI-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-1-oksidia ja 52,8 g p-tert-butyylifenyyli-sulfonamidikaliumia 150 ml:ssa absoluuttista DMF:ää, sekoitetaan huoneenlämpöti-5 lassa 24 tuntia. Tämän jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 1 500 ml H20:ta ja 1 000 ml eetteriä sekoittaen mekaanisesti, jolloin muodostuu sakkaa. Suspension pH säädetään CH3COOH:lla happamaan pH-arvoon 5, suodatetaan imu-pullolla, kiteet pestään kylmällä vedellä ja sen jälkeen 10 eetterillä, ja kuivataan 50 °C:ssa. Täten saadaan 4— [4— (4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)~6~kloori-5-(2-metok-si-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli] -pyridiini-l-oksidia värittömänä materiaalina, jonka sulamispiste on 247 - 249 °C.
Esimerkki 2 15 Liuosta, jossa on 78,45 g 4-[4-(4-tert-butyyli-fe- nyylisulfonyyliamino) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-l-oksidia, 122,5 g trimetyylisilyylisyanidia, 127,8 g trietyyliamiinia ja 1 200 ml CH3CN:ää, keitetään 20 tunnin ajan palautusjääh-20 dyttäen, ja haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös otetaan 1 000 ml:aan EtOAc:tä, ja liuos pestään CH3C00H:H20;lla 9:1 ja sitten H20:lla. EtOAc-uutteet kuivataan 3SJa2S04: llä. Liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös otetaan CH3CN:n ja CF3COOH:n seokseen 25 (20:1), jolloin erottuu kiteistä sakkaa. Täten saadaan 4-tert-butyyli-N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydrok-sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bent-seenisulfonamidia, jonka sulamispiste on 176 - 179 °C.
Esimerkki 3 30 Suspensiota, jossa on 50,0 g 4-tert-butyyli-N-[2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6~ (2-hydroksietoksi) -5- (2-metok-si-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidia, 4 6,33 g NH4Cl:ää ja 56,47 g NaN3: a 1 600 ml:ssa DMF:ää, kuumennetaan 24 tunniksi 70 °C:seen sekoittaen voimakkaas-35 ti. Liuottimen pääosa tislataan pois alennetussa painees- 15 sa, jäännös liuotetaan H20:hon, liuos uutetaan neljästi pH-arvossa 6,5 ewetterilla, sen jälkeen pH säädetään CH3COOH:11a happamaan pH-arvoon = 4,5, ja uutetaan
EtOAc:llä. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan jäännös, joka 5 käsitellään eetterillä, ja suodatetaan siitä pois immupul-lon tyhjössä. Täten saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydrok~ sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidia, sulamispiste 225 - 227 °C.
10 Esimerkki 4 a) Liuokseen, jossa on 46,0 g 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetrat-sol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisul-fonamidia 600 mlrssa absoluuttista dioksaania kuumennettu-15 na 90 °C:seen, lisätään tipoittain 60 min sisällä sekoittaen kylmää liuosta, jossa on 22,0 g 2-pyridyylikarbonyy-liatsidia 200 ml:ssa dioksaania. 4 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös otetaan 300 ml:aan EtOAc:tä, ja annetaan seistä huoneeniämpötilas-20 sa yön yli. Kiteinen massa suodatetaan pois immupullon tyhjössä, ja pestään EtOAc:llä. Toistetun tetrahydrofu-raanista ja EtOAc:tä uudelleenkiteytyksen ja alennetussa paineessa ensin 2 päivän ajan 45 °C:ssa ja sen jälkeen edelleen 2 päivän ajan 65 °C:ssa kuivauksen jälkeen saa-25 daan 2-[6-(4-tert-butyylifenyylisulfonyyliamino)-5-(2-me-toksi-fenoksi} -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli-oksi] -etyylipyridin-2 -yylikarbamaattia, sulamispiste 214 °C:sta lähtien hyvin hitaalla hajoamisella.
30 b) Lähtöaineena käytetty 2-pyridyyli-karbonyyliat- sidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 53,9 g 2-pikoliinihappoa 330 ml:ssa absoluuttista DMF:ää ja 61,2 ml trietyyliamiinia, käsitellään tipoittain 30 min sisällä 10 °C:ssa 99,7 35 ml :11a difenyylifosforyyliatsidia. 2 tunnin jälkeen huo~ 16 neenlämpötilassa liuos haihdutetaan enimmäkseen 30 °C:ssa alennetussa paineessa, öljyinen jäännös käsitellään 200 ml :11a 5-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta, ja uutetaan perinpohjaisesti eetterillä. Eetteriuutteet yh-5 distetään, kuivataan MgS04:llä, ja haihdutetaan huoneenlämpötilassa alennetussa paineessa. Kellertävä öljyinen jäännös jäähdytetään jäähauteessa 0-5 °C:ssa, ja kiteet pestään -20 °C:ssa eetterin ja heksaanin 1:1-seoksella. Täten saadaan 2-pyridyylikarbonyyliatsidia värittöminä kiteinä, 10 joiden sulamispiste on 39 - 41 °C.
Esimerkki 5
Liuos, jossa on 47,8 g 2-[6-{4-tert-butyyli-fenyy-lisulf onyyliamino) -5-{2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetrat-sol-5-yyli-pyridin“4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli-15 pyridin-2-yylikarbamaattia 500 ml:ssa absoluuttista THFrää, käsitellään tipoittain kylmällä liuoksella, jossa on 2,8 g natriumia 50 ml:ssa metanolia, jolloin muodostuu vähitellen kiinteää sakkaa, joka kun on sekoitettu 1 tun-tin huoneenlämpötilassa, suodatetaan pois immupullon tyh-20 jössä, kuivataan huomattavasti alennetussa paineessa 35 °C:ssa 3 päivän ajan ja sen jälkeen 50 °C:ssa 2 päivän ajan. Täten saadaan bisnatriumsuola, jonka hajoamispiste on yli 250 °C.
Esimerkki 6 25 Sama tetratsoli kuin esimerkissä 3 saadaan lähtien samasta lähtöaineesta kuin esimerkissä 3 yksiastiareak-tiossa (3 vaihetta) seuraavissa oloissa: 2,4 ml 1,0 N natriummetylaattiliuosta lisätään huoneenlämpötilassa suspensioon, jossa on 1,15 g (2 mmol) 30 4-tert-butyyli-N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydrok-sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bent-seenisulfonamidia 50 ml:ssa absoluuttista MeOH:ta. Siitä tulokseksi saatua kellertävää liuosta pidetään 3 päivää 40 °C:ssa.
17
Liuos, jossa on iminoeetteriä, lisätään hitaasti tipoittain huoneenlämpötilassa 30 min sisällä suspensioon, jossa on 302 mg (4,4 mmol) H2N-NH2-HC1 :ää 10 ml:ssa absoluuttista MeOH:ta, jolloin erottuu vähitellen kiteistä 5 sakkaa. Suspensio jäähdytetään 2 °C:seen sekoittaen edelleen, ja käsitellään 15 ml :11a 1,0 N HCl:ää. Kirkas kellertävä liuos (pH = 1,7) käsitellään tipoittain liuoksella, jossa on 800 mg (11,6 mmol) NaM02:ta 10 ml: ssa H20:ta sillä tavalla, ettei lämpötila kohoa yli 5 °C:seen (pH 10 2,7). 1 tunnin kuluttua lisätään edelleen 2 ml 1 N HCl:ää, ja sitten lisätään liuos, jossa on 200 mg (2,9 mmol) NaN02:ta 2 ml: ssa H20: ta. Liuoksen annetaan olla 2 tuntia huoneenlämpötilassa, MeOH haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäljelle jäävä suspensio uutetaan EtOAc:llä. 15 Yhdistetyt EtOAc-liuokset pestään ensin kahdesti H20:lla, ja uutetaan sen jälkeen huolellisesti 0,5 N NaHC03/H20 -liuoksella. Yhdistetyt vesipohjaiset (DJaHC03) liuokset käsitellään varovasti 3 N HCl:llä (pH-arvoon = 2), ja suspensio uutetaan tavalliseen tapaan EtOAc:llä. Liuotin 20 haihdutetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen saadaan kiteistä jäännöstä, joka on esimerkissä 3 saadun tuotteen kanssa identtistä.
Esimerkki 7 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo-25 ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimi- din-4-yyli]-bentseenisulfonamidista ja Na-glykolaatista etyleeniglykolissa N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -bent-seenisulfonamidia, sulamispiste 110 - 112 °C (EtOAc:stä). 30 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hyd- roksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli)~6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia.
18
Esimerkki 8 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo-ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- {l-oksi-pyridin~4-yyli) -pyrimi-din-4-yyli]-4-metyyli-bentseenisulfonamidistaN- [6- (2-hyd- 5 roksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4- yyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyyli-bentseenisulfonamidia, sulamispiste 172 - 173 °C (EtOAc:stä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hyd-roksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4- 10 yyli)~pyrimidin-4-yyli]-4-metyyli-bentseenisulfonamidista N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyyli-bentseenisul-fonamidia.
Esimerkki 9 15 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo- ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimi-din-4-yyli] -4-metoksi-bentseenisulfonamidista N- [6- (2-hyd-roksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metoksi-bentseenisulfonamidia 20 valkoisena kiinteänä aineena.
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metoksi-bentseenisulfonihaposta N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-25 metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-metoksi-bentseeni- sulfonamidia.
Esimerkki 10 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo-ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimi-30 din-4-yyli]-4-metyylisulfanyyli-bentseenisulfonamidista N- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyylisulfanyyli-bentseenisulfonamidia, sulamispiste 146 - 150 °C (aseto-nitriilistä).
19 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hyd-roksietoksi)-5-{2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyylisulfanyyli-bentseenisul-fonamidista N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksi-5 etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyy-lisulfanyyli-bentseenisulfonamidia.
Esimerkki 11 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 1,3-bentso-dioksoli-5-sulfonihappo 6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2- 10 (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidista 1,3-bent- sodioksoli-5-sulfonihappo 6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliami-dia, sulamispiste 174 - 175 °C (asetonitriilistä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 1,3-bentso- 15 dioksoli-5-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi- fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidista 1,3-bentsodioksoli-5-sulfonihappo 2-(2-syaani-pyridin- 4- yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4 -yyliamidia.
20 Esimerkki 12 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo-ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- {l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimi-din-4-yyli] -3,4-dimetoksi-bentseenisulfonamidista N- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4- 25 yyli)-pyrimidin-4-yyli]-3,4-dimetoksi-bentseenisulfonami-dia, sulamispiste 189 - 191 °C (EtOAc:stä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-3,4-dimetoksi-bentseenisulfonami- 30 dista N- [2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi) - 5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-3,4-dimetoksi-bentseenisulfonamidia.
Esimerkki 13 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan N-[6-kloo- 35 ri-5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimi- 20 din-4-yyli]-2,5-dimetoksi-bentseenisulfonamidistaN- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-2,5-dimetoksi-bentseenisulfonami-dia valkoisena kiinteänä aineena.
5 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan N-[6-(2-hyd- roksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-2, 5-dimetoksi-bentseenisulfonami-dista N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) - 5- (2 -metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli] -2,5-dimetoksi ~ 10 bentseenisulfonamidia.
Esimerkki 14 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan pyridiini- 3-sulfonihappo 6-kloori-5-{2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidista pyridiini-3-sul- 15 fonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-(1- oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidia, sulamispiste 227 - 228 °C (EtOAc:stä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan pyridiini-3-sulfonihappo 6- (2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2- 20 (l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidistä pyridii ni-3 -sulfonihappo 2- (2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydrok-sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidia.
Esimerkki 15 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 5-metyyli-25 pyridiini-2-sulfonihappo6-kloori-5-{2-metoksi-fenoksi)-2- (l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidista 5-metyy-li-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-me-toksi-fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidia, sulamispiste 188 - 190 °C (asetonitriilistä).
30 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 5-metyyli- pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliami-dista 5~metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo2-(2-syaani-pyri-din-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-35 pyrimidin-4-yyliamidia.
21
Esimerkki 16 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 5-isopro-pyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-kloori-5-(2-metoksi-fe-noksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidista 5 5-iso-propyyli-pyridiini-2-sulfonihappo6-(2-hydroksietok- si)-5-(2-metoksi~fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyri-midin-4-yyliamidia, sulamispiste 140 - 141 °C {EtOAc:stä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 5-isopropyy-li-pyridiini~2~sul£onihappo 6- (2-hydroksietoksi)-5-(2~me- 10 toksi-f enoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yy- liamidista 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksletoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidia.
Esimerkki 17 15 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 4-tert-bu-
tyyli-N- [6-kloori-5~(2-kloori)-5-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli3 -bentseenisulfonami-dista 4-tert-butyyli-N-(5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-20 yyli]-bentseeni-sulfonamidia, sulamispiste 228 - 230 °C
(EtOAc:stä).
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 4-tert-butyy-li-N- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksletoksi) - 2-{l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisul-25 fonamidista 4-tert-butyyli-N- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenok-si) -2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -pyri-midin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia.
Esimerkki 18 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 1,3-bentso-30 dioksoli-4-sulfonihappo6-kloori-5-(2-kloori - 5-metoksi-fe- noksi)-2-{l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidista
1,3-bentsodioksoli-4-sulfonihappo 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidia, sulamispiste 208 - 210 °C
35 (EtOAc:Stä).
22 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 1,3-bentso-dioksoli-4-sulfonihappo 5-(2~kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidista 1,3-bentsodioksoli-5~sulfonihappo 5-(2-kloo-5 ri-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2- hydroksietoksi)-pyrimidin-4-yyliamidia.
Esimerkki 19 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 5-isopro-pyyli-pyridi ini-2 -sulfonihappo-6-kloori-5-(2-kloori-5-rae- 10 toksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yy-liamidista 5~isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidia, sulamispiste 204 -206 °C (EtOAc:stä).
15 b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 5-isopropyy- li-pyridiini-2-sulfonihappo 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidista 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi} -2- (2-syaani-pyridin-4-yy- 20 li)-6-(2-hydroksietoksi)-pyrimidin-4-yyliamidia.
Esimerkki 20 a) Esimerkille la) analogisesti saadaan 2- [4- (4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-6-kloori-5-(2-metok-si-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-l-oksidista 2-[4- 25 (4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino) -6- (2-hydroksietok si) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-1-oksidia amorfisena aineena.
b) Esimerkille 2 analogisesti saadaan 2-[4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino) - 6- (2-hydroksietoksi) - 5- (2- 30 metoksi - f enoksi) -pyrimidin-2-yyl i ] -pyridiini-l-oksidista 4-tert-butyyli-N- [2- (6-syaani-pyridin-2-yyli) -6- (2-hydrok-sietoksi) -5- {2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentsee-nisulfonamidia.
23
Esimerkki 21
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidistaN-[6-{2-hyd-5 roksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5 -yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonami-dia valkoisena aineena, jonka sulamispiste on 205 - 207 °C asetonitrillistä.
Esimerkki 22 10 Esimerkille 3 analogisesti saadaan M-[2-(2-syaani- pyridin-4-yyli) -S- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyyli-bentseenisulfonamidista N-[6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tet-ratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyyli-15 bentseenisulfonamidia valkoisena aineena, jonka sulamispiste on 214 - 216 °C CH3CN:stä.
Esimerkki 23
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenok-20 si) -pyrimidin-4-yyli] -4-metoksi-bentseenisulfonamidista N-[6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tet-ratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-metoksi-bentseenisulfonamidia valkoisena aineena, jonka sulamispiste on 218 - 220 °C asetonitriilistä, 25 Esimerkki 24
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -4-metyylisulfanyyli-bentseenisulfon-amidista N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2~ 30 (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]- 4-metyylisulfanyyli-bentseeni-sulfonamidia valkoisena aineena .
Esimerkki 25
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 1,3-bentsodiok-35 soli-5-sulfonihappo 2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hyd- 24 roksietoksi) -5- (2 -metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4-yyliamidis-ta 1,3-bentsodioksoli-5-sulfonihappo 6- (2~hydroksietoksi) - 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidia valkoisena aineena, jonka su™ 5 lamispiste on 227 - 229 °C CH3CN:stä.
Esimerkki 26
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenok-si) -pyrimidin-4-yyli] -3,4-dimetoksi-bentseenisulfonamidis-10 ta N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-3,4-dimetoksi-bentseenisulfonamidia valkoisena aineena, jonka sulamispiste on 224 - 225 °C asetonitriilistä.
Esimerkki 27 15 Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[2-(2-syaani- pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- {2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -2,5-dimetoksi-bentseenisulfonamidis-ta N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-2,5-20 dimetoksi-bentseenisulfonamidia valkoisena aineena.
Esimerkki 28
Esimerkille 3 analogisesti saadaan pyridiini-3-sul-fonihappo 2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidista pyri-25 diini-3-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi- fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol~5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4 -yyliamidia valkoisena aineena.
Esimerkki 29
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 5-metyyli-pyri-30 diini-2-sulfonihappo2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hyd- roksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyliamidis-ta 5-metyyli-pyridiini-2 -sulfonihappo 6-(2-hydroksietok-si) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyri-din-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidia valkoisena aineena, 35 jonka sulamispiste on 239 - 241 °C CH3CN:stä.
25
Esimerkki 30
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 5-isopropyyli-pyridiini-2~sulfonihappo2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6-(2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyliami-5 dista 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydrok-sietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5~yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidia valkoisena aineena jonka sulamispiste on 198 - 200 °C asetonitriilistä. Tästä tuotteesta saadaan vastaava dinatriumsuola valkoisena jau-10 heena käyttämällä natriummetylaattia esimerkille 5 analogisesti .
Esimerkki 31
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5~metoksi-fenoksi)-[2-(2-syaani-pyridin-4-15 yyli] -6- (2-hydroksietoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisul-fonamidista 4-tert-butyyli-N- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenok-si) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-ΙΗ-tetratsol-5-yyli-pyridin- 4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia, jonka sulamispiste on 170 - 172 °C CH3CN:stä. Tästä tuotteesta 20 saadaan vastaava dinatriumsuola valkoisena jauheena käyttämällä natriummetylaattia esimerkille 5 analogisesti.
Esimerkki 32
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 1,3-bentsodiok-soli-5-sulfonihappo 5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-25 syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -pyrimidin-4- yyliamidista 1,3-bentsodioksoli-5-sulfonihappo [5- (2-kloo-ri-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-lH-tetrat-sol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-amidia.
Esimerkki 33 30 Esimerkille 3 analogisesti saadaan 5-isopropyyli- pyridiini-2-sulfonihappo 5- (2-kloori - 5-metoksi-f enoksi) -2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-pyrimidin- 4-yyliamidista 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-1H-35 tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -amidia.
26
Esimerkki 34
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N-12-(6 - syaani-pyridin-2-yyli)-6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidista 5 4-tert-butyyli-N” [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-f enoksi) -2-[6-(lH-tetratsol-5-yyli)-pyridin-2-yyli]-pyrimidin- 4-yyli]-bentseeni-sulfonamidia, jonka sulamispiste on 248 ~ 251 °C (hajoaa) CH2Cl2:sta + CH3CN:stä.
Esimerkki 35 10 Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok sietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylil-bentseenisulfonamidista ja 2-pyridyylikarbonyyliatsidista 2-[5-(2-metoksi-fenoksi) -6-fenyyli-sulfonyyliamino-2~(2-lH-tetratsol-5-yylipy-15 ridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyylipyridin-2-yyli-karbamaattia valkoisena aineena.
Esimerkki 36
Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-20 pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyyli-bentseenisul fonamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[5-(2-metoksi-fenoksi) -6- (4-metyyli-fenyylisulfonyyliamino) -2-(2 -1H-tetrat soi- 5-yyli-pyridin-4 -yyli) -pyr imidin-4-yylioksi]-etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia valkoisena aineena, 25 jonka sulamispiste on 224 - 225 °C CH3CN:stä.
Esimerkki 37
Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok-sietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyyli-bentseenisul-30 fonamidista ja 3,4-metyleenidioksi-fenyyli-karbonyyliatsi- dista 2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metyylifenyylisulfo-nyyliamino) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4 -yylioksi] -etyyli-1,3 -bentsodioksoli-5-yylikarba-maattia, jonka sulamispiste on 198 - 199 °C CH3CN:stä.
27
Esimerkki 38
Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok-sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin~4-yyli]-4-metoksi-bentseenisul-5 fonamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[5-(2-me- toksi-fenoksi) -6- (4-metoksi-fenyylisulfonyyliamino-2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-2-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia, jonka sulamispiste on 224 ~ 225 °C EtOAc:stä.
10 Esimerkki 39
Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok- sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metoksi-bentseenisul-fonamidista ja 3,4-metyleenidioksi-fenyylikarbonyyliätsiis dista 2-[5- (2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-fenyylisulfo~ nyyliamino) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4 -yylioksi] -etyyli-1,3-bentsodioksoli-5-yylikarba-maattia, jonka sulamispiste on 198 - 200 °C EtOAc:stä.
Esimerkki 40 20 Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok- sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH~tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyylisulfanyyli-bentseenisulfonamidistaja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2- [5- (2-metoksi-fenoksi) -6- (4-metyylisulfanyylifenyylisul-25 fonyyliamino)-2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)- pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia.
Esimerkki 41
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 1,3-bentsodiok-soli-5-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fe-30 noksi) -2- (2-lH-tetrstsol-5-yyli~pyridin-4-yyli) -pyrimidin- 4-yyliamidi sta ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[6-(1,3-bentsodioksoli-5-yyli-sulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4 -yylioksi] -etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia, jonka 35 sulamispiste on 194 - 196 °C EtOAc:stä.
28
Esimerkki 42
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 1,3-bentsodiok-soli-5-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fe-noksi) -2- (2-lH-tetratsol-5~yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-5 4-yyliamidista ja 3,4-metyleenidioksi-fenyyli-karbonyyli- atsidista 2- [6- (1,3-bentsodioksoli-5-yylisulfonyyliamino) -
5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli-1,3-bentsodioksoli-5-yylikarbamaattia, jonka sulamispiste on 187 - 188 °C
10 EtOAc:stä.
Esimerkki 43
Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]-3,4-dimetoksi-bentseeni-15 sulfonamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[6- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-fenok-si) -2- (2-lH~tetrazol-5-yyli-pyridin-4-yyli) ~pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia.
Esimerkki 44 20 Esimerkille 4 analogisesti saadaan N-[6-(2-hydrok- sietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)pyrimidin-4-yyli]-2,5-dimetoksi-bentseeni-sulfonamidista ja 2-pyridyyli~karbonyyliatsidista 2- [5- (2-metoksifenoksi)-6-(2,5-dimetoksi-fenyylisulfonyyliamino)-25 2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-2-yy- lioksi]-etyyli-pyridin-2-yyli-karbamaattia.
Esimerkki 45
Esimerkille 4 analogisesti saadaan pyridiini-3-sul-fonihappo 6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-30 lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliami- dista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[5-(2-metoksi-fenoksi) -2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-6-pyri-din-3 ~yylisulfonyyliaminopyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-py-ridin-2-yylikarbamaattia.
29
Esimerkki 46
Esimerkille 4 analogisesti saadaan pyridiini-3-sul-fonihappo 6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4 -yyli) -pyrimidin-4-yyliami-5 dista ja 3,4-metyleenidioksifenyyli-karbonyyliatsidista 2- [5- (2-metoksifenoksi) -6-pyridin-3-yylisulfonyyliamino-2-{2 -1H~tetratsoi-5-yylipyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliok-s i]-etyy1i-1,3 -bent sodioksoli-5-yylikarbamaatt ia.
Esimerkki 47 10 Esimerkille 4 analogisesti saadaan 5-metyyli-pyri- diini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi) -2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4 -yyliamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2- [5- (2-metoksi-fenoksi) -6- (5-metyyli-pyridin-2-yylisul-15 fonyyliamino)-2- (2-1H-tetratsoi-5-yyli-pyridin-4-yyli)- pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-pyridin-2-yylikarbamaattia.
Esimerkki 48
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metok-20 si-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyri-midin-4-yyliamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2- [6- (5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino) -5- (2-metoksi-f enoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaattia. 25 Esimerkki 49
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (2-1H-tetrat soi-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidista ja 3,4-metyleenidioksi- fenyyli-karbo-30 nyyliatsidista 2-[6-(5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli-1,3-bentso-dioksoli-5-yylikarbamaattia.
30
Esimerkki 50
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N-[5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-5 bentseenisulfonamidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsidista 2-[6-{4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-5-(2-kloori-5~metoksi-fenoksi)-2- (2-lH-tetratsol-5~yyli-pyridin-4-yy-li)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli-pyridin-2-yylikarbamaat-tia.
10 Esimerkki 51
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 1,3-bentsodiok-soli~5-sulfonihappo [5-(2-kloori - 5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-{2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-amidista ja 2-pyridyyli-karbonyyliatsi-15 dista 2 -[6-(1,3-bentsodioksoli-5-yylisulfonyyliamino)-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-py-ridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli-pyridin-2-yyli-karbamaattia.
Esimerkki 52 20 Esimerkille 4 analogisesti saadaan 5-isopropyyli- pyridiini-2-sulfonihappo [5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)- 6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -amidista 2- [5- (2-kloori~5-metoksi-fenoksi)-6-(5 -isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino]-25 2- (2 - 1H- tetrat soi - 5 -yyl i - pyridin-2 -yyl i) -pyrimidin-4-yy- lioksi]-etyyli-pyridin-2-yyli-karbamaattia.
Esimerkki 53
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-[6-(1H-30 tetratsol-5-yyli)-pyridin-2-yyli]-pyrimidin-4-yyli]-bent-seenisulfonamidista 2-[6-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyy-liamino) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-2-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaattia.
31
Esimerkki 54
Esimerkille 1 analogisesti saadaan bentsyylioksi-etanoli-Na:sta 4- [4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliami-no) -6-kloori-5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli] -pyri-5 diini-l-oksidin kanssa N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksipyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yy-li]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia, jonka sulamispiste on 170 - 171 °C CH3CN:stä, ja siitä trimetyylisilyy-lisyanidilla kiehuvassa trietyyliamiinissa esimerkin 1, 10 kappaleelle a) analogisesti saadaan N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi) -2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -5- (2-metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia.
Esimerkki 55
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[6-(2-bentsyy-15 lioksi-etoksi) -2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -5- (2-metoksi- fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -4-tert-butyyli-bentseenisulfon-amidista N- [6- (2-bentsyylioksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia amorfisena ai-20 neena, jonka sulamispiste on 173 - 175 °C.
Esimerkki 56
Esimerkille 1 analogisesti saadaan bentsyylioksi-etanoli-natriumista ja 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-kloori-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)-25 pyrimidin-4-yyliamidistaS-metyyli-pyridiini-2-sulfonihap- po [6- (2-bentsyylioksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli] -amidia,sulamispiste 206 - 208 °C CH3CN:stä, ja siitä saadaan trimetyylisi-lyylisyanidilla kiehuvassa trietyyliamiinissa esimerkille 30 2 analogisesti vastaava nitriili, 5-metyylipyridiini-2- sulfonihappo-N- [6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-2-(2-syaanipy~ ridin-4-yyli)-5-(2-metoksifenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-amidi .
32
Esimerkki 57
Esimerkille 3 analogisesti saadaan esimerkin 56 nitriilistä 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [6-(2-bent-syylioksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5 5-yyli-pyridin-4-yyli]-amidia, sulamispiste 202 - 204 °C
CHjCN: stä.
Esimerkki 58
Esimerkille 1 analogisesti saadaan bentsyylioksi-etanoli-natriumista ja 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfoni-10 happo 6-kloori~5~(2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli}-pyrimidin-4-yyliamidista 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fe-noksi) -2- (1 -oksi-pyridin-4-yyli) -pyri-midin-4-yyli] -amidia, ja siitä trimetyylisilyylisyanidilla kiehuvassa trie-15 tyyliamiinissa esimerkille 2 analogisesti vastaava nitrii-li, 5-isopropyylipyridiini-2-sulfonihappo N- [6- (2-bentsyy-lioksi-etoksi)-2-{2-syaanipyridin-4-yyli)-5-(2-metoksife-noksi)-pyrimidin-4-yyli]-amidi.
Esimerkki 59 20 Esimerkille 3 analogisesti saadaan 4-isopropyyli-N- [2-(2-syaanipyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-me-toksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisul£onamidista5-iso-propyyli-pyridiini-2-sulfonihappo[6-(2-bentsyylioksi-etoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-[2-(lH-tetratsol-5-yyli)-25 pyridin-4-yyli]-pyrimidin-4-yyli] -amidia, jonka sulamis piste on 236 - 237 °C CH3CN:Stä.
Esimerkki 60
Esimerkille 6 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N-[2-(2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-30 metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidista vastaava iminoeetteri, ja siitä saadaan NH4C1:1 la CH3OH:ssa huoneenlämpötilassa 4-tert-butyyli-N-[2-[2-(amino-imino-metyyli)-pyridin-4-yyli]-6-(2-hydroksietoksi)-5~(2-metok-sifenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi.
33
Esimerkki 61
Esimerkille 6 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N- [2- (2-syaanipyridin-4-yyli) -6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4-yyli} -bentseenisulfonamidista 5 vastaava iminoeetteri, ja siitä saadaan NH20H*HC1: llä CH3OH:ssa huoneenlämpötilassa 4-tert-butyyli~N-[2-[2-(hyd-roksiamino-imino-metyyli) -pyridin-4-yyli] -6- (2-hydroksi-etoksi) -5- (2-metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseeni-sulfonamidi.
10 Esimerkki 62
Esimerkille 6 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N- [2-(2-syaanipyridin-4-yyli) -6-{2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidista vastaava iminoeetteri, ja siitä saadaan 3 N HCl:llä huo-15 neenlämpötilassa etyyli-4-[4-(4-tert-butyyli-fenyyli-sul- fonyyliamino)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-2-karboksylaatti.
Esimerkki 63 Käsittelemällä esimerkissä 64 valmistetun esterin 1 20 N metanolisella natriumhydroksidiliuoksella huoneenlämpö-tilassa ja säätämällä reaktioliuoksen happamaan pH-arvoon etikkahapolla saadaan vastaava 4-[4-(4-tert-butyyli-fenyy-lisulfonyyliamino) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fe-noksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-2-karboksyylihappo.
25 Esimerkki 64 a) Esimerkille 1 analogisesti saadaan 4-tert-butyy-li-N- [6-kloori-2- (3-syaani-fenyyli) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista ja etyleenigly-kolin natriumsuolasta 4-tert-butyyli-N- [2- (3-syaani-fenyy-30 li) -6-{2-hydroksietoksi)-5-{2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin- 4-yyli]-bentseeni-sulfonamidia valkoisena jauheena, jonka sulamispiste on 197 - 198 °C EtOAcrstä.
34 Lähtöaineen valmistus:
Esimerkille 1 b) analogisesti saadaan 1,3-disyaani-bentseenistä ja natriummetylaatista metanolissa, sen jälkeen ammoniumkloridilla 3-syaani-bentsamidiinihydroklori-5 dia, ja siitä saadaan dietyyli-(2-metoksi-fenoksi)malonaa-tilla rac-3~ [5- (2-metoksi-fenoksi) -4,6-diokso-l, 4,5,6-tet-rahydro-pyrimidin-2-yyli] -bentsonitriiliä valkoisena tuotteena. Tästä yhdisteestä saadaan PCl5:llä ja POCl3:lla
3- [4,6-dikloori-5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli] -10 bentsonitriiliä, jonka sulamispiste on 155 - 156 °C
EtOAc:stä. Reaktio 4-tert-butyylibentseenisulfonamidika-liumin kanssa antaa tulokseksi 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-2- (3-syaanifenyyli) -5- (2-metoksifenoksi) ~pyrimidin-4-yy-li]-bentseenisulfonamidia.
15 Esimerkki 65
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-3SJ- [2- (3-syaani-fenyyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista, nat-riumatsidista ja ammoniumkloridistä DMF:ssä 4-tert-butyy-20 li-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-1H-tetratsol-5-yyli-fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia kiinteänä aineena.
Esimerkki 66
Esimerkille 4 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-25 N- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (3-lH-tet-ratsol-5-yyli~fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfon-amidi ja a-pyridyyli-karbonyyliatsidi saadaan 2-[6-(4-tert-butyyli-fenyyli-sulfonyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3-lH-tetratsol-5-yyli-fenyyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-30 etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, jonka sulamispiste on 138 - 139 °C.
Esimerkki 67
Esimerkille 1 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N- [6-kloori-2-(3-syaani-fenyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-35 pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista ja bentsyyliok- 35 si-etanolin natriumsuolasta N- [6- (2 - bent syylioksi-et oksi) -2-(3-syaani-fenyyli}-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseeni-sulfonamidia kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 120 - 122 °C EtOAc:stä.
5 Esimerkki 68
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[6-(2-bentsyy-lioksi-etoksi) ~2~ (3-syaani-fenyyli) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidista, natriumatsidista ja ammoniumkloridista DMF;ssä N-[6-(2-10 bentsyylioksi-etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (3-lH-tet-ratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia kellertävänä vaahtona.
Esimerkki 69
Esimerkille 1 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-15 N- [6-kloori-2-(4-syaani-fenyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista ja etyleenigly-kolin natriumsuolasta 4-tert-butyyli-N- [2- (4-syaani-fenyyli) -6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin- 4-yyli] -bentseeni-sulfonamidi vaaleanruskehtavana aineena, 20 jonka sulamispiste on 169 - 170 °C EtOAc:stä.
Lähtöaineen valmistus: 1,4-disyaanibentseenistä ja natriummetylaatista me-tanolissa, sen jälkeen ammoniumkloridista saadaan 4-syaa-ni-bentsamidiinihydrokloridia, jota käytetään seuraavassa 25 vaiheessa enempää puhdistamatta, ja siitä saadaan dietyy-li-(2-metoksi-fenoksi)-malonaatilla rac-4-[5-(2-metoksi-fenoksi) -4,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yyli]-bentsonitriiliä keltaisena tuotteena, jonka sulamispiste on >250 °C. Tästä yhdisteestä saadaan PCl5:llä ja P0Cl3:lla 3 0 4- [4,6-dikloori-5- (2-metoksi-fenoksi) -pyramidin-2 - yyli] - bentsonitriiliä ruskehtavana aineena, jonka sulamispiste on 179 - 180 °C EtOAc:stä. Reaktiolla 4-tert-butyyli-bent-seenisulfonamidi-kaliumilla saadaan lopulta 4-tert-butyy-li-N-[6-kloori~2-(4-syaanifenyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-35 pyramidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia.
36
Esimerkki 70
Esimerkille 3 analogisesti saadaan 4-fcert-butyyli-N- [2- (4-syaani-fenyyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista, nat-5 riumatsidista ja ammoniumkloridista DMF:ssä 4~tert-butyy- li-N- [6- (2~hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (4--1H-tetratsol-5-yyli~fenyyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisul-fonamidia valkoisena aineena.
Esimerkki 71 10 Esimerkille 1 analogisesti saadaan 4-tert-butyyli- N-[6-kloori-2-(4-syaani-fenyyli)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista bentsyylioksi-etanolin natriumsuolalla N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-2 -(4-syaani-fenyyli) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yy-15 li]-4-tert-butyyli-bentseeni-sulfonamidia, jonka sulamis piste on 158 - 159 °C EtOAcrstä.
Esimerkki 72
Esimerkille 3 analogisesti saadaan N-[6-(2-bentsyy-lioksi-etoksi) -2- (4-syaani-fenyyli) -5- (2-metoksi-fenoksi) -20 pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidista, natriumatsidista ja ammoniumkloridista DMF:ssä N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi) -5- (2-raetoksi-fenoksi) -2- (4-lH-tet-ratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidia vaahtona.
25 Esimerkki 73 a) Liuosta, jossa on 2,1 g (3,4 mmol) 4-tert-butyy-li-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin~4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -bent-seenisulfonamidia 40 mlrssa absoluuttista THF:ää, käsitel-30 lään 2 ml :11a 1-(tert-butyyli-dimetyylisilyyli)-imidatso- lia, ja kuumennetaan 50 °C:seen sekoittaen samalla 1 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös uudelleenkiteytetään metyleenikloridista ja iso-propyylieetteristä. Täten saadaan 4-tert-butyyli-N-[6-[2 -35 (tert-butyyli-dimetyyli-silanyylioksi) -etoksi] -5- (2-metok- 37 si-fenoksi) -2- (2-lH~tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4 -yyli]-bentseenisulfonamidia, jonka sulamispisteen 237 - 239 °C (hajoaa).
b) Liuosta, jossa on 366,5 mg {0,5 mmol) 4-tert-5 butyyli-N- [6- [2-tert-butyyli-dimetyyli-silanyylioksi) - etoksi]-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia 30 ml:ssa absoluuttista THF:ää, käsitellään huoneenlämpö-tilassa 112,2 mg:lla (1 mmol) kalium-tert-butylaattia, ja 10 suspensiota kuumennetaan 40 °C:ssa sekoittaen 30 min ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään 1 ml etyylibromidia, ja liuosta kuumennetaan 4 päivän ajan 40 °C;ssa. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös otetaan metyleenikloridin ja eetterin 1:1-seokseen, ja 15 orgaaninen liuos pestään kolmesti 0,5 N NaHC03:lla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsul-faatilla, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä sykloheksaani-EtOAc:llä 1:1. Ensin eristetään 100 mg 4-tert-butyyli-N-[6-[2-(tert-20 butyyli-dimetyyli-silanyylioksi) -etoksi-2- [2- (2-etyyli-2H- tetratsol-5-yyli) -pyridin-4-yyli] -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidia ja sen jälkeen 100 mg 4-tert-butyyli-N-[6-[2-(tert-butyyli-dimetyyli-si-lanyylioksi)-2-[2-(l-etyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-pyridin-25 4-yyli] -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] “bentsee nisulfonamidia .
c) Liuosta, jossa on 90 mg 4-tert-butyyli-N-[6-[2-(tert-butyyli-dimetyyli-silanyylioksi)-etoksi-2-[2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-pyridin-4-yyli]-5-(2-metoksi- 30 fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseeni-sulfonamidia4 ml:ssa CH3CN-H20:ta 1:1, käsitellään 5 tipalla trifluorietikkahap-poa, ja annetaan olla 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen asetonitriili haihdutetaan 30 °C:ssa alennetussa paineessa, ja vesifaasi käsitellään ensin 1 N NaOH:lla, 35 sitten pH säädetään jääetikalla happamaan pH-arvoon 4, ja 38 uutetaan eetterillä. Orgaaniset uutteet pestään H20:lla, kuivataan natriumsulfaatilla, ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Täten saadaan 4-tert-butyyli-N-[2-[2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli) -pyridin-4-yyli] -6- (2-hydroksietoksi} -5 5- (2-metoksi-f enoksi) -pyrimidin-4~yyli]bentseenisulfonami- dia kellertävänä vaahtona. Analogisesti saadaan 4-tert-butyyli-N- [6- [2- (tert-butyyli-dimetyyli-silanyylioksi) -2- [2-(l-etyyli-lH-tetratsol-5-yyli) -pyridin-4-yyli] -5- (2-metok-si-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidista 4-10 tert-butyyli-N-[2-[2-(l-efcyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-pyri- din-4-yyli]-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-£enoksi)-pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia kellertävänä vaahtona .
Esimerkki A
15 Tabletteja, jotka sisältävät seuraavat valmistusaineet, voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla:
Valmistusaineet Tablettia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 10,0 - 100,0 mg
Laktoosi 125,0 mg 20 Maissitärkkelys 75,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Esimerkki B
Kapseleja, jotka sisältävät seuraavat valmistusai-25 neet, voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla:
Valmistusaineet Kapselia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 25,0 mg
Laktoosi 150,0 mg
Maissitärkkelys 20,0 mg 30 Talkki 5,0 mg
Esimerkki C
Injektioliuoksilla voi olla seuraava koostumus: a) Kaavan I mukainen yhdiste, esimerkiksi 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksi-35 etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H- 39 tetratsol-5-yyli)-pyridin-4-yyli]-pyr-imidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidin dinatriumsuola 3,0 mg
Gelatiini 150,0 mg 5 Injektioliuoksiin tarkoitettu vesi 1,0 ml:aan b) Kaavan I mukainen yhdiste, esimerkiksi 5-metyy1i-pyridi ini-2 -sulf onihap-po 6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyri- 10 din-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidin dinatriumsuola 5,0 mg
Gelatiini 150,0 mg
Injektioliuoksiin tarkoitettu vesi 1,0 ml:aan c) Kaavan I mukainen yhdiste, esimer- 15 kiksi 5~isopropyyli-pyridiini-2-sulfo- nihappo 6-{2-hydroksietoksi)-5-(2-me-toksi-fenoksi)-2-(2-lH~tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidin dinatriumsuola 5,0 mg 20 Gelatiini 150,0 mg
Injektioliuoksiin tarkoitettu vesi 1,0 ml:aan
Esimerkki D
500 mg kaavan I mukaista yhdistettä suspendoidaan 3,5 ml:aan Myglyol 812:ta ja 0,08 g:aan bentsyylialkoho-25 lia. Tätä suspensiota täytetään astiaan, jossa on annoste- luventtiili. Astiaan täytetään 5,0 g Freon 12:ta paineen alla venttiilin kautta. Freon liuotetaan Myglyol-bentsyy-lialkoholi-seokseen ravistelemalla. Tämä suihkeastia sisältää noin 100 yksittäisannosta, jotka voidaan antaa yk~ 30 sittäin.

Claims (10)

1. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet 5 _2 R^MM r4 r5 r3 r8 r7 10 jossa R1 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ha logeenilla, C,.7~alkyylillä, Cj.7-alkoksilla, C^-al-kyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorime-tyylillä; tai heterosyklyyli, joka on mono- tai 15 bisyklisiä, 5- ja 6-jäsenisiä heterosyklejä, joissa on happi, typpi tai rikki heteroatomina; R2 on tetratsolyyli, Ci.7-alkyylillä substituoitu tet rat solyyli, syaani, karboksi, C,.7-alkoksikarbonyy-li, hydroksimetyyli, formyyli, karbamoyyli, tio-20 karbamoyyli, amidino tai hydroksiamidino; R3 on tähde -0-(CRaRb) n-0R9; R4 - R8 ovat vety, C^-alkoksi tai halogeeni; R9 on vety, bentsyyli, bentsyyli, joka on substi tuoitu fenyylirenkaaseen halogeenilla, C1.7-alkyy-25 Iillä, C1.7-alkoksilla, C^-alkyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; tai tähde -C (O)NHR10; R10 on Cj.7-alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substi tuoitu halogeenilla, C^-alkyylillä, C^-alkoksil-30 la, Cs.7-alkyleenidioksilla, karboksyylillä tai trifluorimetyylillä; tai pyridyyli tai pyridyyli, joka on substituoitu 1 tai 2 C^-alkyyliryhmällä; Ra ja Rb ovat vety tai C,.7-alkyyli ; n on 2, 3 tai 4; ja A ja B ovat CH; tai toinen symboleista A tai B on typpi ja toinen on CH; tai R on vety ja toinen symboleista A tai B on N-oksidi (N—>0) ja toinen on CH, ja kaavan I mukaisten yh-5 disteiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että A ja B ovat CH.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että toinen symboleista A tai B on 10 typpi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että A on typpi ja B on CH.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R2 on tetratsolyyli- 15 tähde.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaiset yh disteet, tunnetut siitä, että R1 on fenyyli- tai pyridyylitähde, jotka on monosubstituoitu Ci_7-alkyylillä, R3 on -0(CH2)n0H, -0 {CH2) n0-bentsyyli tai -O (CH2) nOC (O) NHR10 20 ja n on 2.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R4 on Ci-7-alkoksi ja R5 - R8 ovat vety; tai R2 on halogeeni, R7 on C^-j-alkoksi ja R5, R6 ja R8 ovat vety.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaiset yh disteet, 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-py-ridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, 30 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hyd- roksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yy-li-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, 4-tert-butyyli-N-{6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyri- 35 midin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 2-[6-{4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-5-(2-metoksi-f enoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(2-5 lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]- 4-metyyli-bentseenisulfonamidi,
10 N- [6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2- (2-IH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]- 4-metoksi-bentseenisulfonamidi, N- [6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH"tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-15 metyylisulfanyyli-bentseenisulfonamidi, 1.3- bentsodioksoli-5~sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH~tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(2-20 IH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -3,4- dimetoksi- bentseenisulfonamidi, 1ST- [6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5~yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -2,5-dimetoksi- benzolsulfonamidi, 25 pyridiini-3-sulfonihappo6-(2-hydroksietoksi)-5-(2- metoksi-f enoksi) -2- (2-lH~tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidi, 4- tert-butyyli-N- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yy- 30 li)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 1.3- bentsodioksoli-5-sulfonihappo [5 -(2-kloori-5-metoksi-f enoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-amidi, 5- isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [5-(2-kloo- 35 ri-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (2-lH-tetrat- sol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-amidi, 4-tert-butyyli-N- [6- (2-hydroksietoksi) -5-- (2-metok-si-fenoksi) -2- [6-(lH-tetratsol-5-yyli)-pyridin-2-yyli]-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-fenyylisulfonyyliamino-5 2" (2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yy- lioksi]-etyylipyridin-2-yylikarbamaatti, 2- [5- (2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metyyli-fenyylisul-fonyyliamino) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, 10 2- [5- (2-metoksi-fenoksi) -6-(4-metyyli-fenyylisul- f onyyliamino)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli 1,3-bentsodioksoli-5-yylikar-bamaatti, 2- [5- (2-metoksi-fenoksi) -6-(4-metoksi-fenyylisul-15 fonyyliamino-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-2-yyli)-py- rimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, 2- [5- (2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-fenyylisul-fonyyliamino)-2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli 1,3-bentsodioksoli-5-yylikar-20 bamaatti, 2- [5- (2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metyylisulfanyyli-fenyyli-sulfonyyliamino) -2- (2 - ΙΗ-tetratsol-5-yyli-pyridin- 4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti , 25 2-(6-(1,3-bentsodioksoli-5-yylisulfonyyliamino)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-IH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti , 2-[6-(1,3-bentsodioksoli-5-yylisulfonyyliamino)-5-30 (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-IH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4- yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli 1,3-bentsodioksoli-5-yylikarbamaatti, 2- [6- (3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyliamino)-5 - (2-metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -35 pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, 2 -[5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2,5-dimetoksi-fenyyli-sulfonyyliamino) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-2-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, 2-[5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-5 pyridin-4-yyli) -6-pyridin-3-yylisulfonyyliamino-pyrimidin- 4- yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, 2- [5-(2-metoksi-fenoksi)-6-pyridin-3-yylisulfonyy-liamino-2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli) -pyrimi-din-4-yylioksi]-etyyli 1,3-bentsodioksoli-5-yylikarbamaat-10 ti, 2- [5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(5-metyyli-pyridin-2-yyli-sulfonyyliamino)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarba-maatfci, 15 2- [6- (5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino) - 5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarba-maatti 2- [6- (5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino) -20 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-4- yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli 1,3-bentsodioksoli-5-yylikarbamaatti, 2- [6- (4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-5-{2-kloori-5-metoksi-fenoksi ) -2- (2 - 1H-tetratsol-5-yyli-pyri-25 din-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yyli- karbamaatti, 2 - [6- (1,3-bentsodioksoli-5-yylisulfonyyliamino)-5-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-lH-tetratsol-5-yyli-py-ridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yylioksi] -etyylipyridin-2-yyli-30 karbamaatti, 2- [5- (2-kloori-5-metoksi-fenoksi) -6- (5-isopropyyli-pyridin-2-yylisulfonyyliamino] -2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-2-yyli) -pyrimidin-4-yylioksi] -etyyli pyridin-2 -yylikarbarraatti, 2-[6-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-5-(2-35 metoksi-fenoksi) -2- (2-lH-tetratsol-5-yyli-pyridin-2~yyli) - pyrimidin-4-yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, N- [6- (2 -bentsyyl 1 oks i -etoksi) -5- (2-metoksi-f enoksi) -2 -(2 -1H-tetratsoi- 5-yyli-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidi, 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [6-(2-bentsyy-5 lioksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-1H-tetratsol-5-yyli-pyridin-4-yyli]-amidi, 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo [6~(2-bent-syylioksi-etoksi) -5- {2-metoksi - f enoksi) -2- [2- (lH-tetrat-sol-5-yyli)-pyridin-4-yyli]-pyrimidin-4-yyli]-amidi, 10 4-tert-butyyli-N- [2-[2-{1-etyyli-1H-tetratsoi-5- yyli) -pyridin-4-yyli] -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli] bentseenisulfonamidi, 4-tert-butyyli-N- [2- (3-syaani-fenyyli) -6- {2-hydroksietoksi) -5 -(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bent- 15 seenisulfonamidi, 4-tert-butyyli-N-16-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (3-lH-tetratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 2- [6-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyli)-5-(2-metok-20 si-fenoksi) -2- (3-lH-tetratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4- yylioksi]-etyyli pyridin-2-yylikarbamaatti, N- [6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-2-(3-syaani-fenyyli)- 5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidi,
25 N- [6- (2-bentsyylioksi - etoksi) -5- (2-metoksi-fenok si) -2- (3-lH-tetratsol-5-yyli~fenyyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidi, 4- tert-butyyli-N- [2- (4-syaani-fenyyli) -6- (2-hydrok-si-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bent-30 seeni-sulfonamidi, 4-tert-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metok-si-fenoksi) -2- (4-lH-tetratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-2-(4-syaani-fenyyli)-35 5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-tert-butyyli- bent seeni-sulfonamidi, N- [6- (2-bentsyylioksi-etoksi)-5-{2-metoksi-fenoksi) -2- (4-lH-tetratsol-5-yyli-fenyyli) -pyrimidin-4-yyli] -4-tert-butyyli-bentseenisulfonamidi, 4- tert-butyyli-N- [2-(2 -syaani-pyridin-4-yyli} -6- (2-5 hydroksietoksi) --5- (2-metoksi - f enoksi) -pyrimidin-4-yyli] - bentseenisulfonamidi, N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietok-si) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi ,
10 N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli ) -6- (2-hydroksietok si) -5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyyli-bentseeni-sulfonamidi, N- [2- (2-syaani~pyridin-4-yyli) -6- {2-hydroksletoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli] -4-metoksi-15 bentseeni-sulfonamidi, N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi) -5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyylisul-fanyyli-bentseenisulfonamidi, 1,3-bentsodioksoli- 5 -sulfonihappo2 -(2-syaani-pyri -20 din-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-{2-metoksi-fenoksi)- pyrimidin-4-yyliamidi, N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietok-si) -5- {2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -3,4-dimetoksi-bentseeni-sulfonamidi,
25 N- [2- (2-syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietok si) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -2,5-dimetoksi-bentseeni-sulfonamidi , pyridiini-3-sulfonihappo 2-(2-syaani-pyridin-4-yyli) -6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-30 4-yyliamidi, 5- metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 2-(2-syaani-py-ridin-4-yyli)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi, 5-i sopropyy1i-pyridi ini-2 -sulfonihappo2 -(2 -syaani-35 pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenok si) -pyrimidin-4-yyliamidi, 4- tert-butyyli-N-[5 -(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-2- (2 - syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hydroksietoksi) -pyrimi-din-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 1,3-bentsodioksoli- 5-sulfonihappo 5-(2-kloori-5- 5 metoksi-fenoksi)-2-(2 - syaani-pyridin-4-yyli)~6~(2-hydrok-sietoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi, 5 -isopropyyli-pyridiini-2 -sulfonihappo5-(2-kloori - 5-metoksi-fenoksi) -2- (2 - syaani-pyridin-4-yyli) -6- (2-hyd-roksietoksi)-pyrimidin-4-yyliamidi, 10 4-tert-butyyli-N-[2- (6-syaani-pyridin-2-yyli) -6-(2- hydroksietoksi) -5- (2-metoksi- fenoksi) -pyrimidin-4-yyli] -bentseenisulfonamidi, N-[6-{2-bentsyylioksi-etoksi)-2-(2-syaani-pyridin- 4-yyli)-5- (2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-4-yyli] -4-tert-15 butyyli-bentseenisulfonamidi, 5- isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo-N-[6-(2-bentsyylioksi-etoksi)-2-{2-syaanipyridin-4-yyli)-5-(2-me-toksifenoksi)-pyrimidin-4-yyli]-amidi, 4-tert-butyyli-N-[2-[2-(amino-imino-metyyli)-pyri-20 din-4-yyli]-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)- pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 4-tert-butyyli-N-[2-[2-(hydroksiamino-imino-metyyli) -pyridin-4-yyli]-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-4-yyli]-bentseenisulfonamidi, 25 etyyli 4-[4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliami- no)-6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini-2-karboksylaatti, 4-[4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-6- (2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli] -30 pyridiini-2-karboksyylihappo, 4-[4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-6-(2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -pyrimidin-2-yyli] -pyridiini 1-oksidi, N- [6- (2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2 35 (l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-bentseenisul fonamidi , N-[6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyyli-bentsee-ni-sulfonamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi) -2-(1-5 oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metoksi-bentsee- ni-sulfonamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-4-metyylisulfanyy-1i-bentseenisulfonamidi, 10 1,3-bentsodioksoli-5-sulfonihappo 6-(2-hydroksi etoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5 - (2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyli] -3,4-dimetoksi-bent-15 seeni-sulfonamidi, N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-(1-oxy-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyli]-2,5-dimetoksi-bent-seeni-sulfonamidi, pyridiini-3-sulfonihappo6-(2-hydroksietoksi)-5-(2~ 20 metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4- yyliamidi, 5-metyyli-pyridiini-2-sulfonihappo 6-(2-hydroksietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(1-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, 25 5-isopropyyli-pyridiini-2-sulfonihappo6-(2-hydrok sietoksi) -5- (2-metoksi-fenoksi) -2- (l-oksi-pyridin-4-yyli) -pyrimidin-4-yyliamidi, 4-tert-butyyli-N- [5- (2-kloori-5-metoksi-£enoksi) -6-(2-hydroksietoksi)-2-{l-oksi-pyridin-4-yyli)-pyrimidin-4-30 yyli]bentseenisulfonamidi, 1,3-bentsodioksoli-4-sulfonihappo 5-(2-kloori-5-metoksifenoksi)-6-(2-hydroksietoksi)-2-(l-oksi-pyridin-4-yyli)pyrimidin-4-yyliamidi, 5 -isopropyyli-pyridi ini-2 -sulfonihappo5 -(2 -kloori -35 5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hydroksietoksi) -2- (l-oksi~pyridin- 4-yyli)-pyrimidin-4-yyliamidi, 2-[4-(4-tert-butyyli-fenyylisulfonyyliamino)-6-(2-hydroksietoksx)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pyrimidin-2-yyli]-pyridiini 1-oksidi.
9. Farmaseuttiset valmisteet, erityisesti sellai-5 set, jotka on tarkoitettu hoitamaan häiriöitä, jotka liittyvät endoteliiniaktiivisuuksiin, erityisesti verenkiertohäiriöihin kuten liialliseen verenpaineeseen, iskemiaan, verisuonikouristuksiin ja angina pectorikseen, tunnetut siitä, että ne sisältävät minkä hyvänsä patent- 10 tivaatimuksista 1-8 mukaista yhdistettä ja tavallisia väliaineita ja adjuvantteja.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukaisten yhdisteiden käyttö aktiivisina aineosina valmistettaessa lääkkeitä, jotka on tarkoitettu hoitamaan häiriöitä, jotka 15 liittyvät endoteliiniaktiivisuuksiin, erityisesti verenkiertohäiriöitä, kuten liiallista verenpainetta, iskemiaa, verisuonikouristuksia ja angina pectorista.
FI972628A 1994-12-20 1997-06-18 Uudet sulfonamidit FI120397B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383794 1994-12-20
CH383794 1994-12-20
CH241995 1995-08-24
CH241995 1995-08-24
EP9504843 1995-12-08
PCT/EP1995/004843 WO1996019459A1 (en) 1994-12-20 1995-12-08 Novel sulfonamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI972628A0 FI972628A0 (fi) 1997-06-18
FI972628A FI972628A (fi) 1997-06-18
FI120397B true FI120397B (fi) 2009-10-15

Family

ID=25690401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI972628A FI120397B (fi) 1994-12-20 1997-06-18 Uudet sulfonamidit

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6004965A (fi)
EP (1) EP0799209B1 (fi)
JP (1) JP2989014B2 (fi)
KR (1) KR100445085B1 (fi)
CN (1) CN1098254C (fi)
AT (1) ATE246681T1 (fi)
AU (1) AU701767B2 (fi)
BR (1) BR9510104A (fi)
CA (1) CA2208018C (fi)
CY (1) CY2495B1 (fi)
CZ (1) CZ287916B6 (fi)
DE (1) DE69531457T2 (fi)
DK (1) DK0799209T3 (fi)
ES (1) ES2203649T3 (fi)
FI (1) FI120397B (fi)
HK (1) HK1001973A1 (fi)
HU (1) HU228619B1 (fi)
IL (1) IL116385A (fi)
MA (1) MA23744A1 (fi)
MY (1) MY131126A (fi)
NO (1) NO316645B1 (fi)
NZ (1) NZ297797A (fi)
PT (1) PT799209E (fi)
SA (1) SA95160421B1 (fi)
TW (1) TW313568B (fi)
WO (1) WO1996019459A1 (fi)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
EP2002846B1 (en) 1996-12-06 2017-01-25 Amgen Inc. Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases
ES2221696T3 (es) * 1997-08-19 2005-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas.
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ES2252894T3 (es) * 1998-08-10 2006-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de 2-carbamoil piridinas.
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) * 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
ZA200002318B (en) * 1999-05-22 2000-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition.
AU747596B2 (en) * 1999-05-22 2002-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
IL155805A0 (en) * 2000-12-18 2003-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040002451A1 (en) 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
ATE423103T1 (de) * 2002-12-02 2009-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidin-sulfonamide und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
US7402730B1 (en) 2005-02-03 2008-07-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Knockout animals manifesting hyperlipidemia
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
CA2672049C (en) 2006-12-08 2016-05-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies against angptl3
ES2918452T3 (es) 2007-02-19 2022-07-15 Marine Polymer Tech Inc Composiciones hemostáticas y regímenes terapéuticos
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
FR2921062A1 (fr) * 2007-09-17 2009-03-20 Commissariat Energie Atomique Composes utiles comme ligands et notamment comme chromophores organiques de complexation des lanthanides et leurs applications
EA022912B1 (ru) 2007-11-05 2016-03-31 Новартис Аг Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2430018B1 (en) 2009-05-15 2013-07-03 Novartis AG Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
ES2459468T3 (es) 2009-05-15 2014-05-09 Novartis Ag Arilpiridinas como inhibidores de aldosterona sintasa
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8858964B2 (en) 2010-04-15 2014-10-14 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly-N-acetylglucosamine nanofibers
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
JP6033229B2 (ja) 2010-11-24 2016-11-30 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎｏｔｕｍペクチンアセチルエステラーゼと結合する抗体
CA2832859C (en) 2011-04-15 2020-06-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
US9383357B2 (en) 2012-12-07 2016-07-05 Northwestern University Biomarker for replicative senescence
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
EA201690278A1 (ru) 2013-07-25 2016-06-30 Новартис Аг Циклические полипептиды для лечения сердечной недостаточности
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2020069851A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Huntsman Advanced Materials (Switzerland) Gmbh New pyridine and pyrimidine substituted triazine uv absorbers
EP4240732A1 (en) 2020-11-05 2023-09-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A stable crystalline hydrate of clazosentan disodium salt
TW202329952A (zh) 2021-12-17 2023-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW270116B (fi) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (fi) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77884A (hu) 1998-09-28
JP2989014B2 (ja) 1999-12-13
TW313568B (fi) 1997-08-21
NO972538L (no) 1997-06-04
CA2208018A1 (en) 1996-06-27
KR100445085B1 (ko) 2004-10-14
AU701767B2 (en) 1999-02-04
CZ287916B6 (cs) 2001-03-14
FI972628A0 (fi) 1997-06-18
BR9510104A (pt) 1997-11-25
EP0799209A1 (en) 1997-10-08
FI972628A (fi) 1997-06-18
HU228619B1 (en) 2013-04-29
DK0799209T3 (da) 2003-11-24
WO1996019459A1 (en) 1996-06-27
DE69531457D1 (en) 2003-09-11
CA2208018C (en) 2007-03-27
SA95160421B1 (ar) 2006-05-01
ATE246681T1 (de) 2003-08-15
PT799209E (pt) 2003-12-31
ES2203649T3 (es) 2004-04-16
AU4304196A (en) 1996-07-10
CY2495B1 (en) 2005-09-02
MA23744A1 (fr) 1996-07-01
CN1170407A (zh) 1998-01-14
US6004965A (en) 1999-12-21
EP0799209B1 (en) 2003-08-06
NO316645B1 (no) 2004-03-22
NO972538D0 (no) 1997-06-04
CZ187497A3 (en) 1997-10-15
JPH10509182A (ja) 1998-09-08
CN1098254C (zh) 2003-01-08
MY131126A (en) 2007-07-31
DE69531457T2 (de) 2004-06-24
HK1001973A1 (en) 1998-07-24
MX9704587A (es) 1998-07-31
IL116385A (en) 2000-07-16
IL116385A0 (en) 1996-03-31
NZ297797A (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120397B (fi) Uudet sulfonamidit
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100819668B1 (ko) 신규한 피리미딘-설퍼아마이드
AU2663000A (en) 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists
EP1137642A1 (en) Bis-sulfonamides
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
FI117896B (fi) Uudet sulfonamidit
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
RU2151767C1 (ru) Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
MXPA97004587A (es) Sulfonamidas novedosas
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
RU2173317C2 (ru) Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат
KR100521950B1 (ko) 설포닐아미노피리미딘
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120397

Country of ref document: FI

MA Patent expired