HU228619B1 - Novel sulfonamide derivatives, process for producing them and their use - Google Patents

Description

Találmányunk űj szulfönamid-származékokra, előállításukra és gyógyszerként történő felhasználásukra vonatkozik.

Taiá.imár yent tárgya közelebbről (1) általános körlett áj vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - a képletben

A és. B egyik-e -CB- csoportot és a másik -lí« csoportot jelent, vagy A és S egyaránt -CH- csoportot jelent;

R.·¹ jelentés-e fem.lesöpört, amihez adott esetben, egy vagy kát azonos vagy eltérő 1-7 szénatomos alfcil-, 1-7 szénatomos alkilszülfaníl-, 1-7 szénatomos aikoxi- vagy halogén-szufcsztituens vagy egy i-7 szénatomos alkilén-dioxi-szubsztituens kapcsolódik, vagy piridilcsoport. amihez adott esetben 1-7 szénátomos alkíl-szubsztItuens kapcsolódik;

Rő tetrazolilcsoportot jelent, amihez adott esetben i-7 szénatomon slk.il-szubsztitnena kapcsolódik;

R~ -ö- (CRaRbj_Λ-0~Ε1 csoportot jelent, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4, ka és Rb egymástól függetlenül, hidrogénatomot vagy i-7 szénatomos alkilesoportot jelent, és

R* hidrogénatomot. benzolcsoportot vagy -CCNHR¹⁰ csoportot jelent, és az utóbbiban R^3J> p-iridilcsoportot jelent, amihez adott esetben 1-7 szénatomos alfcil-szubsztituens kapcsolódik;

és

R' - R* közül az egyik 1-7 szénatomos alkon!csoportot jelent, és a. többi hidrogénatomot képvisel.

Az ^s?l~? szénatomos el ki lesöpört^K kifejezésen 1-7 -szénatomot - előnyösen 1-4 szénato;mot - tartalmazó csoportok értendők. Az alkii- és alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláncűak lehetnek. Az alkiicsoport pl. metél-. etil-, propil-.

izopropil-, but.il-, szekunder buti!-- vagy tercier buti lesöpört lehet, A “'halogénét053* kifejezés a fluor-, klót-, brőmes jodatofitot öleli fel, előnyös a ki 6 tatom, ön (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok. amelyekben A es 3 jelentése Cü csoport vagy A és 3 közűi az egyik nitrogénatomot képvisel.

R' jelentése előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített feniiesoport vagy 1-7 szénatomos alkílcsoporttal egyszeresen helyettesitett pixidilcsoport, különösen 1-7 szénatomos alkílcsoporttal helyettesített 2-pirídil-csoport.

R előnyösen tét .rázol 1 lesöpörtek képvisel, jelentése előnyösen -0{CH2)rP^» -0{CB₂}nö-öenzii vagy -0(Cfí2 b-.0C (ö) kliR '' csoport, ahol R^lw piridilosoportot, előnyösen 2-píridi1-csoportot képvisel; n értéke előnyösen 2. A fenti vegyülitek kő zni különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben R vagy R⁷ 1-7 szénatomos alkoxícsoportot képvisel és R’-S’ közül a többi jelentése hidrogénatom; A jelentése nitrogénatom és R jelentése CH csoport.

Az SP-A-0 510 526 és EP-A-Ü 526 708 sz. európai közrebocsátási iratban, endothelin-gét16 aktivitással rendelkező szülionamidok. kerültek ismertetésre.

Az ti) általános képletü vegyül eteket oly · .módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (IA) általános képletü vegyületet (ahol a szimbólumok jelentése a fent megadott) aprót ikuss Levés-sav jelenlétében valamely aziddal reagáltatunk; vagy

b) valamely (1A) általános képletü vegyületet (ahol a szimbólumok jelentése a fent megadott) alkálifém-alkoholáttál, majd hidrazinnal történd reagáltatással a megfelelő araidra z on? ;á alakítunk, majd ezt a vegyül etet valamely nitrittel és savval kezeljük; vagy 9 e}' valamely R' helyén hidrogénatomot tartalmazó {1} általános képletű vegyületet általános képletű Izocianáttal reagáltatunk; vagy

d.í egy R' helyes tetrazolilcsoportot és R helyén be nz 11 - csopo rtot, vagy a fer· i 1 gy ürűn halogénétorma 1 , 1 ·· 7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkiléndioxi- , kar.box.il · vagy trifXuor-metíl-esoporttal helyettesített benzilcsoportot tartalmazd (1) általános képletű vegyületben a tetrazolilcsoportot alkilezzük, majd a reákelőtérmékben levő hiörozll- védőcsoport oh 1ebesltjuk;

és kívánt esetben egy (..1.1 sir alános képletű vegyületet sóvá alakítunk,

Az a) eljárás szerint azidként. pl. nátríum-asidot, guanidinium-azidot vagy trímetii-Szilil-azidot. alkalmazhatunk. Leess~savként ammónium-sókat (pl- ammőnium-kloridot) alkalmazhatunk,. A reakciót aprótikus poláros oldószerben (pl. dimeti1-formamid vagy dimetíl-szulfoxid) , előnyösen melegítés közben (pl., őO-löO ^uC-on) hajthatjuk végre.

A b) eljárás szerint az (1A: általános képletű vegyület és hidrazin reakciója Imino-éteren, keresztül játszódik le, amelyből az amíörasont - azaz R“ helyén -CH(RH)csoportot tartalmazó (1) álta-lános képletű vegyületet - fölös mennyiségű hidrazinnal. képezzük. Az amiörazont nitrozálással imino-a.ziddé alakítjuk, amely spontán tétrázolla ciklizálódik. Az aí és b; eljárás szerint R~ helyén tetrazolilcsoportót tartaimaző (1) általános képletei. vegyületeket állítunk elő (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott).

A c) eljárást karbamatoknak alkoholokból és izociarátokból történő előállítására Önmagukban ismert módszerekkel végezhetjak el. A reakciót megfelelő vízmentes szerves oldószerben (pl, szénhcdrogének, mint pl. toiaol) előnyösen melegítés közben végezhetjük el. Az isocianátot in situ képezhetjük, pl,, egy Η'Άοΐη általános képletű azidből termikus át9 '< D rendeződéssel. A c) eljárás szerint A' helyén -CÜHFlk csoportot tartalmazó (1; általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott).

A d) eljárás szerint az (Ij általános képletű vegyületek alkilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. bázis (mint pl, kálium-tercier butilát) jelenlétében, zetrahidrofuránban, kis szénatomszámú alkíl-haiogeniddei történő kezeléssel; a reakcióban az (1) általános képleté 1- és

2-(kis szénatomézámű alkil)-tefrazolíl-vegyűietek képződő keveréket önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatograrálás) választhatjuk szét, Hidroxi 1 - védőcsoportként, pl. valamely alkii-szíiil-véddcsoport (pl, dimetil-tercier buti!-szil11-csoport? és tetrahídrcplranilcsoport jöhet tekintetbe, amelyet Önmagukban ismert módszerrel vihetünk be, majd hasíthatunk •m le. A d) eljárás szerint R“ helyen 1-7 szénatomszámú alkíl-tétrázol11-csoportot és R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (!) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

Az (I.) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. A sok pl. alkálifemsék (pl. nátrium- és káliamsek}, alkálifőid« >

fémsék (pl. kalcium- vagy magnéziumsok) vagy atninokkal (pl., monoetanol-amin) képezett sók lehetnek.

Az (lAj általános képlete kiindulási anyagok űi vegyülőtok. Oltalmi igényünk az (IA.) általános képletű vegyüietekre és előállításukra is kiterjed.

Az (IA)általános fcépiefö vegyületeket ügy állíthatjók elő. hogy (i) valamely Üli) általános képleté vegyöietet (mely képletben R'¹ jelentése 3~ vagy 4~ciano-fenil~csoport.. Hal jelentése halogéxxatom és a többi szimbólum jelentése a fent magadott) valamely M0- (tRa.Rfcy,-Oáf'' általános kepletu veoyüisttel reagáltatunk (a képletben, y alkáli fématomot és R^3X hidrogénatomot vagy bentilesoportot jelent, és a további szobástituensek jelentése a fent1?; vagy (11) valamely (III; általános képleté vegyöletet (mely képletben R^is· jelentése z~ vagy 4 -piridil-P-oxid és a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely trialkil-szi111 -oianiddal és trialkil--sminnai reagáltatunk.

& fenti (í) eljárás szerint a (II) általános képleté vegyület és MG (CP.aR.b) .j-Otl¹ általános képlett vegyület reakcióját előnyösen oldószerként a fenti vegyöletnek megfelelő glikolban végezhetjük el (pl, etiiénglikol, amikor n~2, és Ra és Rb hidrogénatomot jelent), A reakciót előnyösen melegítés közben. ~ pl. 4-ö~löötó-on - végezhetjük el. Az (1) eljárás szerint olyan (LA) általános képleté vegyületeket állítunk elő# amelyekben A és R jelentése ~CH«· csoport.

Az (ií) eljárás szerint egy (111) általános képleté Moxídot előnyösen trimetil-szílil-cianiódal és trieiil~aminna.i ««V* ** *9 ** / 9 K X * · « * 9» **♦ ♦* · * ** fc 9 * * φ«« 9* 9* »·♦ rsagáltatunk. A reakciót előnyöset acetonitriIben, a reakcióelegy visszafölyató huta alkalmazása mellett. történő forralása közben végezhet jak el.. Az (ii) eljárás szerint olyan ílA) általános képlete vegyüieteket állítat;! elé. amelyekben A és 3 közűi az egyik -CH=;, a. másik pedig ~N~ csoportot j el ént.

Az (Ij és (iAj általános képlett vegyületek eleáiiitásá·· hoz felhasznált egyéb kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon, vagy a példákban leírtak szerint állíthatók elő, A (111) általános képlete h-oxidókat például a fenti (ij eljárással analóg módon állíthatjuk síd,

A találmány szerinti d) eljárásban felhasznált, az (1) általános képletnek egyébként megfelelő, de az RÍ csoportban lő helyén a fenilgyűrün halogénatommsl, 1-7 szénatomos alk.il-, 1-7 ssenatomos alkori-, 1-7 szénatomos slkilén-díoxl-, karhoxíl- vagy trifluor-met.il-csoporttál helyettesített fo.en.zilcsoportot és R.² helyén, tetrazolilcsoportot hordozó kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti (i) eljárásban a megfelelő glikol reagenst használjuk, majd az Így kapott közbenső terméket a fenti a; vagy b) eljárás szerint tovább reagálhatjuk.

Az (Ij általános képletü vegyuletek endothelin-receptor Inhibitorok, ezért endothelin aktivitással társult rendellenességek - különösen keringési rendellenességek · mint pl. magasvérnyomás, iszkémia, érgöeeek és angina pectorls - kezelésére alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti vegyuletek endothelin receptorokra kifejtett gátló hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.

s ♦ * X *

I_Λ EndotheΪin rekombrnáns Síp _yegépterekhez történő kö tőd é sének _gátláss.

A humán piac ént a humán ET& receptorait, kőddé cDNS-t. klónozunk [M. Adachi, Y.-Y. Yang, Yi Furuiehi ás ük Miyaraoto,. RBRC 180, 1265-1272} és bacilovirns-rovar sejtrendszerben ki fejezünk. Egy 23 literes £érméntorhői nyert, bacuioviru.ssa.1 fertőzött rovarsettokét 60 órával a fertőzés után centrifugálunk (3ö0-0xg, 15 perc, 4 °c) , triss-pufferben (5 mM, pH 7,4, mM magnézium-kloríd) űjraszusz-pendálnnk és ismét centrifugálunk. A sejteket njraszuszpendálás és centrifugatás után 800 ml fenti pufferben szuszpendáijak és -120 ”C-on íagyasztveszárítjuk. A szuszpenziót bipctóníás puf£er-elegyfoen felengedjük; ekkor a sejtek szétesnek. A fenti fagyasztvaszáritásos/felengedéses ciklus megismétlése után a szuszpenziöt homogenizálj-uk és centrifugáljuk (25000 x g, 15 perc, 4 °C) . Ezután trrsz-pufferben (75 mM. pH 7,4, 25 mM mag-nésium-klorid, 250 mik szacharóz) szuszpendáijuk, majd 1 ml-es .aliquot részeket (fehérjetartalom kb. 3,5 mg/mi) -85 °C~on tárolunk.

A kötődés’, teszt el végzéséhez a fagyasztvas záritól t membrán preparátumokat felengedjük, 20 Ά'-οη 25000 g mellett percen át centrifugáljuk, assay pufferben. .(SS mM t.risz-paffer, pH 7,4, 25 mk mangán-difcioridot és I só) SDYA--t és

0,5 % szarvasmarhaszeramalbumint tartalmaz) áj.raszuszpendáljuk, A. kapott, 70 p.g fehérjét tartalmazó membrán-szuszpenzió--· ·£· £*.

ból 100 μ'1-t 50 μΐ 1-endc-thelinnel (fajlagos aktivitás 2:200 Ci/millimől.) assay pufferben (25000 cpm, végső koncentráció 20 pS4} és változó koncentrációban teszt-vegyületet tartalmazó assay pufferrel inkábóljak. Az inkubálást 20 °C—on 2

X * β * őrán át vagy 4 ^C-oa 24 órán keresztül végezzük. A szabad és membránhoz kötött rádióiigandoö elválasztását üvegszálas szűrön történő át szűréssel hajtjuk végre. Az {1'} általános képleté vegyületek gátló aktivitását η 1. Táblázatban tüntetjük η $· ít tel és IC50 formában fejezzük ki. IC50 értéknek a endotheiin specifikus kötődés 50 %-os gátlásához szükséges konc en t r á c lé t (n.M) tekintjük.

1. Táblázat

lg. Endothelin. által ki', vált ott összehúzódások gátlása űzőiéit„patkány aorta gyűrűn

Felnőtt kistar-Kyoto patkányok mellkasi aortájából 5 m hosszúságú gyűrűket vágunk ki. Az endotheliumot a belső felület, enyhe öörzsölésével eltávolítjak. Minden gyűrűt 37 %-on 10 ml Krebs-Henseleit oldatba terítünk izolált fürdőben, % oxigén és 5 % széndioxid átvezetése közben, A gyűrűk izométrikus feszítését merjük, A gyűrűket 3 v eiőfeszültségre feszítjük. A teszt-vegyülettel vagy hordozóval végzett 10 perces inkubálás után kumulatív dózisokban endothelin-l-et ««· ♦** * ♦ adunk hozzá, A teszt-vegyület aktivitását az jelzi, hogy az sntagenista. különböző konoenfráciblnak jelenlétében az endo · thelln-1 dózis-aktivitás: görbe jofebtatolödáea figyelhető meg, 'Sz a jobbratoloóás (vagy ^Kdózis arány, DR) az enöothelin-1 antagonista jelenlétében, illetve távollétében mutatott Sü_Sq-értékei arányának felel meg; az SCso~érték a maximális értek telének megfelelő összehúzódáshoz szükséges endotheiin-koncentráciot jelenti.

A teszt •vegyületek aktivitásának mértékéül szolgáié pA_;, érteket computer program segítségéve!, az egyes dózis-akt ivi · tás görbék Dk dózis arányából az alábbi egyenlet alapján számítjuk ki:

pA;> ~ lóg (DR···'!) -lóg (aniagonísta-koxzcsntrácio)

Az endotheiin SCgo értéke teszt-vegyületek távollétében ö,3 Art,

Az (1) általános képlett vegysietekkei nyert pA₂ értékeket a 2. Táblázatban tüntetjük fel*

2, Táblázat

Teszt-vegyüle t példa sorszáma	Dózis arány !j óbbratolódás i
4.	3,. 60
25.	10,0
35,	3, B
3 6 ,	5,4
4 0 .	10,2
41 ,	10, s

» * «φ φ φ φ * * > φ φ φ-φ.φ »·♦♦ άζ ·<ΐ) általános képietü vegyáisteket endothelinkötődés gátló hatásuk révén emelkedő frekvenciájú érösszehűződásokkal társult rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. E rendellenességek közül példálódzó jelleggel az alábbiakat említjük meg: magaevérnyomás, korcnáriás rendellenességek, szívelégtelenség, vese és miokardiális: lekérnie, veseelégtelenség, dialízis, agyi iekéinia, agyi infarktus, migrén, subaraohnoid agyvérzés, «aynaud szindróma és magas tkiőnyomás. A találmányunk szerinti nj vegyületek továbbá az alábbi indikációkban alkalmazhatók: atherosclercsis, restenosis megelőzése hallóén által kiváltott vaszknláris dilatáció után, gyulladások, gyomor- és nyomóéitekely, ulcus orurie, gram-negativ sepszisg sokk, glomnlerulonephritis, vesekő!ika, glaukoma, asztma, diabéteszes komplikációk kezelése és megelőzése, cik.lospor.in adagoláskor fellépő komplikációk, és sndotbelin aktivitással kapcsolatos egyéb rendellenességek.

áz <1) általános képleté vegyaleteket a gyógyászatban orálisan, rektálisan, parenterálisan ípl. intravénásán, iiitramnszkuiárísan, sznbkntánsan, intratekálisan, trasszdermálisan), szobiingnálisan vagy ophthalmológiai készítmények alakjában vagy aeroszol formában alkalmazhatjuk. Orális adagolás céljaira előnyösen kapszulákat, tablettákat, szuszpenziókat vagy oldatokat alkalmazhatunk. További előnyös kikészitési forrnak a kopek, injekciós oldatok, szemeseppek, kenőcsók,' spray oldatok.

Előnyősnek bizonyult az intravénás, intramuszkuláris és orális adagolás. Az (Ij általános képietü vegyületek hatékony dózisa az adott hatóanyagtól., s » Φ * * »*♦ y« ♦· ** a beteg korától és szükségleteitől, és az adagolás módjátoi függ, A napi dózis általában kb. 0,1 rag/kg testtömeg és kb. 100 rag/kg testtömeg közötti érték, az- bio általános kópiátü vegyületeket tartalmazó készítmények inért vagy farraakodináraiásan aktív anyagokat is tartalmazhatnak. A tabletták vagy granaiák pl. számos kötő-, töltő-, hordozó- vagy hí.gí kőanyagot tartalmazhatnak.. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedd oldatok letetnek . A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti készítmények továbbá ízjavító adalékokat, valamint szokásos tartósító-, stabilizáló-, 'nedvességmegkötő- és eraulgeálőszereket. az ozmőzisnyomás változtatására szolgáló sókat, paffereket és más adalékokéit tartalmazhatnak.

A lentiekben említett hordozó- és hígétóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, pl, víz, zselatin, lakkoz, keményítő, magnézíum-sztearát, taiknm. gamiarábikum, porralkilénglikolok stb. A találmányunk szerinti készítmények gyártásánál kizárólag nem-toxikus adjavánsok alkalmazhatók.

Találmányunk. további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoz-

nánk. A	példákban. -	további műszaki tájékoztatásként - az
olts Imi	körön	kívül	eső néhány vagyaiét előállítását is
leirg ak,
1 .	pél da
a)	200 ml	.. dímetoxá-etáni és 110.9 g 4 - [4-(4-tercier

ta 1 - f enii-szul.f onilamino) - S - klór - S- (2-metoxi-f enoxi; -pírind din-2-111-páriáin-l-oxidot egyszerre 23,80 g nátrium és **»« í?

« » ♦ * * s

Φ * Φ * * ««« *« ** «Φ

650 ml etilénglíkol oldatához adunk. Az oldatot keverés kosban 20 órán át 20 hd-on neie-uijdk, majd lehűtjük, 2500 mi vízbe öntjük és a pH-t ecetsavval 5~re állítsak be. Az élegyet etil-acetáttel háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk ás vákuumban bepárol juk. A maradékot acélon! triibőL, inaid acélon és aoetonitril elegyéböi kétszer átkristályositjuk, Ily mádon. 4- [4-Í4~tereier butik-feniIssulionilamino) -5- (2-hrdromi-etoxi)-5- <2-mefcoxí-· főnevei) -pirímidin-2-.il) -p!rídin-i-oxidot kapunk.

A kiindulási anyag előállitass

b) :53,1 g 4-ciano-piridint Í2S %} egyszerre 1,15 g: nátrium 20® mi metanollal képezett oldatához adunk. Az el egyhez erőteljes keverés körben á óra múlva 29,5 g ammónium-kloridot adunk. A reskeíóeiegyet szobahömérsékieten egy éjjelen át keverjük, majd 500 ml étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és 50 ü-on vákuumban szárítjuk. A. kapott 4-amíno-pd.ridin-hídrokloriá 245-247 ''’C-c-n bomlik.,

c) 112,9 g áistil-(2-metoxi-tenorig -maiGnátot 3G perc alatt 27,60 g nátrium és 400: ml metanol oldatához csepegtetünk. Ezután a b) bekezdés szerint kapott amídin-h.idrokloridot ί74,8β g) egyszerre hozzáadjuk, A reakeiceiegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 50 °C-on vákuumban be-pároljuk. A maradékot 500 ml éterrel kezeljük és vákuumban ieszivstjuk. A szűrölepényt 100ö ml vízben oldjuk és részletekben 50 ml ecetsavat adunk hozzá, A kiváló csapadékot vákuumban leszivatjuk, 400 ml vízzel mossuk és vákuumban 9 0 u2--on szárítjuk. A kapott 5-(2-metoxi-fenoxi)-2-{piridín~4~ii)-pirimídin-4,ü-dioi (vagy tautomer) 250 °C felett olvad.

>4 « * » < ♦ * «·»« *»* « * « « «« »« *♦

d) 154,6 g 5-(2-metoxl - f enoxi) -2 - {piridin-4 -11;-pirimídin-4 ,ű-diol (vagy táutomer)- és; 2δ-ö ml foszfor-oxi- klorid szusspensíőját 12 0 ^c'C-ön olaj fürdőben 2 4 órán át erőteljes keverés közben hevítjük, A reakcióélégy fokozatosan sötétbarna folyadékká változik, amelyet vákuumban, betárolunk, A maradékot 3x500 ml toluolhan felvesszük és bepároljuk, A maradékot 1000 mi díklőr--metánban felvesszük, jegesvízzel kezeljük, majd a vizes fázis pH-iát 3 n nátrium-hidroxiá-oldattal 8-ra állítjuk be, A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklőr-metánnal kétszer extraháltjuk. Az egyesített díklőr-metános fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, térfogatának felére bepároljuk, 1000 ml acetout adunk hozzá és a maradék dlklőr-metánt normál nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékot hűtőszekrényben 2 érán át állni hagyjuk, a kristályokat vákuumban szűrjük és 50 W-on egy éjjelen át szárítjuk. A kapott 4,ö-díklér-5- (2-metoxí-fenoxi1~2~ (pirídin-4-il) -pirimidin 170-1:80 ^c'Ü-on olvad.

e) 17,4 g 4,S~díklór-5~(2-metoxi-fenoxi) - 2 -(páriáin-4-ilj-pirimidin és 100 ml aoetonitrii oldatát 15 ml 32 k-os perecetsav jelenlétében 3 órán át viaszai 'olyat ó hűtő alkalmazása mellett forraljuk, é reakoiőelegyet lehűtjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk, A kristályokat vákuumban szűrjük és 50 öltön vákuumban szárítjuk, A kapott

4- (4,6-díkior-5- (2-metoxi -fenoxi) -pirimÍd.in-2-fi j -plridin-1 -oxid 1.39-190 Ag-on olvad.

f) 36,4 g 4-(4,ű-diklór~5~(2-metoxi-fenoxi)-pirimldiri2-11} -pártáin-1-oxrd és 52,8 g ρ-tercisr butái.-fenll-szulfon~ amid-kálium 1.50 mi vízmentes dimetil-formamíddal képezett cl... f-. ·*·♦*·« ·Μ ».* : ^u'i * » β * ♦ <

♦** e«« ο * * A ♦ **· «κ β» datát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reá kei óv le gyet mechanikus keverés közben 1508 ml víz és 1000 ml éter elegyébe ónéjük. Csapadék vélik ki. A szuszpenzió pH~ját eoetsawal S-re állítják be, vákuumban szűrjük, a kristályokat hideg vízzel, majd éterrel mossuk és 50 bl-on. szárítják. Színtelen anyag alakjában. 4 - [4 - (4-tercier but.il-f-enilssuifőni 1 ami no > --S-klór-5 - (2-metoxi -f enoxi ? -pirímádin-2 ~ i 1] -piridin-1-o.xidot kapunk, op. : 247-249 °'CÜ

2. példa

7S,45 g 4 - [4 - (4 - tercier butii“tenilszx.úfonilamíno)-S-(2·· -hidroxi-etoxíi -5- (2-metoxi-£enoxi.)--pírimidin-2· 11 ] -páriáin -i-oxíd, 122,5 g tr.imet ilsz.il il-cianid, 127,3 g triet.il-amin és 1200 ml aoetomitríl ©legyét 20 érén. át viaszaiolyasé kötő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 1000 ml etil-ace tétben felvesszük, és az oldatot előbb 9:1 arányú ecetsav-víz eléggyel, majd vízzel mossuk. Az éti 1-aeetátos extraktumokat nátrium-széliét felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot acetcnitril és trifluor-ecetsav 20:1 arányú elegyeben felvesszük. Kristályos csapadék kiválása kezdődik meg. A kapott 4-tercier but.il-b~ [2- (2-cíano-plrídin-4-rí) -5- (2-b.ídroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-ienoxi5 -pirímidín-4-11] -benzolszulfonamíd 17-6-179 °C-on olvad.

3. példa

50, 0 g 4-tercier foutil-b- [2-)2~oíano-pir'iáín~4~il)-6- (2--hidroxr-etoxí) ~5~ (2-metoxi-ienoxi) -pirítnidín-4-il'j -benzol··· sznlfonamid, 45,33 g ammóniám-kiórád és 56,47 g nátrium-azid 1S00 ml dímetíI-íormamiddal képezett sznszpenzíéj át ?0 °C-on

2« órán át erőteljesen keverjek. Az trve-e nagy részét vákuumban ledesztílláljuk, a maradékot vzzbexs oldjuk és az oldatot pH 0,5 értéken éterrel, majd pH 4,5 értéken scets&vval kezeljük, végül etil-acetáttai extrákéijuk. Feldolgozás után a kapott maradékot éterrel kezeljük és vákuumban szűrjük. A kapott 4-beroier butll-K-íé-Í2-hldrox.i-etoxiő-5-(2-metoxí~fenoxi)- 2 -(2 -1K-teárazol-5-il-píridén-4-11)-pírImid.ín-4-íl] -benzolszxxlfonaosid. 225-227 ^aC-oo. olvad,

4, példa

a) 46.0 g 4 - tercier bot 11 -F-lS - {2-hidroxí-et oxi) - 5 - A 2 -metoxí -fenoxi} - 2 - (2 - 1H- te tr a zol-5-11-pír idén-- 4 -11; -pirimi din-4-ÍI] “benzolszuifonamid és 500 tű. vízmentes dioxán oldatéhoz 60^: perc alatt keverés közben 22,0 g 2-pirídlxx-karbonil -azid 200 ml dioxánnal képezett hideg oldatát csepegtetjük. Az oldószert 4 óra elteltével vákuuxíibaxx eltávolítják, a. ©ara dákot 300 mi etii-acetátban felvesszük, és egy éjjelen át szobahőmérsékletet állni hagyjak. A kristályos masszát vákuumban szűrjük és etil-acetáttai mossuk. A terméket tetrííhidrofurán és etil-ecetét elegyeséi ismételten átkristályositjuk ás vákuumban előbb 45. ^;c-on 3 napon át, majd 05 °C-on további. 2: napon keresztül szárítsuk, A kapott 2- {6-(4-tercier butíl-fenilszulfonílaminrű -5·- (2-metoxr ··feuoxi) --2- <2-lK~tefcrazol~5-il-pirídin-4~il> -pirimídxn-4-il-oxí J ·· -éti 1 -piridín-2-il-karbamáfc 214 Al-tol olvad, nagyon lassú bomlás közben.

b) A kiindulási anyagként felhasznált 2-piri.díi-karboníl-ezidot a kővetkezőképpen állítjuk elő;

1?

53,9 g 2-pikolinsav 33 0 ml vízmentes dlmetál - fo-rmamiddal és 31/3 ml trietii -aminnal képezett oldatához 30 perc alatt 10 ®C-on 59,7 mi difenil-fossforiiazrdot csepegtetünk. A reakcióélegyet 2 órán át arcba:őrérzékieten keverjük, majd az oldatot 30 '³ü-on vákuumban majdnem teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml 5 %-os nátríum-hidrogén-karbonát-olPattal kezeljük és éterrel kimerítően extraháljuk. áz éterez extrakturaokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk az vákuumban bepároljuk. áz olajos sárgás maradékot jégíurdőr 0-5 ^GC~on lehűtjük, a kristályokat -30 °C-os 1/1 arányú éter·· -hexán eleggye.1 mossuk. Színtelen kristályok alakjában 2-p.iridílkarbonil-azidot kapunk, op.x 39-41 ^GC.

y._?....páida

17,8 g 2- [6-(4-tercier foutil-feniiszulfonilamino)-5-(2-raetoxi ·· fenoxi) -.2- (2 - 1H-tétrázol -5 -11 - pír iáin- 4 · 11) -pirímidin- 4- il-oxi] -etíl-píridin-2-il-karbamát és 500 ml. vízmentes tetrahidrofurán oldatához 2,8. g nátrium 5ö ml metanollal képezett hideg oldatát csepegtetjük. Fokozatosan szilárd csapadék képződik, amelyet szobahőmérsékleten végzett egyórás keverés után vákuumban szűrünk és erős vákuumban 35 °C-on 3 napon át, majd 50 ’³C-on 2: napon keresztül szárítunk. A kapott binátríuraső 250 °C felett bomlik.

&. példa

A 3. példa szerinti fcetrazol-származékot ugyanabból a kiindulási anyagból. {3. példa) ^;:egy--iombikos módszerrel”) íone-pot) az alábbi körülmények között állítjuk elő (3 lépés) 2, 4 ml 1,0 π nátrium-metilát·-eidatot szobahőmérsékleten 1,15 o (2 millimől) 4-tercier butil-k-(2-(2-ciano-~pi.ridin-4-íl) -6- (2-hidroxi-etoxí) --5- íz-metoxi-fenoxi) -pirimidiri-4-ii'j -bensolszulfonamid 50 ml, vízmentes metanollal képesett szuszpenziójához adunk. A kapott sárgás átlátszó oldatot 40 ''C-on 3 napon át állni hagyjuk.

A kapott imíno-éter oldatot szobahőmérsékleten lassan 302 mg (4,4 millióéi} hidrazin-hidroklorid. és 10 ml vízmentes metanol szusz-penziójához csepegtetjük; ekkor fokozatosan kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziőt további 'keverés közben 2 °C-rs hütjük, majd 15 ml 1,0 n sósavat adunk hozzá.

A sárgás átlátszd oldathoz (pH 1,.7)- 800 mg (11.,-6 mil'limól). nátrium-nitrát 10 ml vízzel képezett oldatát csepeg-tétjük olyan ütersben, hogy a hőmérséklet az 5 “C-ot ne haladja meg (pH 2,7} . Az el egyhez egy óra múlva további 2 ml 1 u sósavat adunk, majd 200 mg (2,9 miliőméi} nátrium-nitrát 2 ml vízzel képezett oldatát adagoljuk, be. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szuszpenziót etil-acetáttai extrabáljuk, Az egyesített etil-acetátos oldatokat elsőbb vízzel kétszer mossuk,, majd 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal óvatosan extránáljuk. Az egyesített vizes nátrium-hidrogén-karbonátos oldatokhoz óvatosan 3 n sósavat adunk (pH 2 értékig) és a szuszpenziőt a szokásos módon, etii-acetattal extránáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A kristályos maradék a 3. példa szerint előállított termekkel azonos.

példa

a) Az la, példában ismertetett eljárással analóg módon x- [á-kiőz -1- (2-metnxi-fenoxi) -2- (1 -oxi-piridin-4~il) -pirimidin-4-il]-benzolszelfonamiábol és nátrium-glíkolátból étiiénglikolban b- (6- {2-hidroxi-etoxí) -5- (2-metoxi--inneni; -2 - (1-oxi-piridin-4-iI) -pirimidin-4 11) -benzol szülionamidot ál 11tunk ele.. Op, : 110-112 °C (etii-aeetátból) .

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon b~[0-12-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxí; -2-(1-oxi-piridin-4-11}-pirircidin-4-il]-benzoisznlfonamidbdl N~(2-Í2~ciano~pi~ ridin-4~.il)' -G- (2-bidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimi din-4-il] -benzolszulfonamidot állítunk elé.

8. példa

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon N- [δ-klór-S- (2-metoxi··fenoxi) -2- (i-oxi-piriáin-4-il) -pirimiőin-4-ilj-4-metí1-benzolszulforamidból N- [6- (2-hidroxi-etoxi) -.5- (.2-metoxi-fenoxi} -2- (1 -oxi~piriáin-4~il) -pirimiáin-i-il]-4-metil-benzoisznIfonamidot állítunk elő,

Op.: 172-173 °C (etii-acetátbői).

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon.

N-(6 -(2-hidroxi-etoxi)-S~(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-íl)-pirimiáin-4-rlj -4-metiI-benzolsznlfonamidbői M-[2-(2-ciano-piridin-4-il) -5~ (2-hidroxi-etoxi)-5- ímetoxi-fenoxi)-pirimiáin-4 - il ] ~4~meti.I -benzolszulf onamidot állítunk elő.

példa.

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon K-(G-klőr-5-<2-metoxi-fenoxi)-2- (1-oxi-piridin--4-il) -pirimidim-i-il] -4 -natoxi-benzolszulfonamidból b~ (4- (2 -hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi- fsnoxi) -2- (l~ox.i~piridin.-i ~ii) -p.irímidrn--4~.il] -4 -aistoxi-benroleKuitonainídof állítunk elő, ledér szilárd anyag alakjában.

b) A 2.·«. példában ismertetett eljárással analóg módon d·· (6- (2-hidroxi-etoxl) -5- (2-metoxi-£enoxi) -2- (1 -oxi-piridin·· -4-il) plrimídin.-4~il] ~4-metoxi-benzolszulfon&midfeól d- [2- (2-oiano-piridin-á-11}-S~{2~ ki.droz 1 · euoxi) -5-(2-uaetoxi-fenoxii- ρ 1 r 1 o 1 d 1 n - 4 -11 j ~ 4 ·· me t oxi ·· be n 2 ο 1 s 2 u 1 i on a a; 1. dél állítunk ele.

10. példa

a) Az la) példában Ismertetett eljárással analóg módon N~To-klőr-S-(2-aíetoxí-fenoxi) -2- (l-oxi-piridín-4-11s-plrimidin-i-il) -4-metílezulfanil-benzolszulfonaeldböl d- [6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2.-metoxi-£enoxi) -2- (1 -oxi -piridin-4 -11) -pí.rimidin-4 -il J -4 -arat üszői fanéi - benzolszültonaasidot állá búnk elé. Cp.: 146-150 °C (acetonitrá.iból).

b) A 2 . példában ismertetett eljárással analóg módon

N~(S-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-aiatoxi-fenoxl) -2-(1-oxi-plridin- 4 -11)· - p i r i m i d 1 n - 4 -11 j - 4 - me t i 1 s z n l £ an í 1 - b e η z ο 1 s z u 1 £ o n a ra í db ő 1 d- (2- (2-cíano-piridin-4~il) -S~ (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxí- fenoxi) -pirimidin - 4-111 - 4 · eset 11 szül fan i 1 - benzol szül fon arai dót állítunk elé.

11. példa

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon '1,3-banzod.ioxol-5-szuifonsav~6-k.iór~5~ (2-metoxi- fenoxi) -2- (1-oxi -piridin-4 - il.) -pirimidin~4-.il-amidből 1,3-benzodioxol - 5-szuifonssv-δ- (2-hidroxi-etoxi) -S- (2-metoxi-fenoxi) -2- (l-oxi-piridin.~4~.il) -pirimidin-é--il-amidot állítunk elő..

Cp.: 124-175 Ü (acetonitriibői) .

fo) A. :2. példában Ismertetett eljárással analóg mádon

1.3- benzodioxoi-5-szulfopsav-S- (2-kidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi· ~fenoxi}-2-(1-oxi-piridin-4-11í-plrimádIn-4 -11 -amidből

1.3- bensodioxoi-5-szulfonsav-2~íá-eiano-piriöin-t-il)-6-(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-ienoxi) -pirimidín-4 - 11-amidot ál ütünk elő,

12. példa

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon d- (6-kiőr·-5- (2-metoxi-fenoxi) -2 - (Ϊ-oxi-piridin-4-il) -pirimi din-4-il) ~3,4-dimetoxi - benzol szulf onamidbdl N- [6·· (2-hldroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (1 -oxl-piridin-4 -il) -pirimídin -4--11.] -3 ü-dimetoxi-bentoisznüonemidot állítunk elő. Op. : 149-19,1 Ü: (etil-acetátbdl) .

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon b- (t - (2 -hidroxi -etoxi) ---5-- (2-xetozl -renoxi) -2 - (1 -oxi-piridin-4-11) -pirimidin -4 - il] -3.4-dimetoxi-benzolszeliarámidból N- 12- (2-cianc-piridin-4 -11} -6 - (2-hidroxi-etoxi) -5 - (2--metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi -benzolszuiforamidot állítunk elő.

13. példa

a) Az Ízt) példában ismertetett eljárással analóg módon d- (6-klór-S- (2-metoxi - f enoxi) -2 - (I - oxi -pl ridin- 4 - il) --pirími din-4-il] -2p5-dimetoxi-benzolszui£onamidb61 fehér szilárd anyag alakjában ál·· [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxa)-2- (i-oxi-píridin-i-il) -pírimídin-4-ii] -2,5-dimetoxi-benzolszál fon ami bot állítunk elő.

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon N[6‘- (2--hidroxi-etoxi) -5- (2 -metoxi-fenoxi) -2- (1-oxi-piridin'·>

-4:-i1} -pirireidin-4-ii) -2 , 5-dime.toxi-bens.olszulf onamidból M-(2-f2-eiano-piridin-4-il)-s~ (2-hidroxi-etoxi}-2-(2-siet oxi-£enoxi)-pirimidin-4-11)-2,5-dimetoxi-benzol szülfonamidót állítunk elő.

. példa.

aj Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon piridín-3-sztilfonsav-S-klőr-5- (2-metoxi~fenoxi) -.2- (1-oxi -piridin-4 ~ilj-pix imi din - 4 -II-amidből páriáin-3-szulfonsav-6 - (2 -hidroxi-etoxi) -3- j2-metoxi-fenoxx) -2- (1 -oxa-piridin-4-il) - ρ i r i m 1 d i n - 4 - i .1 - a m időt állít u n k elő, Op. : 1/2-223 ^WC (etil-acetatból 5.

bj A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon piridín-3 -sxuiionsav-S ·· (2 -· hidroxi -etoxi) - 5 ·· (2 -metoxi - f enoxí j -2- (.1 -oxi-pirídin-i-ii) -pírimÍáiu-4 - il-amidböl piridín-3 ·· -szuifonsav-2- Í2 ~ciano~piriáin~4 - íl) --6- 12-bu.drox.í-etoxi) -S- (2 - me t οχ í - £' enox i) - p i r í miá i n - 4 - i 1 - a rrvi d o t á 11 í t an k elő.

aj Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 5 -metál -páriáin- 2 -szulfonsav- 6-klór - 5 - (2 -metoxi - fenoxi j ~2- s 1 - oxi -piridin-4-il) -pirímidin-4 -i.l - amidből 5-metál -páriáin-2 --szulf onsav-á- (.2-hidroxi-etoxi j -5- (2-metoxi-fenoxí) -2- (1 -oxi -píriáin-4-11)-pirimiáin-l-il-amidet állítunk elő. Op,: 18S-19Ö °C (aoetonitriiből), bj A 2, példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metii-páriáin-2 - szülionsav-S~<2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi -íenoxi) -2 -(I-oxi-pirldin-4-II)-pírimidin-i-íl-amidből 5-metii-piridin-2-szulfonsav-2-í2-eiano-piridin-i-il)~S~(2* «4 ** 4« 4*

-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxz-fened) -pirimidín-4-il-amidet al ti tank elő,

16. példa

a) Az la) példában ismertetett, eljárással analóg módon 5 - izopropii -piríúin--2 -szulfoasav--6-klór -5- (2-metoxi- fsnoxi) -2-(i-oxi-pí.ridín-4- 11}-pirímidin-4-11-amidből 5-izopropii-piridin-2 - szulfonsav- 6 - (2-hidroxi-etoxi) · 5 - {2 -metoxi - fenoxi} -2 - (1- oxi-pixl.din-4 -11) -pirimidin-4 - il - ami dót állítunk elő, Op. : 140-142. °C (et 11 -acef álból) .

b; A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-izopropíI-piridin.~2-szuifoiisav-6- (2~hídroxi~etoxi} -5~ (2-metoxi-fenoxi) -2 - \ 1 - oxi -piridin- 4 - i 1) -pirimidín.- 4 -11. - amid ből 5-1 soproni 1 -pi ridi n-2-s zol fonsav- 2 ·· (2 ··ciano - p i r i din - 4 il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi - fenoxi) -pinridin-4-.il-amidet állítunk elő.

17. példa

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-d- (S-klór-S-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2- (l-oxi- piridin.-4-i 1) -pirimidín -4-11]-benzolszülionamidből 4-tercier butil-N- [5-(2-klór-S-metoxi-fenoxi) -S-(2-hidroxi-etoxi)-2 -(1-oxi-piridin-4~il) -pirimídin-4-il]-benzolszül fonamidot állítunk elő. Op,: 221-230 °C (etil-acetátből).

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg siódon 4teroier butil-N- <5- (2-klór-5-mstoxi - fenoxi) -δ- (2-hidroxi-etoxi) -2- (1-oxi-piridin-4 -11} -pirimídin-4-il( ~ben.zols.zul fonalaidból 4-tercier butil-N- [5-(2-klör-5-metoxi~fenoxi) -2* φ

- (2-ciano-piridín-4 - ii ) -6- (2-hidroxi-et-oxi) -pirimidrn-4 - í 1 j - ben v itt a 1 f ο n ami dó t á 1 I í t un 1 e lő.

- példa

a) Az la. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3~benzodíoxcd-4-szui£o:nsav~S-klőr-5-· (2 -klőr~5-.mefco.x.i-.fen~ oxi) -2- (l-oxi-piridin-4-il) -pirimidin-i-il -azdő.ből 1..3-benzodioxoi-i~szui£onsav-5~ (2--kIőr~5~metaxi~fenoxi; -6- (2-h.idroxi-etoxi)-2- <l~oxi-pirídin.-4-íl)-pirimídin-4-il-amidot állítunk elő. Op.; 228-210 fó (etil-aeetátból).

b) A 2. példában ismertetett alj árassal analóg siódon

1,3 -foenzodioxol -4-szu.lfonsav--5 - (2 - klór - S -metoxi - fenoxi) - 6 - (2 -hidroxl-etoxi} -2- -Cl-oxi-p.iridin-4.-il}- -pirizd.din-4-il -amidből

1,3-benzodioxol-5-szülfonsav-5-(2-klór-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-pirldin-i-il)-S -(2-hidroxl-etoxi)-pírImidin-4 -12 - amidót ál itt unk elé .

XSu P^lda

a) Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 5 - izopropil - piridin -2 - szült onssv- δ - klór · S - {2 - klór -5 --metoxi ~ · fenoxi; -2- (1 -oxi-piridin-4-il) -pirimidin-4 - 11 -amidből 5-izoprop-i 1 - pl. ridi n- 2 -szulf onsav- 5 - (2 - klór · 5 - metoxi - f enoxi) - S -(2-hidroxí-etoxi)-2-(l-oxí-piridin-i-il; -pírimidin-4-ii-amidot állítunk elő. Op,; 204-200 ^öC ietil-acetátből).

b) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon

-- izopropil - piridin-2 -szuifcnsav~S~ (2-klór-5-metoxi- fenoxi) -6-(z-hidroxi-etoxí)-2 -(l-oxi-piridxn-4-il)-pirrmidin-4-il- amidbe 1 5 - i zopr opi 1 -pí r idin - 2 - s zu 1 fonsa v- 5 - (2 · k 1 ör - 5 -met oxi -fenoxi) -2-(ciano-píridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimídin-4-ii-amidet állítunk elő.

Ο. példa

a) Az la) példában íamertetett eljárással analóg modor;

2- H~ <4-tercier bntii-feniisziilfoniiartíno) ~ö~klőr~5- <. 2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-iiI -piriddn-1-oxidból amorf anyag alakjában 2- [4~ (4-tercier buti! ·-fenilszul fon iLa.mi.no} -β- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidín-2-il)-páriám~ 1 - o xi d o t állítsn k e1d.

b) A 2, példában ismertetett eljárással analóg módon

2- A - (4 - tercier botil-feniiszulfoniiamino} - 6 -(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-mstoxí-fenoxi} -párimidin~2-11} -pinám-1 -oxidból 4-tercier batll -b-[2-ÍS-ciano-piriáin-d-il} -ó- (2-hiároxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin~4-11 ] -bentoiszulfonamidot állítunk elő.

21. példa

A 3. példában ismerteteti eljárással analóg módon N-[2- <2'-cíano-piridin-4-.i.L}·-6- (2-hldroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi} -pirimiáin--4-11] -benzolsrnlkerámiából fehér szilárd anyag alakjában. N- éS- (2-hidroxi-etoxi) -í- (2-metoxi-fenoxí} -2- (2-1H- tét rázol -5-dl-páriáin-4 ~il> -pirinidin-4 -11] -benzol szül fonamidof állítunk elő. Op.: 205-207 Ói (acstonítrilböi).

22, példa

A a, példában ismertetett eljárással analóg módon N-(2-{2-cÍano-piridin-4-il}-e~(2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi}-pirimídin~4~il]-4-met11-benzolsznlfonamidból fehér anyag alakjában N-[6-(2-hidroxi-etoxi}-5-(2-metoxi-fenoxi}-2- (2- Ih-tetrazol -5~il“pirídin-4dl} -piriiiu.din-4 -11] - 4 - metál-bsnzolsznlfonamidot .állítunk elő. Op.. : 214-216 °C (acet.on.itriibel) , ♦ * *

A. 3. példában, iemert.etett eljárással analóg ;uödon d- [2~ (2-crano-pir.td!n-4-il j -6 - {2-bidroxi-etoxé; - 2 ·· (2-metoxi -fenoxi) -pirimidin -4 -ilj -4~metoxi-benzols2Ul.f onamidből fehér anyag alakjában b- (S-(2-hidroxi-etoxi)-5- (2-metoxi-fenoxi) -2 - (2 - 1H-tetrahzcd.-S - il-píriáin- 4 - il} -pirImidin - 4 ~ il j - i -meto:xl-bsri?.o.:.etul!ooatP.óuf állítunk elé. Op.: 213-220 °C (aeetonitrilbő!).

4. példa

A 3.. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[2-(2-ciano-piridín-4-il)-5-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-raetoxí-.fenoxi) -pírivsídin-l-il) -4 -eseti!szedfan.il-benaolsrulfönam.id bői fehér anyag alakjában d-[6- (2-bidroxi-etoxi) -S- (2-metoxi· -fenoxij -2- (2 - Ili-tetraxoi-5-il-p.ir.id.in-4~.il.) -pír imidin-4-i 1.)

-4-metilstulfanil-benrolsrulfonamidot állítunk elő,

25. példái

A 3. példában, ismertetett eljárással analóg módon

1,3-beneodioxol-5~soulfGnsav-2~(2-eiano-piriáin-4-il)-5-(2~ -hidroxí-etoxl) -S~ (2-trehoxi-fenoxi) -pírimídin-4-i1-amidből fehér anyag alakjában. 1 , S-bentodíoxol-5-sxulfonsa.v-Ő- (2-hidrgxi-etoxi ) -5- (2-meboxi-f enoxi)-2 - C2-lH-tet.ra.zoi-5-ilpiridin-4 · il) -pirimídin-4-il-amidet állítunk, elé . Op. : 227-229 °C iacstonítrilböi).

. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon d- (2- (2--cíano--piridin~4-ii) -6- (2-hidroxÍ-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-a-ii)-3 4-dímetox.1-benoolseulf onamidböl fehér anyag alakjában d- fé- (2-h.idroxi- etoxi ) -5- (2 -metoxr '·*·♦

-fenoxi ) -3-- (2~1H-Petránál-5-11-piridín-4-11} -pirímidín-4 - í 1 j -1_:4-dinétexi--bentoiszuifoKamidat állítunk elő, öp, ; 224-225 ^:°C {aestanitriIdői/ .

27, példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon

N- (2- (2-ciano-pirídin.....4-11} -S-Ő2-hidroxi-etoxi) -S- (2--meéoxí~

-fenoxi ) ~pirimiöin~4 -11} -2 , S-dimetoxi -benzolszül fonamidból fehér anyag alakjában N-(6-(2-hidroxi-et.oxi)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH--tetrazo.l-5-il-plrldin-4-il) -pirimidin-4-iI] · -2_;5-dlmetoxí-benzolszulfonamidot állítunk elő.

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon páriáin-3-szülfonsav-2 - (2 -siano-piridin-4 ·· il} - S- (2-hidroxi -etoxi)-5-(2-metoxi-ienoxi)-pirimidin-4-il-amidből fehér anyag alakjában pirróin-Ő-sznlfansav-S-(2-hidroxi-etoxi)~S~

- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2 - 1H-tetrasol-5 ·· 11 -pi.ridin-4 - il } -pirímidin-4-il-amidot állítunk elő.

29. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-píriöir~2~sztQ£onsav~2-(2-oiano-piridin-é-11)-5-(2 -hidroxi -etoxi) -.5- (2.~metoxi~ fenoxi) -pirimidin-i -il-amidből fehér anyag alakjában 5-metil-piridin-2-szulfonsav-S-(2-hídroxi-etoxi)--5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-iH-tetrazol-5~il-píridin-4 - il}-pírimídin-i -ii-amldat állítunk elő. Op.: 239-241 °C íaeetoníf.riiből) .

példa

A 3. példában, ismertetett eljárással analóg módon 5 - izopropí 1 -pí r1di n- 2 - s zol f onsa v - 2 ~ í 2 - c í ano - pi r id in - 4 - .11) - 5 * * φφ φ*

X Φ Φ * Φ Φ ♦ Φ* φφΦ ΧΧΦ Χ*Φ » » φ X Φ »* φ * * φφ φφ·

- (2-hidroxi-etoxi.) -5- (2-metoxi - fenoxi} -pírimi din-4 · il - amidből· fehér anyag alakjában. 5-izopropzl-piridin-2-szuifonsav -S- (2-hidrox.i-sto.xi) -5- íz-metoxi·fenoxi) -2- (2--lh:--teárazol-5-ii-piridin-4-il)-pirimid.in-4-ii-amá.dot állítunk elő. bp . : 198-200 Ά íacetonitriIbői) . a dinétriamsüt nátriam-matiláttai az 5, példában ismerbetett eljárással analóg módon képezzük; fehér por.

31.. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-teroier bnfil-N- [S-(2-klór-5·-metoxi~tenoxi} -[2- (2-ciane-piridin-4-ii) -6- (2-hidroxi-etexi} -pirimiöin-á- il Ϊ -benzolszai fonamídből 4-tercier butil-N- 5- (2-klór · 5 -metoxi ~.f. enoxi) -0 - (2-h.idrox.i-etexi) -2- (2-l'H-tetrazol-5-ii-piridin-4 ··il} --pi.rim.idin-i-il] -benzolszulfonamidot állítunk elő. be.: 170--172 °C (acetoaitrilhől)„ A di.nátri nmeot nátrinm-metilattal az 5. példában ismertetett eljárással analóg siódon képezzük; fehér por.

32, példa

Ά 3. példában ismertetett eljárással analóg mórion 1,3-benzodioxol-5-szulf onsav-5- (2-k.lór-5-metoxi -fenoxi) -2 - (2oiano-piridin-4-il)-6 - (2-hidroxi-etoxi) -trr1midin -4-il-amidből 1,3 -benzodioxoi - 5 - szül fonsav ~ 5 - (2 -ki őr- 5 - setoxi - fenoxi } -S~(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol~5-il-pÍridin-4-il}-pirimidin-4-il-amidet állítunk elő.

33. példa

A 3, példában ismertetett eljárással analóg siódon 5-izopropil-piridin-2-sznlfonsav-5-(á-klér-S-metoxi-fenoxi)-δ- (22 S?

Φ' X Φ « ♦ * φφ

X »·* *

-hidroxi -etoxi; - 2 - (2-ciano-pirrdin-4- il) -pirimldin-4 - i 1 - amidből 5 - izopropil-piridin-2- szulfonsav- [5 · (2 - klór-5-metoxi-tenoxi } -5~ (2-hidroxi-etoxi) -2- (2 - ÍR- tetrazol··5-11 -pi.ridin-4ilj -pirimidín~4-il] -amidot állítunk, elő.

34. példa

A 2. példában, ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier btítil-N- [2- (S~cíano-piridin-2-11} (2-hídroxi-etoxi) -S- (2~meioxi-fenoxi) -pirimldín-íi] -be.nzoiszu.lfonamidböl 4-tercier bútil-fr- ít- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi--tenoxi} -2- [¢-- (1H~tetrasol-5- íl} -pirídin-2 -· 11] -pírimidin-4 - il] -benzolszül foranidot állítunk éld. Op, : 248-251 °C [bomlás; diklőr-metán és aoetonztrii elegyéoőlj .

35. példa

A 4. példában, ismertetett eljárással analóg módon b~(5-(2-bídroxi-etoxi}-5-[2-metoxi-fenoxi) -2 -(2 -1H-- tetrazol-- 5 - il -piridin-4 -11) -pírimidin-4 -11 j - benső lazult onamidhol és 2-prídil-karbon!1-azidbol fehér anyag alakjában 2-[5-(2-metoxi -tenoxi) -6-fenilssulfoniiamíno-2- (2-lH-tetrazol-S -ii -plrídin-4-ii)~ pi rima din - 4-iI-ox1]-e t i1-p i rí din-2 -i1-kariamat o t állítunk elő.

36. példa

A 4 .. példában ismertetett eljárással analóg módon N- [S- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-tenoxi } -.2- (2 ~ 1H-tetrazol -5 - ii -páridén- 4 -il.} -piri.mi.din- 4 - ii] - 4 ~me-t.il - ben zolsznifonémádból és 2-piridil-karbon.il-azidbol 2- (S-(2-metoxi-tenoxi) ~S-(4-met11-fenilszuifonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-íl-pirádin-4-il)-pirimidin-4-il-oxij-etil-piridin-2-il-karbamátot állítunk elő. A fehér anyag 224-225 Ό-οη olvad (aoetonitril. · dől) .

37. példa

A. 4. példában Ismertetett eljárással analóg módon b- (S- Í2~bldroxi-etoxl) ~5~ (2-metoxi-fenoxi)-2 - (2-1.H-teára zol - 5 - i 1 - pl rá din · 4 -11) - pír Imi din -4-11 j - 4 - me t ,1.1 - ben zol a zni f on amidből és 3 _; i-metiléndioxl-fenll-karboniá-azídból 2- (5- (2-metoxi-f enoxi.) ~S~ H-metil-ment lazul fon 11 ami no) -2- ;2~IH-teirázol - 5-1.1-páriáin- 4 - il) -pírámidln-4 -11 -exi) -etil -1.3 -benzodioxol - S-dl-karbamátot állítunk, elé. hu: 198-199 Έ (aeetonitriibbá).

38.. példa

A 4. példában ismertetett eljárással, analóg módon.

N- (5- (2-hiároxi-etoxi) -5- (2-metoxí-fenoxi) -2- (2-ih-tetrazol ·· -S~i 1 -piriáin ~4-11} -párámidín-9-11] -4-metoxi-benzolsznifonamidből éa 2.-piridil-karbonil-azidből 2 -[5-(2-metoxi-fenoxi) -S~ ;.4-metoxá - feni 1 szni íonil aminél -2 - (2 · IH-tet rázol-S - il-piri di n - 4 ·· i 1) - p i r imi di n -- 4 -11 - ex 1 ] -etíl-pir iáin- 2 - í 1 - karbamáto t állítunk eled Op. : 2:21-2:29 °C setii-acetátbői).

39. ..példa

A 4, példában ismertetett eljárással analóg módon N‘- {£- (2-hiároxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenexí) -2 (2-lK-tetrasoi·· -5-il -piridin-4~il) -párimiáin-í -il] -4-metoxi -benzolszulfönamidből éa 3 _r 4-met.íléndioxi-issái.-karboníl-aziáből 2-(5-(2-metoxi-fenoxi) -S- (4-metoxi-fetilszuifonl.lamino) -.2- (2-íH-tet rázol-5 ~il-piridén- 4-il) -pirimídln-4-il-oxi j - etil. -1,3-benzo~ dioxol-S-il-karbamátot állítunk ele. Op. ; 138-283 °C (etil-arénáiból).

* * * * »«♦ * Λ Ο -»·♦·» ♦·»<

« « * *

40, példa

Α 4. példában ismertetett eljárással analóg módon H-[S-(2-hidrox!-etoxi)-5- (2-metoxi-Senoxi ) ~2~(2~1K-tetrazol - 5 - i 1 - pír idí n - 4 - i 1} -pír imád in ~ 4 - í 1 j - 4 - me t i Is ζυΐtani 1.-bentoiszulfonaoidből és 2-piridil-karbonii-azídböl 2-(5-(2-metoxí-fenoxi) -6 - (4 -met liánul tani 1-fenilazulfőnilaoino) - 2 - (z-lK~tetrazcl~S-il-pirídin-4~ii} -pirimidi.n-4-il-oxi] -etil •pariéin-2-dl -karbaTGátoi állibánk ni 1,

41, gélda

A 4. példában Ismertetett eljárással analóg -11,.::

113 -benzodíoxol -S-azultonsav-S-- (2-hídroxi-etoxí) -5- (2-metoxi -tenoxi) -2 - {2-lH-tetrazol-S-íl -pí.ridin-4-il) -pirirnidin-4~il-amidbö'l és 2-piridil-karbon.il-azidbol 2-[6-(1,3-benzodioxol -S-ii-szulfonilamiiGo} -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-lH-tetx.azol-5

- il-pindin~4 ~il) -pirimidin-é · 11- oxij -et il -páriáin- 2 -il-karbamátot állítunk elő. Qp.: 194-136 ál (etil-aeetátbői;.

42, példa

A. 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 1. 3-benzodioxol-5-szuifonsav-S- (2-hidroxi - stoxi} -5- (2-mefcoxí -fenox.i) -2- (2-ÍK-tetrasoi-S-ll-pirídin-i-rÍ} -pirimídin-i-il-amídből és 3,4-metiiéndioxí-feni!-karbonul-azidből 2-(6- (1,3-bensőd!oxoi-5-il-szulfonilamino; -5- (2-oetoxi-fenoxi) -2 ·· (2-1B-beárazol-5-il-piriáín-4-11} ~píri:uiáin~4 -rl-oxij -etil-1,3-benzoáioxoI-S-11 -karbamátet állítunk ele.

Qp. : 187-rSá ^QC (etil-aoetátből) .

. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon.

N- [S- (2 -hidroxi -stoxi) -5- (2-oetoxi -fenoxi) -2- (2-1B--tetrazol χ«

V < * « * χ φ Φ « χ »«« φ«» * Φ * ««»

Φ * χ φ Φ »Κφ φ # ».« ««

- 5 - i 1 -pl r ί di η - 4 - 1 1) - ρi r írni d i n-4 ~ i11 ~ 3 _; 4 -d imet oxi -benzols zu 1 fonamídből és 2-pirídii-karbonil-azídből 2-[6-(3,4-dímetoxi-fenilszulfoniiamino)-5- i2~metox.i-fenoxi) -2- (2- 1H-tetrazol-5

- il -Piridin-4 -11} -pirimidín-4-il -oxi] - etil -piridin- 2 - il · karbonátot állítunk elő.

4 . _ pé l d a.

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon N- (ο-- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-m©to.xi-fenozi} -2- ; 2-1H-totrazol-5-i1-piridin-4-il}-pirímá.din-4-íl] - 2,5-elmetoxi-benzolszülfonamídből és 2-piridil-karboníl-azidből 2-[5-(2-metoxi-fenox.i) -5- (2;. S-dimefcoxi·-feni 1 szül fonál amino) -2- [2-1H-tetrazol-5 -il -piridin-4 -il)-pírirkáin-2-dl-oxi 1 -etil -páriáin-2 -il-kar baraátot. állítunk ele.

45. példa

A 4, példában ismertetett eljárással analóg módon piridin-3 - szül tonsav~ «- (2-hidroxi-etoxi)-5-(2-mefcoxi-fenoxi5 -2- (2 - lK-tetrazol-5-il -piriáin-4- il) -p.ir.imidi.n-4-il-amidből és 2-piridil-karboníl-azidből 2-(5-(2-metoxi-fenoxi)-2-C2-ÍH -tétrázol-5 - il-piridin-4 - il) -ő -piridin - 3 - il - ssálfőnilamino-pirimidin-4-il-oxi]-etil-piridin-z-il-karbamátot állítunk elő.

46. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon piridx.n-3-szuifonsav~6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi~fenoxii -2- (2 - In-cetrázol -5 - il - piridin-4 - il.) -pirimidin-4 il.··· amidből és 3 , á-mséiléndioxí-feníl-karbonil-azidböl 2- )5~(2-meloxi- f enoxi) -6 - piridin - 3 - il - szült oni .lami.no- 2 - (2- 1H- tatra zol - 5 - ί 1 -piridin-4 -il)-pirimiáin~4~ il-oxi]-etil-1,3-benxodioxoi- 5 -il

8« '« $ X *> Φ * « « «4ί* <·> * #** » * « * «Χ« ·>* «« Φ*

-karbamátot állítunk elől

47. példa

A 4. példában. Ismertetett eljárással analóg módon 5 · mse í 1 - ρ 1 r í d 1 n - 2- s z u 1 f ο n s av -1 ·· ( 2 - h 1 dr or 1 - e t oz.í i - 5 - í 2 - me t ox 1 -fenoxi) -2~ (2 - ÍH-tét rázol-5 - í 1-pirddrn-4-11) -pl rimidin-4 -11-aráéból és 2-piridí l-karboná 1--azídböl 2- [5- (2-oeloxl - tenor!' -S~(S-met11-piríd2n-2~il-ss:ulfoní!amlnoí-2-{2-IH-tetraz o 1 - 5 -· 1 1 - ρ 1 r 1 d 1 n ~ 4 - í 1) - p 1 r 1 mi d ί n - 4 -i1 - oxi j ~ s 111 - p i r í ö i n - 2 ~ í 1 ~karbamátot állítunk elő.

48. példa

A 4, példában ismertetett eljárással analóg módon 5•izopropdl-pirídin-i-srulíonsav-á- (2-hidroxi -etoxi) -S- (2-metoxi -fenoxi) ~.2~ (2-In-tetraxel-S-il-piridin-é - il) -pírírni ·· din-4-i1··· amidből és 2-pirídil-karboníl-áriából 2- [6- (5-izopropí 1 -piridin-2-i 1 -sruIíο ni 1 am1 no) - 5 ~ (2-metoxí - fen.oxi) -- 2 - (2

- 1H- tét rázol - S -- íi ~piridin~4 -11} -pírImidin-4 - il - oxi ] - éti 1 -pi ridin-2-11 - karbamátot állítunk elő,

49. példa

A 4, példában Ismertetett eljárással analóg módon 5 -1zopropi1 -p i ridi n - 2 - a zu.l f önsav - δ - (2 - hi drox i - e t oxi) - 5 - í 2 -metoxi-fenoxi) -2 · (S-lH-tetrazol-S-il-piriáin-A-il) -pirímí~ din-4-il-amidből és 3,4-mstíléndioxi-fenil-karbonul-aziából 2- [δ- iS-izopropil.-piriáin-i-il-szoironilamino) -5- {2-ro.etöxi- ienoxi) ~ 2 - (2 ~ ÍH- tét rázol - S ~ i 1 - pl ridin-4 - i 1; -pír Imi din - 4 - í 1 ·· -oxi]-etil-l, 3-benzodioxol~5-ii-karbamátot állítunk elő.

50. példa

A 4. példában, ismertetett eljárással analóg módon i-tereier butíi-N- [5··· (2-klór-5-metoxi-fenoxi) --S- 12-hidroxi** Λ* *» « X f * * 9

999 9 99 99 9 99 9 * * Λ ♦ *'

XX* «X .*·♦ «»

-erőm!: ~2~ (2 - 1Η-- tetrazol - 5 - ο 3. ·· piridén·- 4 ·· 11} -pirimidín-4-11] -benzolszulfonamidböi és 2~pirídii~karbonii-azidbol 2-[5-(4-1 e re 1 e r bút 1 1 - fen 1 1 s zn 1 f oni 1 amino 5 - 5 ~ (2 - ki őr - 5 - me t ox1 - f en oxl) -e- f s ·· }.}···· tetrazol - 5-il-piridln-4 -11} -p 1 r Imi dm- 4 -11 --oni) -et11 -p1r dd1n-2 -11-kar barna tol állítunk old.

51. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon I,3-benzodioxol-5-sznlfonsav- (5-(2-klőz-5-netoxi-fenoxi)-6- (2~hidroxi--atomi}-2-(2-1H-tetrazol - 5-i1-piridin-4-11}-piri raidin-4-11]-araidból és 2-pi.rid.il-karbonéi-az iából 2-15-(1.3~ bánnod lomol - 5-11 -szül főni laraino) -5- (2-klór··· S - raetomi -fenoxi} -2- (2 ·· IH- tetrazol-5-II --páriáin-4 -11} -pirimldln- 4 -11 - oxi ] -etil-pirid.in-2 -11- karbasátot állítunk elő, . példa

A 4, példában ismertetett eljárással, analóg módon 5 - i zoprop11 - p 1 r 1 din -2 -s sül f onsav · [ 5 - (2 - klór - 5 - rae t oxi - f enoxi} -6-(2-hidroxi-etoxi}-2-(2 -1H-tetrazol-5-11-piridin-4-11}-plrímidin~4-11) -amidből 2-[5- (2-kiőr-S-metoxt-fenoxi}-5- (5-izo propi1~pi riái n-2-11 - szül főni1araino}- 2 -<2 -IH-tefera zol- 5 -11-pl r f d 1 n - 4 -11) ~ p i r lm i d 1 n - 4 - i 1 ~oxi}-e 111-p1r1drn-2 -11-karbamatót állítunk elől . példa.

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon

4-tereier butil-H- (6- (2-hidroxi-etomi}-5-(2-raetoxi-fenomi)-2- {€·- (lH-tet.razol-5-11} -piridin-2-il] -pirímidin-4-il 1 -bensolszulfonaraidbői 2-(6 -(4-tercier buti 1-fenilsznlfonilamino)-5-<2-raetoxi~fenoxi}-2-(2-lH~tetrazöi~5-il~pirIdin-2-11}-pi ri midin - 4 - i 1 - oxi 1 ·· et i i - pi r iáin - 2 - i 1 -kársamé t o t él 1 i tünk elő'.

54. példa

Az i. példában ismertetett eljárással analóg módot benzilexi-etanol-nátriumból és 4-{4-{4-tercie.r butil-fenilszulfoniraméno) -6 -ki őr- 5- (2 -metoxi- fenoxi) - pirimidin- 2 -11} -piridia-1-oxidből N-[6 -{2-benziloxi-etoxi) - 5 -(2-metoxi-fenoxi )-2- tl-oxi.-piridin-4-il; -pirimidin-4-iij -4-tercier sutí 1-benzolszul fonatai d.ot (op, ; 170-171 A, aoetonitriiből) állítunk elő, A kapott terméket az; 1. példa aj bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon forrásban lato trietíi-amínban trimetilsziiil-cianiddal reagáltatva N- tS (2-benzíIoxi-etoxi) 2·· íz-ciano-pirídin-4-il) -5- 12-metoxi-fenoxi) -pírimidin- 4 -ilj -4 - tercier buti 1 - benrolszul f enamá.dot állítunk elő.

5 . példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon ff- [6- (2-benzíloxl-etoxi) -2- (2-orano-pirídin~4~il) -5- {2-mefcoxl- renoxi) -pirimrdin-4 -i.l> -4-tercier bútil-benzolszültonamidből amorf anyag alakjában b~[e~(2-bensiloxi-etoxi)~5-{2~

--metoxi-fenoxi)-2-(2 -1H-beárazol -5-11 -piridin-4 -11}-pirímidin- 4 - 111 -4 - tercier buti 1, -ben zol szül f onari dót á 111 tünk elő.

Op. ; 173-175 ~C.

56. pé 1 da

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon ben z i1 oxi ~ etanoi ~ nátriumbő 1 és 5- me t. í 1 - p i r i d í n- 2 - szu 1 f onsav- 5 - k 1 ő r - 5 - (2 - me t oxi - f e nox í) - 2 - (1 - ox i - p i r i d i n - 4 - i 1) -piriraidin-4-il-amidből 5-metil-pirídin.-2-szulfonsav- [6- (2-benzíloxl-etoxi)-5-(2-metoxi-renoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin*:* « χ

-4~Ujj -amidet állítunk elő, op.; 206-208 '1 (aeetonitriibol) , A kapott terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon forrásban levő trietii-aminban fcrimetíIssiiil-ciariddal reagáltatjuk és a megfelelő· nitrilt - azaz 5-metil~piridín--2--sznlfousav~b- [6- (2~bensiioxi -etoxi ) -2 (2 -ciano-piridin-4-ii) -5- (2-metoxi~fenoxi; -piximidin-4-ilJ -amidet nyerjük.

A 3.. példában Ismertetett eljárással analóg módon az 56.. példa szerint előállított nitrílből á-metll-piridin-2-szülíonsaV Í.6- (2-benzíloxi-etoxi)-5- (2-metoxi -fenoxi) -2·- (2-IR-tetrasol-ő-il) -píridin~$-ilj -amidet állí tunk elő .

Op. ; 202-204 °C (aeetonitriIből;,

8. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon benzi 1 oxi -etarol - nát riámból és 5- isoproni1 -pír idín- 2 - szül fonsav-ö-klőr-5- (2-metoxi-fenoxi) -2- íl-oxi-pirrdin-á-il) -pirimldín-4-11 -.amidből 5-ízopropil-piridín-2-szálfonsav- |6- (2-benziloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi)~2~ \1-oxi-píridin-4-í1;-pirimidin~4-ílj-amidet állítunk elő. A kapott terméket a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon forrásban levő triet.il-aminban trimetil-szhdlil-císuíddal reagálhatjuk és a megfelelő nitr.ilt - azaz 5~izonropil-piridin~2-szulfonsav-P- [6- (2-benzilo'xi-etoxi) -2- (2-ciano-píridin-4~il} ~5~ (2-metoxi~£enoxi) -pirímldin-4·-il]-amidot - kapjuk .

59. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-izopropil-k- (2- (2-clauo~piridin~4-il) -6- <2-hídroxí-etoxi) -5- (2> » φ «

-, Λγ * *** *** ♦**

Λ l * * «. * >

*** ΧΜ ♦ «

-mefcoxi - £ enoxi) ~pi rí midin-4 -11J -benzol s su'l fona midből 5 - i zo propil -píridin-2-szel ionsav- [6- (2-benziloxi-etoxr; -5- (2-met oxi-fenoxi) -2- [2 {in- létrából - 5-il} -pirldin-4-il] -pirimidin -4-il-amidot állítunk elő. Op. : 235-227 '2 (acetonitriibői) . példa

A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier bufc.il-N- [2- (2-cíano~piridin-4-11) -6- {2-hrdroxí-etoxi) -5- (2-metoxi-ienoxi) -prrrmidin.-4-il] -benzoistulfon~ ami.dfeől a raegfeleie iminoétert, majd ebből, a termekből méta nőiben ammőnium-kloríddal szobahőmérsékleten- történő reagál tatással 4-tercier butíl-d- (2- {2- (amínoímino-metί1) -pináin -4-ilj -δ- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxI-ienoxi) -pl.rimidin-4-ilj-benzolszelfonamrdot állítunk elő.

61. példa

A 6. példában ismertetett eljárással analóg módón 4-tercier butíl-b- [Ξ-(2-ciano~piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) -5- {2-metoxi-ienoxi) -piximidin-4-.il] -henzolszulionamidből a megfelelő^ iminoétert áll ltjuk elő, majd ebből a zennékbÖI metanolban szodahőrersék 1.e t e n hidrox 11 amin-hídroblorrddai történő roagéItatássá1 «-tercier butil-k-[2- [2 (hidroxiamino-imino-metil) -piridin-4-ílj -6- (2 -hidroxi -etoxi) -5 - (2-metoxi-ienoxi] -pirimidín-4-il) -benzoiszaifonamidot kés zitünk.

62. példa

A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-N- [2- (2-cíano-pirídin-4-il) -6-(2-hidroxi* ♦♦

-etoxi) -- 5 -- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il} -benzolszulfonamidbői a megfeislö imd.noétert állítjuk elő, maja ezt a termeket srobahőxékleten 3 n sósavval történő resuáltatással

4- Í4- (4-tercier bút il-fsníisznlfoníland.no} -4- (2-hidroxi- etoxi) -S- Í2-metoxi-fenoxi) -plrlmidin-2 - íl] -piridin-2-karbonsav-etil -észterre alakítjuk.

6_3._ példa

A 52, példa szerint előáliített terméket szobahömórséklétén i n metanolon nátrium-hidroxid-oldattal kérelmük, majd a reakcióélegyet ecetsavval megsavanyítjuk, Ily módon 4 - [4 - (4-terci.er bút il-f enilsxe.ltonilamd.no) - £ - (2-hidroxi -etoxi} -5- (2vmetoxi-fenoxi) -pdrimddin-2-il] -piridin-2-karbonsavat. nyerünk.

64. példa aj Az l, példában ismertetett eljárással analóg módon 4tercier bufil-éi- [6-klőr-2- (3-ciano-f.en.il) -5- Í2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il‘j -benzolsznlíonamidhől és etriéngiíkol-nátriumsöból fehér anyag alakjában. 4-tercier bút il-N- [2-(3-ciano-fenil.)-5-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirímidin-4-il] -benzolszuj.fonamidot állítunk elek Op.x .197-130 ^ÖC (etil-acetátből), .A kiindulási anyagot a következőképpen állítják elő:

Az ló) példában ismertetett eljárással analóg módon

1,3 -diciano-benxo.lt metanolban nátrium-metiláttal. majd ammöníuTa-kloriddal reagál tatunk. A kapott terméket dietil-(2~met~ oxi-fenoxi)-malonáftál hozzuk reakcióba. A kapott racem-3-(5- (2-metoxi-fenoxi) -4,6-dioxo-l ,4,5, ó-fcet.rahídro-pírimidin-2φ φ <*# ΦΦΚ * * φ V φ *** ♦·> ΦΦ «φ

-il]-benzonitrilt (fehér anyag) £os-zf.c/r-pent akloriddal és fosofor-oxi-kloriddal reagálhatjuk, A kapott 3 - [4 . S -diklőr-5 - (2-metoxi - renoxi) -pirimidin~2-il ] -benwni.trílfc (op. · 155-156 'C, et il-aoetátböl) 4- tercier bút il-benzol szül fonamid- káliummal reagáltatva 4-tercier buti!-d-(S-kldr-2-(3-ciano-teníl)-5-(2-raetoxí-fenoxi)-pirimidin-4-ílj -benzolsznlfonaraidot nyerünk .

65. jaélda

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butii-d- [2-(3-ciano-fenil)-6- (2--hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi ~fenoxi)-pirimidin-4 -i1]-benzolssülfonami dból, nát ri nm-asidbói és aratón i ura ~k lóridból dimetil-f ormaraidban szilárd anyag alakjában 4-teroier butíl-d-[6-(2-bidroxi-etoxi)-5-(2-raetoxi -f enoxi) -2- (2-IH-tetrazol-5-11 -feuii) -pir iraidin-4 - i 1 j -benő elsónIi o nemidob áll!t un k elő,

66. példa

A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butil-d- [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(3-!H~ tétrázol-5 -il- feni1)-pirimidin-4 - ill - benzolárul fonémádból és «-piridíi-karbonil-azídböl 2-[6-(4-teroier butíl-fenilssul.foni.1) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2-- (3-lH-tetrazol-5-ii-fenii) ~pírimídin-4~il-oxi j -etil -píriáin-2-il -karbamátot állítunk elő. Op.: 138-132 °C.

Au 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier butái-N- [ő-kiőr-2~(3-ciano-fenil) - 5- (2-metoxi- fenoxi)-piriraídin~4-íij -benzola zulfonami óból és benziloxi-etanol-nátrinmsőból b'~ [6- (2-bentiloxi-etoxi) -2- (3-ciano-fenil) » *

-5 - (2 -metoxi-fenoxi) -pirimiáin-4-11} -4-tercier butil-benzoisznl.iona.midot állítunk ele. A_: szilárd anyag 120--122 di-on olvad (etii-acetátbői).

SS, példa.

A 3, példában ismertetett eljárással analóg mádon N~ [G- (2~ben.zil.cxi-etoxi) -2- (3-oiano-feniI) -5- (2-metoxi - fenoxi} -pirimidin-4 - il} -4-tercier bot 11-benzolszolfonamidból ,· tátrium-aziöhcd. és simmöniam-klór ideái dimeti1 -formamidban

A- |S- (2-benziloxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (3-IH-tetrazol-5- il -fen.il} -pirimidin -4 - í 1 j - 4-tercier boti 1 -benzol szül fonamidot állitanb elő, viiágozsárga színű hab alakjában.

SS, példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-1er e1er but i1-N- [ S-k1ór- 2-(4 -c í ano-f eni1)-5 -{2 -ne toxi-fe noxi) --pirimidin-4-11}-benz'olszultőnamidfoól és etilénglikol-nátriumáéból világosbarna szilárd anyag alakjában 4-tercier butil-b-(2-(4~eiano~íeniX}-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-piríítidin-á-íij -benzolszulfonamidot .állítunk elé,

Op. .· 169--170 % (etii -acetátbői) .

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,i-diciano-bensolt metanolban etöbb nát rium-metiláttai majd ammóniám-kioriddal reagálhatunk. A kapott 4-oiano-benza. midin-hidrokiorídet a következő lépésnél további tisztítás: nélkül használjuk fel és diétái-(2-metoxi-fenoxi)-malonáttai reagálhatjuk. A kapott racém-4 - [5-· <2-metoxi-f enoxi)-4,6-d.ioxo-1,4 ,. 5,S -1 etrahídro-pirimidin-2 -- il 1 -benzonitr.ilt (sárga termék,, op. : >25$ °C} foszfor-pentakioridöai és foszfor-oxi -klorió.dai hozzak reakcióba, A kapott 4 -- (4 , ö-diklór - 5 - < 2~met oxi-fenoxi/ ~pirimid.in--2-il] ~be.nsonitri.lt (barnát anyag. op, : 179-180 etil-acetátból) 4-tercier buti 1-benzol» zni fanamid-káliummal reagáltatjak. Ily módon 4-tercier butil-N~[6-kiőr-2- (4-oiano--f eníl) -5- (2-metoxí-fenoxi} -piximidín-i-ilj -benzolszulfonamidot kapunk.

70, példa

A 3, példában ismertetett eljárással, analóg módon 4 -tercier butái-N- íz- (4 - eiano-f enii.) -4- (2-hidroxi-etoxi) - 3- (2-metoxi-f enoxi} -pírimídin-4-il ] -benzolszulf önerőidből, nát rium-azidből és ammőnium-kloridból dimefcil-formemidban fehér anyag alakjában 4-tercier foutil-N-·(S-(2-hidroxi-aboxí)-5-(2-metcxi-fenoxi) -2- (4~lH-tetracol-5-il -fe.n.i.1) -pirimidin-4 -il]

-benzolszulfonamidot állítunk elő.

71, _példa

Az 1. példában, ismertetett eljárással analóg módon 4-tercier outíi-N- (6-klór-2·· (4-cia.no-feni!) -5- (2-metoxi - feli) -pírimídin-4-il} -benzolszulfonamidból és banzíloxietanoi-nátrinmsőből M-(4- (2-benziloxi-etoxi) -2-(4-eiano-feni1)-5- (2-metoxi-fenoxi) -pírimidin-4-ii] -4-tercier bút il-benzolszulfonamídct állítunk elő. Op.: 1.58-1.59 °C (etil-acetátbói)

72, példa

A. 3. példában ismertetett eljárással analóg módon b- [S- (2-benziioxi-etoxi) -2- (4-ciano-fen.il) -5- (2-metoxi- fenoxi) -pírimidin-4-Íl] -4-tercier butil-bensolszulfonamidból, nátrium-áriából és ammőni.um-kloridból dimet.il-formamídban hab alakjában N~ [6- (2-hidroxi-etoxi)-5-(2-met.oxi-fenoxi)

-2- (4~1H~tétrázol~5-ί1-feni1} -párim.idin-4-il] -4-teroier butil -·ηοηζοΐΑζη1.£οη&ηΐ0οΐ. állított elő.

j..?. ...pél

a) 2,1 g (3,4 miilrmöl) 4-tercier botéi-N- 16-(2-hldroxi -etoxi) -5- (2 - metoxi - fenoxi? -2- (2-ln~Cet rázol-5 - il-piridin-411) -pirÍmidÍn--4-il] •-benzolszulfonamid és 40 ml vízmentes tét· rahidrofurán oldatához keverés közben 50 Ikra való melegítés közben egy óra alatt 2 ni 1-(tercier bab II-dameti 1 - szil í 1)-imidazolc adunk. Az oldatot vákuumban beperelguk és a maradékot metflén-klorid és izopropll-éter eiegyeból átkristályo· éltjük, A kapott 4-tercier butii-h-(S-(2- (tercier butil-dimetil-szílaniloxi)-etoxi]-S~(2-metoxi-fenoxi) ~2~(2-iH~zetra~ zo1-5-11-p1ridln~ 4 - i 1} - pír1midí n - 4 -11 ] - b s n zolszüli onami d 237-233 ^QC-on olvad (bomlás),

b) 356,5 mg (0,5 mii 1 ímól) 4-tercier bútÍl-ISi- [5 - [2-(tercier bucii-dimetil-ezilanlloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)- 2 -(2-1H-tétrázol-5-11-pírldin-4-11)-pirimidin-4-11]

-benzolszulfonamid és 30 ml vízmentes tef rahídroburS.n oldata hoz szobahőmérsékleten 112,2 mg (1 m.illímól) kálium-tercier butilátot adunk. A sznszpenziot 4 0 ^c'C-ra melegítjük és keverés közben. 3ü perc alatt 1 ml etil-bromidot adunk az átlátszoldathoz. A.z oldatot 46 '’C-on 4 napon át melegítjük, .Az oldatot vákuumban bepároígek, a maradékot metiién-klorid és éter 1:1 arányi! elegyében felvesszük és a szerves oldatot 0,5 n nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel háromszor mossak. A szerves extraktumokac nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betároljuk. A maradékot szllikagélen kro matografáljuk és Ibi arányú eiklohexán/etil-acetáb eleggyel

Λ « siuáijuk. Előbb 1Ő0 mg 4-tercier butil -N- [5 - [2·· (tercier foutil-dimetil-sxilaniloxi) -etoxi] -2- [2- (2-efcíl-2H-fefc.razol-5il) -piridin-4-.il] -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirim.idin-4-il] -benztdszulfonamidot, majd 1G0 mg 4-tercier bút 1.1-N- [S-Í2 - (tér cier bút 11 dimet 11 -szilaniloxi) -2 - (2- (1 -etil-lE-Petráról - 5 -il) -páriáiη·-4-ríj -5- (2-metoxi -fenoxi) -pii~im.id.in-4-.il j -be.nzolszulfonamidot kapunk.

c) 90 mg 4-tercier bút il-h-[ 6 · [2 - (tercier butái-dimetil -szilaniioxi) -etoxi) -2- [2- (2 ·· etil-2H-tetrazoi - 5 - il) -pirzdin-4-il] -5- (2-metoxi - fenoxi} -pirimidin-4 -11.] ··benzolszulfonamid 4 ml 1:1 acetonitrí1-víz eleggyel képezett oldatához 5 csepp trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet. szobahőmérsékleten £4 órán át állni hagyjuk. Az aoetonitrilt vákuumban 35' %^!-on eltávolítjuk és a vizes fázist előbb 1 n nátr ium-hidroxid-oldattai kezeljük, majd a pH-t jégecettel 4-re állítjuk be és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárgás hab alakjában 4-tercier fout.il -N- [2- (2-(2-etii-2H-tetrazol-S-il)-píridín··4-il]-δ-í2-hidroxi-etoxi}-5- (2-metoxi-f enoxi ) -pi.rim.idin-4~.ii] -foensoissul.f onamidot kapunk .

Analóg módon 4-tercier butii-k-[4-[2-(tercier butii-dzmetil-szilaniloxi)-2- [2- Cr-etil-lH-tetrazoi-S-íl)-píridin-4-il] -ö-(2-metoxi-fenoxí)-pírimidin-4-íij-benzoiszuifonamíáfoől sárgás hab alakjában 4-tercier foutil-k-[2-[2-(l-efcil-IH-tetrazol-5-íl) -píridin-4-11)-S-(2-hidroxi-etoxi) -5-(2-metoxi-fencxi)-pirímidin-4-il]-benzoiszuifonamidot állítunk elő.

2:1.;.....példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat kászitönk:

Komponens (i) általános képleté vágyóiét

Laktőz

K u kor i oa kémén y... t ő

Tál kun;

Magné z1um-sz t ea r á t

75,

Mennyiség, mg,/ tabletta 10_;0-100,0

120 , 0

70, ΟΙ ,0

1,0

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk;

onens

Mennyiség, na iszuia

20,0

0, ö

20, é

5,0 (1) általános képleté vsgyőlet

Lakkoz

Ko k o r i c a ke mé n y i t ő

Tálkám

76, példa .A gyógyszergyár tás szokásos módszereivel alábbi össze té telű injekciós oldatokat készítünk:

Komponens Mennyiség

a) (T> általános képleté vágyóiét, pl.

4-tercier botéi -Μ- ιβ~ (2-hidroxi --etoxi ) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2--lü~ tetrazol-5-il -plriáin-4 - il) -pórimé din-4 - i 1 í -benzols z ο 1 f onars í d - d i na t r i uras ő zselatin

Injekciós célokra alkalmas víz

3,0 mg

Ű,0 mg ad 1,0 mi

* φ » *** ♦·.»* .♦ * * «, <

*·* »* £>} ίϊ} általános képietü vegyület, pl. 5 - ma zil-pixidin-O-szulfonsav-ö-íO--hídroxi - etoxi.} -5 - (2 -metoxi-fenoxi) -2- í'2H-1 -tetrazoi -5-.il -p.iridin-4-il) -pi rimi.din-4 - il-amid-dinátriumán

Zselatin injekciós célokra alkalmas víz

5, ö mg

150,0 mg ad 1,0 ml ej fi) általános képletü vegyület, pl.

5~itoprop il-p i midin - 2 - s zulfonsav-S-(2--hidxoxi-etoxi) -5 (2 ··metoxi - fenoxi} -2 -(2H-i-1etrázol-5-il-piridin-4-il} -pixiraidin-1-íl-amrd-dinétriamso 5,0 mg

Zselatin

Injekciós célokra alkalmas víz

150,0 mg?

ad 1, 0 ml

77, példa

500 mg (Ti általános képietü vegyülatet 3,5 ml Hygiyol 312-ben es 0,03 g benzii-alkoholban szuszpendálnnk. A szusz penziót adagoló-szeleppel ellátott tartányba töltjük, majd a tartányba a szelepen keresztül, nyomás alatt 5,0 g Freon 12töltünk. A Preont a Myylyol/benzil-alkohol elegyben razatás közben oldjak, A spray taxtány kb. löö db, külön-külön adagolható egyedi dózist tartalmaz.

Claims (15)

1. Π; általános képletö vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - a képletben

A és S egyike ~CH= csoportot és a másik -£1== csoportot jelent, vagy A és B egyaránt ~CH~ csoportot jelent;

R~ jelentése fen.ilcsoport, amihez adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő 1-7 szénátoraos alkil-, 1-7 szénátoraos alkilszal f ani 1 -, 1-7 szénatomos a.lkoxi- vagy halogén-szabszfitnens vagy egy 1-7 szénatomos alkilén-dioxi-szcbsztituens kapcsolódik, vagy piridilcsoport, amihez adott esetben 1-7 s zéne t omos a 1 k i 1 - s zabszt.11t ens kapc s ο1ód i k;

R“ teér&zolilcsoporteé jelent, amihez adott esetben 1-7 szénatomos alkil · ssnbsztitnens kapcsolódik;

R? -0-(CRaRb)_a-O-R^s csoportot jelent, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4,

Ra és Rb egymástól függetlenéi hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos a iki lesöpör tót jelent., és

R⁹ hidrogénatomot, bensilcsoportot vagy -CONHR'^1U csoportot jelent, és az utóbbiban R~ pirldllcsoportot jelent, amihez adott esetben 1-7 szénatomos alkil-szobsztituens kapcsolódik;

és

R⁴ - R közül az egyik 1-7 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és a többi hidrogénatomot képvisel.

2. Az 1. igénypont szerinti, vegyülstek, amelyekben A és B jelentése CH .

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A és B közül az egyik nitrogénétomot jelent.

» * ♦ « *»♦

4. Az 1. zgenypont szerinti vegyületek. amelyekben A jelentése nitrogénatom és B jelentése CK .

5. Az 2-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R~ jelentése tétrazoliécsoport„

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, •amelyekben P/ jelentése 1-7 szénatomos aikilosoporttal egyszeresen helyettesített fenéi- vagy piridiiesoporf; el jelentése -G (CH₂5 _kQíP -OÍCHy gl-benzxl vagy -0(Üh₂ > üC 11) dHPl'^ és n értéke 2.

7. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben SÍ jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport és R-R^w jelentése 'hidrogénatom

8< Az 5. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 5-mstii~piridin-2-ssulhoueav-S-(2-hidroxi-etoxi)~5~(2-metoxi· -fenoxi)-2-(2-iH-tetrazol-5-íl-pirídin-4-il)-pirimidin-4-11]·

-amid;

S-izopropil-pridin-S-szulfonsav-S-(2-hdiroxi-etoxi)-5-(2-metoxi -fenoxi)-2- (2 -la-tétrázol- 5- ii-piridin-4-il)-pirimidin-· 4 -ii)-amid.

2. Az 5. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

4-tercier bntil-N-[6- (2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2· -(2-iH-tefcrazol-5-11- píridén-4-ii)-pirimidin-4-il)-benzol szül fonataid;

2- (S- (4:-tercier butié - fenilsznlfonilamino) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2-(2-l.H-tetrazoé-5-ii-piridin-4~il) -pirimidin-4-ii-oxi) -etil-píridin-2-11-karbamát;

Ν-{6-(2-hidroxi-etoxi)-5-Í2-metoxi-fenoxi) -2-{2-lH-fetrazol- 5 - i 1 - ρ í r i d i n - 4 - i 1) - p i r imi -d í n ·- 4 - i 1 ] - ben zο 1 s z η 1 f. οna.mi d;

φ * b-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-f'enoxi) -2-(2-IH-tetrazol- S~1i-píriáin-i - il ) -pixdmídin-4-il} -4-metii-benzolsznifonamid;

N-(G-<2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi) -2-(2-lü-tetrazoi-S~il~piridin~i-ii) -pirímidin-4-ii j - 4-metoxi-benzol szol fon. amid;

M-- (S-- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2 - (2-In···tetrazol - 5-il-pí ri di.n-4 - íl) -pir írni din·· 4 - í 1] --4~met i lazul f an il - benzol szulfonamid;

1 # 3 ~ benzodioxol ·· S-szul.f onsav-S · (2 - hidroxi -etoxi) - 3 - (2 - metoxi·· -tenoxi) -2- (2.-1.H-tetrazol-5 ~il.-pirid.in~l - il) -pirimídin-4 -il-amid;

N-[δ-(2-hidroxi-etoxi)~5~(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-IK-tetrazol-5·· il.-pi.ri.di.n-4 - il) -pirímid.in-4.·· il) -3,4 · áimetoxi -benzolszod. f onami.d;

N-tS-(2-hidroxi-etoxi)-3-(2-metoxi--· fenoxi)-2-(2-lH-tetrazol-5-il-píridin-4-ii}-pirimidin-4-il] -2 , 5-dimetoxi-benzolszültonamid;

piridi.n-3~szulfonsa.v-S~ (3-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2-(2 -1H ~ te t r azo1-5 -í1~p i ri d in-4 -i1)-pirímidin -4 -i1~ amid; 4-tercier butil-h-[G-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-)S-(In-tetrazol-5-í1)-pirídin-2-il) -pirimidín-4-il]-benzol•szulfonamid;

2- (5- (2-metoxi-fenoxi) ~S~fenilszulf onilamino-2 - (2-l'H-cet rázol - S-il-piridin-i-il) ~pirimidir-4~ii~oxí] -etil -piridin-2··ii -karbamát;

2- [-5- (2-metoxi fenoxi) -δ- (4-metil-fenilszulfonálaminoí -2- (2** 44 44 * * 4 4 ♦4« 4Κ* 4*4

4 « « 4

Ή ♦· 44 · ÍR - tat rázol ~S -11 --píriáin - 4 -il ) -pir imiain-l- il -oxi ] -etil -pi reált -2 -il-karbamát;

2- [5- (2-metoxi-fenoxi) -6- {4-metoxi-fenilsaulfonilamino·) -2- (2 -1H -1 e trazο 1 - .5 - í i -pír idín - 4 - i 1) - pirimidin- 4 - i 1 - oxi ] - et i 1 - p i r.idin-2 -11 - karbamát;

2- [ő- {1. 3--benz.odi.QXol---5--i.l--szulfonilami.no) -5- (2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-S -11 --p.iridin.-4-il) -pirimidin-4-il-oxi) -etil-piridin-2-il-feirbamát;

2- [-6 - (3,4-dímetoxi-fenilszulfontlamíno) -5- (2-metoxi - f enoxi) -2 - (2 --IS-tetrazol -5-.il -p.iri.din-4-11.) -pirÍmidin-4 -11 -oxij - etil -pi rídit - 2 - i 1 -karba/mat;

2-[5- (2-metoxi-fenoxi) -6- (2,5-dímetoxi-fenilazulfonilamino) - 2 - (2 -1H -t e t r a s ο 1 - 5 -11 -- p i r í d i n. - 4 - i 1) - p i r i mi d i a. - 2 - i 1 ~ ox i ] -etil pirídén.--2-il -karbamát;

2- [S--(2-metoxi-fenoxi)-2- (2--iH--tetrazol~S~ii-piridin-4 - il} - £ - ρ i r id i n --· 3 - i 1 ~ s zni £ ο n i 1 ami no - ρ i r i mi d i n - 4 - í i - ox i ] - e t i 1 - p i ridin~2-il-karbamát;

2- (5- (2-metoxi~fenoxi) -6- (5 -met 11 -p.iri.din-2 - il.-szulf ona.ia.mino) -2- {2-IH-tetrazol--5-il-piridin-4 - il)-pirimidin-4-11 -oxí1 -etil - páriáin-- 2 - il -karbamát;

2-|£-(5-izopropil-pirídin-2-i1~szültonilamino)-5-(2-metoxi- fenoxi) -2 - (2 - 1.H - tét rázol - S -11 - pir iáin-4 - il) -pirimidin-·!- i 1 -oxí]-et i1-p iri din-2-11-karbamát;

2-[6-(4-tercier batil-fenilsznlíonilamino-5-(2-metoxi-fenoxi) -2- (2-1H-tetrazol-5-il-pirid.in-4~il) -pirzmidin-i-il-ox.i]_: -etil~piriáín~2-il-karbamát;

*♦»* κ*

Ν- [6-(3-benzlloxí-etoxi )~ 1 - (2-metoxi-fenoxi) -2-(2-131-10000zo 1 - 5 - i 1 - ρ i r 1 d .1 n · 4 - i .1 ) - p í r i mi d i n 4 · i 1 j -4 - tere i a r b a t i 1. - bér: zo1szulf onami d;

5-met il -pirídin- 2 - szul.f onsav- (S- (2-benzzloxí -etoxi ) - 5 - >2 -met ·· oxi - f enoxi) - 2 - (2 - 1H-tét rázol - 2 - i 1 ~ pirimi din - 4 - i.l) -amid ; 5-izopropil-plridln-2-sznl.fonsav-[S-í2-benzzloxi-etoxi)-2-(2-metoxi -fenoxi) -2 - (2- 1Ή-tetraxol-5-il-pirimidÍn-4 - 11 ) -amid; 4-teroier fontil-N- (2- [2-(l~et.il-Ik-tetrazoi - 5-1.2 ) -piridÍn-4 -il] -S- (2-bídroxi-etoxi; -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-4-il j -benzol szed fonalaid.

10a Gyógyászati készítmények, különösen endothelin aktivitásokkal összefüggő rendellenességek, elsősorban keringési rendellenességek, pl. magasvérnyomás, iskémia, érgörosök és Angina peetorís kezelésére, azzal j e elemezve , hogy valamely, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti ve* gyűlését és szokásos gyógyászati, hordozóanyagokat és adjavánsokat tartalma znak.

11. kijárás az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyül etek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (Iá) általános képlett vegyületet (ahol a szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott) aprótikus hewis-sav jelenlétében valamely aniddal reagál tatunk; vagy

b) valamely (iá) általános képletű vegyűletet (ahol a szimbólumok jelentése az 1, igénypontban megadott) alkálifémalkoholátta.b, majd hidrazinnal történő reagáitatással a megfelelő amidrazonná alakítunk, majd ezt a vegyűletet valamely nitrittel és savval kezeljük; vagy «

c) valamely, ΐΡ helyéi; hidrogénatomot tartalmazó P; általános képié tű vegyületet k^'^NCO általános képietü ízéértmattal reagáltatnak; vagy

2 ε, dl egy R helyén tetrazoilcsoportot és R' helyén benzilcsoportot, vagy a fenilgyürűn halogénstommal, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alfcoxi-, 1-7 szénatomos alkíléndioxi-, karboxil- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benti lesöpör tót tartalmazó p) általános képietü vegyületben a tetrazol élcsoportot alki.lezzük, majd a reakciót érmékben levő hidroxll-védőcsoportot lene altjuk;

és kívánt esetben egy p; általános képietü vegyületet sóvá s l aki tünk..

12. Az 1-2. Igénypontok bármelyike szerinti vegynletek gyógyászati hatóanyagként, különösen endothelin aktivitásokkal Összefüggő rendellenességek, elsősorba;; keringési. rendellenességek, pl, magas ve ernyőmén. isrkévn.a, érgőrcsok és angina peotoris kezelésűre.

13, ér 1-2, igénypontok bármelyike szerinti vegynletek felhasználása endothelin aktivitásokkal összefüggő rendellenességek, elsősorban keringési rendellenességek, pl. maga s vérnyomás, iszkémia, érgoresők és angina peotoris késelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

14. PA) általános képietü vegynletek - a képletben a szimbólumok jelentése az 1. igénypont szerinti.

15, A. 14. igénypont szerint alábbi vegyüietek;

4-tercier bntil-h- [2- (3-ciano-femilí ~6~ (2-hidroxi-etoxi ; -S- íz-metoxi-fémoxid -pirímídin-4-dl] -benzolszulfonamid;

*»«►* fi jj.

* * * R φ Φ «·«-« «·>« «V» * t * « Φ ♦♦·* »·»· «Φ X->

N- (6- í2-benziloxi-etoxi) -2- (S-ciano-fenil) -.5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimidin-i-il) -1-tercier bucii-benzoisznlfonamid;

4-tercier butil-N- )2- (1-ciano-feni 1) -6- (2-hidrox.i-etoxi; -5- (2 -metoxi - fenoxi) -pi remiden-4 -il) - benzol szol f on.am.id;

N~ [6- (2-benziloxi ·· etoxi) -2- (4-ciano-fenéi 5 -5- (2-metoxi-fenoxi) -pirimídin-i-ie]-4-tercier butii-foencolssulforamid;

4-tercier butil-M- [2- (2-oiano-péridin-4-ii; -S- (2-hidroxi-etoxi) -5- (2-metoxi - fenoxi) -pirim.idin-4 -il J -benzolszeilfonamíd;

N- (2- (2-ciano-piridin-i-il) -€- (2-hedroxi-etoxi) -5- (2-metoxi -fenoxi) -pirifaiden-i -ii) -benzoisznlfonamid;

B~ [2- (2-ciann-piridin-4-il) -6- (2-hidroxi-etoxi) --S- (2 -metoxi -fenoxi) -pirimidin-i -el) - 4 -metii--benzolszolfonamid;

N-- (2- Í2-cianm-piridin-i- il) -6 - (2-hidroxi-etoxí) -5- (2-metoxi -fenoxi)-pirImiden-4-i1)-4-metoxi-benzolsznifonami d;

N- (2- {2-oiano-piridin-i-íl) -S~ (2-hidroxi-etoxí) —5- (2-metoxi -fenoxi ? -pirimidin-4-el) -4-metilszalfanéi-benzoleznefonamid 1, 2 -henzodioxol- 5-szül f onsav-2- (2 -clano-piridin-4 - il) - .6- (2-hldroxi -etoxi) -5- (2 - metoxi - fenoxi) -pirimidin-4 -il-amid;

N- [2 (2-ciauo-piriden-4-il) -6- (2-hidroxl-etoxi) -5- (2-metoxi -fenoxi)-pirimidin-4 -il) -3,4-demetoxi-henzoeszulfonamid;

N-[2-(2-ciano-piridin-i-il)-S~(2-hidroxi-etoxi)-5-<2-metoxi -fenoxi) -pirimidin-4-il) -2,5 -dimstoxa -benzoiszulf onamid; piridin-3-3zuifonsav-2·· fi-oiano-piridin-l-íi) ~g.~ (2-hidroxi·· etoxi) -S- (2-metoxi - fenoxi ) -pirimidin~4-ia-amid;

5 - me t i 1 - pi r i d i n - 2 - a zu I f ons a v - 2 - {2 - o i ano - p a r i d i n - 4 -11) - 6 - (2 -hidroxl-etoxi)-5- (2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-i-ii~amid;

S - i a op rop i 1 -- p i r 1 d i n - 2 - s z η 1 f ons a v - 2 - (2 ·· e i ano - p i r i d i n - 4 - i 1) - 6 <· '

-2-hidroxi -etoxi; -5 -- (2 -metoxí -fenoxi) -pirimidin-·4 -i 1 -amid;

4- tercier butii-h- [2- (5-clano-píridin-2-il)-6- (2-hidroxi -etoxi) -5- (2-metcxi-fenoxl) -plrlmidln-i-il] -benzolezulfonamíd;

h- (6- (2-bensiloxi-etoxi) -2 - (2-o’iano-piridin-4-il) --5- (2-mez oxi-fencxí) -pirimídin-4-il) -4-tercier butil-benzoi szült orrami d;

5- izopropil-píridin-2- szulfousav-N-[S-(2-benőiloxi-etoxi)- 2 ~ (2-oiano-pirídia-4-il) -5- (2-metoxí-feitexi) -pirímddin-4 -11} -amid.

16. Eljárás a 14. igénypont szerinti (IA) általános képleté vegyületek előállítására, azzal jellemezve, négy (í) valamely (11) általános^ fcépletá vegyhietet (mely képletben R'' jelentése 3- vagy 4~ciano-fenil-esoporb, Hal jelentése halogénatom és a többi szimbólum jelentése az 1.

θ’!

igénypontban megadott} valamely R0- (CRaRb) _n-0R..... általános képleté vegyáletiel reagál tatunk (mely képletben M jelentése alkáli fématom., Rt jelentése hidrogénatom vagy benzilosoport; és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypontban, megadott);

vagy

b) valamely (111) általános képietü vegyuletet (mely képletben R¹'¹' jelentése 2- vagy 4-plridil-N-oxid és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely irialkil-szilil-cíaniddal és trialkil-aminnal reagálhatunk.