SA95160421B1 - سلفوناميدات sulphonamides - Google Patents
سلفوناميدات sulphonamides Download PDFInfo
- Publication number
- SA95160421B1 SA95160421B1 SA95160421A SA95160421A SA95160421B1 SA 95160421 B1 SA95160421 B1 SA 95160421B1 SA 95160421 A SA95160421 A SA 95160421A SA 95160421 A SA95160421 A SA 95160421A SA 95160421 B1 SA95160421 B1 SA 95160421B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- pyridin
- methoxy
- pyrimidin
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 7
- -1 tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 16
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYBHREFITGVQLM-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1 UYBHREFITGVQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006387 trifluoromethyl pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RMAAKAXIBMBZRS-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=C(ONC2=NC=NC=C2)C=CC=C1 RMAAKAXIBMBZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=N1 OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 13
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N (2z)-n-diazoniopyridine-2-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=N1 RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- OIRYSNYGVAJFEF-UHFFFAOYSA-N azanium;sodium;azide;chloride Chemical compound [NH4+].[Na+].[Cl-].[N-]=[N+]=[N-] OIRYSNYGVAJFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol;sodium Chemical compound [Na].CC(O)OCC1=CC=CC=C1 JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTBGKHFJEQITFY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2[N+](=CC=CC=2)[O-])OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YTBGKHFJEQITFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGHGTZIQCZFBE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NEGHGTZIQCZFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol Chemical compound CC(O)OCC1=CC=CC=C1 RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOQAYNXPKBFJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-[(5-methylpyridin-2-yl)sulfonylamino]-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 FYOQAYNXPKBFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECYSZQWEZFBSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-(1,3-benzodioxol-5-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOC(=O)NC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 HECYSZQWEZFBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHNPXSUTNWOSF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 BLHNPXSUTNWOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWHRHYVSNHDCO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UDWHRHYVSNHDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJVUPNECPKRBA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(2,5-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]-1h-pyrimidin-2-yl]oxy]ethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)NC=2NC(N=CC=2OC=2C(=CC=CC=2)OC)(OCCOC(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 FYJVUPNECPKRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIPLJCNZGDHSB-UHFFFAOYSA-N 3-[4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N=C1Cl JCIPLJCNZGDHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(C#N)=C1 UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDKQNSTGLBIAT-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-1-ium-2-sulfonate Chemical compound CC1=CC=CN=C1S(O)(=O)=O PQDKQNSTGLBIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1Cl SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVRHGPKSBUMIO-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(C#N)C=C1 IKVRHGPKSBUMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKHKVQQXYVTI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WSNKHKVQQXYVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1 HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOLXEIREUVZOP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AZOLXEIREUVZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUUDVAKLXYINL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WEUUDVAKLXYINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[6-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-4-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=NC=C1 IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N diazidoamine Chemical compound [N-]=[N+]=NNN=[N+]=[N-] MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QNRLTJAYWJYZHK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 QNRLTJAYWJYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJYLNSCARGELH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 YLJYLNSCARGELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWJEDKVMNINTP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 ZTWJEDKVMNINTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFSDWITBOJTED-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical class COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 VDFSDWITBOJTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJIIAOSVICWTB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 MHJIIAOSVICWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOMCQVWQLCZGZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1 MPOMCQVWQLCZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSUOOCBOGMNKA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1 ORSUOOCBOGMNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMPTHORQNNFIE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 XNMPTHORQNNFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة:حيث r8-RI ،B ،A حسب الوصف هنا هي مثبطات للإندوثيلين endothelin والتي يمكن استخدامها لعلاج الأمراض المرتبطة بالاندوثيلين ENDOTHELIN مثل ضغط الدم المرتفع high blood pressure. من النافع أيضا التخليق الكيميائي لهذه المركبات وتركيبات دوائية تحتوي على هذه المركبات.
Description
- ا ستفوناميدات Sulphonamides الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بسلفوناميدات sulphonamides جديدة وباستخدامها كأدوية. وبالتحديد؛ يتلق الاختراع بمركبات جديدة لها الصيغة: R? RISO,NH R* RS a oe 0 0 8 \ + (_> تي R® 3 © حيث أن : تدل ل على فنيل phenyl أو فنيل phenyl مستبدل بواسطة هالوجين Cis <halogen carboxyl «Cj.7-alkylenedioxy «C;7-alkoxy «alkyl أو strifluoromethyl أو حلقة غير متجانسة heterocyclyl مختارة من حلقات غير متجانسة heterocycles بها © و١ أعضاء؛ أحادية أو ثنائية الحلقة لها أوكسجين coxygen أو نيتروجين nitrogen أو sulphur كذرة غير متجانسة hetero tatom ٠١ R? Jas على tetrazolyl «¢tetrazolyl مستبدل مع «carboxy «cyano ¢«Cp.7-alkyl الجنوطاتمهني<معللة-برنا)» amidino «thiocarbamoyl «carbamoyl «formyl c<hydroxymethyl أو thydroxyamidino تدل RP على بقية ¢-O-(CR*RY),-OR’ Vo تدل 85-87 على هيدروجين؛ و«مطافج thalogen sl تدل 187 على هيدروجين؛ الرجعدء؛ benzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة <halogen carboxyl «C;.7-alkylenedioxy «C;.7-alkoxy «C;.7-alkyl أو trifluoromethyl أو SA ¢C(O)NHR" يدل RY على phenyl «phenyl ¢Cig-alkyl مستبدل بواسطة «Cy1.7-alkyl chalogen trifluoromethyl 0 tcarboxyl «Cj7-alkylenedioxy ¢«Cj.7-alkoxy | ٠ أو pyridyl أو pyridyl مستبدل بواسطة ١ أو ¥ من مجموعات ¢Cpr-alkyl
دس تدل 182 و1285 على هيدروجين ¢Cr-alkyl § hydrogen تدل Jen أء “أو ؛؛و ٍِ A Ji و3 على 011؛ أو يدل asl الرمزين هم أو 3 على nitrogen ويدل الآخر على «CH J ِ J 5 182 على هيدروجين ويدل asl الرمزين A أو B على aY Jus (NO) N-oxide 5 على «CH وأملاح مفيدة دوائيا لمركبات الصيغة I من الأمثلة على بقايا الحلقات الاحادية او الثنائية الغير المتجانسة heterocycles والتي بها في الموضع © و ؛ أوكسجين + أو نيتروجين أو كبريت كذرة غير متجانسة c<hetero atom & -2 4-pyridyl 2- ,4- & 5-pyrimidinyl 3-furyl | ٠ & -3,-2؛ 3-thienyl 1,2- & 1,4-diazinyl & -2 «quinolyl «purinyl <benzothienyl «benzofuranyl <imidazolyl «thiazolyl «oxazolyl <quinazolyl isoquinolyl ويمكن استبدال البقاياء على سبيل المثال بواسطة ١ أو ؟ من مجموعات تولله-. يفضل pyridyl أو pyridyl مستبدل بواسطة ١ أو ¥ من مجموعات Crralkyl الوصف العام للإختراع yo يشير المصطلح "Cry" المستخدم هنا إلى مجموعات بها 7-١ ذرات كربون؛ يفضل ١-؛ ذرات كربون. يمكن أن تكون مجموعات alkoxy s alkyl مستقيمة السلسلة أو متفرعة. إن methyl sec & tert.butyl «butyl cisopropyl «propyl «ethyl هي أمثلة لمجموعات الالكيل alkyl المذكورة. يشير halogen إلى «iodine s bromine «chlorine «fluorine يفضل .chlotine إن مجموعة مفضلة من مركبات الصيغة (I) تشتمل على تلك التي فيها يدل By A على CH © أو يدل أحد الرمزين Bs A على نيتروجين. يفضل أن يدل RY على بقية 1601م مستبدل أحاديا أو ثنائياء أو بقية epyridyl مستبدل أحاديا بواسطة 1وللة0:.7؛ وبخاصة بقية Cromalkyl substituted 2-pyridyl يفضل أن يدل 182 على بقية 16092011. يفضل أن يدل R? على - «-O(CHy),O-benzyl «O(CH,),OH أو Leis «-O(CH,),OC(O)NHR" يدل لع على 1وفتدوم وبخاصة 2-pyridyl يفضل أن يدل « على 7. وضمن هذه المركبات فإن التي لها أهمية خاصسة ve هي تلك التي فيها يدل RY على Crp-alkoxy ويدل 85-8 على هيدروجين؛ أو يدل —le RY ¢halogen يدل R7 على ولج Jus تع ع و1853 على هيدروجين؛ يدل A على نيتروجين ويدل 3 على .CH عل
إن طلب البراءة الأوروبية رقم 0٠06977 و طلب البراءة الأوروبية رقم OYA A تصف سلفوناميدات sulfonamides لها نشاط مثبط لإندوثيلين .endothelin-inhibiting activity يمكن تصنيع مركبات الصيغة () بواسطة: (أ) تفاعل مركب من الصيغة (01: R* RS 50 0 مول 0 تل Hal R® حيث تدل R12 على or 4-cyanophenyl -3 أ Hal Jas 2- or 4-pyridyl N-oxide على halogen وبقية الرموز لها المدلول المذكور أعلاه؛ مع مركب الصيغة '017-.(0828)-210,؛ حيث يدل 14 على فلز قلوي Jus alkali metal !7 على هيدروجين» benzyl أو benzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة <halogen ٠ التوللقجرا» جر- «Ci.7-alkoxy <ج<متوعد1وللةجن carboxyl أو trifluoromethyl رثع R® و« لهم المدلول المذكور أعلاه؛ أو (ب) تفاعل مركب من الصيغة (ID) تج 4ج و am مهل أي قثي R? حيث Jy !لع على or 4-pyridyl N-oxide -2 وبقية الرموز لها المدلول المذكور del yo مع ¢trialkylamine trialkylsilyl cyanide أو (ج) تفاعل مركب من الصيغة (I) حيث يدل 12 على cyano وبقية الرموز لها المدلول المذكور أعلاه مع azide في وجود حمض لويس Lewis خال من البروتونات القابلة للتفكك؛ أو (د) تحويل مركب من الصيغة (I) حيث يدل 12 على سيانو cyano وبقية الرموز لها المدلول المذكور أعلاه بواسطة كحولات فلز قلوي alkali metal alcoholate وبعد ذلك بواسطة hydrazine ٠ إلى amidrazone المقابل ومعالجته بواسطة nitrite وحمض؛ أو (ه) Jeli مركب من الصيغة () حيث يدل 187 على هيدروجين مع isocyanate من الصيغة RI'NCO أو yer
اج - (و) تحويل مجموعة cyano في مركب الصيغة () حيث يدل 182 على cyano وبقية الرموز لها المدلول المذكور أعلاه إلى مجموعة معتفتسة «thiocarbamoyl «carbamoyl! formyl <hydroxymethyl «carboxy «Ci.7-alkoxycarbonyl أو ¢thydroxyamidino أو (ز ألكلة alkylating مجموعة tetrazolyl في مركب من الصيغة (I) حيث يدل R? على ٠ه tetrazolyl ويدل R’ على benzyl benzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة chalogen تولتجن «Ci.7-alkoxy تودمتةعه1وللةجر» carboxyl أو ¢trifluoromethyl وإنشقاق مجموعة واقية لل hydroxy من mite التفاعل؛ و؛ عند الرغبة؛ تحويل مركب من الصيغة )1( الناتج إلى ملح salt يجرى تفاعل مركب الصيغة (ID) مع مركب الصيغة -1)0)0858.01 (نمط الطريقة ١ ( بملاءمة في glycol مقابل لهذا المركب كمذيب؛ على سبيل المثال» في ethylene glycol عندما يكون =n ؟ ويدل 82 و28 على هيدروجين. يفضل أن يكون الفلز القلوي alkali metal M هو sodium ويفضل أن يدل HCI على chlorine يجرى التفاعل بملاءمة أثناء التسخين؛ على سبيل : المثال إلى ٠؛-١٠٠*مئوية. وفقا لنمط الطريقة المذكورء يتم الحصول على مركبات من الصيغة ض Cua (ID) يدل 18 على Bs A Jus cyano على «CH أو يدل 2 على هيدروجين ويدل أحد ١ الرمزين هه أو 8 على 11-0306 Jus الآخر على «CH ويدل 187 على بقية !187 كما تم تعريفها أعلاه؛ والرموز الباقية لها المدلول المذكور. في نمط الطريقة (ب)؛ يفضل تفاعل N-oxide من الصيغة (II) مع trimethylsilyl cyanide triethylamine 5 يجرى التفاعل بملاءمة في acetonitrile أثناء التسخين إلى درجة حرارة إعادة تكثيف بخار خليط التفاعل. وفقا لنمط الطريقة المذكور؛ يتم الحصول على مركبات الصيغة (0) © حيث يدل ع على سيانو Jus cyano أحد الرمزين A أو B على نيتروجين ويدل الآخر على CH وللرموز الباقية المدلول المذكور. في التفاعل وفقا لنمط الطريقة (بجب)؛ يمكن إستخدام azide على سبيل المثالء guanidinium azide sodium azide أر trimethylsilyl azide يمكن إستخدام أملاح cammonium على سبيل المثال Jie ammonium chloride أحماض لويس Lewis يمكن إجراء التفاعل في مذيب Yo قطبي خال من البروتونات القابلة للتقكك مثل dimethylformamide أو «dimethylsulphoxide بملاءمة أثناء التسخين؛ على سبيل المثال إلى درجة حرارة ١٠١٠-١٠٠*مثوية. يتقدم تفاعل مركب من الصيغة cua (I) يدل ث1 على cyano مع hydrazine وفقا لنمط الطريقة (د) عن طريق ciminoether الذي يتم منه الحصول على camidrazone أي مركب يقابل علا
- - الصيغة Cua (I) يكون 2 = «-CH(NH)NHNH, بواسطة hydrazine زائد. يتحول amidrazone بواسطة النترزة nitrosation إلى iminoazide الذي يتدور تلقائيا إلى 160020171. وفقا لنمططي الطريقة (ج) و(د)؛ يتم الحصول على مركبات من الصيغة Cus (I) يدل 1 على tetrazolyl ولبقية الرموز المدلول المذكور.
° يمكن إجراء التفاعل وفقا لنمط الطريقة (ه) بطريقة معروفة بذاتها لتحضير carbamates من alcohols و «isocyanates على سبيل المثال في مذيب عضوي لا مائي مناسب» على سبيل المثال» ctoluene Jie hydrocarbon وبملاءمة أثناء التسخين. يمكن توليد isocyanate موضعياء على سبيل المثال؛ من azide الصيغة ,8001 بإعادة الترتيب الحرارية. وفقا لنمط الطريقة المذكور؛ يتم الحصول على مركبات من الصيغة (I) حيث يدل 18 على بقية -C(O)NHR"
٠ والرموز الباقية المدلول المذكور.
يمكن إجراء تحويل مجموعة R? cyano في مركب من الصيغة (I) إلى مجموعة camidino formyl ¢hydroxymethyl «carboxy ¢lower-alkoxycarbonyl «thiocarbamoyl <¢carbamoyl أو hydroxyamidino وفقا لنمط الطريقة (و) بطريقة معروفة بذاتها لتلك التحويلات. على سبيل (Jal) يمكن تحويل مجموعة cyano بالمعالجة بواسطة كحولات قلوية عتمامطمعلة «alkali على Vo سبيل المثال» بواسطة sodium methylate في «methanol إلى iminoether (أي؛ المجموعة (C(NH)OCH; |ّ الذي يمكن تحويله موضعيا بالمعالجة بواسطة hydrochloric acid إلى alkyl carboxylate (على سبيل المثال المجموعة «(-COOCH; التي يمكن تصبنها إلى حمض carboxylic بالمعالجة بواسطة قلوي كحولي alcoholic alkali بطريقة «ily يمكن تحويل ciminoether الناتج موضعياء بالمعالجة بواسطة ammonium chloride في methanol إلى مركب amidino المقابل (12 (amidino | ٠ ويمكن تحويله بالمعالجة بواسطة قلوي مائي aqueous alkali والتحميض G— a3 acidification إلى مركب J idl carbamoyl (-C(O)NH, = Rr?) . بمعالجة ciminoether الناتج موضعياء بواسطة hydroxylamine ومحلول sodium acetate المائي؛ يمكن الحصول على مركبات hydroxyamidino المقابل R’) = 20021010011-). يمكن إختزال مجموعة carboxy بالمعالجة بواسطة عوامل مختزلة مثل sodium dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminate +٠ في toluene إلى مجموعة hydroxymethyl ويمكن أكسدتها إلى مجموعة formyl بالمعالجة بواسطة عوامل مؤكسدة .manganese dioxde Jie في تتابعات التفاعل المذكورة؛ يجب ألا يحتوي 13 على مجموعة chydroxy أي يجب ألا يدل R®
على هيدروجين؛ ولكنه يجب أن dy على سبيل «Jia على benzyl : ل
- ا يمكن إجراء ألكلة مركب من الصيغة (0 وفقا لنمط الطريقة (ز) بطريقة معروفة بذاتهاء على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة lower-alkyl halide في وجود 32218 tert-butylate K Jie في ctetrahydrofuran بحيث يمكن فصل خليط نتج بهذه الطريقة من مركبات -١ و"- lower-alkyl-tetrazolyl الصيغة (I) بطريقة معروفة بذاتهاء على سبيل المثال؛ بالتحليل ٠ الكروماتوجرافي. إن المجموعات المناسبة الواقية لل hydroxy هي؛ على سبيل (JE مجموعات alkylsilyl ٠ واقية dimethyl-tert-butylsilyl Jia و ستول بطو التي يمكن تقديمها وإنشقاقها من منتج التفاعل بطريقة معروفة بذاتها. وفقا لنمط الطريقة (ز)؛ يتم تبعا لذلك الحصول على مركبات من الصيغة (I) حيث يدل R? على بقية lower-alkyl-tetrazolyl ويدل 18 على هالوجين .halogen ye يمكن تحويل مركبات من الصيغة ( التي تحتوي على مجموعة carboxy أو tetrazolyl بطريقة معروفة بذاتها إلى أملاح يمكن إستخدامها صيدلياء على سبيل المثال» أملاح قلوية alkali Jie salts أملاح 18 و أو أملاح فلزات أرضية قلوية Jie alkaline earth metal salts أملاح Ca أو Mg أو أملاح مع .monoethanolamine (fi amines يمكن تحضير المركبات المستخدمة كمواد بادئة؛ بقدر ما هي معروفة أو تحضيرها No موصوف لاحقاء بطريقة مشابهة لطرق معروفة أو لطرق موصوفة لاحقا. إن مركبات من الصيغة ( المذكورة أعلاه هي مثبطات لمستقبل endothelin هكذا يمكن إستخدامها لعلاج إعتلالات تصاحبها أنشطة cendothelin وبخاصة إعتلالات الجهاز الدوري مثل إرتفاع ضغط الدم؛ فقر pal الموضعي الإحتباسي؛ التقلصات الوعائية والذبحة الصدرية. الوصف التفصيلي للاختراع Ye يمكن توضيح الفعالية المثبطة لمركبات من الصيغة () على مستقبلات endothelin بإستخدام إجراءات الإختبار الموصوفة لاحقا: -١ تثبيط إرتباط endothelin إلى مستقبلات ET, المعاد تكوينه تم إستتنساخ cDNA شفرة حامض نووي بشرية (M.
Adachi, Y.-Y.
Yang, Y.
Furuichi and ©. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272( والتعبير عنه في النظام الخلوي للباكولوفيروس- vo الحشري baculovirus-insect cell system عولجت خلايا الحشرة المصابة بالباكولوفيروس من YY مخمر بالطرد المركزي x ove) جاذبية أرضية؛ ١١ دقيقة؛ ؛"مئوية) بعد ٠١ ساعة من الإصابة؛ وأعيد تعليقها في منظم tris )© مللي جزيئي جرامي؛ الرقم الهيدروجيني 7,4 ١ مللي جزيئي جرامي 148012) وعولجت مرة أخرى بالطرد المركزي. بعد sale) تعليق ومعالجة بالطرد لا
CA
المركزي لمدة أخرى؛ علقت الخلايا في 8060 مل من نفس المنظم وجففت بالتجبيد في تفتت الخلايا عند إذابة المعلق في هذا الخليط المنظم التوتر. بعد إعادة دورة ae) Yes جاذبية أرضية؛ X You uv) التجفيف بالتجميد/ الإذابة؛ تجانس المعلق وعولج بالطرد المركزي مللي جزيئي جرامي؛ الرقم الهيدروجيني " 0) tris دقيقة؛ ؛*مئوية). بعد التعليق في منظم ٠ ١ تم تخزين أجزاء (sucrose مللي جزيئي جرامي YOu (MgCl مللي جزيئي جرامي YO 4,لاء؛ 5 ملليلتر (مكون البروتين 7,5 مجم/ ملليلتر تقريبا) في -065"مئوية. ض لأجل إختبار الإرتباطء تذاب المستحضرات الغشائية المجففة بالتجميد؛ وبعد الطرد دقائق؛ يعاد تعليقها في منظم الفحص ٠١ المركزي؛ في ١٠*مئوية و7000 جاذبية أرضية لمدة مللي جزيئي Yo يحتوي على Vt الرقم الهيدروجيني dis مللي جزيئي جرامي منظم ©) ٠٠١ ألبومين مصل بقري). يحضن 14,05 EDTA مللي جزيئي جرامي ١و MnCl جرامي ٠ als Sia 0 ميكروجرام من البروتين مع Vio ميكرولتر من هذا المعلق الغشائي المحتوي على كوري/ مللي جزيئي جرامي) في منظم فحص 77٠١٠ (النشاط الفرعي endothelin -'*] من ْ بيكو جزيئي جرامي) و١٠٠ ميكرولتر من منظم ض ٠١ دورة في الدقيقة؛ التركيز النهائي You) فحص يحتوي على تركيزات مختلفة من مركب الإختبار. تجرى الحضانة في ٠٠"مئوية لمدة ساعة. يجرى فصل الربيطات المشعة الحرة والمرتبطة بالغشاء YE لمدة ied ساعتين أو في ٠ بواسطة الترشيح على مرشح من الألياف الزجاجية. قد ذكرت الفعالية المثبطة لمركبات من الصيغة (ICs) بإعتبارها التركيز المقبط-+# ١ التي تم تقديرها في إجراء الإختبار المذكور في جدول 0( أي التركيز [نانوجزيئي جرامي] المطلوب 750 من الإرتباط النووي .endothelin 251 ل | ١ جدول Y ee ew ee em ee ye
Yer
- "- تثبيط الإنقباضات المستحثة بواسطة endothelin في حلقات أورطي الجرذ المعزولة قطعت حلقات طولها © مم من الأورطي الصدري لجرذان Wistar-Kyoto البالغة. أزيلت البطانة الوعائية بحك السطح الداخلي بخفة. غمرت كل حلقة في 7١“"مئوية في ٠١ ملم من محلول Krebs-Henseleit في plea معزول مع dalled) الغازية بواسطة 790 0 و78 ي00. تم قياس الإمتداد متساوي القياس للحلقات. تمدت الحلقات إلى توتر أولي “ جم. بعد الحضانة لمدة ٠١ دقائق مع مركب الإختبار أو مادة (AG أضيفت جرعات تجميعية من endothelin تم التحقق من فعالية مركب الإختبار بالإزاحة المراقبة إلى اليمين في منحنى الجرعة - الفعالية endothelin-1 في وجود تركيزات مختلفة من العامل المضاد. تتفق هذه الإزاحة إلى اليمين (أو نسبة الجرعة) مع Jalal من قيم التركيز الفعال- endothelin (ECso) ٠ في وجود وفي غياب العامل cabal وتشير dag ٠ 200 إلى تركيز endothelin المطلوب لنصف أقصى إنقباض. قد تم حساب قيمة ALE pA; وفي مقياس لفعالية مركب الإختبارء بإستخدام برنامج حاسب آلي وفقا للمعادلة التالية من "نسبة "Ae jad) لكل منحنى جرعة - فعالية منفرد. ثم = لوغاريتم (نسبة الجرعة-١)- لوغاريتم (تركيز العامل المضاد) إن قيمة ECso ل endothelin في غياب مركبات الإختبار هي ١.7 نانو جزيئي جرامي. Vo قد ذكرت قيم يهم الناتجة مع مركبات الصيغة (0) في جدول NY جدول Y ee Te ال ل ا ee ee على أساس قدرتها على تثبيط إرتباط endothelin يمكن إستخدام مركبات من الصيغة (I) ٍ كأدوية لعلاج إعتلالات يصاحبها إنقباض وعائي بتكرار متزايد. من ABA هذه الإعتلالات». ضغط الدم المرتفع؛ إعتلالات الشرايين التاجية؛ القصور القلبي؛ فقر الدم الموضعي الإحتباسي بالكلى © وعضلة القلب؛ القصور الكلويء الميز الغشائي؛ فقر pall الموضعي alfa) بالمخ؛ الجلطة المخية؛ الصداع النصفيء النزيف تحت العنكبوتي؛ متلازمة easily وإرتفاع ضغط الدم الرئكوي.
- ١. يمكن أيضا إستخدامها في تصلب الشرايين؛ منع إعادة التضيق بعد التوسيع الوعائي المتسحث بالبالون؛ الإلتهابات؛ قرح المعدة والإثنى عشر؛ قرحة الفخذء التعفن سالب جرام؛ الصدمة؛ الإلتهاب وفي علاج؛ والوقاية من؛ مضاعفات الداء السكري cl (BUI الكلوي الكبيبي؛ المغص الكلوي؛ ‘endothelin بالإضافة إلى الإعتلالات الأخرى المصاحبة لأنشطة cyclosporin ومضاعفات تقديم يمكن تقديم مركبات من الصيغة (0 بالفم؛ بالشرج؛ أو بخلاف الطريق المعوي؛ على سبيل ° المثال» في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ في الفخذء عبر الأدمة؛ تحت اللسان؛ كمستحضرات اللبوسات؛ cally المعلقات؛ المحاليل للتقديم ٠ خاصة بالعيون؛ على هيئة رذاذ الكبسولات؛ الأقراص قطرات العين؛ المراهم أو محاليل الرذاذ هي أمثلة لأشكال التقديم. pind) محاليل إن التقديم في الوريد؛ في العضلء أو بالفم هو طريقة إستخدام مفضلة. تتوقف الجرعات ” بمقادير فعالة على طبيعة المقوم الفعال النوعي؛ عمر (I) التي تقدم فيها مركبات من الصيغة ٠ ٠٠١-١١ ومتطلبات المريض؛ وأسلوب التقديم. بصفة عامة؛ تؤخذ في الإعتبار جرعات حوالي مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم. يمكن أن تحتوي المستحضرات المحتوية على مركبات من الصيغة )1( على إضافات خاملة أو فعالة أيضا من ناحية التأثير الدوائي. يمكن مثلا أن تحتوي الأقراص أو المستحضرات الحبيبية على سلسلة من المواد الرابطة؛ المالئة؛ الحاملة؛ أو المخففة. يمكن مثلا وجود المستحضرات السائلة على هيئة محلول معقم قابل للإمتزاج بالماء. يمكن أن Ne تحتوي الكبسولات على مادة مالئة أو مثخنة بالإضافة إلى المقوم الفعال. بالإضافة إلى ذلك يمكن أيضا وجود إضافات محسنة للنكهة وأيضا مواد تستخدم عادة كعوامل حافظة؛ مثبتة؛ محتجزة للرطوبة؛ ومستحلبة بالإضافة إلى أملاح لتغيير الضغط التناضحي؛ مواد منظمة؛ وإضافات أخرى. يمكن أن تشتمل المواد الحاملة والمخففة المذكورة من قبل على مواد عضوية أو غير «talc «magnesium stearate ¢starch عوماعمل النشا «gelatine «¢ عضوية؛ على سبيل المثال؛ الماء ٠ إلخ. إن شرط أساسي أن تكون كل المواد epolyalkylene glycols «gum arabic الصمغ العربي المساعدة المستخدمة في تصنيع المستحضرات غير سامة. «dimethylformamide إلى DMF توضح الأمثلة التالية الاختراع بمزيد من التفصيل. يشير .cthyl acetate إلى EtOAc ويشير ctetrahydrofuran إلى THF يشير ١ مثال re جم من VV +, 4 5 dimethoxyethane ملليلتر من ٠٠00 يضاف (0 4-[4-(4-tert-butyl-phenyl-sulphonylamino)-6 -chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2- yl]-pyridine 1-oxide
- ١١ -
دفعة واحدة إلى محلول من 77,0860 جم من sodium في 160 ملليلتر من glycol ع«10يط». يسخن
المحلول في sede لمدة 7١ ساعة مع التحريك؛ وبعد ذلك يبردء يسكب في + You ملليلتر من
0 ويعالج بعد ذلك بواسطة CH;COOH إلى الرقم الهيدروجيني *. يستخرج الخليط ؟* مرات
بواسطة EtOAc ويغسل الطور العضوي بواسطة Ching (HO بواسطة ,010807 ويبخر تحت © ضغط مخفض. يعاد تبلور البقية من CH3CN ومرتين بعد ذلك من خليط من .CH;CN 5 acetone
هكذا تم الحصول على
4- [4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-
pyrimidin-2-yl]-pyridine 1-oxide
تحضير المواد البادئة:
0٠ (ب) يضاف 507,١ جم من 4-cyano-pyridine (794) دفعة واحدة إلى محلول من 1,10 جم من sodium في ٠٠١ ملليلتر من MeOH المطلق. بعد © ساعات؛ء يضاف 19,8 جم من 111101 مع التحريك بشدة. يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف إليه ٠00 ملليلتر من Gas cether ثم يرشح الراسب بالإمتصاص ويجفف بعد ذلك في Agi تحت ضغط مخفض. هكذا يتم الحصول على 4-amidino-pyridine hydrochloride (نقطة الإنحلال 45 47-7 (Asie
٠ (ج) يضاف 4 جم من diethyl (2-methoxyphenoxy)malonate بالتتقيط خلال ٠ دقيقة إلى محلول من 97,60 جم من sodium في 506٠0 ملليلتر من MeOH بعد ذلك يضاف YEA جم من amidine hydrochloride الذي تم الحصول عليه في (ب) دفعة واحدة. يحرك الخليط في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ويبخر في ٠*"مئوية تحت ضغط مخفض. تعالج البقية بواسطة +01 ملليلتر من ether وترشح بالإمتصاص. يذاب قرص الترشيح في sible ٠٠٠١ من 11:0
v0 ويعالج قليلا بقليل بواسطة ٠٠ ملليلتر من 011:00011. يرشح الراسب بالإمتصاص؛ يغسل بواسطة 5٠6٠0 ملليلتر من 11:0 ويجفف في 80"مثوية تحت ضغط مخفض. هكذا يتم الحصول على 5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidine-4,6-diol (أو Silas كيميائي)؛ نقطة الإنصهار فوق ١ ٠7*مئوية.
)3( يسخن معلق من ١٠,6 جم من 5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidine-4,6-
Ye في ١7٠"مئوية في حمام زيت لمدة POC كيميائي) في 780 ملليلتر من Blas (أو diol vo ساعة مع التحريك بشدة. يتغير خليط التفاعل تدريجيا إلى سائل بني داكن يتبخر تحت ضغط ٠٠٠١ ويبخر. تذاب البقية في toluene ملليلتر من ٠ مخفض ويرفع بعد ذلك “ مرات بواسطة عياري حتى ¥ NaOH و11:0 وتعدل بعد ذلك بواسطة hill تعالج بواسطة «CHC ملليلتر من
عل
١7 — - يصبح للطور المائي رقم هيدروجيني A يفصل الطور العضوي ويستخرج الطور المائي مرتين بواسطة (CHCl تجفف مستخرجات CHCl المجمعة بواسطة (MgSO, وتبخر حتى نصف الحجم؛ وتعالج بواسطة ٠٠٠١ ملليلتر من acetone ويقطر CHCl المتبقي في الضغط العادي؛ بعد الترك في ثلاجة لمدة ساعتين؛ ترشح البلورات بالإمتصاص وتجفف في + shat طوال هه الليل . هكذا يتم الحصول على 4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridin-4-yl)- pyrimidine نقطة الإنصهار 0-1977 A ACY A )3( يغلي محلول من 17,4 جم من 4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidine في lle ٠٠١ من CH3CN عند إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات مع V0 ملليلتر من محلول حمض فوق الخليك ٠ للاعة /١١ peracetic » وبعد ذلك يبرد ويحفظ في ثلاجة طوال الليل. ترشح البلورات بالإمتصاص وتجفف في #٠ مثوية تحت ضغط مخفض. هكذا يتم الحصول على «4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridine 1-oxide نقطة الإنصهار 15-14 ٠١تمثوية. (و) يحرك محلول من 1,4 جم من OVA 4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridine l-oxide \o جم من p-tert-butylphenyl-sulphonamide potassium في Yoo ملليلتر من DMF المطلق في درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. بعد ذلك؛ يسكب خليط من ١5٠١١0 ملليلتر من HO و١٠٠٠ ملليلتر من :006 مع التحريك (LSS بحيث يتكون راسبا. يعمل المعلق إلى الرقم الهيدروجيني ٠ بواسطة «CH3;COOH ويرشح بالإمتصاص؛ تغسل البلورات بالماء البارد وبعد ذلك بواسطة ether © وتجفف في ٠٠"مئوية. هكذا يتم الحصول على 4-[4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-chloro-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2- «yl]-pyridine 1-oxide على هيئة مادة عديمة اللون نقطة إنصهارها 47 45-7 Aas مثال ١ Yo يغلى محلول من 748,45 جم من 4-[4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-2-yl]-pyridine 1-oxide yen
دس ١,6 جم من ١١/4 «trimethylsilyl cyanide جم من ctriethylamine و١٠7٠ ماللقر من 1:07 عند sale] تكثيف البخار لمدة Ye ساعة ويبخر بعد ذلك تحت ضغط مخفض. ترفع البقية الزيتية في ٠٠٠١ ملليلتر من 300/86 ويغسل المحلول بواسطة 11:0:011:,00011 ٠:6 ثم بواسطة 0. تجفف مستخرجات EtOAC بواسطة 218190 بعد تبخير المذيب؛ ترفع البقية في خليط من CF3COOHs 11:07 © (١٠:٠)؛ وبذلك ينفصل راسب بلوري. هكذا يتم الحصول على 4-tert-butyl-N- [2-(2-cyano-pyridin-4-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide نقطة إنصهاره Aa VAY مثال ¥ ٠١ يسخن معلق من Or جم من 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)- 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- «pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide 8 جم من 8Y 5 (NHCL ,07 جم من NaNj في ٠٠٠١ ملليلتر من DMF إلى + eV لمدة VE ساعة مع التحريك بشدة. يقطر معظم المذيب تحت ضغط مخفض» وتذاب البقية في HO ١ ويستخرج المحلول ةٌّ مرات عند الرقم الهيدروجيني 8 بواسطة cether ويعالج بعد ذلك بواسطة 1001 إلى الرقم الهيدروجيني 8 ويستخرج بواسطة (EtOAc بعد المعالجة يتم الحصول : على بقية تعالج بواسطة ether وترشح بالإمتصاص. هكذا يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl- «pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yi] -benzenesulphonamide تنقطة الإنصهار 77-775 #7مئوية. مثال ءٌ )1( إلى محلول؛ مسخن إلى ١٠*مثوية؛ من £1 جم من 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide 8 في ٠00 ملليلتر من dioxan المطلق؛ يضاف بالتنقيط خلال ٠١ دقيقة مع التحريك. محلول بارد من YY جم من 2-pyridylcarbonyl azide في ٠٠١ ملليلتر من «8ة«010. بعد ؛ ساعات؛»؛ ay المذيب تحت ضغط مخفض؛ وترفع البقية في Yoo ملليلتر من EtOAc وتترك في درجة حرارة عل
١ — - الغرفة طوال الليل. ترشح الكتلة البلورية بالإمتصاص وتغسل بواسطة (EtOAc بعد إعادة التبلور المتكرر من tetrahydrofuran و2106 والتجفيف تحت ضغط مخفض أولا في Aygo لمدة ؟ أيام وبعد ذلك في 7+5”مئوية لمدة يومين أخرين؛ يتم الحصول على 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol -5-yl- «pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate ٠ نقطة الإنصهار من ١4 ؟"مئوية مع إنحلال بطيء للغاية. (ب) (Sa تحضير 2-pyridyl-carbonyl azide المستخدم كمادة بادئة كما يلي: يعالج محلول من 07,4 جم من 2-picolinic acid في 7٠ ملليلتر من DMF المطلق YY ملليلتر من Lilly triethylamine خلال "٠ دقيقة في ١٠*مئوية بواسطة 44,7 Salil ٠ من azide 01ام0100607100. بعد ساعتين في درجة حرارة الغرفة؛ يبخر المحلول لمعظمه في ٠*مئوية تحت ضغط مخفض؛ وتعالج البقية الزيتية بواسطة 700 ملليلتر من محلول sodium bicarbonate © / ويستخرج تماما بواسطة ether تجمع المستخرجات Ayu) تجفف بواسطة MESO, وتبخر في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط مخفض. تبرد البقية الزيتية الضاربة للإصفرار في ples ثلج في صفر-2"مئوية وتغسل البلورات في -٠7"مئوية بواسطة خليط ٠:١ ٠٠ من .hexanes ether هكذا يتم الحصول على 2-pyridyl-carbonyl azide على هيئة بلورات عديمة اللون؛ نقطة إنصهارها 41-79 #مئوية. مثال ° يعالج محلول من VIA جم من 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol - 5-yl- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate ~~ ٠ في 0٠0 ملليلتر من THE المطلق بالتنقيط بواسطة محلول بارد من 7,8 جم من sodium 560 ' ملليلتر من 608001 بحيث يتكون تدريجيا راسب صلب يرشح؛ بعد التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ (palatal ويجفف Cand ضغط (adda بشدة في Ayo لمدة ؟ أيام وبعد ذلك في ٠٠*"مئوية لمدة يومين. هكذا يتم الحصول على ملح bis-sodium نقطة الإنحلال Yo فوق Ago مثال 1 يتم الحصول على نفس 608201 كما في مثال ¥ بدء من نفس المادة البادئة كما في مثال ؟ في تفاعل في قدر واحد (؟ خطوات) تحت الظروف التالية: ven
ٍِ — م١ - يضاف 7,4 ملليلتر من محلول ١ sodium methylate عياري في درجة حرارة الغرفة إلى معلق من ١5 جم )¥ مللي جزئ جرامي) من A-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phe- noxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide : © في ٠ ملليلتر من MeOH المطلق. يحتفظ بالمحلول الصافي الضارب للإصفرار الذي نتج منه في ٠“عمئوية لمدة ؟ أيام. يضاف محلول iminoether بالتنقيط ببطء في درجة حرارة الغرفة خلال Fe دقيقة إلى معلق من YoY مجم ( 4 مللي جزئ جرامي) من HoN-NH, HCI في ٠١ ملليلتر من MeOH المطلق ؛ بحيث ينفصل راسب بلوري تدريجيا. يبرد المعلق إلى sae مع التحريك الإضافي ٠ ويعالج بواسطة Yo ملليلتر من 1101 ١ عياري. يعالج المحلول الصافي الضارب للإصفرار (الرقم الهيدروجيني = )١,7 بالتنقيط بواسطة محلول من 800 مجم )10,1 مللي جزئ جرامي) من NaNO, في lille ٠١ من 11:0 بطريقة بحيث لا تتجاوز درجة الحرارة *"مئوية (الرقم الهيدروجيني (YY . بعد ساعة واحدة يضاف ١ ملليلتر إضافية من 1101 ١ عياري ثم يضاف محلول من ٠٠١ مجم )53 lle جزئ جرامي) من :110210 في 7 ملليلقر من HHO يترك ١ المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» يبخر MeOH تحت ضغط مخفض ويستخرج المعلق المتخلف بواسطة (EtOAc تغسل محاليل EtOAc المجمعة أولا مرتين بواسطة 11.0 وبعد ذلك تستخرج بعناية بواسطة محلول NaHCO;-H,0 °,+ عياري ٠ تعالج المحاليل ld (NaHCO) المجمعة بعناية بواسطة 1401 © عياري (إلى الرقم الهيدروجيني = ¥( ويستخرج المعلق بواسطة 20/6 كالمعتاد. بعد تبخير المذيب تحت ضغط مخفض» يتم الحصول على بقية - بلورية مماثلة للمنتج الذي تم الحصول عليه في مثال 3. مثال لا (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulp- honamide Na glycolatey +٠ في ethylene glycol يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- <benzenesulphonamide نقطة الإنصهار ١١٠١-7١٠"مئوية (من (EtOAc Yen
(ب) بطريقة مشابهة لمثال Coe N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- «benzenesulphonamide يتم الحصول على N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl]- ° .benzenesulphonamide مثال A )1( بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl- benzenesulphonamide: ١ يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- 4-methyl-benzenesulphonamide« نقطة الإنصهار 77١١-77٠*مئوية (من (EtOAc : Vo (ب) بطريقة مشابهة لمثال oY من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- 4-methyl-benzenesulphonamide« يتم الحصول على N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin -4- yl]-4-methyl-benzenesulphonamide.
Y. مثال q (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl}-4-methoxy- benzenesulphonamide:« Yo يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 4-methoxy-benzenesulphonamide« على هيئة sale صلبة بيضاء اللون. yen
(ب) بطريقة مشابهة لمثال oY من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 4-methoxy-benzenesulphonic acid¢ يتم الحصول على N- [2-(2-cyano-pyridin-4-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- ° yl]-4-methoxy-benzene sulphonamide. مثال ٠١ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5-(2 -methoxy-phenoxy)-2-(1 —oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -4-methylsulp- hanyl-benzenesulphonamide« ٠١ يتم الحصول على N- [6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin - 4-yl]- 4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide: نقطة الإنصهار 0-75 مئوية (من (acetonitrile ٠ (ب) بطريقة مشابهة لمثال ؛ من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl}- 4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide ¢ يتم الحصول على N- [2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl] -4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide . Y. ا مثال ١١ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4- yl)-pyrimidin-4-ylamide« Yo يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-( 1-oxy- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamides نقطة الإنصهار Aisi ٠78-174 (من (acetonitrile
(ب) بطريقة مشابهة لمثال oF من 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -OXy- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide: : يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- ° methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. مثال ١١ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-3 ,4-dimetho- xy-benzenesulphonamide« ye يتم الحصول على N- [6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-( 1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 3,4-dimethoxy-benzenesulphonamide« نقطة الإنصهار 41-184 si) (من (EtOAc Vo (ب) بطريقة مشابهة لمثال 7ء؛ N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 3,4-dimethoxy-benzenesulphonamide« يتم الحصول على N- [2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl]-3 ,4-dimethoxy-benzenesulphonamide.
Y. مثال ٠١ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من N-[6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-y1]-2,5 -dimeth- oxy-benzenesulphonamide« Yo يتم الحصول على N- [6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-( 1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 2,5-dimethoxy-benzenesulphonamide« على هيئة sale صلبة بيضاء اللون. yen
(ب) بطريقة مشابهة لمثال oF من N- [6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-yl]- 2,5-dimethoxy-benzenesulphonamide« يتم الحصول على م -4 N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin -dimethoxy-benzenesulphonamide. 5-[71 مثال ١4 )1( بطريقة مشابهة لمثال (i) pyridine-3-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimid ٠ -in-4-ylamide:« يتم الحصول على pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin- 4-yl)-pyrimidin-4-ylamide¢ ٠ نقطة الإنصهار ACY 7/677١ (من .(EtOAc (ب) بطريقة مشابهة لمثال 7؛ من pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin- 4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« يتم الحصول على "م pyridine-3-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. مثال ١١ )1( بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4- yl)-pyrimidin-4-ylamide: Yo يتم الحصول على 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1- oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« Yen
- وا نقطة الإنصهار Age) 4 = YAA (من (acetonitrile . (ب) بطريقة مشابهة لمثال 7؛ من 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1- oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide: يتم الحصول على 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy) -5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. مثال ١١ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin- ٠ 4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1 - oxy-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamide« ho نقطة الإنصهار Basie) 1-٠450 (من (EtOAc (ب) بطريقة مشابهة لمثال oY من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-( 1- oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide ¢ يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- Y. methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. : مثال ١٠١7 )1( بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من 4-tert-butyl-N-[6-chloro-5-(2-chloro)-5 -methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimi- din-4-yl]-benzenesulphonamide« Yo يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5 -methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(1 -oxy-pyridin- 4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide« Yen
Y \ — _— نقطة الإنصهار 0-778 77تمئوية (من (EtOAc (ب) بطريقة مشابهة لمثال ؛ من 4A-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(1-oxy-pyridin- 4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamides | هت يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano -pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy- ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide. مثال YA (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ 1,3-benzodioxol-4-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2- ١ (1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide. يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-4-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« ve نقطة الإنصهار 8١١7-١٠1"مثوية (من (EtOAc
(ب) بطريقة مشابهة لمثال oF من 1,3-benzodioxol-4-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamides
يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano-pyridin-4- Y. yl) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamide.
مثال ٠ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من
5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid-6-chloro-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(1- oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamides Yo
يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid-5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamides yer :
(EtOAc نقطة الإنصهار 1-4 #7مثوية (من من oY (ب) بطريقة مشابهة لمثال 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy- ethoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« يثم الحصول على 0 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano- pyridin-4-yl) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamide . ٠١ مثال بطريقة مشابهة لمثال ١(أ)؛ من 0 ٠ 2- [4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-chloro- 5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2- yl]-pyridine 1-oxide« يتم الحصول على 2-[4- (4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-2-yl]-pyridine 1-oxide \o على هيئة مادة غير بلورية. من oY (ب) بطريقة مشابهة لمثال 2- [4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-2-yl]-pyridine 1-oxides يتم الحصول على ٠ 4-tert-butyl-N- [2-(6-cyano-pyridin-2-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl}-benzene sulphonamide. ؟١ مثال من oF بطريقة مشابهة لمثال
N- [2-(2-cyano-pyridin-4-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- Yo yl]-benzenesulphonamide«
Ver
— سر N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide : على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها 0+ Y=Y + :435 من .acetonitrile YY Js ° بطريقة مشابهة لمثال oF من N-[2-(2-cyano-pyridin-4-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl]-4-methyl-benzenesulphonamide« يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-4-methyl-benzenesulphonamide ٠١ على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها ١1-7١4 7“مئوية من CH;CN مثال YY بطريقة مشابهة لمثال oF من N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl]-4-methoxy-benzenesulphonamide« Vo يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-4-methoxy-benzenesulphonamide على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها =Y VA + 7"مئوية من .acetonitrile ‘ مثل Y¢ بطريقة مشابهة لمثال oF من N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl]-4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide« يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- Yo pyrimidin-4-yl]-4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide على هيئة مادة بيضاء اللون. مثال Yo ver
— لا بطريقة مشابهة لمثال ؛ من 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide ‘ يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- ° tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide ¢ على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها 71-771 Gus من CHLCON مثال YT بطريقة مشابهة لمثال oF من N-[2-(2-cyano-pyridin-4-y])-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- ٠١ yl}-3 ,4-dimethoxy-benzenesulphonamides يتم الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-3 ,A-dimethoxy-benzenesulphonamide« ١ على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها 4 0-77 ؟ 7تمئوية من .acetonirile مثال XY بطريقة مشابهة لمثال oF من N- [2-(2-cyano-pyridin-4-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)- 5-(2-methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4- yl]-2,5-dimethoxy-benzene sulphonamide SY الحصول على N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-y1]-2,5 -dimethoxy-benzenesulphonamide« على هيئة sale بيضاء اللون. YA Ji vo بطريقة مشابهة لمثال oF من pyridine-3-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide« يتم الحصول على ver
Yo — — pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol- 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« : على هيئة مادة بيضاء اللون. مثال Ya ° بطريقة مشابهة لمثال oF من 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamides ض يتم الحصول على 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide« ١ على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها 41-774 ؟#مئوية من .CH3CN ye Jo. بطريقة مشابهة لمثال oF من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamides \o يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide ‘ على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها ٠-١948 #7مئوية من acetonitrile يتم الحصول ٠ على ملح disodium المقابل على هيئة مسحوق بلون أبيض من هذا المنتج بإستخدام sodium 18 بطريقة مشابهة لمثال 0 Js - بطريقة مشابهة لمثال ؟» من 4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- [2-(2-cyano-pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxy- ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide« Yo يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[5 -(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide: ض Ved
ونقطة إنصهارها ١٠17١77-1١٠”مئوية من .CH;CN يتم الحصول على ملح disodium المقابل على هيئة مسحوق أبيض من هذا المنتج بإستخدام sodium methylate بطريقة مشابهة لمثال *#. ض مثال rY ° بطريقة مشابهة لمثال oF من 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano-pyridin-4- y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamides يتم الحصول على 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy- ethoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amide. vo ARE بطريقة مشابهة لمثال oF من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano- pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy) -pyrimidin-4-ylamide« | vo يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy- ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-y1)-pyrimidin-4-yl] -amide. مثال re بطريقة مشابهة لمثال ؛ من 4-tert-butyl-N-[2-(6-cyano-pyridin-2-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- ١ pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide¢ يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-[6-(1H-tetrazol-5 -yl)- pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl] -benzene-sulphonamide« Yo نقطة إنصهاره 01-7 #1مئوية (مع الإنحلال) من .CH,Cl, + CH;CN مثال yo بطريقة مشابهة لمثال of من Yen
الال N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide 2-pyridyl-carbonyl azide يتم الحصول على 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-phenyl-sulphonylamino-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin -4-yl)- pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate ° على هيئة sale بيضاء اللون. مثال "١ بطريقة مشابهة لمثال of من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- : pyrimidin-4-yl]-4-methyl-benzenesulphonamide yo 2-pyridylearbonyl azide 5 يتم الحصول على -(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methyl-phenylsulphonylamino)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl- 5[-2 pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate على هيئة مادة بيضاء اللون نقطة إنصهارها 4 5-77 #7مئوية من .CH;CN 1e مثال rv بطريقة مشابهة لمثال of من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl] -4-methyl-benzenesulphonamide «3,4-methylenedioxy-phenyl-carbonyl azide s يتم الحصول على 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylphenylsulphonylamino)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl- Y. pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1 ,3-benzodioxol-5-ylcarbamate ونقطة إنصهارها 989-194 ٠١#مئوية من .CH;CN مثال 8؟ ض بطريقة مشابهة لمثال of من N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)- Yo pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-benzenesulphonamide 2-pyridylcarbonyl azide 5 يتم الحصول على yen :
: 2-[5- (2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenylsulphonylamino)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl- pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate
FtOAC ونقطة إنصهارها 4 0-77 7 ؟تمئوية من va مثال من of بطريقة مشابهة لمثال °
N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-y1]-4-methoxy-benzene sulphonamide يتم الحصول على «3,4-methylenedioxy-phenylcarbonyl و2210 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6 -(4-methoxy-phenylsulphonylamino)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1 ,3-benzodioxol-5-ylcarbamate ١
EtOAc "تمئوية من ٠ »-١44 ونقطة إنصهارها 66 مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من
N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl] -4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide \o يتم الحصول على «2-pyridylcarbonyl azide s 2-[5 -(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylsulphanylphenylsulphonylamino)-2-(2- 1H-tetrazol- 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate. ٠ 6١ مثال بطريقة مشابهة لمثال ْ من Y ٠ 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide يتم الحصول على 2-pyridylearbonyl azide 5 2-[6-(1,3-benzodioxol-5-yl-sulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2~(2- 1H-tetrazol-3- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. Yo
EtOAc من 45a) 45-144 ونقطة إنصهارها 47 مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من
Ven
- Ya - 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide. يتم الحصول على «3,4-methylenedioxy-phenyl-carbonyl azide 5 2-[6-(1,3-benzodioxol-5-yl-sulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1 ,3-benzodioxol-5-ylcarbamate °
EtOAc من 2 si®VAA=YAY ونقطة إنصهارها 67 مثال من of بطريقة مشابهة لمثال
N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl) - pyrimidin-4-y1]-3,4-dimethoxy-benzenesulphonamide ٠١ يتم الحصول على 2-pyridylearbonyl و22106 2-6-3 ,4-dimethoxy-phenylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate. : ¢¢ مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من Vo
N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl]-2,5 -dimethoxy-benzenesulphonamide يتم الحصول على 2-pyridylcarbonyl azide 5 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2,5 -dimethoxy-phenylsulphonylamino)-2-(2-1 H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-2-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate. 9. ¢o مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol- 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide-. يتم الحصول على 2-pyridylcarbonyl azides Yeo 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-6-pyridin-3-ylsulphonyl- amino -pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. 636 مثال عل
— وم بطريقة مشابهة لمثال of من pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol- 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide ¢3,4-methylenedioxy-phenyl-carbonyl azide s يتم الحصول على 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-pyridin-3 -ylsulphonylamino-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4- ° yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1,3 -benzodioxol-5-ylcarbamate. مثال 97 بطريقة مشابهة لمثال of من ّ 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide \ 2-pyridylearbonyl azide 5 يتم الحصول على 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5 -methyl-pyridin-2-ylsulphonylamino)-2-(2- 1H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate مثال 478 Vo بطريقة مشابهة لمثال of من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- : 1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide . 2-pyridylearbonyl azide 5 يتم الحصول على -isopropyl-pyridin-2-ylsulphonylamino)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol- 5(-6[-2 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate.
Y. 5 مثال 49 بطريقة مشابهة لمثال of من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide 4-methylenedioxy-phenyl-carbonyl azides +٠ ,3« يتم الحصول على -isopropyl-pyridin-2-ylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol- 5(-6[-2 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl 1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate Yer
م١ - ٠ gt. من of بطريقة مشابهة لمثال 4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5- yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide يتم الحصول على 2-pyridylearbonyl azides ٠ 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5-(2 -chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. 5١ مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy- ٠١ ا ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amide يتم الحصول على 2-pyridylearbonyl azide 5 2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ylsulphonylamino)-5 ~(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. oY مثال e بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2-hydroxy- ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amide يتم الحصول على 2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulphonylamino]-2-(2- 1H- Y. tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-yl-carbamate. ov مثال بطريقة مشابهة لمثال 4؛ من 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-yl)- pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide Yo يتم الحصول على 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl- pyridin-2-y1)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate.
ry — — مثال 4 بطريقة مشابهة لمثال ١ ؛ من 118 benzyloxy-ethanol مع 4-[4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin -2- yl]-pyridine 1-oxide | 0 يتم الحصول على N-[6-(2-benzeneoxy-ethoxy)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-(1 -oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4- y1]-4-tert-butyl-benzenesulphonamide ونقطة إنصهاره 76١-71٠"مثوية ¢«CH3CN (a وبواسطة tri-methylsilyl cyanide في triethylamine مغلي» يتم بطريقة مشابهة لمثال )0 الفقرة (أ)؛ الحصول على N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- ٠١ y1]-4-tert-butyl-benzenesulphonamide. مثال 0 بطريقة مشابهة لمثال oF من N- [6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4- yl] -4-tert-butyl-benzenesulphonamide Vo يتم الحصول على N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)- pyrimidin-4-yl] -4-tert-butyl-benzenesulphonamide على هيئة مادة غير بلورية نقطة إنصهارها AAV YY Ji +5 بطريقة مشابهة لمثال ١ من benzyloxy-ethanol sodium و 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin-4- yl)-pyrimidin-4-ylamide ض يتم الحصول على 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-bezyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1- Yo oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amide: نقطة الإنصهار 01 A=Y 0 #7مثوية من (CH3CN ومنه؛ وبواسطة trimethyl-silyl cyanide في triethylamine مغلي؛ وبطريقة مشابهة لمثال 7؛ يتم الحصول على nitrile المقابل؛ Ven
_ vy — 5-methylpyridine-2-sulphonic acid-N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5- (2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl}-amide. oY مثال مثال 01 يتم الحصول على nitrile من ¢F بطريقة مشابهة لمثال 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- ٠ 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yli]-amide«
CH;CN من 3 8°Y ٠١4-7١7 نقطة الإنصهار oA مثال و benzyloxy-ethanol sodium من ١ بطريقة مشابهة لمثال 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(1-oxy-pyridin- ٠ 4-y)-pyrimidin-4-ylamide يتم الحصول على 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-bezyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2- (1-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amide« يتم oY مغلي؛ وبطريقة مشابهة لمثال triethylamine في tri-methylsilyl cyanide ومنه وبواسطة ١ المقابلء nitrile الحصول على 5-isopropylpyridine-2-sulphonic acid N- [6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(2-cyanopyridin -4-yl)- 5-(2-methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl] -amide. 94 مثال من oF بطريقة مشابهة لمثال Y. 4-isopropyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy )- pyrimidin-4-yl]benzenesulphonamide يتم الحصول على 5-iso-propyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2- [2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl] -pyrimidin-4-yl]-amide Yo .CH3CN من 43 ACY FY=Y YT ونقطة إنصهاره 1 مثال : بطريقة مشابهة لمثال 6؛ من yen
Y $ _ _ 4-tert-butyl-N- [2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide مع iminoether المقابل ومنه مع 1411401 في 1 عند درجة حرارة الغرفة يتم الحصول على 4-tert-butyl-N-[2-(2-amino-imino-methyl)-pyridin-4-yl] -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5- .(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide ° مثال TY بطريقة مشابهة لمثال 7؛ من 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide ٠ مع iminoether المقابل ومنه مع NH,OHHCI في 011.011 عند درجة حرارة الغرفة يتم الحصول على 4-tert-butyl-N- [2-(2-hydroxyamino-mino-methyl)-pyridin-4-yl] -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzene-sulphonamide. مثال TY \o بطريقة مشابهة JB من 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide مع iminoether المقابل ومنه مع ؟ عياري HCI عند درجة حرارة الغرفة يتم الحصول على ethyl 4- [4-(4-tert-butyl-phenyl-sulphonylamino)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy- phenoxy)-pyrimidin-2-yl} -pyridine-2-carboxylate.
Y. مثال > بمعالجة jamal ester في مثال ١7 مع methanolic sodium hydroxide عند درجة حرارة الغرفة وتحميض محلول التفاعل مع acetic acid يتم الحصول على 4-[4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-2-yl]-pyridine-2-carboxylic acid.
Yo مثال 1¢ (أ) بطريقة مشابهة لمثال ٠؛ من Yen
دوس 4-tert.-butyl-N-[6-chloro-2-(3-cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide ethylene glycol sodium salt 5 يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[2-(3-cyano-phenyl)-6-(2 -hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzene-sulphonamide ° على هيئة منتج أبيض اللون نقطة إنصهاره Asie) AA=YAY من OAC تحضير المادة البادئة: : بطريقة مشابهة لمثال ١(ب)؛ من sodium methylate 5 1,3-dicyanobenzene في Lc site methanol بس cammonium chloride يتم الحصول على ¢3-cyano-benzamidine hydrochloride ٠ ومنه بواسطة cdiethyl (2-methoxy-phneoxy) malonate يتم الحصول على rac.-3-[5-(2-methoxy-phenoxy)-4,6-dioxo-1 4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl]-benzonitrile
على هيئة منتج أبيض اللون. من هذا المركب بواسطة POC 5 PCls يتم الحصول على 3-[4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzonitrile ونقطة إنصهاره 100—
«4-tert.butylbenzenesulphonamide K وينتج عن التفاعل مع (EtOAc من LaCYOT ١٠ 4-tert.-butyl-N-[6-chloro-2-(3-cyanophenyl)-5 -(2-methylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide.
مثال 16 بطريقة مشابهة لمثال oF من 4-tert.-butyl-N-[2-(3-cyanophenyl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- 7. pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide; sodium azide ammonium chloride 5 في DMF يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 ~(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1 H-tetrazol-5-yl- phenyl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide Yo على هيئة مادة صلبة. مثال 11 بطريقة مشابهة لمثال of من yer
_ Y 4 _ 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1H-tetrazol-5-yl- phenyl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide يتم الحصول على co-pyridylearbonyl azide 5 2-[6-(4-tert.-butyl-phenyl-sulphonyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1H-tetrazol-5-yl- phenyl)-pyrimidin-4-yloxy}]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate °
As 4-1778 ونقطة إنصهارها +١ مثال بطريقة مشابهة لمثال ١ء من 4-tert.-butyl-N-[6-chloro-2-(3-cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide yo يتم الحصول على cbenzyloxy-ethanol sodium salt 5
N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(3 -cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4- tert.-butyl-benzene-sulphonamide
EtOAc *مثوية من 7-١٠ صلبة نقطة إنصهارها sala على هيئة
TA مثال Vo من oF بطريقة مشابهة لمثال
N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(3 -cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-y1]-4- tert.-butyl-benzene-sulphonamide, sodium azide يتم الحصول على (DMF في ammonium chloride s
N- [6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(3 -1H-tetrazol-5-yl-phenyl)- ١ pyrimidin-4-yl]-4-tert. -butyl-benzenesulphonamide . على هيئة رغوة صفرا ء فاتحة اللون 9 مثال من ١ بطريقة مشابهة لمثال 4-tert.-butyl-N- [6-chloro-2-(4-cyano-phenyl)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] - Yo benzenesulphonamide يتم الحصول على cethylene glycol sodium salt 5
Yen
لأس A-tert.-butyl-N-[2-(4-cyano-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzene-sulphonamide على هيئة مادة ضاربة للسمرة الفاتحة اللون نقطة إنصهارها 18 )= sie) Ve من EOAC تحضير المادة البادئة: ° من ,/4-dicyanobenzene 1 و sodium methylate في methanol متبوعة ب cammonium chloride يتم الحصول على ¢4-cyano-benzamidine hydrochloride الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛ ومنه وبواسطة «diethyl (2-methoxy-phneoxy) malonate يتم الحصول على rac.-4-[5-(2-methoxy-phenoxy)-4,6-dioxo-1,4.5, 6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl]-benzo-nitrile ٠ على هيئة منتج أصفر اللون نقطة إنصهاره أعلى من 5+0؟"مثوية. بواسطة POCly 5 PCls ينتج عن هذا المركب 4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzonitrile على Aa مادة صلبة ضاربة للسمرة نقطة إنصهارها Aus A IVA وفي النهاية ينتج عن التفاعل مع «4-tert-butyl-benzenesulphonamide K 4-tert.-butyl-N-[6-chloro-2-(4-cyanophenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide. \o مثال ٠لا بطريقة مشابهة لمثال oY من 4-tert.-butyl-N- [2-(4-cyano-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide, sodium azide ammonium chlorides ٠ في (DMF يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-1H-tetrazol-5 -yl- phenyl)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide على هيئة مادة بيضاء اللون. de. الا Yo بطريقة مشابهة لمثال ٠ من 4-tert.-butyl-N-[6-chloro-2~(4-cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]- benzenesulphonamide cbenzyloxy-ethanol sodium salt يتم الحصول على yen
رس N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(4-cyano-phenyl)-5 ~(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4- tert.-butyl-benzene-sulphonamide ونقطة إنصهاره 04=Y0A )453° من EtOAc مثال لا بطريقة مشابهة لمثال ؟» من N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(4-cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4- tert.-butyl-benzene-sulphonamide, sodium azide ammonium chloride في (DMF يتم الحصول على N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-1H-tetrazol-5 -yl-phenyl)- pyrimidin-4-yl]-4-tert.-butyl-benzenesulphonamide ٠١ على هيئة رغوة. مال YY 0( يعالج محلول من ١,؟ جم (4, مللي جزئ جرامي) من A-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy- ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-y1]- benzenesulphonamide ٠ في 5٠ ملليلتر من THF المطلق بواسطة ؟ ملليلتر من 1-(tert.-butyl- dimethylsilyl)-imidazole ويسخن إلى ٠٠مثوية مع التحريك لمدة ساعة واحدة. يبخر المحلول تحثت ضغط مخفض ويعاد تبلور البقية من .isopropyl ether s methylene chloride وهكذا يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxy-phen- 0Xy)-2- H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide Y. 2-1( ونقطة إنصهاره YA-YYY "“مثوية مع الإنحلال. (ب) يعالج محلول من 5,5 )40+ مللي جزئ جرامي) من 4-tert.-butyl-N- [6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy] -5-(2-methoxy-phen-oxy)-2- (2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide Yo في ٠؟ ملليلتر من THF المطلق في درجة حرارة الغرفة بواسطة ١١١7 مجم ( ١ مللي جزئ جرامي) من potassium tert.-butylate ويسخن المعلق في 56“مثوية مع التحريك لمدة ٠ دقيقة. يضاف ١ ملليلتر من (ethyl bromide المحلول الصافي ويسخن المحلول في Asie لمدة ؛ أيام . بعد ذلك؛ يبخر المحلول تحت ضغط مخفض؛ وترفع البقية في خليط 1:١ من methylene ver
دوس ether g chloride ويغسل المحل ول (gn all ¥ مرت بواسطة NaHCO; 8 عياري وبعد ذلك بالماء. وتجفف المستخرجات العضوية بواسطة sodium sulphate وتبخر تحت ضغط مخفض. تحلل البقية كروماتوجرافيا على هلام silica مع ٠:١ EtOAc—cyclohexane ويتم أولا عزل ٠٠١ مجم من 4-tert.-butyl-N-[6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy-2-[ 2-(2-ethyl-2H-tetr- azol-5- oo yD)-pyridin-4-yl]-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphon amide وبعد ذلك ٠٠١ مجم من 4-tert.-butyl-N-[6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- [2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)- pyridin-4-yl]-5-(2 -methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide. ٠ (ج) يعالج محلول من 0 مجم من ض 4-tert -butyl-N-[6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethoxy-2-[2-(2-ethyl-2H-tetr azol-5- yl)-pyridin-4-yl] -5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzene-sulphon- amide في 4 ملليلتر من 11:0-011:017 ٠:١ بواسطة © نقط من trifluoroacetic acid ويترك في درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. بعد ذلك ¢ يبخر acetonitrile في ١7"مئوية تحت ضغط مخفض ١ ويعالج الطور المائي أولا بواسطة 1 «gle ١ ثم ب glacial acetic acid إلى الرقم الهيدروجيني of ويستخرج بواسطة cether تغسل المستخرجات العضوية بواسطة HO وتجفف بواسطة 6 001000» وتبخر تحت ضغط مخفض. وهكذا يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[2-[2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5 -yl)-pyridin-4-y1]-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] benzenesulphonamide ٠ على هيئة رغوة ضاربة للصفرة. وبطريقة مشابهة؛ من 4-tert.-butyl-N-[6-(2-tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- [2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)- pyridin-4-yl]-3 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide يتم الحصول على 4-tert.-butyl-N-[2-[2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5 -y1)-pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- Yo methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] benzenesulphonamide على هيئة رغوة ضاربة للصفرة. مثال أ Yen
م يمكن إنتاج أقراص تحتوي على المقومات التالية بطريقة تقليدية: - $ - المقومات بكل قرص سسخغخدغدغدم ممم مم مس سوس ب سو و بسو ا اا - مركب الصيغة ٠٠١-٠٠ (I) مجم Lactose 4 مجم Lis الذرة Corn starch 6 مجم ٠ Talc مجم ٠ Magnesium stearate مجم - مثال ب يمكن إنتاج كبسولات تحتوي على المقومات التالية بطريقة تقليدية: بي £ م المقومات بكل كبسولة - مركب الصيغة ٠ (I) مجم Lactose 0 مجم نشا الذرة Corn starch 6 مجم ٠ Talc مجم ب ا - مثال — ّ 8 يمكن أن يكون لمحاليل الحقن التركيب التالي: امم هم م ع عع تع مت ع م َك م َكَ#ََِِمِمدكنسس كبس: سَ م كس مومس سمس - أ) مركب الصيغة (؛ مثلاء v 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol- tt 5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide disodium salt مجم You, Gelatin مجم ماء لمحاليل الحقن إلى ٠٠١ مل : ب) مركب للصيغة ¢(I) مثلاء 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- .0 phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide disodium salt و مجم Gelatin 8 مجم ماء لمحاليل الحقن إلى ٠.١ مل ج) مركب للصيغة Sia oI) 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- .0 phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-y1)-pyrimidin-4-ylamide disodium salt "71 مجم Gelatin 98 مجم ماء لمحاليل الحقن إلى ٠.١ ملليلة اااققااااشاا ااا عع ل ل مثال د Ven
4١ - يعلق 585٠0 مجم من مركب الصيغة (D) في ©,؟ ملليلتر من 812 Myglyol و604١ جم من Ly .benzyl alcohol هذا المعلق في وعاء له صمام تقدير جرعات. Toy © جم من الفريون VY Freon 12 إلى الوعاء تحت ضغط خلال السمام . يذاب الفريون Freon في خليط Myglyol-benzyl alcohol بالرج. يحتوي وعاء الرذاذ المذكور على ٠ جرعة منفردة تقريبا يمكن إستخدامها oo فرديا. ض ye :
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ ١-مركبات من الصيغة: )0 تج لاج R? R!SO;NH Y سر م7 R? R® R®’ Y حيث: $ تدل RY على phenyl او phenyl مستبدل بواسطة Co «Cr-alkyl chalogen هت «alkoxy جرن- بودمتةعدة1وللةجرن» ¢trifluoromethyl 0 «carboxyl أو حلقة غير متجانسة heterocyclyl يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من حلقة أحادية أو V ثائية؛ الحلقات الغير متجانسة في heterocycles المواضع gay -٠8 على + أوكسجين ¢ نيتروجين أو Cu pS كذرة غير متجانسة thetero atom 1 تدل R? على ارامجة60 tetrazolyl مستبدل مع 1-9016 وللة جر formyl ¢hydroxymethyl ¢Cj.7-alkoxycarbonyl «carboxy «cyano «tetrazolyl Ve amidino ¢thiocarbamoyl «carbamoyl ١ أو ¢thydroxyamidino R? Jui VY على ¢-0-(CR*R"),-OR’ R&R* Ju VY على هيدروجين «Cp7-alkoxy أى thalogen Ve تدل 17 على هيدروجين؛ benzyl ¢benzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة «Cr.7-alkyl <halogen Vo ل«مستلقجرنا» و<دمتلعد ولج «carboxyl أو ¢trifluoromethyl 1 أو بقية ¢-C(O)NHR" VY تدل RY على phenyl ¢phenyl ¢Crr-alkyl مستبدل بواسطة <halogen -جبنن «alkyl yA وصمستقجرنا» بو«متل عه لهجن «carboxyl أو ¢pyridyl أو pyridyl ٠4 مستبدل بواسطة ١ أو ١ من مجموعات 1والة-؛ yenم4 J Y. 182 و85 على هيدروجين أر ¢Cpp-alkyl 7١ تدل « على 7ء أو ؛؛ YY تدل A و3 على «CH أو يدل أحد الرمزين A أو 3 على نيتروجين ويدل الآخر¥ ".على cH أوأملاح salts قابلة للإستخدام دوائيا من ذلك ١ 7- المركب من عنصر الحماية )© وفيها يدل 17 على الهيدروجين hydrogen benzyl benzyl Y المستبدل على حلقة phenyl بواسطة chalogen توالفجن؛ -جن ¢trifluoromethyl of «carboxyl «alkoxy Y أو ¢.C(O)NHR" a a أو بقية - C(O)NHR" ¢ -Y \ المركب من عنصر الحماية ١ حيث يدل ذ و3 على .CH ١ ؟- المركب من عنصر الحماية Cus) يدل أحد الرمزين By A على النيتروجين Y ويدل الآخر على .CH ١ *- المركب من عنصر الحماية dus) يدل A على النيتروجين ويدل B على.CH Y -١ ١ المركب من عنصر الحماية ١ حيث يدل 182 على تترازوليل tetrazolyl أو - Cr-alkyl Y مستبدل مع tetrazolyl ١ 7#- المركب من عنصر الحماية Cua) يكون R! هو phenyl )١( مستبدل مع بديل أو بديلين مختارين من مجموعة مكونة من chalogen الكيل منخفض lower- «carboxyl «C.7-alkylenedioxy«Ci.7-alkoxy«alkyl v و (Y) «trifluoromethyl pyridyl ¢ مستبدل أحاديا مع الكيل talkyl وثع1 عبارة عن «-O(CH,),OH - «O(CH,),0-benzyl © أر -O(CH),OC(O)NHR! ١ - المركب وفقا لعنصر الحماية ١ حيث يدل RY على RER® Jus alkoxy على " -_ الهيدروجين yer— ¢ ¢ _— ١ 4-المركب وفقا لعنصر الحماية Cus) يدل R* على هالوجين Ju halogen 187 Y على Cy-alkoxy ويدل تت RRs على الهيدروجين hydrogen -٠١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 1( Cua يكون المركب من الصيغة (I) هو 5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Y phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide. v ١ )= المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2- (2-1H- Y ا tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide. ¥ : -١١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة (D) هو 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- Y tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. ¥ IY) المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl- Y pyridin-4yl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide.. ¥ ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية A حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو ا N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -4-methyl-benzenesulphonamide. ¥ V0) المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl- Y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-benzenesulphonamide. 1 ١ 7- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو Yenام ¢ —N- [6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- 1H-tetrazol-5-yl- ٠ Y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide v-١١7 ١ المركب Gig لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Yphenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide Y :١ - المركب وفقا لعنصر الحماية dua يكون المركب من الصيغة (D هوN-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl- Y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl}-3 ,4-dimethoxy-benzenesulphonamide. ¥ هو (I) المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة -4 ١N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl- Y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-y1]-2,5-dimethoxy-benzene sulphonamide. ¥ المركب وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب من الصيغة (0 هو -7١ ١pyridine-3-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)- Y 2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamide. ¥ هو (D) المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة =) ١4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6 -(2-hydroxy-ethoxy)-2- Y (2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide-. 1ث ا ١ 7- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(2- Y hydroxy-ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]amide. ¥ ١ ؟7؟- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid [5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- Y Yen_ $ 1 _ 6-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]- v amide. ¢١ ؛؟- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (D) هو 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-[6-(1H- Y tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide. ¥ ١ ©؟- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)- 6-phenylsulphonylamino-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl- Y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate. ¥ -7١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (D) هو -(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methyl-phenylsulphonylamino)-2-(2- 1H- Y 2-5 tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. 1 —YA ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 7 حيث يكون المركب من الصيغة (0) هو -(2-methoxy-phenoxy)-6-(4-methylsulphonylphenyl- sulphonylamino)- Y 5[-2 2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2- Y ylcarbamate. ¢ ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية Cua A يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[6-(1,3-benzodioxol-5 -ylsulphonylamino)-35 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 y H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate v ١ ١؟- المركب وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب من الصيغة (D) هو 2-[6~(1,3-benzodioxol-5 -yl-sulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- Y 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-y1)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1 ,3-benzodioxol-5- v ylcarbamate. ¢ yer-©١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )0( هو 2-[6~(3,4-dimethoxy-phenylsulphonylamino)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-(2- y 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2- Y ylcarbamate. ¢ ١ ١؟- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(2,5 -dimethoxy-phenyl-sulphonylamino)-2-(2- Y 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-2-yloxy]-ethyl pyridin-2- Y ylcarbamate. ¢ ١ ؟؟- المركب وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-6-pyridin-3- Y ylsulphonylamino-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate Y ١ 4؛؟- المركب وفقا لعنصر الحماية A حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-pyridin-3 -ylsulphonylamino-2-(2-1H-tetrazol- Y 5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1,3 -benzodioxol-5-ylcarbamate. ¥ =F) المركب وفقا لعنصر Ulead) حيث يكون المركب من الصيغة )0( هو 2-[5-(2-methoxy-phenoxy)-6-(5 -methyl-pyridin-2-yl-sulphonylamino)-2-(2-1 Y H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate . 1 ١ ١؟- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[6~(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulphonylamino)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2- Y 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)--pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2- v ylcarbamate. : ¢ -YY ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة 0) هو 2-[6-(5-isopropyl-pyridin-2-ylsulphonylamino)-5-(2 -methoxy-phenoxy)-2-(2- Yم4 - H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1,3-benzodioxol- ¥ 1.5-ylcarbamate ¢ ١ *8؟- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-5 -(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)- Y 2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2- Y.ylcarbamate ¢ ١ 4؟- المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو 2-[6-(1,3-benzodioxol-5 -ylsulphonylamino)-5 -(2-chloro-5-methoxy- Y phenoxy)-2- (2-1 H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl Y pyridin-2-ylcarbamate. ¢ m0) المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )0( -(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)- 5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1H- Y 6[-2 tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyridin-2-ylcarbamate. ¥ أ 49- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو : N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-yl- y pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] -4-tert-butyl-benzenesulphonamide ١ 7- المركب وفقا لعنصر الحماية + ٠» حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-tert.-butyl-N-[2-[2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5 -yl)-pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxy- Y ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] benzenesulphonamide v ١ *؛- المركب وفقا لعنصر الحماية )6 حيث يكون المركب من الصيغة )0( 4-tert.-butyl-N-[2-(3-cyano-phenyl) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Y phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide. ¥ yer_ 4 ¢ م ١ ¢€— المركب وفقا لعنصر الحماية ١ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1H- ¥ tetrazol-5-yl-phenyl)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide. ¥ ١ €0— المركب وفقا لعنصر الحماية ١ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 2-[6-(4-tert-butyl-phenylsulphonyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1H-tetrazol- Y 5-yl-phenyl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate Y ١ ١؛- المركب وفقا لعنصر الحماية Cun) يكون المركب من الصيغة (I) هو N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(3-cyano-phenyl)-5- (2-methoxy-phenoxy)- Y pyrimidin-4-yl]-4-tert. -butyl-benzenesulphonamide. ¥ ١ 7؛- المركب وفقا لعنصر الحماية Cuno) يكون المركب من الصيغة )1( هو N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(3-1H-tetrazol-5-yl- Y phenyl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert. -butyl-benzenesulphonamide. ¥ EA ١ المركب وفقا لعنصر الحماية ١ حيث يكون المركب من الصيغة () 4-tert.-butyl-N-[2-(4-cyano-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy- Y ل phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide. ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-tert.-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-2-(4-1H- ¥ tetrazol-5-yl-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide -#١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية )6 حيث يكون المركب من الصيغة )0( N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(4-cyano-phenyl)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- ¥ pyrimidin-4-yl]-4-tert. -butyl-benzenesulphonamide. ¥ Yen- يج م —_— -#١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية ١ حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-5- (2-methoxy-phenoxy)-2-(4-1H-tetrazol-5 -yl- ¥ phenyl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert. -butyl-benzenesulphonamide. ¥ m0) المركب وفقا لعنصر الحماية of حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2 -hydroxy-ethoxy)-5-(2- Y methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide. 1 ١ 0— المركب وفقا لعنصر الحماية 4؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو N- [2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy) -5-(2-methoxy- Y phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-benzene sulphonamide v of) المركب وفقا لعنصر الحماية of حيث يكون المركب من الصيغة () هو" N- [2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-3 -(2-methoxy-phenoxy)- Y pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulphonamide. ¥ ١ **- المركب وفقا لعنصر الحماية cf حيث يكون المركب من الصيغة )0( هو N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl) -6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- Y pyrimidin-4-yl] -4-methoxy-benzenesulphonamide. ¥ ١ “*- المركب وفقا لعنصر الحماية 4؛ Cum يكون المركب من الصيغة 0 هو N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6- (2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- Y pyrimidin-4-yl] -4-methylsulphanyl-benzenesulphonamide Y oY) المركب وفقا لعنصر الحماية cf حيث يكون المركب من الصيغة () هو 1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy- ¥ ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. ¥ Yenب \ م—0A ١ المركب وفقا لعنصر الحماية of حيث يكون المركب من الصيغة (D) هوN-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy- ل phenoxy)-pyrimidin-4-yl]-3 ,4-dimethoxy-benzene-sulphonamide v١ ِ 4*- المركب وفقا لعنصر الحماية of حيث يكون المركب من الصيغة (1) هوN-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)- Y pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxy-benzene-sulphonamide Y-٠ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية Sua ¢E يكون المركب من الصيغة (D) هوpyridin-3-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5- Y (2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide v هو (I) حيث يكون المركب من الصيغة of المركب وفقا لعنصر الحماية =) ١5-methyl-pyridin-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy- Y ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. ل هو (I) المركب وفقا لعنصر الحماية ؛؛ حيث يكون المركب من الصيغة -7١7 ١5-isopropyl-pyridin-2-sulphonic acid 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2- Y hydroxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-ylamide. 1 يكون المركب من الصيغة () هو Cus المركب وفقا لعنصر الحماية -+7 ١4-tert-butyl-N-[5-(2-chloro-5 -methoxy-phenoxy)-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)- Y 6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide. 1 حيث يكون المركب من الصيغة () هو of المركب وفقا لعنصر الحماية -4 ١1,3-benzodioxol-5-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2-(2- Y cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamide. vyenY —_ م — ١ © المركب وفقا لعنصر الحماية 4؛ حيث يكون المركب من الصيغة () هو ل 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-2- (2-cyano-pyridin-4-yl)-6 -(2-hydroxy-ethoxy)-pyrimidin-4-ylamide. ¥ ١ 7- المركب وفقا لعنصر الحماية 8< Sua يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-tert-butyl-N-[2-(6-cyano -pyridin-2-y1)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- Y methoxy-phenoxy) -pyrimidin-4-y1] -benzenesulphonamide. ¥ ١ ٠ 7+- المركب وفقا لعنصر الحماية of حيث يكون المركب من الصيغة (() هو N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy) -2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-methoxy-phen- Y oxy)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzenesulphonamide. ¥ ١ - المركب وفقا لعنصر الحماية ¢ ٠ حيث يكون المركب من الصيغة (D هو 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid N-[6-(2-benzyloxy-ethoxy)-2-(2- Y cyanopyridin-4-yl)-5-(2 -methoxyphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amide. ¥ ١ 4 - المركب وفقا لعنصر الحماية ¢ ٠ حيث يكون المركب من الصيغة (D هو 4-tert-butyl-N-[2-(2-amino-mino-methyl)-pyridin-4-yl] -6-(2-hydroxy- Y ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphonamide. 1 -7١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية Cum oF يكون المركب من الصيغة 0 هو ethyl 4- [4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)-6-(2-hydroxy-ethoxy)-5 -(2- Y methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridine-2-carboxylate. 1 -١١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية Cua oF يكون المركب من الصيغة (I) هو 4-[4-(4-tert-butyl-phenylsulphonylamino)- 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2- ¥ methoxy-phenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridine-2-carboxylic acid. 1 Yen—_ ل م١7 ١ المركب وفقا لعنصر الحماية 7 حيث يكون المركب من الصيغة (I) هو2-[5-(2-methoxy-phenoxy) -6-(4-methyl-phenylsulphonyl-amino)-2-(2-1H- Y tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl pyridin-2-ylcarbamate. 1 هو (D) يكون المركب من الصيغة Cun ؟7- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ ١-methoxy-phenoxy)-6-(4-methoxy-phenylsulphonylamino)-2-(2-1H ¥ 5-2[-2 -tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl 1 ,3-benzodiox- ol-5- Y ylcarbamate. ¢ 0١ 724- المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو2-[5-(2-chloro-5-methoxy-phenoxy)-6-(5 -isopropyl-pyridin-2-ylsulphonyl Y amino)]-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloxy] -ethyl pyri- Y din-2-ylcarbamate. ¢ المركب وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو YO)5-methyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-bezyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Y phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)] -amide. ¥ هو (I) المركب وفقا لعنصر الحماية حيث يكون المركب من الصيغة ١ ١5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid [6-(2-bezyloxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Y phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5 -yl)-pyrimidin-4-yl]-amide. ¥ المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة )1( هو -77 ١ 4-tert-butyl-N-[2-[2-(hydroxyamino-mino-methyl) -pyridin-4-yl]-6-(2-hydr- Y oxy-ethoxy)-5 -(2-methoxy-phenoxy)-pyrimidin-4-yl] -benzenesulphon- Y amide. ¢ المركب وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المركب من الصيغة ) هو VA)yenىن — 5-isopropyl-pyridine-2-sulphonic acid 6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy- Y phenoxy)-2-(2-1H-tetrazol-5 -yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamide. ¥ ١ 79- خطوة في عملية لأجل تصنيع مركب من الصيغة: RS كج Rr? HNSO.R! B ١ )0 م م( N= حت كي R? R® oy حيث: 1 تدل R! على phenyl ¢phenyl مستبدل بواسطة «Cy7-alkyl halogen o «متلقجن» نو<متةعده1وللةجن؛ «carboxyl أو strifluoromethyl أو حلقة غير 1 متجانسة مختارة من مجموعة تحتوي على حلقات أحادية وثنائية؛ الحلقات الغير VY متجانسة heterocycles تحتوي على أوكسجين؛ نيتروجين أو كبريت كذرة غير A متجانسة thetero atom في المواضع 0— 5 1— تدل R? على «carboxy «cyano «Cy.7-alkyl-substituted tetrazoly! «tetrazolyl «thiocarbamoyl «carbamoyl «formyl hydroxymethyl «C;.7-alkoxycarbonyl ٠ amidino ١ أو ¢thydroxyamidino ١" تدل تع على بقية 7-013 -0-؛ ل تدل تينع على هيدروجين thalogen «Crr-alkoxy ٠ تدل R® على هيدروجين؟ thenzyl 1 مستبدل في حلقة phenyl بواسطة «Cy.7-alkyl <halogen Vo بو«مكللة-برن) «carboxyl «Cj.7-alkylenedioxy أو strifluoromethyl V7 أو بقية ¢-C(O)NHR" يل تدل RY على phenyl ¢phenyl ¢Ci.7-alkyl مستبدل بواسطة C,.o- «halogen «alkyl YA ««ممللجن0 ودمتة عم 1وللجنء «carboxyl أو ¢trifluoromethyl ¢pyridyl V4 أو pyridyl مستبدل بواسطة ١ أو ؟ من مجموعات (CpyalkylY. تدل 188 و85 على هيدروجين of 1ولل0ج؛ vy تدل FY Jen أو ؛؛ BsA JS yy على «CH أو يدل أحد الرمزين JA 3 على نيتروجين ويدل الآخر علااوج YY على «CH Y¢ الذي يتضمن: ve تفاعل مركب من الصيغة: HNSO:R! R* R® ذا RS (ID 0 \ هم حب Hal R® R’ ua YA va تدل ل على —Y N-oxide أو 4 - cyanophenyl أو ¢pyridyl —¢ —Y Hal J ve على ¢halogen و 9 نجل RE 5 R7 RE RY RY لهم المدلول المذكور أعلاه؛ أ مع مركب الصيغة '087-,10-887؛ حيث al يدل M على فلز 55% calkali metalre يدل 82 على هيدروجين؛ benzyl benzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة «Cyr-alkyl <halogen re لإ«مغللةبرناء و<«متل عه ابوللةجن» «carboxyl أو ¢trifluoromethyl ™ mY ع R® و« لهم المدلول المذكور أعلاه. mA) خطوة في عملية لأجل تصنيع مركب من الصيغة:RZ HNSO,R! كج كجB OO 0 = N=R3 RS 7 al R! Ju ¢ على phenyl ¢phenyl مستبدل بواسطة «Cyr-alkyl <halogen جن «alkoxy © و«متالعد1بوللةبر؛ «carboxyl أو ¢trifluoromethyl أو حلقة غير X متجانسة يتم اختيارها من مجموعة تحتوي على حلقات أحادية وثنائية؛ الحلقات الغير ١ متجانسة heterocycles تحتوي على أوكسجين ؛ نيتروجين أو كبريت كذرة غيرVn1ه - A متجانسة ¢hetero atom في الوضع وح «carboxy «cyano «Cj-alkyl-substituted tetrazolyl <tetrazolyl تدل 12 على 5 «thiocarbamoyl «carbamoyl «formyl <hydroxymethyl «C1.7-alkoxycarbonyl Ye thydroxyamidino amidino ١١ ¢-0-(CR*R"),-OR® على بقية R® تدل yy ¢halogen sl «Cp7-alkoxy على هيدروجين R&R تدل VV Ju ١ 187 على هيدروجين؛ benzyl tbenzyl مستبدل في حلقة phenyl واسطة yo هالوجين <halogen 1أوللدجث؛ ¢Ci.7-alkoxy بو<منة عد 1والجن» «carboxyl أو strifluoromethyl ٠١ أر بقية العتدرمم)ه.-؛ لل تدل RY? على أزوللةى:0؛ phenyl ¢phenyl مستبدل بواسطة chalogen بن «carboxyl «7-alkylenedioxy ¢Cis-alkoxy «alkyl YA أو ¢pyridyl أو pyridyl 4 مستبدل بواسطة ١ أو ¥ من مجموعات Cry الكيل (CpoalkylY. تدل “18 و25 على هيدروجين و 1وللدجن؛ vy تدل « على J FY ؛؛ Ju YY هه و3 على «CH أو يدل al الرمزين هم أو B على نيتروجين Jus الآخر «CH le vy أو يدل 82 على هيدروجين ويدل أحد الرمزين A أو B على N-oxide ve وتدل الآخر على «CH Yo الذي يتضمن: Jeli 4 مركب الصيغة: | كج خج ا 8 1 Oy (II) YY سبح R? R® R7 م حيث و $4-pyridyl-N-oxide si 2-pyridyl-N-oxide على R" يدل Yq بقية الرموز لها المدلول المذكور أعلاه؛ مع R® 5 RT RS RT RT RT Rp, .trialkylamine 4 trialkylsilyl cyanide y yenلان =A) ١ مستحضر صيدلي pharmaceutical composition يتضمن: Y (أ) من 7 مجم إلى ٠٠١ مجم من مركب من الصيغة: HNSO,R! R¢ RS 2 بص OO mv N= — R? R® R7 € حيث: R! Ju ° على phenyl ¢phenyl مستبدل بواسطة «Cir-alkyl <halogen جن alkoxy + vy <<دمت عد 1وللة بجر «carboxyl أو strifluoromethyl أو حلقة غير متجانسة يتم م اختيارها من مجموعة تحتوي على حلقات أحادية أو ثنائية؛ الحلقات الغير متجانسة heterocycles 4 تحتوي على أوكسجين » نيتروجين أو كبريت كذرة غير متجانسة thetero atom. في الموضع رجن 1— ١١ تدل R? على «cyano «Cy-alkyl-substituted tetrazolyl «tetrazolyl «carboxy 7 «thiocarbamoyl «carbamoyl «formyl hydroxymethyl «C;.7-alkoxycarbonyl VY amidino ٠١ أى thydroxyamidino R? Jui Yo على بقية ¢-0-(CR?R?),-OR’ 1 تدل 183-87 على هيدروجين وطالب أى thalogen VY تدل 83 على هيدروجين؛ benzyl tbenzyl مستبدل في حلقة phenyl بواسطة «carboxyl «Cj.7-alkylenedioxy + C1-7-alkoxy «Cy.7-alkyl <halogen YA أو Jf strifluoromethyl ١ بقية ¢-C(O)NHR!® ٠١ تدل RY على phenyl ¢phenyl ¢Ci-alkyl مستبدل بواسطة chalogen -جنن ىل وجلل «Ci7-alkoxy «لامتوعه1وللةجنء «carboxyl أو ¢trifluoromethyl pyridyl VY أو pyridyl مستبدل بواسطة ١ أو ¥ من مجموعات 1والة-.:0؛ YY تدل 3 وق على hydrogen أر ¢C,.7-alkyl ve تدل FY Jen ؛؛ Ye تدل A و3 على «CH أو يدل أحد الرمزين A أو 3 على نيتروجين ويدل الآخر ven— م A —Y1 على ¢CH أوYY وأملاح AL salts للإستخدام دوائيا؛ و YA (ب) مادة حاملة خاملة .therapeutically inert carrier Ladle(AY من عنصر الحماية pharmaceutical composition مستحضرات صيدلية —AY ١ .0( مجم من مركب من الصيغة VAS Jill حيث تتضمن ¥(AY من عنصر الحماية pharmaceutical composition مستحضرات صيدلية —AY ١ (ID) حيث تتضمن التركيبة © مجم من مركب من الصيغة Y«AY من عنصر الحماية pharmaceutical composition مستحضرات صيدلية --4 ١ .0( مجم من مركب من الصيغة ٠٠١ مجم إلى ٠١ حيث تتضمن التركيبة من Y(Af من عنصر الحماية pharmaceutical composition مستحضرات صيدلية —A0 ١ (0) مجم من مركب من الصيغة YO حيث تتضمن التركيبة Ydle طريقة لعلاج إضطرابات الدورة الدموية؛ والتي تشتمل على إعطاء -AT ١ محتاج لهذا العلاج كمية مؤثرة من المركب من الصيغة:تج R* يموت 2 —B Re on ملا مم ب ب 7ط تج Rr?of حيث:هت تدل R! على phenyl ¢phenyl مستبدل بواسطة «Cir.-alkyl <halogen من «carboxyl «C.;-alkylenedioxy calkoxy 1 أو 1000:061؛ أو حلقة غير V متجانسة يتم اختيارها من مجموعة تحتوي على حلقات أحادية أو ثنائية؛ الحلقات A الغير متجانسة 16160007018 تحتوي على أوكسجين؛ نيتروجين أو كبريت كذرة غير 4 متجانسة ¢hetero atom في الموضع 0= 1Yen- 04 — «carboxy «cyano «Cj_-alkyl-substituted tetrazolyl «tetrazolyl على R? تدل Ye sthiocarbamoyl «carbamoyl «formyl <hydroxymethyl ¢C;.7-alkoxycarbonyl ١١ thydroxyamidino amidino ١ ¢-0-(CR’R),-OR’ على R® تدل Vv ¢halogen sl «Cyy-alkoxy على هيدروجين» RER* تدل \¢ بواسطة phenyl مستبدل في حلقة benzyl sbenzyl على هيدروجين؛ 187 Ju Vo أو «carboxyl بو<مللمجنت و<متعد1والفجر -Ci; اطلفج halogen ) 1 ¢-C(O)NHR!® بقية 4 ¢trifluoromethyl ١7 ب <halogen مستبدل بواسطة phenyl ¢phenyl ¢Cis-alkyl تدل "لجز على YA pyridyl ol ¢pyridyl أى «carboxyl «Cjs-alkylenedioxy ¢Ci.s-alkoxyealkyl 14 (Crralkyl أو ¥ من مجموعات ١ مستبدل بواسطة +, ¢Cro-alkyl of تدل 282 و85 على هيدروجين vy ب تدل « على 7ء أو ؛؛ على نيتروجين ويدل الآخر B أو A أو يدل أحد الرمزين «CH على Bs A تدل YY قابلة للإستخدام دوائيا. salts أ وأملاح «CH على vsREA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH383794 | 1994-12-20 | ||
| CH241995 | 1995-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA95160421B1 true SA95160421B1 (ar) | 2006-05-01 |
Family
ID=25690401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA95160421A SA95160421B1 (ar) | 1994-12-20 | 1995-11-29 | سلفوناميدات sulphonamides |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004965A (ar) |
| EP (1) | EP0799209B1 (ar) |
| JP (1) | JP2989014B2 (ar) |
| KR (1) | KR100445085B1 (ar) |
| CN (1) | CN1098254C (ar) |
| AT (1) | ATE246681T1 (ar) |
| AU (1) | AU701767B2 (ar) |
| BR (1) | BR9510104A (ar) |
| CA (1) | CA2208018C (ar) |
| CY (1) | CY2495B1 (ar) |
| CZ (1) | CZ287916B6 (ar) |
| DE (1) | DE69531457T2 (ar) |
| DK (1) | DK0799209T3 (ar) |
| ES (1) | ES2203649T3 (ar) |
| FI (1) | FI120397B (ar) |
| HK (1) | HK1001973A1 (ar) |
| HU (1) | HU228619B1 (ar) |
| IL (1) | IL116385A (ar) |
| MA (1) | MA23744A1 (ar) |
| MY (1) | MY131126A (ar) |
| NO (1) | NO316645B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ297797A (ar) |
| PT (1) | PT799209E (ar) |
| SA (1) | SA95160421B1 (ar) |
| TW (1) | TW313568B (ar) |
| WO (1) | WO1996019459A1 (ar) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| TW555765B (en) | 1996-07-09 | 2003-10-01 | Amgen Inc | Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins |
| EP2002846B1 (en) | 1996-12-06 | 2017-01-25 | Amgen Inc. | Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases |
| DE69824090T2 (de) * | 1997-08-19 | 2005-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierter Pyridine |
| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| ATE311382T1 (de) * | 1998-08-10 | 2005-12-15 | Verfahren zur herstellung von 2-carbamoyl- pyridinen | |
| ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
| EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| ME00275B (me) | 1999-01-13 | 2011-02-10 | Bayer Corp | ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE |
| TWI284642B (en) | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
| US6417360B1 (en) * | 1999-03-03 | 2002-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic sulfonamides |
| ZA200002318B (en) * | 1999-05-22 | 2000-11-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition. |
| AU747596B2 (en) * | 1999-05-22 | 2002-05-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition |
| CA2315614C (en) | 1999-07-29 | 2004-11-02 | Pfizer Inc. | Pyrazoles |
| CA2361402C (en) * | 1999-09-03 | 2009-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamides |
| CN1407973A (zh) * | 1999-12-22 | 2003-04-02 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 丁炔二醇衍生物 |
| AU2001265871A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| US6387915B2 (en) | 2000-05-31 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| DE60118782T2 (de) * | 2000-12-18 | 2007-01-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten |
| US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| WO2002083650A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfonylamino-pyrimidines |
| US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| WO2003068746A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| US20040002451A1 (en) | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Bruce Kerwin | Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing |
| ATE423103T1 (de) * | 2002-12-02 | 2009-03-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidin-sulfonamide und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
| JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20070006774A (ko) | 2004-03-17 | 2007-01-11 | 노파르티스 아게 | 치료에서 레닌 억제제의 용도 |
| TW200628467A (en) | 2004-11-11 | 2006-08-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides |
| US7402730B1 (en) | 2005-02-03 | 2008-07-22 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Knockout animals manifesting hyperlipidemia |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| MX2009000646A (es) | 2006-07-20 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp). |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| ZA200904022B (en) | 2006-12-08 | 2010-08-25 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Monoclonal antibodies against ANGPTL3 |
| NZ599605A (en) | 2007-02-19 | 2013-11-29 | Marinepolymer Tech Inc | Hemostatic compositions and therapeutic regimens |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
| FR2921062A1 (fr) | 2007-09-17 | 2009-03-20 | Commissariat Energie Atomique | Composes utiles comme ligands et notamment comme chromophores organiques de complexation des lanthanides et leurs applications |
| EP2207775B1 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-21 | Novartis AG | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
| EP2229356B1 (en) | 2007-12-03 | 2011-10-12 | Novartis AG | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis |
| CN102459247B (zh) | 2009-05-15 | 2014-09-17 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物 |
| JP5659224B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-28 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン |
| SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| AU2010251967B9 (en) | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
| JO2967B1 (ar) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | مشتقات حمض أسيتيك كربامويل مثيل أمينو مستبدلة كمثبطات nep جديدة |
| JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| BR112012025844A2 (pt) | 2010-04-15 | 2017-07-18 | Marine Polymer Tech Inc | uso de nanofibras snag |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| RU2013123793A (ru) | 2010-11-24 | 2014-12-27 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела, связывающиеся с notum пектинацетилэстеразой |
| ES2712098T3 (es) | 2011-04-15 | 2019-05-09 | Marine Polymer Tech Inc | Tratamiento de infecciones por VHS con nanofibras de poli-N-acetilglucosamina |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| US9383357B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-07-05 | Northwestern University | Biomarker for replicative senescence |
| JP6295277B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-03-14 | ノバルティス アーゲー | Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体 |
| KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
| AU2014293387B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
| EA201791668A1 (ru) | 2015-01-23 | 2017-11-30 | Новартис Аг | Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| TWI835843B (zh) | 2018-10-03 | 2024-03-21 | 瑞士商亨斯邁紡織染化（瑞士）有限公司 | 新的經吡啶及經嘧啶取代之三ｕｖ吸收劑 |
| KR20230104232A (ko) | 2020-11-05 | 2023-07-07 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | 클라조센탄 디소듐 염의 안정한 결정성 수화물 |
| WO2023111299A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW270116B (ar) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW287160B (ar) * | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-11-11 TW TW084111957A patent/TW313568B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 SA SA95160421A patent/SA95160421B1/ar unknown
- 1995-12-08 WO PCT/EP1995/004843 patent/WO1996019459A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-08 US US08/860,107 patent/US6004965A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 DE DE69531457T patent/DE69531457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 AT AT95941706T patent/ATE246681T1/de active
- 1995-12-08 NZ NZ297797A patent/NZ297797A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 ES ES95941706T patent/ES2203649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 DK DK95941706T patent/DK0799209T3/da active
- 1995-12-08 PT PT95941706T patent/PT799209E/pt unknown
- 1995-12-08 KR KR1019970704135A patent/KR100445085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 CA CA002208018A patent/CA2208018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 EP EP95941706A patent/EP0799209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 CN CN95196948A patent/CN1098254C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 JP JP8519469A patent/JP2989014B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 BR BR9510104A patent/BR9510104A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 HU HU9702407A patent/HU228619B1/hu unknown
- 1995-12-08 CZ CZ19971874A patent/CZ287916B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 AU AU43041/96A patent/AU701767B2/en not_active Expired
- 1995-12-14 IL IL11638595A patent/IL116385A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-15 MA MA24095A patent/MA23744A1/fr unknown
- 1995-12-18 MY MYPI95003923A patent/MY131126A/en unknown
-
1997
- 1997-06-04 NO NO19972538A patent/NO316645B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 FI FI972628A patent/FI120397B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-09 HK HK98100968A patent/HK1001973A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-14 CY CY0400089A patent/CY2495B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA95160421B1 (ar) | سلفوناميدات sulphonamides | |
| AU2017203017B2 (en) | Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers | |
| KR100813384B1 (ko) | ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체 | |
| AU2005217328B2 (en) | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (2) | |
| KR100819668B1 (ko) | 신규한 피리미딘-설퍼아마이드 | |
| HRP931531A2 (en) | Sulfonamides and their medical use | |
| TW200840580A (en) | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors | |
| AU691353B2 (en) | Novel sulfonamides | |
| JP2723496B2 (ja) | 新規なスルホニルアミノピリミジン類 | |
| JP3067131B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP3116347B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| NO327220B1 (no) | Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser | |
| RU2151767C1 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтическая композиция | |
| MXPA97004587A (es) | Sulfonamidas novedosas | |
| MXPA06009655A (en) | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1) | |
| SA95160410B1 (ar) | سلفوناميدات sulphonamides |