CN1170407A - 新的磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物,其中R1－R8,A和B在说明书中给出定义,为内皮肽抑制剂并可用于治疗与内皮肽活性有关的紊乱,例如高血压。

Description

新的磺酰胺
本发明涉及新的磺酰胺及其作为药物的用途。具体地讲，本发明涉及式I的新的化合物及其药用盐：
Figure A9519694800111
其中R1    表示芳基或杂环基；R2      表示四唑基、低级烷基取代的四
    唑基、氰基、羧基、低级烷氧羰
    基、羟甲基、甲酰基、氨基甲酰
    基、硫代氨基甲酰基、脒基或羟
    脒基；R3      表示-O-(CRaRb)n-OR9；R4-R8   表示氢原子、低级烷氧基或卤
    素；R9      表示氢原子、芳基、低级芳烷
    基、杂环或-C(O)NHR10基团；R10     表示低级烷基、苯基、取代的苯
    基、吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb  表示氢或低级基；n       表示2、3或4；且A和B    表示CH；或者符号A或B之一表示
    氮原子而另一个表示CH；或R2      表示氢并且符号A或B之一表示N
   -氧化物(N→O)而另一个表示
   CH。
芳基基团的例子为苯基及取代的苯基基团，特别是卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基基二氧(alkylenedioxy)、羧基及三氟甲基作为取代基的。低级芳烷基表示被芳基如苯基或取代的苯基，优选苄基，取代的低级烷基。杂环基团的例子为氧原子、氮原子或硫原子作为杂原子的单或双5或6元杂环基团，如2-或3-呋喃基、2-，4-及5-嘧啶基、2-，3-及4-吡啶基、1，2-及1，4-二嗪基、2-及3-噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，其中这些基团可被如1或2个低级烷基取代。优选杂环是吡啶基或取代的吡啶基。
本文中术语“低级”指含1-7个，优选1-4个碳原子的基团。烷基或烷氧基可以是直链或支链。这种烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲及叔丁基。卤素指氟、氯、溴和碘原子，其中氯原子是优选的。
式I化合物中优选的一组包括那些A和B为CH或符号A和B之一是氮原子的。R1优选单或二取代的苯基，或被烷基单取代的吡啶基，特别是烷基取代的2-吡啶基。R2优选四唑基。R3优选-O(CH2)nOH、-O(CH2)nO-苄基或-O(CH2)nOC(O)NHR10，其中R10是吡啶基，特别是2-吡啶基。n优选是2。这些化合物中特别有利的是那些R4是低级烷氧基而R5-R8是氢原子的；或R4是卤原子、R7是低级烷氧基且R5、R6和R8是氢原子的；A是氮原子且B是CH。
式I的化合物通过下列步骤制备：
a)式II的化合物与式MO-(CRaRb)n-OR91反应，
其中R12是3-或4-氰基苯基或者2-或4-吡啶基N-氧化物且Hal是卤原子而其余符号的意义如上；M是碱金属，R91是氢原子、芳基、低级芳烷基或杂环基而Ra、Rb和n的意义如上；或者
 b)式III的化合物与一种三烷基甲硅烷基氰化物及一种三烷基胺反应，
Figure A9519694800131
其中R11是2-或4-吡啶基N-氧化物而其余符号的定义如上；或者
 c)R2是氰基而其余符号定义如上的式I的化合物与叠氮化物在对质子惰性的Lewis酸存在下反应；或者
 d)将R2为氰基而其余符号定义如上的式I的化合物先与碱金属醇化物，尔后与肼转化为氨基腙，并用一种亚硝酸盐和一种酸处理；或者
e)R9为氢原子的式I的化合物与一种式R10NCO的异氰酸酯反应；或者
f)将R2为氰基而其余符号定义如上的式I的化合物中的氰基转化为脒基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、低级烷氧羰基、羧基、羟甲基、甲酰基或羟基脒基；或者
g)将R2是噻唑基而R9是芳基、低级芳烷基或杂环基的式I的化合物中的四唑基烷基化并从反应产物中将羟基保护基裂解掉；同时，如果需要，将所得式I的化合物转化为一种盐。
式II化合物与MO-(CRaRb)n-OR91的反应(方法a)便于在与此化合物相应的二醇溶剂中进行，例如，当n＝2而Ra和b为氢原时，在乙二醇中反应。碱金属M优选是钠离子而卤原子优选是氯原子。该反应便于在加热的同时进行，例如，加热至40-100℃。按照此方法的变化形式，可以得到R2表示氰基而A和B表示CH；或者R2表示氢原子且符号A和B之一表示N-氧化物而另一个表示CH，R9是定义如上的基团R91，其余符号定义如上的式I的化合物。
在方法b)中，式II的一种N-氧化物优选与三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反应。此反应便于在乙腈中加热至反应混合物的回流温度进行。按照此方法的变化形式，可以得到R2表示氰基且A或B之一表示氮原子而另一个表示CH并且其余符号定义如上的式I的化合物。
在方法c)的反应中，可以用作叠氮化物的有，例如，叠氮化钠、叠氮化胍或三甲基甲硅烷基叠氮化物。铵盐，例如，氯化铵，可以用作Lewis酸。反应可以在对质子惰性的极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行，同时加热，如加热至60-100℃。
按照方法d)，R2为氰基的式I化合物与肼的反应，通过亚氨醚与过量的肼反应，由此得到氨基腙，即R2＝-CH(NH)NHNH2的式I化合物。该氨基腙被硝化转化为一种叠氮化亚胺，后者自发地环合为四唑。按照方法c)和d)的变化形式，可以得到R2表示四唑基而其余符号定义如上的式I化合物。
按照方法e)，反应可以按照熟知的由醇和异氰酸酯制备氨基甲酸酯的方式，例如，在适当的无水有机溶剂，例如，一种烃如甲苯中，在加热的同时方便地进行。该异氰酸酯可以，例如，由式R10CON3的叠氮化物通过热重排就地产生。按照该方法的变化形式，得到了R9表示基团-C(O)NHR10而其余符号定义如上的式I化合物。
按照方法f)，在式I化合物中氰基R2向脒基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、低级烷氧羰基、羧基、羟甲基、甲酰基或羟基脒基的转化可以按照熟知的这种转化方式进行。例如，用碱金属醇化物处理如在甲醇中用甲醇钠可以将氰基转化为亚胺醚(即基团C(NH)OCH3)，后者可以用盐酸就地处理转化为羧酸烷基酯(即-COOCH3)，再用醇化碱金属处理将其皂化为羧酸。或者，就地得到的亚胺醚用氯化铵在甲醇中处理可以转化为相应的脒基化合物(R2＝脒基)，通过用碱金属水溶液处理并随后酸化将其转化为相应的氨基甲酰基化合物(R2＝OC(O)NH2)。通过用羟胺和乙酸钠水溶液处理就地得到的亚胺醚，可以得到相应的羟基脒基化合物(R2＝-C(NH)NHOH)。通过用还原剂如双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸二氢钠在甲苯中处理可以将羧基还原为羟甲基，并可用氧化剂如二氧化锰处理将其氧化为甲酰基。在此反应过程中，R3不含有羟基，即R9不表示氢原子，而是代表如苄基。
按照方法g)，式I化合物分烷基化可以按照熟知的方式，例如，用低级烷基卤代物在一种碱如叔丁基钾的存在下在四氢呋喃中处理，这样得到的式I的1-和2-低级烷基-四唑基化合物可以按照熟知的方式，例如，通过色谱分离。适宜的羟基保护基为，例如，硅烷基保护基如二甲基-叔丁基甲硅烷基和四氢吡喃基，按照熟知的形式可以将它们引入或从反应产物上裂解掉。按照方法g)，得到了R2代表一种低级烷基-四唑基基团而R9代表氢原子的式I的化合物。
含有羰基或四唑基的式I化合物可以按照熟知的方式转化为药用盐，如碱金属盐如钠和钾盐或碱土金属盐如钙或镁盐或与胺如单乙醇胺形成盐。
未知的或它们的制备方法在后文中描述的用作起始物质的化合物，可以按照与已知方法类似的或描述如下的方法制备。
上述式I的化合物是内皮肽受体抑制剂。因此，它们可以用于治疗与内皮肽活性有关的紊乱，特别是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛及心绞痛。
式I化合物对内皮肽受体的抑制活性可以用后文描述的实验方法表示。I：对内皮肽与重组ETA受体结合的抑制
一种编码人胎盘的人ETA受体的cDNA被克隆(M.Adachi，Y-Y Yang，Y.Furuichiand C.Miyamoto BBRC180，1265-1272)并表达于杆状病毒-昆虫细胞系统。感染60小时后，将231发酵罐中的受杆状病毒感染的昆虫细胞离心掉(3000×g，15分钟，4℃)，在Tris缓冲液(5mM，pH7.4，1mM氯化镁)中再悬浮并再次离心。进一步再悬浮并离心后，将细胞悬浮于800毫升相同的缓冲液中并在-120℃冻干。当在此低渗缓冲液混合物中悬浮液解冻时这些细胞破裂。又经一个冻干/解冻循环后，该悬浮液被均化并离心(25000×g，15分钟，4℃)，在Tris缓冲液(75mM，pH7.4，25mM氯化镁，250mM蔗糖)中悬浮后，将1ml份(蛋白质含量约3.5mg/ml)在-85℃保存。
为了作结合实验，将冻干的膜制剂解冻，在20℃和25000g离心10分钟后，在实验缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH7.4，含25mM氯化镁，1mM EDTA和0.5％胎牛血清白蛋白)中再悬浮。将100μl含70μg蛋白质的该膜悬浮液与存在实验缓冲液(25000cpm，最终浓度20pM)的50μl 125I-内皮肽(特异活性2200Ci/mMol)和含有不同浓度的被试化合物的100μl实验缓冲液一起孵育。该孵育在20℃进行2小时或在4℃进行24小时。通过玻璃纤维过滤器过滤分离游离的及膜结合的放射性配位体。在此实验步骤中确定的式I化合物的抑制活性见表1，以IC50，即抑制50％特异结合的125I-内皮肽需要的浓度〔nM〕。表1实施例化合物    IC50〔nM〕4                 629                435                236                840                841                1II.抑制在分离的大鼠主动脉环中内皮肽引起的收缩
由成年Wistar-Kyoto大鼠的胸主动脉切下长度为5mm的环。通过轻轻磨擦内表面取出内皮。见每个环在37℃分别浸于10ml Kreb-Henseleit溶液中，同时充入95％氧气和5％二氧化碳。测量这些环等长的牵张。将这些环牵张至预张力为3g。与被试化合物或载体孵育10分钟后，加入内皮肽-1的累积剂量。通过观察在不同浓度的拮抗剂存在下内皮肽-1的剂量-活性曲线的向右移动来确定被试化合物的活性。此向右移动(或“剂量比率”，DR)与存在或不存在拮抗剂时内皮肽-1的EC50值的系数相对应，其中EC50值指最大收缩的一半所需要的内皮肽浓度。
被试化合物活性的衡量标准，即相应的pA2值按照由每个个别剂量-活性曲线得到的下列方程使用计算机程序来计算。pA2＝log(DR-1)-log(拮抗剂-浓度)
不存在被试化合物时内皮肽的EC50是0.3nM。
得自式I化合物的pA2值见表2。表2实施例化合物    剂量比(向右移动)4                 9.6029                10.035                9.836                9.440                10.241                10.6
基于它们抑制内皮肽结合的能力，可以将式I化合物用作治疗与频率增加的血管收缩有关的紊乱。这类紊乱的例子为高血压、冠状动脉紊乱、心脏功能不全、肾和心肌局部缺血、肾功能不全、透析、脑局部缺血、脑栓塞、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征及肺高压。它们也可用于动脉粥样硬化、气囊诱导血管扩张术后再栓塞的预防、炎症、胃和十二指肠溃疡、小腿溃疡、革兰氏阴性菌脓血症、休克、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、哮喘、糖尿病并发症的治疗和预防及环孢菌素给药的并发症以及与内皮肽活性有关的其它紊乱。
式I的化合物可以口服、直肠、非肠道(如静脉内、肌肉、皮下、鞘内)或透皮给药、或舌下给药或者作为眼科制剂，或作为气雾剂。口服用胶囊、片剂、混悬剂或溶液，栓剂，注射液，滴眼剂，软膏或喷射溶液是给药剂型的例子。
静脉内、肌肉内或口服给药是优选的使用形式。式I化合物以有效剂量给药的剂量取决于特定的活性成分的性质、患者的年龄和需求及给药状态。一般来说，可以考虑每天每千克体重约0.1-100mg的剂量。含式I化合物的制剂中可以含有惰性或也具有药物动力学活性的添加剂。例如，片剂或胶囊剂可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂可以，例如，以灭菌水混合溶液的形式存在。除活性成分外，胶囊可以含有一种填充剂或增稠剂。此外，也可存在矫味添加剂和常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质、及用于改变渗透压的盐、缓冲液或其它添加剂。
上述载体物质和稀释剂可以包括有机或无机物质，例如，水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、聚二醇等。前提是在制剂制备中使用的所有辅剂是无毒的。
下列实施例用来详细说明本发明。DMF指二甲基甲酰胺，THF指四氢呋喃而EtOAc指乙酸乙酯。实施例1
a)将200ml二甲氧基乙烷和110.9g 4-[4-(4-叔丁基苯基磺酰胺)-6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物同时加入到23.80g钠在660ml乙二醇的溶液中。搅拌的同时，将此溶液在90℃加热20小时，然后冷却，将其倒入至2500ml水中，然后用乙酸处理至pH5。用乙酸乙酯将此混合物萃取三次，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。由CH3CN中将残余物重结晶，然后由丙酮和CH3CN的混合物中重结晶两次。因此，得到4-[4-(4-叔丁基苯基磺酰胺)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物。
起始物质的制备：
b)将53.1g 4-氰基吡啶(98％)一次加入到1.15g钠在200ml无水甲醇的溶液中。6小时后，剧烈搅拌的同时加入29.5g氯化铵。室温将混合物搅拌过夜。将600ml乙醚加入其中，将沉淀抽滤掉，然后在50℃减压干燥。于是得到4-脒基吡啶盐酸盐(分解温度245-247℃)。
c)在30分钟内，将112.9g(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯滴加至27.60g钠在400ml甲醇的溶液中。此后，立即将b)中得到的脒盐酸盐一次性加入。在室温将混合物搅拌过夜并在50℃减压蒸发。用500ml乙醚处理残余物并抽滤。将滤饼溶于1000ml水中并用50ml乙酸一点一点处理。抽滤掉沉淀，用400ml水洗涤并在80℃减压干燥。于是得到5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4，6-二醇(或互变异构体)，熔点约250℃。
d)将154.6g 5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4，6-二醇(或互变异构体)在280ml POCl3中用油浴在120℃加热24小时，同时剧烈搅拌。反应混合物逐渐变为暗棕色液体，将其减压蒸发，然后用500ml甲苯提取三次并蒸发。将残余物溶解于1000ml二氯甲烷中，用冰水处理，然后用3N氢氧化钠将水相调节至pH8。将有机相分离并用二氯甲烷提取水相两次。将合并的二氯甲烷提取物用硫酸镁干燥，蒸发至原体积的一半，用1000ml丙酮处理并在常压下将剩余的二氯甲烷蒸馏掉。在冰箱放置2小时后，抽滤结晶并在50℃干燥过夜。因此得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶，熔点178-180℃。
e)将17.4g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶在100ml CH3CN中的溶液与15ml 32％过乙酸溶液一起回流3小时，然后冷却并在冰箱中放置过夜。将结晶抽滤并在50℃减压干燥。于是得到4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物，熔点189-190℃。
f)将36.4g 4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物和52.8g对叔丁基苯基磺酰胺钾在150ml纯DMF中的溶液在室温搅拌24小时。然后，将其倒入至1500ml水和1000ml乙醚的混合物中，同时机械搅拌，这时形成沉淀。用乙酸将此悬液的pH调节至5，抽滤，用冷水洗涤并再用乙醚洗涤，在50℃干燥。于是得到无色物质4-[4-(4-叔丁基苯基磺酰氨)-6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物，熔点247-249℃。实施例2
78.5g 4-[4-(4-叔丁基苯基磺酰氨)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物、122.5g三甲基甲硅烷氰化物、127.8g三乙胺和1200ml CH3CN的溶液回流20小时并再减压蒸发。在1000ml乙酸乙酯中提取油状残余物，用乙酸∶水＝9∶1，然后用水洗涤该溶液。用硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物。溶剂蒸发后，将残余物在CH3CN和乙酸(20∶1)的混合物中提取，分离晶状沉淀。于是得到4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，熔点176-179℃。实施例3
将50.0g 4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺、46.33g氯化铵及56.47g NaN3在1600ml DMF中的悬浮液在剧烈搅拌的同时加热至70℃共24小时。减压将溶剂的大部分蒸馏掉，将残余物溶于水中，用乙醚在pH6.5将此溶液萃取4次，然后用乙酸处理至pH4.5并用乙酸乙酯萃取。处理后，将得到的残余物用乙醚处理并抽滤。于是得到4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，熔点225-227℃。实施例4
a)搅拌的同时，在60分钟内，向加热至90℃的46.0g 4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-苯磺酰胺的600ml纯二噁烷溶液中滴加22.0g 2-吡啶基-羰基叠氮化物在200ml二噁烷中的冷溶液。4小时后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于300ml EtOAc并在室温放置过夜。抽滤掉结晶物并用乙酸乙酯洗涤。由四氢呋喃和乙酸乙酯中重结晶并先在45℃减压干燥3天再在65℃干燥2天后，得到2-[6-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-氧]-乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯，熔点214℃，有缓慢的分解。
b)用作起始物的2-吡啶基-羰基叠氮化物，可以如下制备：
在10℃，在30分钟内，滴加99.7ml二苯磷酰基叠氮化物处理53.9g 2-吡啶甲酸在330ml纯DMF的溶液和61.2ml三乙胺。在室温2小时后，在30℃将此溶液减压蒸发掉大部分，将油状残余物用200ml 5％碳酸氢钠处理并用乙醚彻底萃取。合并醚萃取物，用硫酸镁干燥并在室温减压蒸发。将黄色油状残余物在0-5℃的冰浴中冷却并在-20℃用乙醚和己烷1∶1的混合物洗涤结晶。于是得到2-吡啶基-羰基叠氮化物，为无色结晶，熔点39-41℃。实施例5
向47.8g 2-[6-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-氧]-乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯在500ml纯THF中的溶液滴加2.8g钠在50ml甲醇中的冷溶液，在此逐渐形成一种固体沉淀，室温搅拌1小时后，将沉淀抽滤，在减压程度很高的条件下在35℃干燥3天，然后在50℃干燥2天。于是得到二钠盐，分解温度高于250℃。实施例6
与实施例3中相同的四唑由与实施例3相同的起始物在一罐反应(3步)在如下条件下制得：
将2.4ml 1.0N甲醇钠在室温加入到1.15g(2mmol)4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺的50ml纯甲醇悬液中。将所得清澈黄色溶液在40℃放置3天。
室温在30分钟内将亚胺醚溶液滴加至302mg(4.4mmol)H2N-NH2·HCl在10ml纯甲醇悬液中，逐渐分离出晶状沉淀。进一步搅拌的同时，将悬液冷却至2℃并用15ml 1.0N HCl处理。将此清澈黄色溶液(pH＝1.7)用800mg(11.6mmol)NaNO2在10ml水中的溶液以温度不超过5℃的方式滴加处理(pH2.7)。1小时后，再加入1N HCl，然后加入200mg(2.9mmol)NaNO2在2ml水中的溶液。将此溶液室温放置2小时，减压蒸发甲醇，用乙酸乙酯萃取剩余的悬液。将合并的乙酸乙酯溶液先用水洗涤两次，然后用0.5N碳酸氢钠水溶液小心萃取。将合并的水(碳酸氢钠)溶液用3N HCl小心处理(至pH＝2)并按照常规用乙酸乙酯萃取此悬液。减压将溶剂蒸发后，得到与实施例3所得产品相同的结晶残余物。实施例7
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺和甘醇钠在乙二醇中制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，熔点110-112℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例8
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺，熔点172-173℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺。实施例9
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺制得白色固体N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺。
b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酸制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺。实施例10
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基(methylsulphanyl)-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，熔点146-150℃(由乙腈中)。
b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺。实施例11
a)与实施例1a)相似，由1，3-苯并二噁茂(benzodioxol)-5-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点174-175℃(由乙腈中)。
b)与实施例2相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-5-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例12
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，熔点189-191℃(由乙酸乙酯中)。
 b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺。实施例13
a)与实施例1a)相似，由N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺制得白色固体N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺。
b)与实施例2相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺制得N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺。实施例14
a)与实施例1a)相似，由吡啶-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点227-228℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得吡啶-3-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例15
a)与实施例1a)相似，由5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点188-190℃(由乙腈中)。
b)与实施例2相似，由5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例16
a)与实施例1a)相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点140-141℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例17
a)与实施例1a)相似，由4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，熔点228-230℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例18
a)与实施例1a)相似，由1，3-苯并二噁茂-4-磺酸6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-4-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点208-210℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由1，3-苯并二噁茂-4-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-5-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例19
a)与实施例1a)相似，由5-异丙基吡啶-2-磺酸-6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基吡啶-2-磺酸-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，熔点204-206℃(由乙酸乙酯中)。
b)与实施例2相似，由5-异丙基吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺。实施例20
a)与实施例1a)相似，由2-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物制得2-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物，为非结晶物质。
b)与实施例2相似，由2-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物制得4-叔丁基-N-[(2-(6-氰基吡啶-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例21
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，为白色物质，熔点205-207℃(由乙腈中)。实施例22
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺制得N-[2-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺，为白色物质，熔点214-216℃(由CH3CN中)。实施例23
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺制得N-[2-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，为白色物质，熔点218-220℃(由乙腈中)。实施例24
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，为白色物质。实施例25
与实施例3相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色物质，熔点227-229℃(由CH3CN中)。实施例26
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺制得N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，为白色物质，熔点224-225℃(由乙腈中)。实施例27
与实施例3相似，由N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺制得N-[2-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，为白色物质。实施例28
与实施例3相似，由吡啶-3-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色物质。实施例29
与实施例3相似，由5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色物质，熔点239-241℃(由CH3CN中)。实施例30
与实施例3相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色物质，熔点198-200℃(由乙腈中)。与实施例5相似用甲醇钠由此产品制得相应的二钠盐，为白色粉末。实施例31
与实施例3相似，由4-叔丁基-N-[5-(2-氯-甲氧基苯氧基)-[2-(2-氰基吡啶-4-基)]-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，为白色物质，熔点170-172℃(由CH3CN中)。与实施例5相似用甲醇钠由此产品制得相应的二钠盐，为白色粉末。实施例32
与实施例3相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得1，3-苯并二噁茂-5-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色物质，熔点227-229℃(由CH3CN中)。实施例33
与实施例3相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺。实施例34
与实施例3相似，由4-叔丁基-N-[2-(6-氰基吡啶-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基)]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，熔点248-251℃(分解)(由二氯甲烷+CH3CN中)。实施例35
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-苯磺酰氨基-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色物质。实施例36
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色物质，熔点224-225℃(由CH3CN中)。实施例37
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺和3，4-亚甲基二氧-苯基-羰基叠氮化物制得1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，为白色物质，熔点198-199℃(由CH3CN中)。实施例38
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔点224-225℃(由乙酸乙酯中)。实施例39
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺和3，4-亚甲基二氧-苯基-羰基叠氮化物制得1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔点198-200℃(由乙酸乙酯中)。实施例40
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫烷基苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例41
与实施例4相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二噁茂-5-基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔点194-196℃(由乙酸乙酯中)。实施例42
与实施例4相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和3，4-亚甲基二氧-苯基-羰基叠氮化物制得1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二噁茂-5-基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔点187-188℃(由乙酸乙酯中)。实施例43
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例44
与实施例4相似，由N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺和2-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例45
与实施例4相似，由吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基苯磺酰氨基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例46
与实施例4相似，由吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和3，4-亚甲基二氧-苯基-羰基叠氮化物制得1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-吡啶-3-基苯磺酰氨基-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例47
与实施例4相似，由5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例48
与实施例4相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例49
与实施例4相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和3，4-亚甲基二氧-苯基-羰基叠氮化物制得1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例50
与实施例4相似，由4-叔丁基-N-[5-(2-氯-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和2-吡啶羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例51
与实施例4相似，由1，3-苯并二噁茂-5-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和2-吡啶羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二氧-5-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例52
与实施例4相似，由5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(5-异丙基吡啶-2-基磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例53
与实施例4相似，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。实施例54
与实施例1相似，由苄氧基乙醇钠与4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物制得N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，熔点170-171℃(由CH3CN中)，并由此与三甲基甲硅烷氰化物在沸腾的三乙胺中反应，与实施例a)相似，制得N-[6-(2-苯氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺。实施例55与实施例3相似，由N-[6-(2-苯氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺制得N-[6-(2-苯氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，为非结晶物质，熔点173-175℃。实施例56
与实施例1相似，由苄氧基乙醇钠与5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，熔点206-208℃(由CH3CN中)，并由此与三甲基甲硅烷氰化物在沸腾的三乙胺中反应，与实施例2相似，制得相应的腈，5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]酰胺。实施例57与实施例3相似，由实施例56的腈制得5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，熔点202-204℃(由CH3CN中)。实施例58
与实施例1相似，由苄氧基乙醇钠与5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，并由此与三甲基甲硅烷氰化物在沸腾的三乙胺中反应，与实施例2相似，制得相应的腈，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]酰胺。实施例59与实施例3相似，由4-异丙基-N-2-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺制得5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]酰胺，熔点236-237℃(由CH3CN中)。实施例60
与实施例2相似，由4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺在三乙胺中与三甲基甲硅烷基氰化物反应制得4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例61
与实施例3相似，由4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例62
与实施例6相似，由4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得相应的亚胺醚并由此在甲醇中与氯化铵室温反应得到4-叔丁基-N-[2-(2-(氨基亚氨基甲基)-吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例63
与实施例6相似，由4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得相应的亚胺醚并由此在甲醇中与NH2OH·HCl室温反应得到4-叔丁基-N-[2-(2-(羟氨基亚氨基甲基)-吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例64
与实施例6相似，由4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺制得相应的亚胺醚并由此与3N HCl反应得到4-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲酸乙酯。实施例65
通过用1N甲醇氢氧化钠溶液室温处理实施例64中制备的酯并用乙酸将反应液酸化得到相应的4-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲酸。实施例66
a)与实施例1相似，由4-叔丁基-N-[6-氯-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺与乙二醇钠反应制得4-叔丁基-N-[2-(3-氰基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，为白色产品，熔点197-198℃(由乙酸乙酯)。
起始物的制备：
与实施例1b)相似，由1，3-二氰基苯和甲醇钠在甲醇中反应，然后加入氯化铵制得3-氰基-苯甲酰胺盐酸盐，由其与(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二甲基酯反应制得白色产物外消旋物3-[5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6-二氧-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基]-苄腈。由此化合物与五氯化磷和三氯氧磷反应制得3-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-苄腈，熔点为155-156℃(由乙酸乙酯中)。与4-叔丁基苯磺酰胺K反应得到4-叔丁基-N-[6-氯-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例67
与实施例3相似，由4-叔丁基-N-[2-(3-氰基苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺、叠氮化钠及氯化铵在DMF中反应制得4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺固体。实施例68
与实施例4相似，由4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和α-吡啶基-羰基叠氮化物制得吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基苯基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，熔点138-139℃。实施例69
与实施例1相似，由4-叔丁基-N-[6-氯-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和苄氧基乙醇钠制得N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，为固体，熔点120-122℃(由乙酸乙酯中)。实施例70
与实施例3相似，由N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺、叠氮化钠及氯化铵在DMF中反应制得N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，为浅黄色泡沫。实施例71与实施例1相似，由4-叔丁基-N-[6-氯-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺与乙二醇钠反应制得4-叔丁基-N-[2-(4-氰基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，为浅棕色物质，熔点169-170℃(由乙酸乙酯中)。
起始物的制备：
由1，4-二氰基苯和甲醇钠在甲醇中反应，然后加入氯化铵制得4-氰基-苯甲酰胺盐酸盐，由其与(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二甲基酯反应制得黄色产物外消旋物4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6-二氧-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基]-苄腈，熔点大于250℃。由此化合物与五氯化磷和三氯氧磷反应制得4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-苄腈，为棕色物质，熔点为179-180℃(由乙酸乙酯中)。与4-叔丁基苯磺酰胺K最后得到4-叔丁基-N-[6-氯-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例71
与实施例3相似，由4-叔丁基-N-[2-(4-氰基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺、叠氮化钠及氯化铵在DMF中反应制得4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，为白色物质。实施例73
与实施例1相似，由4-叔丁基-N-[6-氯-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺和苄氧基乙醇钠制得N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，熔点158-159℃(由乙酸乙酯中)。实施例74与实施例1相似，由N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺、叠氮化钠及氯化铵在DMF中反应制得N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺泡沫。实施例75
a)在40ml纯THF中的2.1g(3.4mmol)4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺溶液被2ml 1-(叔丁基-二甲基甲硅烷基)-咪唑处理并在搅拌的同时加热至50℃一小时。将溶液减压蒸发，残余物用二氯甲烷和异丙基醚重结晶。于是得到4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，熔点237-239℃(分解)。
b)366.5mg(0.5mmol)4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-乙氧基]-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺的30ml纯THF溶液在室温被112.2mg(1mmol)叔丁基钾处理，搅拌的同时将悬液加热至40℃保持30分钟。向清澈溶液中加入1ml溴代乙烷并将溶液加热至40℃保持4天。此后，将溶液减压蒸发，残余物在二氯甲烷和乙醚1∶1的混合物中提取，用0.5N碳酸氢钠将有机相洗涤3次，然后用水洗涤。用硫酸钠将有机提取物干燥并减压蒸发。将残余物在硅胶柱上用环己烷-乙酸乙酯(1∶1)进行色谱分离。首先分离到100mg 4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅甲烷基氧)-乙氧基]-2-(2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，然后是100mg 4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-乙氧基]-2-(2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
c)用5滴三氟乙酸处理90mg 4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-乙氧基]-2-(2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺的4ml CH3CN-H2O(1∶1)溶液并在室温放置24小时。然后，在30℃减压将乙腈蒸发并首先用1N氢氧化钠处理水相，然后用冰醋酸将pH调至4并用乙醚萃取。用水洗涤、用硫酸钠干燥有机提取物并减压蒸发。于是得到黄色泡沫4-叔丁基-N-[2-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
同样，由4-叔丁基-N-[6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-乙氧基]-2-(2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺得到黄色泡沫4-叔丁基-N-[2-[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。实施例A
可以按照常规方式制备含如下成分的片剂：成分           每片式I化合物      10.0-100.0mg乳糖           125.0mg玉米淀粉       75.0mg滑石           4.0mg硬脂酸镁       1.0mg实施例B
按照常规方式可制备含如下成分的胶囊：成分           每胶囊式I的化合物    25.0mg乳糖           150.0mg玉米淀粉       20.0mg滑石           5.0mg实施例C
注射液可含如下成分：a)式I化合物，如4-叔丁基-N-3.0mg[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺二钠盐明胶            150.0mg注射用水        加至1.0mlb)式I化合物，如5-甲基-吡啶-5.0mg2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基-嘧啶-4-基酰胺二钠盐明胶             150.0mg注射用水         加至1.0mlc)式I化合物，如5-异丙基-吡啶5.0mg-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基-嘧啶-4-基酰胺二钠盐明胶            150.0mg注射用水        加至1.0ml实施例D
将式I化合物500mg悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇中。将此悬浮液充入带有剂量阀的容器中。将5.0g氟利昂12通过阀门加压充入该容器中。通过震摇氟利昂溶解于Myglyol-苄醇混合物中。此喷雾容器含有可以单独使用的约100单剂量药物。

Claims (18)

1.式I的新的化合物及其可药用盐：
Figure A9519694800021
其中R1            表示芳基或杂环基；R2            表示四唑基、低级烷基取代的四
          唑基、氰基、羧基、低级烷氧羰
          基、羟甲基、甲酰基、氨基甲酰
          基、硫代氨基甲酰基、脒基或羟
          脒基；R3            表示-O-(CRaRb)n-OR9；R4-R8         表示氢原子、低级烷氧基或卤
          素；R9            表示氢原子、芳基、低级芳烷
          基、杂环基或-C(O)NHR10残
          基；R10           表示低级烷基、苯基、取代的苯
          基、吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb        表示氢或低级烷基；n             表示2、3或4；且A和B          表示CH；或者符号A或B之一表示
          氮原子而另一个表示CH；或R2            表示氢并且符号A或B之一表示N
          -氧化物(N→O)而另一个表示
          CH。
2.权利要求1所述的化合物，其中R9表示氢原子、苄基、环取代的苄基或-C(O)NHR10基团而其余符号与权利要求1的定义相同。
3.权利要求1或2的所述化合物，其中A和B是CH。
4.权利要求1或2的所述化合物，其中符号A或B之一是氮原子。
5.权利要求1或2的所述化合物，其中A是氮原子而B是CH。
6.权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R2是四唑基。
7.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中R1是单或二取代的苯基，或被烷基单取代的吡啶基，R3是-O(CH2)nOH、-O(CH2)nO-苄基或-O(CH2)nOC(O)NHR10而n是2。
8.权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中R4是级烷氧基而R5-R8是氢原子；或R4是卤原子，R7是低级烷氧基而R5、R6和R8是氢原子。
9.权利要求6所述的化合物，为
5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺。
10.权利要求6所述的化合物，为
4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，
1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
1，3-苯并二噁茂-5-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，
4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-苯磺酰氨基-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲硫烷基苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二氧-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二氧-5-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰氨基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基磺酰胺基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧)-6-吡啶-3-基磺酰胺基-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰胺基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰胺基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
1，3-苯并二氧-5-基氨基甲酸2-[6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰胺基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基-苯磺酰胺基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(1，3-苯并二氧-5-基磺酰胺基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(5-异丙基-吡啶-2-基磺酰胺基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基-苯磺酰胺基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，
5-甲基-吡啶-2-基磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基]酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-基磺酸[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-2-(2-1H-四唑-5-基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。
11.权利要求2所述的化合物，为
4-叔丁基-N-[2-(3-氰基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
吡啶-2-氨基甲酸2-[6-(4-叔丁基苯基磺酰基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基苯基)-嘧啶4-基氧]乙基酯，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-(4-氰基苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(4-氰基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-1H-四唑-5-基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺。
12.权利要求3所述的化合物，为
4-叔丁基-N-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，
1，3-苯并二氧-5-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
吡啶-3-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
1，3-苯并二氧-5-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，
4-叔丁基-N-[2-(6-氰基吡啶-2-基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸-N-[6-(2-苄氧基乙氧基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺，
4-叔丁基-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-[2-(氨基亚氨基甲基)-吡啶-4-基]-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)]-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-叔丁基-N-[2-[2-(羟基氨基亚氨基甲基)-吡啶-4-基]-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基]-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
4-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙酯，
4-[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸。
13.权利要求1所述的化合物，为
4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-4-甲硫烷基-苯磺酰胺，
1，3-苯并二噁茂-5-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺，
吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-甲基-吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
5-异丙基-吡啶-3-磺酸6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，
4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，
1，3-苯并二噁茂-5-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，
5-异丙基-吡啶-2-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]酰胺，
2-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物，
14.特别是用于治疗与内皮肽活性有关的紊乱，特别是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛及心绞痛的药物制剂，其中含有权利要求1-13中任意一项所述的一种化合物和常规载体物质基辅剂。
15.制备权利要求1-13中任意一项所述化合物的方法，其中包括
a)式II的化合物与式MO-(CRaRb)n-OR91反应，
Figure A9519694800091
其中R12是3-或4-氰基苯基或者2-或4-吡啶基N-氧化物且Hal是卤原子而其余符号的意义如上；M是碱金属，R91是氢原子、芳基、低级芳烷基或杂环基而Ra、Rb和n的意义如上；或者
b)式III的化合物与一种三烷基甲硅烷氰化物及一种三烷基胺反应，
Figure A9519694800101
其中R11是2-或4-吡啶基N-氧化物而其余符号的定义如上；或者
c)R2是氰基而其余符号定义如上的式I的化合物与叠氮化物在对质子惰性的Lewis酸存在下反应；或者
d)将R2为氰基而其余符号定义如上的式I的化合物先与碱金属醇化物，尔后与肼转化为氨基腙，并用一种亚硝酸盐和一种酸处理；或者
e)R9为氢原子的式I的化合物与一种式R10NCO的异氰酸酯反应；或者
f)将R2为氰基而其余符号定义如上的式I的化合物中的氰基转化为脒基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、低级烷氧羰基、羧基、羟甲基、甲酰基或羟基脒基；或者
g)将R2是噻唑基而R9是芳基、低级芳烷基或杂环基的式I的化合物中的噻唑基烷基化并在反应产物上将羟基保护基裂解掉；同时，如果需要，将所得式I的化合物转化为一种盐。
16.权利要求1-13中任意一项所述化合物作为药物的用途，特别是用于治疗与内皮肽活性有关的紊乱，特别是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛及心绞痛。
17.权利要求1-13任意一项所述的化合物作为制备用于治疗与内皮肽活性有关的紊乱，特别是循环系统紊乱如高血压、局部缺血、血管痉挛及心绞痛的药物的活性成分的用途。
18.本文上文中描述的发明。
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